KR20220062372A

KR20220062372A - 약물 전달 제형

Info

Publication number: KR20220062372A
Application number: KR1020227012200A
Authority: KR
Inventors: 앙또니 헤슈; 크리스토프 로베르쥬; 에란 하라리
Original assignee: 메딘셀 에스.에이.
Priority date: 2019-09-13
Filing date: 2020-09-11
Publication date: 2022-05-16
Also published as: CN114727946A; AU2020346455A1; US20220331240A1; IL291283A; CA3153793A1; JP2022548616A; BR112022004535A2; EP4027973A1; WO2021048817A1; MX2022003051A

Abstract

본 발명은, 리스페리돈, 3중 블록 공중합체 및 2중 블록 공중합체를 포함하고, 리스페이돈의 농도가 250-400 mg/mL이고 주사 용적이 1mL 미만인 주사가능한 제형을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 정신 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

약물 전달 제형

[관련 출원의 상호 참조]

본 발명은 2019년 9월 13일 출원된 US 가출원 No. 62/900,061의 우선권을 주장하며, 그 문헌 전체는 여기에 참조로서 통합된다.

[발명의 분야]

본 발명은 리스페리돈에 반응하는 정신 질환 및 장애를 3중 블록 공중합체(triblock copolymer) 및 2중 블록 공중합체를 포함하는 고-농도, 저-용적의 리스페리돈(risperidone) 약제학적 조성물로 치료하는 방법에 관한 것이다.

리스페리돈은 비정형의 항정신병제, 세로토닌 작용성(5-HT2A 수용체) 및 도파민 작용성(D2, D3 및 D4 수용체) 길항제이다. 이 물질은 또한 알파-1-아드레날린 작용성 수용체, 히스타민 작용성 H1 수용체에 결합하고 그리고 알파-2-아드레날린 작용성 수용체에도 덜한 정도로 결합한다. 이 물질은 콜린 작용성 수용체에 대해서는 친화성을 갖지 않는다. 리스페리돈은 1994년부터 FDA에 의해 성인 및 13 내지 17세의 청소년의 조현병의 치료에 대해 승인되었고, Risperdal^®이라는 이름으로 시판되고 있다. 현재 경구 및 주사가능한 버전들로 구할 수 있는 리스페리돈은 치매, 불안, 일부 양극성 장애들, 우울증 및 조증 또는 정신병 증세들(psychotic episodes)을 포함하여 여러 다른 적응증들에 대해 승인되었다.

리스페리돈은 안전성 프로파일(safety profile)과 중장기 치료 권장으로 조현병의 1차 치료(first-line treatmen)에 사용된다. 장기 작용의 주사가능한(LAI: long acting injectable) 제품이 FDA에 의해 승인되었다. Risperdal Consta^®는 격주의 근육내(IM: intramuscular) 투여를 위한 주사가능한 리스페리돈 제품이다. Risperdal Consta는 2 mL의 희석액을 갖는 주사기와 함께 12.5 ㎎, 25 ㎎, 37.5 ㎎, and 50 ㎎ 리스페리돈/바이알의 투여량으로 제공된다. 본 제품은 치료의 개시에서 다중의 재구성 단계들과 경구 보충(oral supplementation)을 필요로 한다. 근육내 주사는 전형적으로 특히 목표 모집단(target population)에게 고통스럽고 불안감을 유발한다. 격월 피하 투여를 위한 주사가능한 리스페리돈 제품인 Perseris^®은 투여에 앞서 상당한 혼합과 재현탁을 필요로 하는 2개의 주사기로 제공된다. Perseris^®은 90 ㎎(0.6 mL) 및 120 ㎎(0.8 mL)의 2가지 투여 강도(dose strengths)로 제공된다.

2중 블록 및 3중 블록 공중합체와 같은 중합체를 포함하는 약물 전달 시스템이 다양한 약물을 전달하는 데 사용되어 왔으며 일반적으로 소수성 약물이든 친수성 약물이든 특정한 약물을 전달하기 위해 제형화된다. 약물 용해도에 따라, 이들 약물 제형은 제형에 사용되는 중합체 농도, 중합체의 분자량 용매가 달라진다.

약물이 전달되는 환경의 유형은 약물 전달 시스템을 제형화하는 데 중요한 고려사항이다. 따라서, 온도에 민감한 중합체, 위상(phase)에 민감한 중합체, pH에 민감한 중합체 및 광에 민감한 중합체를 사용하여 제조되는 약물 전달 조성물이 존재한다. 예를 들어, K. Al-Tahami and J. Singh "Smart Polymer Based Delivery Systems for Peptide and Proteins," Recent Patents on Drug Delivery & Formulation, 1: pages: 65-71 Bentham Science Publishers, LTD. 2007을 참조할 수 있다.

미국 특허 제9,023,897호 및 미국 공개특허 제US2019/160171호는 생분해성 3중 블록 및 2중 블록으로 이루어진 약제학적 제형을 기술하고 있고, 이들은 다양한 활성성분의 전달에 유용하다.

환자 준수사항(patient compliance)을 지원하고, 환자 투여 불안감을 줄이고, 건강 관리 전문가가 준비하고 투여하기 용이한 장기 작용의 리스페리돈 제형에 대한 요구가 존재하고 있다. 리스페리돈을 사용하여 정신 질환 또는 장애를 치료하는 도전 과제는, 예를 들어, 주사가능한 점도를 갖는 낮은 주사 용적 중에 높은 투여량의 활성제(active agent)를 갖는 장기 작용 제형을 피하로 주사할 수 있는 능력을 포함한다. 다른 도전 과제는 작용제의 낮은 초기 방출을 갖는 장기 작용의 피하 주사가능 제형의 개발이다. 장기 작용의 제형이 절제되어야 하는 경우(부작용이나 다른 이유로 인해), 장기-활성의 제형이 환자로부터 제거될 수 있어야 한다. 본 명세서에서 기술되는 본 방법은 이들 요구 및 다른 요구를 충족한다.

본 발명에서는 대상체의 정신 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 제공되며, 이는 매 21일 마다 1회 이하의 빈도로 대상체에 피하로 약제학적 제형 1 mL 또는 그 미만을 투여하는 것을 포함하며:

상기 약제학적 제형은:

a) 리스페리돈과 등가인 약 250 내지 400 ㎎/mL 농도의, 리스페리돈 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 염;

b) 하기 식을 갖는 생분해성 3중 블록 공중합체:

폴리(유산)v-폴리(에틸렌 글리콜)w-폴리(유산)x,

여기서, v 및 x는 24 내지 682의 범위의 반복 단위의 수이고, w는 4 내지 273의 범위의 반복 단위의 수이며, v=x이거나 또는 v≠x임;

c) 하기 식을 갖는 생분해성 2중 블록 공중합체:

메톡시 폴리(에틸렌 글리콜)y-폴리(유산)z,

여기서, y 및 z는 반복 단위의 수이고, 여기서 y는 3 내지 45의 범위의 반복 단위의 수이며, z는 7 내지 327의 범위의 반복 단위의 수임;

를 포함하고,

상기 제형에서 (b)의 생분해성 3중 블록 공중합체와 (c)의 2중 블록 공중합체의 비율이 1:3 내지 1:8 또는 1:1 내지 1:19 또는 3:2 내지 1:19이고, 수성 환경 중에서 불용성이다.

특히, 본 발명의 주사가능한 제형의 활성 성분(active principle)은, 250 ㎎/mL 또는 그 이상, 예컨대 약 250 mg/mL 내지 400 mg/mL, 또는 약 300 mg/mL 내지 약 400 mg/mL의 농도로 존재하는 리스페리돈, 또는 250 ㎎/mL 내지 400 ㎎/mL 리스페리돈에 상당하는 양의 리스페리돈의 약제학적으로 수용가능한 염이다.

본 발명의 주사가능한 제형에 대해서는, 활성 성분은 21 내지 90일(약 3주 내지 약 3개월), 또는 30 내지 90일(약 1개월 내지 약 3개월)의 방출 지속시간을 갖는다. 어떤 측면에서, 상기 방출 지속시간은 약 28 내지 31일(약 4주 내지 약 1개월)이다. 어떤 측면에서, 상기 방출 지속시간은 약 56 내지 63일(약 8주 내지 약 2개월 내지 약 9주)이다. 어떤 측면에서, 상기 방출 지속시간은 약 84 내지 94일(약 12주 내지 약 13주 또는 약 12주 내지 약 3개월)이다.

이제 다른 측면과 실시예를 설명하며, 바람직한 실시예의 다음의 기술을 통하여 명확해질 것이다.

도 1은 % 누적 방출을 제형 F84 및 F85의 시간에 대한 함수로서 도시한다.
도 2는 % 누적 방출을 제형 F88 및 F89의 시간에 대한 함수로서 도시한다.

정의

본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "생분해성(biodegradable)"은 3중 블록 및 2중 블록 공중합체가 일정 시간 이후 생체 내에서 약화되거나 분해되어 더 적은 비-독성의 성분을 형성할 수 있다는 것을 의미한다.

용어 "비경구적 투여(parental administration)"는 근육내, 복강내(intraperitoneal), 복내(intra-abdominal), 피하(subcutaneous), 정맥내(intravenous) 및 동맥내(intraarterial)를 포함한다. 비경구적 투여는 또한 피내(intradermal), 해면체내(intracavernous), 유리체내(intravitreal), 대뇌내(intracerebral), 척추강내(intrathecal), 경막외(epidural) 및 골내(intraosseous) 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 투여는 피하이다.

용어 "약(about)"은 두 종점의 절대값에 의해 정의된 범위를 기술하는 것으로 고려되어야 한다. 예를 들어, 표현 "약 300 내지 약 400"은 또한 300과 400의 값을 기술한다. 단일의 숫자를 수정하는 데 사용되는 경우, 용어 "약"은 표시된 값의 ±10%를 나타낼 수 있으며 표시된 숫자를 포함할 수 있다. 예를 들어, "약 15%"는 13.5% 내지 16.5%의 범위를 나타낼 수 있고, 그리고 "약 1"은 0.9 내지 1.1을 의미한다.

용어 "대상체(subject)"는 동물계의 모든 구성원을 포함한다.

본 발명에 따른 활성 성분은 리스페리돈 및 리스페리돈의 약제학적으로 수용가능한 염이다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "정신 질환 또는 장애(psychiatric disease or disorder)"는 병인과는 무관하게 정신병(mental illness)을 의미한다. 리스페리돈에 반응하는 것으로 알려진 특정한 정신 질환 및 장애는, 예를 들어, 조현병(schizophrenia), 분열정동 장애(schizoaffective disorder), 양극성 장애(bipolar disorder) 및 자폐 스펙트럼(autism spectrum)에 있는 아이들의 과민성(irritability)을 포함한다.

용어 "임플란트(implant)"는 약물 전달 조성물이 주사가능하고, 제 자리(in situ)에서 형성되고, 생분해성이고 그리고 제 자리에서 고체(또는 반고체) 임플란트로 전환되는 것을 의미한다. 따라서, 본 명세서에서 기술되는 제형은 과도한 힘을 주지 않고도 주사기를 통해 쉽게 주사할 수 있는 유동성 액체이다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이 "반복 단위(repeat units)"는 중합체의 기본적인 되풀이되는 단위이다. 예를 들어, 유산(LA: lactic acid)은 폴리(유산)의 반복 단위이고 에틸렌 옥사이드(EO: ethylene oxide)는 폴리(에틸렌 글리콜)의 반복 단위이다.

"말단-캡핑 폴리에틸렌 글리콜(cPEG: end-capped polyethylen glycol)"은 1개의 말단 히드록실 기가 반응된 PEG를 의미하며, 알콕시-캡핑 PEG, 우레탄-캡핑 PEG 및 에스테르-캡핑 PEG 등의 화합물을 포함한다. 캡핑 기는 락타이드(lactide), 글리콜리드(glycolide), 카프로락톤(caprolactone) 등과 같은 고리형 에스테르 또는 다른 에스테르 및 이들의 혼합물과 반응하기 쉬운 화학 기를 포함하지 않는 화학 기이다. 말단 캡핑 PEG 중합체와 락타이드의 반응은 2중 블록 cPEG-PLA 공중합체를 생성한다. 예를 들어, mPEG-PLA는 메톡시 캡핑 PEG-폴리락타이드 2중 블록 공중합체를 의미한다.

약어 "PEG"는 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(에틸렌 옥사이드) 또는 폴리(옥시에틸렌)을 의미하고 용어들은 본 명세서에서 상호교환가능하게 사용된다.

약어 "PLA"는 폴리락타이드, 폴리유산 또는 폴리(유산)을 의미하고 용어들은 본 명세서에서 상호교환가능하게 사용된다.

약어 "T" 또는 "TB"는 3중 블록 공중합체(들)을 의미하는 한편으로 약어 "D" 또는 "DB"는 2중 블록 공중합체(들)을 의미한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "2중 블록(diblock)"은, 예를 들어, 말단-캡핑 PEG-폴리에스테르 공중합체를 의미한다. "mPEG"는 메톡시 폴리에틸렌 글리콜을 의미한다. 2중 블록 공중합체 중의 PEG는 메톡시 기 이외의 공지된 캡핑 개체(capping entities)로 캡핑될 수 있다. 말단-캡핑 폴리에틸렌 글리콜의 예는 메톡시PEG 또는 에톡시PEG와 같은 알콕시 캡핑 PEG, 우레탄-캡핑 PEG, 에스테르-캡핑 PEG, 아민-캡핑 PEG 및 아미드-캡핑 PEG를 포함한다. 말단-캡핑 PEG의 이러한 목록은 배타적인 것은 아니고 당해 기술분야에서 통상의 기술자는 나열되지 않은 추가의 말단-캡핑 PEG를 인지할 수 있다.

용어 "3중 블록(triblock)"은, 예를 들어, 폴리에스테르-PEG-폴리에스테르 공중합체, 바람직하게는 폴리(유산)-PEG-폴리(유산) 공중합체를 의미한다.

본 발명의 방법에서 사용되는 생분해성 약물 전달 조성물들은 그의 전체가 본 명세서에서 참조로 통합되는 미국 특허 제9,023,897호에 기술되어 있다.

본 발명의 3중 블록 공중합체의 구조는 또한 하기와 같이 표현될 수 있다:

3중 블록 공중합체 폴리(유산)v-폴리(에틸렌 옥사이드)w-폴리(유산)x를 의미하는 Av-Bw-Ax는 또한 본 명세서에서는 PaRb로 확인되며, 여기서 "a"는 kDa(킬로달톤) 단위의 PEG 크기이고 "b"는 몰 비 LA/EO(v+x/w)이다.

2중 블록 mPEG-PLA 공중합체: 메톡시-폴리(에틸렌 글리콜)y-폴리(유산)z를 의미하는 Cy-Az는 본 명세서에서 dPaRb로 확인되며, 여기서 "a"는 kDa 단위의 PEG 크기이고 "b"는 몰 비 LA/EO(z/y)이다. 메톡시 기, 또는 다른 캡핑 기,는 PEG의 2개의 히드록실 기들 중의 하나를 캡핑할 수 있다. 폴리(유산) 쇄는 유리 히드록실 기로부터만 연장될 것이다.

2중 블록 조성물 중의 y 및 z의 반복 단위(중합도(DP: degree of polymerization)의 수는 변할 수 있다. 따라서, y는, 예를 들어, 7 내지 43 또는 3 내지 45의 범위일 수 있고 z는 32 내지 123 또는 7 내지 327의 범위일 수 있다. 예를 들어, y는 25일 수 있고 z는 123일 수 있거나, y는 34.5일 수 있고 z는 123일 수 있거나 또는 y는 45일 수 있고 z는 32일 수 있다. PEG에 대한 중합도(DP-PEG)는 캡핑된 PEG의 분자량을 EO 단위 분자량(44 Da)으로 나누어서 산출된다. PLA에 대한 중합도(DP-PLA)는 DP-PEG를 LA/EO 비로 곱하여 산출된다.

LA/EO 비는 생분해성 약물 전달 조성물 중에 존재하는 블록 공중합체들 각각에 존재하는 에틸렌 옥사이드 단위들에 대한 유산 단위들의 몰 비를 의미한다. 이는 NMR로 실험적으로 결정된다. 3중 블록 공중합체의 LA/EO 몰 비는 0.5 내지 3.5의 범위일 수 있다. 다른 양태에서 3중 블록 중의 LA/EO 몰 비는 본 명세서에서 기술되는 약제학적 제형에서 0.5 내지 2.5의 범위일 수 있다. 또 다른 양태에서 3중 블록 중의 LA/EO 몰 비는 0.5 내지 22.3의 범위일 수 있다.

2중 블록 중의 LA/EO 비는 2 내지 6의 범위일 수 있다. 다른 양태에서, 2중 블록 중의 LA/EO 비는 본 명세서에서 기술되는 약제학적 제형에서 3 내지 5의 범위일 수 있다. 다른 양태에서, 2중 블록 중의 LA/EO 비는 0.8 내지 13의 범위일 수 있다.

중합도 또는 DP는 중합 반응 중의 시간 t에서의 평균 중합체 쇄 중의 반복 단위의 수이다. 예를 들어, PEG에 대한 중합도는 약 45 내지 170이거나 또는 이는 4 내지 273 또는 3 내지 45일 수 있는 한편으로 PLA에 대해서는 이는 약 84 내지 327의 범위일 수 있거나 또는 이는 24 내지 682 또는 7 내지 327일 수 있다.

본 발명의 방법은 3중 블록 공중합체 및 2중 블록 공중합체를 포함하는 생분해성 약물 조성물을 사용한다. 생분해성 3중 블록 공중합체는 식: A_v-B_w-A_x를 가지며, 여기서 A는 폴리(유산)이고 B는 폴리(에틸렌 글리콜)이고 v 및 x는 폴리(유산)의 반복 단위의 수이고 24 내지 682의 범위이고; 그리고 w는 폴리(에틸렌 글리콜)에 대한 중합도(반복 단위의 수)이고 4 내지 273의 범위이고, 그리고 v=x이거나 또는 v≠x이다. DP-PEG에 대한 중합도는 PEG 분자량을 EO 단위 분자량(44 Da)으로 나누는 것으로 산출된다. v+x는 PLA에 대한 중합도(반복 단위의 수)와 동등하다. DP-PLA는 DP-PEG를 LA/EO 비로 곱하여 산출된다.

3중 블록 공중합체 중의 PEG의 크기는 194 Da 내지 12,000 Da의 범위일 수 있다.

3중 블록 공중합체는 식: C_y-A_z를 갖는 생분해성 2중 블록 공중합체와 결합될 수 있고, 여기서 A는 폴리에스테르(즉, PLA)이고, C는 말단-캡핑된 폴리에틸렌 글리콜이고, y 및 z는 7 내지 371의 범위 이내의 반복 단위의 수이다. 이러한 조합은 1:3 내지 1:8, 또는 1:1 내지 1:19, 또는 3:2 내지 1:19의 범위 이내의 2중 블록 공중합체에 대한 3중 블록 공중합체의 비율을 갖는다. 일부 양태에서, 2중 블록 공중합체에 대한 3중 블록 공중합체의 비율은 3:2 내지 1:5 이다. 일부 양태에서, 2중 블록 공중합체에 대한 3중 블록 공중합체의 비율은 3:2 내지 1:4.5 이다. 일부 양태에서, 2중 블록 공중합체에 대한 3중 블록 공중합체의 비율은 3:2 내지 1:4 이다. 일부 양태에서, 2중 블록 공중합체에 대한 3중 블록 공중합체의 비율은 3:2 내지 1:3.5 이다. 일부 양태에서, 2중 블록 공중합체에 대한 3중 블록 공중합체의 비율은 3:2 내지 1:3 이다. 일부 양태에서, 2중 블록 공중합체에 대한 3중 블록 공중합체의 비율은 3:2 내지 1:2.5 이다. 일부 양태에서, 2중 블록 공중합체에 대한 3중 블록 공중합체의 비율은 3:2 내지 1:2 이다. 일부 양태에서, 2중 블록 공중합체에 대한 3중 블록 공중합체의 비율은 3:2 내지 1:1.5 이다. 일부 양태에서, 2중 블록 공중합체에 대한 3중 블록 공중합체의 비율은 3:2 내지 1:1 이다.

일부 구현예에서, 정신 질환 또는 장애는 조현병, 분열정동 장애 또는 양극성 장애이다. 다른 구현예에서, 정신 질환 또는 장애는 조현병 또는 양극성 장애이다. 다른 구현예에서, 정신 질환 또는 장애는 조현병이다. 다른 구현예에서, 정신 질환 또는 장애는 분열정동 장애이다. 또 다른 구현예에서, 정신 질환 또는 장애는 양극성 장애이다. 일부 양태에서, 정신 질환은 치매이다. 일부 양태에서, 정신 질환은 양극성 장애이다. 일부 양태에서, 정신 질환은 우울증이다. 일부 양태에서, 정신 질환은 조증 장애(manic disorder)이다. 일부 양태에서, 정신 질환은 정신병 증세이다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 치료의 방법은 정신 질환 또는 장애의 증후군을 완화하는 것을 의미한다. 일부 구현예에서, 치료의 방법은 약제학적 제형을 수령하지 않은 대상체에 비하여 재발하는 시간의 지연을 포함한다. 일부 구현예에서, 치료의 방법은 Kaplan-Meier법을 사용하여 추정된 바와 같은 감소된 임박한 재발을 포함한다. 일부 구현예에서, 치료의 방법은 감소된 관찰된 임박한 재발률(Observed Rate of Impending Relapse)을 포함한다. 일부 구현예에서, 치료의 방법은 적어도 4주 연속하는 동안 하기 기준 전부를 만족하는 것을 포함하여 유지 안정도(Maintaining Stability)를 포함한다: 외래환자 상태(outpatient status); ≤80의 PANSS 총 점수; 하기 항목 각각에 대해 ≤4의 점수로 측정된 바와 같은 PANSS에 대한 특정한 정신병 증후군들의 최소 존재: 개념적 혼란(conceptual disorganization), 의심(suspiciousness), 환각성 거동(hallucinatory behavior) 및 특이한 사고 내용(unusual thought content); ≤4의 중증도에 대한 전반적 임상 인상척도(CGI-S: Clinical Global Impression of Severity) 점수(경증(moderately ill)); 및 Part 1에 대한 ≤2(경증의 자살경향) 및 Part 2에 대한 ≤5(최소로 악화됨)의 자살경향성에 대한 전반적 임상 인상척도(CGI-SS: Clinical Global Impression-Severity of Suicidality). 백분율은 종점에서 안정성을 유지한 환자의 수를 주어진 치료군의 환자의 수로 나누는 것에 의해 산출될 수 있다. 일부 구현예에서, 치료의 방법은 완화 성취(Achieving Remission)를 포함한다. 모든 완화 기준(remission criteria)은 PANSS 항목들로부터 파생될 수 있다.

일부 양태에서, 본 발명은 대상체의 정신 질환 또는 장애를 치료하는 피하 투여 방법에 관한 것이다. 특히 바람직한 구현예에서, 대상체는 인간이다. 일부 구현예에서, 대상체는 18세 이상의 나이의 성인이다. 일부 구현예에서, 대상체는 13세 내지 18세의 연령의 청소년이다.

본 발명의 방법은 대상체에의 리스페리돈의 고농도, 저용적 제형의 피하 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 피하 투여는 대상체의 복부에 대한 것이다. 다른 구현예에서, 피하 투여는 대상체의 상완(upper arm)에 대한 것이다.

본 발명의 리스페리돈 제형의 피하 투여는 고체 또는 반-고체 임플란트의 제 자리 형성의 결과를 가져올 수 있다. 이들 구현예에서, 고체 또는 반-고체 제형은 대상체 내로 투여한 후 절제가능하다(즉, 대상체로부터 제거될 수 있다). 당해 기술분야에서의 기술을 갖춘 의료 전문가(healthcare professional)는 바람직한 절제의 방법 및 시간을 결정할 수 있을 것이다.

본 발명의 방법의 일부 양태에서, 투여는 매 21일에 1회 이하의 빈도를 갖는다. 이들 양태에서, 상기 투여는 적어도 21일 동안 정신 질환 또는 장애의 치료의 결과를 가져온다. 일부 양태에서, 투여는 매 28일에 1회 이하의 빈도를 갖는다. 이들 양태에서, 상기 투여는 적어도 28일 동안 정신 질환 또는 장애의 치료의 결과를 가져온다. 일부 양태에서, 투여는 매 30일에 1회 이하의 빈도를 갖는다. 이들 양태에서, 상기 투여는 적어도 30일 동안 정신 질환 또는 장애의 치료의 결과를 가져온다. 일부 양태에서, 투여는 매 45일에 1회 이하의 빈도를 갖는다. 이들 양태에서, 상기 투여는 적어도 45일 동안 정신 질환 또는 장애의 치료의 결과를 가져온다. 일부 양태에서, 투여는 매 56일에 1회 이하의 빈도를 갖는다. 이들 양태에서, 상기 투여는 적어도 56일 동안 정신 질환 또는 장애의 치료의 결과를 가져온다. 일부 양태에서, 투여는 매 60일에 1회 이하의 빈도를 갖는다. 이들 양태에서, 상기 투여는 적어도 60일 동안 정신 질환 또는 장애의 치료의 결과를 가져온다.

본 발명의 방법에 따르면, 대상체에는 본 명세서에서 기술된 바와 같이 약제학적 제형 1 mL 미만이 투여된다. 일부 구현예에서, 대상체에는 약제학적 제형 1 mL 가 투여된다. 다른 구현예에서, 대상체에는 약제학적 제형 0.9 mL 미만이 투여된다. 다른 구현예에서, 대상체에는 약제학적 제형 0.8 mL 미만이 투여된다. 다른 구현예에서, 대상체에는 약제학적 제형 0.7 mL 미만이 투여된다. 다른 구현예에서, 대상체에는 약제학적 제형 0.6 mL 미만이 투여된다. 다른 구현예에서, 대상체에는 약제학적 제형 0.5 mL 미만이 투여된다. 다른 구현예에서, 대상체에는 약제학적 제형 0.4 mL 미만이 투여된다. 다른 구현예에서, 대상체에는 약제학적 제형 0.3 mL 미만이 투여된다. 다른 구현예에서, 대상체에는 약제학적 제형 0.2 mL 미만이 투여된다. 다른 구현예에서, 대상체에는 약제학적 제형 0.1 mL 미만이 투여된다. 다른 구현예에서, 대상체에는 약제학적 제형 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 또는 1 mL 미만이 투여된다. 다른 구현예에서, 대상체에는 약제학적 제형 0.1, 0.11, 0.12, 0.13, 0.14, 0.15, 0.16, 0.17, 0.18, 0.19, 0.2, 0.21, 0.22, 0.23, 0.24, 0.25, 0.26, 0.27, 0.28, 0.29, 0.3, 0.31, 0.32, 0.33, 0.34, 0.35, 0.36, 0.37, 0.38, 0.39, 0.4, 0.41, 0.42, 0.43, 0.44, 0.45, 0.46, 0.47, 0.48, 0.49, 0.5, 0.51, 0.52, 0.53, 0.54, 0.55, 0.56, 0.57, 0.58, 0.59, 0.6, 0.61, 0.62, 0.63, 0.64, 0.65, 0.66, 0.67, 0.68, 0.69, 0.7, 0.71, 0.72, 0.73, 0.74, 0.75, 0.76, 0.77, 0.78, 0.79, 0.8, 0.81, 0.82, 0.83, 0.84, 0.85, 0.86, 0.87, 0.88, 0.89, 0.9, 0.91, 0.92, 0.93, 0.94, 0.95, 0.96, 0.97, 0.98, 0.99, 또는 1 mL 미만이 투여된다. 일부 구현예에서, 약제학적 제형은 리스페리돈 또는 리스페리돈에 등가인 리스페리돈의 염 250 ㎎/mL 내지 400 ㎎/mL을 포함한다.

본 발명의 방법에 따르면, 투여된 약제학적 제형은 리스페리돈 또는 리스페리돈의 약제학적으로 수용가능한 염을 포함한다. 일부 구현예에서, 약제학적 제형은 리스페리돈을 리스페리돈 염기로 포함한다. 다른 구현예에서, 약제학적 제형은 리스페리돈을 리스페리돈의 약제학적으로 수용가능한 염으로 포함한다. 또 다른 구현예에서, 약제학적 제형은 리스페리돈을 리스페리돈 염기 및 리스페리돈의 약제학적으로 수용가능한 염의 혼합물로 포함한다.

리스페리돈의 약제학적으로 유효한 양은 대상체의 의학적 상태의 범위와 리스페리돈을 전달하는 데 요구되는 시간에 따라 달라질 수 있다. 본 발명의 방법은 특히 리스페리돈을 1 mL 미만의 전달 용적 중에 리스페리돈에 등가인 적어도 250 ㎎/mL의 농도로 리스페리돈(또는 리스페리돈의 염)을 갖는 제형에 관한 것이다. 비록 리스페리돈(또는 리스페리돈의 염)의 양에 대한 절대적인 상한이 없기는 하나, 제형은 대상체를 리스페리돈 과다투여(overdose) 위험에 노출시키지 않고 정신 질환 또는 장애를 효과적으로 치료할 수 있도록 주사 바늘을 통한 주사에 적절한 점도의 제형이어야 한다.

본 발명의 생분해성 약물 전달 조성물에서 사용되는 리스페리돈 또는 리스페리돈의 약제학적으로 수용가능한 염의 농도는 리스페리돈에 등가인 적어도 250 ㎎/mL, 바람직하게는 리스페리돈에 등가인 적어도 300 ㎎/mL이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 생분해성 약물 전달 조성물에서 사용되는 리스페리돈 또는 리스페리돈의 약제학적으로 수용가능한 염의 농도는 리스페리돈에 등가인 적어도 250 내지 300 ㎎/mL이다. 다른 구현예에서, 본 발명의 생분해성 약물 전달 조성물에서 사용되는 리스페리돈 또는 리스페리돈의 약제학적으로 수용가능한 염의 농도는 리스페리돈에 등가인 적어도 300 내지 400 ㎎/mL이다. 다른 구현예에서, 본 발명의 생분해성 약물 전달 조성물에서 사용되는 리스페리돈 또는 리스페리돈의 약제학적으로 수용가능한 염의 농도는 리스페리돈에 등가인 적어도 300 내지 350 ㎎/mL이다. 다른 구현예에서, 본 발명의 생분해성 약물 전달 조성물에서 사용되는 리스페리돈 또는 리스페리돈의 약제학적으로 수용가능한 염의 농도는 리스페리돈에 등가인 적어도 350 내지 400 ㎎/mL이다.

제형 중의 리스페리돈의 농도 또는 리스페리돈 염의 등가의 양은 약 250 ㎎/mL 내지 400 ㎎/mL, 260 mg/mL 내지 400 mg/mL, 270 mg/mL 내지 400 mg/mL, 280 mg/mL 내지 400 mg/mL, 290 mg/mL 내지 400 mg/mL, 300 mg/mL 내지 400 mg/mL, 310 mg/mL 내지 440 mg/mL, 315 mg/mL 내지 440 mg/mL, 320 mg/mL 내지 400 mg/mL, 330 mg/mL 내지 400 mg/mL, 340 mg/mL 내지 400 mg/mL, 350 mg/mL 내지 400 mg/mL, 360 mg/mL 내지 400 mg/mL, 370 mg/mL 내지 400 mg/mL, 380 mg/mL 내지 400 mg/mL, 390 mg/mL 내지 400 mg/mL, 260 mg/mL 내지 340 mg/mL, 270 mg/mL 내지 340 mg/mL, 280 mg/mL 내지 340 mg/mL 의 범위일 수 있다. 다양한 구현예에서, 제형 중의 리스페리돈의 농도 또는 리스페리돈 염의 등가의 양은 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 280, 281, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 288, 289, 290, 291, 292, 293, 294, 295, 296, 297, 298, 299, 300, 301, 302, 303, 304, 305, 306, 307, 308, 309, 310, 311, 312, 313, 314, 315, 316, 317, 318, 319, 320, 321, 322, 323, 324, 325, 326, 327, 328, 329, 330, 331, 332, 333, 334, 335, 336, 337, 338, 339, 340, 341, 342, 343, 344, 345, 346, 347, 348, 349, 350, 351, 352,353, 354, 355, 356, 357, 358, 359, 360 360, 361, 362, 363, 364, 365, 366, 367, 368, 369, 370, 371, 372, 373, 374, 375, 376, 377, 378, 379, 380, 381, 382, 383, 384, 385, 386, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 또는 400(mg/mL) 이다.

일부 구현예에서, 제형 중의 리스페리돈의 농도 또는 리스페리돈 염의 등가의 양은 400 mg/mL 초과, 예컨대 410, 420, 430, 440, 450, 460, 470, 480, 490, 또는 500(mg/mL) 이다.

폴리에스테르 쇄의 길이는 폴리에스테르 대 에틸렌 옥사이드 몰 비로 정의되고, 이 몰 비는 3중 블록 공중합체에 대해서는 0.5 내지 3.5 또는 0.5 내지 2.5 또는 0.5 내지 22.3 그리고 2중 블록 공중합체에 대해서는 3 내지 5 또는 2 내지 6 또는 0.8 내지 13 이다. 따라서, 예를 들어, 폴리유산이 사용되는 경우 쇄 길이는 유산/에틸렌 옥사이드 몰 비로 정의된다.

말단-캡핑 폴리에틸렌 글리콜의 질량은 164 Da 내지 2,000 Da 또는 100 Da 내지 2 kDa의 범위일 수 있다. 이는 100 내지 300 Da 범위 또는 1 kDa 내지 2 kDa 범위 이내의 범위일 수 있다.

폴리에틸렌 글리콜 쇄의 크기는 생분해성 약물 전달 조성물에서 200 Da 내지 12 kDa의 범위이거나 또는 이는 400 Da 내지 12 kDa 또는 194 Da 내지 12 kDA의 범위일 수 있다.

3중 블록 공중합체는 조성물의 총 중량의 3.0% 내지 45% (w/w %)의 양으로 존재한다. 다른 양태에서, 3중 블록 공중합체는 조성물의 총 중량의 6.0% 내지 10% (w/w %)의 양으로 존재한다. 또 다른 양태에서, 3중 블록 공중합체는 조성물의 총 중량의 20% 내지 40% (w/w %)의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, 3중 블록 공중합체는 조성물의 총 중량의 3% 내지 20% (w/w %)의 양으로 존재한다. 다른 양태에서, 3중 블록 공중합체는 조성물의 총 중량의 5% 내지 17% (w/w %)의 양으로 존재한다. 다른 양태에서, 3중 블록 공중합체는 조성물의 총 중량의 7% 내지 12% (w/w %)의 양으로 존재한다. 다른 양태에서, 3중 블록 공중합체는 조성물의 총 중량의 5% 내지 15% (w/w %)의 양으로 존재한다. 또 다른 양태에서, 3중 블록 공중합체는 조성물의 총 중량의 약 3%, 3.5%, 4%, 4.5%, 5%, 5.5%, 6%, 6.5%, 7%, 7.5%, 8%, 8.5%, 9%, 9.5%, 10%, 10.5%, 11%, 11.5%, 12%, 12.5%, 13%, 13.5%, 14%, 14.5%, 15%, 15.5%, 16%, 16.5%, 17%, 17.5%, 18%, 18.5%, 19%, 19.5%, 20% (w/w %)의 양으로 존재한다.

2중 블록 공중합체는 생분해성 약물 조성물 중에 조성물의 총 중량의 8% 내지 50%(w/w %)의 양으로 존재할 수 있다. 다른 양태에서, 2중 블록 공중합체는 생분해성 약물 조성물 중에 조성물의 총 중량의 10% 내지 20%(w/w %)의 양으로 존재한다. 또 다른 양태에서, 2중 블록 공중합체는 생분해성 약물 조성물 중에 조성물의 총 중량의 20% 내지 40%(w/w %)의 양으로 존재한다. 일부 양태에서, 2중 블록 공중합체는 생분해성 약물 조성물 중에 조성물의 총 중량의 6% 내지 30%(w/w %)의 양으로 존재한다. 다른 양태에서, 2중 블록 공중합체는 생분해성 약물 조성물 중에 조성물의 총 중량의 8% 내지 30%(w/w %)의 양으로 존재한다. 일부 양태에서, 2중 블록 공중합체는 생분해성 약물 조성물 중에 조성물의 총 중량의 8% 내지 25%(w/w %)의 양으로 존재한다. 다른 양태에서, 2중 블록 공중합체는 생분해성 약물 조성물 중에 조성물의 총 중량의 10% 내지 25%(w/w %)의 양으로 존재한다. 일부 양태에서, 2중 블록 공중합체는 생분해성 약물 조성물 중에 조성물의 총 중량의 10% 내지 20%(w/w %)의 양으로 존재한다. 또 다른 양태에서, 2중 블록 공중합체는 생분해성 약물 조성물 중에 조성물의 총 중량의 6%, 6.5%, 7%, 7.5%, 8%, 8.5%, 9%, 9.5%, 10%, 10.5%, 11%, 11.5%, 12%, 12.5%, 13%, 13.5%, 14%, 14.5%, 15%, 15.5%, 16%, 16.5%, 17%, 17.5%, 18%, 18.5%, 19%, 19.5%, 20%,20.5%, 21%, 21.5%, 22%, 22.5%, 23%, 23.5%, 24%, 24.5%, 25%, 25.5%, 26%, 26.5%, 27%, 27.5%, 28%, 28.5%, 29%, 29.5%, 30% (w/w %)의 양으로 존재한다.

중합체는 약제학적 제형 중에 조성물의 총 중량의 20% 내지 50% (w/w %)의 양으로 존재한다. 다른 양태에서 생분해성 약물 조성물 중에 존재하는 중합체의 총 중량은 조성물의 총 중량의 30% 내지 50% (w/w %)이다. 또 다른 양태에서 중합체는 생분해성 약물 조성물에서 조성물의 총 중량의 40% 내지 50% (w/w %)로 존재한다.

바람직한 양태에서, 3중 블록 및 2중 블록 공중합체의 총 량은 제형의 총 중량의 20% 내지 45% (w/w %)의 양으로 존재한다. 다른 바람직한 양태에서, 여기서 사용되는 약제학적 제형 중에 존재하는 3중 블록 및 2중 블록 공중합체의 총 량은 20% 내지 30% (w/w %) 이다. 본 발명의 방법의 일부 구현예에서, 3중 블록 및 2중 블록 공중합체는 제형의 총 중량의 약 20% 내지 약 45% (w/w %)의 총 양으로 존재한다. 또 다른 양태에서, 중합체는 생분해성 약물 제형에서 제형의 총 중량의 약 20%, 20.5%, 21%, 21.5%, 22%, 22.5%, 23%, 23.5%, 24%, 24.5%, 25%, 25.5%, 26%, 26.5%, 27%, 27.5%, 28%, 28.5%, 29%, 29.5%, 30%, 30.5%, 31%, 31.5%, 32%, 32.5%, 33%, 33.5%, 34%, 34.5%, 35%, 35.5%, 36%, 36.5%, 37%, 37.5%, 38%, 38.5%, 39%, 39.5%, 40%, 40.5%, 41%, 41.5%, 42%, 42.5%, 43%, 43.5%, 44%, 44.5%, 또는 45% (w/w %) 로 존재한다.

생분해성 3중 블록 공중합체(b)와 생분해성 2중 블록 공중합체(c)의 비율은 본 발명의 약제학적 제형에서 1:3 내지 1:8 또는 1:1 내지 1:19 또는 3:2 내지 1:19 이다.

일 구현예에서, 생분해성 3중 블록 공중합체와 생분해성 2중 블록 공중합체의 비율은 3:2, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7 및 1:8 또는 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:11, 1:12, 1:13, 1:14, 1:15, 1:16, 1:17, 1:18 및 1:19 이다.

일부 구현예에서, 생분해성 3중 블록 공중합체와 생분해성 2중 블록 공중합체의 비율은 3:2이다. 다른 구현예에서, 생분해성 3중 블록 공중합체와 생분해성 2중 블록 공중합체의 비율은 1:4이다. 또 다른 구현예에서, 생분해성 3중 블록 공중합체와 생분해성 CA 2중 블록 공중합체의 비율은 2:3이다.

본 상세한 설명의 방법에서 사용되는 약제학적 제형은 약제학적으로 수용가능한 담체, 보조제 또는 비히클을 추가로 포함할 수 있다. 수용가능한 담체는 염수, 완충 염수 등일 수 있다. 보조제는 약물을 혼합할 때 동시적으로 제형화될 수 있다. 이와 관련하여 사용될 수 있는 보조제는 명반(alum), 알루미늄 포스페이트, 칼슘 포스페이트, MPL™, CpG 모티브(CpG motifs), 변성 독소, 사포닌, 사이토카인과 같은 내인성 자극 보조제, 프로이드 완전 및 불완전 보조제(Freunds complete and incomplete adjuvants), ISCOM 타입 보조제, 무라밀 펩티드(muramyl peptides) 등이다.

본 발명의 방법에서 사용되는 약제학적 제형은 또한 유기 용매를 포함한다. 바람직한 구현예에서, 유기 용매는 수용성 유기 용매이다. 본 명세서에서 기술되는 방법에서 사용될 수 있는 유기 용매는 하기의 군으로부터 선택된다: 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(디글라임), 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(DEGMEE), 디메틸 이소소르비드(DMI), 디메틸 술폭시드(DMSO), 에틸 아세테이트, 에틸 벤조에이트, 에틸 락테이트, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 아세테이트, 글리세롤 포르말, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, N-에틸-2-피롤리돈, N-메틸-2-피롤리디논(NMP), 피롤리돈-2, 테트라글리콜, 트리아세틴, 투리부티린, 트리프로피오닌(트리프로) 또는 트리에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(트리글라임) 및 이들의 혼합물. 바람직한 유기 용매는 수용성 유기 용매 DMSO이다.

유기 용매는 총 조성물의 40% 내지 74% (w/w %)의 양으로 존재한다. 다른 양태에서 생분해성 약물 전달 조성물의 제조에서 사용되는 유기 용매는 총 조성물의 50% 내지 60% (w/w %)의 양으로 존재한다. 또 다른 양태에서 생분해성 약물 전달 조성물의 제조에서 사용되는 유기 용매는 총 조성물의 60% 내지 70% (w/w %)의 양으로 존재한다. 유기 용매는 총 제형의 15% 내지 45% 또는 40% 내지 74% (w/w %)의 양으로 존재할 수 있다. 다른 양태에서 약제학적 제형의 제조에서 사용되는 유기 용매는 총 제형의 40% 내지 50% (w/w %)의 양으로 존재한다.

일부 구현예에서, 유기 용매는 DMSO이다. 트리아세틴 또는 트리프로피오닌과 같은 트리글리세리드가 또한 DMSO와 함께 포함될 수 있다. 본 발명의 방법의 약제학적 제형에서 사용될 수 있는 DMSO의 양은 35% 내지 55% (w/w %), 바람직하게는 35% 내지 45% (w/w %)일 수 있다. 일 양태에서, DMSO는 트리아세틴, 트리프로피오닌 또는 이들의 혼합물과 같은 트리글리세리드를 10% 내지 15% (w/w %)의 양으로 포함할 수 있다.

또한 본 명세서에서 약제학적 제형으로도 언급되는, 생분해성 약물 전달 조성물에서, 리스페리돈의 양은 연장된 시간에 걸쳐 점진적으로 방출된다. 이러한 서방성(slow release)은 연속적이거나 불연속이고, 선형이거나 비-선형일 수 있고 그리고 3중 블록 공중합체와 2중 블록 공중합체의 조성으로 인해 변화될 수 있다. 따라서, 폴리에틸렌 글리콜 함량에 비하여 3중 블록 및 2중 블록 공중합체의 유산 함량과 마찬가지로 생분해성 약물 조성물 중에 존재하는 3중 블록 및 2중 블록 공중합체의 양이 높을수록 활성 성분 또는 약물의 방출이 길어진다. 달리 말하면, LA/EO 몰 비가 높을수록 그리고 3중 블록 및 2중 블록 공중합체의 중량 백분율이 클수록 활성 성분이 약물 조성으로부터 방출되는데 걸리는 시간이 길어진다. 적은 용적으로부터에 비해 큰 용적으로부터 더 긴 시간에 걸쳐 활성 성분이 방출되어 용적 또한 방출에 영향을 미칠 수 있다[하기 실시예 2에서의 데이터 참고].

하나의 양태에서, 생분해성 약물 전달 조성물은 적어도 21일 동안 리스페리돈을 전달할 수 있다. 하나의 양태에서, 생분해성 약물 전달 조성물은 21일 내지 약 90일 이하 동안 리스페리돈을 전달할 수 있다. 하나의 양태에서, 생분해성 약물 전달 조성물은 약 21일 내지 30일 또는 약 28일 내지 31일 동안 리스페리돈을 전달할 수 있다. 하나의 양태에서, 생분해성 약물 전달 조성물은 적어도 30일 동안 리스페리돈을 전달할 수 있다. 하나의 양태에서, 생분해성 약물 전달 조성물은 약 56일 내지 63일 동안 리스페리돈을 전달할 수 있다. 하나의 양태에서, 생분해성 약물 전달 조성물은 적어도 60일 동안 리스페리돈을 전달할 수 있다. 하나의 양태에서, 생분해성 약물 전달 조성물은 적어도 90일 동안 리스페리돈을 전달할 수 있다.

본 발명의 방법에서, 투여의 결과 제형으로부터 방출되는 리스페리돈의 유효한 양이 연장된 기간 동안 대상체의 정신 질환 또는 장애를 치료하는 결과를 가져온다. 일부 구현예에서, 투여는 21일 내지 90일 동안 대상체의 정신 질환 또는 장애를 치료하는 데 유효하다. 일부 구현예에서, 투여는 28일 내지 90일 동안 대상체의 정신 질환 또는 장애를 치료하는 데 유효하다. 다른 구현예에서, 투여는 28일 또는 30일 내지 56일 또는 60일 동안 대상체의 정신 질환 또는 장애를 치료하는 데 유효하다. 일부 구현예에서, 투여는 28일 또는 30일 동안 대상체의 정신 질환 또는 장애를 치료하는 데 유효하다. 다른 구현예에서, 투여는 45일 동안 대상체의 정신 질환 또는 장애를 치료하는 데 유효하다. 다른 구현예에서, 투여는 56일 또는 60일 동안 대상체의 정신 질환 또는 장애를 치료하는 데 유효하다. 다른 구현예에서, 투여는 84일 또는 90일 동안 대상체의 정신 질환 또는 장애를 치료하는 데 유효하다. 투여(dosing)는 각 기간, 예를 들어 28일 또는 56일 이후 반복될 수 있다.

본 발명의 방법의 가장 바람직한 양태에서, 약제학적 제형으로부터의 리스페리돈의 방출은 치료학적으로 유효한 수준의 리스페리돈의 방출이 피하 투여의 24시간 이내에 달성되도록 한다. 리스페리돈의 치료학적으로 유효한 수준들이 피하 투여의 24시간 이내에 달성되면, 대상체의 적절한 리스페리돈 수준을 보장하기 위해 대체적인 즉시 방출 리스페리돈 제형(예를 들어, 즉시 방출 경구 제형 또는 즉시 방출 주사가능 제형)이 요구되지 않는다. 즉, 리스페리돈의 "부하용량(loading dose)" 또는 보충 경구 용량이 본 발명의 방법에서는 요구되지 않는다. 따라서, 일부 구현예에서, 본 방법은 부하 용량 또는 보충 경구 리스페리돈의 부재 중에서 시행된다.

본 발명의 방법들을 사용하여, 리스페리돈의 치료학적으로 유효한 양이 목표일까지 방출될 수 있다. 따라서, "30-일 제형"의 양으로, 리스페리돈(또는 리스페리돈의 염)의 약 50 w%, 또는 약 50 w% 내지 약 80 w%, 예컨대 50, 55, 60, 65, 70, 75, 또는 80 w%가 투여 후 30일까지, 바람직하게는 거의 선형 방출 프로파일로 누적적으로 방출될 것이다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "누적적으로 방출된(cumulatively released)"은 제형 중의 리스페리돈의 총 량의 백분율로서 특정한 시점까지 방출된 리스페리돈의 총 량(중량 단위로)을 의미한다. 누적 방출은, 예를 들어, 당해 기술 분야에서 공지되고 본 명세서에서 기술된 시험관 내 방출(IVR: in vitro release)로 측정될 수 있다. 따라서, "60-일 제형"의 양으로, 리스페리돈(또는 리스페리돈의 염)의 약 75 w%, 또는 약 75 w% 내지 약 98 w%, 예컨대 75, 70, 85, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 또는 약 98 w%가 투여 후 60일까지, 바람직하게는 거의 선형 방출 프로파일로 누적적으로 방출될 것이다. 따라서, 본 발명은 심지어 소정의 시간에 걸쳐 리스페리돈의 지속적인 방출을 제공한다.

일부 구현예에서, 제형내 약 15 w% 미만의 리스페리돈이 투여 후 24시간 에 누적적으로 방출된다. 다른 구현예에서, 제형에서 약 7 w% 내지 약 15 w%, 예컨대 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15 w%의 리스페리돈이 투여 후 24시간에 누적적으로 방출된다.

일부 구현예에서, 제형에서 약 50 w% 내지 약 80 w%, 예컨대 50, 55, 60, 65, 70, 75, 또는 80 w%의 리스페리돈(또는 리스페리돈의 염)이 투여 후 30일에 누적적으로 방출된다. 다른 구현예에서, 제형에서 약 50 w% 내지 약 80 w%, 예컨대 50, 55, 60, 65, 70, 75, 또는 80 w%의 리스페리돈(또는 리스페리돈의 염)이 투여 후 28일에 누적적으로 방출된다.

일부 구현예에서, 제형에서 약 70 w% 내지 약 98 w%, 예컨대 75, 70, 85, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 또는 약 98 w%의 리스페리돈(또는 리스페리돈의 염)이 투여 후 60일에 누적적으로 방출된다. 일부 구현예에서, 제형에서 약 70 w% 내지 약 98 w%, 예컨대 75, 70, 85, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 또는 약 98 w%의 리스페리돈(또는 리스페리돈의 염)이 투여 후 56일에 누적적으로 방출된다.

본 상세한 설명의 방법에서 사용되는 약제학적 제형은 실온에서 주사가능한 액체이고 과도한 힘을 가하지 않고 주사기를 통해 주사될 수 있다. 이 조성물은 또한 동물 내로 주사되는 경우 제 자리에서 성형되고 생분해성이고 그리고 고체 또는 반고체 임플란트로 전환된다.

본 발명의 방법의 일부 양태에서, 약제학적 제형이 프리필드 주사기(PFS: pre-filled syringe)로부터 투여된다. PFS는 적절한 양의 약제학적 제형을 포함하고 그리고 바람직하게는 의료 전문가에 의해 피하 투여되도록 준비된 것이다. 본 발명의 방법의 일부 구현예에서, 약제학적 제형이 단일 프리필드 주사기로부터 투여된다. 다른 구현예에서, 약제학적 제형은 하나 이상의 프리필드 주사기, 예컨대 2, 3, 4, 5, 또는 6 또는 그 이상의 프리필드 주사기로부터 투여된다.

본 발명에 따르면, 프리필드 주사기 중의 약제학적 제형의 용적은 1 mL 이하이다. 일부 구현예에서, 프리필드 주사기 중의 약제학적 제형의 용적은 0.1 mL 내지 0.9 mL이다. 일부 구현예에서, 프리필드 주사기 중의 약제학적 제형의 용적은 0.1 mL 내지 0.8 mL이다. 일부 구현예에서, 프리필드 주사기 중의 약제학적 제형의 용적은 0.1 mL 내지 0.5 mL이다. 일부 구현예에서, 프리필드 주사기 중의 약제학적 제형의 용적은 약 0.1 mL이다. 일부 구현예에서, 프리필드 주사기 중의 약제학적 제형의 용적은 약 0.2 mL이다. 일부 구현예에서, 프리필드 주사기 중의 약제학적 제형의 용적은 약 0.3 mL이다. 일부 구현예에서, 프리필드 주사기 중의 약제학적 제형의 용적은 약 0.4 mL이다. 일부 구현예에서, 프리필드 주사기 중의 약제학적 제형의 용적은 약 0.5 mL이다. 일부 구현예에서, 프리필드 주사기 중의 약제학적 제형의 용적은 약 0.6 mL이다. 일부 구현예에서, 프리필드 주사기 중의 약제학적 제형의 용적은 약 0.7 mL이다. 일부 구현예에서, 프리필드 주사기 중의 약제학적 제형의 용적은 약 0.8 mL이다. 일부 구현예에서, 프리필드 주사기 중의 약제학적 제형의 용적은 약 0.9 mL이다. 일부 구현예에서, 프리필드 주사기 중의 약제학적 제형의 용적은 약 1.0 mL이다. 일부 구현예에서, 약제학적 제형 중의 리스페리돈의 양은 약 0.14 mL 부피 중 50 ㎎이다. 일부 구현예에서, 약제학적 제형 중의 리스페리돈의 양은 약 0.28 mL 부피 중 100 ㎎이다. 일부 구현예에서, 약제학적 제형 중의 리스페리돈의 양은 약 0.42 mL 부피 중 150 ㎎이다. 일부 구현예에서, 약제학적 제형 중의 리스페리돈의 양은 약 0.56 mL 부피 중 200 ㎎이다. 일부 구현예에서, 약제학적 제형 중의 리스페리돈의 양은 약 0.7 mL 부피 중 250 ㎎이다. 일부 구현예에서, 약제학적 제형 중의 리스페리돈의 양은 약 0.84 mL 부피 중 300 ㎎이다.

많은 정신 장애는 증상을 완화시키고 재발을 방지하기 위한 지속적인 치료가 필요한 만성적인 상태이다. 따라서, 본 발명의 방법은 장기간에 걸쳐 실행될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 방법은 적어도 6개월의 기간에 걸쳐 실행된다. 다른 구현예에서, 본 방법은 적어도 12개월의 기간에 걸쳐 실행된다. 다른 구현예에서, 본 방법은 적어도 15개월의 기간에 걸쳐 실행된다. 다른 구현예에서, 본 방법은 적어도 24개월의 기간에 걸쳐 실행된다.

정신 질환 또는 장애를 치료하는 데 사용하기 위한 하기를 1 mL 또는 그 미만으로 포함하는 약제학적 제형이 추가로 제공된다:

a) 리스페리돈에 등가인 약 250 내지 400 ㎎/mL의 농도의 리스페리돈 또는 리스페리돈의 약제학적으로 수용가능한 염;

b) 하기 식을 갖는 생분해성 3중 블록 공중합체:

폴리(유산)v-폴리(에틸렌 글리콜)w-폴리(유산)x,

여기서, v 및 x들이 24 내지 682의 범위의 반복 단위의 수이고, w가 4 내지 273의 범위의 반복 단위의 수이고, v=x이거나 또는 v≠x임;

c) 하기 식을 갖는 생분해성 2중 블록 공중합체:

메톡시 폴리(에틸렌 글리콜)y-폴리(유산)z,

여기서, y 및 z들이 반복 단위의 수이고, 여기서 y가 3 내지 45의 범위의 반복 단위의 수이고 그리고 z가 7 내지 327의 범위의 단위들의 수이고; 및

여기서, (b)의 생분해성 3중 블록 공중합체와 (c)의 생분해성 2중 블록의 비율이 상기 제형 중에서 1:3 내지 1:8 또는 1:1 내지 1:19 또는 3:2 내지 1:19이고, 수성 환경 중에서 불용성임.

본 발명의 방법에서 사용되는 약제학적 제형을 제조하기 위한 방법은, 예를 들어 본 명세서에서 참고로 통합되는 미국 특허 제9,023,897호에 기술되어 있다.

일부 mPEG-OH는 소량의 OH-PEG-OH로 오염되어 있다. 본 발명의 방법에 따라 그리고 오염된 mPEG-OH를 사용하는 것에 의해 최종 생성물은 본 발명에 포함되는 소량의 PLA-PEG-PLA로 오염된 mPEG-PLA일 수 있다.

앞서의 구현예에 대해서는, 본 명세서에 기술된 각 구현예는 다른 기술된 구현예들 각각에 적용될 수 있는 것으로 고려된다. 예를 들어, 방법 구현예에서 언급된 구성요소들은 약제학적 조성물 또는 제형 구현예에 사용될 수 있으며 그 역도 가능하다.

하기 실시예는 설명의 목적이고, 그리고 제한되지 않는 것으로 고려된다. 당해 기술 분야에서 통상의 기술자는 근본적으로 동일한 결과를 수득하도록 변경되거나 수정될 수 있는 다양한 특징을 쉽게 인식할 것이다.

실시예

실시예 1. 시험관 내 방출(IVR) 모델

시험관 내 모델 설정은 USP II 용해시험 기법(USP II dissolutest technique)을 기반으로 했으며, 여기서 약물 제형의 시험관 내 방출은 +37℃에서 일정한 교반 하에서 유지된 수성 완충제를 포함하는 시험관들 내에서 추적되었다. 대략 100 또는 170 ㎎의 제형을 23 G 주사바늘이 장착된 0.5-mL 주사기를 사용하여 50 mL의 Krebs-Ringer-Tris 완충제(KRT, pH 7.4)로 미리 채워진 Falcon^® 시험관 내부에 주사하고, 그리고 즉각적으로 +37℃에서 일정 궤도 교반 속도(constant orbital agitation rate)(180 rpm) 하에서 배양시켰다. 수 중에서의 공중합체의 불용성으로 인해 데포들(depots)이 완충재와의 접촉에 의해 즉각적으로 자유롭게 형성되었으며, 이 데포들은 생체 내 피하 조직에서의 임플란트 형성을 모방하는 것으로 의도되었다.

각 제형에 대한 시험관 내 방출이 2중으로 수행되었다. 사전 설정된 시점들에서, 방출 완충제를 샘플링하고 다시 채웠다. 완충제 교환 동안 데포 조각들(존재하는 경우)이 손실되지 않도록 특별한 주의를 기울였다. IVR이 중단되었을 때, 잔존 데포 중의 활성 약제의 양을 HPLC로 결정하여 물질 수지(mass balance)를 평가하고 그리고 데포 중의 활성 약제의 잔존량이 누적 방출과 상관되는지를 확인하였다. 요약하면, 잔존 데포를 10 mL의 아세토니트릴에 용해시켰다. 용해가 완료될 때까지 용액을 와류 교반기(vortex mixer)를 사용하여 혼합하고 그리고 계속해서 10 mL의 초-순수(ultra-pure water)를 첨가하였다. HPLC 분석 전에 혼합물을 다시 한 번 진탕시켰다.

저장 용액, 표준 샘플 및 품질 관리 샘플의 제조

리스페리돈 용액을 200 ㎍/mL로 하기 위해 아세토니트릴/H₂O 혼합물(50/50 v/v) 중에 리스페리돈을 용해시켜 저장 용액(stock solution)을 제조하였다. 이 "모액(mother solution)"을 +2 내지 8℃에서 저장하였으며 최소 5개월에 걸쳐 안정성을 나타내었다. 이 모액에서 출발하여, 상기한 바와 동일한 샘플 용매에 희석시켜 보정 표준물(calibration standards)을 제조하였다. 6가지 희석을 수행하여 1, 5, 10, 25, 50, 100 및 200 ㎍/mL의 보정 표준물을 수득하였다.

표준물 10 ㎍/mL을 추가로 희석시키는 것에 의해 0.10, 0.25, 0.50 및 0.75 ㎍/mL를 포함하는 추가의 작업 용액(working solutions)을 유사하게 제조하였다. 크로마토그래피 법의 검출 한계(LOD: limit of detection) 및 정량 한계(LOQ: limit of quantification)를 조사하기 위해 이들 추가로 희석된 샘플들이 특별히 사용되었다.

상기 기술된 바와 동일한 샘플 용매를 사용하는 출발 모액(200 ㎍/mL)의 희석에 의해 일련의 3가지의 정확도 표준물(10, 100 및 200 ㎍/mL)이 또한 독립적으로 제조되었다. 이들 표준물을 사용하여 개발된 방법의 정확도의 수준을 평가하였다.

기구 및 크로마토그래피 조건

280 ㎚(리스페리돈의 최대 흡수 파장에 해당)로 설정된 Waters 2487 Dual wavelength UV 검출기가 장착된 Waters 269S Separation Module의 HPLC 설비가 사용되었다. 분리 컬럼(150 ㎜ x 4.6 ㎜)을 5-㎛ 입자 크기의 Kinetex C18로 충전시켰다. 하기 표 1에 본 연구에서 사용된 이동상 경사를 요약하였다. 1 mL/분의 유속이 사용되었고, 그리고 컬럼 온도는 +30℃로 설정되었다. 샘플의 주입 용적은 10 ㎕이었다.

위의 조건들에 따르면, 리스페리돈의 보류 시간(retention time)은 5.5분이었다. 표준물(1, 5, 10, 25, 50, 100 및 200 μg/mL)의 분석을 통하여 선형도(linearity)가 평가되었다. 각 표준물 피크 면적에 기초하여 보정이 설정되었다. 선형 회귀 분석(linear regression analysis)을 사용하여 최적 맞춤(best fit)의 곡선이 결정되었으며 r² > 0.9999로 주어졌다. 3가지 정밀도 표준물, 즉 10, 100 및 200 ㎍/mL의 평균 측정 농도 사이의 상대 표준 편차(RSD: relative standard deviation)를 계산하여 정확도가 결정되었다. RSD는 모든 정확도 표준물에 대해 <0.1%이었고, 그리고 회복율(recovery)은 목표 농도의 99.7 내지 101.9%의 범위이었다. LOD는 0.1 ㎍/mL(평균 기준선 잡음의 3배에 해당)이 되는 것으로 계산되었다. LOQ는 목표 약물 농도의 90% 회복할 수 있는 최저 농도로 평가되었다. LOQ는 0.5 ㎍/mL이 되는 것으로 밝혀졌다.

주사성(injectability)은 표준 작업 절차(SOP: standardized operating procedure, Texturometer Use(LA-PR-EQ-6-1-EN))에 따라 측정되었다. 본 방법은 F. Cilurzo와 그의 동료들의 이전의 연구에서 영감을 받았다. 주사성 측정을 위해 사용된 장치는 Nexygen Plus 소프트웨어와 연결된 Friction Tester FTPlus(Lloyd Instruments)이었다. 요약하면, 23 G(게이지) 또는 25 G 바늘이 장착된 1-mL CODAN 주사기를 사용하여 크로스헤드(crosshead, 피스톤과 피스톤 로드를 연결하는 부품) 속도를 1.1 mL/분으로 고정하는 것에 의해 주사성 시험이 실행되었다. 주사기를 시험되어야 할 제형 0.5 mL로 미리 채웠다. 계속해서 각 연구에서 동적 활강력(DGF: Dynamic Glide Force)(즉 주사기 밖으로 제형을 배출하기 위해 플런저의 운동을 지속하는 데 요구되는 뉴턴(N: Newton) 단위의 평균 힘)을 측정하였다. F. Cilurzo와 그의 동료들은 "이 매개변수가 환자에의 수작업 주사기 전달을 나타낸다"는 것을 입증하였다(Cilurzo, F, et al., Injectability Evaluation: An Open Issue. AAPS PharmSciTech. 2011 2: 604-609).

실시예 2. 리스페리돈 제형

≤ 1 mL의 주사 용적에 대해 적어도 250 ㎎/mL, 예를 들어, 적어도 300 ㎎/mL 및 최대 약 400 ㎎/mL의 리스페리돈의 양을 수반하는 리스페리돈의 제형.

리스페리돈 입자의 제조

초미세화(supermicronization), 미세화(micronization) 또는 가공품 구매(milled sourcing)를 사용하여 리스페리돈의 입자들이 준비될 수 있다.

용량 주사에 의한 투여량 조정

누적 방출의 75%가 125 ㎎ 내지 250 ㎎ 데포 사이에서 이동함에 따라 입증된 바와 같이 주사 용적이 2배 증가하면 방출 동력(release kinetics)에서 무-비례적인 증가의 결과를 가져왔다. 250 ㎎의 데포는 125 ㎎ 데포가 방출할 수 있는 것에 비해 더 긴 시간 동안 리스페리돈 적재물(cargo)을 방출할 수 있다.

예시적인 제형을 표 2에 나타내었다. 주어진 백분율은 전체 제형 조성에서의 중량 백분율이다.

표 2에 나타난 제형의 누적 방출이 표 3 및 표 4에 제공된다. "평균"은 총 방출 %를 의미한다.

실시예 3 절제 연구

피하(sc: subcutaneous) 공간으로부터 조성물들을 절제할 수 있는 가능성이 시험되었다. 임의의 특정한 이론에 구속되는 것을 바라지 않으면서, 부작용의 경우 투여-후 임플란트 절제가 고려될 수 있다.

조성물들이 랫트, 개, 미니-돼지(mini-swine) 및 돼지의 견갑골 사이(interscapular) 및 옆구리(flank) 내로 피하로 주사하였다.

한 연구에서, 미니-돼지에서 임상적으로 관련된 영상화 기술인 초음파 및 MRI에 의해 리스페리돈의 장기-작용 방출을 위한 피하 주사된 임플란트의 위치를 확인하고 절제하는 가능성을 확인하였다. 2개체의 Sus scrofa Yucatan 미니-돼지 각각에 동물의 옆구리에 140-㎕ 및 420-㎕에 해당하는 리스페리돈 제형 50 및 150 ㎎을 피하로 주사하였다. 추가로, 동물들에 동물 당 총 5개의 임플란트들(2개의 리스페리돈, 3개의 비히클)을 위해 70 내지 840 ㎕의 용적 범위를 갖는 3가지 비히클 제형들(비-API 대조 제형)을 피하 주사하였다.

MRI(Magnetom Sonata Syngo 1.5 T; Siemens), 초음파(15 , 30 및 50 ㎒ 주파수용 FujiFilm Vevo MD 장치) 및 Siemens Acuson SC2000 장착품(9 ㎒ 주파수용) 영상화 기법들이 주사 후 4시간 및 1, 3, 6, 14, 20, 27 및 35일차에서 임플란트들의 위치들을 찾는 데 사용하였다. 주사 후 14일에 임플란트의 절제를 수행하고, 그리고 이전 및 72시간 이후까지 약동학 샘플들(PK samples)을 수집하여 완전한 제거를 평가하였다.

MRI는 연구 내내 임플란트의 깊이와 크기에 대한 유용한 시각적 증거였다. 투여-후 4시간에서의 초음파 영상화가 어려웠고 그리고 70 내지 140 ㎕의 용적을 갖는 임플란트들의 위치 파악이 어려웠다. 1 내지 6일차에서는, 데포의 에코발생(echogenicity)은 가변적이었으나 더 낮은 주파수들(9 및 15 ㎒)을 사용하여 가시가능할 수 있다. 14 내지 35일차에서는, 9 ㎒ 및 15 ㎒ 탐침들을 사용하는 초음파 영상들은 뚜렷하여 소량-주사된 용적의 위치를 찾는 데 도움이 되었다. 더 높은 주파수(30 및 50 ㎒) 탐침들은 임플란트의 위치를 찾는 데 도움이 되지 않았다. 리스페리돈 임플란트는 주사-후 14일차에 주사 부위에서의 영상화 및 촉진(palpation) 후 외과적으로 절제되었다. 임플란트의 흔적도 영상화되지 않았고, 그리고 리스페리돈의 혈장 수준이 절제-후 즉각적으로 강하되었다. 절제 부위는 수술-후 수일 내에 치유되었고, 그리고 절제-후 최대 2주 동안 모니터링된 동물의 회복은 양호하였다. 전반적으로, 9 및 15 ㎒ 탐침을 사용한 초음파 및 MRI와 같은 임상 관련 영상화 기법에 의해 피하 임플란트의 위치를 찾는 것이 가능한 것으로 입증되었다. 절제술은 성공적이고 철저하여, 필요한 경우 전신적인 순환에서 리스페리돈을 제거할 수 있었다.

실시예 4 약동학적 연구

(파트 1) 피하 주사용의 본 명세서에서 기술된 리스페리돈 장기 방출 현탁액들의 안전성, 내성(tolerability) 및 약동학을 평가하고, 그리고 (파트 2) 리스페리돈의 약동학에 대한 주사 부위 및 투여 부위의 수기(manipulation)의 영향을 평가하기 위해 2-파트의 임상 연구가 수행되었다.

이 연구는 리스페리돈을 수반하지 않는 제형 비히클을 수령한 53인의 건강한 지원자들 및 6인의 다른 환자들에 대해 수행되었다.

이 연구의 파트 1은 개방-표지의, 무작위화되지 않은, 오름차순 투여량 연구(5개 집단) 및 이 연구의 파트 2는 개방-표지의, 무작위화되지 않은, 오름차순 투여량 연구(2개 집단)이었다.

실시예 5 SAD/MAD 연구

조현병 또는 분열정동 장애를 앓는 환자들에서 피하 사용을 위한 본 명세서에 기술된 리스페리돈 연장-방출 주사가능한 현탁액의 안전성, 내성 및 약동학을 평가하기 위해 순차적인, 단일의 오름차순 투여량 및 다중의 투여량 연구가 수행되었다.

본 연구 모집단은 99인의 조현병 환자들이었으며 88인의 환자들이 본 연구의 안전 구성요소에 포함되었다.

연구 설계는 개방-표지의, 단일의 오름차순 투여량(SAD: single ascending dose) 및 다중 오름차순 투여량(MAD: multiple ascending dose)이었다(8개 집단들).

실시예 3 및 4의 연구는 함께 여러 포인트들을 입증하였다:

· 본 명세서에서 기술된 제형들의 안전성 프로파일은 다른 리스페리돈 제형들과 일치하였음;

· 본 명세서에서 기술된 제형들과 연관된 심각한 부작용이 없음

· 치료 방법은 유리한 위해성/유익성 프로파일을 입증하였음

· 주사 영역의 변화 동안 약동학 매개변수들에서의 뚜렷한 변화가 관찰되지 않았음

· 투여량 및 목표 지속시간의 입증: 1-개월(Q1M) 및 2-개월(Q2M) 제품

실시예 4 및 5에서의 실험의 결과에서 여러 투여량의 1-개월 및 2-개월 방출 프로파일을 갖는 본 명세서에 기술된 제형이 처음 24시간 동안 최대인 임상-관련 리스페리돈 혈장 농도를 신속하게 확립하여 치료 개시 이후 어떠한 경구 보충의 필요성을 회피하고, 그리고 계속해서 각각 1 내지 2개월에 걸쳐 천천히 감소되는 것으로 나타났다. 투여량은 투여 기간 전체에 걸쳐 적절한 노출을 보장하는 것을 목적으로 24-시간 투여 간격에 걸쳐 경구 리스페리돈으로 수득된 혈장 농도들과의 혈장 농도의 동등성에 기초하여 선택되었다.

실시예 4 및 5에서의 두 임상 시험들에서 주사 부위에서의 국소 내성을 포함하여 안전성이 연구되었다. 총 147인의 개인에 대한 두 가지 실험의 결과는 주사 부위에서의 양호한 국소 내성과 함께 리스페리돈의 공지된 안전성 프로파일과 일치하는 안전성 프로파일을 나타내었다. 두 가지의 심각한 부작용이 실시예 5의 연구의 집단 8에서 보고되었으며, 두 가지 부작용들 모두는 조사자와 후원자 모두에 의해 리스페리돈 제형과 관련이 없는 것으로 평가되었다. 본 연구에서 리스페리돈 제형을 수령한 환자들에서 다른 심각한 부작용은 없었다.

실시예 5의 연구에 대한 안전성 분석을 표 3에 나타내었다.

실시예 6: 리스페리돈 제형에 대한 임상 3상

연구의 목적: 본 연구의 목적은 조현병을 앓는 성인 및 청소년의 유지 치료(maintenance treatment) 동안 위약(placebo)에 비하여 피하로 투여된 본 명세서에서 기술되는 리스페리돈 제형의 상이한 투여 요법(dose regimens)의 효능, 안전성 및 내성을 평가하는 것이다.

연구 설계: 치료 용량의 본 상세한 설명의 2가지 리스페리돈 제형을 플라시보 SC(1개월, Q1M)와 1:1:1 비율로 비교한 이중-맹검의, 무작위화된, 재발 방지 연구.

연구 모집단: 임상적으로 안정되고, 그리고 리스페리돈 치료를 받을 수 있는, 확진된 조현병을 앓는 연령 13 내지 65세의 남성 및 여성.

연구 약물: 본 명세서에서 기술된 바와 같은 제형 중의 250 내지 400 ㎎/mL 리스페리돈. 본 연구 약물은 일정한 양의 리스페리돈제형을 포함하는 유리 바이알 또는 일정한 양의 리스페리돈 제형을 포함하는 프리필드 주사기(PFS)로 제공되었다. 본 연구 약물은 매 28 내지 30일 마다 한 번(Q1M) 또는 매 56 내지 60일 마다 한 번(Q2M) 피하 투여 및 경구 리스페리돈 정제들에 의한 리스페리돈 노출의 동등성에 대해 시험되었다.

1차 및 2차 결과 측정:

1차 결과 측정

1. 임박한 재발까지의 시간 [ 시간: 15개월 ]

환자가 임박한 재발 기준들의 ≥1을 충족하는 가장 빠른 날짜로 계산됨

2차 결과 측정:

1. 임박한 재발까지의 시간 [ 시간: 15개월 ]

전체 모집단(성인 및 청소년)의 주요 목표에 따라 정의된 바와 같음.

2. 조현병을 앓는 청소년 환자들에서의 임박한 재발까지의 시간

3. 임박한 재발 비율 [ 시간: 24주 ]

이 비율은 Kaplan-Meier법을 사용하여 추산될 수 있다.

4. 임박한 재발의 관측된 비율 [ 시간: 15개월 ]

종점까지 재발된 환자들의 수를 각 치료군 중의 환자들의 수로 나누어서 산출됨.

5. 유지 안정도를 나타내는 환자들의 백분율 [ 시간: 15개월 ]

안정도는 적어도 4주 연속 동안 하기 기준들 전부를 만족하는 것으로 정의된다: 외래환자 상태; ≤80의 PANSS 총 점수; 하기 항목들 각각에 대해 ≤4의 점수로 측정된 바와 같은 PANSS에 대한 특정한 정신병 증후군들의 최소 존재: 개념적 혼란, 의심, 환각성 거동 및 특이한 사고 내용; ≤4의 중증도에 대한 전반적 임상 인상척도(CGI-S) 점수(경증); 및 Part 1에 대한 ≤2(경증의 자살경향) 및 Part 2에 대한 ≤5(최소로 악화됨)의 자살경향성에 대한 전반적 임상 인상척도(CGI-SS). 백분율은 종점에서 안정성을 유지한 환자들의 수를 주어진 치료군의 환자들의 수로 나누는 것에 의해 산출될 수 있다.

6. 완화를 달성한 환자들의 백분율 [ 시간: 15개월 ]

양성 증상, 음성 증상 및 전반적인 증상 완화를 검사하고 그리고 중증도 및 지속 시간 기준들을 포함하여 Andreasen과 그의 동료들(2005)에 의해 정의되었다. 모든 완화 기준들은 PANSS 항목들에서 도출될 수 있다.

7. 부작용을 앓는 참여자들의 백분율 [ 시간: 15개월 ]

본 명세서에 기술되고 특허청구된 모든 조성물들 및 방법은 본 상세한 설명에 비추어 과도한 실험 없이도 이루어지고 실행될 수 있다. 비록 본 발명의 조성물들 및 방법들이 바람직한 구현예들에 관해 기술되어 있기는 하나, 본 발명의 정신 및 범주를 벗어남이 없이 변형들이 적용될 수 있다는 것은 당해 기술 분야에서 통상의 기술자에게는 자명할 것이다.

본 명세서에 기술된 모든 특허, 특허원 및 간행물은 각 개별 간행물이 특별히 그리고 개별적으로 참조로 포함되도록 표시된 것과 동일한 범위로 본 명세서에 참조로 포함된다. 비록 본 발명이 바람직한 구현예 및 임의선택적인 특징에 의해 구체적으로 기술되어 있기는 하나, 본 명세서에 기술된 개념의 변경 및 변형이 당해 기술 분야에서 통상의 기술자에 의해 적용될 수 있으며, 이러한 변경 및 변형이 첨부된 특허청구범위에 의해 정의된 바와 같은 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 고려된다는 것은 이해되어야 한다.

Claims

대상체의 정신 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로,
약제학적 제형 1 mL 또는 그 미만을 매 21일 마다 1 회를 넘지 않는 빈도로 대상체에 피하로 투여하는 것을 포함하고:
상기 약제학적 제형은:
a) 리스페리돈과 등가인 약 250 내지 400 ㎎/mL의 농도의 리스페리돈 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 염;
b) 하기 식을 갖는 생분해성 3중 블록 공중합체:
폴리(유산)v-폴리(에틸렌 글리콜)w-폴리(유산)x
여기서, v 및 x는 24 내지 682의 범위의 반복 단위의 수이고, w는 4 내지 273의 범위의 반복 단위의 수이고, v=x이거나 또는 v≠x임;
c) 하기 식을 갖는 생분해성 2중 블록 공중합체:
메톡시 폴리(에틸렌 글리콜)y-폴리(유산)z,
여기서, y 및 z는 반복 단위의 수이고, y는 3 내지 45의 범위의 반복 단위의 수이고 z는 7 내지 327의 범위의 반복 단위의 수임;
를 포함하며,
상기 제형에서 (b)의 생분해성 3중 블록 공중합체와 (c)의 2중 블록 공중합체의 비율이 1:3 내지 1:8 또는 1:1 내지 1:19 또는 3:2 내지 1:19이고, 수성 환경 중에서 불용성인, 방법.
제1항에 있어서,
상기 리스페리돈은 리스페리돈 염기(risperidone base)인, 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 리스페리돈 또는 리스페리돈의 약제학적으로 수용가능한 염의 농도는, 리스페리돈에 등가인 300 ㎎/mL 내지 400 ㎎/mL인, 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 3중 블록 공중합체는 제형의 총 중량의 약 3% 내지 20% (w/w %)의 양으로 존재하는, 방법.
제4항에 있어서,
상기 3중 블록 공중합체는 제형의 총 중량의 약 5% 내지 15% (w/w %)의 양으로 존재하는, 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 2중 블록 공중합체는 제형의 총 중량의 약 8% 내지 25% (w/w %)의 양으로 존재하는, 방법.
제6항에 있어서,
상기 2중 블록 공중합체는 제형의 총 중량의 약 10% 내지 20% (w/w %)의 양으로 존재하는, 방법.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 3중 블록 공중합체 및 2중 블록 공중합체는 제형의 총 중량의 약 20% 내지 약 50% (w/w %)의 총 양으로 존재하는, 방법.
제8항에 있어서,
상기 3중 블록 공중합체 및 2중 블록 공중합체는 제형의 총 중량의 약 20% 내지 30% (w/w %)의 총 양으로 존재하는, 방법.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제형은, DMSO인 수용성 유기 용매를 더 포함하는, 방법.
제10항에 있어서,
상기 제형은, 트리아세틴, 트리프로피오닌, 또는 이들의 혼합물을 더 포함하는, 방법.
제10항 또는 제11항에 있어서,
상기 유기 용매는 제형의 총 중량의 약 35% 내지 약 55% (w/w %)의 양으로 존재하는, 방법.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 투여는 21일 내지 90일 동안 대상체의 정신 질환 또는 장애를 치료하는 데 유효한, 방법.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 투여는 28일 내지 90일 동안 대상체의 정신 질환 또는 장애를 치료하는 데 유효한, 방법.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 투여는 28일 내지 56일 동안 대상체의 정신 질환 또는 장애를 치료하는 데 유효한, 방법.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
제형 내 약 15 w% 미만의 리스페리돈이 투여 후 24시간에 누적적으로 방출되는, 방법.
제16항에 있어서,
제형 내 약 7 w% 내지 약 15 w%의 리스페리돈이 투여 후 24시간에 누적적으로 방출되는, 방법.
제13항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
제형 내 약 50 w% 내지 약 80 w%의 리스페리돈이 투여 후 30일에 누적적으로 방출되는, 방법.
제13항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
제형 내 약 70 w% 내지 약 98 w%의 리스페리돈이 투여 후 60일에 누적적으로 방출되는, 방법.
제13항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 누적 방출은, 여기서 기술된 시험관 내 방출(IVR)로 측정되는, 방법.
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 정신 질환 또는 장애는 조현병(schizophrenia) 또는 양극성 장애(bipolar disorder)인, 방법.
제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 방법은 부하 용량(loading dose) 또는 보충 경구 리스페리돈(supplemental oral risperidone)의 부재 중에서 시행되는, 방법.
제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
적어도 6개월의 기간에 걸쳐 실행되는, 방법.
제23항에 있어서,
적어도 15개월의 기간에 걸쳐 실행되는, 방법.
제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제형은 단일 프리필드 주사기(PFS)에 존재하는, 방법.
제25항에 있어서,
상기 프리필드 주사기의 용적은 0.1 mL 내지 0.8 mL인, 방법.
제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
복부에 피하 투여를 위해 사용되는, 방법.
제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
상완에 피하 투여를 위해 사용되는, 방법.
제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제형은 대상체 내로 투여한 후 제거가능한(excisable) 것인, 방법.
하기를 1 mL 또는 그 미만으로 포함하는, 정신 질환 또는 장애의 치료용 약제학적 제형:
a) 리스페리돈에 등가인 약 250 내지 400 ㎎/mL의 농도의 리스페리돈 또는 리스페리돈의 약제학적으로 수용가능한 염;
b) 하기 식을 갖는 생분해성 3중 블록 공중합체:
폴리(유산)v-폴리(에틸렌 글리콜)w-폴리(유산)x,
여기서, v 및 x는 24 내지 682의 범위의 반복 단위의 수이고, w는 4 내지 273의 범위의 반복 단위의 수이고, v=x이거나 또는 v≠x임;
c) 하기 식을 갖는 생분해성 2중 블록 공중합체:
메톡시 폴리(에틸렌 글리콜)y-폴리(유산)z,
여기서, y 및 z는 반복 단위의 수이고, 여기서 y는 3 내지 45의 범위의 반복 단위의 수이고 z는 7 내지 327의 범위의 반복 단위의 수이고;
여기서, (b)의 생분해성 3중 블록 공중합체와 (c)의 생분해성 2중 블록의 비율이 상기 제형 중에서 1:3 내지 1:8 또는 1:1 내지 1:19 또는 3:2 내지 1:19이고, 수성 환경 중에서 불용성임.