CN116997323A

CN116997323A - 包含利培酮和可生物降解的聚合物的长效可注射制剂

Info

Publication number: CN116997323A
Application number: CN202280022053.6A
Authority: CN
Inventors: A·梅伦兰德·瓦格纳; A·埃尔加特·瓦列斯基; E·哈拉里
Original assignee: Matheson Ag
Current assignee: Matheson Ag
Priority date: 2021-03-17
Filing date: 2022-03-17
Publication date: 2023-11-03

Abstract

本发明涉及治疗精神疾病和精神障碍的方法，包括以不超过每28天一次的频率向有此需要的受试者施用包含利培酮、三嵌段共聚物和二嵌段共聚物的可注射制剂，其中，利培酮的浓度为250‑400mg/mL，注射体积为1mL以下。

Description

包含利培酮和可生物降解的聚合物的长效可注射制剂

相关申请

本申请要求于2021年3月17日提交的美国临时申请号63/162,272、于2021年6月9日提交的美国临时申请号63/208,860、于2021年10月21日提交的美国临时申请号63/270,174以及于2021年3月17日提交的国际申请号PCT/IB2021/052248的权益，其全部内容通过引用并入本文。

技术领域

本发明涉及用高浓度、低体积利培酮药物组合物治疗对利培酮有反应的精神疾病和病症的方法，所述药物组合物包括三嵌段共聚物和二嵌段共聚物。

背景技术

精神分裂症是一种具有复杂病因的致残性精神疾病。其特征为阳性症状(如妄想、幻觉、严重无组织或紧张行为)和阴性症状(如情感冷淡、失语和无欲)。认知缺陷(包括执行功能和注意力受损)、短期和长期记忆困难很常见。

利培酮是一种非典型抗精神病药、血清素能(5-HT2A受体)和多巴胺能(D2、D3和D4受体)拮抗剂。该物质还与α-1-肾上腺素能受体、组胺能H1受体结合，并在较小程度上与α-2-肾上腺素能受体结合。它对胆碱能受体没有亲和力。利培酮自1994年起获FDA批准用于治疗成人和13至17岁青少年的精神分裂症，并以为商品名上市。目前，利培酮有口服和注射两种版本，已被批准用于许多其他适应症，包括治疗痴呆、焦虑、双相情感障碍、自闭症谱系障碍(ASD)和躁狂或精神病发作。

利培酮由于其安全性特征和中长期治疗的推荐，用于精神分裂症的一线治疗。过早停止抗精神病药物治疗是一种常见现象。即使在没有明确停止药物治疗的患者中，不坚持长期口服药物治疗方案也是精神分裂症和相关疾病治疗中最重要的治疗问题之一。因此，这些患者中的许多人没有充分体验抗精神病药物治疗的益处，并且经常复发或加重，需要再次住院，通常是在精神疾病紧急情况下(Rainer MK,2008.Risperidone long-actinginjection:a review of its long term safety and efficacy.Neuropsychiatr DisTreat 4(5):919-27)。因此，使用长效可注射(LAI)抗精神病药物可改善预后并提高医疗保健专业人员(HCP)的接受度以及精神分裂症患者的接受度和依从性。

LAI抗精神病药产品已获得FDA批准。Rrisperdal是一种注射用利培酮产品，用于每两周一次肌内(IM)给药。Risperdal/>是一种微粒制剂，剂量为12.5mg、25mg、37.5mg和50mg利培酮/瓶，注射器中含有2mL稀释剂。该产品在治疗开始时需要多次重构步骤和口服补充剂。肌肉注射通常会引起疼痛和焦虑，特别是对于目标人群而言。

是一种可注射的利培酮产品，用于每月皮下施用，在两个注射器中提供，一个装有PLGA聚合物(液体注射器)，另一个装有利培酮(粉末注射器)，需要在给药前进行充分混合和重新悬浮。/>提供两种剂量强度，90mg(0.6mL)和120mg(0.8mL)，分别相当于3mg/天和4mg/天。

美国专利号9,023,897和美国专利公开US2019/160171描述了具有可生物降解的三嵌段和二嵌段共聚物的药物制剂，其可用于递送各种活性物质。

使用利培酮治疗精神疾病或精神障碍的挑战包括，例如，以低注射体积和可注射粘度皮下施用具有高剂量活性剂的长效制剂的能力。另一个挑战是开发一种长效、皮下施用制剂，该制剂没有活性剂的初始突释或活性剂的初始突释较低。

需要长效可注射利培酮制剂，该制剂能够改善患者预后、改善患者生活质量、增强患者和HCP的接受度和患者依从性、减少给药时患者焦虑、延迟复发，并且能够为患者和HCP在选择剂量强度、给药方案和易于给药方面提供灵活性。此外，改善精神分裂症患者维持稳定和改善稳定后(post-stabilization)的机率的制剂对患者和医疗保健系统具有相当大的益处。本文公开的组合物和方法满足这些需求和其他需求。

发明内容

本文提供了用于治疗受试者的精神疾病或精神障碍的组合物和方法，包括每月一次或每两个月一次向受试者皮下施用利培酮制剂，其改善患者结局并呈现以下一种或多种特征：

·在24小时内达到治疗水平，从而不需要口服或肠胃外补充，也不需要负荷剂量或加强剂量；

·延长复发时间；

·降低复发率；

·随着时间的推移，阳性和阴性症状量表(PANSS)总评分逐渐降低；

·增加患者保持稳定和改善稳定后的机会；

·预装注射器中的即用型(RTU)可流动制剂，带有短(5/8英寸，16mm)，低规格(21G)针头；

·允许每月一次(Q1M)或每两个月一次(Q2M)直接口服利培酮给药；

·患者和HCP可根据需要灵活调整剂量(即在剂量之间转变，即50mg至75mg或75mg至100mg等)；

·患者和HCP可根据需要灵活地在给药方案之间转变(即，在Q1M到Q2M之间或在Q2M和Q1M之间转变)；

·患者和HCP可灵活地将患者在口服治疗的最后一剂后的第二天从口服施用的抗精神病药(即利培酮)转变为本文公开的利培酮制剂(Q1M或Q2M)；

·患者和HCP可灵活地在下一次给药时将患者从肠胃外施用的抗精神病药物转变为本文公开的利培酮制剂(Q1M或Q2M)；

·每次给药时独立选择给药部位(腹部或上臂)的灵活性，以获得最佳的依从性和舒适度。

此外，每两个月一次(Q2M)剂量的提出旨在专门解决未满足的医疗需求，以改善便捷性和依从性，这是精神分裂症治疗中成功使用药物治疗的最大障碍之一。治疗进一步提高了患者维持稳定的比例，如维持稳定至多6个月，维持稳定至多9个月，维持稳定至多12个月，维持稳定至多15个月以上。意外的是，患者在稳定后继续改善，如通过PANSS评估的(即评分下降)，例如稳定后至多6个月，稳定后至多9个月，稳定后至多12个月，稳定后至多15个月以上。

本文公开的方法无需补充剂量或负荷剂量的利培酮治疗(例如，口服或肠胃外)以达到治疗剂量。本发明的一个方面提供了一种将受试者从每日口服利培酮治疗转变为长效可注射利培酮制剂的方法，所述方法包括：

i.进行每日口服利培酮治疗的最终口服给药，此后不再进行进一步的口服利培酮治疗；和

ii.第二天向受试者皮下施用长效可注射利培酮制剂，所述长效可注射利培酮制剂包含：

(a)利培酮或其药学上可接受的盐，浓度相当于约250-400mg/mL利培酮；

(b)具有下式的可生物降解的三嵌段共聚物：

聚(乳酸)v-聚(乙二醇)w-聚(乳酸)x，

式中，v和x为24至682的重复单元的数量，w为4至273的重复单元的数量，v＝x或v≠x；

(c)具有下式的可生物降解的二嵌段共聚物：

甲氧基-聚(乙二醇)y-聚(乳酸)z。

式中，y和z为重复单元的数量，y为3至50的重复单元的数量，z为7至327的单元的数量；并且

在所述制剂中，(b)的可生物降解的三嵌段共聚物与(c)的可生物降解的二嵌段共聚物的比率为1:3至1:8或1:1至1:19或3:2至1:19，所述制剂不溶于水性环境；

从而将受试者从每日口服利培酮治疗转变为长效可注射利培酮制剂。

本发明的另一方面提供了一种将受试者从长效可注射抗精神病药转变为长效可注射利培酮制剂而无需补充口服利培酮治疗的方法，所述方法包括：

i.施用最后一剂长效可注射抗精神病药；和

ii.在下一次给药时，皮下施用所述长效可注射利培酮制剂；

其中，所述长效可注射利培酮制剂包含：

a.利培酮或其药学上可接受的盐，浓度相当于约250-400mg/mL利培酮；

b.具有下式的可生物降解的三嵌段共聚物：聚(乳酸)v-聚(乙二醇)w-聚(乳酸)x，式中v和x为24至682的重复单元的数量，w为4至273的重复单元的数量，v＝x或v≠x；

c.具有下式的可生物降解的二嵌段共聚物：甲氧基-聚(乙二醇)y-聚(乳酸)z，式中，y和z为重复单元的数量，其中y为3至50的重复单元的数量，z为7至327的单元的数量；并且

在所述制剂中，(b)的可生物降解的三嵌段共聚物与(c)的可生物降解的二嵌段共聚物的比率为1:3至1:8或1:1至1:19或3:2至1:19，所述制剂不溶于水性环境；并且

所述方法在不向所述受试者施用补充口服利培酮治疗的情况下进行。

在进一步的方面，受试者可以通过在原始给药方案的下一计划给药日期施用新给药方案的第一剂，在长效可注射利培酮制剂的每月一次和每两个月一次剂量之间切换。可以修改剂量给药方案以反映变化。相应地，本发明提供了一种将受试者从每月一次的长效可注射利培酮制剂转变为双月一次(即，每两个月一次)的长效可注射利培酮制剂而无需补充口服利培酮治疗的方法，所述方法包括：

i.皮下施用最后一剂所述每月一次的长效可注射利培酮制剂；和

ii.一个月后皮下施用所述双月一次(即，每两个月一次)的长效可注射利培酮制剂；

其中，所述每月一次和双月一次(即，每两个月一次)的长效可注射利培酮制剂各自包含：

(b)具有下式的可生物降解的三嵌段共聚物：聚(乳酸)v-聚(乙二醇)w-聚(乳酸)x，式中v和x为24至682的重复单元的数量，w为4至273的重复单元的数量，v＝x或v≠x；

(c)具有下式的可生物降解的二嵌段共聚物：甲氧基-聚(乙二醇)y-聚(乳酸)z，式中，y和z为重复单元的数量，y为3至50的重复单元的数量，z为7至327的单元的数量；并且

所述方法在不向受试者施用补充口服利培酮治疗的情况下进行。

在另一方面，本发明提供了一种将受试者从双月一次(即，每两个月一次)的长效可注射利培酮制剂转变为每月一次的长效可注射利培酮制剂而无需补充口服利培酮治疗的方法，所述方法包括：

i.皮下施用最后一剂所述双月一次(即，每两个月一次)的长效可注射利培酮制剂；和

ii.两个月后皮下施用所述每月一次的长效可注射利培酮制剂；

其中，所述每月一次和双月一次(即，每两个月一次)的长效可注射利培酮制剂包含：

(b)具有下式的可生物降解的三嵌段共聚物：聚(乳酸)v-聚(乙二醇)w-聚(乳酸)x，式中，v和x为24至682的重复单元的数量，w为4至273的重复单元的数量，v＝x或v≠x；

在另一方面，本发明提供了一种治疗受试者的精神疾病或精神障碍的方法，包括向受试者皮下施用长效可注射利培酮-聚合物制剂，其中，所述施用为每两个月一次，其中，所述施用导致平均TAM暴露(AUC0-tau)与在相当的给药期内施用的口服利培酮(2mg/天至5mg/天)的平均TAM暴露相当。

在另一方面，本发明提供了一种治疗受试者的精神疾病或精神障碍的方法，包括向受试者皮下施用长效可注射利培酮-聚合物制剂，其中，所述利培酮制剂包含利培酮和聚合物，所述施用选自受试者的上臂和/或腹部。

本发明的另一个方面提供了一种将向受试者施用的每月一次或双月一次(即，每两个月一次)的长效可注射利培酮制剂的利培酮剂量从长效可注射利培酮制剂的初始剂量转变为长效可注射利培酮制剂的后续剂量而无需补充口服利培酮治疗的方法，所述方法包括：

i.进行初始剂量的长效可注射利培酮制剂的最终皮下施用；和

ii.在下一次给药时，皮下施用后续剂量的长效可注射利培酮制剂；

其中，初始剂量的长效可注射利培酮制剂和后续剂量长效可注射利培酮制剂是不同剂量的长效可注射利培酮制剂，所述不同剂量的长效可注射利培酮制剂包含：

(b)具有下式的可生物降解的三嵌段共聚物：

聚(乳酸)v-聚(乙二醇)w-聚(乳酸)x，式中，v和x为24至682的重复单元的数量，w为4至273的重复单元的数量，v＝x或v≠x；

(c)具有下式的可生物降解的二嵌段共聚物：

甲氧基-聚(乙二醇)y-聚(乳酸)z。

在所述制剂中(b)的可生物降解的三嵌段共聚物与(c)的可生物降解的二嵌段共聚物的比率为1:3至1:8或1:1至1:19或3:2至1:19，所述制剂不溶于水性环境；并且

所述方法在不向患者施用任何补充口服利培酮治疗的情况下进行。

又一方面是一种向经受长效可注射利培酮治疗的受试者施用利培酮的方法，其中，所述受试者漏用一剂长效可注射利培酮制剂，所述方法包括皮下施用一剂每月一次或双月一次(即，每两个月一次)的长效可注射利培酮制剂；

所述长效可注射利培酮制剂包含：

(b)具有下式的可生物降解的三嵌段共聚物：聚(乳酸)v-聚(乙二醇)w-聚(乳酸)x，式中，v和x是24至682的重复单元的数量，w是4至273的重复单元的数量，v＝x或v≠x；

(c)具有下式的可生物降解的二嵌段共聚物：甲氧基-聚(乙二醇)y-聚(乳酸)z，式中，y和z是重复单元的数量，其中y是3至50的重复单元的数量，z是7至327的单元的数量；并且

所述方法在不向受试者施用任何补充口服利培酮治疗的情况下进行。

本发明的另一个方面提供了一种用于皮下施用长效可注射利培酮制剂的预填充注射器(PFS)，所述预填充注射器包含：

所述长效可注射利培酮制剂，其中，所述制剂包含：

在所述制剂中，(b)的可生物降解的三嵌段共聚物与(c)的可生物降解的二嵌段共聚物的比率为1:3至1:8或1:1至1:19或3:2至1:19，所述制剂不溶于水性环境；和

规格号等于或大于21和/或长度等于或小于5/8英寸的针头。

本发明的另一方面提供一种试剂盒，其包含：

如上定义的预填充注射器；

规格号等于或大于21和/或长度等于或小于5/8英寸的针头；以及可选地，

使用说明。

本发明的又一方面提供了一种治疗受试者的精神疾病或精神障碍的方法，包括向受试者皮下施用长效可注射利培酮-聚合物制剂，其中，所述施用为每两个月一次，其中，所述施用导致平均TAM暴露(AUC0-tau)与在相当的给药期内施用的口服利培酮(2mg/天至5mg/天)的平均TAM暴露相当。

本发明的又一方面提供了一种治疗受试者的精神疾病或精神障碍的方法，包括向受试者皮下施用长效可注射利培酮-聚合物制剂，其中，所述利培酮制剂包含利培酮和聚合物，所述施用选自受试者的上臂和/或腹部。

在一些方面，本公开涉及治疗受试者的精神疾病或精神障碍的方法，包括以不超过每28天1mL以下的长效可注射利培酮制剂的频率对受试者进行皮下施用，所述长效可注射利培酮制剂包含：

(b)具有下式的可生物降解的三嵌段共聚物：聚(乳酸)v-聚(乙二醇)w-聚(乳酸)x

(c)具有下式的可生物降解的二嵌段共聚物：

甲氧基-聚(乙二醇)y-聚(乳酸)z，

式中，y和z为重复单元的数量，y为3至50的重复单元的数量，z为7至327的重复单元的数量；

所述利培酮制剂提供治疗有效量的利培酮至少28天。

在一些实施方案中，向受试者每月一次(Q1M)皮下施用该制剂，其中，该制剂提供治疗有效量的利培酮至少一个月。在一些实施方案中，向受试者每两个月一次(Q2M)皮下施用该制剂，其中，该制剂提供治疗有效量的利培酮至少两个月。

在一些实施方案中，所述制剂以Q1M至Q2M之间的中间时长皮下施用至所述受试者，例如，每6周一次(Q6W)，其中，所述制剂提供治疗有效量的利培酮约6周。

特别地，本文公开的可注射制剂的活性成分是以250mg/mL以上浓度存在的利培酮，例如，约250mg/mL至400mg/mL，或约300mg/mL至约400mg/mL，或其药学上可接受的盐，其量相当于250mg/mL至400mg/mL利培酮。在一些实施方案中，利培酮的浓度为360mg/mL，或其药学上可接受的盐，其量相当于约360mg/mL利培酮。通过本发明的注射制剂，所述活性成分的释放持续时间为21-90天(约3周至约3个月)或30-90天(约1个月至约3个月)。在一些方面，释放持续时间为约28-31天(约4周至约1个月)。在一些方面，释放持续时间为约56-62天(约8周至约2个月至约9周)。在一些方面，释放持续时间为约84-94天(约12周至约13周或约12周至约3个月)。

在一些实施方案中，长效可注射利培酮制剂的施用提供与2-5mg(2mg、3mg、4mg或5mg)每日口服给药相当的总活性部分(TAM)血浆水平。

在一些实施方案中，长效可注射利培酮制剂以不超过每28天一次的频率给药于受试者。在长效可注射利培酮制剂每月施用一次的一些实施方案中，该制剂包含约50mg至约125mg利培酮，例如50、75、100或125mg利培酮。在一些实施方案中，每月一次剂量包括50mg利培酮。在一些实施方案中，每月一次剂量包括75mg利培酮。在一些实施方案中，每月一次剂量包括100mg利培酮。在一些实施方案中，每月一次剂量包括125mg利培酮。在一些实施方案中，Q1M剂量达125mg的利培酮制剂的体积为0.5mL以下，特别是约0.1mL至约0.5mL或约0.14mL至约0.35mL。在一些实施方案中，50mg剂量的利培酮制剂的体积为约0.1mL，75mg剂量为约0.2mL，100mg剂量为约0.3mL，125mg剂量为约0.4mL。在一些实施方案中，50mg剂量的利培酮制剂的体积为约0.14mL，75mg剂量的利培酮制剂的体积为约0.21mL，100mg剂量的利培酮制剂的体积为约0.28mL，125mg剂量的利培酮制剂的体积为约0.35mL。

在长效可注射利培酮制剂每两个月施用一次的一些实施方案中，该制剂包含约100mg至约250mg利培酮，例如100、150、200或250mg利培酮。在一些实施方案中，每两个月一次剂量包括100mg利培酮。在一些实施方案中，每两个月一次剂量包括150mg利培酮。在一些实施方案中，每两个月一次剂量包括200mg利培酮。在一些实施方案中，每两个月一次剂量包括250mg利培酮。在一些实施方案中，Q2M剂量达250mg的利培酮制剂的体积为1.0mL以下，特别是约0.2mL至约1.0mL，或约0.2mL至约0.7mL。在一些实施方案中，100mg剂量的利培酮制剂的体积为约0.3mL，150mg剂量为约0.4mL，200mg剂量为约0.6mL，250mg剂量为0.7mL。在一些实施方案中，100mg剂量的利培酮制剂的体积为约0.28mL，150mg剂量为约0.42mL，200mg剂量为约0.56mL，250mg剂量为0.70mL。

在长效可注射利培酮制剂每六周给药一次(Q6W)的一些实施方案中，其中，每个剂量包括约75mg至约200mg利培酮。

其他方面和实施方案将在下文中阐述，或者将容易地从以下对优选实施方案的描述中得出。

附图说明

图1：主要疗效终点、距离即将复发的时间(ITT分析集)结果显示为Kaplan-Meier生存曲线。在整个研究期间，与安慰剂(实线)相比，利培酮制剂Q1M(短虚线)和Q2M(长虚线)的复发风险分别降低80.0％和62.5％。

图2：稳定后PANSS总分降低。Q1M(三角形短虚线)、Q2M(方形长虚线)与安慰剂(圆实线)比较。

图3A和3B：本文公开的皮下(sc)施用的利培酮制剂的吸收曲线与皮下(sc)施用的的吸收曲线相比。在单次皮下施用本文所述的利培酮制剂后，观察到利培酮及其代谢物9-OH利培酮的单个吸收峰(图3A Q1M上图(50mg、75mg、100mg、125mg)、Q2M下图(100mg、150mg、200mg、250mg))。单次皮下施用后，/>在血浆中显示了两个利培酮吸收峰。利培酮的第一个峰出现在Tmax为4-6小时，这是由于药物在储库形成过程中的初始释放。在给药后10-14天观察到利培酮的第二个峰，这与利培酮从皮下储库的缓慢释放有关。利培酮的第一和第二峰的幅度相似。对于9-羟基利培酮和总活性部分，第一峰的中位Tmax范围为4-48小时，第二峰的中位Tmax范围为7-11天。(3B)(Ivaturi等，Exposure-response analysis after subcutaneous administration of RBP-7000,a once-a-month long-acting Atrigel formulation of risperidone.Br J Clin Pharmacol.2017年7月；83(7):1476–149；PERSERISPI 07/2018.https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/210655s000lbl.pdf)

具体实施方式

定义

本文所用术语“可生物降解”是指三嵌段和二嵌段共聚物在一段时间后会在体内侵蚀或降解，形成更小的无毒组分。

术语“肠胃外施用”包括肌内、腹膜内、腹内、皮下、静脉内和动脉内施用。它还包括皮内、海绵体内、玻璃体内、脑内、鞘内、硬膜外和骨内施用。在一些实施方案中，本文公开的制剂是皮下施用的。在具体的实施方案中，本文公开的利培酮制剂由医疗保健专业人员以腹部或上臂皮下施用的方式施用。

术语“约”应被认为是公开了由两个端点的绝对值限定的范围。例如，表述“约300至约400”也公开了值300和400。当用于修饰单个数字时，术语“约”可以指所指示值的正或负10％，并且包括所指示的数字。例如，“约15％”可以表示13.5％至16.5％的范围，“约1”表示从0.9到1.1。

术语“受试者”包括动物界的所有成员，优选人类。

根据本发明的活性成分，即活性药物成分API是利培酮及其药学上可接受的盐。

如本文所用，“精神疾病或精神障碍”是指精神类疾病，无论其病因如何。已知对利培酮有反应的某些精神疾病和障碍包括，例如，精神分裂症、分裂情感障碍、精神分裂症样障碍、双相情感障碍(例如双相1型障碍)和与自闭症相关的易激惹(IAA)(例如，在自闭症谱系的成人或儿童中)。

本文所用的“利培酮制剂”、“长效可注射利培酮制剂”、“缓释可注射混悬剂”、“药物组合物”、“药物制剂”、“可生物降解的药物制剂”和“可生物降解的药物递送组合物”是指本文所述的利培酮制剂，其在一个月或两个月的时间内向有需要的患者提供治疗浓度的利培酮，并且可以互换使用。“长效可注射利培酮治疗”是指用本文公开的利培酮制剂治疗受试者。

此处使用的“长效可注射抗精神病药”是指包含抗精神病药物的长效可注射产品，该抗精神病药物经监管机构(如FDA和/或EMA)批准用于肠胃外施用(例如肌内、皮下)。非限制性示例包括Abilify/>

如本文所用，“以不超过每28天一次的频率施用”是指每28天或更长时间施用一次长效可注射利培酮制剂，并且最多每两个月施用一次。

如本文所使用的，术语“每月一次”或“q1m”或“Q1M”或“每个月一次”是指每月一次，它们可以互换使用。在一些实施方案中，“每月一次”或“q1m”或“Q1M”或“每个月一次”是指每4周一次(Q4W)，每28-31天一次，例如，每28天一次，每29天一次，每30天一次，或每31天一次。“每月一次”、“q1m”、“Q1M”或“每个月一次”的施用可以在一个月的任意一天进行，如第一天、第二天、第三天等。然后一个月后(例如28天或28至31天后)进行“每月一次”、“q1m”、“Q1M”或“每个月一次”制剂的后续施用。

如本文所使用的，术语“每两个月一次”或“q2m”或“Q2M”或“双月一次”是指每两个月一次，它们可以互换使用。在一些实施方案中，“每两个月一次”或“q2m”或“Q2M”或“双月一次”是指每8周一次(Q8W)，或每56-62天一次，例如，每56天一次，每57天一次，每58天一次，每59天一次，每60天一次，每61天一次，或每62天一次。“每两个月一次”或“q2m”或“Q2M”或“双月一次”的施用可以在一个月的任何一天进行，如第一天、第二天、第三天等。然后在两个月后(例如56天或56-62天后)进行一次“每两个月一次”或“q2m”或“Q2M”或“双月一次”制剂的后续施用。

“每六周一次”或“Q6W”施用可以互换使用并且表示每42天一次，或大约每42天一次，例如每41天一次、每42天一次或每43天一次。“每六周一次”或“Q6W”施用可在该月的任何一天进行，例如第一天、第二天、第三天等。然后在六周后(例如42天或约42天后)进行“每六周一次”或“Q6W”制剂的后续施用。

在本文公开的方法的一个方面，可以保持给药方案(例如Q1M接着Q1M)或者可以从施用切换到施用(例如Q1M到Q2M或Q2M到Q1M)。

术语“植入物”是指药物递送组合物可注射、原位成型、可生物降解的且原位变为固体(或半固体)植入物。因此，本文所公开的制剂是可流动的液体，其可以容易地通过注射器注入，如本文所述(即皮下)，而无需过度用力。

此处使用的“重复单元”是聚合物的基本重复单元。例如，乳酸(LA)是聚(乳酸)中的重复单元，环氧乙烷(EO)是聚(乙二醇)中的重复单元。

“封端聚乙二醇”(cPEG)是指其中一个末端羟基发生反应的PEG，包括烷氧基封端的PEG、氨基甲酸酯封端的PEG、酯封端的PEG和类似化合物。封端基团是不含有易于与环酯如丙交酯、乙交酯、己内酯等或其他酯及其混合物反应的化学官能团的化学基团。封端PEG聚合物与丙交酯反应生成二嵌段cPEG-PLA共聚物。例如，mPEG-PLA是指甲氧基封端的PEG-聚丙交酯二嵌段共聚物。

缩写“PEG”是指聚(乙二醇)、聚(环氧乙烷)或聚(氧乙烯)，术语可互换使用。PEG聚合物包括乙二醇(也称为环氧乙烷(EO))的重复单元。

缩写“PLA”是指聚丙交酯、聚乳酸或聚(乳酸)，并且这些术语在本文中可互换使用。PLA聚合物包含乳酸(LA)重复单元。

缩写“T”或“TB”是指三嵌段共聚物，而缩写“D”或“DB”是指二嵌段共聚物。

本文所用的术语“二嵌段”是指例如封端的PEG-聚酯共聚物，优选是指封端的PEG-聚(乳酸)共聚物。“mPEG”是指甲氧基-聚乙二醇。二嵌段共聚物中的PEG可以用除甲氧基之外的已知封端实体封端。封端聚乙二醇的实例包括烷氧基封端的PEG例如甲氧基PEG或乙氧基PEG、氨基甲酸酯封端的PEG、酯封端的PEG、胺封端的PEG和酰胺封端的PEG。

该封端PEG的列表并不详尽，本领域技术人员将认识到未列出的其他封端PEG。

术语“三嵌段”指例如聚酯-PEG-聚酯共聚物，优选聚乳酸-PEG-聚乳酸共聚物。

在利培酮制剂的一些实施方案中，二嵌段共聚物包含甲氧基封端的PEG和聚(D,L-乳酸)并且可以被称为“mPEG-PDL”或“mPEG-PDLLA”，三嵌段共聚物包含聚(D,L-乳酸)-PEG-聚(D,L-乳酸)并且可以被称为“PDL-PEG-PDL”或“PDLLA-PEG-PDLLA”。

美国专利第9,023,897号描述了本发明方法中使用的可生物降解的药物递送组合物，其全部内容通过引用并入本文。

本发明的可生物降解的三嵌段/二嵌段共聚物的结构也可以表示如下：

Av-Bw-Ax，指的是三嵌段共聚物聚(乳酸)v-聚(环氧乙烷)w-聚(乳酸)x，在此也被标识为PaRb，其中“a”是以kDa为单位的PEG大小，“b”是摩尔比LA/EO(v+x/w)。

Cy-Az，指的是二嵌段mPEG-PLA共聚物：甲氧基-聚(乙二醇)y-聚(乳酸)z，在此也被标识为dPaRb，其中“a”是以kDa为单位的PEG大小，“b”是摩尔比LA/EO(z/y)。甲氧基或其他封端基团将封端PEG的两个羟基中的一个。聚乳酸链将仅从游离羟基延伸。

字母v、w、x、y和z代表重复单元数。二嵌段组合物中y和z的重复单元的数量(聚合度(DP))可以变化。因此，y可以例如在3至50、7至43或3至45的范围内，并且z可以在32至123或7至327的范围内。例如，y可以是25并且z可以是123，y可以是34.5，z可以是123，或者y可以是45，z可以是32。PEG的聚合度(DP-PEG)通过封端PEG的PEG分子量除以EO单元分子量(44Da)来计算。PLA的聚合度(DP-PLA)通过将DP-PEG乘以LA/EO比来计算。

LA/EO比是指存在于可生物降解的药物递送组合物中的每种嵌段共聚物中的乳酸单元与环氧乙烷单元的摩尔比。它是通过NMR实验测定的。三嵌段共聚物的LA/EO摩尔比为0.5-8。三嵌段共聚物的LA/EO摩尔比为0.5-3.5。另一方面，在本文所述的药物制剂中，三嵌段中的LA/EO摩尔比可以为0.5至2.5。在又一方面，三嵌段中的LA/EO比可以为0.5至22.3。

二嵌段中的LA/EO比可以为2至6。另一方面，在本文所述的药物制剂中，二嵌段中的LA/EO比可以为3至5。在另一个方面，二嵌段中的LA/EO比可以为0.8至13。

聚合度或DP是聚合反应中t时平均聚合物链中重复单元的数量。例如，PEG的聚合度为约45至170，或者可以为4至273或3至50，而PLA的聚合度为约84至327，或者可以为24至682或7至327。

本文公开的方法使用包含三嵌段共聚物和二嵌段共聚物的可生物降解的药物组合物。所述可生物降解的三嵌段共聚物具有下式：AV-Bw-Ax，其中A是聚(乳酸)，B是聚(乙二醇)，v和x是所述聚(乳酸)的重复单元的数量，范围为24至682；w为聚乙二醇的聚合度(重复单元数)，范围为4至273，v＝x或v≠x。通过将PEG分子量除以EO单元分子量(44Da)来计算DP-PEG的聚合度。v+x等于PLA的聚合度(重复单元数)。通过将DP-PEG乘以LA/EO比来计算DP-PLA。

三嵌段共聚物中PEG的大小范围为194Da至12000Da。所述三嵌段共聚物可与具有下式的可生物降解的二嵌段共聚物组合：C_y-A_z，其中A为聚酯(即，PLA)，C为封端的聚乙二醇，y和z为7至371或3至327的重复单元的数量。该组合的三嵌段共聚物与二嵌段共聚物的比率为1:3至1:8或1:1至1:19或3:2至1:19。在某些方面，三嵌段共聚物与二嵌段共聚物的比率为3:2-1:5。在某些方面，三嵌段共聚物与二嵌段共聚物的比率为3:2-1:4.5。在某些方面，三嵌段共聚物与二嵌段共聚物的比率为3:2至1:4。在某些方面，三嵌段共聚物与二嵌段共聚物的比率为3:2-1:3.5。在某些方面，三嵌段共聚物与二嵌段共聚物的比率为3:2至1:3。在某些方面，三嵌段共聚物与二嵌段共聚物的比率为3:2至1:2.5。在某些方面，三嵌段共聚物与二嵌段共聚物的比率为3:2至1:2。在某些方面，三嵌段共聚物与二嵌段共聚物的比率为或3:2-1:1.5。在某些方面，三嵌段共聚物与二嵌段共聚物的比率为3:2-1:1。在一些实施方案中，三嵌段共聚物与二嵌段共聚物的比率为3:2、3:1、2:1、1:1、1:1.5、1:2、1:2.5、1:3、1:3.5、1:4、1:4.5或1:5。在一些实施方案中，三嵌段共聚物与二嵌段共聚物的比率为约1:1.5。

在本文公开的方法、组合物和试剂盒的各种实施方案中，具有式A_v-B_w-A_x的三嵌段共聚物，式中，v和x中的每一个独立地为约24至682、或约25至420、或约25至400、或约30至200、35至120或约40至100的重复单元的数量，且w为4至273，或者约4至115，或者约20至75的重复单元的数量；以及具有式C_y-A_z的二嵌段共聚物，其中y为3至50，或约8至50，z为7至327，或约25至300，或约50至200。相应地，在本文公开的方法、组合物和试剂盒的具体实施方案中，具有式A_v-B_w-A_x的三嵌段共聚物，式中，v和x中的每一个独立地为约40至100的重复单元的数量，w为约20至75的重复单元的数量；以及具有式C_y-A_z的二嵌段共聚物，其中y为约8至50，z为约50至200。

在一些实施方案中，精神疾病或精神障碍是精神分裂症、分裂情感障碍、与自闭症相关的易激惹或双相情感障碍。在其他实施方案中，精神疾病或精神障碍是精神分裂症或双相情感障碍。在其他实施方案中，精神疾病或精神障碍是精神分裂症。在其他实施方案中，精神疾病或精神障碍是分裂情感障碍。在其他实施方案中，精神疾病或精神障碍是双相障碍，例如双相1型障碍。在一些实施方案中，精神疾病或精神障碍是自闭症谱系中的儿童或青少年和/或成人的易激惹，也称为与自闭症相关的易激惹(IAA)。

在某些方面，精神疾病是痴呆。在某些方面，精神疾病是双相情感障碍。在某些方面，精神疾病是抑郁症。在某些方面，精神病是躁狂症。在某些方面，精神疾病是精神病发作。

本文所用的“治疗方法”是指缓解精神疾病或精神障碍的症状。在某些优选的实施方案中，精神疾病或精神障碍是精神分裂症。在一些实施方案中，治疗方法包括与未接受药物制剂的受试者相比(例如与接受安慰剂的受试者相比)复发时间的延迟。在一些实施方案中，治疗方法包括使用Kaplan-Meier方法估计的即将复发率(impending relapse rate)的降低。一些实施方案中，治疗方法包括降低观察到的即将复发率。在一些实施方案中，治疗方法包括改善稳定后，如通过PANSS评估的。在一些实施方案中，治疗方法包括降低复发风险。在一些实施方案中，治疗方法包括保持稳定性。在一些实施方案中，治疗方法包括提高生活质量，例如通过SQLS评分测量的。

在一些实施方案中，治疗精神分裂症的方法包括保持稳定性，包括至少连续4周满足以下所有标准：门诊状态；PANSS总分≤80；PANSS上特定精神症状的最低限度存在，通过以下各项的评分≤4来衡量：概念混乱、多疑、幻觉行为和异常思想内容；严重程度临床总体印象(CGI-S)评分≤4(中度病情)；第1部分的临床总体印象-自杀严重性(CGI-SS)评分≤2(轻度自杀倾向)，第2部分≤5(轻微恶化)。该百分比将计算为在终点时保持稳定的患者数量除以给定治疗组中的患者数量。在一些实施方案中，处理方法包括实现缓解。所有缓解标准均可源自PANSS条目。

在一些方面，与安慰剂相比，所公开的方法可降低精神分裂症受试者的复发风险。在一些实施方案中，与安慰剂相比，精神分裂症受试者的复发风险降低至少50％。

在长效可注射利培酮制剂每月施用一次的一些实施方案中，与安慰剂相比，精神分裂症受试者的复发风险降低60-80％。在长效可注射利培酮制剂每月施用一次的一些实施方案中，与安慰剂相比，精神分裂症受试者的复发风险降低80％。

在长效可注射利培酮制剂每两个月施用一次的一些实施方案中，与安慰剂相比，精神分裂症受试者的复发风险降低50-65％。在长效可注射利培酮制剂每两个月施用一次的一些实施方案中，与安慰剂相比，精神分裂症受试者的复发风险降低62.5％。

在其他方面，与安慰剂相比，所公开的方法使精神分裂症受试者的复发率更低。

在另一些方面，与安慰剂相比，所公开的方法延长了精神分裂症受试者的复发时间。在一些实施方案中，与安慰剂相比，精神分裂症受试者的复发时间延长至少2倍。

在长效可注射利培酮制剂每月施用一次的一些实施方案中，与安慰剂相比，精神分裂症受试者的复发时间延长至少2.5至5倍。在长效可注射利培酮制剂每月施用一次的一些实施方案中，与安慰剂相比，精神分裂症受试者的复发时间延长5倍。

在长效可注射利培酮制剂每两个月施用一次的一些实施方案中，与安慰剂相比，精神分裂症受试者的复发时间延长至少2.5至5倍。在长效可注射利培酮制剂每两个月施用一次的一些实施方案中，与安慰剂相比，精神分裂症受试者的复发时间延长2.7倍。

在一些方面，本发明涉及通过皮下施用长效可注射利培酮制剂治疗受试者的精神疾病或精神障碍的方法。在特别优选的实施方案中，所述受试者是人。在一些实施方案中，所述受试者为18岁以上或18至65岁的成人。在一些实施方案中，所述受试者为13岁至17岁的人类青少年。

本文公开的方法包括向有需要的受试者(例如患有精神疾病或精神障碍的受试者)皮下施用高浓度、低体积的利培酮制剂。在一些实施方案中，皮下施用进入受试者的上臂或受试者的腹部。在一些实施方案中，皮下施用是在受试者的腹部。在其他实施方案中，皮下施用是在受试者的上臂，特别是上臂的背面。施用部位(腹部或上臂)可以转变，即在施用之间互换，而不影响本发明任何方法的功效或安全性。因此，在所公开方法的一些实施方案中，在上臂皮下施用长效可注射利培酮制剂之后，在下一次给药时，在腹部皮下施用长效可注射利培酮制剂。在一些方面，在腹部皮下施用长效可注射利培酮制剂，然后在下一次给药时，在上臂皮下施用长效可注射利培酮制剂。如本文所用，短语“在下一次给药时”是指施用长效可注射利培酮制剂的下一次给药事件。

本发明利培酮制剂的皮下施用通常导致原位形成实心或半实心植入物。在这些实施方案中，固体或半固体制剂在施用给受试者后是可切除的(即，可以从受试者体内移除)。具有本领域技术的医疗保健专业人员(HCP)将能够确定是否切除以及优选的切除方式和时间。

在本发明方法的一些方面，所述施用的频率不超过每21天一次。在这些方面，治疗精神疾病或精神障碍至少21天。在一些实施方案中，所述施用的频率不超过每28天一次。在这些方面，治疗精神疾病或精神障碍至少28天。在一些实施方案中，所述施用的频率不超过每30天一次。在这些方面，治疗精神疾病或精神障碍至少30天。在其他实施方案中，所述施用的频率不超过每42天一次。在这些方面，施用导致治疗精神疾病或精神障碍至少42天。在其他实施方案中，所述施用的频率不超过每56天一次。在这些方面，治疗精神疾病或精神障碍至少56天。在其他实施方案中，所述施用的频率不超过每60天一次。在这些方面，治疗精神疾病或精神障碍至少60天。

根据本发明的方法，向受试者施用1mL以下的如本文所述的药物制剂。在一些实施方案中，向受试者施用1mL药物制剂。在其他实施方案中，向受试者施用0.9mL以下的药物制剂。在其他实施方案中，向受试者施用0.8mL以下的药物制剂。在其他实施方案中，向受试者施用0.7mL以下的药物制剂。在其他实施方案中，向受试者施用0.6mL以下的药物制剂。在其他实施方案中，向受试者施用0.5mL以下的药物制剂。在其他实施方案中，向受试者施用0.4mL以下的药物制剂。在其他实施方案中，向受试者施用0.3mL以下的药物制剂。在其他实施方案中，向受试者施用0.2mL以下的药物制剂。在其他实施方案中，向受试者施用0.1mL以下的药物制剂。在一些实施方案中，向受试者施用0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或1mL药物制剂。在一些实施方案中，向受试者施用0.1、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.2、0.21、0.22、0.23、0.24、0.25、0.26、0.27、0.28、0.29、0.3、0.31、0.32、0.33、0.34、0.35、0.36、0.37、0.38、0.39、0.4、0.41、0.42、0.43、0.44、0.45、0.46、0.47、0.48、0.49、0.5、0.51、0.52、0.53、0.54、0.55、0.56、0.57、0.58、0.59、0.6、0.61、0.62、0.63、0.64、0.65、0.66、0.67、0.68、0.69、0.7、0.71、0.72、0.73、0.74、0.75、0.76、0.77、0.78、0.79、0.8、0.81、0.82、0.83、0.84、0.85、0.86、0.87、0.88、0.89、0.9、0.91、0.92、0.93、0.94、0.95、0.96、0.97、0.98、0.99或1mL药物制剂。在一些实施方案中，所述药物制剂包含250mg/mL至400mg/mL利培酮或其盐，其相当于250mg/mL至400mg/mL利培酮。在一些实施方案中，所述药物制剂包含300mg/mL至400mg/mL或300mg/mL、310mg/mL、320mg/mL、330mg/mL 340mg/mL、350mg/mL、360mg/mL、370mg/mL、380mg/mL、390mg/mL或400mg/mL利培酮或其盐，其相当于300mg/mL、310mg/mL、320mg/mL、330mg/mL、340mg/mL、350mg/mL、360mg/mL、370mg/mL、380mg/mL、390mg/mL或400mg/mL利培酮。

在一些方面，本发明涉及向受试者施用治疗有效剂量的利培酮持续至少28天至最多两个月的时间段的方法，包括向受试者皮下施用1mL以下的长效可注射利培酮制剂，所述长效可注射利培酮制剂包含：

其中，所述施用的频率为28天至两个月内至少一次；所述施用在所述时间段内导致所述利培酮的全身施用。

在这些方法的一些实施方案中，施用的频率不超过每28天一次，或者为每月一次或每两个月一次。在这些方法的一些实施方案中，该时间段为一个月。在其他实施方案中，该时间段为两个月。

在一些实施方案中，本文提供一种使用本文公开的长效可注射利培酮制剂治疗未接受过利培酮治疗的患者的方法，所述方法包括：

(a)每日口服利培酮建立患者耐受性；

(b)在最后一剂口服治疗后的第二天，向患者皮下施用每月一次或每两个月一次的长效注射利培酮制剂；

(c)所述长效可注射利培酮制剂包含：

i.利培酮或其药学上可接受的盐，浓度相当于约250-400mg/mL利培酮；

ii.具有下式的可生物降解的三嵌段共聚物：聚(乳酸)v-聚(乙二醇)w-聚(乳酸)x

iii.具有下式的可生物降解的二嵌段共聚物：甲氧基-聚(乙二醇)y-聚(乳酸)z。

从而治疗未接受过利培酮治疗的患者。

未接受过利培酮治疗的患者是既往未接受过利培酮治疗的患者。

在一些方面，本发明涉及将受试者从每日口服利培酮治疗转变为长效可注射利培酮制剂的方法，例如，在最后一剂口服治疗后的第二天，从每日口服利培酮转变为每月注射一次或每两个月注射一次。在一些实施方案中，所述方法包括：

如本文所用的，每日口服利培酮治疗是指每天一次向受试者口服施用利培酮(包含利培酮活性成分的药物组合物)。在一些实施方案中，每日口服利培酮治疗为2mg/天至6mg/天，或2mg/天至5mg/天，或2mg/天、3mg/天、4mg/天、5mg/天或6mg/天。

在所述将受试者从每日口服利培酮治疗转变为长效可注射利培酮制剂的方法的一些实施方案中，所述方法包括每月一次施用长效可注射利培酮制剂。在一些实施方案中，长效可注射利培酮制剂包含约50mg至约125mg利培酮。

在所述将受试者从每日口服利培酮治疗转变为长效可注射利培酮制剂的方法的其他实施方案中，所述方法包括每两个月施用一次长效可注射利培酮制剂。在一些实施方案中，长效可注射利培酮制剂包含约100mg至约250mg利培酮。

例如，长效可注射利培酮制剂可以如下开始：接受2mg/天利培酮口服给药的患者可以转变为每月一次50mg或每两个月一次100mg剂量的本文公开的LAI利培酮制剂，接受3mg/天利培酮口服给药的患者可以转变为每月一次75mg或每两个月一次150mg剂量的本文公开的LAI利培酮制剂，接受4mg/天利培酮口服给药的患者可以转变为每月一次100mg或每两个月一次200mg剂量的本文公开的LAI利培酮制剂，接受5mg/天利培酮口服给药的患者可以转变为每月一次125mg或每两个月一次250mg剂量的本文公开的LAI利培酮制剂。

在一些方面，本发明涉及将受试者从肠胃外(即肌内或皮下)长效可注射抗精神病药物产品转变为本文公开的长效可注射利培酮制剂的方法。有利地，这种转变可以在不需要补充利培酮治疗(即口服或肠胃外)的情况下完成。例如，本公开的方法允许将受试者转变为本文公开的长效可注射利培酮制剂，而不需要利培酮的负荷剂量。在一些实施方案中，本文提供了将患者从肌内或皮下长效可注射抗精神病药转变为本文公开的长效可注射利培酮制剂而无需口服或肠胃外利培酮的负荷剂量的方法。

在一些方面，本发明涉及将受试者从长效可注射抗精神病药转变为长效可注射利培酮制剂而无需补充利培酮治疗的方法。在一些实施方案中，所述方法包括：

i.施用最后一剂长效可注射抗精神病药；和

ii.在下一次给药时，皮下施用长效可注射利培酮制剂；

所述长效可注射利培酮制剂包含：

b.具有下式的可生物降解的三嵌段共聚物：聚(乳酸)v-聚(乙二醇)w-聚(乳酸)x，式中，v和x为24至682的重复单元的数量，w为4至273的重复单元的数量，v＝x或v≠x；

如在本文中所使用的，短语“在下一次给药时”是指这样的给药事件：如果不停止长效可注射抗精神病药，则将施用下一剂长效注射抗精神病药。在一些实施方案中，长效可注射抗精神病药是肌内长效可注射产品(例如，Abilify/>)，在一些实施方案中，长效可注射抗精神病药是皮下长效可注射产品(例如，/>)。在一些实施方案中，长效可注射性抗精神病药包括获批的抗精神病药，例如利培酮、9-OH-利培酮(帕潘立酮)或阿立哌唑。在一些实施方案中，长效可注射抗精神病药不是利培酮、其盐或其代谢物，已经对所述受试者进行了利培酮耐受性评估。

在一些方面，本发明涉及将受试者从每月一次的长效可注射利培酮制剂转变为双月一次(即，每两个月一次)的长效可注射利培酮制剂的方法，所述方法无需补充口服或肠胃外利培酮治疗。在一些实施方案中，所述方法包括：

ii.一个月(即28-31天)后，皮下施用所述每两个月一次的长效可注射利培酮制剂；

其中，所述每月一次和每两个月一次的长效可注射利培酮制剂各自包含：

在其它方面，本发明涉及将受试者从双月一次(即，每两个月一次)的长效可注射利培酮制剂转变为每月一次的长效可注射利培酮制剂的方法，所述方法无需补充口服或肠胃外利培酮治疗。在一些实施方案中，所述方法包括：

i.皮下施用最后一剂所述每双月一次(即，每两个月一次)的长效可注射利培酮制剂，和

对于上述公开的方法，应根据需要调整施用时间表。

在其他方面，本发明提供了将向受试者施用的每月一次或双月一次(即，每两个月一次)的长效可注射利培酮制剂的利培酮剂量从初始剂量转变为后续剂量而无需补充利培酮治疗的方法，例如口服或肠胃外利培酮的负荷剂量。

在一些实施方案中，本发明提供了将向受试者施用的利培酮剂量从初始剂量转变为后续剂量而无需补充口服利培酮治疗的方法，所述方法包括：

其中，初始剂量的长效可注射利培酮制剂和后续剂量的长效可注射利培酮制剂是不同剂量的长效可注射利培酮制剂，所述不同剂量的长效可注射利培酮制剂包含：

在一些实施方案中，当使用每月一次的制剂时，初始剂量的长效可注射利培酮制剂包含比后续剂量的长效可注射利培酮制剂更高剂量的利培酮。在一些实施方案中，初始剂量的长效可注射利培酮制剂包含约125mg利培酮，后续剂量的长效可注射利培酮制剂包含约50mg、75mg或约100mg利培酮。在一些实施方案中，初始剂量的长效可注射利培酮制剂包含约100mg利培酮，后续剂量的长效可注射利培酮制剂包含约50mg或75mg利培酮。在另一示例中，当使用每两个月一次的制剂时，初始剂量的长效可注射利培酮制剂包含约250mg利培酮，后续剂量的长效可注射利培酮制剂包含100mg、150mg或约200mg利培酮。在一些实施方案中，初始剂量的长效可注射利培酮制剂包含约200mg利培酮，后续剂量的长效可注射利培酮制剂包含约100mg或150mg利培酮。

在其它实施方案中，当使用每月一次的制剂时，初始剂量的长效可注射利培酮制剂包含比后续剂量的长效可注射利培酮制剂更低剂量的利培酮。在一些实施方案中，初始剂量的长效可注射利培酮制剂包含约50mg利培酮，后续剂量的长效可注射利培酮制剂包含约75mg、100mg或125mg利培酮。在一些实施方案中，初始剂量的长效可注射利培酮制剂包含约75mg利培酮，后续剂量的长效可注射利培酮制剂包含约100mg或125mg利培酮。在另一个示例中，当使用每两个月一次的制剂时，初始剂量的长效可注射利培酮制剂包含约100mg利培酮，后续剂量的长效可注射利培酮制剂包含约150mg、200mg或约250mg利培酮。在一些实施方案中，初始剂量的长效可注射利培酮制剂包含约150mg利培酮，后续剂量的长效可注射利培酮制剂包含约200mg或250mg利培酮。

根据初始剂量的给药方案，在施用初始剂量的长效可注射利培酮制剂后一个月(即，28-31天)施用后续剂量的长效可注射利培酮制剂。在其他实施方案中，在施用初始剂量的长效可注射利培酮制剂后两个月(即56-62天)施用后续剂量的长效可注射利培酮制剂。可选地，给药方案也可以同时改变(从双月一次(即，每两个月一次)的长效可注射利培酮制剂改变为每月一次的长效可注射利培酮制剂，反之亦然)。

在一些方面，本发明提供了对经受长效可注射利培酮治疗的受试者施用利培酮的方法，其中，所述受试者漏用一剂长效可注射利培酮制剂。

如本文所用，术语“漏用一剂”是指受试者在针对特定长效可注射利培酮治疗推荐的时间段内未接受一剂长效可注射利培酮制剂。例如，对于正在接受每月一次长效可注射利培酮治疗的受试者，漏用一剂可发生在自最后一次施用每月一次的长效可注射利培酮制剂起超过一个月时。对于接受每两个月一次方案的受试者，即接受每两个月一次的长效可注射利培酮制剂的受试者，漏用一剂可发生在自最后一次施用每两个月一次的长效可注射利培酮制剂起超过两个月时。

在一些实施方案中，所述方法包括皮下施用一剂每月一次或双月一次(即，每两个月一次)的长效可注射利培酮制剂；

所述长效可注射利培酮制剂包含：

在本发明的方法中，可以重新开始长效可注射利培酮制剂的施用，而不向受试者施用任何补充口服利培酮治疗，例如口服利培酮的负荷剂量。

根据本发明的方法，所施用的药物制剂包含利培酮或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述药物制剂包含利培酮作为利培酮基础成分(risperidone base)。在其他实施方案中，所述药物制剂包含利培酮作为利培酮的药学上可接受的盐。在又一示例中，所述药物制剂包含利培酮作为利培酮基础成分和利培酮的药学上可接受的盐的混合物。

利培酮的药学有效量可以根据受试者的健康状况的程度和递送利培酮所需的时间而变化。本发明的方法特别涉及在1mL或更少的递送体积中具有至少250mg/mL浓度的利培酮(或其盐)(等效量利培酮)的制剂。虽然利培酮(或其盐)的用量没有严格的上限，该制剂应当具有适合于通过注射器针头注射的粘度，使得其可以有效地治疗精神疾病或精神障碍而不使受试者面临利培酮过量的风险。在一些实施方案中，所述方法包括从预填充注射器施用利培酮制剂。在一些实施方案中，所述预填充注射器是单剂量预填充注射器。单剂量预填充注射器可含有25mg至约500mg利培酮或等效量的药学上可接受的盐，或约50mg至约250mg利培酮或等效量的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，用于施用本发明制剂的针头不小于21号。在一些实施方案中，用于施用制剂的针头为21至23号，或21号，或23号。在一些实施方案中，用于施用本发明制剂的针头的长度不大于5/8英寸。在一些实施方案中，用于施用本发明制剂的针头的长度在12mm和20mm之间，或者约12.7mm(1/2英寸)、13mm、14mm、15mm、16mm(5/8英寸)、17mm、18mm、19mm或20mm。在一些实施方案中，用于施用本发明制剂的针头为21号，长度为16mm(5/8英寸)。

因此，在本发明方法的一些实施方式中，长效可注射利培酮制剂由装有针头的预填充注射器给药，针头的规格号等于或大于21和/或长度等于或小于5/8英寸。在一些实施方案中，长效可注射利培酮制剂由装有针头的预填充注射器给药，针头的规格号等于或大于21，例如21号、22号、23号等。在其他实施方案中，长效可注射利培酮制剂由装有针头的预填充注射器给药，针头的长度等于或小于5/8英寸(即16mm)，例如16mm、15mm、14mm、13mm、12mm等。在本发明方法的一些实施方案中，长效可注射利培酮制剂由装有安全针的预填充注射器给药，安全针的规格号等于或大于21且长度等于或小于5/8英寸。

“利培酮的治疗有效量”是有效减轻受影响受试者的精神疾病或精神障碍的至少一些症状的总活性部分(TAM)的量，即利培酮和9-OH利培酮血浆浓度的总和，其根据以下公式经分子量校正：

[活性部分](ng/mL)＝[利培酮](ng/mL)+[9-OH-利培酮](ng/mL)410/426)

利培酮的治疗有效量可以是，例如，给药后约6小时内血浆水平>10ng/mL(Eerdekens等，Pharmacokinetics and tolerability of long-acting risperidone inschizophrenia.Schizophr Res 70(1):91.2004)。

在本发明的可生物降解的药物递送组合物中使用的利培酮或其药学上可接受的盐的浓度相当于至少250mg/mL利培酮，优选相当于至少300mg/mL利培酮。在一些实施方案中，在本发明的可生物降解的药物递送组合物中使用的利培酮或其药学上可接受的盐的浓度相当于250-300mg/mL利培酮。在其他实施方案中，在本发明的可生物降解的药物递送组合物中使用的利培酮或其药学上可接受的盐的浓度相当于300-400mg/mL利培酮。在其他实施方案中，在本发明的可生物降解的药物递送组合物中使用的利培酮或其药学上可接受的盐的浓度相当于300-350mg/mL利培酮。在其他实施方案中，在本发明的可生物降解的药物递送组合物中使用的利培酮或其药学上可接受的盐的浓度相当于350-400mg/mL利培酮。制剂中利培酮或利培酮盐的浓度可以相当于约250mg/mL至400mg/mL、260mg/mL至400mg/mL、270mg/mL至400mg/mL、280mg/mL至400mg/mL、290mg/mL至400mg/mL、300mg/mL至400mg/mL、310mg/mL至440mg/mL、315mg/mL至440mg/mL、320mg/mL至400mg/mL、330mg/mL至400mg/mL、340mg/mL至400mg/mL。350mg/mL至400mg/mL、360mg/mL至400mg/mL、370mg/mL至400mg/mL、380mg/mL至400mg/mL、390mg/mL至400mg/mL、260mg/mL至340mg/mL、270mg/mL至340mg/mL、280mg/mL至340mg/mL利培酮。在一些实施方案中，制剂包含占制剂总重量百分比约25％至约35％的利培酮或约25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％或35％的利培酮或等效量的利培酮盐。在各种实施方案中，制剂中利培酮或利培酮盐的浓度相当于250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295,296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、368、369、370、371、372、373、374、375、376、377、378、379、380、381、382、383、384、385、386、387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399或400(mg/mL)利培酮。

在一些方面，制剂中利培酮或等效量的利培酮盐的浓度大于400mg/mL，例如410、420、430、440、450、460、470、480、490或500mg/mL。

聚酯链的长度由其聚酯与环氧乙烷的摩尔比定义，对于三嵌段共聚物，该摩尔比在0.5至8或0.5至3.5或0.5至2.5或0.5至22.3之间，对于二嵌段共聚物，该摩尔比在3至5或2至6或0.8至13之间。因此，例如，如果使用聚乳酸，链长由乳酸/环氧乙烷摩尔比来定义。在一些实施方案中，聚酯链由三嵌段中聚酯与环氧乙烷的摩尔比定义，该摩尔比是0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9或10。

在一些实施方案中，聚酯链由二嵌段中聚酯与环氧乙烷的摩尔比定义，该摩尔比是0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9或10。

二嵌段共聚物中封端的聚乙二醇的质量可在164Da至2000Da或100Da至2kDa或100Da至约2200Da的范围内。它可以在较低的100至300Da范围内或在1kDa至2kDa范围内。在一些实施方案中，封端的聚乙二醇链的大小范围为200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900、2000、2100或2200Da。

在可生物降解的药物递送组合物中，三嵌段共聚物中的聚乙二醇链的大小在200Da至12kDa的范围内，或者它可以在400Da至12kDa或194Da至12kDa的范围内。在一些实施方案中，聚乙二醇链的大小范围为200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900、2000、2100、2200、2300、2400、2500、26900、2700、2800、2900、3000、3100、3200、3300、3400、3500、3600、3700、3800、3900、4000、4100、4200、4300、4400、4500、4600、4700、4800、4900或5000。

三嵌段共聚物在利培酮制剂中的含量为制剂总重量的3.0％至45％(w/w％)。在另一方面，三嵌段共聚物在利培酮制剂中的含量为制剂总重量的6％至10％(w/w％)。在又一方面，三嵌段共聚物在利培酮制剂中的含量为制剂总重量的20％至40％(w/w％)。在一些实施方案中，三嵌段共聚物在利培酮制剂中的含量为制剂总重量的3％至20％(w/w％)。在另一方面，三嵌段共聚物在利培酮制剂中的含量为制剂总重量的5％至17％(w/w％)。在另一方面，三嵌段共聚物在利培酮制剂中的含量为制剂总重量的7％至12％(w/w％)。在另一方面，三嵌段共聚物在利培酮制剂中的含量为制剂总重量的5％至15％(w/w％)。在又一个方面，三嵌段共聚物在利培酮制剂中的含量为制剂总重量的约3％、3.5％、4％、4.5％、5％、5.5％、6％、6.5％、7％、7.5％、8％、8.5％、9％、9.5％、10％、10.5％、11％、11.5％、12％、12.5％、13％、13.5％、14％、14.5％、15％、15.5％、16％、16.5％、17％、17.5％、18％、18.5％、19％、19.5％、20％(w/w％)。在一些实施方案中，三嵌段共聚物在利培酮制剂中的含量为制剂总重量的约10％(w/w％)。在一些实施方案中，三嵌段共聚物为聚(D,L-丙交酯)-共聚(乙二醇)-共聚(D,L-丙交酯)。

二嵌段共聚物在利培酮制剂(可生物降解的药物组合物)中的含量可以为组合物总重量的8％至50％(w/w％)。在另一方面，二嵌段共聚物在利培酮制剂中的含量为制剂总重量的10％至20％(w/w/)。在又一方面，二嵌段共聚物在利培酮制剂中的含量为制剂总重量的20％至40％(w/w％)。在一些方面，二嵌段共聚物在利培酮制剂中的含量可以为制剂总重量的6％至30％(w/w％)。在另一方面，二嵌段共聚物在利培酮制剂中的含量为制剂总重量的8％至30％(w/w％)。在本发明方法的一些方面，二嵌段共聚物的含量为制剂总重量的约8％至25％(w/w％)。在另一方面，二嵌段共聚物的含量为制剂总重量的10％至25％(w/w％)。在本发明方法的一些方面中，二嵌段共聚物的含量为制剂总重量的约10％至20％(w/w)。在又一方面，二嵌段共聚物的含量为制剂总重量的6％、6.5％、7％、7.5％、8％、8.5％、9％、9.5％、10％、10.5％、11％、11.5％、12％、12.5％、13％、13.5％、14％、14.5％、15％、15.5％、16％、16.5％、17％、17.5％、18％、18.5％、19％、19.5％、20％,20.5％、21％、21.5％、22％、22.5％、23％、23.5％、24％、24.5％、25％、25.5％、26％、26.5％、27％、27.5％、28％、28.5％、29％、29.5％、30％(w/w％)。在一些实施方案中，二嵌段共聚物在利培酮制剂中的含量为制剂总重量的约15％(w/w％)。在一些实施方案中，二嵌段共聚物为甲氧基-聚(乙二醇)-共聚(D,L-丙交酯)。

共聚物在利培酮药物制剂中的含量为组合物总重量的20％至50％(w/w％)。另一方面，可生物降解的药物组合物中存在的共聚物的总重量为所述组合物总重量的30％至50％(w/w％)。在又一个方面，共聚物在可生物降解的药物组合物中的含量为所述组合物总重量的40％至50％(w/w％)。

在优选方面，三嵌段共聚物和二嵌段共聚物即聚(D,L-丙交酯)-共聚(乙二醇)-共聚(D,L-丙交酯)和甲氧基-聚(乙二醇)-共聚(D,L-丙交酯)的总量溶解在溶剂中，即DMSO，且在利培酮制剂(可生物降解的药物组合物或药物制剂)中的含量为制剂总重量的20％至45％(w/w％)。在其他优选方面，此处使用的利培酮制剂中存在的三嵌段共聚物和二嵌段共聚物的总量为20％至30％(w/w％)。在本发明方法的一些实施方案中，三嵌段和二嵌段共聚物的总量为制剂总重量的约25％至约45％(w/w％)。在另一个方面，共聚物在可生物降解的药物制剂中的含量为制剂总重量的约20％、20.5％、21％、21.5％、22％、22.5％、23％、23.5％、24％、24.5％、25％、25.5％、26％、26.5％、27％、27.5％、28％、28.5％、29％、29.5％、30％、30.5％、31％、31.5％、32％、32.5％、33％、33.5％、34％、34.5％、35％、35.5％、36％、36.5％、37％、37.5％、38％、38.5％、39％、39.5％、40％、40.5％、41％、41.5％、42％、42.5％、43％、43.5％、44％、44.5％或45％。在另一个实施方案中，共聚物，即聚(D,L-丙交酯)-共-聚(乙二醇)-共-聚(D,L-丙交酯)和甲氧基-聚(乙二醇)-共-聚(D,L-丙交酯)在可生物降解的药物制剂中的含量为制剂总重量的约25％(w/w％)。

在本发明的药物制剂中，可生物降解的三嵌段共聚物(b)和可生物降解的二嵌段共聚物(c)的比率为1:3至1:8或1:1至1:19或3:2至1:19。

在一个实施方案中，利培酮制剂中可生物降解的三嵌段共聚物与可生物降解的二嵌段共聚物的比率选自3:2、1:1、1:2 1:3、1:4、1:5、1:6、1:7和1:8或1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18和1:19。在一些实施方案中，利培酮制剂中可生物降解的三嵌段共聚物与可生物降解的二嵌段共聚物的比率为约1:1.5。

在一些实施方案中，可生物降解的三嵌段共聚物与可生物降解的二嵌段共聚物的比率为3:2。在其他实施方案中，可生物降解的三嵌段共聚物与可生物降解的二嵌段共聚物的比率为1:4。在又一实施方案中，可生物降解的三嵌段共聚物与可生物降解的二嵌段共聚物的比率为2:3。

本发明方法中使用的药物制剂还可包含药学上可接受的载体、佐剂或赋形剂。可接受的载体可以是盐水、缓冲盐水等。佐剂可以在混合药物的同时配制。在此方面，可使用的佐剂为明矾、磷酸铝、磷酸钙、MPL^TM、CpG基序、修饰毒素、皂苷类、内源性刺激佐剂例如细胞因子、弗氏完全和不完全佐剂、ISCOM型佐剂、胞壁肽等。

本发明方法中使用的药物制剂包含有机溶剂。在优选的实施方案中，有机溶剂为水溶性有机溶剂。可用于本文所述方法的有机溶剂选自：苯甲醇、苯甲酸苄酯、二乙二醇二甲醚(Diglyme)、二乙二醇单乙醚(DEGMEE)、二甲基异山梨酯(DMI)、二甲基亚砜(DMSO)、乙酸乙酯、苯甲酸乙酯、乳酸乙酯、乙二醇单乙醚乙酸酯、甘油缩甲醛、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、N-乙基-2-吡咯烷酮、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、吡咯烷酮-2、四甘醇、三醋精、三丁酸甘油酯、三丙酸甘油酯(tripro)或三甘醇二甲醚(triglyme)及它们的混合物。优选的有机溶剂是水溶性有机溶剂DMSO。

有机溶剂的量为总组合物的40％至74％(w/w％)。在另一个方面，用于制备可生物降解的药物递送组合物的有机溶剂的量为总组合物的50％至60％(w/w％)。在又一方面，用于制备可生物降解的药物递送组合物的有机溶剂的量为总组合物的60％至70％(w/w％)。有机溶剂可以占总制剂的15％至45％或40％至74％(w/w％)。在另一方面，用于制备药物制剂的有机溶剂的量为制剂总重量的40％至50％(w/w％)。

在一些实施方案中，有机溶剂为DMSO。DMSO中还可以包含甘油三酯，例如三醋精或三丙酸甘油酯。可用于本文公开的药物制剂和方法中的DMSO的量可为35％至55％(w/w％)，优选为35％至45％(w/w％)。在另一实施方案中，有机溶剂为二甲基亚砜(DMSO)，且以制剂总重量的约45％(w/w％)的量存在。一方面，溶剂即DMSO还可以包括甘油三酯，例如三醋精、三丙酸甘油酯或它们的混合物，其量为制剂总重量的10％至15％(w/w％)。

在本发明的可生物降解的药物递送组合物(本文中也称为药物制剂)中，利培酮的量在较长时间内逐渐释放。该缓慢释放可以是连续的或不连续的、线性的或非线性的，并且可以因三嵌段共聚物和二嵌段共聚物的组成而变化。因此，与聚乙二醇含量相比，三嵌段和二嵌段共聚物的乳酸含量越高，以及可生物降解的药物组合物中存在的三嵌段和二嵌段共聚物的量越高，活性成分或药物的释放越长。换言之，LA/EO摩尔比越高以及三嵌段和二嵌段共聚物的重量百分比越高，活性成分从药物组合物释放所需的时间越长。体积也可能影响释放，较大体积比较小体积释放活性成分的时间更长，请参见下面实施例2中的数据。

在一个方面，可生物降解的药物递送组合物向受试者递送(即释放)利培酮(即治疗水平)至少21天，在具体实施方案中至少28天或至少56天。在一个方面，可生物降解的药物递送组合物可以递送利培酮21天至约90天。在另一方面，可生物降解的药物递送组合物可递送利培酮约21至30天或约28至31天。在另一方面，可生物降解的药物递送组合物可以递送利培酮至少28、29或30天。在另一方面，可生物降解的药物递送组合物可递送利培酮约56至63天。在另一方面，可生物降解的药物递送组合物可以递送利培酮至少56、57、58、59或60天。在一个方面，可生物降解的药物递送组合物可以递送利培酮至少90天。

在本文公开的方法中，施用导致有效量的利培酮从制剂中释放以在延长的时间内治疗受试者的精神疾病或精神障碍。在一些实施方案中，施用可有效治疗受试者的精神疾病或精神障碍，持续21天至90天。在一些实施方案中，施用可有效治疗受试者的精神疾病或精神障碍28天至90天。在其他实施方案中，施用可有效治疗受试者的精神疾病或精神障碍28或31天至56或62天。在一些实施方案中，施用可有效治疗受试者的精神疾病或精神障碍28天或31天。在其他实施方案中，施用可有效治疗受试者的精神疾病或精神障碍42天。在其他实施方案中，施用可有效治疗受试者的精神疾病或精神障碍56天或62天。在其他实施方案中，施用可有效治疗受试者的精神疾病或精神障碍84天或90天。给药可以在每个周期(例如28或56天)后重复。

在本发明方法的最优选方面，利培酮从药物制剂中的释放使得在皮下施用的24小时内达到利培酮的治疗有效水平。通过皮下施用24小时内达到利培酮的治疗有效水平时，不需要替代的速释型利培酮制剂(例如，速释型口服制剂或速释型注射制剂)来确保受试者中足够的利培酮水平。也就是说，在本发明的方法中不需要“负荷剂量”或补充口服剂量的利培酮或补充肠胃外剂量的利培酮。因此，在一些实施方案中，所述方法在不存在负荷剂量或补充口服利培酮或补充肠胃外利培酮或其他抗精神病药物的情况下实施。一个这样的实施方案是在漏用一剂之后向受试者施用本文公开的药物制剂。由于不需要负荷剂量，因此漏用一剂(即Q1M或Q2M剂量，取决于个人的治疗方案)的患者能够在漏用剂量事件后尽快接受药物制剂。

使用本发明的方法，治疗有效量的利培酮将在目标日期之前释放。因此，对于“每月一次的制剂”的量，利培酮(或其盐)将在给药后28天或29天、30天或31天累积释放出约50w％或约50w％至约80w％，例如，50、55、60、65、70、75或80w％，优选具有近似线性的释放曲线。此处使用的术语“累积释放”是指特定时间点释放的利培酮的总量(以重量计)，以制剂中利培酮总量的百分比表示。累积释放可以通过例如本领域已知并在此描述的体外释放(IVR)方法来测量。因此，例如，对于“每两个月一次的制剂”的量，利培酮(或其盐)将在给药后56天或57、58、59、60、61或62天累积释放出约75w％，或约75w％至约98w％，例如75、70、85、90、91、92、93、94、95、96、97或约98w％，优选具有近似线性的释放曲线。因此，此处提供的是在期望时间内(即，至少28天且至多两个月)利培酮的持续释放。

在一些实施方案中，制剂中的利培酮在给药后24小时累积释放出少于约15w％。在其他实施方案中，制剂中的利培酮在给药后24小时累积释放出约7w％至约15w％、例如7、8、9、10、11、12、13、14或15w％。

在一些实施方案中，制剂中的利培酮(或其盐)在给药后28天或28至31天累积释放出约50％至约80％，例如，50、55、60、65、70、75或80％。在一些实施方案中，制剂中的利培酮(或其盐)在给药后28天累积释放出约50％至约80％，例如，50、55、60、65、70、75或80％。

在一些实施方案中，制剂中的利培酮(或其盐)在给药后56天或56至62天累积释放出约70w％至约98w％，例如，75、70、85、90、91、92、93、94、95、96、97或约98w％。在一些实施方案中，制剂中的利培酮(或其盐)在给药后56天累积释放出约70％至约98w％，例如，75、70、85、90、91、92、93、94、95、96、97或约98w％。

本发明方法中使用的药物制剂是室温下的可注射液体，并且可以通过注射器注射而不会产生过大的力。所述组合物也是原位成型且可生物降解的，当注入动物中时，所述组合物变成固体或半固体植入物，从而能够随时间释放利培酮。

在本发明方法的一些方面，所述药物制剂通过预填充注射器(PFS)给药。PFS是一种注射器，含有适量的药物制剂，可以皮下施用，最好是由医疗保健专业人员注射。本文中公开的即用型PFS提供了皮下施用LAI领域的显著发展，因为不需要费力或耗时的给药前重构。在本发明方法的一些实施方案中，所述药物制剂由单个预填充注射器给药。在其他实施方案中，所述药物制剂由一个以上预填充注射器给药，例如由2、3、4、5或6或更多个预填充注射器给药。

根据本发明，预填充注射器中的药物制剂的体积为1mL以下。在一些实施方案中，预填充注射器中的药物制剂的体积在0.1mL至0.9mL之间。在一些实施方案中，预填充注射器中的药物制剂的体积在0.1mL至0.8mL之间。在一些实施方案中，预填充注射器中利培酮制剂的递送剂量的体积在0.14mL至0.7mL之间。在一些实施方案中，预填充注射器中的药物制剂的体积在0.1mL至0.5mL之间。在一些实施方案中，预填充注射器中的药物制剂的体积为约0.1mL。在一些实施方案中，预填充注射器中的药物制剂的体积为约0.2mL。在一些实施方案中，预填充注射器中的药物制剂的体积为约0.3mL。在一些实施方案中，预填充注射器中的药物制剂的体积为约0.4mL。在一些实施方案中，预填充注射器中的药物制剂的体积为约0.5mL。在一些实施方案中，预填充注射器中的药物制剂的体积为约0.6mL。在一些实施方案中，预填充注射器中的药物制剂的体积为约0.7mL。在一些实施方案中，预填充注射器中的药物制剂的体积为约0.8mL。在一些实施方案中，预填充注射器中的药物制剂的体积为约0.9mL。在一些实施方案中，预填充注射器中的药物制剂的体积为约1.0mL。PFS中的体积是指递送的体积，即施用给受试者的体积，PFS中可能需要额外的体积来覆盖与针头耦合的注射器的死体积。

在一些实施方案中，所述药物制剂中的利培酮的量为50mg，体积为约0.14mL。在一些实施方案中，所述药物制剂中的利培酮的量为100mg，体积为约0.28mL。在一些实施方案中，所述药物制剂中的利培酮的量为125mg，体积为约0.35mL。在一些实施方案中，所述药物制剂中的利培酮的量为150mg，体积为约0.42mL。在一些实施方案中，所述药物制剂中的利培酮的量为200mg，体积为约0.56mL。在一些实施方案中，所述药物制剂中的利培酮的量为250mg，体积为约0.7mL。在一些实施方案中，所述药物制剂中的利培酮的量为300mg，体积为约0.84mL。在一些实施方案中，所述药物制剂中的利培酮的量为50mg，体积为约0.1mL。在一些实施方案中，所述药物制剂中的利培酮的量为100mg，体积为约0.2mL。在一些实施方案中，所述药物制剂中的利培酮的量为125mg，体积为约0.3mL。在一些实施方案中，所述药物制剂中的利培酮的量为150mg，体积为约0.4mL。在一些实施方案中，所述药物制剂中的利培酮的量为200mg，体积为约0.6mL。在一些实施方案中，所述药物制剂中的利培酮的量为250mg，体积为约0.7mL。这些剂量提供的利培酮的治疗水平相当于2mg/天(50mg每月一次或100mg每两个月一次)、3mg/天(75mg每月一次或150mg每两个月一次)、4mg/天(100mg每月一次或200mg每两个月一次)和5mg/天(125mg每月一次或250mg每两个月一次)的口服利培酮。

在本文公开的方法和组合物、PFS和试剂盒的一些实施方案中，长效可注射利培酮制剂包含30％利培酮、45％(w/w)DMSO、10％(w/w)三嵌段共聚物、15％(w/w)二嵌段共聚物、25％(w/w)总共聚物。在一些实施方案中，三嵌段共聚物与二嵌段共聚物的比率可以为3:2至2:3。

在本文公开的方法和组合物、PFS和试剂盒的一些实施方案中，本文公开的利培酮制剂是缓释混悬注射液。

在本文公开的方法和组合物、PFS和试剂盒的一些实施方案中，长效可注射利培酮制剂是包含占制剂总重量百分比25％(w/w)的三嵌段共聚物和二嵌段共聚物的制剂。

在本文公开的方法和组合物、PFS和试剂盒的一些实施方案中，长效可注射利培酮制剂是包含占制剂总重量百分比45％的DMSO的制剂。

在本文公开的方法和组合物、PFS和试剂盒的其他实施方案中，长效可注射利培酮制剂是包含占制剂总重量百分比约30％的利培酮或等效量的其药学上可接受的盐的制剂。

许多精神疾病是慢性疾病，需要持续治疗以缓解症状并防止复发。因此，本文公开的方法能够在延长的时间段内实施。在一些实施方案中，该方法实施至少6个月的时间。在其他实施方案中，该方法实施至少12个月的时间。在其他实施方案中，该方法实施至少15个月的时间。在其他实施方案中，该方法实施至少24个月的时间。

在重度肾损害或肝损害患者中，所述方法可以通过在开始用本文公开的长效可注射利培酮制剂治疗之前将口服利培酮滴定至每天一次至少2mg来实施。如果耐受，患者可以改用50mg每月一次的长效可注射利培酮制剂。

进一步提供了一种用于皮下施用长效可注射利培酮制剂的预填充注射器，所述预填充注射器包含：

i.长效可注射利培酮制剂，所述制剂包含：

a)利培酮或其药学上可接受的盐，浓度相当于约250-400mg/mL利培酮；

b)具有下式的可生物降解的三嵌段共聚物：

聚(乳酸)v-聚(乙二醇)w-聚(乳酸)x

c)具有下式的可生物降解的二嵌段共聚物：

甲氧基-聚(乙二醇)y-聚(乳酸)z。

式中，y和z为重复单元的数量，y为3至50的重复单元的数量，z为7至327的重复单元的数量；在所述制剂中，(b)的可生物降解的三嵌段共聚物与(c)的可生物降解的二嵌段共聚物的比率为1:3至1:8或1:1至1:19或3:2至1:19，所述制剂不溶于水性环境；和

ii.规格号等于或大于21和/或长度等于或小于5/8英寸的针头。

还提供了一种试剂盒，包含：

i.预填充注射器，其包含长效可注射利培酮制剂，所述制剂包含：

b)具有下式的可生物降解的三嵌段共聚物：

聚(乳酸)v-聚(乙二醇)w-聚(乳酸)x

c)具有下式的可生物降解的二嵌段共聚物：

甲氧基-聚(乙二醇)y-聚(乳酸)z。

式中，y和z为重复单元的数量，y为3至50的重复单元的数量，z为7至327的重复单元的数量；在所述制剂中，(b)的可生物降解的三嵌段共聚物与(c)的可生物降解的二嵌段共聚物的比率为1:3至1:8或1:1至1:19或3:2至1:19，所述制剂不溶于水性环境；

ii.规格号等于或大于21和/或长度等于或小于5/8英寸的针头；和

iii.使用说明。

在一些实施方案中，所述试剂盒是一次性使用试剂盒，即包含单剂量预填充注射器和21号5/8英寸针头。在一些实施方案中，所述试剂盒在托盘中提供，所述托盘可以是泡罩托盘。在一些实施方案中，还提供了一种用于物理上保护预填充注射器免受例如光线(包括环境光线)的影响的装置。在非限制性实施方案中，所述装置为纸箱、盒、袋或铝箔包装。在一些实施方案中，所述装置为纸箱。在一些实施方案中，所述针是安全针。所述安全针可以包括安全护罩和/或针套，并且可以包装在单独的无菌袋中。PFS可以是适合给药药物聚合物悬浮液的任何注射器。在一些实施方案中，所述注射器为玻璃注射器或聚合物注射器。在一些实施方案中，所述注射器包含白色至灰白色不透明悬浮液。在具体实施方案中，每个预填充注射器包含用于皮下使用的无菌、白色至灰白色不透明粘性混悬液以及50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、200mg或250mg利培酮。在一些实施方案中，PFS是包括盖子的玻璃注射器，所述盖子具有覆盖针毂的环。所述注射器还可以包括注射器筒标签，所述注射器筒标签包括剂量和失效日期。在各种实施方案中，利培酮溶液是粘性的，并且使用说明包括如下步骤：将注射器固定在套环处或其附近，并用力弹动注射器，例如用向下的鞭打动作，约三次，以将任何(空气)气泡从注射器移动到注射器的帽区域。这种气泡可能看起来是部分不透明的。当气泡位于盖子处时，可以通过弯曲并折断盖子将盖子从垂直握持的注射器上取下。针可以附接至套环内部的针座。进一步提供了一种试剂盒，其包含装在小瓶中的利培酮制剂和用于施用的注射器。

在本文公开的方法的一些实施方案中，本发明的预填充注射器中的长效可注射利培酮制剂在室温(20至25℃)下稳定至多30天。在一些实施方案中，所述制剂在室温下稳定至少90天。在其他实施方案中，本发明的预填充注射器中的长效可注射利培酮制剂在25℃/60％相对湿度下稳定至多6个月。只要未开封，长效可注射利培酮制剂可在90天内返回冷藏储存(2至8℃)。在其他实施方案中，本发明的预填充注射器中的长效可注射利培酮制剂是稳定的，并且可以在2-8℃下储存至少12个月、至少24个月、至少30个月或至少36个月。在一些实施方案中，利培酮制剂在冷藏温度(2至8℃)下为固体，在室温(20至25℃)下为液体。在其他实施方案中，本发明的预填充注射器中的长效可注射利培酮制剂在-20℃下2天随后在25℃/60％相对湿度下2天的3个循环后是稳定的。在其他实施方案中，本发明的预填充注射器中的长效可注射利培酮制剂在-20℃下2周、随后在2-8℃下2周后是稳定的。在其他实施方案中，本发明的预填充注射器中的长效可注射利培酮制剂在20-25℃下至少30天、随后在2-8℃下至多36个月和在20-25℃下至多30天后是稳定的。

在一些实施方案中，提供了一种治疗受试者的精神疾病或精神障碍的方法，包括以不超过每28天1mL以下的长效可注射利培酮制剂的频率对受试者进行皮下施用，所述长效可注射利培酮制剂包含：

b)具有下式的可生物降解的三嵌段共聚物：聚(乳酸)v-聚(乙二醇)w-聚(乳酸)x

c)具有下式的可生物降解的二嵌段共聚物：甲氧基-聚(乙二醇)y-聚(乳酸)z，

其中，所述长效可注射利培酮制剂在施用前在室温(20℃-25℃)下未开封保存至多90天，或在施用前在2℃-8℃下未开封冷藏至多36个月。

在一些实施方案中，在施用之前使长效可注射利培酮制剂达到室温至少30分钟。

本发明方法中所使用的药物制剂的制备方法公开于例如美国的9,023,897中，通过引用并入本文。

一些mPEG-OH可以包括少量的OH-PEG-OH。按照本文公开的方法，最终产品可以是mPEG-PLA，其包括少量的PLA-PEG-PLA。

对于上述实施方案，这里公开的每个实施方案均可预期适用于其他公开的实施方案中的每一个。例如，方法实施方案中列举的元件可用于本文所述的预填充注射器或试剂盒实施方案中，反之亦然。

在本申请中引用的出版物的公开内容特此通过引用以其整体并入本申请中，以便更全面地描述截至本文所述的发明日期的现有技术。

以下实施例用于说明性目的，并且意在是非限制性的。本领域技术人员将容易认识到各种特征，这些特征可以改变或修改，从而产生基本上相同的结果。

实施例

实施例1.体外释放(IVR)模型

体外模型建立基于USPII溶出技术，其中在含有维持在+37℃并持续搅拌的水性缓冲液的试管中跟踪药物制剂的体外释放。使用安装有23G针头的0.5mL注射器，在预装有50mL Krebs·Ringer-Tris缓冲液(KRT，pH 7.4)的试管内注射约100或170mg制剂，并立即在+37℃下在恒定的轨道搅拌速率(180rpm)下孵育。由于共聚物不溶于水，在与缓冲液接触后立即自由形成储库，旨在模拟体内皮下组织中植入物的形成。

每个制剂的体外释放一式两份进行。在预定时间点，采样释放缓冲器并刷新。特别注意避免在缓冲液更换期间丢失储库碎片(如果有)。当IVR停止时，通过HPLC确定剩余储库中活性剂的量，以评估质量平衡并确定储库中剩余的活性剂的量与累积释放相关。简言之，将剩余储库溶解于10mL乙腈中。使用涡旋混合器混合溶液直至完全溶解，然后加入10mL超纯水。在HPLC分析前再次振摇混合物。

储备溶液、标准品和质量控制样品的制备

通过将利培酮溶于乙腈/H₂O混合物(50/50v/v)中制备储备溶液，以获得200μg/mL利培酮溶液。该“母液”在+2-8℃下储存，且在至少5个月内表现出稳定性。从该母液开始，通过在如上所述的相同样品溶剂混合物中稀释来制备校准标准品。进行6次稀释以获得1、5、10、25、50、100和200μg/mL的校准标准品。

通过进一步稀释标准品10μg/mL，同样制备含有0.10、0.25、0.50和0.75μg/mL的其他工作溶液。这些进一步稀释的样品专门用于研究色谱方法的检测限(LOD)和定量限(LOQ)。

还通过使用上述相同样品溶剂稀释起始母液(200μg/mL)，独立制备了一系列三种准确度标准品(10、100和200μg/mL)。这些标准品用于评估所开发方法的准确度水平。

仪器及色谱条件

使用配有设置在280nm(对应于利培酮的最大吸收波长)的Waters 2487双波长UV检测器的Waters 269S分离模块的HPLC设备。分离柱(150mm*4.6mm)填充有5μm粒度的Kinetex C18。下表1总结了本研究中使用的流动相梯度。采用1mL/min流速，柱温设置为+30℃，样品进样体积10μL。

表1

时间(分)	乙腈(％)	H₂O/CH₃COONH₄(％)
			0	25	75
7	70	30
			7.5	95	5
9	25	75
			12	25	75

根据上述条件，利培酮的保留时间为5.5分钟。在标准品(1、5、10、25、50、100和200μg/mL)的整个分析过程中评估了线性。根据每个标准品峰面积设置校准。采用线性回归分析确定最佳拟合曲线，得出R²>0.9999。通过计算三个准确度标准品(即10、100和200μg/mL)的平均测定浓度之间的相对标准偏差(RSD)来确定准确度。所有准确度标准品的RSD<0.1％，回收率范围为目标浓度的99.7-101.9％。LOD计算为0.1μg/mL(相当于平均基线噪声的三倍)。LOQ被评估为允许目标药物浓度恢复90％的最低浓度。LOQ为0.5μg/mL。

可注射性根据标准化操作规程进行测量。该方法来源于Cilurzo等人之前的工作。用于可注射性测量的装置是与Nexygen Plus软件连接的摩擦测试仪FTPlus(劳埃德仪器)。简言之，通过使用安装有23G或25G针头的1mL CODAN注射器将十字头速度固定至1.1mL/min，进行可注射性试验。注射器预充至少0.5mL待测制剂。然后在每项研究中测量动态滑动力(DGF)(即维持柱塞运动以将制剂从注射器中排出所需的平均力，以牛顿(N)为单位)。Cilurzo等证明“该参数代表手动注射器向患者输送的情况”。(Cilurzo F等，Injectability Evaluation:An Open Issue.AAPS PharmSciTech.2011 2:604–609)

实施例2：利培酮制剂

对于<1mL的注射体积，长效可注射利培酮制剂包含至少250mg/mL(例如至少300mg/mL)且至多约400mg/mL的量的利培酮。

利培酮颗粒的制备

可以使用超微粉化、微粉化或研磨来源制备利培酮颗粒。所述制剂中利培酮颗粒的粒度分布(PSD)可以如下：

D10不超过(NMT)20μm；

D50不超过40μm；

D90不超过70μm。

其中，D50是指颗粒的中值直径，例如，50％的颗粒的直径大于40μm，50％的颗粒的直径等于或小于40μm。微粒的粒度分布通过常规方法，例如水分散液的动态或静态光散射来确定。

通过体积注射来调整剂量

注射体积增加2倍导致释放动力学不成比例增加，如75％累积释放在125mg和250mg储库之间的变化所证明。与125mg的储库相比，250mg的储库会在更长的时间内释放出利培酮货物。

示例性制剂如表2所示。给出的百分比是总制剂组合物的重量百分比。

表2

RSP＝利培酮；*PaRb表示三嵌段(TB)共聚物，其中a是以kDa为单位的PEG链的大小，b是乳酸/环氧乙烷(LA/EO)摩尔比；**dPaRb表示二嵌段(DB)共聚物，其中a是以kDa为单位的mPEG链的大小，b为乳酸/环氧乙烷(LA/EO)摩尔比。

表2所示制剂的累积释放见表3和表4。“平均”是指总释放的百分比。

表3

表4

实施例3：体内切除研究

测试了从皮下(sc)空间切除组合物的可能性。在不希望受任何特定理论约束的情况下，医疗保健专业人员(HCP)可以考虑在发生不良事件时切除施用后植入物。

将组合物皮下注射到大鼠、狗、小型猪和猪的肩胛间和胁腹区域。

在一项研究中，通过临床相关成像技术超声和MRI在小型猪中定位和切除皮下注射植入物以长效释放利培酮的可行性。两只Sus scrofa Yucatan小型猪皮下注射50和150mg利培酮制剂，分别相当于140μL和420μL体积，在动物胁腹注射。此外，给动物皮下注射体积范围为70-840μL的3种赋形剂制剂(非API对照制剂)，每只动物总共5个植入物(2个利培酮，3个赋形剂)。

注射后4小时以及第1、3、6、14、20、27和35天，使用MRI(Magnetom Sonata Syngo1.5T；西门子)、超声(FujiFilm Vevo MD设备，频率为15、30和50MHz)和Siemens AcusonSC2000设备(频率为9MHz)成像模式来定位植入物。在注射后第14天进行植入物切除术，并在注射前和注射后72小时采集PK样品，以验证完全切除。

在整个研究过程中，MRI对植入物的深度和尺寸提供了有用的视觉支持。给药后4小时的超声成像具有挑战性，并且体积为70至140μL的植入物很难定位。在第1至6天，储库的回声反射性发生变化，但使用较低频率(9和15MHz)即可观察到。在第14天至第35天，使用9MHz和15MHz探头的超声图像清晰，有助于定位小注射体积。高频(30MHz和50MHz)探头无助于定位植入物。注射后第14天，在注射部位进行成像和触诊后，手术切除利培酮植入物。无法对植入物的痕迹进行成像，并且利培酮的血浆水平在切除后立即下降。切除部位在术后几天内愈合，并且在切除后至多两周的监测中，动物的恢复情况良好。总体而言，通过临床相关成像技术(如使用9MHz和15MHz探头的超声以及MRI)来定位皮下植入物被证明是可行的。切除成功且彻底，如果需要，可以将利培酮从体循环中去除。

以下实施例4-8提供了评估利培酮制剂的人体临床研究的详细信息。所有受试者均使用无菌1mL注射器和21G×5/8英寸(16mm)无菌不锈钢安全针进行给药。PFS用于1期BA和3期安全性研究。PFS中的利培酮制剂是一种即用型、白色至灰白色、不透明、可注射悬浮液，由30％(w/w)利培酮溶解在2种共聚物(三嵌段共聚物和二嵌段共聚物)的二甲亚砜(DMSO)溶液中。在一些实施方案中，共聚物混合物溶解在DMSO中。

实施例4：1期试验药代动力学研究

进行了一项由两部分组成的临床研究，以(第一部分)评价本文公开的用于皮下施用的利培酮缓释混悬液(利培酮制剂)的安全性、耐受性和药代动力学，以(第二部分)评价注射部位和给药部位的操作对利培酮的药代动力学(PK)的影响，利培酮代谢9-羟基-利培酮(9-OH-利培酮，帕潘立酮)，以及总活性部分(TAM)。

这项研究对59名健康志愿者进行，其中53名接受了利培酮制剂，6名接受了载体注射(不含利培酮的制剂载体)。

本研究的第一部分是开放标签、非随机、递增剂量研究(5个队列)，本研究的第二部分是开放标签、非随机、递增剂量研究(2个队列)。

研究表明，利培酮制剂是安全的，并且注射部位(上臂/腹部)是可以互换的。

实施例5：1期SAD/MAD研究

在精神分裂症或分裂情感障碍患者中进行连续的单次剂量递增和多次剂量递增研究，以评价本文公开的利培酮缓释注射混悬液用于皮下施用的安全性、耐受性和药代动力学。

研究人群为99例精神分裂症患者，其中88名年龄在18-55岁之间的患者被纳入该研究的安全性部分。研究设计为开放标签、单次剂量递增(SAD)研究(6个队列)和多次剂量递增(MAD)研究(2个队列)，共8个队列。

实施例4和5的研究共同证明了几点：

·本文公开的制剂的安全性与已知的利培酮制剂一致；

·摩擦不会影响利培酮制剂的任何属性；

·没有与本文公开的制剂相关的严重不良反应；

·治疗方法显示出良好的风险/效益概况；

·改变注射部位时，未观察到药代动力学参数发生显著变化；

·验证了剂量和目标持续时间：1个月(每月1次；Q1M)和2个月(每两个月一次；Q2M)产品。

实施例4和5中的研究结果表明，本文所公开的制剂在不同剂量下具有1个月和2个月的释放曲线，并可以快速建立临床相关的利培酮血浆浓度，在最初24小时内达到治疗水平，并在整个给药间隔期间保持在治疗范围内，从而避免了治疗开始后口服补充剂的需要，然后分别在一到两个月内缓慢减少。根据稳定状态下24小时给药间隔内血浆浓度与口服利培酮获得的血浆浓度的可比性选择剂量，目的是确保在整个给药期间有足够的暴露量。检测到手臂和腹部给药的暴露程度相当。

此外，旨在支持3期疗效研究中给药原理(剂量和方案)的基于模型的分析表明，在整个给药间隔期间，利培酮制剂50mg至250mg Q1M和Q2M给药后的中位TAM暴露在每日口服利培酮2mg至5mg每日剂量范围内。

在实施例4和5的两项临床试验中研究了安全性，包括注射部位的局部耐受性。这两项试验的结果(共147人)结果表明，安全性与利培酮已知的安全性一致，并且在注射部位具有良好的局部耐受性。实施例5的研究的队列8报告了两起严重不良事件，研究者和申办者均评估这两起事件与利培酮制剂无关。本研究中接受利培酮制剂的患者没有发生其他严重不良事件。实施例5中描述的研究的安全性分析如表5所示。

表5

Abd＝腹部皮下施用，UA＝上臂(上臂背面)皮下施用

在实施例4和5中描述的两项临床试验中，证明了两个注射部位腹部和上臂背面的可互换性。在实施例4中，使用亚治疗剂量(队列F和D中25mg)研究注射部位的可互换性。注射部位之间的TAM暴露无显著差异，Cmax和AUC0-t变化≤10％。在实施例5中描述的研究中，(队列5(abd)和队列8(UA)中225mg)单剂量注射最相关的暴露参数为AUC0-t和AUC0-∞，其产生相当的值。表6比较了两项研究中由皮下注射部位获得的TAM PK参数。

表6

实施例6：1期相对生物利用度(BA)研究

研究：本项1期研究的目的是评估在精神分裂症或分裂情感性障碍患者中皮下施用PFS中的利培酮制剂与小瓶相比的相对生物利用度。

研究设计：开放标签、平行设计、单次给药研究比较了小瓶和1mL塑料注射器、无菌21号、16mm针头中的100mg与1mL一次性、鲁尔锁紧、玻璃、透明PFS和无菌21号、16mm针头中的100mg。

认为100mg的剂量代表了预期用于临床实践的剂量。非房室药代动力学分析表明，1个月内单剂量100mg的暴露量与每日4mg口服利培酮的暴露量相当。具体而言，100mg利培酮制剂Q1M给药和每日口服4mg利培酮后，暴露相似。基于上述，由于4mg是大多数精神分裂症患者的治疗剂量(Stroup和Marder 2017)，因此认为相当于4mg口服利培酮剂量的100mgQ1M剂量是有效开展本药代动力学研究的最合适剂量。

120例患者随机进入BA研究(10148)。入组时，患者口服利培酮4mg/天(qd)，持续7天，随后进行至少7天的清除期。此后，患者被随机分配到以下一组：

组1：从小瓶皮下给药单剂量利培酮制剂100mg(n＝60)

组2：从PFS皮下给药单剂量利培酮制剂100mg(n＝60)

结果

在小瓶和PFS规格中使用利培酮制剂治疗后TAM的平均血浆浓度-时间曲线在质量上具有可比性。皮下给药后，每个治疗组的TAM血浆浓度立即升高，在给药后24小时内达到治疗水平(≥10ng/mL；Eerdekens等，2004)。给药后24小时观察到的浓度值[C24h]为(几何平均值)12.1ng/mL(小瓶)和13.4ng/mL(PFS)。用于两种规格间比较的主要PK参数为AUC084d(从时间0至84天给药间隔结束的血浆浓度-时间曲线下的面积)。

在一项特别分析中，由于存在内在异质性，两个数据集主要终点的协方差分析(ANCOVA)中都包含了口腔暴露的协变量(AUC0-tau，ss)，如识别出随机分配至PFS治疗组的患者在口服利培酮给药后TAM暴露倾向高于随机分配至小瓶治疗组的患者所示。在主要数据集和临时数据集中口服利培酮暴露归一化后，利培酮制剂小瓶与PFS制剂之间的生物利用度相似。与以口服利培酮AUC0-tau，ss为协变量的小瓶相比，PFS暴露量(AUC0-84)为24,295ng*h/mL(PFS)和22,411ng*h/mL(小瓶)。

此外，PFS规格的安全性和耐受性与小瓶规格的安全性和耐受性在以下方面相当：疼痛强度、局部反应(瘙痒、结节、皮疹和肿胀)、AE发生率、心电图参数相对于基线的变化、选定的临床实验室值(包括泌乳素)、生命体征、哥伦比亚自杀严重程度评定量表(C SSRS)、阳性和阴性综合征量表(PANSS)-表明精神分裂症患者PFS的安全性和耐受性与小瓶相当。

包括主要分析结果、基线调整结果和安全性结果在内的数据表明，两种规格均提供了相似的暴露量，且结果具有相似的临床特征。

实施例7：利培酮制剂3期关键疗效临床研究(30072)

研究：本研究的目的是评估在成年和青少年精神分裂症患者的治疗期间，与安慰剂相比，皮下施用的本文所述的利培酮制剂的不同剂量方案的功效、安全性和耐受性。

研究设计：以1:1:1的比率比较治疗剂量的每月一次(Q1M)和双月一次(每2个月一次，Q2M)本公开的利培酮制剂(50mg至250mg)与安慰剂皮下施用(每月一次，Q1M)的双盲、随机、复发预防研究。

研究群体：男性和女性患者，年龄13-65岁，确诊为精神分裂症，临床稳定，有资格接受利培酮治疗。总共筛选1267例患者，入组863例患者，随机分配544例年龄在16至65岁(含)之间的患者(eITT人群)；该组363例患者随机接受Q1M(183)或Q2M(180)给药方案(其余患者接受安慰剂)，所有363例患者均进行药代动力学评价。

研究药物：360mg/mL利培酮制剂，如本文公开的。该研究药物以玻璃瓶形式呈现，其中包含一定量的利培酮制剂。每月1次(Q4W)、每月1次或每28-31天一次(Q1M)或每两个月1次(Q8W，每56-62天)(Q2M)皮下(sc)给药，检测研究药物的利培酮暴露情况。参与者接受上臂或腹部皮下施用，具体取决于研究部位。

安慰剂组：参与者在基线和之后每4周(Q4W)接受与利培酮制剂匹配的安慰剂(聚合物载体)皮下施用。参与者继续治疗，直至出现复发事件；满足1个或多个研究中止或退出标准；或在双盲阶段保持无复发，直至研究终止。

Q1M臂：参与者在基线和此后Q4W接受利培酮制剂的皮下注射。成年参与者施用的最大剂量与口服利培酮5mg/天相当，青少年(13-17岁)施用的最大剂量与口服利培酮4mg/天相当。参与者继续治疗，直至出现复发事件；满足1个或多个研究中止或退出标准；或在双盲阶段保持无复发，直至研究终止。

Q2M臂：参与者在基线和此后每8周(Q8W)接受利培酮制剂的皮下施用，在基线后4周和之后每8周接受安慰剂皮下施用。两组的最大剂量等于相同的每日口服剂量。参与者继续治疗，直至出现复发事件；满足1个或多个研究中止或退出标准；或在双盲阶段保持无复发，直至研究终止。

表7显示了与利培酮口服剂量相比，利培酮制剂(缓释注射混悬液)的剂量选择。表8示出了剂量组成。

表7.剂量选择指导

表8.利培酮制剂的组成

主要和次要结局指标：

主要结局指标：

1.即将复发的时间[时间范围：15个月]

计算为患者满足≥1即将复发标准的最早日期。

90次复发事件的最终分析。

次要结局指标：

1.即将复发的时间[时间范围:15个月]，按总人群(成人和青少年)的主要目标定义。

2.精神分裂症青少年患者的即将复发时间。

3.即将复发率[时间范围：第24周]，该复发率将使用Kaplan-Meier方法进行估算。

4.观察到的即将复发率[时间范围:15个月]，计算为终点复发的患者数除以每个治疗组的患者数。

5.保持稳定的患者百分比[时间范围:15个月]，稳定定义为至少连续4周符合以下所有标准：门诊状态；PANSS总分≤80；PANSS中特定精神病症状的最低限度存在，通过以下每项得分≤4分来衡量：概念混乱、多疑、幻觉行为和异常思想内容；临床总体严重性印象(CGI-S)评分≤4分(中度病情)；第1部分的临床总体印象-自杀严重程度(CGI-SS)评分≤2分(轻度自杀倾向)，第2部分的评分≤5分(轻度恶化)。百分比的计算方法是将在终点保持稳定的患者人数除以给定治疗组的患者人数。

6.达到缓解的患者百分比[时间范围:15个月]，阳性症状、阴性症状和总体症状缓解将由Andreasen等人进行检查和定义(Remission in Schizophrenia:ProposedCriteria and Rationale for Consensus,Am J Psychiatry,162(3):441.2005)，包括严重性和持续时间标准。所有的缓解标准均可源自PANSS项目。

7.出现不良事件的参与者百分比[时间范围：15个月]

复发被定义为以下一项或多项：

·临床总体印象改善(CGI-I)≥5，并且

·以下PANSS项目中的任何一项增加：概念混乱、幻觉行为、多疑和异常思想内容，得分>4，且随机分组后该特定项目的绝对增加≥2，或

·以下4项PANSS项目中的任何一项增加：概念混乱、幻觉行为、多疑和异常思想内容得分>4，且随机分组后4项PANSS项目的综合得分绝对增加≥4；

·由于精神病症状恶化而住院

·临床总体印象-自杀严重程度(CGI-SS)在第1部分为4或5，和/或在第2部分为6或7

·导致临床上严重自伤、他人受伤或财产损失的暴力行为。

结果

研究30072是一项双盲、随机研究，比较了在口服转化和稳定阶段(1期)后，皮下(sc)施用利培酮制剂Q1M和Q2M的治疗剂量与安慰剂sc Q1M对精神分裂症的治疗。本研究旨在为利培酮制剂Q1M和Q2M给药方案提供广泛和相关的安全性和疗效信息。在群体PK(PopPK)模型中进一步分析在研究过程中收集的PK数据(下文实施例9)。最终分析是针对90例复发事件进行的。

在研究的随机部分(2期)期间，患者接受指定的治疗，直到他们出现复发事件或符合1项或多项研究退出标准。安慰剂组患者在2期的平均(中位)暴露持续时间为30.9周(24.3周)，利培酮制剂Q1M组患者为41.9周(40.0周)，利培酮制剂Q2M组患者为42.1周(38.1周)。有26名(15％)患者接受安慰剂，29名(16％)患者接受利培酮制剂Q1M，25名(14％)患者接受利培酮制剂Q2M，持续至少6个月。有36名(20％)患者接受安慰剂，64名(35％)患者接受利培酮制剂Q1M，65名(36％)患者接受利培酮制剂Q2M，持续至少12个月。

患者群体的特征在各治疗组之间保持平衡。90名患者因复发而结束研究，250名患者在研究完成时无复发。按性别、年龄和种族进行的亚组分析没有任何明确的证据表明对治疗的反应存在差异。使用9.4版对所有数据进行处理和汇总。主要终点和一些关键次要终点采用了事件发生时间方法。对于其他连续终点，统计推断的最小二乘(LS)均值和SAS III型平方和用于混合模型重复测量(MMRM)。对于分类终点，使用Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)检验。所有统计检验均为2尾，显著性水平为0.05。

结果总结

与安慰剂相比，每月施用一次(Q1M)或每两个月施用一次(Q2M)的长效可注射利培酮制剂显示出统计学上显著的治疗益处。

·与安慰剂相比，利培酮制剂治疗的整体以及Q1M和Q2M方案的即将复发时间/复发延迟时间在统计学上显著延长。与安慰剂相比，利培酮制剂显著延长了即将复发的时间，整体延长了3.5倍，Q1M给药组延长了5倍，Q2M给药组延长了2.7倍。

·在整个研究期间，与安慰剂相比，利培酮制剂显著降低了Q1M组和Q2M组的复发风险，分别降低了80.0％和62.5％。

·与安慰剂组(28％；P<0.0001，P<0.0001，P＝0.0001)相比，利培酮制剂治疗组(总体：9％；Q1M：7％；Q2M：11％)在第24周即将复发的患者比例显著降低。

·保持稳定的患者比例明显更高(总体：83％，Q1M：87％，Q2M：80％，而安慰剂组为61％；P<0.0001，P<0.0001，P＝0.0001)。

表9提供了第108周时即将复发的参与者人数(在意向性治疗[ITT]分析数据集中)的主要终点。数据显示为复发参与者的分布(即将复发的参与者人数)。ITT分析集：成人参与者随机双盲维持治疗，无论他们是否接受治疗。

表9

与安慰剂相比，利培酮制剂Q1M和Q2M给药方案的汇总分析中的关键次要终点进一步证明了临床重要性。

表10提供了108周时即将复发的受试者人数(在扩展的ITT[eITT]分析集中，包括青少年受试者)。数据显示为复发参与者(成人和青少年)的分布(即将复发的参与者人数)。eITT分析集包括随机双盲维持治疗的参与者，无论他们是否接受治疗。

表10

终点值	安慰剂	Q1M	Q2M
				分析的受试者人数	181	183	180
即将复发的参与者	53	13	24

使用Kaplan-Meier乘积估计值来估计第24周时的即将复发率。ITT分析集包括随机进入双盲维持治疗的成年参与者，无论他们是否接受过治疗。与安慰剂(28％)相比，在第24周，利培酮制剂治疗的患者的即将复发率在统计学上显著降低(总体为9％[Q1M为7％，Q2M为11])，如图1和下表11所示：

表11

此外，与安慰剂治疗组(61％)相比，使用利培酮制剂治疗的患者在终点保持稳定的患者百分比在统计学上显著更高(总体为83％[Q1M为87％，Q2M为80％])。稳定性定义为至少连续4周符合以下所有标准：门诊状态；PANSS总分≤80；PANSS中特定精神病症状的最低限度存在，通过以下每项得分≤4分来衡量：概念混乱、多疑、幻觉行为和异常思想内容；临床总体严重性印象(CGI-S)评分≤4分(中度病情)；第1部分的CGI-SS评分≤2分(轻度自杀倾向)，第2部分的CGI-SS评分≤5分(轻度恶化)。最后一次有效的参与者评估被用作终点。表12显示了每次治疗稳定的患者人数：

表12

终点值	安慰剂	Q1M	Q2M
				分析的受试者人数	181	183	179
稳定的参与者	110	159	143

表13显示了终点时(最长108周)达到缓解的患者人数。未达到统计学显著性，考虑到本研究中患者的平均病程相对较长(>18年)并且本研究中用于定义缓解的标准严格(即，在研究期间和终点前至少6个月内没有复发，8个特定PANSS项目中每一项的得分必须保持≤3：P1[妄想]、G9[不寻常的思想内容]、P3[幻觉行为]、P2[概念混乱]、G5[行为举止/故作姿态]、N1[情感迟钝]、N4[社交退缩]和N6[缺乏自发性])，因此这一结果并不出人意料。

表13

终点值	安慰剂	Q1M	Q2M
				分析的受试者人数	181	183	179
达到缓解的参与者	30	39	42

使用以下方法评估精神病理症状的严重程度变化：

·阳性和阴性症状量表(PANSS)，

·临床总体印象-严重性(CGI-S)，以及

·与安慰剂相比，利培酮制剂治疗的受试者的临床总体印象改善(CGI-I)。

CGI-S的变化在治疗结束时没有达到统计学显著性。然而，对于利培酮制剂治疗的受试者，PANSS评分降低直至治疗结束(EoT)，但对于安慰剂，PANSS评分升高。(最小二乘均值(LSM)变化(标准差，SE)：Q1M，-3.46(0.69)；Q2M，-4.88(0.73)；安慰剂，1.11(0.86)；两者与安慰剂相比P<0.0001)。当通过CGI-I评估时，与安慰剂相比，从第12周/随机化(研究基线)到利培酮制剂治疗结束，观察到更大的症状改善(LSM(SE)：Q1M，3.30(0.08)；Q2M，3.15(0.08)；安慰剂，3.85(0.10)；两者与安慰剂相比P<0.0001)。

整个研究中评估的以患者为中心的结果是：

·药物态度量表10项版(DAI-10)，DAI-10量表显示了与药物治疗依从性和治疗结果的相关性，

·精神分裂症生活质量量表(SQLS)，EuroQol

·5级欧洲生活质量5级EQ-5D(EQ-5D-5L)视觉模拟量表(VAS)和描述性项目，

·个人和社会表现量表(PSP)。

在口服稳定期进行实质性改善后：

从随机分组到治疗结束(EOT，108周)，所有利培酮制剂治疗组的SQLS和EQ-5D-5LVAS评分持续显著改善，而安慰剂组的评分保持相似。生活质量(QoL)的改善表现为SQLS得分的下降和EQ-5D-5L得分的上升。

关键次要疗效变量(SQLS总分相对于基线的变化)显示，研究药物(Q1M和Q2M)在ET(LS均值[SE]分别为-3.99[1.74]和-1.58[1.78]，而安慰剂为3.20[1.58])和EoT(LS均值[SE]分别为-5.40[1.12]和-4.54[1.16]，而安慰剂为1.14[1.34])与安慰剂有差异，研究药物更有利。探索性疗效变量(EQ-5D-5L评分相对于基线的变化)显示，研究药物(Q1M和Q2M合并组)在ET(LS均值[SE]为0.99[1.41]，而安慰剂组为-4.74[1.76])和EoT(LS均值[SE]为2.28[0.83]，而安慰剂组为-2.46[1.32])与安慰剂有差异，研究药物更有利。

PSP总分越高代表个人和社会功能越好。在任何治疗组中，平均PSP评分没有从随机分组中继续显著改善。然而，探索性功效变量(PSP总分相对于基线的变化)显示，研究药物(Q1M和Q2M合并组)在研究者评估的ET(LS平均值[SE]：Q1M和Q2M合并组为-2.65[0.82]，而安慰剂组为-5.29[0.97])和EoT(LS平均值[SE]：Q1M和Q2M合并组为1.56[0.52]，而安慰剂组为0.11[0.84])个人和社会功能方面优于安慰剂。

根据DAI-10量表的测量，来自疗效试验的数据显示了与药物治疗依从性和治疗结果的高度相关性。在利培酮制剂整体治疗组和Q1M治疗组中，平均DAI-10评分从随机化显著改善(P<0.01)。正的总分表明对精神药物治疗的正向态度，因此对应于依从性响应，反之亦然。关键次要疗效变量(DAI-10总分相对于基线的变化)显示，患者对研究药物(Q1M和Q2M)的态度与安慰剂组在ET(LS均值[SE]：分别为0.25[0.42]和-0.40[0.41]，而安慰剂组为0.55[0.38])和EoT(LS平均值[SE]：分别为0.57[0.28]和0.10[0.29]，而安慰剂组为-0.59[0.31])有所不同，研究药物更有利。

在口服稳定期期间几乎没有改善后，随机分组和EOT之间的EQ-5D-5L描述性项目评分在活动能力(全部和仅Q1M组)、疼痛/不适和焦虑/抑郁(所有利培酮制剂治疗组)方面的得分显著改善(P<0.05)。

与安慰剂相比，接受利培酮制剂的患者在对其药物治疗的态度(DAI-10总分)和研究者评估的精神病理学(PANSS总分)方面表现出持续改善。

PANSS总分随时间推移进行评估。出乎意料的是，至少在第64周，观察到PANSS评分随时间的稳定后下降(图2)。考虑到研究参与者在入组时临床表现稳定且有较长的病史(平均10年)，这一结果令人惊讶。在利培酮制剂治疗组中，维持稳定和/或显示稳定后改善的患者比例显著。

结论

与安慰剂相比，该研究符合长效可注射利培酮制剂Q1M的主要疗效终点(p<0.0001)。

与安慰剂相比，该研究符合利培酮制剂Q2M的主要疗效终点(p<0.0001)。

在整个研究期间，与安慰剂相比，利培酮制剂使Q1M和Q2M的复发风险分别降低了80.0％和62.5％。

与安慰剂相比，利培酮制剂在Q1M和Q2M中分别将复发时间延长了5倍和2.7倍。与安慰剂组(53名[29％]患者)相比，治疗组中即将复发的患者比例较低(Q1M组为13名[7％]患者，Q2M组为23名[13％]患者)。

随着时间的推移，施用利培酮制剂的患者在PANSS评分中表现出有益且持久的稳定后下降。

敏感性分析表明，即使使用关于提前终止的极端保守的假设，统计学显著性仍然存在。

安全性良好，没有意外发现。

上臂和腹部这两个注射部位的安全性、药代动力学参数和功效是相似的，并且可以互换地用于施用利培酮制剂。

对于以相应剂量每月施用一次和每2个月施用一次的利培酮制剂，给药期内的平均暴露量(Cavg，ss)相当。在每月一次(50mg至125mg)和每2个月一次(100mg至250mg)给药后，平均TAM暴露(AUC0-tau)与在相同的给药期内每日口服利培酮(2mg至5mg/天)的平均TAM暴露相当。

本研究的功效和安全性结果支持利培酮制剂Q1M和Q2M产品对于治疗精神分裂症患者的益处。与安慰剂相比，用利培酮制剂治疗显著减少了即将复发的时间并显著降低了复发的风险，并且复发风险的降低在整个研究中持续。与安慰剂相比，利培酮制剂延长了复发时间，Q1M给药延长了5倍，Q2M给药延长了2.7倍。

活性成分利培酮口服给药或作为长效肠胃外制剂给药的安全性已得到充分表征。研究数据表明，利培酮制剂每月皮下施用一次(Q1M)和每两个月皮下施用一次(Q2M)，其安全性与利培酮的其他制剂和患者人群一致，包括常见的不良事件。

Q1M和Q2M两种给药方案均有多种给药方案可供选择(相当于2-5mg/天口服治疗)，具有通过延迟复发和减少复发时间以及维持PANSS总分下降来改善患者结局的潜力。这些特征还可以改善依从性和接受性，这两者对于维持患者所需的治疗剂量是至关重要的，从而改善疾病结果。这些剂量选择为临床医生提供了更长的给药间隔和更大的灵活性，可以根据临床需要和适用性在每月一次和每两个月一次的方案之间改变剂量(50mg-250mg，相当于2-5mg/天口服)和剂量间隔。

本领域技术人员能够为特定受试者确定合适的剂量和给药方案。

实施例8：利培酮制剂的3期安全性临床试验

研究：该研究的主要目的是评估利培酮制剂的长期安全性和耐受性。所有受试者用预填充注射器(PFS)中的利培酮制剂治疗，该预填充注射器是1mL玻璃注射器，具有5/8英寸长(16mm)、21号无菌安全针。主要安全性和耐受性终点是所有不良事件(AE)的频率，包括严重不良事件(SAE)。对于新患者，患者参与研究的总持续时间最长为80周(包括最长为4周的筛选期、12周的口服转变/稳定期[1期]、56周的双盲期[2期]和随访期[8周])。对于延期患者(来自疗效研究30072，实施例7)，患者参与研究的总持续时间计划最长为64周(包括2期中的最长56周以及随访期[8周])。在最后一次注射后4周内，邀请开始2期或复发或符合1项或多项退出标准的患者尽快进行提前终止访视。在完成为期56周的2期研究前退出研究的患者在随访时接受了随访程序和评估。在随访期间，根据研究者的判断对患者进行治疗。

研究设计：

分配：随机

模型种类：平行分配

盲法：四重(参与者、护理提供者、研究者、结果评估者)

主要目的：治疗

研究终点

主要结局指标：1.包括严重不良事件在内的不良事件数量[时间范围：第56周]

其他结局指标：1.因不良事件退出的参与者人数[时间范围：第56周]

年龄：13岁至65岁(青少年(13-17岁)；成人(18-65岁)

入选标准：

从关键疗效研究30072中转出的患者：

1.患者必须参与了研究30072，且未出现复发事件和重大方案偏差。

2.如果研究30072中患者正在服用的抗抑郁药或情绪稳定剂，则不允许改变剂量或开始使用这些药物进行治疗。

3.根据研究者的判断，患者需要使用抗精神病药物进行长期治疗。

新患者(未从研究30072转入)：

1.这个患者被诊断患有精神分裂症

2.根据研究者的判断(以及与家庭成员、护理人员或医疗保健专业人员的讨论，如适用)，患者在过去一年对抗精神病药物治疗(除氯氮平外)有反应。

排除标准：

从研究30072转出的患者：

1.患者在基线12导联心电图中发现了研究者认为具有临床意义的结果。

2.在关键疗效研究期间，对研究程序的依从性差(在研究者或主办方看来)。将根据具体情况进行讨论。

新患者(未从研究30072转入)和转入患者：

1.患者目前正在服用氯氮平或在过去12个月内接受过电休克治疗。

2.患者有癫痫或癫痫发作、抗精神病药物恶性综合征、迟发性运动障碍或其他可能使患者面临不适当风险的疾病史。

3.患者具有人类免疫缺陷病毒(HIV)-1、HIV-2、乙型肝炎表面抗原和/或丙型肝炎的阳性血清学。

4.患者目前或历史上已知对利培酮或利培酮制剂的任何赋形剂或稳定阶段使用的利培酮口服制剂过敏。

5.患者患有物质使用障碍，包括酒精和苯二氮卓类药物，但不包括尼古丁和咖啡因。

6.患者为孕妇或哺乳期女性。

7.患者在筛查前3个月内使用了利培酮配方以外的研究药物，或在筛查前30天内参加了非药物临床试验。

8.脆弱的患者(如被拘留的人)。

实施例9：群体药代动力学(PopPK)建模

上文公开的五项临床研究有助于表征皮下施用后利培酮制剂的药代动力学(PK)和暴露-反应(ER)关系。

使用来自1期研究和3期疗效和安全性研究的数据创建了PopPK验证模型，如上所述：母体分子(利培酮)及其主要活性代谢物(9-羟基利培酮、9-OH-利培酮)和总活性部分(TAM)的PopPK。根据以下公式，将利培酮的TAM计算为利培酮和9-OH-利培酮血浆浓度的总和，经分子量校正：

【活性部分】(ng/mL)＝【利培酮】(ng/mL)+【9-OH-利培酮】(ng/mL)410/426)。

第1期研究包括大量的药代动力学采样，第3期研究包括在口服利培酮稳定期和治疗期的每次门诊随访中收集两项研究中用于药代动力学测量的血浆样本。

PopPK模型开发遵循的一般程序概述如下：

1.探索性数据分析

2.基础结构模型开发

3.协变量效应的评估

4.模型细化

5.模型评估

基于两项1期研究(实施例4和5)的数据开发了一个初始药代动力学模型。该模型能够充分捕捉利培酮的复杂释放和吸收。它用于支持精神分裂症或分裂情感障碍患者的1期SAD/MAD研究期间的研究内剂量递增决策(实施例5)，并支持后续研究的设计(实施例6、7和8)。

第二个PK模型是顺序母体-代谢物模型：首先，基于来自所有临床研究(实施例4至8)的数据，开发了描述利培酮(母体)PK的模型。这是一个一室模型，具有一级和转运室吸收途径和一级消除。

然后，开发了描述9-OH-利培酮(代谢物)PK的顺序模型。9-OH-利培酮的PK由一室模型描述，具有来自利培酮室的一阶输入和一阶消除。来自母体模型的预测利培酮浓度被用作代谢物中央区室的输入。没有发现被认为具有统计学意义和临床相关性的协变量。

最后，模型估计的母体和代谢物水平被用于计算TAM暴露，该暴露量被用于PK评估和模拟以及安全性和有效性的暴露-反应评估。

使用最终模型进行的PopPK模拟表明，在以各种给药方案用利培酮制剂治疗期间，TAM暴露通常持续一段时间，并且与已建立的口服利培酮方案相当。

PopPK模拟证明，所选剂量和给药方案提供了足够的TAM暴露，与整个给药间隔(至少28天，最长2个月)中相应的每日口服剂量(2mg、3mg、4mg、5mg)相当。

利培酮制剂表现出快速的初始吸收阶段和较慢的次级吸收阶段的双重吸收。单剂量皮下给药后，TAM的中位Tmax范围为8-14天，多剂量给药则为9-15天。根据剂量，皮下施用后6至24小时内，利培酮血浆浓度迅速达到治疗浓度。因此，既不需要负荷剂量，也无需补充口服利培酮。类似地，利培酮(母体)的PopPK也可以用2个吸收速率过程(1个快速和1个慢速)来最好地描述，以说明利培酮在体循环中的快速初始出现和由利培酮从储库的缓慢释放所控制的血浆中的持续浓度。

Q1M和Q2M方案的稳态AUC中位累积比率分别约为2.0和1.5；Q1M和Q2M稳态时Cmax的中位累积比率分别约为1.9和1.4；Q1M和Q2M稳态时Ctrough的中位累积比率分别约为2.4和1.5。

对于所有剂量，Q1M和Q2M剂量方案的利培酮和9-OH-利培酮的稳态血浆水平在开始后2个月内达到。每月施用一次后，利培酮、9-OH-利培酮和TAM的稳态血浆暴露值比单剂量暴露高约2-2.5倍，而每2个月施用一次的利培酮制剂的值比各自的单剂量暴露高约1.5倍。给药后，利培酮、9-OH-利培酮和TAM的血浆水平(AUC0-tau和Cmax)以剂量成比例的方式增加。

在腹部或上臂给药的利培酮制剂在所有剂量下都产生了相似的药物代谢动力学曲线，允许任一注射部位可互换使用。在3期研究中，大多数患者通过皮下注射将利培酮制剂注射到腹部。大约20％的中心将制剂注射到患者的上臂背面。在研究30072中，32％的患者在上臂接受利培酮制剂，在研究30078中，11％的患者在上臂接受利培酮制剂。在最终的PopPK模型中也评估了2个注射部位的可比性，该模型包括来自1期和3期临床研究的合并药代动力学数据。该数据集包括分别来自腹部和手臂的2251次和1035次注射的注射数据。模拟显示，在不同注射部位给药后，暴露情况相似。两个注射部位的总体暴露(AUC，ss；和Cmax，ss)和每个暴露指标的90％预测区间重叠。

基于PopPK模型的协变量分析表明，在青少年人群(13-17岁)中，年龄和体重对利培酮制剂的暴露没有影响，预计其与成人相当。

利培酮和9-OH-利培酮的清除率(CL)的最终PopPK模型估计值分别为14.3L/h和5.78L/h。最终的PopPK模型确定，较差的CYP2D6代谢状态与相对较低的利培酮清除率相关，并且在较差的CYP2D6代谢状态中，9-OH-利培酮的代谢物(CLMO)清除率通常较高。这些发现符合CYP2D6介导利培酮9-羟基化的机制。在CYP2D6代谢较差的受试者中，利培酮的清除率低于具有正常CYP2D6代谢的受试者，代谢为9-OH-利培酮的利培酮的比例更低，导致表观CLMO更高。由于利培酮的总体药理活性受TAM控制，因此上述人口统计学因素对利培酮的CL和9-OH-利培酮的CLMO的影响不被认为具有临床意义，因此CYP2D6代谢状态不需要调整剂量。

暴露-反应(E-R)分析

将来自精神分裂症患者的3期研究(实施例7和8)的数据汇集起来，用于开发描述利培酮制剂暴露(TAM)与疗效和安全性测量之间的关系的E-R模型。E-R分析中评估的终点如下：

·疗效终点：复发时间(由CGI-I、PANSS和CGI-SS评分定义，因精神病症状恶化或暴力行为住院)。上述实施例7公开了即将复发的标准。

·某些不良事件(AE)的发生

暴露-功效分析中使用的暴露参数取自最终PopPK数据集，包括:Cavg，ss、Cmax，ss和Ctrough，ss。

TV 46000所有剂量和给药方案的暴露参数(Cavg，ss、Cmax，ss和Ctrough，ss)被分成4个大小相等的分位数，以便在Kaplan Meier图中更好地显示，并根据参数的分布计算分箱。

4个分位数定义如下：

·Q1＝最小至第25百分位，N＝107

·Q2＝第25百分位至第50百分位，N＝106

·Q3＝第50百分位至第75百分位，N＝106

·Q4＝第75百分位至最大，N＝106

通过Kaplan-Meier评估探讨即将复发的时间-事件分析。根据给药频率、队列和TAM暴露，对即将复发的Kaplan-Meier曲线进行分组分层。还对系统性AE进行了Kaplan-Meier评估，并通过TAM暴露进行了分层。对AE进行了逻辑回归分析。

结果：

根据指标的分布，暴露指标被分成四个大小相等的四分位数。表14提供了稳态(ss)下Cavg、Cmax和Ctrough的预测TAM PK值。

对即将复发的暴露-反应分析没有显示趋势，表明在3期研究的所有剂量和暴露组中，Q1M和Q2M方案具有相似的治疗益处。低TAM Ctrough，ss浓度与即将复发的风险增加无关。

安全性分析：在TAM水平和锥体外系症状(EPS)不良事件(AE)的发生之间发现了暴露-反应相关性，并使用逻辑回归和Kaplan-Meier图进行了进一步研究。在TAM Cmax，ss浓度高的患者亚组中，EPS的发生率较高。然而，在所有剂量和剂量方案的利培酮制剂给药后的3期研究期间发生的所有EPS事件的严重性等级为轻度或中度，未观察到严重的EPS事件。仅根据中度严重程度对EPS AE进行分层后，未观察到安慰剂和治疗组之间存在显著差异(Cmax，ss的p＝0.26)，这意味着TAM Cmax，ss范围和中度EPS AE之间没有明确的E-R关系。

实施例10：利培酮制剂储存和稳定性测试

测试小瓶和PFS中的利培酮制剂随时间的稳定性。如下测试利培酮制剂：

a)在5℃下长期放置0、3、6、9、12、18、24和36个月；

b)在25℃/60％相对湿度下加速0、3和6个月；

c)光稳定性——在25℃/60％相对湿度下，将药品暴露于总照度为120万勒克斯小时的人工日光荧光灯下，且近紫外线综合能量不少于200瓦时/平方米。测试了十一(11)个主要批次。对初级包装(PFS)和二级包装(封闭纸盒包装的PFS)的药品进行了研究，以评估两者的避光保护；

d)冻融循环试验——药品在-20℃下储存2天，然后在25℃/60％相对湿度下储存2天。测试了十一(11)个主要批次。测试前重复三(3)次这样的循环。进行该测试是为了评估药品对储存和分销过程中可能发生的热循环的敏感性；

e)冷冻——药品在-20℃下储存2周，然后在5℃下储存2周。测试了11个主要批次。该测试旨在评估药品对分销过程中可能出现的冷冻条件的敏感性。

f)热偏移——研究测试了在25℃/60％相对湿度下长期储存(1个月)对药品在整个保质期内稳定性的影响。研究在开始时进行，并在保质期结束时(24个月和36个月)对十一(11)个批次进行重复，以模拟药品储存和分销过程中可能出现的温度变化。在保质期结束时(36个月)检查在25℃/60％相对湿度下长期储存至多3个月的影响，以评估药品储存和分销期间可能出现的较长温度变化。在研究过程中，药品水平储存。

g)累积温度影响，用于研究药品在保质期内以7、14、21和28天的间隔累积暴露于25℃/60％相对湿度的情况。对于28天的累积暴露，药品在0、6、12和24个月的保质期内以7天为间隔4次暴露于25℃/60％相对湿度。该研究对十一(11)个批次进行，以模拟产品在整个保质期内被反复从冰箱中取出并在未使用时返回的情况。

测试了含有50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、200mg和250mg利培酮制剂的PFS批次。

对处于水平、垂直和倒置位置的PFS进行了长期和加速储存研究，以评估其以下特征：储存条件和室温下的外观、颗粒物、检测、相关化合物、共聚物分子量、体外药物释放和粒度分布；粘度和含水量；和或细菌内毒素和无菌。

对在托盘中的处于水平、垂直和倒置位置的PFS进行长期和加速储存研究，以评估启动力；维持力；容器密封完整性、递送剂量和递送体积。

结果：在5℃下储存至多24个月以及在25℃/60％相对湿度下储存至多6个月后，所有批次的所有测试参数均未观察到上述任何特征发生显著变化。

在对初级包装(PFS)中所有批次的药品进行光稳定性研究的过程中，参数外观发生了变化。当放入二级包装中时，药品没有发生这种变化。二次包装为药品提供了足够的避光保护。二次包装的例子包括纸盒、盒子、信封、小袋、铝箔覆盖物等。

在冷冻和循环试验期间，药品质量没有发生显著变化；该产品可耐受冷冻和短期温度循环。

在保质期开始时的热偏移研究期间，质量没有发生显著变化；产品在室温下储存，(从冰箱中)解冻后可在三个月内使用。

PFS可以在2-8℃下储存至少12个月、24个月或30个月或36个月。利培酮制剂可在室温68至77°F(20-25℃)下不开封储存至多90天(例如不开封至多30天、不开封至多60天或90天)，并且只要不开封就可在90天内返回冷藏。在一些实施方案中，试剂盒在36至46°F(2至8℃)的冰箱中储存在原始纸箱中以避光。在使用前，试剂盒可以在室温下放置在其包装中至少30分钟，然后给药。试剂盒可在室温下不打开原包装储存至多90天。如果未开封，试剂盒可在90天内返回冷藏。利培酮制剂可以在使用前多次冷藏和“解冻”，即在室温下，并继续保持用于人类受试者的稳定性。一旦纸盒被打开，利培酮制剂就可以皮下给药。

根据本公开内容，无需过度实验即可制造和实施本文公开和要求保护的所有组合物和方法。虽然已经根据优选实施方案描述了本发明的组合物和方法，但是对于本领域技术人员来说显而易见的是，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以进行变化。本文公开的所有专利、专利申请和出版物都以引用的方式并入本文，如同每个单独的出版物都被具体和单独地指明以引用的方式并入本文一样。应该理解的是，尽管通过优选的实施方案和任选的特征具体公开了制剂、方法和试剂盒，但是本领域技术人员可以对本文公开的概念进行修改和变化，并且这些修改和变化被认为是在由所附权利要求限定的本发明的范围内。

参考以下条目更详细地描述本发明：

1.一种治疗受试者的精神疾病或精神障碍的方法，包括向受试者皮下施用1mL以下的长效可注射利培酮制剂，所述制剂包含：

(b)具有下式的可生物降解的三嵌段共聚物：

聚(乳酸)v-聚(乙二醇)w-聚(乳酸)x，

式中，v和x是24至682的重复单元的数量，w是4至273的重复单元的数量，v＝x或v≠x；

(c)具有下式的可生物降解的二嵌段共聚物：

甲氧基-聚(乙二醇)y-聚(乳酸)z，

式中，y和z是重复单元的数量，y是3至50的重复单元的数量，z是7至327的单元的数量；并且

其中，所述制剂以不超过每月一次的频率皮下施用，所述制剂提供治疗有效量的利培酮至少一个月。

2.根据条目1所述的方法，其中，所述制剂以不超过每两个月一次的频率皮下施用，所述制剂提供治疗有效量的利培酮至少两个月。

3.根据条目1或条目2所述的方法，其中，不向受试者施用负荷剂量的口服利培酮。

4.根据条目1或条目3所述的方法，其中，所述制剂包含约50mg至约125mg利培酮。

5.根据条目2或条目3所述的方法，其中，所述制剂包含约100mg至约250mg利培酮。

6.根据条目1-5中任一项所述的方法，其中，精神疾病或精神障碍是精神分裂症。

7.根据条目6所述的方法，其中，与安慰剂相比，所述方法使患有精神分裂症的受试者的复发风险降低。

8.根据条目7所述的方法，其中，所述复发风险降低至少50％。

9.根据条目7所述的方法，其中，所述复发风险降低60-80％。

10.根据条目6所述的方法，其中，与安慰剂相比，所述方法使患有精神分裂症的受试者的复发率降低。

11.根据条目6所述的方法，其中，与安慰剂相比，所述方法使患有精神分裂症的受试者的复发时间延长。

12.根据条目11所述的方法，其中，患有精神分裂症的受试者的复发时间比安慰剂延长至少2倍。

13.根据条目11所述的方法，其中，患有精神分裂症的受试者的复发时间比安慰剂延长2.5至5倍。

14.一种将受试者从每日口服利培酮治疗转变为长效可注射利培酮治疗的方法，所述方法包括：

(b)具有下式的可生物降解的三嵌段共聚物：

聚(乳酸)v-聚(乙二醇)w-聚(乳酸)x，

(c)具有下式的可生物降解的二嵌段共聚物：

甲氧基-聚(乙二醇)y-聚(乳酸)z，

从而将受试者从每日口服利培酮治疗转变为长效可注射利培酮治疗。

15.根据条目14所述的方法，其中，所述长效可注射利培酮治疗包括每月一次施用所述长效可注射利培酮制剂。

16.根据条目14所述的方法，其中，所述长效可注射利培酮治疗包括每双月一次(即每两个月一次)施用所述长效可注射利培酮制剂。

17.根据条目15所述的方法，其中，所述长效可注射利培酮制剂包含约50mg至约125mg利培酮。

18.根据条目16所述的方法，其中，所述长效可注射利培酮制剂包含约100mg至约250mg利培酮。

19.一种将受试者从每月一次的长效可注射利培酮治疗转变为每双月一次(即每两个月一次)的长效可注射利培酮治疗而无需补充口服利培酮治疗的方法，所述方法包括：

i.皮下施用所述每月一次的长效可注射利培酮治疗的最后一剂；和

ii.一个月后皮下施用所述每双月一次(即每两个月一次)的长效可注射利培酮治疗；

其中，所述每月一次和每双月一次(即每两个月一次)的长效可注射利培酮治疗是包含以下成分的制剂：

(c)具有下式的可生物降解的二嵌段共聚物：甲氧基-聚(乙二醇)y-聚(乳酸)z，式中，y和z是重复单元的数量，y是3至50的重复单元的数量，z是7至327的单元的数量；并且

并且，所述方法在不向受试者施用补充口服利培酮治疗的情况下进行。

20.一种将受试者从每双月一次(即每两个月一次)的长效可注射利培酮治疗转变为每月一次的长效可注射利培酮治疗而无需补充口服利培酮治疗的方法，所述方法包括：

i.皮下施用所述每双月一次(即每两个月一次)的长效可注射利培酮治疗的最后一剂；和

ii.两个月后皮下施用所述每月一次的长效可注射利培酮治疗；

21.一种将向受试者施用的利培酮剂量从长效可注射利培酮制剂的初始剂量转变为长效可注射利培酮制剂的后续剂量而无需补充口服利培酮治疗的方法，所述受试者接受每月一次或每双月一次(即每两个月一次)的长效可注射利培酮治疗，所述方法包括：

ii.在一段时间后，皮下施用后续剂量的长效可注射利培酮制剂；

其中，初始剂量的长效可注射利培酮制剂和后续剂量的长效可注射利培酮制剂是不同剂量的长效可注射利培酮制剂，所述长效可注射利培酮制剂包含：

(b)具有下式的可生物降解的三嵌段共聚物：

聚(乳酸)v-聚(乙二醇)w-聚(乳酸)x，式中，v和x是24至682的重复单元的数量，w是4至273的重复单元的数量，v＝x或v≠x；

(c)具有下式的可生物降解的二嵌段共聚物：

甲氧基-聚(乙二醇)y-聚(乳酸)z，

并且，所述方法在不向患者施用任何补充口服利培酮治疗的情况下进行。

22.根据条目21所述的方法，其中，初始剂量的长效可注射利培酮制剂包含比后续剂量的长效可注射利培酮制剂更高剂量的利培酮。

23.根据条目21所述的方法，其中，初始剂量的长效可注射利培酮制剂包含比后续剂量的长效可注射利培酮制剂更低剂量的利培酮。

24.根据条目21至23中任一项所述的方法，其中，在施用初始剂量的长效可注射利培酮制剂一个月后施用后续剂量的长效可注射利培酮制剂。

25.根据条目21至23中任一项所述的方法，其中，在施用初始剂量的长效可注射利培酮制剂后两个月施用后续剂量的长效可注射利培酮制剂。

26.根据前述条目中任一项所述的方法，其中，皮下施用是在受试者的上臂或受试者的腹部。

27.根据条目26所述的方法，其中，皮下施用是在受试者的上臂。

28.根据条目26所述的方法，其中，皮下施用是在受试者的腹部。

29.根据前述条目中任一项所述的方法，其中，所述长效可注射利培酮制剂由装有针头的预填充注射器施用，所述针头的规格号等于或大于21和/或长度等于或小于5/8英寸。

30.一种向经受长效可注射利培酮治疗的受试者施用利培酮的方法，其中，所述受试者漏用一剂长效可注射利培酮治疗，所述方法包括皮下施用一剂每月一次或每双月一次(即每两个月一次)的长效可注射利培酮治疗；

所述长效可注射利培酮治疗包含：

并且，所述方法在不向受试者施用任何补充口服利培酮治疗的情况下进行。

31.根据条目1至30中任一项所述的方法，其中，皮下施用长效可注射利培酮制剂使稳定后的PANSS总分下降。

32.根据条目1至31中任一项所述的方法，其中，皮下施用长效可注射利培酮制剂得到单一吸收峰。

33.一种用于皮下施用长效可注射利培酮制剂的预填充注射器(PFS)，所述预填充注射器包含：

i.长效可注射利培酮制剂，所述制剂包含：

在所述制剂中(b)的所述可生物降解的三嵌段共聚物与(c)的所述可生物降解的二嵌段共聚物的比率为1:3至1:8或1:1至1:19或3:2至1:19，所述制剂不溶于水性环境；

ii.规格号等于或大于21和/或长度等于或小于5/8英寸的针头。

34.根据条目33所述的预填充注射器，其中，所述长效可注射利培酮制剂在室温下稳定至少30天。

35.根据条目33或条目34所述的预填充注射器，其中，所述长效可注射利培酮制剂在2至8℃下稳定至少36个月。

36.一种试剂盒，其包含：

i.包含长效可注射利培酮制剂的预填充注射器，所述制剂包含：

(b)具有下式的可生物降解的三嵌段共聚物：

聚(乳酸)v-聚(乙二醇)w-聚(乳酸)x，

(c)具有下式的可生物降解的二嵌段共聚物：

甲氧基-聚(乙二醇)y-聚(乳酸)z，

在所述制剂中，(b)的可生物降解的三嵌段共聚物与(c)的可生物降解的二嵌段共聚物的比率为1:3至1:8或1:1至1:19或3:2至1:19，所述制剂不溶于水性环境，

ii.规格号等于或大于21和/或长度等于或小于5/8英寸的针头，和

iii.使用说明。

37.根据条目1-32中任一项所述的方法、根据条目33-35中任一项所述的预填充注射器或根据条目36所述的试剂盒，其中，长效可注射利培酮制剂包含占制剂总重量百分比10％(w/w)的三嵌段共聚物和15％(w/w)的二嵌段共聚物。

38.根据条目37所述的方法、预填充注射器或试剂盒，其中，长效可注射利培酮制剂包含占制剂总重量百分比45％的DMSO。

39.根据条目37或条目38所述的方法、预填充注射器或试剂盒，其中，长效可注射利培酮制剂包含占制剂总重量百分比的360mg/mL利培酮碱。

Claims

1.一种将受试者从每日口服利培酮治疗转变为长效可注射利培酮制剂的方法，所述方法包括：

i.进行每日口服利培酮治疗的最终口服给药(即最后一剂)，此后不再进行进一步的口服利培酮治疗；和

(b)具有下式的可生物降解的三嵌段共聚物：

聚(乳酸)v-聚(乙二醇)w-聚(乳酸)x，

(c)具有下式的可生物降解的二嵌段共聚物：

甲氧基-聚(乙二醇)y-聚(乳酸)z，

2.一种将受试者从长效可注射抗精神病药转变为长效可注射利培酮制剂而无需补充口服利培酮治疗的方法，所述方法包括：

i.施用最后一剂长效可注射抗精神病药；和

ii.在下一次给药时，皮下施用长效可注射利培酮制剂；

其中，所述长效可注射利培酮制剂包含：

c.具有下式的可生物降解的二嵌段共聚物：甲氧基-聚(乙二醇)y-聚(乳酸)z，式中，y和z为重复单元的数量，y为3至50的重复单元的数量，z为7至327的单元的数量；并且

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述长效可注射利培酮制剂每月施用一次。

4.根据权利要求3所述的方法，其中，所述长效可注射利培酮制剂包含体积为约0.1mL至约0.5mL的约50mg至约125mg利培酮。

5.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述长效可注射利培酮制剂每两个月施用一次。

6.根据权利要求5所述的方法，其中，所述长效可注射利培酮制剂包含体积为约0.2mL至约1.0mL的约100mg至约250mg利培酮。

7.根据权利要求2至6中任一项所述的方法，其中，所述长效可注射抗精神病药为长效可肌内注射产品。

8.根据权利要求2至6中任一项所述的方法，其中，所述长效可注射抗精神病药为长效可皮下注射产品。

9.根据权利要求2至8中任一项所述的方法，其中，所述长效可注射抗精神病药包含利培酮、9-OH-利培酮或阿立哌唑。

10.一种将受试者从每月一次的长效可注射利培酮制剂转变为双月一次(即每两个月一次)的长效可注射利培酮制剂而无需补充口服利培酮治疗的方法，所述方法包括：

ii.一个月后皮下施用所述双月一次(即每两个月一次)的长效可注射利培酮制剂；

其中，所述每月一次和双月一次(即每两个月一次)的长效可注射利培酮制剂各自包含：

11.一种将受试者从双月一次(即每两个月一次)的长效可注射利培酮制剂转变为每月一次的长效可注射利培酮制剂而无需补充口服利培酮治疗的方法，所述方法包括：

i.皮下施用最后一剂所述双月一次(即每两个月一次)的长效可注射利培酮制剂；和

其中，所述每月一次和双月一次(即每两个月一次)的长效可注射利培酮制剂包含：

12.一种将向受试者施用每月一次或双月一次(即每两个月一次)的长效可注射利培酮制剂的利培酮剂量从长效可注射利培酮制剂的初始剂量转变为长效可注射利培酮制剂的后续剂量而无需补充口服利培酮治疗的方法，所述方法包括：

(b)具有下式的可生物降解的三嵌段共聚物：

(c)具有下式的可生物降解的二嵌段共聚物：

甲氧基-聚(乙二醇)y-聚(乳酸)z，

13.根据权利要求12所述的方法，其中，所述初始剂量的长效可注射利培酮制剂包含比所述后续剂量的长效可注射利培酮制剂更高剂量的利培酮。

14.根据权利要求12所述的方法，其中，所述初始剂量的长效可注射利培酮制剂包含比所述后续剂量的长效可注射利培酮制剂更低剂量的利培酮。

15.根据权利要求12至14中任一项所述的方法，其中，在施用初始剂量的长效可注射利培酮制剂一个月后施用后续剂量的长效可注射利培酮制剂。

16.根据权利要求12至14中任一项所述的方法，其中，在施用初始剂量的长效可注射利培酮制剂后两个月施用后续剂量的长效可注射利培酮制剂。

17.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述皮下施用是在所述受试者的上臂或所述受试者的腹部。

18.根据权利要求17所述的方法，其中，在上臂的皮下施用是在受试者的上臂的背面。

19.根据权利要求17所述的方法，其中，所述皮下施用是在所述受试者的腹部。

20.一种向经受长效可注射利培酮治疗的受试者施用利培酮的方法，其中，所述受试者漏用一剂长效可注射利培酮制剂，所述方法包括皮下施用一剂每月一次或每双月一次(即每两个月一次)的长效可注射利培酮制剂；

其中，所述长效可注射利培酮制剂包含：

(c)具有下式的可生物降解的二嵌段共聚物：甲氧基-聚(乙二醇)y-聚(乳酸)z，式中，y和z是重复单元的数量，y是3至50的重复单元的数量，z是7至327的重复单元的数量；并且

21.根据权利要求10至20中任一项所述的方法，其中，所述每月一次的长效可注射利培酮制剂包含约50mg至约125mg利培酮，所述双月一次的长效可注射利培酮制剂包含约100mg至约250mg利培酮。

22.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述长效可注射利培酮制剂由装有针头的注射器施用，所述针头的规格号等于或大于21和/或长度等于或小于5/8英寸，优选所述注射器为预填充注射器。

23.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述受试者患有精神疾病，所述精神疾病选自精神分裂症、双相情感障碍和与自闭症(IAA)相关的易激惹。

24.根据权利要求23所述的方法，其中，所述受试者患有精神分裂症。

25.根据权利要求24所述的方法，其中，皮下施用所述长效可注射利培酮制剂使稳定后的PANSS总分下降。

26.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述受试者为18至65岁的成人或13至17岁的青少年。

27.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述长效可注射利培酮制剂的皮下施用导致平均TAM暴露(AUC0-tau)与在相当的给药期内施用的口服利培酮(2mg/天至5mg/天)的平均TAM暴露相当。

28.一种用于皮下施用长效可注射利培酮制剂的预填充注射器(PFS)，所述预填充注射器包含：

长效可注射利培酮制剂，其中，所述制剂包含：

(c)具有下式的可生物降解的二嵌段共聚物：甲氧基-聚(乙二醇)y-聚(乳酸)z，式中，y和z是重复单元的数量，y是3至50的重复单元的数量，z是7至327的单元的数量；和

规格号等于或大于21和/或长度等于或小于5/8英寸的针头。

29.根据权利要求28所述的预填充注射器，其中，所述长效可注射利培酮制剂在2℃至8℃下稳定至少12个月、至少24个月或至少36个月。

30.根据权利要求28或29所述的预填充注射器，其中，所述长效可注射利培酮制剂在20℃至25℃下稳定至少30天、至少60天或至少90天。

31.根据权利要求28至30中任一项所述的预填充注射器，其中，所述长效可注射利培酮制剂在25℃和60％相对湿度(RH)下稳定至少3个月或至少6个月。

32.根据权利要求28至31中任一项所述的预填充注射器，其中，所述长效可注射利培酮制剂在-20℃下储存第一段时间并解冻后是稳定的，所述解冻通过在25℃和60％相对湿度下储存第二段时间进行，可选地，重复所述-20℃储存和解冻两次，所述第一段时间为至少2天，所述第二段时间为至少2天。

33.根据权利要求28至32中任一项所述的预填充注射器，其中，所述长效可注射利培酮制剂在-20℃下储存第一段时间、然后在5℃下储存第二段时间后是稳定的，所述第一段时间为至少2周，所述第二段时间为至多2周。

34.一种试剂盒，其包含：

权利要求28至33中任一项所述的预填充注射器；

使用说明。

35.根据权利要求34所述的试剂盒，其中，所述试剂盒还包含用于物理保护所述预填充注射器的装置。

36.根据权利要求34或35所述的试剂盒，其中，所述长效可注射利培酮制剂光稳定至多36个月。

37.根据权利要求1至27中任一项所述的方法、根据权利要求28至33中任一项所述的预填充注射器或根据权利要求34至36中任一项所述的试剂盒，其中，所述长效可注射利培酮制剂包含占所述制剂总重量百分比的10％(w/w％)的三嵌段共聚物和15％(w/w％)的二嵌段共聚物。

38.根据权利要求37所述的方法、预填充注射器或试剂盒，其中，所述长效可注射利培酮制剂还包含DMSO。

39.根据权利要求37或38中任一项所述的方法、预填充注射器或试剂盒，其中，所述长效可注射利培酮制剂包含360mg/mL利培酮碱。

40.一种治疗受试者的精神疾病或精神障碍的方法，所述方法包括向受试者皮下施用长效可注射利培酮-聚合物制剂，其中，所述施用是每两个月一次，所述施用导致平均TAM暴露(AUC0-tau)与在相当的给药期内施用的口服利培酮(2mg/天至5mg/天)的平均TAM暴露相当。

41.一种治疗受试者的精神疾病或精神障碍的方法，所述方法包括向受试者皮下施用长效可注射利培酮-聚合物制剂，其中，所述利培酮制剂包含利培酮和聚合物，所述施用选自受试者的上臂和/或腹部。

42.根据权利要求1至27或37至41中任一项所述的方法，其中：

将长效可注射利培酮制剂皮下施用至上臂，然后在下一次给药时，将长效可注射利培酮制剂皮下施用至腹部；或者

将长效可注射利培酮制剂皮下施用至腹部，然后在下一次给药时，将长效可注射利培酮制剂皮下施用至上臂。

43.一种治疗受试者的精神疾病或精神障碍的方法，所述方法包括以不超过每28天一次的频率向所述受试者皮下施用1mL以下的长效可注射利培酮制剂，所述制剂包含：

(b)具有下式的可生物降解的三嵌段共聚物：

(c)具有下式的可生物降解的二嵌段共聚物：

甲氧基-聚(乙二醇)y-聚(乳酸)z，其中，y和z是重复单元的数量，y是3至50的重复单元的数量，z是7至327的单元的数量；并且

所述制剂提供治疗有效量的利培酮至少28天。

44.根据权利要求43所述的方法，其中，所述制剂皮下施用每月一次，所述制剂提供治疗有效量的利培酮至少一个月。

45.根据权利要求43所述的方法，其中，所述制剂皮下施用双月一次(即每两个月一次)，所述制剂提供治疗有效量的利培酮至少两个月。

46.根据权利要求43至45中任一项所述的方法，其中，不向所述受试者施用负荷剂量的利培酮。

47.根据权利要求43、44或46中任一项所述的方法，其中，所述制剂包含约50mg至约125mg利培酮。

48.根据权利要求43、45或46中任一项所述的方法，其中，所述制剂包含约100mg至约250mg利培酮。

49.根据权利要求40至48中任一项所述的方法，其中，所述精神疾病或精神障碍为精神分裂症。

50.根据权利要求49所述的方法，其中，与安慰剂相比，所述方法使患有精神分裂症的受试者的复发风险降低。

51.根据权利要求50所述的方法，其中，所述复发风险降低至少50％或至少60至80％。

52.根据权利要求49至51中任一项所述的方法，其中，与安慰剂相比，所述方法使患有精神分裂症的受试者的复发率降低。

53.根据权利要求49至52中任一项所述的方法，其中，与安慰剂相比，所述方法使患有精神分裂症的受试者的复发时间延长。

54.根据权利要求53所述的方法，其中，与安慰剂相比，患有精神分裂症的受试者的复发时间延长至少2倍或2.5至5倍。

55.根据权利要求49至54中任一项所述的方法，其中，所述受试者维持稳定性的机会增加，所述机会与接受安慰剂的受试者相比增加大于80％。

56.根据权利要求55所述的方法，其中所述稳定性维持至少6个月。

57.根据权利要求49至56中任一项所述的方法，其中，与接受安慰剂的受试者相比，所述受试者表现出通过PANSS量表评估的稳定后改善。

58.根据权利要求57所述的方法，其中，所述稳定后改善维持至少12个月。

59.权利要求1至27或37至58中任一项所限定的长效可注射利培酮制剂在权利要求1至27或37至58中任一项所限定的方法中的应用。