CZ308197A3 - Farmaceutický prostředek pro transdermální podávání a matrice, kterou obsahuje - Google Patents

Farmaceutický prostředek pro transdermální podávání a matrice, kterou obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ308197A3
CZ308197A3 CZ973081A CZ308197A CZ308197A3 CZ 308197 A3 CZ308197 A3 CZ 308197A3 CZ 973081 A CZ973081 A CZ 973081A CZ 308197 A CZ308197 A CZ 308197A CZ 308197 A3 CZ308197 A3 CZ 308197A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
pharmaceutical composition
transdermal administration
matrix
ethylhexyl
physiologically acceptable
Prior art date
Application number
CZ973081A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ291914B6 (cs
Inventor
Henry Saunal
Brigitte Illel
Original Assignee
Sanofi
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9477595&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ308197(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sanofi filed Critical Sanofi
Publication of CZ308197A3 publication Critical patent/CZ308197A3/cs
Publication of CZ291914B6 publication Critical patent/CZ291914B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7015—Drug-containing film-forming compositions, e.g. spray-on
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S602/00—Surgery: splint, brace, or bandage
    • Y10S602/904—Film-forming bandage material

Description

Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutického prostředku pro transdermálni podávání, zvláště se týká farmaceutického prostředku pro transdermální podávání, který je schopen vytvářet ohebný film po zachnutí na pokožce a také se týká matrice, které se může používat v takových farmaceutických prostředcích.
Dosavadní stav techniky
Transdermální podávání farmaceutikcy účinných látek představuje přesvědčivý způsob, protože je neinvazivní a je spojeno s určitými přednostmi, jako jsou gastrointestinální vedlejší působení nebo odbourávání účinné látky jaternímí enzymy.
Aby však byl tento způsob účinný musí umožňovat transkutanní penetraci farmaceuticky účinné látky po prodlouženou dobu a způsobem, který umožňuje, aby účinná látka v plasmě dosáhla hladiny kompatibilní s terapeutickým ošetřením.
Estradiol spolu s jinými hormony jsou látky resorbovatelné pokožkou, přičemž se jich používá ve formě vhodných farmaceutických prostředků.
Jelikož nízké dávky, přibližně 50 až 120 pg/ml plasmy, jsou nutné k dosažení klinické účinnosti, například při ošetřování estrogenové nedostatečnosti, představuje estradiol účinnou látku vhodnou pro transdermální podávání.
Až dosud byly popsány různé systémy nebo zařízení pro tento typ podávání, které umožňují zavádění řízených dávek léčivých látek obecně a zvláště estrádiolu do krevního řečiště.
• ·· ·« 9 • ftft * · « · · » · ft · * « • ·ftft » « ft · • · · v · • · · * «· · · · ·· · ♦ ft • · ft ftft ftft
Například zařízení pro transdermální podávání běžně označované jako náplasti jsou známa, přičemž tato zařízeni sestávají ze zásobníku vytvořeného z plastového materiálu, který na místě styku s pokožkou má míkroporézní membránu, jejíž permeabilita pro účinnou látku řídl difúzi a následně dávkování úč i nné 1átky.
Jakkoliv náplati jsou reálnou možností zvláště pro podávání estrádiolu, mohou být výhodnějšími jiné systémy, jelikož náplasti mohou být strhnuty z pokožky a často nemají líbivý vzhled.
Gely, obsahující estradiol, byly rovněž navrženy pro podáváni estrádiolu. Tato farmaceutická forma má však některé nedostatky, obecně vzbuzuje lepivý pocit, který se uživatelům jeví jako nepříjemný a obtížně se řídí dávkování účinné látky a kontrola povrchu, který má být pokryt.
Byly popsány i jiné systémy transdermálního podávání farmaceuticky účinných látek.
Připomínají se stříkatelné prostředky obsahující zvláště polymery schopné vytvářet film při styku s pokožkou a uvolňovat účinnou látku pro transdermální podávání. Prostředky tohoto typu, popsané například v patentovém spise EP 0 319555, obsahují účinnou látku, polymerní matrici, vytvářející ohebný film po zaschnutí, rozpouštědlo řídící uvolňování úučinné látky, zvláště makrogollaurátsorbitan, parafin, diglycerid nebo triglacerid mastné kyseliny o střední délce řetězce nebo propyl enkarbonát, jakož také jako rozpouštědlo pro matrici, schopné odpařování na pokožce a konečně hnací prostředek, umožňující nastříkání farmaceutického prostředku, obsaženého ve vhodném obalu.
Matrice, sestávající z ethylcelulózy se však nedoporuču3 • ·· ·Β · *· · ··· · φ φ · Β * · · · ·« · · · · · · · • ·»· · · 9 · 9 999 » · • « · · · * · ♦ ♦· ·· φ· ··« «· ·· je pro svůj sklon blokovat nástřikový systém.
V souvislosti s tímto vynálezem se zkoušel střikaltelný prostředek podle shora uvedeného patentového spisu číslo EP 319555, obsahující 2 % estradiolu jakožto účinnou látku.
Avšak podle testů na holé krysí pokožce byl tok estradiolu pouze přibližně 0,03 ug h'1cm-2 v rovnovážném stavu, což by vedlo k omezené použitelnosti a účinnosti v případdech nanášení takového prostředku na sníženou oblast pokožky pro účely terapeutického ošetřeni.
Kromě toho farmaceutický prostředek podle uvedeného patentového spisu čislo EP 319555, charakteristický obsahem hnacího plynu, například halogenovaného uhlovodíku, se těší stále menší oblibě pro možné nebezpečí poškozování životního prostředí .
Kromě toho v důsledku obsahu derivátů polymethakrylové kyseliny mají prostředky podle uvedeného patentového spisu číslo EP 319555 charakteristický zápach, který je nepříjemný pro uživatele i pro jeho okolí.
Jsou známy ještě další farmaceutické prostředky pro topické podávání, které obsahují účinnou látku, rozpouštědlo a různé další složky.
Připomínají se prostředky podle patentového spisu číslo EP 55396, které jsou antimykotickými prostředky obsahujícími·' ether celulózy až 10 % roztlracího činidla, jako isopropylrayristátu nebo isopropylpalmi tátu, až 8 % solubilizačního činidla,
0,05 až 1 S účinné látky a rozpouštědlo, například isopropanol, • 44 · 4
- 4 * 4 · 4
4 44 přičemž jsou procenta míněna hmotnostně (i nadále, pokud není uvedeno jinak).
Jakkoliv se však tyto prostředky mohou používat pro dermatologické topické účely, jsou tyto prostředky naprosto nevhodné pro aplikaci nastříkáním i po přidání doporučovaných 10 až 40 % hnacího plynu, jelikož se jeví příliš viskozní a jsou spojeny s četnými nedostatky, jako je například blokování střlkací hubice.
Připomíná se rovněž patentový spis číslo EP 319964, který popisuje antifungální prostředky schopné vytvářet film, které obsahuj í =
0,1 až 1,5 % tolnaftalátu, až 20 % dimethylaminoethylmethakrylát/methakrylátového kopolymeru,
0,5 až 10 % esteru mastné kyseliny, rozpouštědlo alkoholového typu a popřípadě 0,1 až 5 % derivátu celulózy.
Tento prostředek se však rovněž jeví jako nevhodný pro nastříkání. Jak shora uvedeno, obsah derivátů methakrylové kyseliny mu dodává nepříjemný zápach.
Konečně se připomíná patentový spis číslo EP 289900, který popisuje antihakteriální prostředek pro topické podávání a který obsahuje:
0,5 až 10 % antibakteriálně účinné látky, až 30 % polymeru nerozpustného ve vodě, zvláště ethylcelulózy nebo polyvinylpyrrolidonového kopolymeru,
0,5 až 40 % změkčovadla, obecně esenciálního oleje, který působí také jako promotor transkutanní absorpce, až 95 % rozpouštědla, například ethanolu.
Je známo, že esenciální oleje sestávají ve velké míře · 0 0 0 *0* 0 · 0 · ·0· 00 0 0000 • 000 00 0 0 0 0000 0 • 0000 0 0 0
000 00 00 000 00 «0 z derivátů terpěnu.
V souvislosti s tímto vynálezem byl zkoumám podobný prostředek jako podle shora uvedeného patentového spisu, přičemž tento prostředek obsahoval zvláště estradiol jako účinnou látku a limonen, což je terpen, jakožto promotor transkutanni absorpce. Takový prostředek však zajišťoval jen velmi slabou transkutanni difúzi účinné látky.,
Přitom je však předmětem vysokého zájmu farmaceutický prostředek, který by umožňoval transdermální difúzi terapeuticky účinné látky, zvláště estradiolu ze slabě povlečeného povrchu a v dávce odpovídající terapeutickému ošetření a který by byl prost shora uvedených nedostatků.
Nyní se s překvapením zjistilo, že je možné formulovat farmaceutický prostředek pro transdermální podávání estradiolu nebo jiných terapeuticky účinných látek z filmu vytvořeného na pokožce, přičemž takový prostředek je prost nedostatků shora uvedených a je schopen při redukované a řiditelné ploše pokrytí uvolňovat účinnou látku do krevního řečiště rovnoměrně a kontinuálně k zajištění hladiny v plasmě odpovídající terapeuti ckm prahovým hodnotám.
Podstata vynálezu
Farmaceutický prostředek pro transdermální podávání spočívá podle vynálezu v tom, že obsahuje
a) popřípadě polymerní uvolňovací matrici schopnou vytvářet ohebný film po zaschnutí, volený ze souboru zahrnujícího polymery nebo kopolymery celulózy nebo kopolymery vinylpyrrolidon/vinylacetátové,
b) účinnou látku,
c) promotor transkutanni absorpce účinné látky,
d) fyziologicky vhodné nevodné rozpouštědlo shopné rozpouštět • · · « · · · · to toto to • ••toto* ···· • ·· to · to 4 · « ··«· to to to*·· ··· to·· «to 44 4·· toto ·· uvolňovací matrici, účinnou látku a promotor transkutanní absorpce účinné látky a schopné rychlého odstranění odpařením při styku s pokožkou.
Výrazem účinná látka” se zde vždy míní.terapeut icky účinná látka, která po podáni vyvolává preventivní nebo terapeutickou odezvu nebo směs dvou nebo několika takových látek.
Polymerní matrice se zpravidla volí se souboru zahrnujícího polymerní nebo kopolymerní látky schopné vytvářet ohebný film po odpaření rozpouštědla a uvolňovat účinnou látku.
Obecně připadá na matrici hmotnostně až 6 % celkové hmotnosti farmaceutického prostředku podle vynálezu, například 4 až 6 %, zvláště 5 %. Především však 1 aš 5 % a zcela nejlépe 5 %.
Volba této matrice se hlavně zaměřuje na polymerní nebo kopolymerní látky, které jsou rozpustné ve fysiologicky vhodném rozpouštědle za vytvoření homogenního roztoku.
Jakožto polymery a kopolymery shopné splňovat shora uvedené poždavky se uvádějí celulózové polymery a kopolymery zvláště proto, že po zaschnutí mají dostatečnou odolnost proti oděru a mají mechanickou stálost. Z tohoto důvodu se celulózové matrice mohou oplachovat vodou bez nebezpečí poškození nebo jiné eliminace účinné látky.
Jakožto příklady takových polymerů a kopolymerů, kterých se může používat ve farmaceutických prostředcích podle vynálezu, se uvádějí ethylcelulóza, acetátbutyrát celulózy, acetátpropionát celulózy, nebo roubovaná nebo neroubovaná hydroxypropylmethylcelulóza, například acetátsukcinát hydroxypropylmethy1ce1ulóza.
• · · v · o · · O » · » • ·*··.· · · · *··· o • · o * · · · · ··« ·· «· »·♦ ·♦ ··
Ethylcelulóza představuje výhodný celulózový polymer a tím výhodnou polymerní uvolňovací matrici pro vytváření ohebného filmu při styku s pokožkou.
Kromě toho může polymerní matrice stávat z kopolymeru vinylpyrrolidon/vinylacetát, jako je například polyvinylpyrro1 idon/vinylacetát, označovaný zde jako PVP VA.
Proto se vynálezu týká farmaceutického prostředku pro transdermální podávání, který obsahuje
1) polymerní uvolňovací matrici schopnou vytvářet ohebný film po zaschnutí, volenou ze souboru zahrnujícího polymery nebo kopolymery celulózy nebo kopolymery vinylpyrrolidon/vinylacetátové,
2) účinnou látku, zvláště estradiol,
3) promotor transkutanní absorpce účinné látky,
4) fyziologicky vhodné nevodné rozpouštědlo shopné rozpouštět uvolňovací matrici, účinnou látku a promotor transkutanní absorpce účinné látky, a schopné rychlého odstranění odpařením při styku s pokožkou.
Účinná látka se volí z terapeuticky účinných látek, které jsou rozpustné ve fyziologicky vhodném rozpouštědle a které jsou schopné prostupovat epidermis a dermis kontinuálním způsobem za dostatečného toku k dosažení terapeuticky účinné koncentrace v krvi z plochy pokožky sníženého avšak dostatečného rozměru.
Takové látky se volí ze souboru účinných látek, které mají poměrně krátký biologický poločas a hodnot itelný fyziologický efekt při nízké koncentraci v plasmě.
Vedle estradiolu, který je zvlášť výhodnou terapeuticky účinnou látkou pro farmaceutický prostředek podle vynálezu, se mohou používat různé terapeuticky účinné látky, které se mohou
• · · * · ·. ft,
• *«· *1 • · • · · · • * • · « · • » · · * · · ·, • ·· • • ··
vnášet do prostředků podle vynálezu. Jakožto takové terapeuticky účinné látky, vhodné podle vynálezu, se příkladně uvádějí : bronchodilatátory například natriumcromoglykát, salbutamol nebo theophyl1in, diureticky účinné látky například furosemide nebo hydrochlorthiazid, antibakteriální činidlo například penicilín, cefalosporin, tetracyklin, oxytetracyklin, chlorteracyklin nebo chloramfenikol, činidla proti akné například erythromycin, sedativa nebo uklidňující činidla například pentobarbita1 nebo jeho sodná sůl, sekobarbital nebo jeho sodná sůl nebo kodein, psychostimulanty například 3-(2-aminopropyl)indolacetát nebo 3-(2-aminobutyl)indolacetát, anxiolytická činidla například diazepam, chlordiazepoxid, reserpin, chlorpromazin nebo thiopropazát, hormony například adrenokortikosteroid, jako 6-methy1přednísolon, androgenní steroid například testosteron nebo methyltestosteron, estrogenní steroid například estron nebo ethinylestradiol, progestativní steroid například progesteron, 17-alfa-hydroxyprogesteron, medroxyprogesteron nebo jeho acetát, 19-notprogesteron, norethindron, norethindronacetát, demegestron nebo nomegestro1acetát, thyroidní hormon například thyrosin, antipyretické činidlo například acetylsalicylová kyselina, salicylamid, natriumsalicylát, nebo raethylsalicylát, narkotická analgetika například morfin nebo jiné analgetikum, hypoglykaemiant například sulfonylmočovína jako glypizid, glyburic, chlorpropamíd nebo inzulín, antispasmodické činidlo například atropin nebo methscopolafflinbromid,
0 • 0 0
- 9 0
0«« 00 · 0 0 0 0 0 00000 0 0 0 0000 0 0 0·· 0 000 000 00 00 000 0· ·0 antitabagické činidlo například lobelin nebo nikotin, antimalarické činidlo například 4-aminochinolin nebo 9-aminochinolin, beta-blokátory například metoprolol, antiarthritické činidlo například sulindac, nesteroidní protizánětlivé činidlo například ibuprofen nebo naproxen, antiosteoporotické činidlo například etidronát, tiludronát nebo jejich sodné soli, pokožku bělicí činidlo například kyselina askorbová, vasodilatátor například dipyrídamol, trinitrin nebo isosorbiddinitrát, antihypertensivní činidlo například propanolol, prazosin, diltiazem nebo clonidin, činidlo proti Parkůnsonově nemoci například methyldopa nebo w’ selegilin, antimigrenové činidlo například dihydroergotamin, protivředové činidlo například cimetidin, protirakovinové činidlo například tamoxifen, doplňky výživy například vitaminy, esenciální aminokyseliny a esenciální mastné kyseliny.
Tyto terapeuticky účinné látky, zahrnující estradiol, se mohou vnášet do farmaceutických prostředků podle vynálezu ve hmotnostním množství 0,1 aá 20 %, vztaženo na hmotnost farmaceutického prostředku jako celku, čímž se míní, že kaaždá účinná látka se zavádí v individualizované koncentraci známé ze stavu techniky pro transdermální podávání nebo v koncentraci přizpůsobené této cestě podávání.
Například estradiol může být obsažen ve hmotnostním množství 0,5 až 6 %, zvláště O,5 až 4 % a především 1 až 2 %, vztaženo vždy na hmotnost farmaceutického prostředku jako celku.
• 4 4 ·
4 4 · 4444 4
4444 444
444 44 44 444 44 44
- 10 Jak shora uvedeno, může farmaceutický prostředk podle vynálezu obsahovat jako účinnou látku kombinaci několika terapeuticky účinných látek, volených ze shora uvedeného seznamu.
Jakožto příklady se uvádějí esteroprogestativní kombinace pro ošetřování menopausálních symptomů, sestávající z estrogenního steroidu jako například z estradiolu nebo z progestativního steroidu například z nořethindronacetátu nebo z antikoncenpční kombinace levonorgestrel/estradiol.
K dosažení účinné koncentrace účinné látky v krvi avšak bez pokrytí velké plochy pokožky se kombinují polymerní matrice a účinná látka s promotorem podporujícím transkutanní absorpci . Tento promotor se zavádí do farmaceutického prostředku podle vynálezu s výhodou ve hmotnostním množství 15 až 30 %, s výhodou 15 až 25 %, například 20 %, vztaženo vády na hmotnost farmaceutického prostředku jako celku.
Promotor absorpce se volí tak, aby podporoval měřitelný transdermální tok k dosažení žádoucí koncentrace v plasmě při přiměřeném pokrytí pokožky, což je méně než 150 cm2, s výhodou 10 až 40 cm2, například 30 cm2.
Aby byl účinný, musí být promotor transkutanní absorpce schopen dočasného porušení kožní bariery ke zvýšení permeability pokožky bez jejího podráždění za současné podpory difúze zvolené účinné látky v souhlase s kinetikou a koncentrací, která je dostatečná a která se musí udržet po určitou dobu.
Promotor transkutanní absorpce se volí proto z látek, které jsou rozpustné v nevodném, fyszologicky vhodném rozpouštědle schopném rychlého odpaření při styku s pokožkou.
Promotor transkutanní absorpce se s výhodou volí ze souboru sloučenin, které mají potřebný stupeň rozpustnosti v ne« 000· 0 • 0 0 *0 ··· · ♦ «0«
00» 0« 00
0* ·
- 11 vodném, fyziologicky vhodném rozpouštědle a které splňují shora uvedené požadavky. Příkladně se uvádějí:
estery alifatických mastných kyselin, zvláště estery s celkem 10 až 30 atomy uhlíku, popřípadě substituované jednou nebo dvěma hydroxylovými skupinami, karboxylovými skupinami, acyloxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je acetoxyskupina nebo popřípadě přerušené jednou nebo dvěma ethylenickými vazbami nebo jedním nebo dvěma etherovými atomy kyslíku, alifatické mastné alkoholy, zvláště alkoholy s 10 až 30 atomy uhlíku, popřípadě substituované jednou nebo dvěma hydroxylovými skupinami, karboxylovými skupinami, acyloxyskupinámi s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je acetoxyskupina nebo popřípadě přerušené jednou nebo dvěma ethylenickými vazbami nebo jedním nebo dvěma etherovými atomy kyslíku.
Obzvláště výhodné promotory transkutanní absorpce se volí ze souboru zahrnujícího estery alifatických mastných kyselin a alifatické mastné alkoholy shora charakterizované, zvláště
a) estery alifatických mastných kyselin obecného vzorce I 0 (I)
R - C - ORi kde znamená
R lineární nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu vždy se 2 až 17 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma hydroxylovými skupinami, karboxylovými skupinami nebo acyloxyskupinámi s 1 až 4 atomy uhlíku,
Ri akylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku s lineárním nebo s rozvětveným řetězcem, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma hydroxylovými skupinami, například skupinu isopropylovou, 2-ethylhexylovou nebo 1,2-dihydroxyetylovou skupinu, nebo Ri znamená skupinu ♦ · ♦* φφφ φ φ • φ φ • φ ··
- 12 • ♦ · φ · φ • φφφ φφφ · φ φφφφ ·· *· φφ φφφ
-CH3-CH2-0-(CH2>3-0-CHa-CH3, přičemž ester alifatické mastné kyseliny obsahuje minimálně 10 atomů uhlíku a maximálně dvě hydroxylové skupiny
b) alifatické mastné alkoholy obecného vzorce II
Rs - OH (II) kde znamená
Ra alkylovou skupinu s 10 až 20 atomy uhlíku.
Jako specifické sloučeniny, které se jeví jako nejmocnějšl promotory transkutanní absorpce účinné látky, zvláště estradiolu se uvádějí
2-ethylhexyl-2-ethylhexanoát (sloučenina 1), isopropylmyristát (sloučenina 2), diethylenglykolmonoethylethermyristát (sloučenina 3), isopropylpalmi tát (sloučenina 4),
2-okty1dodekanoi (sloučenina 5),
2-ethylhexylundecylenát (sloučenina 6),
2-ethylhexylsukcinát (sloučenina 7),
2-ethylhexyl-12-hydroxystearát (sloučenina 8),
2-ethylhexyl-12-acetoxystearát (sloučenina 9), glycerylisostearát (sloučenina 10), hexyllaurát (sloučenina 11).
2-Ethylhexyl-2-ethylhexanoát je výhodným promotorem transkutanní absorpce účinné látky zvláště pro trasndermální farmaceutické prostředky podle vynálezu, jejichž účinnou látkou je estradiol.
Fyziologicky vhodná nevodná rozpouštědla schopná rozpouštět uvolňovací matrici, účinnou látku a promotor transkutanní • · ·
- 13 absorpce se volí ze sloučenin s poměrně nízkou teplotou varu, zvláště pod 100 ’C za tlaku okolí, která se mohou rychle odpařovat ve styku s pokožkou a tak mohou napomáhat stejným způsobem k vytváření filmu při zaschnutí, která však nedráždí pokožku .
Taková fyziologicky vhodná nevodná rozpouštědla se používají ve hmotnostním množství 44 až 84,5 %, vztaženo na hmotnost farmaceutického prostředku podle vynálesu jako celku a mohou se volit ze souboru těkavých sloučenin zahrnujícího například dichlormethan, ethanol, isopropanol a ethylacetát.
Výhodnými jsou ethanol a isopropanol. Především je výhodným ethanol, jelikož účinně přispívá vytvářeni zvláště homogenního filmu a zároveň se rychle odpařuje při styku s pokožkou .
Vynález se zvláště týká farmaceutického prostředku pro transdermální podávání, který obsahuje hmotnostně
1) až 6 % polymerní uvolňovací matrice schopné vytvářet ohebný film po zaschnutí, volený 2e souboru zahrnujícího zvláště polymery nebo kopolymery celulózy jako ethylcelulózu,
2) 0,1 až 20 % účinné látky, zvláště 1 až 2 % estradiolu,
3) 15 až 30 % promotoru transkutanní absorpce účinné látky, zvláště 15 až 25 % esteru mastné kyseliny nebo mastného alkoholu ze souboru zahrnujícího
2-ethylhexyl-2-ethylhexanoát, i sopropy1myr i stát, diethyleng1yko1monoethy1ethermyr i stát, i sopropy1pa1m i tát,
2-oktyldodekanol, • 4 · · • 4 ♦ » • · 44 * · 4 · 4
4 ·
44
- 14 2-ethylhexylundecy1enát,
2-ethylhexyIsukcinát,
2-ethylhexyl-12-hydroxystearát,
2-ethylhexyl-12-acetoxystearát, glycerylisostearát a hexyl1aurát
4) 44 až 84,9 % fyziologicky vhodného nevodného rozpouštědla shopného rozpouštět uvolňovací matrici, účinnou látku a promotor transkutanní absorpce účinné látky a schopné rychlého odstranění odpařením při styku s pokožkou, zvláště ethanolu nebo isopropanolu.
Farmaceutický prostředek pro transdermální podávání účinné látky podle vynálezu se může připravovat o sobě 2námým způsobem vzájemným míšením různých složek ve zvolených podílech.
Například je možné za míchání rozpustit promotor transkutanní absorpce ve fyziologicky vhodném rozpouštědle a přidat účinnou látku a posléze uvolňovací matrici.
Všechny sloučeniny, kterých se používá pro přípravu farmaceutického prostředku podle vynálezu jsou o sobě známými produkty nebo jsou produkty, které se mohou připravovat o sobě známým způsobem, přičemž některé z těchto složek jsou obchodními produkty.
Transdermální prostředky podle vynálezu takto připravené se mohou aplikovat jakýmkoliv způsobem na předem určené místo pokožky například na oblast velkou 10 až 40 cm2, například 30 cms, zvláště a s výhodou přímým nastříkáním za použití dávkovači pumpičky o sobě známého typu a obchodně dostupné, prosté hnacího prostředku, jako je stlačený nebo ztekucený plyn.
Je zajisté překvapivé, že uvolňovací matrice na bázi et- 15 hylcelulózy nezpůsobuje žádné potíže se zalepováním ústi trysek hlavy, takže se prostředky podle vynálezu mohou stříkat bez použití hnacího plynu a bez poškozování obalu.
Popřípadě se však farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou podávat stříkáním z obalu vybaveného dávkovačím ventilem, obsahujícím přípdavně stlačený hnací plyn, jako je například dusík nebo oxid dusitý nebo zkapalněný plyn jako butan
Vynález se také týká matrice pro farmaceutický prostředek pro transdermální podávání, která obsahuje
a) polymerní matrici pro uvolňování účinné látky, schopné vytvářet ohebný film po zaschnutí,
b) promotor transkutanní absorpce účinné látky,
c) fyziologicky vhodné nevodné rozpouštědlo shopné rozpouštět uvolňovací matrici a promotor transkutanní absorpce a schopné rychlého odstranění odpařením při styku s pokožkou
Jako polymerní matrice se používá polymerních nebo kopolymerních látek, zvláště shora charakterizovaných celulózových polymerů nebo kopolymerů, přičemž jako promotory transkutanní absorpce se používají estery alifatických mastných kyselin nebo alifatické alkoholy shora charakterizované zvláště estery obecného vzorce I nebo alkoholy obecného vzorce II.
Jako fyziologicky vhodného nevodného rozpouštědla se poo užívá sloučenin s teplotou varu pod 100 C, shora charakterizovaných .
Transdermální farmaceutický prostředek podle vynálezu jako celke obsahuje účinnou látku, hmotnostně až 6 % matrice, až 30 % promotoru transkutanní absorpce a 44 až 84,9 % fyziologicky vhodného nevodného rozpouštědla.
Matrice pro transdermální farmaceutický prostředek podle • · ·
4·· ·
- 16 vynálezu se může připravovat o sobě známým způsobem míšením různých složek ve zvolených poměrech.
Sloučeniny tvořící film podle vynálezu a matrice pro transdermální farmaceutický prostředek podle vynálezu jsou schopné nést účinnou látku pro transkutannl difúzi, například estradiol a vytvářet konstantní a řízený obsah v plasmě po prodlouženou dobu alespoň 12 hodin při pokryti 10 až 40 cm2 pokožky.
Hladiny účinné látky takto dodávané odpovídají terapeutickému ošetření na rozdíl od hladin uvolňovaných prostředky a matricemi známých produktů například popsaných v patentovém spise číslo 319555.
Kromě toho jsou prostředky podle vynálezu prosty zápachu, sloučeniny a matrice pro transdermální prostředky podle vynálezu vytvářejí rovnoměrný film na vybrané ploše pokožky a není nutno používat hnacích plynů, které jsou škodlivé pro životní prostředí.
Tyto filmy jsou dostatečně ohebné a odolné k oděru, nepoškozují pokožku a lépe se snášejí než známé transdermální prostředky, jelikož jsou tenké a prosté pokrytí a výměna vody a plynů s vnějškem není nutně přerušena.
Prostředky podle vynálezu mají formu ohebného filmu, poskytují mnohem příjemnější pocit než náplasti a pro svoji průhlednost jsou plně neviditelné.
Prováděly se různé zkoušky in vitro a in vivo k doložení charakteristik a zvláštních vlastností prostředků podle vynálezu. Procenta a díly jsou i nadále vády míněny hmotnostně, pokud není uvedeno jinak.
♦ · · • ·♦ • Μ « · • « « ·· ··
I. Testy in vitro
A. Matrice: 5 % ethylcelulózy
Účinná látka: estradiol
Transkutanní pasáž účinné látky, vnesené do nosiče absorpčního promotoru, se může stanovit kvantitativně měřením toku účinné látky pokožkou. Testy, zahrnující prostředky podle vynálezu, se provádějí in vitro difúzí buněk typu Frants, což umožňuje získat velmi reprodukovatelné experimentální podmínky, usnadňující srovnávací studie. Tyto difuzní buňky, které mají zásobníkové oddělení o objemu 30 ml, jsou zvláště vhodné pro testy prostředků typu sprejů, které se nastříkají na 10 cm3 pokožky. Při prováděné zkoušce způsobem popsaným v Curr. Probl. Dermatol. 7, str. 58 aě 68 (1978) se studuje perkutanní absorpce estrádiolu biopsií 10 cm2 vyholené kůže zad krysy, umístěné ve shora jmenovavých difuzních buňkách. Nanáší se stříkáním 50 ul prostředku podle vynálezu obsahujícího estradiol a zjišťuje se účinná látka v zásobníkové kapalině, která je ve styku s kůží po 8, 24 a 30 hodinách. Jelikož permeabilita kůží pro průchod zkoušené látkjy se někdy značně liší v závislosti na zvířeti, porovnávají se výsledky stejné série zkoušek.
a) Farmaceutický prostředek obsahující 2 % estradiolu % ethylcelulóza 5 estradiol 2 promotor transkutanní absorpce 20 ethanol 73
V první sérii zkoušek, prováděných se sloučeninami 1, 2, 5, 6, 8, 9 a 11, zaznamenán tok estradiolu 0,115 až 0,330 ugh_1cm·3, ve druhé sérii zkoušek, prováděných se sloučeninami 1, 2, 7a 10, zaznamenán tok estradiolu 0,121 až 0,290 ugh-1cm-3, ve třetí sérii zkoušek, prováděných se slou• · * • ♦ · · · ♦ ··
- 18 čem nam i 1, 3 a 4, zaznamenán tok estradiolu 0,159 až 0,280 ugh_1cm_2. Tyto výsledky dokládají, že tok genrovaný sloučeninou 2 až 10, je srovnatelný s tokem generovaným sloučeninou 1 bez opravdu výraznějších rozdílů.
Další série zkoušek se vynálezu následujícího složení:
ethylcelulóza estradiol sloučenina 1 ethanol
Výsledky jsou uvedeny v tabulce
Sloučenina 1 (W ?ž) provádí s prostředkem podle %
W
- H
Tok íugh_1cm2)
0, 198 + /- 0,038
0,310 +/- 0,032
0, 460 + /- 0,066
0,501 +/- 0, 122
0,603 +/- 0, 136
Tyto výsledky dokládají, že difuzní toky estradiolu se zvyšují úměrně s koncentrací promotoru v prostředku. Avšak nad 20 % se nepozoruje žádný vzrůst charakteristik transkutannlho toku, který nicméně zůstává vysoký, jak dokládá tabulka:
Sloučenina 1 ÍW %) Tok (ugh_Icm_2)
0,369 +/- 0,058
0, 197 +/- 0,019
Pro srovnávací účely se provádějí testy prostředků podle vynálezu o složení:
» *
% ethylcelulóza estradiol sloučenina 1 ethanol nebo prostředku podle patentového spisu číslo EP 0319555 (prostředek X a Y) o složeni:
estradiol polyí n-butylmethakrylát) polyvinylpyrrolidon VA (PVP VAx)
2,00
3,66 (50% ethanolový roztok) ethanol sorb i tanmakrogo11aur át methylenchlorid
6,66
11,66 1,66
74,36 * PVP VA: používá se dvou typů PVP VA , přičemž jeden obsahuje 30 % polyvinylpyrro1idonu (PVP VA 335 ISP) v prostředku X a druhý obsahuje 70 % polyvinylpyrrolidonu (PVP VA 735 ISP) v prostředku Y
Výsledky jsou nusledující1
Prostředek Tok (ugh_1cm'2) podle vynálezu 0,295 +/- 0,105 prostředek X 0,032 +/- 0,010 prostředek Y 0,024 +/- 0,007
Tyto výsledky dokládají jasné výhody prostředku podle vynálezu ve srovnání s uvedenými prostředky, známými ze stavu techniky: prostředky podle vynálezu jsou 8 až 9 krát lepší.
Provádí se další zkouška nastříkáním prostředků X a Y na 10 cma hliníku a uvedením do styku s pokožkou po odpaření rozpouštědel způsobem podle patentového spisu Číslo EP 0319555,
- 20 přičemž se zjišťuje transkutanní difuní tok estradiolu 0,009 +/-0,011 a 0,002 +/- 0,003 ugh^em-2.
b) Farmaceutický prostředek obsahující 1 % estradiolu
V další sérii testu se provádějí podobné zkoušky pro doložení výhod prostředků podle vynálezu ve srovnání se stejnými transdermálními prostředky, ve kterých je promotor transkutanní absorpce nahrazen ke stanovení kvality sloučenin obecného vzorce I.
Použije se prostředku následujícího složení:
% ethylcelulóza 5 estradiol 1 sloučenina Z 20 ethanol 74 přičemž sloučeninou Z je promotor transkutanní absorpce obecného vzorce I nebo sloučenina podle známého stavu techniky
Podobně se provádí srovnávací test za použití gelu obsahujícího estradiol (0,06 % estradiolu, 40 % ethanolu 95 , 1 % Carbopolu, 1 % triethanolaminu, qs 100 % čištěná voda), což je obchodní produkt 0ěstrogelR. Výsledky zkoušky jsou v tabulce.
1) Střikatelný prostředek Sloučenina Z sloučenina 1 diethylenglykolmonoethylether (TranscutolR) dimethylisosorbide
2) Gel
Tok (ugh_1cm·2) 0,116 +/- 0,042
0,032 +/- 0,014 0,028 +/- 0,021
0estrogelR
Tok (ugh1cm-2) 0,014 +/- 0,003 »· · • · ···
- 21 Tyto výsledky dokládají,- še transkutanni dif usní tok estradiolu na cm2, generovaný prostředkem podle vynálezu obsahujícím sloučeninu 1, jsou dokonce 3 aš 4 x lepší, neš jakých se dosáhne se střikate1nými prostředky, ve kterých je tato sloučenina 1 nahrazena. V případě gelu se pozoruje, še transkutanní difužní tok účinné látky je 7 aš δ krát nižší neš v případě prostředku podle vynálezu.
Se zřetelem na skutečnou plochu aplikace, totiš 30 cm2 prostředku podle vynálezu a 100 cm2 produktu 0estrogelR, výsledky dokládají dvakrát větší difúzi účinné látky z prostředku podle vynálezu po dobu 24 hodin ve srovnání s gelem, jelikož přiblišně 40 qg se zjišťuje pro gel ve srovnání s 80 qg pro prostředek podle vynálezu. ,
Kromě toho studie provedené s fiImotvornými sloučeninami obsahujícími 1 % estradiolu podle vynálezu, omyté 8 hodin po aplikaci nevykázaly žádnou difúzi účinné látky i 30 hodin po aplikaci na pokožku.
Ze shora uvedených výsledků je zřejmé, še transdermální prostředky podle vynálezu jsou výrazně výhodnější než zkoušené prostředky v důsledku obsahu promotoru transkutanni absorpce účinné látky, který je schopen účinně podporovat měřitelné toky transdermální difúze této účinné látky. Tyto měřitelné transdermální toky vedou k lepším charakteristikám prostředku podle vynálezu, například se zřetelem na vytváření hladin terapeuticky účinné látky v plasmě ze stejné plochy pokožky a jsou proto dobře vhodné pro terapii.
c) Farmaceutický prostředek obsahující 2 %, 4 % nebo 6 % estradiolu
Provádějí se podobné zkoušky, jako je popsáno v odstavci l.A k doložení vlivu koncentrace estradiolu na transkutanni «4
- 22 4 4 « 44 tok. Použité farmaceutické prostředky mají následující složení;
%
ethylcelulóza 5 V
estradiol Oes
sloučenina 1 20
ethanol 75 - Oes
Výsledky jsou uvedeny v tabulce;
Estradiol Rozpouštědlo Tok (ugh*1cm-2)
(Oes %) (75-0es)«ž
2 ethanol; 73 0,369 +/- 0,058
4 ‘ethanol / i sopropanol : 30/70:71 0,509 +/- 0,050
6 isopropanol: 69 0,769 + /- 0, 159
B, Matrice: 0, 2, 3, 4, 5 nebo 6 % ethylcelulózy
Účinná látka: estradiol
Provádí se podobné zkoušky, jako jsou popsány v odstave
I.A. in vitro v difusní buňce typu Frantz za použití prostřed
ku podle vynáoezu tohoto složení: v
ethylcelulóza Et
estradiol 2
sloučenina 1 20
ethanol 78-Et
Výsledky jsou uvedeny v tabulce:
Ethylcelulóza (Et SS) Tok (ugh_1cm*2)
0 0,214 +/- 0,032
2 0,362 +/- 0,079
3 0,445 +/- 0,099
4 0,354 +/- 0,092
5 0,347 */- 0,095
6 0,397 +/- 0,034
*··
- 23 • · · « · v
·· * * ·· • 41 4 · • · ·
Výsledky dokládají, že koncentrace ethylcelulózy má jen malý vliv na tok estradiolu v rovnovážném stavu.
C. Matrice: 5 % ethylcelulózy
Účinná látka: estradiol, selegilin, ibuprofen, clonidin, testosteron, norethindronacetát, acětylsalicylová kyselina
Provádí se 2koušky in vitro v difusní buňce typu Frant2, jak je charakterizována v odstavci l.A. pro estradiol. Všechny kvant itativní zkoušky se provádějí s radioaktivně 2načenou účinnou látkou. Nanáší se nástřikem 50 ul prostředku obsahujícího 10 uCi radioaktivně 2načené účinné látky na 10 cm2 kůže a celková radioaktivita 1 ml vzorku kapaliny v 2ásobníku se měří za 7, 24 a 30 hodin kapalinovou scintilací v přítomnosti scintilačního kokteilu. Provádějí se porovnávací zkoušky různých účinných látek s prostředky obsahujícími 17-beta-estradiol radioaktivně značený tritiem isotopovým zředěním í2,4,6,7-3H-estradíol.
a) Účinná 1átkaselegi1in
Provádějí se zkoušky s povým ředěním. Výsledky jsou 1. serie zkoušek ethylcelulóza 5 estradiol 2 sloučenina 1 20 ethanol 73 ethyl celulóza 5 selegilin 4 sloučenina 7 20 ethanol 71 molekulou značenou tritiem isoto následuj ící:
Tok (ugh_1cm_3)
0,732 +/- 0,110
4,010 +/- 0,898 « · ·· ··»;·' * • · ·' ·» ·· > · ··· ·
- 24 ·· ·'
2. serie zkoušek
% Tok (ugh' *cm-2)
ethylcelulóza 5
estradiol 2 0,598 +/- 0, 173
sloučenina 1 20
ethanol 73
ethylcelulóza 5
ejfil pgi lín 10 7.878 +/- 2, 600
sloučenina 1 20
ethanol 65
ethylcelulóza 5
seleni 1in 10 6,645 +/- 0,809
sloučenina 2 20
ethanol 65
b) Účinná látka ibuprofen
Prováděj í se zkoušky s molekulou značenou
povým ředěním. Výsledky jsou následuj ící ’·
1. serie zkoušek
% Tok (ugh ícm“2)
ethylcelulóza 5
estradiol 2 0,909 +/- 0,184
sloučenina 1 20
ethanol 73
ethylcelulóza 5
ibuprofen 2 1,432 +/- 0,307
sloučenina 1 ethanol
Provádějí se přídavné zkoušky s prostředkem obsahujícím 5 % ethylcelulózy, 2 % ibuprofenu a 93 % ethanolu, přičemž se • •0
00' » 000
000 0 1 zjišťuje transkutanní difuzní tok 0,780 ugh_1cm2. Výsledky jasně dokládají, že sloučenina 1 působí jako promotor transkutannf absorpce ibuprofenu.
2. serie zkoušek
% Tok (t,gh_ * cm3)
ethylcelulóza 5
estradiol 2 0,805 +/- 0, 102
sloučenina 1 20
ethanol 73
ethylcelulóza 5,0
ibuprofen 2, 5 1,911 +/- 0, 137
sloučenina 1 20, 0
ethanol 72, 5
ethylce1ulóza 5
ibuprofen 2 1,272 +/- 0,292
sloučenina 7 20
ethanol 73
c) Účinná látka : clonidin
Prováděj í se zkoušky s molekulou značenou
povým ředěn í m. Výsledky jsou následuj ící:
% Tok íugh’ 1cm-2)
ethylcelulóza 5
estradiol 2 0,761 +/- 0, 134
sloučenina 1 20
ethanol 73
ethylcelulóza 5
clonicin 2 0,132 +/- 0, 127
sloučenina 1 20
ethanol 73
toto ·' • to • to ·
• toto to * ··.
to · to · to) to · • « • ·' • to •i ·' · · * to ·• to · to' · to · ·ι • to ··
Provádějí se přídavné zkoušky s prostředkem obsahujícím 5 % ethyl ce 1 ulózy, 2 % clonidinu a 93 Sí ethanolu, přičemž se zjišťuje transkutanní difuzní tok 0,079 +/- 0,118 ugh-1cm2. Výsledky jasně dokládají, že sloučenina 1 působí jako promotor transkutanní absorpce clonidinu.
d) Účinná látka: testosteron
Provádějí se zkoušky s molekulou značenou tritiem isotopovým ředěním (1,2,6,7-3H-testosteron). Výsledky jsou následující:
1. serie zkoušek:
% Tok (ugh“1cm-2)
ethylcelulóza 5
estradiol 2 0,679 +/- 0, 065
sloučenina 1 20
ethanol 73
ethylcelulóza 5
testosteron 2 1,637 + /- 0, 164
sloučenina 1 20
ethanol 73
ethylcelulóza 5
testosteron 2 1,274 +/ - 0, 128
sloučenina 1 15
ethanol 78
2. serie zkoušek:
% Tok (ugh- ^m-2)
ethylcelulóza 5
testosteron 2 1,419 +/- 0, 183
sloučenina 1 20
ethanol 73
«·
0 • · ·0· • 0 0 *· • · I ·
0·«
0.0 0 *
0 0 ·· ··
Provádějí se přídavné zkoušky s prostředkem obsahujícím 5 % ethyl celulózy, 2 % testosteronu a 93 % ethanolu, přičemž se zjišťuje transkutanní difuzní tok 0,443 +/- 0,190 ugh*1cm-2. Výsledky jasně dokládají, že sloučenina 1 působí jako promotor transkutanní absorpce testosteronu.
e) Účinná látka: norethindroneacetát
Provádějí se zkoušky s molekulou značenou tritiem isotopovým ředěním. Výsledky jsou následující:
1. serie zkoušek:
ethylce1ulóza estrádiol sloučenina 1 ethanol %
Tok (ugh-1cm‘2)
0,588 +/- 0,077 ethylcelulóza 5 norethindronacetát 3 sloučenina 1 20 ethanol 72 ethylcelulóza 5 norethindronacetát 2 sloučenina 7 20 ethanol 73
2. ser i e zkoušek:
0,438 +/- 0,194
0,241 +/- 0, 101 ethylcelulóza estradiol sloučenina 1 ethanol
Tok (ugh_1cm'2)
0,276 +/- 0,143 ethylcelulóza ♦
··· ·
- 28 »· ·· norethindronacetát 2 sloučenina 1 20 ethanol 73
0,341 */- 0,078
Provádějí se přídavné zkoušky s prostředkem obsahujícím 5 % ehtylcelulózy, 2 % norethindronacetátu a 93 % ethanolu, přičemž se zjišťuje transkutanní difuzní tok 0,066 +/- 0,026 qgh_1cm'2. Výsledky jasně dokládají, že sloučenina 1 působí jako promotor transkutanní absorpce norethindronacetát.
f) Účinná látka: acetylsalicylová kyselina
Provádějí se zkoušky s molekulou značenou 14C isotopovým ředěním (14C-karboxyl acetylsalicylová kyselina). Výsledky jsou následující:
1. serie zkoušek:
% ethylcelulóza 5 estradiol 2 sloučenina 1 20 ethanol 73 ethylcelulóza 5 acetylsalicylová kyselina 2 sloučenina 1 20 ethanol 73 ethylcelulóza 5 acetylsalicylová kyselina 2 sloučenina 7 20 ethanol 73
Tok (xjgh_1cnr3)
0,554 +/- 0, 108
1,724 +/- 0,153
1,689 +/- 0,127
- 29 D. Matrice'· polyvinylpyrrol idon/ vinylacetát *
Účinná látka: estradiol
Provádí se zkoušky podobné jako podle odstavce l.A. pro stanovení traňskutanních difuzních toků estrádiolu z prostředku podle vynálezu obsahujícího jako matrici polyvinylpyrrolidonZvinylacetát (PVP PA).
Používá se prostředků tohoto složeni:
PVP VA P estradiol 2 sloučenina 1 20 ethanol 78-P pro porovnáni s prostředkem C podle vynálezu obsahujícím ethyl celulózu:
ethylcelulóza estradiol sloučenina 1 ethanol %
Výsledky jsou uvedeny v tabulce:
PVP VA (P °4) Tok (ugh-1cm“2)
2 0, 165 +/- 0,014
3 0,212 +/- 0,026
4 0,209 +/- 0,023
5 0,205 +/- 0,037
prostředek C · 0,321 +/- 0,073
Pro srovnání se připraví trandermálni prostředek obsahující 2 % estrádiolu, matrici, rozpouštědlo a hnací plyn podobný jako popsáno v patentovém spise číslo EP 0319555, jmenovitě · · 1 » · ·· • 44 9 ·
O · · ·· 44 • * « · • · « ♦
- 30 • *
2,5 % PVP VA, 2,5 % n-butylmethakrylátu, 15 % ethanolu, 13 % dichlormethanu a 61,5 % freonu, do kterého se přidá 5 % sloučeniny 1, promotoru podle vynálezu. Avšak takový prostředek obsahující 2 % estradiolu se nemůže připravit, protože se liči nná látka v takové směsi nerozpustí.
Připraví se prostředek tohoto složeni:
ri>
PVP VA 3
estradiol 2
sloučenina 1 25
ethanol 70
který poskytuje transkutanní difuzní toky 0,232 +/- 0,028 qgh“1cm'2.
II Zkoušky in vivo
Provádí se také zkoušky in vivo na mikrovepři typ Yucatan o hmotnosti 13 kg následujícím způsobem:
- 100 ul prostředku obsahujícího 2 % estradiolu podle vynálezu se nastříká na 30 cm2 kůže, což je ekvivalent 1,5 mg estradiolu nebo se nastříká 2,5 g 0estrogeluR na 100 cm2 kůže, což je rovněž ekvivalent 1,5 mg estradiolu.
Pak se v různých časových intervalech stanovuje hladina estradiolu v plasmě. Za těchto podmínek aplikace, porovnatelných s podmínkami v případě žen, koncentrace estradiolu v plasmě při použiti prostředku podle vynálezu a při použití gelu OestrogelR je přibližně 390 pg/ml a 170 pg/ml osm hodin po aplikaci a přibližně 304 pg/ml a 160 pg/ml 24 hodin po aplikaci. Prostředek podle vynálezu vykazuje tedy dvakrát tak vysokou užitkovou hladinu v plasmě ve srovnání s 0estrogelemR pro proprodukci hladin estradiolu v krvi po dobu 24 hodin.
• · 4 4 4 4 4 4 4
• 4 4 4 • · · • 4 4444 4
• 4 4 4 • 4 4 4
44 « · 4 • 4 4 4 4 • 4 4 «
Podobné srovnávací zkoušky se provádějí s prostředky X a Y, známými ze stavu techniky, přičemž se zjišťuje výrazná nadřazenost prostředků podle vynálezu pro vytváření hladin estrádi olu v krvi po prodlouženou dovu.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Procenta a díly jsou míněny hmotnostně, pokud není uvedeno jinak.
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1
Transdermální prostředek obsahující estradiol
Připraví se 100 g transdermálního prostředku, který obsahuje *4 ethyl celulózu 6 mPa sec 5 estradiol 2
2-ethylhexyl-2-ethylhexanoát 20 ethanol 73 vzájemným míšením po dobu 30 sekund a mícháním magnetickým míchadlem 73 g ethanolu a 20 g 2-ethylhexyl-2-ethylhexanoátu. Do získané směsi se přidají po částech 2 g estradiolu a po kompletním zředěním (5 minut) 5 g ethylcelulózy 6 mPa sec se zavede za intenzivního míchání. Získaný roztok je homogenní a mírně opalescentní. Pro účely podávání nastříkáním se plní hliníkové nádobky 5 ml získaného roztoku a vybaví se pumpičkou s knoflíkem. Před prvním použitím se dvakrát zapumpuje.
* · f · Μ 4 4 4 4
4« «· * 4 4 4 4 • v·· · · · · · 444· 4
4 4 4 4 4 · ·
444 44 44 ««4 44 44
Příklad 2 až 38
Transdermální prostředek obsahující estradiol
Připraví se následující transdermální prostředky stejným způsobem jako podle příkladu 1.
Příklad 2 ethyl celulóza 5
estradiol 1
2-ethylhexyl-2-ethylhexanoát 20
ethanol 74
Příklad 3 ethylcelulóza 5
estradiol 2
2-ethy1hexyl-12-acetoxystearát 20
ethanol 73
Příklad 4 ethylce1ulóza 5
estradiol 1,5
hexyllaurát 20
ethanol 73,5
Příklad 5 ethylcelulóza 5
estradiol 2,5
2-okty1dodekano1 20
ethanol 72,5
Příklad 6 ethyl celulóza 5
estradiol 3
2-ethylhexyl-12-hydroxystearát 20
4' ethanol 72
Příklad 7 ethylcelulóza 2
*1 estradiol 1
2-ethylhexyl-2-ethylhexanoát 20
ethanol 77
Příklad 8 ethylcelulóza 5
testosteron 2
2-ethylhexyl-2-ethy1hexanoát 20
ethanol 73
Příklad 9 ethylcelulóza 5
estradiol 2
2-ethylhexyl-2-ethylhexanoát 5
ethanol 88
Příklad 10 ethylcelulóza 5
estradiol 2
2-ethylhexyl-2-ethylhexanoát 15
ethanol 78
Příklad 11 ethylcelulóza 5
estradiol 2
2-ethylhexyl-2-ethylhexanoát 20
isopropanol 73
Příklad 12 ethylcelulóza 5
estradiol 4
2-ethylhexyl-2-ethylhexanoát 20
ethanol/isopropanol 30/70 71
Příklad 13 ethylcelulóza 5
estradiol 6
2-ethylhexyl-2-ethylhexanoát 20
i sopropano1 69
Příklad 14 estradiol 2
2-ethylhexyl-2-ethylhexanoát 20
i sopropano1 78
Příklad 15 ethylcelulóza 2
estradiol 2
2-ethylhexyl-2-ethylhexanoát 20
e thano1/i sopropano1 30/70 76
Příklad 16 ethylcelulóza 3
estradiol 2
2-ethylhexyl-2-ethylhexanoát 20
isopropanol 75
Příklad 17 ethylcelulóza 4
estradiol 2
2-ethylhexyl-2-ethylhexanoát 20
ethanol 74
• 0 0 0 0 0 ··
0' 0 0 0 0 i · 0 0 0 0 0 0
0 0 0 0 0 0 0
0 0 0 «0 0 0 • 0 0 0 ·
Příklad 18 ethy1ce1ulóza 6
estradiol 2
2-ethylhexyl-2-ethylhexanoát 20
ethanol 72
Příklad 19 ethylcelulóza 5
selegi 1in 10
2-ethylhexyl-2-ethylhexanoát 20
ethanol 65
Příklad 20 ethylcelulóza 5
selegilín 4
2-ethylhexyl-2-ethylhexanoát 20
ethanol 71
Příklad 21 ethylcelulóza 5
selegi1in 10
2-ethylhexyl-2-ethylhexanoát 20
isopropanol 65
Příklad 22 ethy1ce1ulóza 5
ibuprofen 2
2-ethylhexyl-2-ethylhexanoát 20
ethano1/i sopropano1 30/70 73
Příklad 23 ethylcelulóza 5
ibuprofen 2,5
2-ethylhexyl-2-ethylhexanoát 20
isopropanol 72, 5
Příklad 24 ethylcelulóza 5
ibuprof en 2
2-ethylhexyl-2-ethylhexanoát 20
isopropanol 73
Příklad 25 ethylcelulóza 5
clonidin 2
2-ethylhexyl-2-ethylhexanoát 20
ethanol/isopropanol 30/70 73
Příklad 26 ethylcelulóza 5
testosteron 2
2-ethylhexyl-2-ethylhexanoát 15
- 35 Příklad
Příklad
Příklad
Příklad
Příklad
Příklad
Příklad
Příklad
Příklad
4 4 4 4 4 4 4 4 4 4
4*4 4« * «444 i' 4 4 · 4 4 4 4 4 4 «'4 4 4'
4444 444 *4 444 4'4 444 44 44 isopropanol 78 ethy1celulóza 5 norethindronacetát 3
2-ethylhexyl-2-ethylhexanoát 20 ethanol 72 ethylcelulóza 5 norethindronacetát 2
2-ethylhexylsukeinát 20 ethanol 73 ethylcelulóza 5 norethindronacetát 2
2-ethylhexyl-2-ethylhexanoát 20 ethanol 73 ethylcelulóza 5 acetylsál icylová kyselina 2
2-ethylhexyl-2-ethylhexanoát 20 ethanol 73 ethylcelulóza 5 acetylsalicylová kyselina 2
2-ethylhexylSukcinát 20 ethanol 73
PVP VA 2 estradiol 2
2-ethylhexyl-2-ethylhexanoát 20 ethanol 76
PVP VA 3 estradiol 2
2-ethylhexyl-2-ethylhexanoát 20 i sopropano1 75
PVP VA 4 estradiol 2
2-ethylhexyl-2-ethylhexanoát 20 ethanol 74
PVP VA 5 estradiol 2 ·*
2-ethylhexyl-2-ethylhexanoát 20
ethanol 73
Příklad 36 PVP VA 3
estradiol 2
2-ethylhexyl-2-ethylhexanoát 25
ethanol 70
Příklad 37 ethylcelulóza 5
estradiol 2
2-ethylhexyl-2-ethylhexanoát 30
ethanol 63
Příklad 38
Matrice pro transdermální prostředky
Připraví se 98 g matrice pro transdermální prostředky vzájemným míšením po dobu 30 sekund 73 g ethanolu a 20 g 2-ethylhexyl-2-ethylhexanoátu. Přidá se 5 g ethylcelulózy 6 mPa sec, intenzivně se míchá, čímž se předejde vzniku shluků. Takto získaná matrice je připravená pro včlenění účinné látky a tak vytvořit farmaceutický prostředek obsahující 2 % účinné látky, který se může nanášet stříkáním.
Průmyslová využitelnost
Farmaceutický prostředek pro transdermální podávání obsahující popřípadě polymerní uvolňovací matrici schopnou vytvářet ohebný film po zaschnutí, volený ze souboru zahrnujícího polymery nebo kopolymery celulózy nebo kopolymery vinylpyrrolídon/vinylacetátové, účinnou látku, promotor transkutanní absorpce účinné látky, a fyziologicky vhodné nevodné rozpouštědlo shopné rozpouštět uvolňovací matrici, účinnou látku a promotor transkutanní absorpce účinné látky a schopné rychlého odstranění Odpařením Při styku s pokožkou,

Claims (4)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutický prostředek pro transdermální podávání vyznačující se t i m, že obsahuje
    a) popřípadě polymerní uvolňovací matrici schopnou vytvářet ohebný film po zaschnutí, volený ze souboru zahrnujícího polymery a kopolymery celulózy a kopolymery vinylpyrroli don/v i ny1ace t át ové,
    b) účinnou látku,
    c) promotor transkutanní absorpce účinné látky,
    d) fyziologicky vhodné nevodné rozpouštědlo Shopné rozpouštět uvolňovací matrici, účinnou látku a promotor transkutanní absorpce účinné látky a schopné rychlého odstranění odpařením při styku s pokožkou.
    2. Farmaceutický prostředek pro transdermální podávání podle nároku t, vyznačující se tím, že obsahuje 1) polymerní uvolňovací matrici schopnou vytvářet ohebný film po zaschnutí, volenou ze souboru zahrnujícího polymery a kopolymery celulózy,
    21 účinnou látku,
    3) promotor transkutanní absorpce účinné látky,
    4) fyziologicky vhodné nevodné rozpouštědlo shopné rozpouštět uvolňovací matrici, účinnou látku a promotor transkutanní absorpce účinné látky, a schopné rychlého odstranění odpařením pří styku s pokožkou.
    3. Farmaceutický prostředek pro transdermální podávání podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že obsahuje hmotnostně až 6 % polymerní uvolňovací matrice, vztaženo na farmaceutický prostředek jako celek.
    4. Farmaceutický prostředek pro transdermální podávání podle nároku 3,vyznačující se tím, že obsahuje hmotnostně 1 až 5 Jí polymerní uvolňovací matrice, vztaže• 444 4 4 · 4 4 444 4 4 • 4444 4 4 4
    444 44 44 444 ·· **
    - 38 no na farmaceutický prostředek jako celek.
    5. Farmaceutický prostředek pro transdermální podávání podle nároku 1 až 4,vyznačující se tím, že obsahuje hmotnostně 0,1 až 20 % účinné látky, vztaženo na farmaceutický prostředek jako celek.
    6. Farmaceutický prostředek pro transdermální podávání podle nároku 1 až 5,vyznačující se tím, že obsahuje hmotnostně 15 až 30 % promotoru transkutanní absorpce, vztaženo na farmaceutický prostředek jako celek.
    7. Farmaceutický prostředek pro transdermální podávání podle nároku 6, vyznačující se tím, že obsahuje hmotnostně 15 až 25 % promotoru transkutanní absorpce, vztaženo na farmaceutický prostředek jako celek.
    8. Farmaceutický prostředek pro transdermální podávání podle nároku 1 až 7,vyznačující se tím, že obsahuje hmotnostně 44 až 84,9 % fyziologicky vhodného nevodného rozpouštědla, vztaženo na farmaceutický prostředek jako celek.
    9. Farmaceutický prostředek pro transdermální podávání podle nároku 1 až 8,vyznačující se tím, že obsahuje jako polymerní uvolňovací matrici polymer nebo kopolymer celulózy, který je rozpustný ve fyziologicky vhodném nevodném rozpouštědle.
    10. Farmaceutický prostředek pro transdermální podávání podle nároku 9, vyznačující se tím, že obsahuje jako polymer nebo kopolymer celulózy ethylcelulózu, acetátbutyrát celulózy, acetátpropionát celulózy nebo roubovanou nebo neroubovanou hydroxypropylmethylcelulózu.
    11.
    Farmaceutický prostředek pro transdermální podávání •4 * 4 4444 444*
    4 4 4, ♦ · · 4«·4
    4 4 4 4 · i 4 4 4 ··· · ·
    4 44·* 4«4 •44 ·· 4« «·· 44 «4 podle nároku 9,vyznačující se tím, že obsahuje jako polymer nebo kopolymer celulózy ethylcelulózu.
    12. Farmaceutický prostředek pro transdermální podávání podle nároku 1 až 8,vyznačující se tím, že obsahuje jako vinylpyrroli don/vinylacetátový kopolymer polyvinylpyrrolidon/vinylacetát.
    13. Farmaceutický prostředek pro transdermální podávání podle nároku 1 až 12, vyznačující se tím, že obsahuje účinnou látku, která je rozpustná ve fyziologicky vhodném nevodném rozpouštědle, volenou ze souboru zahrnujícího bronchodilatátor, diureticky účinnou látku, antibakteriální činidlo, činidlo proti akné, sedativum nebo uklidňující Činidlo, psychostimulant, anxiolytické činidlo, hormon, androgenní steroid, estrogenní steroid, progestativní steroid, thyroidní hormon, antipyretické činidlo, narkotické analgetikům, hypoglykaemiant, antispasmodické činidlo, antitabagické činidlo, antimalarické činidlo, beta-blokátor, antiarthritické činidlo, nesteroidní protizánětlivé Činidlo, antiosteoporotické činidlo, pokožku bělicí činidlo, vasodilatátor, antihypertensivní činidlo, činidlo proti Parkýnsonově nemoci, antiraigrenové činidlo, protivředové činidlo, protirakovinové činidlo, doplňky výž i vy,
    14. Farmaceutický prostředek pro transdermální podávání podle nároku 1 až 13, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku estradiol, selegilin, ibuprofen, clonidin, norethindronacetát, testosteron nebo acetylsalicylovou kyselinu.
    15. Farmaceutický prostředek pro transdermální podávání podle nároku 14, vyznačující se tím, že obsahuje hmotnostně 0,5 až 6 % estradiolu, vztaženo na farmaceutický prostředek jako celek.
    • · · · > ·» ···
    16.
    Farmaceutický prostředek pro transdermální podávání podle nároku 15, vyznačující se tím, še obsahuje hmotnostně 1 až 2 % estradiolu, vztaženo na farmaceutický prostředek jako celek.
    17.
    Farmaceutický prostředek pro transdermální podávání podle nároku 1 až 13, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku progestativní steroid spolu s estrogenním steroidem.
    18,
    Farmaceutický prostředek pro transdermální podávání podle nároku 1 až 17,vyznačující se tím, že obsahuje promotor transkutanní absorpce volený ze souboru zahrnuj ícího estery alifatických mastných kyselin, které jsou rozpustné ve fyziologicky vhodném nevodném rozpouštědle, s celkem 10 až 30 atomy uhlíku, popřípadě substituované jednou nebo dvěma hydroxy lovým i skupinami, karboxylovými skupinami, acyloxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo popřípadě přerušené jednou nebo dvěma ethylenickými vazbami nebo jedním nebo dvěma etherovými atomy kyslíku, alifatické mastné alkoholy, zvláště alkoholy, které jsou rozpustné ve fyziologicky vhodném nevodném rozpouštědle, s 10 až 30 atomy uhlíku, popřípadě substituované jednou nebo dvěma hydroxylovými skupinami, karboxylovými skupinami, acyloxyskupinami s 1 aě 4 atomy uhlíku, jako je acetoxyskupina nebo popřípadě přerušené jednou nebo dvěma ethylenickými vazbami nebo jedním nebo dvěma etherovými atomy kyslíku.
    19. Farmaceutický prostředek pro transdermální podávání podle nároku 18, vyznačující se tím, že promotor transkutanní absorpce je volen ze souboru zahrnujícího estery alifatických mastných kyselin obecného vzorce I : | l *í i »*4 · 1 1 I · ♦•14* * • « ft i I’· í (I) nebo alkenylovou popř í pádě subst i o u
    R - C - ORi kde znamená
    R lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu vády se 2 až 17 atomy uhlíku, tuovanou jednou nebo dvěma hydroxylovými skupinami, karboxylovými skupinami nebo acyloxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku,
    Ri akylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku s lineárním nebo s rozvětveným řetězcem, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma hydroxylovými skupinami, nebo Ri znamená skupinu
    -CH2-CH3-O-CCH2)2-O-CH2-CH3, přičemž ester alifatické mastné kyseliny obsahuje minimálně 10 atomů uhlíku a maximálně dvě hydroxylové skupiny alifatické mastné alkoholy obecného vzorce II
    R2 - OH (II) kde znamená
    R2 alkylovou skupinu s 10 až 20 atomy uhlíku.
    20. Farmaceutický prostředek pro transdermální podávání podle nároku 19,vyznačující se tím, že R1 znamená skupinu isopropylovou, 2-ethylhexylovou nebo 1,2-dihydroxyethy1ovou.
    21. Farmaceutický prostředek pro transdermální podávání podle nároku 18 a 19, vyznačující se tím, že promotor transkutanní absorpce je volený ze souboru zahrnujícího 2-ethylhexyl-2-ethylhexanoát, isopropylmyristát, diethy» • ·, * 4
    4 9 lenglykolmonoethylethermyristát, isopropylpalmi tát, 2-oktyldodekanol, 2-ethylhexylundecylenát, 2-ethylhexylsukcinát, 2-ethylhexyl -12-hydroxystearát, 2-ethylhexyl-12-acetoxystearát, glycerylisostearát a hexyllaurát.
    22. Farmaceutický prostředek pro transdermální podávání podle nároku 19 nebo 20, vyznačující se tím, Se jako promotor transkutanní absorpce obsahuje 2-ethylhexyl2-ethylhexanoát.
    23. Farmaceutický prostředek pro transdermální podávání podle nároku 1 nebo 22,vyznačující se tím. Se jako fyziologicky vhodné nevodné rozpouštědlo obsahuje sloučeninu o teplotě varu nižší než 100 C za tlaku okolí.
    24. Farmaceutický prostředek pro transdermální podávání podle nároku 23, vyznačující se tím, že jaO ko sloučeninu o teplotě varu nižší než 100 C obsahuje dichlormethan, ethanol, isopropanol nebo ethylacetát.
    25. Farmaceutický prostředek pro transdermální podávání podle nároku 23,vyznačující se tím, še jako fyziologicky vhodné nevodné rozpouštědlo obsahuje ethanol.
    26. Farmaceutický prostředek pro transdermální podávání, vyznačující se tím, že obsahuje hmotnostně
    a) až 6 % polymerní uvolňovací matrice schopné vytvářet ohebný film po zaschnutí, volený ze souboru zahrnujícího zvláště polymery nebo kopolymery celulózy,
  2. 2) 0,1 až 20 % účinné látky, zvláště 1 až 2 % estradiolu,
  3. 3) 15 až 30 % promotoru transkutanní absorpce účinné látky ze souboru zahrnujícího
    2-ethylhexyl-2-ethylhexanoát,
    0-0 0« ··· ν· i sopropy1myr i stát, diethylenglykolmonoethylethermyristát, isopropylpalmi tát,
    2-oktyldodekanoi,
    2-ethylhexy1undecy1enát,
    2-ethy1hexy1suke i nát,
    2-ethylhexy1 -12-hydroxystearát,
    2-ethylhexyl-12-acetoxystearát, glycerylisostearát a hexyllaurát
  4. 4) 44 až 84,9 % fyziologicky vhodného nevodného rozpouštědla shopného rozpouštět uvolňovací matrici, účinnou látku a promotor transkutanní absorpce účinné látky a schopné rychlého odstranění odpařením při styku s pokožkou, zvláště dichlormethanu, ethanolu, isopropanolu nebo ethylacetátu.
    27. Farmaceutický prostředek pro transdermální podávání, podle nároku 26, vyznačující se tím, še obsahuje jako polymer nebo kopolymer celulózy ethylcelulózu, jako účinnou látku estradiol, jako promotor transkutanní absorpce účinné látky 2-ethylhexyl 2-ethylhexanoát a jako fyziologicky vhodné nevodné rozpouštědlo ethanol.
    28. Farmaceutický prostředek pro transdermální podávání podle nároku 1 až 28, vyznačující se tím, že se nanáší přímým natřikáním bez stlačeného nebo ztekuceného hnacího plynu.
    29. Farmaceutický prostředek pro transdermální podáváni podle nároku 1 až 28,vyznačující se tím, že se nanáší na 10 až 40 cm2 plochy pokožky.
    > »Φι ι / «TJl·, o Ói ΦΦ*
    30. Matrice jako meziprodukt pro farmaceutický prostředek pro transdermální podávání podle nároku 1 až 29 , vyznačující se tím, že obsahuje
    a) polymerní matrici pro uvolňování účinné látky, schopný;vytvářet ohebný film po zaschnutí volenou ze souboru zahrnujícího polymery a kopolymery celulózy a vinylpyrrolidon/vinylacetátové kopolymery,
    b) promotor transkutanní absorpce účinné látky,
    c) fyziologicky vhodné nevodné rozpouštědlo shopné rozpouštět uvolňovací matrici a promotor transkutanní absorpce a schopné rychlého odstranění odpařením při styku s pokožkou
    31. Matrice pro farmaceutický prostředek pro transdermální podávání podle nároku 30.vyznačující se tím, že obsahuje jako polymerní matrici pro uvolňování účinné látky polymery a kopolymery celulózy rozpustné ve fyziologicky vhodném nevodném rozpouštědle.
    32. Matrice pro farmaceutický prostředek pro transdermální podávání podle nároku 31,vyznačující se tím, že polymerem a kopolymerem celulózy je ethylcelulóza, acetátbutyrát celulózy, acetátpropionát celulózy nebo roubovaná nebo neroubovaná hydroxypropylffiethylcelUlóza.
    33. Matrice pro farmaceutický prostředek pro transdermální podávání podle nároku 32, vyznačuj ící se tím, že polymerem a kopolymerem celulózy je ethylcelulóza.
    34. Matrice pro farmaceutický prostředek pro transdermální podávání podle nároku 30, vyznačující se tím, že obsahuje jako polymerní matrici pro uvolňování účinné látky vinylpyrrolidon/vinylacetátový kopolymer, kterým je polyvinylpyrrolidon/vinylacetát.
    35.
    Matrice pro farmaceutický prostředek pro transdermální τ » w — . 0 · · / 0 * i · · * / · * 9 99 * ·,< · t a ·« ačující se účinné látky je volen podávání podle nároku 30 až 33 , v y z n t i m, že promotor transkutanní absorpce se souboru zahrnuj í c í ho estery alifatických mastných kyselin, které jsou rozpustné ve fyziologicky vhodném nevodném rozpouštědle, s celkem 10 až 30 atomy uhlíku, popřípadě substituované jednou nebo dvěma hydroxyl o vým i skupinami, karboxylovými skupinami, acyloxyskupinámi s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo popřípadě přerušené jednou nebo dvěma ethylenickými vazbami nebo jedním nebo dvěma etherovými atomy kyslíku, alifatické mastné alkoholy, zvláště alkoholy, které jsou rozpustné ve fyziologicky vhodném nevodném rozpouštědle, s 10 až 30 atomy uhlíku, popřípadě substituované jednou nebo dvěma hydroxylovými skupinami, karboxylovými skupinami, acyloxyskuPinámi s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je acetoxyskupina nebo popřípadě přerušené jednou nebo dvěma ethylenickými vazbami nebo jedním nebo dvěma etherovými atomy kyslíku.
    36. Matrice pro farmaceutický prostředek pro transdermální podávání podle nároku 35, vyznačující se tím, že promotor transkutanní absorpce účinné látky je volen ze souboru zahrnuj ícího estery alifatických mastných kyselin obecného vzorce I í I)
    R - C - ORi kde znamená
    R lineární nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu vždy se 2 až 17 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma hydroxylovými skupinami, karboxylovými skupinami nebo acyloxyskupinámi s 1 až 4 atomy uhlíku,
    Ri akylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku s lineárním nebo s rozvětveným řetězcem, popřípadě substituovanou jednou mm
    ·. ·γ · • ·) · ♦ »·' e
    m. »« »·ι ♦ φ « m >· «' nebo dvěma hydroxylovými skupinami, nebo Ri znamená skupinu
    -CH2-CH2-O-ÍCH2)a-0-CH2-CH3, přičemž ester alifatické mastné kyseliny obsahuje minimálně 10 atomů uhlíku a maximálně dvě hydroxylové skupiny alifatické mastné alkoholy obecného vzorce II
    R2 - OH (II) kde znamená
    R2 alkylovou skupinu s 10 až 20 atomy uhlíku, které jsou vždy rozpustné ve fyziologicky vhodném nevodném rozpouštědle.
    37. Matrice pro farmaceutický prostředek pro transdermální podávání podle nároku 35 a 36,vyznačující se tím, že promotor transkutanní absorpce účinné látky je volen ze souboru zahrnujícího čího 2-ethylhexyl-2-ethylhexanoát, isopropylmyristát, diethylenglykolmonoethylethermyristát, isopropylpalmitát, 2-oktyldodekanol, 2-ethylhexylundecylenát, 2ethylhexylsukcinát, 2-ethylhexyl-12-hydroxystearát, 2-ethylhexyl -12-acetoxystearát, glycerylisostearát a hexyllaurát.
    38. Matrice pro farmaceutický prostředek pro transdermální podávání podle nároku 35, vyznačující se tím, še promotorem transkutanní absorpce účinné látky je 2-ethylhexyl -2-ethylhexanoát.
    39. Matrice pro farmaceutický prostředek pro transdermální podávání podle nároku 30 až 38, vyznačující se tím, že fyziologicky vhodným nevodným rozpouštědlem je sloučenina s teplotou varu nižší než 100 C za tlaku okolí.
    ··:
    » · « · ·' i • ι »·* • i ·· · * · * ·' *1 ♦' · · ·· ♦' ♦ * '♦ »·♦ · · » * * * · » ·· ·#· ·* ··
    40. Matrice pro farmaceutický prostředek pro transdermální podávání podle nároku 39, vyznačují, cí se tím, še fyziologicky vhodným nevodným rozpouštědlem s teplotou varu o
    nižší než 100 C je dichlormethan, ethanol, isopropanol nebo ethylacetát.
    41. Matrice pro farmaceutický prostředek pro transdermální podávání podle nároku 39, vyznačující se tím, še fyziologicky vhodným nevodným rozpouštědlem s teplotou varu nižší neš 100 c je ethanol.
    42. Matrice pro farmaceutický prostředek pro transdermální podávání, obsahující terapeuticky účinnou látku, podle nároku 30 aš 41, vyznačující se tím, že obsahuje, vztaženo na farmaceutický prostředek jako celek, až 6 % polymerní matrice pro uvolňování účinné látky, 15 až 30 % promotoru transkutanní absorpce účinné látky a 44 až 84,9 % fyziologicky vhodného nevodného rozpouštědla.
CZ19973081A 1995-03-30 1996-03-29 Farmaceutický prostředek pro transdermální podávání a matrice, kterou obsahuje CZ291914B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9503776A FR2732223B1 (fr) 1995-03-30 1995-03-30 Composition pharmaceutique pour administration transdermique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ308197A3 true CZ308197A3 (cs) 1998-04-15
CZ291914B6 CZ291914B6 (cs) 2003-06-18

Family

ID=9477595

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19973081A CZ291914B6 (cs) 1995-03-30 1996-03-29 Farmaceutický prostředek pro transdermální podávání a matrice, kterou obsahuje

Country Status (33)

Country Link
US (1) US6010716A (cs)
EP (1) EP0817621B2 (cs)
JP (1) JP3778937B2 (cs)
KR (1) KR100260237B1 (cs)
CN (1) CN1108790C (cs)
AR (1) AR001458A1 (cs)
AT (1) ATE202280T1 (cs)
AU (1) AU704150B2 (cs)
BR (1) BR9607862A (cs)
CA (1) CA2214845C (cs)
CY (1) CY2280B1 (cs)
CZ (1) CZ291914B6 (cs)
DE (1) DE69613463T3 (cs)
DK (1) DK0817621T4 (cs)
EE (1) EE9700241A (cs)
ES (1) ES2160239T5 (cs)
FR (1) FR2732223B1 (cs)
GR (1) GR3036630T3 (cs)
HU (1) HU227957B1 (cs)
IL (1) IL117728A (cs)
IS (1) IS2537B (cs)
MX (1) MX9707434A (cs)
NO (1) NO323583B1 (cs)
NZ (1) NZ305893A (cs)
PL (1) PL186004B1 (cs)
PT (1) PT817621E (cs)
RU (1) RU2161957C2 (cs)
SI (1) SI0817621T2 (cs)
SK (1) SK282634B6 (cs)
TR (1) TR199701083T1 (cs)
TW (1) TW442296B (cs)
WO (1) WO1996030000A1 (cs)
ZA (1) ZA962536B (cs)

Families Citing this family (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4241706C2 (de) * 1992-12-10 1997-03-20 Ahlmann Aco Severin Befestigungseinrichtung für die Abdeckung einer Oberflächenentwässerungseinrichtung
AUPN814496A0 (en) * 1996-02-19 1996-03-14 Monash University Dermal penetration enhancer
US6929801B2 (en) 1996-02-19 2005-08-16 Acrux Dds Pty Ltd Transdermal delivery of antiparkinson agents
US6916487B2 (en) 1996-02-19 2005-07-12 Acrux Dds Pty Ltd Transdermal delivery of antiemetics
US7094422B2 (en) 1996-02-19 2006-08-22 Acrux Dds Pty Ltd. Topical delivery of antifungal agents
US6923983B2 (en) 1996-02-19 2005-08-02 Acrux Dds Pty Ltd Transdermal delivery of hormones
US6916486B2 (en) 1996-02-19 2005-07-12 Acrux Dds Pty Ltd Transdermal delivery of analgesics
US6998138B2 (en) 1996-02-19 2006-02-14 Acrux Dds Pty. Ltd. Topical delivery of anti-alopecia agents
DE19616539A1 (de) * 1996-04-25 1997-11-06 Luitpold Pharma Gmbh Acetylsalicylsäure enthaltende alkoholische Lösungen zur perkutanen Anwendung, deren Verwendung zur antithrombotischen Therapie sowie Arzneimittel
US5955097A (en) * 1996-10-18 1999-09-21 Virotex Corporation Pharmaceutical preparation applicable to mucosal surfaces and body tissues
AUPO379596A0 (en) * 1996-11-22 1996-12-19 Soltec Research Pty Ltd Percutaneous delivery system
DE19742275A1 (de) * 1997-09-25 1999-04-01 Beiersdorf Ag Estern verzweigtkettiger Carbonsäuren und verzweigtkettiger Alkohole als antibakterielle, antimycotische, antiparasitäre oder antivirale Wirkstoffe
AU768283B2 (en) 1998-08-20 2003-12-04 3M Innovative Properties Company Spray on bandage and drug delivery system
US6503488B1 (en) * 1998-11-17 2003-01-07 Tend Skin International, Inc. Topical compositions including deodorant compositions
FR2787712B1 (fr) * 1998-12-24 2002-08-30 Sanofi Sa Composition cosmetique pulverisable et matrice utilisable dans cette composition pour une administration dermique
WO2000045795A2 (en) * 1999-02-05 2000-08-10 Cipla Limited Topical sprays comprising a film forming composition
AU4543200A (en) * 1999-04-16 2000-11-02 Dittgen, Michael Pharmaceutical or cosmetic compositions for the local, intradermal application of hormones
US6962691B1 (en) 1999-05-20 2005-11-08 U & I Pharmaceuticals Ltd. Topical spray compositions
AUPQ419099A0 (en) * 1999-11-23 1999-12-16 Ko, Thomas Sai Ying Novel compositions and methods
DE10019311A1 (de) * 2000-04-19 2001-10-31 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermale therapuetische Systeme zur Applikation von Moxonidin
FR2808685B1 (fr) * 2000-05-12 2004-10-08 Sanofi Synthelabo Compositions pharmaceutiques pour administration transdermique d'agents anti-inflammatoires
DE10025971B4 (de) * 2000-05-25 2004-09-02 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches System in Plasterform mit verminderter Tendenz zur Wirkstoffkristallisation und seine Verwendung
DE10041478A1 (de) * 2000-08-24 2002-03-14 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Neue pharmazeutische Zusammensetzung
US20040002482A1 (en) * 2000-08-30 2004-01-01 Dudley Robert E. Androgen pharmaceutical composition and method for treating depression
US6503894B1 (en) 2000-08-30 2003-01-07 Unimed Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism
US20040092494A9 (en) * 2000-08-30 2004-05-13 Dudley Robert E. Method of increasing testosterone and related steroid concentrations in women
US6479076B2 (en) * 2001-01-12 2002-11-12 Izhak Blank Nicotine delivery compositions
DE10107663B4 (de) * 2001-02-19 2004-09-09 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Testosteronhaltiges transdermales therapeutisches System, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung
US20030026830A1 (en) * 2001-05-08 2003-02-06 Thomas Lauterback Transdermal therapeutic system for parkinson's disease inducing high plasma levels of rotigotine
US20030027793A1 (en) * 2001-05-08 2003-02-06 Thomas Lauterback Transdermal treatment of parkinson's disease
US20030176379A1 (en) * 2001-05-11 2003-09-18 Raoof Araz A. Antisense permeation enhancers
CA2449103A1 (en) * 2001-06-01 2002-12-12 Tendskin Company Topical compositions for veterinary uses
NZ532310A (en) * 2001-10-05 2007-02-23 Combinatorx Inc Combinations comprising a tetra-substituted pyrimidopyrimidine and a corticosteroid for the treatment of immunoinflammatory disorders
US20030118655A1 (en) * 2001-12-21 2003-06-26 Nikhil Kundel Film forming liquid composition
US20040048779A1 (en) * 2002-05-06 2004-03-11 Erwin Schollmayer Use of rotigotine for treating the restless leg syndrome
WO2004000263A1 (en) 2002-06-25 2003-12-31 Acrux Dds Pty Ltd Transdermal delivery rate control using amorphous pharmaceutical compositions
JPWO2004002452A1 (ja) * 2002-06-27 2005-10-27 ポーラ化成工業株式会社 医薬組成物
US9561182B2 (en) * 2003-08-22 2017-02-07 Cure Pharmaceutical Corporation Edible films for administration of medicaments to animals, methods for their manufacture and methods for their use for the treatment of animals
US20040131662A1 (en) * 2003-11-12 2004-07-08 Davidson Robert S. Method and apparatus for minimizing heat, moisture, and shear damage to medicants and other compositions during incorporation of same with edible films
US8999372B2 (en) * 2002-11-14 2015-04-07 Cure Pharmaceutical Corporation Methods for modulating dissolution, bioavailability, bioequivalence and drug delivery profile of thin film drug delivery systems, controlled-release thin film dosage formats, and methods for their manufacture and use
US20040191302A1 (en) * 2003-03-28 2004-09-30 Davidson Robert S. Method and apparatus for minimizing heat, moisture, and shear damage to medicants and other compositions during incorporation of same with edible films
PT1426049E (pt) * 2002-12-02 2005-09-30 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Administracao iontoforetica de rotigotina para o tratamento da doenca de parkinson
JO2492B1 (en) 2003-04-28 2009-10-05 شيرينج ايه جي A pharmaceutical formula in the form of aqueous gel for the skin use of its active ingredients
US20040265364A1 (en) * 2003-06-25 2004-12-30 Binnur Ozturk Neuropathy cream
US20050095277A1 (en) * 2003-06-25 2005-05-05 Binnur Ozturk Neuropathy cream
TW200517114A (en) * 2003-10-15 2005-06-01 Combinatorx Inc Methods and reagents for the treatment of immunoinflammatory disorders
WO2005041943A1 (en) * 2003-10-23 2005-05-12 Cipla Limited Transdermal pharmaceutical spray formulations comprising a vp/va copolymer and a non-aqueous vehicle
CA2568640C (en) * 2004-06-04 2011-08-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pharmaceutical composition containing irbesartan
JP4705343B2 (ja) * 2004-07-09 2011-06-22 日東電工株式会社 経皮吸収製剤用基剤およびこれを用いた皮膚貼付製剤
WO2006036417A1 (en) * 2004-09-23 2006-04-06 Dow Global Technologies Inc. Mucosal or cutaneous medicinal or hygiene system
US20070088012A1 (en) * 2005-04-08 2007-04-19 Woun Seo Method of treating or preventing type-2 diabetes
US20070087036A1 (en) * 2005-05-03 2007-04-19 Durschlag Maurice E Edible film for transmucosal delivery of nutritional supplements
KR20130114229A (ko) * 2005-06-03 2013-10-16 애크럭스 디디에스 피티와이 리미티드 경피 약물 전달 방법 및 조성물
NO346660B1 (no) 2005-10-12 2022-11-21 Unimed Pharmaceuticals Llc Forbedret testosterongel og fremgangsmåte til anvendelse
US20070258935A1 (en) * 2006-05-08 2007-11-08 Mcentire Edward Enns Water dispersible films for delivery of active agents to the epidermis
US20070259029A1 (en) * 2006-05-08 2007-11-08 Mcentire Edward Enns Water-dispersible patch containing an active agent for dermal delivery
WO2007139753A2 (en) * 2006-05-22 2007-12-06 Combinatorx, Incorporated Methods and compositions for the treatment of diseases or conditions associated with increased c-reactive protein, interleukin-6, or interferon-gamma levels
US20080057090A1 (en) * 2006-09-01 2008-03-06 Mcentire Edward Enns Wrinkle masking film composition for skin
US7879942B2 (en) * 2006-10-05 2011-02-01 Eastman Chemical Company Switchable adhesive article for attachment to skin and method of using the same
EP2106272A4 (en) 2007-01-11 2011-05-04 Acrux Dds Pty Ltd SPREIZUTENSIL
EP1987815A1 (en) * 2007-05-04 2008-11-05 Schwarz Pharma Ag Oronasopharyngeally deliverable pharmaceutical compositions of dopamine agonists for the prevention and/or treatment of restless limb disorders
WO2009038708A1 (en) * 2007-09-19 2009-03-26 Combinatorx, Incorporated Therapeutic regimens for the treatment of immunoinflammatory disorders
EP2231129A4 (en) * 2007-12-17 2013-01-30 Zalicus Inc THERAPEUTIC REGIMES FOR THE TREATMENT OF IMMUNO-INFLAMMATORY DISORDERS
US10080760B2 (en) * 2009-10-27 2018-09-25 Besins Healthcare Luxembourg Sarl Transdermal pharmaceutical compositions comprising active agents
JP5966261B2 (ja) * 2010-06-17 2016-08-10 大正製薬株式会社 外用組成物
CN102309447A (zh) * 2010-07-06 2012-01-11 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 含盐酸奥昔布宁的自粘性喷雾透皮组合物及制备方法
US8481591B2 (en) 2010-11-01 2013-07-09 Stiefel Research Australia Pty. Ltd. Polymeric topical compositions
JP6004364B2 (ja) * 2011-10-14 2016-10-05 大正製薬株式会社 皮膚外用剤
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
EP3936133A1 (en) 2011-11-23 2022-01-12 TherapeuticsMD, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
JP2013147442A (ja) * 2012-01-18 2013-08-01 Kose Corp グリチルレチン酸ステアリルの皮膚浸透促進剤
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
RU2534521C2 (ru) * 2012-11-27 2014-11-27 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Национальный исследовательский Томский государственный университет" (ТГУ) Способ трансдермального введения инсулина и устройство для его осуществления
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
USD749225S1 (en) 2013-11-26 2016-02-09 Acrux Dds Pty Ltd Topical spreading applicator
USD750788S1 (en) 2013-11-26 2016-03-01 Acrux Dds Pty Ltd Topical spreading applicator
KR20170005819A (ko) 2014-05-22 2017-01-16 쎄러퓨틱스엠디, 인코퍼레이티드 천연 복합 호르몬 대체 제형 및 요법
JP2017523138A (ja) 2014-07-29 2017-08-17 セラピューティックスエムディー インコーポレーテッドＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｍｄ， Ｉｎｃ． 経皮クリーム
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
US10286077B2 (en) 2016-04-01 2019-05-14 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
AU2017239645A1 (en) 2016-04-01 2018-10-18 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical composition
DE102017104026A1 (de) * 2017-02-27 2018-08-30 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Nicotin enthaltendes transparentes transdermales therapeutisches System
DE102017127433A1 (de) * 2017-11-21 2019-05-23 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag TTS auf Basis von klebenden Weichmacher-Polymer-Matrices
EP3737374B1 (en) * 2018-01-10 2024-04-03 Celista Pharmaceuticals Llc Testosterone transdermal spray with film
CN109394735B (zh) * 2018-11-09 2022-01-28 北京德默高科医药技术有限公司 具有高溶解度的布洛芬或其结构类似物经皮给药系统

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3045915A1 (de) * 1980-12-05 1982-07-08 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Antimykotische mittel mit hoher wirkstoff-freisetzung in form von elastischen fluessig-pflastern
DE3045914A1 (de) * 1980-12-05 1982-07-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Antimykotische mittel mit hoher wirkstoff-freisetzung in form von elastischen fluessig-pflastern
US4624665A (en) * 1984-10-01 1986-11-25 Biotek, Inc. Method of transdermal drug delivery
US4764381A (en) * 1985-12-06 1988-08-16 Key Pharmaceuticals, Inc. Percutaneous penetration enhancer of oleic acid and 2-ethyl-1, 3-hexanediol
FR2612785A1 (fr) * 1987-03-25 1988-09-30 Lhd Lab Hygiene Dietetique Dispositif auto-adhesif d'administration d'un principe actif par voie percutanee
EP0289900A1 (en) * 1987-04-30 1988-11-09 Abbott Laboratories Topical antibacterial compositions
ATE72129T1 (de) * 1987-05-27 1992-02-15 Burghart Kurt Transdermal therapeutisch wirkende pharmazeutische zubereitung sowie vorrichtung zum aufbringen der zubereitung.
JPH07116035B2 (ja) * 1987-12-08 1995-12-13 塩野義製薬株式会社 被膜形成性抗真菌剤組成物
FR2635979B1 (fr) * 1988-09-07 1992-05-29 Lhd Lab Hygiene Dietetique Dispositif auto-adhesif d'administration d'un principe actif par voie percutanee
WO1994013257A1 (en) * 1992-12-16 1994-06-23 Creative Products Resource Associates, Ltd. Occlusive/semi-occlusive lotion for treatment of a skin disease or disorder
US5547662A (en) * 1993-08-27 1996-08-20 Becton, Dickinson And Company Preparation of a skin surface for a surgical procedure
KR960011044B1 (ko) * 1993-09-27 1996-08-16 재단법인 한국화학연구소 알칸올 투과가 우수한 고분자막

Also Published As

Publication number Publication date
SK282634B6 (sk) 2002-10-08
US6010716A (en) 2000-01-04
IS2537B (is) 2009-08-15
HU227957B1 (en) 2012-07-30
ATE202280T1 (de) 2001-07-15
CN1108790C (zh) 2003-05-21
IL117728A0 (en) 1996-07-23
TR199701083T1 (xx) 1998-02-21
HUP9904174A3 (en) 2000-06-28
DE69613463T3 (de) 2008-07-24
PT817621E (pt) 2001-11-30
AU704150B2 (en) 1999-04-15
CN1182365A (zh) 1998-05-20
JPH11502828A (ja) 1999-03-09
EP0817621B1 (fr) 2001-06-20
JP3778937B2 (ja) 2006-05-24
EP0817621B2 (fr) 2007-12-26
KR100260237B1 (ko) 2000-08-01
BR9607862A (pt) 1998-06-30
AR001458A1 (es) 1997-10-22
CA2214845A1 (fr) 1996-10-03
PL186004B1 (pl) 2003-09-30
DE69613463D1 (de) 2001-07-26
HUP9904174A2 (hu) 2000-04-28
CA2214845C (fr) 2003-01-07
PL322502A1 (en) 1998-02-02
ES2160239T5 (es) 2008-05-16
CY2280B1 (en) 2003-07-04
NO323583B1 (no) 2007-06-11
FR2732223A1 (fr) 1996-10-04
TW442296B (en) 2001-06-23
SI0817621T1 (en) 2001-12-31
FR2732223B1 (fr) 1997-06-13
NZ305893A (en) 1999-11-29
RU2161957C2 (ru) 2001-01-20
NO974507L (no) 1997-09-29
SI0817621T2 (sl) 2008-06-30
GR3036630T3 (en) 2001-12-31
IL117728A (en) 1999-08-17
NO974507D0 (no) 1997-09-29
EE9700241A (et) 1998-04-15
CZ291914B6 (cs) 2003-06-18
MX9707434A (es) 1997-12-31
EP0817621A1 (fr) 1998-01-14
DE69613463T2 (de) 2002-06-06
WO1996030000A1 (fr) 1996-10-03
KR19980703624A (ko) 1998-12-05
AU5402296A (en) 1996-10-16
SK130697A3 (en) 1998-06-03
ZA962536B (en) 1997-09-29
DK0817621T4 (da) 2008-04-28
IS4566A (is) 1997-09-22
ES2160239T3 (es) 2001-11-01
DK0817621T3 (da) 2001-09-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ308197A3 (cs) Farmaceutický prostředek pro transdermální podávání a matrice, kterou obsahuje
AU778889B2 (en) Novel topical oestroprogestational compositions with systemic effect
US20030152611A1 (en) Pharmaceutical compositions for transdermal administration of anti-inflammatory agents
US4933184A (en) Menthol enhancement of transdermal drug delivery
JP2930623B2 (ja) 医薬活性剤の経皮デリバリー用組成物
US5955502A (en) Use of fatty acid esters as bioadhesive substances
US9345774B2 (en) Topical composition comprising a film-forming polymer for delivering an active ingredient to skin
TR201811600T4 (tr) Etken ajanlar içeren transdermal farmasötik bileşimler.
CZ240297A3 (cs) Transdermální přípravek
CN100431531C (zh) 包含vp/va共聚物和非水性载体的透皮喷雾药物组合物
CN116887813A (zh) 水凝胶组合物及其在预防和/或治疗由辐射引起的皮肤损伤中的用途
US20080139513A1 (en) Transdermal deliver of active agents
Ogiso et al. Percutaneous absorption of terodiline and the membrane-controlled transdermal therapeutic system
JPH07247217A (ja) 経皮吸収製剤
MXPA00009299A (en) Topical hormonal composition with systemic effect

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20140329