TW442296B

TW442296B - Pharmaceutical compositions containing transcutaneous absorption promoters for transdermal administration

Info

Publication number: TW442296B
Application number: TW085104149A
Authority: TW
Inventors: Henry Saunal; Brigitte Illel
Original assignee: Sanofi Sa
Priority date: 1995-03-30
Filing date: 1996-04-09
Publication date: 2001-06-23
Also published as: CA2214845A1; US6010716A; DE69613463T2; ES2160239T5; NO974507L; IL117728A; MX9707434A; HUP9904174A2; AR001458A1; ATE202280T1; BR9607862A; NZ305893A; RU2161957C2; CN1108790C; FR2732223A1; DK0817621T4; EP0817621A1; IS2537B; JP3778937B2; CN1182365A

Description

442 29 6 Μ ———______—____Β7 五、發明説明（1 ' —~ -- 本發明大體上是有關一種新穎的穿皮投藥之醫藥組合物

Q 更精確地，本發明是有關供穿皮投藥之醫藥組合物，其 =在皮膚上乾燥後可形成具撓性膜，以及有關可用於此醫藥組合物中之基質。醫藥活性王成份之穿皮投藥代表一種有說服力之技術，因"係非铋入性的且具有某些優點，如無胃腸道之副作用或不爲肝酵素降解其活性物質。然而爲使更有效率，此技術應使醫藥產物之穿皮滲透歷長時期，且以足以達到與治療處理相比之血漿水平之方式進行。雌一醇，配合其他激素，爲可利用改變之調和物經皮膚再吸收之物質。例如在療雌激素功能不足時，低劑量（由約5 〇至丄扣微微克/宅升）即爲臨床有效性所必要的，因此雌二醇可謂穿皮應用之首選活性主成份。迄今針對此投藥型式已提議各種系统或裝置，這些大體上將可引入經控制劑量之醫學物質，且特別是雌二醇至血流中。例如，牙皮投藥裝置一般已知的爲,,貼藥"，此裝置由含有活性主成份之合成塑質材料形成之貯存槽所组成。此貯存槽在其與皮膚接觸的一面可覆上微孔膜，其對活性物質之穿透力可調節其擴散及因此其劑量。除了由此裝置提供之眞實可能性之外，特別是針對雌二本紙依尺度適用中國國豕標準（C*NS ) Α4規格（210XW7公董）請先閱讀背面. 之注意事項真寫本頁裝訂經濟部令夬標準局員工消費合作社印装 442296 Α7 Β7 五、發明説明（2 ) 醇之應用’其他系統可能更甚於彼。此理由在於已知貼藥可自皮膚上剝離，且再者常有不美觀之外表。也有人提出含有雌二醇之凝膠。然而，此種醫藥型式在使用中可能有某些缺點，通常是黏黏的感覺而使病患不舒服’且難以支配所投予之活性主成份劑量及欲涵蓋表面之精確控制。其他有助於醫藥主成份穿皮投藥之系統也有報告。在此方面，可提及的有可噴霧之組成物特別是含有一旦與皮膚接觸可形成薄膜及可釋出供穿皮投藥之活性主成份之聚合物。此型式之组成物如述於專利案Ep 〇,3 195555，包括活性主成份，可於乾燥後形成具撓性膜之聚合物基質，控制活性物質釋出之溶劑，即聚乙二醇月桂酸鹽山梨聚醣，石蠟，平均鏈長之脂肪酸二甘油酯或三甘油酯或碳酸丙缔醋’以及溶劑用於基質，其在皮膚上可蒸發且最後是推進劑可噴出含於適合裝置内之此組成物。然而由乙基纖維素組成之基質，基於傾向阻塞噴霧系統並不建議在此使用。在本發明内谷中，測試依據上述E p專利案中含有2 %雌二醇爲活性主成份之可噴霧的組成物。然而’於裸露之大鼠皮膚上進行測試後，僅可記錄到約 0.03微克/小時/公分2平衡中之雌二醇流連，當此狀況是基於治療處理目的應用組成物至較小面積之皮膚時，則可預期到極有限的操作層次及效力。再者，如上述專利中所提出之組成物，其在於存在本紙張尺度顧 •-Ν%^·閑讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印裝

442296 A7 ____ B7 五、發明説明（3 ) 有推進劑氣體，如卣化之碳氩化物，則其在環境方面易有潛在危險後漸會遭受到爭議。此外’基於聚異丁稀酸衍生物存在之考量，專利EP 0,3 19,555之組成物會釋出具特色之味道，且使病人相當不悦且令四週的人亦然。其他含有活性主成份、溶劑及其他各種组份之局部投藥用藥學組成物也是已知的。經由實例，可提及專利EP 55,396，其中描述由下列形成的抗霉组成物： •纖維素醚 -2 - 1 0 %噴霧劑，如肉豆蔻酸異丙酯或摇櫚酸異丙酯 • 1-8%的助溶劑 • 0.05-1%的活性主成份 •溶劑，如異丙醇。然而，其雖可用於皮膚科局部施用，但已證明這些詛成物完全不適合噴霧使用，即使依建議加入10-40%推進劑氣體，因其似乎不太黏稠且易於招致各種缺點如阻塞噴霧裝置。經濟部中央標準局員工消費合作杜印聚 - - - : - - - » - . . - f …ii « -I- fn»----^^^1 ^1« U3 -，va (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕專利EP 319,964中也提及有可形成薄膜之抗眞菌組成物，其中含有： 0.1-1.5%妥蕃二甲酸（1:〇111纹卩11111313【6) .10-20%異丁烯酸二甲胺基乙酯/異丁烯酸酯共聚物 0.5-10%脂昉酸酯 •醇型之溶劑，及視所需由0.1 - 5 %的纖維素衍生物。 ________ - 6 -___ 本紙張尺度適用中國國家標隼（CMS ) A4規格（210X297公釐） 442296 A7 B7__ 五、發明説明（4 ) 此組成物似乎也不適合喷霧。再者，如上文所述，有異丁烯酸衍生物存在會有令人不解之味道。最後’專利EP 289,900可被提及，其是有關可供局部使用之抗菌組成物，含有： -0.5 - 1 0°/。抗菌活性主成份 -1-30%水不溶性聚合物，特別是乙基纖維素或聚乙烯吡咯啶酮共聚物 0.5-40%增塑劑，通常是香精油，也可作爲穿皮吸收促進劑。 ’ 5 0 - 9 5 %的溶劑，如乙醇。如已知的，香精油中占大部份的萜類衍生物D 在本發明内容中，檢視和此專利中所述相似之组成物，此組成物特別是含有充作主成份之雌二醇及檸檬烯，其爲一種搭，可作爲穿皮吸收促進劑。然而，此種组成物僅使活性主成份極弱的穿皮擴散流速。因此仍極有興趣尋求一種可使醫藥活性主成份穿皮擴散，特別是雌二醇可自弱的塗覆表面上擴散，且在與治療處理可相容之層次上，同時並無上述之缺點之组成物。目則，已令人驚訝地發現，依據本發明將可提出_種可自皮膚上形成<薄膜中，供雌二醇或其他醫藥物質穿皮投藥又藥學組成物，這些组成物無上述之缺點但這些組成物可以均句且連續方式自減少的及可控制之涵蓋區域遞送活性王成份至血流内，且其血漿水平大部份可達到治療閥値本纸張尺度剌 · ΐ -i j I I : 1111 I . I I - >· . -t —^it f請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ί 442296 Α7 Β7 五、發明説明（S ) 因此，本發明之主要目的是一種可供穿皮投藥之藥學組成物，其含有： 1)視所需地，一種可在乾燥後形成具撓性薄膜之聚合釋出基質， 2 ) —種活性主成份， 3) —種活性主成份之穿皮吸收促進劑， 4) 一種可溶解釋出基質、活性主成份及穿皮吸收促進劑之 #水性溶劑，且可在與皮膚接觸後以蒸發快速移出。在本發明中，於説明書及申請專利範圍内，"活性主成份 ”係指於投予後欲有預防或治療性反應之醫藥物質，或此型式一種以上物質之组合。聚合基質通常選自於溶劑蒸發後可形成具撓性薄膜及可釋出活性主成份之聚合或共聚合物質。一般而言，此基質占本發明組成物重量之由0 %至6 %，如由4 % - 6 %，如5 %。較好使用1 - 5 %按重計之基質，特別是5%。此基處之選用主要集中在聚合或共聚合物質，其可溶於生理溶劑中以形成均質之溶液。，經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 m 111 I 1^1 ^nt ί- - I- 士i* — I f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在可滿足上述準則之聚合物或共聚物中，特別可選用纖維素聚合物或共聚物’特別是因爲其在乾燥後具抗阻磨钱、之適當性及機械穩定性。基於此，此型式之纖維素基質可以水阀洗勿需懼怕破壞或者活性主成份之消除。可用於本發明组成物中之此纖維素聚合物或共聚物實例 ’可提及的有乙基纖維素、醋丁纖維素、醋丙纖維素、或

經濟部中央標率局員工消費合作社印製 '«42296 A7 _____ B7 ___ 五、發明説明（6 ) 接枝或未接枝之羥丙基甲基纖維素，如醋酸琥珀酸羥基丙基甲基纖維素。然而，乙基纖維素代表較佳之纖維素聚合物，且因此是與皮膚接觸後可形成具撓性膜之首選的聚合釋出基質。再者，聚合基質可由乙烯吨略啶酮/醋酸乙烯酯共聚物组成’如聚乙烯吡咯啶酮/醋酸乙烯酯，下文稱之爲PVP VA。因此，依據其另一方面’本發明主題是供穿皮投藥之藥學組成物，其含有： 1) 一種於乾燥後可形成具撓性薄膜之聚合釋出基質，選自纖維素聚合物或共聚物或乙烯峨嘻淀網/醋酸乙烯酯共聚物， 2 ) —種活性主成份，特別是雌二醇， 3 )活性主成份之穿皮吸收促進劑， 4 )可溶解釋出基質、活性主成份及穿皮吸收促進劑之生理上可接受之非水性溶劑，且其可與皮膚接觸後經蒸發快速移去。關於活性主成份，可選自可溶於生理上可接受溶劑中之醫藥物質，且其可以連續方式穿越上皮及眞皮，流速係足以自減少但充份大小之皮膚面積生成具療效血中濃度之流速。此種物免可選自具相當短之生物半衰期及在低血漿水平有相當大的生理作用之活性主成份。除了雌二醇，依據本發明可構成較佳活性主成份者有各 -----—-—---- 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS ) Α4ί〇- ( 210X297^57^----- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 、1Τ ^42296 A7 B7 五、發明説明（7 ) 〜' 樣的醫藥物質，其依本發明是可有助地納入的。這些物質可選自下列： ~ ，支氣管擴張劑，如色甘酸納、羥甲叔丁腎上腺素或茶驗 •利尿劑’如利尿磺胺或雙氫氣，塞嗪 .抗菌劑’如青黴素、頭孢菌素、四環素、土黴素、金徽素或氯黴素 _ •抗痤瘡劑，如紅霉素 .鎮靜劑或寧神藥，如戍巴比妥或其鈉鹽，司可巴比妥或其鈉鹽，或可待因精神刺激劑’如3 - ( 2 -胺基丙基）4丨嗓醋酸或3 - ( 2、胺基丁基）吲n朵醋酸 •解焦慮劑，如苯甲二氮箪、甲氨二氮革、利血平、氯丙嗔或碟伯巴任（thiopropazate) •激素，如腎上腺皮質固醇，如6_甲基脱氫皮固醇 •雄激素固醇，如睪酮或甲基睪酮 •雌激素固醇，如雌酮或乙決雌二醇經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕 •孕固醇，如黃體酮、17_没-羥基黃體酮、甲-17_禮孕酮或其醋酸鹽、19·去甲黃體酮、炔諾酮、醋炔諾酮、去曱孕顯I或醋語米孕醇（nomegestrol acetate) •促甲狀腺素，如甲狀腺素 •解熱藥如乙醯水楊酸、水楊酸醯胺、水楊酸鈉或水楊酸甲酯 •麻醉藥如嗎啡或主要的鎮痛藥降血糖藥，如續胺尿素如glypizide、glyburic、氣續丙骑 '本紙張尺度適用巾gf.( CNS ) A4規格 I 210x297^jt· ) ~" 經濟部中央樣準局員工消費合作社印策 “2296 A7 —-------- B7 ~ ~ _____ 五、發明説明（8 ) 或騰島素 *解痙藥如阿托品或溴化甲基東莨菪鹼 ’戒煙劑如半邊蓮鹼或尼古汀 •抗疲藥如4 -胺基喹啉或9 -胺基喳啉 _/?-阻斷劑，如甲氧乙心安 ’抗關節炎藥如沙林達（sulindac) •非類固醇之抗炎藥，如異丁苯丙酸或荅浦辛（naproxene) 抗骨質疏鬆藥，如etidronate、tiludronate或其鈉鹽 •皮膚漂白劑，如抗壞血酸 •血管擴張劑，如潘生丁、三硝基甘油或二硝酸異山梨醇酯 .抗高血壓藥’如丙二醇、哌唑嗪、戴汀然（diltiazem)或可樂寧 .抗巴金森氏病藥’如甲基多巴或沙利林（selegiline) *抗偏頭痛藥，如二氫麥角胺 ’抗潰癌藥，如甲猜咪胺，抗癌藥’如塔莫西芬（tamoxifen) ’營養補充物，如維生素、必需胺基酸或必需脂肪酸這些醫藥活性主成份’包括雖二醇，可以特別是由组成物重量之由0.1 %至2 0 %比例納入本發明組成物中，應了解各主成份應以供穿皮投藥技藝中已知之個別濃度，或適合此投藥路徑之濃度引入。例如’雌二醇存在於本發明组成物中之比例由〇 5 〇/0至 6 %之組成物重量’特別是由〇 5 %至4 %，較好是1 %至2 % 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（ηοχβ7公整） ------^--1 -¾本------ΐτ------i‘ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 442296 A7 B7 五、發明説明（9 如上文所述，本發明之组成物可视所需含有活性主成份，而形成選自上列之許多醫藥物質之組合。可提及之實例爲治療絕經期徵候群之雌-經前組合，包括有雌激素類固醇，如雌二醇或經前類固醇，如醋炔諾酮，或者避孕組合’如左甲基炔；諾闕/雖二醇。然而如此欲達到活性主成份有效的血中濃度，且並不涵蓋太大的皮膚面積’聚合基質及活性主成份可混合以穿皮吸收促進劑。此促進劑可以组成物重量之由丨5 %至3 〇 %比例有益地纳入本組成物，較好是由1 5 %至2 5 %，如2 0 % 〇此吸收促進劑如此選擇，因此可帶來相當大之穿皮流速以利用可接受之皮膚涵蓋水平達到欲求之血漿濃度，即少於150公分2，但較好是在10及4 0公分2間，如3 0公分2。爲了可有效率，穿皮吸收促進劑必需可暫時地瓦解皮膚障壁，以在不刺激下增加皮膚之滲透力，而此同時依據動力學促進所選用活性主成份之擴散，且在充份且可維持特定時間之濃度之下。此穿皮吸收促進劑可選自溶於非水性生理溶劑之物質，且可在與皮膚接觸時快速蒸發。較好是選自下列物質，其在討論中之生理溶劑内有必要程度之溶解度，且可聯合上文報告之最佳特質，即： .脂族脂肪酸酯，基本上是共1 0至3 0個碳原子之酯，視所需爲一或二個羥基、羧基或匸厂^醯氧基如乙醯氧基所 (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝 Λ»..· 本準標家國國 MJ $ 尺張紙

Ns 规 Μ 公 f 442296 A7 87 五、發明説明取代，或視所需爲一或二個乙烯基鍵或一或二個醚氧所中斷脂族脂肪醇類’基本上是c1(rc3()醇類視所需爲一或二個羥基，羧酸或c ! - C 4醯氧基所取代，如乙醯氧基，或視所需爲一或二個乙缔基鍵或一或二個鍵氧所中斷。特佳之吸收促進劑如上述之脂族脂肪酯類及脂族脂肪醇，可選自下列，即： a)下通式之脂族脂肪酸酯： Ο 丨丨 I， R - C - 0& ----------衣-- -- < . {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁；i 經濟部中央標隼局員工消費合作，社印製其中R代表線型或分支之C2-C17烷基或烯基，視所需爲羥基、羧基或匚厂^醯氧基所取代，且h代表線型或分支之C3-C8烷基，視所需爲一或二個羥基所取代，如異丙基、2 -乙基己基或1,2 -二羥基乙基，或Ri代表基團-CH2-CH2-0-(CH2)2-0-CH2-CH3，脂族脂肪酸酯含有最少10個碳原子及最多2個羥基， b)下通式之脂族脂肪醇

R.-OH

II 其中代表Ci〇-C2〇規*基。關於特異化合物已示出對活性主成份之穿皮吸收具促進 -13 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）

------J 訂 k 4^2296 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（Ή ) 最佳潛力者，尤其是對雌二醇，可提及下列： 2 -乙基己酸2 -乙基己基酯（化合物1) 肉豆蔻酸異丙酯（化合物2 ) 單乙基醚肉豆蔻酸乙二醇酯（化合物3) 棕櫚酸異丙酯（化合物4 ) 2 -辛基十二烷醇（化合物5) 十一烯酸2-乙基己基酯（化合物6) 琥珀酸2 -乙基己基酯（化合物7) 1 2 -羥基硬脂酸2 -乙基己基醋（化合物8 ) 12 -乙醯氧基硬脂酸2 -乙基己基酯(化合物9) 異硬脂酸甘油酯（化合物1 〇 ) 月桂酸己基酯（化合物1 1 ) 2 -乙基己酸2 -乙基己基酯代表較佳之吸收促進劑，特別是本發明活性主成份是雌二醇時之穿皮组成物中。關於可溶解釋出基質、活性主成份及穿皮吸收促進劑之生理上可接受之非水性溶劑’其可選自具相當低滞點之化合物，即在大氣壓力時低s10<rc，如此可於與皮膚接觸時經由蒸發快速消除，且如此有助於以相同方式在乾燥時形成薄膜，然而並無局部刺激性3 此種生理上可接受之溶劑通常的用量爲終组成物重量之由44%至84.9%，且可選自揮發性化合物，如二氣甲烷、乙醇、異丙醇或乙酸乙酯。 — 乙醇及異丙醇構成首選的溶劑 '然而，依據本發明乙醇爲較佳溶劑，因其可有效地形成特別均質的薄膜，同時本紙張尺度適用中國國家榡準（cns (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 A7 B7 本發明是有關穿皮組成物 d42296 五、發明説明（12 ) 與皮膚接觸時即可快速蒸發。因此，依據其特殊方面之一，包括 1) 由0%-6%於乾燥後可形成具撓性薄膜之聚合釋出基質’ 特別是選自纖維素聚合物或共聚物，如乙基纖維素 2) 由0.1%-2 0%活性主成份，特別是由1%-2%的雌二醇 3 )由1 5 %- 3 0 %活性主成份穿皮吸收之促進劑，特別是由 1 5 % - 2 5 %脂肪酸酯或脂肪醇，選自-· 2-乙基己酸2-乙基己基酯肉豆蔻異丙醋單乙基醚肉豆寇乙二醇酉旨棕櫚酸異丙酯 2-辛基十二醇十一烯酸2 -乙基己基酯琥珀酸2 -乙基己基酯 12 -羥基硬脂酸2 -乙基己基酯 12 -乙醯氧基硬脂酸2 -乙基己基酯異硬脂酸甘油酯月桂酸己基酯 4)由44%-84.9%可溶解釋出基質、活性主成份及穿皮吸收促進劑之生理上可接受之非水性溶劑， d 以及一旦與皮膚接觸可經蒸發快速消除，特別是乙醇或異丙醇。依據本發明供穿皮投藥之組成物可以傳统方^製備依選用之比例將各種组份混合在一起。 ^ 本紙張又度適用中國國家棣準（CNS〉Α4規格（21C»X297公釐） ^^^1 ίββ— -1 - - n^— 1 1^1 HL^f ——^K ^. - . - ., (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印裳 -15- 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 4 42^9 6 a? ----------- B7 五、發明説明（13 ) 例如，可將穿皮吸收促進劑在授拌下溶解至生理溶劑中，再加入活性主成份且最後是釋出基質。在本發明组成物中的所有物質構成已知產物，其可由已知方法製備，其中某些產物已有上市。如此得到之穿皮组成物可利用任何方法施加至預定之皮膚區域上，如1〇及4〇公分2間之區域，如3〇公分2,特別且較佳的是制已知且上市型式之給藥$直接喷霧，勿需推進劑如壓縮或液化氣體之助。雖然技藝方面聲稱反對，但令人驚訝地已觀察到由乙基 =維素形成之釋放基質，經由嘴頭末端出口之嚴控已不會造成任何的阻塞，如此本發明之组成物可在無推進劑下噴霧，且勿需懼怕破壞噴霧容器0 右如此欲求，本發明之組成物可由裝配有劑量閥之容器中喷霧，額外可含有壓端之推進劑氣體，如氮或氧化亞氮或液化氣體，如丁燒。依據另一方面，本發明是有關用於穿皮投藥藥學組成物之基質，包括 a) —種聚合基質，可釋出活性主成份並在乾燥後形成具撓性之薄膜 b) —種活性主成份之穿皮吸收促進劑 c) 一種生理上可接受之非水性溶劑，可溶解釋出基質及穿皮吸收促進劑，且也可在與皮膚接觸後蒸發而快速移去 0 聚合基質可選自聚合的或共聚合的物質，特別是如上文 ___________ - 16- 本紙張尺度適财_家標準（CNS ) M規格（21Q><297公 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) ’裝------訂 A7 B7 ΔΔ2296 五、發明説明（14 ) 詳逑之纖維素聚合物或共聚物’由是穿皮吸收促進劑可選自脂族脂肪酸酯或脂族脂肪醇（如上述），特別是式1之酯或式11之醇。關於生理上可接受之非水性溶劑，其爲在大氣壓下沸點低於100 3C之化合物，如上述。穿皮藥學組成物基質中的各種组份，可分佈在討論中醫藥组成物内，其中含有活性主成份、0-6%之釋出基質， 1 5 % - 3 0 %穿皮吸收促進劑’及4 4 % - 84.9 %生理上可接受之非水性溶劑，這些百分率以終醫藥组成物之重量表示。穿皮組成物的這些基質，依據本發明可以傳統方式製備，即依選用之比例將構成彼之各種組份混合在一起。本發明之成膜組成物及穿皮组成物之基質具有無疑的優點，因爲其可導致活性主成份，如雌二醇，之穿皮擴散，如此可自由約10-40公分2之皮膚覆蓋面積產生固定且受控之血漿水平長達至少12小時。如此供應之活性主成份血中水平適合治療性處理，和已知穿皮组成物由组成物及基質釋出之水平相反，如專利E p 0,319,555 中所述。再者’既無任何不悦之氣味’本發明之穿皮组成物及其基質也可在勿需中介之推進劑氣體下噴霧至所選定皮膚面積上形成均勻薄膜，且推進劑對環保有害。 it·些薄膜具充份撓性且抗磨触性，可避免病人皮膚上之任何破壞，且較已知之穿皮裝置耐受更佳，因爲基於其薄度及無任何覆蓋，氣體及與外部之氣體交換基本上不被本紙張尺ϋ射關家標準（CNS ) Α4^ ( [〇χ29ϋ着） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,1Τ 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製經濟部中央標準局貞工消費合作杜印製 ΛΑ229 6 __-___B7 五、發明説明（15 ) 斷。最後’本發明呈其撓性薄膜型式之组成物，對病人可提供較穿皮貼藥更舒服之感覺，且基於其透明度完全是可見的。進行試管内及活體内的各種試驗，以證明本發明組成物之特色及特殊特性。 ι· Α·基質_: 5%乙基纖維素活性主成讼:雌二醇活性主成份納入吸收促進劑載劑中之穿皮運送可定量地估計，係偵測此活性主成份易於穿越皮膚之流動。在涉及本發明組成物之試驗中，其在Frantz型擴散槽中於試管内進行，將可得到極再現性實驗條件有助於比較研究。這些擴散槽具有3 0毫升體積之貯存空間，尤其可用於測試噴霧在10公分2皮膚面積之"喷霧"型調和物。依據 Curr. Probl. Dermatel. 2, 58-68 (1978)中所建議之方法所進行之試驗中，在討論中之擴散槽上進行研究，即雌二醇穿越1 0公分2經刮毛之大鼠背部皮膚之活組織檢之穿皮吸收。對此，以噴霧施加50微升含有雌二醇之本發明組成物，並於8、24及30小時後分析在貯存槽液體中一旦與皮膚眞皮面接觸下之活性主成份。由於活性主成份通透皮膚之滲透力在不同批次動物中有 • _ _ _ · 1只着本紙張尺度適用中_家標準（CNS) A4規格（2iQX別公-資） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

ΛA2 29 6 Α7 Β7 五、發明説明P6 時有極大差異’所得之結果基本上可在相同的研究系列内比較的。 a)含有2 %雌二醇之組成物乙基纖維素雌二醇穿皮吸收促進劑乙醇 %按重計 5% 2% 2 0% 73% (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝經濟部中央榇準局員工消費合作社印製於第一個研究系列中，以化合物！、2、5、6、8、9及 11進行，記錄由O.U5至0.330微克/小時/公分2内之雌二醇成動’於第一系列中採用化合物j7及丨〇，記錄由 0.121至0.290微克/小時/公分2範固之流動，並在第三系列中利用化合物1、3及4 ,記綠〇. 159至〇 28〇微克/小時 /公分2内之流動。這些結果顯示經化合物2至U所產生之流動可與以化合物1所記綠的相比，並未有任何眞正的顯著差显。以下列組成之本發明组成物進行額外的試驗系列： %按重量計乙基織維素雌二醇化合物1 乙醇記錄以下報告之結果 5% 2% W%(93-W)〇/〇

•1T -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'x297公髮 A42296 A7 B7五、發明説明（17 ) 化合物l〇v°/c〇流動(微克/小時/公分2 ) 0 0.1兇±0.038 5 0.310±0.032 10 0.460 ±0.066 15 0.501±0.122 20 0.603 ±0.136 結果顯示雌二醇之擴散流動，和组成物内促進劑濃度呈比例地增加。然而，在2 0 %以上並未記錄到雌二醇穿皮流動有任何進一步的增加，由以下結果證明這些仍保留極高： (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝丁、-'α 經濟部中央標準局員工消費合作社印製化合物1(W%) 流動(微克/小時/公分2 ) 20 0.369±0.058 30 0.197土0.019 於比較目的，也進行試驗： - 可利用本發明之组成物，其含下列（按重計）：乙基纖維素 5 % 雖二醇 2% 化合物1 2 0% 乙醇 73% -20 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297^ ) A4229 6 A7 B7 五、發明説明（18 ) 或利用先前技藝之组成物，即以專利案EP 0,3 19,555所製備的，含有下列（按重計）：雌二醇 2% 聚（異丁缔酸正丁基酯） 3.66% 聚乙烯吡咯啶酮VA(PVP VA*) (5 0 %乙醇溶液） 6.66% 乙醇 11.66% 山梨聚糖聚乙醇月桂酸酯 1.66% 二氣甲烷 74.36% *PVP VA :使用二型PVP VA，一者在组成物X中含30%聚乙烯吡咯啶酮（PVP VA 335 ISP)，一者在组成物Y中含70%聚乙烯吡咯啶酮（pvp vA 735 ISP) 所得結果如下：组成物流動(微克/小時/公分2) 衣發明 0.295 ± 0.105 组成物X 0.032±0.01 组成物Y 0.024+0.007 這些结果顯示本發明組成物有較先前技藝組成物明顯絕佳性，所記錄之流動大於8至9倍。另一個額外試驗’以组成物X及Y噴霧塾1 〇公分2餘片上，再於溶劑蒸發後與皮膚接觸，依專利案Ep 〇,3 19 555上 ------91 - __ 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（2!0X297公笼)'~" — ---- -III - - -- »1 .^I ! I _ n 丁 _ f (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 442296 : D / — ---1 ' 丨 '~~— -五、發明説明（19 ) 述專利中所述之技術，顯示雌二醇之穿皮擴散流動分別爲 0.009 ±0.011 及 0.002 土0.003 微克 / 小時 / 公分2。 b) 仝有1 %雌二酵之组合物於另一試驗系列中，基於證明本發明組成物優於相同之穿皮组成物，其中替換穿皮吸收促進劑，進行相似試驗如此可估計式I化合物之品質。對此，使用相當於下列調和物之組成物：乙基纖維素雌二醇化合物1 乙醇 5 β/。按重計 1 %按重計 20%按重計 74%按重計經濟部中央榛準局員工消費合作社印製化合物Ζ爲上式（I)之穿皮吸收促進劑，或衍自技藝之化合物6 類似地，利用含有雌二醇之凝膠進行比較試驗（雌二醇： 0.06% ; 95° 乙醇40*% ; Carbopol® : 1% ;三乙醇胺： 1 % * ;純水：qs 100 %)，以 Oestrogel® 商品上市。 *%按重量計可得以下結果： 1 )可噴霧的組成物化合物2 流動(微克/小時/公分2) 化合物1 0.116±0.042 二乙二醇單乙醚(Transcutol+®) 0.032 土 0.014 __ 二甲基異山梨醇 0.028±0.021 本紙張尺度適财關家樣_ (⑽）A4規格（21()χ297公楚 Ί ------ - - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ΛΛ229 6 A7 --— _B7 五、發明説明（2〇 ) 2)凝膠 — 這些結果顯示由本發明含有化合物i之组成物所產生的每平方公分雌二醇之穿皮擴散流動，遠佳於其中化合物1已被替換之可噴霧組成物所得之結果’因其有3至4倍多。於凝膠例子中，可觀察到活性主成份之穿皮擴散流動較本發明组成物所產生的少7至8倍。當以確實的應用面積來表示時’即本發明組成物之3〇平方公分及Oestrogel®產物之100平方公分，這些結果反映當與凝膠比較時，本發明组成物歷2 4小時之擴散後活性主成份達2倍多，因在凝勝上記錄到的4 〇微克相對於本發明組成物之8 0微克。再者，以含有本發明1%雌二醇之成膜组成物進行實驗研究，施加後進行8小時洗滌，顯示即使施加至皮膚後3 〇小時，也無活性主成份擴散之發生。由以上報告之結果可討論，本發明之穿皮組成物有優於其他受試組成物之顯著優點，特別是因爲存在有活性主成份之穿皮吸收促進劑之故，其可有效率地促使此活性主成份產生相當大之穿皮擴散流動。此相當大之穿皮流動使吾等預期本發明之組成物有更佳之性能’如爲了自相同之皮膚施加面積中產生更適於治療之醫藥主成份血漿水平。 ____-_2Z-__ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐丁' '~-~~一~~-- ϋ I ~ 訂—I n - . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 44229 6 ΑΊ B7 於 Λ — f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j 經濟部中央標準局員工消費合作社印11 五、發明説明（21 c) 含有2%、4%或6%雌二醇之^^ 進行類似I. A段中所述之試驗，以顯示出雌二缚濃度對穿皮流動之影響。對此，使用相當於以下調和物之組成物· %按重計 5% Oes% 2 0% (75-Oes)% 於Frantz型擴散槽中進行試管内類似I.Α所述之試驗用本發明以下調和物之组成物： %按重計乙基纖維素雌二醇化合物1 乙醇

Et% 2% 2 0% (78-Et)% 利乙基纖維素雌二醇化合物1 溶劑可得以下結果雌二醇(〇es%) 溶劑：（75-Oes)% 流動(微克/小時/公公2、 2 乙醇：73% ------------U 0·369±〇·〇58 4 乙醇/異丙醇30/70 : 71% 0.509±〇·〇5〇 6 異丙醇：69% 〇.769±0.159 B -基質:Ο %，2 %，3 %，4 %，5 %或6 %乙基纖維素活性主成份:雕二醇 -；------24- _ 本紙張尺度適用中國囤家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） Α7 ___Β7五、發明説明（22 ) 記綠以下報告之結果：乙基纖維素(Et%) 流動(微克/小時/公分2 ) 0 0.214±0.032 2 0.362 ±0.079 3 0.445 ±0.099 4 0.354±0.092 5 0.347±0.095 6 0.397±0.034 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製這些結果顯示，乙基纖維素濃度對於平衡下之雌二醇流動僅些略影響。 C.基質5%乙基纖維素活性主成份:雌二醇，沙利林（selegiline )、異丁苯丙酸（ibcrprofen)、可樂寧（clonidine)、睪酮、醋決諾酮 (norethindrone acetate)、乙醯水楊酸對此，由噴霧在10平方公分皮膚上施加含有10微居里經放射標記之活性主成份之5 0微升組成物，並於7、2 4及3 0 小時後分析接受液體中1毫升樣品之總放射活性，利用液體閃燦計數器且在液體閃爍計數用摻合液存在下進行。進行有各種活性主成份之試驗，並與含有17/3-雌二醇之組成物比較，後者以同位素稀釋法放射標記以氚（2，4，6 ，7-3H-雌二醇） a) 活4生主成份：沙利林 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） Λ 0..0

Wm A7 B7五、發明説明（23 ) 此試驗在以同位素稀釋標以筑之分子上進行’可得以下結果。第一系列試驗經濟部中央標準局員工消費合作社印製 %按重計流動(微克/小時/公分~) 乙基纖維素 5 雌二醇 2 0.732+0.110 化合物1 20 乙醇 73 乙基纖維素 5 沙利林 4 4,010 士 0.898 化合物7 20 乙醇 71 第二系列試驗 %按重計流動(微克/小時/公分2) 乙基纖維素 5 雌二醇 2 0.598±0.173 化合物1 20 乙醇 73 乙基纖維素 5 沙利林 10 7.878±2.600 化合物1 20 -26- 本紙張尺度適用中國國家梯準（CMS ) A4規格（210X297公釐）請先. 閎讀背面* 冬_ 意事項- 4I裝頁訂 6 A7 B7 發明説明（24 ) 乙醇 65 乙基纖維素 5 沙利林 10 化合物2 20 乙醇 65 b) 活性主成份：異丁苯丙酸 6.645 土 (X809 此試驗在以同位素稀釋法標以氚之分子上進行，可得以下結果： (讀先閱讀背面"·注意事項再填寫本頁) i |裝. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製第一系列試驗 %按重計流動(微克/小時/公分2 ) 乙基纖維素 5 雌二醇 2 0‘909±0.184 化合物1 20 乙醇 73 乙基纖維素 5 異丁苯丙酸 2 1.432±0.307 化合物1 20 乙醇 73 以含有5 %乙基纖維素、2 %異丁苯丙酸及9 3 %乙醇之组成物進行額外的比較試驗，可得0.780微克/小時/公分2 -2Z- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）訂 A7 ΔΔ229 6 B7 五、發明説明（25 ) 之穿皮擴散流動。 I- -. 1 I- - - I- .*I —II I - ii -11 1—i ^1J 0¾ 、-3 * · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 此結果清楚地顯示化合物1作用如異丁笨丙酸之穿皮吸收促進劑。第二系列試驗 %按重計流動(微克/，〗、時/公分2) 乙基纖維素 5 雌二醇 2 0.805 土 0.102 化合物1 20 乙醇 73 乙基纖維素 5 異丁苯丙酸 2.5 1.911±0,137 化合物1 20 乙醇 72.5 乙基纖維素 5 異丁苯丙酸 2 1.272 + 0.292 化合物7 20 乙醇 73 C) 活性主成份： :可樂寧經濟部中央標準局員工消費合作社印製試驗在以同位素稀釋所氚標記之分子上進行（4-苯基-3 Η -可樂寧鹽酸鹽），可得以下結果·· -28- 本紙張尺度適用中國國家楯準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） Γ 442296 A 7 B7 五、發明説明（26 ) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 %按重計流動(微克/‘〗、時/公分2) 乙基纖維素 5 雕二酵 2 0.761±0.134 化合物1 20 乙醇 73 乙基纖維素 5 可樂寧 2 0.213±0.127 化合物1 20 乙醇 73 以含有5 %乙基纖維素、2 %可樂寧及9 3 %乙醇之組成物進行额外的比較試驗，可得0.079±0.118微克/小時/公分 2之穿皮擴散流動。此結果顯示化合物1作用如可樂寧之穿皮吸收促進劑。 d) 活性主成份：睪酮試驗在以同位素稀釋所氚標記之分子上進行（1,2,6,7- 3 Η -睪酮），可得以下結果·· 第一系列試驗 %按重計流動(微克/小時/公分2 ) 乙基纖維素 5 雌二醇 2 0.679±0.065 化合物1 20 乙醇 73 _1 II— 1 I - -I - - - •士欠〆 1 - -I - II - II -11 I~^ _ . II - II --1 - —1 I 售备 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 442296 A7 A / --------__ B7 五、發明説明（27 ) 乙基纖維素 5 睪_ 2 1.637±0.164 化合物1 20 乙醇 73 乙基纖維素 5 睪酮 2 1.274 土 0.128 化合物1 15 乙醇 78 第二系列試驗 •重計流動(微克/小時/公分2 ^ 乙基纖維素 5 睪辆 2 1.419 土 0.189 化合物1 20 乙醇 73 ---------Λ±衣-------iT-----; ^ (請先閱讀啃面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製以含有5 %乙基纖維素、2 %睪酮及9 3 %乙醉之組成物進行額外試驗，可得〇.443±0.190微克/小時/公分2之穿皮擴散流動。此結果顯示化合物確實作用爲睪酮之穿皮吸收促進劑。 e ) 活性主成份:醋炔諾酮試驗在以同位素稀釋氮標記之分子上進行，可得以下社 _-30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X 297公釐) ---- ΛΑ2. θ 6 Α7 Β7 五、發明説明（28 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製果：第一系列試驗 %#重計流動(微克/7小時/公分2 ) 乙基纖維素 5 雌二醇 2 0.588 土 0.077 化合物1 20 乙醇 73 乙基纖維素 5 醋炔諾酮 3 0.438 士 0.194 化合物1 20 乙醇 72 乙基纖維素 5 醋炔諾酮 2 0.241 ±0.101 化合物1 20 乙醇 73 弟—系列試驗 %按重計流動(微克/小時/公分2 ) 乙基纖維素 5 雌二醇 2 0.276±0.143 化合物1 20 乙醇 73 31- ---------1 A------IT------务 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） ^ ΛΛ2296 A7 B7 五、發明説明（29 乙基纖維素醋块諾剩化合物1 乙醇 5 2 2073 0,341 ±0.078 以含有5%乙基纖維素、2%醋块諾酮及93%乙醇之组成物進行額外試驗，可得0 066士 0,026微克/小時/公分2之穿皮擴散流動，此顯示化合物1確實作用如醋炔諾酮之穿皮吸收促進劑。 f) _活性主成份：乙醯水揚酸試驗在以同位素稀釋，標記以14c之分子上進行（14c-羧基乙酿水楊酸），可得下列結果： %按重計流動(微克/小時/公分2 ) 乙基纖維素 5 雌二醇 2 0.554土0.108 化合物1 20 乙醇 73 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- -=° 經濟部中央標準局員工消費合作社印製乙基纖維素 5 乙酿水揚酸 2 1.724±0.153 化合物1 20 乙醇 73 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）

V A7 B7 立 '發明説明（30 ) 乙基纖維素 5 乙酷水揚酸 2 1.689±0.127 化合物1 20 乙醇 73 D .基質:聚乙烯吡咯啶酮/乙酸乙烯酯活性主成份••雌二醇進行類似I.A所述之額外試驗系列，以決定含有聚乙烯吡咯啶酮/乙酸乙烯酯（PVPVA)基質之本發明组成物中雌二醇之穿皮擴散流動。對此，使用以下調和物之組成物·· 經濟部中夬標隼局貝工消費合作杜印製 %按重量計 PVP VA Ρ% 雌二醇 2% 化合物1 2 0% 乙醇 (78-Ρ)% 與含有乙基纖維素形成之基質之本發明组成物C比較 %按重量計乙基纖維素 5% 雌二醇 2% 化合物1 2 0% 乙醇 73% 可得以下結果： -33- 本紙張尺度it用f酬家斜·（ CNS ) A4規格（210X297公楚_) I ，裝 ~~ 訂 ~~ 1 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 ΛΛ229β Α7 Β7 五、發明説明（3"1 ) PVP VAfP%) --- 流動(微克/小時/公分2、 2 ― *" ---^ 0.165 士 0.014 3 0.212 土 0.026 4 0.209 ±0.023 5 0.205 ±0.037 組成物C 0_321 ±0.073 基於比較試驗目的，企圖製備含有2 %雌二醇 '基質、溶劑及類似專利案£?〇,319,555所述之推進劑氣體，即2.5% PVP VA、2,5 %異丁嫦酸正丁酯，1 5 %乙醇，1 3 %二氣甲统及6.15% freon之穿皮組成物，此中並加入5 %化合物1，本發明中所用之促進劑。然而，無法製備含有2 %雌二醇之此組成物，因爲此活性主成份無法溶於此基質中。最後，是下調和物之組成物 %按重量計 PVP VA 3% 雌二醇 2% 化合物1 25% 乙醇 70% 可得0.232士0.028微克/小時/公分2之穿皮擴散流動。 Π.活體内試驗在重約1 3公斤之Yucatan迷你豬中也進行活體内試驗，此本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X29^釐) ---—~— i I - -裂. I 訂 n 1!-* * (靖先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Λ42296 A7 B7 五、發明説明（32 ) 中應用： _ 1〇0微升含有本發明2%雌二醇之组成物，喷霧至30公分2皮膚上，此相當於1.5毫克雌二醇， -或2·5克Oestrogel®凝膠，噴霧至1〇〇公分2皮膚上，此也相當於I _ 5毫克雌二醇。血漿中雌二醇水平再於各種時間間隔下決定。在應用之條件下，與婦女可使用的比較，由本發明组成物及由Oe加gel®凝膠產生之雖二醇血漿濃度，在施削小時後分別爲約390微微克/毫升及17〇微微克/毫升，及施用24小時後之約340微微克/毫升及Ιό〇微微克/毫升。因此本發明組成物，在經過24小時後之血中雌二醇水平爲Oestrogel®凝膠之2倍。以先前技藝之组成物X及Y進行類似的比較試驗，也雙明本發明之組成物在產生血中相當大及延長的雌具顯著之優越性。以下非限制實例説明本發明組成物乏 ^ L 表備，以及本發明穿皮組成物之基質之製備。實例1 —- .. 經濟部中夬橾準局員工消費合作社印製 f有雌二醇之穿皮组成物製備以下調和物之100克穿皮組成物： 4按重量計 5% 2% 2 0% {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 乙基纖維素6 mPa sec 雌二醇 2 -乙基己酸2 -乙基己基酯 —______-35- 本紙浪尺度賴悄國家標準（CMS··) A4ii格（.21GX297公慶）—~~s--- AA2296 A7 B7 五、發明説明（33 乙醇將73克乙醇及2 0克的2-乙基己酸2-乙基己基酯在磁性攪拌下混合3 0秒。再將2克雌二醇分次加至所得之混合物中，經完全稀釋後 (5分鐘），在劇烈攪拌下引入5克乙基纖維素6mpasee，以避免形成疙瘩。所得之終溶液是均質的且略呈乳白色。基於以噴霧投藥目的，鋁罐充塡5毫升上述溶液，再裝配上含有壓力鈕之捲曲加壓泵。泵開動二次以在第一次使用前備妥。實例2至3 8 含有雌二醇之穿皮组成物以下穿皮组成物之調和物利用如實例1之相同方法製備： f請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 經濟部中夬標隼局員工消費合作社印袈 - 實例2 實例3 實例4 乙基纖維素 %按重計 5% 雌二醇 1% 2-乙基己酸2-乙基己基酯 20% 乙醇 74% 乙基纖維素 5% 雌二醇 2% 12 -乙醯氧基硬脂酸2 -乙基己基酯 20% 乙醇 73% 乙基纖維素 5% 雌二醇 1.5% 月桂酸己基酯 20% -36- 私紙張尺度適用t國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公整）訂經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（34 ) 乙醇 73.5% 實例5 乙基纖維素 5% 雌二醇 2.5% 2-辛基十二烷醇 20% 乙醇 72.5% 實例6 乙基纖維素 5% 雖二醇 3% 12 -羥基硬脂酸2 -乙基己基酯 20% 乙醇 72% 1 2 -羥基硬脂酸2 -乙基己基酯 20% 乙醇 72% 實例7 乙基纖維素 2% 雌二醇 1% 2 -乙基己酸2 -乙基己基酯 20% 己醇 77% 實例8 乙基纖維素 5% 睪酮 2% 2 -乙基己酸2 -乙基己基酯 20% 乙醇 73% 實例9 乙基纖維素 5% 雌二醇 2% 2 -乙基己酸2 -乙基己基酯 5% 乙醇 88% 實例1 0 乙基纖維素 5% -37- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）經濟部中央標準局&貝工消費合作杜印製 442296 ^ A7 B7 五、發明説明（35 ) 雌二醇 2% 2 -乙基己酸2 -乙基己基酯 15% 乙醇 78% 實例1 1 乙基纖維素 5% 雌二醇 2% 2 -乙基己酸2 -乙基己基酯 20% 異丙醇 73% 實例1 2 乙基纖維素 5% 雌二醇 4% 2 -乙基己酸2 -乙基己基酯 20% 乙醇/異丙醇3 0/70 71% 實例1 3 乙基纖維素 5% 雌二醇 6% 2 -乙基己酸2 -乙基己基酯 20% 異丙醇 69% 實例1 4 雌二醇 2% 2 -乙基己酸2 -乙基己基酯 20% 乙醇 78% 實例1 5 乙基纖維素 2% 雌二醇 2% 2 -乙基己酸2 -乙基己基酯 20% 乙醇 76% 實例1 6 乙基纖維素 3% 雌二醇 2% {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝

、1T -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） A7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A 4 2 2」 B7 五、發明説明（36 ) 2 -乙基己酸2 -乙基己基酯 20% 乙醇 75% 實例1 7 乙基纖維素 4% 雌二醇 2% 2 -乙基己酸2 -乙基己基酯 20% 乙醇 74% 實例1 8 乙基纖維素 6% 雌二醇 2% 2 -乙基己酸2 -乙基己基酯 20% 乙醇 72% 實例1 9 乙基纖維素 5% 沙利林（Selegiline) 10% 2 -乙基己酸2 -乙基己基酯 20% 乙醇 65% 實例2 0 乙基纖維素 5% 沙利林 4% 琥珀酸2 -乙基己基酯 20% 乙醇 71% 實例2 1 乙基纖維素 5% 沙利林 10% 肉豆惹酸異丙酉旨 20% 乙醇 65% 實例2 2 乙基纖維素 5% 異丁苯丙酸 2% -39- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 Λ4229 6 五、發明説明（37 ) 2 -乙基己酸2 -乙基己基酯 20% 乙醇 73% 實例2 3 乙基纖維素 5% 異丁苯丙酸 2.5% 2 -乙基己酸2 -乙基己基酯 20% 乙醇 72.5% 實例2 4 乙基纖維素 5% 異丁苯丙酸 2% 琥珀酸2 -乙基己基酯 20% 乙醇 73% 實例2 5 乙基纖維素 5% 可樂寧（clonidine) 2% 2 -乙基己酸2 -乙基己基酯 20% 乙醇 73% 實例2 6 乙基纖維素 5% 睪嗣 2% 2 -乙基己酸2 -乙基己基酯 15% 乙醇 78% 實例2 7 乙基纖維素 5% 醋炔諾酮（Norethindrone acetate) 3% 2 -乙基己酸2 -乙基己基酯 20% 乙醇 72% 實例2 8 乙基纖維素 5% 醋炔諾酮 2% -40- ^1 I 1 - !1 11 = 1 » —I· J- I ^—^1 I 一OJI- τι— -11 I I— -I -1 . (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國国家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐） A7 經濟部中央搮準局員工消費合作社印製 F A42296 B7 五、發明説明（38 ) 琥珀酸2 -乙基己基酯 20% 乙醇 73% 實例2 9 乙基纖維素 5% 醋炔諾酮 2% 2 -乙基己酸2 -乙基己基酯 20% 乙醇 73% 實例3 0 乙基纖維素 5% 乙醯水揚酸 2% 2 -乙基己酸2 -乙基己基酯 20% 乙醇 73% 實例3 1 乙基纖維素 5% 乙醯水揚酸 2% 琥珀酸2 -乙基己基酯 20% 乙醇 73% 實例3 2 PVP VA 2% 雌二醇 2% 2 -乙基己酸2 -乙基己基酯 20% 乙醇 76% 實例3 3 PVP VA 3% 離二醇 2% 2 -乙基己酸2 -乙基己基酯 20% 乙醇 75% 實例3 4 PVP VA 4% 雌二醇 2% -裝訂" • f (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ^7公釐） » 442296 A7 B7 五、發明説明（39 ) 2 -乙基己酸2 -乙基己基酯 20% 乙醇 74% 實例3 5 PVP VA 5% 雌二醇 2% 2-乙基己酸2-乙基己基酯 20% 乙醇 73% 實例3 6 PVP VA 3% 雌二醇 2% 2 -乙基己酸2 -乙基己基酯 25% 乙醇 70% 實例3 7 乙基纖維素 5% 雌二醇 2% 2 -乙基己酸2 -乙基己基酯 30% 乙醇 63% !1. l»n —^ϋ m ^ϋν n. V n -1^1 «—^1. Da V J -5_ . . * (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製實例3 8 穿皮组成物用之基質製備9 8克穿皮组成物用之基質，係將7 3克乙醇及2 0克2 -乙基己酸2 -乙基己酯混合3 0秒，再加入5克乙基纖維素6 mPa sec，在劇烈揽拌下以避免疾疼之形成。如此得到之基質即可接受活性主成份，如此形成含有2 % 按重計之此活性主成份之醫藥組成物，其可以喷霧方式施用。 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210x7297^51

Claims

ά149 Sit專利申請案中文申請專利範圍修正本(87年〖丨月溪 Λ8 Β8

申請專利範圍 1. 一種用於牙皮投藥之藥學組成物，其特徵在於以重量計包括 a )自0至ό %之於乾燥後可形成撓性薄膜之聚合性釋出基質’其係選自乙基纖維素及聚乙烯吡咯酮/醋酸乙烯酯； b)自0▲ 1至2 0 %之活性主成份’其係選自雌二醇，沙利林（selegiline)，異丁苯丙酸，可樂寧 (clonidine) ’ 醋块諾嗣（norethindrone acetate)，睪自同或乙酿水楊酸； c )自1 5 %至3 0 %之活性主成份之穿皮吸收促進劑，其係選自： 2 -乙基己酸2 -乙基己基酯肉豆蔻酸異丙酯單乙醚肉豆蔻酸乙二醇酯棕櫚酸異丙酯 2 -辛基十二娱*醇十一烯酸2 -乙基己基酯琥珀酸2 -乙基己基酯經濟部中央樣準局員工消費合作社印裂 (請先閡讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 2 -羥基硬脂酸2 -乙基己基酯 1 2 -乙醯氧基硬脂酸2 -乙基己基酯異硬脂酸甘油酯月桂酸己基醋 d )由4 4 % - 84.9 %生理上可接受之非水性溶劑，可溶解釋出基質、活性主成份及穿皮吸收促進劑，以及與本紙張尺度適用中國國家樣隼（CNS ) A4規格（210/ 297公廣） 6 A8 B8 C8 D8 經濟中央標芈局員工消f合作社印製六、申請專利範圍皮膚接觸時可經由蒸發快速消除，該非水性溶劑選自乙醇、異丙醇及其混合物a 2. 根據申清專利範圍第1項之藥學組成物，其特徵在於包含乙基纖維素作爲聚合性釋出基質。 3. 根據申請專利範圍第1項之藥學組成物’其特徵在於聚合釋出基質之含量比例爲組成物重量之由1 % _ 5 %。 4. 根據申請專利範圍第丨項之藥學组成物，其特徵在於穿皮吸收促進劑之含量比例爲組成物重量之由1 5 % _ 2 5%。根據申請專利範圍第1項之藥學组成物，其特徵在於包含乙烯吡咯啶酮/醋酸乙烯酯作爲聚合性釋出基質。 6‘根據申請專利範圍第1項之藥學組成物，其特徵在於雌一醇之含量比例爲組成物重量之由0.5%-6% = 7. 根據申請專利範圍第i項之藥學組成物，其特徵在於雄二醇之含量比例爲组成物重量之由丨％至2%。 8. 根據申請專利範圍第1項之藥學組成物，其特徵在於穿皮吸收促進劑是2 -乙基己酸2 ·乙基己基酯。 9. 根據申請專利範圍第1項之藥學組成物，其特徵在於生理上可接受之非水性溶劑是乙醇。 10. 根據申請專利範圍第1項之藥學组成物，其特徵在於：聚合性釋出基質是乙基纖維素活性主成份是雌二醇 -2- I I II I— n i n 1— ill I - t— n ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本育) 本紙張尺度適用中國國家標嗥（M4現格（2丨0/297公釐） 4Λ229 6

π、申請專利範圍穿皮吸收促進劑是2 -乙基己酸2 -乙基己基酯生理上可接受之溶劑是乙醇。 1 L根據申請專利範圍第1項之藥學組成物，其特徵在於其由直接噴霧施用，勿需加壓或液化推進劑氣體之助。 12.根據申請專利範圍第1項之藥學組成物，其特徵在於係施加至1 0 - 4 0平方公分面積之皮膚上。 —種用於穿皮投藥藥學組成物中基質之組成物，其特徵在於其含有： a) 達6%之聚合釋出基質，可在乾燥後形成具撓性薄膜’選自乙基纖維素或乙稀p比洛淀酬/7乙酸乙烯 m ： b) 由1 5 % - 3 0 %活性主成份之穿皮吸收促進劑，選自： 2 -乙基己酸2 -乙基己基酯肉豆惹酸異丙醋單乙醚肉豆蔻酸乙二醇酯棕櫚酸異丙酯 2 -辛基十二丨完醇十一埽酸2 -乙基己基酯琥珀酸2 -乙基己基酯 1 2 -羥基硬脂酸2 -乙基己基酯 1 2 -乙醯氧基硬脂酸2 -乙基己基酯異硬脂酸甘油酯月桂酸己基醋本紙张尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4规格（2丨0/297公釐） (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) 裝訂經濟部中央標隼局員工消費合作社印製

ΛΛ229 6 六、申請專利範圍 c )由4 4 °/0 - 84.9 %生理上可接受之非水性溶劑，可溶解釋出基質、活性主成份及穿皮吸收促進劑’以及與皮膚接觸時可經由蒸發快速消除，選自乙醇、異丙醇及其混合物。 14. 根據申請專利範圍第1 3項之組成物，其特徵在於包含乙基纖維素作為聚合釋出基質。 15. 根據申請專利範圍第1 3項之组成物，其特徵在於包含乙烯被咯啶酮/醋酸乙烯酯作為聚合釋出基質。 16. 根據申請專利範圍第i 3項之组成物，其特徵在於穿皮吸收促進劑是2 -乙基己酸2·乙基己基酯》 17. 根據申請專利範圍第1 3項之組成物，其特徵在於包含乙醇作為非水性溶劑。装------#------線 (请先W讀背面之注項再填寫本萸) 經濟部中央標窣局負工消费合作社印製本紙張尺度適用中國®家樣率（CNS)A4见格（210x 297公釐）申請曰期 85.4.09 | 么、案號 85104149 賴別 Adt斗影户H (以上各襴由本局填註） -t 81?, II.2 7修正年月曰補JJ Α4 C4 (87年11月修正頁） U專利説明書442296 :名稱娜中文具有穿皮吸收促進劑之穿皮投藥之醫藥组合物英文 "PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING TRANSCUTANEOUS ABSORPTION PROMOTERS FOR TRANSDF.RMAT, ADMTNTSTR ATTON'1 姓名國籍 1. 亨利.沙纳 2. 布里基特·伊雷爾裝發明 &iifc r? 人住、居所姓名 (名稱）均法國 1. 法國蒙特培利爾市梅茲路13號 2. 法國蒙特培利爾市瑞恩克賴爾路91號法商沙諾費合夥事業公司訂線經濟部中央標隼局員工消f合作杜印製國籍法國 L、申請人住、居所 (事務所）代表人姓名法國巴黎市馬貝夫街32-34號羅納，史卡皮拉

442296 第85104149號專利申請案中文説明書修正頁(87年u月）四、中文赘明摘要（發明之名稱：具有穿皮吸收促進劑之穿皮投藥之醫藥组合物）本發明是有關一種穿皮投藥之醫藥組合物，其特徵在於： a) 視所需的一種於乾燥後可形成具撓性膜之聚合釋出基質’選自纖維素聚合物或共聚物或乙烯基吡咯啶酮/醋酸乙婦醋共聚物* b) —種活性主成价， C) 一種供活性主成份穿皮吸收之促進劑， d) —種生理上可接受之非水性溶劑，其可溶解釋出基質、活性主成份及穿皮吸收促進劑，且可爲與皮膚接觸之蒸發作用所快速移去。英文發明摘要（發明之^稱："PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING TRANSCUTANEOUS ABSORPTION PROMOTERS FOR TRANSDERMAL ADMINISTRATION" The invencion concerns a composition ior . cransdermal characterized in tlrat ic comprises ： a) optionally, a polymeric, release matrix capable ot forming a flexible film after drying, chosen from cellulose polymers - or copolymers or vinylpyrrolidone/vinyl acetate copolymers b) an acCive principle c) a promoter of transcutaneous absorption of the active principle d) a physiologically acceptable non ^aqueous solvent: capable of dissolving the release matrix, the active principle end the transcutaneous absorption proinocer and also capable of being rapidly removed by evaporation on contecz wich the skin. 木紙張尺度M用中园闽家標準（CNS ) Λ4規格（2丨OX 297公楚） ί ........ n ^^^1 1 -- -I —1 (請先M讀背面之注意事項再填寫本頁各櫊) 訂 pha rmncou i; i f；*i I administration. Μ濟部中夬標準局員Η消費合作杜印策 ά149 Sit專利申請案中文申請專利範圍修正本(87年〖丨月溪 Λ8 Β8

申請專利範圍 1. 一種用於牙皮投藥之藥學組成物，其特徵在於以重量計包括 a )自0至ό %之於乾燥後可形成撓性薄膜之聚合性釋出基質’其係選自乙基纖維素及聚乙烯吡咯酮/醋酸乙烯酯； b)自0▲ 1至2 0 %之活性主成份’其係選自雌二醇，沙利林（selegiline)，異丁苯丙酸，可樂寧 (clonidine) ’ 醋块諾嗣（norethindrone acetate)，睪自同或乙酿水楊酸； c )自1 5 %至3 0 %之活性主成份之穿皮吸收促進劑，其係選自： 2 -乙基己酸2 -乙基己基酯肉豆蔻酸異丙酯單乙醚肉豆蔻酸乙二醇酯棕櫚酸異丙酯 2 -辛基十二娱*醇十一烯酸2 -乙基己基酯琥珀酸2 -乙基己基酯經濟部中央樣準局員工消費合作社印裂 (請先閡讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 2 -羥基硬脂酸2 -乙基己基酯 1 2 -乙醯氧基硬脂酸2 -乙基己基酯異硬脂酸甘油酯月桂酸己基醋 d )由4 4 % - 84.9 %生理上可接受之非水性溶劑，可溶解釋出基質、活性主成份及穿皮吸收促進劑，以及與本紙張尺度適用中國國家樣隼（CNS ) A4規格（210/ 297公廣）