RU2113219C1 - Спонтанно диспергируемый концентрат, фармацевтический препарат, терапевтический системный препарат и соединения - Google Patents

Спонтанно диспергируемый концентрат, фармацевтический препарат, терапевтический системный препарат и соединения Download PDF

Info

Publication number
RU2113219C1
RU2113219C1 SU5053147A SU5053147A RU2113219C1 RU 2113219 C1 RU2113219 C1 RU 2113219C1 SU 5053147 A SU5053147 A SU 5053147A SU 5053147 A SU5053147 A SU 5053147A RU 2113219 C1 RU2113219 C1 RU 2113219C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
sitosteryl
ergosteril
spontaneously dispersible
trans
active substance
Prior art date
Application number
SU5053147A
Other languages
English (en)
Inventor
Ойгстер Карл
Ханс Ойгстер Конрад
Хальдеманн Вальтер
Ривара Джорджо
Original Assignee
Мариген С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мариген С.А. filed Critical Мариген С.А.
Application granted granted Critical
Publication of RU2113219C1 publication Critical patent/RU2113219C1/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Изобретение предназначено для приготовления лекарственных препаратов, используемых в онкологии. Спонтанно диспергируемый концентрат для приготовления микроэмульсий, фармацевтический препарат и терапевтический системный препарат содержат в качестве действующего начала стероловые эфиры формулы I
Figure 00000001

где R1 - C1 - C10-алкил, C2 - C10-алкенил, R2 - C4 - C32-алкил, C4 - C32-алкенил, C4 - C32-алкаполиен или ретиноилгруппа. Задача изобретения - расширение ассортимента онкологических лекарственных средств. 4 с. и 6 з.п. ф-лы, 6 табл.

Description

Изобретение касается спонтанно диспергируемых концентратов, обладающих противоопухолевой активностью, содержащих в качестве активного вещества один или несколько соединений стероловых эфиров, а также их новых соединений.
В патентном описании Швейцарии N 678276-0 описываются стеролы, получаемые из экстрактов семян подсолнечника (Helianthus annuus L.) и определенных сортов тыкв (Cucurbita pepo L. и Cucurbita maxima Duch.), их глюкозиды и эфиры жирных кислот, а также полученные с их использованием препараты для борьбы с опухолями.
Известны препараты противоопухолевого действия, содержащие стероловые эфиры (эфиры глицирретиловой кислоты), которые могут быть изготовлены в различных лекарственных формах, в том числе в виде растворов, эмульсий и суспензий для инъекций (Fr 2403079, Al).
Было обнаружено, что нижеописанные, изготовляемые полусинтетически стероловые эфиры также проявляют полностью выраженное противоопухолевое действие при условии, что они включены согласно изобретению в спонтанно диспергируемые концентраты.
Эти стероловые эфиры обладают следующими основными структурами, приведенными в конце описания на схеме 1, где R1 - C1-C10-алкиловая группа или C2-C10-алкениловая группа и R2 - C4-C32-алкиловая группа, C4-C32-алкениловая группа-, C4-C32-алкаполиэновая- или ретиноиловая группа.
Особое значение имеют стероловые эфиры, которые изготовлены из следующих исходных соединений, приведенных в конце описания на схеме 2, где R2 - C4-C32-алкиловая-, C4-C32-алкениловая-, C4-C32-алкаполиэновая- или ретиноиловая группа.
Предметом представленного изобретения является спонтанно диспергируемые концентраты с указанными соединениями стероловых эфиров. Такие концентраты, смешанные с дистиллированной водой, 5%-ым раствором глюкозы или физиологическим раствором поваренной соли, дали водные микроэмульсии с прекрасной фазовой стабильностью и повсюду четко повышенной способностью проникновения и распространения.
Спонтанно диспергируемые концентраты согласно изобретению содержат: 0,5 - 5 мас.% стеролового эфира согласно формуле I, 5-20 мас.% служащего в качестве гидротропа (Со-эмульгатора) фармацевтически приемлемого агента растворения и для остатка до 100 мас.% фармацевтически переносимого тензида или смеси тензидов.
По выбору они могут дополнительно содержать 0 - 10 мас.% витамина или провитамина и/или до 20 мас.% обычных фармацевтических наполнителей и/или разбавителей.
Тензиды и смеси тензидов, участвующие в предлагаемом изобретением процессе, могут быть анионоактивными, катионоактивными или неионогенными. Лучше всего, если они неионогенные и имеют величину ГЛБ (т.е. гидрофилическопофилический баланс) 2 - 18; предпочтительно 2 - 6 с одной стороны и 10 - 15 с другой стороны.
Величина ГЛБ указывает на гидрофильные и липофильные свойства эмульгатора (Paul Becher "Hydrophile - Lypophile Balance: History and recent Developments", Journal of Dispersion Science and Technology. 5(1), 81-96, 1984).
В качестве анионных тензидов могут быть использованы как так называемые водорастворимые мыла, так и водорастворимые синтетические соединения.
В качестве мыл хорошо использовать соли щелочных, щелочно-земельных металлов или замещенные соли аммония высоких жирных кислот (C10-C22), а также, например, натуральные натриевые и калийные соли олеиновой и стеариновой кислот или натуральные смеси жирных кислот, получаемых из кокосовых орехов или топленого животного сала. Кроме того, в качестве тензидов следует упомянуть жирнокислые соли метилтаурина, а также модифицированные и немодифицированные фосфолипиды.
Однако часто используются так называемые синтетические тензиды, особенно жирные сульфонаты, жирные сульфаты, сульфонированные производные бензимидазола или сульфонаты алкиларила.
Жирные сульфонаты и сульфаты имеются обычно в виде солей щелочных, щелочно-земельных металлов или замещенных солей аммония и имеют обычно алкильный остаток с 8-22 C-атомами, причем алкил включает в себя также алкильную часть алкильного остатка. Примером этого служат натриевая соль и соль кальция лигнинсульфоновой кислоты, эфир додециловой серной кислоты и сульфокислоты аддуктов этиленоксидов спирта жирного ряда. Сульфонированные производные бензимидазола содержат преимущественно две группы сульфоновой кислоты и остаток жирной кислоты с 8-22 C-атомами. Сульфонаты алкиларила - это, например, натриевая соль, соль кальция или триэтаноламиновая кислота додецилбензолсульфокислоты, дибутилнафталинсульфонкислоты или продукт конденсации формальдегида нафталинсульфоновой кислоты.
В качестве неионных тензидов прежде всего выбирают полигликольные эфирные производные алифатических или циклоалифатических спиртов, насыщенных или ненасыщенных жирных кислот и алкилфенолов, которые могут содержать 3 - 30 гликольэфирных групп, 8 - 20 С-атомов в (алифатическом) остатке углеводорода и 6 - 18 C-атомов в алкильном остатке. Кроме того, можно использовать в качестве неионных тензидов водорастворимые аддукты полиэтиленоксида, содержащие 20 - 250 групп этиленгликолевых эфиров и 10 - 100 групп пропиленэфиров и присоединенные к полипропиленгликолю и алкиполипропиленгликолю с 1-10 C-атомами в алкильной цепи. Названные соединения обычно содержат на одну единицу пропиленгликоля 1 - 5 единиц этиленгликоля.
В качестве примеров неионных тензидов могут служить: нонилфенолполиэтоксиэтанол, полигликольный эфир касторового масла, аддукты полипропиленполиэтиленоксида, трибутилфеноксиполиэтоксиэтанол, полиэтиленгликоль и октилфеноксиполиэтоксиэтанол. Кроме того, можно использовать эфир жирной кислоты из полиоксиэтиленсорбитана, также как монолаурат или триолеат полиоксиэтиленсорбитана.
Катионные тензиды - это прежде всего четверичные соли аммония, которые в качестве азотных заместителей содержат как минимум один алкильный остаток с 8-22 C-атомами, а в качестве дальнейших заместителей имеют низкие или галогенированные алкильные, бензильные или низкие гидроксиалкильные остатки. Соли присутствуют прежде всего как галогениды, метилсульфаты или этилсульфаты, например стеарилтриметиламмонийхлорид или бензил-ди-(2-хлорэтил)-этиламмонийбромид.
B большей степени для получения спонтанно диспергируемых, представленных в изобретении концентратов предпочтительны тензиды эфира фосфорной кислоты, например
Figure 00000003

Тристирилфенолполиоксиэтилен-18-эфир фосфорной кислоты, триэтаноламиновая соль
Figure 00000004

Нонилфенол-10-полиоксиэтилен-моно/диметил эфира фосфорной кислоты
Figure 00000005

(Tensid 508, CIBA-GEIGY);
Tinovetin® JU (CIBA-GEIGY), гидроксибифенил-10-этокси эфир фосфорной кислоты;
Бутил-моно-4-этокси эфир фосфорной кислоты (Zerostat R AT, CIBA-GEIGY) или
Figure 00000006

Как гидротроп или как служащие в качестве соэмульгатора фармасовместимые растворители можно использовать: сложный эфир алифатического спирта (C3-C18) с алифатической карбоновой кислотой (C10-C22), например изопропиллаурат, гексиллаурат, изопропилмиристат, изопропилпальмитат и лаурилмиристат; углеводороды с прямой цепью углерода (C12-C32), замещенный 6-16 метиловыми группами и имеющая 1-6 двойные связи, примером которых могут служить терпены, такие как полиметилбутаны и полиметилутены.
Моноэфир из этиленгликоля или пропиленгликоля с алифатической карбоновой кислотой (C6-C22) например пропиленгликольмонолауратом и пропиленгликольмономиристатом.
Сложный эфир из алифатического спирта (C12-C22) с молочной кислотой, например миристил- или преимущественно лауриллактатом; моно-, ди- или триэфиром глицерина с карбоновой кислотой (C12-C22), например глицерил-каприлатом или нейтральным маслом Myglyol R 812 (Oleum neutrale).
Сложный эфир из поли-(2-7)-этиленгликольглицеринового эфира с минимум одной свободной гидроксиловой группой с алифатической карбоновой кислотой (C6-C22), такой как, например, алифатическими спиртами (C12-C22), среди них деканоль, тетрадеканоль, олеиловый спирт, 2-гексилдеканоль и 2-октильдеканол.
Сложный эфир с минимум одной свободной гидроксиловой группой, состоящей из поли-(2-10)-гликоля с алифатической карбоновой кислотой (C6-C22), моноэфиром из полиэтиленгликоля с алифатическим спиртом (C12-C18), например полиоксиэтилен C10-октиловым эфиром.
Гетероциклические соединения, как например 1-метил-2-пирролидон.
Все технические тензиды перед внесением в спонтанно диспергируемые концентраты путем фильтрации или хроматографии через нейтральную окись алюминия были очищены инертным растворителем, например тетрагидрофураном, этиловым спиртом или метиленхлоридом.
Как добавки в описанные в изобретении спонтанно диспергируемые концентраты рекомендуются витамины и провитамины (например, витамин А, ретинол, каротин, токоферолы), а также свободные жирные кислоты, такие как: валериановая, изовалериановая, сорбиновая, изокапроновая, лауриновая, миристиновая, пальмитиновая, стериновая, арахидовая, бегеновая, гексакозановая, октакозановая, пентадекановая, децениловая, ундецениловая, олеиновая, линолевая, арахидоновая, эруковая и т.д.
Применяемые согласно изобретению ультрамикроэмульсии типа масло в воде содержат: 0,01 - 5 мас.% спонтанно диспергируемого концентрата, как описано выше, 85 - 99,99 мас.% дистиллированной воды, 5%-ый раствор глюкозы и физиологический раствор поваренной соли (раствор Рингера), 0 - 10 мас.% фармацевтических наполнителей или добавок и/или вспомогательных веществ.
Необходимая для фармацевтического применения дневная доза составляет 0,001 - 25 мг/кг массы тела, по возможности распределенная на 2-3 разовые дозы. Для этого новые содержащие стероловые эфиры, стеролофасфатиды или их спонтанно диспергируемые концентраты с их соединениями перерабатываются в фармацевтически обычные формы, такие как драже, таблетки, капсулы, порошки, грануляты, шарики, растворы, ампулы, эмульсии, кремы и свечи вместе с другими наполнителями и/или растворителями и стабилизаторами.
Вещества или смеси веществ, которые в форме спонтанно диспергируемых концентратов или подготовленных из них водных микроэмульсий, могут вводиться людям орально, посредством эмульсии, инъекций (внутривенной, подкожной или внутримышечной) или каким-либо другим образом. Если они имеются в твердой форме, такой как таблетки, гранулят, шарики, порошок или капсулы, то их вводят орально. Эти формы могут содержать дополнительные вещества-носители медицинских препаратов, такие как сахаридные или целлюлозные основы, связующие вещества, такие как крахмальная паста или метилцеллюлоза, наполнитель или размельчающее средство и т. д., причем здесь используются добавки, обычно используемые при изготовлении медицинских и фармацевтических препаратов. Если описанные в изобретении активные вещества и их смеси должны применяться в жидкой форме, но орально, то их изготавливают в виде суспензий, эмульсий и сиропов, кроме того их можно изготовить как сухой препарат, которому перед применением придается форма раствора или эмульсии.
Если соответствующие изобретению спонтанно диспергируемые концентраты подготовлены в виде водных микроэмульсий, они могут быть инъецированы. Растворы для инъекций могут быть изготовлены в ампулах или непосредственно перед использованием, в то время как концентраты суспендированы в жидкой среде, такой как стерильная вода, 5%-ый раствор глюкозы или физиологический раствор поваренной соли.
При необходимости во впрыскиваемый препарат можно добавить обычные растворители, стабилизаторы, консервирующие средства и добавки для получения изотонического раствора. Полученный таким образом впрыскиваемый препарат можно вводить внутривенно, внутримышечно, подкожно или каким-нибудь другим подходящим способом.
Предлагаемое изобретение касается также фармацевтических препаратов, содержащих активные вещества и их смеси и/или описанные спонтанно диспергируемые концентраты, применяемые для подавления роста клеток опухолей. Фармацевтические препараты согласно изобретению - это препараты для внутреннего (орального или ректального), а также парентерального или местного введения в организм теплокровных, содержащие спонтанно диспергируемые концентраты в чистом виде или с фармацевтически применяемыми наполнителями.
Дозировка описанных в изобретении концентратов зависит от вида теплокровных, его возраста и личного состояния, а также от способа применения. Так, например, для достижения эффекта отмирания опухолевых клеток у теплокровных с незначительным весом тела, таких как мышей, крыс и хомяков, применяется при подкожном введении доза в параметрах 0,1 - 50 мг/кг массы тела, а при внутрибрюшинном введении доза в параметрах 0,05 - 5 мг/кг массы тела.
Для орального и ректального применения используются формы фармацевтических препаратов, содержащие 1 - 95%, преимущественно 10 - 95%, особенно 20 - 95% указанного в изобретении спонтанно диспергируемого концентрата. Таким образм можно применять отдельные дозы в стандартных формах драже, маленьких шариков, таблеток, свеч или ампул, а прежде всего - капсул.
Подходящими наполнителями для орального применения являются, в основном, сахар (например, лактоза, сахароза, маннит или сорбит), препараты целлюлозы и/или фосфаты кальция (например, порошковый фосфат трикальция или кальция), связующие средства, такие как крахмальный клей, получаемый с использованием кукурузного, пшеничного, рисового или картофельного крахмала, желатина, траганта, метилцеллюлозы, гидроксилметиловой целлюлозы, гидроксипропиловой метиловой целлюлозы, натриумхлоридной метиловой целлюлозы и/или поливинилпирролидона и/или (если желательно) взрывчатых средств, таких как указанные выше крахмалы, а также карбоксиметиловый крахмал, поливинилпирролидон с поперечно связуемыми цепями, агар, альгиновая кислота или ее соль, как например альгинат натрия.
Как вещества, регулирующие текучесть препарата, могут использоваться, например, полиэтиленгликоли N 200 - 600 и выше.
Предпочитаемые людьми желатиновые капсулы получают соответствующую оболочку, причем для этого используются, кроме прочего, концентрированные сахарные растворы - содержащие при необходимости гуммиарабик, тальк, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и/или титандиоксид-, а также лаковые растворы (водные или такие, которые могут быть получены применением органических растворителей) или неразрушаемые желудочным соком оболочки из растворов соответствующих препаратов целлюлозы, таких как микрокристаллическая целлюлоза (AvicelТМ), ацетилцеллюлозефталат (Metolose TM), гидропропилметил-целлюлозеацетат-сукцинат (AQOATTM) или из сополимеризата, например Eudragit® L30D.
На основе изобретения особенно удобна применяемая орально фармацевтическая форма составной капсулы, изготовляемой из желатина и размягчителя, такого как глицерин или сорбитол. Капсулы из мягкого или твердого желатина, а также такие же из AQOATTM (гидроксилпропил-метилцеллюлозе-ацетатсукцинат) могут содержать в соответствии с изобретением спонтанно диспергируемые концентраты в смеси с тальком или стеаратом магнезии и при необходимости со стабилизаторами и антиоксидантами, такими как, например, α-, β- или γ-токоферол. Рекомендуется использовать соответствующие жидкости, такие как жидкие полиэтиленгликоли N 200- 600 в качестве разбавителя, причем к ним можно добавить соответствующие стабилизаторы и антиоксиданты.
Для парентерального применения концентраты, описанные в изобретении, разбавляются дистиллированной водой. К полученной таким образом водной инъекционной микроэмульсии можно добавить вещества, повышающие вязкость, как например Na-карбоксиметилцеллюлозу, сорбит, маннит и/или декстран, а в случае необходимости также стабилизаторы и антиоксиданты.
Фармацевтические препараты для парентерального применения содержат преимущественно 0,1 - 60%, а обычно 1 - 40% описанного спонтанно диспергируемого концентрата.
Препараты местного применения, особенно рекомендуемые для профилактики и терапии рака кожи, - это крема, мази, пасты, помады, пены, тинктуры и растворы, содержащие 0,01 - 70% описанного спонтанно диспергируемого концентрата.
Для кремов и водно-масляных эмульсий, содержащих более 50% воды, используют в качестве масляной основы прежде всего жирные спирты, например лауриловый, цетиловый или стеариловый спирт, жидкий и твердый воск, например изопропилмиристат, шерстяной и пчелиный воск и/или углеводороды, такие как вазелин (петролатум) или парафиновое масло. Для эмульгирования этих маслянистых основ применяются прежде всего поверхностно-активные, фармацевтически совместимые вещества с преимущественно гидрофильными свойствами, такие как, например, неионогенные эмульгаторы, прежде всего сложные эфиры жирных кислот полимерных спиртов или аддукты этиленоксида (например, эфир полиглицериновой жирной кислоты или полиэтиленсорбитановый эфир жирной кислоты) с ГЛБ ниже 8. Добавки к водной фазе - это, кроме прочего, вещества, предотвращающие высыхание кремов, например полимерные спирты, такие как глицерин, сорбит, пропиленгликоль и/или полиэтиленгликоли N 200-600, а также консервирующие средства, ароматизаторы и т.д.
Мазями являются эмульсии вода в масле, которые содержат до 70%, предпочтительно 20 - 50% воды или водных фаз.
В качестве жировой фазы в первую очередь пригодны углеводороды, например вазелин, парафиновое масло и/или твердые парафины, которые для улучшения водосвязывающей способности содержат подходящие соединения гидроксида, как например спирт жирного рода или сложный эфир, к этому немного цетилового спирта или спирта шерстяного воска.
Выборочно добавляют еще эмульгаторы с HLB-эначением 8 - 16, как например сорбитан - сложный эфир жирной кислоты (приблизительно сорбитанизостеарол). Добавками для водной фазы среди прочих являются стабилизатор (регуметор) влажности, как полимерные спирты (глицерин, пропиленгликоль, сорбин и/или полиэтиленгликоль N 200, 400, 600); консервирующее средство, душистые вещества и т.д.
Жирные мази свободны от воды, а в качестве основы содержат в основном углеводороды, например парафин, вазелин и/или жидкие парафины; кроме того, натуральные или парциальные синтетические жиры, такие как например триглицерин кислоты кокосового масла, а также неполный сложный жирнокислотный эфир глицерина, например уже упомянутые в связи с мазями повышающие водоадсорбируемость жирные спирты, эмульгаторы и/или добавки.
Пасты - это крема и мази с секретоадсорбирующими составными частями пудры, например окиси металлов (таких как окись титана или цинка), а также тальк и/или силикаты алюминия, имеющие функцию связывания влаги или секрета.
Пены применяются в баллончиках, находящихся под давлением, и являются водно-масляной эмульсией описанного спонтанно диспергируемого концентрата в аэрозольной форме, причем в качестве вспенивающего вещества используются галогенизированные углеводороды (например, низкие алканы хлорфлуора: дихлордифлуорметан и дихлортетрафлуоретан). В случае необходимости к ним добавляют обычные консервирующие средства и т.д.
Примеры получения патентуемых стероловых эфиров и стеролфосфатидов.
Пример 1. Получение эргоста-5,7,22-триен-3-ол-додеценоата.
2 г додецениловой кислоты и 1,8 г тионилхлорида кипятят 2 ч на рефлюксе в 300 мл тетрагидрофурана. После чего отгоняют 150 мл тетрагидрофурана и добавляют 3,97 г эргостерола (=эргоста-5,7,22- триен-3-ол) и 0,5 г диметилформамида.
После двухчасового нагрева при 70oC вакуумной перегонкой растворитель удаляется. Остаток перекристаллизовывается в ацетонитрил/ацетон (50/50).
Таким образом получают чистый эргостеролдодеценоат с температурой плавления (т.пл.) в 86,6-91,1oC.
Таким же способом получают соединения, приведенные в табл.1.
Пример 2. Получение стигмастерол-транс (всепереходного) ретината.
К 600 мг трансвсепереходной-ретиновой кислоты и 50 мг диметилформамида в 70 мл толуола при 5oC прикапывают 360 мг оксалилхлорида в 30 мл толуола. Через 4 ч при 20oC половина растворителя отделяется вакуумной перегонкой.
К остатку раствора добавляют 650 мг стигмастерола и 50 мг р-диметиламинопиридина в 30 мл толуола. Реакционный раствор подогревают в течение 2 ч на рефлюксе при 100-110oC. После чего растворитель отделяют вакуумной перегонкой. Остаток хроматографируется на силикагельной кислоте с гексановым/уксусным сложным эфиром (9:1).
Получают чистый стигмастерол-trans-ретинат с температурой плавления 89oC и ультрафиолетовым поглощением в λмакс. 385,5 нм.
Таким же способом получают соединения, имеющие те же свойства кристаллических цепей, т.е. параметр температур плавления в большинстве случаев неопределяем (см. табл.2).
UV-(ультрафиолетовые) спектры измерялись на спектрофотометре Shimadzu UV-160A.
BI (показатель преломления) = RI (показатель рефракции) измерялись на DUR-Refractometer Schmidt + Haensch, Berlin.
IR (инфракрасные) спектры измерялись на спектрофотометре Perkin Elmer 983G.
Коэффициенты Rf патентуемых соединений, полученных по примерам 1 или 2, приведены в табл. 3 и 4 (1%-раствор в CH2Cl2, нанесен ленточной формой 2 см/2 μl Линомат III CAMAC 10 см run; UV 366 по 1:1 H2SO4/MeOH 2 мин 120oC).
Коэффициенты Rf c нормальной хроматографией гексана/уксусного эфира 90: 10
β-Эстрадиол-ди-10-ундеценоат - 0,37
β-Эстрадиол-диолеат - 0,48
Эргостерол-trans-ретинат - 0,88
Эргостерол-линоленат - 0,82
Эргостерол-линоленат - 0,96
Пластинка Merck Art. N 5715.
Примеры составов спонтанно диспергируемых средств согласно изобретению, содержащих антиопухолевые вещества стерола согласно формулам I - VI:
а) 0,5 - 5 мас.% одного или нескольких стероловых эфиров по формулам I - V, а также имеющие определенное значение значительные составные части:
5 - 20 мас.% изопропилмиристата, изопропилпальмитата или Miglyol® 812 (Dynamit- Nobel);
22,5 - 40 мас.% Invadin® JFC 800% (CIBA- GEIGY) для остатка до 100 мас.% Diphasol® 3873 (CIBA-GEIGY) и/или TWEEN®-20.
б). 0,5 - 2 мас.% одного или многих стероловых эфиров согласно одной из формул I - VI,
5 - 20 мас.% изопропилмиристата, изопропилпальмитата или Miglyol® 812 (Dynamit-Nobel),
22,5 - 40 мас.% Invadin® JFC 800% (СIBA-GEIGY) для остатка до 100 мас.% Soprophor® FL
Figure 00000007
POULENC).
Miglyol® 812-
Figure 00000008
- это нейтральное масло (Oleum neutrale) фирмы Dynamit-Nobel, соответствующее смещеннокислотному триглицерину фракционированных кислот кокосового масла C8-C10.
Diphasol® 3873 является смещенным эмульгатором, состоящим из 50% каждого из обоих соединений с формулами:
Figure 00000009

Invadin® JFC 800% (CIBA-GEIGY) является третичным октилфенил-полиоксиэтиленовым эфиром с 9-10 оксиэтиленовыми группами.
TWEEN®-20 (ATLAS CHEMICALS, или ICI SPECIALITIES) является сорбитанмонолаурат, т. e. т. н. соединение полисорбата в классификации CTFA.
Soprophor® FL
Figure 00000010
-POULENC) является эфиром тристирилфенол-полиэтилен-18-эфирфосфорной или -ТЕА- (триэтаноламиновая)-соль, поверхностно-активное вещество:
Figure 00000011

Результаты биологической проверки.
Противоопухолевое действие спонтанно диспергируемых концентратов с активными веществами, описанными в примерах переработки а) и б) подтверждается результатами следующих проверок.
Пробирочным тестом с соответствующими линиями опухолевых клеток была выработана биологическая система пробирочного анализа, работающая с микротитровыми пластинками и рядами разбавителей. В культурную среду RPMI 1640 выделяются по 104/мл опухолевых клеток, инактивированных с 10%-ой сывороткой зародыша теленка (GIBCO); они высеиваются так негусто, что могут расти во время пробирочного анализа в так называемый нестекающий монослой. Добавка проб производится через 6-24 ч с 100 μl на ряд, к которым в первое отверстие примешивается 100 μl культурной среды. Потом оттуда выбирается половина и вводится в следующее отверстие, снова с примесью 100 μl культурной среды. Таким образом получается геометрический ряд разбавления n1/2.
Пробы инкубируются в реакции разеткообразования в течение 3-5 дней при 37oC с 3,5% CO2. После чего следует окрасить/зафиксировать с 0,1% кристаллического фиолетового (Fluka, Buchs) в растворе, состоящем из 70% метанола, 1% формальдегида, 29% воды. Оценка производится под микроскопом при 300-кратном увеличении. Определяется самое большое цитоксическое разбавление. Количественная оценка проводится сканированием и измерением абсорбции на спектрофотометре.
Проверка действия спонтанно эмульгируемого концентрата с содержанием 2% эргостерол-линолеата (эрго-стероловый эфир C18:2) на человеческих лейкоцитах показала результаты, приведенные в табл.6.
Барьер печени. Проверка была проведена на окрашенной, оставленной на месте печени. Вводились патентуемые спонтанно диспергируемые концентраты, содержащие 2% эргостерол-10-ундеценоата или 2%-ый эргостерол-trans-ретинат, разведенные дистиллированной водой в соотношении 1:10, 1:100 и 1:1000 и инъецированные с раствором Рингера. Работы были любезно проведены Институтом клинической фармакологии Бернского университета (проф. д-р Р.Прайзиг). Были взяты по 15 фракций в течение 20 мин. Аналитическая обработка проводилась зонно-капиллярным электрофорезом (12 кВ постоянно) прибором фирмы Beckman Instruments (Р/АСЕ System 2000, Version 1.50).
Результат: активные вещества преодолевают барьер печени даже в самой высокой испытанной концентрации 1: 10 (=2000 ppm, содержание действующих субстанций), в течение каждых 10-12 мин гепатический барьер полон.

Claims (9)

1. Спонтанно диспергируемый концентрат, обладающий противоопухолевой активностью, содержащий активнодействующее вещество и обычные добавки, отличающийся тем, что в качестве активнодействующего вещества он содержит 0,5 - 5 мас.% стеролового эфира основной структуры I
Figure 00000012

где R1 - C1 - C10-алкил, С2 - С10-алкенил;
R2 - С4 - С32-алкил, С4 - С32-алкенил, С4 - С32-алкаполиен или ретиноилгруппа,
5 - 20 мас.% - фармацевтически приемлемого растворителя, одновременно выполняющего функцию гидротопа и соэмульгатора, и остальное до 100 мас.% - фармацевтически переносимого тензида или смеси тензидов.
2. Концентрат по п. 1, отличающийся тем, что в качестве активнодействующего вещества он содержит стероловый эфир, выбранный из следующих соединений:
Figure 00000013

Figure 00000014

Figure 00000015

Figure 00000016

Figure 00000017
причем R2 - C4 - C32-алкил, С4 - С32-алкенил, С4 - С32-алкаполиен или ретиноилгруппа.
3. Концентрат по п. 1, отличающийся тем, что он содержит 0,5 - 2 мас.% стеролового эфира формулы I в качестве активнодействующего вещества, 9,5 - 20 мас.% изопропилмиристата, изопропилпальмитата или нейтрального масла, 39 - 45 мас.% безводного четвертичного простого октилфенилполиоксиэтиленового эфира, а также 39 - 45 мас.% смешанного эмульгатора, состоящего из двух соединений формул
Figure 00000018

Figure 00000019

при их массовом соотношении 1 : 1, или эмульгатора формулы
Figure 00000020

4. Фармацевтический препарат, содержащий до 80 мас.% спонтанно диспергируемого концентрата по п. 1 до 10 мас.% витамина или провитамина и/или до 20 мас.% обычного в фармации носителя и/или разбавителя.
5. Концентрат по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что в качестве активнодействующего вещества он содержит стероловые эфиры формул II - VI, используемый в качестве лекарственного средства.
6. Спонтанно диспергируемый концентрат по п. 5 для применения в качестве лекарственного средства с противоопухолевой активностью, отличающийся тем, что в качестве активнодействующего вещества он содержит 0,5 - 2 мас.% по меньшей мере одного соединения, выбранного из группы, включающей β-ситостерил-капроилат, β-ситостерил-лаурат, β-ситостерил-пальмитат, β-ситостерил-стеарат, β-ситостерил-арахидат, β-ситостерил-бегенат, β-ситостерил-10-ундеценоат, β-ситостерил-олеат, β-ситостерил-транс-ретинат, стигмастерил-лаурат, стигмастерил-пальмитат, стигмастерил-10-ундеценоат, стигмастерил-линолеат, стигмастерил-линоленат, стигмастерил-транс-ретинат, эргостерил-пальмитат, эргостерил-бегенат, эргостерил-10-ундецеонат, эргостерил-транс-ретинат.
7. Терапевтический системный препарат, содержащий 90 мас.% спонтанно диспергируемого концентрата по п. 2, 10 мас.% - вещества, улучшающего пенетрацию, уловителя радикалов и/или фармацевтических вспомогательных веществ и представленный в дозированной единичной форме приема в виде микрокапсул, гранулята, драже, суппозиториев, ампул или капсул.
8. Препарат по п. 7, содержащий 44 ч материала ядра для получения гранулята или шариков (пелеттов), 25 ч концентрата по п. 2 и 31 ч устойчивого к желудочному соку гидроксилпропилметилцеллюлозоацетат-сукцината.
9. Препарат по п. 7 или 8, содержащий 64 ч материала ядра для образования гранулята или шариков (пеллет), 36 ч спонтанно диспергируемого концентрата и заполняемый в фармацевтически приемлемые капсулы из гидроксилпропилметилцеллюлозоацетат-сукцината.
10. Соединения: стигмастерил-транс-ретинат, стигмастерил-13-цис-ретинат, эргостерил-транс-ретинат, эргостерил-13-цис-ретинат, эрогостерилкротонат, эргостерил-10-ундеценоат, эргостерил-транс-2-додеценоат.
SU5053147A 1991-01-28 1991-10-25 Спонтанно диспергируемый концентрат, фармацевтический препарат, терапевтический системный препарат и соединения RU2113219C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH257/91 1991-01-28
CH257/91A CH681153A5 (de) 1991-01-28 1991-01-28 Neue sterolester- und sterolphosphorverbindungen.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2113219C1 true RU2113219C1 (ru) 1998-06-20

Family

ID=4182883

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU5053147A RU2113219C1 (ru) 1991-01-28 1991-10-25 Спонтанно диспергируемый концентрат, фармацевтический препарат, терапевтический системный препарат и соединения

Country Status (7)

Country Link
US (1) US5496813A (ru)
EP (1) EP0548261B1 (ru)
JP (1) JP2955018B2 (ru)
CH (1) CH681153A5 (ru)
DE (1) DE59105470D1 (ru)
RU (1) RU2113219C1 (ru)
WO (1) WO1992012989A1 (ru)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6407082B1 (en) * 1996-09-13 2002-06-18 New Life Pharmaceuticals Inc. Prevention of ovarian cancer by administration of a vitamin D compound
US5847172A (en) * 1995-06-07 1998-12-08 Magainin Pharmaceuticals Inc. Certain aminosterol compounds and pharmaceutical compositions including these compounds
US5994336A (en) * 1995-06-07 1999-11-30 Magainin Pharmaceuticals Inc. Method of inhibiting proliferation of cells by administering an aminosterol compound
EP0858331A1 (de) * 1996-08-13 1998-08-19 Marigen S.A. Spontan dispergierbare konzentrate mit antiviral, viruzid und/oder antiparasitisch wirksamen estern von sterolen und vitamin-d-derivaten
US6511970B1 (en) 1996-09-13 2003-01-28 New Life Pharmaceuticals Inc. Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce transforming growth factor-beta and/or apoptosis in the ovarian epithelium
US6034074A (en) 1996-09-13 2000-03-07 New Life Pharmaceuticals Inc. Prevention of ovarian cancer by administration of a Vitamin D compound
US6765002B2 (en) 2000-03-21 2004-07-20 Gustavo Rodriguez Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce transforming growth factor-β and/or apoptosis in the ovarian epithelium
US6028064A (en) * 1996-09-13 2000-02-22 New Life Pharmaceuticals Inc. Prevention of ovarian cancer by administration of progestin products
WO1998013359A1 (de) * 1996-09-24 1998-04-02 Marigen S.A. Ultramikroemulsionen aus spontan dispergierbaren konzentraten mit antitumoral und antiviral wirksamen estern von baccatin-iii-verbindungen
WO1998032443A1 (de) * 1997-01-24 1998-07-30 Marigen S.A. Ultramikroemulsionen aus spontan dispergierbaren konzentraten enthaltend antitumoral, antiviral und antiparasitär wirksame ester von pentacyclischen triterpenen
US20060029653A1 (en) * 1997-01-29 2006-02-09 Cronk Peter J Therapeutic delivery system
IN185730B (ru) * 1998-02-19 2001-04-14 Mcneil Ppc Inc
US20010044431A1 (en) * 2000-03-21 2001-11-22 Rodriguez Gustavo C. Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce biologic effects in the ovarian epithelium
US6685971B2 (en) * 2001-06-28 2004-02-03 Rongxiang Xu Method and composition for repairing and promoting regeneration of mucosal tissue in the gastrointestinal tract
US6972195B2 (en) * 2002-09-27 2005-12-06 Rongxiang Xu Composition and method for culturing potentially regenerative cells and functional tissue-organs in vitro
CN1827766B (zh) * 2001-06-28 2010-08-25 徐荣祥 体外细胞的培养方法
JP4773720B2 (ja) * 2002-06-12 2011-09-14 ザ・コカ−コーラ・カンパニー 植物ステロール含有飲料
US7306819B2 (en) * 2002-06-12 2007-12-11 The Coca-Cola Company Beverages containing plant sterols
WO2004064743A2 (en) * 2003-01-17 2004-08-05 Wisconsin Alumni Research Foundation Modified retinoid compounds and their uses
JP2005020400A (ja) 2003-06-26 2005-01-20 Hitachi Communication Technologies Ltd 無線基地局、無線通信システム、無線基地局の通信制御方法、および、無線通信網の構築方法
CA2513586A1 (en) 2003-01-17 2004-08-05 Wisconsin Alumni Research Foundation Method of reducing toxicity of retinoids
KR100697183B1 (ko) 2006-05-29 2007-03-21 중앙대학교 산학협력단 신규한 스테릴 에스테르 화합물 및 그의 제조방법
US7435846B2 (en) 2006-08-18 2008-10-14 Industrial Organica, S.A. De C.V. Absorption and bioavailability of carotenoids, formulations and applications
RU2009111263A (ru) 2006-08-30 2010-10-10 Дэвид Уилльям СМИТ (US) Способ придания одноосевой или многоосевой жесткости экструдированным материалам, а также изделия, получаемые из них
US20110000483A1 (en) * 2009-05-01 2011-01-06 Matthias Joseph A External nasal dilator
US20120157547A1 (en) 2010-12-21 2012-06-21 Ricardo Montoya-Olvera Compositions and applications of carotenoids of improved absorption and bioavailability

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3852311A (en) * 1970-05-11 1974-12-03 H Nicholas Ergosteryl esters having liquid crystalline properties
US4190594A (en) * 1975-11-03 1980-02-26 Johnson & Johnson Retinoic acid derivatives
US5026882A (en) * 1988-12-23 1991-06-25 Smithkline Beecham Corporation Phosphinic acid substituted steroids as inhibitors of steroid 5α-reductase
WO1991001139A1 (de) * 1989-07-21 1991-02-07 Marigen S.A. Sterole, deren fettsäureester und glucoside; verfahren zu ihrer herstellung; spontan dispergierbare mittel mit diesen verbindungen, sowie ihre verwendung zur behandlung von tumoren
CH678276A5 (en) * 1989-07-21 1991-08-30 Marigen S.A. New sterol ester(s) and glucoside(s) - used in antitumour compsns.
DE69026496D1 (de) * 1989-10-13 1996-05-15 Neurofit Analoge von vitamin a und ihre verwendung, insbesondere als cytotrophische und cytoprotective substanzen sowie diese substanzen enthaltende arzneimittel

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FR, 2403079, A1 (Blorex Laboratories Limited), кл. A 61 K 31/56, 18.05.79 . *

Also Published As

Publication number Publication date
JPH05505401A (ja) 1993-08-12
CH681153A5 (de) 1993-01-29
EP0548261B1 (de) 1995-05-10
JP2955018B2 (ja) 1999-10-04
WO1992012989A1 (de) 1992-08-06
US5496813A (en) 1996-03-05
EP0548261A1 (de) 1993-06-30
DE59105470D1 (de) 1995-06-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2113219C1 (ru) Спонтанно диспергируемый концентрат, фармацевтический препарат, терапевтический системный препарат и соединения
US5536504A (en) Ultramicroemulsions from spontaneously dispersible concentrates containing xanthophyll esters and having antitumor activity
US5270041A (en) Sterols, their fatty acid esters and glucosides; processes for their preparation; spontaneously dispersible agents containing these compounds, and their use for treatment of tumors
US20090098172A1 (en) Surfactant, and emulsion cosmetic and liposome each containing the same
DE69016567T2 (de) Prostaglandinanaloge enthaltende Lipidemulsion.
US5593691A (en) Biotenside solvents for pharmaceuticals and cosmetics
JP2859961B2 (ja) ビタミンｄおよびビタミンｅ化合物の新規生体界面活性エステルおよびホスファチド、それらの製造方法、それらの化合物を含有する自然分散性剤、腫瘍の治療へのそれらの利用法
DE60008353T2 (de) Hemihydrat von 16.alpha.-bromoepiandrosterone
DE69604631T2 (de) Prostaglandin-Derivate
US5629302A (en) Biotenside esters and phosphatides with vitamin-D and vitamin-E compounds; processes for their preparation; spontaneously dispersible agents containing these compounds, and their use for the treatment of tumors
WO1998032443A1 (de) Ultramikroemulsionen aus spontan dispergierbaren konzentraten enthaltend antitumoral, antiviral und antiparasitär wirksame ester von pentacyclischen triterpenen
AU776853B2 (en) Use of 17-ketosteroid compounds and derivatives, metabolites and precursors thereof in the treatment of malaria and the treatment of African and American Trypanosomiasis
WO1998013359A1 (de) Ultramikroemulsionen aus spontan dispergierbaren konzentraten mit antitumoral und antiviral wirksamen estern von baccatin-iii-verbindungen
DE4400843A1 (de) Antitumorale u. Biotenside Ester der DL-alpha-Liponsäure
CH685325A5 (de) Ultramikroemulsionen aus spontan dispergierbaren Konzentraten mit schwer löslichen Carotinen.
CH683426A5 (de) Biotenside Lösungsvermittler für Pharmazeutika und Kosmetika.
EP0121856A2 (de) Verwendung von Pyrazolonderivaten bei der Bekämpfung des Wachstums von Tumorzellen und der Metastasenbildung, Arzneimittel hierfür und Verfahren zu deren Herstellung
WO1998006390A1 (de) Spontan dispergierbare konzentrate mit antiviral, viruzid und/oder antiparasitisch wirksamen estern von sterolen und vitamin-d-derivaten
AU716389B2 (en) Cytostatic sterols
JP3034411B2 (ja) スチグマスタノール配糖体及びこれを含有する発毛・育毛料
EP0689432A1 (de) Ultramikroemulsionen aus spontan dispergierbaren konzentraten mit pharmakologisch wirksamen estern von apocarotinolen
JP4442116B2 (ja) トリテルペン化合物、その製造方法及びそれを有効成分として含有する癌抑制剤
JPH07258158A (ja) 医薬及び化粧品のためのビオテンシド溶媒