KR100697183B1 - 신규한 스테릴 에스테르 화합물 및 그의 제조방법 - Google Patents

신규한 스테릴 에스테르 화합물 및 그의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 스테릴 에스테르 화합물 및 그 제조방법에 관한 것으로, 구체적으로는 청호(Artemisia apiacea Hance)를 유기용매 등으로 추출하여 유기용매 분획을 얻고 이를 다시 크로마토그래피 등을 통하여 정제하는 단계를 포함하는 하기 화학식 1로 표시되는 스테릴 에스테르 화합물의 제조방법 및 상기 방법으로 제조 가능한 신규한 화학식 1의 화합물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물은 신규한 스테릴 에스테르로서 다양한 활성을 가지는 약학적 조성물의 일성분으로 사용될 수 있다.
<화학식 1>
Figure 112006038030879-pat00001
청호, 스테릴 에스테르, 알테미스테롤(artemisterol)

Description

신규한 스테릴 에스테르 화합물 및 그의 제조방법{Novel steryl ester compound and preparation method thereof}
도 1은 청호로부터 분리한 본 발명의 스테릴 에스테르 화합물의 1H-NMR 스펙트럼 분석 결과이다.
도 2는 청호로부터 분리한 본 발명의 스테릴 에스테르 화합물의 13C-NMR 스펙트럼 분석 결과이다.
도 3은 청호로부터 분리한 본 발명의 스테릴 에스테르 화합물의 DEPT 45 스펙트럼 분석 결과이다.
도 4은 청호로부터 분리한 본 발명의 스테릴 에스테르 화합물의 DEPT 90 스펙트럼 분석 결과이다.
도 5는 청호로부터 분리한 본 발명의 스테릴 에스테르 화합물의 DEPT 135 스펙트럼 분석 결과이다.
도 6는 청호로부터 분리한 본 발명의 스테릴 에스테르 화합물의 HOMO COSY 스펙트럼 분석 결과이다.
도 7은 청호로부터 분리한 본 발명의 스테릴 에스테르 화합물의 HMQC 스펙트럼 분석 결과이다.
도 8은 청호로부터 분리한 본 발명의 스테릴 에스테르 화합물의 HMBC 스펙트럼 분석 결과이다.
본 발명은 신규한 스테릴 에스테르 화합물 및 그 제조방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로는 청호(Artemisia apiacea Hance)로부터 유기용매 등으로 추출하여 그 분획을 얻고 이를 다시 크로마토그래피 등을 통하여 정제하는 단계를 포함하는 신규한 스테릴 에스테르 화합물의 제조방법 및 상기 방법에 의해 제조 가능한 신규한 스테릴 에스테르 화합물에 관한 것이다.
콜레스테롤은 탄소수 27개로 이루어진 불용성 스테로이드 (steroid)계 화합물로서, 동물세포의 필수적인 생체막 성분일 뿐만 아니라, 프로게스틴 (progestins), 코르티코스테로이드 (corticosteroids), 성호르몬인 앤드로겐 (androgens)과 에스트로겐(estrogens)의 전구제로 작용하며, 장으로부터 지방이나 지용성 비타민의 흡수에 필요한 담즙산 (bile acids)의 형성 및 간으로부터 지방을 말초조직으로 운반하기 위해 간에서 형성되는 초저밀도 지단백질 (VLDL; very-low-density lipoprotein)의 형성에 사용되어지고 있다. 이러한 콜레스테롤은 체내, 주로 간에서 생성되거나 또는 동물, 예를 들면 수육, 물고기, 해산물 및 유제품으로 만들어진 식품을 섭취함으로써 체내에 공급되어진다. 그러나 콜레스테롤을 과다 섭취하게 되면 혈관내에 축적되어 심장계 질환 및 고혈압 등 여러 가지 질병을 유발하는 것으로 알려져 있다. 최근 들어, 특히 한국인의 혈장 콜레스테롤 농도는 20∼30년 사이에 10 ㎎/㎗ 이상 높아졌으며, 낮은 연령층에서의 상승이 두드러지고 있고, 이로 인한 고혈압, 뇌혈관 장애 및 심질환의 환자수가 해를 거듭할수록 증가하고 있어 사회적 문제로 대두되고 있다. 따라서 여러 가지 질병들을 초래하는 혈관내의 높은 콜레스테롤의 수치를 낮추기 위해 음식물 섭취로 인한 콜레스테롤의 흡수를 억제하는 방법 및 간에서의 콜레스테롤 생합성을 억제하는 방법들이 개발되고 있다. 그 결과, 혈중 콜레스테롤 농도를 낮추기 위한 의약품으로는 간에서의 콜레스테롤 생합성을 저해하는 일본의 삼공, 미국 머크사의 제품인 콤팩틴(compactin)의 생물학적 변형 유도체인 프라바스타틴(pravastatin) 및 심바스타틴(simvastatin)이 개발되었으며 현재 가장 높은 점유율과 신장률을 보이고 있다. 그러나 이들 의약품을 장기간 사용하면 인체가 필요한 여러 가지 조효소들, 특히, 심장기능과 면역기능에 중요한 역할을 하는 조효소의 합성을 감소시켜 동맥경화증 환자나 심장질환 환자에게는 악영향을 줄 수 있는 부작용이 있다고 보고 되고 있다(Willis, R. A., et al., Proc . Natl . Acad . Sci. 87, 8928-8930,1990).
따라서 최근에는 부작용이 없는 새로운 의약품의 개발을 위해 식물체내에 존재하고 콜레스테롤 흡수를 저해한다고 알려진 식물스테롤, 즉, 피토스테롤(phytosterol), 스테릴 에스테르 및 스테롤의 환원된 형태인 스탄올 등과 같은 화합물들을 이용하는 방법에 관심이 집중되고 있다.
스테릴 에스테르는 스테롤(sterol)에 에스테르화된 지방산이 결합된 화합물로써 콜레스테롤의 흡수를 억제한다고 알려져 있다. 스테롤은 다수의 중요한 세포 기능을 수행하는 천연 화합물로써 각각의 세포 유형에서 세포 및 세포내 소기관(subcellular)의 막을 구성하는 일차 성분의 역할을 한다. 특히, 과일, 채소, 견과류, 옥수수, 콩과류 등을 포함하여 식물계에 널리 존재하고 있는 식물스테롤(phytosterol)은 스티그마스테롤(stigmasterol), 스피나스테롤(spinasterol), 캄페스테롤(campesterol) 및 α,β,γ 타입의 시토스테롤(sitosterol)등으로 분류할 수 있으며, 분자구조가 콜레스테롤과 매우 유사하고 장에서 콜레스테롤의 흡수를 차단해주며 혈관에 쌓인 콜레스테롤을 감소시키는 역할을 하고 있다고 알려져 있다(Andersson.H. et al., Am. J. Clin . Nutr . 71, 908-913, 2000; Becker M. et al., J. Pediatr , 122, 292-296, 1993).
따라서 상기 식물스테롤 및 콜레스테롤의 흡수를 저해한다고 알려진 화합물들을 이용하여 콜레스테롤과 관련된 질환의 치료제 및 보조 식품들이 개발되고 있다. 이와 관련된 종래기술로는 고등식물에서 발견되는 스테로이드계의 피토스테롤이 콜레스테롤과의 구조적 유사성을 통하여 인체내 콜레스테롤 흡수 대사를 저해하는 콜레스테롤 저하효과를 갖는 수용성 피토스테롤 유도체의 제조를 위한 중간체 화합물(대한민국특허 제0292673호), 콜레스테롤의 합성, 흡수 및 혈중 수준을 감소시키고 콜레스테롤의 배설을 촉진하는 항콜레스테롤 식용 기름(대한민국특허 제0548602호) 및 식물성 스테롤의 유도체를 이용한 혈중 콜레스테롤 저하제의 제조방 법 및 이에 의해 제조된 혈중 콜레스테롤 저하제(대한민국특허 공개번호 제2002-0081834호)등이 있다.
그러나 종래의 혈중 콜레스테롤 저하를 위한 치료제는 콜레스테롤 저하 효능이 미미하며 간 기능 저하 등 여러 가지 부작용을 초래하는 단점이 있고, 상기 식물 스테롤은 물 및 기름에 잘 용해되지 않는 물리적 특성으로 인해 약품 및 식품의 적용에 많은 어려움이 있다. 따라서 부작용이 적고 콜레스테롤 저하 효과가 크며 오일 상에서도 용해도가 우수한 스테릴 에스테르의 형태인 천연 유래의 새로운 화합물이 요구되고 있다.
이에 본 발명자는 청호로부터 생리학적 활성을 가지고 있는 물질을 찾아내고자 연구하던 중, 신규한 스테릴 에스테르 화합물을 분리 및 정제하였고, 이들의 이화학적 분석 및 스펙트럼 분석을 통하여 동정함으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 신규한 스테릴 에스테르 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화합물의 제조 방법을 제공하는 것이다.
상기와 같은 본 발명의 목적을 달성하기 위해서, 본 발명은 신규한 스테릴 에스테르 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명의 다른 목적을 달성하기 위해서, 본 발명은 상기 화합물의 제조 방법을 제공한다.
이하, 본 발명을 보다 상세히 설명하기로 한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 스테릴 에스테르 화합물을 제공하는 것을 특징으로 한다.
[화학식 1]
Figure 112006038030879-pat00002
상기 화학식 1의 화합물은 본 발명자에 의해 처음으로 제공되는 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 1로 표시되는 스테릴 에스테르 화합물의 염, 바람직하게는 약학적으로 허용되는 염을 제공한다. 상기 “약학적으로 허용되는 염”은 순수한 의학적 판단의 범위 내에서 과다한 독성, 자극, 알레르기 반응 등의 유발 없이 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 염을 의미한다. 상기 약학적으로 허용되는 염은 당 분야에 잘 알려져 있다. 예를 들면 문헌(S.M. Berge et al., J. Parmaceutical Sciences, 66, 1, 1977)에 상세히 기술되어 있다. 염은 본 발명의 화합물을 최종적으로 분리 및 정제하는 동안에 동일반응계에서 제조하거나 별도로 무기 염기 또는 유기 염기와 반응시켜 제조할 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 1로 표시되는 스테릴 에스테르 화합물의 수화물 또는 수산화기(OH)가 붙어 있는 곳에 당(glucose)이 결합된 유도체 화합물을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 스테릴 에스테르 화합물은 천연으로부터 분리되거나 당 업계에 공지된 스테릴 에스테르 화합물의 화학적 합성법으로 제조할 수 있다.
바람직하게는 본 발명의 스테릴 에스테르 화합물은 천연 식물로부터 분리 및 정제할 수 있다. 즉, 종래의 물질을 추출하고 분리하는 방법을 이용하여 식물 또는 식물의 일부로부터 수득될 수 있다. 줄기, 뿌리 또는 잎은 목적하는 추출물을 획득하기 위하여 적절히 건조하여 침연(macerated)하거나, 단지 건조시켜 적절한 유기용매로 추출하고, 목적하는 추출물은 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자에게 알려진 정제 방법을 이용하여 정제될 수 있다. 바람직하게는 본 발명의 스테릴 에스테르 화합물은 청호로부터 분리 및 정제할 수 있다.
상기 청호(Artemisia apiacea Hance)는 국화과에 속하는 쑥의 한 종류로써 우리나라에서는 개사철쑥이라고 알려져 있다. 우리나라를 비롯해서 중국 및 일본의 하천, 강변 및 해안가 등지에서 자생하며 그 종류는 350종 이상이 있는 것으로 알려져 있고, 전통적으로 습진, 황달, 해열, 지열 및 진통 등에 효과가 있다(Yook, C. S. "Coloured medicinal plants of Korea". Seoul: 1989, p: 5).
본 발명의 스테릴 에스테르 화합물을 분리 및 정제하는 가장 바람직한 방법은 하기와 같은 단계를 포함할 수 있다.
(a) 청호(Artemisia apiacea Hance)를 탄소수 1개 내지 4개의 유기용매로 추출하는 단계;
(b) 상기 (a) 단계에서 얻은 추출물을 n-헥산, 디클로로메탄, 에틸-아세테이트 및 n-부탄올로 분획화하는 단계;
(c) 상기 (b) 단계에서 얻은 n-헥산 분획을 크로마토그래피로 분리 및 정제하는 단계.
상기 (a) 단계에서 청호는 식물 전체를 그대로 또는 그 건체를 사용할 수 있으며, 추출효율을 증대시키기 위해 청호의 건체를 분쇄기로 분쇄한 것을 사용할 수 있다. 건조방법으로는 양건, 음건, 열풍건조, 동결건조 및 자연건조 방법을 모두 사용할 수 있다. 바람직하게는 열풍건조 및 동결건조 방법을 사용할 수 있다.
상기 청호 추출에 사용되는 유기용매로는 특별히 한정되지는 않으나 바람직 하게는 탄소수 1개 내지 4개의 유기용매를 사용할 수 있다. 상기 유기용매로는 예를 들면, 이에 한정되지는 않으나 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 아세톤, 에테르, 클로로포름, 에틸아세테이트, 메틸렌클로라이드, 헥산, 시클로헥산, 디클로로메탄 및 석유에테르 등의 각종 용매를 단독으로 혹은 혼합하여 사용할 수 있다. 본 발명의 일 실시예에서는 청호를 메탄올로 추출하였다.
상기 (b) 단계에서는 상기 (a) 단계에서 수득한 추출물을 분획화하는 단계로 n-헥산, 디클로로메탄, 에틸-아세테이트 및 n-부탄올을 이용하여 분배 추출한다. 바람직하게는, 상기 (b) 단계는 상기 (a) 단계에서 메탄올을 이용하여 수득한 청호의 추출물을 감압농축하고 상기 농축액을 물에 현탁한 후, 먼저 n-헥산을 혼합하여 분획한 후 n-헥산 분획물을 얻는다. 남은 수층에 다시 디클로로메탄을 혼합하여 분획한 후 디클로로메탄 분획물을 얻는다. 다시 남은 수층에 에틸-아세테이트를 혼합하여 분획한 후 에틸-아세테이트 분획물을 얻고, 이후 남은 수층에 다시 n-부탄올을 혼합하여 분획한 후 n-부탄올 분획물을 얻는다.
상기 (c) 단계에서는 (b) 단계에서 수득한 n-헥산 분획을 크로마토그래피로 분리 및 정제한다. 상기 크로마토그래피로는 실리카겔(silica gel)이나 활성 알루미나(alumina)등의 각종 합성수지를 충진한 컬럼 크로마토그래피(column chromatography) 및 고속액체크로마토그래피(HPLC)등을 단독으로 혹은 병행하여 사용할 수 있다. 바람직하게는 상기 (b) 단계에서 수득한 n-헥산 분획을 용출용매의 조성을 조절하여 실리카겔 크로마토그래피를 수행할 수 있다. 그러나 화합물의 추출 및 분리정제 방법은 반드시 상기한 방법에 한정되는 것은 아니다.
일반적으로 스테릴 에스테르 화합물은 콜레스테롤의 흡수를 감소시키는 활성이 있는 것으로 알려져 있다. 따라서 본 발명의 신규한 스테릴 에스테르 화합물도 콜레스테롤 흡수를 감소시키는 활성이 있을 것으로 예상되며, 그 외 유용한 생리활성을 가질 것으로 기대된다. 나아가 특정 생리활성에 근거하여 인간을 비롯한 동물의 질병치료용 의약품 및 건강 보조식품으로 개발가능하다.
이하, 본 발명의 구체적인 방법을 실시예를 들어 상세히 설명하고자 하지만 본 발명의 권리범위는 이들 실시예에만 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 1>
청호로부터의 추출
경동시장에서 구입한 청호(Artemisia apiacea Hance)를 감정 표본으로 만들어 중앙대학교 식물응용과학과의 식물 표본집(No. LEE 2005-01)에 기탁하였다. 상기 청호의 건조분말 5 kg을 메탄올 10 ℓ로 추출하는 과정을 3회 반복하였다. 얻어진 추출물을 감압 농축하여 225 g의 추출물을 얻었고 상기 추출물을 물에 현탁하고 부피 1000 ml의 n-헥산 분획에서 40 g , 디클로로메탄 분획에서 38 g, 에틸아세테이트 분획에서 56 g 및 n-부탄올 분획에서 30 g의 추출물을 순차적으로 얻었다.
< 실시예 2>
화합물의 정제
상기 실시예 1에서 얻은 n-헥산 분획, 디클로로메탄 분획, 에틸아세테이트 분획 및 n-부탄올 분획 중 n-헥산 분획 10 g에 대하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(200-400 mesh ASTM, Merck)를 수행하였다. 이때 용리액으로는 n-헥산과 에틸아세테이트의 혼합 용매를 사용하였으며, 클로로포름과 메탄올의 용매를 95:5의 비율로 혼합하여 사용하였다. 그 결과, 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 20 mg을 분리하였다.
< 실시예 3>
화학식 1의 화합물의 동정
상기 실시예 2에서 분리· 정제된 화합물의 구조를 동정하기 위하여 NMR 분석 을 수행하였다. 상기 NMR 분석을 위해서 1H NMR(400 MHZ)과 13C(100 MHZ) 스펙트럼은 베리언(Varian, USA) NMR 스펙트로미터로 수행하였다. 상기와 같은 방법으로 정제된 화합물을 분석한 결과는 하기 <3-1>과 같다.
<3-1> 화학식 1의 화합물 분석 결과
본 발명의 화학식 1의 화합물의 분석 결과는 다음과 같다.
성상: 하얀색의 결정(메탄올)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.61 (1H, d, J = 15.9 Hz, H-7'), 7.41 (2H, d, J = 8.6 Hz, H-3',5'), 6.83 (2H, d, J = 8.6 Hz, H-2',6'), 6.28 (1H, d, J = 15.9 Hz, H-8'), 5.34 (1H, br d, J = 5.0 Hz, H-6), 4.18 (2H, t, J = 6.7 Hz, H-29), 3.53 (1H, m, H-3), 1.00 (3H, s, H-19), 0.91 (3H, d, J = 6.6 Hz, H-21), 0.84 (3H, d, J = 6.8 Hz, H-26), 0.79 (3H, d, J = 6.8 Hz, H-27), 0.69 (3H, s, H-18)
13C-NMR (100 MHz, CDCl3): 167.7 (C-9'), 158.0 (C-4'), 144.4 (C-7'), 140.6 (C-5), 138.3 (C-22), 129.9 (C-3',5'), 129.2 (C-23), 127.0 (C-1'), 121.8 (C-6), 115.9 (C-2',6'), 115.5 (C-8'), 71.9 (C-3), 64.7 (C-29), 56.8 (C-14), 55.9 (C-17), 50.1 (C-9), 45.8 (C-24), 42.2 (C-13), 40.5 (C-12), 39.6 (C-4), 37.2 (C-1), 36.5 (C-10), 36.1 (C-20), 31.9 (C-7), 31.6 (C-8), 29.7 (C-2), 29.3 (C-25), 28.2 (C-16), 24.3 (C-15), 23.0 (C-28), 21.2 (C-11), 19.8 (C-26), 19.4 (C-27), 19.0 (C-19), 18.8 (C-21), 12.0 (C-18)
분석 결과, 본 발명의 화합물은 하얀색의 결정을 보였고, 분자의 스테롤 자연물을 나타내는 리버만-부차드(Liebermann-Burchard) 테스트에서 양성 반응을 나타냈다. 1H 및 13C NMR 스펙트럼의 결과, 본 발명의 화합물은 베타-시토스테롤(β-sitosterol) 및 파라-히드록시시나믹산(p-hydroxycinnamic acid)과 매우 유사하였다(Rubinstein I., et al., J., Phytochemistry, 15, 195-200, 1976; Ma R. M., et al., Arch. Biochem . Biophys ., 47, 419-423, 1953; Friedrich H., Lloydia, 39, 1-7, 1976; Kwon Y. S., et al., Arch. Pharm . Res., 25, 300-305, 2002). 1H NMR 스펙트럼에서는 본 발명의 화합물의 베타-시토스테롤기를 확인할 수 있었고, 이는 δ 0.69 및 1.00에서 18- 및 19-Me의 각도의 메틸 단일 시그널이 관측되었고,δ 0.91, 0.84 및 0.79에서는 21-, 26- 및 27-Me의 이중 시그널이 관측되었으며, δ 5.34 에서는 H-6(올레피닉 수소)의 대체적인 이중 시그널이 관측되었다. δ 7.41 및 6.83에서 관측된 이중 시그널들은 1,4-치환된 방향족 수소들의 A2B2 패턴을 보였고, J=15.9 Hz을 가진 δ 7.61 및 6.28에서의 이중 시그널의 쌍은 본 발명의 화합물 1의 파라-히드록시시나믹산 잔기를 나타내는 트랜스-알릴릭 잔기의 존재를 확인할 수 있었다(도 1 참조). 13C NMR 스펙트럼에서는 δ 167.7에서 카복실산 탄소의 존재를 확인하였고, δ 64.7에서는 옥시메틸렌 탄소(C-29)의 존재를 확인하였다(도 2 참조).
상기의 결과들을 근거로 화학식 1의 화합물을 stigmast-5-en-3β,29-diol 29-p-hydroxycinnamate로 동정하였고, 이는 아직까지 보고된 바 없는 천연에서 처음으로 분리된 베타-시토스테롤(β-sitosterol) 잔기와 파라-히드록시시나믹산(p-hydroxycinnamic acid) 잔기가 결합된 신규한 스테릴 에스테르로서 본 발명자에 의하여 알테미스테롤(artemisterol)이라 명명하였다.
상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 화합물은 본 발명자들에 의해 자연계에서 처음으로 분리 및 정제된 신규한 스테릴 에스테르로서, 콜레스테롤의 흡수를 감소시키는 활성 및 특정 생물학적 활성 연구에 유용하게 이용될 수 있고, 인간을 비롯한 동물의 질병 치료제 개발을 위한 중요한 선도 물질이 될 것이다. 또한, 스테릴 에스테르의 새로운 생물활성을 스크리닝 하는데 이용될 수 있다.

Claims (4)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 스테릴 에스테르 화합물 및 그의 유도체 또는 그들의 염.
    <화학식 1>
    Figure 112006038030879-pat00003
  2. (a) 청호(Artemisia apiacea Hance)를 탄소수 1개 내지 4개의 유기용매로 추출하는 단계;
    (b) 상기 (a) 단계에서 얻은 추출물을 n-헥산, 디클로로메탄, 에틸-아세테이트 및 n-부탄올로 분획화하는 단계;
    (c) 상기 (b) 단계에서 얻은 n-헥산 분획을 크로마토그래피로 분리 및 정제하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제1항의 스테릴 에스테르 화합물의 제조 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 (a) 단계의 유기용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 아세톤, 에테르, 클로로포름, 에틸아세테이트, 메틸렌클로라이드, 헥산, 시클로헥산, 디클로로메탄 및 석유에테르로 이루어진 군 중에서 선택되는 것임을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제2항에 있어서, 상기 (c) 단계의 크로마토그래피는 실리카겔 크로마토그래피인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
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