JP2955018B2 - 新規ステロールエステル及びステロールリン化合物 - Google Patents
新規ステロールエステル及びステロールリン化合物Info
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- JP2955018B2 JP2955018B2 JP3516345A JP51634591A JP2955018B2 JP 2955018 B2 JP2955018 B2 JP 2955018B2 JP 3516345 A JP3516345 A JP 3516345A JP 51634591 A JP51634591 A JP 51634591A JP 2955018 B2 JP2955018 B2 JP 2955018B2
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
Description
【発明の詳細な説明】 序論 本発明は、ステロールエステル及びステロールホスフ
ァチドを含む自発的分散助剤；新規ステロールエステル
及びステロールホスファチド；それらの調整法及び腫瘍
の処理のためへの本発明の自発的分散助剤の使用に関す
る。
ァチドを含む自発的分散助剤；新規ステロールエステル
及びステロールホスファチド；それらの調整法及び腫瘍
の処理のためへの本発明の自発的分散助剤の使用に関す
る。
CH特許第678276−０号においては、ヒマワリ〔ヘリア
ンタス アニュアス L.（Helianthus annuus L.）及び
ある種のカボチャ〔ククルビタ ペポL.（Cucurbita pe
po L.）及びククルビタ マキシマ，ダッチ（Cucurbita
maxima,Duch.）〕の種子から抽出されたステロール、
それらのグルコシド及びそれらの脂肪酸エステル、並び
にそれらの化合物により調製された自発的分散助剤及び
腫瘍の処理へのそれらの使用が記載されている。
ンタス アニュアス L.（Helianthus annuus L.）及び
ある種のカボチャ〔ククルビタ ペポL.（Cucurbita pe
po L.）及びククルビタ マキシマ，ダッチ（Cucurbita
maxima,Duch.）〕の種子から抽出されたステロール、
それらのグルコシド及びそれらの脂肪酸エステル、並び
にそれらの化合物により調製された自発的分散助剤及び
腫瘍の処理へのそれらの使用が記載されている。
驚くべきことには、新しく合成されたステロールエス
テル及びステロールホスファチドはまた、特にそれらの
化合物が自発的分散性濃縮物中に導入される場合、著し
い抗腫瘍活性を有することが見出された。
テル及びステロールホスファチドはまた、特にそれらの
化合物が自発的分散性濃縮物中に導入される場合、著し
い抗腫瘍活性を有することが見出された。
発明の記載 本発明に従って使用されるべきステロールエステル及
びステロールリン化合物は、下記一般式（Ｉ）〜（XV）
に相当する： 式中、式（Ｉ）〜（Ｘ）においては、R1はC1−C10−
アルキル又はC2−C10−アルケニル基であり、そして式
（Ｉ）〜（XII）において、R2はそれぞれ下記式（XVI）
及び（XVII）の基を表わし： 式中、ｎは1,2,3,4又は５であり、そしてR5は、下記
式： で表わされる基の中の１つを表わし、又は下記式（XVII
I）： で表わされる基を示し、前記式中、R6はC1−C32−アル
キル又はC2−C32−アルケニル基を示し、そしてＸは酸
素、硫黄又はセレニウム原子を表わし、そして式（XII
I）〜（XV）において、R3はC4−C32−アルキル又はC4−
C32−アルケニル／アルカポリエン基（すなわち、アル
ガジエン、アルカトリエン、アルカテトラエン、アルカ
ベンタエン、アルカヘキサエン又はアルカヘプタエン基
に相当する）を表わす。
びステロールリン化合物は、下記一般式（Ｉ）〜（XV）
に相当する： 式中、式（Ｉ）〜（Ｘ）においては、R1はC1−C10−
アルキル又はC2−C10−アルケニル基であり、そして式
（Ｉ）〜（XII）において、R2はそれぞれ下記式（XVI）
及び（XVII）の基を表わし： 式中、ｎは1,2,3,4又は５であり、そしてR5は、下記
式： で表わされる基の中の１つを表わし、又は下記式（XVII
I）： で表わされる基を示し、前記式中、R6はC1−C32−アル
キル又はC2−C32−アルケニル基を示し、そしてＸは酸
素、硫黄又はセレニウム原子を表わし、そして式（XII
I）〜（XV）において、R3はC4−C32−アルキル又はC4−
C32−アルケニル／アルカポリエン基（すなわち、アル
ガジエン、アルカトリエン、アルカテトラエン、アルカ
ベンタエン、アルカヘキサエン又はアルカヘプタエン基
に相当する）を表わす。
基R1,R3及びR6の側鎖は、直鎖又は枝分れ鎖であり得
る。R1の場合、アルキル基及びアルケニル基は好ましく
は、８〜10個の炭素原子を有する。そのような基は、中
でも下記の基である： R3及びR6の場合、アルキル及びアルケニル／アルカポ
リエン基（１〜７個の二重結合を有する）は主に、４〜
22個の炭素原子を有する。R3及びR6の場合、特に好まし
いアルキル及びアルケニル／アルカポリエン基は、10〜
20個の炭素原子を有する基である。式（XVI）及び（XVI
I）の最っとも重要な基は、下記式（XX）及び（XXI）に
より示される： 式（XX）の基は、種々の立体異性体形、たとえばすべ
てトランス、９−シス又は13−シス形を有することがで
きる。
る。R1の場合、アルキル基及びアルケニル基は好ましく
は、８〜10個の炭素原子を有する。そのような基は、中
でも下記の基である： R3及びR6の場合、アルキル及びアルケニル／アルカポ
リエン基（１〜７個の二重結合を有する）は主に、４〜
22個の炭素原子を有する。R3及びR6の場合、特に好まし
いアルキル及びアルケニル／アルカポリエン基は、10〜
20個の炭素原子を有する基である。式（XVI）及び（XVI
I）の最っとも重要な基は、下記式（XX）及び（XXI）に
より示される： 式（XX）の基は、種々の立体異性体形、たとえばすべ
てトランス、９−シス又は13−シス形を有することがで
きる。
式（XVIII）の最っとも重要な基は、下記式（XXII）
により特徴づけられる： 式（Ｉ）〜（XV）の化合物が特に適切であり、ここで
式（Ｉ）〜（Ｘ）に関しては、基R1はC1〜C10−アルキ
ル又はC2−C10−アルケニル基を表わし、そして式
（Ｉ）〜（XII）における基R2は、下記式（XX）の化合
物： 又は下記式（XXII）の化合物： 又は下記式（XVIII）の化合物： を表わし、ここでR6はC1−C32−アルキル又はC2−C32−
アルケニル基を表わし、そしてＸは酸素、硫黄又はセレ
ニウム原子を表わし、そして式（XIII）〜（XV）におい
て、R3はそれぞれC4−C32−アルキル及びC4−C32−アル
ケニル／アルカポリエン基を表わす。
により特徴づけられる： 式（Ｉ）〜（XV）の化合物が特に適切であり、ここで
式（Ｉ）〜（Ｘ）に関しては、基R1はC1〜C10−アルキ
ル又はC2−C10−アルケニル基を表わし、そして式
（Ｉ）〜（XII）における基R2は、下記式（XX）の化合
物： 又は下記式（XXII）の化合物： 又は下記式（XVIII）の化合物： を表わし、ここでR6はC1−C32−アルキル又はC2−C32−
アルケニル基を表わし、そしてＸは酸素、硫黄又はセレ
ニウム原子を表わし、そして式（XIII）〜（XV）におい
て、R3はそれぞれC4−C32−アルキル及びC4−C32−アル
ケニル／アルカポリエン基を表わす。
本発明に従って使用される次のステロールエステル及
びステロールホスファチドは、新規であり、そしてま
た、本発明の一部を形成する。これらの新規ステロール
エステル及びステロールホスファチドは、下記一般式
（Ｉ），（II A），（III），（IV），（V A），（VI）
〜（IX），（X A）及び（XI）〜（XIII）に相当する： ここで、式（Ｉ）〜（X A）において、R1はC1−C10−ア
ルキル又はC2−C10−アルケニル基を表わし、そして式
（Ｉ）〜（XII）において、R2はそれぞれ下記式（XVI）
及び（XVII）の基を表わし： ここで、ｎは1,2,3,4又は５であり、そしてR5は、下記
式の基の１つを表わし： 又は下記式（XVIII）の基を表わし： ここでR6はC1−C32−アルキル又はC2−C32−アルケニル
基を表わし、そしてＸは酸素、硫黄又はセレニウム原子
を表わし、そして式（XIII）においては、R3はC4−C32P
アルキル又はC4−C32−アルケニル／アルカポリエン基
（すなわち、アルカジエン、アルカトリエン、アルカテ
トラエン、アルカペンタエン、アルカヘキサエン又はア
ルカヘプタエン基に相当する）を示し、そして式（II
A），（V A）及び（X A）においては、R4はそれぞれ下
記式（XVI）及び（XVII）の基を表わし： 但し、式（II A）におけるR4は、既知の化合物コレスト
−５−エン−３−アル（all、すべて）−トランス−レ
チネートを表わさない。
びステロールホスファチドは、新規であり、そしてま
た、本発明の一部を形成する。これらの新規ステロール
エステル及びステロールホスファチドは、下記一般式
（Ｉ），（II A），（III），（IV），（V A），（VI）
〜（IX），（X A）及び（XI）〜（XIII）に相当する： ここで、式（Ｉ）〜（X A）において、R1はC1−C10−ア
ルキル又はC2−C10−アルケニル基を表わし、そして式
（Ｉ）〜（XII）において、R2はそれぞれ下記式（XVI）
及び（XVII）の基を表わし： ここで、ｎは1,2,3,4又は５であり、そしてR5は、下記
式の基の１つを表わし： 又は下記式（XVIII）の基を表わし： ここでR6はC1−C32−アルキル又はC2−C32−アルケニル
基を表わし、そしてＸは酸素、硫黄又はセレニウム原子
を表わし、そして式（XIII）においては、R3はC4−C32P
アルキル又はC4−C32−アルケニル／アルカポリエン基
（すなわち、アルカジエン、アルカトリエン、アルカテ
トラエン、アルカペンタエン、アルカヘキサエン又はア
ルカヘプタエン基に相当する）を示し、そして式（II
A），（V A）及び（X A）においては、R4はそれぞれ下
記式（XVI）及び（XVII）の基を表わし： 但し、式（II A）におけるR4は、既知の化合物コレスト
−５−エン−３−アル（all、すべて）−トランス−レ
チネートを表わさない。
一般式（Ｉ），（II A），（III），（IV A），
（Ｖ）〜（IX），（X A）及び（XI）〜（XIII）の新規
ステロールエステル及びステロールホスファチドが特に
適切であり、ここで式（Ｉ）〜（X A）に関しては、基R
1はC1−C10−アルキル又はC2−C10−アルケニル基を表
わし、そして式（Ｉ），（III），（IV）（VI）〜（I
X）及び（XII）における基R2は、下記式（XX）の化合
物： 又は下記式（XXII）の化合物： 又は下記式（XVIII）の化合物： を表わし、ここでR6はC1−C32−アルキル又はC2−C32−
アルケニル基を表わし、そしてＸは酸素、硫黄又はセレ
ニウム原子を表わし、そして式（XIII）において、R3は
それぞれC4−C32−アルキル又はC4−C32−アルケニル／
アルカポリエン基を表わし、そして下記式（II A），
（V A）及び（X A）において： R4はそれぞれ下記式（XX）及び（XXII）の基を表わし： 但し、式（II A）におけるR4は、既知の化合物コレスト
−５−エン−３−アル−トランス−レチネートを表わさ
ない。
（Ｖ）〜（IX），（X A）及び（XI）〜（XIII）の新規
ステロールエステル及びステロールホスファチドが特に
適切であり、ここで式（Ｉ）〜（X A）に関しては、基R
1はC1−C10−アルキル又はC2−C10−アルケニル基を表
わし、そして式（Ｉ），（III），（IV）（VI）〜（I
X）及び（XII）における基R2は、下記式（XX）の化合
物： 又は下記式（XXII）の化合物： 又は下記式（XVIII）の化合物： を表わし、ここでR6はC1−C32−アルキル又はC2−C32−
アルケニル基を表わし、そしてＸは酸素、硫黄又はセレ
ニウム原子を表わし、そして式（XIII）において、R3は
それぞれC4−C32−アルキル又はC4−C32−アルケニル／
アルカポリエン基を表わし、そして下記式（II A），
（V A）及び（X A）において： R4はそれぞれ下記式（XX）及び（XXII）の基を表わし： 但し、式（II A）におけるR4は、既知の化合物コレスト
−５−エン−３−アル−トランス−レチネートを表わさ
ない。
式（Ｉ）〜（VI）の本発明の新規ステロールエステル
及びステロールリン化合物の例は、たとえば下記のもの
である： エルゴスタ−5,7,22−トリエン−３−オール−アル−ト
ランス−レチネート、 エルゴスタ−5,7,22−トリエン−３−オール−13−シス
−レチネート、 コレスト−５−エン−13−シス−レチネート、 スチグマスト−５−エン−３−オール−アル−トランス
−レチネート、 （β−シトステロール−アル−トランス−レチネー
ト）、 スチグマスト−５−エン−３−オール−13−シス−レチ
ネート、 （β−シトステロール−13−シス−レチネート）、 スチグマスト−５−エン−３−オール−アザフリネー
ト、 スチグマスタ−5,22−ジエン−３−オール−アル−トラ
ンス−レチネート、 （スチグマステロール−アル−トランス−レチネー
ト）、 スチグマスタ−5,22−ジエン−３−オール−13−シス−
レチネート、 （スチグマステロール−13−シス−レチネート）、 スチグマスタ−5,22−ジエン−３−オール−アラキドネ
ート、 スチグマスタ−5,22−ジエン−３−オール−アザフリネ
ート、 スチグマスタ−5,22−ジエン−３−オール−1,2−ジパ
ルミトイル−グリセロ−ホスファチド、 スチグマスタ−5,22−ジエン−３−オール−1,2−ジパ
ルミトイル−グリセロ−チオホスファチド、 エルゴスタ−5,7,22−トリエン−３−オール−1,2−ジ
パルミトイル−グリセロ−ホスファチド、 エルゴスタ−5,7,22−トリエン−３−オール−クロトネ
ート、 エルゴスタ−5,7,22−トリエン−３−オール−カプロイ
レート、 エルゴスタ−5,7,22−トリエン−３−オール−ウンデセ
ノエート、 エルゴスタ−5,7,22−トリエン−３−オール−トランス
−２−ドデセノエート、 エルゴスタ−5,7,22−トリエン−３−オール−オレエー
ト、 エルゴスタ−5,7,22−トリエン−３−オール−リノレエ
ート、 エルゴスタ−5,7,22−トリエン−３−オール−リノレネ
ート、 エルゴスタ−5,7,22−トリエン−３−オール−アラキシ
ドネート、 エルゴスタ−5,7,22−トリエン−３−オール−アザフリ
ネート、 β−エストラジオール−3,17−ジ−アルトランス−レチ
ネート、 β−エストラジオール−３−ベンゾエート−17−アルト
ランス−レチネート。
及びステロールリン化合物の例は、たとえば下記のもの
である： エルゴスタ−5,7,22−トリエン−３−オール−アル−ト
ランス−レチネート、 エルゴスタ−5,7,22−トリエン−３−オール−13−シス
−レチネート、 コレスト−５−エン−13−シス−レチネート、 スチグマスト−５−エン−３−オール−アル−トランス
−レチネート、 （β−シトステロール−アル−トランス−レチネー
ト）、 スチグマスト−５−エン−３−オール−13−シス−レチ
ネート、 （β−シトステロール−13−シス−レチネート）、 スチグマスト−５−エン−３−オール−アザフリネー
ト、 スチグマスタ−5,22−ジエン−３−オール−アル−トラ
ンス−レチネート、 （スチグマステロール−アル−トランス−レチネー
ト）、 スチグマスタ−5,22−ジエン−３−オール−13−シス−
レチネート、 （スチグマステロール−13−シス−レチネート）、 スチグマスタ−5,22−ジエン−３−オール−アラキドネ
ート、 スチグマスタ−5,22−ジエン−３−オール−アザフリネ
ート、 スチグマスタ−5,22−ジエン−３−オール−1,2−ジパ
ルミトイル−グリセロ−ホスファチド、 スチグマスタ−5,22−ジエン−３−オール−1,2−ジパ
ルミトイル−グリセロ−チオホスファチド、 エルゴスタ−5,7,22−トリエン−３−オール−1,2−ジ
パルミトイル−グリセロ−ホスファチド、 エルゴスタ−5,7,22−トリエン−３−オール−クロトネ
ート、 エルゴスタ−5,7,22−トリエン−３−オール−カプロイ
レート、 エルゴスタ−5,7,22−トリエン−３−オール−ウンデセ
ノエート、 エルゴスタ−5,7,22−トリエン−３−オール−トランス
−２−ドデセノエート、 エルゴスタ−5,7,22−トリエン−３−オール−オレエー
ト、 エルゴスタ−5,7,22−トリエン−３−オール−リノレエ
ート、 エルゴスタ−5,7,22−トリエン−３−オール−リノレネ
ート、 エルゴスタ−5,7,22−トリエン−３−オール−アラキシ
ドネート、 エルゴスタ−5,7,22−トリエン−３−オール−アザフリ
ネート、 β−エストラジオール−3,17−ジ−アルトランス−レチ
ネート、 β−エストラジオール−３−ベンゾエート−17−アルト
ランス−レチネート。
式（Ｉ），（II A），（III），（IV），（V A），
（VI）〜（IX），（X A）及び（XI）〜（XIII）で表わ
される新規ステロールエステル及びステロールリン化合
物は一般的に、それ自体既知である次の方法による半合
成方法で調製され得る： ａ）下記式（XIII）又は（XXIV）の化合物： 式中、ｎは1,2,3,4又は５を示し、そしてR5は下記式の
基を表わし： とN,N′カルボニル−ジイミダゾールとの、テトラヒド
ロフラン、ベンゼン、クロロホルム又はジメチルホルム
アミド、又は類似する中性溶媒における触媒量のアルコ
ラートの添加を伴って25〜70℃での反応、続く下記式
（XXV）〜（XXXVII）： 〔式中、基R1はC1−C10−アルキル及びC2−C10−アルケ
ニル基をそれぞれ表わす〕で表わされるステロールによ
る形成されるイミダゾリドのアルコーリシス； ｂ）塩素化剤又は臭素化剤、たとえばチオニルクロリ
ド、オキサリルクロリド又はオキサリルブロミドによ
る、下記式（XXIII）又は（XXIV）： 式中、ｎは1,2,3,4又は５であり、そしてR5は、下記式
の基を表わす。
（VI）〜（IX），（X A）及び（XI）〜（XIII）で表わ
される新規ステロールエステル及びステロールリン化合
物は一般的に、それ自体既知である次の方法による半合
成方法で調製され得る： ａ）下記式（XIII）又は（XXIV）の化合物： 式中、ｎは1,2,3,4又は５を示し、そしてR5は下記式の
基を表わし： とN,N′カルボニル−ジイミダゾールとの、テトラヒド
ロフラン、ベンゼン、クロロホルム又はジメチルホルム
アミド、又は類似する中性溶媒における触媒量のアルコ
ラートの添加を伴って25〜70℃での反応、続く下記式
（XXV）〜（XXXVII）： 〔式中、基R1はC1−C10−アルキル及びC2−C10−アルケ
ニル基をそれぞれ表わす〕で表わされるステロールによ
る形成されるイミダゾリドのアルコーリシス； ｂ）塩素化剤又は臭素化剤、たとえばチオニルクロリ
ド、オキサリルクロリド又はオキサリルブロミドによ
る、下記式（XXIII）又は（XXIV）： 式中、ｎは1,2,3,4又は５であり、そしてR5は、下記式
の基を表わす。
で表わされる化合物のクロリド又はブロミドの形成、続
く中性溶媒、たとえば、トルエン又はキシレン下で及び
触媒、たとえばジメチルホルムアミド又は−ｐ−ジメチ
ルアミノピリジン存在下で40〜120℃の温度での前記形
成されたクロリド又はブロミドと式（XXV）〜（XXXVI
I）〔（反応ａ）を参照のこと〕のステロールとの反
応； ｃ）塩素化剤又は臭素化剤、たとえばチオニルクロリ
ド、オキサリルクロリド又はオキサリルブロミドによ
る、下記式（XXXVIII）： R7−COOH （XXXVIII） 〔式中、R7はC4−C32−アルキル基又はC4−C32−アルケ
ニル／アルカポリエン基を表わす〕で表わされる化合物
の塩素化又は臭素化、続く、不活性溶媒、たとえば四塩
化炭素、クロロホルム、トルエン又はｐ−キシレンにお
いて、及び触媒、たとえばジメチルホルムアミド又はｐ
−ジメチルアミノピリジンの存在下で40〜120℃の温度
で、下記式（XXXV），（XXXVI）又は（XXXVII）： で表わされるステロールと前記形成されたクロリド又は
ブロミドとの反応； ｄ）不活性溶媒、たとえば、ピリジン、テトラヒドロフ
ラン又はクロロホルム下で20℃の温度で、下記式（XXXV
III）： 〔式中、R6はC1−C32−アルキル基又はC2−C32−アルケ
ニル／アルカポリエン基を表わす〕で表わされる化合物
のピバロイルクロリドによるエステル化、続く、式（XX
V）及び（XXVII）〜（XXXVII）のステロールと前記生成
物との前記同じ溶媒中での反応。
く中性溶媒、たとえば、トルエン又はキシレン下で及び
触媒、たとえばジメチルホルムアミド又は−ｐ−ジメチ
ルアミノピリジン存在下で40〜120℃の温度での前記形
成されたクロリド又はブロミドと式（XXV）〜（XXXVI
I）〔（反応ａ）を参照のこと〕のステロールとの反
応； ｃ）塩素化剤又は臭素化剤、たとえばチオニルクロリ
ド、オキサリルクロリド又はオキサリルブロミドによ
る、下記式（XXXVIII）： R7−COOH （XXXVIII） 〔式中、R7はC4−C32−アルキル基又はC4−C32−アルケ
ニル／アルカポリエン基を表わす〕で表わされる化合物
の塩素化又は臭素化、続く、不活性溶媒、たとえば四塩
化炭素、クロロホルム、トルエン又はｐ−キシレンにお
いて、及び触媒、たとえばジメチルホルムアミド又はｐ
−ジメチルアミノピリジンの存在下で40〜120℃の温度
で、下記式（XXXV），（XXXVI）又は（XXXVII）： で表わされるステロールと前記形成されたクロリド又は
ブロミドとの反応； ｄ）不活性溶媒、たとえば、ピリジン、テトラヒドロフ
ラン又はクロロホルム下で20℃の温度で、下記式（XXXV
III）： 〔式中、R6はC1−C32−アルキル基又はC2−C32−アルケ
ニル／アルカポリエン基を表わす〕で表わされる化合物
のピバロイルクロリドによるエステル化、続く、式（XX
V）及び（XXVII）〜（XXXVII）のステロールと前記生成
物との前記同じ溶媒中での反応。
本発明の新規ステロールエステル及びステロールホス
ファチドは、驚くべきことには、これらの化合物が自発
的分散性濃縮物中に導入される場合、卓越した抗腫瘍活
性を有する。
ファチドは、驚くべきことには、これらの化合物が自発
的分散性濃縮物中に導入される場合、卓越した抗腫瘍活
性を有する。
この理由のために、式（Ｉ）〜（XIII）の新規化合物
により製造される自発的分散性濃縮物はまた、本発明の
対象のものである。水により処理される場合、そのよう
な濃縮物は、卓越した相安定性及びより改良された膜透
過性及び分散性質を有するマイクロエマルジョンを示し
た。
により製造される自発的分散性濃縮物はまた、本発明の
対象のものである。水により処理される場合、そのよう
な濃縮物は、卓越した相安定性及びより改良された膜透
過性及び分散性質を有するマイクロエマルジョンを示し
た。
本発明に従って調製されたそれらの自発的分散性濃縮
物は、0.001〜25重量％の式（Ｉ）〜（XV）の個々のス
テロールエステル又はステロールリン化合物又はそれら
の化合物の組合せ、0.001〜40重量％の医薬的に許容で
き、そしてヒドロトロープ又は補助乳化剤として作用す
る溶媒又は溶媒混合物、0.001〜90重量％の医薬的に許
容できる界面活性剤又は界面活性剤混合物、及び場合に
よっては、10重量％までのビタミン又はプロビタミン、
10重量％までの遊離脂肪酸並びに適切には、通常の賦形
剤及び／又は希釈剤を含む。
物は、0.001〜25重量％の式（Ｉ）〜（XV）の個々のス
テロールエステル又はステロールリン化合物又はそれら
の化合物の組合せ、0.001〜40重量％の医薬的に許容で
き、そしてヒドロトロープ又は補助乳化剤として作用す
る溶媒又は溶媒混合物、0.001〜90重量％の医薬的に許
容できる界面活性剤又は界面活性剤混合物、及び場合に
よっては、10重量％までのビタミン又はプロビタミン、
10重量％までの遊離脂肪酸並びに適切には、通常の賦形
剤及び／又は希釈剤を含む。
本発明に従って使用される界面改活性剤又は界面活性
剤混合物は、アニオン性、カチオン性、両性又は非イオ
ン性であり得る。理想的には、それらは非イオン性であ
り、そして２〜18のHLB値（すなわち、親水性−新油性
バランス）を有し；好ましくは、それは２〜６であり、
そして他方10〜15でもあり得る。HLB値は、乳化剤の親
水性及び親油性性質を説明する。これについては、“Hy
dro−phile−Lipophile Balance:History and recent D
evelopments" by Paul Becher in Journal of Dispersion Sience and
Technology,5（１）、81〜96（1984）を参照のこと。
剤混合物は、アニオン性、カチオン性、両性又は非イオ
ン性であり得る。理想的には、それらは非イオン性であ
り、そして２〜18のHLB値（すなわち、親水性−新油性
バランス）を有し；好ましくは、それは２〜６であり、
そして他方10〜15でもあり得る。HLB値は、乳化剤の親
水性及び親油性性質を説明する。これについては、“Hy
dro−phile−Lipophile Balance:History and recent D
evelopments" by Paul Becher in Journal of Dispersion Sience and
Technology,5（１）、81〜96（1984）を参照のこと。
適切なアニオン性界面活性剤は、いわゆる水溶性石鹸
及び水溶性合成化合物であり得る。
及び水溶性合成化合物であり得る。
適切な石鹸は、高級脂肪酸（C12−C22）のアルカリ金
属種、アルカリ土類金属塩又は場合によっては、置換さ
れたアンモニウム塩、たとえばオレイン酸又はステアリ
ン酸又はココナッツ油又はタル油から得られる天然脂肪
酸の混合物のNa又はＫ塩である。言及され得る他の界面
活性剤は、脂肪酸メチルタウリン塩、及び変性及び非変
性リン脂質である。
属種、アルカリ土類金属塩又は場合によっては、置換さ
れたアンモニウム塩、たとえばオレイン酸又はステアリ
ン酸又はココナッツ油又はタル油から得られる天然脂肪
酸の混合物のNa又はＫ塩である。言及され得る他の界面
活性剤は、脂肪酸メチルタウリン塩、及び変性及び非変
性リン脂質である。
しかしながら、より頻繁に使用される界面活性剤は、
いわゆる合成界面活性剤、特に脂肪スルホネート、脂肪
スルフェート、スルホネート化されたベンズイミダゾー
ル誘導体又はアルキルアリール−スルホネートである。
脂肪スルホネート及び脂肪スルフェートは通常、アルカ
リ金属塩、アルカリ土類金属塩又は任意に置換されたア
ンモニウム塩の形で存在し、そして一般的に、８〜22個
のＣ原子を含むアルキル基を有し、該アルキルはまた、
アシル基のアルキル成分を包含する。例として、リグニ
ンスルホン酸、ドデシル硫酸エステル、及び脂肪アルコ
ール／酸化エチレンアダクトのスルホン酸のNa又はCa塩
を挙げることができる。スルホン化されたベンズイミダ
ソール誘導体は、好ましくは、２つのスルホニル基及び
約８〜22個のＣ原子を含む１つの脂肪酸基を含む。アル
キルアリールスルホネートは、たとえばドデシルベンゼ
ンスルホン酸、ジブチルナフタレンスルホン酸又はナフ
タレンスルホン酸／ホルムアルデヒド縮合生成物のNa,C
a又はトリエタノールアミン塩である。非イオン性界面
活性剤は主に、３〜30個のグリコールエーテル基及び
（脂肪族）炭化水素基に８〜20個のＣ原子及びアルキル
基に６〜18個のＣ原子を含む、脂肪族又は脂環式アルコ
ール、飽和又は不飽和脂肪酸及びアルキルフェノールの
ポリグリコールエーテル誘導体から選択される。他の適
切な非イオン性界面性剤は、ポリプロピレングリコール
及びアルキル鎖に１〜10個のＣ原子を有するアルキルポ
リプロピレングリコールへの水溶性ポリエチレンオキシ
−アダクトであり、ここで前記アダクトは、20〜250の
エチレングリコールエーテル基及び10〜100のプロピレ
ンエーテル基を含む。その化合物は通常、プロピレング
リコール単位当たり１〜５個のエチレン単位を含む。
いわゆる合成界面活性剤、特に脂肪スルホネート、脂肪
スルフェート、スルホネート化されたベンズイミダゾー
ル誘導体又はアルキルアリール−スルホネートである。
脂肪スルホネート及び脂肪スルフェートは通常、アルカ
リ金属塩、アルカリ土類金属塩又は任意に置換されたア
ンモニウム塩の形で存在し、そして一般的に、８〜22個
のＣ原子を含むアルキル基を有し、該アルキルはまた、
アシル基のアルキル成分を包含する。例として、リグニ
ンスルホン酸、ドデシル硫酸エステル、及び脂肪アルコ
ール／酸化エチレンアダクトのスルホン酸のNa又はCa塩
を挙げることができる。スルホン化されたベンズイミダ
ソール誘導体は、好ましくは、２つのスルホニル基及び
約８〜22個のＣ原子を含む１つの脂肪酸基を含む。アル
キルアリールスルホネートは、たとえばドデシルベンゼ
ンスルホン酸、ジブチルナフタレンスルホン酸又はナフ
タレンスルホン酸／ホルムアルデヒド縮合生成物のNa,C
a又はトリエタノールアミン塩である。非イオン性界面
活性剤は主に、３〜30個のグリコールエーテル基及び
（脂肪族）炭化水素基に８〜20個のＣ原子及びアルキル
基に６〜18個のＣ原子を含む、脂肪族又は脂環式アルコ
ール、飽和又は不飽和脂肪酸及びアルキルフェノールの
ポリグリコールエーテル誘導体から選択される。他の適
切な非イオン性界面性剤は、ポリプロピレングリコール
及びアルキル鎖に１〜10個のＣ原子を有するアルキルポ
リプロピレングリコールへの水溶性ポリエチレンオキシ
−アダクトであり、ここで前記アダクトは、20〜250の
エチレングリコールエーテル基及び10〜100のプロピレ
ンエーテル基を含む。その化合物は通常、プロピレング
リコール単位当たり１〜５個のエチレン単位を含む。
次のものは、非イオン性界面活性剤の例として言及さ
れ得る：ノニルフェノールポリエトキシエタノール、ヒ
マシ油ポリグリコールエーテル、ポリプロピレン／酸化
ポリエチレンアダクト、トリブチルフェノキシ−ポリエ
トキシ−エタノール、ポリエチレン−グリコール及びオ
クチルフェノキシ−ポリエトキシエタノール。さらに、
ポリオキシエチレン−ソルビタンの脂肪酸エステル、た
とえばポリオキシエチレンソルビタントリオレエートも
また適切である。
れ得る：ノニルフェノールポリエトキシエタノール、ヒ
マシ油ポリグリコールエーテル、ポリプロピレン／酸化
ポリエチレンアダクト、トリブチルフェノキシ−ポリエ
トキシ−エタノール、ポリエチレン−グリコール及びオ
クチルフェノキシ−ポリエトキシエタノール。さらに、
ポリオキシエチレン−ソルビタンの脂肪酸エステル、た
とえばポリオキシエチレンソルビタントリオレエートも
また適切である。
カチオン性界面活性剤は主に、Ｎ−置換基として８〜
22個のＣ原子を有する少なくとも１つのアルキル基を含
み、そして追加の置換基として低級、場合によってはハ
ロゲン化されたアルキル基、ベンジル基又は低級ヒドロ
キシアルキル基を有する第四アンモニウム塩である。そ
の塩は、主にハリド、メチルスルフェート又はエチルス
ルフェートの形、たとえばステアリルトリメチルアンモ
ニウムクロリド又はベンジルジ（２−クロロエチル）−
エチルアンモニウムブロミドの形で存在する。
22個のＣ原子を有する少なくとも１つのアルキル基を含
み、そして追加の置換基として低級、場合によってはハ
ロゲン化されたアルキル基、ベンジル基又は低級ヒドロ
キシアルキル基を有する第四アンモニウム塩である。そ
の塩は、主にハリド、メチルスルフェート又はエチルス
ルフェートの形、たとえばステアリルトリメチルアンモ
ニウムクロリド又はベンジルジ（２−クロロエチル）−
エチルアンモニウムブロミドの形で存在する。
本発明の自発的分散性濃縮物を調製する場合、次のリ
ン酸エステルテンシドが特に好ましい：トリスチリルフ
ェノールボリオキシエチレン−18−モノ／ジメチル−リ
ン酸エステル（Soprophor FL,Rhne−Poulenc）；ノ
ニルフェノール−10−ポリオキシエチレン−モノ／ジメ
チルリン酸エステル（Diphasol 3873,CIBA−GEIGY）； （Tonsid 508,CIBA−GEIGY）;Tinovetin JU（CIBA−GE
IGY）、ヒドロキシビフェニル−10−エトキシ−リン酸
エステル；ブチル−モノ−４−エトキシ−リン酸エステ
ル（Zerostat AT,CIBA−GETGY）、及び （Zerostst AN,CIBA−GEIGY）。
ン酸エステルテンシドが特に好ましい：トリスチリルフ
ェノールボリオキシエチレン−18−モノ／ジメチル−リ
ン酸エステル（Soprophor FL,Rhne−Poulenc）；ノ
ニルフェノール−10−ポリオキシエチレン−モノ／ジメ
チルリン酸エステル（Diphasol 3873,CIBA−GEIGY）； （Tonsid 508,CIBA−GEIGY）;Tinovetin JU（CIBA−GE
IGY）、ヒドロキシビフェニル−10−エトキシ−リン酸
エステル；ブチル−モノ−４−エトキシ−リン酸エステ
ル（Zerostat AT,CIBA−GETGY）、及び （Zerostst AN,CIBA−GEIGY）。
次の化合物は、ヒドロトロープ、又は補助乳化剤とし
て作用する医薬的に許容できる溶媒として使用され得
る：脂肪族カルボン酸（C10−C22）と脂肪族アルコール
（C3−C18）とのエステル、たとえばイソプロピルラウ
レート、ヘキシルラウレート、デシルラウレート、イソ
プロピルミリステート及びラウリルミリステート;6〜16
個のメチル基により置換され、そして６個までの二重結
合を有する、直鎖の炭素鎖（C12−C32）を有する炭化水
素（例として、テルペン、たとえばポリメチルブタン及
びポリメチルブテンを挙げることができる）；エチレン
グリコール及びプロピレングリコールと脂肪族カルボン
酸（C6C22）とのモノエステル、たとえばプロピレング
リコールモノラウレート及びプロピレングリコールモノ
ミリステート；脂肪族アルコール（C12−C22）と乳酸と
のエステル、たとえばミリスチルラクテート、又は好ま
しくはラウリルラクテート；グリセロールと脂肪族カル
ボン酸（C6〜C22）とのモノエステル又はジエステル、
たとえばグリセリルカプリレート又はMiglyol 812中性
油（Oleum neutrale）；少なくとも１つの遊離ヒドロキ
シル基を有するポリ（２−７）エチレングリコールグリ
セロールエーテルと脂肪族カルボン酸（C6−C22）、た
とえば脂肪族アルコール（C12−C22）、たとえばドデカ
ノール、テトラドデカノールオレイルアルコール、２−
ヘキシルデカノール及び２−オクチルデカノールとのエ
ステル；脂肪族カルボン酸（C6−C22）とポリ−（２−1
0）グリコールとの、少なくとも１つの遊離ヒドロキシ
ル基を含むエステル；脂肪族アルコール（C12−C18）と
ポリエチレングリコールとのモノエーテル、たとえばポ
リオキシエチレン−（Ｃ−10）オクチルエーテル；複素
環式化合物、たとえば１−メチル−２−ピロリドン。
て作用する医薬的に許容できる溶媒として使用され得
る：脂肪族カルボン酸（C10−C22）と脂肪族アルコール
（C3−C18）とのエステル、たとえばイソプロピルラウ
レート、ヘキシルラウレート、デシルラウレート、イソ
プロピルミリステート及びラウリルミリステート;6〜16
個のメチル基により置換され、そして６個までの二重結
合を有する、直鎖の炭素鎖（C12−C32）を有する炭化水
素（例として、テルペン、たとえばポリメチルブタン及
びポリメチルブテンを挙げることができる）；エチレン
グリコール及びプロピレングリコールと脂肪族カルボン
酸（C6C22）とのモノエステル、たとえばプロピレング
リコールモノラウレート及びプロピレングリコールモノ
ミリステート；脂肪族アルコール（C12−C22）と乳酸と
のエステル、たとえばミリスチルラクテート、又は好ま
しくはラウリルラクテート；グリセロールと脂肪族カル
ボン酸（C6〜C22）とのモノエステル又はジエステル、
たとえばグリセリルカプリレート又はMiglyol 812中性
油（Oleum neutrale）；少なくとも１つの遊離ヒドロキ
シル基を有するポリ（２−７）エチレングリコールグリ
セロールエーテルと脂肪族カルボン酸（C6−C22）、た
とえば脂肪族アルコール（C12−C22）、たとえばドデカ
ノール、テトラドデカノールオレイルアルコール、２−
ヘキシルデカノール及び２−オクチルデカノールとのエ
ステル；脂肪族カルボン酸（C6−C22）とポリ−（２−1
0）グリコールとの、少なくとも１つの遊離ヒドロキシ
ル基を含むエステル；脂肪族アルコール（C12−C18）と
ポリエチレングリコールとのモノエーテル、たとえばポ
リオキシエチレン−（Ｃ−10）オクチルエーテル；複素
環式化合物、たとえば１−メチル−２−ピロリドン。
自発的分散性濃縮物へのそれらの適用の前に、すべて
の技術的なテンシドは、濾過により又は溶離剤としての
不活性溶媒、たとえばテトラヒドロフラン、エチルアル
コール又は塩化メチレンによる酸化アルミニウム上での
クロマグラフィー処理によりきれいにされた。
の技術的なテンシドは、濾過により又は溶離剤としての
不活性溶媒、たとえばテトラヒドロフラン、エチルアル
コール又は塩化メチレンによる酸化アルミニウム上での
クロマグラフィー処理によりきれいにされた。
本発明の自発的分散性濃縮物のための適切な添加剤
は、ビタミン及びプロビタミン〔たとえばビタミンＡ
（レチノイン酸）、レチノール、カロテン、トコフェロ
ール〕、及び遊離脂肪酸、たとえばバレリアン酸、イソ
バレリアン酸、ソルビン酸、イソカプロン酸、ラウリン
酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラ
キドン酸、ベヘン酸、ヘキサコサン酸、オクタコサン
酸、プンタデカン酸、デセニル酸、ウンデセニル酸、ド
デセニル酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ア
ラキドン酸、エルカ酸等である。
は、ビタミン及びプロビタミン〔たとえばビタミンＡ
（レチノイン酸）、レチノール、カロテン、トコフェロ
ール〕、及び遊離脂肪酸、たとえばバレリアン酸、イソ
バレリアン酸、ソルビン酸、イソカプロン酸、ラウリン
酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラ
キドン酸、ベヘン酸、ヘキサコサン酸、オクタコサン
酸、プンタデカン酸、デセニル酸、ウンデセニル酸、ド
デセニル酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ア
ラキドン酸、エルカ酸等である。
医薬投与のために必要とされる毎日の用量は、0.001
〜25mg/kg体重であり、可能なら、２〜３回に分けられ
る。このためには、ステロール及びそれらのホスファチ
ドの脂肪酸エステル、又はそれらの化合物を含む自発的
分散性濃縮物が、通常使用される賦形剤及び／又は希釈
剤及び安定剤と共に従来の医薬製剤及び投与形、たとえ
ば被覆された錠剤、カプセル、粉末、顆粒、ペレット、
溶液、アンプル、エマルジョン、クリーム又は坐剤中に
導入され得る。本発明の対象物を形成する活性物又は活
性物質の混合物、及びそれらの活性物質又は活性物質の
混合物を含む自発的分散性濃縮物は、経口的に、注射
（静脈内、皮下又は筋肉内）により又は他の手段により
ヒトに投与され得る。それらが経口投与のために固体投
与形として存在する場合、これは錠剤、顆粒、ペレッ
ト、粉末又はカプセル等の形で存在できる。製剤は、添
加剤、たとえば医薬的賦形剤、たとえばサッカリド又は
セルロース基材、結合剤、たとえばスターチペースト又
はメチルセルロース、充填剤又は砕解剤、等を含むこと
ができ、そして医薬製剤の調製に通常使用される添加剤
が使用される。本発明の活性物質又は活性物質の混合物
が液体投与形の形で経口投与される場合、それらは内部
使用のための水性製剤、懸濁液、エマルジョン及びシロ
ップ等から選択されたいづれかの形で存在でき、そして
それらはまた、使用の前、溶解され又は乳化される乾燥
製剤の形でも存在できる。
〜25mg/kg体重であり、可能なら、２〜３回に分けられ
る。このためには、ステロール及びそれらのホスファチ
ドの脂肪酸エステル、又はそれらの化合物を含む自発的
分散性濃縮物が、通常使用される賦形剤及び／又は希釈
剤及び安定剤と共に従来の医薬製剤及び投与形、たとえ
ば被覆された錠剤、カプセル、粉末、顆粒、ペレット、
溶液、アンプル、エマルジョン、クリーム又は坐剤中に
導入され得る。本発明の対象物を形成する活性物又は活
性物質の混合物、及びそれらの活性物質又は活性物質の
混合物を含む自発的分散性濃縮物は、経口的に、注射
（静脈内、皮下又は筋肉内）により又は他の手段により
ヒトに投与され得る。それらが経口投与のために固体投
与形として存在する場合、これは錠剤、顆粒、ペレッ
ト、粉末又はカプセル等の形で存在できる。製剤は、添
加剤、たとえば医薬的賦形剤、たとえばサッカリド又は
セルロース基材、結合剤、たとえばスターチペースト又
はメチルセルロース、充填剤又は砕解剤、等を含むこと
ができ、そして医薬製剤の調製に通常使用される添加剤
が使用される。本発明の活性物質又は活性物質の混合物
が液体投与形の形で経口投与される場合、それらは内部
使用のための水性製剤、懸濁液、エマルジョン及びシロ
ップ等から選択されたいづれかの形で存在でき、そして
それらはまた、使用の前、溶解され又は乳化される乾燥
製剤の形でも存在できる。
本発明の活性物質又は活性物質の混合物が、本発明の
自発的分散性濃縮物から水溶液、懸濁液又は油状又は水
性エマルジョンの形で加工される場合、それらはまた注
射され得る。しかしながら、水性液体媒体、たとえば殺
菌水又は生理学的塩化ナトリウム溶液又はグルコース溶
液に抽出物又は濃縮物を溶解し又は懸濁することによっ
て、投与のすぐ前で注射用溶液を調製することが通常行
なわれている。
自発的分散性濃縮物から水溶液、懸濁液又は油状又は水
性エマルジョンの形で加工される場合、それらはまた注
射され得る。しかしながら、水性液体媒体、たとえば殺
菌水又は生理学的塩化ナトリウム溶液又はグルコース溶
液に抽出物又は濃縮物を溶解し又は懸濁することによっ
て、投与のすぐ前で注射用溶液を調製することが通常行
なわれている。
所望により、等張溶液の調製のための従来使用される
溶媒、安定剤、保存剤及び添加剤が注射用製剤に添加さ
れ得る。この方法で得られる注射用製剤は、静脈内、筋
肉内、皮下又はいづれか他の適切な手段で投与される。
溶媒、安定剤、保存剤及び添加剤が注射用製剤に添加さ
れ得る。この方法で得られる注射用製剤は、静脈内、筋
肉内、皮下又はいづれか他の適切な手段で投与される。
本発明はまた、上記に記載された活性物質、活性物質
の混合物又は自発的分散性濃縮物を含む、腫瘍細胞の増
殖を制御するための医薬製剤にも関する。本発明の医薬
製剤は、温血動物への腸内投与（たとえば経口又は直
腸）又は非経口又は局部投与のために使用され得るもの
であり、この製剤は、自発的分散性濃縮物を単独で又は
医薬的に許容できる賦形剤と共に含む。
の混合物又は自発的分散性濃縮物を含む、腫瘍細胞の増
殖を制御するための医薬製剤にも関する。本発明の医薬
製剤は、温血動物への腸内投与（たとえば経口又は直
腸）又は非経口又は局部投与のために使用され得るもの
であり、この製剤は、自発的分散性濃縮物を単独で又は
医薬的に許容できる賦形剤と共に含む。
本発明の濃縮物の用量は、温血動物種、年齢及び個人
の状態並びに投与の態様に依存する。たとえば、約、0.
1〜50mg/kg体重の範囲での用量は皮下注射され、そして
0.05〜5mg/kg体重の範囲での用量は、軽い体重を有する
温血動物、たとえばマウス、ラット及びハムスターに腹
腔内注射され、腫瘍細胞の破壊の効果が達成される。
の状態並びに投与の態様に依存する。たとえば、約、0.
1〜50mg/kg体重の範囲での用量は皮下注射され、そして
0.05〜5mg/kg体重の範囲での用量は、軽い体重を有する
温血動物、たとえばマウス、ラット及びハムスターに腹
腔内注射され、腫瘍細胞の破壊の効果が達成される。
新規医薬製剤の経口形及び直腸形は、本発明の自発的
分散性濃縮物１〜95％、好ましくは10〜95％及び特に20
〜95％を含む。たとえば、それらは、単位型投与形、す
なわち被覆された錠剤、マイクロペレット、錠剤、坐剤
又はアンプル及び特にカプセルとして存在する。
分散性濃縮物１〜95％、好ましくは10〜95％及び特に20
〜95％を含む。たとえば、それらは、単位型投与形、す
なわち被覆された錠剤、マイクロペレット、錠剤、坐剤
又はアンプル及び特にカプセルとして存在する。
経口形のための適切な医薬的に許容できる賦形剤は、
主に充填剤、たとえば糖類（たとえばラクトース、スク
ロース、マンニトール又はソルビトール）、セルロース
調製物及び／又はリン酸カルシウム（たとえばリン酸三
カルシウム又はリン酸水素カルシウム）、さらに結合
剤、たとえばスターチペースト、たとえばコーンスター
チ、小麦スターチ、ホスターチ、又はポテトスターチ、
ゼラチン、トラガカント、メチルセルトース、ヒドロキ
シメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセル
ロース、及び／又はポリビニルピロリドン及び／又は砕
解剤（所望には）、たとえは上記スターチ、追加のカル
ボキシメチルスターチ、架橋されたポリビニルピロリド
ン、寒天、アルギン酸又はその塩、たとえばアルギン酸
ナトリウムである。
主に充填剤、たとえば糖類（たとえばラクトース、スク
ロース、マンニトール又はソルビトール）、セルロース
調製物及び／又はリン酸カルシウム（たとえばリン酸三
カルシウム又はリン酸水素カルシウム）、さらに結合
剤、たとえばスターチペースト、たとえばコーンスター
チ、小麦スターチ、ホスターチ、又はポテトスターチ、
ゼラチン、トラガカント、メチルセルトース、ヒドロキ
シメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセル
ロース、及び／又はポリビニルピロリドン及び／又は砕
解剤（所望には）、たとえは上記スターチ、追加のカル
ボキシメチルスターチ、架橋されたポリビニルピロリド
ン、寒天、アルギン酸又はその塩、たとえばアルギン酸
ナトリウムである。
適切な流れ調整剤の例は、ポリエチレングリコールN
o.200〜600及びそれ以上No.である。
o.200〜600及びそれ以上No.である。
ヒトのために好ましい投与形であるゼラチンカプセル
は、適切な被膜、濃縮糖溶液〔任意に、アラビアゴム、
タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコー
ル及び／又は二酸化チタンを含むことができる〕、ラッ
カー溶液（有機溶媒を用いて調製された水溶液）、又は
適切なセルロース調製物、たとえば微結晶性セルロース
（Avicel）、アセチルセルロースフタレート、ヒドロキ
シメチルセルロース−フタレート、Metolose 、AQOAT
又はコポリマー、たとえばEudragit L30Dの溶液の腸
被膜により供給される。
は、適切な被膜、濃縮糖溶液〔任意に、アラビアゴム、
タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコー
ル及び／又は二酸化チタンを含むことができる〕、ラッ
カー溶液（有機溶媒を用いて調製された水溶液）、又は
適切なセルロース調製物、たとえば微結晶性セルロース
（Avicel）、アセチルセルロースフタレート、ヒドロキ
シメチルセルロース−フタレート、Metolose 、AQOAT
又はコポリマー、たとえばEudragit L30Dの溶液の腸
被膜により供給される。
本発明に従って特に適切である経口使用のための医薬
投与形の、可塑剤、たとえば、グリセロール又はソルビ
トールを含む２部分ゼラチンカプセルである。ソプトゼ
ラチン又はハードゼラチンカプセル及びAQOATTMヒドロ
キシプロピルメチルセルロースから製造されるカプセル
は、充填剤、たとえばラストース、結合剤、たとえばス
ターチ、及び／又は滑剤、たとえばタルク又はステアリ
ン酸マグネシウム並びに適切には、安定剤及び酸化防止
剤、たとえばα−、β−又はγ−トコフェロールとの混
合物として本発明の自発的分散性濃縮物を含むことがで
きる。適切な液体、たとえば液体ポリエチレングリコー
ルNo.200〜600を希釈剤として使用することが好まし
く、それに安定剤及び酸化防止剤もまた添加され得る。
投与形の、可塑剤、たとえば、グリセロール又はソルビ
トールを含む２部分ゼラチンカプセルである。ソプトゼ
ラチン又はハードゼラチンカプセル及びAQOATTMヒドロ
キシプロピルメチルセルロースから製造されるカプセル
は、充填剤、たとえばラストース、結合剤、たとえばス
ターチ、及び／又は滑剤、たとえばタルク又はステアリ
ン酸マグネシウム並びに適切には、安定剤及び酸化防止
剤、たとえばα−、β−又はγ−トコフェロールとの混
合物として本発明の自発的分散性濃縮物を含むことがで
きる。適切な液体、たとえば液体ポリエチレングリコー
ルNo.200〜600を希釈剤として使用することが好まし
く、それに安定剤及び酸化防止剤もまた添加され得る。
非経口投与のためには、蒸留水が本発明の濃縮物に添
加される。次に形成する注射のための水性マイクロエマ
ルジョンに、粘度上昇物質、たとえばNa−カルボキシメ
チル−セルロース、ソルビトール、マンニトール及び／
又はデキストラン及び適切には、また安定剤及び酸化防
止剤が添加され得る。
加される。次に形成する注射のための水性マイクロエマ
ルジョンに、粘度上昇物質、たとえばNa−カルボキシメ
チル−セルロース、ソルビトール、マンニトール及び／
又はデキストラン及び適切には、また安定剤及び酸化防
止剤が添加され得る。
非経口投与のための医薬製剤は好ましくは、本発明の
自発的分散性濃縮物0.1〜60％、特に１〜40％を含む。
自発的分散性濃縮物0.1〜60％、特に１〜40％を含む。
特に、皮膚癌の予防及び処置のために適切である局部
使用のための適切な製剤は、クリーム及び50％以上の水
を含む水中油エマルジョンのために使用される油状基材
であり、それは主に、脂肪アルコール、たとえばラウリ
ルアルコール、セチルアルコール又はステアリルアルコ
ール、液体〜固体稠度のワックス、たとえばイソプロピ
ルミリステート、羊毛ワックス又は密蝋及び／又は炭化
水素、たとえば石油ゼリー（ペトロラタム）又はパラフ
ィン油である。それらの油状基材を乳化するために適切
である物質は、主に親水性特性を有する界面活性の医薬
的に許容できる物質、たとえば非イオン性乳化剤、特に
８以下のHLB値を有する、ポリアルコール又は酸化エチ
レンアダクトの脂肪酸エステル（たとえばポリグリセロ
ール脂肪酸エステル及びポリエチレンソルビタン脂肪酸
エステル）である。水相に添加される添加剤は、クリー
ムの乾燥を防ぐ物質、たとえばポリアルコール、たとえ
ばグリセロール、ソルビトール、プロピレングリコール
及び／又はポリエチレングリコールNo.200〜600、及び
さらに、保存剤、臭気付与物質、等である。
使用のための適切な製剤は、クリーム及び50％以上の水
を含む水中油エマルジョンのために使用される油状基材
であり、それは主に、脂肪アルコール、たとえばラウリ
ルアルコール、セチルアルコール又はステアリルアルコ
ール、液体〜固体稠度のワックス、たとえばイソプロピ
ルミリステート、羊毛ワックス又は密蝋及び／又は炭化
水素、たとえば石油ゼリー（ペトロラタム）又はパラフ
ィン油である。それらの油状基材を乳化するために適切
である物質は、主に親水性特性を有する界面活性の医薬
的に許容できる物質、たとえば非イオン性乳化剤、特に
８以下のHLB値を有する、ポリアルコール又は酸化エチ
レンアダクトの脂肪酸エステル（たとえばポリグリセロ
ール脂肪酸エステル及びポリエチレンソルビタン脂肪酸
エステル）である。水相に添加される添加剤は、クリー
ムの乾燥を防ぐ物質、たとえばポリアルコール、たとえ
ばグリセロール、ソルビトール、プロピレングリコール
及び／又はポリエチレングリコールNo.200〜600、及び
さらに、保存剤、臭気付与物質、等である。
軟膏は、70％まで、好ましくは20〜50％の水又は水性
相を含む油中水エマルジョンである。脂質相として適切
である物質は、主に炭化水素、たとえば石油ジェリー、
パラフィン油及び／又は固体パラフィンであり、これ
は、水結合能力を改良するために適切なヒドロキシ化合
物、たとえば脂肪アルコール又はエステル、たとえばセ
リルアルコール又は羊毛ワックスアルコールを含む。
相を含む油中水エマルジョンである。脂質相として適切
である物質は、主に炭化水素、たとえば石油ジェリー、
パラフィン油及び／又は固体パラフィンであり、これ
は、水結合能力を改良するために適切なヒドロキシ化合
物、たとえば脂肪アルコール又はエステル、たとえばセ
リルアルコール又は羊毛ワックスアルコールを含む。
ある場合、８〜16のHLB値を有する乳化剤、たとえば
ソルビタン脂肪酸エステル（たとえばソルビタンイソス
テアリール）がまた添加される。水相に添加される添加
剤は、保湿剤、たとえばポリアルコール（グリセロー
ル、プロピレングリコール、ソルビトール及び／又はポ
リエチレングリコールNo.200,400,600）；及び保存剤、
臭気付与物質、等である。
ソルビタン脂肪酸エステル（たとえばソルビタンイソス
テアリール）がまた添加される。水相に添加される添加
剤は、保湿剤、たとえばポリアルコール（グリセロー
ル、プロピレングリコール、ソルビトール及び／又はポ
リエチレングリコールNo.200,400,600）；及び保存剤、
臭気付与物質、等である。
脂肪軟膏は無水性であり、そして主に、基材として炭
化水素、たとえばパラフィン、石油ジェリー及び／又は
液体パラフィン；天然又は一部合成の脂肪、たとえばコ
コナッツ脂肪酸トリグリセリド：グリセロール、たとえ
ば脂肪アルコールの脂肪酸部分エステル、乳化剤及び／
又は水吸収能力を高める添加剤を含み、それらのすべて
は、軟膏に関して言及されて来た。
化水素、たとえばパラフィン、石油ジェリー及び／又は
液体パラフィン；天然又は一部合成の脂肪、たとえばコ
コナッツ脂肪酸トリグリセリド：グリセロール、たとえ
ば脂肪アルコールの脂肪酸部分エステル、乳化剤及び／
又は水吸収能力を高める添加剤を含み、それらのすべて
は、軟膏に関して言及されて来た。
ペーストは、分泌物を吸収する粉末成分、たとえば金
属酸化物（たとえば酸化チタン又は酸化亜鉛）及び存在
する湿気又は分泌物で結合するタルク及び／又はアルミ
ニウムシリケートを含むクリーム及び軟膏である。
属酸化物（たとえば酸化チタン又は酸化亜鉛）及び存在
する湿気又は分泌物で結合するタルク及び／又はアルミ
ニウムシリケートを含むクリーム及び軟膏である。
フォームは、加圧された容器から投与され、そしてエ
アロゾール形で存在する本発明の自発的分散性濃縮物の
水中油エマルジョンであり、そしてハロゲン化された炭
化水素（たとえば低級クロロ−フルオロアルカン：たと
えばジクロロ−ジフルオロメタン及びジクロロ−テトラ
フルオロエタン）が推進剤として添加される。添加され
得る他の物質は、通常の添加剤、たとえば保存剤、等で
ある。
アロゾール形で存在する本発明の自発的分散性濃縮物の
水中油エマルジョンであり、そしてハロゲン化された炭
化水素（たとえば低級クロロ−フルオロアルカン：たと
えばジクロロ−ジフルオロメタン及びジクロロ−テトラ
フルオロエタン）が推進剤として添加される。添加され
得る他の物質は、通常の添加剤、たとえば保存剤、等で
ある。
本発明はまた、腫瘍細胞の増殖を阻害するために又は
ヒト及び動物における腫瘍病に対する予防剤として本発
明の活性物質、活性物質の混合物及び自発的乳化性濃縮
物の使用にも関し、投与は好ましくは、上記医薬製剤に
対応する投与形で行なわれる。飲食品及び食品添加物と
しての使用のためには、最適組成物があらゆる個々の場
合のために確立されるべきである。
ヒト及び動物における腫瘍病に対する予防剤として本発
明の活性物質、活性物質の混合物及び自発的乳化性濃縮
物の使用にも関し、投与は好ましくは、上記医薬製剤に
対応する投与形で行なわれる。飲食品及び食品添加物と
しての使用のためには、最適組成物があらゆる個々の場
合のために確立されるべきである。
本発明の式（Ｉ）〜（XV）のステロールエステル及び
ステロールホスファチドのための加工剤。
ステロールホスファチドのための加工剤。
1.エルゴスタ−5,7,22−トリエン−３−オール−ドデセ
ノエートの調製法。テトラヒドロフラン300ml中、トラ
ンス−２−ドデセン酸（Mw198.31）2g及びチオニルクロ
リド1.8gを、２時間還流する。次に、テトラヒドロフラ
ン150mlを真空下で蒸留し、エルゴステロール（エルゴ
スタ−5,7,22−トリエン−３−オール）3.97g及びジメ
チルホルムアミド0.5gの添加する。その反応混合物を、
70℃でさらに２時間還流する。溶媒をRotavapor上で蒸
留し、そして残留物をアセトニトリル／アセトン（50/5
0）中で再結晶化する。
ノエートの調製法。テトラヒドロフラン300ml中、トラ
ンス−２−ドデセン酸（Mw198.31）2g及びチオニルクロ
リド1.8gを、２時間還流する。次に、テトラヒドロフラ
ン150mlを真空下で蒸留し、エルゴステロール（エルゴ
スタ−5,7,22−トリエン−３−オール）3.97g及びジメ
チルホルムアミド0.5gの添加する。その反応混合物を、
70℃でさらに２時間還流する。溶媒をRotavapor上で蒸
留し、そして残留物をアセトニトリル／アセトン（50/5
0）中で再結晶化する。
エルゴステロール−トランス−２−ドデセノエート
を、86.6〜91.1℃の融点を有する結晶形で得る。
を、86.6〜91.1℃の融点を有する結晶形で得る。
次の化合物は類似する態様で調製される： エルゴステロールクロトネート mp:150−151,6℃ エルゴステロールカプリロエート mp:97,9℃ エルゴステロール−10−ウンデセノエートmp:75.8−76.
2℃ エルゴステロール−10−ウンデセノーエート IR:2932cm-1ν（CH） 2871cm-1ν（CH） 1722cm-1ν（Ｃ＝０）エステル 1639cm-1ν（Ｃ＝０） 1457cm-1δ（CH） 1371cm-1δ（CH3） 1186cm-1ν（Ｃ＝０） 983cm-1δ（CH）｝ 914cm-1Vinyl ｝ エルゴステロールラウレート mp:86,5℃ エルゴステロールパルミテート mp:99,5℃ エルゴステロールオレエート RI:1.50716 エルゴステロールリノレネート RI:1.50970 UV:253,0nm エルゴステロールリノレネート RI:1.51254 2.スチグマステロール−アル−トランス−レチネートの
調製法。
2℃ エルゴステロール−10−ウンデセノーエート IR:2932cm-1ν（CH） 2871cm-1ν（CH） 1722cm-1ν（Ｃ＝０）エステル 1639cm-1ν（Ｃ＝０） 1457cm-1δ（CH） 1371cm-1δ（CH3） 1186cm-1ν（Ｃ＝０） 983cm-1δ（CH）｝ 914cm-1Vinyl ｝ エルゴステロールラウレート mp:86,5℃ エルゴステロールパルミテート mp:99,5℃ エルゴステロールオレエート RI:1.50716 エルゴステロールリノレネート RI:1.50970 UV:253,0nm エルゴステロールリノレネート RI:1.51254 2.スチグマステロール−アル−トランス−レチネートの
調製法。
アル−トランスレチノイン酸600mg及びジメチルホル
ムアミド50mgを含むトルエン70mlの溶液に、オキサリル
クロリド360mgを５℃で滴下する。室温で４時間静置し
た後、溶媒の半分を蒸留する。残りの溶液に、トルエン
30ml中、スチグマステロール650mg及びジメチルアミノ
ピリジン50mgを添加する。その反応混合物を、100〜110
℃でさらに２時間還流する。溶媒をRotavapor上で蒸留
し、そして残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラ
フィー処理する；溶離剤はｎ−ヘキサン／酢酸エチル
（9:1）である。
ムアミド50mgを含むトルエン70mlの溶液に、オキサリル
クロリド360mgを５℃で滴下する。室温で４時間静置し
た後、溶媒の半分を蒸留する。残りの溶液に、トルエン
30ml中、スチグマステロール650mg及びジメチルアミノ
ピリジン50mgを添加する。その反応混合物を、100〜110
℃でさらに２時間還流する。溶媒をRotavapor上で蒸留
し、そして残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラ
フィー処理する；溶離剤はｎ−ヘキサン／酢酸エチル
（9:1）である。
スチグマステロール−アル−トランス−レチネート
（89℃の融点、UV吸収358,5nm）を得る。
（89℃の融点、UV吸収358,5nm）を得る。
次の化合物が類似する態様で調製される： エルゴステロール−アル−トランス−レチネート mp:132,4 133,6℃ UV:360,0nm エルゴステロール−アル−トランス−レチネート IR:2958cm-1ν（CH） 2871cm-1ν（CH） 1701cm-1ν（Ｃ＝０） 1608cm-1ν（Ｃ＝Ｃ） 1583cm-1ν（Ｃ＝Ｃ） 1457cm-1δ（CH） 1239cm-1ν（Ｃ＝０） 1153cm-1ν（Ｃ＝０） 1016cm-1ν（Ｃ＝０） 970cm-1トランス （Ｃ＝Ｃ） δ（CH） β−シトステロール−アル−トランス−レチネート UV:344,5nm コレステロール−アル−トランス−レチネート UV:354,5nm スチグマステロール−13−シス−レチネートUV:348,0nm エルゴステロール−13−シス−レチネート UV:346,0nm β−シトステロール−13−シス−レチネートUV:368,5nm コレステロール−13−シス−レチネート UV:345,5nm エルゴステロール−リノレネート UV:252,2nm スチグマステロール−アラキドネート UV:251,8nm RI:1.51320 /20℃ エルゴステロール−アル−トランス−レチネートのNMR
−分析のデータは、技術追加1/7に与えられる。
−分析のデータは、技術追加1/7に与えられる。
3.ステグマステロール−アザブリネートの調製 クロロホルム50ml中、式（XXI）のアザフリネート
〔この化合物の調製法は、Helv.Chim.Acta58（1975）17
22−1727及びHelv.Chim.Acta65（1982）353−35の参照
のこと〕80mgの溶液に、N,N′−カルボニルジイミダゾ
ール65mgを添加する。その混合物を室温で12時間静置
し、次にスチグマステロール40mgを添加する。30℃の温
度でさらに12時間静置した後、溶媒を蒸留し、そして残
留物を酢酸エチル50mlに希釈する。その溶液を、1/10N
の塩酸により１度洗浄し、そして1/10Nの水酸化ナトリ
ウムにより１度洗浄し、そして次に溶媒を蒸留する。残
留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー処理
し；溶離剤はｎ−ヘキサン／酢酸エチルの9:1溶液であ
る。
〔この化合物の調製法は、Helv.Chim.Acta58（1975）17
22−1727及びHelv.Chim.Acta65（1982）353−35の参照
のこと〕80mgの溶液に、N,N′−カルボニルジイミダゾ
ール65mgを添加する。その混合物を室温で12時間静置
し、次にスチグマステロール40mgを添加する。30℃の温
度でさらに12時間静置した後、溶媒を蒸留し、そして残
留物を酢酸エチル50mlに希釈する。その溶液を、1/10N
の塩酸により１度洗浄し、そして1/10Nの水酸化ナトリ
ウムにより１度洗浄し、そして次に溶媒を蒸留する。残
留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー処理
し；溶離剤はｎ−ヘキサン／酢酸エチルの9:1溶液であ
る。
429,5nmの最大UV吸光度を有するスチグマステロール
−アザフリネートを得る。
−アザフリネートを得る。
同じ方法により、次の化合物を調製する： β−エストラジオール−3,17−ジ−10−ウンデセノエー
ト RI:1,4816 UV:232,8/276,0nm β−エストラジオール−3,17−ジオレエート RI:1,5058 UV:232,0/280,0nm β−エストラジオール−3,17−ジ−アル−トランス−レ
チネート UV:354,5/371,0nm β−エストラジオール−３−ベンゾエート−17−ウンデ
セノエート UV:247,6nm β−エストラジオール−３−ベンゾエート−17−アル−
トランス−レチネート UV:354,5nm 4.スチグマステロール−1,2−ジパルミトイル−グリセ
ロ−ホスファチド及びスチグマステロール−1,2−ジパ
ルミトイル−グリセロ−チオホスファチドの調製法 1,2−ジパルミトイル−グリセロ−３−Ｈ−ホスホネ
ート−トリエチルアンモニウム塩は、I.Lindth and J.S
tawinski,J,Orga.Chem54,1338−1342（1989）：“Synth
esis of glycerophospholipids and their analogues v
ia H−phosphonate"の方法に従って調製される。
ト RI:1,4816 UV:232,8/276,0nm β−エストラジオール−3,17−ジオレエート RI:1,5058 UV:232,0/280,0nm β−エストラジオール−3,17−ジ−アル−トランス−レ
チネート UV:354,5/371,0nm β−エストラジオール−３−ベンゾエート−17−ウンデ
セノエート UV:247,6nm β−エストラジオール−３−ベンゾエート−17−アル−
トランス−レチネート UV:354,5nm 4.スチグマステロール−1,2−ジパルミトイル−グリセ
ロ−ホスファチド及びスチグマステロール−1,2−ジパ
ルミトイル−グリセロ−チオホスファチドの調製法 1,2−ジパルミトイル−グリセロ−３−Ｈ−ホスホネ
ート−トリエチルアンモニウム塩は、I.Lindth and J.S
tawinski,J,Orga.Chem54,1338−1342（1989）：“Synth
esis of glycerophospholipids and their analogues v
ia H−phosphonate"の方法に従って調製される。
反応生成物は、クロマトグラフィー処理による中間の
清浄操作を伴わないで次の化学段階のために使用され得
る。反応生成物600mg及びスチグマステロール600mgをピ
リジンに溶解し、そして真空下で乾燥せしめる。残留物
をピリジン15mlに再び溶解する。ピバロイクロリド0.2m
lを添加した後、この溶液を乾燥雰囲気下で30分間撹拌
する。さらに0.1mlのピバロイルクロリドを添加した
後、その溶液を室温で30分間再び撹拌する。
清浄操作を伴わないで次の化学段階のために使用され得
る。反応生成物600mg及びスチグマステロール600mgをピ
リジンに溶解し、そして真空下で乾燥せしめる。残留物
をピリジン15mlに再び溶解する。ピバロイクロリド0.2m
lを添加した後、この溶液を乾燥雰囲気下で30分間撹拌
する。さらに0.1mlのピバロイルクロリドを添加した
後、その溶液を室温で30分間再び撹拌する。
次に、反応溶液を２つの部分に分け：その溶液の第１
の部分に、ピリジン：水の98:2溶液2mlに溶解されたジ
ョジン（jodine）150mgを添加する。20℃で30分間の撹
拌の後、その反応混合物を、クロロホルム50mlに注ぐ。
この溶液を50％ナトリウム−ビスルフィット溶液20mlに
より１度及び水20mlにより２度洗浄する。分離の後、ク
ロロホルム相を、Rotavapor上で蒸留乾燥せしめる。前
記溶液の他の部分に、ピリジン：トルエンの1:1溶液2ml
中、硫黄150mgを添加する。その溶液を20℃で３時間撹
拌する。クロロホルム50mlを添加し、そして次に、その
溶液を水20mlにより２度洗浄する。分離の後、クロロホ
ルム−トルエン相を、Rotavapor上で蒸留乾燥せしめ
る。
の部分に、ピリジン：水の98:2溶液2mlに溶解されたジ
ョジン（jodine）150mgを添加する。20℃で30分間の撹
拌の後、その反応混合物を、クロロホルム50mlに注ぐ。
この溶液を50％ナトリウム−ビスルフィット溶液20mlに
より１度及び水20mlにより２度洗浄する。分離の後、ク
ロロホルム相を、Rotavapor上で蒸留乾燥せしめる。前
記溶液の他の部分に、ピリジン：トルエンの1:1溶液2ml
中、硫黄150mgを添加する。その溶液を20℃で３時間撹
拌する。クロロホルム50mlを添加し、そして次に、その
溶液を水20mlにより２度洗浄する。分離の後、クロロホ
ルム−トルエン相を、Rotavapor上で蒸留乾燥せしめ
る。
２種の粗生成物を、溶離剤としてクロロホルム／ヘキ
サンの2:1及び8:1溶液を用いて、シリカゲルカラム上で
クロマトグラフィー処理する。
サンの2:1及び8:1溶液を用いて、シリカゲルカラム上で
クロマトグラフィー処理する。
次の生成物が得られる： スチグマステロール−1,2−ジパルミトイル−グリセ
ロ−ホスファチド（171.6℃の融点を有する）及びスチ
グマステロール−1,2−ジパルミトイル−グリセロ−チ
オホスファチド（168℃の融点を有する）。
ロ−ホスファチド（171.6℃の融点を有する）及びスチ
グマステロール−1,2−ジパルミトイル−グリセロ−チ
オホスファチド（168℃の融点を有する）。
これらの２種の生成物についての融点範囲は、技術追
加2/7を参照のこと。
加2/7を参照のこと。
類似する手段で、エルゴステロール−1,2−ジパルミ
トイル−グリセロ−ホスファチドを、透明なロウ状結晶
として得る。その融点は測定することができない。
トイル−グリセロ−ホスファチドを、透明なロウ状結晶
として得る。その融点は測定することができない。
N.B.: 分光光度計Shimadzu UV−160A上で測定されたUVスペク
トル RI＝DUR−屈折計Schmidt＋Haensch,Berlin上で測定され
た屈折率 IR＝Bruker AM−360分光計に基づいて評価された分光光
度計Perkin Elmer 983G NMR−分析データーに基づいて
測定された赤外スペクトル 例１〜４に従って調製される本発明の化合物のRf値： バンド2cm/2μｌに適用されるCH2Cl2中、１％溶液。
トル RI＝DUR−屈折計Schmidt＋Haensch,Berlin上で測定され
た屈折率 IR＝Bruker AM−360分光計に基づいて評価された分光光
度計Perkin Elmer 983G NMR−分析データーに基づいて
測定された赤外スペクトル 例１〜４に従って調製される本発明の化合物のRf値： バンド2cm/2μｌに適用されるCH2Cl2中、１％溶液。
Rf値：通常のクロマトグラフィー処理、ｎ−ヘキサン／
エチルアセテート 90:10: β−エストラジオール−ジウンデセノエート 0,37 β−エストラジオール−ジオレエート 0,48 エルゴステロール−アル−トランス−レチネート0,88 エルゴステロール−リノレエート 0,82 エルゴステロール−リノレネート 0,96 スチグマステロール−グリセロ−ホスファチド 0,88 スチグマステロール−グリセト−チオホスファチド 0,94 Plate Merck Art.No.5715 本発明の濃縮物及びそのような濃縮物により調製され
たエマルジョンの展開及び透過能力の表示： 方法：濃縮領域を有するTL−Plate 0.25mm Silicagel 6
0F254Merck Art.No.11′798。
エチルアセテート 90:10: β−エストラジオール−ジウンデセノエート 0,37 β−エストラジオール−ジオレエート 0,48 エルゴステロール−アル−トランス−レチネート0,88 エルゴステロール−リノレエート 0,82 エルゴステロール−リノレネート 0,96 スチグマステロール−グリセロ−ホスファチド 0,88 スチグマステロール−グリセト−チオホスファチド 0,94 Plate Merck Art.No.5715 本発明の濃縮物及びそのような濃縮物により調製され
たエマルジョンの展開及び透過能力の表示： 方法：濃縮領域を有するTL−Plate 0.25mm Silicagel 6
0F254Merck Art.No.11′798。
溶離剤:Ca及びMgを含まないPBSダルベッコ（緩衝
化されたリンガー溶液又は生理学的塩化ナトリウム溶
液） Rf値 コレステロール 0 エルゴステロール 0 エルゴステロール−C 11:1 0.38 エルコステロール−C 11−エマルジョン:1 0.60 エルゴステロール−アル−トランス−レチネート0.55 UVITEX CF 濃／エタノール 0.49 UVITEX CF 濃−エマルジョン 0.62 P.S.:クロロホルムに溶解された0.1％物質 エマルジョン:1′000ppmの活性物質＝1mg/ml. 上記Rf値は、細胞コロニー及び特に細胞膜での本発明
の濃縮物の挙動を示す。30〜32mN/mの値を有する濃縮物
の減じられた表面張力、生成されたマイクロミセルの小
さなサイズ及びエマルジョンの低粘度性は、びじょうに
好ましい態様で細胞血漿における拡散及び展開に影響を
及ぼすすべての要因である。
化されたリンガー溶液又は生理学的塩化ナトリウム溶
液） Rf値 コレステロール 0 エルゴステロール 0 エルゴステロール−C 11:1 0.38 エルコステロール−C 11−エマルジョン:1 0.60 エルゴステロール−アル−トランス−レチネート0.55 UVITEX CF 濃／エタノール 0.49 UVITEX CF 濃−エマルジョン 0.62 P.S.:クロロホルムに溶解された0.1％物質 エマルジョン:1′000ppmの活性物質＝1mg/ml. 上記Rf値は、細胞コロニー及び特に細胞膜での本発明
の濃縮物の挙動を示す。30〜32mN/mの値を有する濃縮物
の減じられた表面張力、生成されたマイクロミセルの小
さなサイズ及びエマルジョンの低粘度性は、びじょうに
好ましい態様で細胞血漿における拡散及び展開に影響を
及ぼすすべての要因である。
式（Ｉ）〜（XV）のステロールエステル及び／又はス
テロールリン化合物を、抗腫瘍活性を有する物質として
含む自発的分散剤の組成例： ａ）１又は複数の式（Ｉ）〜（XV）のステロールエステ
ル及び／又はステロールリン化合物0.5〜25重量％； イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート
又はMiglyol 812（Dynamit Nobel）0.1〜40重量％； 乳化剤混合物Diphasol 3873（CIBA−GEIGY）20〜45重
量％； Invadin JFC800％（CIBA−GEIGY）20〜45重量％； ｂ）１又は複数の式（Ｉ）〜（XV）のステロールエステ
ル及び／又はステロールリン化合物0.5〜25重量％；イ
ソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート又
はMiglyol 812（Dynamit Nobel）0.1〜40重量％;Invad
in JFO800％（CIBA−GELGY）20〜45重量％;Soprophor
FL（Rhne−Poulenc）20〜45重量％。
テロールリン化合物を、抗腫瘍活性を有する物質として
含む自発的分散剤の組成例： ａ）１又は複数の式（Ｉ）〜（XV）のステロールエステ
ル及び／又はステロールリン化合物0.5〜25重量％； イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート
又はMiglyol 812（Dynamit Nobel）0.1〜40重量％； 乳化剤混合物Diphasol 3873（CIBA−GEIGY）20〜45重
量％； Invadin JFC800％（CIBA−GEIGY）20〜45重量％； ｂ）１又は複数の式（Ｉ）〜（XV）のステロールエステ
ル及び／又はステロールリン化合物0.5〜25重量％；イ
ソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート又
はMiglyol 812（Dynamit Nobel）0.1〜40重量％;Invad
in JFO800％（CIBA−GELGY）20〜45重量％;Soprophor
FL（Rhne−Poulenc）20〜45重量％。
Miglyol 812は、ココナッツ酸（C8〜C10）のトリグ
リセリドである、Dynamit Nobelの中性油〔オレウムニ
ュートラル（oleumneutrale）〕である。
リセリドである、Dynamit Nobelの中性油〔オレウムニ
ュートラル（oleumneutrale）〕である。
Diphasol 3873（CIBA−GEIGY）は、下記２種の化合
物（50:50）から成る界面活性混合物である： Invadin JFC800％（CIBA−GEIGY）は、９〜10個のオ
キシエチレン基を有するtert.オクチルフェニルポリオ
キシエチレンエーテルである。
物（50:50）から成る界面活性混合物である： Invadin JFC800％（CIBA−GEIGY）は、９〜10個のオ
キシエチレン基を有するtert.オクチルフェニルポリオ
キシエチレンエーテルである。
Soprophor FL（Rhne−Poulenc）は、トリスチリル
フェノールポリオキシ−エチレン−18−モノ／ジメチル
−リン酸エステルである。
フェノールポリオキシ−エチレン−18−モノ／ジメチル
−リン酸エステルである。
“複合単位”の形で本発明の濃縮物を含む製剤の医薬
生成のための例。
生成のための例。
ａ）顆粒化（顆粒及びペレット） Metolose 90SH−400（Shin−Etsu Chemical） 90.0g Avicel PH−101 80.3g 本発明の濃縮物 139.4g Aerosil 200 80.3g 390.0g エタノール110gの添加により高速度ミキサー又は流動
層における顆粒化、粉砕を伴っての18〜42メッシュスク
リーン上での篩分け、40℃で24時間の乾燥。
層における顆粒化、粉砕を伴っての18〜42メッシュスク
リーン上での篩分け、40℃で24時間の乾燥。
ｂ）腸内用及び特効性被膜 AGOAT AS−HG（Shin−Etsu Chemical）及びタルクを
有する流動層。
有する流動層。
ｃ）最終顆粒又はマイクロペレットの組成 コア材料 44重量％ 本発明の濃縮物 25重量％ 腸内用被膜 31重量％ 100％ N.B.a）のペレット又は顆粒は、AGOATTM（HPMC−AS−
Ｍ又はHPMC−AS−Ｎ）から製造され、アセトン／エタノ
ールの1:1溶液により密封され、そして従って、pH調整
及び遅放性の機能を実施することができる。カプセル中
に、従来の被膜を伴わないで充填され得る。
Ｍ又はHPMC−AS−Ｎ）から製造され、アセトン／エタノ
ールの1:1溶液により密封され、そして従って、pH調整
及び遅放性の機能を実施することができる。カプセル中
に、従来の被膜を伴わないで充填され得る。
グラフ及び表（技術追加を参照のこと） 1/7:エルゴステロール−アル−トランス−レチネートに
ついてのNMRデータ 2/7:2種のスチグマステロール−ホスファチドについて
のDSCデータ 3/7:ヒト固体腫瘍の細胞系に対する細胞毒性 生物学的アッセイ。
ついてのNMRデータ 2/7:2種のスチグマステロール−ホスファチドについて
のDSCデータ 3/7:ヒト固体腫瘍の細胞系に対する細胞毒性 生物学的アッセイ。
例１〜４に従って調製された活性物質を含む自発的分
散性濃縮物の抗腫瘍活性を、次の試験結果により確証す
る。
散性濃縮物の抗腫瘍活性を、次の試験結果により確証す
る。
1.適切な腫瘍細胞系を用いてのインビトロアッセイマイ
クロタイタープレート及び連続的希釈法を用いての生物
学的アッセイシステムを開発した。104個の腫瘍細胞/ml
のバッチを、培養培地RPMI1640に供給し、そして10％ウ
シ胎児血清（GIBCO）により不活性化し；それらを、ア
ッセイの間、それらの増殖を可能にするのに十分に低い
密度で、いわゆる非集密性単層に広げる。６〜24時間
後、サンプルを、反り当たり100μｌで添加し、これに1
00μｌの培地を、最初のウェルに添加する。この混合物
の半分を捨て、次のウェル中に移し、そして100μｌの
培地により処理する。これは、n1/2の幾何学的連続希釈
をもたらす。
クロタイタープレート及び連続的希釈法を用いての生物
学的アッセイシステムを開発した。104個の腫瘍細胞/ml
のバッチを、培養培地RPMI1640に供給し、そして10％ウ
シ胎児血清（GIBCO）により不活性化し；それらを、ア
ッセイの間、それらの増殖を可能にするのに十分に低い
密度で、いわゆる非集密性単層に広げる。６〜24時間
後、サンプルを、反り当たり100μｌで添加し、これに1
00μｌの培地を、最初のウェルに添加する。この混合物
の半分を捨て、次のウェル中に移し、そして100μｌの
培地により処理する。これは、n1/2の幾何学的連続希釈
をもたらす。
プラークアッセイにおいては、サンプルを、37℃で３
〜５日間3 1/2％のCO2下でインキュベートする。次に、
それらを染色し、そして70％メタノール、１％ホルムア
ルデヒド及び29％水の溶液において、0.1％の結晶性バ
イオレット（Fluka,Buchs）を用いて固定する。サンプ
ルを、300xの倍率の顕微鏡下で評価する。最大の細胞毒
性希釈を決定する。サンプルをまた、走査及び分光光度
計による吸光度測定により定量評価することができる。
〜５日間3 1/2％のCO2下でインキュベートする。次に、
それらを染色し、そして70％メタノール、１％ホルムア
ルデヒド及び29％水の溶液において、0.1％の結晶性バ
イオレット（Fluka,Buchs）を用いて固定する。サンプ
ルを、300xの倍率の顕微鏡下で評価する。最大の細胞毒
性希釈を決定する。サンプルをまた、走査及び分光光度
計による吸光度測定により定量評価することができる。
2.結果の評価 ヒト白血球に対する、エルゴステロール−クルエート
（ERGO−Ｃ 18:2,1′000ppmのステロールエステルを有
する標準エマルジョンとして配合される）を含む自発的
分散性濃縮物の作用： 単一の腫瘍細胞での膜透過性の証明。
（ERGO−Ｃ 18:2,1′000ppmのステロールエステルを有
する標準エマルジョンとして配合される）を含む自発的
分散性濃縮物の作用： 単一の腫瘍細胞での膜透過性の証明。
インキュベーションの後、数時間で、細胞の核のまわ
りの輪状液胞が形成されることが光顕微鏡及びまたレー
ザー走査顕微鏡により示され得る〔3T3−ネズミのPy6−
細胞；活性物質含有濃縮物の薄く広げられた中ぐらいの
濃度（＝希釈）〕。
りの輪状液胞が形成されることが光顕微鏡及びまたレー
ザー走査顕微鏡により示され得る〔3T3−ネズミのPy6−
細胞；活性物質含有濃縮物の薄く広げられた中ぐらいの
濃度（＝希釈）〕。
これらの液胞が実際、ステロールエステル活性物質を
含む分析的な表示は、ひじょうに明白であり：それは、
インキュベートされた腫瘍細胞を洗浄し、１％SDSによ
り細胞血漿を抽出し、遠心分離し、その上精液を、アセ
トン／水（85:15）中、UvitexTMCF濃縮物（CIBA−GEIG
Y）の0.05％溶液と共に混合することを包含する。
含む分析的な表示は、ひじょうに明白であり：それは、
インキュベートされた腫瘍細胞を洗浄し、１％SDSによ
り細胞血漿を抽出し、遠心分離し、その上精液を、アセ
トン／水（85:15）中、UvitexTMCF濃縮物（CIBA−GEIG
Y）の0.05％溶液と共に混合することを包含する。
本発明のステロールエステルは、マーカーUvitexTMCF
濃縮物により通常、引き起こされる長波UV−セグメント
における蛍光を消滅せしめる。薄層プレートは、青色を
示す。366nmでのUV走査、細管領域電気泳動によるマイ
クロ透析及びレーザー誘発性蛍光検出（EURUPHOR IRIS
2000）。
濃縮物により通常、引き起こされる長波UV−セグメント
における蛍光を消滅せしめる。薄層プレートは、青色を
示す。366nmでのUV走査、細管領域電気泳動によるマイ
クロ透析及びレーザー誘発性蛍光検出（EURUPHOR IRIS
2000）。
機能的な研究。
ファゴサイト−シス及び呼吸破裂試験（Rospiratory
Burst Test）を、エルゴステロール−アル−トランス−
レチネートの0.25％濃縮物により行なった。その評価
は、E.コリ（E.coli）細菌に対する、ヘパリン化された
新鮮なヒト末梢血液により行なわれた。流れ血球計数器
（FACS）上での分析。細胞内工程が投与量依存性である
ことが明白に明らかになった。これは、エルゴステロー
ル−アル−トランス−レチネートが細胞により摂取され
る間接的な結論を導びく。（アッセイはANAWA LABORATO
RIES S.A.,Wangen/ZH;Dr.Peter Jollerにより行なわ
れ；直接的な測定は、検出の限界以下の極端な希釈のた
め不可能であった）。
Burst Test）を、エルゴステロール−アル−トランス−
レチネートの0.25％濃縮物により行なった。その評価
は、E.コリ（E.coli）細菌に対する、ヘパリン化された
新鮮なヒト末梢血液により行なわれた。流れ血球計数器
（FACS）上での分析。細胞内工程が投与量依存性である
ことが明白に明らかになった。これは、エルゴステロー
ル−アル−トランス−レチネートが細胞により摂取され
る間接的な結論を導びく。（アッセイはANAWA LABORATO
RIES S.A.,Wangen/ZH;Dr.Peter Jollerにより行なわ
れ；直接的な測定は、検出の限界以下の極端な希釈のた
め不可能であった）。
ヒト腫瘍細胞系による試験。
BATTELLE INSTITUTE,Frankfurt,FRG.（Dr.Matlhias G
IESE）は、比較的ゆっくり増殖する固体ヒト腫瘍の種々
の選択された細胞系に対する細胞毒性効果を評価した。
そのアッセイは、次の腫瘍細胞系（German Cancer Rese
arch Center DKFZ,Heidelberg,FRGにより供給され
る）： １ J28 :膀胱癌 ２ LX−1 :肺癌 ３ TCTL−1M:腎臓癌 ４ CX−1 :結腸の腺癌 ５ DAN−C:膵臓癌 に対して、下記化合物： Ａ エルゴステロール−10−ウンデセノエート（ERGO−
C11:1） Ｂ エルゴステロール−アル−トランス−レチネートの
２％濃縮物（重量による）により行なわれた。
IESE）は、比較的ゆっくり増殖する固体ヒト腫瘍の種々
の選択された細胞系に対する細胞毒性効果を評価した。
そのアッセイは、次の腫瘍細胞系（German Cancer Rese
arch Center DKFZ,Heidelberg,FRGにより供給され
る）： １ J28 :膀胱癌 ２ LX−1 :肺癌 ３ TCTL−1M:腎臓癌 ４ CX−1 :結腸の腺癌 ５ DAN−C:膵臓癌 に対して、下記化合物： Ａ エルゴステロール−10−ウンデセノエート（ERGO−
C11:1） Ｂ エルゴステロール−アル−トランス−レチネートの
２％濃縮物（重量による）により行なわれた。
次の生物学的応答変性剤（BRM）が対照として使用さ
れた： a.rhu インターフェロン−γ（Biozo1,BRD） b.rhu 腫瘍懐死因子α（Biozol,BRD）。
れた： a.rhu インターフェロン−γ（Biozo1,BRD） b.rhu 腫瘍懐死因子α（Biozol,BRD）。
結果は、一連の希釈度で及び指示体としてIC50値を用
いて与えられる。
いて与えられる。
それぞれ24時間及び72時間、37℃での細胞のインキュ
ベーション:3及び14日後、生体染色。活性物質含有率に
基づいて計算された試験範囲1:106〜1:109。
ベーション:3及び14日後、生体染色。活性物質含有率に
基づいて計算された試験範囲1:106〜1:109。
個々の細胞系間のみでの少々の差異並びに２種の濃縮
物間での比較的低い差異が明らかになった。IC50は、希
釈範囲1:107で中心であった。
物間での比較的低い差異が明らかになった。IC50は、希
釈範囲1:107で中心であった。
要約すれば、試験の発見は、腫瘍細胞に対する明白且
つ十分な細胞毒性効果を示したが、しかし細胞増殖抑制
効果はほとんど示さない。
つ十分な細胞毒性効果を示したが、しかし細胞増殖抑制
効果はほとんど示さない。
最強の細胞毒性効果が、LX−１細胞培養物に対するエ
ルゴステロール−10−ウンデセノエート（ERGO−Ｃ 1
1;1）のために示された。しかしながら、対照物質BRM
は、アッセイに含まれる５種の細胞系のいづれかに対し
ても測定できる効果を示さなかった。
ルゴステロール−10−ウンデセノエート（ERGO−Ｃ 1
1;1）のために示された。しかしながら、対照物質BRM
は、アッセイに含まれる５種の細胞系のいづれかに対し
ても測定できる効果を示さなかった。
他方、比較できる抗腫瘍活性は、次の化合物を含む濃
縮物により得られた： エルゴステロール−オレエート（ERGO−C18:1） エルゴステロール−リノレネート（ERGO−C18:3） エルゴステロールエステル−化合物（10種のエステ
ル） スチグマステロール−グルコシド／ホスファチド−混
合物。
縮物により得られた： エルゴステロール−オレエート（ERGO−C18:1） エルゴステロール−リノレネート（ERGO−C18:3） エルゴステロールエステル−化合物（10種のエステ
ル） スチグマステロール−グルコシド／ホスファチド−混
合物。
図表3/7:ヒト固体腫瘍に対する細胞毒性。技術追加を参
照のこと。
照のこと。
National Cancer Institute,Bethesdaにより行なわれ
たインビトロアッセイ。
たインビトロアッセイ。
60種の異なったヒト腫瘍細胞系によりそれらの開発治
療プログラム下でNCIにより行なわれた広い組織的な試
験が次の８種のパネルを包含した： 白血病 非−小細胞肺癌 小細胞肺癌 結腸癌 CNA癌 黒色腫 卵巣癌 腎臓癌 次の測定ロッドが適用された： PG（％増殖率） 投与量−応答曲線 平均的グラフ 図表4/7,5/7,6/7及び7/7は、下記化合物のためのグラ
フ的及び統計学的要約の全体の結果を示す： エルゴステロール10−ウンデセノエート−濃縮物及び
エルゴステロール−アル−トランス−レチネート−濃縮
物。
療プログラム下でNCIにより行なわれた広い組織的な試
験が次の８種のパネルを包含した： 白血病 非−小細胞肺癌 小細胞肺癌 結腸癌 CNA癌 黒色腫 卵巣癌 腎臓癌 次の測定ロッドが適用された： PG（％増殖率） 投与量−応答曲線 平均的グラフ 図表4/7,5/7,6/7及び7/7は、下記化合物のためのグラ
フ的及び統計学的要約の全体の結果を示す： エルゴステロール10−ウンデセノエート−濃縮物及び
エルゴステロール−アル−トランス−レチネート−濃縮
物。
NCIにより広範な評価の主要結果は、BATTELLE INSTIT
UTEにより達成せられる発見にまったく相当し、すなわ
ち本発明の濃縮物は、抗増殖効果、すなわち増殖阻害を
示すのみならず、また真の且つ一般的な細胞毒性も示
す。これは特に、短い倍加時間を有し、そして遅い増殖
（固体）腫瘍系よりも抗腫瘍剤に対して比較的より敏感
であるそれらの細胞系により示される。
UTEにより達成せられる発見にまったく相当し、すなわ
ち本発明の濃縮物は、抗増殖効果、すなわち増殖阻害を
示すのみならず、また真の且つ一般的な細胞毒性も示
す。これは特に、短い倍加時間を有し、そして遅い増殖
（固体）腫瘍系よりも抗腫瘍剤に対して比較的より敏感
であるそれらの細胞系により示される。
また、Michael R.Boyd:Status of the NCI Preclinic
al Antitumor Drug Discovery Screen,PPO updates,Vo
l.3,October 1989,Number 10及びAnne Mouksなど.,:Fea
sibility of a High−flux Anticancer Drug Screen us
ing a diverse Panel of Cultured human Tumor Cell L
ines.Journal of National Cancer Institute,Vol.83,N
o.11、June 5,1991も参照のこと。
al Antitumor Drug Discovery Screen,PPO updates,Vo
l.3,October 1989,Number 10及びAnne Mouksなど.,:Fea
sibility of a High−flux Anticancer Drug Screen us
ing a diverse Panel of Cultured human Tumor Cell L
ines.Journal of National Cancer Institute,Vol.83,N
o.11、June 5,1991も参照のこと。
肝臓バリヤー試験 肝臓バリヤー試験を、ラット肝臓に対してInstitute
of Clinical Pharmacology of the University of Bern
e（Prof.Dr.R.Preisig）により行なった。それぞれ２％
のエルゴステロール−10−ウンデセノエート（ERGO−Ｃ
11:1）及び２％のエルゴステロール−アル−トランス
−レチネートを含む本発明の２種の濃縮物を、平行して
研究した。濃縮物を蒸留水により1:10、1:100及び1:100
0に希釈し、そして次に、リンガー溶液により注射し
た。20分間の個々の試験操作の間、15個のプローブを取
った。分析研究が、P/ACE Systam 2000,Version 1.50 o
f Beckman Instrumentaに基づく細管領域電気泳動（12k
V）により行なわれた。結果：肝臓バリヤーは、10〜12
分内で、本発明の濃縮物、または最少に希釈された濃縮
物により完全に通される。
of Clinical Pharmacology of the University of Bern
e（Prof.Dr.R.Preisig）により行なった。それぞれ２％
のエルゴステロール−10−ウンデセノエート（ERGO−Ｃ
11:1）及び２％のエルゴステロール−アル−トランス
−レチネートを含む本発明の２種の濃縮物を、平行して
研究した。濃縮物を蒸留水により1:10、1:100及び1:100
0に希釈し、そして次に、リンガー溶液により注射し
た。20分間の個々の試験操作の間、15個のプローブを取
った。分析研究が、P/ACE Systam 2000,Version 1.50 o
f Beckman Instrumentaに基づく細管領域電気泳動（12k
V）により行なわれた。結果：肝臓バリヤーは、10〜12
分内で、本発明の濃縮物、または最少に希釈された濃縮
物により完全に通される。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/575 Ａ６１Ｋ 31/575 31/66 31/66 Ｃ０７Ｊ 51/00 Ｃ０７Ｊ 51/00 (72)発明者 リバラ，ジョルジオ イタリア国，イ―10126 トリノ，コル ソ ブラマンテ 88，レ モリネッテ, オスペダレ マジョーレ サン ジョバ ンニ バッティスタ (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07J 9/00,51/00
Claims (19)
- 【請求項１】下記式（Ｉ）〜（XV）： 〔式中、式（Ｉ）〜（Ｘ）においては、R1はC1−C10−
アルキル又はC2−C10−アルケニル基であり、そして式
（Ｉ）〜（XII）において、R2はそれぞれ下記式（XVI）
及び（XVII）の基を表わし： （式中、ｎは1,2,3,4又は５であり、そしてR5は、下記
式： で表わされる基の中の１つを表わし、又は下記式（XVII
I）： 式中、R6はC1−C32−アルキル又はC2−C32−アルケニル
基を示し、そしてＸは酸素、硫黄又はセレニウム原子を
表わす）で表わされる基を示す）そして式（XIII）〜
（XV）において、R3はC4−C32−アルキル又はC4−C32−
アルケニル／アルカポリエン基を表わす〕で表わされる
ステロールエステル又はステロールリン化合物又はその
ようなステロールエステル及び／又はステロールリン化
合物の組合せ0.001〜25重量％を抗腫瘍成分として含
み、さらに医薬的に許容でき、そしてヒドロトロープ剤
又は補助乳化剤として作用する溶媒又は溶媒混合物0.00
1〜40重量％、医薬的に許容できる界面活性剤又は界面
活性剤混合物0.001〜90重量％及び場合によっては、ビ
タミン又はプロビタミン10重量％まで、及び遊離酸10重
量％までを含む、腫瘍の処置及び予防のための並びにヒ
ト及び動物における腫瘍細胞の増殖の阻止のための自発
的分散性濃縮物。 - 【請求項２】抗腫瘍成分としての式（Ｉ），（II A），
（III），（IV），（V A）〜（X A）及び（XI）〜（XII
I）〔（Ｉ），（II A），（III），（IV），（V A）〜
（X A）及び（XI）〜（XIII）においては、R1はC1−C10
−アルキル又はC2−C10−アルケニル基であり、そして
式（Ｉ）〜（XII）において、R2はそれぞれ下記式（XV
I）及び（XVII）の基を表わし： （式中、ｎは1,2,3,4又は５であり、そしてR5は、下記
式： で表わされる基の中の１つを表わし、又は下記式（XVII
I）： （式中、R6はC1−C32−アルキル又はC2−C32−アルケニ
ル基を示し、そしてＸは酸素、硫黄又はセレニウム原子
を表わす）で表わされる基を示す）そして式（XIII）〜
（XV）において、R3はC4−C32−アルキル又はC4−C32−
アルケニル／アルカポリエン基を表わし、そして下記式
（II A），（V A）及び（X A）： において、R4はそれぞれ下記式（XVI）及び（XVII）： で表わされる基を表わし、但し、式（II A）におけるR4
は化合物コレスト−５−エン−オール−トランス−レチ
ネートではない〕で表わされるステロールエステル及び
ステロールリン化合物又はそのようなステロールエステ
ル及び／又はステロールリン化合物の組合せ0.001〜25
重量％、並びに医薬的に許容でき、そしてヒドロトロー
プ剤又は補助乳化剤として作用する溶媒又は溶媒混合物
0.001〜40重量％、医薬的に許容できる界面活性剤又は
界面活性剤混合物0.001〜90重量％及び場合によって
は、ビタミン又はプロビタミン10重量％まで、及び遊離
酸10重量％までを含む請求の範囲第１項記載の自発的分
散性濃縮物。 - 【請求項３】抗腫瘍成分としての請求の範囲第１項記載
の式（Ｉ）〜（XV）のステロールエステル又はステロー
ルリン化合物又はそのような成分の組合せ0.001〜15重
量％、並びに医薬的に許容でき、そしてヒドロトロープ
剤又は補助乳化剤として作用する溶媒又は溶媒混合物0.
1〜40重量％、医薬的に許容できる界面活性剤又は界面
活性剤混合物0.001〜90重量％及び場合によっては、ビ
タミン又はプロビタミン10重量％まで、及び遊離酸10重
量％までを含む請求の範囲第１項記載の自発的分散性濃
縮物。 - 【請求項４】前記医薬的に許容できる界面活性剤又は界
面活性剤混合物が、 ａ）アニオン性、カチオン性、両性又は非イオン性であ
り、そしてｂ）２〜18の親水性−新油性バランスを有
し、そして前記溶媒又は溶媒混合物が脂肪族カルボン酸
エステル又は中性油である請求の範囲第３項記載の自発
的分散性濃縮物。 - 【請求項５】抗腫瘍成分として、請求の範囲第１項記載
の式（Ｉ）〜（XV）のステロールエステル又はステロー
ルリン化合物7.5〜15重量％、並びにイソプロピルミリ
ステート又はイソプロピルパルミテート又は中性油0.1
〜40重量％、下記式： で表わされる２種のテンシドの50:50混合物20〜45重量
％及び９〜10個のオキシエチレン基を有するtert.オク
チルフェニルポリオキシエチレンエーテル20〜45重量％
を含む請求の範囲第４項記載の自発的分散性濃縮物。 - 【請求項６】抗腫瘍成分として、請求の範囲第１項記載
の式（Ｉ）〜（XV）のステロールエステル又はステロー
ルリン化合物7.5〜15重量％、並びにイソプロピルミリ
ステート又はイソプロピルパルミテート又は中性油0.1
〜40重量％、下記式： で表わされるテンシド20〜45重量％及び９〜10個のオキ
シエチレン基を有する tert.オクチルフェニルポリオキシエチレンエーテル20
〜45重量％を含む請求の範囲第４項記載の自発的分散性
濃縮物。 - 【請求項７】ヒト及び動物におけるウィルス疾患を予防
し、そして処置するための、式（Ｉ）〜（XV）で表わさ
れるステロールエステル化合物を含んで成る請求の範囲
第１項記載の自発的分散性濃縮物。 - 【請求項８】請求の範囲第１又は２項記載を自発的分散
性濃縮物、並びに医薬的に許容できる賦形剤、希釈剤、
安定剤又はそれらの組合せ10重量％までを含んで成る、
腫瘍の処置及び予防のための並びにヒト及び動物におけ
る腫瘍細胞の増殖の阻止のための医薬製剤。 - 【請求項９】請求の範囲１又は２項記載の自発的分散性
濃縮物１〜95重量％を含み、そして単位型投与形にカプ
セル又はアンプルとして加工される請求の範囲第８項記
載の医薬製剤。 - 【請求項１０】請求の範囲１又は２項記載の自発的分散
性濃縮物１〜95重量％を含み、そしてマイクロペレッ
ト、顆粒、被覆された錠剤、錠剤及び坐剤から成る群か
ら選択された投与形に加工される請求の範囲第８項記載
の医薬製剤。 - 【請求項１１】顆粒又はペレットのためのコア材料44
部、自発的分散性濃縮物25部及びヒドロキシプロピル−
メチルセルロース−アセテート−スクシネート基材の腸
内用及び遅開放性被膜31部を含む請求の範囲９又は10項
記載の医薬製剤。 - 【請求項１２】それぞれ顆粒及びペレットのためのコア
材料64部及び請求の範囲１及び２項記載の本発明の濃縮
物36部を含み、そしてヒドロキシプロピル−メチルセル
ロース−アセテート−スクシネートから製造させるカプ
セル中に充填された請求の範囲９及び10項記載の医薬製
剤。 - 【請求項１３】下記式（Ｉ），（II A），（III），（I
V），（I A）〜（IX），（X A）及び（XI）〜（XIII: 〔式中、式（Ｉ）〜（X A）においては、R1はC1−C10−
アルキル又はC2−C10−アルケニル基であり、そして式
（Ｉ）〜（XII）において、R2はそれぞれ下記式（XVI）
及び（XVII）の基を表わし： （式中、ｎは1,2,3,4又は５であり、そしてR5は、下記
式： で表わされる基の中の１つを表わし、又は下記式（XVII
I）： （式中、R6はC1−C32−アルキル又はC2−C32−アルケニ
ル基を示し、そしてＸは酸素、硫黄又はセレニウム原子
を表わす）で表わされる基を示す）そして式（XIII）に
おいて、R3はC4−C32−アルキル又はC4−C32−アルケニ
ル／アルカポリエン基を表わし、そして式（II A），
（V A）及び（X A）において、R4はそれぞれ下記式： で表わされる基を表わし、但し、式（II A）は、既知の
化合物コレスト−５−エン−３−オール−トランス−レ
チネートではない〕で表わされるステロールエステル及
びステロールホスファチド。 - 【請求項１４】前記式（Ｉ），（II A），（III），（I
V），（V A）〜（IX）及び（X A）に関して、基R1はC1
−C10−アルキル又はC2−C10−アルケニル基を表わし、
そして式（Ｉ），（III），（IV），（VI）〜（IX），
（XI）及び （XII）におけるR2は、下記式（XX）： で表わされる化合物；又は下記式（XXII）： で表わされる化合物；又は下記式（XVIII）： 〔式中、R6はC1−C32−アルキル又はC2−C32−アルケニ
ル基を表わし、そしてＸは酸素又は硫黄原子を表わす〕
で表わされる基を表わし、そして式（XIII）において、
R3はC4−C32−アルキル又はC4−C32−アルケニル／アル
カポリエン基を表わし、そして式（II A），（V A）及
び（X A）におけるR4は、下記式（XX）： で表わされる化合物；又は下記式（XXII）： で表わされる化合物を表わし、但し式（II A）は、既知
の化合物コレスト−５−エン−３−オール−トランス−
レチネートでない請求の範囲第13項記載の化合物。 - 【請求項１５】請求の範囲第14項記載の化合物： スチグマステロール−オール−スランス−レチネート、 スチグマステロール−13−シス−レチネート、 エルゴステロール−オール−トランス−レチネート、 エルゴステロール−13−シス−レチネート、 スチグマステロール−1,2−ジパルミトイル−グリセロ
−ホスファチド、 スチグマステロール−1,2−ジパルミトイル−グリセロ
−チオホスファチド、 エルゴステロール−1,2−ジパルミトイル−グリセロ−
ホスファチド、 エルゴステロールクロトネート、 エルゴステロールカプロイレート、 エルゴステロール−10−ウンデセノエート、 エルゴステロールラウレート、 エルゴステロール−トランス−２−ドデセノエート、 エルゴステロールパルミテート、 エルゴステロールオレエート、 エルゴステロールリノレエート、 エルゴステロールリノレネート、 エストラジオール−3,17−ジ−オール−トランス−レチ
ネート、 エストラジオール−３−ベンゾエート−17−オール−ト
ランス−レチネート。 - 【請求項１６】請求の範囲第13項記載の式（Ｉ），（II
A），（III），（IV），（V A）〜（IX），（X A）及
び（XI）〜（XIII）のステロールエステルの製造方法で
あって、それぞれ下記式（XXIII）及び（XXIV）： 〔式中、ｎは1,2,3,4又は５であり、そしてR5は、下記
式： で表わされる基の１つを表わす〕で表わされる化合物と
N,N′−カルボニルジイミダゾールとを不活性溶媒中、
触媒量のアルコラートの存在下で25〜70℃で反応せし
め、そして続いて、生成されたイミダゾールと、下記式
（XXV）〜（XXXVII）： で表わされるステロールとを反応せしめることを含んで
成る方法。 - 【請求項１７】請求の範囲第13項記載の式（Ｉ），（II
A），（III），（IV），（V A）〜（IX），（X A）及
び（XI）〜（XIII）のステロールエステルの調製方法で
あって、式（XXIII）の化合物と塩素化及び臭素化剤と
を反応せしめ、 そして続いて、得られた酸クロリド又は酸ブロミドと請
求の範囲第15項記載の式（XXV）〜（XXXVII）のステロ
ールとを、触媒の存在下で、不活性性溶媒下で40〜120
℃で反応せしめることを含んで成る方法。 - 【請求項１８】請求の範囲第13項記載の式（XIII）のス
テロールエステルの調製方法であって、下記式（XXXV
I）： R7−COOH（XXXVI） 〔式中、R7はC4−C32アルキル又はC4〜C32−アルケニル
又はアルカポリエン基である〕で表わされる化合物とそ
れぞれ塩素化及び臭素化剤とを反応せしめ、そして続い
て、それらの得られた酸クロリド又は酸ブロミドと下記
式（XXXVII）： で表わされるステロールとを触媒の存在下で、不活性溶
媒中において40〜120℃の温度で反応せしめることを含
んで成る方法。 - 【請求項１９】請求の範囲第13項記載の式（Ｉ），（II
I），（IV），（VI）〜（IX）及び（XI）〜（XIII）の
ステロールリン化合物の調製方法であって、下記式（XX
XVIII）： 〔式中、R6はC1−C32−アルキル又はC2−C32−アルケニ
ル又はアルカポリエン基を表わす〕で表わされる化合物
とピバロイルクロリドとを不活性溶媒下で反応せしめ、
そして続いて、その得られた生成物と式（XXV）〜（XXX
IV）及び（XXXVII）のステロールとを反応せしめること
を含んで成る方法。
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