CN101647850A - 杜仲化学成分作为植物雌激素的新用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了杜仲化学成分作为植物雌激素的新用途。具体地说，本发明涉及杜仲提取物在制备用于治疗和/或预防与哺乳动物(特别是人)雌激素分泌不足相关的疾病的药物中的用途。还涉及选自下列成分的一种或多种的组合在制备用于治疗和/或预防与哺乳动物(特别是人)雌激素分泌不足相关的疾病的药物中的用途：白桦脂酸、京尼平、桃叶珊瑚苷、松脂醇二葡萄糖苷、丁香脂素二葡萄糖苷、松脂醇单葡萄糖苷、丁香脂素单葡萄糖苷、汉黄芩素、千叶素A、黄芩素、和二氢查耳酮3－O－β－D－葡萄糖苷；以及涉及包含杜仲提取物或其中的活性成分的药物组合物。杜仲提取物以及其中的单体化学成分具有有效的植物雌激素的作用。
Description
技术领域
本发明涉及传统中药材杜仲中的若干化学成分的新用途，特别是杜仲中的黄酮类、环烯醚萜和木质素类化学成份作为植物雌激素的新的制药用途。
背景技术
妇女到更年期后因为卵巢不断衰竭，雌激素分泌减少，由雌激素介导的各种生理过程都受到影响，产生心悸、胸闷、忧虑、抑郁、易激动、失眠、记忆力减退等生理和心理症状，这些症状统称为更年期综合征；由于雌激素分泌减少的影响造成的骨质疏松症称为退行性骨质疏松症。为了治疗和/或预防上述病症，一种有益的方法就是补充雌激素。但是，多年来的临床实践发现，长期服用雌激素会大大增加乳腺癌发病的风险。因此，寻找具有雌激素活性而又没有雌激素副作用的植物雌激素，仍是本领域技术人员重点研究的方向。
杜仲为杜仲科植物杜仲Eucommia ulmoides Oliv.的树皮，又名思仙(《本经》)，木绵、思仲(《别录》)，石思仙(《本草衍义补遗》)。味甘微辛，性温入肝、肾经。具有补肝肾，强筋骨，安胎的功效。用于治疗腰脊酸疼，足膝痿弱，小便余沥，阴下湿痒，胎漏欲堕，胎动不安，高血压。
鉴于杜仲良好的效果，药物学家对其化学成分进行了广泛的研究。目前从杜仲中分离的生物活性成分主要有三类，木质素类，环烯醚萜类和黄酮类等化学成分。现代药理研究表明，杜仲的降压作用与松脂醇二葡萄糖苷、生物碱、绿原酸、桃叶珊瑚苷和糖类有关。抗肿瘤作用与木质素、苯丙素和环烯醚萜有关。其水煎液和醇提液均有补肾、增强免疫作用。杜仲药材还有抗氧化、抗衰老、抗肌肉骨骼老化、抗菌、抗病毒的作用。
CN101347418(中国专利申请号：200710044099.5，公开日：2009年1月21日)研究了8-O-4′型木质素在制备抗补体活性药物中的用途，该发明据说从中药杜仲中分离提取到化合物8-O-4′型木脂素，经体外实验证实对在补体系统的经典和旁路途径激活所引发的细胞溶血有抑制，对补体系统的经典和旁路途径激活有明显抑制作用；药理试验结果证明，具有显著的抗补体作用，且有效浓度低。
CN101260131(中国专利申请号：200810031122.1，公开日：2008年9月10日)公开了从杜仲中提取得到环烯醚萜活性部位及单体京尼平甙酸(geniposidic acid，GPA)、京尼平甙(geniposide，GP)及桃叶珊瑚甙(aucubin，AU)的方法，该方法以杜仲(皮、叶或籽)为原料，采用常规浸提法、超声波提取法或微波提取法对原材料进行提取，以溶剂萃取、特种吸附剂吸附分离等方法对提取液进行初步纯化，得到环烯醚萜活性部位(环烯醚萜总量不低于50％)，再采用制备高效液相色谱技术，以醇-水溶液为流动相，对GPA、GP和AU进行分离，低温浓缩并冷冻干燥，得到以上三种单体，其含量均不低于90％。
现有技术尚未见有关于杜仲特别是其提取物，更特别地是其单体化学成分具有植物雌激素的作用。为了更好的利用杜仲，本发明人对杜仲的药效物质基础进行了进一步的研究。本发明人令人意外地发现，中药材杜仲，特别是其提取物，更特别地是从杜仲中提取的单体化学成分具有有效的植物雌激素的作用。
发明内容
本发明人对杜仲进行系统植物化学分离，得到11个化合物，用植物雌激素受体激活模型进行活性筛选，发现黄酮类、环烯醚萜类和木质素类化学成分中多种成分都能明显激活雌激素受体的表达，表明这些化合物具有雌激素活性，有望将中药材杜仲，特别是其提取物，更特别地是从杜仲中提取的单体化学成分开发为例如雌激素受体激活剂，以用于治疗和/或预防与雌激素分泌不足相关的疾病或病症例如妇女更年期综合征和退行性骨质疏松症的新型药物。本发明基于上述发现而得以完成。
为此，本发明第一方面提供了杜仲在制备用于治疗和/或预防与哺乳动物(特别是人)雌激素分泌不足相关的疾病的药物中的用途。
根据本发明第一方面任一项的用途，其中所述的雌激素分泌不足相关的疾病选自：更年期综合征、骨质疏松症、退行性骨质疏松症、心脑血管疾病、乳腺癌。
根据本发明第一方面任一项的用途，其中所述的药物的剂量为所述哺乳动物每天每kg体重相当于杜仲药材1-40g，优选2-20g，更优选5-10g。
本发明第二方面提供了杜仲提取物在制备用于治疗和/或预防与哺乳动物(特别是人)雌激素分泌不足相关的疾病的药物中的用途。
根据本发明第二方面任一项的用途，其中所述的雌激素分泌不足相关的疾病选自：更年期综合征、骨质疏松症、退行性骨质疏松症、心脑血管疾病、乳腺癌。
根据本发明第二方面任一项的用途，其中所述的杜仲提取物中包含至少一种选自以下的成分：白桦脂酸、京尼平、桃叶珊瑚苷、松脂醇二葡萄糖苷、丁香脂素二葡萄糖苷、松脂醇单葡萄糖苷、丁香脂素单葡萄糖苷、汉黄芩素、千叶素A、黄芩素、和二氢查耳酮3-O-β-D-葡萄糖苷。
根据本发明第二方面任一项的用途，其中所述的杜仲提取物中包含以下的成分：白桦脂酸、京尼平、桃叶珊瑚苷、松脂醇二葡萄糖苷、丁香脂素二葡萄糖苷、松脂醇单葡萄糖苷、丁香脂素单葡萄糖苷、汉黄芩素、千叶素A、黄芩素、和二氢查耳酮3-O-β-D-葡萄糖苷。
根据本发明第二方面任一项的用途，其中所述白桦脂酸、京尼平、桃叶珊瑚苷、松脂醇二葡萄糖苷、丁香脂素二葡萄糖苷、松脂醇单葡萄糖苷、丁香脂素单葡萄糖苷、汉黄芩素、千叶素A、黄芩素、和二氢查耳酮3-O-β-D-葡萄糖苷的总量占所述提取物总重量的10-90％(w/w，即重量百分数，下同)，优选20～80％(w/w)，更优选30～60％(w/w)。
根据本发明第二方面任一项的用途，其中所述的药物的剂量为所述哺乳动物每天每kg体重相当于杜仲药材1-40g，优选2-20g，更优选5-10g。
根据本发明第二方面任一项的用途，其中所述的杜仲提取物是经如下步骤制备的：将杜仲用含水乙醇溶液提取；使所得醇提取物用石油醚萃取，弃醚层，将残余物浓缩，干燥，得提取物；或者使所得醇提取物依次用石油醚、氯仿、乙酸乙酯和正丁醇萃取，将各萃取物分别回收溶剂后得固形物，合并氯仿部分、乙酸乙酯部分和正丁醇部分的固形物，得提取物。
根据本发明第二方面任一项的用途，其中所述的杜仲提取物是经如下步骤制备的：
a)将杜仲用2～20倍量(优选5～15倍量，更优选8～12倍量，例如10倍量)的60～98％(优选70～98％，更优选80～98％，例如80％、85％、90％、95％或98％)乙醇浸泡5～24小时(优选5～18小时，更优选8～15小时)；
b)回流提取0.5～10小时(优选0.5～8小时，更优选0.5～6小时，更优选0.5～4小时，更优选1～4小时，例如1小时、2小时、3小时、4小时)，倾出提取液；
c)任选地使步骤b)的药渣重复进行步骤a)和步骤b)1～3次(例如1次、2次、3次)；
d)合并步骤b)和步骤c)的提取液，过滤，滤液回收乙醇至在室温下的密度约为1.15-1.20的浓缩液；
e)使步骤d)的浓缩液用石油醚萃取，弃醚层，将残余物浓缩，干燥，得提取物；或者，e)使步骤d)的浓缩液依次用石油醚、氯仿、乙酸乙酯和正丁醇萃取，将各萃取物分别回收溶剂后得固形物，合并氯仿部分、乙酸乙酯部分和正丁醇部分的固形物，得提取物。
上述方法所得的提取物可通过本发明下文所述的纯化步骤知晓，或者直接进行色谱分析测得该提取物中包含至少一种选自以下的成分：白桦脂酸、京尼平、桃叶珊瑚苷、松脂醇二葡萄糖苷、丁香脂素二葡萄糖苷、松脂醇单葡萄糖苷、丁香脂素单葡萄糖苷、汉黄芩素、千叶素A、黄芩素、和二氢查耳酮3-O-β-D-葡萄糖苷，优选的是包含全部的上述11种成分。
本发明第三方面提供了选自下列成分的一种或多种的组合在制备用于治疗和/或预防与哺乳动物(特别是人)雌激素分泌不足相关的疾病的药物中的用途：白桦脂酸、京尼平、桃叶珊瑚苷、松脂醇二葡萄糖苷、丁香脂素二葡萄糖苷、松脂醇单葡萄糖苷、丁香脂素单葡萄糖苷、汉黄芩素、千叶素A、黄芩素、和二氢查耳酮3-O-β-D-葡萄糖苷。
根据本发明第三方面任一项的用途，其中所述的雌激素分泌不足相关的疾病选自：更年期综合征、骨质疏松症、退行性骨质疏松症、心脑血管疾病、乳腺癌。
根据本发明第三方面任一项的用途，其为下列成分在制备用于治疗和/或预防与哺乳动物(特别是人)雌激素分泌不足相关的疾病的药物中的用途：白桦脂酸、京尼平、桃叶珊瑚苷、松脂醇二葡萄糖苷、丁香脂素二葡萄糖苷、松脂醇单葡萄糖苷、丁香脂素单葡萄糖苷、汉黄芩素、千叶素A、黄芩素、和二氢查耳酮3-O-β-D-葡萄糖苷。
根据本发明第三方面任一项的用途，以所述哺乳动物每天每kg体重计，其中所述各成分单独或任意组合时的剂量可以相互独立地分别为：
| 成分 | 剂量(mg/kg体重/天) |
| 白桦脂酸 | 0.01-4mg(优选0.1-1mg) |
| 京尼平 | 0.01-4mg(优选0.1-1mg) |
| 桃叶珊瑚苷 | 0.05-2mg(优选0.2-1mg) |
| 松脂醇二葡萄糖苷 | 0.01-4mg(优选0.1-1mg) |
| 丁香脂素二葡萄糖苷 | 0.01-4mg(优选0.1-1mg) |
| 松脂醇单葡萄糖苷 | 0.05-2mg(优选0.2-1mg) |
| 丁香脂素单葡萄糖苷 | 0.05-2mg(优选0.2-1mg) |
| 汉黄芩素 | 0.05-2mg(优选0.2-1mg) |
| 千叶素A | 0.05-2mg(优选0.2-1mg) |
| 黄芩素 | 0.01-4mg(优选0.1-1mg) |
| 二氢查耳酮3-O-β-D-葡萄糖苷 | 0.05-2mg(优选0.2-1mg) |
根据本发明第三方面任一项的用途，其中下列成分的一种或多种的组合是从杜仲中提取得到：白桦脂酸、京尼平、桃叶珊瑚苷、松脂醇二葡萄糖苷、丁香脂素二葡萄糖苷、松脂醇单葡萄糖苷、丁香脂素单葡萄糖苷、汉黄芩素、千叶素A、黄芩素、和二氢查耳酮3-O-β-D-葡萄糖苷。
根据本发明第三方面任一项的用途，其中从杜仲中提取白桦脂酸、京尼平、桃叶珊瑚苷、松脂醇二葡萄糖苷、丁香脂素二葡萄糖苷、松脂醇单葡萄糖苷、丁香脂素单葡萄糖苷、汉黄芩素、千叶素A、黄芩素、和二氢查耳酮3-O-β-D-葡萄糖苷的步骤如下：
将杜仲用含水乙醇溶液提取；
使所得醇提取物依次用石油醚、氯仿、乙酸乙酯和正丁醇萃取，将各萃取物分别回收溶剂后得各萃取溶剂部分的固形物；
氯仿部分经过硅胶柱层析后，33～36馏分经反复硅胶柱层析后分别得到白桦脂酸和白桦脂醇，43～56馏分经聚酰胺柱层析后分别得到汉黄芩素和千叶素A，80～86馏分经过硅胶柱层析和葡聚糖凝胶柱层析后得到黄芩素；
乙酸乙酯部分通过硅胶柱层析，采取氯仿∶甲醇溶剂系统梯度洗脱，19～27馏分再利用硅胶柱层析，通过石油醚-乙酸乙酯溶剂系统梯度洗脱，得到白色粉末状物质为京尼平，49～55馏分再通过乙酸乙酯-甲醇、氯仿-甲醇溶剂系统反复硅胶柱层析后，得到黄色粉末状物质为二氢查耳酮3-O-β-D-葡萄糖苷；
正丁醇部分经D101大孔吸附树脂后，30％乙醇水溶剂洗脱部分过硅胶柱层析，40～52馏分经过硅胶柱层析和葡聚糖凝胶柱层析后得到桃叶珊瑚苷，61～66馏分经过硅胶柱层析后得到松脂醇二葡萄糖苷，70～80馏分经过硅胶柱层析后得到丁香脂素二葡萄糖苷；50％乙醇水溶剂洗脱部分，经过硅胶柱层析，乙酸乙酯-甲醇溶剂系统梯度洗脱，23～27馏分再利用乙酸乙酯∶甲醇∶水、氯仿∶甲醇溶剂系统进行硅胶柱层析并结合凝胶柱层析后，得到黄色粉末状物质为松脂醇单葡萄糖苷；29～35馏分再通过氯仿∶甲醇∶H2O溶剂系统进行硅胶柱层析并结合凝胶柱层析和反相柱层析后，得到白色片状物质为丁香脂素单葡萄糖苷。
本发明第四方面提供了杜仲在制备植物雌激素药物中的用途。
根据本发明第四方面任一项的用途，其中所述的药物可用于治疗和/或预防更年期综合征、骨质疏松症、退行性骨质疏松症、心脑血管疾病、乳腺癌。
根据本发明第四方面任一项的用途，其中所述的药物的剂量为所述哺乳动物每天每kg体重相当于杜仲药材1-40g，优选2-20g，更优选5-10g。
根据本发明第四方面任一项的用途，其中所述的药物中包含至少一种选自以下的成分：白桦脂酸、京尼平、桃叶珊瑚苷、松脂醇二葡萄糖苷、丁香脂素二葡萄糖苷、松脂醇单葡萄糖苷、丁香脂素单葡萄糖苷、汉黄芩素、千叶素A、黄芩素、和二氢查耳酮3-O-β-D-葡萄糖苷。
本发明第五方面提供了一种用于治疗和/或预防与哺乳动物(特别是人)雌激素分泌不足相关的疾病的药物组合物，其中包含治疗和/或预防有效量的杜仲提取物以及任选的药学可接受的赋形剂。
根据本发明第五方面任一项的药物组合物，其中所述的杜仲提取物中包含至少一种选自以下的成分：白桦脂酸、京尼平、桃叶珊瑚苷、松脂醇二葡萄糖苷、丁香脂素二葡萄糖苷、松脂醇单葡萄糖苷、丁香脂素单葡萄糖苷、汉黄芩素、千叶素A、黄芩素、和二氢查耳酮3-O-β-D-葡萄糖苷。
根据本发明第五方面任一项的药物组合物，其中所述的杜仲提取物中包含以下的成分：白桦脂酸、京尼平、桃叶珊瑚苷、松脂醇二葡萄糖苷、丁香脂素二葡萄糖苷、松脂醇单葡萄糖苷、丁香脂素单葡萄糖苷、汉黄芩素、千叶素A、黄芩素、和二氢查耳酮3-O-β-D-葡萄糖苷。
根据本发明第五方面任一项的药物组合物，其中所述白桦脂酸、京尼平、桃叶珊瑚苷、松脂醇二葡萄糖苷、丁香脂素二葡萄糖苷、松脂醇单葡萄糖苷、丁香脂素单葡萄糖苷、汉黄芩素、千叶素A、黄芩素、和二氢查耳酮3-O-β-D-葡萄糖苷的总量占所述提取物总重量的10-90％(w/w，即重量百分数，下同)，优选20～80％(w/w)，更优选30～60％(w/w)。
根据本发明第五方面任一项的药物组合物，其中所述的药物组合物给予所述哺乳动物的剂量为所述哺乳动物每天每kg体重相当于杜仲药材1-40g，优选2-20g，更优选5-10g。
根据本发明第五方面任一项的药物组合物，其中所述的杜仲提取物是经如下步骤制备的：将杜仲用含水乙醇溶液提取；使所得醇提取物用石油醚萃取，弃醚层，将残余物浓缩，干燥，得提取物；或者使所得醇提取物依次用石油醚、氯仿、乙酸乙酯和正丁醇萃取，将各萃取物分别回收溶剂后得固形物，合并氯仿部分、乙酸乙酯部分和正丁醇部分的固形物，得提取物。制备所述提取物的进一步优选的步骤参见本发明第二方面所提及的。
本发明第六方面提供了一种用于治疗和/或预防与哺乳动物(特别是人)雌激素分泌不足相关的疾病的药物组合物，其中包含治疗和/或预防有效量的至少一种药物活性成分以及任选的药学可接受的赋形剂，所述的药物活性成分选自白桦脂酸、京尼平、桃叶珊瑚苷、松脂醇二葡萄糖苷、丁香脂素二葡萄糖苷、松脂醇单葡萄糖苷、丁香脂素单葡萄糖苷、汉黄芩素、千叶素A、黄芩素、和二氢查耳酮3-O-β-D-葡萄糖苷。
根据本发明第六方面任一项的药物组合物，其中包含治疗和/或预防有效量的白桦脂酸、京尼平、桃叶珊瑚苷、松脂醇二葡萄糖苷、丁香脂素二葡萄糖苷、松脂醇单葡萄糖苷、丁香脂素单葡萄糖苷、汉黄芩素、千叶素A、黄芩素、和二氢查耳酮3-O-β-D-葡萄糖苷，以及任选的药学可接受的赋形剂。
根据本发明第六方面任一项的药物组合物，其中包含治疗和/或预防有效量的白桦脂酸、京尼平、桃叶珊瑚苷、松脂醇二葡萄糖苷、丁香脂素二葡萄糖苷、松脂醇单葡萄糖苷、丁香脂素单葡萄糖苷、汉黄芩素、千叶素A、黄芩素、和二氢查耳酮3-O-β-D-葡萄糖苷，以及任选的药学可接受的赋形剂
下面对本发明作进一步的详细说明。
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
本文中使用的术语“约”，例如在修饰制备产物的产率时，其通常是指本领域允许的误差范围，例如±10％，例如±5％，例如±2％。
本文中使用的短语“雌激素分泌不足相关的疾病”具有本领域技术人员公知的含义，并且通常是指雌性哺乳动物例如人特别是更年期的女性因雌激素分泌不足而产生的一些疾病或症状，这些疾病或症状包括但不限于更年期综合征、骨质疏松症、退行性骨质疏松症、心脑血管疾病、乳腺癌。
尽管本发明对所涉及的活性成分作了详细描述，本发明人仍然愿意在此强调，这些活性成分(其包括，但不限于，白桦脂酸、京尼平、桃叶珊瑚苷、松脂醇二葡萄糖苷、丁香脂素二葡萄糖苷、松脂醇单葡萄糖苷、丁香脂素单葡萄糖苷、汉黄芩素、千叶素A、黄芩素、和二氢查耳酮3-O-β-D-葡萄糖苷)具有本领域技术人员已知的化学结构、物理化学性质。
通过对杜仲药材的植化分离，本发明人在氯仿部分分离得到白桦脂酸、汉黄芩素、千叶素A、京尼平、黄芩素，乙酸乙酯部分分离得到京尼平、二氢查尔酮3-0-β-D葡萄糖苷，正丁醇萃取物上D101大孔吸附树脂30％乙醇洗脱液部位中分离得到桃叶珊瑚苷、丁香脂素二葡萄糖苷和松脂醇二葡萄糖苷，50％乙醇洗脱液部位分离得到松脂醇单葡萄糖苷和丁香脂素单葡萄糖苷等化发合物。
分离得到的一系列化合物做雌激素受体激活实验，以雌二醇为阳性对照组，以下化合物均与雌激素受体激活有关，并且活性依次为：白桦酯酸、京尼平、松脂醇单葡萄糖苷和丁香脂素单葡萄糖苷松脂醇单葡萄糖苷和丁香脂素单葡萄糖苷、黄酮类成分。
可采用制剂领域中的常规技术，将杜仲的单一活性成分或其组合或者含有杜仲中具有雌激素活性成分的杜仲提取物与一种或多种药学可接受的赋形剂混合，并形成所需的剂型，来制备本发明的药物组合物。
本发明药物组合物中使用的“药学可接受的赋形剂”可以是药物制剂领域中任何常规的赋形剂。特定赋形剂的选择将取决于用于治疗特定患者的给药方式或疾病类型和状态。用于特定给药模式的合适药物组合物的制备方法完全在药物领域技术人员的知识范围内。例如，可以作为药学可接受的赋形剂包括药学领域常规的稀释剂、载体、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体和润滑剂等。必要时，还可以在药物组合物中加入香味剂、防腐剂和甜味剂等。
本发明的药物组合物可以制成片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液、膏剂、霜剂、注射乳剂(注射用无菌粉针)等多种形式。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。
经研究表明，本发明所得到的化合物具有不同程度的拟雌激素作用。因此，可以预期本发明的所得到的化合物或含有它的药物组合物可以用于治疗更年期综合征、乳腺癌和/或心脑血管疾病。或者，本发明所得到的可用于制备药物，该药物用于治疗更年期综合征、乳腺癌和/或心脑血管疾病。
具体实施方式
下面通过具体的实施例和实验例进一步说明本发明，但是，应当理解为，这些实施例和实验例仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。
本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。
实施例1、活性成分单体的制备
将31.5千克杜仲药材(购自河南信阳药材公司)剪成小块，加入315升95％乙醇浸泡过夜，回流提取2.5小时，倾出提取液，倾出提取液，药渣再加入315升60％乙醇回流提取2小时，提取液合并后过滤，续滤液回收乙醇，依次用石油醚、氯仿、乙酸乙酯和正丁醇萃取，分别回收溶剂后得固形物。结果：石油醚部分固形物153g，氯仿部分固形物384g，乙酸乙酯部分固形物126g，正丁醇部分固形物520g。
杜仲氯仿部分350g过硅胶柱层析后，33～36馏分经反复硅胶柱层析后分别得到白桦脂酸和白桦脂醇，43～56馏分经聚酰胺柱层析后分别得到汉黄芩素和千叶素A，80～86馏分经过硅胶柱层析和葡聚糖凝胶柱层析后得到黄芩素。
杜仲乙酸乙酯萃取部分，通过硅胶柱层析，采取氯仿∶甲醇溶剂系统梯度洗脱，19～27馏分再利用硅胶柱层析，通过石油醚-乙酸乙酯溶剂系统梯度洗脱，得到白色粉末状物质，经鉴定为京尼平。49～55馏分再通过乙酸乙酯-甲醇、氯仿-甲醇溶剂系统反复硅胶柱层析后，得到黄色粉末状物质，经鉴定为二氢查耳酮3-O-β-D-葡萄糖苷。
杜仲正丁醇部分500g过D101大孔吸附树脂后，30％部分得到130g过硅胶柱层析，40～52馏分经过硅胶柱层析和葡聚糖凝胶柱层析后得到桃叶珊瑚苷，61～66馏分经过硅胶柱层析后得到松脂醇二葡萄糖苷，70～80馏分经过硅胶柱层析后得到丁香脂素二葡萄糖苷。50％乙醇水溶剂洗脱部分，经过硅胶柱层析，乙酸乙酯-甲醇溶剂系统梯度洗脱，23～27馏分再利用乙酸乙酯∶甲醇∶水、氯仿∶甲醇溶剂系统进行反复硅胶柱层析并结合凝胶柱层析后，得到黄色粉末状物质，经鉴定为松脂醇单葡萄糖苷。29～35馏分再通过氯仿∶甲醇∶H2O溶剂系统进行硅胶柱层析并结合凝胶柱层析和反相柱层析后，得到白色片状物质，经鉴定为丁丁香脂素单葡萄糖苷。
实施例2、活性成分的结构确证
对实施例1获得的11个化合物(即，白桦脂酸、京尼平、桃叶珊瑚苷、松脂醇二葡萄糖苷、丁香脂素二葡萄糖苷、松脂醇单葡萄糖苷、丁香脂素单葡萄糖苷、汉黄芩素、千叶素A、黄芩素、和二氢查耳酮3-O-β-D-葡萄糖苷)进行了结构确认(委托天津大学分析测试中心检测，500MHz核磁)。分析结果显示这些化合物的结构与文献报道的结构一致，具体如下。
白桦脂酸，白色针晶。1H-NMR(C5D5N，500MHz)：δ4.90(1H，s，H-29a)，4.72(1H，s，H-29b)，3.49(1H，m，H-3)，1.74(3H，s，H-30)，1.18(3H，s，H-26)，1.02(3H，s，H-27)，1.01(3H，s，H-23)，0.96(3H，s，H-25)，0.77(3H，s，H-24)。
白桦脂醇，白色粉末。1H-NMR(CDCl3，500MHz)：δ4.68，4.58(2H，dd，J＝11.5，4.5Hz，H-29)，3.80，3.33(2H，dd，J＝11.5，4.5Hz，H-28)，2.38(1H，m，H-19)，1.68(3H，s，H-30)，1.02(3H，s，H-26)，0.98(3H，s，H-27)，0.97(3H，s，H-23)，0.85(3H，s，H-25)，0.76(3H，s，H-24)。
汉黄芩素，黄色粉末。1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ12.50(s)，8.05(2H，m，H-2′，6′)，7.60(3H，m，H-3′，4′，5′)，6.99(1H，s，H-6)，6.30(1H，s，H-3)，3.84(3H，s)。
千叶素A，淡黄色粉末。1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ12.92(s)，10.82(s)，8.06(2H，m，H-2′，6′)，7.56(3H，m，H-3′，4′，5′)，6.97(1H，s，H-8)，6.63(1H，s，H-3)，3.74(3H，s)。
黄芩素，橙黄色粉末。1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ12.65(s)，10.57(s)，8.81(s)，8.05(2H，m，H-2′，6′)，7.56(3H，m，H-3′，4′，5′)，6.92(1H，s，H-8)，6.61(1H，s，H-3)。
京尼平，白色粉末。1H-NMR(CD3OD，500MHz)：δ4.18(1H，d，J＝8.0Hz，H-1)，7.53(1H，s，H-3)，3.14(1H，m，H-5)，2.83(1H，m，H-6)，2.03(1H，m，H-6)，5.83(1H，s，H-7)，2.47(1H，t，J＝8.5Hz，H-9)，4.25(2H，dd，J＝14.5Hz，H-10)，3.71(3H，s，-OCH3)。
二氢查耳酮3-O-β-D-葡萄糖苷，黄色粉末。1H-NMR(CD3OD，500MHz)：δ7.43(2H，d，J＝9.0Hz，H-2，6)，7.14(2H，d，J＝9.0Hz，H-3，5)，5.46(1H，dd，J＝12.5，13Hz，α-H)，2.73(1H，m，β-H)，3.04(1H，m，β-H)，6.37(1H，d，J＝2.0Hz，H-3′)，6.52(1H，dd，J＝9.0，2.0Hz，H-5′)，7.74(1H，d，J＝9.0Hz，H-6′)，4.95(1H，d，J＝7.0Hz，H-1″)。
桃叶珊瑚苷，白色粉末。1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ6.29(1H，dd，J＝6.0，1.5Hz，H-3)，5.63(1H，s，H-7)，5.00(1H，dd，J＝6.0，4.0Hz，H-4)，4.93(1H，d，J＝6.5Hz，H-1)，4.82(1H，d，J＝6.5Hz，H-1′)，4.47(1H，m，H-6)，4.12(1H，m，H-10a)，3.94(1H，dd，J＝16.0，5.0Hz，H-10b)，3.64(1H，dd，J＝10.5，6.5Hz，H-6′a)，3.40(1H，m，H-6′b)。
松脂醇二葡萄糖苷，白色粉末。1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ7.02(2H，d，J＝8.5Hz，H-5，5′)，6.94(2H，s，H-2，2′)，6.84(2H，d，J＝8.5Hz，H-6，6′)，4.86(2H，d，J＝7.0Hz，H-1″，1″′)，4.66(2H，d，J＝3.5Hz，H-7，7′)，4.14(2H，dd，J＝9.0，7.0Hz，H-9，9′)，3.75(6H，s)，3.04(2H，br s，H-8，8′)。
丁香脂素二葡萄糖苷，白色粉末。1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ6.65(4H，s，H-2，6，2′，6′)，4.89(2H，d，J＝5.5Hz，H-1″，1″′)，4.65(2H，d，J＝3.5Hz，H-7，7′)，4.19(2H，t，H-9a，9a′)，3.81(2H，dd，J＝9.0，3.0Hz，H-9b，9b′)，3.58(2H，dd，J＝11，5.5Hz，H-6a″，6a″′)，3.39(2H，m，H-6b″，6b″′)，3.75(12H，s)，3.09(2H，brs，H-8，8′)。
松脂醇单葡萄糖苷，淡黄色粉末。1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ3.03(2H，m，H-8，8′)，4.66(2H，d，J＝4.0Hz，H-7，7′)，3.73(2H，m，H-9a，9b)，4.13(2H，m，H-9a′，9b′)，6.88(1H，s，H-2′)，6.94(1H，s，H-2)，6.75(1H，d，J＝8.0Hz，H-5′)，6.85(1H，d，J＝8.5Hz，H-5)，6.72(1H，d，J＝8.0Hz，H-6′)，7.04(1H，d，J＝8.0Hz，H-6)，3.74-3.75(6H，ss，-OCH3)，4.87(1H，d，J＝7.5Hz，H-1″)。
丁香脂素单葡萄糖苷，白色片状。1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ3.08(1H，m，H-8)，3.06(1H，m，H-8′)，4.19(1H，m，H-9a)，3.79(1H，m，H-9b)，.4.17(1H，m，H-9a′)，3.79(1H，m，H-9b′)，4.66(1H，d，J＝4.5Hz，H-7)，4.61(1H，d，J＝4.5Hz，H-7′)，6.64(2H，s，H-2，6)，6.59(2H，s，H-2′，6′)，3.75-3.76(6H，ss，-OCH3)，4.88(1H，m，J＝7.0Hz，H-1″)。
实施例3、本发明化合物对雌激素受体的激活作用
采用细胞转染的方法观察白桦脂酸、京尼平、桃叶珊瑚苷、松脂醇二葡萄糖苷、丁香脂素二葡萄糖苷、松脂醇单葡萄糖苷、丁香脂素单葡萄糖苷、汉黄芩素、千叶素A、黄芩素、和二氢查耳酮3-O-β-D-葡萄糖苷对雌激素受体的选择性激活。实际上，雌激素正是通过调节雌激素反应基因转录来显示其生物活性。
将带有报告基因的ERα或ERβNA片段分别转染于无ER表达的Hela细胞，在细胞培养液中加入被测物后，通过对报告基因转录激活的检测观察被测物是否可通过ERα或ERβ发挥雌激素样作用。
白桦脂酸、京尼平、桃叶珊瑚苷、松脂醇二葡萄糖苷、丁香脂素二葡萄糖苷、松脂醇单葡萄糖苷、丁香脂素单葡萄糖苷、汉黄芩素、千叶素A、黄芩素、和二氢查耳酮3-O-β-D-葡萄糖苷样品液的配制：
分别精密称取白桦脂酸、京尼平、桃叶珊瑚苷、松脂醇二葡萄糖苷、丁香脂素二葡萄糖苷、松脂醇单葡萄糖苷、丁香脂素单葡萄糖苷、汉黄芩素、千叶素A、黄芩素、和二氢查耳酮3-O-β-D-葡萄糖苷相应质量后加入DMSO溶解，对应得补骨脂酚样品液高剂量组(1μM)，稀释一定倍数分别得到中剂量组(0.1μM)和低剂量组(0.01μM)。
在37℃，5％CO2的条件下，在细胞培养箱中使用含有10％小牛血清的无酚红高糖DMEM培养液培养Hela细胞，至细胞密度90％左右时将细胞按60％密度铺于96孔板中，每孔中加入含10％血清的无酚红DMEM培养液150ul，培养过夜。按96孔板每孔100ul无血清DMEM培养基，0.4μg质粒(ptk-ERE-luc 2μg，tk-Renila 1μg，ERα或ERβ1μg)进行转染。转染6个小时后，每孔加入150ul无血清无酚红DMEM培养液。选取每组三个孔，加入10-8M雌二醇E2，以及不同浓度的受试物15ul/孔(样品高、中、低三个浓度组)，37℃，5％CO2条件下继续培养24小时。24小时后每孔加入80μl细胞裂解液，并冻融细胞一次以使其充分裂解。对每孔的细胞裂解液分别测定其对萤火虫萤光素酶及Renila萤光素酶的活性。每孔均用萤火虫萤光素酶/Renila萤光素酶值作为结果，分别以各组中未加雌激素处理的孔作为对照，计算加雌激素或被测物组相对于对照组的比值，每组三个孔取平均值。结果见表1：
表1：补骨脂酚和本发明药物组合物对雌激素受体的激活作用
＊p＜0.05，＊＊p＜0.01
研究结果显示，本发明化合物可浓度依赖性地激活雌激素受体，阳性对照药雌二醇(0.01，0.1，1μM)可达相似的效果。
雌激素主要通过雌激素受体(ER)发挥其效应。研究已证实ER广泛存在于心血管系统、成骨细胞、破骨细胞、乳腺及生殖系统等，雌激素对此有着广泛的治疗作用，而植物雌激素是一种天然的选择性雌激素受体调节剂，其机构与功能与雌激素相似，能与雌激素受体结合，具有雌激素样的生物活性。我们研究证实杜仲中多成分能够与ER结合，提高其转录活性，证实其具有雌激素样作用。也就预示着杜仲中白桦脂酸、京尼平、桃叶珊瑚苷、松脂醇二葡萄糖苷、丁香脂素二葡萄糖苷、松脂醇单葡萄糖苷、丁香脂素单葡萄糖苷、汉黄芩素、千叶素A、黄芩素、和二氢查耳酮3-O-β-D-葡萄糖苷可以用于更年期综合征、骨质疏松症、退行性骨质疏松症、心脑血管疾病、乳腺癌。
本发明不仅仅局限于以上实施例，本领域技术人员也可以根据本发明的精神和范围获得本发明的其它变型实施方案中，而不会脱离本发明的精神和范围。
Claims (10)
1、杜仲提取物在制备用于治疗和/或预防与哺乳动物(特别是人)雌激素分泌不足相关的疾病的药物中的用途。
2、根据权利要求1的用途，其中所述的雌激素分泌不足相关的疾病选自：更年期综合征、骨质疏松症、退行性骨质疏松症、心脑血管疾病、乳腺癌。
3、根据权利要求1的用途，其中所述的杜仲提取物中包含至少一种选自以下的成分：白桦脂酸、京尼平、桃叶珊瑚苷、松脂醇二葡萄糖苷、丁香脂素二葡萄糖苷、松脂醇单葡萄糖苷、丁香脂素单葡萄糖苷、汉黄芩素、千叶素A、黄芩素、和二氢查耳酮3-O-β-D-葡萄糖苷；优选包含全部上述各成分。
4、根据权利要求3的用途，其中所述白桦脂酸、京尼平、桃叶珊瑚苷、松脂醇二葡萄糖苷、丁香脂素二葡萄糖苷、松脂醇单葡萄糖苷、丁香脂素单葡萄糖苷、汉黄芩素、千叶素A、黄芩素、和二氢查耳酮3-O-β-D-葡萄糖苷的总量占所述提取物总重量的10-90％(w/w，即重量百分数，下同)，优选20～80％(w/w)，更优选30～60％(w/w)。
5、选自下列成分的一种或多种的组合在制备用于治疗和/或预防与哺乳动物(特别是人)雌激素分泌不足相关的疾病的药物中的用途：白桦脂酸、京尼平、桃叶珊瑚苷、松脂醇二葡萄糖苷、丁香脂素二葡萄糖苷、松脂醇单葡萄糖苷、丁香脂素单葡萄糖苷、汉黄芩素、千叶素A、黄芩素、和二氢查耳酮3-O-β-D-葡萄糖苷；优选包含全部京尼平、松脂醇二葡萄糖苷、丁香脂素二葡萄糖苷和桃叶珊瑚苷。
6、根据权利要求5的用途，其中所述的雌激素分泌不足相关的疾病选自：更年期综合征、骨质疏松症、退行性骨质疏松症、心脑血管疾病、乳腺癌。
7、根据权利要求5或6的用途，其中下列成分的一种或多种的组合是从杜仲中提取得到的：白桦脂酸、京尼平、桃叶珊瑚苷、松脂醇二葡萄糖苷、丁香脂素二葡萄糖苷、松脂醇单葡萄糖苷、丁香脂素单葡萄糖苷、汉黄芩素、千叶素A、黄芩素、和二氢查耳酮3-O-β-D-葡萄糖苷。
8、一种用于治疗和/或预防与哺乳动物(特别是人)雌激素分泌不足相关的疾病的药物组合物，其中包含治疗和/或预防有效量的杜仲提取物以及任选的药学可接受的赋形剂。
9、根据权利要求8的药物组合物，其中所述的杜仲提取物中包含至少一种选自以下的成分：白桦脂酸、京尼平、桃叶珊瑚苷、松脂醇二葡萄糖苷、丁香脂素二葡萄糖苷、松脂醇单葡萄糖苷、丁香脂素单葡萄糖苷、汉黄芩素、千叶素A、黄芩素、和二氢查耳酮3-O-β-D-葡萄糖苷。
10、一种用于治疗和/或预防与哺乳动物(特别是人)雌激素分泌不足相关的疾病的药物组合物，其中包含治疗和/或预防有效量的至少一种药物活性成分以及任选的药学可接受的赋形剂，所述的药物活性成分选自白桦脂酸、京尼平、桃叶珊瑚苷、松脂醇二葡萄糖苷、丁香脂素二葡萄糖苷、松脂醇单葡萄糖苷、丁香脂素单葡萄糖苷、汉黄芩素、千叶素A、黄芩素、和二氢查耳酮3-O-β-D-葡萄糖苷。
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