CN113754622B - 二苯并呋喃类化合物的降脂应用 - Google Patents

二苯并呋喃类化合物的降脂应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及二苯并呋喃类化合物在制备降脂产品中的应用，属于中药、天然药物制药领域。以本发明二苯并呋喃类化合物为活性成分的降脂药物。本发明拓展了二苯并呋喃类化合物的药用价值。

Description

二苯并呋喃类化合物的降脂应用
技术领域：
本发明属于中药、天然药物制药领域，具体地，涉及以二苯并呋喃类化合物为活性成分的药物组合，及其在降脂剂中的应用。
技术背景：
二苯并呋喃类化合物(dibenzofurans)主要分布于地衣类植物中，以及蔷薇科和桃金娘科等植物中。文献报道二苯并呋喃类化合物具有抗癌、抗菌、抗过敏、抗炎、抗氧化等生物活性(Love B E.Isolation and synthesis of polyoxygenated dibenzofuranspossessing biological activity.Eur J Med Chem,2015,97:377-387)。迄今为止，未见该类化合物降脂活性报道。
发明内容：
本发明旨在提供一类二苯并呋喃类化合物，以其为活性成分的药物组合物，他们的制备方法，以及它们在制备降脂剂中的应用。
本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的：
下述结构所示的二苯并呋喃类化合物1-9，
Figure GDA0004173175160000011
化合物1-9的制备方法，取蔷薇科山楂属植物的果实或全株，用有机溶剂氯仿或乙酸乙酯或丙酮或甲醇或乙醇或水直接冷浸或者热回流提取，或者先用上述有机溶剂或水冷浸或回流提取后再用乙酸乙酯萃取得到总浸膏，总浸膏经反复柱层析得到化合物1-9。
本发明化合物1-9的制备方法更具体地是用：
A：丙酮或甲醇或乙醇或水冷浸或热回流提取山楂属植物的果实或全株得到总浸膏，乙酸乙酯萃取得到乙酸乙酯浸膏，经反复柱层析可得到化合物1-9。
B：有机溶剂(如：氯仿、甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷等)直接冷浸或热回流提取山楂属植物的果实或全株的粗粉得到总浸膏，总浸膏经反复柱层析可得到化合物1-9。
更具体地，化合物1-9的制备方法，是将山楂属植物的果实或全株阴干，粉碎到30目，用95％乙醇在室温条件下浸提3次，每次24h，提取液合并，减压浓缩提取液得浸膏后用适量水混悬，再用乙酸乙酯分配数次，得乙酸乙酯萃取物，萃取物用适量氯仿/丙酮溶解后用80-100目硅胶拌样，然后用200-300目硅胶进行柱层析划段粗分，以1:0-0:1氯仿/丙酮或1:0-0:1氯仿/甲醇进行梯度洗脱，得到8个主要部分，将1:0氯/丙部分、9:1氯/丙部分及8:2氯/丙部分进行硅胶柱层析，以30:1-1:2石油醚/丙酮进行梯度洗脱，得10个部分，再分别进行反复硅胶、RP-18和Sephadex LH-20柱层析分别得化合物1-9。
降脂剂，含有化合物1-9中任一化合物和常规辅剂。
药物组合物，其中含有治疗有效量的化合物1-9中任一化合物和药学上可接受的载体。
化合物1-9中任一化合物在制备降脂剂中的应用。
所述的任一化合物在制备治疗高脂血症、肥胖的药物中的应用。
本发明用于高脂血症、肥胖的药物组合物，其中含有化合物1-9中任一化合物和药学上可接受的载体。
本发明药物组合物中所述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体。本发明化合物可以组合物的形式通过口服、鼻吸入、直肠或肠胃外给药的方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服时，可将其制成常规的固体制剂如片剂、粉剂、粒剂、胶囊等，制成液体制剂如油悬浮剂、糖浆、酏剂等；用于肠外给药时，可将其制成注射用的溶液等。优选的形式是片剂、胶囊和注射剂。
本发明药物组合物的各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备。例如使活性成分与一种或多种载体混合，然后将其制成所需的剂型。
本发明的药物组合物优选含有重量比为0.1％-99.5％的活性成分，最优选含有重量比为0.5％-95％的活性成分。
本发明化合物的施用量可根据用药途径、患者的年龄、体重、所治疗的疾病的类型和严重程度等变化，其日剂量可以是0.01-10mg/kg体重，优选0.1-5mg/kg体重。可以一次或多次施用。
本发明的化合物显示出较好的降脂活性。
本发明对化合物1-9进行了降脂活性筛选，该类化合物显示较好的降脂活性。在降脂活性应用中，化合物1-9是以如下的量施用于基材或一种群上，所述量的范围1-1000μM，优选在10-200μM，任选地与载体和/或媒体相结合。
具体实施方式：
下面用本发明的实施例来进一步说明本发明的实质性内容，可以使本专业人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1：
本发明化合物1-9的提取、分离和纯化：
将滇西山楂的枝叶(10kg)阴干，粉碎到30目，用95％乙醇在室温条件下浸提3次，每次50L、24h，提取液合并，减压浓缩提取液得浸膏(1.5kg)。该浸膏用氯仿/丙酮溶解后以适量80-100目硅胶吸附，然后用3.0kg 200-300目硅胶进行柱层析划段粗分，以氯仿/丙酮(1:0-0:1)进行梯度洗脱，得到8个主要部分，将1:0氯仿部分、9:1氯/丙部分及8:2氯/丙部分进行硅胶柱层析，以30:1-1:2石油醚/丙酮进行梯度洗脱，得8个部分。其中第一洗脱部分进行反复硅胶、RP-18和Sephadex LH-20柱层析得化合物1-4。第二洗和第三洗脱部分进行反复硅胶、RP-18(甲醇-水)和Sephadex LH-20(氯仿-甲醇1:1)柱层析得化合物5-9。
实施例2：
本发明化合物1-9的物理和波谱数据：
化合物1：粉色结晶(氯仿)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.84(1H,dd,J＝7.5,1.3Hz,H-9),7.54(1H,brd,J＝8.2Hz,H-6),7.41(1H,ddd,J＝8.2,7.3,1.3Hz,H-7),7.30(1H,ddd,J＝7.5,7.3,0.8Hz,H-8),7.18(1H,s,H-1),5.74(1H,s,2-OH),4.27(3H,s,4-OCH3),4.03(3H,s,3-OCH3)；13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ:99.0(d,C-1),145.9(s,C-2),138.2(s,C-3),138.2(s,C-4),142.0(s,C-4a),156.6(s,C-5a),111.7(d,C-6),126.7(d,C-7),122.8(d,C-8),120.6(d,C-9),124.5(s,C-9a),120.8(s,C-9b),61.9(q,3-OCH3),61.1(q,4-OCH3)。
化合物2：红色固体。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.07(1H,dd,J＝7.5,1.5Hz,H-9),7.54(1H,brd,J＝8.2Hz,H-6),7.39(1H,td-like,J＝7.8,1.5Hz,H-7),7.32(1H,td-like,J＝7.5,0.9Hz,H-8),5.99(1H,s,1-OH),4.11(3H,s,4-OCH3),4.03(3H,s,3-OCH3),3.97(3H,s,2-OCH3)；13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ:139.6(s,C-1),135.6(s,C-2),145.2(s,C-3),132.1(s,C-4),145.2(s,C-4a),156.1(s,C-5a),111.3(d,C-6),126.1(d,C-7),123.1(d,C-8),122.6(d,C-9),123.7(s,C-9a),108.6(s,C-9b),62.0(q,2-OCH3),61.8(q,3-OCH3),61.8(q,4-OCH3)。
化合物3：黄褐色固体。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.42(1H,brd,J＝7.8Hz,H-9),7.23(1H,dd,J＝8.0,7.8Hz,H-8),7.15(1H,s,H-1),6.94(7H,d,J＝8.0Hz,H-7),5.75(1H,s,2-OH),4.28(3H,s,4-OCH3),4.05(3H,s,6-OCH3),4.03(3H,s,3-OCH3)；13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ:98.9(d,C-1),146.0(s,C-2),138.2(s,C-3),138.4(s,C-4),142.1(s,C-4a),145.1(s,C-5a),145.7(s,C-6),109.2(d,C-7),123.5(d,C-8),112.7(d,C-9),126.1(s,C-9a),121.1(s,C-9b),61.9(q,3-OCH3),61.1(q,4-OCH3),56.3(q,6-OCH3)。
化合物4：红褐色油状物。1H-NMR(400MHz,acetone-d6)δ:7.81(1H,s,2-OH),7.39(1H,t,J＝8.4Hz,H-7),7.30(1H,s,H-1),7.20(1H,dd,J＝8.4,0.8Hz,H-6),6.90(1H,dd,J＝8.4,0.8Hz,H-8),4.18(3H,s,4-OCH3),4.05(3H,s,9-OCH3),3.92(3H,s,3-OCH3)；13C-NMR(100MHz,acetone-d6)δ:103.5(d,C-1),148.9(s,C-2),140.4(s,C-3),139.9(s,C-4),142.5(s,C-4a),159.1(s,C-5a),105.6(d,C-6),129.1(d,C-7),105.5(d,C-8),157.3(s,C-9),115.0(s,C-9a),121.2(s,C-9b),62.3(q,3-OCH3),61.8(q,4-OCH3),56.8(q,9-OCH3)。
化合物5：褐色固体。1H-NMR(400MHz,acetone-d6)δ:9.03(1H,s,1-OH),8.58(1H,s,6-OH),7.57(1H,dd,J＝7.8,1.1Hz,H-9),7.16(1H,t,J＝7.8Hz,H-8),6.95(1H,dd,J＝7.8,1.1Hz,H-7),4.05(3H,s,4-OCH3),3.98(3H,s,2-OCH3),3.85(3H,s,3-OCH3)；13C-NMR(100MHz,acetone-d6)δ:141.6(s,C-1),137.2(s,C-2),146.9(s,C-3),132.6(s,C-4),145.9(s,C-4a),145.1(s,C-5a),143.2(s,C-6),113.7(d,C-7),124.6(d,C-8),114.2(d,C-9),126.5(s,C-9a),110.2(s,C-9b),61.8(q,2-OCH3),61.8(q,3-OCH3),61.6(q,4-OCH3)。
化合物6：黄褐色固体。1H-NMR(400MHz,acetone-d6)δ:7.53(1H,t,J＝8.4Hz,H-9),7.15(1H,t,J＝8.4Hz,H-8),6.99(1H,d,J＝8.4Hz,H-7),4.13(3H,s,4-OCH3),4.01(3H,s,1-OCH3),3.96(3H,s,3-OCH3)；13C-NMR(100MHz,acetone-d6)δ:137.9(s,C-1),141.7(s,C-2),140.2(s,C-3),136.2(s,C-4),142.1(s,C-4a),145.6(s,C-5a),144.2(s,C-6),114.5(d,C-7),124.6(d,C-8),113.8(d,C-9),125.8(s,C-9a),115.4(s,C-9b),61.9(q,3-OCH3),61.3(q,4-OCH3),60.8(q,1-OCH3)。
化合物7：黄褐色固体。1H-NMR(400MHz,acetone-d6)δ:7.44(1H,d,J＝8.5Hz,H-9),6.89(1H,d,J＝8.5Hz,H-8),7.10(1H,s,H-1),4.22(3H,s,4-OCH3),4.13(3H,s,6-OCH3),3.90(3H,s,6-OCH3)；13C-NMR(100MHz,acetone-d6)δ:100.1(d,C-1),148.3(s,C-2),139.5(s,C-3),139.7(s,C-4),142.3(s,C-4a),148.2(s,C-5a),133.9(s,C-6),149.3(s,C-7),113.3(d,C-8),115.2(d,C-9),119.4(s,C-9a),122.1(s,C-9b),61.8(q,3-OCH3),61.3(q,4-OCH3),61.2(q,6-OCH3)。
化合物8：淡黄色固体。1H-NMR(400MHz,acetone-d6)δ:8.11(1H,s,8-OH),7.89(1H,s,2-OH),7.26(1H,s,H-1),7.17(1H,d,J＝8.7Hz,H-6),7.01(1H,d,J＝8.7Hz,H-7),4.16(3H,s,4-OCH3),4.01(3H,s,9-OCH3),3.92(3H,s,3-OCH3)；13C-NMR(100MHz,acetone-d6)δ:102.5(d,C-1),148.1(s,C-2),140.3(s,C-3),139.4(s,C-4),143.0(s,C-4a),151.8(s,C-5a),107.5(d,C-6),116.6(d,C-7),146.1(s,C-8),142.3(s,C-9),119.0(s,C-9a),120.1(s,C-9b),61.7(q,3-OCH3),61.1(q,4-OCH3),60.8(q,9-OCH3)。
化合物9：红色固体。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.10(1H,s,H-1),6.85(1H,d,J＝2.2Hz,H-9),6.56(1H,d,J＝2.2Hz,H-7),4.26(3H,s,4-OCH3),4.02(3H,s,6-OCH3),4.00(3H,s,8-OCH3),3.89(3H,s,3-OCH3)；13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ:99.2(d,C-1),145.9(s,C-2),138.2(s,C-3),138.4(s,C-4),142.5(s,C-4a),145.8(s,C-5a),140.8(s,C-6),98.7(d,C-7),156.7(s,C-8),94.2(d,C-9),125.6(s,C-9a),121.3(s,C-9b),61.8(q,3-OCH3),61.0(q,4-OCH3),56.3(q,6-OCH3),56.1(q,8-OCH3)。
实施例3：
本发明化合物的降脂活性检测：
将HepG2细胞以1.5×104个/孔的数量接种于96孔板上，置于37℃、5％ CO2环境下培养，细胞丰度达90％以上时，将旧培养液更换为含0.6mM的油酸和0.3mM的棕榈酸钠的新鲜培养液(油酸和棕榈酸钠经40％牛血清白蛋白结合)。培养24h后，供试组每孔加入20μL提取物溶液，终浓度为0.5mg/mL，空白组与模型组每孔加入20μL相应溶媒。继续培养24h后，小心移除孔内培养液，磷酸盐缓冲液(PBS)清洗一遍，每孔加入60μL 10％的甲醛溶液。固定30min后，移除固定液，PBS清洗一遍，每孔加入60μL0.4mg/mL油红O工作液染色。60min后，移除染色液，PBS冲洗3遍，置倒置显微镜下观察细胞内脂滴染色情况。最后每孔加入200μL异丙醇，充分溶解后，酶标仪测定510nm下各组的OD值。降脂率按以下公式计算：降脂率％＝[1-(供试组OD值-空白组OD值)/(模型组OD值-空白组OD值)]×100。
活性数据见表1。
表1化合物1-9的降脂活性数据(mean±s,n＝4)
Figure GDA0004173175160000041
实施例4：
片剂：实施例1和2所得任一种化合物1-9 10mg，乳糖180mg，淀粉55mg，硬脂酸镁5mg；
制备方法：将化合物、乳糖和淀粉混合，用丙二醇均匀湿润，把湿润后的混合物过筛并干燥，再过筛，加入硬脂酸镁，然后将混合物压片，每片重250mg，化合物含量为10mg。
实施例5：
安瓿剂：实施例1和2所得任一种化合物1-9 2mg；
制备方法：实施例1和2所得任一种化合物1-9溶解于3mL丙二醇中，过滤所得溶液，在无菌条件下装入安瓿瓶中。
实施例6：
胶囊剂：实施例1和2所得任一种化合物1-9 10mg，乳糖187mg，硬脂酸镁3mg；
制备方法：将化合物与助剂混合，过筛，均匀混合，把得到的混合物装入硬明胶胶囊，每个胶囊中200mg，活性成分含量为10mg。

Claims (2)

1.下述结构式所述的二苯并呋喃类化合物在制备降脂剂中的应用，
Figure FDA0004173175130000011
2.权利要求1所述任一化合物在制备治疗高脂血症和肥胖的药物中的应用。
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JPH09124631A (ja) * 1994-02-03 1997-05-13 Shanxi Chuiyaku Kenkyuin ベンゾフラン誘導体及びそれを含む医薬組成物
CN100486971C (zh) * 2006-10-31 2009-05-13 北京理工大学 2,3,4,6,8-五甲氧基-二苯并呋喃及其用途
CN102267977B (zh) * 2011-05-06 2014-09-10 中国药科大学 一种3-取代苯并[c]呋喃酮的硫代、硒代同系物、其制备方法及医药用途

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