CN104490908B - 一种源自杜仲的药物组合物及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明属于中药领域，具体涉及一种源自杜仲的药物组合物及其用途。其由以下重量配比的组分组成：5～60％的松脂醇二葡萄糖苷，5～60％的杜仲苷，5～60％的松柏酸和5～60％的白桦脂醇。所述药物组合物的重量配比优选为30～55％的松脂醇二葡萄糖苷，10～30％的杜仲苷，10～30％的松柏酸和20～40％的白桦脂醇。本发明通过多年的实验研究和临床实践，对杜仲中的活性化合物进行了筛选，得到一种对骨质疏松症疗效明显的药物组合物。并结合现代科学技术对其重量配比进行合理优化，使组合物的治疗骨质疏松的效果更佳显著，有极大的临床开发价值。

Description

一种源自杜仲的药物组合物及其用途

技术领域

本发明属于中药领域，具体涉及一种源自杜仲的药物组合物及其用途。

背景技术

骨质疏松症(ostcoporosis，OP)是一种全身性骨病，以骨量减少、骨的微细结构退化、骨强度降低、脆性增加导致骨折易感性增高为特征的系统性骨胳病变。中老年人群中居多，全世界发生率为7％左右，男女比例为1：4。中国目前约有9700万OP患者，女性占三分之二，居老年病之首，被誉为是“悄无声息”的流行病。

从细胞学的角度来看，成骨细胞(osteoblast，OB)和破骨细胞(osteoclast，OC)平衡失调是骨质疏松发生的重要原因之一。由于OB的优势下降和OC的优势上升，导致了骨重建(remodeling)的不足和骨重吸收(resorption)的过强，而OB优势下降的同时往往又与脂肪细胞(adipocyte)优势上升相偶联。成骨细胞和脂肪细胞均由骨髓间充质干细胞(mesenchymalstemcells，MSCs)分化而来，MSCs的成骨/成脂分化表现出一定的“此消彼长”规律，因此MSCs成骨/成脂分化的分子机制就成为了学术界研究的重点。

目前临床上治疗OP药物普遍存在着毒副作用，如雌激素的长期使用将增加乳腺癌或子宫内膜增生发生的风险，二磷酸盐的使用容易导致骨残、骨关节或肌肉疼痛等，因而近年来中药及中药提取物对OP的防治作用引起了广泛的关注。

杜仲(Eucommiaulmoides)，又名思仙、丝棉树，是我国特有的单种科植物、国家二类珍稀保护植物，主要分布于甘、陕、豫、鄂、晋、湘、川、滇、黔、桂、闽等省。其皮、茎、叶均可入药，其传统药理作用为“补肝肾、强筋骨、降血压等”。现代研究表明，杜仲含有多种活性成分，具有促进机体功能、抗衰老、抗癌等效果。近年来的研究证实，杜仲具有显著抗骨质疏松，改善骨代谢的功能，但杜仲中的有效成分或组分目前还不太清楚，药效的分子机制还有待进一步研究。

众所周知，中药的成分及其复杂，在含有效成分或组份的同时，还含有大量的非有效成分，即无生物活性的成分，甚至还可能含有一定的反效成分或毒性成分。因此分离有效组分，明确化学结构和药学分子机制就成为中药发展的重要方向。目前应用杜仲来治疗骨质疏松仍停留在原始的汤剂、蜜丸及稍微改进的胶囊给药的方式上，专利CN200910186208公开了一种杜仲有效部位用于骨质疏松症的治疗，其通过乙醇溶液提取，大孔树脂纯化获得了杜仲有效部位。专利201010265887公开了另一种杜仲有效部位，其采用盐水浸泡，乙醇沉淀，大孔树脂纯化从而获得。但这几种用药方式，用药量大、时间较长，给患者带来极大的不便。

发明内容

本发明通过多年的实验研究和临床实践，对杜仲中的活性化合物进行了筛选，得到一种对骨质疏松症疗效明显的药物组合物。并结合现代科学技术对其重量配比进行合理优化，使组合物的治疗骨质疏松的效果更佳显著，有极大的临床开发价值。

本发明的一个目的是提供一种用于治疗骨质疏松症的药物组合物，其由以下重量配比的组分组成：5～60％的松脂醇二葡萄糖苷，5～60％的杜仲苷，5～60％的松柏酸和5～60％的白桦脂醇。

松脂醇二葡萄糖苷，简称PDG，属于木脂素类，被认为是杜仲的主要降压成分，关于其本身活性的研究较少，分子式为C32H42O16，溶于水和乙醇，不溶于氯仿和石油醚，具体结构式如下：

杜仲苷，又称桃叶珊瑚苷，其化学名为β-D-吡喃葡萄糖苷，为环烯醚萜苷类化合物，植物的次生代谢产物。具有清湿热、利小便、镇痛、降压、保肝护肝、抗肿瘤、等活性。它能促进干细胞再生,明显抑制乙型肝炎病毒DNA的复制，其苷元及有效多聚体是一种抗菌素。桃叶珊瑚苷为传统中药杜仲的主要活性成分，又是某些成药的质量指标。桃叶珊瑚苷主要为医药、日用化工和饲料等行业所应用，具体结构式如下：

松柏酸也是一种来源于杜仲的化学成分，属于苯丙素类化合物，目前对其活性研究较少，有研究将其用于松柏醇的合成，其具体结构如下：

白桦脂醇，又称白桦酯醇、桦木醇、桦木脑。溶于乙醇、乙醚、氯仿和苯，微溶于冷水、石油醚等有机溶剂。其是一种来自于杜仲的三萜类化合物，其具有消炎、抗病毒、抑制头发纤维中蛋白质溶解、改善受损头发光泽、促进头发生长等活性，可应用于食品、化妆品及医药等行业，具体结构式如下：

在本发明的一个实施方案中，所述药物组合物的重量配比优选为30～55％的松脂醇二葡萄糖苷，10～30％的杜仲苷，10～30％的松柏酸和20～40％的白桦脂醇。在本发明优选的实施方案中，所述药物组合物的重量配比为45％的松脂醇二葡萄糖苷，20％的杜仲苷，15％的松柏酸和20％的白桦脂醇，所述药物组合物的重量配比也可以为35％的松脂醇二葡萄糖苷，15％的杜仲苷，15％的松柏酸和35％的白桦脂醇。

本发明的另一个目的是提供所述药物组合物在制备治疗骨质疏松症药物中的应用。

本发明的另一个目的是提供一种包含所述药物组合物的制剂，所述药物组合物可以和任意药学上可接受的载体制备成合适的剂型，优选为口服制剂。所述药物可接受的载体选自：抗氧剂、螯合剂、表面活性剂、填充剂、崩解剂、润湿剂、分散剂、润滑剂、矫昧剂、色素等，常用的载体如：甘露糖醇、右旋糖苷、乳糖、葡萄糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇、氧化纳、硅衍生物、纤维素及纤维素衍生物、亚硫酸纳、焦亚硫酸纳、藻酸盐、明胶、甘油、吐温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、聚乙二醇、环糊精、环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸馍等。

具体实施方式

下面将进一步的来举例说明本发明。需要指出的是，以下说明仅仅是对本发明要求保护的技术方案的举例说明，并非对这些技术方案的任何限制。本发明的保护范围以所附权利要求书记载的内容为准。

实施例1药物组合物对大鼠去卵巢(OVX)所致骨质疏松症的影响

取雌性SD大鼠，200g左右，随机分组(每组12只)，去势大鼠操作如下，乙醚吸入麻醉，在严格的无菌操作下，取腰椎后侧正中切口，椎旁钝性分离肌肉组织，切开腹膜，进入腹腔。完整切除双侧卵巢后撒上青霉素，缝合皮肤，消毒伤口。假手术组手术操作同上，仅摘除少许卵巢周围脂肪组织，不切除卵巢，造模后，开始对大鼠灌胃给药，各给药组的给药剂量为每天30mg/kg，给药6周，各给药组的组分重量配比如下：

主要观察药物组合物对去卵巢(OVX)所致骨质疏松症大鼠骨密度、骨生物力学指标、血清中骨钙素(BGP)和降钙素(CT)含量的影响，

结果：

对去卵巢所致骨质疏松症大鼠腰椎BMD的影响：与模型(OVX)组比较，药物组合物各组可显著增加去卵巢所致骨质疏松症大鼠的骨密度，说明该药对骨质疏松症具有明显的治疗作用。

各组大鼠骨密度的变化

组别	股骨骨密度(g/cm2)	腰椎骨密度(g/cm2)
			假手术组	0.21±0.02	0.26±0.03
模型(OVX)组	0.15±0.02	0.12±0.02▲▲
			给药组1	0.18±0.02	0.16±0.03*
给药组2	0.16±0.03	0.15±0.02*
			给药组3	0.16±0.02	0.11±0.02
给药组4	0.15±0.03	0.12±0.03
			给药组5	0.18±0.02**	0.17±0.03**
给药组6	0.19±0.03**	0.18±0.03**
			给药组7	0.21±0.03**	0.25±0.02**
给药组8	0.22±0.02**	0.24±0.03**
			给药组9	0.16±0.03	0.13±0.02

^▲▲与假手术组相比P＜0.01，**与模型组相比P＜0.01

对去卵巢所致骨质疏松症大鼠股骨生物力学性能的影响：与模型(OVX)组比较，药物组合物各组的最大载荷、弯曲强度和弹性模量均明显增高。以上结果表明，摘除卵巢可使大鼠的骨生物力学性能下降，而药物组合物组对其有明显的改善作用。

各组大鼠股骨生物力学性能的变化

组别	最大载荷(N)	弯曲强度(MPa)	弹性模量(GPa)
				假手术组	151±14	118±13	6.4±1.2
模型(OVX)组	104±15▲▲	72±11▲▲	3.1±0.7▲▲
				给药组1	109±13	80±10*	3.4±0.8
给药组2	112±15*	78±14	3.6±0.9*
				给药组3	103±12	69±11	3.2±0.6
给药组4	106±13	71±12	3.1±0.5
				给药组5	118±15**	83±13**	3.9±0.6**
给药组6	125±16**	89±11**	4.3±0.8**

给药组7	145±13**	111±13**	5.9±0.7**
				给药组8	146±14**	107±12**	6.2±0.9**
给药组9	105±14	74±9	3.3±0.5

^▲▲与假手术组相比P＜0.01，**与模型组相比P＜0.01

对去卵巢所致骨质疏松症大鼠外周血清中BGP和CT含量的影响：

各组大鼠外周血清中BGP和CT含量的变化

组别	BGP(ng/ml)	CT(ng/ml)
			假手术组	6.2±1.1	2.2±0.5
模型(OVX)组	9.5±1.7▲▲	1.1±0.3▲▲
			给药组1	8.9±1.4*	1.3±0.2
给药组2	9.2±1.6	1.4±0.4
			给药组3	9.4±1.8	1.0±0.3
给药组4	9.3±1.7	1.2±0.3
			给药组5	8.2±1.5**	1.6±0.4**
给药组6	7.5±1.4**	1.7±0.3**
			给药组7	6.4±1.5**	2.1±0.4**
给药组8	6.5±1.6**	2.0±0.3**
			给药组9	9.2±1.8	1.2±0.2

^▲▲与假手术组相比P＜0.01，**与模型组相比P＜0.01

实施例2药物组合物对维甲酸所致大鼠骨质疏松症的影响

取雌性SD大鼠，200g左右，随机分组(每组12只)，模型组及各给药组大鼠先每天灌胃给药维甲酸80mg/kg，给药14天，造模成功后，开始对大鼠灌胃给药，各给药组的给药剂量为每天30mg/kg，给药4周，各给药组的组分重量配比同实施例1。

具体结果如下：

组别	股骨骨密度(g/cm2)	腰椎骨密度(g/cm2)	股骨最大载荷(N)
				空白对照组	0.22±0.03	0.24±0.03	133±12
模型组	0.18±0.02▲▲	0.15±0.02▲▲	98±11▲▲
				给药组1	0.19±0.03	0.17±0.04	103±9
给药组2	0.19±0.02	0.16±0.02	102±10

给药组3	0.18±0.03	0.16±0.02	99±10
				给药组4	0.17±0.02	0.15±0.03	100±12
给药组5	0.20±0.03*	0.18±0.02*	109±13*
				给药组6	0.21±0.03*	0.19±0.03*	115±12**
给药组7	0.22±0.02*	0.23±0.02**	129±11**
				给药组8	0.21±0.02*	0.24±0.03**	127±13**
给药组9	0.19±0.03	0.16±0.02	101±11

^▲▲与假手术组相比P＜0.01，**与模型组相比P＜0.01

实施例3药物组合物对小鼠胚胎成骨细胞MC3T3-E1增殖和矿化的影响

取对数期生长的MC3T3-E1细胞，用MEM完全培养基稀释成2×10⁴个/ml，每孔1ml铺入24孔板，孵箱培养3天，去除完全培养基，加入含有药物组合物的无血清培养基至药物终浓度为30μg/L，培养48h，模型组为无血清培养基，通过MTT法测定细胞增值情况，通过茜素红法测定细胞矿化功能(骨小结形成率)，具体结果如下：

组别	细胞增值率(％)	骨小结形成率(％)
			模型组	100±2.3	100±2.9
给药组1	107±3.1	102±2.5
			给药组2	105±2.5	104±2.7
给药组3	101±2.4	101±2.1
			给药组4	99±2.1	102±3.1
给药组5	112±2.8	109±2.6
			给药组6	119±3.2	114±2.4
给药组7	131±3.5	127±2.7
			给药组8	135±2.9	129±2.3
给药组9	101±1.1	99±2.5

本发明内容仅仅举例说明了要求保护的一些具体实施方案，其中一个或更多个技术方案中所记载的技术特征可以与任意的一个或多个技术方案相组合，这些经组合而得到的技术方案也在本申请保护范围内，就像这些经组合而得到的技术方案已经在本发明公开内容中具体记载一样。

Claims (6)

1.一种用于治疗骨质疏松症的药物组合物，其由以下重量配比的组分组成：5～60%的松脂醇二葡萄糖苷，5～60%的杜仲苷，5～60%的松柏酸和5～60%的白桦脂醇。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的重量配比优选为30～55%的松脂醇二葡萄糖苷，10～30%的杜仲苷，10～30%的松柏酸和20～40%的白桦脂醇。

3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的重量配比为45%的松脂醇二葡萄糖苷，20%的杜仲苷，15%的松柏酸和20%的白桦脂醇。

4.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的重量配比为35%的松脂醇二葡萄糖苷，15%的杜仲苷，15%的松柏酸和35%的白桦脂醇

5.根据权利要求1所述的药物组合物在制备治疗骨质疏松症药物中的应用。

6.一种治疗骨质疏松症的药物制剂，其由权利要求1所述药物组合物和药学上可接受的载体制成。