JPH08501560A - リンパ腫および乳癌を治療するためのタキソールの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、癌患者の治療方法に関する。特に本発明は、微小管試薬であるタキソールを用いる、リンパ腫または乳癌に罹患した患者の治療方法である。本発明の投与方法により、タキソールに伴う有害な副作用を防止または遅延させ、患者がｍｄｒタキソール耐性を発生させる確率を減少させることができる。新規な治療方法は、患者のタキソールへの低用量長時間暴露を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 リンパ腫および乳癌を治療するためのタキソールの使用発明の分野 本発明はリンパ腫または乳癌に罹患している患者を治療する方法に関する。 より詳細には、本発明は２１日ごとに９６時間持続注入として投与されるタキ ソール溶液を用いる患者の治療に関する。発明の背景 タキソール（ｔａｘｏｌ）はセイヨウ（太平洋）イチイであるＴａｘｕｓ ｂ ｒｅｖｉｆｏｌｉａ の幹の樹皮から単離される、微小管に作用する試薬である。 タキソールは、著しく安定な微小管の形成を促進することにより作用し、有糸分 裂および細胞の増殖に必要な微小管ネットワークの正常な動的再編成を阻害する （Ｓｃｈｉｆｆ， Ｐ．Ｂ．， ｅｔ ａｌ． （１９７９） Ｎａｔｕｒｅ ２７７， ６６５； Ｓｃｈｉｆｆ， Ｐ．Ｂ．， ｅｔ ａｌ． （１９８１ ） Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０， ３２４７）。タキソールの存在下にお いては、重合に必要なチューブリンの濃度が著しく低減し、ＧＴＰなしで低温に おいて微小管アセンブリが生じ、かつ、形成された微小管は、希釈、カルシウム 、冷却、および阻害薬による解重合に対してより安定である。タキソールは重合 したチューブリンに可逆的に結合し、タキソールの存在下においても他のチュー ブリン結合薬剤は依然としてチューブリンに結合する。 タキソールは、多くのタイプの生物の微小管系と相互作用する。例えば、哺乳 動物細胞においては、５０Ｎｍの濃度のタキソールは通常微小管の数の有意な増 加をもたらし、活発に分裂している細胞において細胞形状が変化し、有糸分裂が 休止する（Ｐａｒｎｅｓｓ， Ｊ．， ｅｔ ａｌ． （１９８２） Ｂｉｏｃ ｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ． １０５， １０８２ ）。細胞の運動性、分泌および細胞分裂において微小管の果たす役割のため、タ キソールによりもたらされるこれらの微小管機能の動揺は、細胞に対して重要な 影響を有する。 タキソールは、種々の投与スケジュールを用いた幾つかの臨床試験において、 腫瘍の成長との闘いにおける効果が研究されてきた。タキソールの投与後に重症 のアレルギー性反応が観察されている。しかし、アレルギー性反応の発生率およ び重症度はタキソール注入の速度により影響されることが示されている（Ｗｅｉ ｓｓ， Ｒ． Ｂ．， ｅｔ ａｌ． （１９９０） Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｏｎ ｃｏｌ． ８， １２６３）。 心不整脈はタキソール投与と関連しており、アレルギー性反応と同様に、その 発生率はタキソール投与の速度によって影響される。洞徐脈およびモービッツII 不整脈は、それぞれ患者の約４０％および５％で発生し、タキソール注入開始の ４−６時間後に始まり、その完了後４−８時間続く。ほとんどの患者では、異常 脈は血液動力学的に安定であり、心臓の治療を必要としない。さらに、重症の心 臓の事象の発生率は、タキソールのみを投与されている患者では低いことが観察 されている。したがって、毒性および薬に対するアレルギー性反応の発生率を減 少させるため、タキソールによる治療においては２４時間以内の注入時間が用い られてきた。これらの研究から得られたデータは、可逆的な骨髄性抑制が用量制 限毒性であり、２７５ｍｇ／Ｍ²以上の用量において著しい末梢神経病が観察さ れることを示している。他の毒性としては、筋痛症、粘膜炎、および脱毛症があ る。 タキソールの臨床試験は、急性白血病、乳癌、卵巣癌および黒腫を含む多くの 腫瘍について実施されてきた。１つの研究においては、３４人の卵巣癌患者が、 ２５０ｍｇ／Ｍ²のタキソールの２４時間持続注入によって治療され、他覚的応 答率は２１％であった（Ｅｎｚｉｇ， Ａ． Ｉ． （１９９０） Ｐｒｏｃ． ＡＡＣＲ ３１， １８７）。主な毒性は好中球減少症および末梢神経病であ った。他の研究においては、３０人の黒腫患者が同一の用量およびスケジュール のタキソールにより治療され、１３％の他覚的応答率を示した（Ｅｎｚｉｇ， Ａ． Ｉ． （１９８８） Ｐｒｏｃ． ＡＳＣＯ ７， ２４９）。 ロビンスキー（Ｒｏｗｉｎｓｋｙ， Ｅ． Ｋ．， ｅｔ ａｌ． （１９８ ９） Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ４９， ４６４０）は、１７人の治療不応性急 性白血病患者におけるタキソールの第１相試験を記載する。タキソールは２４時 間持続注入として投与され、その用量は２００から３９０ｍｇ／Ｍ²に増加され た。重症の粘膜炎がそれ以上の用量増加を制限し、他の非血液学的影響には、末 梢神経病、脱毛症、筋痛症、関節痛、嘔気、嘔吐および下痢が含まれていた。こ の研究に基づいて、タキソールの最大許容用量および推奨第２相用量はそれぞれ ３９０および３１５ｍｇ／Ｍ²であった。９人の患者が末梢血および骨髄芽球の 一時的減少を示し、３人の患者が１カ月以内に白血病の完全なクリアランスを有 した。 タキソール耐性の２つのメカニズムがインビトロにおいて同定されてきた。１ つのタイプの細胞においては、耐性は薬剤集注に基づいており、他の多剤耐性（ ｍｄｒ）細胞株と同様に、膜のＰ−糖蛋白質のレベルが増加しており、増加した 薬剤集注を示す（Ｇｕｐｔａ， Ｒ． Ｓ． （１９８５） Ｃａｎｃｅｒ Ｔ ｒｅａｔ． Ｒｅｐ． ６９， ５１５）。これらの細胞は、ビンカアルカロイ ド類、ドキソルビシン、および他の天然産物に対しても耐性であり、耐性はベラ パミル等のカルシウムチャネルブロッカーによって復帰可能であった（Ｒａｃｋ ｅｒ， Ｅ．， ｅｔ ａｌ． （１９８６） Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔ． Ｒｅｐ． ７０， ２７５）。他のタキソール耐性細胞に見いだされる耐性のも う一方のメカニズムは、アルファ−またはベータ−チューブリンサブユニット中 の突然変異に関連し、これらの細胞株のいくつかは実際に成長および有糸分裂の スピンドル形成にタキソールを必要とする（Ｓｃｈｉｂｌｅｒ， Ｍ． Ｊ．， ｅｔ ａｌ． （１９８６） Ｊ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． １０２， １５ ２２）。 タキソール研究の分野における潜在的に重要な因子は、多剤耐性遺伝子（ｍｄ ｒ）に関連する。この遺伝子産物はｐ１７０糖蛋白質と称され、インビトロにお いてタキソールに対する腫瘍細胞の耐性における役割を果たすことが示されてき た。ｐ１７０は、細胞内薬剤を細胞の外に活発に移送する膜ポンプとして機能す ることが示されている。インビトロ細胞モデルを使用して、ｐ１７０の作用を遮 断するいくつかの種類の薬剤が同定されており、これらにはシクロスポリンＡ、 カルシウムチャネルブロッカー、フェノチアジン類およびクィニジンおよびアミ オダロン等の抗不整脈剤が含まれる。これらの薬剤は、細胞内薬剤濃度を増加さ せることにより、ｍｄｒ−誘導性薬剤耐性を逆転させることが示されてきた。 研究者らは、リンパ腫および乳癌を含む種々のタイプの腫瘍において、ｍｄｒ の発現が増加していることを見いだしている。例えば、ゴールドステイン（Ｇｏ ｌｄｓｔｅｉｎ， Ｌ． Ｊ．， ｅｔ ａｌ． （１９８９） Ｊ． Ｎａｔ ’ｌ Ｃｏｍ． Ｉｎｓｔ． ８１， １１６）は、未治療リンパ腫の２２％（ ４／１８）および治療リンパ腫の６０％（３／５）において、ｍｄｒ発現が中程 度に増加していることを報告している。増加したｍｄｒ発現が臨床的に関連性の ある薬剤耐性のメカニズムであるか否かは不明であるが、ｍｄｒがタキソールに 対する薬剤耐性における役割を果たしているというインビトロの証拠がある。 癌の治療において有効な抗微小管試薬であるタキソールがｍｄｒ遺伝子を発現 する細胞においてより効果が小さいか否かは臨床的に不明であるが、インビトロ のデータは、このことが問題であることを示している。さらに、ｍｄｒ薬剤耐性 の問題を解決し、リンパ腫および乳癌の治療に有効な養生法を示すことができた 者はいない。本発明は、タキソールに対する低用量長時間暴露を用いるリンパ腫 および乳癌の治療方法を開示する。７２−９６時間程度の長い注入時間は、タキ ソール等のｐ−糖蛋白質により移送される薬剤の活性を増強させるであろうとい う臨床的および実験室的証拠がある（Ｌａｉ， Ｇ． Ｍ．， ｅｔ ａｌ． （１９９１） Ｉｎｔ． Ｊ． Ｃａｎｃｅｒ， ４９， ６９６）。したがっ て、本発明の方法は、リンパ腫または乳癌を有する患者にタキソールを９６時間 注入として投与することにより、疾患を有効に治療し、そしておそらくはｍｄｒ タキソール耐性を発生させる確率を低下させる。 したがって、本発明の１つの目的は、リンパ腫および乳癌に対して有効なタキ ソール治療の方法を提供することである。 本発明の別の目的は、ｍｄｒタキソール耐性の発生を低減または排除するタキ ソール治療の方法を提供することである。発明の概要 本発明のこれらのおよび他の目的に従って、ｍｄｒタキソール耐性を発生させ る確率をより低くしてタキソールによりリンパ腫および乳癌を治療する方法が提 供される。この方法は、タキソールを７０ないし１４０ｍｇ／Ｍ²／９６時間の 用量レベルで９６時間持続注入として投与することを含み、ここで用量レベルは その患者に対するタキソールの毒性に依存する。 この方法は、タキソールによりリンパ腫および乳癌を治療する有効な手段を提 供する。さらに、低用量長時間暴露養生法であるため、患者がｍｄｒタキソール 耐性および他の有害反応を発生させる確率が減少する可能性がある。発明の詳細な説明 本発明の１つの態様を実施するためには、まずタキソール溶液を用意しなけれ ばならない。タキソールは、ＣＴＥＰ、ＤＣＴ、ＮＣＩ（ＩＮＤ＃２２８５０） を通して、５ｍｌバイアル中の、ポリオキシエチル化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈ ｏｒ ＥＬ（商標））５０％および脱水アルコール（ＵＳＰ）５０％のビークル 中の濃縮溶液（６ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／バイアル）として供給されている。バ イアルをそのまま冷却下で保存し、使用前に希釈すべきである。５％デキストロ ースインジェクションまたは０．９％塩化ナトリウムのいずれかの中に希釈した 場合、濃度０．３−１．２ｍｇ／ｍｌのタキソールは、室温において少なくとも １２時間、物理的および化学的に安定である（ＮＣＩ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉ ｏｎａｌ Ｄｒｕｇｓ；薬剤データ（１９９０））。また、ポリオレフィン容器 中で調製した、Ｄ５ＷまたはＮＳのいずれかの中に希釈した濃度０．６ｍｇ／ｍ １のタキソールおよびＮＳ中に希釈した濃度１．２ｍｇ／ｍｌのタキソールは、 環境温度（２０−２３℃）において少なくとも２５時間安定であることも示され ている（Ｗａｕｇｈ， ｅｔ ａｌ． （１９９０） Ａｍ． Ｊ． Ｈｏｓｐ ． Ｐｈａｒｍ． ４８， １５２０）。 すべてのタキソール溶液は、薬剤の濃度および調製後の経過時間に直接比例す るわずかな濁りを示す。タキソール注入溶液の調製後、溶液中には少ない数の繊 維の形成（ＵＳＰ Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｍａｔｔｅｒ Ｔｅｓｔ ｆｏｒ ＬＶＰ’ｓによって確立された許容可能な限度の範囲内）が観察されている。 粒子の形成は薬剤の効力の喪失を示すものではないが、過剰な粒子状物質の形成 を示している溶液は用いるべきではない。したがって、インライン濾過が必要で あるかもしれず、これは注入ポンプの末端の流体経路中に０．２２ミクロン以下 の孔径を有する親水性の微小孔フィルター（ＩＶＥＸ−ＨＰインラインフィルタ ーセット−ＳＬ，１５”、アボット、モデル＃４５２５または同等のもの）を組 み入れることにより行うことができる。 ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）バッグおよび静注チューブからジエチルヘキニルフ タレート（ＤＥＨＰ）（diethylhexyphthalalate）可塑剤が濾し出されるため、 タキソールは可塑化されていない溶液用容器（例えば、ガラス、ポリオレフィン またはポリプロピレン）中で調製しなければならない。タキソールは、ＰＶＣ静 注セットを通して投与してはならない。したがって、瓶またはバッグ（タキソー ル注入溶液を含む）をＩＶポンプに接続するためには、ＩＶニトログリセリンセ ット（または同等のもの）等のポリオレフィンライニングまたはポリエチレンラ イニングのセットを用いなければならない。次に、０．２２ミクロンのフィルタ ーをＩＶセットに取り付け、次にこれを患者の中心アクセス装置に直接取り付け ることができる。必要ならば、ポリオレフィンライニング延長セット（Ｐｏｌｙ ｆｉｎ（商標）延長セット、ＭｉｎｉＭｅｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、モデ ル＃１２６）を用いて、ＩＶポンプと患者の中心アクセス装置との間にさらに距 離を設けることができる。 本発明を実施するためには、タキソールの一日総用量（すなわち２４時間供給 ）を、ガラス、ポリオレフィンまたはポリプロピレン容器中の２５０または５０ ０ｍｌの５％デキストロースインジェクション（ＵＳＰ）または０．９％塩化ナ トリウムインジェクション（ＵＳＰ）中に希釈して、最終注入溶液を調製するこ とができる。各々の瓶は、注入制御装置を用いて２４時間にわたって注入される 。９６時間注入の各々に全部で４つのバッグ／瓶が必要である。各々のバッグ／ 瓶について、調製した時間から注入の終了までの経過時間が２５時間以下となる ように、各々の瓶は使用の直前に調製すべきである。上述したように、ポリオレ フィンライニングまたはポリエチレンライニングのセットを用いてバッグ／瓶を ＩＶポンプ、続いてインラインフィルターに接続すべきであり、インラインフィ ルターは患者の中心アクセス装置に直接取り付けることができる。 本発明の１つの態様の方法は、タキソール注入溶液を９６時間持続静注として 投与することを含む。永久中心静脈カテーテルを通してタキソール溶液を注入し 、これを２１日ごとのサイクルで繰り返す。したがって、治療を始める前に、患 者は永久または一時的中心静脈アクセスを有していなければならない。 アナフィラキシー様反応の可能性のため、各々の注入の最初の３０分間は、医 者が待機していなればならず、また、ＩＶエピネフリン、ヒドロコルチゾンおよ びジフェンヒドラミンが利用できるように保たなければならない。しかし、注入 が９６時間に延長されたため、反応の発生率は非常に低いことが予測される。 以下の実施例は、本発明の好ましい具体例を示すが、本発明の範囲を限定する ものではない。実施例 次の基準を用いて、本発明の態様を用いるタキソール治療に対する応答を測定 した。 部分寛解（ＰＲ）：すべての測定可能な病巣の直径の積の和が、少なくとも１カ 月で５０％より多く減少 小寛解（ＭＲ）：すべての測定可能な病巣の直径の積の和が、少なくとも１カ月 で２５−５０％減少 進行性疾患（ＰＤ）：１サイクルの化学療法の間に、任意の測定可能な病巣の直 径の積の和が２５％以上進行、または転移性疾患と認められる新たな病巣の出現 タキソールは、５ｍｌバイアル中の、５０％ポリオキシエチル化ヒマシ油およ び５０％脱水アルコール中の濃縮溶液（６ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／バイアル）と して入手した。次にタキソールを５００ｍｌの５％デキストロース中に希釈して 、２４時間にわたって１平方メートルあたり１７．５ないし３５ｍｇのタキソー ル（患者の体表面積に基づく）を供給するのに十分な濃度とした。タキソール注 人調製物は、各々の２４時間注入の開始の３０ないし６０分前に調製した。タキ ソール注入溶液は、容量５００ｍｌのポリプロピレンライニング半硬質容器中で 調製した。 タキソール注入溶液の入った容器（バッグ）を、ポリエチレンチューブを用い てＩＶポンプに接続した。次に、孔径０．２２ミクロンのＩＶＥＸ−ＨＰインラ インフィルターセット−ＳＬ、１５”、アボット モデル＃４５２５を、ポリエ チレンライニングチューブを用いてＩＶポンプに取り付けた。次にインラインフ ィルターを被験者の中心アクセス装置に接続した。 ＩＶポンプにより制御して、タキソール溶液を２４時間にわたって注入した。 この方法をさらに３回繰り返し、全体で９６時間持続注入を行った。最終的な用 量は７０ないし１４０ｍｇ／Ｍ²／９６時間であった。 ２３人の患者（乳癌１１人、ホジキン病（ＨＤ）２人、菌状息肉腫（ＭＦ）４ 人、および非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）６人）を上述の７０ないし１４０ｍｇ ／Ｍ²／９６時間の速度でタキソール溶液を用いて治療した。この９６時間持続 注入を２１日ごとに繰り返し、その間、各２サイクル終了後に患者の応答をモニ ターした。患者が１用量のタキソールに対して毒性またはアレルギー性反応を示 した場合には、許容限度まで用量を減少した。患者が疾患の進行を示すかまたは ４−６サイクルについて安定となるまでこのサイクルを続けた。すべての乳癌患 者は、転移性疾患のために、ドキソルビシンまたはミトキサントロンを含む養生 法を受けていた。これらの患者のうち７人は応答しなかった。他の４人は応答し たが、完全な寛解には至らなかった。すべてのリンパ腫患者はタキソールを投与 された６カ月の間に、複数回の養生法に応答しなかった。 患者を上述の２１日ごとの７０ないし１４０ｍｇ／Ｍ²／９６時間の速度のタ キソール注入溶液により治療した後、２サイクルの後ごとに患者の応答を観察し た。乳癌のグループでは、１１人中９人（ＰＲ７人、ＭＲ２人）の患者が治療に 対して陽性の応答を示し、総応答率は８２％であった。乳癌患者で達成された、 １１人中７人（６４％）という部分寛解率は、同様の患者グループにおいて２５ ０ｍｇ／Ｍ²で２４時間注入した場合について報告されている３３％の応答率に 対して、非常に好ましいものである（Ｈｏｌｍｅｓ， Ｆ． Ａ．， ｅｔ ａ ｌ． （１９９１） Ｉｎｔ’１ Ｎａｔ’１ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ． ８ ３， １７９７）。 治療されたリンパ腫患者のうち、タキソールは応汎性大細胞リンパ腫患者６人 中４人（ＰＲ３人、ＭＲ１人）において有効であった。タキソールによるリンパ 腫の治療は従来報告されていない。タキソールによる他のタイプの癌の治療につ いて決定されている応答率と比較して、５０％という部分寛解率は好ましいもの である。 本発明を特定の好ましい具体例を参照して詳細に説明してきたが、本発明の他 のおよび異なる具体例も可能であることが理解されるであろう。当業者には明ら かなように、本発明の精神および範囲内において変更および修正が可能である。 したがって、前述の開示および記載は例示のためのみのものであり、特許請求の 範囲のみによって定義される本発明をいかなる意味においても限定するものでは ない。

【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９４年１１月３日 【補正内容】 請求の範囲を以下のものと差し替える。 『１． 医薬を２４時間を越える時間にわたって患者に注入することを含む、リ ンパ腫または乳癌に罹患した患者の治療に使用するための医薬の製造のためのタ キソールの使用であって、ここで該医薬は２４時間に患者体表面積１平方メート ルあたり１７．５ミリグラムないし３５ミリグラムのタキソールを与えるのに十 分な濃度のタキソールを含むタキソール注入溶液を含むことを特徴とする使用。 ２． 該治療が、タキソール溶液を少なくとも９６時間にわたって患者に注入す ることを含む、請求項１記載の使用。 ３． 患者がリンパ腫に罹患している、請求項１または２に記載の使用。 ４． 患者が乳癌に罹患している、請求項１または２に記載の使用。 ５． 医薬を９６時間にわたって患者に注入することを含む、リンパ腫または乳 癌に罹患した患者の治療に使用するための医薬の製造のためのタキソールの使用 であって、ここで該医薬は９６時間に患者体表面積１平方メートルあたり７０ミ リグラムないし１４０ミリグラムのタキソールを与えるのに十分な濃度のタキソ ールを含むタキソール注入溶液を含むことを特徴とする使用。 ６． 患者がリンパ腫に罹患している、請求項５に記載の使用。 ７． 患者が乳癌に罹患している、請求項５に記載の使用。 ８． 該注入が９６時間にわたって持続する、請求項５−７のいずれかに記載の 使用。 ９． 該９６時間注入が２１日ごとに繰り返される、請求項５−７のいずれかに 記載の使用。』

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ウィッテス，ロバート アメリカ合衆国ワシントン・ディーシー 20008，ノースウエスト，カリフォルニ ア・ストリート 2324

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． リンパ腫または乳癌に罹患した患者を治療する方法に使用するための医薬 の製造のためのタキソールの使用。 ２． タキソール溶液を２４時間を越える時間にわたって患者に注入することを 含む、リンパ腫または乳癌に罹患した患者を治療する方法に使用するための医薬 の製造のための、２４時間に患者体表面積１平方メートルあたり１７．５ミリグ ラムないし３５ミリグラムのタキソールを与えるのに十分な濃度のタキソールを 含むタキソール注入溶液の使用。 ３． 医薬を２４時間を越える時間にわたって患者に注入することを含み、該医 薬は２４時間に患者体表面積１平方メートルあたり１７．５ミリグラムないし３ ５ミリグラムのタキソールを与えるのに十分な濃度のタキソールを含むタキソー ル注入溶液を含む、リンパ腫または乳癌に罹患した患者を治療する方法に使用す るための医薬の製造のためのタキソールの使用。 ４． 前記方法がタキソール溶液を少なくとも９６時間にわたって患者に注入す ることを含む、請求項２または３に記載の使用。 ５． 患者がリンパ腫に罹患している、請求項１−４のいずれかに記載の使用。 ６． 患者が乳癌に罹患している、請求項１−４のいずれかに記載の使用。 ７． リンパ腫または乳癌に罹患した患者を治療する方法であって、 ２４時間に患者体表面積１平方メートルあたり１７．５ミリグラムないし３５ミ リグラムのタキソールを与えるのに十分な濃度のタキソールを含むタキソール注 入溶液を用意する；および 該溶液を２４時間を越え、該リンパ腫または乳癌の寛解を生じさせるのに十分な 時間にわたって患者に注入する； の各工程を含む方法。 ８． 該注入工程が、少なくとも９６時間の時間にわたって生ずる、請求項７記 載の方法。 ９． 該癌がリンパ腫を含む、請求項７または８に記載の方法。 １０． 該癌が乳癌を含む、請求項７または８に記載の方法。