TW546152B - A storage-stable self-emulsifying preconcentrate of an anticancer drug such as taxane, pharmaceutical composition thereof and a method of enhancing the oral bioavailability of a taxane - Google Patents

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546152 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ______B7 五、發明說明（1) 本案請求在1998年4月1曰提申的臨時申請案序列編 號6〇/_，272與刪8〇,273之利益，料案件之揭露内容 在此併入本案已為參考文獻。 本發明一般而言係有關癌症治療。特別地，本案係 針對治療投藥用的不溶性抗癌藥物之新穎藥學組成物， 該等藥物係為如包括派克立達索（paclitaxel)、都塞達索 (d〇cetaxel)以及此等的衍生物與類似物之泰可欣（taxanes) 所例示的。 發明之背景與概要銳明 派克立達索係為以非常少之數量存在於 汾evzyw⑽物種（諸如太平洋紫杉）内之一種泰可欣以及類 結（terpenoid)化合物族群之一成員。此等化合物，統稱岑 泰克索（taxoids)、紫杉鹼（taxins)或泰可欣，在尤其是卵 巢癌、淋巴瘤與乳癌上具有有力的抗癌性質。由於其於 水中不佳的溶解度，目前派克立達索之商業性配方係藉 由將6 mg的藥物溶解於！ ml之一由聚氧乙烯化 (polyoxyethylted)葱麻油（Cremophor® (EL))與脫水醇所構 成的混合物内。商業上可獲得的派克立達索配方僅係供 靜脈内投藥用。不存在有可被口服投藥之商業性派克立 達索配方。商業性注射用配方係為物質不安定的，特別 疋對於需要長輸注時間之治療而言。輸注液可含有醇與 Cremophor®各達至多1〇%之量。派克立達索配方之物質 安定性可藉由增加該配方内之Cremophor⑧的數量而被提 -4- 本紙張尺度適用中國國表標準（CNS)A4規格（210 X 297公餐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------^--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印-¾ 546152 五、發明說明（2) 高，但亦會導致不利反應的發生之增加。再一方法是敘 述於美國專利第5,681，846號中的方法，其係降低藥物與 Crem〇phor®濃度並增加該配方中的醇含量。 - Cremophor®在派克立達索與其他藥物配方中之一非 所欲的作用是具聯合性呼吸困難、低血壓、血管水腫與 蓴麻疹的類過敏反應。亦已知Crem〇ph〇r@會由一般被用 於靜脈内輸注管與輸注袋的聚合物中萃取出諸如二乙基 己基酞酸酯的增塑劑。已知此等增塑劑於已被暴露於高 位準的病人身上會促成毒性反應，諸如成人呼吸困難症 候群（ARDS)。 各種其他的方法曾被使用以提高派克立達索與其他 抗癌藥物之水溶解度，例如藉由水不溶性藥物部分與水 溶性聚合物綴合，此如usp 5,437,〇55、wp 97/1〇849與 97/33552所教示的。雖然w〇 94/12〇31教示一種由派克立 達索與Cremophor® EL、無水醇與檸檬酸所構成之組成物 會提高安定性，但並未提及所提議之組成物會否增高派 克立達索的溶解度。其他方法使用脂質體製品以作為除 去cremophor® EL以及降低載劑毒性之方式，此如 等人（p/mw·心心1 1:889·896, 1994)所述的。一種水包油 乳液（usp 5,616,330)係為另一種製備不含&灿〇{)11〇响的 派克立達索配方之方式。後面兩種配方方式在低程度的 藥物填裝上有其限制。又再-種方式是如wo 94/26278所 述的，使用環糊精來製備水溶性派克立達索配方。 本發明係基於對抗癌藥物，特別是諸如派克立達索、 I - 5 - 本纸張α適种關家鮮（cns)A4規格（21ϋ x 297公餐) S--------1---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 546152 A7 B7 五、發明說明（3) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 都塞達索及此等的衍生物與類似物之泰可 藥物:之-更為安全且衫的可注射及口服配方之需7 美國專利第5,407,683號揭示一種組成物，其含有派 克立達索配於角鯊烯内而在無介面活性劑成為溶液，並 接而藉由加入一個水性蔗糖溶液繼而將水蒸發而形成一 個自我乳化的玻璃。所形成的玻璃在與水混合之下形成 一種具一粒徑在2-10 μχη之範圍内的乳液。該玻璃之製備 需要使用到在醫療應用之前必須予以完全地去除之非所 欲的有機溶劑。

Quay等人描述一種包含有作為一載體油之維生素£的 傳統式水包油乳液系統（WO 98/30205)，其中一藥物必須 與聚乙二醇和相關的表面活性劑一起被溶解。傳統的乳 液具有有限之擱置期限，且通常不易在末尾加熱滅菌華 而過濾滅菌。傳統的乳液之粒徑一般而言係大於微乳液。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 微乳液在熱動力學上係為安定的，且視乳液之粒徑 而在光學上係為透明的或不透明的。微乳液具有一小於 200 nm之平均小滴尺寸，一般係在2(M〇〇 nm之間。相對 於傳統的乳液，微乳液在一水相之存在下，且無任何能 量輸入，藉由自我乳化而被形成。在無水存在下，此自 我乳化糸統存在有如一個由油與表面活性劑所構成之看 來透明的混合物，於該混合物中溶解有一親脂性藥物。

Wheeler等人（USP 5,478,860)描述一種乳液製品，其 含有一種由派克立達索、一種油與聚乙二醇_接連的脂質 所構成之混合物，該混合物被包覆以一個單層的極性脂 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 546152 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（4) 質（諸如磷脂醯甘油或磷脂醯乙醇胺在適當壓力下於一 水相之存在下均質化後，此混合物產生一種具一粒捏在 100 nm範圍内之乳液。不知道此是否為平均或最小粒徑 或是其為數目稱重的或容積稱重的。使用非所欲的有機 溶劑以求成份之初始溶解的必要性係不被建議的，即令 該有機溶劑在使用之前有被去除之。除了詳盡說明蒸發 步驟’該方法需要能量之輸入，此係藉由加入至整個成 本之高壓均質化。由於一真正的微乳液之預濃縮物通常 係為非水性的，其可提供較一配於水性懸浮液内之普通 乳液為長的搁置期限。

Lacy等人（USP 5,645,856)揭示一種供口服輸送疏水 性藥物之膠囊輸送系統，其含有一種可消化的油以及一 由表面活性劑所構成之組合。進行表面活性劑之選用兩 藉此抑制該油的活體内脂類分解。

Eugster (瑞士專利CH 688 504 A5)揭示一種有關於派 克立達索及其類似物之超微乳液系統，該系統係由一種 油以及一或多種表面活性劑所構成，而提供依據一平均 粒徑為2·2-3 nm的藥物配方，因而趨近於一溶液而非一乳 液。不知道此配方是否可供口服、注射或局部應用。 曾有嘗試要藉由泰可欣與另一種藥物，諸如辛可寧 (cinCh〇nine)(WO 97/27855)或環孢靈素、克多可那挫 (ket〇conazole)(WO 97/15269)等之共_投藥來增進泰可欣之 口服活性。類似地，W0 97/48689描述各種不同的碳環化 合物合併以抗癌藥物之使用，俾以增進該藥物之口服 ___ _7_ 本紙張尺&適用f國國家標準（CNS)A4規格⑵ϋ X 297公爱） — 裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 546152 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 A7 Β7 發明說明（5) 物可用性。所有這三種方法具有當中有一具徹底不同的 藥理活性之第二藥物被投藥之合併藥物治療之缺點。在 實施上，由於上市許可所需的臨床前與臨床管理要求上 之明顯增加而導致上市所需成本與時間增加之故，該一 藥物合併方法是為那些熟習藥物發展程序者最後才會採 取之手段。 發明之概要說明 依據本發明，現已令人訝異地發現到，可以獲得於 水性介質中會自我乳化而形成一在大約丨〇 nm至大約1 ο μιη 的範圍内之平均粒徑，且具有改善的生物可用性特性的 特別安定之抗癌藥物配方，特別是泰可欣。本發明亦描 述不需高能量之輸入（亦即除了混合能量以造成分散以外 者）即可分散而形成平均尺寸至多為大約1 〇 μπι的小滴之預 濃縮物。 於是，本發明提供一種呈一自我乳化預濃縮物之形 式的藥學組成物，其包含有一種溶解於一載體介質内之 抗癌樂物作為活性成份’該載體介質包含有至少至少一 種疏水性組份、至少一種親水性組份以及至少一種表面 活性劑。 本案中所描述之自我乳化系統及其對應之預濃縮物 係由一種疏水性組份與一種選自於下列之成份所構成： 甘油三酸酯、甘油二酸酯與甘油單酸酯、自由脂肪酸（諸 如羥基烷或二羥基烷之脂肪酸酯）以及此等之脂肪酸醋與 衍生物，各自地或合併地。較佳地，該表面活性劑係為 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Ρ 546152 A7 B7 土 ·:Ρ 五、發明說明（6) 一種非離子性表面活性劑或_由非離子性表面活性劑所 構成之混合物。本發明之特徵亦在於任擇地含有一種親 水性組份，例如一種羥基烷（諸如乙醇）和/或一種二羥基 *烧（諸如I2·丙二醇）和7或一具有一平均分子量低於或等於 ―: 1000之聚乙二醇。 除了水不溶性藥物之外，本發明之組成物會含有疏 水性組份與任擇的親水性組份，以及至少一種表面活性 劑。合適的表面活性劑之實例為·· 1·聚氧化乙稀-山梨聚糖-脂肪酸酯，例如單_與三_ 月桂基、棕櫚基、硬脂基與油基酯；例如，此 種型式之產物所知者有如聚山梨酸酯且以商標 名 “Tween” 而於市面有售。 歹κ氧化乙婦脂肪酸g旨，例如此種所知形式者有 聚氧化乙烯硬脂酸酯且以商標名“ Myrj，，而於 市面有售。 聚氧化乙稀萬麻油衍生物，例如此種所知形式 且於市面有售者有Cremophor®。特別合適的是 聚氧基35蓖麻油（Cremophor®EL)以及聚氧基40 氫化蓖麻油（Cremophor®RH40)。 a-生育酚、α-生育聚乙二醇琥珀酸酯（維生素e TPGS) ' α-生育酚棕櫚酸酯及α-生育酚乙酸酯。 PEG甘油基脂肪酸酯，諸如PEG-8甘油基辛酸酯/ 癸酸酯（市面上所知為Labrasol)、PEG-4甘油基 辛酸酯 /癸酸酯（Labrafac Hydro WL 1219)、PEG- 2· 3. 4. 5. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · --線· 546152 消 五、發明說明（7) 32甘油基月桂酸g旨（Gelucure 44/14)、PEG-6甘油 基單油酸酯（Labrafil Μ 1944 CS)、PEG-6甘油基 亞油酸酯（Labrafil Μ 2125 CS)。 丙二醇單-與二-脂肪酸酯，諸如丙二醇月桂酸 酯、丙二醇辛酸酯/癸酸酯；還有二甘醇單乙基 酉旨（DGME)，市面上所知為 Transcutol (Gattefosse， Westwood，NJ) 〇 山梨聚糖脂肪酸酯，諸如此種所知形式且以商 標名“ Span ”而於市面有售者有（例如Span20) 〇 聚氧化乙嫦-聚氧化丙烯共聚物，例如此種所知 形式且於市面有售者有Plur〇nic或p〇1〇xamer。 甘油三乙酸S旨。 1 〇·單甘油酯以及乙醯基化單甘油酯，例如甘油單 二椰子酸酯（Imwitor 928)、甘油單辛酸醋 (ImWitor3〇8)以及單-與二-乙醯基化單甘油酯。 合適的表面活性劑不限於那些敘述於上面者，但可 包含任何會增進該預濃縮物之草藥（galenic)性質的化合 物。 依據本發明之組成物可含有除了該藥物之外的其他 成份、-或多種疏水性組份、—或多種親水性組份、、一 或多種表面活性劑、細胞色素P450酵素或p_糖蛋白轉移系 統之抑制劑（諸如葡萄柚萃取物或由<所分離出之化合 物)。除了前述者之外’該組成物可含有一或多種成/ 6.

8. 9. 本^適用帽國家標準（C_NS)A4規格⑵〇 : -10· 297公釐） 訂 546152 五、發明說明（8) :加劑或稀釋劑(諸如藥學上可接受的聚合性或無機性物 才）、抗氧化劑、防腐劑、香味劑或香化劑等等。 々 據本發明之組成物在室溫下可為液體或固體。其 等可呈液體組成物、_組成物或顆粒或粉末（若該組成 物於室溫下係為固體且在充填前被冷卻與加卫）之形式被 充填於軟性或硬性㈣卜亦可將㈣施加釋囊或鍵 劑上。該㈣縮物亦可以料以稀釋，俾以獲得可被使 用作為飲用配方女疋的乳液，或在例如以—水性介質作 適當稀釋後將之包裝來供注射之用。 凰·式之簡要說明 訂 第1圖相應於派克立達索濃縮物所得到之一典 理動力學曲線圖。 /' 發明之詳細銳·日η £ !才 i 本發明之一包含有一抗癌藥物的自我乳化預濃縮物 必須含有一種疏水性組份、一種表面活性劑以及任擇地 —種親水性組份。本案組成物需要該表面活性劑與疏水 性組份俾以於水性介質内形成—種具—平均粒徑在大約 10 11111與10 μιη之間的自我乳化系統。其等亦增進該抗癌 藥物於該配方内之溶解度與安定性。本案需要該疏水性 組份，因為若其未以適當數量被併入該配方内，在以一 水性介質來混合該組成物和/或於儲存時，會觀察到該藥 物之沉澱。亦可對該親水性組份與表面活性劑進行類似 之觀察。 基於上述，由一疏水性組份、一表面活性劑與一親 -11· 本紙張尺度適用+國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 546152 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（9) 水性組份（當被使用時）和該水不溶性藥物所構成之適當的 組合或混合物必須要能獲得一種在與—水性介質混合時 會產生一具一平均粒徑在大約10 11111與1〇 μιη之間的安定 分散體之安定的微乳液預濃縮物。 作為疏水性組份之較佳者係為甘油三酸酯、甘油二 酸酯與甘油單酸酯、自由脂肪酸以及此等之脂肪酸酯與 衍生物，各自地或合併地。疏水性組份之實例包括但不 限於丙二醇二辛酸酯/癸酸酯、辛酸/癸酸甘油三酸酯、辛 酉文/六1^/亞油酸甘油二酸酯，例如具有C8_12脂肪鏈之合 成的中度鏈甘油三酸酯，或其他此種所知形式且以Miglyol 810、812、818、829與840而於市面有售的衍生化（合成）甘 油三酸酯，亞油酸、亞油酸乙基酯、作為脂肪酸之魚油， 此等之酯化產物以及其等之酯基轉移產物，例如此種戶斤 知形式且以EPAX 6000 FA、EPAX 4510 TG而於市面有售 者，各自地或合併地。另外的實例包含植物油以及藉由 植物油（諸如大豆油、杏仁油、葵花油、橄欖油或棉花油） 與甘油之各自混合而製得或作為酯基轉移產物的C12-18 脂肪酸單-、二-與三_甘油酯。 作為親水性組份之較佳者係為丨，：丙二醇、乙醇以及 具有一平均分子量低於或等於1000之聚乙二醇，各自地 或合併地。作為親水性組份之更佳者是丨，孓丙二醇與乙 醇，各自地或合併地。作為親水性組份之特別適宜者是丨，2_ 丙二醇與乙醇之一組合或混合物。 在本案組成物中該藥物與其他組份之相對比例會視 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------訂--------- -12- 546152 A7 B7 五、 土 ·:Ρ 發明說明（1夕 其是否有如一自我乳化預濃縮物或在以水稀釋後而被輸 送而變化’視配方之特定的成份以及所欲之物理性質而 逢化。該自我乳化預濃縮物中特別所欲之濃度限值如下： 1# 油相：從丨〇至80% w/w的預濃縮物。該油相可由 甘油三酸酯、甘油二酸酯與甘油單酸酯、自由 脂肪酸、丙二醇單或二酯以及脂肪酸，此等之 酯類或衍生物，各自地或合併地。 表面活性劑之累積數量：從20至80% w/w的預濃 縮物。 親水性組份（諸如1,2-丙二醇和/或乙醇和/或一具 有一平均分子量低於或等於1〇〇〇之聚乙二醇）之 累積數量：從0至40% w/w的預濃縮物。所有組 份之總量將為100%。 要瞭解到本發明的教示對所描述的條件之實施，對 於一熟習製備該類配方的技藝之人士以及一熟習於治療 該等醫學狀況之人士而言將是明顯可知的。本發明之另 外的特點與優點被描述於下列較佳具體例中，該等具體 例係要作為示範而非限制用。在下列實施例中，該等成 份以下面所述之數量被稱重至適當之容器内。在所有實 施例中，經適當的混合與加熱會得到一澄清的液體。 實施例 示於下列實施例中之配方係藉由以表面活性劑與共 表面活性劑來混合油組分，繼而如所示加入藥物粉末而 予以製備的。該組成物之製備可在室溫下或予以加熱至 2. 3.

-------------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 546152 A7 _B7_ 五、發明說明（0 40-50°C以加速溶解過程。可使用範圍從機械式混合與攪 拌至超音波振盪之數種混合技術。所有下面所示之組成 物在室溫下形成液體或半固體預濃縮物。 藉由以水或模擬化胃液利用溫和混合或搖盪來稀釋 該預濃縮物20-50倍，而進行一種用以測試從預濃縮物形 成微乳液之有效性的實驗。水性介質之溫度在20 and 37 °C中變化。接而使用一種以分粒器Nicomp 370為基準之 光子校正光譜法來進行粒徑分析。報導於下面實施例中 之數據對應於容積稱種之粒徑。 實施例1 數量（g) 1.971 2.190 0.767 0.548 0.175 5.651 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 成份

Miglyol 840 Cremophor® RH40 lmwitor 308 Labrasol 派克立達索 總量 平均粒徑：3 1 nm 實施例2 成份 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 數量（g) 4.820 4.990 1.750 1.250 0.489 2.000 15.299

Miglyol 840 Cremophor® RH40 lmwitor 308 Labrasol 派克立達索 Transcutol 總量 平均粒徑：13 nm -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） 546152 A7 B7 五、發明說明（Θ 實施例3 實施例5 實施例4 成份 數量 Miglyol 840 1.396 Cremophor® RH40 1.551 lmwitor 308 0.543 Labrasol 0.388 派克立達索 0.122 葡萄柚萃取物 0.400 總量 4.400 平均粒徑：30 nm 成份 數量（2) Miglyol 840 1.560 Cremophor® RH40 1.610 lmwitor 308 0.565 Labrasol 0.405 派克立達索 0.285 乙醇 0.575 總量 5.000 平均粒徑：14 nm 成份 數量 Miglyol 812 1.435 Tween 80 2.150 Lipoid E80 0.705 大豆油 0.178 亞油酸 0.174 乙醇 0.305 派克立達索 0.068 總量 5.000 平均粒徑：102 nm -15- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公t ) 546152 A7 _______ B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（1) 實施例6 派克立達索微乳液之生物可用性使用實施例丨中所述 之配方來做評估。派克立達索以2·5 mg/Kg或5 mg/Kg之劑 量被給予8隻約1〇 Kg體重之公狗。在隔夜的斷食後，該 配方呈一膠囊之形式被投藥，繼而給予水。於施予劑量 後給予兩小時來自由接觸食物與水。於不同之時間點（給 予劑量前，0.5、1、2、3、4、6、8、12與24 hr)抽出血液 樣品，並以EDTA來安定之，置放在真空容器（Vacutainer) 内，並儲存在2-8°C下。該等血液樣品接而使用一種液體-液體法來作萃取，並利用HPLC/UV加以分析。生物可用 性計算之進行係藉由比較口服給予的派克立達索微乳液 預濃縮物與一靜脈内商業配方所獲得的藥理動力學（PK) 曲線圖。得到在25 %至60 %之範圍内的生物可用性數值。 第1圖相應於派克立達索濃縮物所得到之一典型的藥理動 力學曲線圖。 雖然本發明已就目前被認為是最為實際且較佳的具 體例來作說明，要瞭解的是，本發明並不限於所揭示之 具體例，而相對地係意欲涵括被包含在隨文所附申請專 利範圍之精神與範圍内之各種不同的修飾與等效配置。 -16- 本紙張尺度過用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) Μ 訂---------.

Claims (1)

1. 546152 ，! A8 -! B8 ! C8. _ ^ D8 ~ -----------—~十丨.- 六、申請專利範圍 1 第0881051 1 1號專利再審查案申請專利範圍修正本 修正日期：92年06月 1· 一種含至少一種泰可欣（taxane)之儲存安定、自我乳化 和非水性之預濃縮物，其包含至少一種泰可欣和一種 載體系統，該載體系統基本上係由下列所構成： 10至80% w/w之一種疏水性組份，其選自於由甘油 三酸酯、甘油二酸酯、甘油單酸酯、自由脂肪酸、脂 肪酸酯、魚油、植物油和此等之組合所構成之群組中； 20至80% w/w之一種表面活性劑組份，其由至少一 種非離子性表面活性劑所構成，以及 至多40% w/w之一種親水性組份，其係選自於由羥 基烧、二每基烧、具有一平均分子量至多之聚乙 二醇和此等之組合所構成之群組中， 其中該預濃縮物當與一水性介質混合時，會產生 一為至多1 〇 μπι的平均粒徑。 2·如申請專利範圍第丨項之預濃縮物，其中該親水性組份 係選自於由1，2-丙二醇、乙醇、具有一平均分子量低於 或專於1 ο ο 〇之5^乙一醉以及此等之組合所構成之群組 中。 經濟部智慧«產局員工消贤合作社印製 3 ·如申請專利範圍第2項之預濃縮物，其中該親水性組份 係為一由1，2-丙二醇與乙醇所構成之混合物。 4·如申請專利範圍第1項之預濃縮物，其中該親水性組份 形成佔該預濃縮物之至多30% w/w。 5·如申請專利範圍第丨至4項中任一項之預濃縮物，其中 該疏水性組份係選自於由一種羥基烷之脂肪酸酯，一 種二羥基烷之脂肪酸酯，一種脂肪酸單-、二-或三甘油 -17- 、申請專利範圍 酉曰’或一種植物油與甘油所構成之酯基轉移產物所構 成之群組中。 6· —種可口服投藥之藥學組成物，其包含配於一藥學上 可接受的載劑或稀釋劑内之如申請專利範圍第1至4項 中任一項之預濃縮物。 7· 一種非經腸道之可注射的藥學組成物，其包含配於一 藥學上可接受的稀釋劑内之如申請專利範圍第1至4項 中任一項之預濃縮物。 8·如申請專利範圍第1至4項中任一項之預濃縮物，其中 該疏水性組份形成佔該預濃縮物之丨5至75% w/w。 9.如申請專利範圍第1至4項中任一項之預濃縮物，其中 至多35% W/W之載體系統為二乙二醇單乙醚。 I 〇·如申請專利範圍第丨至4項中任一項之預濃縮物，其中 該預濃縮物進一步包括一種p-糖蛋白轉移系統之抑制 劑或是一種細胞色素P450酵素之抑制劑。 II ·如申响專利範圍第1 〇項之預濃縮物，其中該抑制劑包 含葡萄柚萃取物或由之所分離出的化合物。 12. 如申請專利範圍第丨至4項中任一項之預濃縮物，其中 經濟部智慧財產局員工消货合作社印製 。亥至種泰可欣為派克立達索（paclitaxel)或是都塞 達索（docetaxel)。 13. —種於一微乳液中含一種泰可欣的儲存安定、自我乳 化和非水性之預濃縮物，其包含一種溶於一種載體系 統中之泰可欣，該載體系統基本上係由下列所構成： 10至80% w/w之之一種疏水性組份； 20至80% w/w之一種表面活性劑組份，其由一或多 種非離子性表面活性劑所構成；以及 本紙張尺度侧中國國穿、禮來7cns)a4抛 -18- 546152 A8 B8 C8 . —^^ _ D8 ' ----- ------- — 、申請專利範圍 至多40% w/w之一種親水性組份。 14如申請專利範圍第13項之預濃縮物，其中該預濃縮物 當與水或模擬化胃液混合時形成一種具有至多1 〇 μηι 之平均小滴尺寸的液體。 15如申請專利範圍第13或14項之預濃縮物，其中該預濃 縮物之一種劑量當於口服投藥時具有25至60%的泰可 欣生物可用性。 I6如申請專利範圍第13或14項之預濃縮物，其中至少一 部分之親水性組份由乙醇所構成，以使得該載體系統包 含至少6% w/w之乙醇。 17如申請專利範圍第14項之預濃縮物，其中該預濃縮物 當與一種水性介質混合並加熱至20-37。C時，會形成一 具有至多1 〇 μηι的平均小滴尺寸的液體。 1 8 —種於一微乳液中含一種泰可欣的儲存安定、自我乳化 和非水性之預濃縮物，其包含一種溶於一種載體系統中 之泰可欣，該載體系統基本上係由下列所構成： 10至8 0 % w / w之之一種疏水性組份； 20至80% w/w之一種表面活性劑組份；以及 至多40% w/w之一種親水性組份，至少一部分之親水 經濟部智慧財產局員工消#合作社印製 性組份由乙醇所構成，以使得該載體系統包含至少6% w/w之乙醇。 19如申請專利範圍第18項之預濃縮物，其中該表面活性 劑組份由一或多種表面活性劑所構成，該一或多種表面 活性劑選自於由聚氧化乙烯-山梨聚糖_脂肪酸酯、聚氧 化乙烯脂肪酸酯、α_生育酚、α-生育聚乙二醇琥珀酸 酯、α-生育酚棕櫚酸酯、心生育酚乙酸酯、pEG甘油基 -19- 546152 C8 . -—~ --D8 六、申請專利範圍 =肪S文S曰、丙二醇單_與二_脂肪酸酯、山梨聚糖脂肪酸 抑聚氧化乙稀-聚氧化丙烯共聚物、甘油三乙酸酯、 單甘油S旨以及乙醯基化單甘油醋所組成之群組中。 20 =申明專利範圍第18或19項之預濃縮物，其中該預濃 縮物當與一種水性介質混合時，會形成-具有至多10 μπι的平均小滴尺寸的液體。 21如申凊專利範圍第18或丨9項之預濃縮物，其中該預濃 縮物之一種劑量當於口服投藥時具有25至6〇%的泰可 欣生物可用性。 22 =申請專利範圍第20項之預濃縮物，其中該預濃縮物 ‘與種水性介質混合並加熱至20-37° C時，會形成一 具有至多10 μπι的平均小滴尺寸的澄清液體。 23種於被乳液中含一種泰可欣的儲存安定、自我乳化 和非水性之預濃縮物，其包含一種溶於一種載體系統中 之泰可欣’該載體系統基本上係由下列所構成： 10至80% w/w之一種疏水性組份，其選自於由甘油三 酸酯、甘油二酸酯、甘油單酸酯、自由脂肪酸、脂肪酸 酯、魚油、植物油和此等之組合所構成之群組中； 經濟部智慧財產局員工消货合作社印製 20至80% w/w之表面活性劑組份，其由一或多種表 面活性劑所構成，該一或多種表面活性劑選自於由聚氧 化乙烯-山梨聚糖-脂肪酸酯、聚氧化乙烯脂肪酸醋、聚 氧化乙烯蓖麻油衍生物、α-生育酚、α-生育聚乙二醇破 ί白酸S旨、α -生育盼標搁酸酯、α -生育紛乙酸自旨、ρ ε 〇甘 油基脂肪酸S旨、丙二醇早-與二-脂肪酸醋、山梨聚糖脂 肪酸S曰、氧化乙婦-聚氧化丙稀共聚物、甘油三乙酸 -20- 546152 om 8 8 8 ABCD 經濟部智慧財產局員工消货合作社印^^ 、申請專利範圍 酯、單甘油酯、乙醯基化單甘油酯以及其等之組合所組 成之群組中；以及 至多40% w/w之一種親水性組份，至少一部分之親水 性組份由乙醇所構成，以使得該載體系統包含至少6〇/〇 w/w之乙醇。 24如申明專利範圍第23項之預濃縮物，其中該預濃縮物 之一種劑量當於口服投藥時具有25至6〇%的泰可欣生 物可用性。 25 —種藥學上可接受之可注射的組成物，其基本上係由一 種於一種組成物中含至少一種泰可欣的儲存安定、自我 乳化和非水性之預濃縮物所構成，該組成物基本上係由 下列所構成： 10至80% w/w之之一種疏水性組份； 20至80% w/w之一種表面活性劑組份；以及 至多40% w/w之一種親水性組份， 其中（a)至少一部分之親水性組份由乙醇所構成，以 使得該組成物包含至少6% w/w之乙醇，（b)該組成物之 表面活性劑組份係由一或多種非離子性表面活性劑構 成，或是（c)至少一部分之親水性組份由乙醇所構成， 以使付该組成物包含至少6% w/w之乙醇，且該表面活 性劑組份係由一或多種非離子性表面活性劑構成。 26· —種可口服投藥之藥學組成物，其包含被充填於一種軟 性或硬性明膠膠囊内之申請專利範圍第1至4項中任一 項之預濃縮物。 27·如申請專利範圍第6項之可口服投藥之藥學組成物，其 中該預濃縮物係配製於一種藥學上可接受之水性稀釋 -21- 本紙張尺度適州中國國京標芈（CNSUV.丨扣格丨η X

   546152 、申請專利範圍 劑中。 28. —種於一微乳液中含一種泰可欣的儲存安定、自我乳化 和非水性之預濃縮物，其包含一種溶於一種载體系統中 之泰可欣’該載體系統基本上係由下列所構成·· 10至80% w/w之之一種疏水性組份，其包含一種中 度鏈甘油三酸酯； 20至80% w/w之一種表面活性劑組份，其由一種聚 氧化乙烯蓖麻油衍生物、一種甘油單辛酸酯以及一種PEG 甘油基脂肪酸酯之組合所構成；及 至多40%的乙醇。 經濟部智慧財產局員工消货合作社印製