JP2000511187A - シス―ドコサヘキサエン酸およびパクリタクセルの複合体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明はシス−ドコサヘキサエン酸およひパクリタクセルとの複合体であるタキサン類を提供する。この複合体は癌を治療することに有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 シス−ドコサヘキサエン酸およびパクリタクセルの複合体 発明の背景 タキソール（Taxol;登録商標）（パクリタクセル）は、１９７１年太平洋イチ イの樹皮から初めて単離され、１９９２年転移性卵巣癌のおよび後に肺癌の治療 に対して米国食品医薬品局(FDA)によって承認された。その作用メカニズムは、 微小管の形成および過安定性を促進すること、それによって細胞分裂の完成に必 要な微小管の脱構成を妨げることを含むと信じられている。また、タキソールは 今だ不明な作用メカニズムで、サイトカインの発現を誘導し、キナーゼの活性に 影響し、転移に必須な工程を遮断する。 タキソールは、そのユニークな抗増殖作用メカニズムのみならず、試験された ほとんどすべての癌に対して有効であり、天然にある数多くの近縁化合物の類縁 化合物であることが発見されたのでまれに見る強い科学的興味を引いた。これら 化合物、タキサン類は、現在新しいクラスの抗癌化合物として認識されている。 広範な組織起源の癌に対するタキソールの強さは、また明確な欠点でもある。 理想的な抗癌剤は組織特異性を有し、それによって正常（分裂）細胞への副作用 を軽減する。従って、組織特異性をもつタキソール類縁化合物が望まれる。 タキソールの他の欠点は極端な難溶性である。タキソールをクレモフォアを含 む溶媒で効果的に投与できるが、この組み合わせはひどく過敏な免疫反応をおこ すことになる。これらの欠点の結果としてそしてまた抗癌活性をもつ他の天然に あるタキサン類によって示される多くの位置でタキソールを修飾するための可能 性の結果として、より選択的なタキサン類の探索が始まった。 現在まで、２００種以上のタキサン化合物が合成（または単離）されており、 インビボまたはインビトロで抗癌活性について試験されている。しかしながら、 その結果は失望させられるものであり、National Cancer Institute（ＮＣＩ） は一般に、タキソール類縁化合物の試験に興味を失っている。タキソール類縁化 合物の場合、一般に、溶解性の問題が残されており、しかも（または）効力が極 端に減少され、そして（または）選択性が改善されず、そして（または）中間有 毒用量と中間有効用量との比（治療指数）が許容されないほど減じられる。 タキソールは次式を有する： タキサン化合物は、置換されているか、または未置換の基本的三環構造（Ａ、 ＢおよびＣ）を有する。 タキソールの炭素には、便宜上下記のとおりの番号が付けられている： 現在まで試験されたタキサン化合物に基づいて、かなりの問題が提起され、解 答されているが、選択性、活性および溶解性を予測するための一般原則は容易に 形成されていない。第一に、選択性にかかわる原則は明らかにされていない。強 力な活性を有するタキサン化合物はタキソールの活性と同様の広さの活性を有す るものと見做されるが、さらに選択的なタキソール類縁化合物を開発するという 問題に対する前進は見られていない。 活性にかかわる若干の情報は見出されている。重要な部分を保有しながら、Ｃ ７、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１９、Ｒ₁およびその組合せに対する種々多様な置換が行 われたが、一般に活性は減少された。しかしながら、Ｃ２、Ｃ４および２’ＯＨ における置換は一般に受け入れられない。これらの結論は一般的なもののみであ る。これは例えば、Ｃ９−Ｃ１０における或る種の置換（環状誘導体）は受け入 れられず、またＣ２における或る種の置換（フェニルに対するメタ置換）は受け 入れられる。同様に、Ｃ１３側鎖および特に２’ＯＨが要求されるが、この側鎖 の最低必須要件は、治療効果については決定されていない。 試験された２００の類縁化合物のなかで、最も有望なものは、少し増した活性 と溶解度の故にタキソテール（Ｎ−デベンゾイル−Ｎ−ｔｅｒｔ−（ブトキシカ ルボニル）−１０−デアセチルタキソール）である。しかし、妙なことに、タキ ソテールは、典型的に活性に強い影響をあたえるわけではない位置でタキソール と異なっていて、後知恵でも、これらの違いからタキソテールにおける改善を予 測しないであろう。 タキソールの溶解性を改善する試みは、有効な臨床用生成物をもたらしていな い。このような試みの一つに、タキソールのプロドラッグの製造があった。この プロドラッグはインビボでタキソールと数種の別の生成物に変換される。その結 合が溶液中で安定であるという希望をもって(少なくとも２４時間にわたる好適 投与形態を可能にする目的で)、Ｃ７ヒドロキシおよび２’ヒドロキシ基をエス テル化することが試みられたが、この結合はインビボで容易に分解された。被験 基は全部が親水性であり、アミン、短鎖カルボン酸(例えば、無水コハク酸およ びグルタル酸を使用)、スルホン酸およびホスフェートが包含された。一般に、 或る種の誘導体で若干の成功が得られたが、活性は減少された。また、治療上で 有効な生成物を生成するために、タキソールに置換できる基を信頼性をもって予 想させる特定のパターンは見出されなかったが、２’ＯＨ誘導体はＣ７ＯＨ誘導 体に比較してより容易に分解できることが示唆された。 タキソール類縁化合物が有効であることを予想するための問題に対して、数種 の別の因子が付け加えられている。複数の作用機序が刊行物で提供され、一つの 位置における変化は、このような機構の一つにおいては活性に対して有効ではな く、もう一つの機構では活性を消去させる。さらにまた、活性に対して好ましい 影響を及ぼす変化が生体利用性に対しては好ましくない影響を及すこともある。 例えば、タキソールは細胞内の微小管形成に影響を及すが、細胞内活性を増加さ せる構造上の変化はタキソールの細胞内に侵入する能力に対しては有害である。 タキソールはまた、蛋白質に結合することが知られており、またタキソールが蛋 白質に結合することによる変化（コンフォメーション、細胞吸着および溶解性） から生じる活性に対する効果は未知である。 タキソールは脳に入らず、明らかに血液脳関門(blood brain barrier)によっ て排除されていることが報告されてきた。タキソールは親油性であり、細胞に入 り、そして血液脳関門を横切ると期待されるので、これかどうしてそうなのかは 分からない。 ＤＨＡ（ドコサヘキサエン酸）は２２個の炭素を有する天然産生の非分枝鎖状 脂肪酸であり、従来、血管脳障壁を横切る放出を助長するために医薬に付加され ていた。ＤＨＡは酸基を介して親水性医薬に結合し、これらの医薬をさらに疎水 性（親油性）にする。ＤＨＡは脳の重要な構成成分であり、最近、乳幼児の食品 添加物としてヨーロッパで認可されている。これは授乳中の女性の乳中に存在す る。ＤＨＡが、脳血管障壁を横切って医薬をＤＨＡに結合させる作用機序を有す ることは知られていない。 発明の要旨 本発明は、タキソールおよびＣ２２の非分枝炭素鎖の高親油性基の複合体がタ キソールと比べて異なる選択性を有するという予測できない発見を含む。概して 、その複合体はタキサン類の活性を大腸癌、肺癌および中枢神経系癌（“標的癌 ”）に対して選択的にする。その複合体は、意外にもまた、タキサン類の活性を タキソールのそれに比べて、これら三つのカテゴリーの癌に限定さえする。その 複合体は、さらに意外にも、タキソールのそれに比べて、タキサンの活性を、大 腸癌、肺癌および中枢神経系癌以外の種類の組織のほとんどのセルラインにおい て急激に減少させ、それによって複合体の可能な副作用をタキソールのそれらに 対して減少させる。標的癌に対する複合体の治療係数をタキソールのそれに対し て改善させる。 本発明のひとつの側面では、組成物が提供される。組成物は、シス−ドコサヘ キサエン酸およびパクリタクセルの共有複合体である。好ましくは、複合体は、 シス−ドコサヘキサエン酸をパクリタクセルに架橋なしに、例えばシス−ドコサ ヘキサエン酸のカルボン酸基とパクリタクセルヒドロキシル基によって直接複合 するシス−ドコサヘキサエン酸およびパクリタクセルだけから成る。ひとつの態 様において、複合体は、である。 他の態様において、複合体は、 である。 本発明の複合体は単離複合体であることができる。単離複合体は他の異なるタ キサン複合体から分離されているものである。 一つ以上の前記複合体を含む製薬製剤も提供される。製薬製剤は、好ましくは 滅菌された製薬的に許容される担体を含む。製薬製剤は、他の抗癌剤を含むこと もできる。 前記組成物および製薬製剤は、癌、好ましくは肺癌、大腸癌および中枢神経系 癌を治療するために有用である。 図面の簡単な説明 図１は、白血病細胞の成長パーセントに対する複合体１の濃度をプロットした グラフである。 図２は、非小細胞肺癌細胞の成長パーセントに対する複合体１の濃度をプロッ トしたグラフである。 図３は、大腸癌細胞の成長パーセントに対する複合体１の濃度をプロットした グラフである。 図４は、ＣＮＳ癌細胞の成長パーセントに対する複合体１の濃度をプロットし たグラフである。 図５は、黒色腫細胞の成長パーセントに対する複合体１の濃度をプロットした グラフである。 図６は、卵巣癌細胞の成長パーセントに対する複合体１の濃度をプロットした グラフである。 図７は、腎癌細胞の成長パーセントに対する複合体１の濃度をプロットしたグ ラフである。 図８は、前立腺癌細胞の成長パーセントに対する複合体１の濃度をプロットし たグラフである。 図９は、肺癌細胞の成長パーセントに対する複合体１の濃度をプロットしたグ ラフである。 図１０は、白血病細胞の成長パーセントに対する複合体２の濃度をプロットし たグラフである。 図１１は、非小細胞肺癌細胞の成長パーセントに対する複合体２の濃度をプロ ットしたグラフである。 図１２は、大腸癌細胞の成長パーセントに対する複合体２の濃度をプロットし たグラフである。 図１３は、ＣＮＳ癌細胞の成長％に対する複合体２の濃度をプロットしたグラ フである。 図１４は、黒色腫細胞の成長パーセントに対する複合体２の濃度をプロットし たグラフである。 図１５は、卵巣癌細胞の成長パーセントに対する複合体２の濃度をプロットし たグラフである。 図１６は、腎癌細胞の成長パーセントに対する複合体２の濃度をプロットした グラフである。 図１７は、前立腺癌細胞の成長％に対する複合体２の濃度をプロットしたグラ フである。 図１８は、肺癌細胞の成長パーセントに対する複合体２の濃度をプロットした グラフである。 図１９は、白血病細胞の成長パーセントに対するタキソールの濃度をプロット したグラフである。 図２０は、非小細胞肺癌細胞の成長％に対するタキソールの濃度をプロットし たグラフである。 図２１は、大腸癌細胞の成長パーセントに対するタキソールの濃度をプロット したグラフである。 図２２は、ＣＮＳ癌細胞の成長パーセントに対するタキソールの濃度をプロッ トしたグラフである。 図２３は、黒色腫細胞の成長％に対するタキソールの濃度をプロットしたグラ フである。 図２４は、卵巣癌細胞の成長パーセントに対するタキソールの濃度をプロット したグラフである。 図２５は、腎癌細胞の成長パーセントに対するタキソールの濃度をプロットし たグラフである。 図２６は、前立腺癌細胞の成長パーセントに対するタキソールの濃度をプロッ トしたグラフである。 図２７は、肺癌細胞の成長パーセントに対するタキソールの濃度をプロットし たグラフである。 発明の詳細な説明 シス−ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）は天然の脂肪酸である。それは、全てシ スの六つの二重結合をもつ非分岐鎖脂肪酸である。その構造は以下である： ＤＨＡを、例えば魚油から単離したり、または化学的に合成できる。しかし、 これらの方法は、分離が困難であり且つ高価であり、ヒトに安全性の問題を提起 することのあるトランス異性体を生じることがある。好ましい製造方法は全てシ ス異性体を製造する生物合成である。ＤＨＡの好ましい原料は、メリーランド州 コロンビアのMartek Biosciences社製のものである。Martekは、全てシス異性体 のＤＨＡの唯一つの異性体だけを合成する肉微小藻類を用いてＤＨＡを製造する 特許化されたシステムを有する。Martekの特許は、米国特許５，３７４，６５７ 、５，４９２，９３８、５，４０７，９５７、５，３９７，５９１号を含む。 ＤＨＡは授乳婦人の乳中にも入っていて、Martekのライセンシーはヨーロッパ で幼児調整物の栄養補充物としてＤＨＡについての認可を得ている。 ＤＨＡは酸素の存在で不安定である。ＤＨＡおよびその複合体を安定化するた めに、材料が合成された後それに抗酸化剤を加えることが重要である。 安定化のひとつの方法は、新規に合成された物質を以下の溶液にすることであ る：正味のＤＨＡ−タキソール１００ｇに１００ｇの賦形剤（プロピレングリコ ール１００ｍｌ、α−トコフェロール７０ｍｇ、ジラウリルチオジプロピオン酸 ５ｍｇ、アスコルビン酸５０ｍｇ）を加えてつくり、アルゴン中黄色の密栓バイ アルに保ち、４℃で貯蔵する。以下の抗酸化剤も用いられる：アスコルビン酸、 アスコルビルパルミテート、ジラウリルアスコルベート、ヒドロキノン、ブチル 化ヒドロキシアニソール、ナトリウムビスルファイト、ｔ−β−カロチンおよび α−トコフェロール。エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）のような重金属キレ ートも使用できる。 パクリタクセルは太平洋イチの樹皮から初めて単離された（Wani et al.,J.Am .Chem.Soc.,93,2325,1971）。その単離および合成は文献に広く報告されてきた 。出願人はパクリタクセルを商業的入手先コロラド州ボウルダーのHauser Labor atoriesから得た。実施例１ アルゴン下ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中タキソール（５９μｍｏｌ）を ４−ジメチルアミノピリジン（５９μｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミ ド（１１７μｍｏｌ）、ＤＨＡ（５９μｍｏｌ）と混合した。反応混合物を外界 温度で１０時間撹拌し、エーテルで希釈し、水、５％塩酸および飽和食塩水で洗 浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣のラジアルクロマトグラフィー は１９ｍｇ(２８％)のタキソール−ＤＨＡ複合体１および回収タキソール３４ｍ ｇ（６８％）を得た。実施例２ 二番目の操作は複合体１のより高い収率をあたえる。アルゴン下塩化メチレン （２．５ｍｌ）中タキソール（４１μｍｏｌ）を４−ジメチルアミノピリジン（ ４１μｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（８２μｍｏｌ）、ＤＨＡ（ ４１μｍｏｌ）と混合し、反応混合物を外界温度で２時間撹拌した。エーテルで 希釈したあと、反応混合物を水、５％塩酸および飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、 濃縮した。残渣のラジアルクロマトグラフィーは４５ｍｇ（９４％）のタキソー ル−ＤＨＡ複合体１を得た。実施例３ 複合体２の製造は、多くの保護−アシル化−脱保護工程を含む数工程を含む。 塩化メチレン（２．５ｍｌ）のタキソール（５９μｍｏｌ）溶液を外界温度でア ルゴン下イミダゾール（１４７μｍｏｌ）およびトリエチルシリルクロリド（１ ４７μｍｏｌ）と混合した。反応混合物を３０分撹拌し、追加の塩化メチレンで 希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣のクロマトグラフィ ーは中間体Ａ５０ｍｇ（８８％）に加えて２’，７−ジ（トリエチルシリル）エ ーテル誘導体５ｍｇをあたえた。塩化メチレン（３ｍｌ）の中間体Ａ（５２μｍ ｏｌ）溶液を外界温度でアルゴン下４−ジメチルアミノピリジン（５２μｍｏｌ ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１０４μｍｏｌ）、ＤＨＡ（５２μｍｏ ｌ）と混合した。反応混合物を１０時間撹拌し、エーテルで希釈し、セライトを 通し、濃縮した。残渣のクロマトグラフィーは中間体Ｂを６５．９ｍｇあたえた 。アセトニトリル（２ｍｌ）の中間体Ｂ（５１μｍｏｌ）溶液を０℃でアルゴン 下４９％ＨＦ水溶液（０．２ｍｌ）と混合し、反応混合物を１時間撹拌した。エ ーテルで希釈したあと、反応混合物を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮 した。残渣のラジアルクロマトグラフィーは４４．６ｍｇ（７５％）のタキソー ル−ＤＨＡ複合体２を得た。実施例４ 複合体１および２を米国国立癌協会（United States National Cancer Instit ute）(NCI)に送り、ＮＣＩの抗癌剤スクリーニングプログラムで分別した。これ らの複合体は、エタノール中に入れて提供した(約４０ｍｇ類縁化合物／２ｍｌ エタノール)。これらの複合体は酸素に対して感受性であるものと考えられてい ることから、これらの複合体はアルゴン雰囲気下にバイアルに密封し、これらの 複合体が酸素にさらされるのを防止した。４０℃で保存することおよびバイアル の開封後に直ちに実験に使用することという注意書を付けた。この注意書にはま た、このエタノール溶液が複合体を含有するエタノール溶液を直接に使用するか 、または適当な廃棄を要する場合、この類縁物質を適当な濃度で渦巻き状に撹拌 しながら、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）中にさらに溶解させることべきこ とを指示した。 複合体１および２の活性は５７の癌細胞ラインに対して試験した。これらの結 果は、複合体１については図１〜９に、複合体２については図１０〜１８に、そ してタキソールについては図１９〜２７に示されている。このデータを理解する ために、下記の場合を除いて、ＮＣＩにより提供されている指針を参考にした： 効果の計算測定値：増殖パーセンテージ（ＰＧ） 細胞ラインにおける化合物の測定された効果は現在、下記の２つの方程式の一 方またはもう一方に従い計算されている： （平均ＯＤ_test−平均ＯＤ_tzero）≧０である場合、 ＰＧ＝１００×（平均ＯＤ_test−平均ＯＤ_tzero）／（平均ＯＤ_ctrl−平均Ｏ Ｄ_tzero） （平均ＯＤ_test−平均ＯＤ_tzero）＜０である場合、 ＰＧ＝１００×（平均ＯＤ_test−平均ＯＤ_tzero）／平均ＯＤ_tzero 上記式において。 平均ＯＤ_tzero＝細胞を試験化合物にさらす直前のＳＲＢ−由来色の光学密度 測定値の平均値。 平均ＯＤ_test＝細胞を試験化合物にさらして４８時間後のＳＲＢ−由来色の光 学密度測定値の平均値。 平均ＯＤ_ctrl＝細胞を試験化合物にさらさないで４８時間後のＳＲＢ−由来色 の光学密度測定値の平均値。 実験データは各細胞ラインについて採取した。各濃度はｌｏｇ₁₀（モルまたは μｇ／ｍｌ）で表わす。応答指数Ｇ１５０、ＴＧ１およびＬＣ５０は、ＰＧがそ れぞれ＋５０．０および−５０．０である濃度を表わす挿入値である。或る場合 、これらの応答指数は内挿法では得ることができない。例えば、指定列における ＰＧの全部が＋５０を越える場合、これらの指数の中で、内挿法により得ること ができるものはない。このような場合、各応答指数について示されている数値は 試験された最高濃度である。この実施法は、応答指数が内挿法により得ることが できない場合の別の可能な状況に同様に拡大される。用量−応答曲線 データパッケージの用量−作用曲線をすべての細胞ラインに対する対応濃度の ｌｏｇ₁₀に対してＰＧをプロットすることによって作成する。細胞ラインをサブ パネルによってグループ分けする。水平線を＋５０、０、−５０のＰＧ値にあた える。これらの線を曲線が横切る点に対応する濃度が各々ＧＩ５０、ＴＧＩおよ びＬＣ５０である。 いくつかの重要な特徴がデータから明らかである。最も重要なことは、複合体 １および２の抗癌活性のパターンがタキソールのそれと異なる。ある意味で、複 合体１および２は、より限られた組の癌細胞ラインに対して効果的である。例え ば、複合体１および２は試験された六つの白血病癌細胞ラインのいずれに対して もそれほど効果的でないが、タキソールは試験された四つの白血病癌細胞ライン すべてに対してある程度効果的であった。（図１、１０、および１９参照）。 ある種の癌に属する各員に対する相対活性がまた、変化された。例えば、ＴＧ Ｉ（グラフのゼロ地点の水平線）において、タキソールはＨ４６０に対するより も非小細胞性肺癌ラインＨ５２２に対してより有効であった。他方、複合体１お よび２は、Ｈ５２２に対するよりもＨ４６０に対して僅かにより有効であった。 もう一つの例として、タキソールはＴＧＩにおいて、ＣＮＳＵ２５１に対して最 低の有効性を示すのに比較して、複合体１および２はＣＮＳＵ２５１に対して最 も有効であり、かつまた複合体２はまた、ＣＮＳＵ２５１に対して非常に有効で あった(別のＣＮＳ細胞ラインに比較して)。もう一つの例として、タキソールは 全部の被験濃度で、ＭＤＡ−ＮおよびＭＤＡ−ＭＢ−４３５乳癌細胞ラインに対 する活性について同等であったのに比較して、複合体１および２は全部の被験濃 度で、ＭＤＡ−ＭＢ−４３５に対するよりもＭＤＡ−Ｎに対してより有効であっ た。複合体１および２の活性とタキソールの活性との相違点をさらに説明するた めに、ＮＣＩは、これらのデータを抗癌剤の活性パターンにおける相違点を反映 するＮＣＩによりデザインされた統計学的分析に付した。ＮＣＩによるこの特異 な尺度によって、複合体１および２はタキソールに比較して、それらの活性パタ ーンに統計学的相違点を有することが判った。 一般に、複合体１および２は、試験された多くの細胞ラインに対しタキソール に比べ千分の一から一万分の一であったことも注目すべきである。この活性の減 少は、特に複合体１および２がいくつかの細胞ラインに対し十分活性であるから 重要である。複合体１および２はある種の細胞ラインに対し十分活性であるが、 平均して他の細胞ラインに対し実質的且つ不つり合いに低い活性をもつと、副作 用の可能性を減じるであろう。例えば、ＣＮＳ ＳＦ−５３９に対するタキソー ルのＴＧＩは−６．９５であり、この細胞ラインに対する複合体１のＴＧＩは− ５．１３であり、複合体２のそれは−５．５３である。(言いかえると、複合体 の活性をタキソールのそれに対し２ｌｏｇ弱減少した)。ＣＮＳ ＳＦ−５３９ に対するタキソールのＧＩ５０は−７．５２であるが、複合体１および２のＧＩ ５０は各々−６．２２および−５．５６である(この場合も２ｌｏｇの差より少 ない)。対照的に、タキソールは、細胞ラインＣＮＳ ＳＦ−２６８のＧＩ５０ が−１０より小さいが、類縁化合物１および２は、ＣＮＳ ＳＦ−２６８に対し 各々−５．３６および−５．２８のＧＩ５０を有する。これは、複合体の活性が タキソールに比べて少なくとも約５ｌｏｇの減少を示す。平均して、試験された 全ての細胞ラインにまたがるタキソールのＧＩ５０は少なくとも−９．１９であ る(−１０よりも低い濃度は試験されていないことから、多分この数値はさらに 大きくなり、またタキソールが−１０．０で活性であった場合、−１０（実際の 小さい 数値の代わりに）を−９．１９の平均値の計算に使用した。これが生じた場合は ２７例であった)。他方、複合体１および２の平均ＧＩ５０はそれぞれ、５．４ ９および５．２２であった。従って、複合体の活性に対するタキソールの活性の 平均差は、少なくとも３〜４ｌｏｇである。すなわち、別種の細胞ラインにおけ る小さい減少に比較して、かなりの細胞ラインに対する複合体の活性の鋭利な減 少は、有効用量のタキソールの場合に比較して、複合体の潜在的副作用の減少が 期待される。 ＣＮＳ以外の癌、乳癌および結腸癌を処置することができる。例えば、非小細 胞性肺癌、メラノーマ細胞および卵巣癌細胞に対して活性であった。しかしなが ら、この活性は比較的減少されており、格別に特異的であり、このような癌の一 般的処置における複合体の有用性を制限する。いずれの場合も、患者に対して選 択された抗癌剤として複合体を選択する前に、癌患者を評価して、この複合体が 患者の癌に対して強力に活性であることを決定することができる。 前記実験は、本発明の複合体が癌細胞ラインに対するタキソールの特異性に比 べて特異性を変えたことを証明している。この変えられた特異性の故に、複合体 自体が標的細胞への接近を獲得することも明らかである（その細胞の外の周りに タキソールを単に放出することとは対照的に）。従って、ＤＨＡ部分は他とは対 照的に、ある種の癌細胞を選択的に標的にするようである。標的細胞への侵入を させる複合体の能力は本発明以前には未知であり、ある種の癌細胞を選択的に標 的にするＤＨＡ部分の能力は意外であった。 本発明に有用な化合物を抗癌カクテルの形で送達してもよい。抗癌カクテルは 、抗癌剤、サイトカインおよび／または付加的増強剤等の他の抗癌物質とこの発 明で有用な化合物のどれかとの混合物である。癌の治療においてカクテルの使用 は日常的である。この実施態様において、通常の投与ビヒクル（例えば、ピル、 錠剤、埋込み剤、注射溶液剤等）は、この発明に有用な複合体と抗癌剤の両方お よび／または付加的増強物質を含むであろう。 抗癌物質は抗癌剤を含む。抗癌剤はよく知られており、次のものを含む：アシ ビシン、アクラルビシン、塩酸アコダゾール、アクロニン、アドゼレシン、アル デスロイキン、アルトレタミン、アムボマイシン、アメタントロンアセテート、 アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、ア スパラキナーゼ、アスペルリン、アサシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バ チマスタット、ベンゾデパ、ビカルタミド、塩酸ビサントレン、ビスナフィドジ メシレート、ビゼレシン、硫酸ブレオマイシン、ナトリウムブレキナール、ブロ ピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カラセミド、カル ベチマー、カルボプラチン、カラムスチン、塩酸カルビシン、カルゼレシン、セ デフィンゴール、クロラムブシル、シロレマイシン、シスプラチン、クラドリビ ン、クリスナトールメシレート、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジ ン、ダクチノマイシン、塩酸ダウノルビシン、デシタビン、デキソルマプラチン 、デザグアニン、デザグアニンメシレート、ジアジクオン、ドセタキセル、ドク ソルビシン、塩酸ドクソルビシン、ドロロキシフェン、クエン酸ドロロキシフェ ン、プロピオン酸ドロモスタノロン、ドアゾマイシン、エダトレキセート、塩酸 エフロルニチン、エルサミトルシン、エンロプラチン、エンプロメート、エピプ ロピジン、塩酸エピルビシン、エルブロゾール、塩酸エゾルビシン、エストラム スチン、ナトリウムリン酸エストラムスチン、エタニダゾール、エトポシド、リ ン酸エトポシド、エトピリン、塩酸ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチ ニド、フロックスウリジン、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルオロ シタビン、フォスキドン、ナトリウムフォストリエシン、ゲムシタビン、塩酸ゲ ムシタビン、ヒドロキシウレア、塩酸イダルビシン、イフォスファミド、イルモ フォシン、インターフェロンアルファー２ａ、インターフェロンアルファー２ｂ 、ンターフェロンアルファーｎ１、インターフェロンアルファーｎ３、インター フェロンベーターＩａ、インターフェロンガンマーＩｂ，イプロプラチン、塩酸 イリノテカン、ランレオチドアセテート、レトロゾール、ロイプロリドアセテー ト、塩酸リアロゾール、ナトリウムロメトレキソール、ロムスチン、塩酸ロソキ サントロン、マゾプロコール、メイタンシン、塩酸メクロレタミン、メゲストロ ールアセテート、メレンゲストロールアセテート、メルファラン、メノガリル、 メルカプトプリン、メトトレキセート、ナトリウムメトトレキセート、メトプリ ン、メトレデパ、ミチンドミド、マイトカルシン、マイトクロミン、マイトギリ ン、マイトマルシン、マイトマイシン、マイトスパー、マイトタン、塩酸マイト キサ ントロン、マイコフェノール酸、ノコダゾール、ノガラマイシン、オルマプラチ ン、オキシスラン、パクリタクセル、ペガスパルガーゼ、ペリオマイシン、ペン タムスチン、硫酸ペプロマイシン、パーホスファミド、ピポブロマン、ピボズル ファン、塩酸ピロキサトロン、プリカマイシン、プロメスタン、ナトリウムポル フィマー、ポルフィロマイシン、プレドニムスチン、塩酸プロカルバジン、プロ マイシン、塩酸プロマイシン、ピラゾフリン、リボプリン、ログレチミド、サフ ィインゴール、塩酸サフィインゴール、セムスチン、シムトラゼン、ナトリウム スパルフォセート、スパルゾマイシン、塩酸スピロゲルマニウム、スピロムスチ ン、スピロプラチン、ストレポトニグリン、ストレプトゾシン、スロフェヌール 、タリゾマイシン、ナトリウムテコガラン、テガフール、塩酸テロキサントロン 、テモポルフィン、テニポシド、テロキシロン、テストラクトン、チアミピリン 、チオグアニン、チオテパ、チアゾフラン、チラパザミン、塩酸トポテカン、ク エン酸トレミフェン、トレストロンアセテート、リン酸トリシリビン、トリメト レキセート、グルクロン酸トリメトレキセート、トリプトレリン、塩酸トブロゾ ール、ウラシルマスタード、ウレデパ、バプレオチド、ベルテポルフィン、硫酸 ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビンデシン、硫酸ビンデシン、硫酸ビネ ピジン、硫酸ビングリシネート、硫酸ビンリュロシン、ビノレルビンタルタレー ト、硫酸ビンロシジン、硫酸ビンゾリジン、ボロゾール、ゼニプラチン、ジノス タチン、塩酸ゾルビシン。 他の抗癌剤は次のものを含む：２０−エピ−１，２５−ジヒドロキシビタミン Ｄ３、５−エチニルウラシル、アビラテロン、アクラルビシン、アシルフルベン 、アデシペノール、アドゼレシン、アルデスロイキン、ＡＬＬ−ＴＫ拮抗剤、ア ルトレタミン、アムバムスチン、アミドックス、アミフォスチン、アミノレブリ ン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、アンド ログラホリド、血管新生拮抗剤、拮抗剤Ｄ、拮抗剤Ｇ、アンタレリックス、抗胸 椎形成タンパク質−１、抗アンドロジェン、前立腺癌、抗エストロジェン、抗ネ オプラストン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、アフィジコリングリシネート 、アポプトシス遺伝子調節剤、アポプトシス抑制剤、アプリン酸、アラ−ＣＤＰ −ＤＬ−ＰＴＢＡ、アルギニンデアミナーゼ、アスラクリン、アタメスタン、ア ト リムスチン、アクシナスタチン１、アクシナスタチン２、アクシナスタチン３、 アザセトロン、アザトキシン、アザチロシン、バカチンＩＩＩ誘導体、バラノー ル、バチマスタット、ＢＣＲ／ＡＢＬ拮抗剤、ベンゾクロリン、ベンゾイルスタ ウロスポリン、ベータラクタム誘導体、ベータアレチン、ベータクラマイシンＢ 、ベトリン酸、ｂＦＧＦ阻害剤、ビカルタミド、ビサントレン、ビスアチリジニ ルスオエルミン、ビスナフィド、ビストラテンＡ、ビゼレシン、ブレフレート、 ブロピロミン、ブドチタン、ブチオニンスルホキシミン、カルシポトリオール、 カルホスチンＣ、カンプトテシン誘導体、カナリポックス、ＩＬ−２、カペシタ ビン、カルボキサミド−アミノ−トリアゾール、カルボキシアミドトリアゾール 、ＣａＲｅｓｔ Ｍ３、ＣＡＲＮ ７００、軟骨由来阻害剤、カルゼレシン、カ ゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）、カスタノスペルミン、セクロピンＢ、セト ロレリックス、クロリン、クロロキノキサリンスロホンアミド、シカプロスト、 シス−ポルフィリン、クラドリビン、クロミフェン類縁化合物、クロトリマゾー ル、コリスマイシンＡ、コリスマイシンＢ、コムブレスタチンＡ４、コムブレス タチン類縁化合物、コナゲニン、クラムベシジン８１６、クリスナトール、クリ プトフィシン８、クリプトフィシンＡ誘導体、クラシンＡ、シクロペンタアント ラキノン、シクロプラタム、シペマイシン、シタラビンオクホスファート、細胞 溶解因子、シトスタチン、ダクリクシマブ、デシタビン、デヒドロジデムニンＢ 、デスロレリン、デキシフォスファミド、デクスラゾキサン、デクスヴェラパミ ル、ジアチクオン、ジデムニンＢ、ジドックス、ジエチルノルスペルミン、ジヒ ドロ−５−アザシチジン、９−ジヒドロタキソール、ジオキサマイシン、ジフェ ニルスピロムスチン、ドコサノール、ドラステロン、ドキシフルリジン、ドロロ キシフェン、ドロナビノール、ドウオカルマイシンＳＡ，エブセレン、エコムス チン、エデルホシン、エドレコロマブ、エフロルニチン、エレメン、エミテフー ル、エピルビシン、エプリステリド、エストラムスチン類縁化合物、エストロジ ェンアゴニスト、エストロジェン拮抗剤、エタニダゾール、リン酸エトポシド、 エグゼメスタン、ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フィルグラ スチム、フィナステリド、フラボピリドール、フレゼラスチン、フルアステロン 、フルダラビン、塩酸フルオロダウノルニシン、フォルフェニメックス、フォル メスタン、 フォストリエシン、フォテムスチン、ガドリニウムテキサフィリン、硝酸ガリウ ム、ガロシタビン、ガニレリックス、ジェラチナーゼ阻害剤、ケムシタビン、グ ルタチオン阻害剤、ヘプズルファム、ヘレグリン、ヘキサメチレンビスアセタミ ド、ヒペリシン、イバンドロン酸、イダルビシン、イドキシフェン、イドラマン トン、イルモフォシン、イロマスタット、イミダゾアクリドン、イミキモド、免 疫刺激ペプチド、インシュリン様成長因子−１受容体阻害剤、インターフェロン アゴニスト、インターフェロン、インターロイキン、イオベングアン、ヨードド キソルビシン、４−イポメアノール、イリノテカン、イロプラクト、イルソグラ ジン、イソベンガゾール、イソホモハリコンドリンＢ、イタセトロン、ジャスプ ラキノリド、カハラリドＦ、ラメラリンＮトリアセテート、ランレオチド、レイ ナマイシン、レノグクラスチン、硫酸レンチナン、レプトールスタチン、レトロ ゾール、白血病阻害因子、白血球アルファーインターフェロン、リュプロリド＋ エストロジェン＋プロゲステロン、リュプロレリン、レバミゾール、リアロゾー ル、線状ポリアミン類縁化合物、親油性ジサッカライドペプチド、親油性白金化 合物、リソクリナミド７、ロバプラチン、ロムブリシン、ロメトレキソール、ロ ニダミン、ロソキサントロン、ロバスタチン、ロキソリビン、ルルトテカン、ル テチウム テキサフィリン、溶解ペプチド、ネイタンシン、マンノスタチンＡ、 マリマスタット、マゾプロコール、マスピン、マトリリジン阻害剤、マトリック ス メタロプロテイオナーゼ阻害剤、メノガリル、メルバロン、メテレリン、メ チオニナーゼ、メトクロプラミド、ＭＩＦ阻害剤、ミフェプリストン、ミルテフ ォシン、ミリモスチン、ミスマッチ二重鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン、ミトラクトー ル、マイトマイシン類縁化合物、マイトナフィド、マイトキシン繊維芽細胞成長 因子−サポリン、マイトキサントロン、モファロテン、モルグラモスチム、モノ クローナル抗体、ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン、モノホスホリルリピッドＡ＋ミ オバクテリウム細胞壁スケレトン、モピダモール、多剤耐性遺伝子阻害剤、多腫 瘍サプレッサー１依存療法、マスタード抗癌薬、ミカペロキシドＢ、ミコバクテ リア細胞壁抽出物、ミリアポロン、Ｎ−アセチルダイナリン、Ｎ−置換ベンズア ミド、ナファレリン、ナグレスチップ、ナロクソン＋ペンタゾシン、ナバヴィン 、ナフテルピン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネモルビシン、ネリドロ ン酸、中性エンドペプチダーゼ、ニルタミウド、ニサマイシン、酸化窒素調節剤 、ニトロキシド抗酸化剤、ニトルリン、Ｏ６−ベンズグアニン、オクテロチド、 オキセノン、オリゴヌクレオチド、オナプリストン、オンダンセトロン、オラシ ン、経口サイトカイン誘発剤、オルマプラチン、オサテロン、オキサリプラチン 、オキサウノマイシン、パクリタクセル類縁化合物、パクリタクセル誘導体、パ ラウミン、パルミトイルリゾキシン、パミドロン酸、パナキシトリオール、パノ ミフェン、パラバクチン、パゼリプチン、ペガスパルガーゼ、ペルデシン、ナト リウム ペントサンポリスルフェート、ペントスタチン、ペントロゾール、パー フルブロン、ペリオスファミド、ペリリルアルコール、フェナジノマイシン、フ ェニルアセテート、ホスファターゼ阻害剤、ピシバニール、塩酸ピロカルピン、 ビラルビシン、ピリテレキシム、プラセチンＡ、プラセチンＢ、プラスミノーゲ ン活性化因子阻害剤、白金複合体、白金化合物、プラチナム−トリアミン複合体 、ナトリウムポルフィマー、ポルフィロマイシン、プロピルビスアクリドン、プ ロスタグランジンＪ２、プロテアゾム阻害剤、プロテインＡ由来免疫調節剤、プ ロテインキナーゼＣ阻害剤、ミクロアルガル、プロテインチロシンホスファター ゼ阻害剤、プリンヌクレオシド ホスフホリラーゼ阻害剤、プルプリン、ピラゾ ロアクリジン、ピリドキシル化ヘモグロビン ポリオキシエチレン複合体、ｒａ ｆ拮抗剤、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ｒａｓファルネシル プロテイン トランスフェラーゼ阻害剤、ｒａｓ阻害剤、ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤、脱メチルレ テリピン、レニウムＲｅ１８６エチドロネート、リゾキシン、リボザイム、ＲＩ Ｉレチナミド、ログレチミド、ロヒツキン、ロムルチド、ロキニメックス、ルビ ギノンＢ１、ルボキシル、サフィンゴール、サイントピン、ＳａｒＣＮＵ、サル コフィトールＡ、サルグラモスチム、Ｓｄｉ１様物質、セムスチン、老化由来阻 害剤１、センスオリゴヌクレオチド、情報伝達阻害剤、情報伝達調節剤、単鎖抗 原結合タンパク質、シゾフィラン、ソブゾキサン、ナトリウムボロカプテート、 ナトリウムフェニルアセテート、ソルベロール、ソマトメジン結合タンパク質、 ソネルミン、スパヒシン酸、スピカマイシンＤ、スピロムスチン、スピレノペン チン、スポンギスタチン１、スクアラミン、幹細胞阻害剤、幹細胞分裂阻害剤、 スチピアミド、ストロメリジン阻害剤、スルフィノシン、スパーアクティブ・ヴ ァソア クティブ・インテスティナル・ペプチド拮抗剤、スラジスタ、スラミン、スヱイ ンソニン、合成グリコサミノグリカン、タリムスチン、タモキシフェンメチヨー ジド、タウロムスチン、タザロテン、ナトリウムテコガラン、テガフール、テル ラピリリウム、テロメラーゼ阻害剤、テモポルフィン、テモゾロミド、テムポシ ド、テトラクロKロデカオキシド、テトラゾミン、サリブラスチン、サリドマイ ド、チオコラリン、トロンボポエチン、トロンボポエチン様物質、サイマルファ シン、サイモポエチン受容体アゴニスト、サイモトリナン、甲状腺刺激ホルモン 、エチルエチオプルプリン錫、チラパザミン、二塩化チタノセン、トポテカン、 トプセンチン、トレミフェン、全能性幹細胞因子、翻訳阻害剤、トレチノイン、 トリアセチルウリジン、トリシリビン、トリメトレキセート、トリプトレリン、 トロピセトロン、ツロステリド、チロシンキナーゼ阻害剤、チルホスチン、ＵＢ Ｃ阻害剤、ウベニメックス、尿路洞由来成長阻害因子、ウロキナーゼ受容体拮抗 剤、バプレオチド、バリオリンＢ、ベクター系、赤血球遺伝子治療剤、ベラレゾ ール、ベラミン、ベルジン、ヴェルテポルフィン、ビノレルビン、ビンキサルチ ン、ビタキシン、ボロゾール、ザノテロン、ゼニプラチン、ジラスコルブ、ジノ スタチン刺激剤。 補助的な増強剤は同様によく記述されており、次のものを含む：三環性抗うつ 薬（例えば、イミプラミン、デシプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミン 、トリミプラミン、ドキセピン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、アモキ サピンおよびマプロチリン）、非三環性抗うつ薬（例えば、セルトラリン、トラ ゾドンおよびシタロプラム）、Ｃａ⁺⁺拮抗剤（例えば、ヴェラパミル、ニフェジ ピン、ニトレンジピンおよびカルボヴェリン）、カルモジュリン阻害剤（例えば 、プレニラミン、トリフルオロペラジンおよびクロミプラミン）、抗不整脈剤（ 例えば、キニジン）抗高血圧剤（例えば、レセルピン）、チオール枯渇剤（例え ば、ブチオニンおよびスルホキシミン）およびヴェラパミル、シクロスポリンＡ およびクレモフォアＥＬ等の多剤耐性減少剤。 本発明の化合物を、また顆粒球コロニー刺激因子等のサイトカインとともに投 与できる。 カクテルで使用する場合、本発明の化合物を治療に効果的な量において投与す る。治療に効果的な量は、下記に述べるパラメータによって決められるであろう が、いずれにしても、腫瘍成長を阻害することに効果的である腫瘍領域の薬物レ ベルを達成する量である。 投与する場合、本発明の処方物は、製薬的に許容される量および製薬的に許容 される組成物で適用される。そのような製剤は型どおり、塩、緩衝剤、保存剤、 適合する担体および任意に他の治療用成分を含有してもよい。医薬品において使 用する場合、塩は製薬的に許容されるべきであり、製薬的に許容されない塩を、 好都合には、その製薬的に許容される塩を製造するために使用してもよく、本発 明の範囲から除外しない。そのような薬理学的および製薬的に許容される塩は、 以下の酸から製造されるものを含むが、限定はされない：塩酸、臭酸、硫酸、硝 酸、リン酸、マレイン酸、酢酸、サリチル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸 、クエン酸、メタンスルホン酸、蟻酸、マロン酸、コハク酸、ナフタレン−２− スルホン酸およびベンゼンスルホン酸。また、製薬的に許容される塩を、ナトリ ウム、カリウムまたはカルシウム塩等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩 として製造できる。 適切な緩衝剤は、即ち、酢酸および塩（１−２％Ｗ／Ｖ）、クエン酸および塩 （１−３％Ｗ／Ｖ）、ホウ酸および塩（０．５−２．５％Ｗ／Ｖ）およびリン酸 および塩（０．８−２％Ｗ／Ｖ）を含む。 適切な保存剤は、塩化ベンザルコニウム（０．００３−０．０３％Ｗ／Ｖ）、 クロロブタノール（０．３−０．９％Ｗ／Ｖ）、パラベン（０．０１−０．２５ ％Ｗ／Ｖ）およびチメロサール（０．００４−０．０２％Ｗ／Ｖ）を含む。 本発明の活性化合物は、任意に製薬的に許容される担体に含まれる治療に効果 的な量の本発明の複合体を有する製薬組成物でもよい。ここで使用される“製薬 的に許容される担体”という用語は、ヒトまたは他の動物への投与に適当な一つ 以上の適合する固体または液体充填剤、希釈剤またはカプセル化剤を意味する。 “担体”という用語は、活性成分をその適用を促進するために結合する天然また は合成の有機または無機成分を示す。製薬組成物の成分は、本発明の分子および 所望の製薬的効果を実質的に損なうような相互作用のないように互いに混合する ことができる。 非経口投与に適する組成物は、好都合には本発明の複合体の滅菌製剤を含む。 この製剤を公知の方法によって処方することができる。タキソールおよび他のタ キサン類の処方物は、Taxol ：Science and Applications,CRC Press,Inc.,2000 Corporate Boulvard,N.W.,Boca Raton,FL33431の９章に見い出される。一般に、 タキソールは、普通の生理食塩水または５％デキストロスで最終容量に希釈され る６ｍｇ／ｍｌのクレモフォアＥＬ（ポリオキシエチル化ヒマシ油）／エタノー ル混合物として処方されてきた。タキソテールの１５ｍｇ／ｍｌ溶液を５％デキ ストロスで希釈されたポリソルベート８０（ポリオキシエチレンソルビタンモノ オレアート）／エタノール混合物中で処方してきた。 従って、滅菌製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅 菌溶液または懸濁液であってもよい。加えて、滅菌不揮発性油が通常溶媒または 懸濁媒体として用いられる。この目的のために、合成モノグリセリドを含むどの ブランドの不揮発性油も使用できる。加えて、オレイン酸のような脂肪酸が注射 剤の製造にその用途を見い出す。経口、皮下、静脈内、筋肉内等に適する担体処 方物をRemington's Pharmaceutical Sciences 、Mack Publishing Company,Easto n,PAに見い出すことができる。 本発明は、癌をもつかもつ疑いがあるか、形成しているか形成している疑いが ある対象を治療することと関係して使用される。ここで使用される対象は、ヒト 、霊長類、馬、牛、豚、羊、山羊、犬、猫およびげっ歯類を意味する。 本発明の複合体を効果的な量で投与する。効果的な量は、治療される特定の状 態の発現を遅らせたり、進行を阻止したり、または発現または進行を共に止める ために必要な量を意味する。一般に、効果的な量は哺乳動物癌細胞の生体内原位 置の増殖を阻止するために必要な量であろう。対象に投与するとき、効果的な量 は、勿論、治療される特定の状態、即ち状態の重症度、年齢、身体状態、身長お よび体重を含む個々の患者のパラメータ、平行治療、治療頻度、および投与形態 によるであろう。これらの因子は、当業者によく知られており、定形的な実験を こえずに述べられる。一般に好ましくは、最大用量、即ち、健全な医学的判断に よる最高の安全用量を使用すればよい。 用量は、所望の薬物レベルを局所的または全身的に達するために適宜調整され る。一般に、活性化合物の一日経口用量は、一日あたり約０．０１−１０００ｍ ｇ／ｋｇであろう。一日あたり約１−１０００ｍｇ／ｍ²の範囲のｉ．ｖ用量が 効果的であろうことが期待される。対象における反応がそのような用量で不十分 であるという場合、より高用量（または、異なるより局所化されたルートによる より効果的な高用量）を患者が耐えられる程度に用いることができる。例えば２ ４時間をこえる持続ｉ．ｖ用量または一日あたりの多回用量を化合物の適当な全 身レベルを達するために考慮される。 種々の投与ルートがある。選択される特定のモードは、勿論、選択される特定 の薬物、治療される疾患状態の重症度および治療効果に要求される用量によるで あろう。一般的に言って、本発明の方法を、医学的に許容される、即ち臨床的に 許容されない有害作用をおこすことなく活性化合物の効果的なレベルをあたえる どのようなモードをも意味する投与モードを使用しておこなうことができる。そ のような投与モードは、経口、直腸、舌下、局所、経鼻、経皮または非経口ルー トを含む。“非経口”という用語は皮下、静脈内、筋肉内または注入を含む。静 脈内ルートが好ましい。 組成物を、好都合に単位投与形態であたえてもよく、薬学の技術でよく知られ ているいかなる方法を用いても製造できる。全ての方法は、本発明の複合体を一 つ以上の補助成分を構成する担体と会合させる工程を含む。一般に、組成物は、 化合物を液体担体、細かく砕かれた固体担体またはその両方と均一に且つ密接に 会合させ、次いで必要であれば製品の形をつけることによって製造される。 経口投与に適する組成物は、カプセ剤、カシェ剤、錠剤またはドロップ剤等各 々が予め決められた量の活性化合物を含む明確な単位としてあたえられる。他の 組成物は、シロップ剤、エリキシル剤または乳化剤等の水性液剤または非水性液 剤の懸濁剤を含む。 他の送達システムは、時間−放出、遅延放出または持続放出送達システムを含 むことができる。そのようなシステムは、本発明の活性化合物の繰り返し投与を 避けることができ、対象および医師の便利を増す。多くのタイプの放出送達シス テムがあり、当業者に公知である。それらはポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ 酸無水物およびポリカプロラクトン等のポリマーによるシステム、コレステロー ル、コレステロールエステル等のステロール、および脂肪酸、またはモノ−、ジ −およびトリグリセリド等の中性脂肪を含む脂肪である非ポリマーシステム、ヒ ドロゲル放出システム、シラスティックシステム、ペプチドによるシステム、ワ ックスコーティング、通常の結合剤および賦形剤を使用する圧縮錠剤、部分融合 埋込み剤等を含む。 長期間持続放出埋込み剤も使用できる。ここで使用される“長期間”放出は、 埋込み剤を、少なくとも３０日間、好ましくは６０日間活性成分の治療的レベル を送達するようにつくり且つ整えることを意味する。長期間持続放出埋込み剤は 当業者によく知られ、上記の放出システムのいくつかを含む。そのような埋込み 剤は、腫瘍の近くまたは直接腫瘍内に埋込み剤を置く事によって固形腫瘍を治療 することに特に有用であることができ、それによって局所化された高用量の本発 明の化合物を作用させる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ウェッブ，ナイジェル エル. アメリカ合衆国 ペンシルバニア州19010、 ブリン モーワ、グリーン バレー ロー ド 1101 (72)発明者 スウィンデル，チャールズ エス. アメリカ合衆国 ペンシルバニア州19066、 メリオン、シラー アベニュー 613

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． シス−ドコサヘキサエン酸およびパクリタクセルとの共有複合体を含む組 成物。 ２． シス−ドコサヘキサエン酸を直接パクリタクセルと複合する、請求項１に 記載の組成物。 ３． 複合体が、 である、請求項１に記載の組成物。 ４． 複合体が、 である、請求項１に記載の組成物。 ５． シス−ドコサヘキサエン酸およびパクリタクセルとの複合体および滅菌し た製薬的に許容される担体を含む製薬組成物。 ６． シス−ドコサヘキサエン酸を直接パクリタクセルに複合する、請求項５に 記載の製薬組成物。 ７． 複合体が、である、請求項５に記載の製薬組成物。 ８． 複合体が、 である、請求項１に記載の製薬組成物。 ９． 複合体以外の抗癌物質をさらに含む、請求項５に記載の製薬組成物。 １０． アミノグルテチミド（Aminoglutethimide）、アスパラギナーゼ（Asparaginas e）、ブレオマイシン（Bleomycin）、Ｌ−ブチアミンスルホキシド（L-Buthiami ne Sulfoxide）、ブスルファン（Busulfan）、カンプトテシン（Camptothecin） 、カルボプラチン（Carboplatin）、カラムスチン(BCNU)（Carmustine(BCNU)） 、クロラムブシル（Chlorambucil）、シスプラチン(cis-DDP)（Cisplatin(cis-D DP)）、シクロホスファミド（Cyclophosphamide）、塩酸シタラビン（Cytarabin e HCI）、ダカルバジン（Dacarbazine）、ダクチノマイシン（Dactinomycin）、 塩酸ダウノルビシン（Daunorubicin HCI）、塩酸ドクソルビシン（Doxorubicin HCI）、エダトレキセート（Edatrexate）、ナトリウムリン酸エストラムスチン （ Estramustine phosphate sodium）、エトポシド(V16-213)（Etoposide(V16-213) ）、フロックスウリジン（Floxuridine）、フルオロウラシル(5-FU)（Fluoroura cil(5-FU)）、フルタミド（Flutamide）、硝酸ガリウム（Gallium Nitrite）、 ヒドロキシウレア（ヒドロキシカルバミド）（Hydroxyurea(hydroxycarbamide) ）、イダルビシン（Idarubicin）、イフォスファミド（Ifosfamide）、インター フェロンアルファー2a（Interferon Alfa-2a）、インターフェロンアルファー2b （Interferon Alfa 2b）、リュプロリドアセテート（LHRH放出因子類縁化合物） （Leuprolide acetate）(LHRH-releasing factor analogue)、ロムスチン(CCNU) （Lomustine(CCNU)）、塩酸メクロレタミン（ナイトロジエンマスタード）（Mec hlorethamine HCI(nitrogen mustard)）、メゲストロール（Megestrol）、メル ファラン（melphalan）、メルカプトプリン（Mercaptopurine）、メトトレキセ ート(MTX)（Methotrexate(MTX)）、マイトマイシン（Mitomycin）、マイトタン( o,P’-DDD)（Mitotane(o.p'-DDD)）、塩酸マイトキサントロン（Mitoxantrone H CI）、オクトレオチド（Octreotide）、プリカマイシン（Plicamycin）、プレド ニゾン（Prednisone）、塩酸プロカルバジン（Procarbazine HCI）、ストレプト ゾシン（Streptozocin）、クエン酸タモキシフェン（Tamoxifen citrate）、タ キサン類（Taxanes）、タキソイド類（Taxoids）、チオグアニン（Thioguanine ）、チオテパ（Thiotepa）、チアゾフラン（Tiasofuran）、トポテカン（Topote can）、硫酸ビンブラスチン（Vinblastine sulfate）、硫酸ビンクリスチン（Vi ncristine sulfate）、アムサクリン(m-AMSA)（Amsacrine(m-AMSA)）、アザシチ ジン（Azacitidine）、ヘキサメチルメラミン(HMM)（Hexamethylmelamine(HMM) ）、インターロイキン２（Interleukin 2）、マイトグアゾン(methyl-GAG)（Mit oguazone(methyl-GAG)）、メチルグリオキサール ビス−グアニールヒドラゾン (MGBG)（Methyl glyoxal bis-guanylhydrazone(MGBG)）、ペントスタチン（Pent ostatin）、セムスチン(methyl-CCNU)（Semustine(methyl-CCNU)）およびテニポ シド（VM26）(Teniposide(VM-26))から成るグループから、この抗癌物質が選択 される、請求項９に記載の製薬組成物。