JP2023508245A - ６－クロロ－７－（４－（４－クロロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－（１，３－ジメチル－１ｈ－ピラゾール－４－イル）－３ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジンを含む医薬製剤 - Google Patents

６－クロロ－７－（４－（４－クロロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－（１，３－ジメチル－１ｈ－ピラゾール－４－イル）－３ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジンを含む医薬製剤 Download PDF

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Abstract

本発明は、オーロラキナーゼ酵素活性及びＦＭＳ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）活性の阻害剤であり、非イオン性界面活性剤である式（１）の化合物（６－クロロ－７－（４－（４－クロロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン）を含む製剤に関する。本発明はまた、化合物の製剤の調製プロセス、及びがんなどの増殖性障害、ならびにオーロラキナーゼ及び／またはＦＬＴ３活性が関与する他の疾患または病態の治療におけるそれらの使用に関する。
【選択図】なし

Description

本発明は、薬学的に活性な化合物の製剤に関する。より具体的には、本発明は、オーロラキナーゼ酵素活性の阻害剤である化合物の製剤に関する。この化合物は、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）活性の阻害剤でもある。本発明はまた、この化合物の製剤の調製プロセス、ならびにがんなどの増殖性障害、及びオーロラキナーゼ及び／またはＦＬＴ３活性が関与する他の疾患または病態の治療におけるそれらの使用に関する。
がんなどの増殖性疾患は、非制御かつ無秩序な細胞増殖を特徴とする。正確には、何が細胞を非制御かつ無秩序な方法で増殖させるのかが、ここ数十年にわたって集中的な研究の焦点となっていた。
オーロラキナーゼは、Ａ、Ｂ、及びＣと呼ばれる３つのセリン－スレオニンキナーゼのファミリーであり、有糸分裂の様々な段階で重要かつ明確な役割を果たす。有糸分裂の初期段階で、Ａｕｒｏｒａ－Ａは、Ｘｋｌｐ２（ＴＰＸ２）の標的タンパク質と複合体を形成し、中心体の成熟と紡錘体の組み立てを調節する。Ａｕｒｏｒａ－Ｂは、内部セントロメアタンパク質（ＩＮＣＥＮＰ）、サバイビン及びボレアリンと複合体を形成し、それによって染色体の凝縮、染色体のアラインメント、有糸分裂チェックポイント及び細胞質分裂を調節する。Ａｕｒｏｒａ－Ａ及びＡｕｒｏｒａ－Ｂの過剰発現は、乳房、結腸直腸、卵巣、神経膠腫、甲状腺癌、及びセミノーマなど、様々なヒトの悪性腫瘍で報告されている。有糸分裂中のＡｕｒｏｒａ－Ｃの機能はあまりよくわかっていない。しかしながら、Ａｕｒｏｒａ－Ｃの高発現が精巣で報告されている。
ＦＬＴ３は、クラスＩＩＩ受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）ファミリーに属する膜貫通キナーゼである。ＦＬＴ３リガンド（ＦＬ）がその受容体に結合すると、二量体化、自己リン酸化、及びそれに続く下流のシグナル伝達経路の活性化が導かれる。高レベルのＦＬＴ３発現が急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）芽球で発見されており、２つの主要なクラスの変異、すなわち内部タンデム重複（ＩＴＤ）及びチロシンキナーゼドメイン（ＴＫＤ）の点変異がＡＭＬ患者において同定されている。内部タンデム重複は、ＡＭＬ患者の２０～２５％で検出され、チロシンキナーゼドメインの点変異は、ＡＭＬ患者の５～１０％で検出されている。
したがって、オーロラキナーゼとＦＬＴ３の両方を阻害する二重機能を有する化合物がさらに必要とされている。このような化合物は、Ａｕｒｏｒａ及び／またはＦＬＴ３が関与する疾患及び／または病態、例えばＡＭＬなどの治療に有用である。
ＣＣＴ２４１７３６は、Ａｕｒｏｒａ Ａ、Ｂ、及びＣ、ならびにＦＬＴ３キナーゼに対して高い活性を有し、シトクロムＰ４５０活性及びｈＥＲＧとの相互作用が最小限であるため、有利な治療濃度域を有する二重阻害化合物の１つである。ＣＣＴ２４１７３６の調製及び生物学的試験は、ＷＯ２０１３／１９０３１９に記載されている。他の有望な二重オーロラ／ＦＬＴ３キナーゼ阻害剤も、ＷＯ２０１３／１９０３１９に記載されている。
スケールアップやさらなる開発に適した剤形を設計するには、有効活性成分（ＡＰＩ）の特定の化学的及び物理的特性を考慮する必要がある。各ＡＰＩは、ユニークな一連の化学的及び物理的特性を有し、これらは、医薬製剤化についての特定の一連の課題を生じさせる。言い換えれば、これらの製剤化の課題は、ＡＰＩに固有かつ特異的なものとなる。好適な製剤の開発において生じる重要な問題には、物理的及び化学的安定性、及び水溶性が含まれる。
本発明は：
ａ）式（１）の化合物：
Figure 2023508245000001
 またはその薬学的に許容される塩、及び／または溶媒和物；及び
ｂ）非イオン性界面活性剤
を含む医薬組成物を提供する。
特許請求された製剤は、予想外に、非イオン性界面活性剤の使用により式（１）の化合物を可溶化及び安定化する能力を有する。物理的及び／または化学的に安定した製剤を提供することは、実行可能な医薬品の開発に不可欠である。さらに、本発明者らは、特定のタイプの非イオン性界面活性剤（ｄ－αトコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネートなどのビタミンＥ誘導体）を含む本発明の特に好ましい製剤が、他の製剤と比較して、式（１）の化合物の水溶性を増加させる、例えば、模擬腸液中の式（１）の化合物の溶解度を増加させることができることを見出した。溶解度の向上は、ｉｎ ｖｉｖｏでの薬物の吸収とバイオアベイラビリティの関連する増加を考慮して、医薬品の開発における重要な目標である。
本発明の組成物は、治療に使用することができる。例えば、本発明の医薬組成物は、オーロラキナーゼ及び／またはＦＬＴ３活性が関与する疾患または病態の治療に使用するためのものである。
例えば、本発明は、オーロラキナーゼ及び／またはＦＬＴ３活性が関与する疾患または病態の治療のための、本明細書中で定義される医薬組成物を含む医薬品の製造における、式（１）の化合物の使用を提供する。
本発明はまた、オーロラキナーゼ及び／またはＦＬＴ３活性が関与する疾患または病態の治療方法を提供し、前記方法は、治療有効量の本明細書中で定義される医薬組成物をそのような治療を必要とする対象に投与することを含む。
本発明はまた、がんなどの増殖性疾患の治療に使用するための、本明細書中で定義される医薬組成物を提供する。特定の実施形態では、がんは、ヒトのがんである。
本発明はまた、がんなどの増殖性疾患の治療のための、本明細書中で定義される医薬組成物を含む医薬品の製造における、式（１）の化合物の使用を提供する。特定の実施形態では、がんは、ヒトのがんである。
本発明はまた、がんなどの増殖性障害の治療方法を提供し、前記方法は、治療有効量の本明細書中で定義される医薬組成物を、そのような治療を必要とする対象に投与することを含む。特定の実施形態では、がんは、ヒトのがんである。
本発明はまた、オーロラキナーゼ及び／またはＦＬＴ３阻害効果の生成において使用するための、本明細書中で定義される医薬組成物を提供する。
本発明はまた、オーロラキナーゼ及び／またはＦＬＴ３阻害効果の生成のための、本明細書中で定義される医薬組成物を含む医薬品の製造における、式（１）の化合物の使用を提供する。
本発明は、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏのオーロラキナーゼ及び／またはＦＬＴ３阻害効果をもたらす方法も提供し、前記方法は、本明細書中で定義される医薬組成物の有効量を投与することを含む。
本発明はまた、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで細胞増殖を阻害する方法を提供し、前記方法は、細胞を本明細書中で定義される有効量の医薬組成物と接触させることを含む。
本発明は、本明細書に記載の医薬組成物を製剤化する方法も提供する。本発明はまた、本明細書中で定義される組成物を含む医薬品の製造における式（１）の化合物の使用を提供する。本発明は、式（１）の化合物を、非イオン性界面活性剤及び任意選択で、任意の他の追加の薬学的に許容される担体、希釈剤及び賦形剤により、混合、溶解、分散、懸濁、噴霧乾燥、溶融、打錠、圧縮することによって調製してもよい。
定義
式（１）の化合物の化学名は、６－クロロ－７－（４－（４－クロロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジンである。この化合物は、ＣＡＳ番号１４０２７０９－９３－６を有する。誤解を避けるために、特に断りのない限り、式（１）の化合物または「化合物」への言及は、任意選択で、薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の形態の、上記の構造を有するこの化合物への言及である。
本明細書中で使用する場合、用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の生物学的有効性及び特性を保持し、かつ一般的には生物学的にまたはその他の点で望ましくないものではない塩を指す。多くの場合、式（Ｉ）の化合物は、アミノ基及び／またはカルボキシル基またはそれらに類似する基の存在により、酸及び／または塩基塩を形成することができる。
薬学的に許容される酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸で形成することができる。薬学的に許容される酸付加塩は、有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などで形成することができる。
好ましくは、化合物（１）の薬学的に許容される塩は、フマル酸塩、例えば化学量論的フマル酸塩またはヘミフマル酸塩、好ましくは化学量論的フマル酸塩（式（１）の化合物とフマル酸のモル比１：１）である。
本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性または酸性部分である親化合物から合成することができる。一般的に、そのような塩は、これらの化合物の遊離塩基形態を化学量論量の適切な酸と反応させることによって調製することができる。そのような反応は、通常、水中もしくは有機溶媒中、またはそれら２つの混合物中で実施する。一般的に、実行可能な場合、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。追加の好適な塩のリストは、例えば、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”，２０ｔｈ ｅｄ．，３０ Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，（１９８５）；及び“Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ” ｂｙ Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００２）に記載されている。
本明細書中で使用する場合、用語「薬学的に許容される担体」は、当業者には公知であろう、あらゆる溶媒、分散媒体、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬物、薬物安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、潤滑剤、甘味剤、香味剤、染料など、及びそれらの組み合わせを含む（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄ． Ｍａｃｋ Ｐｒｉｎｔｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０，ｐｐ．１２８９－１３２９）。任意の従来の担体が、活性成分と不適合でない限り、それを治療用組成物または医薬組成物に使用することが企図される。
本明細書中で使用する場合、用語「有効量」または「治療有効量」とは、治療する疾患または病態の症状の１つ以上をある程度緩和する、投与する薬剤の十分な量を指す。その結果は、疾患の徴候、症状、または病因の減少及び／または軽減、あるいは生物学的システムの任意の他の望ましい変化であり得る。例えば、治療的使用のための「有効量」は、疾患症状の臨床的に有意な減少をもたらすのに必要とされる、本明細書に開示するような化合物を含む組成物の量である。
用語「治療有効量」には、例えば、予防有効量が含まれる。有効量は、特定の患者及び疾患レベルに基づいて選択される。「有効量」または「治療有効量」は、薬物の代謝、年齢、体重、対象の全身状態、治療される状態、治療される状態の重症度、及び処方医の判断の変動により、対象ごとに異なることが理解される。一実施形態では、任意の個々のケースにおける適切な「有効」量は、用量漸増研究などの技術を使用して決定される。
式（１）の化合物は、非溶媒和形態及び溶媒和形態の両方で存在することができる。用語「溶媒和物」とは、ＡＰＩ、例えば、式（１）の化合物と、ある量の１つ以上の薬学的に許容される溶媒とを含む分子複合体を表すために本明細書中で使用される。溶媒が水である場合、用語「水和物」が使用される。
式（１）の化合物のｐｏｌｏｘｍｅｒ １２４ベースの１００ｍｇカプセルについての個別及び平均ｐＨシフト溶解特性。 式（１）の化合物のＴＰＧＳベースの１００ｍｇカプセルについての個別及び平均ｐＨシフト溶解特性。 １００ｍｇの式（１）の化合物を含むｐｏｌｏｘｍｅｒ Ｐ１２４及びＴＰＧＳベースのカプセルの平均（陰影部＝標準偏差）ｐＨシフト溶解特性のオーバーレイ。 式（１）の化合物のポロキサマーベースの１００ｍｇカプセルについての個別及び平均ＦａＳＳＩＦ溶解特性。 式（１）の化合物のＴＰＧＳベースの１００ｍｇカプセルについての個別及び平均ＦａＳＳＩＦ溶解特性。 式（１）の化合物のポロキサマー及びＴＰＧＳベースの１００ｍｇカプセルについての平均（陰影部＝標準偏差）ＦａＳＳＩＦ溶解特性のオーバーレイ。
式（１）の化合物
本発明は、式（１）の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び非イオン性界面活性剤を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる製剤に関する。式（１）の化合物は、構造：
Figure 2023508245000002
 を有する。
式１の化合物は、化学名：６－クロロ－７－（４－（４－クロロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジンを有する。この化合物は、ＣＡＳ番号１４０２７０９－９３－６を有する。誤解を避けるために、特に断りのない限り、式（１）の化合物または「化合物」への言及は、任意選択で、薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の形態の、上記の構造を有する化合物への言及である。
本発明の組成物は、式（１）の化合物を遊離塩基として含んでもよい。あるいは、化合物の様々な塩が利用可能である（例えば、塩酸塩、メシル酸塩、フマル酸塩など）。好ましくは、化合物（１）の薬学的に許容される塩はフマル酸塩である。フマル酸塩は、遊離塩基よりも水溶性が高く、例えば吸湿性が低いため、他の薬学的に許容される塩よりも高い安定性を有することが示されている。
本発明の組成物は、任意の治療有効量の式１の化合物を含み得る。以下に示すこれらの治療有効量は、特に断りのない限り、化合物の遊離塩基の重量に基づく。以下の任意の実施形態において、遊離塩基の開示された重量は、式１の化合物のフマル酸塩１．２５４３グラムがその遊離塩基１グラムを含有するという事実に基づいて、フマル酸塩の重量で置き換えてもよい。以下の実施形態における用語「約」の使用は、医薬品製造においてバッチごとに生じる用量の自然な変動を反映している。以下の任意の実施形態において、用語「約」は削除してもよいが、当業者は、用量における自然な変動が残ることを理解するであろう。
組成物は、式１の化合物を約１ｍｇ～約２ｇ含み得る。組成物は、式１の化合物を約１ｍｇ～：約１ｇ；約５００ｍｇ；約４００ｍｇ；約３００ｍｇ；約２００ｍｇ；約１００ｍｇ；約９０ｍｇ；約８０ｍｇ；約７０ｍｇ；約６０ｍｇ；約５０ｍｇ；約４０ｍｇ；約３０ｍｇ；約２０ｍｇ；約１０ｍｇ；約５ｍｇ；約４ｍｇ；約３ｍｇ；または約２ｍｇ含み得る。組成物は、式１の化合物を：約２ｍｇ；約３ｍｇ；約４ｍｇ；約５ｍｇ；約１０ｍｇ；約２０ｍｇ；約３０ｍｇ；約４０ｍｇ；約５０ｍｇ；約６０ｍｇ；約７０ｍｇ；約８０ｍｇ；約９０ｍｇ；約１００ｍｇ；約２００ｍｇ；約３００ｍｇ；約４００ｍｇ；約５００ｍｇ～約２ｇ；または約１ｇ～約２ｇ含み得る。
組成物は、式１の化合物を約１ｍｇ～約５０ｍｇ含み得る。組成物は、式１の化合物を約５ｍｇ～約４５ｍｇ含み得る。組成物は、式１の化合物を約１０ｍｇ～約３５ｍｇ含み得る。組成物は、式１の化合物を約１０ｍｇ～約３０ｍｇ含み得る。組成物は、式１の化合物を約１５ｍｇ～約２５ｍｇ含み得る。好ましくは、組成物は、式１の化合物を約２０ｍｇ含み得る。
組成物は、式１の化合物を約２５ｍｇ～約７５ｍｇ含み得る。組成物は、式１の化合物を約３０ｍｇ～約７０ｍｇ含み得る。組成物は、式１の化合物を約３５ｍｇ～約６５ｍｇ含み得る。組成物は、式１の化合物を約４０ｍｇ～約６０ｍｇ含み得る。組成物は、式１の化合物を約４５ｍｇ～約５５ｍｇ含み得る。好ましくは、組成物は、式１の化合物を約５０ｍｇ含み得る。
組成物は、式１の化合物を約５０ｍｇ～約１５０ｍｇ含み得る。組成物は、式１の化合物を約６０ｍｇ～約１４０ｍｇ含み得る。組成物は、式１の化合物を約７０ｍｇ～約１３０ｍｇ含み得る。組成物は、式１の化合物を約８０ｍｇ～約１２０ｍｇ含み得る。組成物は、式１の化合物を約９０ｍｇ～約１１０ｍｇ含み得る。好ましくは、組成物は、式１の化合物を約１００ｍｇ含み得る。
化合物の量は、組成物全体の重量パーセントとして表すこともできる。本発明の組成物は、式（１）の化合物を、組成物の総重量と比較して約１％～約５０％含み得る。
組成物は、式（１）の化合物を、重量で約１％～：約２％；約３％；約４％；約５％；約１０％；約１５％；約２０％；約２５％；約３０％；約３５％；約４０％；約４５％、または約１％～約５０％を含み得る。組成物は、式（１）の化合物を、重量で：約１％；約２％；約３％；約４％；約５％；約１０％；約１５％；約２０％；約２５％；約３０％；約３５％；約４０％；または約４５％；～約５０％を含み得る。
組成物は、約１重量％～約１０重量％の式（１）の化合物を含み得る。組成物は、約１重量％～約９重量％の式（１）の化合物を含み得る。組成物は、約２重量％～約８重量％の式（１）の化合物を含み得る。組成物は、約３重量％～約７重量％の式（１）の化合物を含み得る。組成物は、約４重量％～約６重量％の式（１）の化合物を含み得る。組成物は、式（１）の化合物を約５重量％含み得、例えば、式（１）の化合物を２０ｍｇ含有する。
組成物は、約５重量％～約１５重量％の式（１）の化合物を含み得る。組成物は、約６重量％～約１４重量％の式（１）の化合物を含み得る。組成物は、約７重量％～約１３重量％の式（１）の化合物を含み得る。組成物は、約８重量％～約１２重量％の式（１）の化合物を含み得る。組成物は、約９重量％～約１１重量％の式（１）の化合物を含み得る。組成物は、式（１）の化合物を約１０重量％含み得、例えば、式（１）の化合物を５０ｍｇ含有する。
組成物は、約１０重量％～約２０重量％の式（１）の化合物を含み得る。組成物は、約１１重量％～約１９重量％の式（１）の化合物を含み得る。組成物は、約１２重量％～約１８重量％の式（１）の化合物を含み得る。組成物は、約１３重量％～約１７重量％の式（１）の化合物を含み得る。組成物は、約１４重量％～約１６重量％の式（１）の化合物を含み得る。組成物は、式（１）の化合物を約１５重量％含み得、例えば、式（１）の化合物を５０ｍｇ含有する。
式（１）の化合物を、本発明の医薬組成物に組み込む前に粉砕してもよい。例えば、式（１）の化合物を、湿式ボールミル粉砕、または乾式ボールミル粉砕、好ましくは湿式ボールミル粉砕、またはジェットミル粉砕してもよい。あるいは、式（１）の化合物を粉砕しない。
本発明の組成物は、好ましくは、経口投与用である。経口投与用の組成物には、ハードカプセル、ソフトカプセル、錠剤、丸剤、及び経口液体が含まれる。例えば、本発明の組成物は、ハードカプセルまたはソフトカプセルの形態であってもよい。ハードカプセルは、通常、式（１）の化合物、非イオン性界面活性剤、及び任意の他の追加の賦形剤を添加した後に一緒に密封される２つの半体から製造される。ハードカプセルは、手動で（例えば、ピペットを使用して、または自動で（例えば、Ｃａｐｓｕｇｅｌ ＣＦＳ１０００などの自動充填機を使用して）充填することができる。ハードカプセルは、ゼラチン、またはＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）から作製し得るが、ゼラチンカプセルに比べてカプセルの漏れが少ないため後者が好ましい。
本発明の組成物は、周囲温度で任意の薬学的に許容される物理的形態をとり得る。例えば、組成物は、混合物、液体－液体分散系、固体－液体分散系（例えば、懸濁液）、固体－固体分散系、半固体マトリックス、または溶液であってもよい。ＴＰＧＳなどのビタミンＥ誘導体を非イオン性界面活性剤として使用する場合、製剤は半固体マトリックスの形態をとり得る。
非イオン性界面活性剤
非イオン性界面活性剤は、疎水性部分と親水性部分が１つ以上のリンカーによって結合された両親媒性分子であり、これにより界面活性分子となり、中性ｐＨの水中で実質的に非イオン化（すなわち、非荷電）される。非イオン性界面活性剤は、一般式（２）：
親水性部分－－－リンカー（複数可）－－－疎水性部分
で表すことができる。
疎水性部分は、通常、任意選択で置換された、直鎖状または分枝状、飽和または不飽和の３～３０個の炭素鎖を１つ以上含む。
親水性部分は、通常、（ポリ）アルコール及び／または（ポリ）エーテルなどのイオン化不可能な酸素含有基を含む１つ以上の部分を含む。
１つ以上のリンカーは、通常、１つ以上のエステル結合及び／またはエーテル結合を含む。リンカーは別個の化学部分であってもよいし、親水性部分と疎水性部分の結合に由来してもよい。
非イオン性界面活性剤は、ビタミンＥ誘導体、脂肪酸エステル、脂肪アルコールエーテル、グリセロール誘導体、ソルビタン誘導体、コポリマー、及びそれらの組み合わせからなる群から選択することができる。
一実施形態では、非イオン性界面活性剤は、その親水性親油性バランス（ＨＬＢ）によって特徴付けられる。ＨＬＢは、非イオン性両親媒性界面活性剤の相対的な親水性と疎水性の指標であり、ＨＬＢ値が低いほど疎水性が高くなり、一方、ＨＬＢ値が高いほど親水性が高くなる。ＨＬＢは、グリフィン法、すなわち２０×（Ｍh／Ｍ）で計算することができ、式中、Ｍhは親水基の分子量、Ｍは分子全体の分子量である（Ｇｒｉｆｆｉｎ，ＷＣ，Ｊ．Ｓｏｃ．Ｃｏｓｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１（１９４９）３１１－３２６）、参照により本明細書に援用される）。乳化剤の混合物のＨＬＢ値は、当技術分野で公知の方法によって計算することができる。本発明者らは、約５超、または約１０超、例えば約１０～約２０の親水性－親油性バランス（ＨＬＢ）を有する非イオン性界面活性剤が、式（１）の化合物による製剤の調製に特に有用であることを見出した。非イオン性界面活性剤は、約１２超、例えば約１２～約１８の親水性－親油性バランス（ＨＬＢ）を有し得る。非イオン性界面活性剤は、約１４超、例えば約１２～１６の親水性－親油性バランス（ＨＬＢ）を有し得る。
非イオン性界面活性剤は、好ましくは組成物の約５重量％～約９５重量％を構成し、より好ましくは組成物の約２０重量％～約９０重量％を構成し、より好ましくは組成物の約４０重量％～約９０重量％を構成し、より好ましくは組成物の約６０重量％～約９０重量％を構成し、最も好ましくは組成物の約８０重量％～約９０重量％を構成する。
したがって、式（１）の化合物の重量に対する非イオン性界面活性剤の重量の比率は、約１：１～約２５：１である。この比率は、約２：１～約２５：１であってもよい。この比率は、約５：１～約２０：１であってもよい。この比率は、約７：１～約２０：１であってもよい。この比率は、約１：１～約１０：１であってもよい。この比率は、約１：１～約８：１であってもよい。この比率は、約２：１～約７：１であってもよい。この比率は２４：１であってもよい。この比率は７：１であってもよい。この比率は、好ましくは、式１の化合物の遊離塩基の重量で計算される。
親水性部分
非イオン性界面活性剤は、水及び他の極性溶媒と相互作用できる親水性部分を有する。親水性部分は、アルコール及び／またはエーテルなどのイオン化不可能な酸素含有基を含む１つ以上の部分を含む。非イオン性酸素含有基として使用されるアルコールの例として、一価アルコール、アルキレングリコールなどの二価アルコール（ジオール）（例えば、プロピレングリコールなどのプロパンジオール）、グリセロールなどの三価アルコール（トリオール）、及び多価アルコール（ポリオール）、例えば、糖アルコール、例えば、エリスリトール、ソルビタン、及び／またはマンニトール、ならびに糖類、例えば、フルクトース、グルコース、及び／またはスクロースが挙げられる。エーテルの例として、アルキレングリコールのポリマー、例えば、ポリエチレングリコール（すなわち、マクロゴール、ポリオキシエチレン、ポリエチレンオキシドなど）、またはポリプロピレングリコールが挙げられる。多くの場合、親水性部分は、これらの異なるタイプの部分の ２つ以上の組み合わせであり、例えば、上に挙げたアルコールのいずれかを、一般的にポリエチレングリコールと組み合わせる。
エーテル
本発明の組成物中の非イオン性界面活性剤は、好ましくは、ポリエチレングリコールであるエーテルを含む親水性部分を有する。ポリエチレングリコールは、下式（３）に示すように接続された一連のオキシエチレン基からなり、ポリエチレングリコール鎖を形成する：
－Ｏ－［ＣＨ2ＣＨ2－Ｏ］n－
ポリエチレングリコールの長さｎを変更して、界面活性剤の界面活性特性を微調整することができる。長さは、オキシエチレン単位のモル当量の平均数（上記のｎに対応する）によって、またはポリオキシエチレン部分の数平均分子量によって表すことができる。本明細書中で使用するポリアルコキシ基の分子量は、ポリアルコキシ鎖及びその置換基の分子量である（ただし、ポリアルコキシ鎖の一部ではない隣接部分の重量は含まない）。ポリアルコキシ基は、好ましくは非置換である。数平均分子量は、例えば、ＯＥＣＤ ＧＵＩＤＥＬＩＮＥ ＦＯＲ ＴＥＳＴＩＮＧ ＯＦ ＣＨＥＭＩＣＡＬＳ：試験番号１１８：Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｎｕｍｂｅｒ－Ａｖｅｒａｇｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｗｅｉｇｈｔ ａｎｄ ｔｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｗｅｉｇｈｔ Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ ｕｓｉｎｇ Ｇｅｌ Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙに従って、ゲル透過クロマトグラフィー／サイズ排除クロマトグラフィーによって、当業者が容易に決定することができる。あるいは、下記の分子量を有するポリエチレングリコールが市販されている。
ポリオキシエチレン部分は、約５０～約１００００ｇ／ｍｏｌの平均分子量に相当する、数平均約１～約１８０のオキシエチレン基（ｎ＝１～１８０）を含み得る。例えば、ポリオキシエチレン部分は、数平均約２、４、６、８、９、１０、１２、１５、２０、３２、３６、４０、６０、７５、１５０、または１８０、好ましくは約２～約７５、約４～約４０、より好ましくは約６～約３２、より好ましくは約８～約２０モル当量のオキシエチレン基を含み得る。ポリオキシエチレン部分は、約１００、２００、３００、４００、４５０、５００、６００、１０００、１５４０、１８００、２０００、３０００、４０００、６０００、８０００ｇ／ｍｏｌ、好ましくは約１００～約４０００、より好ましくは約２００～約４０００、より好ましくは約３００～約１５４０、より好ましくは約４００～約１０００ｇ／ｍｏｌの数平均分子量を有し得る。いくつかの実施形態では、オキシエチレン単位の平均数とおおよその数平均分子量との間の関係は以下の通りである：１００（２）；２００（４）、３００（６）；４００（８）；４５０（９）；５００（１０）；６００（１２）；１０００（２０）；１５４０（３２）；１８００（３６）；２０００（４０）；３０００（６０）；４０００（７５）；６０００（１５０）；８０００（１８０）。
親水性部分は、リンカー（例えば、エーテルまたはエステルリンカー）を介して疎水性部分に結合した複数のポリエチレングリコール鎖を含み得る。ポリエチレングリコール基は、本明細書に記載の任意の他の親水性基と結合して、複合親水性部分を形成することができる。
アルコール
本発明の組成物における非イオン性は、１つ以上のアルコールを含む親水性部分を有し得る。
例えば、親水性部分は、１つ以上のジオールを含むか、それらからなるか、または本質的にそれらからなり得る。ジオールは、疎水性部分と１つまたは２つの結合（例えば、それぞれがエステル結合またはエーテル結合であり得る）を形成することができる。親水性部分のジオールの例は、プロピレングリコールまたはプロパン１，３ジオールであり、疎水性部分と１つまたは２つのエーテル結合及び／またはエステル結合を形成することができる。
親水性部分は、１つ以上のトリオールを含むか、それらからなるか、または本質的にそれらからなり得る。最も一般的に使用されるトリオールはグリセロールである。グリセロールは、疎水性部分と１つ、２つ、または３つのエステル結合またはエーテル結合を形成することができる（例えば、モノ、ジ、またはトリグリセリドを形成する）。
親水性部分は、エリスリトール、ソルビタン、及び／またはマンニトールなどの１つ以上の糖アルコール、ならびにフルクトース、グルコース、及び／またはスクロースなどの糖類を含むか、それらからなるか、または本質的にそれらからなり得る。これらのポリオールは、エステル結合またはエーテル結合を介して任意の利用可能なヒドロキシル基によって疎水性部分に結合することができる。
混合親水性部分
親水性部分は、本明細書で定義されるように、アルコール及び１つ以上のポリエチレングリコール鎖を含むか、それらからなるか、またはそれらから本質的になり得る。アルコールは、１つ以上のエーテル基を介して１つ以上のポリエチレングリコール鎖に結合することができる。疎水性部分へのエステルまたはエーテル結合は、１つ以上のポリエチレングリコール鎖を介して、及び／または多価アルコールの場合、ポリエチレングリコールに結合していないアルコール基の１つを介して生成することができる。
したがって、親水性部分は、好ましくは、ポリオキシエチル化（ポリアルコキシル化、ＰＥＧ化など）一価アルコール、ポリオキシエチル化アルキレングリコールなどの二価アルコール（ジオール）（例えば、プロピレングリコールなどのプロパンジオール）、ポリオキシエチル化グリセロール（モノ、ジ、またはトリグリセリド）などのポリオキシエチル化三価アルコール（トリオール）、及びエリスリトール、ソルビタン、及び／またはマンニトールなどの糖アルコールなどのポリオキシエチル化多価アルコール（ポリオール）、ならびにフルクトース、グルコース、及び／またはスクロースなどの糖類を含むか、それらからなるか、またはそれらから本質的になる。
疎水性部分
非イオン性界面活性剤は疎水性部分を有し、これにより、他の非極性物質と相互作用することができる。非イオン性界面活性剤は、通常、１つ以上の直鎖状または分枝状の３～３０個の炭素鎖を含むか、それらからなるか、または本質的にそれらからなる疎水性部分を有する。炭素鎖は、１つ以上のヒドロキシル、Ｃ1－Ｃ6アルキレンヒドロキシル、Ｃ1－Ｃ6アルコキシル、及び／またはＣ1－Ｃ6アルキル基で置換されていてもよい。炭素鎖は、飽和（二重結合なし）または不飽和（１つ以上のシスまたはトランス二重結合）であってよい。いくつかの実施形態では、炭素鎖は、「Ｃ：Ｄ」比によって定義することができ、式中、「Ｃ」は脂肪酸の炭素原子の総量であり、「Ｄ」はその中の二重結合の数である。Ｄ＞１の場合、隣接する二重結合は１つ以上のメチレン架橋（複数可）によって分離されていると見なされる。炭素鎖は、Ｃ＝４～３０、Ｄ＝０～１０、例えばＣ＝８～２２、Ｄ＝０～６、より好ましくはＣ＝８～２０、Ｄ＝０～４、より好ましくはＣ＝１２～１８、Ｄ＝０～１である。
例示的な炭素鎖には、（Ｃ：Ｄ）３：０、４：０、５：０、６：０、７：０、８：０、９：０、１０：０、１１：０、１２：０、１３：０、１４：０、１５：０、１６：０、１７：０、１８：０、１９：０、２０：０、２１：０、２２：０、２３：０、２４：０、２５：０、２６：０、２７：０、２８：０、２９：０、３０：０、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、１０：１、１１：１、１２：１、１３：１、１４：１、１５：１、１６：１、１７：１、１８：１、１９：１、２０：１、２１：１、２２：１、２３：１、２４：１、２５：１、２６：１、２７：１、２８：１、２９：１、３０：１、４：２、５：２、６：２、７：２、８：２、９：２、１０：２、１１：２、１２：２、１３：２、１４：２、１５：２、１６：２、１７：２、１８：２、１９：２、２０：２、２１：２、２２：２、２３：２、２４：２、２５：２、２６：２、２７：２、２８：２、２９：２、３０：２、６：３、７：３、８：３、９：３、１０：３、１１：３、１２：３、１３：３、１４：３、１５：３、１６：３、１７：３、１８：３、１９：３、２０：３、２１：３、２２：３、２３：３、２４：３、２５：３、２６：３、２７：３、２８：３、２９：３、３０：３、８：４、９：４、１０：４、１１：４、１２：４、１３：４、１４：４、１５：４、１６：４、１７：４、１８：４、１９：４、２０：４、２１：４、２２：４、２３：４、２４：４、２５：４、２６：４、２７：４、２８：４、２９：４、３０：４など、及びそれらの異性体及び誘導体が含まれる。
炭素鎖は、任意選択で、１つ以上のヒドロキシル、Ｃ1－Ｃ6アルキレンヒドロキシル、Ｃ1－Ｃ6アルコキシル、及び／またはＣ1－Ｃ6アルキル基で置換してもよい。好ましい炭素鎖には、１２：０、１６：０、１８：０、１８：１、及び２０：１が含まれる。好ましくは、これらの炭素鎖は直鎖状である。炭素鎖は、任意選択で、１個以上のヒドロキシル基、例えば１～６個のヒドロキシル基で置換してもよい。炭素鎖は、任意選択で、１つ以上のＣ1－Ｃ6アルキレンヒドロキシル基、例えば、１～６個のＣ1－Ｃ6アルキレンヒドロキシル基で置換してもよい。炭素鎖は、任意選択で、１つ以上のＣ1－Ｃ6アルコキシル、例えば、１～６個のＣ1－Ｃ6アルコキシル基で置換してもよい。炭素鎖は、任意選択で、１つ以上のＣ1－Ｃ6アルキル基、例えば、１～６個のＣ1－Ｃ6アルキル基で置換してもよい。炭素鎖は非置換であってもよい。
各疎水性Ｃ３－Ｃ３０炭素鎖は、アルコールまたはカルボン酸から誘導することができ、その場合、ヒドロキシルまたはカルボキシル基、通常は末端ヒドロキシルまたはカルボキシル基は、親水性部分へのリンカーを形成するものとして概念化することができる。一般的に、本発明の非イオン性界面活性剤では、カルボン酸（すなわち、脂肪族カルボン酸）が好ましい。
好ましい一実施形態では、非イオン性界面活性剤は、ビタミンＥ化合物を含有する疎水性部分を有する。特に、非イオン性界面活性剤は、１つ以上のトコフェロール（例えば α、β、γ、δ、εまたはｘトコフェロール）、１つ以上のトコトリエノール（例えば α、β、γ、δ、εまたはｘトコフェロール）及び／またはその誘導体を含む疎水性部分を有する。αトコフェロール及びその誘導体が好ましい。
一実施形態では、疎水性部分は、一連の反復ポリマー単位、例えば、プロピレングリコール単位などのポリオキシアルキレン単位を含む。これらの３炭素反復単位は、上で概説した直鎖状または分枝状炭素鎖を構成する。
リンカー
非イオン性界面活性剤は、疎水性部分を親水性部分に結合するリンカーを含む。リンカーは、少なくとも１つの化学結合、例えばエステル結合またはエーテル結合を含む。リンカーが化学結合からなるか、または化学結合から本質的になる場合、疎水性及び親水性部分は、この化学結合を形成することができる適合性のある反応基を含む。例えば、疎水性部分は、親水性部分と反応することができるアルコール及び／またはカルボン酸（または無水物もしくは塩化アシルなどの当技術分野で公知の活性化カルボン酸誘導体）を含み得、親水性部分もまた、エステル結合及びエーテル結合を形成するためのアルコール及び／またはカルボン酸（または無水物もしくは塩化アシルなどの当技術分野で公知の活性化カルボン酸誘導体）を含み得る。
いくつかの好ましい実施形態では、リンカーは、親水性部分と疎水性部分を接続する短いスペーサー分子を含むか、それからなるか、または本質的にそれからなる。例えば、リンカーは、疎水性部分及び親水性部分とエステル結合またはエーテル結合を形成することができるＣ１－Ｃ１０ジオール（例えば、エタンジオール、プロパンジオール、ブタンジオール、ペンタンジオール、ヘキサンジオールなど）を含むか、それらからなるか、もしくは本質的にそれらからなっていてもよく、またはリンカーは、疎水性及び親水性部分とエステル結合を形成することができるＣ１－Ｃ１０二酸（例えば、エタン二酸（シュウ酸）、プロパン二酸（マロン酸））、ブタン二酸（コハク酸）、ペンタン二酸（グルタル酸）、ヘキサン二酸（アジピン酸）など）を含むか、それらからなるか、もしくは本質的にそれらからなっていてもよい。好ましいリンカーは、コハク酸スペーサーを含む。
非イオン性界面活性剤
上で定義された疎水性部分、親水性部分、及びリンカー部分は、いくつかのクラスの非イオン性界面活性剤をもたらす。したがって、本発明の組成物は、ビタミンＥ及びその誘導体、脂肪酸エステル、脂肪アルコールエーテル、グリセロール誘導体、ソルビタンエステル、及びコポリマーなどの非イオン性界面活性剤を含み得る。これらの非イオン性界面活性剤クラスのいずれも、ポリオキシエチル化され得る。
ビタミンＥ誘導体
本発明の組成物は、非イオン性界面活性剤としてビタミンＥ誘導体を含んでもよい。これらは通常、ポリオキシエチレン鎖を含む親水性部分、トコフェロールまたはトコトリエノールを含む疎水性部分、及び任意選択で短鎖ジカルボン酸リンカーに由来する。ビタミンＥ誘導体は、約５より大きい、例えば約１０より大きい、例えば約１０～約２０、約１２～約１８、または約１２～１６のＨＬＢを有し得る。
ビタミンＥ誘導体－疎水性部分
ビタミンＥ誘導体の疎水性部分は、１つ以上のトコフェロールまたはトコトリエノールを含むか、それらからなるか、またはそれらから本質的になる。ビタミンＥの天然及び／または合成形態を使用して、これらを生成することができる。天然のビタミンＥには８つの異なる形態：４つのトコフェロールと４つのトコトリエノールがある。すべての天然型は、リンカーまたは親水性部分に結合するためのヒドロキシル基と、生体膜への浸透を可能にする疎水性側鎖を備えたクロマノール環を有する。トコフェロールとトコトリエノールの両方にα、β、γ、δ ε及びｘ型があり、この型はクロマノール環のメチル基の数によって決定される。α－トコフェロールが好ましい。
一態様では、本発明の組成物に含まれるビタミンＥ誘導体は、トコトリエノールを含まない。一態様では、本発明の組成物に含めるためのビタミンＥ誘導体は、トコフェロール（及びα、β、γ、δ、εまたはｘトコフェロールのいずれかを使用することができる）及びその誘導体である。αトコフェロール、特にｄ－α－トコフェロールが好ましい。しかしながら、一実施形態では、ビタミンＥはｄ－α－トコフェロールではない。トコフェロールは、様々な異性型で存在し得る。純粋な立体異性体または立体異性体の混合物を使用してもよく、例えば、Ｄ－α－トコフェロール及びＤＬ－α－トコフェロールの両方を使用することができる。
ビタミンＥ誘導体－リンカー
リンカー部分は、トコフェロールまたはトコトリエノール上のクロマノール環のヒドロキシル基で形成され得る。一実施形態では、リンカーはエーテル結合である。好ましい実施形態では、リンカーは、短鎖（Ｃ２－Ｃ１０）ジカルボン酸、ジオール、またはヒドロキシカルボン酸、好ましくはＣ２－Ｃ１０ジカルボン酸である。
リンカーを形成するための好ましい二酸は、シュウ酸エステル、マロン酸エステル、コハク酸エステル、グルタル酸エステル、アジピン酸エステルなどを作るためのシュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸などである。炭素鎖は、任意選択で、１つ以上のＣ1－Ｃ6アルコキシル、例えば、１～６個のＣ1－Ｃ6アルコキシル基で置換してもよい。炭素鎖は、任意選択で、１つ以上のＣ1－Ｃ6アルキル基、例えば、１～６個のＣ1－Ｃ6アルキル基で置換してもよい。ビタミンＥ誘導体非イオン性界面活性剤の最も好ましいリンカーは、非置換コハク酸リンカーであり、その場合、第１のカルボキシレート基がトコフェロールまたはトコトリエノール（例えば、α－トコフェロール）のクロマノールヒドロキシル基に結合し、第２のカルボキシレート基がポリオキシエチレン鎖のヒドロキシル基に結合する。
ビタミンＥ誘導体－親水性部分
非イオン性界面活性剤を含むビタミンＥ誘導体の親水性部分は、通常、脂肪酸部分と（直接または短いスペーサーリンカーを介して）エステル結合またはエーテル結合を形成するために利用可能なヒドロキシル基を有する酸素含有部分、例えば、アルコール、または（ポリ）アルキレンオキシド基で形成される。
ビタミンＥ誘導体非イオン性界面活性剤の親水性部分の好ましいタイプは、ポリオキシエチル化ビタミンＥ誘導体（多糖化またはＰＥＧ化ビタミンＥと呼ばれることもある）である。ポリオキシエチル化ビタミンＥ誘導体は、ポリオキシエチレン基ＨＯ－［ＣＨ2ＣＨ2－Ｏ］n－を含み、直接的または間接的に（例えば、上記のリンカーを介して、好ましくはコハク酸などの二酸リンカーを介して）トコフェロールまたはトコトリエノールのクロマノールヒドロキシル基に結合することができる。
ポリオキシエチル化ビタミンＥ誘導体は、オキシエチレン単位のモル当量の平均数、またはポリオキシエチレン部分の数平均分子量によって表すことができる。ポリオキシエチレン部分は、約１００～約１００００ｇ／ｍｏｌのおおよその分子量に相当する１～１８０個のオキシエチレン基を含み得る。例えば、ポリオキシエチレン部分は、平均約２、４、６、８、９、１０、１２、１５、２０、３２、３６、４０、６０、７５、１５０、または１８０、好ましくは約２～約７５、約４～約４０、より好ましくは約６～約３２、より好ましくは約８～約２０モル当量のオキシエチレン基を含み得る。ポリオキシエチレン部分は、約１００、２００、３００、４００、４５０、５００、６００、１０００、１５４０、１８００、２０００、３０００、４０００、６０００、８０００ｇ／ｍｏｌ、好ましくは約１００～約４０００、より好ましくは約２００～約４０００、より好ましくは約３００～約１５４０、より好ましくは約４００～約１０００ｇ／ｍｏｌの数平均分子量を有し得る。特に好ましい実施形態では、ポリオキシエチレン鎖の平均分子量は１０００ｇ／ｍｏｌである。
ビタミンＥ誘導体－実施例
ビタミンＥ誘導体の非イオン性界面活性剤の例として：ＰＥＧ２－１００（例えば、ＰＥＧ４、６、８、９、１０、１２、１５、２０、３２、３６、４０、６０、７５、好ましくは１０、１２、１５、２０、３２）α－トコフェロールスクシネート（例えばＰＥＧ－２０ ｄ－α－トコフェロールスクシネート、ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネートとしても知られる）、ＰＥＧ２－１００（例えば、ＰＥＧ４、６、８、９、１０、１２、１５、２０、３２、３６、４０、６０、７５、好ましくは１０、１２、１５、２０、３２）β－トコフェリルスクシネート、ＰＥＧ２－１００（例えば、ＰＥＧ４、６、８、９、１０、１２、１５、２０、３２、３６、４０、６０、７５、好ましくは１０、１２、１５、２０、３２）γ－トコフェリルスクシネート、ＰＥＧ２－１００（例えば、ＰＥＧ４、６、８、９、１０、１２、１５、２０、３２、３６、４０、６０、７５、好ましくは１０、１２、１５、２０、３２）α－トコトリエニルスクシネート（例えば、ｄ－α－トコトリエニルポリエチレングリコール１０００スクシネート）、ＰＥＧ２－１００（例えば、ＰＥＧ４、６、８、９、１０、１２、１５、２０、３２、３６、４０、６０、７５、好ましくは１０、１２、１５、２０、３２）β－トコトリエニルスクシネート、ＰＥＧ２－１００（例えば、ＰＥＧ４、６、８、９、１０、１２、１５、２０、３２、３６、４０、６０、７５、好ましくは１０、１２、１５、２０、３２）γ－トコフェリルスクシネートが挙げられる。上記の任意の他のリンカー、例えば、シュウ酸、マロン酸、グルタル酸、アジピン酸をコハク酸の代わりに使用することができる。
ＰＥＧ１０－３０ α－トコフェロールスクシネートが好ましく、特にｄ－α－トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート（ＰＥＧ－２０ ｄ－α－トコフェロールスクシネートとしても知られる）が好ましく、これは、本発明の組成物において特に好ましい非イオン性界面活性剤である。
ｄ－α－トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネートなどの１つ以上のビタミンＥ誘導体を含む非イオン性界面活性剤は、他のビタミンＥ誘導体、脂肪酸エステル、脂肪族アルコールエーテル、グリセロール誘導体、ソルビタン誘導体、または本明細書に列挙されたコポリマーのいずれかを追加的に含み得る。例えば、追加の成分はＳｏｌｕｔｏｌ ＨＳ１５；マクロゴールセトステアリルエーテル；Ｃｒｅｍａｐｈｏｒ ＥＬ、Ｃｒｅｍａｐｈｏｒ ＲＨ３５、Ｃｒｅｍａｐｈｏｒ ＲＨ４０；Ｌａｂｒａｓｏｌ ＡＬＦ；Ｌａｂｒａｆａｃ ＰＣ；Ｌａｂｒａｆｉｌ Ｍ１９４４；Ｌａｂｒａｆｉｌ ２１２５；Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ５０／１３；Ｔｗｅｅｎ４０；Ｔｗｅｅｎ６０；Ｔｗｅｅｎ８０；Ｓｏｆｔｉｓａｎ３７８、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ Ｐ１２４；及びそれらの混合物であってもよい。非イオン性界面活性剤の混合物は、約５より大きい、例えば約１０より大きい、例えば約１０～約２０、約１２～約１８、または約１２～１６のＨＬＢを有し得る。
脂肪酸エステル
非イオン性界面活性剤は、脂肪酸エステルを含んでもよい。これらは、通常、アルコールを含む親水性部分及びカルボン酸を含む疎水性部分から誘導され、その場合、リンカーはエステル結合である。通常、エステルの脂肪酸部分が疎水性部分（例えば、通常８～３０個の炭素を含む任意選択で置換されたアルキル鎖を有するカルボン酸）を形成し、親水性部分はアルコール部分から形成される。脂肪酸エステルは、約５より大きい、例えば約１０より大きい、例えば約１０～約２０、約１２～約１８、または約１２～１６のＨＬＢを有し得る。
脂肪酸エステル－疎水性部分
脂肪酸エステルは、通常、直鎖状または分枝状の３～３０個の炭素鎖を含む疎水性部分を有する。炭素鎖は、任意選択で、１つ以上のヒドロキシル、Ｃ1－Ｃ6アルキレンヒドロキシル、Ｃ1－Ｃ6アルコキシル、及び／またはＣ1－Ｃ6アルキル基で置換してもよく、また、飽和（二重結合なし）または不飽和（１つ以上のシスまたはトランス二重結合）であってよい。いくつかの実施形態では、炭素鎖は、「Ｃ：Ｄ」比によって定義することができ、式中、「Ｃ」は脂肪酸の炭素原子の総量であり、「Ｄ」はその中の二重結合の数である。Ｄ＞１の場合、二重結合は１つ以上のメチレン架橋（複数可）によって分離されていると見なされる。脂肪酸エステルは、Ｃ＝３～３０、Ｄ＝０～１０、例えばＣ＝８～２２、Ｄ＝０～６、より好ましくはＣ＝８～２０、Ｄ＝０～４、より好ましくはＣ＝１２～１８、Ｄ＝０～１である。
上記のものに加えて、脂肪酸エステルの代表的な疎水性部分は、以下のカルボキシレート部分（Ｃ：Ｄ比）を含む：カプリレート（８：０）、カプレート（１０：０）、ラウレート（１２：０）、ミリステート（１４：０）、パルミテート（１６：０）、ステアレート（１８：０）、アラキデート（２０：０）、ミリストレート（１４：１）、パルミトレエート（１６：１）、サピエネート（１６：１）、オレエート（１８：１）、エライデート（１８：１）、バクセネート（１８：１）、リノレエート（１８：２）、リノエライジン酸（１８：２）、α－リノレネート（１８：３）など。炭素鎖は、任意選択で、１つ以上のヒドロキシル、Ｃ1－Ｃ6アルキレンヒドロキシル、Ｃ1－Ｃ6アルコキシル、及び／またはＣ1－Ｃ6アルキル基で置換してもよい。好ましい脂肪酸エステルは、ラウレート、パルミテート、ステアレート及び／またはオレエートを含む。
脂肪酸エステルは、Ｃ＝０～５である短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）から誘導してもよい。脂肪酸エステルは、Ｃ＝６～１２である中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）から誘導してもよい。脂肪酸エステルは、Ｃ＝１３～２１の長鎖脂肪酸（ＬＣＦＡ）から誘導してもよい。脂肪酸エステルは、Ｃ＝２２以上である超長鎖脂肪酸（ＶＬＣＦＡ）から誘導してもよい。ＭＣＦＡ及び／またはＬＣＦＡ、好ましくはＬＣＦＡから誘導される脂肪酸エステルが好ましい。
脂肪酸エステル－親水性部分
非イオン性界面活性剤を含む脂肪酸エステルの親水性部分は、通常、脂肪酸部分とエステル結合を形成するために利用可能なヒドロキシル基を有する酸素含有部分、例えば、アルコール、または（ポリ）アルキレンオキシド基から形成される。．
例えば、親水性部分は、ジオール脂肪酸エステルを生成するための１つ以上のジオールを含むか、それらからなるか、または本質的にそれらからなり得る。ジオールは、疎水性部分と１つまたは２つの結合（例えば、それぞれがエステル結合またはエーテル結合であり得る）を形成することができる。親水性部分のジオールの例は、プロピレングリコール（プロパン１，２－ジオール）またはプロパン１，３ジオールである。ジオールは、疎水性部分と１つまたは２つの結合（例えば、それぞれがエステル結合またはエーテル結合であり得る）を形成することができる。例示的なジエステルとして、エチレンまたはプロピレングリコールなどのアルキレングリコール、例えば、アルキレン、エチレンまたはプロピレングリコールジカプリレート、ジカプレート、ジラウレート、ジミリステート、ジパルミテート、ジステアレートなどで生成されるジエステルが挙げられる（上記参照）。あるいは、非イオン性界面活性剤は、脂肪酸モノエステルと脂肪酸ジエステルとの混合物であってもよい。
親水性部分は、１つ以上の利用可能なヒドロキシル基を介して疎水性部分と結合した、多価アルコール（ポリオール）、例えば糖アルコール（糖脂肪酸エステルまたは糖エステルを生成するための）、及び糖類（糖脂肪酸エステルまたは糖エステルを生成するための）を含むか、それらからなるか、またはそれらから本質的になっていてもよい。任意のポリオール親水性部分を、上に挙げた任意の脂肪酸または疎水性部分と組み合わせることができる。
脂肪酸エステル非イオン性界面活性剤の好ましいタイプの親水性部分は、ポリオキシエチル化脂肪酸エステル（ポリグリコール化、またはＰＥＧ化脂肪酸エステルと呼ばれることもある）である。ポリオキシエチル化脂肪酸エステルは、脂肪酸の疎水性部分のカルボキシレート基に結合して１つまたは２つのエステル結合を形成するポリオキシエチレン基ＨＯ－［ＣＨ2ＣＨ2－Ｏ］n－を含む。ポリオキシエチレン基の長さを変更して、界面活性剤の界面活性特性を微調整することができる。
ポリオキシエチル化脂肪酸エステルは、オキシエチレン単位のモル当量の平均数、またはポリオキシエチレン部分の数平均分子量によって表すことができる。ポリオキシエチレン部分は、約１００～約１００００ｇ／ｍｏｌのおおよその分子量に相当する１～１８０個のオキシエチレン基を含み得る。例えば、ポリオキシエチレン部分は、平均約２、４、６、８、９、１０、１２、１５、２０、３２、３６、４０、６０、７５、１５０、または１８０、好ましくは約２～約７５、約４～約４０、より好ましくは約６～約３２、より好ましくは約８～約２０モル当量のオキシエチレン基を含み得る。ポリオキシエチレン部分は、約１００、２００、３００、４００、４５０、５００、６００、１０００、１５４０、１８００、２０００、３０００、４０００、６０００、８０００ｇ／ｍｏｌ、好ましくは約１００～約４０００、より好ましくは約２００～約４０００、より好ましくは約３００～約１５４０、より好ましくは約４００～約１０００ｇ／ｍｏｌの数平均分子量を有し得る。
ポリオキシエチル化脂肪酸エステルは、上記の任意の鎖長の脂肪酸及び任意の鎖長のポリオキシエチレンを含有し得る。例えば、脂肪酸部分は、Ｃ＝３～３０、及びＤ＝０～１０、例えば、Ｃ＝８～２２、Ｄ＝０～６、例えば、Ｃ＝８～２０、Ｄ＝０～４、例えばＣ＝１２～１８、Ｄ＝０～１を有していてもよく、一方、ポリオキシエチレン部分は、平均約２～約１８０、例えば２、４、６、８、９、１０、１２、１５、２０、３２、３６、４０、６０、７５、１５０、または１８０、例えば約２～約７５、例えば約４～約４０、例えば約６～約３２、例えば約８～約２０モル当量のオキシエチレン基を含み得る。
脂肪酸エステル－実施例
非イオン性界面活性剤の例は：（１）フルクトースラウレート、フルクトースパルミテート、フルクトースステアレート及び／またはフルクトースオレエート、（２）グルコースラウレート、グルコースパルミテート、グルコースステアレート及び／またはグルコースオレエート、（３）スクロースラウレート、スクロースパルミテート、スクロースステアレート及び／またはスクロースオレエート、（４）エリスリトールラウレート、エリスリトールパルミテート、エリスリトールステアレート、及び／または（５）エリスリトールオレエート及び／またはマンニトールラウレート、マンニトールパルミテート、マンニトールステアレート及び／またはまたはマンニトールオレエートを含むか、それらからなるか、または本質的にそれらからなり得る。（１）～（５）のいずれかにおいて、ラウレート、パルミテート、ステアレート、及び／またはオレエートは、モノ、ジ、もしくはトリラウレート、パルミテート、ステアレート、及び／またはオレエート、またはモノ、ジ、及びトリエステルの混合物であってもよい。
ポリオキシエチル化脂肪酸エステルの例として：ＰＥＧ２－１００（例えば、ＰＥＧ ４、６、８、９、１０、１２、１５、２０、３２、３６、４０、６０、７５）カプリレート（例えば、Ｃａｐｒｙｏｌ９０またはＣａｐｒｙｏｌ ＰＧＭＣなどのＰＥＧモノカプリレート）、ＰＥＧ２－１００（例えば、ＰＥＧ４、６、８、９、１０、１２、１５、２０、３２、３６、４０、６０、７５）カプレート；ＰＥＧ２－１００（例えば、ＰＥＧ ４、６、８、９、１０、１２、１５、２０、３２、３６、４０、６０、７５）ラウレート；ＰＥＧ２－１００（例えば、ＰＥＧ４、６、８、９、１０、１２、１５、２０、３２、３６、４０、６０、７５）ミリステート；ＰＥＧ２－１００（例えば、ＰＥＧ４、６、８、９、１０、１２、１５、２０、３２、３６、４０、６０、７５）パルミテート；ＰＥＧ２－１００（例えば、ＰＥＧ４、６、８、９、１０、１２、１５、２０、３２、３６、４０、６０、７５）ステアレート（例えば、１２－ヒドロキシステアレートのＰＥＧ－エステル（例えば、Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ１５に認められるように）；ＰＥＧ２－１００（例えば、ＰＥＧ４、６、８、９、１０、１２、１５、２０、３２、３６、４０、６０、７５）アラキデート；ＰＥＧ２－１００（例えば、ＰＥＧ４、６、８、９、１０、１２、１５、２０、３２、３６、４０、６０、７５）ミリストレート；ＰＥＧ２－１００（例えば、ＰＥＧ４、６、８、９、１０、１２、１５、２０、３２、３６、４０、６０、７５）パルミトレエート；ＰＥＧ２－１００（例えば、ＰＥＧ４、６、８、９、１０、１２、１５、２０、３２、３６、４０、６０、７５）サピエネート；及び／またはＰＥＧ２－１００（例えば、ＰＥＧ４、６、８、９、１０、１２、１５、２０、３２、３６、４０、６０、７５）オレエート；及びその誘導体が挙げられる。
好ましいのは、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸及び／またはオレイン酸のＰＥＧ－８～ＰＥＧ４０（例えば、ＰＥＧ８、９、１０、１２、１５、２０、２５、３５、４０）酸エステル、及びそれらの誘導体である。炭素鎖は、任意選択で、１つ以上のヒドロキシル、Ｃ1－Ｃ6アルキレンヒドロキシル、Ｃ1－Ｃ6アルコキシル、及び／またはＣ1－Ｃ6アルキル基で置換してもよい。上記の例のいずれも、モノエステルであってもよい。上記の例のいずれも、ジエステルであってもよい。上記の例のいずれも、モノエステルとジエステルの混合物であってもよい。
１つ以上の脂肪酸エステルを含有する非イオン性界面活性剤は、本明細書に列挙されるビタミンＥ誘導体、他の脂肪酸エステル、脂肪アルコールエーテル、グリセロール誘導体、ソルビタン誘導体、またはコポリマーのいずれかをさらに含有してもよい。例えば、追加の成分はＳｏｌｕｔｏｌ ＨＳ１５；マクロゴールセトステアリルエーテル；Ｃｒｅｍａｐｈｏｒ ＥＬ、Ｃｒｅｍａｐｈｏｒ ＲＨ３５、Ｃｒｅｍａｐｈｏｒ ＲＨ４０；Ｌａｂｒａｓｏｌ ＡＬＦ；Ｌａｂｒａｆａｃ ＰＣ；Ｌａｂｒａｆｉｌ Ｍ１９４４；Ｌａｂｒａｆｉｌ ２１２５；Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ５０／１３；Ｔｗｅｅｎ４０；Ｔｗｅｅｎ６０；Ｔｗｅｅｎ８０；Ｓｏｆｔｉｓａｎ３７８、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ Ｐ１２４；及びそれらの混合物であってもよい。非イオン性界面活性剤の混合物は、約５より大きい、例えば約１０より大きい、例えば約１０～約２０、約１２～約１８、または約１２～１６のＨＬＢを有していてもよい。
脂肪アルコールエーテル
非イオン性界面活性剤は、脂肪アルコールエーテルを含んでもよい。脂肪酸エステルを含む非イオン性界面活性剤は、通常、エーテル結合で結合された親水性部分と疎水性部分からなる。脂肪アルコールエーテルは、脂肪酸エステルに類似しており、上記の特性がそれに応じて適用される。
本発明の組成物において非イオン性界面活性剤として使用するのに好ましい種類の脂肪酸エステルは、ポリオキシエチル化脂肪アルコールエーテル（ポリグリコール化、またはＰＥＧ化脂肪アルコールエーテルと呼ばれることもある）である。ポリオキシエチル化脂肪酸エステルは、通常、エーテル結合を介して脂肪アルコールのヒドロキシル基に結合したポリオキシエチレン基を含む。脂肪アルコールエーテルに使用されるポリエチレン基の種類は、脂肪酸エステルと同じである。
ポリオキシエチル化脂肪アルコールエーテルの例として：ＰＥＧ２－１００（例えば、ＰＥＧ４、６、８、９、１０、１２、１５、２０、３２、３６、４０、６０、７５）カプリルエーテル；ＰＥＧ２－１００（例えば、ＰＥＧ４、６、８、９、１０、１２、１５、２０、３２、３６、４０、６０、７５）カプリルエーテル；ＰＥＧ２－１００（例えば、ＰＥＧ４、６、８、９、１０、１２、１５、２０、３２、３６、４０、６０、７５）ラウリルエーテル；ＰＥＧ２－１００（例えば、ＰＥＧ４、６、８、９、１０、１２、１５、２０、３２、３６、４０、６０、７５）ミリスチルエーテル；ＰＥＧ２－１００（例えば、ＰＥＧ４、６、８、９、１０、１２、１５、２０、３２、３６、４０、６０、７５）パルミチルエーテル（多くの場合にポリエチレングリコールセチルエーテルと呼ばれ、例えば、セトマクロゴール、例えば、セトマクロゴール１０００）、ＰＥＧ２－１００（例えば、ＰＥＧ４、６、８、９、１０、１２、１５、２０、３２、３６、４０、６０、７５）ステアリルエーテル；ＰＥＧ２－１００（例えば、ＰＥＧ４、６、８、９、１０、１２、１５、２０、３２、３６、４０、６０、７５）アラキジルエーテル；ＰＥＧ２－１００（例えば、ＰＥＧ４、６、８、９、１０、１２、１５、２０、３２、３６、４０、６０、７５）ミリストレイルエーテル；ＰＥＧ２－１００（例えば、ＰＥＧ４、６、８、９、１０、１２、１５、２０、３２、３６、４０、６０、７５）パルミトレイルエーテル；ＰＥＧ２－１００（例えば、ＰＥＧ４、６、８、９、１０、１２、１５、２０、３２、３６、４０、６０、７５）サピエニルエーテル；及び／またはＰＥＧ２－１００（例えば、ＰＥＧ４、６、８、９、１０、１２、１５、２０、３２、３６、４０、６０、７５）オレイルエーテル；及びその誘導体が挙げられる。好ましいのは、ラウリル、パルミチル、ステアリル及び／またはオレイルアルコールのＰＥＧ－８～ＰＥＧ４０（例えば、ＰＥＧ８、９、１０、１２、１５、２０、２５、３５、４０）脂肪アルコールエーテル、ならびにそれらの誘導体である。炭素鎖は、任意選択で、１つ以上のヒドロキシル、Ｃ1－Ｃ6アルキレンヒドロキシル、Ｃ1－Ｃ6アルコキシル、及び／またはＣ1－Ｃ6アルキル基で置換してもよい。上記の例のいずれも、モノエーテル、ジエーテル、またはモノエーテルとジエーテルの混合物であってもよい。
１つ以上の脂肪アルコールエーテルを含有する非イオン性界面活性剤は、本明細書に列挙されるビタミンＥ誘導体、脂肪酸エステル、他の脂肪アルコールエーテル、グリセロール誘導体、ソルビタン誘導体、またはコポリマーのいずれかをさらに含有してもよい。例えば、追加の成分はＳｏｌｕｔｏｌ ＨＳ１５；マクロゴールセトステアリルエーテル；Ｃｒｅｍａｐｈｏｒ ＥＬ、Ｃｒｅｍａｐｈｏｒ ＲＨ３５、Ｃｒｅｍａｐｈｏｒ ＲＨ４０；Ｌａｂｒａｓｏｌ ＡＬＦ；Ｌａｂｒａｆａｃ ＰＣ；Ｌａｂｒａｆｉｌ Ｍ１９４４；Ｌａｂｒａｆｉｌ ２１２５；Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ５０／１３；Ｔｗｅｅｎ４０；Ｔｗｅｅｎ６０；Ｔｗｅｅｎ８０；Ｓｏｆｔｉｓａｎ３７８、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ Ｐ１２４；及びそれらの混合物であってもよい。非イオン性界面活性剤の混合物は、約５より大きい、例えば約１０より大きい、例えば約１０～約２０、約１２～約１８、または約１２～１６のＨＬＢを有し得る。
グリセロール誘導体
非イオン性界面活性剤は、グリセロール誘導体を含み得る。グリセロール誘導体を含む非イオン性界面活性剤は、通常、グリセリル部分を含む親水性部分からなり、１つ以上のエステルまたはエーテル結合結合を介して疎水性部分に結合する。グリセロール誘導体は、疎水性部分と１つ、２つまたは３つの結合を形成し得る。グリセロール誘導体は、約５より大きい、例えば約１０より大きい、例えば約１０～約２０、約１２～約１８、または約１２～１６のＨＬＢを有し得る。
グリセロール誘導体－疎水性部分
グリセリドは、通常、任意選択で、１つ以上のヒドロキシル、Ｃ1－Ｃ6アルキレンヒドロキシル、及び／またはＣ1－Ｃ6アルコキシル基で置換してもよく、飽和（二重結合なし）または不飽和（１つ以上のシスもしくはトランス二重結合）であってもよい３～３０個の炭素鎖を含む疎水性部分を有する。炭素鎖は、「Ｃ：Ｄ」比によって定義することができ、式中、「Ｃ」は脂肪酸の炭素原子の総量であり、「Ｄ」はその中の二重結合の数である。Ｄ＞１の場合、二重結合は１つ以上のメチレン架橋（複数可）によって分離されていると見なされる。脂肪酸エステルは、Ｃ＝３～３０、Ｄ＝０～１０、例えばＣ＝８～２２、Ｄ＝０～６、より好ましくはＣ＝８～２０、Ｄ＝０～４、より好ましくはＣ＝１２～１８、Ｄ＝０～１である。
上記のものに加えて、グリセリドの例示的な疎水性部分は、以下のカルボキシレート部分（Ｃ：Ｄ比）を含む：カプリレート（８：０、例えば、Ｍｉｇｌｙｏｌ ８１２ＮまたはＳｏｆｔｉｓａｎ ３７８に認められるように）、カプレート（例えば、１０：０、例えば、Ｍｉｇｌｙｏｌ ８１２ＮまたはＳｏｆｔｉｓａｎ ３７８に認められるように）、ラウレート（１２：０）、ミリステート（１４：０）、パルミテート（１６：０）、ステアレート（１８：０、例えば、Ｓｏｆｔｉｓａｎ ３７８に認められるように）、アラキデート（２０：０）、ミリストレート（１４：１）、パルミトレエート（１６：１）、サピエネート（１６：１）、オレエート（１８：１、例えば、リシノレエート、すなわち２－ヒドロキシ－９－ｃｉｓ－オクタデセノエート）、エライデート（１８：１）、バクセネート（１８：１）、リノレエート（１８：２）、リノエライジン酸（１８：２）、α－リノレネート（１８：３）など。炭素鎖は、任意選択で、１つ以上のヒドロキシル、Ｃ1－Ｃ6アルキレンヒドロキシル、Ｃ1－Ｃ6アルコキシル、及び／またはＣ1－Ｃ6アルキル基で置換してもよい。好ましいグリセロールエステルは、ラウレート、ステアレート及び／またはオレエートを含む。各界面活性剤分子の疎水性部分は、１、２、または３個のカルボキシレート部分、例えば、１、２、または３個のラウレート部分、１、２、または３個のステアレート部分、及び／または１、２、または３個のオレエート部分を含み得る。
脂肪酸エステルは、Ｃ＝０～５である短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）から誘導してもよい。脂肪酸エステルは、Ｃ＝６～１２である中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）から誘導してもよい。脂肪酸エステルは、Ｃ＝１３～２１の長鎖脂肪酸（ＬＣＦＡ）から誘導してもよい。脂肪酸エステルは、Ｃ＝２２以上である超長鎖脂肪酸（ＶＬＣＦＡ）から誘導してもよい。ＭＣＦＡ及び／またはＬＣＦＡ、好ましくはＬＣＦＡから誘導される脂肪酸エステルが好ましい。
グリセロール誘導体－親水性部分
グリセリル含有非イオン性界面活性剤の親水性部分は、グリセリル部分を含むか、それらからなるか、または本質的にそれらからなり得る。いくつかの実施形態では、グリセリル基（非イオン化可能な酸素含有基を３つ含む）の存在のみで、必要な親水性を界面活性剤に与えるのに十分である。そのような実施形態では、グリセリル基は、疎水性部分に直接、例えば、１つ、２つ、または３つのエステル及び／またはエーテル結合、好ましくはエステル結合を介して結合している。
好ましい実施形態では、グリセリド含有非イオン性界面活性剤の親水性部分は、ポリエチレングリコールを含む。そのようなポリグリコール化グリセリドでは、ポリエチレングリコール鎖は、グリセリド上のヒドロキシル基の１つ、２つ、または３つに結合している。ポリオキシエチレングリコールは、グリセリル部分とエーテル結合を形成して親水性部分を形成し、疎水性部分への結合を構成するエステルまたはエーテル結合を形成する。
ポリオキシエチレン部分は、約５０～約１００００ｇ／ｍｏｌの平均分子量に相当する、数平均約１～約１８０のオキシエチレン基（ｎ＝１～１８０）を含み得る。例えば、ポリオキシエチレン部分は、数平均約２、４、６、８、９、１０、１２、１５、２０、３２、３６、４０、６０、７５、１５０、または１８０、好ましくは約２～約７５、約４～約４０、より好ましくは約６～約３２、より好ましくは約８～約２０モル当量のオキシエチレン基を含み得る。ポリオキシエチレン部分は、約１００、２００、３００、４００、４５０、５００、６００、１０００、１５４０、１８００、２０００、３０００、４０００、６０００、８０００ｇ／ｍｏｌ、好ましくは約１００～約４０００、より好ましくは約２００～約４０００、より好ましくは約３００～約１５４０、より好ましくは約４００～約１０００ｇ／ｍｏｌの数平均分子量を有し得る。
グリセロール誘導体－実施例
グリセロール誘導体の例として、ポリオキシエチル化グリセリド、例えば、ＰＥＧ２－１００（例えば、ＰＥＧ４、６、８、９、１０、１２、１５、２０、３２、３６、４０、６０、７５）カプリルモノ、ジ及びトリグリセリド（例えば、Ｌａｂｒａｓｏｌ ＡＬＦなどのＰＥＧ－８カプリン酸及びカプリル酸グリセリド）、ＰＥＧ２－１００（例えば、ＰＥＧ４、６、８、９、１０、１２、１５、２０、３２、３６、４０、６０、７５）カプリルモノ、ジ及びトリグリセリド（例えば、Ｌａｂｒａｓｏｌ ＡＬＦなどのＰＥＧ－８カプリン酸及びカプリル酸グリセリド）；ＰＥＧ２－１００（例えば、ＰＥＧ４、６、８、９、１０、１２、１５、２０、３２、３６、４０、６０、７５）ラウリルモノ、ジ及びトリグリセリド；ＰＥＧ２－１００（例えば、ＰＥＧ４、６、８、９、１０、１２、１５、２０、３２、３６、４０、６０、７５）ミリスチルモノ、ジ及びトリグリセリド；ＰＥＧ２－１００（例えば、ＰＥＧ４、６、８、９、１０、１２、１５、２０、３２、３６、４０、６０、７５）パルミチルモノ、ジ及びトリグリセリド；ＰＥＧ２－１００（例えば、ＰＥＧ４、６、８、９、１０、１２、１５、２０、３２、３６、４０、６０、７５）ステアリルモノ、ジ及びトリグリセリド；ＰＥＧ２－１００（例えば、ＰＥＧ４、６、８、９、１０、１２、１５、２０、３２、３６、４０、６０、７５）アラキジルモノ、ジ及びトリグリセリド；ＰＥＧ２－１００（例えば、ＰＥＧ４、６、８、９、１０、１２、１５、２０、３２、３６、４０、６０、７５）ミリストレイルモノ、ジ及びトリグリセリド；ＰＥＧ２－１００（例えば、ＰＥＧ４、６、８、９、１０、１２、１５、２０、３２、３６、４０、６０、７５）パルミトレイルモノ、ジ及びトリグリセリド；ＰＥＧ２－１００（例えば、ＰＥＧ４、６、８、９、１０、１２、１５、２０、３２、３６、４０、６０、７５）サピエニルモノ、ジ及びトリグリセリド；ＰＥＧ２－１００（例えば、ＰＥＧ４，６，８，９，１０，１２，１５，２０，３２，３６，４０，６０，７５）オレイルモノ、ジ及びトリグリセリド；及びその誘導体が挙げられる。
好ましいのは、ＰＥＧ－８～ＰＥＧ４０（例えば、ＰＥＧ８、９、１０、１２、１５、２０、２５、３５、４０）ラウリルモノ、ジ及びトリグリセリド（例えば、ＧＥＬＵＣＩＲＥ４４／１４に含まれるように）、ＰＥＧ－８～ＰＥＧ４０（例えば、ＰＥＧ８、９、１０、１２、１５、２０、２５、３５、４０）ステアリルモノ、ジ及びトリグリセリド（例えば、ＧＥＬＵＣＩＲＥ５０／１３に含まれるように）、ＰＥＧ－８～ＰＥＧ４０（例えばＰＥＧ８、９、１０、１２、１５、２０、２５、３５、４０）オレイルモノ、ジ及びトリグリセリドである。炭素鎖は、任意選択で、１つ以上のヒドロキシル、Ｃ1－Ｃ6アルキレンヒドロキシル、Ｃ1－Ｃ6アルコキシル、及び／またはＣ1－Ｃ6アルキル基で置換してもよい。
ポリオキシエチル化グリセリドはモノグリセリドであってもよい。ポリオキシエチル化グリセリドはジグリセリドであってもよい。ポリオキシエチル化グリセリドはトリグリセリドであってもよい。ポリオキシエチル化グリセリドは、モノグリセリドとジグリセリドの混合物であってもよい。ポリオキシエチル化グリセリドは、ジグリセリド及びトリグリセリドの混合物であってもよい。好ましくは、ポリオキシエチル化グリセリドは、モノグリセリド、ジグリセリド、及びトリグリセリドの混合物である。実施形態におけるＰＥＧ数は、各個々のＰＥＧ鎖の長さ、またはグリセリドのモル数と比較したオキシエチレン単位のモル当量を、好ましくはグリセリドのモル数と比較したオキシエチレン単位のモル当量を指し得る。
一実施形態では、グリセリル含有非イオン性界面活性剤は、ポリグリコール化天然油、例えばヒマシ油、硬化ヒマシ油、コーン油、オリーブ油、ピーナッツ油、パーム油、杏仁油、及びアーモンド油などの植物油を含む。ポリオキシエチル化ヒマシ油及び硬化ヒマシ油が好ましい。ポリエチレングリコールは、これらの天然トリグリセリドのグリセリドエステル結合に挿入される。
天然油から調製されるポリオキシエチル化グリセリドの例として、ＰＥＧ２－１００（例えば、ＰＥＧ４、６、８、９、１０、１２、１５、２０、３２、３６、４０、６０、７５）ヒマシ油（例えば、Ｃｒｅｍａｐｈｏｒ ＥＬ）、ＰＥＧ２－１００（例えば、ＰＥＧ４、６、８、９、１０、１２、１５、２０、３２、３６、４０、６０、７５）硬化ヒマシ油（例えば、Ｃｒｅｍａｐｈｏｒ ＲＨ４０）；ＰＥＧ２－１００（例えば、ＰＥＧ４、６、８、９、１０、１２、１５、２０、３２、３６、４０、６０、７５）コーン油（例えば、Ｌａｂｒａｆｉｌ２１２５などのＰＥＧ－６コーン油）；ＰＥＧ２－１００（例えば、ＰＥＧ４、６、８、９、１０、１２、１５、２０、３２、３６、４０、６０、７５）オリーブ油；ＰＥＧ２－１００（例えば、ＰＥＧ４、６、８、９、１０、１２、１５、２０、３２、３６、４０、６０、７５）ピーナッツ油；ＰＥＧ２－１００（例えば、ＰＥＧ４、６、８、９、１０、１２、１５、２０、３２、３６、４０、６０、７５）パーム油；ＰＥＧ２－１００（例えば、ＰＥＧ４、６、８、９、１０、１２、１５、２０、３２、３６、４０、６０、７５）杏仁油（例えば、Ｌａｂｒａｆｉｌ１９４４などのＰＥＧ－６杏仁油）；ＰＥＧ２－１００（例えば、ＰＥＧ４、６、８、９、１０、１２、１５、２０、３２、３６、４０、６０、７５）アーモンド油；ＰＥＧ２－１００（例えば、ＰＥＧ４、６、８、９、１０、１２、１５、２０、３２、３６、４０、６０、７５）、及びその誘導体が挙げられる。好ましいのは、ＰＥＧ－６～ＰＥＧ４０（例えば、ＰＥＧ８、９、１０、１２、１５、２０、２５、３５、４０）ヒマシ油（例えば、Ｃｒｅｍａｐｈｏｒ ＥＬなどのＰＥＧ－３５ヒマシ油）、及びＰＥＧ－６～ＰＥＧ４０（例えば、ＰＥＧ８、９、１０、１２、１５、２０、２５、３５、４０）硬化ヒマシ油（例えば、Ｃｒｅｍａｐｈｏｒ ＲＨ４０などのＰＥＧ４０硬化ヒマシ油）である。実施形態におけるＰＥＧ数は、各個々のＰＥＧ鎖の長さ、またはグリセリドのモル数と比較したオキシエチレン単位のモル当量を、好ましくはグリセリドのモル数と比較したオキシエチレン単位のモル当量を指し得る。
上で定義したグリセロール誘導体はまた、以下に示す式（４）によって記述してもよい：
Figure 2023508245000003
 式中：
・Ｌは、本明細書に記載の任意のリンカー、例えばエステルまたはエーテルリンカーであり；
・Ｘ、Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、本明細書に記載の任意の疎水性部分であり、例えば、任意選択で、１つ以上のヒドロキシル、Ｃ1－Ｃ6アルキレンヒドロキシル、Ｃ1－Ｃ6アルコキシル、及び／またはＣ1－Ｃ6アルキル基で置換された直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和の３～３０個の炭素鎖、例えばＣ＝４～３０、及びＤ＝０～１０、例えばＣ＝８～２２、Ｄ＝０～６、より好ましくはＣ＝８～２０、Ｄ＝０～４、より好ましくはＣ＝１２～１８、Ｄ＝０～１を有する炭素鎖であり；
・Ｌ－Ｘ、Ｌ－Ｙ及びＬ－Ｚの少なくとも１つが存在する場合、Ｌ－Ｘ、Ｌ－Ｙ及びＬ－Ｚは、それぞれ独立して存在しても存在しなくてもよく、例えば：Ｌ－ＸとＬ－Ｙが存在し得、Ｌ－Ｚが存在し得ないか；Ｌ－ＸとＬ－Ｚが存在し得、Ｌ－Ｙが存在し得ないか；Ｌ－ＹとＬ－Ｚが存在し得、Ｌ－Ｘが存在し得ないか；またはＬ－Ｘ、Ｌ－Ｙ及びＬ－Ｚがすべて存在し得；
・ｃ、ｄ、及びｅのそれぞれ及び／またはｃ＋ｄ＋ｅの合計は０～１８０であってもよく、例えば、ポリオキシエチレン部分は、数平均約２、４、６、８、９、１０、１２、１５、２０、３２、３６、４０、６０、７５、１５０、または１８０、好ましくは約２～約７５、約４～約４０、より好ましくは約６～約３２、より好ましくは約８～約２０を含み得る。
ｃが０の場合、Ｌ－Ｘはグリセリル部分に直接結合し；ｃはまた、上記で定義したように１～１８０であり得る。ｄが０の場合、Ｌ－Ｙはグリセリル部分に直接結合し；ｄはまた、上記で定義したように１～１８０であり得る。ｅが０の場合、Ｌ－Ｚはグリセリル部分に直接結合し；ｅはまた、上記で定義したように１～１８０であり得る。
Ｌ－Ｘ、Ｌ－Ｙ、及びＬ－Ｚは、同じであっても異なっていてもよい。Ｘ、Ｙ及びＺの各々は、独立して、Ｃ＝４～３０、及びＤ＝０～１０、例えば、Ｃ＝８～２２、Ｄ＝０～６、より好ましくはＣ＝８～２０、Ｄ＝０～４、より好ましくはＣ＝１２～１８、Ｄ＝０～１を有する炭素鎖であり得る。例えば、Ｘ、Ｙ及びＺは、Ｃ：Ｄが３：０、４：０、５：０、６：０、７：０、８：０、９：０、１０：０、１１：０、１２：０、１３：０、１４：０、１５：０、１６：０、１７：０、１８：０、１９：０、２０：０、２１：０、２２：０、２３：０、２４：０、２５：０、２６：０、２７：０、２８：０、２９：０、３０：０、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、１０：１、１１：１、１２：１、１３：１、１４：１、１５：１、１６：１、１７：１、１８：１、１９：１、２０：１、２１：１、２２：１、２３：１、２４：１、２５：１、２６：１、２７：１、２８：１、２９：１、３０：１、４：２、５：２、６：２、７：２、８：２、９：２、１０：２、１１：２、１２：２、１３：２、１４：２、１５：２、１６：２、１７：２、１８：２、１９：２、２０：２、２１：２、２２：２、２３：２、２４：２、２５：２、２６：２、２７：２、２８：２、２９：２、３０：２、６：３、７：３、８：３、９：３、１０：３、１１：３、１２：３、１３：３、１４：３、１５：３、１６：３、１７：３、１８：３、１９：３、２０：３、２１：３、２２：３、２３：３、２４：３、２５：３、２６：３、２７：３、２８：３、２９：３、３０：３、８：４、９：４、１０：４、１１：４、１２：４、１３：４、１４：４、１５：４、１６：４、１７：４、１８：４、１９：４、２０：４、２１：４、２２：４、２３：４、２４：４、２５：４、２６：４、２７：４、２８：４、２９：４、３０：４などである、任意選択で置換された炭素鎖、ならびにそれらの異性体及び誘導体であり得る。Ｌ－Ｘは、Ｃ：Ｄが、６：０、８：０、１０：０、１２：０、１４：０、１６：０、１８：０、または１８：１である、任意選択で置換された炭素鎖であってもよい。Ｌ－Ｙは、Ｃ：Ｄが、６：０、８：０、１０：０、１２：０、１４：０、１６：０、１８：０、または１８：１である、任意選択で置換された炭素鎖であってもよい。Ｌ－Ｚは、Ｃ：Ｄが、６：０、８：０、１０：０、１２：０、１４：０、１６：０、１８：０、または１８：１である任意選択で置換された炭素鎖であってもよい。
１つ以上のグリセロール誘導体を含有する非イオン性界面活性剤は、本明細書に列挙されるビタミンＥ誘導体、脂肪酸エステル、脂肪アルコールエーテル、他のグリセロール誘導体、ソルビタン誘導体、またはコポリマーのいずれかをさらに含有してもよい。例えば、追加の成分はＳｏｌｕｔｏｌ ＨＳ１５；マクロゴールセトステアリルエーテル；Ｃｒｅｍａｐｈｏｒ ＥＬ、Ｃｒｅｍａｐｈｏｒ ＲＨ３５、Ｃｒｅｍａｐｈｏｒ ＲＨ４０；Ｌａｂｒａｓｏｌ ＡＬＦ；Ｌａｂｒａｆａｃ ＰＣ；Ｌａｂｒａｆｉｌ Ｍ１９４４；Ｌａｂｒａｆｉｌ ２１２５；Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ５０／１３；Ｔｗｅｅｎ４０；Ｔｗｅｅｎ６０；Ｔｗｅｅｎ８０；Ｓｏｆｔｉｓａｎ３７８、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ Ｐ１２４；及びそれらの混合物であってもよい。非イオン性界面活性剤の混合物は、約５より大きい、例えば約１０より大きい、例えば約１０～約２０、約１２～約１８、または約１２～１６のＨＬＢを有し得る。
ソルビタン誘導体
非イオン性界面活性剤は、ソルビタンエステルなどのソルビタン誘導体を含んでもよい。ソルビタン、または２－（１，２－ジヒドロキシエチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオールは多価アルコールであるため、親水性部分は通常、これらの非イオン性界面活性剤のソルビタン基を含む。疎水性基は、通常、上で定義した長い炭素鎖であり、エステル結合またはエーテル結合によって結合することができる。好ましくは、結合は、ソルビタンのジヒドロキシエチル部分の１位及び／または２位にあるが、３環及び４環のヒドロキシル基もエステル結合またはエーテル結合に利用可能である。ソルビタン誘導体は、約５より大きい、例えば約１０より大きい、例えば約１０～約２０、約１２～約１８、または約１２～１６のＨＬＢを有し得る。
ソルビタン誘導体－疎水性部分
ソルビタンエステル／エーテルは、通常、任意選択で、１つ以上のヒドロキシル、Ｃ1－Ｃ6アルキレンヒドロキシル、及び／またはＣ1－Ｃ6アルコキシル基で置換してもよく、飽和（二重結合なし）または不飽和（１つ以上のシスもしくはトランス二重結合）であってもよい３～３０個の炭素鎖を含む疎水性部分を有する。炭素鎖は、「Ｃ：Ｄ」比によって定義することができ、式中、「Ｃ」は脂肪酸の炭素原子の総量であり、「Ｄ」はその中の二重結合の数である。Ｄ＞１の場合、二重結合は１つ以上のメチレン架橋（複数可）によって分離されていると見なされる。脂肪酸エステルは、Ｃ＝３～３０、Ｄ＝０～１０、例えばＣ＝８～２２、Ｄ＝０～６、より好ましくはＣ＝８～２０、Ｄ＝０～４、より好ましくはＣ＝１２～１８、Ｄ＝０～１である。
上記のものに加えて、ソルビタンエステルの例示的な疎水性部分は、以下のカルボキシレート部分（Ｃ：Ｄ比）を含む：カプリレート（８：０）、カプレート（１０：０）、ラウレート（１２：０）、ミリステート（１４：０）、パルミテート（１６：０）、ステアレート（１８：０）、アラキデート（２０：０）、ミリストレート（１４：１）、パルミトレエート（１６：１）、サピエネート（１６：１）、オレエート（１８：１、例えば、リシノレエート、すなわち２－ヒドロキシ－９－シス－オクタデセノエート）、エライデート（１８：１）、バクセネート（１８：１）、リノレエート（１８：２）、リノエライジン酸（１８：２）、α－リノレネート（１８：３）など。炭素鎖は、任意選択で、１つ以上のヒドロキシル、Ｃ1－Ｃ6アルキレンヒドロキシル、Ｃ1－Ｃ6アルコキシル、及び／またはＣ1－Ｃ6アルキル基で置換してもよい。好ましいグリセロールエステルは、ラウレート、ステアレート及び／またはオレエートを含む。各界面活性剤分子の疎水性部分は、１、２、３、または４個のカルボキシレート部分、例えば、１、２、３、または４個のラウレート部分、１、２、３、または４個のステアレート部分、及び／または１、２、３、または４個のオレエート部分を含み得る。
ソルビタン誘導体－親水性部分
ソルビタン含有非イオン性界面活性剤の親水性部分は、ソルビタン部分を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。いくつかの実施形態では、ソルビタン基（非イオン化可能な酸素含有基を４つ含む）の存在のみで、必要な親水性を界面活性剤に与えるのに十分である。そのような実施形態では、ソルビタン基は、疎水性部分に直接、例えば、１つ、２つ、３つ、または４つのエステル及び／またはエーテル結合、好ましくはエステル結合を介して結合している）。
好ましい実施形態では、ソルビタン含有非イオン性界面活性剤の親水性部分は、ポリエチレングリコールを含む。そのようなポリグリコール化されたソルビタン（ポリソルベートと呼ばれる）では、ポリエチレングリコール鎖がソルビタンのヒドロキシル基のうちの１つ、２つ、３つ、または４つに結合する。ポリオキシエチレングリコールは通常、グリセリル部分とエーテル結合を形成して親水性部分を形成し、疎水性部分への結合を構成するエステル結合またはエーテル結合を形成する。
ポリオキシエチレン部分は、約５０～約１００００ｇ／ｍｏｌの平均分子量に相当する、数平均約１～約１８０のオキシエチレン基（ｎ＝１～１８０）を含み得る。例えば、ポリオキシエチレン部分は、数平均約２、４、６、８、９、１０、１２、１５、２０、３２、３６、４０、６０、７５、１５０、または１８０、好ましくは約２～約７５、約４～約４０、より好ましくは約６～約３２、より好ましくは約８～約２０モル当量のオキシエチレン基を含み得る。ポリオキシエチレン部分は、約１００、２００、３００、４００、４５０、５００、６００、１０００、１５４０、１８００、２０００、３０００、４０００、６０００、８０００ｇ／ｍｏｌ、好ましくは約１００～約４０００、より好ましくは約２００～約４０００、より好ましくは約３００～約１５４０、より好ましくは約４００～約１０００ｇ／ｍｏｌの数平均分子量を有し得る。
ソルビタン誘導体－実施例
ポリソルベートの例として、ＰＥＧ２－１００（例えば、ＰＥＧ４、６、８、９、１０、１２、１５、２０、３２、３６、４０、６０、７５）カプリレート；ＰＥＧ２－１００（例えば、ＰＥＧ４、６、８、９、１０、１２、１５、２０、３２、３６、４０、６０、７５）ソルビタンカプレート；ＰＥＧ２－１００（例えば、ＰＥＧ４、６、８、９、１０、１２、１５、２０、３２、３６、４０、６０、７５）ソルビタンラウレート；ＰＥＧ２－１００（例えば、ＰＥＧ４、６、８、９、１０、１２、１５、２０、３２、３６、４０、６０、７５）ソルビタンミリステート；ＰＥＧ２－１００（例えば、ＰＥＧ４、６、８、９、１０、１２、１５、２０、３２、３６、４０、６０、７５）ソルビタンパルミテート；ＰＥＧ２－１００（例えば、ＰＥＧ４、６、８、９、１０、１２、１５、２０、３２、３６、４０、６０、７５）ソルビタンステアレート；ＰＥＧ２－１００（例えば、ＰＥＧ４、６、８、９、１０、１２、１５、２０、３２、３６、４０、６０、７５）ソルビタンアラキデート；ＰＥＧ２－１００（例えば、ＰＥＧ４、６、８、９、１０、１２、１５、２０、３２、３６、４０、６０、７５）ソルビタンミリストレート；ＰＥＧ２－１００（例えば、ＰＥＧ４、６、８、９、１０、１２、１５、２０、３２、３６、４０、６０、７５）ソルビタンパルミトレエート；ＰＥＧ２－１００（例えば、ＰＥＧ４、６、８、９、１０、１２、１５、２０、３２、３６、４０、６０、７５）ソルビタンサピエネート；及び／またはＰＥＧ２－１００（例えば、ＰＥＧ４、６、８、９、１０、１２、１５、２０、３２、３６、４０、６０、７５）ソルビタンオレエート；及びその誘導体が挙げられる。
好ましいのは、ＰＥＧ－８～ＰＥＧ４０（例えば、ＰＥＧ８、９、１０、１２、１５、２０、２５、３５、４０）ソルビタンラウレート（例えば、Ｔｗｅｅｎ２０）、ＰＥＧ－８～ＰＥＧ４０（例えば、ＰＥＧ８、９、１０、１２、１５、２０、２５、３５、４０）ソルビタンパルミテート（例えば、Ｔｗｅｅｎ－４０）、ＰＥＧ－８～ＰＥＧ４０（例えば、ＰＥＧ８、９、１０、１２、１５、２０、２５、３５、４０）ソルビタンステアレート（例えば、Ｔｗｅｅｎ－６０）、及びＰＥＧ－８～ＰＥＧ４０（例えば、ＰＥＧ８、９、１０、１２、１５、２０、２５、３５、４０）ソルビタンオレエート（例えば、Ｔｗｅｅｎ－８０）である。炭素鎖は、任意選択で、１つ以上のヒドロキシル、Ｃ1－Ｃ6アルキレンヒドロキシル、Ｃ1－Ｃ6アルコキシル、及び／またはＣ1－Ｃ6アルキル基で置換してもよい。実施形態におけるＰＥＧ数は、個々のＰＥＧ鎖の長さ、またはソルビタンのモル数と比較したオキシエチレン単位のモル当量を、好ましくはソルビタンのモル数と比較したオキシエチレン単位のモル当量を、好ましくは指し得る。
上記のポリソルベートはまた、以下に示す式（５）で表され得：
Figure 2023508245000004
 式中、
・Ｌは、本明細書に記載の任意のリンカー、例えばエステルまたはエーテルリンカーであり；
・Ｘは、本明細書に記載の任意の疎水性部分であり、例えば、任意選択で、１つ以上のヒドロキシル、Ｃ1－Ｃ6アルキレンヒドロキシル、Ｃ1－Ｃ6アルコキシル、及び／またはＣ1－Ｃ6アルキル基で置換された直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和の３～３０個の炭素鎖、例えばＣ＝４～３０、及びＤ＝０～１０、例えばＣ＝８～２２、Ｄ＝０～６、より好ましくはＣ＝８～２０、Ｄ＝０～４、より好ましくはＣ＝１２～１８、Ｄ＝０～１を有する炭素鎖であり；
・ｆ、ｇ、ｈ、及びｉのそれぞれ、及び／またはｆ＋ｇ＋ｈ＋ｉの合計は、０～４０、例えば、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、または４０、例えば、４～３０、または６～２０であってもよい。
ｆが０である場合、疎水性基はソルビタン部分に直接連結され、ｆはまた、上で定義されたように１～４０であり得る。本発明において、ｇは、上で定義されたように０～４０、例えば、０であってよい。本発明において、ｈは、上で定義されたように、０～４０、例えば、０であってよい。本発明において、ｉは、上で定義されたように、０～４０、例えば、０であってよい。
１つ以上のソルビタン誘導体を含有する非イオン性界面活性剤は、本明細書に列挙されるビタミンＥ誘導体、脂肪酸エステル、脂肪アルコールエーテル、グリセロール誘導体、他のソルビタン誘導体、またはコポリマーのいずれかをさらに含有してもよい。例えば、追加の成分はＳｏｌｕｔｏｌ ＨＳ１５；マクロゴールセトステアリルエーテル；Ｃｒｅｍａｐｈｏｒ ＥＬ、Ｃｒｅｍａｐｈｏｒ ＲＨ３５、Ｃｒｅｍａｐｈｏｒ ＲＨ４０；Ｌａｂｒａｓｏｌ ＡＬＦ；Ｌａｂｒａｆａｃ ＰＣ；Ｌａｂｒａｆｉｌ Ｍ１９４４；Ｌａｂｒａｆｉｌ ２１２５；Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ５０／１３；Ｔｗｅｅｎ４０；Ｔｗｅｅｎ６０；Ｔｗｅｅｎ８０；Ｓｏｆｔｉｓａｎ３７８、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ Ｐ１２４；及びそれらの混合物であってもよい。非イオン性界面活性剤の混合物は、約５より大きい、例えば約１０より大きい、例えば約１０～約２０、約１２～約１８、または約１２～１６のＨＬＢを有し得る。
コポリマー
非イオン性界面活性剤は、コポリマーを含んでもよい。コポリマー非イオン性界面活性剤の好ましいクラスは、ＰＯＥ－ＰＯＰブロックコポリマー（ポロキサマーと呼ばれる）である。これらのコポリマーは、ポリオキシプロピレン疎水性部分、及びポリオキシエチレン親水性部分を含み、１つ以上（典型的には２つ）のエーテル結合によって連結される。ポロキサマーは、式（６）：
ＨＯ（Ｃ2Ｈ4Ｏ）a（Ｃ3Ｈ6Ｏ）b（Ｃ2Ｈ4Ｏ）aＨ
で表すことができ、
式中、「ａ」及び「ｂ」は、それぞれポリオキシエチレン及びポリオキシプロピレン単位の数を表す。いくつかの一般的に入手可能なポロキサマーを以下の表１に示す：
Figure 2023508245000005
ソルビタン誘導体は、約５より大きい、例えば約１０より大きい、例えば約１０～約２０、約１２～約１８、または約１２～１６のＨＬＢを有し得る。
１つ以上のコポリマーを含有する非イオン性界面活性剤は、本明細書に列挙されるビタミンＥ誘導体、脂肪酸エステル、脂肪アルコールエーテル、グリセロール誘導体、ソルビタン誘導体、または他のコポリマーのいずれかをさらに含有してもよい。例えば、追加の成分はＳｏｌｕｔｏｌ ＨＳ１５；マクロゴールセトステアリルエーテル；Ｃｒｅｍａｐｈｏｒ ＥＬ、Ｃｒｅｍａｐｈｏｒ ＲＨ３５、Ｃｒｅｍａｐｈｏｒ ＲＨ４０；Ｌａｂｒａｓｏｌ ＡＬＦ；Ｌａｂｒａｆａｃ ＰＣ；Ｌａｂｒａｆｉｌ Ｍ１９４４；Ｌａｂｒａｆｉｌ ２１２５；Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ５０／１３；Ｔｗｅｅｎ４０；Ｔｗｅｅｎ６０；Ｔｗｅｅｎ８０；Ｓｏｆｔｉｓａｎ３７８、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ Ｐ１２４；及びそれらの混合物であってもよい。非イオン性界面活性剤の混合物は、約５より大きい、例えば約１０より大きい、例えば約１０～約２０、約１２～約１８、または約１２～１６のＨＬＢを有し得る。
本明細書の任意の実施形態において、連結された親水性部分と疎水性部分を有する非イオン性界面活性剤を含有する組成物は、その非イオン性界面活性剤または本明細書に列挙される他の任意のものの遊離の、連結していない親水性部分と疎水性部分をさらに含んでいてもよい。
共溶媒
本発明の組成物は、１つ以上の共溶媒を含んでもよい。共溶媒として、アルコール、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノール、グリセリン、２－（２－エトキシエトキシ）エタノール（ＴＲＡＮＳＣＵＴＯＬ）及びそれらの混合物が挙げられる。好ましい共溶媒として、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ１０００及び２－（２－エトキシエトキシ）エタノールが挙げられる。共溶媒の濃度は、組成物の総重量の１％～２５％ｗ／ｗ、例えば、総重量の約２０％ｗ／ｗであってもよい。いくつかの実施形態では、１つ以上の共溶媒の添加により、組成物の粘度が低下する場合があり、これは処理中（例えば、自動カプセル充填機を使用する場合）に望ましい場合がある。
本発明と共に使用し得る共溶媒の１つは、ポリエチレングリコールである。ポリオキシエチレン部分は、約５０～約１００００ｇ／ｍｏｌの平均分子量に相当する、数平均約１～約１８０のオキシエチレン基（ｎ＝１～１８０）を含み得る。例えば、ポリオキシエチレン部分は、数平均約２、４、６、８、９、１０、１２、１５、２０、３２、３６、４０、６０、７５、１５０、または１８０、好ましくは約２～約７５、約４～約４０、より好ましくは約６～約３２、より好ましくは約８～約２０モル当量のオキシエチレン基を含み得る。ポリオキシエチレン部分は、約１００、２００、３００、４００、４５０、５００、６００、１０００、１５４０、１８００、２０００、３０００、４０００、６０００、８０００ｇ／ｍｏｌ、好ましくは約１００～約４０００、より好ましくは約２００～約４０００、より好ましくは約３００～約１５４０、より好ましくは約４００～約１０００ｇ／ｍｏｌの数平均分子量を有し得る。
抗酸化剤
本発明の組成物は、製剤の酸化的分解、例えば、式（１）の化合物、非イオン性界面活性剤、及び／または任意の追加の賦形剤の酸化的分解を最小限に抑えるかまたは排除するために、１つ以上の抗酸化剤を含んでもよい。
したがって、本発明の医薬組成物は、抗酸化剤、例えば：アスコルビン酸またはその誘導体；クエン酸またはその誘導体；メタ重硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム；システイン；トリプトファン；メチオニン；ブチル化ヒドロキシトルエン；没食子酸のプロピル、オクチル、ドデシルエステル、またはそれらの組み合わせを含み得る。例えば、抗酸化剤は、アスコルビン酸、システインまたはメタ重硫酸ナトリウムであってもよい。抗酸化剤は、最大で組成物の約０．１重量％までの量で存在させてもよい。
本発明の組成物による治療
本明細書中で定義される医薬組成物は、治療に使用するための組成物であり得る。
本発明の医薬組成物は、オーロラキナーゼ及びＦＬＴ３活性の阻害剤を含有する。したがって、本発明は、オーロラキナーゼ活性及び／またはＦＬＴ３の阻害を必要とするヒトまたは動物対象における阻害方法を提供し、この方法は、前記対象に有効量の本発明の医薬組成物を投与することを含む。組成物は、そのような方法で使用するための組成物、すなわち、オーロラキナーゼ活性（及び／またはＦＬＴ３活性）に関連する疾患または病態の治療で使用するための組成物であってよい。
本発明はまた、オーロラキナーゼ活性及び／またはＦＬＴ３の阻害を必要とするヒトまたは動物対象における阻害方法において使用するための、本明細書中に定義される組成物を提供し、この方法は、前記対象に有効量の本発明の医薬組成物を投与することを含む。オーロラキナーゼは、オーロラキナーゼＡ、Ｂ、またはＣであってよい。
本発明は、ヒトまたは動物対象における増殖性障害の治療方法を提供し、この方法は、前記対象に治療上許容される量の本発明の医薬組成物を投与することを含む。組成物は、そのような方法で使用するための組成物、すなわち、増殖性障害の治療で使用するための組成物であってよい。例えば、本発明の医薬組成物は、がんの治療、特に急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療に使用するための組成物である。
本発明の態様
１．ａ）式（１）の化合物：
Figure 2023508245000006
 またはその薬学的に許容される塩、及び／または溶媒和物；及び
ｂ）非イオン性界面活性剤
を含む医薬組成物。
２．前記非イオン性界面活性剤が、式（２）：
親水性部分－－－リンカー（複数可）－－－疎水性部分
で表され、
式中、前記親水性部分が、アルコール及び／またはエーテルなどの非イオン化可能な酸素含有基を含む１つ以上の部分を含み；
前記疎水性部分が、任意選択で、１つ以上のヒドロキシル、Ｃ1－Ｃ6アルキレンヒドロキシル、Ｃ1－Ｃ6アルコキシル、及び／またはＣ1－Ｃ6アルキル基で置換された、１つ以上の直鎖状または分枝状、飽和または不飽和の３～３０個の炭素鎖を含み；ならびに
前記リンカー（複数可）が、１つ以上のエステル結合及び／またはエーテル結合を含み、別個の化学部分であり得るか、または親水性部分及び疎水性部分に存在する基の結合に由来し得る、態様１に記載の医薬組成物。
３．前記非イオン性界面活性剤が、５より大きい、例えば１０より大きい、例えば約１０～約１８、約１０～約１６、約１２～約１８、または約１２～約１６のＨＬＢ値を有する、態様１または２に記載の医薬組成物。
４．前記非イオン化可能な酸素含有基が、一価アルコール、二価アルコール、三価アルコール、多価アルコール、及び／またはアルキレングリコールのポリマー、例えばポリエチレンオキシドを含む、態様２または３に記載の医薬組成物。
５．前記非イオン性界面活性剤が、式（３）：
－Ｏ－［ＣＨ2ＣＨ2－Ｏ］n－
を有するポリオキシエチレン基を含む親水性部分を有し、
式中、ｎがオキシエチレン基の数平均を指し、約２～約１８０である、態様１、２、３、または４に記載の医薬組成物。
６．前記ポリオキシエチレン基の平均分子量が、約５０～約１００００ｇ／ｍｏｌである、態様５に記載の医薬組成物。
７．ｎが、約２～約７５、約４～約６０、約６～約５０、約８～約４０、約１０～約４０、約１５～約３０、または約２０である、態様５または６に記載の医薬組成物。
８．ｎが約４～約６０である、態様７に記載の医薬組成物。
９．ｎが約６～約５０である、態様８に記載の医薬組成物。
１０．ｎが約８～約４０である、態様９に記載の医薬組成物。
１１．ｎが約１０～約４０である、態様１０に記載の医薬組成物。
１２．ｎが約１５～約３０である、態様１１に記載の医薬組成物。
１３．前記非イオン性界面活性剤が、一価アルコール、二価アルコール、三価アルコール、または多価アルコールと、態様５～１２に記載の１つ、２つ、３つ、または４つのポリオキシエチレン鎖とを含む親水性部分を有する、態様４に記載の医薬組成物。
１４．前記疎水性部分が、ビタミンＥ、ポリプロピレングリコール、カルボン酸、またはアルコールに由来する、先行態様のいずれかに記載の医薬組成物。
１５．前記疎水性部分が、ビタミンＥ、例えばｄ－αトコフェロールなどのαトコフェロールに由来する、態様１４に記載の医薬組成物。
１６．前記疎水性部分が、ポリプロピレングリコールに由来する、態様１４に記載の医薬組成物。
１７．前記疎水性部分が、カルボン酸に由来する、態様１４に記載の医薬組成物。
１８．前記疎水性部分が、アルコールに由来する、態様１４に記載の医薬組成物。
１９．前記疎水性部分が、Ｃ３～Ｃ３０炭素鎖を含み：
ａ）Ｃ＝４～３０、及びＤ＝０～１０であるか、
ｂ）Ｃ＝８～２２、及びＤ＝０～６であるか、
ｃ）Ｃ＝８～２０及びＤ＝０～４であるか、または
ｄ）Ｃ＝１２～１８、Ｄ＝０～１である、態様１７または１８に記載の医薬組成物。
２０．前記疎水性部分が、Ｃ３～Ｃ３０炭素鎖を含み、（Ｃ：Ｄ）が、３：０、４：０、５：０、６：０、７：０、８：０、９：０、１０：０、１１：０、１２：０、１３：０、１４：０、１５：０、１６：０、１７：０、１８：０、１９：０、２０：０、２１：０、２２：０、２３：０、２４：０、２５：０、２６：０、２７：０、２８：０、２９：０、３０：０、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、１０：１、１１：１、１２：１、１３：１、１４：１、１５：１、１６：１、１７：１、１８：１、１９：１、２０：１、２１：１、２２：１、２３：１、２４：１、２５：１、２６：１、２７：１、２８：１、２９：１、３０：１、４：２、５：２、６：２、７：２、８：２、９：２、１０：２、１１：２、１２：２、１３：２、１４：２、１５：２、１６：２、１７：２、１８：２、１９：２、２０：２、２１：２、２２：２、２３：２、２４：２、２５：２、２６：２、２７：２、２８：２、２９：２、３０：２、６：３、７：３、８：３、９：３、１０：３、１１：３、１２：３、１３：３、１４：３、１５：３、１６：３、１７：３、１８：３、１９：３、２０：３、２１：３、２２：３、２３：３、２４：３、２５：３、２６：３、２７：３、２８：３、２９：３、３０：３、８：４、９：４、１０：４、１１：４、１２：４、１３：４、１４：４、１５：４、１６：４、１７：４、１８：４、１９：４、２０：４、２１：４、２２：４、２３：４、２４：４、２５：４、２６：４、２７：４、２８：４、２９：４、３０：４である、態様１７または１８に記載の医薬組成物。
２１．前記疎水性部分が、カプリレート（８：０）、カプレート（１０：０）、ラウレート（１２：０）、ミリステート（１４：０）、パルミテート（１６：０）、ステアレート（１８：０）、アラキデート（２０：０）、ミリストレート（１４：１）、パルミトレエート（１６：１）、サピエネート（１６：１）、オレエート（１８：１、例えば、リシノレエート、すなわち２－ヒドロキシ－９－シス－オクタデセノエート）、エライデート（１８：１）、バクセネート（１８：１）、リノレエート（１８：２）、リノエライジン酸（１８：２）、α－リノレネート（１８：３）を含む、態様２０に記載の医薬組成物。
２２．前記疎水性部分が、１２：０、１６：０、１８：０、または１８：１のＣ：Ｄを有する１つ以上の炭素鎖を含む、態様１９、２０、または２１に記載の医薬組成物。
２３．前記リンカーが、少なくとも１つの化学結合、例えばエステル結合またはエーテル結合を含む、態様２～１９のいずれかに記載の医薬組成物。
２４．前記リンカーが、少なくとも１つの化学結合、例えばエステル結合またはエーテル結合からなる、態様２～１９のいずれかに記載の医薬組成物。
２５．前記リンカーが、エタンジオール、プロパンジオール、ブタンジオール、ペンタンジオール、またはヘキサンジオールなどのＣ１－Ｃ１０ジオールを含む、態様２～１９のいずれかに記載の医薬組成物。
２６．前記リンカーが、エタン二酸、プロパン二酸、ブタン二酸、ペンタン二酸、ヘキサン二酸、好ましくはブタン二酸などのＣ１－Ｃ１０二酸を含む、態様２～１９のいずれかに記載の医薬組成物。
２７．前記非イオン性界面活性剤が：ビタミンＥ誘導体、脂肪酸エステル、脂肪アルコールエーテル、グリセロール誘導体、ソルビタン誘導体、ブロックコポリマー、及びそれらの組み合わせから選択される、先行態様のいずれかに記載の医薬組成物。
２８．前記非イオン性界面活性剤がビタミンＥ誘導体である、態様２７に記載の医薬組成物。
２９．前記ビタミンＥ誘導体が、ポリアルコキシル化ビタミンＥ誘導体、例えばポリアルコキシル化エステル誘導体である、態様２８に記載の医薬組成物。
３０．前記ビタミンＥ誘導体がポリエトキシル化コハク酸エステルである、態様２９に記載の医薬組成物。
３１．オキシエチレン単位の平均数が、約２～約７５、約４～約６０、約６～約５０、約８～約４０、約１０～約４０、約１５～約３０、または約２０である、態様２９または３０に記載の医薬組成物。
３２．前記ビタミンＥ誘導体がαトコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネートである、先行態様のいずれかに記載の医薬組成物。
３３．前記ビタミンＥ誘導体がｄ－αトコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネートである、先行態様のいずれかに記載の医薬組成物。
３４．前記ビタミンＥ誘導体がｌ－αトコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネートである、先行態様のいずれかに記載の医薬組成物。
３５．前記ビタミンＥ誘導体がｄｌ－αトコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネートである、先行態様のいずれかに記載の医薬組成物。
３６．前記非イオン性界面活性剤が脂肪酸エステルである、態様２７に記載の医薬組成物。
３７．前記脂肪酸エステルが、態様１９～２２で定義される疎水性部分を含む、態様３６に記載の医薬組成物。
３８．前記脂肪酸エステルが、態様４～１２で定義される親水性部分を含む、態様３６または３７に記載の医薬組成物。
３９．前記脂肪酸エステルが、モノエステル、ジエステル、またはモノエステルとジエステルとの組み合わせである、態様３６～３８のいずれかに記載の医薬組成物。
４０．前記非イオン性界面活性剤が脂肪アルコールエーテルである、態様２７に記載の医薬組成物。
４１．前記非イオン性界面活性剤がグリセロール誘導体である、態様２７に記載の医薬組成物。
４２．前記グリセロール誘導体が、態様１９～２２で定義される疎水性部分を含有する、態様４１に記載の医薬組成物。
４３．前記グリセロール誘導体が、態様５～１２のいずれか一項で定義されるようにポリオキシエチル化される、態様４１または４２に記載の医薬組成物。
４４．前記グリセロール誘導体が、式（４）に従って定義される、態様４１～４３のいずれかに記載の医薬組成物。
４５．前記グリセロール誘導体が、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、またはそれらの組み合わせである、態様４１～４４のいずれかに記載の医薬組成物。
４６．前記非イオン性界面活性剤がソルビタン誘導体である、態様２７に記載の医薬組成物。
４７．前記ソルビタン誘導体が、態様１９～２２で定義される疎水性部分を含有する、態様４７に記載の医薬組成物。
４８．前記ソルビタン誘導体が、態様５～１２のいずれか一項で定義されるようにポリオキシエチル化される、態様４６または４７に記載の医薬組成物。
４９．前記ソルビタン誘導体が、式（５）に従って定義される、態様４７～４８のいずれかに記載の医薬組成物。
５０．前記非イオン性界面活性剤がブロックコポリマーである、態様２７に記載の医薬組成物。
５１．前記ブロックコポリマーが、式（６）に従って定義されるポロキサマーである、態様５０に記載の医薬組成物。
５２．ポロキサマー数が、１０５ １０８ １２２ １２３ １２４ １８１ １８２ １８３ １８４ １８５ １８８ ２１２ ２１５ ２１７ ２３１ ２３４ ２３５ ２３７ ２３８ ２８２ ２８４ ２８８ ３３１ ３３３ ３３４ ３３５ ３３８ ４０１ ４０２ ４０３、または４０７である、態様５１に記載の医薬組成物。
５３．前記非イオン性界面活性剤が、態様７、１１、または１２で定義される親水性領域、態様１５、１６または２２で定義される疎水性領域、及び態様２３または２６で定義されるリンカーを有する、態様２７に記載の医薬組成物。
５４．前記非イオン性界面活性剤が：ｄ－αトコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート；Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ１５（１２－ヒドロキシステアレートのＰＥＧ－エステル）；マクロゴールセトステアリルエーテル；Ｃｒｅｍａｐｈｏｒ ＥＬ（ＰＥＧ－３５ ヒマシ油）、Ｃｒｅｍａｐｈｏｒ ＲＨ３５（ＰＥＧ－３５ 硬化ヒマシ油）、Ｃｒｅｍａｐｈｏｒ ＲＨ４０（ＰＥＧ－４０ 硬化ヒマシ油）；Ｌａｂｒａｓｏｌ ＡＬＦ（ＰＥＧ－８ カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド）；Ｌａｂｒａｆａｃ ＰＣ（ＰＥＧ ジカプリル酸／ジカプリン酸）；Ｌａｂｒａｆｉｌ Ｍ１９４４（ＰＥＧ－６ 杏仁油）；Ｌａｂｒａｆｉｌ ２１２５（ＰＥＧ－６ トウモロコシ油）；Ｃａｐｒｙｏｌ ９０（ＰＥＧ モノカプリレート）；Ｃａｐｒｙｏｌ ＰＣＭＧ（ＰＥＧ モノカプリレート）；Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４（モノ、ジ、及びトリグリセリドを含むＰＥＧ－３２ ラウレート）；Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ５０／１３（モノ、ジ、及びトリグリセリドを含むＰＥＧ－３２ ステアレート）；Ｔｗｅｅｎ４０（ＰＥＧ－２０ ソルビタンモノパルミテート）；Ｔｗｅｅｎ６０（ＰＥＧ－２０ ソルビタンモノステアレート）；Ｔｗｅｅｎ８０（ＰＥＧ－２０ ソルビタンモノオレエート）；Ｓｏｆｔｉｓａｎ ３７８（ココナッツ油トリグリセリド、例えば、カプリン酸、カプリル酸、ステアリン酸、ミリスチン酸）；Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ Ｐ１２４；及びそれらの混合物から選択される、先行態様のいずれかに記載の医薬組成物。
５５．前記非イオン性界面活性剤が：ｄ－αトコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート；Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ１５；Ｃｒｅｍａｐｈｏｒ ＥＬ、Ｃｒｅｍａｐｈｏｒ ＲＨ４０；Ｌａｂｒａｓｏｌ ＡＬＦ；Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４；Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ５０／１３；Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ Ｐ１２４；及びそれらの混合物から選択される、先行態様のいずれかに記載の医薬組成物。
５６．前記組成物が、約５％～約９５％の前記非イオン性界面活性剤を含み、例えば、
ａ）約２０重量％～約９０重量％；
ｂ）約４０重量％～約９０重量％；
ｃ）約６０重量％～約９０重量％；または
ｄ）約８０重量％～約９０重量％
の前記非イオン性界面活性剤を含む、先行態様のいずれかに記載の医薬組成物。
５７．前記組成物が、混合物、液体－液体分散物、固体－液体分散物（例えば懸濁液）、固体－固体分散物、半固体マトリックス、または溶液である、先行態様のいずれかに記載の医薬組成物。
５８．前記組成物が半固体マトリックスである、態様５７に記載の医薬組成物。
５９．前記組成物が、約１ｍｇ～約２ｇの式（１）の化合物を含む、先行態様のいずれかに記載の医薬組成物。
６０．前記組成物が：
ａ）約１ｍｇ～約５０ｍｇ；
ｂ）約５ｍｇ～約４５ｍｇ；
ｃ）約１０ｍｇ～約３５ｍｇ；
ｄ）約１０ｍｇ～約３０ｍｇ；
ｅ）約１５ｍｇ～約２５ｍｇ；または
ｆ）約２０ｍｇ
の式（１）の化合物を含む、態様５９に記載の医薬組成物。
６１．前記組成物が：
ａ）約５０ｍｇ～約１５０ｍｇ；
ｂ）約６０ｍｇ～約１４０ｍｇ；
ｃ）約７０ｍｇ～約１３０ｍｇ；
ｄ）約８０ｍｇ～約１２０ｍｇ；
ｅ）約９０ｍｇ～約１１０ｍｇ；または
ｆ）約１００ｍｇ
の式（１）の化合物を含む、態様５９に記載の医薬組成物。
６２．前記式（１）の化合物の重量に対する非イオン性界面活性剤の重量の比率が、約１：１～約２５：１、例えば：
ａ）約２：１～約２５：１；
ｂ）約５：１～約２０：１；
ｃ）約７：１～約２０：１；
ｄ）約１：１～約１０：１；
ｅ）約１：１～約８：１；または
ｆ）約２：１～約７：１である、先行態様のいずれかに記載の医薬組成物。
６３．前記式（１）の化合物が粉砕されている、先行態様のいずれかに記載の医薬組成物。
６４．前記式（１）の化合物が粉砕されていない、先行態様のいずれかに記載の医薬組成物。
６５．前記医薬組成物が経口剤形である、先行態様のいずれかに記載の医薬組成物。
６６．前記組成物が、錠剤、カプセル、または丸剤である、先行態様のいずれかに記載の医薬組成物。
６７．前記組成物が、カプセル、例えばソフトゲルカプセルまたはハードゲルカプセルである、先行態様のいずれかに記載の医薬組成物。
６８．前記組成物がソフトゲルカプセルである、態様６７に記載の医薬組成物。
６９．前記組成物がハードゲルカプセルである、態様６７に記載の医薬組成物。
７０．前記式（１）の化合物が遊離塩基である、先行態様のいずれかに記載の医薬組成物。
７１．前記式（１）の化合物がフマル酸塩である、先行態様のいずれかに記載の医薬組成物。
７２．前記組成物が、１つ以上の追加の薬学的に許容される担体、希釈剤及び賦形剤を含む、先行態様のいずれかに記載の医薬組成物。
７３．前記組成物が、共溶媒、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノール、グリセリン、２－（２－エトキシエトキシ）エタノール）及びそれらの混合物を含む、態様７２に記載の医薬組成物。
７４．前記組成物が、ポリエチレングリコール、例えばＰＥＧ３００を含む、態様７３に記載の医薬組成物。
７５．前記組成物が、抗酸化剤、例えば：アスコルビン酸またはその誘導体；クエン酸またはその誘導体；メタ重硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム；システイン；トリプトファン；メチオニン；ブチル化ヒドロキシトルエン；没食子酸のプロピル、オクチル、ドデシルエステル、またはそれらの組み合わせを含む、先行態様のいずれかに記載の医薬組成物。
７６．治療に使用するための、先行態様のいずれかで定義される医薬組成物。
７７．オーロラキナーゼ活性（及び／またはＦＬＴ３活性）に関連する疾患または病態の治療に使用するための、先行態様のいずれかで定義される医薬組成物。
７８．オーロラキナーゼ活性及び／またはＦＬＴ３の阻害を必要とするヒトまたは動物対象におけるそのような阻害方法において使用するための、先行態様のいずれかで定義される医薬組成物であって、前記方法が、前記対象に態様１～７４のいずれかで定義される有効量の医薬組成物を投与することを含む、前記医薬組成物。
７９．ヒトまたは動物対象における増殖性障害の治療方法であって、前記方法が、態様１～７４のいずれかで定義される医薬組成物の治療上許容される量を前記対象に投与することを含み、例えば、前記増殖性障害が、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）などのがんである、前記治療方法。
８０．態様１～７５のいずれかで定義される組成物の調製方法。
８１．式（１）の化合物を非イオン性界面活性剤と混合、溶解、分散、懸濁、噴霧乾燥、溶融、打錠、圧縮することを含む、態様８０に記載の方法。
８２．態様１～７５のいずれかで定義される組成物を含む医薬品の製造における式（１）の化合物の使用。
実施例１－ＵＨＰＬＣの開発
最初に、以下に示す超高速液体クロマトグラフィー（ＵＨＰＬＣ）法を使用して、式（１）の化合物の量を分析した：
Figure 2023508245000007
Figure 2023508245000008
しかしながら、溶解試料の分析からは、クロマトグラフィーが不十分であったために、式（１）の化合物の溶解量について誤って高い値を測定する結果となったことが明らかになった。この理由は、クロマトグラフィー中の式（１）の化合物のイオン抑制が不十分であり、その結果、式（１）の化合物が試料組成（酸またはＦａＳＳＩＦ）に依存して２つの異なるピークとして溶出されることによると判明した。これを回避するために、ＬＣ溶出液をより高いｐＨに調整し、試料を再分析する方法が開発された。改変されたＬＣ法の条件を表４及び５に示す。溶出液のｐＨを改変することで、改良された定量的クロマトグラフィー法が得られる。改良された方法を、実施したすべての実験で使用した。
Figure 2023508245000009
Figure 2023508245000010
実施例２－非イオン性界面活性剤中の式（１）の化合物の溶解度
およそ３ｍｇの式（１）の化合物（モノフマレート）を秤量して、きれいなＨＬＰＣバイアルに入れた。様々な非イオン性界面活性剤を２００または３００μＬずつ合計１ｍｌまで添加した。各添加後、試料をボルテックス（２×３０秒）と共に６分間超音波処理し、合計１ｍｌを添加したら、試料を４５℃のオーブンに４０分間保持した後、室温に冷却して溶解を促進した。観察結果を以下に示す：
Figure 2023508245000011
周囲温度より高い融点を有するこれらの賦形剤を、それらの融点より高く（例えば、５０℃～７０℃）まで加熱し、液相で観察を実施した。
実施例３－賦形剤の可溶化能力
有望な非イオン性界面活性剤をさらに試験した。それぞれ、２０％ｗ／ｖ水溶液として調製した。ＤＭＳＯ中の式（１）の化合物（遊離塩基）の濃縮溶液の一部（１００μＬ）を各賦形剤溶液９００μＬに添加して、最終容量１ｍＬとし、沈殿の兆候について混合物を観察した。沈殿が観察された場合、ＤＭＳＯ中の化合物の濃度を下げ、少なくとも１つの賦形剤で沈殿が観察されなくなるまで実験を繰り返した。
試験した賦形剤は、（ＨＬＢ）：Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（１２－１４）；Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ４０（１４－１６）；Ｌａｂｒａｓｏｌ ＡＬＦ；Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ１５（約１６）；Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ Ｐ１２４（１２－１８）；ＴＰＧＳ（約１３）；及びＧｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４（約１１）であった。
最初に、濃縮ＤＭＳＯ溶液を３０ｍｇ／ｍＬで調製して、水性ビヒクル中の式（１）の化合物の開始濃度を３ｍｇ／ｍＬとし、半固体賦形剤が同定されるまで濃度を低下させ、化合物の透明な溶液を維持した。この実験では、１．５ｍｇ／ｍＬを上回る濃度で化合物を可溶化した賦形剤はなかったが、予想外にＴＰＧＳが最も優れた性能を発揮し－水性ビヒクル中で１．５ｍｇ／ｍＬの濃度で化合物を可溶化した（例えば、ＤＭＳＯ中の化合物の１５ｍｇ／ｍＬ溶液の１００μＬ部分を各賦形剤溶液に添加して、最終濃度１．５ｍｇ／ｍＬを達成した）。ＴＰＧＳでは、溶液は最大５時間まで透明なままであった。興味深いことに、他の賦形剤は１．５ｍｇ／ｍＬでは透明な溶液を生成しなかったが、他の賦形剤は安定した懸濁液を提供することができた：例えば、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ Ｐ１２４とＧｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４の両方で、少なくとも１０日間安定した懸濁液が生成された。
Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ Ｐ１２４とＴＰＧＳは、これらの有望な結果を考慮して、さらなる開発のために選択した。
実施例４：製剤の調製
Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ Ｐ１２４中の式（１）の化合物（フマレート）の懸濁液を、公称濃度１５０ｍｇ／ｇで調製した。これから、各カプセルが式（１）の化合物１００ｍｇを遊離塩基当量（フマル酸塩１２５ｍｇ）として含有するように、サイズ００のカプセルに充填した。同様に、サイズ００のカプセルの第２のセットを、同じ公称濃度でＴＰＧＳ中で調製された式（１）の化合物フマレートの懸濁液で満たした。各製剤の組成を以下の表７及び８に示す。
Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ Ｐ１２４ベースのカプセルの製造は、周囲条件で実施した。Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ Ｐ１２４を好適な容器に秤量した。式（１）の化合物フマレートを徐々に添加し、両方の成分をマグネティックスターラーとマグネティックフレアを使用して連続的に混合し、理想的には観察可能な塊または凝集体のない視覚的に均一な原薬の分布を生成した。混合物を少なくとも３時間連続的にブレンドした。次いで、ブレンドを手動でサイズ００のゼラチン－ＰＥＧカプセルシェルに目標カプセル充填重量まで充填した（表７）。カプセルの充填は、パスツールピペットを用いて行った。
式（１）の化合物フマレートＴＰＧＳカプセルは、標準的なブレンド及び手動のカプセル充填プロセスを使用して小スケールで製造した。ビタミンＥポリエチレングリコールスクシネートを、生成物温度６０℃以上で溶解する。次いで、式（１）の化合物フマル酸塩を徐々に添加し、両方の成分を共にホットプレートスターラーとマグネティックスターラーを使用して連続的に混合し、理想的には観察可能な塊または凝集体のない視覚的に均一な原薬の分布を生成した。混合物を少なくとも２時間連続的にブレンドした。次いで、混合物を溶融状態に維持し、手動でサイズ００のゼラチン－ＰＥＧカプセルシェルに目標カプセル充填重量まで充填する（表８）。
Figure 2023508245000012
Figure 2023508245000013
実施例５－溶解性能－酸中（ＦａＳＳＩＦへのｐＨシフトあり）
ｐＨシフト溶解試験を、表９に詳述されるようにＵＳＰ２型溶解装置を使用して、実施例４に記載される製剤のそれぞれについて実施した。時間ゼロ時点で、３７℃に加熱したｐＨ１．２の緩衝液２５０ｍＬを含有する各溶解容器にカプセルを入れ、７５ｒｐｍで回転するパドルで撹拌した。１５、３０、４５、及び６０分後に５ｍＬの試料を取り出した。取り出した５ｍＬの試料ごとに、５ｍＬの培地を加えて容量を２５０ｍＬに維持した。６０分時点の後、２５０ｍＬの倍濃度のＦａＳＳＩＦ（絶食時小腸内模擬腸液）を添加した。次いで、７５、９０、１０５、１２０、１５０及び１８０分後に５ｍＬの試料を取り出した。実験のこの第２の部分では、各試料を取り出す際に培地を交換しなかった。
各試料を０．２μｍ ＰＴＦＥフィルターで濾過し、次いで等量のメタノールで希釈して、溶解した式（１）の化合物が確実に溶液中に残るようにした。上記の実施例１で詳述した改変された塩基法を使用して、試料をＵＰＬＣで分析した。各製剤の３つのカプセルを、ｐＨシフト溶出試験の一部として評価し、結果を、図１、図２、及び図３に示す溶出プロットに示す。
Figure 2023508245000014
結果
式（１）の化合物フマレートを含有するｐｏｌｏｘａｍｅｒ Ｐ１２４ベースの製剤を、酸に急速に溶解した。約１３～２０μｇ／ｍＬの最終化合物濃度へのｐＨ変化で急速な沈殿が観察されたが、化合物の約４０％（２５％～５６％）はシフト後１５分でまだ溶液中にあった。
式（１）の化合物フマレートを含有するＴＰＧＳベースの製剤を、ラベル表示の約８５％まで、酸に非常に急速に溶解した。ｐＨシフトでは、沈殿はすぐには生じず（目視観察）、濃度は実験全体を通して過飽和のままであり、ｐＨシフトの２時間後に溶液中に約１８％残っていた（最終濃度約２０μｇ／ｍＬ）。
実施例６－溶解性能－ＦａＳＳＩＦ ｐＨ６．５
表１０に詳述されているように、ＦａＳＳＩＦへの溶解もＵＳＰ２型溶解装置で実施した。式（１）の化合物フマレートを含有する各製剤の１つのカプセルを、３７℃に加熱された５００ｍＬのＦａＳＳＩＦ ｐＨ６．５を含有する溶解容器に入れ、７５ｒｐｍで回転するパドルで撹拌した。０、１５、３０、４５、６０秒後に５ｍＬの試料を取り出し、無限回転（９０分）後、各試料を取り出す際に培地を交換しなかった。無限回転では、６０分の試料を取り出した後、９０分までパドル速度を２５０ｒｐｍに上げる。これにより、製剤の完全な分散が保証され、新薬の溶解挙動を調査する際の開発初期の標準的な方法である。
各試料を０．４５μｍ ＰＴＦＥフィルターで濾過し、次いで等量のメタノールで希釈して、溶解した化合物が確実に溶液中に残るようにした。実施例１に記載の改変された塩基法を用いてＵＰＬＣによって試料を分析した。溶解は、各製剤について三重に評価し、結果を、図４、図５及び図６に示す溶解プロットに示す。
Figure 2023508245000015
結果
結果を図４、５、及び６に示す。両方の製剤でＦａＳＳＩＦへの溶解が得られたが、予想外に、ＴＰＧＳ製剤の方が溶液中の化合物の濃度が高くなった。
ｐｏｌｏｘａｍｅｒ Ｐ１２４ベースの製剤は、ＦａＳＳＩＦに急速に溶解したが、溶解は用量の約５％で頭打ちになった（化合物濃度約９μｇ／ｍＬ）。ＴＰＧＳベースの製剤は、ＦａＳＳＩＦに急速に溶解し、４５分後のピークで最大２２％まで溶解した（化合物濃度約４３μｇ／ｍＬ）。視覚的には、両方の製剤が６０分で完全に分散していた。
実施例７－ハードカプセルの安定性試験
１５％ｗ／ｗまたは５％ｗ／ｗ（遊離塩基含有量）でＴＰＧＳ中に式（１）の化合物フマレートを含有する充填調製物を使用して、安定性試験を実施した。充填懸濁液は、化合物を６０～７０℃の温度で予め溶融したＴＰＧＳに分散させ、この温度で少なくとも２時間撹拌することによって製造した。これらのバッチの組成を表１１に示す。これらの懸濁液を６０～７０℃に維持し、表１２に詳述されている様々なハードカプセルシェルに充填した。カプセルは、Ｔｏｒｐａｃ Ｐｒｏｆｉｌｌカプセルメーカー内に保持した空のカプセルシェルに手動で充填し、これをピペットの１回の補充から複数の分配操作を可能にする半自動エッペンドルフピペットを使用することにより補助した。これらの試験では、結束を必要としない液体充填製剤での使用を意図したＬｉＣａｐカプセルを除いて、すべてのカプセルタイプに対してゼラチン結束溶液を使用してカプセル結束を実施した。
Figure 2023508245000016
Figure 2023508245000017
充填サブバッチのそれぞれに由来するカプセルを４週間、加速安定性プロトコルに配置し、標準試験条件として２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨで、コンティンジェンシーとして３０℃／６５％ＲＨ及び５℃の保管で、初期、１、２、及び４週間の試験を実施した。有効性に有意な変化はなく、試験期間中にカプセルで観察された関連物質を報告し、対照カプセル充填溶液と比較した。充填した懸濁液は、試験したカプセルシェルのいずれとも不適合性を示さなかった。ゼラチンカプセルシェルによってカプセル化したいくつかのバッチの外観及び感触は、より高い温度または時点で、カプセルの内容物の一部がシェル材料から漏れる可能性を示していた。これらの結果から、ＨＰＭＣカプセルシェル形式の使用を進めた。
実施例８－５％ｗ／ｗ，２０ｍｇ製剤及び１０％ｗ／ｗ，５０ｍｇ製剤の調製
実施例７に従って、以下の変更を加えてカプセルを調製した。１５％ｗ／ｗ充填懸濁液の粘度は非常に高く、目標充填重量を分配する際のばらつきに寄与したため、１０％ｗ／ｗのカプセル充填懸濁液を使用した。口径の広いｖｉｓｃｏｔｉｐピペットチップを使用し、使用前にピペットチップを温めて、充填操作中にチップの側面で充填懸濁液が凝固し始めるのを防止した。さらに、混合に使用されるＳｉｌｖｅｒｓｏｎミキサーの回転速度を上げて、懸濁液バルク内でより均一な懸濁液を調製できるようにした。泡立ちとバルク混合物への過剰な空気の混入を防止するために、Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ脱気ヘッドを採用した。製剤を以下の表１３及び１４に示す。
Figure 2023508245000018
Figure 2023508245000019
これらのバッチの製造により、プロセスの変更（脱気装置の使用及び充填ピペットチップの変更）が改善され、２０ｍｇ及び５０ｍｇカプセルの内容物の均一性が向上したことが確認された。

Claims (39)

  1. ａ）式（１）の化合物：
    Figure 2023508245000020
     またはその薬学的に許容される塩、及び／または溶媒和物；及び
    ｂ）非イオン性界面活性剤
    を含む医薬組成物。
  2. 前記非イオン性界面活性剤が、式（２）：
    親水性部分－－－リンカー（複数可）－－－疎水性部分
    で表され、
    式中、前記親水性部分が、アルコール及び／またはエーテルなどの非イオン化可能な酸素含有基を含む１つ以上の部分を含み；
    前記疎水性部分が、任意選択で、１つ以上のヒドロキシル、Ｃ1－Ｃ6アルキレンヒドロキシル、Ｃ1－Ｃ6アルコキシル、及び／またはＣ1－Ｃ6アルキル基で置換された、１つ以上の直鎖状または分枝状、飽和または不飽和の３～３０個の炭素鎖を含み；ならびに
    前記リンカー（複数可）が、１つ以上のエステル結合及び／またはエーテル結合を含み、別個の化学部分であり得るか、または親水性部分及び疎水性部分に存在する反応基の結合に由来し得る、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 前記非イオン性界面活性剤が：ビタミンＥ誘導体、脂肪酸エステル、脂肪アルコールエーテル、グリセロール誘導体、ソルビタン誘導体、ブロックコポリマー、及びそれらの組み合わせから選択される、先行請求項のいずれかに記載の医薬組成物。
  4. 前記非イオン性界面活性剤が、式（３）：
    －Ｏ－［ＣＨ2ＣＨ2－Ｏ］n－
    を有するポリオキシエチレン基を含む親水性部分を有し、
    式中、ｎがオキシエチレン基の数平均を指し、約２～約１８０である、請求項１～３のいずれかに記載の医薬組成物。
  5. ｎが、約２～約７５、約４～約６０、約６～約５０、約８～約４０、約１０～約４０、約１５～約３０、または約２０である、請求項４に記載の医薬組成物。
  6. 前記疎水性部分が、ビタミンＥ、ポリプロピレングリコール、カルボン酸、またはアルコールに由来する、先行請求項のいずれかに記載の医薬組成物。
  7. 前記疎水性部分が、ビタミンＥ、例えば、α、β、γ、δトコフェロール、またはα、β、γ、δトコトリエノール、好ましくはαトコフェロールを含む、請求項６に記載の医薬組成物。
  8. 前記疎水性部分が、８：０、１０：０、１２：０、１４：０、１６：０、１８：０、２０：０、１４：１、１６：１、１８：１、１８：２、１８：２、１８：３のＣ：Ｄ比、またはより具体的には、Ｃ：Ｄが、１２：０、１６：０、１８：０、または１８：１である、Ｃ３～Ｃ３０の炭素鎖を含む、請求項６に記載の医薬組成物。
  9. 前記リンカーが、少なくとも１つの化学結合、例えばエステル結合またはエーテル結合からなるか、または前記リンカーが、ブタン二酸などのＣ１－Ｃ１０二酸を含む、請求項２～８のいずれかに記載の医薬組成物。
  10. 前記非イオン性界面活性剤がビタミンＥ誘導体である、先行請求項のいずれかに記載の医薬組成物。
  11. 前記ビタミンＥ誘導体が、ポリアルコキシル化ビタミンＥ誘導体、例えば、ポリエトキシル化コハク酸エステルなどのポリアルコキシル化エステル誘導体である、請求項１０に記載の医薬組成物。
  12. 前記ビタミンＥ誘導体が、αトコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート、好ましくはｄ－αトコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネートである、先行請求項のいずれかに記載の医薬組成物。
  13. 前記非イオン性界面活性剤が脂肪酸エステルである、請求項１～９のいずれかに記載の医薬組成物。
  14. 前記脂肪酸エステルが、アルコールを含む、または請求項４もしくは５で定義される親水性部分；及び／または請求項８で定義される炭素鎖を含む疎水性部分を含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
  15. 前記脂肪酸エステルが、モノエステル、ジエステル、またはモノエステルとジエステルとの組み合わせである、請求項１３～１４のいずれかに記載の医薬組成物。
  16. 前記非イオン性界面活性剤がグリセロール誘導体である、請求項１～９のいずれかに記載の医薬組成物。
  17. 前記グリセロール誘導体が：グリセロールを含む親水性部分、及び任意選択で、請求項４または５で定義されるポリオキシエチレン基；及び／または請求項８で定義される炭素鎖を含む疎水性部分を含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
  18. 前記グリセロール誘導体が、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、またはそれらの組み合わせである、請求項１６または１７に記載の医薬組成物。
  19. 前記非イオン性界面活性剤がソルビタン誘導体である、請求項１～９のいずれかに記載の医薬組成物。
  20. 前記ソルビタン誘導体が：請求項４または５で定義される親水性部分；及び／または請求項８で定義される炭素鎖を含む疎水性部分を含む、請求項１９に記載の医薬組成物。
  21. 前記非イオン性界面活性剤がブロックコポリマーであり、例えば、ポロキサマー数が、１０５ １０８ １２２ １２３ １２４ １８１ １８２ １８３ １８４ １８５ １８８ ２１２ ２１５ ２１７ ２３１ ２３４ ２３５ ２３７ ２３８ ２８２ ２８４ ２８８ ３３１ ３３３ ３３４ ３３５ ３３８ ４０１ ４０２ ４０３、または４０７、好ましくは１０８である、請求項１～７、または９のいずれかに記載の医薬組成物。
  22. 前記非イオン性界面活性剤が、請求項４または５で定義される親水性領域、請求項６、７または８で定義される疎水性領域、及び請求項９で定義されるリンカーを有する、先行請求項のいずれかに記載の医薬組成物。
  23. 前記非イオン性界面活性剤が：ｄ－αトコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート；Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ１５；マクロゴールセトステアリルエーテル；Ｃｒｅｍａｐｈｏｒ ＥＬ，Ｃｒｅｍａｐｈｏｒ ＲＨ３５，Ｃｒｅｍａｐｈｏｒ ＲＨ４０；Ｌａｂｒａｓｏｌ ＡＬＦ；Ｌａｂｒａｆａｃ ＰＣ；Ｌａｂｒａｆｉｌ Ｍ１９４４；Ｌａｂｒａｆｉｌ ２１２５；Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４；Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ５０／１３；Ｔｗｅｅｎ４０；Ｔｗｅｅｎ６０；Ｔｗｅｅｎ８０；Ｓｏｆｔｉｓａｎ ３７８，Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ Ｐ１２４；及びそれらの混合物から選択される、先行請求項のいずれかに記載の医薬組成物。
  24. 前記非イオン性界面活性剤が：ｄ－αトコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート；Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ１５；Ｃｒｅｍａｐｈｏｒ ＥＬ，Ｃｒｅｍａｐｈｏｒ ＲＨ４０；Ｌａｂｒａｓｏｌ ＡＬＦ；Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４；Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ５０／１３；Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ Ｐ１２４；及びそれらの混合物から選択される、先行請求項のいずれかに記載の医薬組成物。
  25. 前記非イオン性界面活性剤が、５より大きい、例えば１０より大きい、例えば約１０～約１８、約１０～約１６、約１２～約１８、または約１２～約１６のＨＬＢ値を有する、先行請求項のいずれかに記載の医薬組成物。
  26. 前記組成物が、約５％～約９５％の前記非イオン性界面活性剤を含み、例えば、
    ａ）約２０重量％～約９０重量％；
    ｂ）約４０重量％～約９０重量％；
    ｃ）約６０重量％～約９０重量％；
    ｄ）約８０重量％～約９０重量％
    の前記非イオン性界面活性剤を含む、先行請求項のいずれかに記載の医薬組成物。
  27. 前記組成物が、混合物、液体－液体分散物、固体－液体分散物（例えば懸濁液）、固体－固体分散物、半固体マトリックス、または溶液であり、例えば、前記組成物が半固体マトリックスである、先行請求項のいずれかに記載の医薬組成物。
  28. 前記組成物が、約１ｍｇ～約２ｇの前記式（１）の化合物を含み、例えば、組成物が：
    ａ）約１ｍｇ～約５０ｍｇ；
    ｂ）約５ｍｇ～約４５ｍｇ；
    ｃ）約１０ｍｇ～約３５ｍｇ；
    ｄ）約１０ｍｇ～約３０ｍｇ；
    ｅ）約１５ｍｇ～約２５ｍｇ；
    ｆ）約２０ｍｇ；
    ｇ）約５０ｍｇ～約１５０ｍｇ；
    ｈ）約６０ｍｇ～約１４０ｍｇ；
    ｉ）約７０ｍｇ～約１３０ｍｇ；
    ｊ）約８０ｍｇ～約１２０ｍｇ；
    ｋ）約９０ｍｇ～約１１０ｍｇ；または
    ｌ）約１００ｍｇ
    の前記式（１）の化合物を含む、先行請求項のいずれかに記載の医薬組成物。
  29. 前記式（１）の化合物の重量に対する非イオン性界面活性剤の重量の比率が、約１：１～約２５：１、例えば：
    ａ）約２：１～約２５：１；
    ｂ）約５：１～約２０：１；
    ｃ）約７：１～約２０：１；
    ｄ）約１：１～約１０：１；
    ｅ）約１：１～約８：１；または
    ｆ）約２：１～約７：１である、先行請求項のいずれかに記載の医薬組成物。
  30. 前記組成物が、経口剤形、例えば、錠剤、カプセル、または丸剤、好ましくはハードゲルカプセルである、先行請求項のいずれかに記載の医薬組成物。
  31. 前記式（１）の化合物が、遊離塩基またはフマル酸塩である、先行請求項のいずれかに記載の医薬組成物。
  32. 前記組成物が、１つ以上の追加の薬学的に許容される担体、希釈剤及び賦形剤を含む、先行請求項のいずれかに記載の医薬組成物。
  33. 前記組成物が、共溶媒、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノール、グリセリン、２－（２－エトキシエトキシ）エタノール）及びそれらの混合物を含む、請求項３２に記載の医薬組成物。
  34. 前記組成物が、アスコルビン酸、システインまたはメタ重硫酸ナトリウムなどの抗酸化剤を含む、請求項３２または３３に記載の医薬組成物。
  35. 治療に使用するための、先行請求項のいずれかで定義される医薬組成物。
  36. オーロラキナーゼ活性（及び／またはＦＬＴ３活性）に関連する疾患または病態の治療に使用するための、請求項１～３４のいずれかで定義される医薬組成物。
  37. ヒトまたは動物対象における増殖性障害の治療方法であって、前記方法が、請求項１～３４のいずれかで定義される医薬組成物の治療上許容される量を前記対象に投与することを含み、例えば、前記増殖性障害が、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）などのがんである、前記治療方法。
  38. 例えば、式（１）の化合物を非イオン性界面活性剤と混合、溶解、分散、懸濁、噴霧乾燥、溶融、打錠、圧縮することによる、請求項１～３４のいずれかで定義される組成物の調製方法。
  39. 請求項１～３４のいずれかで定義される組成物を含む医薬品の製造における式（１）の化合物の使用。
JP2022553037A 2020-03-04 2021-03-03 ６－クロロ－７－（４－（４－クロロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－（１，３－ジメチル－１ｈ－ピラゾール－４－イル）－３ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジンを含む医薬製剤 Pending JP2023508245A (ja)

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