KR102062640B1 - 헤테로아릴-케톤 융합된 아자데칼린 글루코코르티코이드 수용체 조절제 - Google Patents

헤테로아릴-케톤 융합된 아자데칼린 글루코코르티코이드 수용체 조절제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 헤테로아릴 케톤 융합된 아자데칼린 화합물 및 그러한 화합물을 글루코코르티코이드 수용체 조절제로서 사용하는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 부형제 및 화학식(I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 글루코코르티코이드 수용체를 조절하는 방법으로서, 글루코코르티코이드 수용체를 화학식(I)의 화합물에 접촉시켜서, 글루코코르티코이드 수용체를 조절하는 것을 포함하는 방법, 및 글루코코르티코이드 수용체의 길항화를 통해 질병을 치료하는 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 피검체에 치료 유효량의 화학식(I)의 화합물을 투여함으로써 질병을 치료하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.

Description

헤테로아릴-케톤 융합된 아자데칼린 글루코코르티코이드 수용체 조절제 {HETERARYL-KETONE FUSED AZADECALIN GLUCOCORTICOID RECEPTOR MODULATORS}
관련 출원에 대한 상호 참조문헌
본 출원은 2013년 3월 14일자 출원된 미국가출원번호 제781,269호, 2013년 2월 1일자 출원된 제61/759,520호, 2012년 10월 19일자 출원된 제61/715,907호, 2012년 8월 20일자 출원된 제61/691,083호, 및 2012년 5월 25일자 출원된 제61/651,669호를 우선권으로 주장하며, 이들 문헌은 그 전문이 다목적으로 본원에 포함된다.
인간을 포함한 대부분의 종에서, 생리학적 글루코코르티코스테로이드는 코르티솔(하이드로코르티손)이다. 글루코코르티코스테로이드는 ACTH (코르티코트로핀)에 대한 반응으로 분비되는데, 이는 스트레스 및 음식에 대해 반응하는 일주기 리듬(circadian rhythm) 변화 및 상승 둘 모두를 나타낸다. 코르티솔 수준은 수분 외상, 수술, 운동, 불안 및 우울증을 포함하는 여러 신체적 및 심리적 스트레스에 대해 수분 이내에 반응한다. 코르티솔은 스테로이드이고, 글루코코르티코이드 수용체(GR)에 결합함으로써 작용한다. 인간에서, 글루코코르티코이드 수용체는 두 가지 형태로 존재한다: 777개의 아미노산의 리간드-결합 GR-알파; 및 50개의 카르복시 말단 잔기가 결여되어 있는 GR-베타 동형. 이들은 리간드 결합 도메인을 포함하기 때문에, GR-베타는 리간드에 결합할 수 없고, 핵 중에 구성적으로 편재되며, 전사적으로 불활성이다. GR은 GR-II 수용체로서도 알려져 있다.
코르티솔 과다분비증(hyper코르티솔emia)에 의해 야기되는 효과를 포함한 코르티솔의 생물학적 효과들은 작용제, 부분 작용제 및 길항제와 같은 수용체 조절제를 사용하여 GR 수준에서 조절될 수 있다. 여러 다른 부류의 제(agent)들은 GR-작용제 결합의 생리학적 효과를 차단할 수 있다. 이러한 길항제들은 GR에 결합함으로써, GR에 효과적으로 결합하고/거나 GR을 활성화시키는 작용제의 능력을 차단하는 조성물을 포함한다. 이러한 공지된 하나의 GR 길항제인 미페프리스톤(mifepristone)은 인간에게서 효과적인 항-글루코코르티코이드 제인 것으로 밝혀졌다[Bertagna (1984) J. Clin . Endocrinol . Metab . 59:25]. 미페프리스톤은 10-9 M의 해리 상수(Kd)와 함께 높은 친화력으로 GR에 결합한다[Cadepond (1997) Annu . Rev. Med . 48:129].
당 기술에 요구되는 것은 GR 수용체를 조절하기 위한 신규한 조성물 및 방법이다. 놀랍게도, 본 발명은 이들 및 그 밖의 요구에 부합한다.
발명의 간단한 요약
본 발명은 다수의 융합된 아자데칼린 화합물을 제공한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식(I)의 구조를 갖는 화합물을 제공한다:
Figure 112014125917396-pct00001
상기 식에서,
화학식(I)의 R1은 5 내지 6개의 고리원 및 각각 독립적으로 N, O 또는 S일 수 있는 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니고, 각각 독립적으로 R1a일 수 있는 1 내지 4개의 기로 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 고리이다. 화학식(I)의 각각의 R1a는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, 할로겐, C1 -6 할로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 할로알콕시, -CN, N-옥사이드, C3 -8 사이클로알킬, 또는 C3 -8 헤테로사이클로알킬일 수 있다. 화학식(I)의 고리 J는 사이클로알킬 고리, 헤테로사이클로알킬 고리, 아릴 고리 또는 헤테로아릴 고리일 수 있으며, 여기서 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴 고리는 5 내지 6개의 고리원 및 각각 독립적으로 N, O 또는 S일 수 있는 1 내지 4개의 헤테로원자를 지닌다. 화학식(I)의 각각의 R2는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 알킬-C1 -6 알콕시, -CN, -OH, -NR2aR2b, -C(O)R2a, -C(O)OR2a, -C(O)NR2aR2b, -SR2a, -S(O)R2a, -S(O)2R2a, C3 -8 사이클로알킬, 및 C3 -8 헤테로사이클로알킬일 수 있으며, 여기서 헤테로사이클로알킬기는 1 내지 4개의 R2c기로 치환되거나 비치환된다. 다르게는, 동일 탄소에 결합된 두개의 R2 기는 결합하여 옥소기 (=O)를 형성할 수 있다. 다르게는, 두개의 R2 기는 결합하여 5 내지 6개의 고리원, 및 각각 독립적으로 N, O 또는 S일 수 있는 1 내지 3개의 헤테로원자를 지니는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성할 수 있으며, 여기서 헤테로사이클로알킬 고리는 1 내지 3개의 R2d 기로 치환되거나 비치환된다. 화학식(I)의 R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬일 수 있다. 각 R2c는 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, C1 -6 알콕시, C1 -6 할로알콕시, -CN, 또는 -NR2aR2b일 수 있다. 각 R2d는 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬일 수 있거나, 동일한 고리 원자에 결합된 두 개의 R2d기는 결합하여 (=O)를 형성할 수 있다. 화학식(I)의 R3는 페닐 또는 피리딜일 수 있으며, 각각은 1 내지 4개의 R3a 기로 치환되거나 비치환된다. 화학식(I)의 각 R3a는 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 C1 -6 할로알킬일 수 있다. 화학식(I)의 아래 첨자 n은 0 내지 3의 정수일 수 있다. 화학식(I)의 화합물은 또한 그것의 염 및 이성질체일 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 부형제 및 화학식(I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 글루코코르티코이드 수용체를 조절하는 방법으로서, 글루코코르티코이드 수용체를 화학식(I)의 화합물에 접촉시켜서, 글루코코르티코이드 수용체를 조절하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 글루코코르티코이드 수용체의 조절을 통해 질병을 치료하는 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 피검체에 치료 유효량의 화학식(I)의 화합물을 투여함으로써 질병을 치료하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 글루코코르티코이드 수용체의 길항화를 통해 질병을 치료하는 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 피검체에 유효량의 화학식(I)의 화합물을 투여함으로써 질병을 치료하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
도 1 및 2는 본 발명의 화합물을 제조하는 여러 합성 반응식을 도시한 것이다.
I. 총론
본 발명은 글루코코르티코이드 수용체(GR)를 조절할 수 있고, 이로써 유리한 치료적 효과를 제공할 수 있는 화합물을 제공한다. 상기 화합물을 헤테로아릴 케톤 융합된 아자데칼린을 포함한다. 본 발명은 또한 발명의 화합물로 GR 수용체를 조절함으로써 질환 및 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
II . 정의
본원에서 사용되는 약어들은 화학 및 생물학 분야 내에서 이들의 통상적인 의미를 갖는다.
좌측에서 우측으로 기재된 통상적 화학식으로 치환체가 특정되는 경우, 치환체 기들은 구조식을 우측에서 좌측으로 기재한 것에 따른 화학적으로 동일한 치환체도 동등하게 포괄하는데, 예를 들어, -CH2O-는 -OCH2-와 등가이다.
"알킬"은 명시된 탄소 원자의 수를 갖는 선형 또는 분지형의, 포화 지방족 라디칼을 지칭한다. 알킬은 어떠한 수의 탄소, 예컨대 C1 -2, C1 -3, C1 -4, C1 -5, C1 -6, C1-7, C1 -8, C1 -9, C1 -10, C2 -3, C2 -4, C2 -5, C2 -6, C3 -4, C3 -5, C3 -6, C4 -5, C4 -6 및 C5 -6을 포함할 수 있다. 예를 들어, C1 -6 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 등을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다. 알킬은 또한 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 등과 같은, 그러나 이로 제한되는 것은 아닌 20개 이하의 탄소 원자를 지닌 알킬기를 나타낼 수 있다.
"알킬렌"은 명시된 탄소 원자의 수를 지니고, 적어도 두 개의 다른 기를 갖는 선형 또는 분지형의, 포화 지방족 라디칼, 즉 2가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 알킬렌에 결합된 두 개의 부분은 알킬렌기의 동일한 원자 또는 상이한 원자에 결합될 수 있다. 예를 들어, 직쇄 알킬렌은 -(CH2)n-(여기서, n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6임)의 2가 라디칼일 수 있다. 대표적인 알킬렌기로는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 이소프로필렌, 부틸렌, 이소부틸렌, 2차-부틸렌, 펜틸렌 및 헥실렌을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다.
"알콕시"는 알킬기를 결합 지점으로 연결하는 산소 원자를 지닌 알킬기를 지칭한다: 알킬-O-. 알킬기에 대해 말하자면, 알콕시기는 어떠한 적합한 수의 탄소 원자, 예컨대 C1 -6를 지닐 수 있다. 알콕시기는 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소-프로폭시, 부톡시, 2-부톡시, 이소-부톡시, 2차-부톡시, 3차-부톡시, 펜톡시 헥속시, 등을 포함한다.
"알킬-알콕시"는 알킬 성분 및 알콕시 성분을 지닌 라디칼을 지칭하며, 이때 알킬 성분은 알콕시 성분을 결합 지점으로 연결시킨다. 알킬 성분은 알킬 성분이 결합 지점으로 알콕시 성분을 결합시키기 위해 적어도 2가의 알킬렌이라는 점을 제외하고, 상기 정의된 바와 같다. 알킬 성분은 어떠한 수의 탄소, 예컨대 C0 -6, C1 -2, C1 -3, C1 -4, C1 -5, C1 -6, C2 -3, C2 -4, C2 -5, C2 -6, C3 -4, C3-5, C3 -6, C4 -5, C4 -6 및 C5 -6을 포함할 수 있다. 일부 예에서, 알킬 성분은 존재하지 않을 수 있다. 알콕시 성분은 상기 정의된 바와 같다.
"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 아이오딘을 지칭한다.
"할로알킬"은 일부 또는 모든 수소 원자가 할로겐 원자로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다. 알킬기에 대해 말하자면, 할로알킬기는 어떠한 적합한 수의 탄소 원자, 예컨대 C1 -6를 지닐 수 있다. 예를 들어, 할로알킬은 트리플루오로메틸, 플루오로메틸, 등을 포함한다. 일부 예에서, 용어 "퍼를루오로"는 모든 수소가 불소로 치환된 화합물 또는 라디칼을 정의하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 퍼를루오로메탄은 1,1,1 트리플루오로메틸을 포함한다.
"할로알콕시"는 일부 또는 모든 수소 원자가 할로겐 원자로 치환된 알콕시기를 지칭한다. 알킬기에 대해 말하자면, 할로알콕시기는 어떠한 적합한 수의 탄소 원자, 예컨대 C1 -6를 지닐 수 있다. 알콕시기는 1, 2, 3개 또는 그 초과의 할로겐으로 치환될 수 있다. 모든 수소가 할로겐, 예를 들어 불소로 치환되는 경우, 화합물은 퍼(per) 치환, 예를 들어, 퍼플루오르화된다. 할로알콕시는 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 퍼를루오로에톡시, 등을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다.
"사이클로알킬"은 3 내지 12개의 고리 원자 또는 명시된 원자의 수를 함유하는 포화되거나 일부 불포화된, 모노사이클릭, 융합된 바이사이클릭 또는 브릿징된 폴리사이클릭 고리 어셈블리를 지칭한다. 사이클로알킬은 어떠한 수의 탄소, 예컨대 C3 -6, C4 -6, C5 -6, C3 -8, C4 -8, C5 -8, C6 -8, C3 -9, C3 -10, C3 -11, 및 C3 -12를 포함할 수 있다. 포화된 모노사이클릭사이클로알킬 고리는 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 및 사이클로옥틸을 포함한다. 포화된 바이사이클릭 및 폴리사이클릭 사이클로알킬 고리는 예를 들어, 노르보르난, [2.2.2] 바이사이클로옥탄, 데카하이드로나프탈렌 및 아다만탄을 포함한다. 사이클로알킬기는 또한 부분적으로 불포화되어 고리 내에 하나 이상의 이중 또는 삼중 결합을 지닐 수 있다. 부분적으로 불포화된 대표적인 사이클로알킬기는 사이클로부텐, 사이클로펜텐, 사이클로헥센, 사이클로헥사디엔(1,3- 및 1,4-이성질체), 사이클로헵텐, 사이클로헵타디엔, 사이클로옥텐, 사이클로옥타디엔(1,3-, 1,4- 및 1,5-이성질체), 노르보르넨 및 노르보르나디엔을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다. 사이클로알킬이 포화된 모노사이클릭 C3 -8 사이클로알킬인 경우, 예시적인 기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다. 사이클로알킬이 포화된 모노사이클릭 C3 -6 사이클로알킬인 경우, 예시적인 기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥실을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다.
"알킬 사이클로알킬"은 알킬 성분 및 사이클로알킬 성분을 지닌 라디칼을 지칭하며, 이때 알킬 성분은 사이클로알킬 성분을 결합 지점으로 연결시킨다. 알킬 성분은 알킬 성분이 결합 지점으로 사이클로알킬 성분을 결합시키기 위해 적어도 2가의 알킬렌이라는 점을 제외하고, 상기 정의된 바와 같다. 알킬 성분은 어떠한 수의 탄소, 예컨대 C1 -6, C1 -2, C1 -3, C1 -4, C1 -5, C2 -3, C2 -4, C2 -5, C2 -6, C3 -4, C3 -5, C3 -6, C4-5, C4 -6 및 C5 -6을 포함할 수 있다. 사이클로알킬 성분은 상기 정의된 바와 같다. 예시적인 알킬-사이클로알칼기는 메틸-사이클로프로필, 메틸-사이클로부틸, 메틸-사이클로펜틸 및 메틸-사이클로헥실을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다.
"헤테로사이클로알킬"은 3 내지 12 고리원 및 N, O 및 S의 1개 내지 약 4개의 헤테로원자를 갖는 포화된 고리계를 지칭한다. B, Al, Si 및 P를 포함하나, 이로 제한되지 않는 추가의 헤테로원자 또한 유용할 수 있다. 또한, 헤테로원자는 비제한적으로 예컨대 -S(O)- 및 -S(O)2-와 같이 산화될 수 있다. 헤테로사이클로알킬기는 어떠한 수의 고리 원자, 예컨대, 3 내지 6, 4 내지 6, 5 내지 6, 3 내지 8, 4 내지 8, 5 내지 8, 6 내지 8, 3 내지 9, 3 내지 10, 3 내지 11, 또는 3 내지 12개의 고리원을 포함할 수 있다. 1, 2, 3, 또는 4, 또는 1 내지 2, 1 내지 3, 1 내지 4, 2 내지 3, 2 내지 4, 또는 3 내지 4와 같이 어떠한 적합한 수의 헤테로원자가 헤테로사이클로알킬기에 포함될 수 있다. 헤테로사이클로알킬기는 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 아조칸, 퀴누클리딘, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 피페라진 (1,2-, 1,3- 및 1,4-이성질체), 옥시란, 옥세탄, 테트라하이드로푸란, 옥산(테트라하이드로피란), 옥세판, 티이란, 티에탄, 티올란(테트라하이드로티오펜), 티안(테트라하이드로 티오피란), 옥사졸리딘, 이속살리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 디옥솔란, 디티올란, 모르폴린, 티오모르폴린, 디옥산 또는 디티안과 같은 기를 포함할 수 있다. 또한, 헤테로사이클로알킬기는 방향족 또는 비-방향족 고리계에 융합되어 인돌린을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아닌 구성원을 형성할 수 있다.
헤테로사이클로알킬이 3 내지 8개의 고리원 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 경우, 대표적인 구성원은 피롤리딘, 피페리딘, 테트라하이드로푸란, 옥산, 테트라하이드로티오펜, 티안, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 피페라진, 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 디옥산 및 디티안을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다. 또한, 헤테로사이클로알킬은 5 내지 6개의 고리원 및 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 고리를 형성할 수 있으며, 대표적인 구성원은 피롤리딘, 피페리딘, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 피페라진, 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 및 모르폴린을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다.
"아릴"은 어떠한 적합한 수의 고리 원자 및 어떠한 적합한 수의 고리를 갖는 방향족 고리계를 지칭한다. 아릴기는 어떠한 적합한 수의 고리 원자, 예컨대, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16개의 고리 원자, 및 6 내지 10, 6 내지 12, 또는 6 내지 14개의 고리원을 포함할 수 있다. 아릴기는 모노사이클릭이거나, 융합되어 바이사이클릭 또는 트리사이클릭기를 형성하거나, 결합에 의해 연결되어 바이아릴기를 형성할 수 있다. 대표적인 아릴기는 페닐, 나프틸 및 바이페닐을 포함한다. 다른 아릴기로는 메틸렌 연결기를 갖는 벤질을 포함한다. 일부 아릴기는 페닐, 나프틸 또는 바이페닐과 같이 6 내지 12개의 고리원을 갖는다. 다른 아릴기는 페닐 또는 나프틸과 같이 6 내지 10개의 고리원을 갖는다. 일부 다른 아릴기는 페닐과 같이 6개의 고리원을 갖는다. 아릴기는 치환되거나 비치환될 수 있다.
"아릴렌"은 적어도 두 개의 다른 기를 결합하는 상기 정의된 바와 같은 아릴기를 지칭한다. 아릴에 결합되는 두 개의 부분은 아릴의 상이한 원자에 결합된다. 아릴렌기는 치환되거나 비치환될 수 있다.
"헤테로아릴"은 5 내지 16개의 고리 원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 융합된 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 고리 어셈블리를 지칭하며, 여기서 1 내지 5개의 고리 원자는 헤테로원자, 예컨대 N, O 또는 S이다. B, Al, Si 및 P을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아닌, 추가의 헤테로원자가 또한 유용할 수 있다. 헤테로원자는 또한 비제한적으로 예컨대 -S(O)- 및 -S(O)2-와 같이 산화될 수 있다. 헤테로아릴기는 어떠한 수의 고리 원자, 예컨대, 3 내지 6, 4 내지 6, 5 내지 6, 3 내지 8, 4 내지 8, 5 내지 8, 6 내지 8, 3 내지 9, 3 내지 10, 3 내지 11, 또는 3 내지 12개의 고리원을 포함할 수 있다. 1, 2, 3, 4, 또는 5, 또는 1 내지 2, 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 2 내지 3, 2 내지 4, 2 내지 5, 3 내지 4, 또는 3 내지 5와 같이 어떠한 적합한 수의 헤테로원자가 헤테로아릴기에 포함될 수 있다. 헤테로아릴기는 5 내지 8개의 고리원 및 1 내지 4개의 헤테로원자, 또는 5 내지 8개의 고리원 및 1 내지 3개의 헤테로원자, 또는 5 내지 6개의 고리원 및 1 내지 4개의 헤테로원자, 또는 5 내지 6개의 고리원 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 지닐 수 있다. 헤테로아릴기 피롤, 피리딘, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 트리아진 (1,2,3-, 1,2,4- 및 1,3,5-이성질체), 티오펜, 푸란, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 및 이속사졸와 같은 기를 포함할 수 있다. 또한, 헤테로아릴기는 방향족 고리계, 예컨대 페닐 고리에 융합되어, 벤조피롤, 예컨대 인돌 및 이소인돌, 벤조피리딘 예컨대 퀴놀린 및 이소퀴놀린, 벤조피라진 (퀴녹살린), 벤조피리미딘 (퀴나졸린), 벤조피리다진 예컨대 프탈라진 및 신놀린, 벤조티오펜, 및 벤조푸란을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아닌 구성원을 형성할 수 있다. 다른 헤테로아릴기는 결합에 의해 연결된 헤테로아릴 고리, 예컨대 바이피리딘을 포함한다. 헤테로아릴기는 치환되거나 비치환될 수 있다.
헤테로아릴기는 고리 상에서 어떠한 위치를 통해 결합될 수 있다. 예를 들어, 피롤은 1-, 2- 및 3-피롤을 포함하고, 피리딘은 2-, 3- 및 4-피리딘을 포함하고, 이미다졸은 1-, 2-, 4- 및 5-이미다졸을 포함하고, 피라졸은 1-, 3-, 4- 및 5-피라졸을 포함하고, 트리아졸은 1-, 4- 및 5-트리아졸을 포함하고, 테트라졸은 1- 및 5-테트라졸을 포함하고, 피리미딘은 2-, 4-, 5- 및 6- 피리미딘을 포함하고, 피리다진은 3- 및 4-피리다진을 포함하고, 1,2,3-트리아진은 4- 및 5-트리아진을 포함하고, 1,2,4-트리아진은 3-, 5- 및 6-트리아진을 포함하고, 1,3,5-트리아진은 2-트리아진을 포함하고, 티오펜은 2- 및 3-티오펜을 포함하고, 푸란은 2- 및 3-푸란을 포함하고, 티아졸은 2-, 4- 및 5-티아졸을 포함하고, 이소티아졸은 3-, 4- 및 5-이소티아졸을 포함하고, 옥사졸은 2-, 4- 및 5-옥사졸을 포함하고, 이속사졸은 3-, 4- 및 5-이속사졸을 포함하고, 인돌은 1-, 2- 및 3-인돌을 포함하고, 이소인돌은 1- 및 2-이소인돌을 포함하고, 퀴놀린은 2-, 3- 및 4-퀴놀린을 포함하고, 이소퀴놀린은 1-, 3- 및 4-이소퀴놀린을 포함하고, 퀴나졸린은 2- 및 4-퀴나졸린을 포함하고, 신놀린은 3- 및 4-신놀린을 포함하고, 벤조티오펜은 2- 및 3-벤조티오펜을 포함하고, 벤조푸란은 2- 및 3-벤조푸란을 포함한다.
일부 헤테로아릴기는 5 내지 10개의 고리원 및 N, O 또는 S을 포함하는 1 내지 3개의 고리 원자를 갖는 것들, 예컨대 피롤, 피리딘, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 트리아진 (1,2,3-, 1,2,4- 및 1,3,5-이성질체), 티오펜, 푸란, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 인돌, 이소인돌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 프탈라진, 신놀린, 벤조티오펜, 및 벤조푸란을 포함한다. 다른 헤테로아릴기는 5 내지 8개의 고리원 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 것들, 예컨대 피롤, 피리딘, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 트리아진 (1,2,3-, 1,2,4- 및 1,3,5-이성질체), 티오펜, 푸란, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 및 이속사졸을 포함한다. 일부 다른 헤테로아릴기는 9 내지 12개의 고리원 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 것들, 예컨대 인돌, 이소인돌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 프탈라진, 신놀린, 벤조티오펜, 벤조푸란 및 바이피리딘을 포함한다. 또한 다른 헤테로아릴기는 5 내지 6개의 고리원, 및 N, O 또는 S를 포함하는 1 내지 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 것들, 예컨대 피롤, 피리딘, 이미다졸, 피라졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 티오펜, 푸란, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 및 이속사졸을 포함한다.
일부 헤테로아릴기는 5 내지 10개의 고리원 및 단지 질소 헤테로원자, 예컨대 피롤, 피리딘, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 트리아진 (1,2,3-, 1,2,4- 및 1,3,5-이성질체), 인돌, 이소인돌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 프탈라진, 및 신놀린을 포함한다. 다른 헤테로아릴기는 5 내지 10개의 고리원 및 및 단지 산소 헤테로원자, 예컨대 푸란 및 벤조푸란을 포함한다. 일부 다른 헤테로아릴기는 5 내지 10개의 고리원 및 단지 황 헤테로원자, 예컨대 티오펜 및 벤조티오펜을 포함한다. 또 다른 헤테로아릴기는 5 내지 10개의 고리원 및 적어도 두 개의 헤테로원자, 예컨대 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 트리아진 (1,2,3-, 1,2,4- 및 1,3,5-이성질체), 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 프탈라진, 및 신놀린을 포함한다.
"헤테로아릴렌"은 적어도 두 개의 다른 기를 결합하는 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴기를 지칭한다. 헤테로아릴기에 결합되는 두 개의 부분은 헤테로아릴의 상이한 원자에 결합된다. 헤테로아릴렌기는 치환되거나 비치환될 수 있다.
"염"은 본 발명의 방법에서 사용되는 화합물의 산 염 또는 염기 염을 지칭한다. 약제학적으로 허용되는 염의 예시적 예는 무기 산(염산, 브롬화수소산, 및 인산 등) 염, 유기 산(아세트산, 프로피온산, 글루탐산, 및 시트르산 등) 염, 4차 암모늄(메틸 아이오다이드, 및 에틸 아이오다이드 등) 염이다. 약제학적으로 허용되는 염은 비-독성인 것으로 이해된다. 적합한 약제학적으로 허용되는 염에 대한 추가 정보는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985]에서 확인될 수 있으며, 이 문헌은 본원에 참고로 포함된다.
"수화물"은 적어도 하나의 물 분자에 착화된 화합물을 지칭한다. 본 발명의 화합물은 1 내지 10개의 물 분자로 착화될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "이성질체"는 동일한 화학식을 갖지만 구조적으로 구별 가능한 화합물을 지칭한다.
"호변 이성질체(tautomer)"는 평형 상태로 존재하고 하나의 형태에서 다른 하나의 형태로 용이하게 변환되는 두 개 이상의 구조 이성질체들 중 하나를 지칭한다.
"약제학적으로 허용되는 부형제" 및 "약제학적으로 허용되는 담체"는 피검체에 대한 활성제의 투여 및 피검체에 의한 흡수를 돕고 환자에 대한 상당한 독성학적 부작용을 야기시키지 않으면서 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 물질을 지칭한다. 약제학적으로 허용되는 부형제의 비제한적인 예는 물, NaCl, 생리 식염수 용액, 락테이트화된 링거, 생리 수크로즈(normal sucrose), 생리 글루코즈(normal glucose), 결합제, 충전제, 붕해제, 윤활제, 코팅제, 감미제, 착향제 및 착색제 등을 포함한다. 본 당업자는 다른 약제학적 부형제가 본 발명에서 유용하다는 것을 인식할 것이다.
"글루코코르티코이드 수용체를 조절하는 것"은 글루코코르티코이드, 글루코코르티코이드 길항제, 작용제, 및 부분 작용제에 대한 글루코코르티코이드 수용체의 반응을 조절하는 방법을 지칭한다. 이 방법은 글루코코르티코이드 수용체를 유효량의 길항제, 작용제 또는 부분 작용제 중 어느 하나와 접촉시키고 GR 활성의 변화를 검출함을 포함한다.
"글루코코르티코이드 수용체" ("GR")는 코르티솔 및/또는 코르티솔 유사체(예를 들어, 덱사메타손)에 특이적으로 결합하는, 세포내 수용체의 패밀리를 지칭한다. 글루코코르티코이드 수용체는 또한 코르티솔 수용체로서 지칭된다. 상기 용어는 GR의 동형(isoform), 재조합 GR 및 돌연변이 GR을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "글루코코르티코이드 수용체 길항제"는 글루코코르티코이드 수용체(GR)에 대한 GR 작용제, 예컨대 합성 또는 천연의 코르티솔, 또는 코르티솔 유사체의 결합을 부분적으로 또는 완전히 억제(길항)하는 어떠한 조성물 또는 화합물을 지칭한다. "특정 글루코코르티코이드 수용체 길항제"는 작용제에 대한 GR의 결합과 관련된 어떠한 생물학적 반응을 억제하는 어떠한 조성물 또는 화합물을 지칭한다. "특정"에 의해, 본 발명자들은 약물이 그 밖의 핵 수용체, 예컨대 미네랄로코르티코이드(mineralocorticoid) 수용체 (MR) 또는 프로게스테론 수용체 (PR) 보다는 GR에 우선적으로 결합하는 것을 의도한다.
"GR 조절제"는 글루코코르티코이드 수용체에 대해 작용하고/거나 길항하는 화합물을 지칭하며, 하기 화학식(I)의 화합물과 같이 정의된다.
"항염 글루코코르티코스테로이드"는 글루코코르티코이드 수용체에 결합하여 염증을 감소시키는 스테로이드 호르몬의 어느 한 부류를 지칭한다. 항염 글루코코르티코스테로이드의 예는 코르티솔(생리적 글루코코르티코이드) 및 알클로메타손, 베타메타손, 부데소나이드, 시클레소나이드, 클로베타솔, 클로코르톨론, 데프로돈, 데소나이드, 덱사메타손, 디플루프레드네이트, 플루니솔라이드, 플루시놀론, 플루티카손, 할시노나이드, 할로메타손, 할로프레돈, 하이드로코르티손, 로테프레드놀, 메틸프로디솔론, 모메타손, 나플로코르트, 옥사자코르트, 파르메타손, 프레드니카르베이트, 프레드니솔론, 프레드니손, 트리암시놀론, 트리멕솔론, 및 울로베타솔을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다. 글루코코르티코스테로이드는 또한 미네랄로코르티코스테로이드를 포함하는 코르티코스테로이드로 불리우는 화합물 부류의 일부이다. 본 발명의 항염 글루코코르티코스테로이드는 글루코코르티코이드 수용체에 결합하고, 글루코코르티코이드 수용체 I(GRI)로도 알려져 있는 미네랄로코르티코이드 수용체에 결합하지 않는다.
"GR 유도 전사활성화(transactivation)"는 글루코코르티코이드 수용체로의 GR 작용제의 결합에 의해 유도된 유전자 발현을 지칭한다. 예를 들어, GR 유도된 전사활성화는 항염 글루코코르티코스테로이드, 예컨대 덱사메타손이 글루코코르티코이드 수용체에 결합하는 경우에 일어날 수 있다. 본 발명에서, GR 유도된 전사활성화의 억제는 GR 유도된 전사활성화 활성의 적어도 25% 억제율로 일어난다.
"GR 유도된 전사억제(transrepression)"는 글루코코르티코이드 수용체로의 GR 작용제의 결합에 의해 유도된 유전자 발현의 억제를 지칭한다. 본 발명의 GR 조절제는 GR 유도된 전사억제에 대해 최소의 영향을 미칠 수 있다. 본 발명에서, GR-유도된 전사억제를 실질적으로 억제하지 않는 것은 GR 조절제의 존재 하에서의 GR-유도된 전사억제 활성이 GR 조절제의 부재 하에서 관찰된 그러한 활성의 적어도 50%인 경우이다.
"접촉하는"은 서로 반응할 수 있거나, 하나가 다른 하나에 영향을 미치도록 상호작용할 있게 적어도 두 개의 별 개의 종을 접촉되게 하는 과정을 지칭한다.
"치료하다," "치료하는" 및 "치료"는 증상의 경감; 진정; 감소 또는 상해, 병변 또는 병태를 환자가 더 견딜만하게 만드는 것; 퇴행이나 쇠퇴의 속도를 늦추는 것; 퇴행의 최종점이 덜 쇠약한 상태가 되도록 하는 것; 환자의 신체적 또는 정신적 건강 상태를 개선시키는 것과 같은 어떠한 객관적 또는 주관적 파라미터들을 포함하는, 상해, 병변 또는 병태의 치료 또는 완화에 있어 어떠한 성공적 징후를 지칭한다. 증상의 치료 또는 완화는 신체 검사, 신경정신과적 검사, 및/또는 정신과적 진찰의 결과를 포함하는, 객관적 또는 주관적 파라미터를 기초로 할 수 있다.
"환자" 또는 "이러한 치료를 필요로 하는 피검체"는 본원에 제공된 바와 같은 약제학적 조성물의 투여에 의해 치료될 수 있는 병태에 걸려 있거나 걸리기 쉬운 살아있는 유기체를 지칭한다. 비제한적인 예는 인간, 다른 포유동물들, 및 다른 비-포유동물들을 포함한다.
"질환" 또는 "병태"는 본 발명의 글루코코르티코이드 수용체 조절제로 치료되는 상태 또는 이러한 조절제로 치료될 수 있는 환자 또는 피검체의 상태 또는 건강 상태를 지칭한다. 질환 또는 병태의 예는 비만, 고혈압, 우울증, 불안, 및 쿠싱 증후군을 포함하나, 이로 제한되지 않는다.
"길항"은 수용체 분자에서 작용제가 결합하는 것을 차단하는 것 또는 수용체-작용제에 의해 생성된 신호를 억제하는 것을 지칭한다. 수용체 길항제는 작용제-매개된 반응을 차단하거나 저하시킨다.
"치료학적 유효량"은 확인된 질환 또는 병태를 치료하거나 개선하거나, 검출 가능한 치료 또는 억제 효과를 나타내는데 유용한 콘쥬게이션된 작용제 또는 약제학적 조성물의 양을 지칭한다. 이러한 효과는 당해 분야에 공지된 어떠한 검정법에 의해 검출될 수 있다.
본 발명의 화합물에 대한 기재는 당업자에게 공지된 화학적 결합의 원리에 의해 제한된다. 이에 따라, 기가 다수의 치환체 중 하나 이상에 의해 치환될 수 있는 경우에, 이러한 치환은 화학적 결합의 원리에 따르고 본질적으로 불안정하지 않고/거나 주변 조건, 예를 들어 수성, 중성 또는 생리학적 조건 하에서 불안정하지 않을 것으로 당업자에게 알려져 있는 화합물을 제공하도록 선택된다.
III . 화합물
본 발명은 다수의 융합된 아자데칼린 화합물을 제공한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식(I)의 구조를 갖는 화합물을 제공한다:
Figure 112014125917396-pct00002
상기 식에서,
화학식(I)의 R1은 5 내지 6개의 고리원 및 각각 독립적으로 N, O 또는 S일 수 있는 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니고, 각각 독립적으로 R1a일 수 있는 1 내지 4개의 기로 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 고리이다. 화학식(I)의 각각의 R1a는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, 할로겐, C1 -6 할로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 할로알콕시, -CN, N-옥사이드, C3 -8 사이클로알킬, 또는 C3 -8 헤테로사이클로알킬일 수 있다. 화학식(I)의 고리 J는 사이클로알킬 고리, 헤테로사이클로알킬 고리, 아릴 고리 또는 헤테로아릴 고리일 수 있으며, 여기서 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴 고리는 5 내지 6개의 고리원 및 각각 독립적으로 N, O 또는 S일 수 있는 1 내지 4개의 헤테로원자를 지닐 수 있다. 화학식(I)의 각각의 R2는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 알킬-C1 -6 알콕시, -CN, -OH, -NR2aR2b, -C(O)R2a, -C(O)OR2a, -C(O)NR2aR2b, -SR2a, -S(O)R2a, -S(O)2R2a, C3 -8 사이클로알킬, 및 C3-8 헤테로사이클로알킬일 수 있으며, 여기서 헤테로사이클로알킬기는 1 내지 4개의 R2c 기로 치환되거나 비치환된다. 다르게는, 동일 탄소에 결합된 두개의 R2 기는 결합하여 옥소기 (=O)를 형성할 수 있다. 다르게는, 두개의 R2기는 결합하여 5 내지 6개의 고리원 및 각각 독립적으로 N, O 또는 S일 수 있는 1 내지 3개의 헤테로원자를 지니는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성할 수 있으며, 여기서 헤테로사이클로알킬 고리는 1 내지 3개의 R2d 기로 치환되거나 비치환된다. 화학식(I)의 R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬일 수 있다. 각 R2c는 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, C1 -6 알콕시, C1 -6 할로알콕시, -CN, 또는 -NR2aR2b일 수 있다. 각 R2d는 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬일 수 있거나, 동일한 고리 원자에 결합된 두 개의 R2d기는 결합하여 (=O)를 형성할 수 있다. 화학식(I)의 R3는 페닐 또는 피리딜일 수 있으며, 각각은 1 내지 4개의 R3a 기로 치환되거나 비치환된다. 화학식(I)의 각 R3a는 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 C1 -6 할로알킬일 수 있다. 화학식(I)의 아래 첨자 n은 0 내지 3의 정수일 수 있다. 화학식(I)의 화합물은 또한 그것의 염 및 이성질체일 수 있다.
일부 구체예에서, 화학식(I)의 R1은 5 내지 6개의 고리원 및 각각 독립적으로 N, O 또는 S일 수 있는 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니고, 각각 독립적으로 R1a일 수 있는 1 내지 4개의 기로 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 고리이다. 화학식(I)의 각각의 R1a는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, 할로겐, C1 -6 할로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 할로알콕시, -CN, C3 -8 사이클로알킬, 또는 C3 -8 헤테로사이클로알킬일 수 있다. 화학식(I)의 고리 J는 사이클로알킬 고리, 헤테로사이클로알킬 고리, 아릴 고리 또는 헤테로아릴 고리일 수 있으며, 여기서 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴 고리는 5 내지 6개의 고리원 및 각각 독립적으로 N, O 또는 S일 수 있는 1 내지 3개의 헤테로원자를 지닌다. 화학식(I)의 각각의 R2는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, 할로겐, C1 -6 할로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 할로알콕시, -CN, -NR2aR2b, C3 -8 사이클로알킬, 또는 C3 -8 헤테로사이클로알킬일 수 있으며, 여기서 헤테로사이클로알킬기는 1 내지 4개의 R2c 기로 치환되거나 비치환된다. 화학식(I)의 R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬일 수 있다. 각각의 R2c는 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, C1 -6 알콕시, C1 -6 할로알콕시, -CN, 또는 -NR2aR2b일 수 있다. 화학식(I)의 R3는 페닐 또는 피리딜일 수 있으며, 각각은 1 내지 4개의 R3a기로 치환되거나 비치환된다. 화학식(I)의 각각의 R3a는 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 C1 -6 할로알킬일 수 있다. 화학식(I)의 아래 첨자 n은 0 내지 3의 정수일 수 있다. 화학식(I)의 화합물은 또한 그것의 염 및 이성질체일 수 있다.
일부 구체예에서, R1은 5 내지 6개의 고리원 및 각각 독립적으로 N, O 또는 S일 수 있는 1 내지 3개의 헤테로원자를 지니고, 각각 독립적으로 R1a일 수 있는 1 내지 4개의 기로 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 고리이다. 각각의 R1a는 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬일 수 있다. 고리 J는 테트라하이드로푸란, 페닐 또는 피리딜일 수 있다. 각각의 R2는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, 할로겐, C1 -6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1 -6 할로알콕시, -CN, -NR2aR2b, C3 -8 사이클로알킬, 또는 C3 -8 헤테로사이클로알킬일 수 있다. R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬일 수 있다. R3는 페닐 또는 피리딜일 수 있다. R3a는 F일 수 있다. 아래 첨자 n은 0 또는 1일 수 있다. 일부 구체예에서, 각각의 R1a는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 또는 C1 -6 알콕시일 수 있다.
일부 구체예에서, R1은 5 내지 6개의 고리원 및 각각 독립적으로 N, O 또는 S일 수 있는 1 내지 3개의 헤테로원자를 지니고, 각각 독립적으로 R1a일 수 있는 1 내지 4개의 기로 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 고리이다. 각각의 R1a는 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬일 수 있다. 고리 J는 페닐 또는 피리딜일 수 있다. 각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, C1 -6 할로알킬, -CN 또는 C5 -6 헤테로사이클로알킬일 수 있다. R3는 페닐 또는 피리딜일 수 있다. R3a는 F일 수 있다. 일부 구체예에서, 각각의 R1a는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 또는 C1 -6 알콕시일 수 있다.
본 발명의 화합물은 접합 탄소(bridgehead carbon)에서 하나 이상의 입체 중심을 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 라세미 혼합물, 또는 실질적으로 R- 또는 S- 이성질체인 거울상이성질적으로 순수한 혼합물의 이성질체를 포함하여 이성질체의 혼합물을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 화학식(I)의 화합물은 하기 구조를 지닐 수 있다:
Figure 112014125917396-pct00003
어떠한 적합한 헤테로아릴이 상기 정의에서 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물에서 R1에 대해 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, R1의 헤테로아릴은 5 내지 6개의 고리원 및 각각 독립적으로 N, O 또는 S일 수 있는 1 내지 4개의 헤테로원자를 지닐 수 있고, 각각 독립적으로 R1a일 수 있는 1 내지 4개의 기로 치환되거나 비치환된다. 일부 구체예에서, R1의 헤테로아릴은 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 푸란, 옥사졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 티오펜, 티아졸, 이소티아졸, 티아디아졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 또는 피리다진일 수 있다. 일부 구체예에서, R1의 헤테로아릴은 2-피롤, 3-피롤, 1-피라졸, 3-피라졸, 4-피라졸, 5-피라졸, 2-이미다졸, 4-이미다졸, 5-이미다졸, 1,2,3-트리아졸-4-일, 1,2,3-트리아졸-5-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,4-트리아졸-5-일, 1,2,3,4-테트라졸-1-일, 1,2,3,4,테트라졸-5-일, 2-푸란, 3-푸란, 2-옥사졸, 4-옥사졸, 5-옥사졸, 3-이속사졸, 4-이소옥사졸, 5-이소옥사졸, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,2,5-옥사디아졸-3-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 2-티오펜, 3-티오펜, 2-티아졸, 4-티아졸, 5-티아졸, 3-이소티아졸, 4-이소티아졸, 5-이소티아졸, 1,2,3-티아디아졸-4-일, 1,2,3-티아디아졸-5-일, 1,2,4-티아디아졸-3-일, 1,2,4-티아디아졸-5-일, 1,2,5-티아디아졸-3-일, 1,3,4-티아디아졸-2-일, 2-피리딘, 3-피리딘, 4-피리딘, 피라진, 2-피리미딘, 4-피리미딘, 5-피리미딘, 6-피리미딘, 3-피리다진, 4-피리다진, 5-피리다진, 또는 6-피리다진일 수 있다. 일부 구체예에서, R1의 헤테로아릴은 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 푸란, 옥사졸, 옥사디아졸, 티오펜, 티아졸, 피리딘, 피라진 또는 피리미딘일 수 있다. 일부 구체예에서, R1의 헤테로아릴은 이미다졸, 푸란, 옥사졸, 옥사디아졸, 티오펜, 티아졸, 또는 피리딘일 수 있다. 일부 구체예에서, R1의 헤테로아릴은 1-피라졸, 3-피라졸, 4-피라졸, 5-피라졸, 2-이미다졸, 4-이미다졸, 5-이미다졸, 1,2,3-트리아졸-4-일, 1,2,3-트리아졸-5-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,4-트리아졸-5-일, 2-푸란, 3-푸란, 2-옥사졸, 4-옥사졸, 5-옥사졸, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,2,5-옥사디아졸-3-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 2-티오펜, 3-티오펜, 2-티아졸, 4-티아졸, 5-티아졸, 2-피리딘, 3-피리딘, 4-피리딘, 피라진, 2-피리미딘, 4-피리미딘, 5-피리미딘, 또는 6-피리미딘일 수 있다. 일부 구체예에서, R1의 헤테로아릴은 3-피라졸, 4-피라졸, 2-이미다졸, 1,2,4-트리아졸-5-일, 2-푸란, 2-옥사졸, 4-옥사졸, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 2-티오펜, 2-티아졸, 4-티아졸, 5-티아졸, 2-피리딘, 3-피리딘, 4-피리딘, 피라진, 또는 2-피리미딘일 수 있다. 일부 구체예에서, R1의 헤테로아릴은 2-이미다졸, 4-이미다졸, 5-이미다졸, 2-푸란, 3-푸란, 2-옥사졸, 4-옥사졸, 5-옥사졸, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,2,5-옥사디아졸-3-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 2-티오펜, 3-티오펜, 2-티아졸, 4-티아졸, 5-티아졸, 2-피리딘, 3-피리딘, 또는 4-피리딘일 수 있다.
일부 구체예에서, R1 헤테로아릴은 각각 독립적으로 R1a일 수 있는 1 내지 4개의 기로 치환되거나 비치환될 수 있다. 일부 구체예에서, 각각의 R1a는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, 할로겐, C1 -6 할로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 할로알콕시, -CN, N-옥사이드, C3 -8 사이클로알킬, 또는 C3 -8 헤테로사이클로알킬일 수 있다. 일부 구체예에서, 각각의 R1a는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 알콕시 또는 C3-8 헤테로사이클로알킬일 수 있다. 일부 구체예에서, 각각의 R1a는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 또는 C1 -6 알콕시일 수 있다. 일부 구체예에서, 각각의 R1a는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, 또는 C1 -6 할로알킬일 수 있다. 일부 구체예에서, 각각의 R1a는 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬일 수 있다. R1a의 알킬은 어떠한 적합한 알킬기, 무엇보다도 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 및 헥실일 수 있다. 일부 구체예에서, 각각의 R1a는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 또는 피롤리디닐일 수 있다. 일부 구체예에서, 각각의 R1a는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 또는 메톡시일 수 있다. 일부 구체예에서, 각각의 R1a는 독립적으로 수소 또는 메틸일 수 있다.
화학식(I)의 고리 J는 어떠한 적합한 고리일 수 있다. 일부 구체예에서, 화학식(I)의 고리 J는 사이클로알킬 고리, 헤테로사이클로알킬 고리, 아릴 고리 또는 헤테로아릴 고리일 수 있으며, 여기서 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴 고리는 5 내지 6개의 고리원 및 각각 독립적으로 N, O 또는 S일 수 있는 1 내지 4개의 헤테로원자를 지닐 수 있다. 일부 구체예에서, 고리 J는 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있다. 적합한 헤테로사이클로알킬기는 상기 정의에서 정의된 것들을 포함한다. 일부 구체예에서, 헤테로사이클로알킬은 테트라하이드로푸란일 수 있다. 고리 J에 대한 적합한 아릴기는 상기 정의에서 정의된 것들을 포함한다. 대표적인 아릴기는 페닐 및 나프틸을 포함한다. 일부 구체예에서, 고리 J의 아릴기는 페닐일 수 있다. 고리 J에 대한 적합한 헤테로아릴기는 상기 정의에서 정의된 것들을 포함한다. 대표적인 헤테로아릴기는 피롤, 피리딘, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 트리아진 (1,2,3-, 1,2,4- 및 1,3,5-이성질체), 티오펜, 푸란, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 및 이속사졸을 포함한다. 일부 구체예에서, 헤테로아릴은 피리딜 또는 티오펜일 수 있다. 일부 구체예에서, 고리 J는 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있다. 일부 구체예에서, 고리 J는 페닐, 피리딘, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 테트라졸, 티아디아졸, 이소티아졸, 이속사졸, 사이클로헥실, 테트라하이드로푸란 및 테트라하이드로-2H-피란일 수 있다. 일부 구체예에서, 고리 J는 페닐, 피리딘, 또는 피라졸일 수 있다. 일부 구체예에서, 고리 J는 테트라하이드로푸란, 페닐, 피리딜 또는 티오펜일 수 있다. 일부 구체예에서, 고리 J는 페닐일 수 있다. 일부 구체예에서, 고리 J는 피리딜일 수 있다. 일부 구체예에서, 고리 J는 피라졸일 수 있다.
일부 구체예에서, R1의 헤테로아릴은 3-피라졸, 4-피라졸, 2-이미다졸, 1,2,4-트리아졸-5-일, 2-푸란, 2-옥사졸, 4-옥사졸, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 2-티오펜, 2-티아졸, 4-티아졸, 5-티아졸, 2-피리딘, 3-피리딘, 4-피리딘, 피라진, 또는 2-피리미딘일 수 있고, 고리 J는 2-피리딘, 3-피리딘, 4-피리딘, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 이미다졸-5-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 피라졸-5-일, 1,2,3-트리아졸-4-일, 1,2,3-트리아졸-5-일, 이속사졸-4-일, 사이클로헥실, 테트라하이드로푸란 또는 테트라하이드로-2H-피란일 수 있다.
화학식(I)의 고리 J는 어떠한 적합한 수의 R2 기로 치환될 수 있다. 화학식(I)의 각각의 R2는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, 할로겐, C1 -6 할로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 알킬-C1 -6 알콕시, -CN, -OH, -NR2aR2b, -C(O)R2a, -C(O)OR2a, -C(O)NR2aR2b, -SR2a, -S(O)R2a, -S(O)2R2a, C3 -8 사이클로알킬, 또는 C3 -8 헤테로사이클로알킬일 수 있으며, 여기서 헤테로사이클로알킬기는 1 내지 4개의 R2c 기로 치환되거나 비치환된다. 일부 구체예에서, 화학식(I)의 각각의 R2는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, 할로겐, C1 -6 할로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 알킬-C1-6 알콕시, -CN, -NR2aR2b, -C(O)OR2a, -S(O)2R2a, C3 -8 사이클로알킬, 또는 C3 -8 헤테로사이클로알킬일 수 있으며, 헤테로사이클로알킬기는 5-6개의 고리원 및 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는다. 일부 구체예에서, 화학식(I)의 각각의 R2는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, 할로겐, C1 -6 할로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 알킬-C1-6 알콕시, -CN, -NR2aR2b, -S(O)2R2a, C3 -8 사이클로알킬, 또는 C3 -8 헤테로사이클로알킬일 수 있으며, 여기서 헤테로사이클로알킬기는 5-6개의 고리원 및 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는다. 화학식(I)의 각각의 R2는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, 할로겐, C1 -6 할로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 할로알콕시, -CN, -NR2aR2b, C3 -8 사이클로알킬, 또는 C3 -8 헤테로사이클로알킬일 수 있으며, 여기서 헤테로사이클로알킬기는 1 내지 4개의 R2c 기로 치환되거나 비치환된다. 일부 구체예에서, 각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6 할로알킬, -CN, 또는 5-6개의 고리원 및 1 내지 2개의 헤테로원자(여기서 적어도 하나의 헤테로원자는 N임)를 갖는 헤테로사이클로알킬일 수 있다. 5-6개의 고리원 및 적어도 하나의 질소를 갖는 1 내지 2개의 헤테로원자를 지닌 헤테로사이클로알킬기는 피롤리딘, 피페리딘, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 피페라진 (1,2-, 1,3- 및 1,4-이성질체), 옥사졸리딘, 이속살리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 모르폴린, 또는 티오모르폴린을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다. 일부 구체예에서, 각각의 R2는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, F, Cl, -CF3, CH2OMe, OMe, OCHF2, -CN, -NMe2, -C(O)OH, -C(O)NMe2, -S(O)2Me, 피롤리딘, 피페리딘 또는 모르폴린일 수 있다. 일부 구체예에서, 각각의 R2는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, F, Cl, -CF3, OMe, OCHF2, -CN, -NMe2, -S(O)2Me, 피롤리딘, 피페리딘 또는 모르폴린일 수 있다. 일부 구체예에서, 각각의 R2는 독립적으로 수소, F, -CF3, -CN, 피롤리딘, 피페리딘 또는 모르폴린일 수 있다. 일부 구체예에서, R2는 -CF3일 수 있다. 고리 J는 1, 2, 3 또는 4개의 R2 기로 치환될 수 있다. 일부 구체예에서, 고리 J는 하나의 R2 기로 치환될 수 있다.
수 개의 R2 기가 R2a, R2b 및 R2c 중 하나 이상으로 추가로 치환될 수 있다. R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬일 수 있다. 각각의 R2c는 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, C1 -6 알콕시, C1 -6 할로알콕시, -CN, 또는 -NR2aR2b일 수 있다.
화학식(I)의 R3는 페닐 또는 피리딜일 수 있으며, 각각은 1 내지 4개의 R3a 기로 치환될 수 있다. 일부 구체예에서, R3는 하나의 R3a 기로 치환될 수 있다. 각각의 R3a 기는 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 C1 -6 할로알킬일 수 있다. 일부 구체예에서, 각각의 R3a 기는 독립적으로 H, F, Cl, Br, 또는 -CF3일 수 있다. 일부 구체예에서, 각각의 R3a 기는 독립적으로 F 또는 -CF3일 수 있다. 일부 구체예에서, R3a 기는 F일 수 있다. R3a 기는 페닐 또는 피리딜 고리 상의 어떠한 위치에 존재하여 2-, 3- 또는 4-치환된 고리를 형성할 수 있다. 일부 구체예에서, 페닐 또는 피리딜 고리는 4-위치에서 치환된다. 일부 구체예에서, R3는 4-F-페닐일 수 있다.
화학식(I)의 R3가 4-F-페닐인 경우, 본 발명의 화합물은 하기 구조를 가질 수 있다:
Figure 112014125917396-pct00004
다르게는, 본 발명의 화합물은 하기 구조를 가질 수 있다:
Figure 112014125917396-pct00005
화학식(I)의 아래 첨자 n은 0 내지 3의 정수일 수 있다. 일부 구체예에서, 아래 첨자 n은 0, 1, 2, 또는 3일 수 있다. 일부 구체예에서, 아래 첨자 n은 0 또는 1일 수 있다. 일부 구체예에서, 아래 첨자 n은 0일 수 있다. 일부 구체예에서, 아래 첨자 n은 1일 수 있다.
일부 구체예에서, 화학식(I)의 화합물은
중간체 13. (R)-(6-((6-클로로피리딘-3-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
중간체 14. (R)-(6-((6-클로로피리딘-3-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논,
실시예 1. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
실시예 1A. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메타논,
실시예 1B. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-3-일)메타논,
실시예 1C. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논,
실시예 1D. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논,
실시예 1E. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(옥사졸-4-일)메타논,
실시예 1F. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(옥사졸-2-일)메타논,
실시예 1G. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(푸란-2-일)메타논,
실시예 1H. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티오펜-2-일)메타논,
실시예 1I. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-(m-톨릴설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(옥사졸-2-일)메타논,
실시예 1J. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-(m-톨릴설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리미딘-2-일)메타논,
실시예 1K. (R)-(6-((3,5-디플루오로페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-메톡시피리딘-2-일)메타논,
실시예 1L. (R)-(4-에틸피리딘-2-일)(1-(4-플루오로페닐)-6-((3,4,5-트리플루오로페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)메타논,
실시예 1M. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((3,4,5-트리플루오로페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-메톡시피리딘-2-일)메타논,
실시예 2. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-플루오로페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
실시예 2A. (R)-(6-((3-플루오로벤질)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논,
실시예 2B. ((4aR)-1-(4-플루오로페닐)-6-((((R/S)-테트라하이드로푸란-2-일)메틸)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논,
실시예 2C. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-(o-톨릴설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
실시예 2D. (R)-(6-((4-에틸페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
실시예 2E. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-(m-톨릴설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
실시예 2F. (R)-(6-((3-클로로페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
실시예 2G. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((3-메톡시페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
실시예 2H. (R)-(6-((4-클로로-3-플루오로페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
실시예 2I. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-메톡시페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
실시예 2J. (R)-(6-((3-플루오로-4-메틸페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
실시예 2K. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-(페닐설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
실시예 2L. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((2-플루오로페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
실시예 2M. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
실시예 2N. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
실시예 2O. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-토실-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
실시예 2P. (R)-(6-((4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
실시예 2Q. (R)-4-((1-(4-플루오로페닐)-4a-피콜리노일-4a,5,7,8-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-6(4H)-일)설포닐)벤조니트릴,
실시예 2R. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
실시예 2S. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
실시예 2T. (R)-(6-(사이클로헥실설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
실시예 2U. (R)-(6-((1-에틸-1H-피라졸-5-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논,
실시예 2V. (R)-(6-((3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논,
실시예 2W. (R)-(6-((1H-이미다졸-4-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논,
실시예 3. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((6-모르폴리노피리딘-3-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
실시예 4. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논,
실시예 5. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-플루오로페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논,
실시예 5A. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((3-플루오로페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논,
실시예 5B. (R)-4-(((1-(4-플루오로페닐)-4a-(티아졸-2-카르보닐)-4a,5,7,8-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-6(4H)-일)설포닐)메틸)벤조니트릴,
실시예 5C. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
실시예 5D. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메타논,
실시예 5E. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피라진-2-일)메타논,
실시예 5F. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((5-플루오로피리딘-3-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
실시예 5G. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((3-플루오로페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
실시예 5H. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(5-메톡시피리딘-2-일)메타논,
실시예 5I. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-5-일)메타논,
실시예 5J. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((5-플루오로피리딘-3-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논,
실시예 6. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(피롤리딘-1-일)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논,
실시예 6A. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((3-(피롤리딘-1-일)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논,
실시예 7. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((5-(피페리딘-1-일)피리딘-3-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논,
실시예 7A. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((5-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논,
실시예 8. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
실시예 9. ((R)-1-(4-플루오로페닐)-6-((6-((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논,
실시예 10. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(피롤리딘-1-일)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
실시예 10A. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((5-(피페리딘-1-일)피리딘-3-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
실시예 10B. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((5-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
실시예 11. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-4-일)메타논,
실시예 11A. (R)-(6-((4-클로로페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
실시예 11B. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-메톡시-3-메틸페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
실시예 11C. (R)-(6-((3-클로로-4-메톡시페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
실시예 11D. (R)-(6-((3-플루오로-4-메톡시페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
실시예 11E. (R)-(6-((2-플루오로-4-메틸페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
실시예 11F. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-(m-톨릴설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-4-일)메타논,
실시예 11G. (R)-3-((1-(4-플루오로페닐)-4a-피콜리노일-4a,5,7,8-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-6(4H)-일)설포닐)벤조니트릴,
실시예 11H. (R)-(6-((4-(디플루오로메톡시)페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
실시예 11I. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((3-(트리플루오로메톡시)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
실시예 11J. (R)-(6-((3,5-디플루오로페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
실시예 11K. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-토실-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-4-일)메타논,
실시예 11L. (R)-(6-((3-(디플루오로메톡시)페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
실시예 11M. (R)-(6-((3,4-디메틸페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
실시예 11N. (R)-(6-((3,5-디메틸페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
실시예 11O. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((6-메틸피리딘-2-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
실시예 11P. (R)-(6-((3,4-디플루오로페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
실시예 11Q. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((3,4,5-트리플루오로페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
실시예 11R. (R)-(6-((3-클로로-4-플루오로페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
실시예 11S. (R)-3-((1-(4-플루오로페닐)-4a-(4-메틸피콜리노일)-4a,5,7,8-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-6(4H)-일)설포닐)벤조니트릴,
실시예 11T. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-메틸피리딘-2-일)메타논,
실시예 11U. (R)-(6-((3,4-디플루오로페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-메틸피리딘-2-일)메타논,
실시예 11V. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-메틸-1H-이미다졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-메틸피리딘-2-일)메타논,
실시예 11W. (R)-(6-((3,5-디플루오로페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-메틸피리딘-2-일)메타논,
실시예 11X. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((3,4,5-트리플루오로페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-메틸피리딘-2-일)메타논,
실시예 11Y. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((3-(메틸설포닐)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
실시예 11Z. (R)-3-((1-(4-플루오로페닐)-4a-피콜리노일-4a,5,7,8-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-6(4H)-일)설포닐)벤조산,
실시예 11AA. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((3-(메톡시메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
실시예 11AB. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-메틸-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
실시예 11AC. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((2,3,4-트리플루오로페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
실시예 11AD. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
실시예 11AE. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-메틸피리딘-2-일)메타논,
실시예 11AF. (R)-(6-((3,4-디클로로페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
실시예 11AG. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-메틸피리딘-2-일)메타논,
실시예 11AH. (R)-(6-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-메틸피리딘-2-일)메타논,
실시예 11AI. (R)-(6-((1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-메틸피리딘-2-일)메타논,
실시예 11AJ. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-메틸피리딘-2-일)메타논,
실시예 11AK. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-메틸피리딘-2-일)메타논,
실시예 11AL. (R)-(6-((4-플루오로-3-메틸페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-메틸피리딘-2-일)메타논,
실시예 11AM. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-메틸-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-메틸피리딘-2-일)메타논,
실시예 11AN. (R)-(6-((2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-메틸피리딘-2-일)메타논,
실시예 11AO. (R)-5-((1-(4-플루오로페닐)-4a-(4-메틸피콜리노일)-4a,5,7,8-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-6(4H)-일)설포닐)-1-메틸인돌린-2-온,
실시예 11AP. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((3-(메틸설포닐)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-메틸피리딘-2-일)메타논,
실시예 11AQ. (R)-(6-((1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-메틸피리딘-2-일)메타논,
실시예 11AR. (R)-(6-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-메틸피리딘-2-일)메타논,
실시예 11AS. (R)-(6-((3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-메틸피리딘-2-일)메타논,
실시예 11AT. (R)-(6-((3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
실시예 11AU. (R)-3-((4a-(4-에틸피콜리노일)-1-(4-플루오로페닐)-4a,5,7,8-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-6(4H)-일)설포닐)벤조니트릴,
실시예 11AV. (R)-(4-에틸피리딘-2-일)(1-(4-플루오로페닐)-6-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)메타논,
실시예 11AW. (R)-3-((1-(4-플루오로페닐)-4a-(4-메틸피콜리노일)-4a,5,7,8-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-6(4H)-일)설포닐)벤조산,
실시예 11AX. (R)-(6-((3,5-디메틸이속사졸-4-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-메틸피리딘-2-일)메타논,
실시예 11AY. (R)-(6-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
실시예 11AZ. (R)-(1-페닐-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
실시예 11BA. (R)-(6-((1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-메틸피리딘-2-일)메타논,
실시예 11BB. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-메틸피리딘-2-일)메타논,
실시예 11BC. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-메틸피리딘-2-일)메타논,
실시예 11BD. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((5-메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-메틸피리딘-2-일)메타논,
실시예 11BE. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
실시예 11BF. (R)-(6-((4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
실시예 11BG. (R)-(6-((3-클로로-4-메틸페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
실시예 11BH. (R)-(6-((3,4-디플루오로페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(2-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일)메타논,
실시예 11BI. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논,
실시예 11BJ. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
실시예 11BK. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((5-메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논,
실시예 11BL. (R)-3-((1-(4-플루오로페닐)-4a-(4-(트리플루오로메틸)피콜리노일)-4a,5,7,8-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-6(4H)-일)설포닐)벤조니트릴,
실시예 11BM. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논,
실시예 11BN. (R)-(6-((1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논,
실시예 11BO. (R)-(6-((1H-피라졸-4-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논,
실시예 11BP. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
실시예 11BQ. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((3,4,5-트리플루오로페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논,
실시예 11BR. (R)-(1-(4-클로로페닐)-6-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논,
실시예 11BS. (R)-(6-((1H-피라졸-4-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
실시예 11BT. (R)-(6-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)설포닐)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
실시예 11BU. (R)-(6-((3,4-디플루오로페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-4-일)메타논,
실시예 11BV. (R)-(6-((1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논,
실시예 11BW. (R)-(6-((1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논,
실시예 11BX. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-메틸-1H-이미다졸-2-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논,
실시예 11BY. (R)-(6-((1-에틸-1H-이미다졸-4-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논,
실시예 11BZ. (R)-(6-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-4-일)메타논,
실시예 11CA. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-프로필-1H-피라졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
실시예 11CB. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
실시예 11CC. (R)-(6-((3,4-디클로로페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메타논,
실시예 11CD. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
실시예 11CE. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논,
실시예 11CF. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논,
실시예 11CG. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논,
실시예 11CH. (R)-(6-((2-에틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
실시예 11CI. (R)-(6-((1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
실시예 11CJ. (R)-(6-((1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
실시예 11CK. (R)-(6-((2-에틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논,
실시예 11CL. (R)-(6-((1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논,
실시예 11CM. (R)-(6-((1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논,
실시예 11CN. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((2-프로필-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
실시예 11CO. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-프로필-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
실시예 11CP. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
실시예 11CQ. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((2-프로필-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-4-일)메타논,
실시예 11CR. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-프로필-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-4-일)메타논,
실시예 11CS. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-4-일)메타논,
실시예 11CT. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((2-이소프로필-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
실시예 11CU. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-이소프로필-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
실시예 11CV. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-이소프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
실시예 11CW. (R)-(6-((1-에틸-1H-피라졸-5-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-4-일)메타논,
실시예 11CX. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-프로필-1H-피라졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논,
실시예 11CY. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-4-일)메타논,
실시예 11CZ. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-프로필-1H-피라졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-4-일)메타논,
실시예 12. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논,
실시예 12A. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-(m-톨릴설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논,
실시예 12B. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((3-메톡시페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논,
실시예 12C. (R)-(6-((3-플루오로-4-메틸페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논,
실시예 12D. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-(페닐설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논,
실시예 12E. (R)-(6-((3-클로로페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논,
실시예 12F. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-(m-톨릴설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(5-메틸피리딘-2-일)메타논,
실시예 12G. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-(m-톨릴설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-메틸피리딘-2-일)메타논,
실시예 12H. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-(m-톨릴설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(6-메틸피리딘-2-일)메타논,
실시예 12I. (R)-(6-((4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논,
실시예 12J. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((3,4,5-트리플루오로페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논,
실시예 12K. (R)-(6-((3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논,
실시예 12L. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(5-메틸티아졸-2-일)메타논,
실시예 12M. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-메틸티아졸-2-일)메타논,
실시예 12N. (R)-(6-((3,4-디클로로페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논,
실시예 12O. (R)-(6-((3,4-디클로로페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(5-메틸티아졸-2-일)메타논,
실시예 12P. (R)-(6-((3,4-디플루오로페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논,
실시예 12Q. (R)-(6-((3,4-디플루오로페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(5-메틸티아졸-2-일)메타논,
실시예 12R. (R)-(6-((4-클로로-3-플루오로페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(5-메틸티아졸-2-일)메타논,
실시예 12S. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(5-메틸티아졸-2-일)메타논,
실시예 12T. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(5-메틸티아졸-2-일)메타논,
실시예 12U. (R)-(6-((1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(5-메틸티아졸-2-일)메타논,
실시예 12V. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(5-메틸티아졸-2-일)메타논,
실시예 12W. (R)-(6-((1-에틸-1H-피라졸-5-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논,
실시예 12X. (R)-(6-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논,
실시예 12Y. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-프로필-1H-피라졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논,
실시예 13. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-토실-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메타논,
실시예 13A. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-(m-톨릴설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메타논,
실시예 14. (R)-3-((1-(4-플루오로페닐)-4a-피콜리노일-4a,5,7,8-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-6(4H)-일)설포닐)-N,N-디메틸벤즈아미드,
실시예 15. (R)-(6-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논,
실시예 15A. (R)-피리딘-2-일(1-(피리딘-3-일)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)메타논,
실시예 15B. (R)-(6-((3,4-디클로로페닐)설포닐)-1-페닐-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
실시예 15C. (R)-(6-((3,4-디클로로페닐)설포닐)-1-(3,4-디플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
실시예 15D. (R)-(6-((3,5-디플루오로-4-메톡시페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
실시예 16. (R)-(6-((6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
실시예 17. (R)-5-((1-(4-플루오로페닐)-4a-피콜리노일-4a,5,7,8-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-6(4H)-일)설포닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온,
실시예 18. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논,
실시예 19. (R)-(6-((3,4-디클로로페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-4-일)메타논,
또는 이들의 염 및 이성질체일 수 있다.
일부 구체예에서, 화학식(I)의 화합물은
(R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-4-일)메타논,
(R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-4-일)메타논, 또는
(R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-4-일)메타논일 수 있다.
일부 구체예에서, 화학식(I)의 화합물은
(R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
(R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논, 또는
(R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논일 수 있다.
일부 구체예에서, 화학식(I)의 화합물은
(R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((2-프로필-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논,
(R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-프로필-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논, 또는
(R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논일 수 있다.
일부 구체예에서, 화학식(I)의 화합물은
(R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논,
(R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논, 또는
(R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논일 수 있다.
일부 구체예에서, 화학식(I)의 화합물은
(R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((2-프로필-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논,
(R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-프로필-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논, 또는
(R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논일 수 있다.
일부 구체예에서, 화학식(I)의 화합물은
(R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
(R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논,
(R)-(6-((3,4-디플루오로페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
(R)-(6-((3,4-디클로로페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
(R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논,
(R)-(6-((3,4-디클로로페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논,
(R)-(6-((3,4-디클로로페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(5-메틸티아졸-2-일)메타논,
(R)-(6-((3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
(R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논,
(R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논,
(R)-(6-((1-에틸-1H-피라졸-5-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논, 또는
(R)-(6-((3,4-디클로로페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-4-일)메타논일 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 화학식(II)의 화합물을 포함할 수 있다:
Figure 112014125917396-pct00006
상기 식에서,
R1, R2, R3, 고리 J 및 아래 첨자 n은 상기 기술된 바와 같다.
화학식(II)의 R3가 4-F-페닐인 경우, 화학식(II)의 화합물은 하기 구조를 지닐 수 있다:
Figure 112014125917396-pct00007
다르게는, 화학식(II)의 화합물은 하기 구조를 지닐 수 있다:
Figure 112014125917396-pct00008
일부 구체예에서, 화학식(II)의 화합물은
중간체 3. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)-(R/S)-메탄올,
중간체 4. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-3-일)-(R/S)-메탄올,
중간체 5. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-(R/S)-메탄올,
중간체 6. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)-(R/S)-메탄올,
중간체 7. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(옥사졸-4-일)-(R/S)-메탄올,
중간체 8. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(푸란-2-일)-(R/S)-메탄올,
중간체 9. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티오펜-2-일)-(R/S)-메탄올,
중간체 15. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-(R/S)-메탄올,
중간체 16. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(옥사졸-2-일)-(R/S)-메탄올,
중간체 17. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-(m-톨릴설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(옥사졸-2-일)-(R/S)-메탄올,
중간체 18. (R)-(6-((3,5-디플루오로페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-메톡시피리딘-2-일)-(R/S)-메탄올,
중간체 19. (R)-(4-에틸피리딘-2-일)(1-(4-플루오로페닐)-6-((3,4,5-트리플루오로페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)-(R/S)-메탄올,
중간체 20. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((3,4,5-트리플루오로페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-메톡시피리딘-2-일)-(R/S)-메탄올, 또는
중간체 62. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-(m-톨릴설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리미딘-2-일)-(R/S)-메탄올일 수 있다.
화학식( II )의 화합물
Figure 112014125917396-pct00009
Figure 112014125917396-pct00010
본 발명의 화합물은 또한 이들의 염 및 이성질체로서 존재할 수 있다. 몇몇 구체예에서, 본 발명의 화합물은 이들의 염 형태를 포함한다. 적용가능한 염 형태의 예는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 메탄설포네이트, 니트레이트, 말레에이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타르트레이트(예를 들어, (+)-타르트레이트, (-)-타르트레이트 또는 라세미 혼합물을 포함하는 이들의 혼합물), 석시네이트, 벤조에이트, 및 글루탐산과 같은 아미노산과의 염을 포함한다. 이들 염은 당업자들에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 염기성 작용기를 함유하는 경우, 산 부가 염이 중성 형태의 이러한 화합물을 순수한 또는 적합한 불활성 용매 중에서 충분량의 요망하는 산과 접촉시킴으로써 얻어질 수 있다. 허용되는 산 부가 염의 예는 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 일수소탄산, 인산, 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 요오드화수소산, 또는 인산 등과 같은 무기산으로부터 유래된 것들 뿐만 아니라 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산 말레산, 말론산, 벤조산, 석신산, 수베르산, 푸마르산, 락트산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨릴설폰산, 시트르산, 타르타르산, 및 메탄설폰산등과 같은 유기 산으로부터 유래된 염을 포함한다. 또한, 아미노산의 염, 예컨대 아르기네이트 등, 및 글루쿠론산 또는 갈락투노르산 등과 같은 유기산의 염이 포함된다(참조예: Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). 본 발명의 소정의 특정 화합물은 염기성 산성 작용기를 함유하여 화합물이 염기 부가 염으로 전환되게 한다. 적합한 약제학적으로 허용되는 염에 대한 추가 정보는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985]에서 확인될 수 있으며, 이 문헌은 본원에 참고로 포함된다.
중성 형태의 화합물은 바람직하게 염을 염기 또는 산과 접촉시키고 통상적인 방법으로 모 화합물을 분리시킴으로써 생성될 수 있다. 모 형태의 화합물은 특정 물리적 성질, 예컨대 극성 용매 중에서의 용해도에서 다양한 염 형태들과 차이가 난다.
본 발명의 특정 화합물은 비용매화된 형태 뿐만 아니라 수화된 형태를 포함하는 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 동등하고, 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명의 특정 화합물은 다결정형 또는 무정형으로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 발명에 의해 고려되는 용도에 대해 동등하고 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 의도된다.
본 발명의 특정 화합물은 비대칭 탄소 원자(광학 중심) 또는 이중 결합을 가지는데, 아미노산에 대한 (R)- 또는 (S)-로서, 또는 (D)- 또는 (L)-로서의 절대 입체 화학의 측면에서 정의될 수 있는 거울상 이성질체, 라세미체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 기하 이성질체, 입체 이성질체 형태, 및 각각의 이성질체는 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명의 화합물은 너무 불안정하여 합성 및/또는 분리할 수 없는 것으로 당업계에 공지된 것들은 포함하지 않는다. 본 발명은 라세미 및 광학적 순수 형태의 화합물을 포함하는 것을 의도한다. 광학적으로 활성인 (R)- 또는 (S)-, 또는 (D)- 또는 (L)-이성질체는 키랄 신톤(synthon) 또는 키랄 시약을 사용하여 제조할 수 있거나, 통상적인 기법을 이용하여 분해할 수 있다.
이성질체는 동일한 수 및 종류의 원자를 지녀서 동일한 분자량을 지니지만 원자의 구조적 배열 또는 구성에 있어서 차이가 나는 화합물을 포함한다.
당업자들에게는, 본 발명의 특정 화합물이 호변이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 이러한 모든 호변이성질체 형태의 화합물은 본 발명의 범위 내에 있음이 자명할 것이다. 호변 이성질체는 평형 상태로 존재하고 어느 한 이성질체 형태로부터 다른 이성질체 형태로 용이하게 전환되는 둘 이상의 구조적 이성질체 중 어느 하나를 지칭한다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에서 묘사된 구조식은 또한 구조식의 모든 입체화학 형태, 즉, 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배열을 포함함을 의미한다. 그러므로, 본 발명의 단일 입체화학 이성질체 뿐만 아니라 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체 혼합물은 본 발명의 범위 내에 있는 것이다.
달리 명시되지 않는 한, 본 발명의 화합물은 또한 이러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 비중립 비율의 원자 동위원소(isotope)를 함유할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 방사성 동위원소, 예를 들어, 중수소(2H), 삼중수소(3H), 요오드-125(125I), 탄소-13(13C), 또는 탄소-14(14C)로 방사선표지될 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소 변이형은 방사성이거나 아니거나 간에 본 발명의 범위 내에 포함된다.
염 형태 이외에, 본 발명은 프로드러그 형태인 화합물을 제공한다. 본원에 기재된 화합물의 프로드러그는 생리학적 조건 하에서 용이하게 화학적 변화를 거쳐 본 발명의 화합물을 제공하는 그러한 화합물이다. 또한, 프로드러그는 생체외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 프로드러그는 적절한 효소 또는 화학적 시약을 사용하여 경피 패취 저장기(transdermal patch reservoir)에 넣는 경우, 본 발명의 화합물로 천천히 전환될 수 있다.
본 발명의 화합물은 당업자들에게 공지되어 있는 여러 방법에 의해(Comprehensive Organic Transformations Richard C. Larock, 1989 참조) 또는 일반적으로 널리 알려져 있는 합성 방법을 적절히 조합함으로써 합성될 수 있다. 본 발명의 화합물을 합성하는데 유용한 기술은 관련 기술의 기술자들에게 쉽게 확인할 수 있고 접근가능하다. 하기 논의는 본 발명의 화합물을 어셈블링하는데 사용하기 위해 입수가능한 특정의 다양한 방법을 설명하기 위해 제시된다. 그러나, 이러한 논의는 본 화합물을 제조함에 있어서 유용한 반응의 범위 또는 반응 순서를 한정하려는 것은 아니다. 당업자는 화합물을 제조하는 그 밖의 방법이 본 발명에 유용함을 인지할 수 있다. 도 1, 도 2 및 표 1의 일부 화합물이 관련 입체화학을 나타낼 수 있기는 하지만, 그러한 화합물은 라세미 혼합물로서, 또는 다른 거울상이성질체로서 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물은 도 1에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다. 출발 물질은 상업적 공급원으로부터 공지된 합성 방법을 사용함으로써, 그리고 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 제7,928,237호에 기술된 방법을 사용함으로써 입수될 수 있다. 에스테르 I은 용매, 예컨대 에테르 또는 테트라하이드로푸란, 또는 유사한 비양성자성 용매 중에서의 적합한 유기금속 시약, 예컨대 그리그나르드(Grignard) 시약, 유기리튬 시약, 유기보론 시약, 유기세륨 시약 또는 유기아연 시약과의 반응에 의해 케톤으로 전환된다. 화학식(IV)의 케톤은 또한 화학식(II)의 알데히드를 적합한 유기금속 시약과 반응시킨 후, 형성된 화학식(III)의 알코올을 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 적합한 산화제, 예컨대 데스-마틴(Dess-Martin) 퍼아이오디난 시약으로 산화시킴으로써 제조된다. 3차-부톡시카르보닐 보호기는 임의로 용매, 예컨대 디옥산, 에탄올 또는 테트라하이드로푸란, 바람직하게는 디옥산 중에서, 무수 또는 수성 조건 하에서 산, 예컨대 HCl, HBr, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔설폰산 또는 메탄설폰산, 바람직하게는 HCl 또는 트리플루오로아세트산으로 처리함으로써 IV로부터 제거된다. 아민(V)는 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄, 톨루엔 또는 테트라하이드로푸란, 바람직하게는 디클로로메탄 중에서, 염기, 예컨대 N,N-디-이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민의 존재 하에, 적합한 치환된 설포닐 할라이드, 예컨대 설포닐 클로라이드(VI)로 처리함으로써 화학식(1)의 화합물로 전환된다. 아민(V)의 분리 없이 동일계에서 설포닐화 반응을 수행하는 것이 용이할 수 있다. 화학식(1)의 화합물은 또한 아민(V)을 할로-치환된 설포닐 클로라이드(VII)와 반응시키는 것으로 시작하여 VIII(여기서, X는 할로겐을 나타낸다)로 예시되는 할로-치환된 설폰아미드 유도체를 수득하는 2-단계 시퀀스로 화학식(V)의 아민으로부터 제조될 수 있다. 할로겐 치환체(X)는 당업자들에게 공지되어 있는 어떠한 표준 방법에 의해 치환체 R2에서 전환될 수 있다. 예를 들어, R2가 아미노 치환체 NR'R"(여기서, NR'R"은 비사이클릭(acyclic) 또는 사이클릭 아민일 수 있다)인 경우, 이는 화학식(VIII)의 화합물을 불활성 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란, 톨루엔 또는 N,N-디메틸포름아미드 중에서 팔라듐 촉매 (예를 들어, BINAP/Pd2(dba)3) 및 염기(예를 들어, 소듐 또는 포타슘 3차-부톡사이드)의 존재 하에, 임의로 마이크로파 조건 하에서 아민 HNR'R"으로 처리함으로써 도입되어 화학식(1)의 화합물을 얻을 수 있다. 대안적으로, X가 불소 또는 염소를 나타내고, R2가 아미노 치환체 NR'R"를 나타내는 경우, R2는 X의 직접적인 친핵성 치환에 의해 도입될 수 있다. 이는 화학식(VIII)의 화합물을 임의로 승온에서, 임의로 마이크로파 조건 하에서, 임의로 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴 또는 N-메틸피롤리딘 중에서 아민과 반응시킴에 의해서와 같이 당업자들에게 공지되어 있는 어떠한 표준 방법을 사용하여 달성될 수 있다.
대안적으로, 화학식(1)의 화합물은 도 2에 도시된 바와 같이 제조된다. 3차-부톡시카르보닐 보호기는 임의로 용매, 예컨대 디옥산, 에탄올 또는 테트라하이드로푸란, 바람직하게는 디옥산 중에서, 무수 또는 수성 조건 하에서, 산, 예컨대 HCl, HBr, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔설폰산 또는 메탄설폰산, 바람직하게는 HCl 또는 트리플루오로아세트산으로 처리함으로써 I로부터 제거된다. 아민(IX)은 화학식(V)의 아민의 화학식(1)의 설폰아미드로의 전환에 대해 기술된 바와 같이 화학식(X)의 설폰아미드로 전환된다. 화학식(X)의 화합물 중 에스테르기는 환원제, 예컨대 DIBAL-H, LiAlH4 또는 RED-AL, 바람직하게는 DIBAL-H를 사용하여 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 벤젠 또는 톨루엔, 바람직하게는 디클로로메탄 중에서 화학식(XI)의 알데하이드로 전환된다. 에스테르를 알코올로 환원시키고, 이후 알코올을 화학식(XI)의 알데하이드로 산화시키는 것을 포함하는 2-단계 공정을 사용하여 X를 XI로 전환시키는 것이 용이할 수 있다. 산화는 어떠한 적합한 절차, 예컨대 스원(Swern) 반응, 또는 산화제, 예컨대 데스-마틴 퍼아이오디난 시약을 사용하여 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 수행될 수 있다. 화학식(XI)의 알데하이드는 적합한 유기금속 시약, 예컨대 그리그나르드 시약, 유기리튬 시약, 유기보론 시약, 유기세륨 시약, 또는 유기아연 시약을 사용하여 화학식(XII)의 알코올로 전환된다. 화학식(XII)의 알코올은 산화에 의해 화학식(1)의 케톤으로 전환된다. 적합한 산화 조건은 스원 반응 및 데스-마틴 퍼아이오디난 시약의 사용을 포함한다. 대안적으로, 화학식(X)의 에스테르는 적합한 유기금속 시약을 사용하여 화학식(1)의 케톤으로 직접 전환된다.
IV . 약제학적 조성물
일부 구체예에서, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 부형제 및 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 또한 항염 글루코코르티코스테로이드를 포함한다.
항염 글루코코르티코스테로이드
본 발명에 사용하기에 적합한 항염 글루코코르티코스테로이드는 GR에 결합하는 그러한 글루코코르티코스테로이드를 포함하여, 알클로메타손, 알클로메타손 디프로피오네이트, 베클로메타손, 베클로메타손 디프로피오네이트, 베타메타손, 베타메타손 부티레이트 프로피오네이트, 베타메타손 디프로피오네이트, 베타메타손 발레레이트, 부데소나이드, 시클레소나이드, 클로베타솔, 클로베타솔 프로피오네이트, 클로코르톨론, 클로코르톨론 피발레이트, 코르텍솔론, 코르티솔, 코르티스포린, 코르티바졸, 데플라자코르트, 데프로돈, 데프로돈 프로피오네이트, 데소나이드, 덱사메타손, 덱사메타손 아세테이트, 덱사메타손 시페실레이트, 덱사메타손 팔미테이트, 디플루프레드네이트, 플루드록시코르타이드, 플루니솔라이드, 플루오시놀론, 플루오시놀론 아세토나이드, 플루오시노나이드, 플루코르톨론, 플루오로메톨론, 플루티카손, 플루티카손 프로피오네이트, 플루티카손 푸로에이트, 할시노나이드, 할로메타손, 할로프레돈, 할로프레돈 아세테이트, 하이드로코르티손, 하이드로코르티손 17-부티레이트, 하이드로코르티손 아세포네이트, 하이드로코르티손 아세테이트, 하이드로코르티손 프로부테이트, 하이드로코르티손 소듐 석시네이트, 로테프레드놀, 로테프레드놀 에타보네이트, 메프레드니손, 메틸프레드니솔론, 메틸프레드니솔론 아세포네이트, 메틸프레드니솔론 설레프타네이트, 모메타손, 모메타손 푸로에이트, 나플로코르트, 19-노르데옥시코르티코스테론, 19-노르프로게스테론, 오토바이오틱(otobiotic), 옥사자코르트, 파라메타손, 프레드니카르베이트, 프레드니솔론, 프레드니솔론 파르네실레이트, 프레드니손, 프레드니손 소듐 포스페이트, 프레드닐리덴, 프록토세딜, 리멕솔론, 토브라덱스, 트리암시놀론, 트리암시놀론 헥사세토나이드, 트리멕솔론, 울로베타솔, 울로베타솔 프로피오네이트, 11β-(4-디메틸아미노에톡시페닐)-17α-프로피닐-17β-하이드록시-4,9에스타디엔-3-온(RU009), 17β-하이드록시-17α-19-(4-메틸페닐)안드로스타-4,9(11)-디엔-3-온(RU044), 및 이들의 염 및 에스테르 형태를 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 사용하기에 적합한 추가의 항염 글루코코르티코스테로이드는 콜레스테롤로부터 유도될 수 있고, 수소화된 사이클로펜타노퍼하이드로페난트렌 고리계에 의해 특징되는 천연 또는 합성 스테로이드 글루코코르티코이드를 포함하나 이로 제한되지 않는다. 적합한 글루코코르티코스테로이드는 또한 11-알파,17-알파,21-트리하이드록시프레근-4-엔-3,20-디온; 11-베타,16-알파,17,21-테트라하이드록시프레근-4-엔-3,20-디온; 11-베타,16-알파,17,21-테트라하이드록시프레근-1,4-디엔-3,20-디온; 11-베타,17-알파,21-트리하이드록시-6-알파-메틸프레근-4-엔-3,20-디온; 11-데하이드로코르티코스테론; 11-데옥시코르티솔; 11-하이드록시-1,4-안드로스타디엔-3,17-디온; 11-케토테스토스테론; 14-하이드록시안드로스트-4-엔-3,6,17-트리온; 15,17-디하이드록시프로게스테론; 16-메틸하이드로코르티손; 17,21-디하이드록시-16-알파-메틸프레그나-1,4,9(11)-트리엔-3,20-디온; 17-알파-하이드록시프레근-4-엔-3,20-디온; 17-알파-하이드록시프레그네놀론; 17-하이드록시-16-베타-메틸-5-베타-프레근-9(11)-엔-3,20-디온; 17-하이드록시-4,6,8(14)-프레그나트리엔-3,20-디온; 17-하이드록시프레그나-4,9(11)-디엔-3,20-디온; 18-하이드록시코르티코스테론; 18-하이드록시코르티손; 18-옥소코르티솔; 21-아세톡시프레그네놀론; 21-데옥시알도스테론; 21-데옥시코르티손; 2-데옥시엑디손; 2-메틸코르티손; 3-데하이드로엑디손; 4-프레그넨-17-알파,20-베타, 21-트리올-3,11-디온; 6,17,20-트리하이드록시프레근-4-엔-3-온; 6-알파-하이드록시코르티솔; 6-알파플루오로프레드니솔론; 6-알파-메틸프레드니솔론; 6-알파-메틸프레드니솔론-21-아세테이트; 6-알파-메틸프레드니솔론 21-헤미석시네이트 소듐 염, 6-베타하이드록시 코르티솔, 6-알파, 9-알파-디플루오로프레드니솔론 21-아세테이트 17-부티레이트, 6-하이드록시코르티코스테론; 6-하이드록시덱사메타손; 6-하이드록시프레드니솔론; 9-플루오로코르티손; 알클로메타손 디프로피오네이트; 알게스톤; 알파덤; 아마디논; 암시노나이드; 아나게스톤; 안드로스테네디온; 아네코르타브 아세테이트; 베클로메타손; 베클로메타손 디프로피오네이트; 베타메타손 17-발레레이트; 베타메타손 소듐 아세테이트; 베타메타손 소듐 포스페이트; 베타메타손 발레레이트; 발라스테론; 부데소나이드; 칼루스테론; 클로마디논; 클로로프레드니손; 클로로프레드니손 아세테이트; 콜레스테롤; 시클레소나이드; 클로베타솔; 클로베타솔 프로피오네이트; 클로베타손; 클로코르톨론; 클로코르톨론 피발레이트; 클로게스톤; 클로프레드놀; 코르티코스테론; 코르티솔; 코르티솔 아세테이트; 코르티솔 부티레이트; 코르티솔 시피오네이트; 코르티솔 옥타노에이트; 코르티솔 소듐 포스페이트; 코르티솔 소듐 석시네이트; 코르티솔 발레레이트; 코르티손; 코르티손 아세테이트; 코르티바졸; 코르토독손; 다투라올론; 데플라자코르트, 21-데옥시코르티솔, 데하이드로에피안드로스테론; 델마디논; 데옥시코르티코스테론; 데프로돈; 데스시놀론; 데소나이드; 데속시메타손; 덱사펜; 덱사메타손; 덱사메타손 21-아세테이트; 덱사메타손 아세테이트; 덱사메타손 소듐 포스페이트; 디클로리손; 디플로라손; 디플로라손 디아세테이트; 디플루코르톨론; 디플루프레드네이트; 디하이드로엘라스테리신 a; 도모프레드네이트; 독시베타솔; 엑디손; 엑디스테론; 에목솔론; 엔드리손; 에녹솔론; 플라자코르트; 플루시놀론; 플루클로로나이드; 플루드로코르티손; 플루드로코르티손 아세테이트; 플루게스톤; 플루메타손; 플루메타손 피발레이트; 플루목소나이드; 플루니솔라이드; 플루오시놀론; 플루오시놀론 아세토나이드; 플루오시노나이드; 플루오코르틴 부틸; 9-플루오로코르티손; 플루코르톨론; 플루오로하이드록시안드로스테네디온; 플루오로메톨론; 플루오로메톨론 아세테이트; 플루옥시메스테론; 플루페롤론 아세테이트; 플루프레드니덴; 플루프레드니솔론; 플루안드레놀라이드; 플루티카손; 플루티카손 프로피오네이트; 폰네볼론; 폰네스탄; 폰노코르탈; 게스토노론; 글리데리닌; 할시노나이드; 할로베타솔 프로피오네이트; 할로메타손; 할로프레돈; 할로프로게스테론; 하이드로코르타메이트; 하이드로코르티손 시피오네이트; 하이드로코르티손; 하이드로코르티손; 21-부티레이트; 하이드로코르티손 아세포네이트; 하이드로코르티손 아세테이트; 하이드로코르티손 부테프레이트; 하이드로코르티손 부티레이트; 하이드로코르티손 시피오네이트; 하이드로코르티손 헤미석시네이트; 하이드로코르티손 프로부테이트; 하이드로코르티손 소듐 포스페이트; 하이드로코르티손 소듐 석시네이트; 하이드로코르티손 발레레이트; 하이드록시프로게스테론; 이노코스테론; 이소플루프레돈; 이소플루프레돈 아세테이트; 이소프레드니덴; 로테프레드놀 에타보네이트; 메클로리손; 메코르톨론; 메드로게스톤; 메드록시프로게스테론; 메드리손; 메게스트롤; 메게스트롤 아세테이트; 멜렌게스트롤; 메프레드니손; 메탄드로스트에놀론; 메틸프레드니솔론; 메틸프레드니솔론 아세포네이트; 메틸프레드니솔론 아세테이트; 메틸프레드니솔론 헤미석시네이트; 메틸프레드니솔론 소듐 석시네이트; 메틸테스토스테론; 메트리볼론; 모메타손; 모메타손 푸로에이트; 모메타손 푸로에이트 모노하이드레이트; 니손; 노메게스트롤; 노르게스토메트; 노르비니스테론; 옥시메스테론; 파라메타손; 파라메타손 아세테이트; 포나스테론; 프레드니카르베이트; 프레드니솔라메이트; 프레드니솔론; 프레드니솔론 21-디에틸아미노아세테이트; 프레드니솔론 21-헤미석시네이트; 프레드니솔론 아세테이트; 프레드니솔론 파메실레이트; 프레드니솔론 헤미석시네이트; 프레드니솔론-21 (베타-D-글루쿠로나이드); 프레드니솔론 메타설포벤조에이트; 프레드니솔론 소듐 포스페이트; 프레드니솔론 스테아글레이트; 프레드니솔론 테부테이트; 프레드니솔론 테트라하이드로프탈레이트; 프레드니손; 프레드니발; 프레드닐리덴; 프레그네놀론; 프로시노나이드; 트랄로나이드; 프로게스테론; 프로메게스톤; 라폰티스테론; 리멕솔론; 록시볼론; 루브로스테론; 스티조필린; 틱소코르톨; 톱테론; 트리암시놀론; 트리암시놀론 아세토나이드; 트리암시놀론 아세토나이드 21-팔미테이트; 트리암시놀론 베네토나이드; 트리암시놀론 디아세테이트; 트리암시놀론 헥사세토나이드; 트리메게스톤; 투르케스테론; 및 워르트만닌을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 사용하기에 적합한 추가의 항염 글루코코르티코스테로이드는 알클로메타손, 베클로메타손, 베타메타손, 부데소나이드, 시클레소나이드, 클로베타솔, 클로코르톨론, 코르텍솔론, 코르티솔, 코르티스포린, 코르티바졸, 데플라자코르트, 데프로돈, 데소나이드, 덱사메타손, 디플루프레드네이트, 플루드록시코르타이드, 플루니솔라이드, 플루오시놀론, 플루오시노나이드, 플루코르톨론, 플루오로메톨론, 플루티카손, 할시노나이드, 할로메타손, 할로프레돈, 하이드로코르티손, 로테프레드놀, 메프레드니손, 메틸프레드니솔론, 모메타손, 나플로코르트, 19-노르데옥시코르티코스테론, 19-노르프로게스테론, 오토바이오틱, 옥사자코르트, 파라메타손, 프레드니카르베이트, 프레드니솔론, 프레드니손, 프레드닐리덴, 프록토세딜, 리멕솔론, 토브라덱스, 트리암시놀론, t리멕솔론, 울로베타솔, 11β-(4-디메틸아미노에톡시페닐)-17α-프로피닐-17β-하이드록시-4,9에스타디엔-3-온(RU009), 및 17β-하이드록시-17α-19-(4-메틸페닐)안드로스타-4,9(11)-디엔-3-온(RU044)을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명의 항염 글루코코르티코스테로이드는 염, 수화물, 용매화물 및프로드러그 형태를 포함한다. 또한, 본 발명의 항염 글루코코르티코스테로이드는 상기 기술된 것들의 이성질체 및 대사물을 포함한다.
염은 설페이트, 시트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 니트레이트, 바이설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 포스폰산, 이소니코티네이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 올레에이트, 탄네이트, 판토테네이트, 바이타르트레이트, 아스코르베이트, 석시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 및 파모에이트(즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)) 염을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다. 그 밖의 염은 알칼리 금속 염, 예컨대 소듐 염, 및 포타슘 염; 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 염, 및 마그네슘 염; 알루미늄 염; 및 암모늄 염을 포함하는, 무기 염기를 지닌 염을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다. 유기 염기를 지닌 그 밖의 염은 디에틸아민, 디에탄올아민, 메글루민, 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민을 지닌 염을 포함한다.
항염 글루코코르티코스테로이드의 천연 형태는 염을 염기 또는 산과 접촉시키고, 모 항염 글루코코르티코스테로이드를 통상적인 방식으로 분리시킴으로써 재생될 수 있다. 항염 글루코코르티코스테로이드의 모 형태는 특정 물리적 특성, 예컨대, 극성 용매 중으로 용해도에 있어서 여러 염 형태와 상이하지만, 다르게는 상기 염은 본 발명의 목적 상 화합물의 모 형태와 동일하다.
본 발명의 특정 항염 글루코코르티코스테로이드는 수화된 형태를 포함하는 용매화된 형태 뿐만 아니라 비용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 동일하고, 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명의 특정 항염 글루코코르티코스테로이드는 다결정형 또는 무정형으로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 발명에 의해 고려되는 용도에 대해 동일하고, 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.
본 발명의 특정 항염 글루코코르티코스테로이드는 비대칭 탄소 원자 (광학 중심) 또는 이중 결합을 지니며; 절대 입체화학에 있어서 아미노산에 대해 (R)- 또는 (S)-로서 또는, (D)- 또는 (L)-로서 정의될 수 있는 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 기하 이성질체, 입체이성질체 형태, 및 개개의 이성질체가 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명의 항염 글루코코르티코스테로이드는 너무 불안정하여 합성 및/또는 분리가 가능하지 않은 것들은 포함하지 않는다. 본 발명은 라세미 형태 및 광학적으로 순수한 형태의 항염 글루코코르티코스테로이드를 포함하는 것으로 의도된다. 광학적으로 순수한 (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)-이성질체는 키랄 신트론 또는 키랄 시약을 사용하여 분해되거나, 통상적인 기술을 사용하여 분리될 수 있다.
본 발명은 또한 프로드러그 형태로 존재하는 항염 글루코코르티코스테로이드를 제공한다. 본원에서 기술되는 항염 글루코코르티코스테로이드의 프로드러그는 본 발명의 화합물을 제공하는 생리학적 조건 하에서 화학적 변화가 용이하게 일어나는 그러한 항염 글루코코르티코스테로이드이다. 추가로, 프로드러그는 생체외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 발명의 항염 글루코코르티코스테로이드로 전환될 수 있다. 예를 들어, 프로드러그는 적합한 효소 또는 화학 시약과 함께 경피 패치 저장기 내에 배치되는 경우 본 발명의 항염 글루코코르티코스테로이드로 서서히 전환될 수 있다.
V. 제형
본 발명의 조성물은 광범위하게 다양한 경구, 비경구 및 국소 용량 형태로 제조하여 투여할 수 있다. 경구 제제는 환자가 소화하기에 적합한 정제, 환제, 분말제, 당의정, 캡슐, 액상제, 로젠지, 겔, 샤셋(cachet), 시럽, 슬러리, 현탁액 등을 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물은 주입, 즉 정맥내, 근육내, 피내, 피하, 십이지장내, 또는 복강내 투여할 수 있다. 또한, 본원에 기술된 화합물은 흡입, 예를 들면 비강내 투여도 할 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물은 경피 투여할 수 있다. 또한, 본 발명의 GR 조절제는 안내, 질내, 및 직장내 경로를 통해 좌약, 흡입, 분말 및 에어로졸 제형을 비롯한 제형으로 투여할 수 있다[예를 들면, 스테로이드 흡입제의 경우, 문헌(Rohatagi, J. Clin . Pharmacol. 35:1187-1193; Tjwa Ann . Allergy Asthma Immunol. 75:107-111, 1995) 참조]. 따라서, 또한 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제 및 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물로부터 약제학적 조성물을 제조하는 경우, 약제학적으로 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제제는 분말제, 정제, 환제, 캡슐, 샤셋, 좌약 및 산재성 과립제를 포함한다. 고체 담체는 하나 이상의 물질일 수 있고, 이들 물질은 또한 희석제, 향미제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제, 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수 있다. 제형 및 투여에 관한 기법에 대한 상세한 설명은 과학 및 특허 문헌에 잘 기재되어 있다[참조예:the latest edition of Remington's Pharmaceutical Sciences, Maack Publishing Co, Easton PA("문헌(Remington)")].
분말제에서, 담체는 미분 고형물이고, 이 미분 고형물은 미분 활성 성분과의 혼합물 형태로 존재한다. 정제에서는 활성 성분은 적합한 비율의 필요한 결합 특성을 보유하는 담체와 혼합되고, 요망하는 형상 및 크기로 치밀화된다. 분말제 및 정제는 본 발명의 화합물의 5% 또는 10% 내지 70%를 함유하는 것이 바람직하다.
적합한 고형 부형제는 마그네슘 카보네이트; 마그네슘 스테아레이트; 탈크; 펙틴; 덱스트린; 전분; 트라가칸트; 저 융점 왁스; 코코아 버터; 탄수화물; 락토즈, 수크로즈, 만니톨 또는 소르비톨을 포함하나 이로 제한되는 것은 아닌 당; 옥수수, 밀, 쌀, 감자 또는 다른 식물로부터 유래하는 전분; 셀룰로즈, 예를 들어 메틸 셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈, 또는 소듐 카르복시메틸셀룰로즈; 및 아라비아 검 및 트라가캔스 검을 포함한 검; 뿐만 아니라 젤라틴 및 콜라겐을 포함하지만, 이로 제한되지 않는 단백질을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다. 요망에 따라, 붕해제 및 가용화제, 예를 들어 가교 결합된 폴리비닐 피롤리돈, 한천, 알긴산 또는 이들의 염, 예를 들어 알긴산나트륨을 첨가할 수 있다.
당의정 코어는 적합한 코팅, 예를 들어 농축 당 용액을 구비하고 있으며, 또한 아라비아 검, 탈크, 폴리비닐피롤리돈, 카보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화티탄, 락커 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다. 염료 또는 안료는 제품 식별하기 위해서 또는 활성 화합물의 정량(즉, 용량)을 특징화시키기 위해서 정제 또는 당의정 코팅에 첨가할 수 있다. 또한, 본 발명의 약제학적 제제는 또한 예를 들면 젤라틴으로 제조된 푸시-핏(push-fit) 캡슐 뿐만 아니라 젤라틴으로 제조된 연질 밀봉 캡슐 및 코팅, 예를 들어 글리세롤 및 소르비톨을 사용하여 경구 사용할 수 있다. 푸시-핏 캡슐은 충전제 또는 결합제, 예를 들어 락토즈 또는 전분, 활택제, 예를 들어 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트 및 임의로 안정화제와 함께 혼합된 상태로 본 발명의 화합물을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 본 발명의 화합물은 안정화제와 함께 또는 없이 적합한 액체, 예를 들어 지방 오일, 액상 파라핀, 또는 액상 폴리에틸렌 글리콜 중에 용해 또는 현탁시킬 수 있다.
좌약을 제조하는 경우에는 먼저 저융점 왁스, 예를 들어 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물을 용해시키고, 이 안에 본 발명의 화합물을 교반에 의해 균일하게 현탁시킨다. 이어서, 용융된 균일한 혼합물을 용이한 크기의 모울드 내에 부어 넣고, 냉각시킴으로써 고형화시킨다.
액체 형태 제제는 용액, 현탁액, 및 에멀젼, 예를 들면 물 또는 물/프로필렌 글리콜 용액을 포함한다. 비경구 주입의 경우, 액체 제제는 수성 폴리에틸렌 글리콜 용액 중에서 용액으로 제형화될 수 있다.
경구 용도에 적합한 수성 용액은 본 발명의 화합물을 수 중에 용해시키고, 적합한 착색제, 향미제, 안정화제 및 점증제를 요망에 따라 첨가함으로써 제조할 수 있다. 경구 용도에 적합한 수성 현탁액은 미분 활성 성분을 수 중에 점성 물질, 예를 들어 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로즈, 소듐 카르복실메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 소듐 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검, 및 분산제 또는 습윤제, 예를 들어 천연 발생 인지질(예, 레시틴), 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물(예를 들면, 폴리옥시에틸렌 아세테이트), 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방 알코올의 축합 생성물(예를 들면, 헵타데카에틸렌 옥시세탄올), 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르와의 축합 생성물(예를 들면, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레이트), 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르와의 축합 생성물(예를 들면, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노-올레이트)와 함께 분산시킴으로써 제조할 수 있다. 또한, 수성 현탁액은 하나 이상의 보존제, 예를 들어 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제, 및 하나 이상의 감미제, 예를 들어 수크로즈, 아스파탐 또는 사카린을 함유할 수 있다. 제형은 몰삼투압농도(osmolarity)에 대하여 조정할 수 있다.
또한, 사용하기 직전에 경구 투여를 위한 액체 형태 제제로 전환되도록 고안된 고체 형태 제제도 포함된다. 이러한 액체 형태는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다. 이들 제제는 활성 성분 이외에도 착색제, 향미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 점증제, 및 가용화제 등을 함유할 수 있다.
오일 현탁액은 식물성 오일, 예를 들어 땅콩(arachis) 오일, 참깨 오일 또는 코코넛 오일 중에 또는 광유(mineral oil), 예를 들어 액상 파라핀 중에 또는 이들의 혼합물 중에 본 발명의 화합물을 현탁시킴으로써 제형화할 수 있다. 오일 현탁액은 점증제, 예를 들어 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 감미제, 예를 들어 글리세롤, 소르비톨 또는 수크로즈를 첨가하여 식용가능한 경구 제제를 제공할 수 있다. 이들 제형은 항산화제, 예를 들어 아스코르브산을 첨가하여 보존시킬 수 있다. 주입가능한 오일 비히클의 예로서는 문헌(Minato, J. Pharmacol . Exp. Ther . 281:93-102, 1997)을 참조한다. 또한, 본 발명의 약제학적 제형은 수중유 에멀젼의 형태로 존재할 수 있다. 유상은 상기 기술된 식물성 오일 또는 광유일 수 있거나, 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 천연 발생 검, 예를 들어 아카시아 검 및 트라가칸트 검, 천연 발생 인지질, 예를 들어 대두 레시틴, 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 완전 또는 부분 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노올레이트, 및 이들 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드와의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트를 포함한다. 또한, 에멀젼은 시럽 및 엘릭시르의 제형에서와 같이 감미제 및 향미제를 함유할 수 있다. 이러한 제형은 또한 완화제(demulscent), 보존제 또는 착색제를 함유할 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 체내에서 서서히 방출하기 위한 미소구로서 전달할 수 있다. 예를 들면, 미소구는 피하로 서서히 방출하는 약물 함유 미소구의 피내 주사를 통해[예를 들면, 문헌(Rao, J. Biomater Sci . Polym . Ed . 7:623-645, 1995) 참조]; 생분해성의 주입 가능한 겔 제형[예를 들면, 문헌(Gao Pharm . Res. 12:857-863, 1995) 참조]으로서; 또는 경구 투여하기 위한 미소구[예를 들면, 문헌, Eyles, J. Pharmacol . 49:669-674, 1997) 참조]로서 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 경피 경로 및 피내 경로는 모두 수주 또는 수개월 동안 일정한 전달을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 조성물은 비경구 투여, 예를 들어 정맥내(IV) 투여 또는 신체 동공 또는 기관의 내강 내로의 투여에 유용하다. 투여용 제형은 통상적으로 약제학적으로 허용되는 담체 중에 용해된 본 발명의 화합물의 용액을 포함한다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에서도 특히 물 및 링거 용액, 등장성 염화나트륨이 적합하다. 또한, 살균된 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용할 수 있다. 이러한 목적을 위해서는 합성 모노글리세라이드 및 디글리세라이드를 비롯한 어떠한 블랜드 고정 오일을 사용할 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방 산이 유사하게 주입 제제에 사용될 수 있다. 이들 용액은 살균되어 있고, 일반적으로 바람직하지 못한 물질을 함유하고 있지 않다. 이러한 제형은 종래의 잘 알려진 살균 기법으로 살균 처리할 수 있다. 제형은 적당한 생리학적 조건, 예를 들어 pH 조절제 및 완충제, 독성 조절제, 예를 들어 소듐 아세테이트, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 및 소듐 락테이트 등에 요망에 따라 약제학적으로 허용되는 보조 물질을 함유할 수 있다. 이들 제형에서 본 발명의 조성물의 농도는 광범위하게 다양할 수 있으며, 선택된 구체적인 투여 방식 및 환자의 필요성에 따라 기본적으로 유체 부피, 점도, 및 체중 등에 기초하여 선택될 것이다. IV 투여의 경우, 제형은 살균된 주입가능한 제제, 예를 들어 살균된 주입가능한 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이러한 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 해당 기술 분야에 따라 제형화할 수 있다. 또한, 살균된 주입가능한 제제는 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 살균된 주입가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄디올의 용액일 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 조성물의 제형은, 내포작용(endocytosis)을 초래하는 세포의 표면 막 단백질 수용체에 결합하는, 세포막과 융합되거나 세포 이물질 흡수되는 리포좀을 사용함으로써, 즉 리포좀에 결합되거나 올리고뉴클레오티드에 직접 결합된 리간드를 사용함으로써 전달할 수 있다. 리포좀을 사용함으로써, 특히 리포좀 표면이 표적 세포에 특이적인 리간드를 운반하거나 달리 우선적으로 특이적 기관에 유도되는 경우, 생체내에서 표적 세포 내로의 본 발명의 조성물의 전달에 집중할 수 있다(참조예: Al-Munhammed, J. Microencapsul . 13:293-306, 1996; Chonn, Curr . Opin . Biotechnol . 6: 698-708, 1995; Ostro, Am . J. Hosp . Pharm. 46:1576-1587, 1989).
지질계 약물 전달 시스템은 지질 용액, 지질 에멀션, 지질 분산물, 자가-에멀젼화 약물 전달 시스템(self-emulsifying drug delivery system)(SEDDS) 및 자가-마이크로에멀젼화 약물 전달 시스템(self-microemulsifying drug delivery system)(SMEDDS)을 포함한다. 특히, SEDDS 및 SMEDDS는 수성 매질에 자발적으로 분산되어 미세 에멀젼(SEDDS) 또는 마이크로에멀젼(SMEDDS)를 형성할 수 있는 지질, 계면활성제 및 보조-계면활성제의 등방성 혼합물이다. 본 발명의 제형에 유용한 지질은 참기름, 올리브유, 캐스터유, 땅콩유, 지방산 에스테르, 글리세롤 에스테르, Labrafil®, Labrasol®, Cremophor®, Solutol®, Tween®, Capryol®, Capmul®, Captex®, 및 Peceol®을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아닌 어떠한 천연 또는 합성 지질을 포함한다.
VI . 투여
본 발명의 화합물 및 조성물은 경구, 비경구 및 국소 방법을 포함하는 어떠한 적합한 수단에 의해 전달될 수 있다. 국소 경로에 의한 경피 투여 방법은 도포기 스틱, 용액, 현탁액, 에멀젼, 겔, 크림, 연고, 페이스트, 젤리, 페인트, 분말제 및 에어로졸로서 제형화할 수 있다.
약제학적 제제는 단위 용량 형태로 존재하는 것이 바람직하다. 그러한 형태에서, 제제는 적당한 정량의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 세분한다. 단위 용량 형태는 포장된 제제, 제제의 구별되는 정량을 함유하는 패키지, 예를 들어 포장된 정제, 캡슐 및 바이알 또는 앰플내 분말일 수 있다. 또한, 단위 용량 형태는 캡슐, 정제, 샤셋, 또는 로젠지 자체일 수 있거나, 또는 이들 포장된 형태 중 어느 것이든 적당한 수로 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 다른 제(agent)와 동시 투여될 수 있다. 동시-투여는 다른 제를 투여하고 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 또는 24 시간 내에 본 발명의 화합물 또는 조성물을 투여함을 포함한다. 동시-투여는 또한 동시에, 거의 동시에 (예를 들어, 서로 약 1, 5, 10, 15, 20, 또는 30 분 내에), 또는 어떠한 순서로 순차적으로 투여함을 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물 및 조성물은 각각 일당 바람직한 투여 수준을 제공하기 위해 일일 1회, 또는 일일 2회, 3회, 또는 그 초과의 회수로 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 동시 투여는 동시-제형에 의해 달성될 수 있다. 즉, 본 발명의 화합물 및 조성물 및 어떠한 다른 제를 포함하는 단일의 약제학적 조성물을 제조함으로써 달성될 수 있다. 다르게는, 여러 성분들이 별도로 제형화될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 조성물 및 어떠한 다른 제제는 어떠한 적합한 양으로 존재할 수 있으며, 피검체의 체중 및 연령, 질병 상태 등을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아닌 여러 인자에 의존할 수 있다. 적합한 투여 범위는 약 0.1 mg 내지 약 10,000 mg, 또는 약 1 mg 내지 약 1000 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 750 mg, 또는 약 25 mg 내지 약 500 mg, 또는 약 50 mg 내지 약 250 mg을 포함한다. 적합한 투여량은 또한 약 1 mg, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900 또는 1000 mg을 포함한다.
또한, 조성물은 다른 상용성 치료제를 함유할 수 있다. 본원에 기술된 화합물은 서로 조합하여, 글루코코르티코이드 수용체를 조절하는데 유용한 것으로 공지되어 있는 다른 활성제와 조합하여, 또는 단독으로는 효과적이지 않을 수 있으나,활성제의 효율에 기여할 수 있는 보조제와 조합하여 사용될 수 있다.
VII . 글루코코르티코이드 수용체의 조절 및 질병 치료 방법
일부 구체예에서, 본 발명은 글루코코르티코이드 수용체를 조절하는 방법으로서, 글루코코르티코이드 수용체를 본 발명의 화합물에 접촉시켜서, 글루코코르티코이드 수용체를 조절하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 글루코코르티코이드 수용체의 조절을 통해 질병을 치료하는 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 피검체에 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여함으로써 질병을 치료하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 글루코코르티코이드 수용체의 길항화를 통해 질병을 치료하는 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 피검체에 유효량의 본 발명의 화합물을 투여함으로써 질병을 치료하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 본원에 기재된 기술을 사용하여 글루코코르티코이드 수용체 활성을 조절하는 방법을 제공한다. 예시적인 구체예에서, 본 방법은 GR을 유효량의 본 발명의 화합물, 예컨대 본 발명의 화합물과 접촉시키고 GR 활성의 변화를 검출함을 포함한다.
예시적인 구체예에서, GR 조절제는 GR 활성의 길항제이다(또한 본원에서는 "글루코코르티코이드 수용체 길항제"로서 지칭된다). 본원에서 사용되는 글루코코르티코이드 수용체 길항제는 GR에 대한 글루코코르티코이드 수용체(GR) 작용제 (예를 들어, 코르티솔 및 합성 또는 천연 코르티솔 유사체)의 결합을 부분적으로 또는 완전히 억제하여(길항시켜), 이로써 작용제에 대한 GR의 결합과 관련된 어떠한 생물학적 반응을 억제하는 어떠한 조성물 또는 화합물을 지칭한다.
관련된 구체예에서, GR 조절제는 특이적 글루코코르티코이드 수용체 길항제이다. 본원에서 사용되는 특이적 글루코코르티코이드 수용체 길항제는 핵 수용체(NR) 보다는 GR에 우선적으로 결합함으로써 작용제에 대한 GR의 결합과 관련된 어떠한 생물학적 반응을 억제하는 조성물 또는 화합물을 지칭한다. 일부 구체예에서, 특이적 글루코코르티코이드 수용체 길항제는 무기질 코르티코이드 수용체 (MR) 또는 프로게스테론 수용체 (PR)에 비해 GR에 우선적으로 결합한다. 예시적인 구체예에서, 특이적 글루코코르티코이드 수용체 길항제는 무기질 코르티코이드 수용체 (MR) 보다 GR에 우선적으로 결합한다. 또 다른 예시적인 구체예에서, 특이적 글루코코르티코이드 수용체 길항제는 프로게스테론 수용체(PR) 보다 GR에 우선적으로 결합한다.
관련된 구체예에서, 특이적 글루코코르티코이드 수용체 길항제는 다른 핵 수용체에 대한 Kd 보다 적어도 10배 낮은 결합 상수(Kd)로 GR에 결합한다. 또 다른 구체예에서, 특이적 글루코코르티코이드 수용체 길항제는 다른 핵 수용체에 대한 Kd 보다 적어도 100배 낮은 결합 상수(Kd)로 GR에 결합한다. 또 다른 구체예에서, 특이적 글루코코르티코이드 수용체 길항제는 다른 핵 수용체에 대한 Kd 보다 적어도 1000배 낮은 결합 상수(Kd)로 GR에 결합한다.
본 발명에 사용하기에 적합한 질병 또는 병태의 예는 비만, 당뇨병, 심혈관 질환, 고혈압, X 증후군, 우울증, 불안, 녹내장, 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 또는 후천성 면역결핍 증후군(AIDS), 신경변성, 알츠하이머병, 파킨슨병, 인지 강화(conginitive enhancement), 쿠싱 증후군, 애디슨병, 골다공증, 허약증(frailty), 근육 허약증(muscle frailty), 염증성 질환, 골관절염, 류마티스성 관절염, 천식 및 비염, 부신 기능 관련된 병(ailment), 바이러스성 감염 질환, 면역결핍 질환, 면역조절 질환, 자가면역 질환, 알러지, 상처 치유, 강박 행동, 다중 약물 내성, 중독, 정신병, 거식증, 악액질, 외상후 스트레스 장애, 수술후 골절, 의료 이화 작용(medical catabolism), 주요 정신병성 우울증, 경도 인지 장애, 정신병, 치매, 고혈당증, 스트레스 장애, 항정신병약물에 의한 체중 증가, 망상, 우울증 환자의 인지 장애, 다운 증후군을 지닌 개체의 인지 장애, 인터페론-알파 요법과 관련된 정신병, 만성 통증, 위식도 역류 질환과 관련된 통증, 산후 정신병, 산후 우울증, 조산아의 신경학적 장애, 및 편두통을 포함하나, 이로 제한되지 않는다. 일부 구체예에서, 상기 질병 또는 병태는 주요 정신병성 우울증, 스트레스 장애, 또는 항정신병약물에 의한 체중 증가이다. 다른 구체예에서, 상기 질병 또는 병태는 쿠싱 증후군일 수 있다.
A. 결합 검정
본 발명의 GR 조절제는 여러 검정으로 결합 활성에 대해 시험될 수 있다. 예를 들어, 글루코코르티코이드 수용로의 결합에 대해 GR의 리간드, 예를 들어 덱사메타손과 경쟁하는 능력에 대해 스크리닝함으로써 확인된다. 당업자들은 경쟁적인 결합 검정을 수행하는 방식이 다수 존재한다는 것을 인식할 것이다. 일부 구체예에서는, GR을 표지화 GR 리간드와 함께 사전-인큐베이션시키고, 이어서 시험 화합물과 접촉시킨다. 이러한 유형의 경쟁적인 결합 검정(competitive binding assay)은 또한 본원에서 결합 변위 검정(binding displacement assay)이라고 지칭할 수 있다. GR에 결합된 리간드의 양의 변화(예를 들면, 감소)는 분자가 잠재적인 GR 조절제라는 것을 나타낸다. 대안적으로, GR에 대한 시험 화합물의 결합은 표지화 시험 화합물로 직접 측정될 수 있다. 이러한 후자 유형의 검정은 직접 결합 검정(direct binding assay)이라고 지칭된다.
직접 결합 검정 및 경쟁적 결합 검정은 모두 다양한 다른 포맷으로 사용될 수 있다. 그 포맷은 면역 검정 및 수용체 결합 검정에서 사용된 것과 유사할 수 있다. 경쟁적 결합 검정 및 직접 결합 검정을 비롯한 결합 검정에 대한 상이한 포맷에 관한 설명에 대해서는 문헌[Basic and Clinical Immunology 7th Edition(D. Stites and Terr ed.) 1991; Enzyme Immunoassay, E.T. Maggio, ed., CRC Press, Boca Raton, Florida(1980); 및 "Practice and Theory of Enzyme Immunoassays", P. Tijssen, Laboratory Techniques in Biochemistry and Molecular Biology, Elsevier Science Publshers B.V. Amsterdam(1985)]을 참조하며, 이들 각각은 본원에 참조로 포함된다.
고체상 경쟁적 결합 검정에서, 예를 들면 샘플 화합물은 고체 표면에 결합된 결합제 상의 특이적 결합 부위에 대하여 표지화 분석물과 경쟁할 수 있다. 이러한 유형의 포맷에서, 표지화 분석물은 GR 결합 리간드일 수 있고, 결합제는 고체상에 결합된 GR일 수 있다. 대안적으로, 표지화 분석물은 표지화 GR일 수 있고, 결합제는 고체상 GR 리간드일 수 있다. 포획제에 결합된 표지화 분석물의 농도는 결합 검정에서 경쟁하는 시험 화합물의 능력에 반비례한다.
대안적으로, 경쟁적 결합 검정은 액체상에서 수행될 수 있으며, 당해 분야에 공지된 공지된 다양한 기법 중 어느 것이든 이용하여 미결합된 표지화 단백질로부터 결합된 표지화 단백질을 분리할 수 있다. 예를 들면, 결합된 리간드와 과량 결합된 리간드 사이를 구별하거나 결합된 시험 리간드와 과량의 미결합된 시험 화합물 사이를 구별하기 위한 몇가지 절차가 개발되어 있다. 이들 절차는 수크로즈 구배의 침전, 겔 전기영동, 또는 겔 등전 포커싱(gel isoelectric focusing)에 의한 결합된 착물의 식별; 프로타민 설페이트에 의한 수용체-리간드 착물의 침전 또는 하이드록실아파타이트 상의 흡착; 및 덱스트란-피복된 활성탄(DCC) 상의 흡착 또는 부동화 항체에 대한 결합에 의한 미결합된 화합물 또는 리간드의 제거를 포함한다. 분리를 수행한 후, 결합된 리간드 또는 시험 화합물의 양을 측정한다.
대안적으로, 분리 단계가 필요 없는 균일한 결합 검정을 수행할 수 있다. 예를 들면, GR 상의 표지는 GR을 그 리간드 또는 시험 화합물에 결합시킴으로써 변경시킬 수 있다. 표지화 GR에서 이러한 변경은 결과적으로 표지에 의해 방출된 신호의 감소 또는 증가를 발생시킴으로써, 결합 검정의 종료에서 표지의 측정은 결합된 상태로 GR의 검출 또는 정량화를 허용한다. 광범위하게 다양한 표지를 사용할 수 있다. 성분은 몇 가지 방법 중 어느 하나에 의해 표지화할 수 있다. 유용한 방사활성 표지는 3H, 125I, 35S, 14C 또는 32P를 혼입하고 있는 것들을 포함한다. 유용한 비방사활성 표지는 형광제, 화학발광제, 인광제, 및 전자화학발광제 등을 혼입하고 있는 것들을 포함한다. 형광제는 단백질 구조내 이동, 예를 들어 형광 이방성 및/또는 형광 편광을 검출하는 데 이용되는 분석 기법에서 특히 유용하다. 표지의 선택은 요구되는 감도, 화합물과의 결합 용이성, 요건의 안정성, 및 이용가능한 기기에 따라 좌우된다. 이용될 수 있는 다양한 표지화 또는 신호 생성 시스템의 개관에 대해서는 미국 특허 4,391,904를 참조할 수 있으며, 상기 특허는 다목적으로 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된다. 표지는 해당 기술 분야에 잘 알려진 방법에 따라 검정의 요망 성분에 직접적 또는 간접적으로 커플링될 수 있다.
고효율 스크리닝(high-throughput screening) 방법은 대다수의 잠재적인 분자 화합물을 검정하는 데 이용할 수 있다. 이로써, 그러한 "화합물 라이브러리"는, 본원에서 기술된 바와 같이, 하나 이상의 검정으로 확인되어 소정의 특징적인 활성을 나타내는 라이브러리 구성원(특정 화학종 또는 하위부류)을 확인한다. 화학 라이브러리의 제조 및 스크리닝은 해당 기술 분야의 당업자에 잘 알려져 있다. 화학 라이브러리의 제조를 위한 장치는 상업적으로 이용가능하다(참조예: 357 MPS, 390 MPS, Advanced Chem Tech, Louisville KY, Symphony, Rainin, Woburn, MA, 433A Applied Biosystems, Foster City, CA, 9050, Plus, Millipore, Bedford, MA).
B. 세포계 검사( Cell - Based Assay )
세포계 검사는 본 발명의 화합물에 의한 GR의 결합 또는 활성 조절에 대하여 검정하기 위해서 GR를 함유하는 전체 세포 또는 세포 분획을 포함한다. 본 발명의 방법에 따라 사용할 수 있는 예시적인 세포 유형은, 예를 들면 백혈구, 예를 들어 호중구, 단핵구, 마크로파지, 호산구, 호염기구, 비만 세포, 및 림프구, 예를 들어 T 세포 및 B 세포, 백혈병, 버키트 림프종, (마우스 유방 종양 바이러스 세포를 비롯한) 종양 세포, 내피 세포, 섬유아세포, 심장 세포, 근세포, 유방 종양 세포, 난소 암, 자궁경부암, 교모세포종, 간 세포, 신장 세포, 및 신경 세포를 비롯한 어떠한 포유동물 세포, 뿐만 아니라 효모를 비롯한 진균 세포를 포함한다. 세포는 일차 세포 또는 종양 세포일 수 있거나 다른 유형의 불멸 세포주일 수 있다. 물론, GR은 GR의 내인성 버젼을 발현하지 않은 세포내에서 발현될 수 있다.
일부 경우에는, GR의 단편 뿐만 아니라 단백질 융합물을 스크리닝에 이용할 수 있다. GR 리간드와 결합 경쟁하는 분자가 필요한 경우, 사용된 GR의 단편은 리간드(예를 들면, 덱사메타손)를 결합시킬 수 있는 단편이다. 대안적으로, GR의 어떠한 단편은 GR을 결합시키는 분자를 확인하는 데 표적물로서 사용할 수 있다. GR 단편은 예를 들면 적어도 20개, 30개, 40개, 50개까지의 아미노산로 된 어떠한 단편 내지 GR의 거의 1개 아미노산을 함유하는 단백질을 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, GR 활성화에 의해 유도된 신호전달(signalling)은 GR 조절제를 확인하는 데 이용된다. GR의 신호전달 활성은 다수의 방식으로 측정할 수 있다. 예를 들면, 다운스트림 분자 이벤트(downstream molecular event)는 신호전달 활성을 측정하는 데 모니터링할 수 있다. 다운스트림 이벤트는 GR 수용체의 자극의 결과로서 발생하는 활성 또는 발현을 포함한다. 미변경된 세포에서 전사 활성화 및 길항작용의 기능적 평가에 유용한 예시적인 다운스트림 이벤트는 다수의 글루코코르티코이드 반응 요소(GRE)-의존성 유전자(PEPCK, 티로신 아미노 트랜스퍼라제, 아로마타제)의 상향조절을 포함한다. 또한, 글루코코르티코이드에 의해 하향조절되는 골아세포에서 오스테오칼신 발현과 같은 GR 활성화에 민감한 특정 세포 유형, 즉 PEPCK 및 글루코즈-6-포스페이트(G-6-Pase)의 글루코코르티코이드 매개된 상향조절을 나타내는 초기 간세포도 사용할 수 있다. GRE 매개된 유전자 발현은 또한 잘 알려진 GRE-조절된 서열(예를 들면, 리포터 유전자 구성체의 마우스 유방 종양 바이러스 프로모터(MMTV) 트랜스펙션 처리된 업스트림을 사용하여 트랜스펙션 처리된 세포주에서도 입증되어 있다. 유용한 리포터 유전자 구성체의 예들은 루시퍼라제(luc), 알칼리성 포스파타제(ALP) 및 클로람페니콜 아세틸 트랜스퍼라제(CAT)를 포함한다. 전사 억제의 작용성 평가는 세포주, 예를 들어 단핵구 또는 사람 피부 섬유아세포에서 수행할 수 있다. 유용한 작용성 검정은 IL-1베타 자극된 IL-6-발현; 콜라게나제, 사이클로옥시게나제-2 및 다양한 케모킨(MCP-1, RANTES)의 하향조절; LPS 자극 사이토킨 방출, 예를 들어, TNFα; 또는 트랜스펙션 처리된 세포주에서 NFkB 또는 AP-1 전사 인자에 의해 조절된 유전자의 발현을 측정하는 것들을 포함한다.
전형적으로, 전-세포 검정에서 시험된 화합물은 또한 세포독성 검정에서 시험된다. 세포독성 검정은 인지된 조절 효과가 비-GR 결합 세포 효과에 기인하는 정도를 측정하기 위해 사용된다. 예시적인 구체예에서, 세포독성 검정은 구성적 활성 세포를 시험 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다. 세포 활성에서의 어떠한 저하는 세포독성 효과를 나타내는 것이다.
C. 특이성
본 발명의 화합물은 특이성 검정(또한, 본원에서 선택성 검정으로서 지칭됨)으로 처리될 수 있다. 전형적으로, 특이성 검정은 비-GR 단백질에 대한 결합 정도에 대해 시험관내 또는 세포계 검정에서 GR과 결합하는 화합물을 시험하는 것을 포함한다. 선택성 검정은 상기 기술된 바와 같이 시험관내 또는 세포계 시스템에서수행될 수 있다. 결합은 항체, 수용체, 및 효소 등을 포함하는 어떠한 적합한 비-GR 단백질에 대해 시험될 수 있다. 예시적 구체예에서, 비-GR 결합 단백질은 세포-표면 수용체 또는 핵 수용체이다. 또 다른 예시적 구체예에서, 비-GR 단백질은 스테로이드 수용체, 예컨대 에스트로겐 수용체, 프로게스테론 수용체, 안드로겐 수용체, 또는 미네랄로코르티코이드 수용체이다.
본원에서 사용된 용어 및 표현은 본 발명을 설명하기 위한 용어로서 사용된 것이고 제한하기 위한 용어로서 사용되는 것이 아니며, 제시되고 기술된 특징 또는 그 부분의 등가물을 배제하는 용어 및 표현으로서 사용하기 위한 의도가 전혀 없으므로, 다양한 변경예는 특허청구된 본 발명의 영역 내에서 가능하다는 점을 인지해야 할 것이다. 더구나, 본 발명의 어느 구체예 중 어느 하나 이상의 특징은 본 발명의 영역으로부터 벗어나는 일 없이 본 발명의 어떠한 다른 구체예의 어느 하나 이상의 특징과 조합할 수 있다. 예를 들면, GR 조절제 화합물의 특징은 본원에서 기술된 질환 상태를 치료하는 방법 및/또는 약제학적 조성물에 대등하게 적용가능하다. 본원에서 인용된 모든 간행물, 특허, 및 특허 출원은 본 발명의 다목적으로 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된다.
VIII . 스테로이드 부작용을 치료하고 감소시키는 방법
본 발명의 화합물 및 조성물은 여러 방법, 예컨대 질환 또는 병태의 치료 또는 글루코코르티코스테로이드 치료의 부작용 감소에 유용하다.
일부 구체예에서, 본 발명은 실질적으로 글루코코르티코이드 수용체(GR)-유도된 전사억제를 억제하지 않으면서 GR 유도된 전사활성화를 억제하는 방법으로서, GR을, GR-유도된 전사억제를 실질적으로 억제하지 않으면서 GR 유도된 전사활성화를 억제하기에 충분한 양으로 전사활성화 및 GR 전사억제 둘 모두를 유도할 수 있는 항염 글루코코르티코스테로이드 및 본 발명의 GR 조절제를 포함하는 조성물과 접촉시킴으로써 GR-유도된 전사억제를 실질적으로 억제하지 않으면서 GR 유도된 전사활성화를 억제하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 글루코코르티코이드 수용체(GR)-유도된 전사억제를 실질적으로 억제하지 않으면서, GR 유도된 전사활성화를 억제하는 방법은 GR을 화합물 (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논을 포함하는 조성물과 접촉시키는 것을 포함한다.
전사활성화를 억제할 수 있는 그러한 본 발명의 GR 조절제에 있어서, 본 화합물은 GR 조절제의 부재 하에 관찰된 유전 발현의 수준에 비해 유전자 발현의 GR 유도된 전사활성화가 적어도 약 50% 만큼 감소되는 경우에 전사활성화를 억제할 수 있다. 예를 들어, GR 유도된 전사활성화는 적어도 약 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98 또는 99% 억제될 수 있다. 일부 구체예에서, 글루코코르티코이드 수용체 유도된 전사활성화는 적어도 약 50% 억제된다. 다른 구체예에서, 글루코코르티코이드 수용체 유도된 전사활성화는 적어도 약 65% 억제된다. 일부 다른 구체예에서, 글루코코르티코이드 수용체 유도된 전사활성화는 적어도 약 75% 억제된다. 여전히 다른 구체예에서, 글루코코르티코이드 수용체 유도된 전사활성화는 적어도 약 85% 억제된다. 또 다른 구체예에서, 글루코코르티코이드 수용체 유도된 전사활성화는 적어도 약 95% 억제된다.
전사활성화를 억제할 수 있는 그러한 본 발명의 GR 조절제에 있어서, 일부 GR 조절제는 GR-유도된 전사억제 활성을 실질적으로 억제하지 않으면서도 그와 같이 할 수 있다. 예를 들어, GR-유도된 전사억제는 본 발명의 조성물의 존재 하에, GR-유도된 전사억제 활성이 본 발명의 GR 조절제의 부재 시의 GR-유도된 전사억제 활성의 수준에 비해 약 75%보다 적게 억제되는 경우에는 실질적으로 억제되지 않은 것으로 간주된다. 또한, GR-유도된 전사억제는 본 발명의 GR 조절제의 부재 시의 GR-유도된 전사억제 활성의 수준에 비해 약 70, 60, 50, 40, 35, 30, 25, 20, 15, 10, 5, 4, 3, 2 또는 1% 보다 적게 억제되는 경우에는 실질적으로 억제되지 않은 것으로 간주된다. 일부 구체예에서, GR-유도된 전사억제 활성은 약 50% 미만으로 억제된다. 다른 구체예에서, GR-유도된 전사억제 활성은 약 25% 미만으로 억제된다. 일부 다른 구체예에서, GR-유도된 전사억제 활성은 약 10% 미만으로 억제된다.
다른 구체예에서, GR 유도된 전사활성화 억제의 억제율 대 GR-유도된 전사억제 억제의 억제율의 비는 약 1000 대 1일 수 있다. 예를 들어, GR-유도된 전사억제 억제의 억제율에 대한 GR 유도된 전사활성화 억제의 억제율의 비 약 1000, 500, 100, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 25, 20, 15, 10, 5, 4, 3, 2, 또는 1일 수 있다.
일부 다른 구체예에서, GR 유도된 전사활성화는 상기 기술된 항염 글루코코르티코스테로이드에 의해 초래된다.
일부 구체예에서, 본 발명은 항염 글루코코르티코스테로이드 및 본 발명의 GR 조절제를 포함하는 치료 유효량의 조성물을 이를 필요로 하는 피검체에 투여하는 것을 포함하는 질병 또는 병태를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 다른 구체예에서, 항염 글루코코르티코스테로이드 및 본 발명의 GR 조절제는 GR의 활성을 조절한다. 질병 및 병태는 특히 염증성 병태 및 자가 질환을 포함한다. 일부 구체예에서, 질병 또는 병태는 녹내장, 염증성 질환, 류마티스 관절염, 천식 및 비염, 알러지 및 자가면역 질환을 포함한다. 대표적인 자가면역 질환은 예컨대 COPD, 천식(예를 들어, 내인성 천식, 외인성 천식, 먼지 천식, 유아 천식)과 같은 병태를 포함하는 폐쇄성 기도 질환, 기관지 천식을 포함하는 기관지염, 전신 홍반성 루푸스(systemic lupus erythematosus)(SLE), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 제 I형 당뇨병 및 이와 관련된 합병증, 아토피성 습진(atopic eczema)(아토피 피부염), 접촉 피부염, 및 추가의 습진성 피부염, 염증성 대장 질환(예를 들어, 크론병 및 궤양성 대장염), 죽상동매경화증(atherosclerosis) 및 근위축 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis)을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다. 그 밖의 자가면역 질환은 조직 및 기관 이식 및 알러지를 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 항염 글루코코르티코스테로이드 및 본 발명의 화합물의 구조를 지닌 GR 조절제를 포함하는 치료 유효량의 조성물을 이를 필요로 하는 피검체에 투여하는 것을 포함하여, 글루코코르티코스테로이드 치료의 부작용을 감소시키는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 글루코코르티코스테로이드 치료의 부작용은 체중 증가, 녹내장, 체액 정체(fluid retention), 혈압 증가, 감정 기복(mood swings), 백내장, 고혈당, 당뇨, 감염, 뼈의 칼슘 손실, 골다공증, 또는 생리 불순을 포함한다. 추가의 부작용은 근소모(muscle wasting), 지방 재배포(fat redistribution), 성장 지연(growth retardation) 및 쿠싱양 외관(cushingoid appearance)을 포함한다.
본 발명의 화합물을 사용하여 치료될 수 있는 그 밖의 병태로는 알코올 의존증, 알코올 금단 증상, 및 알코올 과잉 소비와 관련된 인지 결손을 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 암, 예컨대 골암, 유방암, 전립선암, 난소암, 피부암, 뇌종양, 방광암, 자궁암, 간암, 폐암 등을 치료하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물을 사용하여 치료될 수 있는 또 다른 암은 특히 백혈병, 림프종, 신경아세포종(neuroblastoma)을 포함한다. 암의 치료를 위해 투여되는 경우, 본 발명의 화합물은 항신생물제, 예컨대 특히 탁산, 탁솔, 도데탁셀, 파클리탁셀, 악티노마이신, 안트라사이클린, 독소루비신, 다우노루비신, 발루비신, 블레오마이신, 시스플라틴과 별개로 또는 함께 투여될 수 있다.
GR 조절제를 확인하기 위한 검정
본 발명의 GR 조절제는 GR-유도된 전사억제를 실질적으로 억제하지 않으면서 GR 유도된 전사활성화를 억제하는 것에 대해 다양한 검정으로 시험될 수 있다. GR 유도된 전사활성화를 억제하는 본 발명의 GR 조절제는 세포 모델(인간 간의 간세포)에서 GR 유도된 전사활성화의 존재시 발현되는 티로신 아미노 트랜스퍼라제의 양을 측정함으로써 확인될 수 있다. 본 발명에 유용한 GR 조절제는 GR 유도된 전사활성화를 적어도 약 50% 억제하는 것들일 수 있다.
또한, 전사활성화를 유도하는 본 발명의 GR 조절제에 있어서, 일부는 GR-유도된 전사억제 활성을 약 50% 초과로 억제하지 않으면서도 전사활성화를 유도할 수 있다. 특히, LPS 활성화 TNFα 방출(NFκB 반응 유전자)과 관련하여 덱사메타손의 GR-유도된 전사억제 활성을 실질적으로 억제하지 않으면서 전사활성화를 유도할 수 있는 본 발명의 조성물은 세포-기반 모델(인간 말초혈 단핵 세포)을 사용하여 확인될 수 있고, 덱사메타손은 세포에 투여될 수 있고, TNFα의 방출이 측정될 수 있다. 본 발명의 GR 조절제의 첨가 후, TNFα의 방출이 다시 측정되어 GR 조절제의 부재시 방출된 양과 비교될 수 있다. 덱사메타손의 효과를 실질적으로 차단하지 않는 본 발명의 GR 조절제는 GR-유도된 전사억제를 실질적으로 억제하지 않는다.
IX . 실시예
구조식은 CambridgeSoft ChemDraw 명명 패키지를 사용하여 표준 IUPAC 명명법에 따라 명명된다.
1H NMR 스펙트럼을 H1, C13 및 P31 검출을 위한 5mm 역검출 삼중 공명 프로브를 지닌 Varian Unity Inova 분광기(400 MHz) 또는 5 mm 역검출 삼중 공명 TXI 프로브를 지닌 Bruker Avance DRX 분광기(400 MHz), 또는 Bruker Avance III 분광기(400 MHz)를 사용하여 주위 온도에서 기록하였다.
체류 시간 및 관련 질량 이온을 검출하기 위한 질량 분광법(LCMS) 실험은 하기 방법을 사용하여 수행하였다:
방법 A: Phenomenex Luna 3 마이크론 C18(2) 30 x 4.6 mm 컬럼 및 2 mL/분 유속을 이용하는 양성 및 음성 이온 전기분무 및 ELS/다이오드 어레이 검출을 구비한 Waters Platform LC 사중극자(quadrupole) 질량 분광기를 이용하여 실험을 수행하였다. 용매계는 최초 50초 동안 95%의 0.1% 포름산을 함유한 물 (용매 A) 및 5%의 0.1% 포름산을 함유한 아세토니트릴(용매 B)인 이후에 다음 4분에 걸쳐 5% 용매 A 및 95% 용매 B의 구배였다. 최종 용매계는 추가 1분 동안 일정하게 유지하였다.
방법 B: Phenomenex Luna 3 마이크론 C18(2) 30 x 4.6 mm 컬럼 및 2 mL/분 유속을 이용하는 양성 및 음성 이온 전기분무 및 ELS/다이오드 어레이 검출을 구비한 VG Platform II 사중극자 질량 분광기를 이용하여 실험을 수행하였다. 용매계는 최초 30초 동안 95%의 0.1% 포름산을 함유한 물 (용매 A) 및 5%의 0.1% 포름산을 함유한 아세토니트릴(용매 B)인 이후에 다음 4분에 걸쳐 5% 용매 A 및 95% 용매 B의 구배였다. 최종 용매계는 추가 2분 동안 일정하게 유지하였다.
방법 C: Phenomenex Luna 3 마이크론 C18(2) 30 x 4.6 mm 컬럼 및 2 mL/분 유속을 이용하는 양성 및 음성 이온 전기분무 및 ELS/다이오드 어레이 검출을 구비한 Waters ZMD 사중극자 질량 분광기를 이용하여 실험을 수행하였다. 용매계는 최초 50초 동안 95%의 0.1% 포름산을 함유한 물 (용매 A) 및 5%의 0.1% 포름산을 함유한 아세토니트릴(용매 B)인 이후에 다음 4분에 걸쳐 5% 용매 A 및 95% 용매 B의 구배였다. 최종 용매계는 추가 1분 동안 일정하게 유지하였다.
방법 D: 40℃에서 유지되는, Acquity UPLC BEH C18 1.7 마이크론 100×2.1mm를 사용하는 PDA UV 검출기를 구비한 Waters Acquity UPLC 시스템에 연결된 Waters Micromass ZQ2000 사중극자 질량 분광기를 이용하여 실험을 수행하였다. 분광기는 양성 및 음성 이온 모드로 작동하는 전기분무 소스(source)를 구비한다. 초기 용매계는 최초 0.4분 동안 95%의 0.1% 포름산을 함유한 물 (용매 A) 및 5%의 0.1% 포름산을 함유한 아세토니트릴 (용매 B)인 이후에 다음 6.4분에 걸쳐 최대 5% 용매 A 및 95% 용매 B의 구배였다.
방법 E: 40℃에서 유지되는, Higgins Clipeus 5 마이크론 C18 100 x 3.0 mm 을 이용하는 DAD UV 검출기를 구비한 Hewlett Packard HP1100 LC 시스템에 연결된 Waters Micromass ZQ2000 사중극자 질량 분광기를 이용하여 실험을 수행하였다. 분광기는 양성 및 음성 이온 방식으로 작동하는 전기분무 소스(electrospray source)를 구비하고 있다. 초기 용매계는 1.0분 동안 95%의 0.1% 포름산을 함유한 물 (용매 A) 및 5%의 0.1% 포름산을 함유한 아세토니트릴 (용매 B)인 이후에 다음 15분에 걸쳐 최대 5% 용매 A 및 95% 용매 B의 구배였다. 최종 용매계는 추가 5분 동안 일정하게 유지하였다.
방법 F: Agilent Zorbax Extend C18, Rapid Resolution HT 1.8 마이크론 C18 30 x 4.6 mm 컬럼 및 2.5 mL/분 유속을 이용하는 양성 및 음성 이온 전기분무 및 ELS/UV@ 254nm 검출과 함께 Agilent Infinity 1260 LC 6120 사중극자 질량 분광기를 이용하여 실험을 수행하였다. 초기 용매계는 95%의 0.1% 포름산을 함유한 물 (용매 A) 및 5%의 0.1% 포름산을 함유한 아세토니트릴 (용매 B)이 다음 3.0분에 걸쳐 5% 용매 A 및 95% 용매 B로 변하게 한 후, 유속을 4.5 mL/분으로 높이고, 0.5분 동안 95% B에서 유지시켰다. 0.1분에 걸쳐, 구배가 95% A 및 5% B 및 3.5 mL/분으로 복귀되었고, 이러한 상태를 0.3분 동안 유지시켰으며; 최종 0.1분으로 초기 출발 상태인 2.5 mL/분에서의 95% A 5% B으로 복귀되었다.
중간체 1. (R)-1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-카르브알데하이드 및
중간체 2. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)메탄올
Figure 112014125917396-pct00011
(R)-메틸 1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-카르복실레이트 (2.12 g, 3.96 mmol)의 용액을 무수 디클로로메탄 중에 용해시키고, 질소 하에 -78℃로 냉각시켰다. 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 (디클로로메탄 중 1.0M, 16 mmol, 16 mL)의 용액을 반응 온도 <-70℃에서 반응 온도를 유지하면서 적가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (6 mL)로 처리하고, -78℃에서 5분 동안 교반한 후, 15분에 걸쳐 >0℃로 가온시켰다. 고체 중탄산나트륨(5.5 g)을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 격렬하게 교반하였다. 과량의 소듐 설페이트를 첨가하고(~20 g), 형성된 혼합물을 추가 15분 동안 격렬하게 교반하였다. 고형 물질을 여과에 의해 제거하고, 소량의 디클로로메탄으로 린싱하였다. 여액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 사이클로헥산 (3:7 부피비로)의 혼합물에 이어서 에틸 아세테이트로 용리되는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-카르브알데하이드를 백색 포움(0.62 g)으로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 9.48 (s, 1 H); 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 2 H); 7.84 (d, J = 8.3 Hz, 2 H); 7.39-7.40 (m, 3 H); 7.17 (t, J = 8.5 Hz, 2 H); 6.52 (d, J = 2.5 Hz, 1 H); 4.32 (d, J = 12.3 Hz, 1 H); 3.90 (br s, 1 H); 3.14 (d, J = 16.4 Hz, 1 H); 2.65-2.80 (m, 1H); 2.51-2.52 (m, 4 H), 그리고 (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(트리플루오로메틸)페닐) 설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)메탄올을 백색 고형물(1.0 g)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 2 H); 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 2 H); 7.40-7.41 (m, 3 H); 7.14-7.15 (m, 2 H); 6.31 (d, J = 2.4 Hz, 1 H); 4.11-4.12 (m, 1 H); 4.02 (dd, J = 11.4, 5.9 Hz, 1 H); 3.78 (dd, J = 11.5, 5.6 Hz, 1 H); 3.34 (dd, J = 11.4, 8.1 Hz, 1 H); 3.13 (d, J = 15.8 Hz, 1 H); 2.74-2.76 (m, 1 H); 2.59-2.60 (m, 1 H); 2.41 (d, J = 15.5 Hz, 1 H); 2.24-2.25 (m, 2 H); 2.04 (s, 1 H).
중간체 1. (R)-1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-카르브알데하이드
무수 디클로로메탄 (160 mL) 중의 옥살릴 클로라이드 (7.35 g, 58.8 mmol)의 용액을 질소 하에서 -60℃로 냉각시키고, 온도가 -50℃ 초과로 상승하지 않도록 무수 디메틸 설폭사이드 (9.55 g, 122.5 mmol)를 적가 처리하였다. 혼합물을 -55℃에서 15분 동안 교반하였다. 무수 디클로로메탄 (140 mL) 중의 (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)메탄올 (12.40 g, 24.5 mmol)의 용액을 온도가 -50℃ 초과로 상승하지 않도록 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하여 온도가 -15℃로 상승되게 하였다. 트리에틸아민 (12.64g, 125 mmol)을 온도가 -5℃ 초과로 상승하지 않도록 적가하고, 형성된 혼합물을 온도가 0℃에 도달할 때까지 교반하였다. 물 (100 mL)을 첨가하고, 상을 분리시키고, 수성 상을 추가의 디클로로메탄 (x2)으로 추출하고, 합한 유기상을 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 고형물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 디클로로메탄 (1:1 부피비로)의 혼합물에 이어서 에틸 아세테이트로 용리되는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-카르브알데하이드를 백색 포움(11.8 g)으로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.48 (s, 1 H); 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 2 H); 7.84 (d, J = 8.3 Hz, 2 H); 7.39-7.40 (m, 3 H); 7.15-7.16 (m, 2 H); 6.52 (d, J = 2.4 Hz, 1 H); 4.32 (dd, J = 12.2, 2.1 Hz, 1 H); 3.90 (dd, J = 11.0, 5.6 Hz, 1 H); 3.14 (d, J = 16.4 Hz, 1 H); 2.71-2.73 (m, 1 H); 2.60 (d, J = 16.4 Hz, 1 H); 2.49-2.51 (m, 3 H).
중간체 3. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)-(R/S)-메탄올
Figure 112014125917396-pct00012
2-브로모피리딘 (6.50 g, 40 mmol)을 실온에서 이소프로필 마그네슘 클로라이드 (테트라하이드로푸란 중의 2.0 M 용액, 20 mL, 40 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 30℃로 가온시키고, 105분 동안 교반하였다. 혼합물을 -10℃로 냉각시키고, 테트라하이드로푸란 (9 mL) 중의 (R)-1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-카르브알데하이드 (5.5g, 10 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 -10℃에서 교반하고 이어서 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 (20 mL)로 처리한 후, 염산 수용액 (1.0 M, 40 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 디클로로메탄 (x2)로 추출하고, 합한 유기 상을 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 고형물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔(구배: 사이클로헥산 중 20-80% 에틸 아세테이트) 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 부분입체이성질체 (2:1) 혼합물, (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)-(R/S)-메탄올을 오프-화이트 포움(3.25 g)으로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.29 (d, J = 4.8 Hz, 1 H); 8.00 (d, J = 8.2 Hz, 2 H); 7.84-7.86 (m, 3 H); 7.44-7.46 (m, 1 H); 7.29-7.30 (m, 1.5 H); 7.09-7.10 (m, 3.5 H); 6.95-6.97 (m, 2.5 H); 6.41 (s, 0.5 H); 6.18 (s, 1 H); 5.11 (s, 0.5 H); 5.04 (s, 1 H); 4.87 (s, 1 H); 4.50 (d, J = 11.8 Hz, 1 H); 4.10 (d, J = 13.3 Hz, 2.5 H); 3.80 (d, J = 12.1 Hz, 0.5 H); 3.69 (s, 0.5 H); 3.24 (d, J = 16.6 Hz, 1 H); 3.09-3.13 (m, 1.5 H); 2.54-2.58 (m, 2.5 H); 2.25-2.27 (m, 1 H); 2.11 (d, J = 16.6 Hz, 1 H); 1.43 (s, 0.5 H).
하기 중간체 4를 적합한 출발 물질로부터 유사하게 제조하였다:
중간체 4. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-3-일)-(R/S)-메탄올
Figure 112014125917396-pct00013
LCMS (방법 C, ESI): RT 2.84 min, m+H = 585.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.33 (d, J = 2.2 Hz, 1 H); 8.18 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1 H); 7.97 (d, J = 8.2 Hz, 2 H); 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 2 H); 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1 H); 7.04-7.05 (m, 4 H); 6.92 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1 H); 6.10 (d, J = 2.3 Hz, 1 H); 5.18 (s, 1 H); 4.34 (dd, J = 12.3, 2.3 Hz, 1 H); 4.15 (d, J = 11.2 Hz, 1 H); 3.42 (d, J = 16.8 Hz, 1 H); 3.25 (s, 1 H); 2.66 (t, J = 12.0 Hz, 1 H); 2.52 (d, J = 15.4 Hz, 1 H); 2.34 (d, J = 12.3 Hz, 1 H); 2.17 (d, J = 16.8 Hz, 1 H).
중간체 5. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-(R/S)-메탄올
Figure 112014125917396-pct00014
2-브로모-1-메틸-1H-이미다졸 (47 ㎕, 0.48 mmol)을 디에틸 에테르 (2 mL) 중에 용해시키고, 아르곤 하에서 -75℃로 냉각시켰다. 부틸 리튬 (헥산 중 2.5 M; 192 ㎕, 0.48 mmol)을 적가하고, 혼합물 -75℃에서 1시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르 (2 mL) 중의 (R)-1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-카르브알데하이드 (252 mg, 0.5 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키면서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물(10 mL)로 처리하고, 상을 분리시켰다. 유기상을 추가의 디에틸 에테르 (x2)로 추출한 후, 디클로로메탄 (x2)로 추출하였다. 합한 유기상을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 고형물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔(구배: 사이클로헥산 중의 17.5 내지 25% 아세톤) 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-(R/S)-메탄올을 백색 분말(82 mg)로서 얻었다. LCMS (방법 A, ESI): RT 2.74 min, m+H = 588.1
하기 중간체 6 내지 9를 적합한 출발 물질로부터 유사하게 제조하였다:
중간체 6. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)-(R/S)-메탄올
Figure 112014125917396-pct00015
LCMS (방법 C, ESI): RT 3.83 min, m+H = 591.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.95 (t, J = 9.5 Hz, 4 H); 7.83 (t, J = 8.6 Hz, 4 H); 7.71 (d, J = 3.2 Hz, 1 H); 7.39-7.40 (m, 2 H); 7.35 (s, 1 H); 7.30 (d, J = 3.2 Hz, 1 H); 7.21-7.22 (m, 2 H); 7.13-7.15 (m, 4 H); 7.03-7.04 (m, 2 H); 6.43 (s, 1 H); 6.28 (d, J = 2.3 Hz, 1 H); 5.47 (d, J = 5.5 Hz, 1 H); 5.27 (d, J = 5.4 Hz, 1 H); 4.34 (d, J = 12.2 Hz, 1 H); 4.13 (t, J = 8.8 Hz, 0.5 H); 3.85 (d, J = 5.6 Hz, 1 H); 3.60-3.65 (m, 1H); 3.40 (s, 0.5 H); 3.37 (d, J = 6.1 Hz, 1 H); 3.15 (d, J = 16.3 Hz, 1 H); 2.74 (d, J = 12.3 Hz, 1 H); 2.67 (dd, J = 11.7, 3.8 Hz, 1 H); 2.59 (d, J = 16.7 Hz, 1 H); 2.38 (d, J = 11.8 Hz, 1 H); 2.19 (d, J = 16.8 Hz, 1 H); 1.43 (s, 3 H).
중간체 7. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(옥사졸-4-일)-(R/S)-메탄올
Figure 112014125917396-pct00016
LCMS (방법 A, ESI): RT 3.77 min, m+H = 575.2.
중간체 8. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(푸란-2-일)-(R/S)-메탄올
Figure 112014125917396-pct00017
LCMS (방법 A, ESI): RT 4.04 min, m+H = 574.1.
중간체 9. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티오펜-2-일)-(R/S)-메탄올
Figure 112014125917396-pct00018
LCMS (방법 A, ESI): RT 4.11 min, m+H = 590.1.
중간체 10. (R)-3차-부틸 1-(4-플루오로페닐)-4a-(R/S)-(하이드록시(피리딘-2-일)메틸)-4a,5,7,8-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-6(4H)-카르복실레이트
Figure 112014125917396-pct00019
무수 디에틸 에테르 (10 mL) 중의 2-브로모피리딘 (182 ㎕, 1.82 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, 부틸 리튬 (헥산 중 2.5 M 730 ㎕, 1.82 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 무수 디에틸 에테르 (10 mL) 중의 (R)-3차-부틸 1-(4-플루오로페닐)-4a-포르밀-4a,5,7,8-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-6(4H)-카르복실레이트 (800 mg, 2 mmol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 1시간에 걸쳐 0℃로 가온시키고, 이어서 반응물을 물(10 mL) 첨가에 의해 켄칭시켰다. 형성된 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 디클로로메탄(x2)으로 추출하고, 합한 유기상을 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 고형물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔(구배: 사이클로헥산 중의 30-50% 에틸 아세테이트) 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 부분입체이성질체 혼합물, (R)-3차-부틸 1-(4-플루오로페닐)-4a-(R/S)-(하이드록시(피리딘-2-일)메틸)-4a,5,7,8-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-6(4H)-카르복실레이트를 스트로색(straw-coloured) 포움(410 mg)으로서 얻었다. LCMS (방법 C, ESI): RT 2.64/2.81 min, m+H = 477.3.
중간체 11. (R)-3차-부틸 1-(4-플루오로페닐)-4a-피콜리노일-4a,5,7,8-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-6(4H)-카르복실레이트
Figure 112014125917396-pct00020
무수 디클로로메탄 (10 mL) 중의 (R)-3차-부틸 1-(4-플루오로페닐)-4a-(R/S)-(하이드록시(피리딘-2-일)메틸)-4a,5,7,8-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-6(4H)-카르복실레이트 (410 mg, 0.86 mmol)의 용액을 1,1,1-트리아세톡시-1,1-디하이드로-1,2-벤즈아이오독솔-3(1H)-온 (547 mg, 1.29 mmol; Dess-Martin 퍼아이오디난)로 처리하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 포화된 탄산수소나트륨 용액 (20 mL)으로 처리한 후, 디클로로메탄 (10 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한고, 상을 분리시켰다. 수성 상을 추가의 디클로로메탄 (x2)으로 추출하고, 합한 유기 상을 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 고형물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔(구배: 사이클로헥산 중의 20-40% 에틸 아세테이트) 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-3차-부틸 1-(4-플루오로페닐)-4a-피콜리노일-4a,5,7,8-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-6(4H)-카르복실레이트를 담황색 포움(185 mg)으로서 얻었다. LCMS (방법 B, ESI): RT 4.13 min, m+H = 475.5; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.68 (d, J = 4.8 Hz, 2 H); 7.44-7.45 (m, 5 H); 7.15-7.16 (m, 3 H); 6.51 (s, 2 H); 2.83 (br s, 5 H); 2.49 (s, 1 H); 1.43 (s, 9 H).
대안 절차: 용액으로서 디에틸 에테르 (200 mL) 중의 2-브로모피리딘 (110.0 g, 690 mmol)를 디에틸 에테르 (200 mL) 중의 2.5 M n-BuLi (275 mL, 690 mmol)의 냉각된 (-65℃) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1h 동안 -70℃ 내지 -65℃에서 교반하였다. 온도를 -65℃ 미만으로 유지하면서 이 용액에 디에틸 에테르 (1.0 L) 중의 (R)-6-3차-부틸 4a-메틸 1-(4-플루오로페닐)-4a,5,7,8-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a,6(4H)-디카르복실레이트 (100.0 g, 230 mmol)의 현탁액을 첨가하였다. 형성된 용액을 2 시간 동안 -70℃ 내지 -65℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 빙초산 (50 mL)으로 켄칭시키고, 물 (200 mL)로 희석하였다. 유기층을 20% 염화나트륨 수용액 (250 mL)으로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켜 황색 포움을 얻었다. 미정제 생성물을 헵탄/에틸 아세테이트 (8:1 내지 2:1)로 용리되는 실리카겔(350 g, 240-400 메쉬) 상에서 정제하여 (R)-3차-부틸 1-(4-플루오로페닐)-4a-피콜리노일-4a,5,7,8-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-6(4H)-카르복실레이트 (109.5 g)를 황색 포움으로서 얻었다.
중간체 12. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00021
(R)-3차-부틸 1-(4-플루오로페닐)-4a-피콜리노일-4a,5,7,8-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-6(4H)-카르복실레이트 (180 mg, 0.39 mmol)를 HCl-디옥산(4 M, 4mL) 중에 용해시키고, 형성된 용액을 실온에서 1.5시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 (R)-(1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논을 황색 고형물로서 얻었다. LCMS (방법 B, ESI): RT 0.30 및 2.01 min, m+H = 375.2.
중간체 13. (R)-(6-((6-클로로피리딘-3-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00022
디이소프로필아민 (174?L, 1mmol)을 함유하는 디클로로메탄 (2.5mL) (2.7 mL, ~0.2 mmol) 중의 (R)-(1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논 중의 용액을 6-클로로-피리딘-3-설포닐 클로라이드 (53 mg, 0.25 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (100 ㎕, 0.57 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔(구배: 사이클로헥산 중의 20-30% 에틸 아세테이트) 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-(6-((6-클로로피리딘-3-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논을 백색 고형물(85 mg)로서 얻었다. LCMS (방법 B ESI): RT 3.92 min, m+H = 550.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.66 (d, J = 2.5 Hz, 1 H); 8.61 (d, J = 4.7 Hz, 1 H); 7.85-7.86 (m, 3 H); 7.48-7.49 (m, 1 H); 7.42-7.43 (m, 2 H); 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1 H); 7.27 (s, 1 H); 7.15-7.16 (m, 2 H); 6.50 (s, 1 H); 5.57 (d, J = 12.4 Hz, 1 H); 4.23 (d, J = 16.9 Hz, 1 H); 3.85-3.95 (m, 1H); 2.86-2.87 (m, 3 H); 2.66 (d, J = 11.9 Hz, 1 H); 2.53 (d, J = 15.1 Hz, 1 H).
하기 중간체 14를 적합한 출발 물질로부터 유사하게 제조하였다:
중간체 14. (R)-(6-((6-클로로피리딘-3-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00023
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.46 min, m+H = 555.8; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.68 (1H, dd, J = 2.6, 0.7 Hz), 8.00 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 8.3, 2.6 Hz), 7.69 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.46-7.40 (2H, m), 7.37 (1H, dd, J = 8.3, 0.7 Hz ), 7.29 (1H, s), 7.20-7.14 (2H, m), 6.55 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.50 (1H, dd, J = 12.5, 2.0 Hz), 4.17 (1H, d, J = 16.7 Hz), 3.97-3.91 (1H, m), 2.92-2.83 (3H, m), 2.69-2.63 (1H, m), 2.60-2.54 (1H, m).
중간체 15. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-(R/S)-메탄올
Figure 112014125917396-pct00024
무수 테트라하이드로푸란 (5 mL) 중의 2-메틸-[1,3,4]-옥사디아졸 (140 mg, 1.67 mmol)을 -78℃로 냉각시키고, 부틸 리튬 (헥산 중의 2.5 M 용액, 600 ㎕, 1.5 mmol)을 적가하였다. 형성된 반응 혼합물을 10분 동안 -78℃에서 교반하였다. 마그네슘 브로마이드 디에틸 에테레이트 (400 mg, 1.55 mmol)를 한번에 첨가하고, 혼합물을 1.5시간에 걸쳐 -45℃로 가온시키고, 이때 온도를 20분 동안 유지하였다. 반응물을 -78℃로 다시 냉각시키고, 무수 테트라하이드로푸란 (5 mL) 중의 (R)-1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-카르브알데하이드 (100 mg, 0.4 mmol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 교반하는 한편, 반응 혼합물이 -5℃로 서서히 가온되게 하였다. 반응 혼합물을 포화된 암모늄 클로라이드 용액 (6 mL) 및 충분량의 물로 처리하여 침전된 염을 용해시켰다. 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 10mL)으로 추출하고, 합한 유기상을 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 고형물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔(구배: 사이클로헥산 중의 50-100% 에틸 아세테이트) 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 의 부분입체이성질체의 (~2:1) 혼합물로서 (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-(R/S)-메탄올을 오프-화이트 포움 (50 mg)으로서 얻었다. LCMS (방법 A, ESI): RT 3.38 min, m+H = 590.4; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.33 (s, 0.5 H); 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 2 H); 7.85-7.87 (m, 3 H); 7.42-7.43 (m, 1 H); 7.30 (s, 1 H); 7.20-7.21 (m, 2 H); 7.12-7.13 (m, 2.5 H); 6.43 (s, 0.4 H); 6.18 (d, J = 2.3 Hz, 1 H); 5.43 (d, J = 4.4 Hz, 1 H); 4.99 (s, 0.4 H); 4.30-4.32 (m, 1 H); 3.68-3.75 (m, 1 H); 3.48 (d, J = 16.7 Hz, 1 H); 3.29 (d, J = 16.2 Hz, 0.4 H); 3.02-3.05 (m, 1 H); 2.57 (d, J = 12.0 Hz, 3 H); 2.43-2.48 (m, 2 H); 2.35-2.37 (m, 2 H); 2.20 (s, 2 H).
중간체 16. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(옥사졸-2-일)-(R/S)-메탄올
Figure 112014125917396-pct00025
무수 테트라하이드로푸란 (2.5 mL) 중의 옥사졸 (99 ㎕, 0.5 mmol)의 용액에 보란-테트라하이드로푸란 착물(테트라하이드로푸란 중의 1.0M, 1.65 mmol, 1.65 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 부틸 리튬 (헥산 중 1.6 M 용액, 1.20 mL, 1.95 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 40분 동안 -78℃에서 교반하였다. 무수 테트라하이드로푸란 (3 mL) 중의(R)-1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-카르브알데하이드 (250 mg, 0.5 mmol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에탄올/아세트산 혼합물 (95:5, v/v; 50 mL)에 붓고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (30 mL) 중에 용해시켰다. 유기상을 물 (20 mL), 포화된 중탄산나트륨(2 x 20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기상을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 고형물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔(구배: 디클로로메탄 중의 0-4% 메탄올) 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 부분입체이성질체의 혼합물로서 (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(옥사졸-2-일)-(R/S)-메탄올을 백색 포움(136 mg)으로서 얻었다. LCMS (방법 A, ESI): RT 3.68 min, m+H = 575.0.
하기 중간체 17 내지 20을 적합한 출발 물질로부터 유사하게 제조하였다:
중간체 17. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-(m-톨릴설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(옥사졸-2-일)-(R/S)-메탄올
Figure 112014125917396-pct00026
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.26 min, m+H = 521.1.
중간체 18. (R)-(6-((3,5-디플루오로페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-메톡시피리딘-2-일)-(R/S)-메탄올
Figure 112014125917396-pct00027
LCMS (방법 F, ES-API): RT 1.70, 1.76 min, m+H = 583.2.
중간체 19. (R)-(4-에틸피리딘-2-일)(1-(4-플루오로페닐)-6-((3,4,5-트리플루오로페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)-(R/S)-메탄올
Figure 112014125917396-pct00028
LCMS (방법 F, ES-API): RT 1.97/2.10 min (부분입체이성질체의 혼합물), m+H = 599.2.
중간체 20. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((3,4,5-트리플루오로페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-메톡시피리딘-2-일)-(R/S)-메탄올
Figure 112014125917396-pct00029
LCMS (방법 F, ES-API): RT 1.90 min, m+H = 601.2.
중간체 21. (R)-3차-부틸 1-(4-플루오로페닐)-4a-(티아졸-2-카르보닐)-4a,5,7,8-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-6(4H)-카르복실레이트
Figure 112014125917396-pct00030
무수 에테르 (7 mL) 중의 2-브로모티아졸 (0.643 mL, 7.14 mmol)을 -78℃에서 무수 에테르 (5 mL) 중의 n-부틸리튬 (헥산 중의 2.5 M) (2.92 mL, 7.31 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 45분 동안 교반하였다. 무수 에테르 (15 mL) 중의 (R)-6-3차-부틸 4a-메틸 1-(4-플루오로페닐)-4a,5,7,8-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a,6(4H)-디카르복실레이트 (1.0 g, 2.339 mmol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 물 (60 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 수성층을 디클로로메탄 (3 x 75 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (100 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켜 진한 오렌지색 오일을 얻었다. 미정제 생성물을 실리카 겔(구배: 이소헥산 중의 0-40% 에틸 아세테이트) 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-3차-부틸 1-(4-플루오로페닐)-4a-(티아졸-2-카르보닐)-4a,5,7,8-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-6(4H)-카르복실레이트를 오프-화이트 고형물(984 mg)로서 얻었다. LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.64 min, m+H = 480.9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.06 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.64 (1H, s), 7.48-7.43 (2H, m), 7.31 (1H, s), 7.20-7.14 (2H, m), 6.55 (1H, s), 5.60 (1H, br s), 4.49 (1H, d, J = 15.0 Hz), 4.21 (1H, br s), 3.28-3.25 (1H, m), 2.86-2.81 (3H, m), 2.49 (1H, d, J = 14.5 Hz), 1.55 (9H, s).
하기 중간체 22 내지 30을 적합한 출발 물질로부터 유사하게 제조하였다:
중간체 22. (R)-3차-부틸 1-(4-플루오로페닐)-4a-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카르보닐)-4a,5,7,8-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-6(4H)-카르복실레이트
Figure 112014125917396-pct00031
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.51 min, m+H = 479.3.
중간체 23. (R)-3차-부틸 1-(4-플루오로페닐)-4a-(피라진-2-카르보닐)-4a,5,7,8-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-6(4H)-카르복실레이트
Figure 112014125917396-pct00032
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.48 min, m+H = 476.3.
중간체 24. (R)-3차-부틸 1-(4-플루오로페닐)-4a-(5-메톡시피콜리노일)-4a,5,7,8-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-6(4H)-카르복실레이트
Figure 112014125917396-pct00033
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.67 min, m+H = 505.2.
중간체 25. (R)-3차-부틸 1-(4-플루오로페닐)-4a-(4-메틸피콜리노일)-4a,5,7,8-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-6(4H)-카르복실레이트
Figure 112014125917396-pct00034
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.82 min, m+H = 489.3.
중간체 26. (R)-3차-부틸 4a-(4-에틸피콜리노일)-1-(4-플루오로페닐)-4a,5,7,8-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-6(4H)-카르복실레이트
Figure 112014125917396-pct00035
LCMS (방법 F, ES-API): RT 3.05 min, m+H = 503.3.
중간체 27. (R)-3차-부틸 1-페닐-4a-피콜리노일-4a,5,7,8-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-6(4H)-카르복실레이트
Figure 112014125917396-pct00036
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.65 min, m+H = 457.
중간체 28. (R)-3차-부틸 1-(4-플루오로페닐)-4a-(2-(피롤리딘-1-일)이소니코티노일)-4a,5,7,8-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-6(4H)-카르복실레이트
Figure 112014125917396-pct00037
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.06 min, m+H = 544.0.
중간체 29. (R)-3차-부틸 1-(4-클로로페닐)-4a-(4-(트리플루오로메틸)피콜리노일)-4a,5,7,8-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-6(4H)-카르복실레이트
Figure 112014125917396-pct00038
LCMS (방법 F, ES-API): RT 3.02 min, m+H = 559.2.
중간체 30. (R)-3차-부틸 4a-피콜리노일-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4a,5,7,8-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-6(4H)-카르복실레이트
Figure 112014125917396-pct00039
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.90 min, m+H = 525.
중간체 31. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논 2,2,2-트리플루오로아세테이트
Figure 112014125917396-pct00040
20% 트리플루오로아세트산/디클로로메탄 (100 mL) 중의 (R)-3차-부틸 1-(4-플루오로페닐)-4a-(티아졸-2-카르보닐)-4a,5,7,8-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-6(4H)-카르복실레이트 (1.0 g, 1.561 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거한 후, 미정제 잔류물을 톨루엔과 2회 공비혼합하여 (R)-(1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논 트리플루오로아세테이트를 오렌지색 고형물(0.584 g)을 얻었다. LCMS (방법 F, ES-API): RT 1.30 min, m+H = 381.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.02 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.78 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.48 (1H, s), 7.46-7.41 (2H, m), 7.24-7.16 (2H, m), 6.57 (1H, s), 4.45 (1H, d, J = 12.5 Hz), 3.86 (1H, d, J = 16.2 Hz), 3.74-3.65 (2H, m), 3.34 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.12 (1H, br t, J = 10.6 Hz), 2.89 (1H, d, J = 16.2 Hz), 2.82 (1H, d, J = 13.1 Hz), 2.62 (1H, d, J = 15.4 Hz).
중간체 32. (R)-3차-부틸 1-(4-플루오로페닐)-4a-(2-(트리메틸실릴)티아졸-4-카르보닐)-4a,5,7,8-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-6(4H)-카르복실레이트
Figure 112014125917396-pct00041
무수 에테르 (2 mL) 중의 4-브로모-2-(트리메틸실릴)티아졸 (304 ㎕, 1.784 mmol)의 용액을 -78℃에서 무수 에테르 (1 mL) 중의 부틸리튬 (헥산 중의 2.5 M) (731 ㎕, 1.828 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 무수 에테르 (5 mL) 중의 (R)-6-3차-부틸 4a-메틸 1-(4-플루오로페닐)-4a,5,7,8-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a,6(4H)-디카르복실레이트 (250 mg, 0.585 mmol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 0.5시간 동안 -78℃에서 교반한 후, 2시간에 걸쳐 -50℃로 서서히 가온시켰다. 물 (10 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (20 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켜 진한 오렌지색 오일을 얻었다. 미정제 생성물을 실리카 겔(구배: 이소헥산 중의 0-40% 에틸 아세테이트) 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-3차-부틸 1-(4-플루오로페닐)-4a-(2-(트리메틸실릴)티아졸-4-카르보닐)-4a,5,7,8-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-6(4H)-카르복실레이트를 담황색 포우미(foamy) 고형물(76 mg)로서 얻었다. LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.65 min, m+H = 553.3.
중간체 33. (R)-메틸 1-(4-플루오로페닐)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-카르복실레이트
Figure 112014125917396-pct00042
20% 트리플루오로아세트산/디클로로메탄 (50 mL) 중의 (R)-6-3차-부틸 4a-메틸 1-(4-플루오로페닐)-4a,5,7,8-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a,6(4H)-디카르복실레이트 (2.0 g, 4.68 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 톨루엔 (~20 mL)과 3회 공비혼합하여 진한 오렌지색 오일을 얻었다. 오일을 디클로로메탄 (50 mL) 중에 용해시키고, 3-(트리플루오로메틸)벤젠-1-설포닐 클로라이드 (0.900 ml, 5.61 mmol)을 첨가한 후, 디이소프로필에틸아민 (4.09 ml, 23.39 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 후, 용매를 진공 하에 제거하여 진한 오렌지색 오일을 얻었다. 미정제 생성물을 실리카 겔(구배: 이소헥산 중의 0-45% 에틸 아세테이트) 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-메틸 1-(4-플루오로페닐)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-카르복실레이트 (931 mg)를 담황색 고형물로서 얻었다. LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.62 min, m+H = 536.2.
하기 중간체 34 내지 54를 적합한 출발 물질로부터 유사하게 제조하였다:
중간체 34. (R)-메틸 1-(4-플루오로페닐)-6-(m-톨릴설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-카르복실레이트
Figure 112014125917396-pct00043
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.52 min, m+H = 482.2.
중간체 35. (R)-메틸 1-(4-플루오로페닐)-6-((3-메톡시페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-카르복실레이트
Figure 112014125917396-pct00044
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.44 min, m+H = 498.
중간체 36. (R)-메틸 6-((3-플루오로-4-메틸페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-카르복실레이트
Figure 112014125917396-pct00045
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.57 min, m+H = 500.
중간체 37. (R)-메틸 1-(4-플루오로페닐)-6-(페닐설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-카르복실레이트
Figure 112014125917396-pct00046
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.40 min, m+H = 468.2.
중간체 38. (R)-메틸 6-((3-클로로페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-카르복실레이트
Figure 112014125917396-pct00047
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.58 min, m+H = 502.2.
중간체 39. (R)-메틸 1-(4-플루오로페닐)-6-토실-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-카르복실레이트
Figure 112014125917396-pct00048
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.51 min, m+H = 482.
중간체 40. (R)-메틸 6-((4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-카르복실레이트
Figure 112014125917396-pct00049
트리플루오로아세트산/디클로로메탄 대신에 HCl (디옥산 중의 4M 용액)을 사용하였다. LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.66 min, m+H = 554.
중간체 41. (R)-메틸 1-(4-플루오로페닐)-6-((3,4,5-트리플루오로페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-카르복실레이트
Figure 112014125917396-pct00050
트리플루오로아세트산/디클로로메탄 대신에 HCl (디옥산 중의 4M 용액)을 사용하였다. LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.59 min, m+H = 522.1.
중간체 42. (R)-메틸 6-((3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-카르복실레이트
Figure 112014125917396-pct00051
트리플루오로아세트산/디클로로메탄 대신에 HCl (디옥산 중의 4M 용액)을 사용하였다. LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.88 min, m+H = 554.2.
중간체 43. (R)-메틸 6-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-카르복실레이트
Figure 112014125917396-pct00052
트리플루오로아세트산/디클로로메탄 대신에 HCl (디옥산 중의 4M 용액)을 사용하였다. LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.38 min, m+H = 486.2.
중간체 44. (R)-메틸 6-((3,4-디클로로페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-카르복실레이트
Figure 112014125917396-pct00053
트리플루오로아세트산/디클로로메탄 대신에 HCl (디옥산 중의 4M 용액)을 사용하였다. LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.71 min, m+H = 536.
중간체 45. (R)-메틸 1-(피리딘-3-일)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-카르복실레이트
Figure 112014125917396-pct00054
트리플루오로아세트산/디클로로메탄 대신에 HCl (디옥산 중의 4M 용액)을 사용하였다. LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.24 min, m+H = 519.
중간체 46. (R)-메틸 6-((3,4-디클로로페닐)설포닐)-1-페닐-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-카르복실레이트
Figure 112014125917396-pct00055
트리플루오로아세트산/디클로로메탄 대신에 HCl (디옥산 중의 4M 용액)을 사용하였다. LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.68 min, m+H = 519.
중간체 47. (R)-메틸 6-((3,4-디플루오로페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-카르복실레이트
Figure 112014125917396-pct00056
트리플루오로아세트산/디클로로메탄 대신에 HCl (디옥산 중의 4M 용액)을 사용하였다. LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.48 min, m+H = 504.
중간체 48. (R)-메틸 6-((3,4-디클로로페닐)설포닐)-1-(3,4-디플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-카르복실레이트
Figure 112014125917396-pct00057
트리플루오로아세트산/디클로로메탄 대신에 HCl (디옥산 중의 4M 용액)을 사용하였다. LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.78 min, m+H = 555.
중간체 49. (R)-메틸 6-((4-클로로-3-플루오로페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-카르복실레이트
Figure 112014125917396-pct00058
트리플루오로아세트산/디클로로메탄 대신에 HCl (디옥산 중의 4M 용액)을 사용하였다. LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.59 min, m+H = 520.0.
중간체 50. (R)-메틸 1-(4-플루오로페닐)-6-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-카르복실레이트
Figure 112014125917396-pct00059
트리플루오로아세트산/디클로로메탄 대신에 HCl (디옥산 중의 4M 용액)을 사용하였다. LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.00 min, m+H = 472.0.
중간체 51. (R)-메틸 1-(4-플루오로페닐)-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-카르복실레이트
Figure 112014125917396-pct00060
트리플루오로아세트산/디클로로메탄 대신에 HCl (디옥산 중의 4M 용액)을 사용하였다. LCMS (방법 F, ES-API): RT 1.99 min, m+H = 472.
중간체 52. (R)-메틸 6-((1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-카르복실레이트
Figure 112014125917396-pct00061
트리플루오로아세트산/디클로로메탄 대신에 HCl (디옥산 중의 4M 용액)을 사용하였다. LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.23 min, m+H = 486.2.
중간체 53. (R)-메틸 1-(4-플루오로페닐)-6-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-카르복실레이트
Figure 112014125917396-pct00062
트리플루오로아세트산/디클로로메탄 대신에 HCl (디옥산 중의 4M 용액)을 사용하였다. LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.15 min, m+H = 472.2.
중간체 54. (R)-메틸 6-((1-에틸-1H-피라졸-5-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-카르복실레이트
Figure 112014125917396-pct00063
트리플루오로아세트산/디클로로메탄 대신에 HCl (디옥산 중의 4M 용액)을 사용하였다. LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.26 min, m+H = 486.1.
중간체 55. (R)-3차-부틸 1-(4-플루오로페닐)-4a-(티아졸-5-카르보닐)-4a,5,7,8-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-6(4H)-카르복실레이트
Figure 112014125917396-pct00064
무수 에테르 (2 mL) 중의 2-(트리메틸실릴)티아졸 (285 ㎕, 1.784 mmol)을 -78℃에서 무수 에테르 (1 mL) 중의 부틸리튬 (헥산 중의 2.5 M) (731 ㎕, 1.828 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 무수 에테르 (6 mL) 중의 (R)-6-3차-부틸 4a-메틸 1-(4-플루오로페닐)-4a,5,7,8-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a,6(4H)-디카르복실레이트 (250 mg, 0.585 mmol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 0.5시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 물 (10 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (20 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켜 오렌지색 고형물을 얻었다. 미정제 생성물을 실리카 겔(구배: 이소헥산 중의 0-40% 에틸 아세테이트) 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-3차-부틸 1-(4-플루오로페닐)-4a-(2-(트리메틸실릴)티아졸-5-카르보닐)-4a,5,7,8-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-6(4H)-카르복실레이트 (88mg)를 황색 고형물로서 얻었다. LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.38 min, m+H = 481.2.
중간체 56. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-(m-톨릴설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)메탄올
Figure 112014125917396-pct00065
수퍼하이드라이드 (테트라하이드로푸란 중의 1M 용액, 43.2 ml, 43.2 mmol)를 0℃에서 테트라하이드로푸란 (100 mL) 중의 (R)-메틸 1-(4-플루오로페닐)-6-(m-톨릴설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-카르복실레이트 (5.2 g, 10.80 mmol)의 용액에 서서히 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 암모늄 클로라이드 용액 (수성, 100 mL)으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL)를 첨가하였다. 상을 분리시키고, 유기상을 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조시키고(소듐 설페이트), 용매를 건조시켜 황색 오일을 얻었다. 미정제 생성물을 실리카 겔(구배: 이소헥산 중의 0-80% 에틸 아세테이트) 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-(m-톨릴설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)메탄올 (4.45 g)을 백색 고형물로서 얻었다. LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.36 min, m+H = 454.
하기 중간체 57를 적합한 출발 물질로부터 유사하게 제조하였다:
중간체 57. (R)-(6-((3,5-디플루오로페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)메탄올
Figure 112014125917396-pct00066
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.40 min, m+H = 476.2.
중간체 58. (R)-1-(4-플루오로페닐)-6-(m-톨릴설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-카르브알데하이드
Figure 112014125917396-pct00067
(R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-(m-톨릴설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)메탄올 (3.5 g, 7.72 mmol)을 디클로로메탄 (80 mL) 중에 용해시키고, Dess-Martin 퍼아이오디난 (5.24 g, 12.35 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 탄산수소나트륨 포화 용액(수성, 50 ml)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 상을 분리시키고, 용매를 제거하여 담황색 고형물을 얻었다. 미정제 생성물을 실리카 겔(구배: 이소헥산 중의 0-80% 에틸 아세테이트) 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-1-(4-플루오로페닐)-6-(m-톨릴설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-카르브알데하이드 (2.9 g)를 아주 엷은 황색 고형물로서 얻었다. LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.46 min, m+H = 452.
하기 중간체 59 내지 61을 적합한 출발 물질로부터 유사하게 제조하였다:
중간체 59. (R)-6-((3,5-디플루오로페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-카르브알데하이드
Figure 112014125917396-pct00068
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.54 min, m+H = 474.2.
중간체 60. (R)-1-(4-플루오로페닐)-6-((3,4,5-트리플루오로페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-카르브알데하이드
Figure 112014125917396-pct00069
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.85 min, m+H+CH3OH (CH3OH 중에서 제조된 샘플, 메탄올 헤미아세탈이 얻어짐) = 524.2.
중간체 61. (R)-3차-부틸 1-(4-플루오로페닐)-4a-(1-메틸-피라졸-4-카르보닐)-4a,5,7,8-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-6(4H)-카르복실레이트
Figure 112014125917396-pct00070
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.24 min, m+H = 478.2.
중간체 62. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-(m-톨릴설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리미딘-2-일)-(R/S)-메탄올
Figure 112014125917396-pct00071
무수 테트라하이드로푸란 (5 mL) 중의 2-(트리부틸스태닐)피리미딘 (428 ㎕, 1.351 mmol)의 교반된 용액에 -78℃에서 부틸리튬 (헥산 중의 2.5 M) (554 ㎕, 1.384 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 무수 테트라하이드로푸란 (5 mL) 중의 (R)-1-(4-플루오로페닐)-6-(m-톨릴설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-카르브알데하이드(200 mg, 0.443 mmol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 물 (25 mL)을 첨가하고, 수성층을 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 (25 mL)과 헥산 (15 mL) 사이에서 분배시켰다. 헥산층을 폐기하였다. 아세토니트릴 층을 진공 하에 농축시켜 엷은 오렌지색 오일을 얻었다. 미정제 생성물을 실리카 겔(구배: 이소헥산 중의 0-100% 에틸 아세테이트) 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-(m-톨릴설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리미딘-2-일)메탄올(75 mg)을 무색 오일로서 얻었다. LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.27 min, m+H = 532.2.
중간체 63. 2-(벤질티오)-6-(트리플루오로메틸)피리딘
Figure 112014125917396-pct00072
테트라하이드로푸란 (10 mL) 중의 소듐 하이드라이드 (0.170 g, 4.24 mmol)의 현탁액에 0℃에서 페닐메탄티올 (0.338 ml, 2.88 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)피리딘 (0.365 ml, 3.03 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 메탄올 (1 mL)을 조심스럽게 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 추가 10분 동안 교반한 후, 물 (5 mL) 및 디클로로메탄 (10 mL)을 첨가하였다. 유기층을 상분리기 카트리지를 사용하여 회수한 후, 진공 하에 농축시켜 2-(벤질티오)-6-(트리플루오로메틸)피리딘 (538 mg)을 무색 오일로서 얻었다. LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.80 min, m+H = 270.1.
중간체 64. 6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-설포닐 클로라이드
Figure 112014125917396-pct00073
아세트산 (8 mL) 및 물 (4 mL) 중의 2-(벤질티오)-6-(트리플루오로메틸)피리딘 (580 mg, 2.154 mmol)의 현탁액에 N-클로로석신아미드 (1438 mg, 10.77 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물(10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄( 2 x 10 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 포화된 탄산수소나트륨 수용액 (10 mL) 및 포화된 염수 (10 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켜 6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-설포닐 클로라이드 (436 mg) 무색 오일로서 얻었다. LCMS (모르폴린으로 켄칭; 방법 F, ES-API): RT 1.84 min, (m+H+모르폴린-Cl) = 297.1.
하기 중간체 65 내지 66을 적합한 출발 물질로부터 유사하게 제조하였다:
중간체 65. 2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-설포닐 클로라이드
Figure 112014125917396-pct00074
LCMS (모르폴린으로 켄칭; 방법 F, ES-API): RT 2.03 min, (m+H+모르폴린-Cl) = 297.1.
중간체 66. 4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-설포닐 클로라이드
Figure 112014125917396-pct00075
LCMS (모르폴린으로 켄칭; 방법 F, ES-API): RT 1.85 min, (m+H+모르폴린-Cl) = 297.1.
중간체 67. 3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤젠-1-설포닐 클로라이드
Figure 112014125917396-pct00076
3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)아닐린 (5 g, 27.9 mmol)을 아세토니트릴 (10 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 테트라플루오로붕산 (48% 수용액, 6.49 ml, 41.9 mmol) 및 3차-부틸 니트라이트(4.98 ml, 41.9 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 유지시켰다. 그 동안에, 아세토니트릴 (40 mL)중의 염화구리(I) (4.15 g, 41.9 mmol)의 현탁액을 0℃에서 30분 동안의 격렬한 교반으로 현탁액을 통해 가스를 버블링시킴으로써 이산화황 가스로 포화시켰다. 1시간 후 디아조화(diazotization) 반응이 완료되었을 때, 이 용액을 염화구리(I)의 현탁액에 적가하자, 격렬한 가스 발생이 일어났다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반하고, 이후 반응 혼합물을 100 mL의 얼음/물 슬러리에 부었다. 디에틸 에테르 (150 mL)을 첨가하자, 침전물이 형성되었고, 이를 여과에 의해 제거하였다. 여액을 물 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켜 3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤젠-1-설포닐 클로라이드 (6.62 g)를 오렌지색 오일로서 얻었다. LCMS (모르폴린으로 켄칭; 방법 F, ES-API): RT 2.25 min, (m+H+모르폴린-Cl) = 314.1.
중간체 68. (R,Z)-2-3차-부틸 8a-메틸 7-(하이드록시메틸렌)-6-옥소-3,4,6,7,8,8a-헥사하이드로이소퀴놀린-2,8a(1H)-디카르복실레이트
Figure 112014125917396-pct00077
리튬 헥사메틸디실라지드 (12.93 ml, 12.93 mmol)를 -78℃에서 디에틸 에테르 (20 mL)에 첨가하였다. 에테르 (5 mL) 중의 (R)-2-3차-부틸 8a-메틸 6-옥소-3,4,6,7,8,8a-헥사하이드로이소퀴놀린-2,8a(1H)-디카르복실레이트 (WO2005087769) (1.0 g, 3.23 mmol)를 첨가하고, 이어서 20분 후에 2,2,2-트리플루오로에틸 포르메이트 (2.51 ml, 25.9 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 후, 실온으로 서서히 가온되게 하였다. 1M 염산 (8 mL)을 첨가하고, 물 (10 mL) 및 에틸 아세테이트 (10mL)를 첨가하였다. 유기상을 분리시키고, 염수로 세척하고, 건조시키고(마그네슘 설페이트) 용매를 건조시켜 (R,Z)-2-3차-부틸 8a-메틸 7-(하이드록시메틸렌)-6-옥소-3,4,6,7,8,8a-헥사하이드로이소퀴놀린-2,8a(1H)-디카르복실레이트 (1.09 g)를 황색 오일로서 얻었다. LCMS (방법 F, ES-API): RT 1.99 min, m-H = 336.
중간체 69. (R)-6-3차-부틸 4a-메틸 1-페닐-4a,5,7,8-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a,6(4H)-디카르복실레이트
Figure 112014125917396-pct00078
(R,Z)-2-3차-부틸 8a-메틸 7-(하이드록시메틸렌)-6-옥소-3,4,6,7,8,8a-헥사하이드로이소퀴놀린-2,8a(1H)-디카르복실레이트 (1.09 g, 3.23 mmol)를 아세트산 (20 mL) 중에 현탁시키고, 소듐 아세테이트 트리하이드레이트 (0.265 g, 3.23 mmol) 및 페닐하이드라진 (0.318 ml, 3.23 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 물 (20 mL) 및 디클로로메탄 (20 mL)을 첨가하고, 상을 상 분리기를 통해 분리시켰다. 용매를 제거하여 오렌지색 오일을 얻었다. 미정제 생성물을 실리카 겔(구배: 이소헥산 중의 0-50% 에틸 아세테이트) 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-6-3차-부틸 4a-메틸 1-페닐-4a,5,7,8-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a,6(4H)-디카르복실레이트 (694 mg)를 담황색 고형물로서 얻었다. LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.48 min, m+H = 410.
하기 중간체 70 내지 73을 적합한 출발 물질로부터 유사하게 제조하였다:
중간체 70. (R)-6-3차-부틸 4a-메틸 1-(피리딘-3-일)-4a,5,7,8-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a,6(4H)-디카르복실레이트
Figure 112014125917396-pct00079
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.03 min, m+H = 411
중간체 71. (R)-6-3차-부틸 4a-메틸 1-(3,4-디플루오로페닐)-4a,5,7,8-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a,6(4H)-디카르복실레이트
Figure 112014125917396-pct00080
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.58 min, m+H = 446.
중간체 72. (R)-6-3차-부틸 4a-메틸 1-(4-클로로페닐)-4a,5,7,8-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a,6(4H)-디카르복실레이트
Figure 112014125917396-pct00081
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.65 min, m+H = 444.2.
중간체 73. (R)-6-3차-부틸 4a-메틸 1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4a,5,7,8-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a,6(4H)-디카르복실레이트
Figure 112014125917396-pct00082
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.76 min, m+H = 478.
중간체 74. 4-(벤질티오)-2-(트리플루오로메틸)피리딘
Figure 112014125917396-pct00083
4-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리딘 (141 ㎕, 1.102 mmol), 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU) (199 ㎕, 1.322 mmol), 및 페닐메탄티올 (129 ㎕, 1.102 mmol)을 무수 디메틸포름아미드 (2 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 마이크로파로 100℃에서 30분 동안 가열한 후, 에테르 (25 mL)과 물 (25 mL) 사이에 분배시켰다. 수성층을 에테르 (2 x 25 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켜 담황색 오일을 얻었다. 미정제 생성물을 실리카 겔(구배: 이소헥산 중의 0-30% 에틸 아세테이트) 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(벤질티오)-2-(트리플루오로메틸)피리딘 (224 mg)을 무색 오일로서 얻었다. LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.79 min, m+H = 270.1.
중간체 75. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((3,4,5-트리플루오로페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)메탄올
Figure 112014125917396-pct00084
무수 디클로로메탄 (30 mL) 중의 (R)-메틸 1-(4-플루오로페닐)-6-((3,4,5-트리플루오로페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-카르복실레이트 (1.0 g, 1.918 mmol)의 용액에 -78℃에서 질소 분위기 하에서 10분에 걸쳐 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드 (DIBAL-H) (헵탄 중 1 M) (7.67 ml, 7.67 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, 물 (10 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물 -78℃에서 5분 동안 교반한 후, 15분에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 용액을 에틸 아세테이트 (150 mL)와 로쉘(Rochelle) 염 (150 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기층을 로쉘 염 (150 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켜 오프 화이트 고형물을 얻었다. 미정제 생성물을 실리카 겔(구배: 이소헥산 중의 0-90% 에틸 아세테이트) 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((3,4,5-트리플루오로페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)메탄올(680 mg)을 백색 고형물로서 얻었다. LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.58 min, m+H = 494.2.
중간체 76. 2-(벤질티오)-4-(트리플루오로메틸)피리딘
Figure 112014125917396-pct00085
디메틸포름아미드 (5 mL) 중의 페닐메탄티올 (356 ㎕, 3.03 mmol) 및 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)피리딘 (369 ㎕, 3.03 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (628 mg, 4.54 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시키고, 물 (10 mL)을 첨가하고, 및 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화된 탄산수소나트륨 수용액 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켜 담황색 오일을 얻었다. 미정제 생성물을 실리카 겔(구배: 이소헥산 중의 0-20% 에틸 아세테이트) 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(벤질티오)-4-(트리플루오로메틸)피리딘 (510 mg)을 무색 오일로서 얻었다. LCMS (방법 F, ES-API): RT 3.04 min, m+H = 270.1.
중간체 77. 4-브로모-2-(피롤리딘-1-일)피리딘
Figure 112014125917396-pct00086
2,4-디브로모피리딘 (1.0 g, 4.22 mmol)을 에탄올 (40 mL) 중에 용해시키고, 피롤리딘 (1.733 ml, 21.11 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공 하에 제거하여 담황색 고형물을 얻었다. 미정제 생성물을 실리카 겔(구배: 이소헥산 중의 0-80% 에틸 아세테이트) 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-브로모-4-(피롤리딘-1-일)피리딘 (460 mg)을 백색 고형물로서, 그리고 4-브로모-2-(피롤리딘-1-일)피리딘 (260 mg)을 백색 고형물로서 얻었다. LCMS (방법 F, ES-API): RT 0.79 min, m+H = 227.1/229.1.
중간체 78. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00087
(R)-3차-부틸 1-(4-플루오로페닐)-4a-(4-(트리플루오로메틸)피콜리노일)-4a,5,7,8-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-6(4H)-카르복실레이트 (2 g, 2.65 mmol)를 디옥산 (4M) (13.27 ml, 53.1 mmol) 중의 HCl 용액 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 오렌지색 검을 얻었다. 이를 검이 완전히 용해될 때까지 10% 메탄올(1%의 암모니아 함유)/디클로로메탄의 혼합물로 처리한 후, 용매를 진공 하에 제거하여 오렌지색 고형물을 얻었다. 미정제 생성물을 실리카 겔(구배: 디클로로메탄 중의 0-10% 메탄올(1%의 암모니아 함유) 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-(1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논(810 mg)을 엷은 오렌지색 고형물로서 얻었다. LCMS (방법 F, ES-API): RT 1.41 min, m+H = 443.2.
중간체 79. 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-설폰산, 암모늄 염
Figure 112014125917396-pct00088
클로로설폰산 (2 ml, 30.1 mmol)을 5분에 걸쳐 피펫으로 조심스럽게 교반된 순수한 1-메틸피리딘-2(1H)-온 (8.09 ml, 82 mmol)에 적가하고, 형성되는 점성 용액을 50℃에서 40시간 동안 교반하였다. 이후, 냉각 고형화된 반응 혼합물을 물 (100ml)에 조심스럽게 첨가하자, 등명한 갈색 용액이 얻어졌다. 이 용액을 진공 하에 40ml 로 농축시킨 후, 진한 암모니아 용액으로 염기성을 만들고, 디클로로메탄 (6x100ml)로 세척하였다. 이후, 수성 상을 증발시켜 갈색 슬러리를 얻었으며, 이를 메탄올 중에서 분쇄하고, 여과하였다. 여액을 증발시켜 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-설폰산, 암모늄 염 (3 g)을 갈색 고형물로서 얻었다. LCMS (방법 F, ES-API): RT 0.46 min, m-H = 188.0.
중간체 80. (R)-메틸 6-((3,5-디플루오로-4-메톡시페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-카르복실레이트
Figure 112014125917396-pct00089
디메틸 설폭사이드 (4 mL) 중의 (R)-메틸 1-(4-플루오로페닐)-6-((3,4,5-트리플루오로페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-카르복실레이트(150 mg, 0.288 mmol)의 용액에 소듐 메톡사이드 (메탄올 중 25%) (65.8 ㎕, 0.288 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 실온에서 밤새 방치되게 하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔(구배: 이소헥산 중의 0-50% 에틸 아세테이트) 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-메틸 6-((3,5-디플루오로-4-메톡시페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-카르복실레이트 (150 mg)를 담황색 고형물로서 얻었다. LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.51 min, m+H = 534.2.
중간체 81. (R)-3차-부틸 1-(4-플루오로페닐)-4a-(R/S)-(하이드록시(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-4a,5,7,8-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-6(4H)-카르복실레이트
Figure 112014125917396-pct00090
테트라하이드로푸란 (2 mL) 중의 n-부틸 리튬 (헥산 중의 2.5 M) (312 ㎕, 0.780 mmol)의 용액에 -78℃에서 테트라하이드로푸란 (1 mL) 중의 4-아이오도-1-메틸-1H-피라졸 (157 mg, 0.755 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 테트라하이드로푸란 (1 mL) 중의 (R)-3차-부틸 1-(4-플루오로페닐)-4a-포르밀-4a,5,7,8-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-6(4H)-카르복실레이트 (100 mg, 0.252 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. 물 (6 mL) 및 디클로로메탄 (8 mL)을 첨가하고, 상을 상분리기 카트리지를 사용하여 분리시켰다. 용매를 진공 하에 제거하여 오렌지색 오일을 얻었다.
제 2 반응을 n-부틸 리튬의 역첨가로 수행하였다. 테트라하이드로푸란 (2 mL) 중의 4-아이오도-1-메틸-1H-피라졸 (157 mg, 0.755 mmol)의 용액에 -78℃에서 n-부틸 리튬 (헥산 중의 2.5 M) (312 ㎕, 0.780 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 테트라하이드로푸란(1 mL) 중의 (R)-3차-부틸 1-(4-플루오로페닐)-4a-포르밀-4a,5,7,8-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-6(4H)-카르복실레이트 (100 mg, 0.252 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. 물 (6 mL) 및 디클로로메탄 (8 mL)을 첨가하고, 상을 상분리기 카트리지를 사용하여 분리시켰다. 용매를 진공 하에 제거하여 LC/MS 분석에 따라 선행 반응 생성물과 유사한 조성을 지닌 오렌지색 오일을 얻었다.
두 반응 생성물을 합하고, 실리카 겔(구배: 이소헥산 중의 0-100% 에틸 아세테이트) 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-3차-부틸 1-(4-플루오로페닐)-4a-(하이드록시(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-4a,5,7,8-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-6(4H)-카르복실레이트 (41 mg)를 엷은 오렌지색 검으로서 얻었다. LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.21 min, m+H = 480.2.
중간체 82. ((R)-3차-부틸 1-(4-플루오로페닐)-4a-(4-(트리플루오로메틸)피콜리노일)-4a,5,7,8-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-6(4H)-카르복실레이트))
Figure 112014125917396-pct00091
무수 에테르 (15 mL) 중의 2-브로모-4-(트리플루오로메틸)피리딘 (2.344 ml, 18.95 mmol)의 용액을 0℃에서 15분에 걸쳐 무수 에테르 (30 mL) 중의 이소프로필마그네슘 클로라이드 (2M, 9.47 ml, 18.95 mmol)의 용액에 적가하였으며, 그 동안 용액이 갈색으로 진해졌다. 0℃에서 추가 45분 동안 교반한 후, 무수 에테르:테트라하이드로푸란 (4:1, 총 30 mL) 중의 (R)-6-3차-부틸 4a-메틸 1-(4-플루오로페닐)-4a,5,7,8-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a,6(4H)-디카르복실레이트 (2.7 g, 6.32 mmol)의 용액을 0℃에서 20분에 걸쳐 적가하였다. 형성된 진한 색상의 용액을 0℃에서 20분 동안 교반한 후, 실온에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음/물 (20 mL)로 희석하고, 1M HCl (40 mL)로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하였다. 유기상을 물 (50 mL), 포화된 탄산수소나트륨 용액 (50 mL) 및 염수 (30 mL)로 순차적으로 세척하고, 건조시키고(마그네슘 설페이트), 여과시키고, 진공 하에 증발시켜 갈색 검을 얻었다. 이를 아세토니트릴 (50 mL) 중에 용해시키고, 1M HCl (10 mL)을 첨가하고, 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 에틸 아세테이트 (150mL)를 첨가하고, 유기상을 염수 (30 mL), 포화된 탄산수소나트륨 수용액(50 mL) 및 추가의 염수 (30 mL)로 순차적으로 세척하였다. 이후, 세 유기상을 건조시키고(마그네슘 설페이트), 여과시키고, 진공 하에 증발시켰다.
잔류하는 갈색 검을 실리카 겔(구배: 디클로로메탄 중의 0-10% 에틸 아세테이트, 및 이소헥산 중의 0-30% 에틸 아세테이트) 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 두번 정제하여 (R)-3차-부틸 1-(4-플루오로페닐)-4a-(4-(트리플루오로메틸)피콜리노일)-4a,5,7,8-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-6(4H)-카르복실레이트 (2.65 g)를 밝은 갈색 포움으로서 얻었다. LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.91 min, m+H = 543.
중간체 83. ((R)-3차-부틸 1-(4-플루오로페닐)-4a-(티아졸-4-카르보닐)-4a,5,7,8-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-6(4H)-카르복실레이트)
Figure 112014125917396-pct00092
무수 에테르 (4.5 mL) 중의 이소프로필마그네슘 클로라이드 (테트라하이드로푸란 중 2M, 1.755 ml, 3.51 mmol)의 현탁액을 0℃에서 무수 에테르 (2.5 mL) 중의 4-브로모-2-(트리메틸실릴)티아졸 (0.829 g, 3.51 mmol)의 용액으로 적가 처리하고, 형성되는 현탁액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, 현탁액을 무수 에테르:테트라하이드로푸란 (4:1, 5 mL 총 용적) 중의 (R)-6-3차-부틸 4a-메틸 1-(4-플루오로페닐)-4a,5,7,8-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a,6(4H)-디카르복실레이트 (0.5 g, 1.17 mmol)의 용액으로 적가 처리하고, 형성되는 현탁액을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 용액을 추가 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 빙수(50 mL)를 적가하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수 (50 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 오렌지색 오일을 얻었다. 이를 아세토니트릴 (12 mL) 중에 용해시키고, 1M HCl 수용액(1171 ㎕, 1.171 mmol)으로 적가 처리하고, 형성되는 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (150 mL)로 희석하고, 염수 (50 mL), 포화된 탄산수소나트륨 수용액 (50 mL), 및 추가의 염수 (50 mL)로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켜 용매를 제거하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔(구배: 이소헥산 중의 5-95% 에틸 아세테이트) 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-3차-부틸 1-(4-플루오로페닐)-4a-(티아졸-4-카르보닐)-4a,5,7,8-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-6(4H)-카르복실레이트 (238 mg)를 담황색 검으로서 얻었다. LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.55 min, m+H = 481.2.
중간체 84. 4-(벤질티오)-1H-1,2,3-트리아졸
Figure 112014125917396-pct00093
벤질 브로마이드 (11.79 ml, 99 mmol)를 0℃에서 에탄올 (100 mL) 중의 소듐 1H-1,2,3-트리아졸-5-티올레이트 (12.2 g, 99 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 물 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조시켰다(소듐 설페이트). 용매를 제거하여 4-(벤질티오)-1H-1,2,3-트리아졸 (16.9 g)을 백색 고형물로서 얻었다. LCMS (방법 F, ES-API): RT 1.66 min, m+H = 191.9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.72 (1H, v br s), 7.47 (1H, s), 7.30-7.21 (5H, m), 4.12 (2H, s).
중간체 85. 메틸화 트리아졸
Figure 112014125917396-pct00094
아이오도메탄 (2.409 ml, 38.7 mmol)을 0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (40 mL) 중의 4-(벤질티오)-1H-1,2,3-트리아졸 (3.7 g, 19.35 mmol) 및 탄산칼륨 (5.88 g, 42.6 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 이후, 반응물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 물 (40 mL) 및 에틸 아세테이트 (40 mL)을 첨가하고, 상을 분리시켰다. 유기상을 물 (2 x 40 mL), 염수 (40 mL)로 세척하고, 건조시키고(소듐 설페이트), 용매를 제거하여 황색 오일을 얻었다. 미정제 생성물을 실리카 겔(구배: 이소헥산 중의 0-100% 에틸 아세테이트) 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 세 개의 분획을 얻었다:
분획 1 (1.61 g)을 무색 오일로서 얻었다. LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.05 min, m+H = 206; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.68 (1H, s), 7.35 - 7.19 (5H, m), 4.18 (2H, s), 4.11 (3H, s).
분획 2 (816 mg)를 담황색 오일로서 얻었다. LCMS (방법 F, ES-API): RT 1.79 min, m+H = 206; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.71 (1H, s), 7.36 - 7.23 (3H, m), 7.22 - 7.14 (2H, m), 4.09 (2H, s), 3.73 (3H, s).
분획 3 (883 mg)을 담황색 오일로서 얻었다. LCMS (방법 F, ES-API): RT 1.68 min, m+H = 206; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.02 (1H, s), 7.34 - 7.19 (5H, m), 4.12 (2H, s), 4.00 (3H, s).
하기 중간체 86-88을 적합한 출발 물질로부터 유사하게 제조하였다:
중간체 86. 에틸화 트리아졸
Figure 112014125917396-pct00095
분획 1: LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.24 min, m+H = 220; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.69 (1H, s), 7.32 - 7.21 (5H, m), 4.39 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.18 (2H, s), 1.40 (3H, t, J = 7.3 Hz).
분획 2: LCMS (방법 F, ES-API): RT 1.96 min, m+H = 220; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.74 (1H, s), 7.32 - 7.24 (3H, m), 7.21 - 7.16 (2H, m), 4.13 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.12 (2H, s), 1.23 (3H, t, J = 7.3 Hz).
분획 3: LCMS (방법 F, ES-API): RT 1.85 min, m+H = 220; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.07 (1H, s), 7.31 - 7.19 (5H, m), 4.33 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.11 (2H, s), 1.38 (3H, t, J = 7.3 Hz).
중간체 87. 프로필화 트리아졸
Figure 112014125917396-pct00096
분획 1: LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.36 min, m+H = 234.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.69 (1H, s), 7.28-7.27 (4H, m), 7.25-7.20 (1H, m), 4.32 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.18 (2H, s), 1.83 (2H, sext., J = 7.0 Hz), 0.78 (3H, t, J = 7.0 Hz).
분획 2: LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.08 min, m+H = 234.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.74 (1H, s), 7.38-7.12 (5H, m), 4.13 (2H, s), 4.06 (2H, t, J = 7.0 Hz), 1.66 (2H, sext., J = 7.0 Hz), 0.74 (3H, t, J = 7.0 Hz).
분획 3: LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.01 min, m+H = 234.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.04 (1H, s), 7.29-7.19 (5H, m), 4.26 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.10 (2H, s), 1.77 (2H, sext., J = 7.0 Hz), 0.78 (3H, t, J = 7.0 Hz).
중간체 88. 이소프로필화 트리아졸
Figure 112014125917396-pct00097
분획 1: LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.41 min, m+H = 234; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.67 (1H, s), 7.31-7.21 (5H, m), 4.76 (1H, sept, J = 6.7 Hz), 4.17 (2H, s), 1.44 (6H, d, J = 6.7 Hz).
분획 2: LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.09 min, m+H = 234; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.77 (1H, s), 7.32-7.12 (5H, m), 4.60 (1H, sept, J = 6.7 Hz), 4.11 (2H, s), 1.29 (6H, d, J = 6.7 Hz).
분획 3: LCMS (방법 F, ES-API): RT 1.99 min, m+H = 234; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.10 (1H, s), 7.30-7.18 (5H, m), 4.76 (1H, sept, J = 6.7 Hz), 4.10 (2H, s), 1.43 (6H, d, J = 6.7 Hz).
중간체 89. 설포닐 클로라이드의 제조
Figure 112014125917396-pct00098
중간체 85로부터 분획 1, 2 및 3의 설포닐 클로라이드를 하기 제조에 따라 제조하였다.
제조 1, 중간체 85 분획 1의 설포닐 클로라이드: N-클로로석신이미드 (3.38 g, 25.3 mmol)를 아세트산 (32 mL) 및 물 (16 mL) 중의 중간체 85 분획 1 (1.3 g, 6.33 mmol) 용액에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물 (40 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (40 mL)로 추출하였다. 유기상을 포화된 탄산수소나트륨 수용액 (40 mL), 염수 (40 mL)를 세척하고, 건조시키고(마그네슘 설페이트), 용매를 건조시켜 제조 1 (1.35 g)을 담황색 오일로서 얻었다. LCMS (방법 F, ES-API; 모르폴린으로 켄칭): RT 1.09 min, m+모르폴린-Cl = 233.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.11 (1H, s), 4.36 (3H, s).
제조 2, 중간체 85 분획 2의 설포닐 클로라이드: 염소 가스를 디클로로메탄 (15 mL) 및 물 (3 mL) 중의 중간체 85 분획 2(200 mg, 0.974 mmol)의 용액을 통해 2분 동안 0℃에서 버블링시킨 후, 반응 혼합물을 0℃에서 추가 5분 동안 교반하였다. 물 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄 (10 mL)으로 추출하였다. 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켜 제조 2 (317 mg)를 무색 오일로서 얻었다. LCMS (방법 F, ES-API; 모르폴린으로 켄칭): RT 1.17 min, m+모르폴린-Cl = 233.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.27 (1H, s), 4.40 (3H, s).
제조 3, 중간체 85 분획 3의 설포닐 클로라이드: N-클로로석신이미드 (2.60 g, 19.49 mmol)를 아세트산 (26 mL) 및 물 (13 mL) 중의 중간체 85 분획 3 (1.0 g, 4.87 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (40 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (40 mL)로 추출하였다. 유기상을 포화된 탄산수소나트륨 수용액 (3 x 40 mL), 염수 (40 mL)로 세척하고, 건조시키고(마그네슘 설페이트), 용매를 건조시켜 제조 3 (810 mg)을 무색 오일로서 얻었다. LCMS (방법 F, ES-API; 모르폴린으로 켄칭): RT 0.86 min, m+모르폴린-Cl = 233.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.22 (1H, s), 4.25 (3H, s).
하기 중간체 90 내지 92를 적합한 출발 물질로부터 유사하게 제조하였다:
중간체 90. 설포닐 클로라이드의 제조
Figure 112014125917396-pct00099
제조 1, 중간체 86 분획 1의 설포닐 클로라이드: LCMS (방법 F, ES-API; 모르폴린으로 켄칭): RT 1.37 min, m+모르폴린-Cl = 247; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.11 (1H, s), 4.62 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.66 (3H, t, J = 7.4 Hz).
제조 2, 중간체 86 분획 2의 설포닐 클로라이드: LCMS (방법 F, ES-API; 모르폴린으로 켄칭): RT 1.37 min, m+모르폴린-Cl = 247; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.27 (1H, s), 4.75 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.70 (3H, t, J = 7.3 Hz).
제조 3, 중간체 86 분획 3의 설포닐 클로라이드: LCMS (방법 F, ES-API; 모르폴린으로 켄칭): RT 1.44 min, m+모르폴린-Cl = 247; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.23 (1H, s), 4.56 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.67 (3H, t, J = 7.4 Hz).
중간체 91. 설포닐 클로라이드의 제조
Figure 112014125917396-pct00100
제조 1, 중간체 87 분획 1의 설포닐 클로라이드: LCMS (방법 F, ES-API; 모르폴린으로 켄칭): RT 1.62 min, m+모르폴린-Cl = 261.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.11 (1H, s), 4.53 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.08 (2H, sext., J = 7.1 Hz), 0.98 (3H, t, J = 7.1 Hz).
제조 2, 중간체 87 분획 2의 설포닐 클로라이드: LCMS (방법 F, ES-API; 모르폴린으로 켄칭): RT 1.58 min, m+모르폴린-Cl = 261.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.27 (1H, s), 4.68-4.64 (2H, m), 2.12 (2H, sext., J = 7.1 Hz), 1.05 (3H, t, J = 7.1 Hz).
제조 3, 중간체 87 분획 3의 설포닐 클로라이드: LCMS (방법 F, ES-API; 모르폴린으로 켄칭): RT 1.38 min, m+모르폴린-Cl = 261.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.21 (1H, s), 4.46 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.04 (2H, sext., J = 7.1 Hz), 1.02 (3H, t, J = 7.1 Hz).
중간체 92. 설포닐 클로라이드의 제조
Figure 112014125917396-pct00101
제조 1, 중간체 88 분획 1의 설포닐 클로라이드: LCMS (방법 F, ES-API; 모르폴린으로 켄칭): RT 1.64 min, m+모르폴린-Cl = 261; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.62 (1H, s), 4.76 (1H, sept., J = 6.7 Hz), 1.46 (6H, d, J = 6.7 Hz).
제조 2, 중간체 88 분획 2의 설포닐 클로라이드: LCMS (방법 F, ES-API; 모르폴린으로 켄칭): RT 1.57 min, m+모르폴린-Cl = 261; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.60 (1H, s), 5.25 (1H, sept., J = 6.7 Hz), 1.49 (6H, d, J = 6.7 Hz).
제조 3, 중간체 88 분획 3의 설포닐 클로라이드: LCMS (방법 F, ES-API; 모르폴린으로 켄칭): RT 1.47 min, m+모르폴린-Cl = 261; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.26 (1H, s), 4.95 (1H, sept., J = 6.7 Hz), 1.68 (6H, d, J = 6.7 Hz).
중간체 93. (R)-메틸 1-(4-플루오로페닐)-6-((1-프로필-1H-피라졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-카르복실레이트
Figure 112014125917396-pct00102
트리플루오로아세트산/디클로로메탄 대신에 HCl (디옥산 중의 4M 용액)을 사용하여 중간체 33의 방법에 의해 제조하였다. LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.22 min, m+H = 500.
중간체 94.
Figure 112014125917396-pct00103
트리플루오로아세트산/디클로로메탄 대신에 HCl (디옥산 중의 4M 용액)을 사용하여 중간체 33의 방법에 의해 중간체 89의 제조 1로부터 제조하였다. LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.10 min, m+H = 473.1.
중간체 95.
Figure 112014125917396-pct00104
트리플루오로아세트산/디클로로메탄 대신에 HCl (디옥산 중의 4M 용액)을 사용하여 중간체 33의 방법에 의해 중간체 91의 제조 1로부터 제조하였다. LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.40 min, m+H = 501.2.
실시예 1. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00105
무수 디클로로메탄 (25 mL) 중의 (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)-(R/S)-메탄올 (3.1 g, 5.3 mmol)의 용액을 1,1,1-트리아세톡시-1,1-디하이드로-1,2-벤즈아이오독솔-3(1H)-온 (3.2 g, 7.54 mmol; Dess-Martin 퍼아이오디난)로 처리하고, 반응 혼합물 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 포화된 탄산수소나트륨 용액 (125 mL)으로 처리한 후 디클로로메탄 (50 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한고, 상을 분리시켰다. 수성 상을 추가의 디클로로메탄 (x2)으로 추출하고, 합한 유기 상을 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 고형물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔(구배: 사이클로헥산 중의 20-30% 에틸 아세테이트) 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논을 담황색 포움(2.20 g)으로서 얻었다. 생성물을 분취용 Hplc (80% 메탄올 수용액으로 용리되는 C-18 컬럼)에 의해 추가로 정제하여 (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(트리플루오로메틸)페닐) 설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일) 메타논을 백색 고형물(1.10 g)로서 얻었다. LCMS (방법 D, ESI): RT 5.61 min, m+H = 583.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.62 (ddd, J = 4.8, 1.7, 1.0 Hz, 1 H); 7.85-7.86 (m, 1 H); 7.80-7.81 (m, 3 H); 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 2 H); 7.44-7.45 (m, 3 H); 7.27 (s, 1 H); 7.16 (t, J = 8.5 Hz, 2 H); 6.49 (d, J = 2.2 Hz, 1 H); 5.56 (dd, J = 12.3, 2.1 Hz, 1 H); 4.26 (d, J = 16.9 Hz, 1 H); 3.86-3.89 (m, 1 H); 2.83-2.84 (m, 3 H); 2.54-2.56 (m, 2 H).
실시예 1의 대안적 제조: (R)-3차-부틸 1-(4-플루오로페닐)-4a-피콜리노일-4a,5,7,8-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-6(4H)-카르복실레이트 (109.5 g)를 4 N HCl/디옥산 용액 (250 mL) 중에서 20 내지 25℃에서 교반하여 현탁시켰다. 탈보호가 완료된 후(1.5시간), 용액을 농축 건조시켜 157.1g의 상응하는 HCl 염을 호박색 오일로서 얻었다. 이 염을 디클로로메탄 (1.5 L) 중에 현탁시키고, Hunig 염기(150 g, 1150 mmol)를 첨가하였다. 현탁액이 등명하게 되면, 디클로로메탄 (100 mL) 중의 4-(트리플루오로메틸)벤젠설포닐 클로라이드 (67.0 g, 275 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20-25℃에서 밤새 교반되게 한 후, 물 (500 mL)로 켄칭시켰다. 유기층을 15% 염화나트륨 수용액 (500 mL)으로 세척한 후, 농축시켰다. 미정제 생성물을 헵탄/에틸 아세테이트 (4:1 내지 1:1)로 용리되는 실리카 겔(300g) 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논 (78 g)을 담황색 분말로서 얻었다.
하기 실시예를 적합한 중간체로부터 유사하게 제조하였다:
실시예 1A. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00106
LCMS (방법 E), Rt = 12.56 min (MH)+ 586.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2 H); 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 2 H); 7.42-7.43 (m, 2 H); 7.31 (s, 1 H); 7.14-7.15 (m, 3 H); 6.97 (s, 1 H); 6.53 (d, J = 2.3 Hz, 1 H); 5.59 (dd, J = 12.5, 2.1 Hz, 1 H); 4.41 (d, J = 16.7 Hz, 1 H); 3.92-3.95 (m, 1 H); 3.83 (s, 3 H); 2.81-2.82 (m, 3 H); 2.57-2.59 (m, 2 H).
실시예 1B. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-3-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00107
LCMS (방법 D, ESI): RT 5.17 min, m+H = 583.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.91 (d, J = 2.2 Hz, 1 H); 8.71 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1 H); 8.01 (dt, J = 8.0, 2.0 Hz, 1 H); 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 2 H); 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 2 H); 7.41-7.42 (m, 3 H); 7.35 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1 H); 7.18 (t, J = 8.5 Hz, 2 H); 6.44 (s, 1 H); 4.60 (dd, J = 11.4, 1.9 Hz, 1 H); 3.89 (dd, J = 10.9, 4.9 Hz, 1 H); 3.38 (d, J = 17.5 Hz, 1 H); 2.80 (d, J = 17.6 Hz, 1 H); 2.55 (d, J = 11.4 Hz, 1 H); 2.48 (td, J = 11.5, 3.4 Hz, 1 H); 2.26-2.29 (m, 2 H).
실시예 1C. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00108
LCMS (방법 D, ESI): RT 5.50 min, m+H = 589.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.00 (d, J = 3.1 Hz, 1 H); 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 2 H); 7.68-7.69 (m, 3 H); 7.42-7.43 (m, 2 H); 7.29 (s, 1 H); 7.17 (t, J = 8.5 Hz, 2 H); 6.54 (d, J = 2.3 Hz, 1 H); 5.51 (dd, J = 12.5, 2.1 Hz, 1 H); 4.20 (d, J = 16.8 Hz, 1 H); 3.91-3.95 (m, 1 H); 2.85-2.86 (m, 3 H); 2.57-2.59 (m, 2 H).
실시예 1c의 대안적 제조: (R)-3차-부틸 1-(4-플루오로페닐)-4a-(티아졸-2-카르보닐)-4a,5,7,8-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-6(4H)-카르복실레이트 (76.1 g)를 20 내지 25℃에서 4 N HCl/디옥산 용액 (400 mL)을 사용하여 탈보호시켰다. 반응이 완료된 후(3 h), 용액을 농축 건조시켜 91.4 g의 상응하는 HCl 염을 호박색 오일로서 얻었다. 이 염을 디클로로메탄 (1.0 L) 중에 현탁시키고, Hunig 염기(85.0 g, 650 mmol)를 첨가하였다. 현탁액이 등명한 용액이 되었을 때, 디클로로메탄 (100 mL) 중의 4-(트리플루오로메틸)벤젠설포닐 클로라이드 (37.2 g, 152 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20-25℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (250 mL)로 켄칭시키고, 유기층을 15% 염화나트륨 수용액 (500 mL)으로 세척한 후, 농축시켰다. 미정제 생성물을 헵탄/에틸 아세테이트 (3:1)로 용리되는 실리카 겔(300g, 이후 800g) 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 2회 정제하여 (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논 (54.2 g)을 담황색 분말로서 얻었다.
실시예 1D. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00109
LCMS (방법 D, ESI): RT 5.24 min, m+H = 588.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.82-7.84 (m, 4 H); 7.40-7.41 (m, 2 H); 7.33 (s, 1 H); 7.17 (t, J = 8.5 Hz, 2 H); 6.58 (d, J = 2.4 Hz, 1 H); 5.27 (dd, J = 12.9, 2.1 Hz, 1 H); 4.14 (d, J = 16.8 Hz, 1 H); 3.97 (t, J = 7.9 Hz, 1 H); 2.85-2.87 (m, 2 H); 2.75 (d, J = 12.9 Hz, 1 H); 2.65 (s, 3 H); 2.56-2.58 (m, 2 H).
실시예 1E. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(옥사졸-4-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00110
LCMS (방법 D, ESI): RT 5.32 min, m+H = 573.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 2 H); 7.76-7.78 (m, 3 H); 7.41 (dd, J = 8.6, 4.8 Hz, 2 H); 7.35 (s, 1 H); 7.31 (s, 1 H); 7.17 (t, J = 8.4 Hz, 2 H); 6.54 (s, 1 H); 5.38 (d, J = 12.6 Hz, 1 H); 4.12 (d, J = 16.8 Hz, 1 H); 3.91-3.94 (m, 1 H); 2.82-2.84 (m, 3 H); 2.55-2.58 (m, 2 H).
실시예 1F. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(옥사졸-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00111
LCMS (방법 D, ESI): RT 5.35 min, m+H = 572.9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 2 H); 7.77-7.78 (m, 3 H); 7.40-7.41 (m, 2 H); 7.35 (d, J = 0.7 Hz, 1 H); 7.30 (s, 1 H); 7.16 (t, J = 8.5 Hz, 2 H); 6.54 (d, J = 2.3 Hz, 1 H); 5.38 (dd, J = 12.6, 2.1 Hz, 1 H); 4.12 (d, J = 16.8 Hz, 1 H); 3.91-3.94 (m, 1 H); 2.82-2.83 (m, 3 H); 2.55-2.57 (m, 2 H).
실시예 1G. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(푸란-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00112
LCMS (방법 D, ESI): RT 5.38 min, m+H = 571.9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 2 H); 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 2 H); 7.57 (dd, J = 1.7, 0.8 Hz, 1 H); 7.41-7.42 (m, 2 H); 7.31 (s, 1 H); 7.22 (dd, J = 3.6, 0.8 Hz, 1 H); 7.15-7.16 (m, 2 H); 6.51-6.52 (m, 2 H); 4.96 (dd, J = 12.3, 2.0 Hz, 1 H); 3.86 (dd, J = 10.8, 5.6 Hz, 1 H); 3.63 (d, J = 16.9 Hz, 1 H); 2.76-2.78 (m, 3 H); 2.58-2.60 (m, 1 H); 2.47 (d, J = 14.8 Hz, 1 H).
실시예 1H. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티오펜-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00113
LCMS (방법 D, ESI): RT 5.56 min, m+H = 587.9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 2 H); 7.76-7.78 (m, 3 H); 7.61 (dd, J = 5.0, 1.1 Hz, 1 H); 7.45 (dd, J = 8.7, 4.7 Hz, 2 H); 7.36 (s, 1 H); 7.19 (t, J = 8.4 Hz, 2 H); 7.03 (dd, J = 5.0, 3.9 Hz, 1 H); 6.51 (s, 1 H); 4.64 (d, J = 11.5 Hz, 1 H); 3.87 (d, J = 9.1 Hz, 1 H); 3.41 (d, J = 17.5 Hz, 1 H); 2.82 (d, J = 17.5 Hz, 1 H); 2.67 (d, J = 11.5 Hz, 1 H); 2.56-2.60 (m, 1 H); 2.47-2.50 (m, 1 H); 2.39 (d, J = 13.6 Hz, 1 H).
실시예 1I. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-(m-톨릴설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(옥사졸-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00114
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.53 min, m+H = 519.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.82 (1H, d, J = 0.6 Hz), 7.55-7.52 (2H, m), 7.44-7.38 (5H, m), 7.31 (1H, s), 7.19-7.13 (2H, m), 6.52 (1H, d, J = 2.3 Hz), 5.40 (1H, dd, J = 12.5, 2.0 Hz), 4.12 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.91-3.85 (1H, m), 2.92-2.82 (2H, m), 2.68 (1H, d, J = 12.5 Hz), 2.53-2.42 (5H, m).
실시예 1J. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-(m-톨릴설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리미딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00115
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.38 min, m+H = 530.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.92 (2H, d, J = 4.8 Hz), 7.49-7.36 (7H, m), 7.32 (1H, s), 7-19-7.13 (2H, m), 6.47 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.12 (1H, dd, J = 12.1, 2.0 Hz), 4.13 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.80-3.76 (1H, m), 2.95 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.88-2.79 (1H, m), 2.61 (1H, d, J = 12.2 Hz), 2.46-2.37 (5H, m).
실시예 1K. (R)-(6-((3,5-디플루오로페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-메톡시피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00116
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.78 min, m+H = 581.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.46 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.45-7.39 (3H, m), 7.29 (1H, s), 7.21-7.14 (4H, m), 7.00-6.95 (2H, m), 6.49 (1H, s), 5.63-5.60 (1H, m), 4.30 (1H, dd, J = 16.9, 2.1 Hz), 3.88-3.83 (4H, m), 2.89-2.78 (3H, m), 2.63-2.57 (1H, m), 2.53-2.49 (1H, m).
실시예 1L. (R)-(4-에틸피리딘-2-일)(1-(4-플루오로페닐)-6-((3,4,5-트리플루오로페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00117
(방법 F, ES-API): RT 3.19 min, m+H = 597.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.49 (1H, dd, J = 4.9, 0.6 Hz), 7.70 (1H, m), 7.45-7.41 (2H, m), 7.33-7.30 (4H, m), 7.19-7.14 (2H, m), 6.50 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.58 (1H, dd, J = 12.5, 2.0 Hz), 4.24 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.91-3.86 (1H, m), 2.92-2.80 (3H, m), 2.73-2.67 (3H, m), 2.56-2.51 (1H, m), 1.27 (3H, t, J = 7.5 Hz).
실시예 1M. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((3,4,5-트리플루오로페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-메톡시피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00118
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.97 min, m+H = 599.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.42 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.45-7.41 (2H, m), 7.37 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.33-7.30 (2H, m), 7.27 (1H, s), 7.19-7.14 (2H, m), 6.97 (1H, dd, J = 5.8, 2.5 Hz), 6.50 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.58 (1H, dd, J = 12.1, 2.0 Hz), 4.28 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.91-3.85 (4H, m), 2.91-2.78 (3H, m), 2.70-2.63 (1H, m), 2.55-2.50 (1H, m).
실시예 2. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-플루오로페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00119
디이소프로필에틸아민 (174?L, 1mmol)을 함유하는 디클로로메탄 (2.5ml) (2.7 mL, ~0.2 mmol) 중의 (R)-(1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논의 용액을 4-플루오로-페닐 설포닐 클로라이드 (48 mg, 0.25 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (100 ㎕, 0.57 mmol)에 첨가하고, 혼합물 1.25시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상(구배: 사이클로헥산 중의 20-30% 에틸 아세테이트)에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-플루오로페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논을 백색 고형물(72 mg)로서 얻었다. LCMS (방법 D, ESI): RT 5.32 min, m+H = 533.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.62-8.63 (m, 1 H); 7.85-7.86 (m, 2 H); 7.69-7.70 (m, 2 H); 7.44-7.45 (m, 3 H); 7.28 (s, 1 H); 7.14 (dt, J = 12.9, 8.5 Hz, 4 H); 6.48 (d, J = 2.2 Hz, 1 H); 5.51 (dd, J = 12.2, 2.1 Hz, 1 H); 4.29 (d, J = 16.9 Hz, 1 H); 3.82-3.86 (m, 1 H); 2.84-2.86 (m, 2 H); 2.72 (d, J = 12.2 Hz, 1 H); 2.46-2.51 (m, 2 H).
하기 실시예를 적합한 중간체부터 유사하게 제조하였다:
실시예 2A. (R)-(6-((3-플루오로벤질)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00120
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.48 min, m+H = 552.9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.07 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.68 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.47-7.41 (2H, m), 7.35-7.30 (2H, m), 7.20-7.14 (2H, m), 7.09-7.04 (3H, m), 6.53 (1H, s), 5.43 (1H, dd, J = 7.1, 2.0 Hz), 4.23 (1H, d, J = 16.8 Hz), 4.08 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.02 (1H, d, J = 13.8 Hz), 3.61-3.59 (1H, m), 3.07 (1H, d, J = 13.1 Hz), 2.85 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.73-2.64 (2H, m), 2.45-2.37 (1H, m).
실시예 2B. ((4aR)-1-(4-플루오로페닐)-6-((((R/S)-테트라하이드로푸란-2-일)메틸)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00121
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.28 min, m+H = 528.9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.07-8.06 (1H, m), 7.66 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.48-7.44 (2H, m), 7.33 (1H, s), 7.20-7.14 (2H, m), 6.57 (1H, s), 5.47 (1H, ddd, J = 17.5, 13.1, 2.2 Hz), 4.32-4.10 (2H, m), 3.88-3.72 (3H, m), 3.25 (1H, dd, J = 43.6, 13.4 Hz), 3.13-2.81 (5H, m), 2.56-2.50 (1H, m), 2.40 (1H, s), 2.13-2.02 (1H, m), 1.91-1.84 (2H, m).
실시예 2C. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-(o-톨릴설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00122
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.61 min, m+H = 528.8; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.34 (1H, ddd, J = 4.7, 1.8, 0.8 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 7.6, 1.5 Hz), 7.81-7.79 (1H, m), 7.65 (1H, dt, J = 7.6, 1.8 Hz), 7.46-7.41 (2H, m), 7.32 (1H, ddd, J = 7.6, 4.8, 1.4 Hz), 7.24-7.14 (5H, m), 6.93-6.91 (1H, m), 6.52 (1H, s), 5.49 (1H, dd, J = 12.8, 2.1 Hz), 4.20 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.98-3.95 (1H, m), 3.08 (1H, d, J = 12.8 Hz), 2.90-2.82 (3H, m), 2.60-2.54 (1H, m), 2.34 (3H, s).
실시예 2D. (R)-(6-((4-에틸페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00123
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.75 min, m+H = 542.8; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.66 (1H, ddd, J = 4.7, 1.7, 0.8 Hz), 7.91-7.89 (1H, m), 7.84 (1H, dt, J = 7.5, 1.8 Hz), 7.61-7.58 (2H, m), 7.47 (1H, ddd, J = 7.5, 4.7, 1.4 Hz), 7.44-7.40 (2H, m), 7.27-7.22 (3H, m), 7.19-7.13 (2H, m), 6.46 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.50 (1H, dd, J = 12.4, 2.1 Hz), 4.31 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.84-3.79 (1H, m), 2.91-2.77 (2H, m), 2.72-2.65 (3H, m), 2.47-2.38 (2H, m), 1.25 (3H, t, J = 7.5 Hz).
실시예 2E. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-(m-톨릴설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00124
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.62 min, m+H = 528.8; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.66 (1H, ddd, J = 4.7, 1.7, 0.8 Hz), 7.91-7.89 (1H, m), 7.84 (1H, dt, J = 7.4, 1.7 Hz), 7.50-7.40 (5H, m), 7.36-7.34 (2H, m), 7.29 (1H, s), 7.19-7.13 (2H, m), 6.47 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.51 (1H, dd, J = 12.4, 2.1 Hz), 4.31 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.84-3.80 (1H, m), 2.92-2.78 (2H, m), 2.68 (1H, d, J = 12.4 Hz), 2.49-2.40 (5H, m).
실시예 2F. (R)-(6-((3-클로로페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00125
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.68 min, m+H = 548.8; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.66 (1H, ddd, J = 4.7, 1.7, 0.8 Hz), 7.91-7.88 (1H, m), 7.84 (1H, dt, J = 7.5, 1.8 Hz), 7.66-7.65 (1H, m), 7.59-7.56 (1H, m), 7.52-7.47 (2H, m), 7.46-7.41 (3H, m), 7.29 (1H, s), 7.19-7.13 (2H, m), 6.49 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.55 (1H, dd, J = 12.2, 2.1 Hz), 4.29 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.87-3.82 (1H, m), 2.92-2.75 (3H, m), 2.56-2.47 (2H, m).
실시예 2G. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((3-메톡시페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00126
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.60 min, m+H = 545.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.65 (1H, ddd, J = 4.7, 1.7, 0.8 Hz), 7.91-7.88 (1H, m), 7.83 (1H, dt, J = 7.5, 1.8 Hz), 7.49-7.36 (4H, m), 7.29 (2H, m), 7.19-7.13 (3H, m), 7.05 (1H, ddd, J = 8.3, 2.5, 0.9 Hz), 6.47 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.50 (1H, dd, J = 12.2, 2.1 Hz), 4.30 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.85-3.80 (4H, m), 2.91-2.78 (2H, m), 2.72 (1H, d, J = 12.2 Hz), 2.51-2.44 (2H, m).
실시예 2H. (R)-(6-((4-클로로-3-플루오로페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00127
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.78 min, m+H = 567.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.63-8.61 (1H, m), 7.89-7.82 (2H, m), 7.50-7.41 (6H, m), 7.28 (1H, s), 7.19-7.13 (2H, m), 6.50 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.54 (1H, dd, J = 12.2, 2.1 Hz), 4.27 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.89-3.85 (1H, m), 2.90-2.79 (3H, m), 2.61-2.49 (2H, m).
실시예 2I. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-메톡시페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00128
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.57 min, m+H = 545.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.63 (1H, ddd, J = 4.7, 1.7, 0.8 Hz), 7.91-7.88 (1H, m), 7.83 (1H, dt, J = 7.6, 1.8 Hz), 7.64-7.60 (2H, m), 7.48-7.40 (3H, m), 7.29 (1H, s), 7.19-7.13 (2H, m), 6.93-6.89 (2H, m), 6.47 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.48 (1H, dd, J = 12.2, 2.1 Hz), 4.30 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.85-3.79 (4H, m), 2.90-2.77 (2H, m), 2.65 (1H, d, J = 12.2 Hz), 2.48-2.39 (2H, m).
실시예 2J. (R)-(6-((3-플루오로-4-메틸페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00129
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.74 min, m+H = 547.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.65 (1H, ddd, J = 4.7, 1.7, 0.8 Hz), 7.91-7.88 (1H, m), 7.84 (1H, dt, J = 7.6, 1.8 Hz), 7.49-7.40 (3H, m), 7.37 (1H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 7.33-7.26 (3H, m), 7.19-7.13 (2H, m), 6.48 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.52 (1H, dd, J = 12.2, 2.1 Hz), 4.30 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.85-3.80 (1H, m), 2.91-2.77 (2H, m), 2.71 (1H, d, J = 12.2 Hz), 2.51-2.44 (2H, m), 2.31 (3H, d, J = 1.7 Hz).
실시예 2K. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-(페닐설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00130
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.57 min, m+H = 515.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.66 (1H, ddd, J = 4.7, 1.7, 0.8 Hz), 7.92-7.89 (1H, m), 7.84 (1H, dt, J = 7.6, 1.8 Hz), 7.71-7.68 (2H, m), 7.58-7.53 (1H, m), 7.50-7.40 (5H, m), 7.29 (1H, s), 7.19-7.13 (2H, m), 6.47 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.53 (1H, dd, J = 12.2, 2.1 Hz), 4.31 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.85-3.81 (1H, m), 2.91-2.78 (2H, m), 2.67 (1H, d, J = 12.2 Hz), 2.48-2.40 (2H, m).
실시예 2L. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((2-플루오로페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00131
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.57 min, m+H = 533.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.64 (1H, ddd, J = 4.7, 1.7, 0.8 Hz), 7.85-7.82 (1H, m), 7.80 (1H, dt, J = 7.6, 1.8 Hz), 7.73-7.68 (1H, m), 7.52-7.41 (4H, m), 7.28 (1H, s), 7.19-7.10 (4H, m), 6.50 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.60 (1H, dd, J = 12.2, 2.1 Hz), 4.29 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.97-3.93 (1H, m), 3.01 (1H, dd, J = 12.8. 1.2 Hz), 2.91-2.72 (3H, m), 2.52-2.48 (1H, m).
실시예 2M. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00132
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.17 min, m+H = 519.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.66 (1H, ddd, J = 4.7, 1.7, 0.8 Hz), 7.91-7.89 (1H, m), 7.84 (1H, dt, J = 7.6, 1.8 Hz), 7.68-7.65 (2H, m), 7.49-7.42 (3H, m), 7.30 (1H, s), 7.20-7.14 (2H, m), 6.49 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.46 (1H, dd, J = 12.2, 2.1 Hz), 4.31 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.91 (3H, s), 3.80-3.76 (1H, m), 2.91 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.88-2.79 (1H, m), 2.68 (1H, d, J = 12.2 Hz), 2.50-2.41 (2H, m).
실시예 2N. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00133
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.65 min, m+H = 584.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.97 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.63-8.61 (1H, m), 8.14 (1H, dd, J = 8.3, 2.2 Hz), 7.85-7.82 (2H, m), 7.73 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.51-7.46 (1H, m), 7.44-7.40 (2H, m), 7.27 (1H, s), 7.20-7.14 (2H, m), 6.50 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.62 (1H, dd, J = 12.2, 2.1 Hz), 4.22 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.96-3.92 (1H, m), 2.93 (1H, d, J = 12.6 Hz), 2.90-2.80 (2H, m), 2.73-2.66 (1H, m), 2.56-2.53 (1H, m).
실시예 2O. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-토실-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00134
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.68 min, m+H = 529.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.65 (1H, ddd, J = 4.7, 1.7, 0.8 Hz), 7.91-7.88 (1H, m), 7.83 (1H, dt, J = 7.6, 1.8 Hz), 7.58-7.56 (2H, m), 7.49-7.40 (3H, m), 7.29 (1H, s), 7.26-7.24 (2H, m), 7.19-7.13 (2H, m), 6.46 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.49 (1H, dd, J = 12.2, 2.1 Hz), 4.31 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.84-3.79 (1H, m), 2.90-2.77 (2H, m), 2.65 (1H, dd, J = 12.8. 1.2 Hz), 2.47-2.38 (5H, m).
실시예 2P. (R)-(6-((4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00135
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.78 min, m+H = 601.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.62-8.60 (1H, m), 7.94 (1H, dd, J = 6.6, 2.2 Hz), 7.90-7.80 (3H, m), 7.49-7.39 (1H, m), 7.44-7.40 (2H, m), 7.27 (1H, s), 7.26-7.22 (1H, m), 7.20-7.13 (2H, m), 6.50 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.55 (1H, dd, J = 12.2, 2.1 Hz), 4.24 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.91-3.87 (1H, m), 2.90-2.80 (3H, m), 2.65-2.59 (1H, m), 2.55-2.50 (1H, m).
실시예 2Q. (R)-4-((1-(4-플루오로페닐)-4a-피콜리노일-4a,5,7,8-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-6(4H)-일)설포닐)벤조니트릴
Figure 112014125917396-pct00136
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.49 min, m+H = 540.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.63 - 8.61 (1H, m), 7.87 - 7.83 (2H, m), 7.82 - 7.77 (2H, m), 7.73 - 7.70 (2H, m), 7.49 (1H, ddd, J = 6.2, 4.8, 2.7 Hz), 7.44 - 7.39 (2H, m), 7.27 (1H, m), 7.18 - 7.12 (2H, m), 6.49 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.56 (1H, dd, J = 12.3, 2.0 Hz), 4.24 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.89 - 3.85 (1H, m), 2.88 - 2.79 (3H, m), 2.61 - 2.49 (2H, m).
실시예 2R. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00137
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.52 min, m+H = 546.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.61 (1H, ddd, J = 4.7, 1.7, 0.9 Hz), 8.49 (1H, dd, J = 2.5, 0.6 Hz), 7.89 - 7.79 (2H, m), 7.76 (1H, dd, J = 8.8, 2.5 Hz), 7.47 - 7.41 (3H, m), 7.28 (1H, s), 7.18 - 7.13 (2H, m), 6.71 (1H, dd, J = 8.8, 0.6 Hz), 6.49 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.52 (1H, dd, J = 12.2, 2.1 Hz), 4.27 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.98 (3H, s), 3.90 - 3.82 (1H, m), 2.90 - 2.75 (3H, m), 2.58 - 2.48 (2H, m).
실시예 2S. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00138
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.21 min, m+H = 523.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.69-8.68 (1H, m), 7.90-7.88 (1H, m), 7.84 (1H, dt, J = 7.4, 1.8 Hz), 7.52-7.42 (3H, m), 7.29 (1H, s), 7.21-7.15 (2H, m), 6.52 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.60 (1H, dd, J = 12.2, 2.1 Hz), 4.20 (1H, d, J = 16.9 Hz), 4.00-3.83 (4H, m), 3.28 (1H, d, J = 12.9 Hz), 3.15 (1H, dt, J = 11.9, 2.5 Hz), 3.05-2.98 (2H, m), 2.91 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.84-2.74 (1H, m), 2.55-2.51 (1H, m), 1.84-1.65 (4H, m).
실시예 2T. (R)-(6-(사이클로헥실설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00139
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.65 min, m+H = 521.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.68 (1H, ddd, J = 4.7, 1.7, 0.9 Hz), 7.90 (1H, dt, J = 7.8, 1.2 Hz), 7.84 (1H, td, J = 7.5, 1.8 Hz), 7.50-7.43 (3H, m), 7.29 (1H, s), 7.21-7.15 (2H, m), 6.53 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.59 (1H, dd, J = 13.1, 1.9 Hz), 4.26 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.86-3.80 (1H, m), 3.26 (1H, d, J = 13.2 Hz), 2.98 (1H, td, J = 12.4, 3.2 Hz), 2.92 (1H, d J = 16.9 Hz), 2.78 (1H, tdd, J = 14.8, 5.8, 2.1 Hz), 2.64 (1H, tt, J = 12.3, 3.3 Hz), 2.51 (1H, dt, J = 14.7, 2.3 Hz), 2.02-1.95 (1H, m), 1.84-0.85 (9H, m).
실시예 2U. (R)-(6-((1-에틸-1H-피라졸-5-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00140
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.67 min, m+H = 601.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.81 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.13 (1H, m), 7.71-7.69 (1H, m), 7.47-7.42 (2H, m), 7.40 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.28 (1H, s), 7.21-7.15 (2H, m), 6.59 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.55 (1H, d, J = 1.6 Hz), 5.52 (1H, dd, J = 12.6, 2.0 Hz), 4.35-4.23 (2H, m), 4.18 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.92-3.87 (1H, m), 3.02 (1H, d, J = 12.8 Hz), 2.92 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.89-2.74 (2H, m), 2.59-2.55 (1H, m), 1.40 (3H, t, J = 7.3 Hz).
실시예 2V. (R)-(6-((3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00141
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.37 min, m+H = 601.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.79 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.12 (1H, m), 7.67 (1H, dd, J = 4.9, 1.0 Hz), 7.47-7.42 (2H, m), 7.27 (1H, s), 7.21-7.15 (2H, m), 6.53 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.42 (1H, dd, J = 12.3, 2.0 Hz), 4.19 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.87-3.83 (1H, m), 2.93 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.91 (1H, d, J = 12.8 Hz), 2.85-2.80 (1H, m), 2.72-2.76 (1H, m), 2.56-2.52 (1H, m), 2.32 (6H,s).
실시예 2W. (R)-(6-((1H-이미다졸-4-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00142
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.18 min, m+H = 573.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.27 (1H, br s), 8.84 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.13 (1H, m), 7.67 (1H, dd, J = 4.9, 1.0 Hz), 7.64 (1H, s), 7.49 (1H, s), 7.46-7.41 (2H, m), 7.30 (1H, s), 7.20-7.14 (2H, m), 6.51 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.55 (1H, dd, J = 12.6, 2.0 Hz), 4.22 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.88-3.84 (1H, m), 3.01 (1H, d, J = 12.7 Hz), 2.94 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.86-2.77 (1H, m), 2.71-2.64 (1H, m), 2.50-2.47 (1H, m).
실시예 3. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((6-모르폴리노피리딘-3-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00143
아세토니트릴 (2.5 mL) 중의 (R)-(6-((6-클로로피리딘-3-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논 (80 mg, 0.14 mmol) 및 모르폴린 (150 ㎕, 1.73 mmol)의 용액을 100℃에서 70분 동안 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상(구배: 사이클로헥산 중의 30-60% 에틸 아세테이트)에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((6-모르폴리노피리딘-3-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논을 무색 유리(70 mg)로서 얻었다. LCMS (방법 D, ESI): RT 4.94 min, m+H = 601.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.63 (ddd, J = 4.8, 1.7, 0.9 Hz, 1 H); 8.44 (d, J = 2.5 Hz, 1 H); 7.84-7.85 (m, 2 H); 7.66 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1 H); 7.44-7.45 (m, 3 H); 7.29 (s, 1 H); 7.16 (t, J = 8.5 Hz, 2 H); 6.49-6.50 (m, 2 H); 5.49 (dd, J = 12.1, 2.1 Hz, 1 H); 4.28 (d, J = 16.9 Hz, 1 H); 3.80 (t, J = 4.8 Hz, 5 H); 3.63 (t, J = 4.8 Hz, 4 H); 2.83-2.85 (m, 2 H); 2.71 (d, J = 12.1 Hz, 1 H); 2.47-2.50 (m, 2 H).
실시예 4. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00144
아세토니트릴 (2 mL) 중의 (R)-(6-((6-클로로피리딘-3-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논 (100 mg, 0.180 mmol) 및 피롤리딘 (37.5 ㎕, 0.450 mmol)의 혼합물을 40℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켜 황색 오일을 얻었다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상(구배: 이소헥산 중의 0-100% 에틸 아세테이트)에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고형물을 얻었다. 이를 분취용 HPLC (Gilson, Acidic (0.1% 포름산), Agilent Prep C-18, 5 μm, 21.2x50 mm 컬럼, 수중 30-95% 아세토니트릴)에 의해 추가 정제하여 (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논을 백색 고형물(51 mg)로서 얻었다. LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.43 min, m+H = 590.9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.45 (1H, dd, J = 2.0, 0.5 Hz), 8.01 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.63-7.59 (2H, m), 7.46-7.41 (2H, m), 7.29 (1H, s), 7.19-7.13 (2H, m), 6.51 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.27 (1H, d, J = 9.1 Hz), 5.47 (1H, dd, J = 12.2, 2.1 Hz), 4.20 (1H, d, J = 16.8 Hz), 3.87-3.83 (1H, m), 2.91-2.82 (2H, m), 2.71 (1H, d, J = 12.3 Hz), 2.53-2.46 (2H, m), 2.06-2.04 (4H, m), 1.33-1.24 (2H, m), 1.17-1.07 (2H, m).
실시예 5. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-플루오로페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00145
디클로로메탄 (8 mL) 및 트리플루오로아세트산 (2 mL) 중의 (R)-3차-부틸 1-(4-플루오로페닐)-4a-(티아졸-2-카르보닐)-4a,5,7,8-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-6(4H)-카르복실레이트 (0.25 g, 0.520 mmol)의 용액을 실온에서 90분 동안 교반한 후, 증발시키고, 톨루엔으로 2회 공비 혼합하여 갈색 오일을 얻었다. 이 물질을 디클로로메탄 (8 mL) 중에 다시 용해시키고, 디이소프로필에틸아민 (0.454 mL, 2.60 mmol)을 첨가한 후, 4-플루오로벤젠-1-설포닐 클로라이드 (0.121 g, 0.624 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 진공 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상(구배: 이소헥산 중의 0 내지 40% 에틸 아세테이트)에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고형물(204 mg)을 얻었다. 80mg의 이 샘플을 분취용 HPLC (Varian, Acidic (0.1% 포름산), Waters X-Select Prep-C18, 5 μm, 19x50 mm 컬럼, 수중 25-80% 아세토니트릴)에 의해 정제하여 (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-플루오로페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논을 담황색 고형물(45 mg)로서 얻었다. LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.58 min, m+H = 538.9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.02 (d, 1H, J = 3.1 Hz), 7.75-7.70 (m, 2H), 7.68 (d, 1H, J = 3.1 Hz), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.20-7.11 (m, 4H), 6.53 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 5.49 (dd, 1H, J = 12.3, 2.0 Hz), 4.20 (d, 1H, J = 16.8 Hz), 3.93-3.86 (m, 1H), 2.94-2.83 (m, 2H), 2.74 (d, 1H, J = 12.4 Hz), 2.57-2.47 (m, 2H).
하기 실시예를 적합한 중간체로부터 유사하게 제조하였다:
실시예 5A. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((3-플루오로페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00146
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.59 min, m+H = 539.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.06 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 7.67 (d,1H, J = 3.1 Hz), 7.53-7.45 (m, 2H), 7.45-7.39 (m, 3H), 7.30 (s, 1H), 7.29-7.23 (m, 1H), 7.19-7.13 (m, 2H), 6.53 (d,1H, J = 2.1 Hz), 5.53 (dd, 1H, J = 12.2, 1.7 Hz), 4.22 (d, 1H, J = 17.1 Hz), 3.92-3.86 (m, 1H), 2.94-2.81 (m, 2H), 2.76 (d, 1H, J = 12.2 Hz), 2.58-2.49 (m, 2H).
실시예 5B. (R)-4-(((1-(4-플루오로페닐)-4a-(티아졸-2-카르보닐)-4a,5,7,8-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-6(4H)-일)설포닐)메틸)벤조니트릴
Figure 112014125917396-pct00147
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.36 min, m+H = 560; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.07 (d, 1H, J = 3.1 Hz), 7.66 (d, 1H, J = 3.1 Hz) 7.45-7.43 (m, 2H), 7.46-7.41 (m, 5H), 7.32 (s, 1H), 7.20-7.16 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 5.47 (dd, 1H, J = 13.5, 2.0 Hz), 4.20 (d, 1H, J = 20 Hz), 4.13-4.06 (m, 2H), 3.12 (d, 1H, J = 16 Hz), 2.86 (d, 1H, J = 20 Hz), 2.70-2.50 (m, 2H), 2.44 (m, 1H).
실시예 5C. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00148
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.73 min, m+H = 583.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ.65-8.64 (1H, m), 7.94 (1H, m), 7.89-7.78 (4H, m), 7.63-7.59 (1H, m), 7.47 (1H, ddd, J = 7.3, 4.8, 1.5 Hz), 7.44-7.40 (2H, m), 7.28 (1H, s), 7.19-7.13 (2H, m), 6.48 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.56 (1H, dd, J = 12.4, 2.2 Hz), 4.26 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.89-3.85 (1H, m), 2.91-2.79 (3H, m), 2.58-2.48 (2H, m).
실시예 5D. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00149
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.60 min, m+H = 587.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.99 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.83-7.81 (2H, m), 7.78-7.76 (2H, m), 7.44-7.41 (2H, m), 7.33 (1H, s), 7.19-7.15 (2H, m), 6.56 (1H, s), 5.36 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.32 (1H, d, J = 17.1 Hz), 4.09 (3H, s), 3.96-3.92 (1H, m), 2.89-2.79 (2H, m), 2.71 (1H, d, J = 12.8 Hz), 2.57-2.50 (2H, m).
실시예 5E. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피라진-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00150
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.59 min, m+H = 583.8; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.10 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.79 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.62 (1H, dd, J = 2.3, 1.7 Hz), 7.83-7.81 (2H, m), 7.77-7.75 (2H, m), 7.44-7.41 (2H, m), 7.29 (1H, s), 7.20-7.15 (2H, m), 6.51 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.39 (1H, dd, J = 12.4, 2.3 Hz), 4.12 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.90-3.85 (1H, m), 2.92-2.88 (2H, m), 2.72 (1H, d, J = 12.4 Hz), 2.52-2.45 (2H, m).
실시예 5F. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((5-플루오로피리딘-3-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00151
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.35 min, m+H = 534.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.73 (1H, m), 8.67-8.65 (1H, m), 8.60 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.89-7.82 (2H, m), 7.65 (1H, ddd, J = 7.6, 2.8, 1.8 Hz), 7.49 (1H, ddd, J = 6.8, 4.8, 1.8 Hz), 7.45-7.40 (2H, m), 7.29 (1H, s), 7.19-7.13 (2H, m), 6.51 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.60 (1H, dd, J = 12.4, 2.1 Hz), 4.26 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.92-3.88 (1H, m), 2.91-2.79 (3H, m), 2.67-2.61 (1H, m), 2.55-2.50 (1H, m).
실시예 5G. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((3-플루오로페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00152
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.56 min, m+H = 532.8; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.67 (1H, ddd, J = 4.7, 1.7, 0.8 Hz), 7.91-7.88 (1H, m), 7.85 (1H, dt, J = 7.4, 1.7 Hz), 7.50-7.36 (6H, m), 7.29 (1H, s), 7.27-7.22 (1H, m), 7.19-7.13 (2H, m), 6.48 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.55 (1H, dd, J = 12.4, 2.1 Hz), 4.30 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.86-3.81 (1H, m), 2.91-2.73 (3H, m), 2.54-2.47 (2H, m).
실시예 5H. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(5-메톡시피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00153
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.76 min, m+H = 613.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.72 (1H, dd, J = 2.5, 0.6 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 8.8, 2.5 Hz), 7.95-7.93 (2H, m), 7.81-7.79 (2H, m), 7.47-7.42 (2H, m), 7.41 (1H, s), 7.22-7.16 (2H, m), 6.72 (1H, dd, J = 8.8, 0.6 Hz), 6.44 (1H, s), 4.59 (1H, dd, J = 11.1, 1.7 Hz), 3.96 (3H, s), 3.90-3.86 (1H, m), 3.73 (1H, d, J = 17.8 Hz), 2.79 (1H, d, J = 17.8 Hz), 2.56 (1H, d, J = 11.1 Hz), 2.53-2.46 (1H, m), 2.31-2.20 (2H, m).
실시예 5I. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-5-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00154
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.56 min, m+H = 589.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.95 (1H, d, J = 0.5 Hz), 8.48 (1H, d, J = 0.5 Hz), 7.94-7.92 (2H, m), 7.81-7.79 (2H, m), 7.47-7.42 (2H, m), 7.37 (1H, s), 7.23-7.17 (2H, m), 6.55 (1H, s), 4.62 (1H, dd, J = 11.5, 1.9 Hz), 3.93-3.88 (1H, m), 3.34 (1H, d, J = 17.6 Hz), 2.83 (1H, d, J = 17.6 Hz), 2.61 (1H, d, J = 11.5 Hz), 2.58-2.42 (3H, m).
실시예 5J. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((5-플루오로피리딘-3-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00155
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.35 min, m+H = 540.
실시예 6. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(피롤리딘-1-일)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00156
N-메틸피롤리딘 (2mL) 중의 피롤리딘 (0.046 mL, 0.557 mmol) 및 (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-플루오로페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논 (0.1 g, 0.186 mmol)의 용액을 50℃에서 밀봉된 바이알 내에서 6시간 동안 교반한 후, 실온에서 72시간 동안 방치되게 하였다. 이후, 반응 혼합물을 100℃에서 추가 5시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 분취용 HPLC (Varian, Acidic (0.1% 포름산), Waters X-Select Prep-C18, 5 μm, 19x50 mm 컬럼, 수중 50-70% 아세토니트릴)에 의해 직접 정제하여(R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(피롤리딘-1-일)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논을 담황색 고형물(58 mg)로서 얻었다. LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.81 min, m+H = 590.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.02 (d, 1H, J = 3.1 Hz), 7.62 (d, 1H, J = 3.1 Hz), 7.54-7.50 (m, 2H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.219-7.12 (m, 2H), 6.50-6.45 (m, 3H), 5.46 (dd, 1H, J = 12.1, 2.0 Hz), 4.21 (d, 1H, J = 16.8 Hz), 3.86-3.80 (m, 1H), 3.35-3.30 (m, 4H), 2.92-2.81 (m, 2H), 2.64 (d, 1H, J = 12.2 Hz), 2.52-2.36 (m, 2H), 2.07-2.01 (m, 4H).
하기 실시예를 적합한 중간체로부터 유사하게 제조하였다:
실시예 6A. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((3-(피롤리딘-1-일)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00157
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.88 min, m+H = 590.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.04 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.63 (d,1H, J = 3.2 Hz), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.33-7.24 (m, 3H), 7.19-7.10 (m, 2H), 6.99-6.94 (m, 1H), 6.65 (dt, 1H, J = 8.0, 2.3 Hz), 6.50 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 5.46 (dd, 1H, J = 12.7, 2.1 Hz), 4.22 (d, 1H, J = 16.6 Hz), 3.91-3.81 (m, 1H), 3.33-3.23 (m, 4H), 2.94-2.83 (m, 2H), 2.76 (d, 1H, J = 12.4 Hz), 2.54-2.46 (m, 2H), 2.06-2.01 (m, 4H).
실시예 7. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((5-(피페리딘-1-일)피리딘-3-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00158
N-메틸피롤리딘 (1 mL) 중의 (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((5-플루오로피리딘-3-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논 (100 mg, 0.185 mmol) 및 피페리딘 (47 mg, 0.56 mmol)의 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 반응 혼합물을 분취용 HPLC (Gilson, Acidic (0.1% 포름산), Waters X-Select Prep-C18, 5 μm, 19x50 mm 컬럼, 수중 5-95% 아세토니트릴)에 의해 정제하여 (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((5-(피페리딘-1-일)피리딘-3-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논을 백색 고형물(35mg)로서 얻었다. LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.64 min, m+H = 605; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.39 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 8.27 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.05 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 7.65 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 7.54-7.41 (m, 2H), 7.31-7.30 (m, 2H). 7.19-7.14 (m, 2H), 6.53 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 5.51 (dd, 1H, J = 12.0, 2.0 Hz), 4.21 (d, 1H, J = 17.0 Hz), 3.90-3.86 (m, 1H), 3.27-3.25 (m, 4H), 2.91-2.81 (m, 3H), 2.61-2.52 (m, 2H), 1.75-1.56 (m, 6H).
하기 실시예를 적합한 중간체로부터 유사하게 제조하였다:
실시예 7A. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((5-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00159
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.49 min, m+H = 591; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.18 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.06 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.04 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.65 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.43 (2H, dd, J = 9.0, 5.0 Hz), 7.29 (1H, s), 7.19-7.14 (2H, m), 6.95-6.93 (1H, m), 6.53 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.50 (1H, dd, J = 12.0, 2.0 Hz), 4.2 (1H, d, J = 17.0 Hz), 3.92-3.88 (1H, m), 3.33-3.28 (4H, m), 2.90-2.82 (3H, m), 2.62-2.51 (2H, m), 2.09-2.04 (4H, m).
실시예 8. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00160
아세토니트릴 (2 mL) 중의 (R)-(6-((6-클로로피리딘-3-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논 (100 mg, 0.182 mmol) 및 피롤리딘 (37.9 ㎕, 0.455 mmol)의 용액을 밀봉된 바이알에서 1시간 동안 40℃에서 교반하였다. 이후, 냉각된 반응 혼합물을 분취용 HPLC (Waters, Acidic (0.1% 포름산), Waters X-Select Prep-C18, 5 μm, 19x50 mm 컬럼, 수중 5-95% 아세토니트릴)에 의해 직접 정제하여 (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논을 백색 고형물(29 mg)로서 얻었다. LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.48 min, m+H = 585.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.63-8.61 (1H, m), 8.43 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.89-7.87 (1H, m), 7.80 (1H, dt, J = 7.6, 1.8 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.45-7.41 (3H, m), 7.28 (1H, s), 7.19-7.13 (2H, m), 6.47 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.22 (1H, d, J = 9.0 Hz), 5.46 (1H, dd, J = 12.2, 2.1 Hz), 4.27 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.83-3.79 (1H, m), 3.52-3.45 (4H, m), 2.90-2.76 (2H, m), 2.68 (1H, d, J = 12.3 Hz), 2.51-2.45 (2H, m), 2.06-2.04 (4H, m).
실시예 9. ((R)-1-(4-플루오로페닐)-6-((6-((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00161
N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중의 (R)-(6-((6-클로로피리딘-3-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논 (92 mg, 0.165 mmol) 및 (R)-3-플루오로피롤리딘.HCl (41.6 mg, 0.331 mmol)의 혼합물을 밀봉된 바이알에서 1시간 동안 40℃에서 교반한 후, 추가 2시간 동안 55℃에서 교반하였다. 이후, 냉각된 반응 혼합물을 분취용 HPLC (Waters, Acidic (0.1% 포름산), Waters X-Select Prep-C18, 5 μm, 19x50 mm 컬럼, 수중 5-95% 아세토니트릴)에 의해 직접 정제하여 ((R)-1-(4-플루오로페닐)-6-((6-((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논을 백색 고형물(17 mg)로서 얻었다. LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.39 min, m+H = 609.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.46 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.95 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.61 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.45-7.40 (2H, m), 7.28 (1H, s), 7.19-7.13 (2H, m), 6.52 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.27 (1H, d, J = 9.1 Hz), 5.48-5.35 (2H, m), 4.17 (1H, d, J = 16.8 Hz), 3.92-3.59 (6H, m), 2.92-2.82 (2H, m), 2.77 (1H, d, J = 12.3 Hz), 2.59-2.42 (3H, m).
실시예 10. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(피롤리딘-1-일)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00162
N-메틸피롤리딘 (2 mL) 중의 피롤리딘 (0.065 mL, 0.783 mmol) 및 (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-플루오로페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논 (183 mg, 0.261 mmol)의 용액을 밀봉된 바이알에서 100℃에서 22시간 동안 교반하였다. 이후, 냉각된 반응 혼합물을 분취용 HPLC (Waters, Acidic (0.1% 포름산), Waters X-Select Prep-C18, 5 μm, 19x50 mm 컬럼, 수중 5-95% 아세토니트릴)에 의해 직접 정제하여 (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(피롤리딘-1-일)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논을 오프-화이트 고형물(52 mg)로서 얻었다. LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.78 min, m+H = 584.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.63-8.62 (1H, m), 7.89 (1H, dt, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.81 (1H, td, J = 7.5, 1.8 Hz), 7.51-7.47 (2H, m), 7.46-7.41 (3H, m), 7.28 (1H, s), 7.18-7.12 (2H, m), 6.48-6.45 (3H, m), 5.41 (1H, dd, J = 12.2, 2.1 Hz), 4.31 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.80-3.76 (1H, m), 3.33-3.30 (4H, m), 2.88 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.85-2.76 (1H, m), 2.61 (1H, d, J = 12.1 Hz), 2.45-2.35 (2H, m), 2.07-2.01 (4H, m).
하기 실시예를 적합한 중간체로부터 유사하게 제조하였다:
실시예 10A. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((5-(피페리딘-1-일)피리딘-3-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00163
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.56 min, m+H = 532.8; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.65 (1H, ddd, J = 4.7, 1.7, 0.8 Hz), 8.36 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.25 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.90-7.87 (1H, m), 7.83 (1H, dt, J = 7.4, 1.7 Hz), 7.49-7.41 (3H, m), 7.29-7.28 (2H, m), 7.19-7.13 (2H, m), 6.49 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.52 (1H, dd, J = 12.4, 2.1 Hz), 4.28 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.86-3.82 (1H, m), 3.25-3.23 (4H, m), 2.92-2.78 (3H, m), 2.59-2.48 (2H, m), 1.74-1.61 (6H, m).
실시예 10B. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((5-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00164
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.42 min, m+H = 585.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.63 (1H, ddd, J = 4.7, 1.8, 0.9 Hz), 8.16 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.02 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.89-7.86 (1H, m), 7.81 (1H, td, J = 7.5, 1.8 Hz), 7.48-7.40 (3H, m), 7.28 (1H, s), 7.19-7.13 (2H, m), 6.91 (1H, dd, J = 2.6, 2.1 Hz), 6.48 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.50 (1H, dd, J = 12.2, 2.1 Hz), 4.27 (1H, d, J = 17.0 Hz), 3.87-3.83 (1H, m), 3.32-3.26 (4H, m), 2.91-2.79 (3H, m), 2.59-2.49 (2H, m), 2.08-2.04 (4H, m).
실시예 11. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-4-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00165
4 M HCl/디옥산 (3 mL) 중의 (R)-3차-부틸 1-(4-플루오로페닐)-4a-(2-(트리메틸실릴)티아졸-4-카르보닐)-4a,5,7,8-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-6(4H)-카르복실레이트 (76 mg, 0.103 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하여(톨루엔 (~4 mL)로 2회 공비혼합) 진한 오렌지색 오일을 얻었다. 이를 디클로로메탄 (3 mL) 중에 용해시키고, 4-(트리플루오로메틸)벤젠-1-설포닐 클로라이드 (30.3 mg, 0.124 mmol)를 첨가한 후, 디이소프로필에틸아민 (90 ㎕, 0.516 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 진한 오렌지색 오일을 얻었다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상(구배: 이소헥산 중의 0-40% 에틸 아세테이트)에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-4-일)메타논을 백색 고형물(44 mg)로서 얻었다. LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.65 min, m+H = 589.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.86 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.23 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.84-7.82 (2H, m), 7.74-7.72 (2H, m), 7.45-7.40 (2H, m), 7.28 (1H, s), 7.19-7.13 (2H, m), 6.51 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.48 (1H, dd, J = 12.5, 2.1 Hz), 4.15 (1H, d, J = 16.6 Hz), 3.92-3.87 (1H, m), 2.93-2.85 (2H, m), 2.72 (1H, d, J = 12.6 Hz), 2.56-2.49 (2H, m).
하기 실시예를 적합한 중간체로부터 유사하게 제조하였다:
실시예 11A. (R)-(6-((4-클로로페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00166
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.74 min, m+H = 548.9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.61 (1H, ddd, J = 4.7, 1.7, 0.9 Hz), 7.88 - 7.81 (2H, m), 7.62 - 7.58 (2H, m), 7.51 - 7.37 (5H, m), 7.28 (1H, s), 7.20 - 7.12 (2H, m), 6.49 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.51 (1H, dd, J = 12.2, 2.1 Hz), 4.28 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.89 - 3.80 (1H, m), 2.92 - 2.77 (2H, m), 2.74 (1H, d, J = 12.2 Hz), 2.54 - 2.46 (2H, m).
실시예 11B. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-메톡시-3-메틸페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00167
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.69 min, m+H = 559.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.62 (1H, ddd, J = 4.7, 1.7, 0.9 Hz), 7.89 - 7.86 (1H, m), 7.85 - 7.79 (1H, m), 7.52 (1H, dd, J = 8.6, 2.1 Hz), 7.45 - 7.41 (4H, m), 7.28 (1H, m), 7.19 - 7.12 (2H, m), 6.81 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.47 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.47 (1H, dd, J = 12.1, 2.1 Hz), 4.30 (1H, d, J = 17.0 Hz), 3.88 - 3.79 (4H, m), 2.90 - 2.77 (2H, m), 2.67 (1H, d, J = 12.1 Hz), 2.51 - 2.38 (2H, m), 2.19 (3H, s).
실시예 11C. (R)-(6-((3-클로로-4-메톡시페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00168
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.67 min, m+H = 578.9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.63 (1H, ddd, J = 4.7, 1.7, 0.9 Hz), 7.89 - 7.78 (2H, m), 7.67 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 8.7, 2.2 Hz), 7.48 - 7.41 (3H, m), 7.28 (1H, m), 7.18 - 7.13 (2H, m), 6.91 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.48 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.50 (1H, dd, J = 12.2, 2.1 Hz), 4.28 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.94 (3H, m), 3.87 - 3.79 (1H, m), 2.91 - 2.78 (2H, m), 2.74 (1H, d, J = 12.2 Hz), 2.54 - 2.47 (2H, m).
실시예 11D. (R)-(6-((3-플루오로-4-메톡시페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00169
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.57 min, m+H = 563.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.64 (1H, ddd, J = 4.8, 1.7, 0.8 Hz), 7.90-7.87 (1H, m), 7.83 (1H, dt, J = 7.5, 1.7 Hz), 7.48-7.41 (4H, m), 7.37 (1H, dd, J = 10.3, 2.3 Hz), 7.28 (1H, s), 7.19-7.13 (2H, m), 6.99-6.95 (1H, m), 6.48 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.49 (1H, dd, J = 12.1, 2.1 Hz), 4.29 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.93 (3H, s), 3.85-3.80 (1H, m), 2.91-2.77 (2H, m), 2.72 (1H, d, J = 12.2 Hz), 2.53-2.46 (2H, m).
실시예 11E. (R)-(6-((2-플루오로-4-메틸페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00170
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.67 min, m+H = 547.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.63 (1H, ddd, J = 4.7, 1.6, 1.0 Hz), 7.85-7.82 (1H, m), 7.80 (1H, dt, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.59-7.55 (1H, m), 7.46-7.41 (3H, m), 7.28 (1H, s), 7.19-7.13 (2H, m), 6.95-6.90 (2H, m), 6.50 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.57 (1H, dd, J = 12.8, 1.8 Hz), 4.29 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.95-3.91 (1H, m), 2.97 (1H, dd, 12.9, 1.1 Hz), 2.91-2.79 (2H, m), 2.74-2.68 (1H, m), 2.51-2.47 (1H, m), 2.37 (3H, s).
실시예 11F. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-(m-톨릴설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-4-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00171
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.57 min, m+H = 535.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.88 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.25 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.52-7.50 (2H, m), 7.45-7.40 (2H, m), 7.37-7.36 (2H, m), 7.28 (1H, s), 7.19-7.13 (2H, m), 6.49 (1H, d, J = 2.3 Hz), 5.45 (1H, dd, J = 12.1, 2.3 Hz), 4.18 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.87-3.83 (1H, m), 2.92-2.82 (2H, m), 2.63 (1H, d, J = 12.4 Hz), 2.50-2.39 (5H, m).
실시예 11G. (R)-3-((1-(4-플루오로페닐)-4a-피콜리노일-4a,5,7,8-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-6(4H)-일)설포닐)벤조니트릴
Figure 112014125917396-pct00172
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.48 min, m+H = 540.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.68 - 8.66 (1H, m), 7.93 - 7.78 (5H, m), 7.60 (1H, td, J = 7.8, 0.6 Hz), 7.50 (1H, ddd, J = 6.8, 4.8, 2.2 Hz), 7.45 - 7.39 (2H, m), 7.28 (1H, m), 7.19 - 7.13 (2H, m), 6.50 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.60 (1H, dd, J = 12.4, 2.1 Hz), 4.26 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.92 - 3.83 (1H, m), 2.90 - 2.78 (3H, m), 2.58 - 2.49 (2H, m).
실시예 11H. (R)-(6-((4-(디플루오로메톡시)페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00173
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.62 min, m+H = 581.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.62 (1H, ddd, J = 4.8, 1.7, 0.8 Hz), 7.89-7.87 (1H, m), 7.83 (1H, dt, J = 7.5, 1.7 Hz), 7.71-7.68 (2H, m), 7.49-7.40 (3H, m), 7.28 (1H, s), 7.19-7.13 (4H, m), 6.57 (1H, t, J = 72.4 Hz), 6.48 (1H, d, J = 2.3 Hz), 5.52 (1H, dd, J = 12.2, 2.1 Hz), 4.28 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.86-3.82 (1H, m), 2.90-2.78 (2H, m), 2.74 (1H, d, J = 12.2 Hz), 2.54-2.46 (2H, m).
실시예 11I. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((3-(트리플루오로메톡시)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00174
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.79 min, m+H = 599.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.67 (1H, ddd, J = 4.8, 1.7, 0.8 Hz), 7.91-7.88 (1H, m), 7.84 (1H, dt, J = 7.5, 1.7 Hz), 7.64-7.62 (1H, m), 7.54-7.47 (3H, m), 7.45-7.38 (3H, m), 7.29 (1H, s), 7.19-7.13 (2H, m), 6.49 (1H, d, J = 2.3 Hz), 5.55 (1H, dd, J = 12.4, 2.2 Hz), 4.29 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.86-3.81 (1H, m), 2.91-2.74 (3H, m), 2.54-2.47 (2H, m).
실시예 11J. (R)-(6-((3,5-디플루오로페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00175
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.67 min, m+H = 551.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.67 (1H, ddd, J = 4.7, 1.7, 0.8 Hz), 7.88 (1H, ddd, J = 7.9, 1.5, 1.0 Hz), 7.84 (1H, dt, J = 7.3, 1.7 Hz), 7.48 (1H, ddd, J = 7.4, 4.7, 1.5Hz), 7.46-7.41 (2H, m), 7.29 (1H, s), 7.22-7.13 (4H, m), 6.98 (1H, tt, J = 8.5, 2.3 Hz), 6.49 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.56 (1H, dd, J = 12.3, 2.1 Hz), 4.28 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.87-3.82 (1H, m), 2.92-2.78 (3H, m), 2.62-2.55 (1H, m), 2.53-2.48 (1H, m).
실시예 11K. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-토실-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-4-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00176
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.56 min, m+H = 535.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.86 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.24 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.59 - 7.55 (2H, m), 7.47 - 7.39 (2H, m), 7.27 - 7.25 (3H, m), 7.19 - 7.12 (2H, m), 6.49 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.43 (1H, dd, J = 12.3, 2.0 Hz), 4.17 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.84 (1H, ddt, J = 8.5, 4.4, 2.0 Hz), 2.91 - 2.80 (2H, m), 2.61 (1H, d, J = 12.3 Hz), 2.49 - 2.37 (5H, m).
실시예 11L. (R)-(6-((3-(디플루오로메톡시)페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00177
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.63 min, m+H = 581.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.65 (1H, ddd, J = 4.8, 1.7, 0.8 Hz), 7.89-7.87 (1H, m), 7.83 (1H, dt, J = 7.5, 1.7 Hz), 7.56-7.53 (1H, m), 7.49-7.40 (5H, m), 7.31-7.28 (2H, m), 7.19-7.13 (2H, m), 6.55 (1H, t, J = 72.7 Hz), 6.48 (1H, d, J = 2.3 Hz), 5.52 (1H, dd, J = 12.2, 2.1 Hz), 4.28 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.86-3.81 (1H, m), 2.90-2.75 (3H, m), 2.55-2.46 (2H, m).
실시예 11M. (R)-(6-((3,4-디메틸페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00178
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.76 min, m+H = 543.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.64 (1H, ddd, J = 4.8, 1.7, 0.9 Hz), 7.92 - 7.80 (2H, m), 7.49 - 7.39 (5H, m), 7.28 (1H, s), 7.20 - 7.13 (3H, m), 6.46 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.47 (1H, dd, J = 12.2, 2.1 Hz), 4.30 (1H, d, J = 17.0 Hz), 3.83 - 3.79 (1H, m), 2.91 - 2.71 (2H, m), 2.67 (1H, d, J = 12.2 Hz), 2.50 - 2.38 (2H, m), 2.28 (6H, s).
실시예 11N. (R)-(6-((3,5-디메틸페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00179
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.78 min, m+H = 543.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.65 (1H, ddd, J = 4.8, 1.7, 0.9 Hz), 7.90-7.88 (1H, m), 7.83 (1H, dt, J = 7.5, 1.7 Hz), 7.49-7.40 (3H, m), 7.28 (3H, m), 7.19-7.13 (3H, m), 6.47 (1H, d, J = 2.3 Hz), 5.48 (1H, dd, J = 12.2, 2.1 Hz), 4.30 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.83-3.79 (1H, m), 2.90 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.87-2.78 (1H, m), 2.70 (1H, d, J = 12.3 Hz), 2.50-2.42 (2H, m), 2.34 (6H, m).
실시예 11O. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((6-메틸피리딘-2-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00180
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.46 min, m+H = 530.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.65 (1H, ddd, J = 4.7, 1.6, 1.0 Hz), 7.85-7.78 (2H, m), 7.69-7.65 (1H, m), 7.59-7.57 (1H, m), 7.48-7.42 (3H, m), 7.29 (1H, s), 7.27-7.25 (1H, m), 7.19-7.13 (2H, m), 6.51 (1H, d, J = 1.4 Hz), 5.62 (1H, dd, J = 12.9, 2.0 Hz), 4.31 (1H, d, J = 16.9 Hz), 4.00-3.96 (1H, m), 3.19 (1H, d, J = 13.0 Hz), 2.95-2.91 (3H, m), 2.59 (3H, s), 2.50-2.46 (1H, m).
실시예 11P. (R)-(6-((3,4-디플루오로페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00181
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.65 min, m+H = 551.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.63 (1H, ddd, J = 4.8, 1.7, 1.0 Hz), 7.88 (1H, ddd, J = 7.9, 1.7, 1.0 Hz), 7.84 (1H, dt, J = 7.3, 1.7 Hz), 7.52-7.40 (5H, m), 7.28 (1H, s), 7.24-7.22 (1H, m), 7.20-7.13 (2H, m), 6.49 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.53 (1H, dd, J = 12.2, 2.0 Hz), 4.28 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.88-3.83 (1H, m), 2.91-2.78 (3H, m), 2.59-2.48 (2H, m).
실시예 11Q. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((3,4,5-트리플루오로페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00182
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.72 min, m+H = 569.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.63 (1H, ddd, J = 4.7, 1.5, 1.1 Hz), 7.89-7.83 (2H, m), 7.49 (1H, ddd, J = 6.6, 4.7, 1.7 Hz), 7.46-7.41 (2H, m), 7.34-7.31 (2H, m), 7.28 (1H, s), 7.20-7.14 (2H, m), 6.50 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.55 (1H, dd, J = 12.2, 2.0 Hz), 4.26 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.89-3.84 (1H, m), 2.91-2.79 (3H, m), 2.66-2.60 (1H, m), 2.54-2.51 (1H, m).
실시예 11R. (R)-(6-((3-클로로-4-플루오로페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00183
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.75 min, m+H = 567.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.61 (1H, dt, J = 4.7, 1.3 Hz), 7.86 - 7.79 (2H, m), 7.73 (1H, dd, J = 6.7, 2.3 Hz), 7.57 (1H, ddd, J = 8.6, 4.3, 2.3 Hz), 7.47 - 7.40 (3H, m), 7.27 (1H, s), 7.18 - 7.13 (3H, m), 6.48 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.50 (1H, br. dd, J = 12.5, 1.4 Hz), 4.24 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.86 (1H, dtd, J = 8.5, 3.9, 1.9 Hz), 2.91 - 2.79 (3H, m), 2.61 (1H, td, J = 11.6, 3.4 Hz), 2.55 - 2.46 (1H, m).
실시예 11S. (R)-3-((1-(4-플루오로페닐)-4a-(4-메틸피콜리노일)-4a,5,7,8-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-6(4H)-일)설포닐)벤조니트릴
Figure 112014125917396-pct00184
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.57 min, m+H = 554.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.50 (1H, br. d, J = 4.9 Hz), 7.93 - 7.91 (2H, m), 7.79 (1H, dt, J = 7.8, 1.3 Hz), 7.69 - 7.68 (1H, m), 7.63 - 7.58 (1H, m), 7.44 - 7.41 (2H, m), 7.30 (1H, ddd, J = 4.9, 1.7, 0.7 Hz), 7.27 (1H, s), 7.19 - 7.13 (2H, m), 6.49 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.64 (1H, dd, J = 12.4, 2.0 Hz), 4.25 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.89 (1H, ddt, J = 8.5, 3.9, 2.0 Hz), 2.85 - 2.79 (3H, m), 2.63 - 2.50 (2H, m), 2.41 (3H, s).
실시예 11T. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-메틸피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00185
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.25 min, m+H = 533.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.49 (1H, dd, J = 5.0, 0.5 Hz), 7.71 (1H, m), 7.67-7.65 (2H, m), 7.46-7.41 (2H, m), 7.29-7.26 (2H, m), 7.19-7.13 (2H, m), 6.48 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.47 (1H, dd, J = 12.1, 2.1 Hz), 4.29 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.91 (3H, s), 3.80-3.75 (1H, m), 2.92-2.78 (2H, m), 2.68 (1H, d, J = 12.0 Hz), 2.50-2.42 (2H, m), 2.40 (3H, s).
실시예 11U. (R)-(6-((3,4-디플루오로페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-메틸피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00186
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.74 min, m+H = 565.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.46 (1H, dd, J = 5.0, 0.5 Hz), 7.68 (1H, m), 7.50-7.40 (4H, m), 7.29-7.26 (2H, m), 7.24-7.13 (3H, m), 6.48 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.55 (1H, dd, J = 12.4, 2.1 Hz), 4.27 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.89-3.84 (1H, m), 2.88-2.78 (3H, m), 2.62-2.56 (1H, m), 2.53-2.48 (1H, m), 2.40 (3H, s).
실시예 11V. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-메틸-1H-이미다졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-메틸피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00187
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.13 min, m+H = 533.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.50 (1H, dd, J = 4.8, 0.5 Hz), 7.71-7.70 (1H, m), 7.47-7.42 (3H, m), 7.35 (1H, d, J =1.4 Hz), 7.29 (1H, s), 7.26-7.25 (1H, m), 7.19-7.13 (2H, m), 6.48 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.56 (1H, dd, J = 12.5, 2.1 Hz), 4.32 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.90-3.85 (1H, m), 3.72 (3H, s), 2.96 (1H, d, J = 12.5 Hz), 2.91 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.87-2.78 (1H, m), 2.74-2.68 (1H, m), 2.49-2.44 (1H, m), 2.39 (3H, s).
실시예 11W. (R)-(6-((3,5-디플루오로페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-메틸피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00188
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.76 min, m+H = 565.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.51 (1H, br. d, J = 4.9 Hz), 7.72 - 7.69 (1H, m), 7.46 - 7.41 (2H, m), 7.32 - 7.27 (2H, m), 7.20 - 7.13 (4H, m), 6.97 (1H, tt, J = 8.5, 2.3 Hz), 6.49 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.61 (1H, dd, J = 12.3, 2.1 Hz), 4.29 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.85 (1H, ddt, J = 8.4, 3.9, 2.1 Hz), 2.90 - 2.77 (3H, m), 2.63 - 2.57 (1H, m), 2.50 (1H, br. dt, J = 14.9, 2.0 Hz), 2.41 (3H, s).
실시예 11X. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((3,4,5-트리플루오로페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-메틸피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00189
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.82 min, m+H = 583.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.48 - 8.47 (1H, m), 7.69 - 7.68 (1H, m), 7.47 - 7.39 (2H, m), 7.36 - 7.29 (3H, m), 7.27 (1H, s), 7.20 - 7.13 (2H, m), 6.50 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.58 (1H, dd, J = 12.5, 2.1 Hz), 4.26 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.88 (1H, dtd, J = 7.9, 4.0, 2.1 Hz), 2.91 - 2.76 (3H, m), 2.72 - 2.62 (1H, m), 2.56 - 2.50 (1H, m), 2.41 (3H, s).
실시예 11Y. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((3-(메틸설포닐)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00190
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.32 min, m+H = 593.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.65 (1H, ddd, J = 4.7, 1.7, 0.8 Hz), 8.27-8.26 (1H, m), 8.09 (1H, ddd, J = 7.9, 1.7, 1.2 Hz), 7.96 (1H, ddd, J = 7.9, 1.7, 1.2 Hz), 7.87-7.80 (2H, m), 7.70-7.66 (1H, m), 7.48 (1H, ddd, J = 6.6, 4.7, 1.7 Hz), 7.45-7.40 (2H, m), 7.28 (1H, s), 7.19-7.13 (2H, m), 6.48 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.56 (1H, dd, J = 12.3, 2.1 Hz), 4.23 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.91-3.87 (1H, m), 3.08 (3H, s), 2.91-2.79 (3H, m), 2.62-2.48 (2H, m).
실시예 11Z. (R)-3-((1-(4-플루오로페닐)-4a-피콜리노일-4a,5,7,8-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-6(4H)-일)설포닐)벤조산
Figure 112014125917396-pct00191
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.38 min, m+H = 559.
실시예 11AA. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((3-(메톡시메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00192
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.54 min, m+H = 559.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.67 (1H, ddd, J = 4.7, 1.4, 0.8 Hz), 7.91-7-89 (1H, m), 7.83 (1H, dt, J = 7.5, 1.5 Hz), 7.65 (1H, m), 7.62-7.59 (1H, m), 7.54-7.52 (1H, m), 7.49-7.40 (4H, m), 7.29 (1H, s), 7.18-7.13 (2H, m), 6.46 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.50 (1H, dd, J = 12.4, 2.1 Hz), 4.48 (2H, s), 4.30 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.84-3.79 (1H, m), 3.42 (3H, s), 2.91-2.77 (2H, m), 2.69 (1H, d, J = 12.1 Hz), 2.47-2.41 (2H, m).
실시예 11AB. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-메틸-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00193
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.40 min, m+H = 587.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.65 (1H, ddd, J = 4.7, 1.7, 0.9 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.89 (1H, dt, J = 7.8, 1.2 Hz), 7.82 (1H, td, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.47 - 7.41 (3H, m), 7.29 (1H, s), 7.19 - 7.13 (2H, m), 7.04 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.48 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.47 (1H, dd, J = 12.2, 2.1 Hz), 4.30 (1H, d, J = 17.0 Hz), 4.25 - 4.20 (2H, m), 3.82 - 3.77 (1H, m), 3.54 - 3.52 (2H, m), 3.19 (3H, s), 2.90 (1H, d, J = 11.5 Hz), 2.85 - 2.75 (1H, m), 2.70 (1H, d, J = 12.2 Hz), 2.52 - 2.45 (2H, m).
실시예 11AC. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((2,3,4-트리플루오로페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00194
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.69 min, m+H = 569.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.62 - 8.59 (1H, m), 7.86 - 7.78 (2H, m), 7.49 - 7.40 (4H, m), 7.27 (1H, s), 7.19 - 7.13 (2H, m), 6.97 - 6.91 (1H, m), 6.52 (1H, s), 5.57 (1H, dd, J = 12.8, 1.8 Hz), 4.24 (1H, d, J = 16.9 Hz), 4.02 - 3.95 (1H, m), 3.09 (1H, d, J = 12.3 Hz), 2.87 - 2.80 (3H, m), 2.57 - 2.49 (1H, m).
실시예 11AD. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00195
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.66 min, m+H = 584.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.66-8.64 (1H, m), 8.07-8.03 (1H, m), 7.97 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.85-7.79 (3H, m), 7.48-7.43 (3H, m), 7.30 (1H, s), 7.21-7.15 (2H, m), 6.54 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.64 (1H, dd, J = 13.2, 2.0 Hz), 4.30 (1H, d, J = 16.9 Hz), 4.06-4.01 (1H, m), 3.32 (1H, d, J = 13.0 Hz), 3.07 (1H, dd, J = 12.6, 3.5 Hz), 2.91 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.89-2.80 (1H, m), 2.54-2.50 (1H, m).
실시예 11AE. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-메틸피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00196
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.77 min, m+H = 598.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.49 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.07-8.03 (1H, m), 7.98 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.82 (1H, dd, 7.7, 1.1 Hz), 7.65 (1H, s), 7.48-7.43 (2H, m), 7.29 (1H, s), 7.27-7.26 (1H, m), 7.20-7.14 (2H, m), 6.53 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.67 (1H, dd, J = 12.8, 1.7 Hz), 4.29 (1H, d, J = 16.9 Hz), 4.06-4.02 (1H, m), 3.31 (1H, d, J = 13.0 Hz), 3.08 (1H, dd, J = 12.6, 3.5 Hz), 2.92-2.80 (2H, m), 2.55-2.50 (1H, m), 2.39 (3H, s).
실시예 11AF. (R)-(6-((3,4-디클로로페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00197
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.88 min, m+H = 582.9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.61 (1H, ddd, J = 4.7, 1.7, 1.0 Hz), 7.89 - 7.81 (2H, m), 7.74 (1H, dd, J = 1.7, 0.5 Hz), 7.49 - 7.38 (5H, m), 7.28 (1H, s), 7.20 - 7.12 (2H, m), 6.50 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.54 (1H, dd, J = 12.4, 2.0 Hz), 4.26 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.88 (1H, ddt, J = 8.4, 3.9, 2.0 Hz), 2.93 - 2.79 (3H, m), 2.65 - 2.50 (2H, m).
실시예 11AG. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-메틸피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00198
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.83 min, m+H = 597.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.49 (1H, dd, J = 4.9, 0.38 Hz), 8.00 - 7.88 (2H, m), 7.80 - 7.78 (1H, m), 7.71 - 7.68 (1H, m), 7.61 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.46 - 7.39 (2H, m), 7.29 - 7.27 (2H, m), 7.19 - 7.13 (2H, m), 6.48 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.61 (1H, dd, J = 12.3, 2.0 Hz), 4.27 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.91 - 3.81 (1H, m), 2.92 - 2.78 (3H, m), 2.62 - 2.49 (2H, m), 2.40 (3H, s).
실시예 11AH. (R)-(6-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-메틸피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00199
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.39 min, m+H = 547.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.51 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.71 (2H, s), 7.66 (1H, d, J = 0.6 Hz), 7.47 - 7.40 (2H, m), 7.30 - 7.27 (2H, m), 7.20 - 7.13 (2H, m), 6.48 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.49 (1H, dd, J = 12.0, 2.0 Hz), 4.30 (1H, d, J = 16.9 Hz), 4.17 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.82 - 3.71 (1H, m), 2.94 - 2.79 (2H, m), 2.69 (1H, d, J = 12.0 Hz), 2.52 - 2.41 (2H, m), 2.40 (3H, s), 1.50 (3H, t, J = 7.3 Hz).
실시예 11AI. (R)-(6-((1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-메틸피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00200
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.33 min, m+H = 547.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.46 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.71 - 7.68 (1H, m), 7.61 (1H, s), 7.46 - 7.41 (2H, m), 7.27 - 7.25 (2H, m), 7.20 - 7.13 (2H, m), 6.49 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.52 (1H, dd, J = 12.1, 2.0 Hz), 4.24 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.84 - 3.80 (1H, m), 3.69 (3H, m), 2.90 - 2.77 (3H, m), 2.61 - 2.48 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.34 (3H, s).
실시예 11AJ. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-메틸피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00201
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.49 min, m+H = 533.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.43 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.68 (1H, m), 7.47-7.41 (2H, m), 7.32 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.27-7.25 (2H, m), 7.20-7.14 (2H, m), 6.64 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.52 (1H, br s), 5.59 (1H, dd, J = 12.4, 2.2 Hz), 4.27 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.92-3.89 (4H, m), 3.03 (1H, d, J = 12.5 Hz), 2.90-2.76 (3H, m), 2.59-2.55 (1H, m), 2.40 (3H, s).
실시예 11AK. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-메틸피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00202
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.36 min, m+H = 533.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.51 (1H, dd, J = 5.0, 0.5 Hz), 7.71 (1H, m), 7.47-7.42 (2H, m), 7.38 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.30 (1H, s), 7.27-7.25 (1H, m), 7.19-7.13 (2H, m), 6.58 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.49 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.55 (1H, dd, J = 12.4, 2.0 Hz), 4.33 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.95 (3H, s), 3.88-3.83 (1H, m), 2.92 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.91 (1H, d, J = 12.4 Hz), 2.88-2.79 (1H, m), 2.68-2.61 (1H, m), 2.49-2.44 (1H, m), 2.39 (3H, s).
실시예 11AL. (R)-(6-((4-플루오로-3-메틸페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-메틸피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00203
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.90 min, m+H = 561.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.50 (1H, dd, J = 5.0, 0.4 Hz), 7.69-7.68 (1H, m), 7.53-7.49 (2H, m), 7.45-7.40 (2H, m), 7.28-7.26 (2H, m), 7.19-7.13 (2H, m), 7.05-7.00 (1H, m), 6.47 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.52 (1H, dd, J = 12.4, 2.3 Hz), 4.28 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.86-3.81 (1H, m), 2.89-2.78 (2H, m), 2.74 (1H, d, J = 12.3 Hz), 2.54-2.46 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.28 (3H, d, J = 1.7 Hz).
실시예 11AM. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-메틸-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-메틸피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00204
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.58 min, m+H = 601.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.49 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.71 (1H, m), 7.46-7.41 (2H, m), 7.28 (1H, s), 7.25 (1H, m), 7.19-7.12 (2H, m), 7.04 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.46 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.50 (1H, dd, J = 12.3, 2.1 Hz), 4.29 (1H, d, J = 16.9 Hz), 4.22-4.20 (2H, m), 3.80-3.76 (1H, m), 3.54-3.52 (2H, m), 3.19 (3H, s), 2.88 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.84-2.75 (1H, m), 2.69 (1H, d, J = 12.3 Hz), 2.52-2.44 (2H, m), 2.40 (3H, s).
실시예 11AN. (R)-(6-((2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-메틸피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00205
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.73 min, m+H = 571.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.47 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.71-7.70 (1H, m), 7.49-7.41 (4H, m), 7.27-7.26 (2H, m), 7.19-7.13 (2H, m), 6.78-6.75 (1H, m), 6.47 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.51 (1H, dd, J = 12.3, 2.1 Hz), 4.67-4.63 (2H, m), 4.30 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.84-3.79 (1H, m), 3.24-3.20 (2H, m), 2.90-2.78 (2H, m), 2.67 (1H, d, J = 12.3 Hz), 2.48-2.40 (5H, m).
실시예 11AO. (R)-5-((1-(4-플루오로페닐)-4a-(4-메틸피콜리노일)-4a,5,7,8-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-6(4H)-일)설포닐)-1-메틸인돌린-2-온
Figure 112014125917396-pct00206
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.44 min, m+H = 598.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.44 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.70-7.68 (2H, m), 7.52 (1H, d, J = 0.9 Hz), 7.45-7.40 (2H, m), 7.26 (1H, s), 7.24-7.23 (1H, m), 7.19-7.13 (2H, m), 6.82 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.47 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.53 (1H, dd, J = 12.3, 2.0 Hz), 4.25 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.88-3.84 (1H, m), 3.53, 3.47 (2H, AB system, J = 22.4 Hz), 3.22 (3H, s), 2.89-2.79 (2H, m), 2.72 (1H, d, J = 12.3 Hz), 2.53-2.46 (2H, m), 2.39 (3H, s).
실시예 11AP. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((3-(메틸설포닐)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-메틸피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00207
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.52 min, m+H = 607.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.49 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.26-8.25 (1H, m), 8.09 (1H, ddd, J = 7.9, 1.7, 1.2 Hz), 7.97 (1H, ddd, J = 7.9, 1.7, 1.2 Hz), 7.69-7.66 (1H, m), 7.45-7.40 (2H, m), 7.29-7.26 (2H, m), 7.19-7.13 (2H, m), 6.48 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.60 (1H, dd, J = 12.3, 2.1 Hz), 4.23 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.92-3.87 (1H, m), 3.08 (3H, s), 2.88-2.79 (3H, m), 2.63-2.49 (2H, m), 2.40 (3H, s).
실시예 11AQ. (R)-(6-((1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-메틸피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00208
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.33 min, m+H = 547.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.44 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.71 - 7.69 (1H, m), 7.59 (1H, m), 7.46 - 7.41 (2H, m), 7.28 - 7.26 (2H, m), 7.20 - 7.13 (2H, m), 6.50 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.49 (1H, dd, J = 12.1, 2.0 Hz), 4.28 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.85 - 3.76 (4H, m), 2.92 - 2.78 (3H, m), 2.63 - 2.48 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.27 (3H, s).
실시예 11AR. (R)-(6-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-메틸피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00209
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.60 min, m+H = 587.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.50 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.71 (1H, s), 7.45 - 7.41 (2H, m), 7.28 - 7.26 (2H, m), 7.22 - 7.13 (4H, m), 6.89 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.46 (1H, d, J = 1.9 Hz), 5.49 (1H, dd, J = 12.2, 1.9 Hz), 4.31 - 4.25 (5H, m), 3.81 - 3.73 (1H, m), 2.92 - 2.77 (2H, m), 2.68 (1H, d, J = 12.2 Hz), 2.50 - 2.39 (5H, m).
실시예 11AS. (R)-(6-((3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-메틸피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00210
LCMS (방법 F, ES-API): RT 3.03 min, m+H = 615.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.47 (1H, dd, J = 4.9, 0.3 Hz), 7.69-7.65 (2H, m), 7.58-7.56 (1H, m), 7.48 (1H, br d, J = 9.4 Hz), 7.45-7.40 (2H, m), 7.28 (1H, ddd, J = 4.9, 1.6, 0.7 Hz), 7.26 (1H, s), 7.19-7.13 (2H, m), 6.49 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.64 (1H, dd, J = 12.5, 2.0 Hz), 4.23 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.92-3.88 (1H, m), 2.91-2.80 (3H, m), 2.69-2.63 (1H, m), 2.55-2.50 (1H, m), 2.39 (3H, s).
실시예 11AT. (R)-(6-((3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00211
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.93 min, m+H = 601.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.64 (1H, ddd, J = 4.9, 1.5, 1.1 Hz), 7.87-7.81 (2H, m), 7.71-7.67 (1H, m), 7.57 (1H, br d, J = 8.2 Hz), 7.51-7.47 (2H, m), 7.45-7.40 (2H, m), 7.28 (1H, s), 7.19-7.13 (2H, m), 6.50 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.59 (1H, dd, J = 12.4, 2.0 Hz), 4.25 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.92-3.87 (1H, m), 2.91-2.80 (3H, m), 2.67-2.61 (1H, m), 2.55-2.51 (1H, m).
실시예 11AU. (R)-3-((4a-(4-에틸피콜리노일)-1-(4-플루오로페닐)-4a,5,7,8-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-6(4H)-일)설포닐)벤조니트릴
Figure 112014125917396-pct00212
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.79 min, m+H = 568.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.53 (1H, dd, J = 4.9, 0.5 Hz), 7.95 (1H, m), 7.91 (1H, ddd, J = 7.9, 1.9, 1.2 Hz), 7.78 (1H, ddd, J = 7.9, 1.2, 0.3 Hz), 7.71-7.70 (1H, m), 7.59 (1H, dt, J = 7.9, 0.5 Hz), 7.45-7.40 (2H, m),7.33-7.32 (1H, m), 7.27 (1H, s), 7.19-7.13 (2H, m), 6.49 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.64 (1H, dd, J = 12.3, 2.0 Hz), 4.25 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.91-3.86 (1H, m), 2.88-2.80 (3H, m), 2.71 (2H, q, J = 7.7 Hz), 2.63-2.50 (2H, m), 1.27 (3H, t, J = 7.7 Hz).
실시예 11AV. (R)-(4-에틸피리딘-2-일)(1-(4-플루오로페닐)-6-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00213
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.93 min, m+H = 612.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.51 (1H, dd, J = 4.9, 0.5 Hz), 8.06-8.02 (1H, m), 7.99-7.97 (1H, m), 7.81 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.67 (1H, m), 7.48-7.43 (2H, m), 7.29 (1H, s), 7.28-7.27 (1H, m), 7.20-7.14 (2H, m), 6.53 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.67 (1H, dd, J = 12.3, 2.0 Hz), 4.28 (1H, d, J = 16.9 Hz), 4.06-4.02 (1H, m), 3.31 (1H, d, J = 13.0 Hz), 3.12-3.05 (1H, m), 2.91-2.81 (2H, m), 2.69 (2H, q, J = 7.7 Hz), 2.54-2.50 (1H, m), 1.26 (3H, t, J = 7.7 Hz).
실시예 11AW. (R)-3-((1-(4-플루오로페닐)-4a-(4-메틸피콜리노일)-4a,5,7,8-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-6(4H)-일)설포닐)벤조산
Figure 112014125917396-pct00214
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.47 min, m+H = 573.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.55 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.17 (1H, dt, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.07 (1H, t, J = 1.7 Hz), 7.88 (1H, dt, J = 8.2, 1.2 Hz), 7.70 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.60 (1H, m), 7.51-7.45 (3H, m), 7.41-7.35 (3H, m), 6.63 (1H, s), 5.39 (1H, d, J = 12.2 Hz), 4.13 (1H, d, J = 17.0 Hz), 3.77-3.71 (1H, m), 2.92-2.84 (2H, m), 2.69-2.44 (3H, m), 2.38 (3H, s).
실시예 11AX. (R)-(6-((3,5-디메틸이속사졸-4-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-메틸피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00215
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.79 min, m+H = 548.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.38 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.65-7.64 (1H, m), 7.46-7.41 (2H, m), 7.28-7.26 (1H, m), 7.25 (1H, s), 7.20-7.14 (2H, m), 6.52 (1H, s), 5.49 (1H, dd, J = 12.6, 2.1 Hz), 4.24 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.95-3.92 (1H, m), 3.04 (1H, d, J = 12.6 Hz), 2.90-2.79 (3H, m), 2.62-2.55 (1H, m), 2.53 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.21 (3H, s).
실시예 11AY. (R)-(6-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00216
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.28 min, m+H = 533.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.66 (1H, ddd, J = 4.7, 1.7, 0.9 Hz), 7.92 - 7.87 (1H, m), 7.83 (1H, td, J = 7.5, 1.7 Hz), 7.71 (1H, s), 7.66 (1H, s), 7.48 - 7.41 (3H, m), 7.30 (1H, s), 7.21 - 7.13 (2H, m), 6.49 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.46 (1H, dd, J = 12.0, 2.0 Hz), 4.31 (1H, d, J = 16.9 Hz), 4.17 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.80 - 3.75 (1H, m), 2.95 - 2.77 (2H, m), 2.69 (1H, d, J = 12.0 Hz), 2.52 - 2.40 (2H, m), 1.50 (3H, t, J = 7.3 Hz).
실시예 11AZ. (R)-(1-페닐-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00217
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.72 min, m+H = 565.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.64 (1H, ddd, J = 4.7, 1.7, 0.9 Hz), 7.94 - 7.78 (5H, m), 7.61 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.50 - 7.45 (5H, m), 7.39 - 7.33 (1H, m), 7.29 (1H, s), 6.56 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.56 (1H, dd, J = 12.3, 2.1 Hz), 4.25 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.90 - 3.84 (1H, m), 2.92 - 2.78 (3H, m), 2.58 - 2.48 (2H, m).
실시예 11BA. (R)-(6-((1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-메틸피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00218
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.54 min, m+H = 547.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.42 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.70 - 7.68 (1H, m), 7.48 - 7.41 (2H, m), 7.26 - 7.24 (2H, m), 7.21 - 7.14 (2H, m), 6.52 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.40 (1H, d, J = 0.39 Hz), 5.58 (1H, dd, J = 12.5, 1.9 Hz), 4.28 (1H, d, J = 16.8 Hz), 3.94 - 3.87 (1H, m), 3.84 (3H, s), 3.02 (1H, d, J = 12.5 Hz), 2.91 - 2.75 (3H, m), 2.60 - 2.53 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.17 (3H, s).
실시예 11BB. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-메틸피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00219
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.99 min, m+H = 598.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.83 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.46 (1H, dd, J = 5.0, 0.4 Hz), 7.86 (1H, m), 7.71 (1H, dd, J = 5.0, 1.3 Hz), 7.63-7.62 (1H, m), 7.45-7.40 (2H, m), 7.29-7.26 (2H, m), 7.19-7.13 (2H, m), 6.50 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.64 (1H, dd, J = 12.6, 2.0 Hz), 4.20 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.95-3.90 (1H, m), 2.97 (1H, d, J = 12.6 Hz), 2.88-2.80 (2H, m), 2.77-2.70 (1H, m), 2.57-2.53 (1H, m), 2.39 (3H, s).
실시예 11BC. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-메틸피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00220
LCMS (방법 F, ES-API): RT 3.13 min, m+H = 598.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.82 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.50 (1H, dd, J = 4.9, 0.9 Hz), 7.98 (1H, m), 7.65-7.62 (2H, m), 7.47-7.42 (2H, m), 7.27-7.26 (2H, m), 7.20-7.14 (2H, m), 6.51 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.78 (1H, dd, J = 12.9, 2.0 Hz), 4.25 (1H, d, J = 16.9 Hz), 4.07-4.02 (1H, m), 3.28 (1H, d, J = 12.9 Hz), 3.02-2.96 (1H, m), 2.92-2.83 (2H, m), 2.54-2.49 (1H, m), 2.38 (3H, s).
실시예 11BD. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((5-메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-메틸피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00221
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.54 min, m+H = 533.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.45 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.74 (1H, s), 7.71-7.70 (1H, m), 7.46-7.41 (2H, m), 7.28 (1H, s) 7.26-7.25 (2H, m), 7.20-7.14 (2H, m), 6.49 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.52 (1H, dd, J = 12.0, 2.0 Hz), 4.27 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.84-3.81 (1H, m), 2.91-2.78 (3H, m), 2.60-2.49 (2H, m), 2.39 (6H, s).
실시예 11BE. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00222
LCMS (방법 F, ES-API): RT 3.07 min, m+H = 584.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.86 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.64 (1H, dt, J = 5.0, 1.6 Hz), 7.87 (1H, m), 7.85-7.83 (2H, m), 7.72 (1H, dd, J = 5.0, 1.3 Hz), 7.52-7.46 (1H, m), 7.45-7.40 (2H, m), 7.28 (1H, s), 7.20-7.14 (2H, m), 6.51 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.61 (1H, dd, J = 12.5, 2.1 Hz), 4.22 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.94-3.90 (1H, m), 2.94 (1H, d, J = 12.5 Hz), 2.90-2.80 (2H, m), 2.73-2.66 (1H, m), 2.57-2.53 (1H, m).
실시예 11BF. (R)-(6-((4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00223
LCMS (방법 F, ES-API): RT 3.39 min, m+H 616.8; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.60-8.58 (1H, m), 7.97 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.85-7.80 (2H, m), 7.76 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.48-7.40 (3H, m), 7.27 (1H, m), 7.19-7.13 (2H, m), 6.50 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.54 (1H, dd, J = 12.6, 2.0 Hz), 4.22 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.93-3.88 (1H, m), 2.90-2.80 (3H, m), 2.68-2.61 (1H, m), 2.56-2.51 (1H, m).
실시예 11BG. (R)-(6-((3-클로로-4-메틸페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00224
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.81 min, m+H 563.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.64 (1H, ddd, J = 4.7, 1.8, 0.9 Hz), 7.91 - 7.87 (1H, m), 7.83 (1H, td, J = 7.4, 1.7 Hz), 7.64 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.50 - 7.40 (4H, m), 7.31 (1H, s), 7.29 (1H, s), 7.20 - 7.12 (2H, m), 6.48 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.52 (1H, dd, J = 12.2, 2.1 Hz), 4.29 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.86 - 3.82 (1H, m), 2.92 - 2.70 (3H, m), 2.54 - 2.47 (2H, m), 2.40 (3H, s).
실시예 11BH. (R)-(6-((3,4-디플루오로페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(2-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00225
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.11 min, m+H = 619.9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.14 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.69-7.59 (2H, m), 7.46 (1H, s), 7.40-7.35 (3H, m), 7.21-7.15 (2H, m), 6.50 (1H, dd, J = 5.2, 1.2 Hz), 6.39 (2H. d, J = 14.0 Hz), 4.56 (1H, dd, J = 11.4, 1.6 Hz), 3.88-3.87 (1H, m), 3.36-3.30 (5H, m), 2.70 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.48-2.36 (4H, m), 1.97-1.89 (4H, m).
실시예 11BI. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00226
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.42 min, m+H = 587.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.89 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.14 (1H, m), 7.70-7.68 (1H, m), 7.47-7.42 (2H, m), 7.39 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.31 (1H, s), 7.21-7.15 (2H, m), 6.57 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.52 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.56 (1H, dd, J = 12.6, 2.1 Hz), 4.24 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.96 (3H, s), 3.89-3.85 (1H, m), 2.96 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.93 (1H, d, J = 12.4 Hz), 2.88-2.79 (1H, m), 2.68-2.61 (1H, m), 2.51-2.47 (1H, m).
실시예 11BJ. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00227
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.15 min, m+H = 519.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.67 (1H, ddd, J = 4.7, 1.7, 0.9 Hz), 7.91-7.88 (1H, m), 7.85-7.81 (1H, m), 7.48-7.42 (3H, m), 7.38 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.31 (1H, s), 7.20-7.14 (2H, m), 6.58 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.50 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.54 (1H, dd, J = 12.5, 2.0 Hz), 4.34 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.95 (3H, s), 3.88-3.84 (1H, m), 2.94 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.91 (1H, d, J = 12.4 Hz), 2.88-2.79 (1H, m), 2.67-2.60 (1H, m), 2.50-2.45 (1H, m).
실시예 11BK. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((5-메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00228
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.36 min, m+H = 587.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.83 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.14-8.13 (1H, m), 7.73 (1H, s), 7.68 (1H, dd, J = 4.9, 1.1 Hz), 7.46-7.41 (2H, m), 7.29 (1H, s), 7.20-7.14 (2H, m), 6.51 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.45 (1H, dd, J = 12.3, 2.0 Hz), 4.19 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.85-3.80 (1H, m), 2.93 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.86-2.78 (2H, m), 2.59-2.50 (2H, m), 2.38 (3H, s).
실시예 11BL. (R)-3-((1-(4-플루오로페닐)-4a-(4-(트리플루오로메틸)피콜리노일)-4a,5,7,8-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-6(4H)-일)설포닐)벤조니트릴
Figure 112014125917396-pct00229
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.68 min, m+H = 608.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.90 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.13 (1H, m), 7.98 (1H, m), 7.91-7.89 (1H, m), 7.84-7.81 (1H, m), 7.74 (1H, dd, J = 5.0, 0.9 Hz), 7.65-7.61 (1H, m), 7.45-7.40 (2H, m), 7.29 (1H, s), 7.20-7.14 (2H, m), 6.51 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.53 (1H, dd, J = 12.3, 2.0 Hz), 4.18 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.91-3.87 (1H, m), 2.90 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.88-2.77 (2H, m), 2.58-2.51 (2H, m).
실시예 11BM. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00230
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.55 min, m+H = 587.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.81 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.12 (1H, m), 7.70-7.69 (1H, m), 7.47-7.41 (2H, m), 7.35 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.28 (1H, s), 7.21-7.15 (2H, m), 6.62 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.54 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.50 (1H, dd, J = 12.4, 2.0 Hz), 4.18 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.95 (3H, s), 3.94-3.90 (1H, m), 3.02 (1H, d, J = 12.6 Hz), 2.92 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.86-2.74 (2H, m), 2.60-2.55 (1H, m).
실시예 11BN. (R)-(6-((1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00231
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.44 min, m+H = 601.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.84 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.13 (1H, br s), 7.69 (1H, dd, J = 4.9, 1.0 Hz), 7.61 (1H, s), 7.47-7.41 (2H, m), 7.28 (1H, s), 7.20-7.14 (2H, m), 6.51 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.46 (1H, dd, J = 12.3, 1.9 Hz), 4.16 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.85-3.79 (1H, m), 3.71 (3H, s), 2.92 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.87-2.76 (2H, m), 2.58-2.50 (2H, m), 2.34 (3H, s).
실시예 11BO. (R)-(6-((1H-피라졸-4-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00232
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.28 min, m+H = 573.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.0 (1H, br s), 8.86 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.15 (1H, m), 7.83 (2H, s), 7.71-7.69 (1H, m), 7.46-7.41 (2H, m), 7.31 (1H, s), 7.20-7.14 (2H, m), 6.50 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.44 (1H, dd, J = 12.1, 2.0 Hz), 4.20 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.82-3.78 (1H, m), 2.92 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.87-2.78 (1H, m), 2.67 (1H, d, J = 12.2 Hz), 2.52-2.40 (2H, m).
실시예 11BP. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00233
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.47 min, m+H 587.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.61 (1H, ddd, J = 4.8, 1.7, 0.9 Hz), 7.90 - 7.80 (2H, m), 7.74 (1H, s), 7.48 - 7.42 (3H, m), 7.28 (1H, s), 7.21 - 7.14 (2H, m), 6.51 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.50 (1H, dd, J = 12.6, 2.0 Hz), 4.26 (1H, d, J = 16.8 Hz), 3.92 (3H, s), 3.89 - 3.85 (1H, m), 2.98 (1H, d, J = 12.6 Hz), 2.90 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.86 - 2.68 (2H, m), 2.56 - 2.46 (1H, m).
실시예 11BQ. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((3,4,5-트리플루오로페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00234
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.85 min, m+H = 637.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.87 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.14 (1H, br s), 7.72 (1H, dd, J = 4.9, 1.0 Hz), 7.46-7.41 (2H, m), 7.37-7.31 (2H, m), 7.29 (1H, s), 7.20-7.15 (2H, m), 6.52 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.50 (1H, dd, J = 12.3, 2.1 Hz), 4.17 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.88-3.83 (1H, m), 2.91 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.88-2.78 (2H, m), 2.61-2.51 (2H, m).
실시예 11BR. (R)-(1-(4-클로로페닐)-6-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00235
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.60 min, m+H = 603.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.88 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.14 (1H, br s), 7.68 (1H, dd, J = 4.9, 1.0 Hz), 7.47-7.41 (4H, m), 7.38 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.32 (1H, s), 6.56 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.55 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.55 (1H, dd, J = 12.5, 2.0 Hz), 4.23 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.96 (3H, s), 3.89-3.85 (1H, m), 2.95 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.94 (1H, d, J = 12.5 Hz), 2.89-2.80 (1H, m), 2.69-2.63 (1H, m), 2.51-2.47 (1H, m).
실시예 11BS. (R)-(6-((1H-피라졸-4-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00236
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.25 min, m+H = 505.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.12 (1H, br. s), 8.65 (1H, ddd, J = 4.7, 1.6, 1.0 Hz), 8.36 (1H, d, J = 0.6 Hz), 7.88 - 7.81 (2H, m), 7.78 (1H, d, J = 0.6 Hz), 7.51 - 7.39 (3H, m), 7.31 (1H, s), 7.20 - 7.13 (2H, m), 6.50 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.50 (1H, dd, J = 12.1, 2.0 Hz), 4.24 (1H, d, J = 17.0 Hz), 3.86 - 3.78 (1H, m), 2.91 (1H, d, J = 17.0 Hz), 2.86 - 2.74 (2H, m), 2.64 - 2.45 (2H, m).
실시예 11BT. (R)-(6-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)설포닐)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00237
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.48 min, m+H = 569.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.67 (1H, ddd, J = 4.8, 1.8, 0.9 Hz), 7.89 (1H, dt, J = 7.9, 1.4 Hz), 7.83 (1H, td, J = 7.6, 1.8 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.63 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.46 (1H, ddd, J = 7.6, 4.8, 1.4 Hz), 7.38 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.37 (1H, s), 6.59 (1H, br. d, J = 2.3 Hz), 6.58 (1H, br. d, J = 2.3 Hz), 5.53 (1H, dd, J = 12.5, 2.0 Hz), 4.37 (1H, d, J = 17.1 Hz), 3.96 (3H, s), 3.87 (1H, ddt, J = 8.5, 4.1, 2.0 Hz), 2.98 - 2.80 (3H, m), 2.66 (1H, ddd, J = 12.6, 11.1, 3.5 Hz), 2.53 - 2.44 (1H, m).
실시예 11BU. (R)-(6-((3,4-디플루오로페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-4-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00238
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.76 min, m+H = 556.9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.87 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.24 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.56 - 7.46 (2H, m), 7.46 - 7.39 (2H, m), 7.29 - 7.23 (2H, m), 7.19 - 7.12 (2H, m), 6.52 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.45 (1H, dd, J = 12.4, 2.1 Hz), 4.15 (1H, d, J = 17.0 Hz), 3.89 - 3.84 (1H, m), 2.92 - 2.80 (2H, m), 2.73 (1H, d, J = 12.5 Hz), 2.57 - 2.50 (2H, m).
실시예 11BV. (R)-(6-((1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00239
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.28 min, m+H = 601.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.87 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.15 - 8.11 (1H, m), 7.70 - 7.65 (1H, m), 7.49 - 7.40 (2H, m), 7.30 (1H, s), 7.21 - 7.14 (2H, m), 6.51 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.54 (1H, dd, J = 12.6, 2.1 Hz), 4.23 (1H, d, J = 17.2 Hz), 3.83 (1H, ddt, J = 8.5, 4.0, 2.1 Hz), 3.58 (3H, s), 2.99 (1H, d, J = 12.6 Hz), 2.97 (1H, d, J = 17.2 Hz), 2.82 (1H, tdd, J = 14.8, 5.9, 2.4 Hz), 2.70 - 2.61 (1H, m), 2.47 - 2.43 (1H, m), 2.37 (3H, s).
실시예 11BW. (R)-(6-((1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00240
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.20 min, m+H = 601.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.76 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.04 (1H, s), 7.72 - 7.65 (1H, m), 7.45 - 7.41 (3H, m), 7.24 (1H, s), 7.22 - 7.13 (2H, m), 6.55 (1H, s), 5.60 (1H, dd, J = 12.9, 2.0 Hz), 4.08 (1H, d, J = 16.9 Hz), 4.01 - 3.96 (1H, m), 3.40 (3H, s), 3.12 (1H, d, J = 13.0 Hz), 2.96 - 2.82 (3H, m), 2.69 - 2.59 (1H, m), 2.12 (3H, s).
실시예 11BX. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-메틸-1H-이미다졸-2-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00241
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.49 min, m+H = 587.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.83 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.15 - 8.13 (1H, m), 7.70 - 7.64 (1H, m), 7.51 - 7.42 (2H, m), 7.30 (1H, s), 7.23 - 7.14 (2H, m), 7.00 (1H, d, J = 1.1 Hz), 6.90 (1H, d, J = 1.1 Hz), 6.57 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.60 (1H, dd, J = 13.0, 2.1 Hz), 4.24 (1H, d, J = 17.0 Hz), 3.93 (1H, ddt, J = 9.2, 4.2, 2.1 Hz), 3.80 (3H, s), 3.57 (1H, d, J = 13.1 Hz), 3.28 - 3.15 (1H, m), 3.01 (1H, d, J = 17.0 Hz), 2.87 (1H, dddd, J = 15.1, 12.6, 6.1, 2.4 Hz), 2.58 - 2.51 (1H, m).
실시예 11BY. (R)-(6-((1-에틸-1H-이미다졸-4-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00242
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.34 min, m+H = 601.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.87 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.14 (1H, m), 7.67 (1H, dd, J = 4.9, 1.0 Hz), 7.49 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.47-7.42 (2H, m), 7.40 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.30 (1H, s), 7.20-7.14 (2H, m), 6.51 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.58 (1H, dd, J = 12.4, 2.1 Hz), 4.24 (1H, d, J = 16.9 Hz), 4.02 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.88-3.83 (1H, m), 3.03 (1H, d, J = 12.4 Hz), 2.96 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.87-2.78 (1H, m), 2.72-2.65 (1H, m), 2.50-2.46 (1H, m), 1.49 (3H, t, J = 7.4 Hz).
실시예 11BZ. (R)-(6-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-4-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00243
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.34 min, m+H = 539.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.89 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.26 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.73 (1H, s), 7.67 (1H, d, J = 0.7 Hz), 7.48 - 7.39 (2H, m), 7.30 (1H, s), 7.21 - 7.12 (2H, m), 6.52 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.42 (1H, dd, J = 12.1, 2.2 Hz), 4.25 - 4.13 (3H, m), 3.80 (1H, ddt, J = 10.5, 6.4, 2.0 Hz), 2.94 - 2.81 (2H, m), 2.63 (1H, d, J = 12.1 Hz), 2.55 - 2.38 (2H, m), 1.52 (3H, t, J = 7.3 Hz).
실시예 11CA. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-프로필-1H-피라졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00244
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.36 min, m+H = 547.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.66 (1H, dq, J = 4.8, 0.8 Hz), 7.90 (1H, dt, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.84 (1H, td, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.68 (2H, dd, J = 14.0, 0.8), 7.49-7.42 (3H, m), 7.30 (1H, s), 7.19-7.14 (2H, m), 6.49 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.46 (1H, dd, J = 12.0, 2.0 Hz), 4.32 (1H, d, J = 16.8 Hz), 4.07 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.79-3.75 (1H, m), 2.91 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.88-2.80 (1H, m), 2.67 (1H, d, J = 12.0 Hz), 2.50-2.39 (2H, m), 1.89 (2H, sex, J = 7.6 Hz), 0.91 (3H, t, J = 7.6 Hz).
실시예 11CB. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00245
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.19 min, m+H = 563.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.67 (1H, d, J = 4.9, 1.7, 0.9 Hz), 7.92-7.89 (1H, m), 7.84 (1H, dt, J = 7.5, 1.7 Hz), 7.81 (1H, s), 7.66 (1H, d, J = 0.5 Hz), 7.49-7.42 (3H, m), 7.31 (1H, s), 7.19-7.13 (2H, m), 6.49 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.46 (1H, dd, J = 12.1, 2.1 Hz), 4.32 (1H, d, J = 16.9 Hz), 4.28 (2H, dd, J = 4.9 Hz), 3.79-3.75 (1H, m), 3.71 (2H, dd, J = 4.9 Hz), 3.32 (3H, s), 2.91 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.88-2.78 (1H, m), 2.66 (1H, d, J = 12.0 Hz), 2.51-2.39 (2H, m).
실시예 11CC. (R)-(6-((3,4-디클로로페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00246
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.52 min, m+H = 586.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.88 (1H, s), 7.87 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.84 (1H, d, J = 0.5 Hz), 7.63-7.58 (2H, m), 7.46-7.41 (2H, m), 7.35 (1H, s), 7.22-7.16 (2H, m), 6.50 (1H, s), 4.55 (1H, dd, J = 11.4, 1.7 Hz), 3.89 (3H, s), 3.89-3.82 (1H, m), 3.29 (1H, d, J = 17.2 Hz), 2.76 (1H, d, J = 17.2 Hz), 2.62-2.45 (3H, m), 2.42-2.37 (1H, m).
실시예 11CD. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00247
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.41 min, m+H = 547.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.67 (1H, ddd, J = 4.8, 1.8, 0.9 Hz), 7.90 (1H, ddd, J = 7.9, 1.3, 0.9 Hz), 7.84 (1H, td, J = 7.5, 1.8 Hz), 7.73 (1H, s), 7.66 (1H, d, J = 0.7 Hz), 7.52 - 7.41 (3H, m), 7.30 (1H, s), 7.21 - 7.12 (2H, m), 6.50 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.47 (1H, dd, J = 12.0, 2.1 Hz), 4.49 (1H, hept, J = 6.9 Hz), 4.32 (1H, d, J = 17.0 Hz), 3.80 - 3.74 (1H, m), 2.93 (1H, d, J = 17.0 Hz), 2.88 - 2.79 (1H, m), 2.68 (1H, d, J = 12.0 Hz), 2.58 - 2.39 (2H, m), 1.52 (6H, d, J = 6.9 Hz).
실시예 11CE, 11CF 및 11CG.
Figure 112014125917396-pct00248
중간체 89의 제조 1로부터 제조됨. LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.55 min, m+H = 588.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.89 (1H, dt, J = 5.0, 0.8 Hz), 8.15 - 8.13 (1H, m), 7.81 (1H, s), 7.70 (1H, ddd, J = 5.1, 1.7, 0.8 Hz), 7.48 - 7.42 (2H, m), 7.30 (1H, s), 7.22 - 7.13 (2H, m), 6.54 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.59 (1H, dd, J = 12.7, 2.2 Hz), 4.25 (3H, s), 4.22 (1H, d, J = 17.0 Hz), 3.90 (1H, ddt, J = 10.6, 6.0, 2.0 Hz), 2.99 (1H, d, J = 12.7 Hz), 2.95 (1H, d, J = 17.0 Hz), 2.84 (1H, tdd, J = 12.7, 5.9, 3.0 Hz), 2.74 - 2.67 (1H, m), 2.52 (1H, br. dt, J = 14.6, 2.7 Hz).
중간체 89의 제조 2로부터 제조됨. LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.50 min, m+H = 588.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.80 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.11 (1H, m), 7.91 (1H, s), 7.73-7.71 (1H, m), 7.47-7.41 (2H, m), 7.28 (1H, s), 7.21-7.16 (2H, m), 6.56 (1H, s), 5.51 (1H, dd, J = 12.7, 2.1 Hz), 4.13 (1H, d, J = 16.9 Hz), 4.11 (3H, s), 4.01-3.93 (1H, m), 3.09 (1H, d, J = 12.7 Hz), 2.92 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.87-2.81 (2H, m), 2.65-2.60 (1H, m).
중간체 89의 제조 3로부터 제조됨. LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.41 min, m+H = 588.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.87 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.15 (1H, m), 7.89 (1H, s), 7.70-7.69 (1H, m), 7.48-7.43 (2H, m), 7.31 (1H, s), 7.21-7.15 (2H, m), 6.54 (1H, s), 5.61 (1H, dd, J = 12.5, 2.0 Hz), 4.23 (1H, d, J = 16.9 Hz), 4.15 (3H, s), 3.95-3.87 (1H, m), 3.14 (1H, d, J = 12.5 Hz), 2.96 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.88-2.78 (2H, m), 2.57-2.48 (1H, m).
실시예 11CH, 11CI 및 11CJ.
Figure 112014125917396-pct00249
중간체 90의 제조 1로부터 제조됨. LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.44 min, m+H = 534.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.68 (1H, ddd, J = 4.8, 1.7, 0.9 Hz), 7.88 (1H, ddd, J = 7.9, 1.7, 0.9 Hz), 7.84 (1H, td, J = 7.4, 1.7 Hz), 7.80 (1H, s), 7.51 - 7.40 (3H, m), 7.31 (1H, s), 7.22 - 7.12 (2H, m), 6.51 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.61 (1H, dd, J = 12.7, 2.1 Hz), 4.51 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.32 (1H, d, J = 17.0 Hz), 3.90 (1H, ddt, J = 11.0, 6.0, 2.0 Hz), 3.00 - 2.90 (2H, m), 2.84 (1H, tdd, J = 12.7, 6.0, 3.0 Hz), 2.70 (1H, ddd, J = 12.7, 11.0, 3.3 Hz), 2.50 (1H, dt, J = 14.3, 3.0 Hz), 1.59 (3H, t, J = 7.3 Hz).
중간체 90의 제조 2로부터 제조됨. LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.42 min, m+H = 534.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.61 - 8.55 (1H, m), 7.88 (1H, s), 7.86 - 7.79 (2H, m), 7.52 - 7.40 (3H, m), 7.27 (1H, br. s), 7.22 - 7.13 (2H, m), 6.54 (1H, br. s), 5.62 (1H, dd, J = 12.6, 2.0 Hz), 4.50 - 4.36 (2H, m), 4.21 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.98 - 3.89 (1H, m), 3.13 (1H, d, J = 12.7 Hz), 2.96 - 2.76 (3H, m), 2.64 - 2.56 (1H, m), 1.51 (3H, t, J = 7.3 Hz).
중간체 90의 제조 3로부터 제조됨. LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.32 min, m+H = 534.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.66 (1H, ddd, J = 4.8, 1.8, 0.9 Hz), 7.92 - 7.87 (2H, m), 7.83 (1H, td, J = 7.7, 1.8 Hz), 7.49 - 7.40 (3H, m), 7.30 (1H, s), 7.21 - 7.12 (2H, m), 6.51 (1H, br. s), 5.59 (1H, dd, J = 12.6, 2.1 Hz), 4.45 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.31 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.98 - 3.87 (1H, m), 3.14 (1H, d, J = 12.6 Hz), 2.94 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.87 - 2.78 (2H, m), 2.56 - 2.44 (1H, m), 1.59 (3H, t, J = 7.4 Hz).
실시예 11CK, 11CL 및 11CM.
Figure 112014125917396-pct00250
중간체 90의 제조 1로부터 제조됨. LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.67 min, m+H = 602.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.89 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.16 - 8.12 (1H, m), 7.81 (1H, s), 7.71 (1H, ddd, J = 5.0, 1.8, 0.7 Hz), 7.49 - 7.40 (2H, m), 7.30 (1H, s), 7.23 - 7.15 (2H, m), 6.54 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.59 (1H, dd, J = 12.7, 2.1 Hz), 4.51 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.22 (1H, d, J = 17.0 Hz), 3.95 - 3.84 (1H, m), 2.97 (1H, d, J = 12.7 Hz), 2.95 (1H, d, J = 17.0 Hz), 2.89 - 2.78 (1H, m), 2.73 - 2.66 (1H, m), 2.58 - 2.47 (1H, m), 1.59 (3H, t, J = 7.3 Hz).
중간체 90의 제조 2로부터 제조됨. LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.62 min, m+H = 602.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.81 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.12 - 8.11 (1H, m), 7.89 (1H, s), 7.72 (1H, ddd, J = 5.1, 1.8, 0.7 Hz), 7.48 - 7.39 (2H, m), 7.28 (1H, s), 7.24 - 7.13 (2H, m), 6.57 (1H, br. s), 5.54 (1H, dd, J = 12.8, 2.1 Hz), 4.53 - 4.40 (2H, m), 4.14 (1H, d, J = 16.9 Hz), 4.01 - 3.90 (1H, m), 3.11 (1H, d, J = 12.8 Hz), 2.92 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.86 - 2.79 (2H, m), 2.68 - 2.55 (1H, m), 1.52 (3H, t, J = 7.2 Hz).
중간체 90의 제조 3로부터 제조됨. LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.53 min, m+H = 602.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.88 (1H, br. d, J = 5.1 Hz), 8.15 - 8.14 (1H, m), 7.91 (1H, s), 7.69 (1H, ddd, J = 5.1, 1.8, 0.8 Hz), 7.49 - 7.41 (2H, m), 7.31 (1H, s), 7.23 - 7.13 (2H, m), 6.54 (1H, br. s), 5.62 (1H, dd, J = 12.8, 2.1 Hz), 4.46 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.23 (1H, d, J = 17.0 Hz), 3.94 - 3.88 (1H, m), 3.17 (1H, d, J = 12.8 Hz), 2.97 (1H, d, J = 17.0 Hz), 2.89 - 2.80 (2H, m), 2.57 ? 2.46 (1H, m), 1.60 (3H, t, J = 7.4 Hz).
실시예 11CN, 11CO 및 11CP.
Figure 112014125917396-pct00251
중간체 91의 제조 1로부터 제조됨. LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.54 min, m+H = 548.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.68 (1H, ddd, J = 4.9, 1.6, 0.9 Hz), 7.88 (1H, ddd, J = 7.9, 1.4, 0.9 Hz), 7.83 (1H, dt, J = 7.4, 1.6 Hz), 7.80 (1H, s), 7.49-7.42 (3H, m), 7.30 (1H, s), 7.20-7.14 (2H, m), 6.51 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.60 (1H, dd, J = 12.5, 2.0 Hz), 4.42 (2H, t, J = 7.1 Hz), 4.32 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.92-3.87 (1H, m), 2.95 (1H, d, J = 12.5 Hz), 2.92 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.89-2.80 (1H, m), 2.71-2.64 (1H, m), 2.52-2.47 (1H, m), 2.00 (2H, sext., J = 7.1 Hz), 0.93 (3H, t, J = 7.1 Hz).
중간체 91의 제조 2로부터 제조됨. LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.47 min, m+H = 548.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.59 (1H, ddd, J = 4.9, 1.6, 0.9 Hz), 7.88 (1H, s), 7.87-7.81 (2H, m), 7.48 (1H, ddd, J = 6.8, 4.9, 2.1 Hz), 7.46-7.41 (2H, m), 7.27 (1H, s), 7.20-7.14 (2H, m), 6.54 (1H, br s), 5.61 (1H, dd, J = 12.7, 2.0 Hz), 4.40-4.29 (2H, m), 4.22 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.97-3.89 (1H, m), 3.12 (1H, d, J = 12.7 Hz), 2.91-2.81 (3H, m), 2.64-2.56 (1H, m), 1.92 (2H, dsext, J = 7.1, 0.7 Hz), 0.93 (3H, t, J = 7.1 Hz).
중간체 91의 제조 3으로부터 제조됨. LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.37 min, m+H = 548.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.66 (1H, ddd, J = 4.7, 1.6, 0.9 Hz), 7.91-7.88 (2H, m), 7.83 (1H, dt, J = 7.5, 1.6 Hz), 7.48-7.42 (3H, m), 7.30 (1H, s), 7.19-7.14 (2H, m), 6.51 (1H, s), 5.60 (1H, dd, J = 12.5, 2.0 Hz), 4.35 (2H, t, J = 7.1 Hz), 4.32 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.97-3.88 (1H, m), 3.12 (1H, d, J = 12.5 Hz), 2.94 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.88-2.79 (2H, m), 2.55-2.46 (1H, m), 1.96 (2H, sext, J = 7.1 Hz), 0.97 (3H, t, J = 7.1 Hz).
실시예 11CQ, 11CR 및 11CS.
Figure 112014125917396-pct00252
중간체 91의 제조 1로부터 제조됨. LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.45 min, m+H = 554.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.90 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.25 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.82 (1H, s), 7.47-7.42 (2H, m), 7.30 (1H, s), 7.20-7.14 (2H, m), 6.54 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.55 (1H, dd, J = 12.7, 2.0 Hz), 4.43 (2H, t, J = 7.1 Hz), 4.21 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.95-3.90 (1H, m), 2.93-2.85 (3H, m), 2.69-2.63 (1H, m), 2.53-2.49 (1H, m), 2.01 (2H, sext, J = 7.1 Hz), 0.94 (3H, t, J = 7.1 Hz).
중간체 91의 제조 2로부터 제조됨. LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.38 min, m+H = 554.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.81 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.22 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.89 (1H, s), 7.47-7.42 (2H, m), 7.28 (1H, s), 7.21-7.15 (2H, m), 6.57 (1H, br s), 5.48 (1H, dd, J = 12.8, 2.0 Hz), 4.39-4.28 (2H, m), 4.12 (1H, d, J = 16.9 Hz), 4.01-3.93 (1H, m), 3.06 (1H, d, J = 12.8 Hz), 2.92-2.83 (3H, m), 2.66-2.57 (1H, m), 1.93 (2H, dsext, J = 7.1, 0.6 Hz), 0.94 (3H, t, J = 7.1 Hz).
중간체 91의 제조 3으로부터 제조됨. LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.29 min, m+H = 554.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ : 8.88 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.26 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.90 (1H, s), 7.48-7.42 (2H, m), 7.30 (1H, s), 7.20-7.14 (2H, m), 6.54 (1H, d, J = 1.4 Hz), 5.55 (1H, dd, J = 12.7, 2.0 Hz), 4.37 (2H, t, J = 7.1 Hz), 4.21 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.96-3.91 (1H, m), 3.06 (1H, d, J = 12.7 Hz), 2.94-2.80 (3H, m), 2.57-2.48 (1H, m), 1.97 (2H, sext, J = 7.1 Hz), 0.98 (3H, t, J = 7.1 Hz).
실시예 11CT, 11CU 및 11CV.
Figure 112014125917396-pct00253
중간체 92의 제조 1로부터 제조됨. LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.56 min, m+H = 548; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.68 (ddd, J = 4.7, 1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.92 - 7.81 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.52 - 7.39 (m, 3H), 7.30 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 2H), 6.52 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.61 (dd, J = 12.7, 2.0 Hz, 1H), 4.86 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.91 (ddt, J = 10.8, 6.1, 2.1 Hz, 1H), 3.00 - 2.78 (m, 3H), 2.69 (ddd, J = 12.6, 11.0, 3.3 Hz, 1H), 2.50 (dt, J = 14.8, 2.7 Hz, 1H), 1.6 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
중간체 92의 제조 2로부터 제조됨. LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.49 min, m+H = 548; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.64 - 8.59 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.85 - 7.82 (m, 2H), 7.54 - 7.47 (m, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 2H), 7.29 - 7.27 (m, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 2H), 6.55 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.67 (dd, J = 12.7, 2.1 Hz, 1H), 4.95 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.96 - 3.84 (m, 1H), 3.14 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.95 - 2.84 (m, 3H), 2.61 (m, 1H), 1.56 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.53 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
중간체 92의 제조 3으로부터 제조됨. LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.43 min, m+H = 548.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.67 (1H, ddd, J = 4.8, 1.8, 0.9 Hz), 7.91 - 7.86 (2H, m), 7.83 (1H, td, J = 7.7, 1.8 Hz), 7.50 - 7.41 (3H, m), 7.31 (1H, s), 7.21 - 7.13 (2H, m), 6.52 (1H, br. s), 5.61 (1H, dd, J = 12.6, 2.1 Hz), 4.86 (1H, hept, J = 6.7 Hz), 4.32 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.97 - 3.89 (1H, m), 3.15 (1H, d, J = 12.6 Hz), 2.94 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.91 - 2.78 (2H, m), 2.58 - 2.44 (1H, m), 1.61 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.60 (3H, d, J = 6.7 Hz).
실시예 11CW. (R)-(6-((1-에틸-1H-피라졸-5-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-4-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00254
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.32 min, m+H = 539.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.81 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.22 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.47-7.42 (2H, m), 7.39 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.28 (1H, s), 7.20-7.14 (2H, m), 6.63 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.55 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.46 (1H, dd, J = 12.7, 2.0 Hz), 4.34-4.17 (2H, m), 4.16 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.94-3.89 (1H, m), 2.98 (1H, d, J = 12.9 Hz), 2.92-2.75 (3H, m), 2.60-2.56 (1H, m), 1.41 (3H, t, J = 7.2 Hz).
실시예 11CX. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-프로필-1H-피라졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00255
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.58 min, m+H = 615.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.88 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.17 - 8.13 (1H, m), 7.73 - 7.66 (3H, m), 7.47 - 7.40 (2H, m), 7.30 (1H, s), 7.22 - 7.12 (2H, m), 6.51 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.45 (1H, dd, J = 12.1, 2.1 Hz), 4.21 (1H, d, J = 17.0 Hz), 4.09 (2H, t, J = 11.3 Hz), 3.78 (1H, ddd, J = 10.6, 5.3, 3.1 Hz), 2.93 (1H, d, J = 17.0 Hz), 2.83 (1H, dddd, J = 14.9, 12.5, 6.0, 2.4 Hz), 2.65 (1H, d, J = 12.1 Hz), 2.50 (1H, br. d, J = 15.6 Hz), 2.41 (1H, ddd, J = 12.8, 10.8, 3.5 Hz), 1.90 (2H, sextet, J = 7.4 Hz), 0.91 (3H, t, J = 7.4 Hz).
실시예 11CY. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-4-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00256
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.02 min, m+H = 525.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.88 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.26 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.69 (1H, s), 7.66 (1H, d, J = 0.6 Hz), 7.47 - 7.40 (2H, m), 7.30 (1H, s), 7.21 - 7.12 (2H, m), 6.52 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.41 (1H, dd, J = 12.2, 2.2 Hz), 4.18 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.93 (s, 3H), 3.80 (1H, ddt, J = 8.5, 4.4, 1.9 Hz), 2.94 - 2.80 (2H, m), 2.63 (1H, d, J = 12.2 Hz), 2.56 - 2.38 (2H, m).
실시예 11CZ. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-프로필-1H-피라졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-4-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00257
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.31 min, m+H = 553.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.90 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.27 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.72 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 0.5 Hz), 7.46-7.42 (2H, m), 7.30 (1H, s), 7.20-7.15 (2H, m), 6.52 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.43 (1H, dd, J = 12.4, 2.0 Hz), 4.19 (1H, d, J = 16.8 Hz), 4.09 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.82-3.78 (1H, m), 2.94-2.81 (2H, m), 2.61 (1H, d, J = 12.4 Hz), 2.53-2.48 (1H, m), 2.44-2.37 (1H, m), 1.91 (2H, sext., J = 7.2 Hz), 0.92 (3H, t, J = 7.2 Hz).
실시예 11DA.
Figure 112019100110894-pct00317
중간체 89의 제조 1로부터 제조됨. LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.16 min, m+H = 526.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.90 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.25 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.82 (1H, s), 7.47-7.42 (2H, m), 7.30 (1H, s), 7.20-7.14 (2H, m), 6.54 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.55 (1H, dd, J = 12.7, 2.1 Hz), 4.25 (3H, s), 4.20 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.96-3.90 (1H, m), 2.93-2.85 (3H, m), 2.73-2.66 (1H, m), 2.54-2.49 (1H, m).
실시예 11DB.
Figure 112014125917396-pct00259
중간체 89의 제조 1로부터 제조됨. LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.26 min, m+H = 520.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.67 (1H, ddd, J = 4.9, 1.6, 1.0 Hz), 7.88 (1H, ddd, J = 8.0, 1.6, 1.0 Hz), 7.83 (1H, dt, J = 7.4, 1.6 Hz), 7.80 (1H, s), 7.49-7.42 (3H, m), 7.30 (1H, s), 7.20-7.14 (2H, m), 6.51 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.60 (1H, dd, J = 12.4, 2.0 Hz), 4.31 (1H, d, J = 16.9 Hz), 4.24 (3H, s), 3.92-3.87 (1H, m), 2.98 (1H, d, J = 12.6 Hz), 2.93 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.89-2.80 (1H, m), 2.74-2.68 (1H, m), 2.53-2.48 (1H, m).
실시예 11DC.
Figure 112014125917396-pct00260
중간체 91의 제조 1로부터 제조됨. LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.75 min, m+H = 616.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.89 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.14 (1H, m), 7.82 (1H, s), 7.71-7.70 (1H, m), 7.47-7.42 (2H, m), 7.30 (1H, s), 7.21-7.15 (2H, m), 6.53 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.58 (1H, dd, J = 12.5, 2.0 Hz), 4.42 (2H, t, J = 7.1 Hz), 4.22 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.92-3.87 (1H, m), 2.96 (1H, br s), 2.93-2.92 (1H, m), 2.88-2.79 (1H, m), 2.70-2.64 (1H, m), 2.54-2.50 (1H, m), 2.01 (2H, sext, J = 7.1 Hz), 0.93 (3H, t, J = 7.1 Hz).
실시예 12. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00261
무수 에테르 (2 mL) 중의 2-브로모티아졸 (187 mg, 1.139 mmol)을 -78℃에서 무수 에테르 (4 mL) 중의 부틸리튬(헥산 중의 1.6M) (729 ㎕, 1.167 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 45분 동안 교반하였다. 무수 에테르 (4 mL) 중의 (R)-메틸 1-(4-플루오로페닐)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-카르복실레이트 (200 mg, 0.373 mmol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 -78℃에서 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (30 mL)로 세척하고, 건조시키고(마그네슘 설페이트), 용매를 건조시켜 황색 오일을 얻었다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상(구배: 에틸 아세테이트 중의 0-40% 이소헥산)에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 분취용 HPLC (Waters, Acidic (0.1% 포름산), Waters X-Select Prep-C18, 5 μm, 19x50 mm 컬럼, 수중 40-65% 아세토니트릴)에 의해 정제하여 (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논 (127 mg)을 담황색 고형물로서 얻었다. LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.73 min, m+H = 589.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.04 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.97 (1H, s), 7.90 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.81 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.70 - 7.59 (2H, m), 7.46 - 7.39 (2H, m), 7.30 (1H, s), 7.13 - 7.19 (2H, m), 6.53 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.54 (1H, dd, J = 12.4, 2.0 Hz), 4.21 (1H, d, J = 16.8 Hz), 3.93 - 3.89 (1H, m), 2.95 - 2.84 (2H, m), 2.80 (1H, d, J = 12.5 Hz), 2.61 - 2.52 (2H, m).
하기 실시예를 적합한 중간체로부터 유사하게 제조하였다:
실시예 12A. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-(m-톨릴설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00262
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.65 min, m+H = 535.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.05 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.66 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.54 - 7.47 (2H, m), 7.44 - 7.40 (2H, m), 7.36 - 7.34 (2H, m), 7.29 (1H, s), 7.19 - 7.13 (2H, m), 6.51 (1H, d, J = 2.3 Hz), 5.52 (1H, dd, J = 12.3, 2.1 Hz), 4.22 (1H, d, J = 16.8 Hz), 3.89 - 3.84 (1H, m), 2.93 - 2.84 (2H, m), 2.71 (1H, d, J = 12.3 Hz), 2.56 - 2.43 (2H, m), 2.41 (3H, s).
실시예 12B. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((3-메톡시페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00263
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.57 min, m+H = 551.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.04 (1H, d, J = 3.1 Hz,), 7.66 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.44 - 7.35 (3H, m), 7.31 - 7.27 (2H, m), 7.21 - 7.14 (3H, m), 7.07 (1H, ddd, J = 8.2, 2.6, 1.0 Hz), 6.52 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.50 (1H, dd, J = 12.4, 2.1 Hz), 4.22 (1H, d, J = 16.8 Hz), 3.89 - 3.83 (4H, m), 2.93 - 2.82 (2H, m), 2.74 (1 H, d, J = 12.4 Hz), 2.53 - 2.47 (2H, m).
실시예 12C. (R)-(6-((3-플루오로-4-메틸페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00264
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.70 min, m+H = 552.9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.04 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.67 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.43 - 7.38 (3H, m), 7.34 - 7.26 (3H, m), 7.19 - 7.13 (2H, m), 6.52 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.50 (1H, dd, J = 12.4, 2.2 Hz), 4.21 (1H, d, J = 16.8 Hz), 3.87 (1H, ddt, J = 8.5, 4.3, 1.9 Hz), 2.93 - 2.83 (2H, m), 2.74 (1H, d, J = 12.4 Hz), 2.54 - 2.48 (2H, m), 2.32 (3H, d, J = 1.8 Hz).
실시예 12D. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-(페닐설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00265
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.54 min, m+H = 521.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.05 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.74-7.71 (2H, m), 7.67 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.59-7.55 (1H, m), 7.51-7.47 (2H, m), 7.45-7.40 (2H, m), 7.29 (1H, s), 7.19-7.13 (2H, m), 6.51 (1H, d, J = 2.5 Hz), 5.53 (1H, dd, J = 12.3, 2.2 Hz), 4.22 (1H, d, J = 16.7 Hz), 3.91-3.85 (1H, m), 2.93-2.84 (2H, m), 2.70 (1H, d, J = 12.4 Hz), 2.53-2.43 (2H, m).
실시예 12E. (R)-(6-((3-클로로페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00266
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.71 min, m+H = 555.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.05 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.69-7.67 (2H, m), 7.61-7.58 (1H, m), 7.54-7.51 (1H, m), 7.45-7.40 (3H, m), 7.30 (1H, s), 7.20-7.14 (2H, m), 6.53 (1H, d, J = 2.5 Hz), 5.52 (1H, dd, J = 12.6, 1.5 Hz), 4.21 (1H, d, J = 16.8 Hz), 3.91-3.87 (1H, m), 2.93-2.83 (2H, m), 2.78 (1H, d, J = 12.4 Hz), 2.58-2.52 (2H, m).
실시예 12F. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-(m-톨릴설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(5-메틸피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00267
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.77 min, m+H = 543.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.46 (1H, m), 7.82 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.61 (1H, ddd, J = 8.0, 2.3, 0.9 Hz), 7.51-7.48 (2H, m), 7.45-7.40 (2H, m), 7.35-7.33 (2H, m), 7.27 (1H, s), 7.18-7.12 (2H, m), 6.46 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.57 (1H, dd, J = 12.2, 2.1 Hz), 4.29 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.84-3.79 (1H, m), 2.90-2.78 (2H, m), 2.70 (1H, d, J = 12.0 Hz), 2.48-2.39 (8H, m).
실시예 12G. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-(m-톨릴설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-메틸피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00268
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.75 min, m+H = 543.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.50 (1H, dd, J = 3.9, 0.4 Hz), 7.71 (1H, m), 7.51-7.48 (2H, m), 7.45-7.40 (2H, m), 7.35-7.33 (2H, m), 7.28-7.26 (2H, m), 7.18-7.12 (2H, m), 6.46 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.53 (1H, dd, J = 12.2, 2.1 Hz), 4.30 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.84-3.80 (1H, m), 2.90-2.77 (2H, m), 2.69 (1H, d, J = 12.3 Hz), 2.48-2.42 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.39 (3H, s).
실시예 12H. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-(m-톨릴설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(6-메틸피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00269
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.77 min, m+H = 543.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.72 - 7.68 (2H, m), 7.42 - 7.36 (4H, m), 7.34 - 7.30 (4H, m), 7.18 - 7.13 (2H, m), 6.45 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.55 (1H, dd, J = 12.2, 2.0 Hz), 4.19 (1H, d, J = 17.0 Hz), 3.84 - 3.80 (1H, m), 2.87 (1H, d, J = 17.0 Hz), 2.83 - 2.73 (1H, m), 2.71 (1H, d, J = 12.2 Hz), 2.62 (3H, s), 2.54 - 2.42 (2H, m), 2.39 (3H, s).
실시예 12I. (R)-(6-((4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00270
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.77 min, m+H = 606.9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.00 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 6.4, 2.3 Hz), 7.90 (1H, ddd, J = 8.5, 4.3, 2.3 Hz), 7.68 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.47 - 7.40 (2H, m), 7.29 (1H, s), 7.27 - 7.25 (1H, m), 7.20 - 7.14 (2H, m), 6.55 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.49 (1H, dd, J = 12.5, 2.1 Hz), 4.18 (1H, d, J = 16.8 Hz), 3.94 (1H, ddd, J = 8.9, 5.1, 2.1 Hz), 2.93 - 2.84 (3H, m), 2.66 - 2.55 (2H, m).
실시예 12J. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((3,4,5-트리플루오로페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00271
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.75 min, m+H = 575.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.04 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.70 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.47-7.41 (2H, m), 7.37-7.34 (2H, m), 7.30 (1H, s), 7.20-7.14 (2H, m), 6.55 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.49 (1H, dd, J = 12.5, 2.0 Hz), 4.20 (1H, d, J = 16.8 Hz), 3.93-3.88 (1H, m), 2.92-2.83 (3H, m), 2.67-2.55 (2H, m).
실시예 12K. (R)-(6-((3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00272
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.94 min, m+H = 607.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.02 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.73-7.69 (1H, m), 7.68 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.59 (1H, br d, J = 8.2 Hz), 7.53 (1H, br d, J = 9.4 Hz), 7.45-7.40 (2H, m), 7.30 (1H, s), 7.20-7.14 (2H, m), 6.55 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.52 (1H, dd, J = 12.4, 2.0 Hz), 4.20 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.96-3.92 (1H, m), 2.93-2.84 (3H, m), 2.67-2.62 (1H, m), 2.59-2.55 (1H, m).
실시예 12L. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(5-메틸티아졸-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00273
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.83 min, m+H = 603; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.98 (1H, s), 7.91 (1H, br. d, J = 7.9 Hz), 7.84 - 7.80 (1H, m), 7.68 - 7.61 (2H, m), 7.46 - 7.39 (2H, m), 7.29 (1H, s), 7.20 - 7.12 (2H, m), 6.51 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.54 (1H, dd, J = 12.4, 2.1 Hz), 4.17 (1H, d, J = 16.7 Hz), 3.93 - 3.89 (1H, m), 2.95 - 2.77 (3H, m), 2.60 - 2.49 (5H, m).
실시예 12M. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-메틸티아졸-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00274
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.80 min, m+H = 603.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.96 (1H, s), 7.88 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.80 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.62 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.42 (2H, ddt, J = 8.1, 5.6, 2.8 Hz), 7.30 (1H, s), 7.21 (1H, d, J = 0.9 Hz), 7.20 - 7.12 (2H, m), 6.52 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.56 (1H, dd, J = 12.4, 2.2 Hz), 4.18 (1H, d, J = 16.8 Hz), 3.95 - 3.88 (1H, m), 2.91 - 2.80 (3H, m), 2.63 - 2.50 (5H, m).
실시예 12N. (R)-(6-((3,4-디클로로페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00275
LCMS (방법 F, ES-API): RT 3.34 min, m+H = 589.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.00 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 1.8, 0.9 Hz), 7.67 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.54-7.48 (2H, m), 7.45-7.40 (2H, m), 7.29 (1H, s), 7.20-7.14 (2H, m), 6.54 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.46 (1H, dd, J = 12.6, 2.0 Hz), 4.18 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.94-3.90 (1H, m), 2.92-2.84 (3H, m), 2.66-2.54 (2H, m).
실시예 12O. (R)-(6-((3,4-디클로로페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(5-메틸티아졸-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00276
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.92 min, m+H = 603.9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.77 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.60 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.56 - 7.48 (2H, m), 7.45 - 7.40 (2H, m), 7.28 (1H, s), 7.21 - 7.13 (2H, m), 6.53 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.45 (1H, dd, J = 12.5, 2.1 Hz), 4.13 (1H, d, J = 16.6 Hz), 3.94 (1H, ddt, J = 8.5, 3.9, 2.0 Hz), 2.93 - 2.84 (3H, m), 2.68 - 2.61 (1H, m), 2.57 (3H, d, J = 1.0 Hz), 2.58 - 2.52 (1H, m).
실시예 12P. (R)-(6-((3,4-디플루오로페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00277
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.62 min, m+H = 556.9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.02 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.68 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.55-7.47 (2H, m), 7.45-7.40 (2H, m), 7.29 (1H, s), 7.27-7.21 (1H, m), 7.20-7.13 (2H, m), 6.54 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.47 (1H, dd, J = 12.4, 2.0 Hz), 4.19 (1H, d, J = 16.8 Hz), 3.93-3.86 (1H, m), 2.93-2.79 (3H, m), 2.63-2.52 (2H, m).
실시예 12Q. (R)-(6-((3,4-디플루오로페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(5-메틸티아졸-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00278
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.67 min, m+H = 571.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.63 (1H, m), 7.54-7.49 (2H, m), 7.45-7.40 (2H, m), 7.29 (1H, s), 7.27-7.21 (1H, m), 7.19-7.13 (2H, m), 6.52 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.44 (1H, dd, J = 12.4, 2.0 Hz), 4.15 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.93-3.89 (1H, m), 2.91-2.80 (3H, m), 2.64-2.52 (5H, m).
실시예 12R. (R)-(6-((4-클로로-3-플루오로페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(5-메틸티아졸-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00279
반응 용매로서 디에틸 에테르 대신에 테트라하이드로푸란을 사용함. LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.78 min, m+H = 587.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.62 (1H, m), 7.50-7.40 (5H, m), 7.28 (1H, s), 7.19-7.13 (2H, m), 6.52 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.45 (1H, dd, J = 12.4, 2.0 Hz), 4.14 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.94-3.90 (1H, m), 2.91-2.82 (3H, m), 2.67-2.53 (5H, m).
실시예 12S. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(5-메틸티아졸-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00280
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.27 min, m+H = 539.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.71 (1H, m), 7.46-7.41 (2H, m), 7.39 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.30 (1H, s), 7.19-7.13 (2H, m), 6.60 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.52 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.59 (1H, dd, J = 12.5, 1.9 Hz), 4.22 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.96 (3H, s), 3.92-3.88 (1H, m), 2.94-2.86 (3H, m), 2.69-2.62 (1H, m), 2.55 (3H, d, J = 0.9 Hz), 2.52-2.48 (1H, m).
실시예 12T. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(5-메틸티아졸-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00281
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.25 min, m+H = 539.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.72 - 7.65 (3H, m), 7.43 (2H, ddt, J = 8.2, 5.6, 2.8 Hz), 7.30 (1H, s), 7.20 - 7.13 (2H, m), 6.51 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.48 (1H, dd, J = 12.1, 2.0 Hz), 4.19 (1H, d, J = 16.7 Hz), 3.93 (3H, s), 3.84 - 3.79 (1H, m), 2.95 - 2.83 (2H, m), 2.68 (1H, d, J = 12.1 Hz), 2.56 - 2.43 (5H, m).
실시예 12U. (R)-(6-((1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(5-메틸티아졸-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00282
반응 용매로서 디에틸 에테르 대신에 테트라하이드로푸란을 사용함. LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.46 min, m+H = 553.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.61-7.60 (1H, m), 7.46-7.41 (2H, m), 7.29 (1H, s), 7.20-7.14 (2H, m), 6.55 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.46 (1H, s), 5.42 (1H, dd, J = 12.5, 2.0 Hz), 4.20 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.96-3.92 (1H, m), 3.84 (3H, s), 3.01 (1H, d, J = 12.7 Hz), 2.92-2.76 (3H, m), 2.61-2.56 (4H, m), 2.20 (3H, s).
실시예 12V. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(5-메틸티아졸-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00283
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.40 min, m+H = 539.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.61 (1H, m), 7.46-7.41 (2H, m), 7.35 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.29 (1H, s), 7.20-7.14 (2H, m), 6.68 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.55 (1H, d, J = 1.9 Hz), 5.45 (1H, dd, J = 12.5, 2.0 Hz), 4.20 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.97-3.93 (4H, m), 3.02 (1H, d, J = 12.7 Hz), 2.92-2.76 (3H, m), 2.61-2.55 (4H, m).
실시예 12W. (R)-(6-((1-에틸-1H-피라졸-5-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00284
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.40 min, m+H = 539.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.98 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.65 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.47-7.41 (2H, m), 7.39 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.30 (1H, s), 7.20-7.14 (2H, m), 6.64 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.57 (1H, d, J = 1.8 Hz), 5.48 (1H, dd, J = 12.7, 2.1 Hz), 4.33-4.16 (3H, m), 3.96-3.91 (1H, m), 3.04 (1H, d, J = 12.7 Hz), 2.92-2.77 (3H, m), 2.62-2.58 (1H, m), 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz).
실시예 12X. (R)-(6-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00285
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.24 min, m+H = 539.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.06 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.73 (1H, s), 7.68-7.67 (2H, m), 7.46-7.41 (2H, m), 7.31 (1H, s), 7.20-7.14 (2H, m), 6.53 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.49 (1H, dd, J = 12.2, 2.0 Hz), 4.23 (1H, d, J = 16.9 Hz), 4.19 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.85-3.80 (1H, m), 2.95-2.86 (2H, m), 2.70 (1H, d, J = 12.2 Hz), 2.55-2.44 (2H, m), 1.52 (3H, t, J = 7.3 Hz).
실시예 12Y. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-프로필-1H-피라졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00286
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.45 min, m+H = 553; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.07 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.70 - 7.65 (m, 2H), 7.49 - 7.39 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 2H), 6.54 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.50 (dd, J = 12.1, 2.1 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.87 - 3.78 (m, 1H), 2.97 - 2.84 (m, 2H), 2.68 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.57 - 2.39 (m, 2H), 1.91 (sext., J = 7.3 Hz, 2H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 12Z.
Figure 112014125917396-pct00287
중간체 94로부터 제조됨. LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.26 min, m+H = 526.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.07 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.81 (1H, s), 7.67 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.47-7.42 (2H, m), 7.31 (1H, s), 7.20-7.14 (2H, m), 6.56 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.63 (1H, dd, J = 12.6, 2.1 Hz), 4.25 (3H, s), 4.24 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.97-3.93 (1H, m), 2.99 (1H, d, J = 12.7 Hz), 2.99-2.86 (2H, m), 2.77-2.70 (1H, m), 2.57-2.52 (1H, m).
실시예 12AA.
Figure 112014125917396-pct00288
중간체 95로부터 제조됨. LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.54 min, m+H = 554.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.08 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.82 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.47-7.42 (2H, m), 7.31 (1H, s), 7.20-7.14 (2H, m), 6.55 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.64 (1H, dd, J = 12.6, 2.0 Hz), 4.43 (2H, t, J = 7.1 Hz), 4.25 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.97-3.92 (1H, m), 2.96 (1H, d, J = 12.9 Hz), 2.94-2.86 (2H, m), 2.74-2.67 (1H, m), 2.56-2.52 (1H, m), 2.01 (2H, sext, J = 7.1 Hz), 0.94 (3H, t, J = 7.1 Hz).
실시예 13. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-토실-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00289
무수 에테르 (5 mL) 중의 1-메틸-1H-이미다졸(104 mg, 1.267 mmol)을 -78℃에서 무수 에테르 (2 mL) 중의 부틸리튬(헥산 중 2.5M)(519 ㎕, 1.298 mol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 45분 동안 -78℃에서 교반하였다. 무수 에테르 (5 mL) 중의 (R)-메틸 1-(4-플루오로페닐)-6-토실-4,4a,5,6,7,8-헥사하이 드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-카르복실레이트 (200 mg, 0.415 mmol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 45분 동안 -78℃에서 교반한 후, 2시간에 걸쳐 실온으로 가온되게 하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하고, 합한 유기상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고(마그네슘 설페이트), 용매를 건조시켜 황색 오일을 얻었다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상(구배: 이소헥산 중의 0-60% 에틸 아세테이트)에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-토실-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메타논 (22 mg)을 담황색 고형물로서 얻었다. LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.52 min, m+H = 532.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.61 - 7.58 (2H, m), 7.46 - 7.40 (2H, m), 7.31 (1H, s), 7.29 - 7.27 (2H, m), 7.18 (1H, d, J = 0.9 Hz), 7.17 - 7.12 (2H, m), 6.99 (1H, br. s), 6.50 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.53 (1H, dd, J = 12.2, 2.2 Hz), 4.45 (1H, d, J = 16.7 Hz), 3.88 - 3.84 (4H, m), 2.92 - 2.78 (2H, m), 2.60 (1H, d, J = 12.2 Hz), 2.50 - 2.37 (5H, m).
하기 실시예를 적합한 출발 물질로부터 유사하게 제조하였다:
실시예 13A. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-(m-톨릴설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00290
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.52 min, m+H = 532.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.52-7.49 (2H, m), 7.46-7.36 (4H, m), 7.32 (1H, s), 7.20 (1H, d, J = 0.9 Hz), 7.18-7.12 (2H, m), 7.00 (1H, d, J = 0.4 Hz), 6.51 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.55 (1H, dd, J = 12.2, 2.1 Hz), 4.46 (1H, d, J = 16.7 Hz), 3.89-3.85 (4H, m), 2.91-2.80 (2H, m), 2.62 (1H, d, J = 12.4 Hz), 2.51-2.40 (5H, m).
실시예 14. (R)-3-((1-(4-플루오로페닐)-4a-피콜리노일-4a,5,7,8-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-6(4H)-일)설포닐)-N,N-디메틸벤즈아미드
Figure 112014125917396-pct00291
2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)--1,1,3,3-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로포스페이트 메탄아미늄(HATU) (42.7 mg, 0.112 mmol)을 디클로로메탄 (3 mL) 중의 (R)-3-((1-(4-플루오로페닐)-4a-피콜리노일-4a,5,7,8-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-6(4H)-일)설포닐)벤조산 (57 mg, 0.102 mmol), 디메틸아민 (51.0 ㎕, 0.102 mmol) 및 트리에틸아민 (28.4 ㎕, 0.204 mmol)의 용액에 첨가하였다. 형성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄 (5 mL)로 희석하고, 탄산수소나트륨의 포화 용액(수성, 5 mL)으로 세척하였다. 유기상을 상 분리기를 통과시킨 후 용매를 건조시켜 황색 고형물을 얻었다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상(구배: 이소헥산 중의 0-100% 에틸 아세테이트)에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-3-((1-(4-플루오로페닐)-4a-피콜리노일-4a,5,7,8-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-6(4H)-일)설포닐)-N,N-디메틸벤즈아미드 (7 mg)를 백색 고형물로서 얻었다. LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.24 min, m+H = 586.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.68 (1H, ddd, J = 4.7, 1.7, 0.9 Hz), 7.90 (1H, dt, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.84 (1H, td, J = 7.7, 1.7 Hz), 7.74 - 7.71 (2H, m), 7.61 (1H, dt, J = 7.7, 1.4 Hz), 7.57 - 7.39 (4H, m), 7.28 (1H, s), 7.20 - 7.13 (2H, m), 6.47 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.52 (1H, dd, J = 12.1, 2.0 Hz), 4.27 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.86 - 3.77 (1H, m), 3.14 (3H, s), 2.94 - 2.76 (5H, m), 2.70 (1H, d, J = 12.1 Hz), 2.50 - 2.43 (2H, m).
실시예 15. (R)-(6-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00292
무수 테트라하이드로푸란 (1 mL) 중의 2-브로모-4-(트리플루오로메틸)피리딘 (171 ㎕, 1.382 mmol)을 -78℃에서 무수 테트라하이드로푸란 (2 mL) 중의 부틸리튬 (헥산 중의 2.5 M) (885 ㎕, 1.416 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 45분 동안 교반한 후, 무수 테트라하이드로푸란 (2 mL) 중의 (R)-메틸 6-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-카르복실레이트 ( 220 mg, 0.453 mmol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물 1시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 물 (10 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 x 15 mL)로 세척하고, 합한 유기층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켜 오렌지색 오일을 얻었다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상(구배: 이소헥산 중의 0-80% 에틸 아세테이트)에서의 컬럼 크로마토그래피 및 분취용 HPLC (Waters, Acidic (0.1% 포름산), Waters X-Select Prep-C18, 5 μm, 19x50 mm 컬럼, 수중 35-70% 아세토니트릴)에 의해 정제하여 (R)-(6-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논 (23 mg)을 백색 고형물로서 얻었다. LCMS (방법 F, ES-API): RT 3.00 min, m+H = 601.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.88-8.87 (1H, m), 8.15 (1H, m), 7.71-7.69 (2H, m), 7.67 (1H, d, J = 0.6 Hz), 7.47-7.42 (2H, m), 7.30 (1H, s), 7.20-7.14 (2H, m), 6.51 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.44 (1H, dd, J = 12.0, 2.0 Hz), 4.22-4.16 (3H, m), 3.80-3.76 (1H, m), 2.94 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.88-2.79 (1H, m), 2.67 (1H, d, J = 12.3 Hz), 2.52-2.40 (2H, m), 1.51 (3H, t, J = 7.3 Hz).
하기 실시예를 적합한 중간체로부터 유사하게 제조하였다:
실시예 15A. (R)-피리딘-2-일(1-(피리딘-3-일)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00293
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.33 min, m+H = 566.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.78 - 8.76 (1H, m), 8.66 (1H, ddd, J = 4.7, 1.6, 0.9 Hz), 8.61 (1H, dd, J = 4.7, 1.6 Hz), 7.94 (1H, s), 7.90 - 7.79 (5H, m), 7.62 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.48 (1H, ddd, J = 8.8, 6.2, 1.5 Hz), 7.44 (1H, ddd, J = 8.8, 4.8, 0.7 Hz), 7.36 (1H, s), 6.56 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.57 (1H, dd, J = 12.3, 2.0 Hz), 4.30 (1H, d, J = 17.0 Hz), 3.92 - 3.85 (1H, m), 2.93 - 2.78 (3H, m), 2.62 - 2.50 (2H, m).
실시예 15B. (R)-(6-((3,4-디클로로페닐)설포닐)-1-페닐-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00294
반응물을 물 대신에 아세트산으로 켄칭함. LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.83 min, m+H = 565.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.62-8.60 (1H, m), 7.88-7.81 (2H, m), 7.74 (1H, dd, J = 1.8, 0.4 Hz), 7.52-7.44 (7H, m), 7.38-7.34 (1H, m), 7.29 (1H, s), 6.57 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.54 (1H, dd, J = 12.3, 1.9 Hz), 4.26 (1H, d, J = 16.8 Hz), 3.91-3.85 (1H, m), 2.92-2.75 (3H, m), 2.64-2.49 (2H, m).
실시예 15C. (R)-(6-((3,4-디클로로페닐)설포닐)-1-(3,4-디플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00295
반응물을 물 대신에 아세트산으로 켄칭함. LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.93 min, m+H = 600.9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.59 (1H, dt, J = 4.7, 1.4 Hz), 7.86 - 7.79 (2H, m), 7.73 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.52 - 7.43 (3H, m), 7.34 (1H, ddd, J = 10.7, 6.9, 2.5 Hz), 7.29 - 7.24 (2H, m), 7.22 - 7.18 (1H, m), 6.51 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.50 (1H, d, J = 12.5 Hz), 4.23 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.90 - 3.84 (1H, m), 2.93 - 2.80 (3H, m), 2.64 (1H, td, J = 11.7, 3.4 Hz), 2.53 (1H, dt, J = 14.8, 2.3 Hz).
실시예 15D. (R)-(6-((3,5-디플루오로-4-메톡시페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00296
LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.65 min, m+H = 581.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.72 (1H, ddd, J = 4.7, 1.7, 0.9 Hz), 8.00 (1H, dt, J = 7.7, 1.7 Hz), 7.76 (1H, dt, 7.7, 0.9 Hz), 7.66 (1H, ddd, J = 7.7, 4.7, 1.2 Hz), 7.51-7.47 (2H, m), 7.44-7.42 (2H, m), 7.40-7.36 (3H, m), 6.65 (1H, s), 5.30 (1H, dd, J = 12.5, 1.7 Hz), 4.09 (1H, d, J = 16.9 Hz), 4.04 (3H, m), 3.75-3.73 (1H, m), 2.97-2.90 (2H, m), 2.64-2.54 (3H, m).
실시예 16. (R)-(6-((6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00297
(R)-(6-((6-클로로피리딘-3-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논 (30 mg, 0.055 mmol)을 테트라하이드로푸란 (2M, 545 ㎕, 1.091 mmol) 중의 디메틸아민의 용액 중에 용해시키고, 반응 혼합물 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 황색 오일을 얻고, 이를 실리카 겔(구배: 이소헥산 중의 10-100% 에틸 아세테이트) 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-(6-((6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논(25 mg)을 담황색 고형물로서 얻었다. LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.38 min, m+H = 559.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.62 (1H, ddd, J = 4.8, 1.8, 0.9 Hz), 8.43 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.88 (1H, dt, J = 8.0, 1.1 Hz), 7.81 (1H, td, J = 7.7, 1.8 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 9.1, 2.5 Hz), 7.46 - 7.40 (3H, m), 7.28 (1H, s), 7.20 - 7.12 (2H, m), 6.47 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.39 (1H, dd, J = 9.1, 0.8 Hz), 5.47 (1H, dd, J = 12.0, 2.2 Hz), 4.29 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.84 - 3.79 (1H, m), 3.14 (6H, s), 2.92 - 2.75 (2H, m), 2.70 (1H, d, J = 12.0 Hz), 2.51 - 2.44 (2H, m).
실시예 17. (R)-5-((1-(4-플루오로페닐)-4a-피콜리노일-4a,5,7,8-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-6(4H)-일)설포닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온
Figure 112014125917396-pct00298
1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-설폰산, 암모늄 염 (1 g, 4.85 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (8 ml) 중에 현탁시키고, 티오닐 클로라이드 (2.1 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하여, 등명한 갈색 용액을 얻은 후, 진공 하에 증발시켜 미정제 설포닐 클로라이드를 엷은 갈색의 점성 오일로서 얻었다. (R)-3차-부틸 1-(4-플루오로페닐)-4a-피콜리노일-4a,5,7,8-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-6(4H)-카르복실레이트 (0.2 g, 0.421 mmol)를 HCl (디옥산 중의 4M) (2.107 ml, 8.43 mmol) 중에 용해시키고, 반응 혼합물 실온에서 45분 동안 교반한 후, 증발시켜 황색 고형물을 얻었다. 이 중간체를 디클로로메탄 (8 mL) 중에 용해시키고, 트리에틸아민 (1.175 ml, 8.43 mmol), 및 25%의 미정제 설포닐 클로라이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반한 후, 디클로로메탄 (100ml)로 희석하고, 2M 염산 (2x50ml)으로 세척하고, 유기상을 건조시키고(마그네슘 설페이트), 여과시키고, 증발시켜 갈색 검을 얻었다. 미정제 생성물을 실리카 겔(구배: 이소헥산 중의 50-100% 에틸 아세테이트) 상에서의 크로마토그래피에 의해 먼저 정제한 후, 분취용 HPLC (Gilson, Acidic (0.1% 포름산), Agilent Prep C-18, 5 μm, 21.2x50 mm 컬럼, 수중 25-40% 아세토니트릴)에 의해 정제하여 (R)-5-((1-(4-플루오로페닐)-4a-피콜리노일-4a,5,7,8-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-6(4H)-일)설포닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (5 mg)을 백색 고형물로서 얻었다. LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.08 min, m+H = 546.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.56 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.88-7.79 (3H, m), 7.50-7.40 (3H, m), 7.33 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.29-7.27 (1H, m), 7.17 (2H, t, J = 8.3 Hz), 6.52 (1H, s), 6.35 (1H, d, J = 9.6 Hz), 5.52 (1H, d, J = 12.5 Hz), 4.23 (1H, d, J = 16.7 Hz), 3.91-3.84 (1H, m), 3.51 (3H, s), 3.02-2.70 (4H, m), 2.55 (1H, d, J = 14.4 Hz).
실시예 18. (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00299
HCl/디옥산 (4M) (25.3 ml, 101 mmol)을 (R)-3차-부틸 1-(4-플루오로페닐)-4a-(4-(트리플루오로메틸)피콜리노일)-4a,5,7,8-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-6(4H)-카르복실레이트 (2.75 g, 5.07 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 오렌지색 검을 얻었다. 이를 디클로로메탄 (75 mL) 중에 용해시키고, Hunig 염기(4.43 ml, 25.3 mmol)를 첨가한 후, 1-메틸-1H-피라졸-4-설포닐 클로라이드 (1.099 g, 6.08 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 오렌지색 오일을 얻었다. 미정제 생성물을 실리카 겔(구배: 이소헥산 중의 0-70% 에틸 아세테이트, 이후 디클로메탄 중의 0-60% 에틸 아세테이트) 상에서의 크로마토그래피에 의해 두번 정제하여 (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논 (1.89 g)을 담황색 고형물로서 얻었다. LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.39 min, m+H = 587.2. ; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.87 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.16-8.15 (1H, m), 7.72-7.70 (1H, m), 7.69-7.66 (2H, m), 7.47-7.42 (2H, m), 7.30 (1H, s), 7.21-7.14 (2H, m), 6.51 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.44 (1H, dd, J = 12.0, 2.1 Hz), 4.21 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.93 (3H, s), 3.80-3.76 (1H, m), 2.94 (1H, J = 16.9 Hz), 2.88-2.79 (1H, m), 2.66 (1H, d, J = 12.1 Hz), 2.53-2.48 (1H, m), 2.43 (1H, ddd, J = 12.6, 10.5, 3.5 Hz).
실시예 19. (R)-(6-((3,4-디클로로페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-4-일)메타논
Figure 112014125917396-pct00300
에테르 (2809 ㎕, 5.62 mmol) 중의 HCl 2M에 (R)-3차-부틸 1-(4-플루오로페닐)-4a-(티아졸-4-카르보닐)-4a,5,7,8-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-6(4H)-카르복실레이트 (135 mg, 0.281 mmol)를 에테르 (1 mL) 중의 용액으로서 첨가하였다. 형성된 현탁액을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 백색 고형물을 얻었다. 이를 디클로로메탄 (1.4 mL) 중에 용해시키고, Hunig 염기(245 ㎕, 1.405 mmol), 및 3,4-디클로로벤젠-1-설포닐 클로라이드 (76 mg, 0.309 mmol)를 상기 용액에 첨가하였다. 형성된 용액을 실온에서 18 h 동안 교반하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔(구배: 이소헥산 중의 5-95% 에틸 아세테이트) 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-(6-((3,4-디클로로페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-4-일)메타논 (111 mg)을 담황색 고형물로서 얻었다. LCMS (방법 F, ES-API): RT 2.76 min, m+H = 588.8; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.85 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.22 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.77 (1H, t, J = 1.2 Hz), 7.52 (2H, d, J = 1.2 Hz), 7.45 - 7.40 (2H, m), 7.28 (1H, s), 7.20 - 7.13 (2H, m), 6.52 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.44 (1H, dd, J = 12.6, 2.2 Hz), 4.13 (1H, d, J = 16.8 Hz), 3.90 - 3.87 (1H, m), 2.92 - 2.81 (2H, m), 2.78 (1H, d, J = 12.6 Hz), 2.62 - 2.50 (2H, m).
실시예 20. 인간 글루코코르티코이드 수용체 ( GR ) 형광 편광( Fluorescence Polarisation)(FP) 결합 검정
하기는 인간 재조합 GR에 결합하는 표지된 글루코코르티코이드의 화합물 억제를 측정하기 위한 FP 검정을 기재한다.
시험 화합물의 결합 친화도를 인간 재조합 GR (PanVera P2812) 및 형광 표지된 글루코코르티코이드 리간드 (Fluorome GS Red) (PanVera P2894)를 사용하는 FP 결합 검정을 이용하여 측정하였다. 억제제의 존재가 GS Red/GR 착물의 형성을 막아 측정되는 편광 값이 감소되게 하였다. 시험 화합물이 존재 시 편광 값의 변화가 GR에 대한 화합물의 결합 친화도를 계산하는데 사용된다.
이러한 검정은 384개의 웰을 지니며 둥근 바닥의 블랙 폴리프로필렌 마이크로 역가 플레이트에서 20㎕의 최종 용적으로 수행되었다. 검정은 10㎕ 시험 화합물의 존재 시 5㎕ 1nM GR(최종 농도), 5㎕ 0.5nM Fluorome GS Red (최종 농도)를 함유하였다. 포지티브 대조군 웰(고 편광)은 10㎕ 2% (v:v) DMSO 비히클 (1% (v/v) 최종 농도) + 5㎕ 1nM GR 및 5㎕ 0.5nM Fluorome GS Red을 수용하였다. 네가티브 대조군 웰(저 편광)은 10㎕ 2μM 덱사메타손 (1μM 최종 농도) + 5㎕ 1nM GR 및 5㎕ 0.5nM Fluorome GS Red를 수용하였다. 검정 블랭크 백그라운드 웰(assay blank background well)(표준화를 위해 사용됨)은 15㎕ 1x GS 스크리닝 완충제 + 5㎕ GR를 수용하였다.
IC50 측정(결합된 GS Red의 50%를 대체하는 화합물의 농도)을 위해, 두 개의 독립적으로 수행되는 실험으로 이중으로 8개의 상이한 농도에서 화합물을 시험하였다. 화합물을 DMSO 중의 10mM로 가용성 고형물로서 제조하였다. 검정 당일에, 8 포인트 반-로그 연속 희석물(8 point half-log serial dilution)(55㎕ DMSO + 25㎕ 화합물 용액)을 제조하였다. 각 화합물에 대해 1:50 희석물(1㎕ 화합물 용액 + 49㎕ 1x GR 스크리닝 완충제)을 제조하였다. 화합물을 2x 최종 검정 농도로 제조하였다.
시약을 하기 순서로 384웰을 지닌 미세 역가 플레이트에 첨가하였다: 10㎕ 시험 화합물/비히클/1μM 덱사메타손, 5㎕ Fluorome GS Red 및 5㎕ GR. 플레이트를 혼합하고, 4시간 동안 실온에서 인큐베이팅하였다. 535 nm 여기 및 590 nm 방출 간섭 필터를 구비한 Envision Excite 플레이트 리더(plate reader)를 사용하여 FP를 측정하였다.
밀리-편광(milli-polarisation)(mP) 값을 하기 식을 사용하여 계산하였다:
Figure 112014125917396-pct00301
상기 식에서, S 및 P는 검정 블랭크 백그라운드 공제된 형광 단위이고, G= G-인자(1.07)이다.
화합물 IC50 값을 [화합물] v. % 억제 곡선을 플롯팅하고, 데이타를 4-파라미터 로지스틱 적합 식(logistic fit equation)을 피팅(fitting)함으로써 계산하였다. 화합물 Ki(평형 해리 상수) 값을, 길항제가 덱사메타손에 대해 경합적 억제제인지를 추정하는 리간드 공핍 보정 식(ligand depletion correction equation)(하기 참조)을 사용하여 실험적 IC50 값으로부터 결정하였다(참조: Pharmacologic Analysis of Drug Receptor Interaction, 2nd Ed, p385-410, 1993, Raven Press, New York).
Figure 112014125917396-pct00302
GS 레드 리간드의 평형 해리 상수(Kd) 0.3nM
결합된 트레이서(tracer) 농도(Lb) 0.3nM
총 트레이서 농도(Lo) 0.5nM
총 수용체 농도(Ro) 1.0nM
시약:
10x GR 스크리닝 완충제(100mM 칼륨 포스페이트 pH 7.4, 200mM Na2MoO4, 1mM EDTA, 20% (v/v) DMSO). 1x GR 스크리닝 완충제를 제조하기 위해, 1ml 10x GR 스크리닝 완충제 (PanVera P2814) + 1ml 안정화 펩타이드 (PanVera P2815) + 7.95ml 4℃ MQ 물을 배합한다. 50㎕ 1M DTT를 첨가하고, 볼텍싱시키고(vortexing), 사용할 때까지 얼음 위에 둔다.
실시예 21. HepG2 티로신 아미노트랜스퍼라제 ( TAT ) 검정
TAT의 글루코코르티코이드 매개된 활성화는 글루코코르티코이드 수용체-작용제 복합물에 의해 TAT 프로모터 중의 글루코코르티코이드 반응 요소의 전사활성화에 의해 일어난다. 하기 프로토콜은 HepG2 세포(인간 간 간세포 암종 세포주; ECACC, UK) 중에서 덱사메타손에 의한 TAT의 유도를 측정하기 위한 검정을 기술한다.
TAT 활성을 문헌(A. Ali et al., J. Med. Chem., 2004, 47, 2441-2452)에서 개괄된 바와 같이 측정하였다. 덱사메타손은 20nM의 평균 EC50 값(절반-최대 효과)으로 TAT 생성을 유도하였다.
HepG2 세포를 37℃, 5%/95% (v/v) CO2/공기 하에 10% (v/v) 우태아 혈청; 2mM L-글루타민 및 1% (v/v) NEAA으로 보충된 MEME 배지를 사용하여 배양하였다. HepG2 세포를 계수하고, 조절하여 페놀 레드 부재 하의 RPMI 1640, 10% (v/v) 목탄 스트립핑된 FBS, 2mM L-글루타민 중 0.125 x 106 개의 세포/ml의 밀도를 얻었으며, 96 웰을 지닌 멸균 조직 배양물 미세 역가 플레이트에 200㎕ 중 25,000개의 세포/웰로 시딩하고, 37℃, 5% CO2에서 24시간 동안 인큐베이팅하였다.
성장 배지를 제거하고, 검정 배지{페놀 레드 부재 하의 RPMI 1640, 2mM L-글루타민 + 10μM 포르스콜린(forskolin)}로 대체하였다. 시험 화합물을 100nM 덱사메타손의 시험물에 대해 스크리닝하였다. 화합물을 10mM 스톡(stock)으로부터 100% (v/v) 디메틸설폭사이드로 연속해서 반 로그(half log) 희석하였다. 이후, 8-포인트 반-로그 희석 곡선을 생성한 후, 검정 배지를 1:100 희석하여 10x 최종 검정[화합물]을 얻었다: 이는 0.1% (v/v) 디메틸설폭사이드 중 10 내지 0.003μM 범위인 최종 검정 [화합물]을 형성시켰다.
시험 화합물을 미세-역가 플레이트에서 세포와 함께 30분 동안 37℃, 5/95 (v/v) CO2/공기에서 예비-인큐베이팅한 후, 100nM 덱사메타손을 첨가하고, 이어서 20시간 동안 최적의 TAT 유도가 일어나게 하였다.
이후, HepG2 세포를 4℃에서 15분 동안 프로테아제 억제제 칵테일을 함유하는 30㎕의 세포 용해 완충제로 용해시켰다. 이후, 0.1M 포타슘 포스페이트 완충제(pH 7.4) 중에 5.4mM 티로신 소듐 염, 10.8mM 알파 케토글루타레이트 및 0.06mM 피리독살 5' 포스페이트를 함유하는, 155㎕의 기질 혼합물을 첨가하였다. 37℃에서 2시간 동안 인큐베이팅한 후, 15㎕의 10M 포타슘 하이드록사이드 수용액을 첨가함으로써 반응을 종결시키고, 플레이트를 추가 30분 동안 37℃에서 인큐베이팅하였다. TAT 활성 생성물을 λ 340nm에서 흡광도에 의해 측정하였다.
IC50 값을 [화합물]에 대해 % 억제율 (100nM 덱사메타손 TAT 촉진에 대해 표준화됨)을 플로팅하고, 데이터를 4 파라미터 로지스틱 식으로 피팅함으로써 계산하였다. IC50 값을 길항제가 덱사메타손에 대해 경합적 억제제인지를 추정하는 Cheng-Prusoff 식을 사용하여 Ki(평형 해리 상수)로 전환시켰다.
표 1. 활성 데이터
Figure 112014125917396-pct00303
Figure 112014125917396-pct00304
Figure 112014125917396-pct00305
Figure 112014125917396-pct00306
Figure 112014125917396-pct00307
Figure 112014125917396-pct00308
Figure 112014125917396-pct00309
Figure 112014125917396-pct00310
Figure 112014125917396-pct00311
Figure 112014125917396-pct00312
Figure 112014125917396-pct00313
표 1에서, 0.5 nM 미만의 Ki 값을 갖는 GR 결합 화합물은 +++로 기술되며, 0.5 nM 내지 1.0 nM 미만의 Ki 값을 갖는 화합물은 ++로 기술되고; 1.0 nM 이상의 Ki 값을 갖는 화합물은 +로 기술된다. 20 nM 미만의 Ki 값을 갖는 TAT 활성은 +++로 기술되며, 20 nM 내지 100 nM 미만의 Ki 값을 갖는 화합물은 ++로 기술되며, 100 nM 이상의 Ki 값을 갖는 화합물은 +로 기술된다.
실시예 22. 세포 전사억제 검정
하기 프로토콜은 A549 세포에 의한 IL-1β 자극된 IL-6 생성에 대한 GR 작용제 또는 길항제의 효과를 측정하기 위한 검정을 기술한다.
GR에 있어서, 길항제 유형의 검정 화합물을, 덱사메타손에 의한 IL-1β 자극된 IL-6 생성 억제를 반전시키는 화합물의 능력에 대해 시험하였다. 대조적으로, GR에 있어서 작용제 유형의 검정 화합물을, IL-1β 자극된 IL-6 생성을 직접적으로 억제하는 화합물의 능력에 대해 시험하였다. 이들 검정은 문헌(Ali et al., J. Med. Chem. (2004), 47, 2441-2452)에 개괄된 프로토콜로부터 변형되었다.
A549 세포를 37℃, 5 %/95% (v/v) CO2/공기(표준 인큐베이션 조건)에서 10 % (v/v) 우태아 혈청 및 2 mM L-글루타민이 보충된 DMEM 배지에서 통상적으로 배양하였다. 검정 용도로, 세포를 계수하고, 현탁액을 0.66 x 106 개의 세포/ml로 2 mM L-글루타민(검정 배지)이 보충된 DMEM로 희석하였다. 이후, 세포 제조물을 멸균되고, 조직 배양 처리된 384 웰 플레이트(20,000개의 세포/웰)를 시딩하는데 사용하였으며, 이는 후속하여 1시간 동안 표준 인큐베이션 조건 하에 유지되었다.
화합물을 DMSO 중에서 가용화시켜 10 mM 스톡 용액을 생성시켰다. 스톡 용액을 DMSO로 240 μM으로 희석한 후, DMSO로 7개의 연속되는 반 로그 희석으로 8개의 시험 농도 범위를 생성하였다. 이들 시험 화합물 용액을 세포에 첨가하기 전에 검정 배지로 40배 희석하여 0.25% (v/v) DMSO 중 10 내지 0.003 μM 범위의 최종 검정 화합물 농도를 제공하였다.
표준 GR 작용제 덱사메타손은 100 내지 0.03 nM 범위의 농도에서 시험되었음을 유의한다. 화합물을 EC80 (10 nM) 덱사메타손 자극에 대한 GR 길항작용에 대해 스크리닝하였다.
화합물을 10 nM 덱사메타손(길항제 유형) 또는 검정 배지(작용제 유형)을 첨가하기 전에, 앞서 기술된 바와 같이 표준 조건을 사용하여 1시간 동안 세포로 예비-인큐베이팅한 후, 추가의 시간 동안 인큐베이팅하였다.
이후, 세포를 IL-1β(최종 검정 농도 3 ng/㎕)로 자극하고, IL-6가 충분히 생성되도록 18시간 동안 인큐베이팅하였다.
AlphaLISA 검출 검정(Perkin Elmer)을 이용하여 세포 배지 중 IL-6을 측정하였다. 원시(raw) 데이터를 GraphPad Prism 소프트웨어를 사용하여 IL-6 표준 곡선에 대한 시험 데이터의 내삽에 의해 IL-6 농도로 전환시켰다.
작용제 유형 검정에 있어서, IL-6 값을 전체 작용제 덱사메타손의 최대 효과에 대해 표준화시키고, 화합물 농도 효과 곡선을 4 파라미터 로지스틱 식으로 피팅하여 EC50 및 최대 효과 값을 결정하였다.
길항제 유형 검정에 있어서, IL-6 값을 IL-6 생성에 대한 10 nM 덱사메타손 억제 효과에 대해 표준화시켜서, 100% 억제율이 IL-6의 덱사메타손 억제에 대한 완전한 역전을 나타내도록 하였다. 화합물 IC50 값을 % 억제율에 대해 화합물 농도를 플롯팅하고, 데이터를 4 파라미터 로지스틱 식으로 피팅함으로써 결정하였다. 화합물 Ki(억제 해리 상수) 값을 Cheng-Prusoff 식을 사용하여 IC50 값을 보정함으로써 추산하였으며, 이는 모든 화합물이 덱사메타손에 대해 경합적 GR 길항제인 것으로 추정되었다.
상기 본 발명이 명확하게 이해하기 위하여 일부 세부 사항에서 예시 및 실시예에 의해 기술되었지만, 특정 변경 및 변형이 첨부된 특허청구범위 내에서 실시될 수 있는 것으로 당업자는 인지할 것이다. 또한, 본원에 제공된 각 참조문헌은 전문이 각 참고문헌이 개별적으로 참고로 포함되는 것과 동일한 범위로 참고로 포함된다. 본 발명과 본원에 제공된 참고문헌 간에 논쟁이 있을 경우에, 본 발명이 우세해야 할 것이다.

Claims (24)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물 또는 이의 염:
    Figure 112019100110894-pct00314

    상기 식에서,
    R1은 5 내지 6개의 고리원 및 각각 독립적으로 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니고, 각각 독립적으로 R1a로부터 선택되는 1 내지 4개의 기로 치환되거나 비치환되는 헤테로아릴 고리이고;
    각각의 R1a는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -CN, N-옥사이드, C3-8 사이클로알킬, 및 C3-8 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    고리 J는 사이클로알킬 고리, 헤테로사이클로알킬 고리, 아릴 고리 및 헤테로아릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 사이클로알킬 고리는 사이클로헥실이고, 아릴 고리는 페닐, 바이페닐 또는 나프틸이고, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴 고리는 5 내지 6개의 고리원 및 각각 독립적으로 N, O 및 S으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니며;
    각각의 R2는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 알킬-C1-6 알콕시, -CN, -OH, -NR2aR2b, -C(O)R2a, -C(O)OR2a, -C(O)NR2aR2b, -SR2a, -S(O)R2a, -S(O)2R2a, C3-8 사이클로알킬, 및 C3-8 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 헤테로사이클로알킬기는 1 내지 4개의 R2c기로 치환되거나 비치환되며;
    다르게는, 동일 탄소에 결합된 두개의 R2 기는 결합하여 옥소기 (=O)를 형성하고;
    다르게는, 두개의 R2 기는 결합하여 5 내지 6개의 고리원, 및 각각 독립적으로 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 지니는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하며, 여기서 헤테로사이클로알킬 고리는 1 내지 3개의 R2d 기로 치환되거나 비치환되고;
    R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    각각의 R2c는 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -CN, 및 -NR2aR2b으로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    각각의 R2d는 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 동일한 고리 원자에 결합된 두 개의 R2d기는 결합하여 (=O)를 형성하고;
    R3는 페닐 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되며, 각각은 1 내지 4개의 R3a 기로 치환되거나 비치환되고;
    각각의 R3a는 독립적으로 수소, 할로겐, 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    아래 첨자 n은 0 내지 3의 정수이다.
  2. 제 1항에 있어서,
    R1은 5 내지 6개의 고리원 및 각각 독립적으로 N, O 및 S로부터 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 지니고, 각각 독립적으로 R1a로부터 선택되는 1 내지 4개의 기로 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 고리이고;
    각각의 R1a는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -CN, C3-8 사이클로알킬, 및 C3-8 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    고리 J는 사이클로알킬 고리, 헤테로사이클로알킬 고리, 아릴 고리 및 헤테로아릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 사이클로알킬 고리는 사이클로헥실이고, 아릴 고리는 페닐, 바이페닐 또는 나프틸이고, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴 고리는 5 내지 6개의 고리원 및 각각 독립적으로 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 지니고;
    각각의 R2는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -CN, -NR2aR2b, C3-8 사이클로알킬, 및 C3-8 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 헤테로사이클로알킬기는 1 내지 4개의 R2c 기로 치환되거나 비치환되고;
    R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R2c는 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -CN, 및 -NR2aR2b로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3는 페닐 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되며, 각각은 1 내지 4개의 R3a기로 치환되거나 비치환되고;
    각각의 R3a는 독립적으로 수소, 할로겐, 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    아래 첨자 n은 0 내지 3의 정수인 화합물.
  3. 제 1항에 있어서,
    R1은 5 내지 6개의 고리원 및 각각 독립적으로 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 지니고, 각각 독립적으로 R1a로부터 선택되는 1 내지 4개의 기로 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 고리이고;
    각각의 R1a는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1--6 할로알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    고리 J는 테트라하이드로푸란, 페닐 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R2는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -CN, -NR2aR2b, C3-8 사이클로알킬, 및 C3-8 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3는 페닐 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3a는 F이고;
    아래 첨자 n은 0 또는 1인 화합물.
  4. 제 1항에 있어서,
    R1은 5 내지 6개의 고리원 및 각각 독립적으로 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 지니고, 각각 독립적으로 R1a로부터 선택되는 1 내지 4개의 기로 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 고리이고;
    각각의 R1a는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    고리 J는 페닐 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6 할로알킬, -CN 및 C5-6 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3는 페닐 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3a는 F인 화합물.
  5. 제 1항에 있어서, R1이 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 푸란, 옥사졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 티오펜, 티아졸, 이소티아졸, 티아디아졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 및 피리다진으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  6. 제 1항에 있어서, R1이 2-피롤, 3-피롤, 3-피라졸, 4-피라졸, 5-피라졸, 2-이미다졸, 4-이미다졸, 5-이미다졸, 1,2,3-트리아졸-4-일, 1,2,3-트리아졸-5-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,4-트리아졸-5-일, 1,2,3,4-테트라졸-1-일, 1,2,3,4-테트라졸-5-일, 2-푸란, 3-푸란, 2-옥사졸, 4-옥사졸, 5-옥사졸, 3-이속사졸, 4-이소옥사졸, 5-이소옥사졸, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,2,5-옥사디아졸-3-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 2-티오펜, 3-티오펜, 2-티아졸, 4-티아졸, 5-티아졸, 3-이소티아졸, 4-이소티아졸, 5-이소티아졸, 1,2,3-티아디아졸-4-일, 1,2,3-티아디아졸-5-일, 1,2,4-티아디아졸-3-일, 1,2,4-티아디아졸-5-일, 1,2,5-티아디아졸-3-일, 1,3,4-티아디아졸-2-일, 2-피리딘, 3-피리딘, 4-피리딘, 피라진, 2-피리미딘, 4-피리미딘, 5-피리미딘, 6-피리미딘, 3-피리다진, 4-피리다진, 5-피리다진, 및 6-피리다진으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  7. 제 1항에 있어서, R1이 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 푸란, 옥사졸, 옥사디아졸, 티오펜, 티아졸, 피리딘, 피라진 및 피리미딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  8. 제 1항에 있어서, R1이 1-피라졸, 3-피라졸, 4-피라졸, 5-피라졸, 2-이미다졸, 4-이미다졸, 5-이미다졸, 1,2,3-트리아졸-4-일, 1,2,3-트리아졸-5-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,4-트리아졸-5-일, 2-푸란, 3-푸란, 2-옥사졸, 4-옥사졸, 5-옥사졸, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,2,5-옥사디아졸-3-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 2-티오펜, 3-티오펜, 2-티아졸, 4-티아졸, 5-티아졸, 2-피리딘, 3-피리딘, 4-피리딘, 피라진, 2-피리미딘, 4-피리미딘, 5-피리미딘, 및 6-피리미딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  9. 제 1항에 있어서, 각각의 R1a가 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 및 C3-8 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  10. 제 1항에 있어서, 각각의 R1a가 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  11. 제 1항에 있어서, 고리 J가 헤테로사이클로알킬 고리, 아릴 고리 및 헤테로아릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  12. 제 1항에 있어서, 고리 J가 아릴 고리 및 헤테로아릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  13. 제 1항에 있어서, 고리 J가 페닐, 피리딘, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 테트라졸, 티아디아졸, 이소티아졸, 이속사졸, 사이클로헥실, 테트라하이드로푸란 및 테트라하이드로-2H-피란으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  14. 제 1항에 있어서, 고리 J가 페닐인 화합물.
  15. 제 1항에 있어서, 고리 J가 피리딜인 화합물.
  16. 제 1항에 있어서, 각각의 R2가 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 알킬-C1-6 알콕시, -CN, -NR2aR2b, -C(O)OR2a, -S(O)2R2a, C3-8 사이클로알킬, 또는 C3-8 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 헤테로사이클로알킬기가 5 내지 6개의 고리원 및 1 내지 2개의 헤테로원자를 지니는 화합물.
  17. 제 1항에 있어서, 각각의 R2가 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, F, Cl, -CF3, CH2OMe, OMe, OCHF2, -CN, -NMe2, -C(O)OH, -C(O)NMe2, -S(O)2Me, 피롤리딘, 피페리딘 또는 모르폴린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  18. 제 1항에 있어서, 각각의 R3가 4-F-페닐인 화합물.
  19. 제 1항에 있어서, 화합물이
    (R)-(6-((6-클로로피리딘-3-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(6-((6-클로로피리딘-3-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-3-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(옥사졸-4-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(옥사졸-2-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(푸란-2-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티오펜-2-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-(m-톨릴설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(옥사졸-2-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-(m-톨릴설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리미딘-2-일)메타논,
    (R)-(6-((3,5-디플루오로페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-메톡시피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(4-에틸피리딘-2-일)(1-(4-플루오로페닐)-6-((3,4,5-트리플루오로페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((3,4,5-트리플루오로페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-메톡시피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-플루오로페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(6-((3-플루오로벤질)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논,
    ((4aR)-1-(4-플루오로페닐)-6-((((R/S)-테트라하이드로푸란-2-일)메틸)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-(o-톨릴설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(6-((4-에틸페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-(m-톨릴설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(6-((3-클로로페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((3-메톡시페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(6-((4-클로로-3-플루오로페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-메톡시페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(6-((3-플루오로-4-메틸페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-(페닐설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((2-플루오로페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-토실-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(6-((4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
    (R)-4-((1-(4-플루오로페닐)-4a-피콜리노일-4a,5,7,8-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-6(4H)-일)설포닐)벤조니트릴,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(6-(사이클로헥실설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(6-((1-에틸-1H-피라졸-5-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(6-((3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(6-((1H-이미다졸-4-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((6-모르폴리노피리딘-3-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-플루오로페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((3-플루오로페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논,
    (R)-4-(((1-(4-플루오로페닐)-4a-(티아졸-2-카르보닐)-4a,5,7,8-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-6(4H)-일)설포닐)메틸)벤조니트릴,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피라진-2-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((5-플루오로피리딘-3-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((3-플루오로페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(5-메톡시피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-5-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((5-플루오로피리딘-3-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(피롤리딘-1-일)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((3-(피롤리딘-1-일)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((5-(피페리딘-1-일)피리딘-3-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((5-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
    ((R)-1-(4-플루오로페닐)-6-((6-((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(피롤리딘-1-일)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((5-(피페리딘-1-일)피리딘-3-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((5-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-4-일)메타논,
    (R)-(6-((4-클로로페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-메톡시-3-메틸페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(6-((3-클로로-4-메톡시페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(6-((3-플루오로-4-메톡시페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(6-((2-플루오로-4-메틸페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-(m-톨릴설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-4-일)메타논,
    (R)-3-((1-(4-플루오로페닐)-4a-피콜리노일-4a,5,7,8-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-6(4H)-일)설포닐)벤조니트릴,
    (R)-(6-((4-(디플루오로메톡시)페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((3-(트리플루오로메톡시)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(6-((3,5-디플루오로페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-토실-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-4-일)메타논,
    (R)-(6-((3-(디플루오로메톡시)페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(6-((3,4-디메틸페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(6-((3,5-디메틸페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((6-메틸피리딘-2-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(6-((3,4-디플루오로페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((3,4,5-트리플루오로페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(6-((3-클로로-4-플루오로페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
    (R)-3-((1-(4-플루오로페닐)-4a-(4-메틸피콜리노일)-4a,5,7,8-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-6(4H)-일)설포닐)벤조니트릴,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-메틸피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(6-((3,4-디플루오로페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-메틸피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-메틸-1H-이미다졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-메틸피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(6-((3,5-디플루오로페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-메틸피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((3,4,5-트리플루오로페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-메틸피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((3-(메틸설포닐)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
    (R)-3-((1-(4-플루오로페닐)-4a-피콜리노일-4a,5,7,8-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-6(4H)-일)설포닐)벤조산,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((3-(메톡시메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-메틸-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((2,3,4-트리플루오로페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-메틸피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(6-((3,4-디클로로페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-메틸피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(6-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-메틸피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(6-((1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-메틸피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-메틸피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-메틸피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(6-((4-플루오로-3-메틸페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-메틸피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-메틸-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-메틸피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(6-((2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-메틸피리딘-2-일)메타논,
    (R)-5-((1-(4-플루오로페닐)-4a-(4-메틸피콜리노일)-4a,5,7,8-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-6(4H)-일)설포닐)-1-메틸인돌린-2-온,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((3-(메틸설포닐)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-메틸피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(6-((1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-메틸피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(6-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-메틸피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(6-((3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-메틸피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(6-((3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
    (R)-3-((4a-(4-에틸피콜리노일)-1-(4-플루오로페닐)-4a,5,7,8-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-6(4H)-일)설포닐)벤조니트릴,
    (R)-(4-에틸피리딘-2-일)(1-(4-플루오로페닐)-6-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)메타논,
    (R)-3-((1-(4-플루오로페닐)-4a-(4-메틸피콜리노일)-4a,5,7,8-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-6(4H)-일)설포닐)벤조산,
    (R)-(6-((3,5-디메틸이속사졸-4-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-메틸피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(6-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(1-페닐-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(6-((1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-메틸피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-메틸피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-메틸피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((5-메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-메틸피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(6-((4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(6-((3-클로로-4-메틸페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(6-((3,4-디플루오로페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(2-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((5-메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논,
    (R)-3-((1-(4-플루오로페닐)-4a-(4-(트리플루오로메틸)피콜리노일)-4a,5,7,8-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-6(4H)-일)설포닐)벤조니트릴,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(6-((1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(6-((1H-피라졸-4-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((3,4,5-트리플루오로페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(1-(4-클로로페닐)-6-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(6-((1H-피라졸-4-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(6-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)설포닐)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(6-((3,4-디플루오로페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-4-일)메타논,
    (R)-(6-((1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(6-((1,2-디메틸-1H-이미다졸-5-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-메틸-1H-이미다졸-2-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(6-((1-에틸-1H-이미다졸-4-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(6-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-4-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-프로필-1H-피라졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(6-((3,4-디클로로페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(6-((2-에틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(6-((1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(6-((1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(6-((2-에틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(6-((1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(6-((1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((2-프로필-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-프로필-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((2-프로필-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-4-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-프로필-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-4-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-4-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((2-이소프로필-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-이소프로필-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-이소프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(6-((1-에틸-1H-피라졸-5-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-4-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-프로필-1H-피라졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-4-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-프로필-1H-피라졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-4-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-(m-톨릴설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((3-메톡시페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논,
    (R)-(6-((3-플루오로-4-메틸페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-(페닐설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논,
    (R)-(6-((3-클로로페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-(m-톨릴설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(5-메틸피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-(m-톨릴설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-메틸피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-(m-톨릴설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(6-메틸피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(6-((4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((3,4,5-트리플루오로페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논,
    (R)-(6-((3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(5-메틸티아졸-2-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-메틸티아졸-2-일)메타논,
    (R)-(6-((3,4-디클로로페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논,
    (R)-(6-((3,4-디클로로페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(5-메틸티아졸-2-일)메타논,
    (R)-(6-((3,4-디플루오로페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논,
    (R)-(6-((3,4-디플루오로페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(5-메틸티아졸-2-일)메타논,
    (R)-(6-((4-클로로-3-플루오로페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(5-메틸티아졸-2-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(5-메틸티아졸-2-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(5-메틸티아졸-2-일)메타논,
    (R)-(6-((1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(5-메틸티아졸-2-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(5-메틸티아졸-2-일)메타논,
    (R)-(6-((1-에틸-1H-피라졸-5-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논,
    (R)-(6-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-프로필-1H-피라졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-토실-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-(m-톨릴설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메타논,
    (R)-3-((1-(4-플루오로페닐)-4a-피콜리노일-4a,5,7,8-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-6(4H)-일)설포닐)-N,N-디메틸벤즈아미드,
    (R)-(6-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논,
    (R)-피리딘-2-일(1-(피리딘-3-일)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)메타논,
    (R)-(6-((3,4-디클로로페닐)설포닐)-1-페닐-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(6-((3,4-디클로로페닐)설포닐)-1-(3,4-디플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(6-((3,5-디플루오로-4-메톡시페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(6-((6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
    (R)-5-((1-(4-플루오로페닐)-4a-피콜리노일-4a,5,7,8-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-6(4H)-일)설포닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논, 및
    (R)-(6-((3,4-디클로로페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-4-일)메타논,
    또는 이들의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  20. 제 1항에 있어서, 화합물이
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논,
    (R)-(6-((3,4-디플루오로페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(6-((3,4-디클로로페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(6-((3,4-디클로로페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논,
    (R)-(6-((3,4-디클로로페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(5-메틸티아졸-2-일)메타논,
    (R)-(6-((3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)설포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논,
    (R)-(6-((1-에틸-1H-피라졸-5-일)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논, 또는
    (R)-(6-((3,4-디클로로페닐)설포닐)-1-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-4-일)메타논으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  21. 제 1항 내지 제 20항 중 어느 한 항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 쿠싱 증후군을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  22. 삭제
  23. 제 1항 내지 제 20항 중 어느 한 항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물로서,
    비만, 당뇨병, 심혈관 질환, 고혈압, X 증후군, 우울증, 불안, 녹내장, 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 또는 후천성 면역결핍 증후군(AIDS), 신경변성, 알츠하이머병, 파킨슨병, 인지 강화(conginitive enhancement), 애디슨병, 골다공증, 허약증(frailty), 근육 허약증(muscle frailty), 골관절염, 류마티스성 관절염, 천식 및 비염, 부신 기능 관련된 병(ailment), 바이러스성 감염 질환, 면역결핍 질환, 자가면역 질환, 알러지, 상처 치유, 강박 행동, 다중 약물 내성, 중독, 정신병, 거식증, 악액질, 외상후 스트레스 장애, 수술후 골절, 의료 이화 작용(medical catabolism), 주요 정신병성 우울증, 경도 인지 장애, 치매, 고혈당증, 스트레스 장애, 항정신병약물에 의한 체중 증가, 망상, 우울증 환자의 인지 장애, 다운 증후군을 지닌 개체의 인지 장애, 인터페론-알파 요법과 관련된 정신병, 만성 통증, 위식도 역류 질환과 관련된 통증, 산후 정신병, 산후 우울증, 조산아의 신경학적 장애, 및 편두통으로 이루어진 질병 그룹으로부터 선택된 질병을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  24. 제 1항 내지 제 20항 중 어느 한 항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 암을 치료하기 위한 약제학적 조성물.

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