MX2014014239A - Moduladores del receptor de glucocorticoides de azadecalina fusionada de heteroaril-cetona. - Google Patents

Moduladores del receptor de glucocorticoides de azadecalina fusionada de heteroaril-cetona.

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Abstract

La presente invención proporciona compuestos azadecalina fusionada de heteroaril cetona y métodos de usar los compuestos como moduladores del receptor de glucocorticoide.

Description

MODULADORES DEL RECEPTOR DE GLUCOCORTICOIDES DE AZADECALINA FUSIONADA DE HETEROARIL-CETONA Referencia Cruzada a Solicitudes Relacionadas La presente solicitud reivindica prioridad de las Solicitudes de Patentes Provisorias de Estados Unidos de América N° 61/781.269, presentada el 14 de marzo de 2013, 61/759.520, presentada el 1 de febrero de 2013, 61/715.907, presentada el 19 de octubre de 0 2012, 61/691.083, presentada el 20 de agosto de 2012 y 61/651.669, presentada el 25 de mayo de 2012, que se incorporan en su totalidad en la presente por referencia.
Antecedentes de la invención 5 En la mayor parte de las especies, que incluyen al hombre, el glucocorticoide fisiológico es cortisol (hidrocortisona). Los glucocorticoides se segregan en respuesta a la ACTH (corticotropina), que presenta tanto una variación como 0 elevaciones del ritmo cardíaco en respuesta a estrés y a los alimentos. Los niveles de cortisol responden dentro de minutos a numerosos estreses físicos y fisiológicos, que incluyen trauma, cirugía, ejercicio, ansiedad y depresión. El cortisol es un esteroide y actúa uniéndose a un receptor de glucocorticoide intracelular (GR). En el hombre, los receptores de glucocorticoides están presentes en dos formas: un GR-alfa de 777 aminoácidos que se une a ligandos; y una isoforma de GR-beta que carece de los 50 residuos del extremo de carboxi. Dado que éstos incluyen el dominio de unión al ligando, GR-beta es incapaz de unirse al ligando, está ubicado constitutivamente en el núcleo y es inactivo desde el punto de vista de la transcripción. Al receptor de glucocorticoide, GR, también se lo denomina receptor de GR-II.
Los efectos biológicos del cortisol, que incluyen aquellos provocados por la hipocortisolemia, se pueden modular al nivel del GR usando moduladores del receptor, tales como agonistas, agonistas parciales y antagonistas. Varias clases diferentes de agentes pueden bloquear los efectos fisiológicos de la unión del agonista a GR. Estos antagonistas incluyen composiciones que, al ser unidos a GR, bloquean la capacidad de un agonista de unirse eficazmente y/o activar el GR. Se ha hallado que uno de tales antagonistas de GR conocidos, mifepristona, es un agente anti-glucocorticoide eficaz en los humanos (Bertagna (1984) J. Clin . Endocrinol . Metab. 59:25). Mifepristona se une al GR con alta afinidad, con una constante de disociación (K<) de 109 M (Cadepond (1997) Annu . Rev. Med. 48:129). Lo que se necesita en el arte son nuevas composiciones y métodos para modular receptores de GR. Sorpresivamente, la presente invención satisface éstas y otras necesidades.
Breve Resumen de la invención La presente invención proporciona muchos compuestos de azadecalina fusionada. En algunas realizaciones, la presente invención proporciona compuestos que tienen la estructura de la fórmula I: 0 en donde R1 de la fórmula I es un anillo de heteroarilo que tiene de 5 a 6 miembros del anillo y de 1 a 4 heteroátomos cada 5 uno de los cuales independientemente puede ser N, O o S, opcionalmente sustituido con 1-4 grupos cada uno de los cuales puede ser independientemente Rla. Cada Rla de la fórmula I puede ser independientemente hidrógeno, alquilo de C1-4, halógeno, 0 haloalquilo de Ci-4, alcoxi de Ci-4, haloalcoxi de Ci-4, -CN, bi óxido, cicloalquilo de C3-8 o heterocicloalquilo de C3_8. El anillo J de la fórmula I puede ser un anillo de cicloalquilo, un anillo de heterocicloalquilo, un anillo de arilo o un anillo heteroarilo, en donde los anillos de heterocicloalquilo y heteroarilo tienen de 5 a 6 miembros del anillo y de 1 a 4 heteroátomos cada uno de los cuales puede ser independientemente N, O o S. Cada R2 de la fórmula I puede ser independientemente alquilo de Ci_6, halógeno, haloalquilo de Ci_6, alcoxi de Ci-6, haloalcoxi de Ci-6, alquilo de Ci-6-alcoxi de Ci_6, CN, -OH, -NR2aR2b, -C(O)R2a, -C(O)0R2a, -C(O)NR2aR2b, -SR2a, -S(O)R2a , -S(O)2R2a, cicloalquilo de C3-8 y heterocicloalquilo de C3-8, en donde los grupos heterocicloalquilo se sustituyen opcionalmente con 1-4 grupos de R2c. Alternativamente, dos grupos de R2 unidos al mismo carbono se pueden combinar para formar un grupo oxo (=0). Alternativamente, dos grupos de R2 se pueden combinar para formar un anillo de heterocicloalquilo que tiene de 5 a 6 miembros del anillo y de 1 a 3 heteroátomos en donde cada uno puede ser independientemente de 1 a 3 grupos de R2d. Cada uno de R2a y R2b de la fórmula I puede ser independientemente hidrógeno o alquilo de Ci_6. Cada R2c puede ser independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi de C1-6, haloalcoxi de Ci_6, -CN, o -NR2aR2b. Cada R2d puede ser independientemente hidrógeno o alquilo de Ci_6 , o dos grupos de R^d unidos al mismo átomo del anillo se pueden combinar para formar (=0). R de la fórmula I puede ser fenilo o piridilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1-4 grupos de R3a. Cada R3a de la fórmula I puede ser independientemente hidrógeno, halógeno o haloalquilo de C1-6· El subíndice n de la fórmula I puede ser un número entero de 0 a 3. Los compuestos de la fórmula I también pueden ser las sales e isómeros de los mismos.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que incluye un excipiente farmacéuticamente aceptable y el compuesto de la fórmula I.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un método de modular un receptor de glucocorticoide, el método incluye poner en contacto un receptor de glucocorticoide con un compuesto de la fórmula I, modulando de ese modo el receptor de glucocorticoide.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un método de tratar un trastorno a través de la modulación de un receptor de glucocorticoide, el método incluye administrar a un sujeto que necesita dicho tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, tratando de ese modo el trastorno.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un método de tratar un trastorno antagonizando un receptor de glucocorticoide, el método incluye administrar a un sujeto que necesita dicho tratamiento, una cantidad efectiva del compuesto de la fórmula I, tratando de ese modo el trastorno.
Breve descripción de los dibujos Las Figuras 1 y 2 muestran diversos esquemas sintéticos para fabricar los compuestos de la presente invención.
Descripción detallada de la invención I. Generalidades La presente invención proporciona compuestos capaces de modular un receptor de glucocorticoide (GR) y de ese modo proporcionar efectos terapéuticos beneficiosos. Los compuestos incluyen azadecalinas fusionadas de heteroaril cetona. La presente invención también proporciona métodos de tratar enfermedades y trastornos modulando un receptor GR con los compuestos de la presente invención.
II. Definiciones Las abreviaturas usadas en la presente tienen su definición convencional dentro de los artes químico y biológico.
Cuando se especifican los grupos sustituyentes con sus fórmulas químicas convencionales, escritas de izquierda a derecha, comprenden igualmente los sustituyentes químicamente idénticos que derivarían de la escritura de la estructura de derecha a izquierda, por ejemplo, -CH2O- es equivalente a -0CH2-.
"Alquilo" se refiere a un radical alifático, saturado, recto o ramificado que tiene el número de átomos de carbono indicado. Alquilo puede incluir cualquier número de carbonos, tales como de Ci-2, Ci-3, Ci-4, Ci-5, Ci-6, Ci-7, Ci-8, Ci-9, Ci-10, C2-3 C2-4, C2-5, C2-6 r C3-4, C3-5, C3_6, C4-5, C4-6 y C5-6. Por ejemplo, el alquilo de C1-6 incluye, en forma no taxativa, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, etc. Alquilo también se puede referir a grupos alquilo que tiene hasta 20 átomos de carbono, tales como, en forma no taxativa, heptilo, octilo, nonilo, decilo, etc.
"Alquileno" se refiere a un radical alifático, saturado, recto o ramificado que tiene el número de átomos de carbono indicado y que une por lo menos otros dos grupos, es decir un radical de hidrocarburo bivalente. Los dos grupos unidos al alquileno pueden estar unidos al mismo átomo o a átomos diferentes del grupo alquileno. Por ejemplo, un alquileno de cadena recta puede ser el radical bivalente de -(CH2)n-, donde n es 1, 2, 3, 4, 5 o 6. Grupos alquileno representativos incluyen, en forma no taxativa, metileno, etileno, propileno, isopropileno, butileno, isobutileno, sec-butileno, pentileno y hexileno.
"Alcoxi" se refiere a un grupo alquilo que tiene un átomo de oxigeno que conecta el grupo alquilo al punto de unión: alquilo-0-. Como para el grupo alquilo, los grupos alcoxi pueden tener cualquier número adecuado de átomos de carbono, tal como Ci-6. Los grupos alcoxi incluyen, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, iso-propoxi, butoxi, 2-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentoxi, hexoxi, etc.
"Alquilo-alcoxi" se refiere a un radical que tiene un componente de alquilo y componente de alcoxi, donde el componente de alquilo une el componente de alcoxi al punto de unión. El componente de alquilo es lo definido anteriormente, excepto que el componente de alquilo es por lo menos divalente, un alquileno, para unirlo al componente de alcoxi y al punto de unión. El componente de alquilo puede incluir cualquier número de carbonos, tales como C0_6, Ci_2, C1-3, C1-4, Ci_5, Cx-6, C2-3, C2-A , C2-5, C2-6, C3-4, C3-5, C3-6, C4-5, C4-6 y C5-6. En algunos casos, el componente de alquilo puede estar ausente. El componente de alcoxi es lo definido anteriormente.
"Halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.
"Haloalquilo" se refiere a alquilo, definido anteriormente, donde algunos o la totalidad de los átomos de hidrógeno se reemplazan con los átomos de halógeno. Como para el grupo alquilo, los grupos haloalquilo pueden tener cualquier número adecuado de átomos de carbono, tales como Ci_6. Por ejemplo, haloalquilo incluye trifluorometilo, fluorometilo, etc. En algunos casos, el término "perfluoro" se puede usar para definir un compuesto o un radical donde todos los hidrógenos se reemplazan con flúor. Por ejemplo, perfluorometano incluye 1,1,1-trifluorometilo.
"Haloalcoxi" se refiere a un grupo alcoxi donde algunos o la totalidad de los átomos de hidrógeno se sustituyen con átomos de halógeno. Como para el grupo alquilo, los grupos haloalcoxi pueden tener cualquier número adecuado de átomos de carbono, tales como Ci-6- Los grupos alcoxi se pueden sustituir con 1,2, 3, o más halógenos. Cuando todos los hidrógenos se reemplazan con un halógeno, por ejemplo, por flúor, los compuestos son per-sustituidos, por ejemplo, perfluorados. Haloalcoxi incluye, en forma no taxativa, trifluorometoxi, 2 ,2,2-trifluorometoxi, perfluorometoxi, etc.
"Cicloalquilo" se refiere a un montaje de anillo onocíclico, biciclico fusionado o policiclico en puente, saturado o parcialmente insaturado, que contiene de 3 a 12 átomos del anillo, o el número de átomos indicado. El cicloalquilo puede incluir cualquier número de carbonos, tales como C3-6, C4-6, C5-6, C3-8, C4-8, C5-8, Cg8 C3-9, C3-10, C3-11 y C3-12. Los anillos de cicloalquilo monociclico saturado incluyen, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y ciclooctilo. Los anillos de cicloalquilo biciclico y policiclico saturados incluyen, por ejemplo, norbornano, [2.2.2] biciclooctano, decahidronaftaleno y adamantano. Los grupos cicloalquilo también pueden estar parcialmente insaturados, que tienen uno o más enlaces dobles o triples en el anillo. Los grupos cicloalquilo representativos que están parcialmente insaturados incluyen, en forma no taxativa, ciclobuteno, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohexadieno (isómeros de 1,3 y de 1,4), ciclohepteno, cicloheptadieno, cicloocteno, ciclooctadieno (isómeros de 1,3, 1,4 y 1,5), norborneno y norbornadieno. Cuando el cicloalquilo es un cicloalquilo de C3-8monociclico saturado, ejemplos de grupos incluyen, en forma no taxativa, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Cuando el cicloquilo es un cicloalquilo de C3-6monociclico saturado, ejemplos de grupos incluyen, en forma no taxativa, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
"Alquilo-cicloalquilo" se refiere a un radical que tiene un componente de alquilo y un componente de cicloalquilo, donde el componente de alquilo une el componente de cicloalquilo de cicloalquilo al punto de unión. El componente de alquilo es lo definido anteriormente, excepto que el componente de alquilo es por lo menos divalente, un alquileno, para unir al componente de cicloalquilo y al punto de unión. En algunos casos, el componente de alquilo puede estar ausente. E.1 componente de alquilo puede incluir cualquier número de carbonos, tales como Cl-6 C]_-2/ Ci-3, C4-4, Ci-5, C2-3 02-4, d2-5 r 02-6 ^3-4, C3-5, C3-6, C4-5, C4-6 y C5-6· El componente de alquilo es lo definido en la presente. Ejemplos de grupos alquilo-cicloalqilo incluyen, en forma no taxativa, metilo-ciclopropilo, metilo-ciclobutilo, metilo-ciclopentilo y metilo-ciclohexilo.
"Heterocicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo saturado que tiene de 3 a 12 miembros del anillo y de 1 a 4 heteroátomos de N, O y S. Otros heteroátomos también pueden ser útiles, que incluyen, en forma no taxativa, B, Al, Si y P. los heteroátomos también pueden estar oxidados, tales como, por ejemplo, en forma no taxativa, S(O)- y -S(O)2-. Los grupos heterocicloalquilo pueden incluir cualquier número de átomos del anillo, tal como, de 3 a 6, de 4 a 6, de 5 a 6, de 3 a 8, de 4 a 8, de 5 a 8, de 6 a 8, de 3 a 9, de 3 a 10, de 3 a 11, o de 3 a 12 miembros del anillo. Se puede incluir cualquier número adecuado de heteroátonos en los grupos heterocicloalquiilo, tales como 1, 2, 3, o 4, o de l a 2, de l a 3, de l a 4, de 2 a 3, de 2 a 4, o de 3 a 4. El grupo heterocicloalquilo puede incluir grupos tales como aziridina, azetidina, pirrolidina, piperidina, azepano, azocano, quinuclidina, pirazolidina, imidazolidina, piperazina (isómeros de 1,2, 1,3 y 1,4), oxirano, oxetano, tetrahidrofurano, oxano (tetrahidropirano), oxepano, tiirano, tietano, tiolano (tetrahidrotiofeno), tiano (tetrahidrotiopirano), oxazolidina, isoxalidina, tiazolidina, isotiazolidina, dioxolano, ditiolano, morfolina, tiomorfolina, dioxano, o ditiano. Los grupos heterocicloalquilo también se pueden fusioniar a los sistemas de anillo aromático o no aromático para formar miembros que incluyen, en forma no taxativa, indolina.
Cuando el heterocicloalquilo incluye de 3 a 8 miembros y de 1 a 3 heteroátommos, los miembros representativos incluyen, en forma no taxativa, pirrolidina, piperidina, tetrahidrofurano, oxano, tetrahidrotiofeno, tiano, pirazolidina, imidazolidina, piperazina, oxazolidina, isoxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, morfolina, tiomorfolina, dioxano y ditiano. E1 heterocicloalquilo también puede formar un anillo que tiene de 5 a 6 miembros del anillo y de 1 a 2 heteroátomos, miembros representativos de ellos incluyen, en forma no taxativa, ^ pirrolidina, piperidina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, pirazolidina, imidazolidina, piperazina, oxazolidina, isoxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina y morfolina.
"Arilo" se refiere a un sistema de anillo aromático que tiene cualquier número adecuado de átomos del anillo y cualquier número adecuado de anillos. Los grupos arilo pueden incluir cualquier número adecuado de átomos del anillo, tales como 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 o 16 átomos del anillo, asi como de 6 a 10, de 6 a 12, o de 6 a 14 miembros del anillo. Los grupos arilo pueden ser grupos monociclicos, fusionados para formar 15 grupos biciclicos o triciclicos, unidos por un enlace para formar un grupo biarilo. Los grupos arilo representativos incluyen fenilo, naftilo y bifenilo. Otros grupos arilo incluyen bencilo, que tiene n grupo de unión de metileno. Algunos grupos 20 arilo tienen de 6 a 12 miembros del anillo, tales como fenilo, naftilo o bifenilo. Otros grupos arilo tienen de 6 a 10 miembros del anillo, tales como fenilo o naftilo. Algunos otros grupos arilo tienen 6 miembros del anillo, tales como fenilo. Los grupos arilo pueden ser sustituidos o no sustituidos "Arileno" se refiere a un grupo arilo, definido anteriormente, que une por lo menos otros dos grupos. Los dos grupos unidos al arilo están unidos a diferentes átomos del arilo. Los grupos ^ arilo pueden ser sustituidos o no sustituidos.
"Heteroarilo" se refiere a un montaje de anillo aromático monocíclico o bicielico fusionado o triciclico que contiene de 5 a 16 átomos del anillo, donde de 1 a 5 de los átomos del anillo 10 son un heteroatómo tal como N, 0 o S. Otros heteroátomos también pueden ser útiles, que incluyen, en forma no taxativa, B, Al, Si y P. Los heteroátomos también pueden estar oxidados, tales como, en forma no taxativa, -S(O)- y -S(0)2-· Los grupos heteroarilo pueden incluir cualquier número de átomos del anillo, tales ^ como, de 3 a 6, de 4 a 6, de 5 a 6, de 3 a 8, de 4 a 8, de 5 a 8, de 6 a 8, de 3 a 9, de 3 a 10, de 3 a 11, o de 3 a 12 miembros del anillo. Se puede incluir cualquier número adecuado de heteroátomos en los grupos heteroarilo, tales como 1, 2, 3, 4, o 5, o de l a 2, de l a 3, de l a 4, de l a 5, de 2 a 3, de 2 20 a 4, de 2 a 5, de 3 a 4, o de 3 a 5. Los grupos heteroarilo pueden tener de 5 a 8 miembros del anillo y de 1 a 4 heteroátomos, o de 5 a 8 miembros del anillo y de 1 a 3 heteroátomos, o de 5 a 6 miembros del anillo y de 1 a 4 heteroátomos, o de 5 a 6 miembros del anillo y de 1 a 3 heteroátomos. El grupo heteroarilo puede incluir grupos tales como pirrol, piridina, imidazol, pirazol, triazol, tetrazol, pirazina, pirimidina, piridazina, triazina (isómeros de 1,2,3, 1,2,4 y 1,3,5), tiofeno, furano, tiazol, isotiazol, oxazol e ^ isoxazol. Los grupos heteroarilo también se pueden fusionar a sistemas de anillos aromáticos, tales como un anillo de fenilo, para formar miembros que incluyen, en forma no taxativa, benzopirroles tales como indol e isoindol, benzopiridinas tales como quinolina e isoquinolina, benzopirazina (quinoxalina), ^ benzopirimidina (quinazolina), benzopiridazinas tales como ftalazina y cinolina, benzotiofeno y benzofurano. Otros grupos heteroarilo incluyen anillos de heteroarilo unidos por un enlace, tal como bipiridina. Los grupos heteroarilo pueden ser sustituidos o no sustituidos. 15 Los grupos heteroarilo se pueden unir a través de cualquier posición sobre el anillo. Por ejemplo, pirrol incluye 1-, 2- y 3-pirrol, piridina incluye 2-, 3- y 4-piridina, imidazol incluye 1-, 2-, 4- y 5-imidazol, pirazol incluye 1-, 3-, 4- y 5-pirazol, 20 triazol incluye 1-, 4- y 5-triazol, tetrazol incluye 1- y 5- tetrazol, pirimidina incluye 2-, 4-, 5- y 6- pirimidina, piridazina incluye 3- y 4-piridazina, 1,2,3-triazina incluye 4- y 5-triazina, 1,2,4-triazina incluye 3-, 5- y 6-triazina, 1,3,5- triazina incluye 2-triazina, tiofeno incluye 2- y 3-tiofeno, furano incluye 2- y 3-furano, tiazol incluye 2-, 4- y 5-tiazol, isotiazol incluye 3-, 4- y 5-isotiazol, oxazol incluye 2-, 4- y 5-oxazol, isoxazol incluye 3-, 4- y 5-isoxazol, indol incluye 1-, 2- y 3-indol, isoindol incluye 1- y 2-isoindol, quinolina incluye 2-, 3- y 4-quinolina, isoquinolina incluye 1-, 3- y 4-isoquinolina, quinazolina incluye 2- y 4-quinoazolina, cinolina incluye 3- y 4-cinolina, benzotiofeno incluye 2- y 3-benzotiofeno y benzofurano incluye 2- y 3-benzofurano.
Algunos grupos heteroarilo incluyen aquellos que tienen de 5 a 10 miembros del anillo y de 1 a 3 átomos del anillo que incluyen N, 0 o S, tales como pirrol, piridina, imidazol, pirazol, triazol, pirazina, pirimidina, piridazina, triazina (isómeros de 1.2.3-, 1,2,4- y 1,3,5), tiofeno, furano, tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, indol, isoindol, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, quinazolina, ftalazina, cinolina, benzotiofeno y benzofurano. Otros grupos heteroarilo incluyen aquellos que tienen de 5 a 8 miembros del anillo y de 1 a 3 heteroátomos, tales como pirrol, piridina, imidazol, pirazol, triazol, pirazina, pirimidina, piridazina, triazina (isómeros de 1,2,3-, 1.2.4- y 1,3,5), tiofeno, furano, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol. Algunos otros grupos heteroarilo incluyen aquellos que tienen de 9 a 12 miembros del anillo y de 1 a 3 heteroátomos, tales como indol, isoindol, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, quinazolina, ftalazina, cinolina, benzotiofeno, benzofurano y bipiridina. Aún otros grupos heteroarilo incluyen aquellos que tienen de 5 a 6 miembros del anillo y de 1 a 2 heteroátomos del anillo que incluyen N, 0 o S, tales como pirrol, piridina, imidazol, pirazol, pirazina, pirimidina, piridazina, tiofeno, furano, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol.
Algunos grupos heteroarilo incluyen de 5 a 10 miembros del anillo y solamente heteroátomos de nitrógeno, tales como pirazol, piridina, imidazol, pirazol, triazol, pirazina, pirimidina, piridazina, triazina (isómeros de 1,2,3, 1,2,4 y 1,3,5), indol, isoindol, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, quinazolina, ftalazina y cinolina. Otros grupos heteroarilo incluyen de 5 a 10 miembros del anillo y solamente heteroátomos de oxigeno, tales como furano y benzofurano. Algunos otros grupos heteroarilo incluyen de 5 a 10 miembros del anillo y solamente heteroátomos de azufre, tales como tiofeno y benzotiofeno. Aún otros grupos heteroarilo incluyen de 5 a 10 miembros del anillo y por lo menos dos heteroátomos, tales como imidazol, pirazol, triazol, pirazina, pirimidina, piridazina, triazina (isómeros de 1,2,3, 1,2,4 y 1,3,5), tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, quinoxalina, quinazolina, ftalazina y cinolina.
"Heteroarileno" se refiere a un grupo heteroarilo, definido anteriormente, que une por lo menos otros dos grupos. Los dos grupos unidos al heteroarilo están unidos a átomos diferentes del heteroarilo. Los grupos heteroarileno pueden estar sustituidos o no sustituidos.
"Sal" se refiere a las sales de ácido o de base de los compuestos usados en los métodos de la presente invención.
Ejemplos ilustrativos de sales farmacéuticamente aceptables son sales de ácidos minerales (ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico y similares), sales de ácidos orgánicos (ácido acético, ácido propiónico, ácido glutámico, ácido cítrico y similares), sales de amonio cuaternario (yoduro de metilo, yoduro de etilo y similares). Se entiende que las sales farmacéuticamente aceptables son no tóxicas. Se puede hallar información adicional acerca de sales farmacéuticamente aceptables en Ciencias Farmacéuticas de Remington, 17a edición, Maack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, que se incorpora en la presente por referencia.
"Hidrato" se refiere a un compuesto que forma un complejo con por lo menos una molécula de agua. Los compuestos de la presente invención pueden formar complejos con 1 a 10 moléculas de agua.
"Isómeros" se refiere a compuestos con la misma fórmula química pero que son estructuralmente distinguibles.
"Tautómero" se refiere a uno de dos o más isómeros estructurales que existen en equilibrio y que se convierten fácilmente de una forma a otra.
"Excipiente farmacéuticamente aceptable" y "portador farmacéuticamente aceptable" se refieren a auxiliares para la administración de un agente activo y la absorción por un sujeto y pueden estar incluidos en las composiciones de la presente invención sin provocar un efecto toxicológico adverso sobre el paciente. Ejemplos no taxativos de excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen agua, NaCl, soluciones salinas normales, solución Ringer lactada, sacarosa normal, galactosa normal, ligantes, rellenos, desintegrantes, lubricantes, recubrimientos, edulcorantes, saborizantes y colorantes y similares. Un experto en el arte reconocerá que otros excipientes son útiles en la presente invención.
"Modular un receptor de glucocorticoide" se refiere a métodos para ajustar la respuesta de un receptor de glucocorticoide a los glucocorticoides, antagonistas, agonistas y agonistas parciales de glucocorticoides. Los métodos incluyen conectar un receptor de glucocorticoide con una cantidad efectiva de un antagonista, un agonista, o un agonista parcial y detectar un cambio en la actividad del GR.
"Receptor de glucocorticoide" ("GR") se refiere a una familia de receptores intracelulares que se unen específicamente a cortisol y/o análogos de cortisol (por ejemplo, dexametasona). El receptor de glucocorticoide también se denomina receptor de 0 cortisol. Este término incluye isoformas de GR, GR recombinante y GR mutado.
"Antagonista del receptor de glucocorticoide" se refiere a cualquier composición o compuesto que inhiba parcial o completamente (antagonice) la unión de un antagonista del 5 receptor de glucocorticoide (GR), tal como cortisol, o análogos de cortisol, naturales o sintéticos, a GR. Un "antagonista del receptor de glucocorticoide" se refiere a cualquier composición o compuesto que inhiba cualquier respuesta biológica asociada 0 con la unión de un GR a un agonista. Por "específico", entendemos el fármaco para unir en forma preferencial al GR antes que a otros receptores nucleares, tales como el receptor de mineralocorticoide (MR), o el receptor de progesterona (PR).
"Modulador de GR" se refiere a compuestos que agonizan y/o antagonizan el receptor de glucocorticoide y están definidos como los compuestos de la Fórmula I a continuación.
"Glucocorticoide antiinflamatorio" se refiere a una clase de hormonas esferoides que se unen al receptor de glucocorticoide y reducen la inflamación. Ejemplos de glucocorticoides antiinflamatorios incluyen, en forma no taxativa, cortisol (el glucocorticoide fisiológico) asi como alclometasona, betametasona, budesonida, ciclesonida, clobetasol, clocortolona, deprodona, desonida, dexametasona, difluprednato, flunisolida, fluocinolona, fluticasona, halcinonida, halometasona, halopredona, hidrocortisona, loteprednol, metilprednisolona, mometasona, naflocort, oxazacort, parametasona, prednicarbato, prednisolona, prednisona, triamcinolona, trimexolona y ulobetasol. Los glucocorticosteroides forman parte de una clase de compuestos denominados corticosteroides que también incluye los mineralocorticosteroides. Los glucocorticosteroides antiinflammatorios de la presente invención se unen al receptor de glucocorticoide y no al receptor de mineralocorticoide, también denominado el receptor I de glucocorticoide (GRI).
"Transactivación inducida por GR" se refiere a la expresión de genes inducida por la unión de un agonista de GR a un receptor de glucocorticoide. Por ejemplo, la transactivación inducida por GR puede ocurrir cuando un glucocorticosteroide antiinflamatorio, se une a un receptor de glucocorticoide. En la presente invención, el inhibidor de la transactivación inducida por GR ocurre con por lo menos un 25% de inhibición de la actividad de transactivación inducida por GR.
"Transrepresión inducida por GR" se refiere a la inhibición de la expresión de genes inducida por la unión de un agonista de GR a un receptor de glucocorticoide. Los moduladores de GR de la presente invención pueden tener un efecto mínimo sobre la transrepresión inducida por GR. En la presente invención, sustancialmente no inhibir la transrepresión inducida por GR es cuando la actividad de la transrepresión inducida por GR en la presencia del modulador de GR es por lo menos el 50% de la actividad observada en la ausencia del modulador de GR.
"Reticulante" se refiere al proceso de poner en contacto por lo menos dos especies distintas de manera tal que puedan reaccionar una con otra o interactuar de manera tal que una tenga un efecto sobre la otra.
"Tratar", "tratando" y "tratamiento" se refieren a todos los indicios de éxito en el tratamiento o el mejoramiento de una lesión, patología o condición, que incluye todos los parámetros objetivos o subjetivos tales como disminución; remisión; reducción de síntomas o hacer a la lesión, patología o condición más tolerable para el paciente; hacer lenta la velocidad de degeneración o decaimiento; hacer el punto final de la degeneración menos debilitante; mejorar el bienestar físico o mental de un paciente. El tratamiento o el mejoramiento de los síntomas pueden estar basados en parámetros objetivos o subjetivos; que incluyen los resultados de un examen físico, exámenes neuropsiquiátricos y/o evaluación psiquiátrica.
"Paciente" o "sujeto que necesita del mismo" se refieren a un organismo vivo que padece o está propenso a una condición que se puede tratar mediante la administración de una composición farmacéutica como se proporciona en la presente. Ejemplos no taxativos incluyen humanos, otros mamíferos y otros animales no mamíferos.
"Trastorno" o "condición" se refieren a un estado o estado de salud de un paciente o un sujeto a quien se puede tratar con los moduladores del receptor de glucocorticoide de la presente invención. Ejemplos de trastornos o condiciones incluyen, en forma no taxativa, obesidad, hipertensión, depresión, ansiedad y Síndrome de Cushing "Antagonizar" se refiere al bloqueo de la unión de un agonista en una molécula del receptor o a la inhibición de la señal producida por un agonista del receptor. Un antagonista del receptor bloquea o amortigua respuestas mediadas por el agonista.
"Cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad de un agente funcional conjugado o de una composición farmacéutica útil para tratar o mejorar una enfermedad o condición identificada, o para presentar un efecto terapéutico detectable o inhibitorio. El efecto se puede detectar mediante cualquier método de ensayo conocido en el arte.
La descripción de compuestos de la presente invención está limitada por principios del enlace químico conocido para aquellos expertos en el arte. Por consiguiente, cuando un grupo se puede sustituir con uno o más de numerosos sustituyentes, dichas sustituciones se seleccionan de manera tal que cumplan con los principios del enlace químico y den compuestos que no son implícitamente inestables y/o serían conocidos para un experto en el arte o sería probable que sean inestables en condiciones ambiente, tales como condiciones acuosas, neutras, o fisiológicas.
Compuestos La presente invención proporciona muchos compuestos azadecalina fusionada. En algunas realizaciones, la presente invención proporciona compuestos que tienen la estructura de la fórmula I: (I) en donde R1 de la fórmula I es un anillo de heteroarilo que tiene de 5 a 6 miembros del anillo y de 1 a 4 heteroátomos cada uno de los cuales es independientemente N, 0 o S, opcionalmente sustituido con 1-4 gropos cada uno de los cuales puede ser independientemente Rla. Cada Rla de la fórmula I puede ser independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-6, halógeno, haloalquilo de Ci_6, alcoxi de Ci-6, haloalcoxi de Ci-6, -CN, N-óxido, cicloalquilo de C3-.8, o heterocicloalquilo de C3-8. El anillo J de la fórmula I puede ser un anillo de heterocicloalquilo, un anillo de arilo o un anillo de heteroarilo, en donde los anillos de heterocicloalquilo y de heteroarilo tienen de 5 a 6 miembros del anillo y de 1 a 4 heteroátomos cada uno de los cuales puede ser independientemente N, 0 o S. Cada R2 de la fórmula I puede ser independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-6, halógeno, haloalquilo de Ci-6, alcoxi de Ci_6, haloalcoxi de Ci_6, alquilo de Ci-6~alcoxi de Ci-e, -CN, -OH, -NR2aR2b,-C(O)R2a, -C(O)0R2a, -C(O)NR2aR2b, -SR2a, -S( 0)R2a, -S(O)2R2a, cicloalquilo de C3_8 y heterocicloalquilo de C3-8, en donde los grupos heterocicloalquilo se sustituyen opcionalmente con 1-4 grupos de R2c. Alternativamente, dos grupos de R2 unidos al mismo carbono se pueden combinar para formar un grupo oxo (=0). Alternativamente, dos grupos de R2 se pueden combinar para formar un anillo de heterocicloalquilo que 0 tiene de 5 a 6 miembros del anillo y de 1 a 3 heteroátomos en donde cada uno puede ser independientemente N, 0 o S, en donde el anillo de heterocicloalquilo se sustituye opcionalmente con 1 a 3 grupos de R2d. Cada uno de R2a y R2b de la fórmula I puede ser independientemente hidrógeno o alquilo de Ci-6. Cada R2cpuede ser independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi de Ci_6, 5 haloalcoxi de Ci_6, -CN, o -NR2aR2b. Cada R2d puede ser independientemente hidrógeno o alquilo de Ci_6, o dos grupos de R2d unidos al mismo átomo del anillo se pueden combinar para formar (=0). R3de la fórmula I puede ser fenilo o piridilo, cada 0 uno opcionalmente sustituido con 1-4 grupos de R3a. Cada R3a de la fórmula I puede ser independientemente hidrógeno, halógeno, o haloalquilo de Ci_6. El subíndice n de la fórmula I puede ser un número entero de 0 a 3. Los compuestos de la fórmula I también pueden ser las sales e isómeros de los mismos.
En algunas realizaciones, en donde R1 de la fórmula I puede ser un anillo de heteroarilo que tiene de 5 a 6 miembros del anillo y de 1 a 4 heteroátomos que pueden ser independientemente N, 0 o ^ S, opcionalmente sustituidos con 1-4 grupos cada uno de los cuales puede ser independientemente Rla. Cada Rla de la fórmula I puede ser independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-6, halógeno, haloalquilo de Ci-6, alcoxi de Ci-6, haloalcoxi de Ci-6, -CN, cicloalquilo de C3-8, o heterocicloalquilo de 03_8. El 1n anillo J de la formula I puede ser un anillo de cicloalquilo, un anillo de heterocicloalquilo, un anillo de arilo o un anillo de heteroarilo, en donde los anillos de heterocicloalquilo y de heteroarilo tienen de 5 a 6 miembros del anillo y de 1 a 3 heteroátomos cada uno de los cuales puede ser independientemente N, 0 o S. Cada R2 de la fórmula I puede ser independientemente 15 hidrógeno, alquilo de C1-6, halógeno, haloalquilo de C1-6, alcoxi de C1-6, haloalcoxi de Ci_6, -CN, -NR2aR2b, cicloalquilo de C3-8 , o heterocicloalquilo de C3_8, en donde los grupos heterocicloalquilo se sustituyen opcionalmente con 1-4 grupos de 20 R2C. Cada uno de R2a y R2b de la fórmula I puede ser independientemente hidrógeno o alquilo de C1-6. Cada R2c puede ser independientemente hidrógeno, halógeno hidroxi, alcoxi de C1-6, haloalcoxi de Ci-6, -CN, o -NR2aR2b. R3 de la fórmula I puede ser fenilo o piridilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1-4 grupos de R3a. Cada R3a de la fórmula I puede ser independientemente hidrógeno, halógeno o haloalquilo de Ci_6. El subíndice n de la fórmula I puede ser un número entero de 0 a 3. Los compuestos de la formula I también pueden ser las sales e isómeros de los mismos.
En algunas realizaciones, R1 puede ser un anillo de heteroarilo que tiene de 5 a 6 miembros del anillo y de 1 a 3 heteroátomos cada uno de los cuales puede ser independientemente N, O o S, 0 opcionalmente sustituido con 1-4 grupos cada uno de los cuales puede ser independientemente Rla. Cada Rla puede ser independientemente hidrógeno o alquilo de Ci_6. El anillo J puede ser tetrahidrofurano, fenilo o piridilo. Cada R2 puede ser independientemente hidrógeno, alquilo de Ci_6, halógeno, haloalquilo de Ci_6, alcoxi de Ci_6, haloalcoxi de 5 Ci_6, -CN, -NR2aR2b, cicloalquilo de C3_8, o heterocicloalquilo de C3_8. Cada R2a y R2b puede ser independientemente hidrógeno o alquilo de Ci-6· R3 puede ser fenilo o piridilo. R3a puede ser F. El subíndice n puede ser 0 o 1. En algunas realizaciones, cada 0 Rla puede ser independientemente hidrógeno, alquilo de C1-6, haloalquilo de C1-6, o alcoxi de C1-6.
En algunas realizaciones, R1 puede ser un anillo de heteroarilo que tiene de 5 a 6 miembros del anillo y de 1 a 3 heteroátomos cada uno de los cuales puede ser N, 0 o S, opcionalmente sustituido con 1-4 grupos cada uno de los cuales puede ser independientemente Rla. Cada Rla puede ser independientemente hidrógeno o alquilo de Ci_6. El anillo J puede ser fenilo o piridilo. Cada R2 puede ser independientemente hidrógeno, halógeno, haloalquilo de C1-6, -CN o heterocicloalquilo de C5-6. R3 puede ser fenilo o piridilo. R3a puede ser F. En algunas realizaciones, cada Rla puede ser independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-6, haloalquilo de Ci-6, o alcoxi de Ci-6· Los compuestos de la presente invención incluyen por lo menos un centro estereogénico en el carbono de la cabeza de puente. Por consiguiente, los compuestos pueden incluir una mezcla de isómeros, que incluyen enantiómeros en una mezcla racémica, o en mezclas enantioméricamente puras que son sustancialmente el isómero de R o de S. En algunas realizaciones, los compuestos de la fórmula I pueden tener la siguiente estructura: Se puede usar cualquier heteroarilo adecuado para R1 en los compuestos de la presente invención, como se definen en las definiciones precedentes. En algunas realizaciones, el heteroarilo de R1 puede tener de 5 a 6 miembros del anillo y de 1 a 4 heteroátomos cada uno de los cuales puede ser independientemente N, O o S, opcionalmente sustituido con 1-4 grupos cada uno de los cuales puede ser independientemente Rla. En algunas realizaciones, el heteroarilo de R1 puede ser pirrol, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, furano, oxazol, isoxazol, oxadiazol, tiofeno, tiazol, isotiazol, tiadiazol, piridina, pirazina, pirimidina, o piridazina. En algunas realizaciones, el 0 heteroarilo de R1 puede ser 2-pirrol, 3-pirrol, 1-pirazol, 3-pirazol, 4-pirazol, 5-pirazol, 2-imidazol, 4-imidazol, 5-imidazol, 1,2,3-triazol-4-ilo, 1,2,3,-triazol-5-ilo, 1.2.4-triazol-3-ilo, 1,2,4-triazol-5-ilo, 1,2,3,4-tetrazol-1- ilo, 1,2,3,4,tetrazol-5-ilo, 2-furano, 3-furano, 2-oxazol, 4-oxazol, 5-oxazol, 3-isoxazol, 4-isooxazol, 5-isooxazol, 5 1.2.4-oxadiazol-3-ilo, 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 1.2.5-oxadiazol-3-ilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo, 2-tiofeno, 3-tiofeno, 2-tiazol, 4-tiazol, 5-tiazol, 3-isotiazol, 4-isotiazol, 5-isotiazol, 1.2.3-tiadiazol-4-ilo, 0 1.2.3-tiadiazol-5-ilo, 1.2.4-tiadiazol-3-ilo, 1.2.4-tiadiazol-5-ilo, 1.2.5-tiadiazol-3-ilo, 1.3.4-tiadiazol-2-ilo, 2-piridina, 3-piridina, 4-piridina, pirazina, 2-pirimidina, 4-pirimidina, 5-pirimidina, 6-pirimidina 3-piridazina 4-piridazina 5-piridazina o 6-piridazina. En algunas realizaciones, el heteroarilo de R1 puede ser pirazol, imidazol, triazol, furano, oxazol, oxadiazol, tiofeno, tiazol, piridina, pirazina o pirimidina. En algunas realizaciones, el heteroarilo de R1 puede ser imidazol, furano, oxazol, oxadiazol, tiofeno, tiazol, o piridina. En algunas realizaciones el heteroarilo de R1 puede ser 1-pirazol, 3-pirazol, 4-pirazol, 5-pirazol, 2-imidazol, 4-imidazol, 5-imidazol, 1,2,3-triazol-4-ilo, 1,2,3,-triazol-5-ilo, 1.2.4-triazol-3-ilo, 1,2,4-triazol-5-ilo, 2-furano, 3-furano, 2-oxazol, 4-oxazol, 5-oxazol, 1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1.2.4-oxadiazol-5-ilo, 1,2,5-oxadiazol-3-ilo, 1.3.4-oxadiazol-2-ilo, 2-tiofeno, 3-tiofeno, 2-tiazol, 4-tiazol, 5-tiazol, 2-piridina, 3-piridina, 4-piridina, pirazina, 2-pirimidina, 4-pirimidina, 5-pirimidina, o 6-pirimidina. En algunas realizaciones, el heteroarilo de R1 puede ser 3-pirazol, 4-pirazol, 2-imidazol, 1,2,4-triazol-5-ilo, 2-furano, 2-oxazol, 4-oxazol, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo, 2-tiofeno, 2-tiazol, 4-tiazol, 5-tiazol, 2-piridina, 3-piridina, 4-piridina, pirazina, o 2-pirimidina. En algunas realizaciones, el heteroarilo de R1 puede ser 2-imidazol, 4-imidazol, 5-imidazol, 2-furano, 3-furano, 2-oxazol, 4-oxazol, 5-oxazol, 1,2, -oxadiazol-3-ilo, 1.2.4-oxadiazol-5-ilo, 1,2,5-oxadiazol-3-ilo, 1.3.4-oxadiazol-2-ilo, 2-tiofeno, 3-tiofeno, 2-tiazol, 4-tiazol, 5-tiazol, 2-piridina, 3-piridina, o 4-piridina.
En algunas realizaciones, el heteroarilo de R1 se puede sustituir opcionalmente con 1-4 grupos cada uno de los cuales puede ser independientemente Rla. En algunas realizaciones, cada Rla puede ser independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-6, halógeno, haloalquilo de Ci-6, alcoxi de Ci_6, haloalcoxi de Ci-6, -CN, N-óxido, cicloalquilo de C3-8, o heterocicloalquilo de C3_8· En algunas realizaciones, cada Rla puede ser independientemente hidrógeno, alquilo de Ci_6, haloalquilo de C1-6, alcoxi de Ci_6 o heterocicloalquilo de C3_8. En algunas realizaciones, cada Rla puede ser independientemente hidrógeno, alquilo de Ci_6, haloalquilo de Ci_e o alcoxi de C1-6. En algunas realizaciones, cada Rla puede ser independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-6o haloalquilo de C1-6. En algunas realizaciones, cada Rla puede ser independientemente hidrógeno alquilo de C1-5. El alquilo de Rla puede ser cualquier grupo alquilo adecuado, tal como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo y hexilo, entre otros. En algunas realizaciones, cada Rla puede ser independientemente hidrógeno, metilo, etilo, trifluorometilo, metoxi, o pirrolidinilo. En algunas realizaciones, cada Rla independientemente puede ser hidrógeno, metilo, etilo, trifluorometilo, o metoxi. En algunas realizaciones, cada Rla puede ser independientemente hidrógeno o metilo.
El anillo J de la fórmula I puede ser cualquier anillo adecuado. En algunas realizaciones, el anillo J de la fórmula I puede ser un anillo de cicloalquilo, un anillo de heterocicloalquilo, un anillo de arilo o un anillo de heteroarilo, en donde los anillos de heterocicloalqulo y heteroarilo pueden tener de 5 a 6 miembros del anillo y de 1 a 4 heteroátomos cada uno de los cuales puede ser independientemente N, 0 o S. en algunas realizaciones, el anillo J puede ser heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo. Los grupos heterocicloalquilo adecuados incluyen aquellos definidos en las definiciones precedentes. En algunas realizaciones, el heterocicloalquilo puede ser tetrahidrofurano. Los grupos alquilo adecuados para el anillo J incluyen aquellos definidos en las definiciones precedentes. Los grupos arilo representativos incluyen fenilo y naftilo. En algunas realizaciones, el grupo arilo del anillo J puede ser fenilo. Los grupos heteroarilo adecuados para el anillo J incluyen aquellos definidos en las definiciones precedentes. Grupos heteroarilo representativos incluyen pirrol, piridina, imidazol, pirazol, triazol, tetrazol, pirazina, pirimidina, piridazina, triazina (isómeros de 1,2,3, 1,2,4 y 1,3,5), tiofeno, furano, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol. En algunas realizaciones, el heteroarilo puede ser piridilo o tiofeno. En algunas realizaciones, el anillo J puede ser arilo o heteroarilo. En algunas realizaciones, el anillo J puede ser fenilo, piridina, imidazol, pirazol, triazol, tetrazol, tiadiazol, isotiazol, isoxazol, ciclohexilo, tetrahidrofurano y tetrahidro-2H-pirano. En algunas realizaciones, el anillo J puede ser fenilo, piridina, o pirazol. En algunas realizaciones, el anillo J puede ser tetrahidrofurano, fenilo, piridilo o tiofeno. En algunas realizaciones, el anillo J puede ser fenilo. En algunas realizaciones, el anillo J puede ser piridilo. En algunas realizaciones, el anillo J puede ser pirazol. 0 En algunas realizaciones, el heteroarilo de R1 puede ser 3- pirazol, 4-pirazol, 2-imidazol, 1,2,4-triazol-5-ilo, 2-furano, 2-oxazol, 4-oxazol, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo, 2-tiofeno, 2-tiazol, 4-tiazol, 5-tiazol, 2-piridina, 3-piridina, 4-piridina, pirazina, o 2-pirimidina y el anillo J puede ser 2-piridina, 3- piridina, 4-piridina, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, imidazol-5 5-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, pirazol-5-ilo, 1,2,3- triazol-4-ilo, 1,2,3-triazol-5-ilo, isoxazol-4-ilo, ciclohexilo, tetrahidrofurano o tetrahidro-2H-pirano. 0 El anillo J de la fórmula I se puede sustituir con cualguier miembro adecuado de los grupos de R2. Cada R2 de la fórmula I puede ser independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-6, haloalquilo de Ci_6, alcoxi de Ci-6, haloalcoxi de Ci_6, alquilo de C - -alcoxi de Cl-6 , , -CN, -OH, -NR2aR2b,-C(O)R2a, -C(O)0R2a, -C (O)NR2aR2b, -SR2a, -S(O)R "a, —S(O)2R2ar cicloalquilo de C3-8, o heterocicloalquilo de C3-8, en donde los grupos heterocicloalqulo se sustituyen opcionalmente con 1-4 grupos de R2c. En algunas realizaciones, ^ cada R2 de la fórmula I puede ser independientemente hidrógeno, alquilo de Ci_6, halógeno, haloalquilo de Ci_6r alcoxi de Ci_6, haloalcoxi de C1-6, alquilo de Ci-6-alcoxi de Ci-e, -CN, -NR2aR2b,-C (O)0R2a, -S(0)2R2a, cicloalquilo de C3-8, o heterocicloalquilo de C3-8, en donde el grupo heterocicloalquilo 10 tiene 5-6 miembros del anillo y de 1 a 2 heteroátomos. En algunas realizaciones, cada R2 de la fórmula I puede ser independientemente hidrógeno, alquilo de Ci_6, halógeno, haloalquilo de C1-6, alcoxi de C1-6, haloalcoxi de Ci_6, alquilo de Ci-6-alcoxi de C1-6, -CN, -NR2aR2b,-S(O)2R2a, cicloalquilo de C3-8, o heterocicloalquilo de C3-8, en donde el grupo heterocicloalquilo tiene 5-6 miembros del anillo y de 1 a 2 heteroátomos. Cada R2 de la fórmula I puede ser independientemente hidrógeno, alquilo de C1-6, halógeno, haloalquilo de C1-6, alcoxi de C1-6, haloalcoxi de C1-6, -CN, -NR2aR2b, cicloalquilo de C3-8, o heterocicloalquilo 20 de C3-8, en donde los grupos heterocicloalquilo se sustituyen opcionalmente con 1-4 grupos de R2c. En algunas realizaciones, cada R2 puede ser independientemente hidrógeno, halógeno, haloalquilo de Ci_6, -CN, o heterocicloalquilo que tiene 5-6 miembros del anillo y de 1 a 2 heteroátomos en donde por 1 menos un heteroátomo es N. Los grupos heterocicloalquilo que tienen 5-6 miembros del anillo y de 1 a 2 heteroátomos con por lo menos un nitrógeno por lo menos un nitrógeno incluye, en forma no taxativa, pirrolidina, piperidina, pirazolidina, imidazolidina, piperazina (isómeros de 1,2, 1,3 y 1,4), oxazolidina, isoxalidina, tiazolidina, isotiazolidina, morfolina, o tiomorfolina. En algunas realizaciones, cada R2 puede ser independientemente hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, F, Cl, -CF3, CH2OMe, OMe, OCHF2, -CN, -NMe2, -C(O)0H, -C(O)NMe2, -S(O)2Me, pirrolidina, piperidina o morfolina. En algunas realizaciones, cada R2 puede ser independientemente hidrógeno, metilo, etilo, F, Cl, -CF3, OMe, OCHF2, -CN, -NMe2, -S(0)2Me, pirrolidina, piperidina o morfolina. En algunas realizaciones, cada R2 puede ser independientemente hidrógeno, F, -CF3, -CN, pirrolidina, piperidina o morfolina. En algunas realizaciones, R2 puede ser -CF3. El anillo J se puede sustituir con 1, 2, 3 o 4 grupos de R2. En algunas realizaciones, el anillo J se sustituye con 1 grupo de R2.
Varios grupos de R2 se pueden sustituir además con uno o más de R2a, R2b y R2C. Cada R2a y R2b puede ser independientemente hidrógeno o alquilo de Ci_6. Cada R2c puede ser independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi de Ci_6, haloalcoxi de Ci-6, -CN, o -NR2aR2b.
R de la formula I puede ser fenilo o piridilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1-4 grupos de R3a. En algunas realizaciones, RJ puede estar sustituido con 1 grupo de R3a. Cada grupo de R3a puede ser independientemente hidrógeno, halógeno, o haloalquilo de C16. En algunas realizaciones, cada grupo de R3a puede ser independientemente H, F, Cl, Br o -CF3. En algunas realizaciones, cada grupo de R3a puede ser independientemente F o -CF3. En algunas realizaciones, R3a puede ser F. El grupo de R3a puede estar presente en cualquier posición sobre el anillo de fenilo o de piridilo para formar un anillo 2, 3 o 4- sustituido. En algunas realizaciones, el anillo de fenilo o de piridilo se sustituye en la posición 4. En algunas realizaciones, R puede ser 4-F-fenilo.
Cuando R3 de la fórmula I es 4-F-fenilo, los compuestos de la presente invención pueden tener la siguiente estructura: Alternativamente, los compuestos de la presente invención pueden tener la siguiente estructura: El subíndice n de la fórmula I puede ser un número entero de 0 a 3. En algunas realizaciones, el subíndice n puede ser 0, 1, 2 o 3. En algunas realizaciones, el subíndice n puede ser 0 o 1. En algunas realizaciones, el subíndice n puede ser 0. En algunas realizaciones, el subíndice n puede ser 1.
En algunas realizaciones, el compuesto de la fórmula I puede ser: Compuesto intermedio 13. (R)-(6-((6-cloropiridin-3-il)sulfonil)- 1-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4— g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, Compuesto intermedio 14. (R)-(6-((6-cloropiridin-3-il)sulfonil)- 1-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4— g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-2-il)metanona, Ejemplo 1. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((4 (trifluorometil)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H- pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)etanona, Ejemplo 1A. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((4 (trifluorometil)fenil)sulfonil)-4,a, 5,6,7,8-hexahidro-lH- pirazolo[3,4-g]isoquinolin- a-il)(l-metil-lH-imidazol-2- il)metanona, Ejemplo IB. (R)-(1-(-fluorofenil)-6- ((4 (trifluorometil)fenil)sulfonil)-4,a, 5,6,7,8-hexahidro-lH- pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-3-il)metanona, Ejemplo 1C. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((4 (trifluorometil)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH- pirazolo[3,4-g]isoquinolin- a-il)(tiazol-2-il)metanona, Ejemplo ID. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((4 (trifluorometil)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH- pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(5-metil-l,3,4-oxadiazol- 2-il)metanona, Ejemplo 1E. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((4 (trifluorometil)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH- pirazolo[3,-g] isoquinolin-4a-il)(oxazol-4-il)metanona, Ejemplo 1F. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((4 (trifluorometil)fenil)sulfonil)-4,a, 5,6,7,8-hexahidro-lH- pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(oxazol-2-il)metanona, Ejemplo 1G. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((4- (trifluorometil)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H- pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(furan-2-il)metanona, Ejemplo 1H. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((4- ^ (trifluorometil)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH- pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(tiofen-2-il)etanona , Ejemplo II. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-(m-tolilsulfonil)- 4,4a,5,6,7,8-hexahudro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a- il)(oxazol-2-il)etanona, Ejemplo 1J. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-(m-tolilsulfonil)- 4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a- il)(pirimidin-2-il)metanona, Ejemplo 1K. (R)-(6-((3,5-difluorofenil)sulfonil)-1-(4- fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4— g]isoquinolin-4a-i1)(4- etoxipiridin-2-il)metanona, 15 Ejemplo 1L. (R)-(4-etilpiridin-2-il)(1-(4-fluorofenil)-6- ((3,4,5-trifluorofenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH- pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)metanona, Ejemplo 1M. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((3,4,5- 20 trifluorofenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH- pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(-metoxipiridin-2- il)metanona, Ejemplo 2. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((4-fluorofenil)sulfonil) 4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a- il)(piridin-2-il)metanona, Ejemplo 2A. (R)-(6-((3-fluorobencil)sulfonil)-1-(4-fluorofenil) <- 4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a- il)(tiazol-2-il)metanona, Ejemplo 2B. ((4aR)-1-(4-fluorofenil)-6-((((R/S)-tetrahidrofuran 2-il)metil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH- pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-2-il)metanona, Ejemplo 2C. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-(o-tolilsulfonil) 4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a- il)(piridin-2-il)metanona, Ejemplo 2D. (R)-(6-((4-etilfenil)sulfonil)-1-(4-fluorofenil) 4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazólo13,4-g]isoquinolin-4a- il)(piridin-2-il)metanona, 15 Ejemplo 2E. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-(m-tolilsulfonil) 4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a- il)(piridin-2-il)metanona, Ejemplo 2F. (R)-(6-((3-clorofenil)sulfonil)-1-(4-fluorofenil) 20 4,a, 5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquino1in-4a- il)(piridin-2-il)metanona, Ejemplo 2G. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((3-metoxifenil)sulfonil) 4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a- il)(piridin-2-il)metanona, Ejemplo 2H . (R)-(6-((4-cloro-3-fluorofenil)sulfonil)-1-(4 fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4- g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, Ejemplo 21. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((4-metoxifenil)sulfonil) ,4a,5,b,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin- a- il)(piridin-2-il)metanona, Ejemplo 2J. (R)-(6-((3-fluoro-4-metilfenil)sulfonil)-1-(4 fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4— g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, Ejemplo 2K. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-(fenilsulfonil) 4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a- il) (piridin-2-il)metanona, Ejemplo 2L. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((2-fluorofenil)sulfonil) 4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a- il) (piridin-2-?1)metanona, Ejemplo 2M. (R)-(1-(-f luorofenil)-6-((l-metil-lH-pirazol-4 il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4- g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, Ejemplo 2N. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((6 (trifluorometil)piridin-3-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8- hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2- il)metanona, Ejemplo 20. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-tosil-4,4a,5,6,7,8 hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2- il)metanona, Ejemplo 2P. (R)-(6-((4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)sulfonil) 1-( -fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4— g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, Ejemplo 2Q. (R)-4-((1-(4-fluorofenil)-4a-picolinoil-4a,5,7,8 tetrahidro-lH-pirazolo[3,4—g]isoquinolin-6(4H)- il)sulfonil)benzonitrilo, Ejemplo 2R. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((6-metoxipiridin-3 il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4— g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, Ejemplo 2S. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((tetrahidro-2H-piran-4 il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4— g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)etanona, Ejemplo 2T. (R)-(6-(ciclohexilsulfonil)-1-(4-fluorofenil) 4,a, 5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a- il)(piridin-2-il)metanona, Ejemplo 2U. (R)-(6-((l-etil-lH-pirazol-5-il)sulfonil)-1-(4 fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4— g]isoquinolin-4a-i1)(4-(trifluorometil)piridin-2- il)metanona, Ejemplo 2V. (R)-(6-((3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il)sulfonil)-1-(4 fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4- g]isoquinolin-4a-il)(4-(trifluorometil)piridin-2- il)metanona, Ejemplo 2W. (R)-(6-((1H-imidazol-4-il)sulfonil)-1-(4 fluorofenil)-4,a, 5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-^ g]isoquinolin-4a-il)(4-(trifluorometil)piridin-2- il)metanona, Ejemplo 3. (R)-(1-(4—fluorofenil)-6-((b-morfolinopiridin-3 il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4— g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, Ejemplo 4. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((6-(pirrolidin-1 il)piridin-3-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH- pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-2-il)metanone, Ejemplo 5. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((4-fluorofenil)sulfonil) 4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin- a- il)(tiazol-2-il)metanona, 15 Ejemplo 5A. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((3-fluorofenil)sulfonil) 4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a- il)(tiazol-2-il)metanona, Ejemplo 5B. (R)-4-(((1-(4-fluorofenil)-4a-(tiazol-2-carbonil) 20 4a,5,7,8-tetrahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-6(4H)- il)sulfonil)metil)benzonitrilo, Ejemplo 5C. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((3 (trifluorometil)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH- pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, Ejemplo 5D. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((4- (trifluorometil)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H- pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(1-metil-lH-1,2,4-triazol- 5-il)metanona, Ejemplo 5E. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((4- (trifluorometil)fenil)sulfonil)-4,a, 5,6,7,8-hexahidro-lH- pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(pirazin-2-il)metanona, Ejemplo 5F. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((5-fluoropiridin-3- il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4— g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, Ejemplo 5G. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((3-fluorofenil)sulfonil)- 4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pir zolo[3,4-g]isoquinolin-4a- il)(piridin-2-il)metanona, Ejemplo 5H. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((4- (trifluorometil)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH- pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(5-metoxipiridin-2- il)metanona, Ejemplo 51. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((4- (trifluorometil)fenil)sulfonil)-4,a, 5,6,7,8-hexahidro-lH- pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-5-il)metanona, Ejemplo 5J. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((5-fluoropiridin-3- il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4— g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-2-il)metanona, Ejemplo 6. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((4-(pirrolidin-1- il)fenil)sulfonil)-4,a, 5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4- g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-2-il)metanona, Ejemplo 6A. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((3-(pirrolidin-1- il)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4— g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-2-il)metanona, Ejemplo 7. (R)-(l-(4-fluorofenil)-6-((5-(piperidin-1-il)piridin- 3-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4— g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-2-il)metanona, Ejemplo 7A. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((5-(pirrolidin-1- il)piridin-3-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH- pirazolo[3,4—g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-2-il)metanona, Ejemplo 8. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((6-(pirrolidin-1- il)piridin-3-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH- pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, Ejemplo 9. ((R)-l-(4-fluorofenil)-6-((6-((R)-3-fluoropirrolidin- 1-il)piridin-3-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH- pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-2-il)metanona, Ejemplo 10. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((4-(pirrolidin-1- il)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4- g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, Ejemplo 10A. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((5-(piperidin-1- il)piridin-3-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH- pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metianona, Ejemplo 10B. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((5-(pirrolidin-1 il)piridin-3-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H- pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, Ejemplo 11. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((4 (trifluorometil)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH- pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-4-il)metanona, Ejemplo 11A. (R)-(6-((4-clorofenil)sulfonil)-1-(4-fluorofenil) 4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4—g]isoquinolin-4a- il)(piridin-2-il)metanona, Ejemplo 11B. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((4-metoxi-3 metilfenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH- pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, Ejemplo 11C. (R)-(6-((3-cloro-4-metoxifenil)sulfonil)-1-(4 fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4— g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)etanona, Ejemplo 11D. (R)-(6-((3-fluoro-4-metoxifenil)sulfonil)-1-(4 fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4— g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, Ejemplo 11E. (R)-(6-((2-fluoro-4-metilfenil)sulfonil)-1-(4 fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4— g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, Ejemplo 11F. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-(m-tolilsulfonil) 4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4—g]isoquinolin-4a- il)(tiazol-4-il)metanona, Ejemplo 11G. (R)-3-((1-(4-fluorofenil)-4a-picolinoil-4a,5,7,8- tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-6(4H)- il)sulfonil)benzonitrilo, Ejemplo 11H. (R)-(6-((4-(difluorometoxi)fenil)sulfonil)-1-(4- fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4- g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, Ejemplo 111. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((3- (triflúorornetoxi)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH- pirazolo[3, -g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, Ejemplo 11J. (R)-(6-((3,5-difluorofenil)sulfonil)-1-(4- fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4— g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, Ejemplo 11K. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-tosil-4,4a,5,6,7,8- hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-4- il)metanona, Ejemplo 11L. (R)-(6-((3-(difluorometoxi)fenil)sulfonil)-1-(4- fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4— g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, Ejemplo 11M. (R)-(6-((3,4-dimetilfenil)sulfonil)-1-(4- fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4- g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-i1)metanona, Ejemplo 11N. (R)-(6-((3,5-dimetilfenil)sulfonil)-1-(4- fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4- g]isoquinolin-4a-i1)(piridin-2-il)metanona, Ejemplo 110. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((6-metilpiridin-2 il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4- g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, Ejemplo IIP. (R)-(6-((3,4-difluorofenil)sulfonil)-1-(4 ^ fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4- g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, Ejemplo 11Q. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((3, ,5 trifluorofenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH- pirazolo[3,4—g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, Ejemplo 11R. (R)-(6-((3-cloro-4-fluorofenil)sulfonil)-1-(4 fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4- g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)etanona, Ejemplo 11S. (R)-3-((1-(4-fluorofenil)-4a-(4-metilpicolinoil) 4a,5,7,8-tetrahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-6(4H)- il)sulfonil)benzonitrilo, 15 Ejemplo 11T. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((l-metil-lH-pirazol-4 il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4— g]isoquinolin-4a-il)(4-metilpiridin-2-il)metanona, Ejemplo 11U. (R)-(6-((3,4-difluorofenil)sulfonil)-1-(4 20 fluorofenil)-4,a, 5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4— g]isoquinolin-4a-il)(4-metilpiridin-2-il)metanona, Ejemplo 11V. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((1- etil-lH-imidazol-4 il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4— g]isoquinolin-4a-il)(4-metilpiridin-2-il)metanona, Ejemplo 11W. (R)-(6-((3,5-difluorofenil)sulfonil)-1-(4 fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4- g]isoquinolin-4a-il)(4-metilpiridin-2-il)metanona, Ejemplo 11X. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((3,4,5 trifluorofenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH- pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(4-metilpiridin-2- il)metanona, Ejemplo 11Y. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((3 (metilsulfonil)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH- pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, Ejemplo 11Z. Ácido (R)-3-((1-(4-fluorofenil)-4a-picolinoil 4a,5,7,8-tetrahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-6(4H)- il)sulfonil)benzoico, Ejemplo 11AA. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((3 (metoximetil)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH- pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, Ejemplo 11AB. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((4-metil-3,4-dihidro-2H pirido[3,2-b][1,4]oxazin-7-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8- hexahidro-lH-pirazolo[3,-g] isoquinolin-4a-il)(piridin-2- il)metanona, Ejemplo 11AC. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((2,3,4 trifluorofenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH- pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, Ejemplo 11AD. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((6- (trifluorometil)piridin-2-il)sulfonil)-4,a, 5,6,7,8- hexahidro-1H-pírazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2- il)metanona, Ejemplo 11AE. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((6- (trifluorometil)piridin-2-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8- hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(4- metilpiridin-2-il)metanona, Ejemplo 11AF. (R)-(6-((3,4-diclorofenil)sulfonil)-1-(4- ^^ fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4- g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, Ejemplo 11AG. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((3- (trifluorometil)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH- pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)( -metílpiridin-2- il)metanona, 15 Ejemplo 11AH. (R)-(6-((l-etil-lH-pirazol-4-il)sulfonil)-1-(4- fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4— g]isoquinolin-4a-il)(4-metilpiridin-2-il)metanona, Ejemplo 11AI. (R)-(6-((1,5-dimetil-lH-pirazol-4-il)sulfonil)-1- 20 (4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4— g]isoquinolin-4a-il)(4-metilpiridin-2-il)metanona, Ejemplo 11AJ. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((l-metil-lH-pirazol-5- il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4— g]isoquinolin-4a-il)(4-metilpiridin-2-il)metanona Ejemplo 11AK. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((l-metil-1H-pirazol-3 il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4- g]isoquinolin-4a-il)(-metilpiridin-2-il) metanona, Ejemplo UAL. (R)-(6-((4-fluoro-3-metilfenil)sulfonil)-1-(4 fluorofenil)-4,a, 5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4— g]isoquinolin-4a-il)(4-metilpiridin-2-il)metanona, Ejemplo 11AM. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((4-metil-3,4-dihidro-2H pirido[3,2-b][1,4]oxazin-7-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8- hexahidro-lH-pirazolo[3,-g] isoquinolin-4a-il)(4- etilpiridin-2-il)metanona, Ejemplo HAN. (R)-(6-((2,3-dihidrobenzofuran-5-il)sulfonil)-1 (4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4— g]isoquinolin-4a-il)(-met ilpiridin-2-il)etanona, Ejemplo 11AO. (R)-5-((1-(4-fluorofenil)-4a-(4-metilpicolinoil) a,5,7,8-tetrahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-6(4H)- il)sulfonil)-1-metilindolin-2-ona, Ejemplo 11AP. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((3 (metilsulfonil)fenil)sulfonil)-4,a, 5,6,7,8-hexahidro-lH- pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(4-metilpiridin-2- il)metanona, Ejemplo 11AQ. (R)-(6-((1,3-dimetil-lH-pirazol-4-il)sulfonil)-1 (-f luorofenil)-4,a, 5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4- g]isoquinolin-4a-i1)(-metilpiridin-2-il )metanona, Ejempl 11AR. (R)-(6-((2,3-dihi robenzo[b][1,4]dioxin-6- il)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H- pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il (4-metilpiridin-2 il)metanona, Ejemplo HAS . (R)-(6-((3-fluoro-4- (trifluorometil)fenil)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)- 4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a- il)(4-metilpiridin-2-il)metanona, Ejempl 11AT. (R)-(6-((3-fluoro-4- (trifluorometil)fenil)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)- 4,a, 5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin- - il)(piridin-2-il)metanona, Ejemplo 11AU. (R)-3-((4a-(4-etilpicolinoil)-1-(4-fluorofenil)- 4a,5,7,8-tetrahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-6(4H)- il)sulfonil)benzonitrilo, Ejemplo 11AV. (R)-(4-etilpiridin-2-il)(1-(4-fluorofenil)-6-((6- (trifluorometil)piridin-2-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8- hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)metanona, Ejemplo 11AW. Ácido (R)-3-((1-(4-fluorofenil)-4a-(4- metilpicolinoil)-4a,5,7,8-tetrahidro-lH-pirazolo[3,4— g]isoquinolin-6(4H)-il)sulfonil)benzoico, Ejemplo 11AX. (R)-(6-((3,5-dimetilisoxazol-4-il)sulfonil)-1-(4- fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4- g]isoquinolin- a-il)(4-metilpiridin-2-il)metanona, Ejemplo HAY. (R)-(6-((l-etil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-1-(4- fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4- g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, Ejemplo 11AZ. (R)-(l-fenil-6-((3- (trifluorometil)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH- pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, Ejemplo 11BA. (R)-(6-((1,3-dimetil-lH-pirazol-5-il)sulfonil)-1- (4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4— g]isoquinolin-4a-il)(4-metilpiridin-2-il)metanona, Ejemplo 11BB. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((2- (trifluorometil)piridin-4-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8- hexahidro-lH-pirazolo[3,4—g]isoquinolin-4a-il)(4- metilpiridin-2-il)metanona, Ejemplo 11BC. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((4- (trifluorometil)piridin-2-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8- hexahidro-lH-pirazolo[3,4—g]isoquinolin-4a-il)(4- metilpiridin-2-il)metanona, Ejemplo 11BD. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((5-metil-lH-pirazol-4- il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4— g]isoquinolin-4a-il)(4-metilpiridin-2-il)metanona, Ejemplo 11BE. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((2- (trifluorometil)piridin-4-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8- hexahidro-lH-pirazolo[3,4—g]isoquinolin-4a-il)(piridín-2- il)metanona Ejemplo 11BF. (R)-(6-((4-cloro-3 (trifluorometil)fenil)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)- 4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3, —g]isoquinolin- a- il)(piridin-2-il)metanona, Ejemplo 11BG. (R)-(6-((3-cloro-4-metilfenil)sulfonil)-1-(4 fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4— g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, Ejemplo 11BH. (R)-(6-((3,4-difluorofenil)sulfonil)-1-(4 fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4- g]isoquinolin-4a-il)(2-(pirrolidin-1-il)piridin-4- il)metanona, Ejemplo U BI. (R)-(1-(4-fluórofenil)-6-((l-metil-lH-pirazol-3 il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4- g]isoquinolin-4a-il)(4-(trifluorometil)piridin-2- il)metanona, Ejemplo 11BJ. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((l-metil-lH-pirazol-3 il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4- g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, Ejemplo 11BK. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((5-metil-lH-pirazol-4 il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4- g]isoquinolin-4a-il)(4-(trifluorometil)piridin-2- il)metanona, Ejemplo 11BL. (R)-3-((1-(4-fluorofenil)-4a-(4 (trifluorometil)picolinoil)-4a,5,7,8-tetrahidro-1H- pirazolo[3,4-g]isoquinolin-6(4H)-il)sulfonil)benzonitrilo, Ejemplo 11BM. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((l-metil-lH-pirazol-5 ^ il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4- g]isoquinolin-4a-i1)(4-(trifluorometil)piridin-2- il)metanona, Ejemplo 11BN. (R)-(6-((1,5-dimetil-lH-pirazol-4-il)sulfonil)-1 (4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-1o g]isoquinolin-4a-il)(4-(trifluorometil)piridin-2- il) etanono, Ejemplo 11B0. (R)-(6-((lH-pirazol-4-il)sulfonil)-1-(4 fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4- g]isoquinolin-4a-il)(4-(trifluorometil)piridin-2- il)metanona, 15 Ejemplo 11BP. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((l-metil-3 (trifluorometil)-lH-pirazol-4-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8- hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2- il)metanona, 20 Ejemplo 11BQ. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((3,4,5 trifluorofenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH- pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(4- (trifluorometil)piridin-2-il)metanona, Ejemplo 11BR. (R)-(1-(4-clorofenil)-6-((l-metil-1H-pirazol-3 il)sulfonil)-4,a, 5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4— g]isoquinolin-4a-il)(4-(trifluorometil)piridin-2- il)metanona, ^ Ejemplo 11BS. (R)-(6-((lH-pirazol-4-il)sulfonil)-1-(4 fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4— g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, Ejemplo 11BT. (R)-(6-((l-metil-lH-pirazol-3-il)sulfonil)-1-(4 (trifluorometil)fenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH- pirazolo[3,4—g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, Ejemplo 11BU. (R)-(6-((3,4-difluorofenil)sulfonil)-1-(4 flúorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4- g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-4-il)metanona, Ejemplo 11BV. (R)-(6-((1,2-dimetil-lH-imidazol-4-il)sulfonil)-1 (4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-15 g]isoquinolin-4a-il)(4-(trifluorometil)piridin-2- il)metanona, Ejemplo 11BW. (R)-(6-((1,2-dimetil-lH-imidazol-5-il)sulfonil)-1 (4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-20 g]isoquinolin-4a-il)(4-(trifluorometil)piridin-2- il)metanona, Ejemplo 11BX. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((l-metil-lH-imidazol-2 il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4- g]isoquinolin-4a-il)(4-(trifluorometil)piridin-2- il)metanona, Ejemplo 11BY. (R)-(6-((l-etil-1H-imidazol-4-il)sulfonil)-1-(4 fluorofení1)-4,a, 5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4— ^ g]isoquinolin-4a-il)(4-(trifluorometil)piridin-2- il)metanona, Ejemplo 11BZ. (R)-(6-((l-etil-lH-pirazol-4-il)sulfonil)-1-(4 fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4— g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-4-il)metanona, Ejemplo 11CA. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((l-propil-lH-pirazol-4 il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4- g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, Ejemplo 11CB. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((1-(2-metoxietil)-1H pirazol-4-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH- pirazolo[3,4—g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, 15 Ejemplo 11CC. (R)-(6-((3,4-diclorofenil)sulfonil)-1-(4 fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4- g]isoquinolin-4a-il)(l-metil-lH-pirazol-4-il)metanona, Ejemplo 11CD. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((1-isopropil-lH-pirazol 20 4-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4- g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, Ejemplo 11CE. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((2-metil-2H-l,2,3 triazol-4-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH- pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-í1)(4- (trifluorometil)piridin-2-il)metanona, Ejemplo 11CF. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((1-metil-1H-l,2,3 triazol-5-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH- pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(4- (trifluorometil)piridin-2-il)metanona, Ejemplo 11CG. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((1-metil-lH-l,2,3 triazol-4-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH- pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(4- (trifluorometil)piridin-2-il)metanona, Ejemplo 11CH. (R)-(6-((2-etil-2H-l,2,3-triazol-4-il)sulfonil)-1 (4-fluorofenil)-4, a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4— g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, Ejemplo 11CI. (R)-(6-((1-etil-lH-l,2,3-triazol-5-il)sulfonil)-1 (4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4— g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)et anona, Ejemplo 11CJ. (R)-(6-((1-etil-lH-1,2,3-triazol-4-il)sulfonil) 1-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4— g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, Ejemplo 11CK. (R)-(6-((2-etil-2H-l,2,3-triazol-4-il)sulfonil) 1-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4— g]isoquinolin-4a-il)(4-(trifluorometil)piridin-2- il)metanona, Ejemplo 11CL. (R)-(6-((1-etil-1H-l,2,3-triazol-5-il)sulfonil)-1- (4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4- g]isoquinolin-4a-il)(4-(trifluorometil)piridin-2- il)metanona, ^ Ejemplo 11CM. (R)-(6-((1-etil-lH-l,2,3-triazol-4-il)sulfonil)-1- (4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4— g]isoquinolin-4a-il)(4-(trifluorometil)piridin-2- il)metanona, Ejemplo 11CN. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((2-propil-2H-l,2,3- triazol-4-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H- pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, Ejemplo 11CO. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((1-propil-lH-l,2,3- triazol-5-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH- pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, Ejemplo 11CP. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((1-propil-lH-l,2,3- 15 triazol-4-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH- pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, Ejemplo 11CQ. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((2-propil-2H-l,2,3- triazol-4-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-20 pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-4-il)metanona, Ejemplo 11CR. (R)-(l-(4-fluorofenil)-6-((l-propil-lH-1,2,3- triazol-5-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH- pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-4-il)metanona, Ejemplo 11CS. (R)-(l-(4-fluorofenil)-6-((l-propil-1H-1,2,3- triazol-4-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH- pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-4-il)metanona, Ejemplo 11CT. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((2-isopropil-2H-l,2,3- triazol-4-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH- pirazolo[3,4—g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, Ejemplo 11CU. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((1-isopropil-lH-l,2,3- triazol-5-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH- pirazolo[3,4—g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, Ejemplo 11CV. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((1-isopropil-lH-l,2,3- triazol-4-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH- pirazolo[3,4—g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, Ejemplo 11CW. (R)-(6-((l-etil-lH-pirazol-5-il)sulfonil)-1-(4- fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4— g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-4-il)metanona, Ejemplo 11CX. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((l-propil-lH-pirazol-4- il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4— g]isoquinolin-4a-il)(4-(trifluorometil)piridin-2- il)metanona, Ejemplo 11CY. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((l-metil-lH-pirazol-4- il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4- g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-4-il)metanona Ejemplo 11CZ. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((l-propil-1H-pirazol-4 il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4- g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-4-il)e tanona, Ejemplo 12. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((3 (trifluorometil)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH- pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-2-il)metanona, Ejemplo 12A. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-(m-tolilsulfonil) 4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a- il)(tiazol-2-il)metanona, í Ejemplo 12B. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((3-metoxifenil)sulfonil) 4,a, 5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a- il)(tiazol-2-il)metanona, Ejemplo 12C. (R)-(6-((3-fluoro-4-metilfenil)sulfonil)-1-(4 fluorofenil)-4,a, 5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4— g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-2-il)metanona, Ejemplo 12D. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-(fenilsulfonil) 4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a- il)(tiazol-2-il)metanona, Ejemplo 12E. (R)-(6-((3-clorofenil)sulfonil)-1-(4-fluorofenil) 4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a- il)(tiazol-2-il)metanona, Ejemplo 12F. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-(m-tolilsulfonil) 4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a- il)(5-metilpiridin-2-il)metanona, Ejemplo 12G. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-(m-tolilsulfonil) 4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin- a- il)(4-metilpiridin-2-il)metanona, Ejemplo 12H. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-(m-tolilsulfonil) ,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a- il)(6-metilpiridin-2-il)metanona, Ejemplo 121. (R)-(6-((4-fluoro-3 (trifluorometil)fenil)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)- 4,a, 5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a- il)(tiazol-2-il)metanona, Ejemplo 12J. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((3, ,5 trifluorofenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH- pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-2-il)metanona, Ejemplo 12K. (R)-(6-((3-fluoro-4 (trifluorometil)fenil)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)- 4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a- il)(tiazol-2-il)metanona, Ejemplo 12L. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((3 (trifluorometil)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH- pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(5-metiltiazol-2- il)metanona, Ejemplo 12M. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((3 (trifluorometil)fenil)sulfonil)-4,a, 5,6,7,8-hexahidro-lH- pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(4-metiltiazol-2- il)metanona, Ejemplo 12N. (R)-(6-((3,4-diclorofenil)sulfonil)-1-(4 fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4- ^ g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-2-il)etanona, Ejemplo 120. (R)-(6-((3,4-diclorofenil)sulfonil)-1-(4 fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4— g]isoquinolin-4a-il)(5-metiltiazol-2-il)metanona, Ejemplo 12P. (R)-(6-((3,4-difluorofenil)sulfonil)-1-(4 fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4— g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-2-il)metanona, Ejemplo 12Q. (R)-(6-((3,4-difluorofenil)sulfonil)-1-(4 fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4— g]isoquinolin-4a-il)(5-metiltiazol-2-il)metanons, Ejemplo 12R. (R)-(6-((4-cloro-3-fluorofenil)sulfonil)-1-(4 15 fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4- g]isoquinolin-4a-il)(5-metiltiazol-2-il)metanona, Ejemplo 12S. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((l-metil-lH-pirazol-3 il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pi azolo[3,4— 20 g]isoquinolin-4a-il)(5-metiltiazol-2-il)metanona, Ejemplo 12T. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((l-metil-lH-pirazol-4 il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4— g]isoquinolin-4a-il)(5-metiltiazol-2-il)metanona, Ejemplo 12U. (R)-(6-((1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)sulfonil·)-1 (4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4- g] isoquinolin-4a-il ) ( 5-metiltiazol-2-il ) etanona , Ejemplo 12V. (R) - ( 1- (4-fluorofenil) -6- ( ( l-metil-lH-pirazol-5 il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4- g]isoquinolin-4a-il)(5-metilEiazol-2-il)metanona, Ejemplo 12W. (R)-(6-((l-etil-lH-pirazol-5-il)sulfonil)-1-(4 fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4— g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-2-il)metanona, Ejemplo 12X. (R)-(6-((1-etil-lH-pirazol-4-il)sulfonil)-1-(4 fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4— g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-2-il)metanona, Ejemplo 12Y. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((l-propil-lH-pirazol-4 il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4— glisoquinolin-4a-il)(tiazol-2-il)metanona, Ejemplo 13. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-tosil-4,4a,5,6,7,8 hexahidro-lH-pirazolo[3,4—g]isoquinolin-4a-il)(1-metil-lH- imidazol-2-il)metanona, Ejemplo 13A. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-(m-tolilsulfonil) 4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4—g]isoquinolin-4a- il)(l-metil-lH-imidazol-2-il)metanona, Ejemplo 14. (R)-3-((1-(4-fluorofenil)-4a-picolinoil-4a,5,7,8 tetrahidro-lH-pirazolo[3,4—g]isoquinolin-6(4H)- il)sulfonil)-N,N-dimetilbenzamida Ejemplo 15. (R)-(6-((l-etil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-1-(4 fluorofenil)-4,a, 5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4- g]isoquinolin-4a-il)(4-(trifluorometil)piridin-2- il)metanona, Ejemplo 15D. (R)-piridin-2-il(1-(piridin-3-il)-6-((3 (trifluorometil)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH- pirazolo[3,4—g]isoquino.lin-4a-il)metanona, Ejemplo 15B. (R)-(6-((3,4-diclorofenil)sulfonil)-1-fenil 4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a- il)(piridin-2-il)metanona, Ejemplo 15C. (R)-(6-((3,4-diclorofenil)sulfonil)-1-(3,4 difluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4— g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)etanona, Ejemplo 15D. (R)-(6-((3,5-difluoro-4-metoxifenil)sulfonil)-1-(4 fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4— g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, Ejemplo 16. (R)-(6-((6-(dimetilamino)piridin-3-il)sulfonil)-1 (4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4- g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, Ejemplo 17. (R)-5-((1-(4-fluorofenil)-4a-picolinoil-4a,5,7,8 tetrahidro-lH-pirazolo[3,4—g]isoquinolin-6(4H)- il)sulfonil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona, Ejemplo 18. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((l-metil-lH-pirazol-4 il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4- g]isoquinolin-4a-il)(4-(trifluorometil)piridin-2- il)metanona, Ejemplo 19. (R)-(6-((3,4-diclorofenil)sulfonil)-1-(4- fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-^ g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-4-il)metanona, o sales e isómeros de los mismos.
En algunas realizaciones, el compuesto de la fórmula I puede ser (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((2-metÍ1-2H-1,2,3-triazol-4- 10 il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4— g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-4-il)metanona, (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((1-metil-lH-l,2,3-triazol-5- il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4— g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-4-il)metanona, o 15 (R)-(1-( -fluorofenil)-6-((1-metil-lH-1,2,3-triazol-4- il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4— g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-4-il)metanona.
En algunas realizaciones, el compuesto de la fórmula I puede ser 20 (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((2-metil-2H-l,2,3-triazol-4- il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4- g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((1-metil-1H-l,2,3-triazol-5- il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4- g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, o (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((1-metil-lH-l,2,3-triazol-4- il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4- g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona.
En algunas realizaciones, el compuesto de la fórmula I puede ser (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((2-propil-2H-l,2,3-triazol-4- il)sulfonil·)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4- g]isoquinolin-4a-il)(4-(trifluorometil)piridin-2- il)metanona, (R)-(l-(4-fluorofenil)-6-((1-propil-lH-l,2,3-triazol-5- il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4— g]isoquinolin-4a-il)(4-(trifluorometil)piridin-2- il)metanona, o (R)-(1- (4-fluorofenil)-6-((1-propil-lH-l,2,3-triazol-4- il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4- g]isoquinolin-4a-i1)(4-(trifluorometil)piridin-2- il)metanona.
En algunas realizaciones, el compuesto de la fórmula I puede ser (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((2-metil-2H-l,2,3-triazol-4- il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4— g]isoquinolin-4a-il)(thiazol-2-il)metanona, (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((1-metil-lH-l,2,3-triazol-5- il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4- g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-2-il)metanona, o (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((1-metil-lH-l,2,3-triazol-4- il)sulfoni)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4— g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-2-il)metanona.
En algunas realizaciones, el compuesto de la fórmula I puede ser (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((2-propil-2H-l,2,3-triazol-4- il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4— g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-2-il)metanona, (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((1-propil-lH-l,2,3-triazol-5- il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4- g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-2-il)metanona, o (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((1-propil-lH-l,2,3-triazol-4- il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4— g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-2-il)metanona En algunas realizaciones, el compuesto de la fórmula I puede ser (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)- 4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a- il)(piridin-2-il)metanona, (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)- 4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a- il)(tiazol-2-il)metanona, (R)-(6-((3,4-difluorofenil)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)- 4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a- il)(piridin-2-il)metanona, (R)-(6-((3,4-diclorofenil)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)- 4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a- il)(piridin-2-il)metanona, (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((l-metil-lH-pirazol-4-il)sulfonil)- 4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a- il)(4-(trifluorometil)piridin-2-il)metanona, (R)-(6-((3,4-diclorofenil)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)- 4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a- il)(tiazol-2-il)metanona, (R)-(6-((3,4-diclorofenil)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)- 4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a- il)(5-metiltiazol-2-il)metanona, (R)-(6-((3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-1-(4- fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4— g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((l-metil-lH-pirazol-3-il)sulfonil)- 4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a- il)(4-(trifluorometil)piridin-2-il)metanona, (R)-(1-( -fluorofenil)-6-((l-metil-lH-pirazol-5-il)sulfonil)- 4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a- il)(4-(trifluorometil)piridin-2-il)metanona, (R)-(6-((l-etil-lH-pirazol-5-il)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)- 4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a- il)(4-(trifluorometil)piridin-2-il)metanona, o (R)-(6-((3,4-diclorofenil)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)- 4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a- il)(tiazol-4-il)metanona.
Los compuestos de la presente invención también pueden incluir compuestos de la fórmula II: (II) en donde R1, R2, R3, el anillo J y el subíndice n son lo definido anteriormente.
Cuando R de la fórmula II es 4-F-fenilo, los compuestos de la fórmula II pueden tener la siguiente estructura: — — I I - Alternativamente, los compuestos de la formula II pueden tener la siguiente estructura: En algunas realizaciones, los compuestos de la fórmula II pueden ser Compuesto intermedio 3. (R)-(l-(4-fluorofenil)-6-((4- (trifluorometil)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H- pirazolo[3,4— ]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)-(R/S)- metanol, Compuesto intermedio 4. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((4 (trifluorometil)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H- pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-3-il)-(R/S)- metanol, Compuesto intermedio 5. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((4 (trifluorometil)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH- pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(l-metil-lH-imidazol-2- il)-(R/S)-metanol, Compuesto intermedio 6. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((4 (trifluorometil)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH- pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-2-il)-(R/S)- metanol, Compuesto intermedio 7. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((4 (trifluorometil)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH- pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(oxazol-4-il)-(R/S)- metanol, Compuesto intermedio 8. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((4 (trifluorometil)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH- pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(furan-2-il)-(R/S)- metanol, Compuesto intermedio 9. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((4 (trifluorometil)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH- pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(tiofen-2-il)-(R/S)- metanol, Compuesto intermedio 15. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((4 (trifluorometil)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H- pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(5-metil-l,3,4-oxadiazol- 2-il)-(R/S)-metanol, Compuesto intermedio 16. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((4 (trifluorometil)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH- pirazolo[3,4-g]isoquinolin- a-il)(oxazol-2-il)-(R/S)- metanol, Compuesto intermedio 17. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-(m tolilsulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4- g]isoquinolin-4a-il)(oxazol-2-il)-(R/S)-metanol, Compuesto intermedio 18. (R)-(6-((3,5-difluorofenil)sulfonil)-1 (4-fluorofenil)-4,a, 5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4— g]isoquinolin-4a-il)(4-metoxipiridin-2-il)-(R/S)-metanol, Compuesto intermedio 19. (R)-(4-etilpiridin-2-il)(l-(4 fluorofenil)-6-((3,4,5-trifluorofenil)sulfonil)- 4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a- il)-(R/S)-metanol, Compuesto intermedio 20. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((3,4,5 trifluorofenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH- pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(4-metoxipiridin-2-il)- (R/S)-metanol, o Compuesto intermedio 62. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-(m- tolilsulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4- g]isoquinolin-4a-il)(pirimidin-2-il)-(R/S)-metanol.
Compuestos de la fórmula — - Los compuestos de la presente invención también pueden ser sales e isómeros de los mismos. En algunas realizaciones, los compuestos de la presente invención incluyen las formas de sales de los mismos. Ejemplos de formas de sales aplicables incluyen clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, metanosulfonatos, nitratos, maleatos, acetatos, citratos, fumaratos, tartratos (por ejemplo (+)tartratos, (-)-tartratos o mezclas de los mismos que incluyen mezclas racémicas), succinatos, benzoatos y sales con aminoácidos tales como ácido glutámico. Estas sales se pueden preparar mediante métodos conocidos para los expertos en el arte. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente básicas, se pueden obtener sales de adición ácidas poniendo en contacto a la forma neutra de dichos compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, puro o en un solvente inerte adecuado. Ejemplos de sales de adición ácidas aceptables incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos como ácidos clorhídrico, bromhidrico, nítrico, carbónico, monohidrogenocarbónico, fosfórico, monohirogenofosfórico, dihidrogenofosfórico, sulfúrico, monohidrogenosulfúrico, yodhídrico, o fosforoso y lo similar, así como las sales derivadas de ácidos orgánicos como ácidos acético, propiónico, isobutírico, maleico, malónico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, láctico, mandélico, itálico, bencenosulfónico, p-tolilsulfónico, cítrico, tartárico, metanoslfónico y lo similar. También están incluidas sales de aminoácidos tales como arginato y lo similar y sales de ácidos orgánicos como los ácidos glucurónico o galacturónico y lo similar (véase, por ejemplo, Berge et al, "Sales farmacéuticas", Diario de la Ciencia Farmacéutica , 1977, 66, 1-19). Determinados compuestos específicos de la presente invención contienen funcionalidades ácidas básicas que permiten que los compuestos se conviertan en sales de adición de base. Se puede hallar información adicional acerca de sales farmacéuticamente aceptables en Ciencia Farmacéutica de Remington, 17a edición, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, que se incorpora en la presente por referencia.
Las formas neutras de los compuestos preferentemente se regeneran poniendo en contacto la sal con una base o un ácido y aislando el compuesto parental en la forma convencional. La forma parental del compuesto difiere de las diversas formas de sales en determinadas propiedades físicas, tales como la solubilidad en solventes polares.
Determinados compuestos de la presente invención pueden existir como formas no solvatadas así como formas solvatadas, que incluyen formas hidratadas. En general, las formas solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas y están comprendidas dentro del alcance de la presente invención. Determinados compuestos de la presente invención pueden existir en varias formas cristalinas o amorfas. En general, todas las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados por la presente invención y están destinadas a estar dentro del alcance de la presente invención.
Determinados compuestos de la presente invención poseen átomos de carbono asimétricos (centros ópticos) o enlaces dobles; los enantiómeros, racematos, diastereómeros, tautómeros, isómeros geométricos, formas estereoisoméricas que se pueden definir, en términos de la estereoquímica absoluta, como (R)-o (S)— o, como (D)- o (L)- para los aminoácidos y los isómeros individuales están comprendidas dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos de la presente invención no incluyen aquellos que se sabe en el arte que son demasiado inestables para sintetizarlos y/o aislarlos. La presente invención está ^ destinada a incluir compuestos en formas racémicas y ópticamente puras. Los isómeros (R)- and (S)-, o los isómeros (D)- y (L)- ópticamente activos se pueden preparar usando sintones quirales o reactivos quirales, o resolver usando téenicas convencionales. 1 G) Los isómeros incluyen compuestos que tienen el mismo numero o clase de átomos y por lo tanto el mismo peso molecular, pero que difieren con respecto a la disposición estructural o a la configuración de los átomos.
Será evidente para un experto en el arte que determinados 15 compuestos de la presente invención pueden existir en formas tautoméricas, todas dichas formas tautoméricas de los compuestos están dentro del alcance de la presente invención. Tautómero se refiere a dos o más isómeros estructurales que existen en 20 equilibrio y que se convierten fácilmente de una forma isomérica en otra.
A menos que se diga de otro modo, las estructuras ilustradas en la presente también están destinadas a incluir todas las formas estereoquímicas de la estructura; es decir, las configuraciones de R y S para cada centro asimétrico. En consecuencia, los isómeros estereoquímicos simples así como las mezclas enantioméricas y diastereoméricas de los presentes compuestos están dentro del alcance de la invención.
A menos que se diga de otro modo, los compuestos de la presente invención también pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen los compuestos. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden estar radiomarcados con isótopos radiactivos, tales como por ejemplo, deuterio (2H), tritio (3H), yodo 125 (125I), carbono 13 (13C), o carbono 14 (14C). Todas las variantes isotópicas de los compuestos de la presente invención, ya sean radiactivas o no, están comprendidas dentro del alcance de la presente invención.
Además de las formas de sales, la presente invención proporciona compuestos, que están en una forma de profármaco. Los profármacos de los compuestos descritos en la presente son aquellos compuestos que experimentan fácilmente cambios en condiciones fisiológicas para proporcionar los compuestos de la presente invención. Además, los profármacos se pueden convertir en los compuestos de la presente invención mediante métodos químicos o bioquímicos en un medio ex vivo. Por ejemplo, los profármacos pueden convertirse lentamente en los compuestos de la presente invención cuando se los coloca en un depósito de parche transdérmico con una enzima o un reactivo químico adecuado.
Los compuestos de la invención se pueden sintetizar mediante una variedad métodos conocidos para un experto en el arte (véase Transformaciones Orgánicas Abarca tivas Richard C. Larock, 1989) 0 o mediante la combinación apropiada de métodos sintéticos generalmente conocidos. Las téenicas útiles en la síntesis de los compuestos de la invención son tanto fácilmente evidentes como accesibles para los expertos en el arte relevante. La discusión siguiente se ofrece para ilustrar determinados métodos diversos para su uso en el montaje de los compuestos de la 5 invención. Sin embargo, la discusión no define el alcance de las reacciones o secuencias de reacciones que son útiles en la preparación de los compuestos de la presente invención. Un experto en el arte apreciará que otros métodos de la fabricación 0 de los compuestos son útiles en la presente invención. Aunque algunos compuestos de la Figura 1, la Figura 2 y la Tabla 1 pueden indicar la estereoquímica relativa, los compuestos pueden existir como una mezcla racémica o como cualquier enantiómero.
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar como se muestra en la Figura 1. Se pueden obtener materiales de partida de fuentes comerciales, empleando métodos sintéticos conocidos y empleando métodos descritos en la Patente Estadounidense N° 7.928.237, que se incorpora en la presente por referencia. Los ésteres I se convierten en las cetonas IV mediante la reacción con un reactivo organometálico apropiado tal como un reactivo de Grignard, un reactivo de organolitio, un reactivo de organoboro, un reactivo de organocerio o un reactivo de organozina en un solvente tal como éter o tetrahidrofurano, o un solvente aprótico similar. Las cetonas de la fórmula IV también se preparan mediante la reacción de un aldehido de la fórmula II con un reactivo organometálico apropiado seguido por la oxidación de los alcoholes resultantes de la fórmula III con un agente de oxidación adecuado tal como el reactivo de peryodinano de Dess-Martin en un solvente inerte tal como diclorometano. El grupo protector de terc-butoxicarbonilo se elimina de IV mediante el tratamiento con un ácido, tal como HCl, HBr, ácido trifluoroacético, ácido p-toluenosulfónico o ácido metanosulfónico, preferentemente HC1 o ácido trifluoroacético, opcionalmente en un solvente tal como dioxano, etanol o tetrahidrofurano, preferentemente dioxano, en condiciones anhidras o acuosas. Las aminas V se convierten en los compuestos de la fórmula (I) mediante el tratamiento con un haluro de sulfonilo sustituido apropiado, tal como el cloruro de sulfonilo VI, en un solvente inerte tal como diclorometano, tolueno o tetrahidrofurano, preferentemente diclorometano, en la presencia de una base tal como N,N-isopropiletilamina o trietilamina. Puede ser conveniente realizar la reacción de sulfonilación in situ, sin aislar la amina V. Los compuestos de la fórmula (I) también se pueden preparar a partir de aminas de la fórmula V en una secuencia de dos pasos que empieza con la reacción de las aminas V con un cloruro de sulfonilo sustituido con halo, VII, para obtener un derivado de sulfonamida sustituida con halo por ejemplo VIII (en donde X representa un halógeno). El sustituyente de halógeno X se puede convertir en un R‘ sustituyente mediante cualquier método común conocido para los expertos en el arte. Por ejemplo, si R2 representa un sustituyente de amino NR'R" (en donde NR'R" puede ser una amina acíclica o cíclica), esto se puede introducir tratando un compuesto de la fórmula VIII con una amina HNR'R" en un solvente inerte, tal como tetrahidrofurano, tolueno o N,N-dimetilformamida, en la presencia de un catalizador de paladio (por ejemplo, BINAP/Pd2(dba)3) y una base (por ejemplo, terc-butóxido de sodio o de potasio), opcionalmente en condiciones de microondas, para obtener los compuestos de la fórmula (1). Alternativamente, si X representa un flúor o cloro y R2 representa un NR'R'' de sustituyente de amino, R2 se puede introducir mediante el desplazamiento nucleófilo directo de X. Esto se puede lograr usando cualquier método común conocido para los expertos en el arte, tal como haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula VIII con una amina, opcionalmente a ^ temperatura elevada, opcionalmente en condiciones de microondas, opcionalmente en un solvente apropiado tal como acetonitrilo o N-metilpirrolidina.
Alternativamente, los compuestos de la fórmula (I) se preparan como se muestra en la Figura 2. El grupo protector de terc- butoxicarbonilo se elimina de I mediante el tratamiento con un ácido, tal como HCl, HBr, ácido trifluoroacético, ácido p- toluenosulfónico o ácido metanosulfónico, preferentemente HC1 o ácido trifluoroacético, opcionalmente en un solvente tal como dioxano, etanol o tetrahidrofurano, preferentemente dioxano, en 15 condiciones anhidras o acuosas. Las aminas IX se convierten en sulfonamidas de la fórmula X como se describe para la conversión de aminas de la fórmula V en sulfonamidas de la fórmula (I). El grupo éster en los compuestos de la fórmula X se convierte en un 20 aldehido de la fórmula XI usando un agente de reducción tal como DIBAL-H, LiA1H4 o RED-AL, preferentemente DIBAL-H en un solvente inerte tal como diclorometano, tetrahidrofurano, benceno o tolueno, preferentemente diclorometano. Puede ser conveniente convertir X en XI usando un proceso de dos pasos que incluye la reducción del éster a un alcohol y la posterior oxidación del alcohol a un aldehido de la fórmula XI. La oxidación se puede realizar usando cualquier procedimiento, tal como la reacción de Swern, o un reactivo de oxidación tal como el reactivo de peryodinano de Dess-Martin en un solvente adecuado, tal como diclorometano. Los aldehidos de la fórmula XI se convierten en alcoholes de la fórmula XII usando un reactivo organometálico adecuado, tal como un reactivo de Grignard, un reactivo de organolitio, un reactivo de organoboro, un reactivo de 0 organocerio o un reactivo de organozina. Los alcoholes de la fórmula XII se convierten en cetonas de la fórmula (I) mediante oxidación. Las condiciones de oxidación adecuadas incluyen la reacción de Swern y el uso del reactivo de peryodinano de Dess- Martin. Alternativamente, los ásteres de la fórmula X se convierten directamente en cetonas de la fórmula (I) usando un 5 reactivo organometálico apropiado.
IV. Composiciones farmacéuticas 0 En algunas realizaciones, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que incluye un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la presente invención. En algunas realizaciones, la composición también incluye un glucocorticosteroide antiinflamatorio.
Glucocorticosteroid.es antiinflamatorios Los glucocorticosteroides antiinflamatorios adecuados para su uso con la presente invención que se unen a un GR e incluyen, en forma no taxativa, alclometasona, dipropionato de alclometasona, beclometasona, dipropionato de beclometasona, betametasona, propionato de butirato de betametasona, dipropionato de betametasona, valerato de betametasona, budesonida, ciclesonida, clobetasol, propionato de clobetasol, clocortolona, pivalato de clocortolona, cortexolona, cortisol, cortisporin, cortivazol, deflazacort, deprodona, propioanto de deprodona, desonida, dexametasona, acetato de dexametasona, cipecilato de dexametasona, palmitato de dexametasona, difluprednato, fludroxicortida, flunisolida, fluocinolona, acetonida de fluocinolona, fluocinonida, fluocortolona, fluorometolona, fluticasona, propionato de fluticasona, furoato de fluticasona, halcinonida, halometasona, halopredona, acetato de halopredona, hidrocortisona, 17-butirato de hidrocortisona, aceponato de hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, probutato de hidrocortisona, succinato de sodio de hidrocortisona, loteprednol, etabonato de loteprednol, meprednisona , metilprednisolona, aceponato de metilprednisolona, suleptanato de metilprednisolona, mometasona, furoato de mometasona, naflocort, 19-nordesoxicorticosterona, 19-norprogesterona, otobiótico, oxazacort, parametasona, prednicarbato, prednisolona, farnesilato de prednisolona, prednisona, fosfato de sodio de prednisona, prednilideno, proctosedilo, rimexolona, tobradex, triamcinolona, hexacetonida de triamcinolona, trimexolona, ulobetasol, propionato de ulobetasol, 11b-(4-dimetilaminoetoxifenil)-17a-propinil-17p-hidroxi-4,9estradien-3-ona (RU009), 17p~hidroxi-17a-l9-(4-metilfenil)androsta-4,9(11)-dien-3-ona (RU044) y las formas de sales y ésteres de los mismos.
Otros gluocorticosteroides antiinflamatorios adecuados para su uso con la presente invención incluyen, en forma no taxativa, un glucocorticoide esteroide que se puede obtener del colesterol y se caracteriza por un sistema de anillo de ciclopentanoperhidrofenantreno hidrogenado. Los gluocorticosteroides adecuados también incluyen, en forma no taxativa, 11-alfa,17-alfa,21-trihidroxipregn-4-eno-3,20-diona; 11-beta,16-alfa,17,2l-tetrahidroxipregn-4-eno-3,20-diona; 11-beta,16-alfa,17,21-tetrahidroxipregn-l,4-dieno-3,20-diona; 11-beta,17-alfa,2l-trihidroxi-6-alfa-metilpregn-4-eno-3,20-diona; 11-deshidrocorticosterona; 11-desoxicortisol; 11-hidroxi-l,4-androstadieno-3,17-diona; 11-cetotestosterona; 14- hidroxiandrost-4-eno-3,6,17-triona; 15,17-dihidroxiprogesterona; 16-metilhidrocortisona; 17,21-dihidroxi-16-alfa-metilpregna- 1,4,9 (11)-trieno-3,20-diona; 17-alfa-hidroxipregn-4-eno-3,20-diona; 17-alfa-hidroxipregnenolona; 17-hidroxi-l6-beta-metil-5-beta-pregn-9 (11)-eno-3,20-diona; 17-hidroxi-4,6,8 (14)-pregnatrieno-3,20-diona; 17-hidroxipregna-4,9(11)-dieno-3,20-diona; 18-hidroxicorticosterona; 18-hidroxicortisona; 18-oxocortisol; 21-acetoxipregnenolona; 21-desoxialdosterona; 21-desoxicortisona; 2-desoxiecdisona; 2-metilcortisona; 3-deshidroecdisona; 4-pregneno-17-alfa,20-beta,21-triol-3,11-diona; 6,17,20-trihidroxipregn-4-eno-3-ona; 6-alfa-hidroxicortisol; 6-alfafluoroprednisolona; 6-alfa-metilprednisolona; 21-acetato de 6-alfa-metilprednisolona; sal de sodio de 21-hemisuccinato de 6-alfa-metilprednisolona, 6-betahidroxi cortisol, 17-butirato de 21-acetato de 6-alfa, 9-alfa-difluoroprednisolona, 6-hidroxicorticosterona; 6-hidroxidexametasona; 6-hidroxiprednisolona; 9-fluorocortisona; dipropionato de alclometasona; algestona; alfaderm; amadinona; a cinonida; anagestona; androstenodiona; acetato de anecortave; beclometasona; dipropionato de beclometasona; 17-valerato de betametasona; acetato de sodio de betametasona; fosfato de sodio de betametasona; valerato de betametasona; bolasterona; budesonida; calusterona; clormadinona; cloroprednisona; acetato de cloroprednisona; colesterol; ciclesonida; clobetasol; propionato de clobetasol; clobetasona; clocortolona; pivalato de clocortolona; clogestona; cloprednol; corticosterona; cortisol; acetato de cortisol; butirato de cortisol; cipionato de cortisol; octanoato de cortisol; fosfato de sodio de cortisol; succinato de sodio de cortisol; valerato de cortisol; cortisona; acetato de cortisona; cortivazol; cortodoxona; daturaolona; deflazacort, 21-desoxicortisol, deshidroepiandrosterona; delmadinona; desoxicorticosterona; deprodona; descinolona; desonida; desoximetasona; dexafen; dexametasona; 21-acetato de dexametasona; acetato de dexametasona; fosfato de sodio de dexametasona; diclorisona; diflorasona; diacetato de diflorasona; diflucortolona; difluprednato; dihidroelatericina; domoprednato; doxibetasol; ecdisona; ecdisterona; emoxolona; endrisona; enoxolona; fluazacort; flucinolona; flucloronida; fludrocortisona; acetato de fludrocortisona; flugestona; flumetasona; pivalato de flumetasona; flumoxonida; flunisolida; fluocinolona; acetonida de fluocinolona; fluocinonida; fluocortin butilo; 9-fluorocortisona; fluocortolona; fluorohidroxiandrostenodiona; fluorometolona; acetato de fluorometolona; fluoximesterona; acetato de difluperolona; fluprednideno; fluprednisolona; flurandrenolida; fluticasona; propionato de fluticasona; fonnebolona; fonnestana; fonnocortal; gestonorona; gliderinina; halcinonida; propionato de halobetasol; halometasona; halopredona; haloprogesterona; hidrocortamato; cipionato de hidrocortiosona; hidrocortisona; hidrocortisona; 21-butirato; aceponato de hidrocortisona; acetato de hidrocortisona; buteprato de hidrocortisona; butirato de hidrocortisona; cipionato de hidrocortisona; hemisuccinato de hidrocortisona; probutato de hidrocortisona; fosfato de sodio de hidrocortisona; succinato de sodio de hidrocortisona; valerato de hidrocortisona; hidroxiprogesterona; inocosterona; isoflupredona; acetato de isoflupredona; isoprednidena; estabonato de loteprednol; meclorisona; mecortolon; medrogestona; medroxiprogesterona; medrísona; megestrol; acetato de megestrol; melengestrol; meprednisona; metandrostenolona; metilprednisolona; acetato de metilprednisolona; acetato de metilprednisolona; hemisuccinato de metilprednisolona; succinato de metilprednisolona; metiltestosterona; metribolona; mometasona; furoato de mometasona; monohidrato de furoato de mometasona; nisona; nomegestrol; norgestomet; norvinisterona; oximesterona; parametasona; acetato de parametasona; ponasterona; prednicarbato; prednisolamato; prednisolona; 21-dietilaminoacetato de prednisolona; 21-hemisuccinato de prednisolona; acetato de prednisolona; famesilato de prednisolona; hemisuccinato de prednisolona; prednisolona-21 (beta-D-glucurónido); metasulfobenzoato de prednisolona; fosfato de sodio de prednisolona; esteaglato de prednisolona; tebutato de prednisolona; tetrahidroftalato de prednisolona;; prednival; prednilideno; pregnenolona; procinonida; tralonida; progesterona; promegestona; rhapontisterona; rimexolona; roxibolona; rubrosterona; estizofilina; tixocortol; topterona; triamcinolona; acetonida de triamcinolona; 21-palmitato de acetonida de triamcinolona; benetonida de triamcinolona; diacetato de triamcinolona; hexacetonida de triamcinolona; trimegestona; turquesterona; y wortmanina.
Los glucorticosteroides antiinflamatorios adicionales adecuados para su uso con la presente invención incluyen, en forma no taxativa, alclometasona, beclometasona, betametasona, budesonida, ciclesonida, clobetasol, clocortolona, cortexolona, cortisol, cortisporin, cortivazol, deflazacort, deprodona, desonida, dexametasona, difluprednato, fludroxicortida, flunisolida, fluocinolona, fluocinonida, fluocortolona, fluorometolona, fluticasona, halcinonida, halometasona, halopredona, hidrocortisona, loteprednol, meprednisona, metilprednisolona, mometasona, naflocort, 19-nordesoxicorticosterona, 19-norprogesterona, otobiótico, oxazacort, parametasona, prednicarbato, prednisolona, prednisona, prednilideno, proctosedilo, rimexolona, tobradex, triamcinolona, trimexolona, ulobetasol, 11b-(4-dimetilaminoetoxifenil)-17a-propinil-17p-hidroxi-4,9-estradien- 3-ona (RU009) y 17p-hidroxi-17a-19-(4-metilfenil)androsta- 4,9 (11)-dien-3-ona (RU044).
Los gluocorticosteroides antiinflamatorios de la presente invención también incluyen las sales, hidratos, solvatos y formas de profármacos. Los glucocorticosteroides antiinflamatorios de la presente invención incluyen los isómeros y metabolitos de aquellos descritos en la presente.
Las sales incluyen, en forma no taxativa, sales de sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, bisulfato, fosfato, fosfato de ácido, ácido fosfónico, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fu arato, gluconato, glucaronato, sacarato, formato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato (es decir, 1,1'-metileno-bis- (2-hidroxi-3-naftoato)). Otras sales incluyen, en forma no taxativa, sales con bases inorgánicas que incluyen sales de metales alcalinos, tales como sales de sodio y sales de potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio y sales de magnesio; sales de aluminio; y sales de amonio. Otras sales con bases orgánicas incluyen sales con dietilamina, dietanolamina, meglumina y N,N '-dibenciletilendiamina.
Las formas neutras de los glucocorticosteroides antiinflamatorios se pueden regenerar poniendo en contacto la sal con una base o un ácido y aislando el glucocorticosteroide antiinflamatorio parental de la manera convencional. La forma parental del glucocorticosteroide antiinflamatorio difiere de las diversas formas de sales en determinadas propiedades físicas, tales como la solubilidad en solventes polares, pero de otro modo las sales son equivalentes a la forma parental del compuesto para los propósitos de la presente invención.
Determinados glucocorticosteroides antiinflamatorios de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas así como formas solvatadas, que incluyen formas hidratadas. En general, las formas solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas y están comprendidas dentro del alcance de la presente invención. Determinados glucocorticosteroides antiinflamatorios de la presente invención pueden existir en varias formas cristalinas o amorfas. En general, todas las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados por la presente invención y se desea que estén dentro del alcance de la presente invención.
Determinados glucocorticosteroides antiinflamatorios de la presente invención poseen átomos de carbono asimétricos (centros ópticos) o enlaces dobles; los enantiómeros, racematos, diastereómeros, tautómeros, isómeros geométricos, formas estereoisoméricas que se pueden definir, en términos de la estereoquímica absoluta, como (R)- o (S)- o, como (D)- o (Le para los aminoácidos e isómeros individuales están comprendidos dentro del alcance de la presente invención. Los glucocorticosteroides antiinflamatorios de la presente invención no incluyen aquellos que son se sabe en el arte que son demasiado inestables para sintetizarlos y/o aislarlos. La presente invención está destinada a incluir glucocorticosteroides antiinflamatorios en formas racémicas y ópticamente puras. Los isómeros (R)- y (S)-, o (D)- y (L)-ópticamente actives se pueden preparar usando sintones quirales o reactivos quirales, o se pueden resolver usando téenicas convencionales.
La presente invención también proporciona glucocorticosteroides antiinflamatorios que están en una forma de profármaco. Los profármacos de los glucocortocosteroides antiinflamatorios descritos en la presente son aquellos glucocroticosteroides antiinflamatorios que experimentan rápidamente cambios químicos y/o condiciones fisiológicas para proporcionar los compuestos de la presente invención. Además, los profármacos se pueden convertir en los glucocorticosteroides antiinflamatorios de la presente invención mediante métodos químicos o bioquímicos en un medio ex vivo. Por ejemplo, los profármacos se pueden convertir lentamente en los glucocorticosteroides antiinflamatorios de la presente invención cuando se los coloca en un depósito de parche transdérmico con un reactivo enzimático o químico adecuado.
V . Formulación Las composiciones de la presente invención se pueden preparar en una amplia gama de formas de dosificación orales, parenterales y tópicas. Las preparaciones orales incluyen tabletas, píldoras, polvo, grageas, cápsulas, líquidos, pastillas, cachets, geles, jarabes, suspensiones, etc., adecuadas para la ingesta por parte del paciente. Las composiciones de la presente invención también se pueden administrar mediante inyección, es decir intravenosa, intramuscular, intracutánea, subcutánea, intraduodenal , o intraperitoneal. También las composiciones descritas en la presente se pueden administrar mediante inhalación, por ejemplo, intranasal. Además, las composiciones de la presente invención se pueden administrar por vía intradérmica. Las composiciones de la presente invención también se pueden administrar por vías intraocular, intravaginal e intrarrectal que incluyen supositorios, insuflación, polvos y formulaciones en aerosol (por ejemplo de inhalantes, véase Rohatagi, J. Clin . Pharmacol . 35:1187-1193, 1995; Tjwa, Ann . Allergy Asthma Immunol . 75:107-111, 1995). Por consiguiente, la presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que incluyen un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la presente invención.
Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos de la presente invención, los portadores farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, pildoras, cápsulas, cachets, supositorios y gránulos dispersables. El portador sólido puede ser una o más sustancias, que también pueden actuar como diluyentes, agentes saborizantes, ligantes, conservantes, agentes desintegrantes de tabletas, o un material encapsulante. Se describen bien los detalles acerca de téenicas para la formulación y la administración en la bibliografía científica y de patentes, véase, por ejemplo, la última edición de Ciencias Farmacéuticas de Remington, Maack Publishing Co., Easton, PA ("de Remington").
En los polvos, el portador es un sólido finamente dividido, que está en una mezcla con el componente activo finamente dividido. En las tabletas, el componente activo se mezcla con el portador que tiene las propiedades ligantes en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y el tamaño deseados. Los polvos y tabletas preferentemente contienen del 5% o 10% al 70% de los compuestos de la presente invención.
Los excipientes sólidos adecuados incluyen, en forma no taxativa, carbonato de magnesio; estearato de magnesio; talco; pectina; dextrina; almidón; tragacanto; una cera con un bajo punto de fusión; manteca de cacao; carbohidratos; azúcares que incluyen, en forma no taxativa lactosa, sacarosa, manitol, o sorbitol, almidón de maíz, trigo, arroz, papa, u otras plantas; celulosa tal como metil celulosa, hidroxipropilmetil-celulosa, o carboximetilcelulosa de sodio; y gomas que incluyen arábiga y de tragacanto; asi como proteínas que incluyen en forma no taxativa gelatina y colágeno. Si se desea, se pueden agregar agentes desintegrantes o solubilizantes, tales como polivinil pirrolidona, agar, ácido algínico, o una sal de los mismos, tales como alginato de sodio.
Los núcleos de las grageas se proveen de revestimientos adecuados tales como soluciones de azúcar, que también pueden contener goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y solventes orgánicos o mezclas de solventes adecuados. Se pueden agregar colorantes o pigmentos a las tabletas o revestimientos de grageas para la identificación del producto o para caracterizar la cantidad del compuesto activo (es decir, la dosificación). Las preparaciones farmacéuticas de la invención también se pueden usar por vía oral, por ejemplo, cápsulas de ajuste de empuje hechas gelatina, así como cápsulas selladas, blandas hechas de gelatina y un revestimiento tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de ajuste de empuje pueden contener los compuestos de la presente invención con un relleno o ligantes tales como lactosa o almidones, lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y opcionalmente, estabilizadores. En las cápsulas blandas, los compuestos de la presente invención se pueden disolver o suspender en líquidos adecuados, tales como ácidos grasos, parafina líquida, o polietilenglicol líquido con o sin estabilizadores.
Para preparar supositorios, una cera con un bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao, en primer lugar se funde y los compuestos de la presente invención se dispersan homogéneamente en ella, como mediante agitación. La mezcla homogénea fundida luego se vierte en moldes de un tamaño conveniente, se dejó que se enfriara y de ese modo que se solidificara.
Las preparaciones en forma liquida incluyen soluciones, - suspensiones y emulsiones, por ejemplo, soluciones de agua o de agua/propilenglicol . Para la inyección parenteral, se pueden formular preparaciones liquidas en solución en soluciones acuosas de polietilenglicol.
Las soluciones acuosas adecuadas para el uso oral se pueden preparar disolviendo los compuestos de la presente invención en agua y agregando colorantes, saborizantes, estabilizadores y agentes espesantes adecuados según se desee. Las suspensiones adecuadas para el uso oral se pueden hacer dispersando el componente activo finamente dividido en agua con un material viscoso, tal como gomas sintéticas o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia y 0 agentes dispersantes o de humedecimiento tales como fosfátidos naturales (por ejemplo, lecitina), un producto de la condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso (por ejemplo, estearato de polioxietileno), un producto de la condensación de óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga (por ejemplo, heptadecaetileno oxicetanol), un producto de la condensación de óxido de etileno con un áster parcial derivado de un ácido graso y un hexitol (por ejemplo, mono-oleato de polioxietileno sorbitol), o un producto de la condensación de óxido de etileno con un áster parcial derivado de un ácido graso y un anhídrido de hexitol (por ejemplo, mono-oleato de polioxietileno sorbitano). La suspensión acuosa también puede contener uno o más conservantes tales como p-hidroxibenzoato de etilo o de n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes colorantes y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa, aspartamo o sacarina. Las formulaciones se pueden ajustar para la osmolaridad.
También están incluidas preparaciones en forma sólida, que se desea que se conviertan, poco antes de su uso, en preparaciones en forma líquida para la administración oral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo, colorantes, saborizantes, estabilizadores, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes y similares.
La suspensión en aceite se puede formular suspendiendo los compuestos de la presente invención en un aceite vegetal, tal como aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida, o una mezcla de éstos. Las suspensiones en aceite pueden contener un agente espesante, tal como cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílica. Los agentes edulcorantes se pueden agregar para proporcionar una preparación oral agradable al paladar, tal como glicerol, sorbitol o sacarosa. Estas formulaciones se pueden preservar mediante el agregado de un antioxidante tal como ácido ascórbico. Como un ejemplo de un excipiente de aceite inyectable, véase Minto, J. Pharmacol . Exp. Ther. 281:93-102, 1997. Las formulaciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en la forma de emulsiones de aceite en agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal o un aceite mineral, descrito anteriormente, o una mezcla de éstos. Los agentes emulsionantes adecuados incluyen gomas naturales, tales como goma de acacia y goma de tragacanto, fosfátidos naturales, tales como lecitina de soja, ásteres o ásteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, tales como mono-oleato de sorbitano y los productos de la condensación de estos ásteres parciales con óxido de etileno, tales como mono-oleato de sorbitano de polioxietileno . La emulsión también puede contener agentes edulcorantes y agentes saborizantes, como en la formulación de jarabes y elixires. Dichas formulaciones también pueden contener un demulcente, un conservante o un agente colorante.
Las composiciones de la presente invención también se pueden suministrar como microesferas para la liberación lenta en el cuerpo. Por ejemplo, se pueden formular microesferas para la administración a través de la inyección dérmica de microesferas que contienen un fármaco, que se liberan lentamente por vía subcutánea (véase, por ejemplo, Rao, J. BiomaterSci . Polym . Ed. 7:623-645, 1995; como formulaciones en gel biodegradable e inyectable (véase, por ejemplo, Gao Pharm. Res. 12:857-863, 1995); o, como microesferas para la administración oral (véase, por ejemplo, Eyles, J. Pharm . Pharmacol . 49:669-674, 1997). Las vías transdérmica e intradérmica logran el suministro constante durante semanas o meses.
En otra realización, las composiciones de la presente invención se pueden formular para la administración parenteral, tales como administración intravenosa (IV) o la administración a una cavidad del cuerpo o un lumen de un órgano. Las formulaciones para la administración comprenden comúnmente una solución de las composiciones de la presente invención disuelta en un portador farmacéuticamente aceptable. Entre los excipientes y solventes aceptables que se pueden emplear son agua y solución Ringer, un cloruro de sodio isotónico. Además, los aceites fijos estériles se pueden emplear convencionalmente como un solvente o un medio de suspensión. Con este propósito se puede emplear cualquier aceite fijo suave que incluye monoglicéridos o diglicéridos sintéticos. Además, se pueden usar igualmente ácidos grasos tales como ácido oleico en la preparación de inyectables. Estas soluciones son estériles y generalmente libres de materia indeseable. Estas formulaciones se pueden esterilizar mediante téenicas de esterilización convencionales, conocidas. Las formulaciones pueden contener sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables según sea necesario en condiciones fisiológicas aproximadas tales como agentes de ajuste del pH y tampones, agentes de ajuste de la toxicidad, por ejemplo, acetato de sodio, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de calcio, lactato de sodio y similares. La concentración de las composiciones de la presente invención de estas formulaciones puede variar ampliamente y se selecciona principalmente basado en volúmenes de fluidos, viscosidades, peso corporal y similares, según la modalidad particular de administración seleccionada y las necesidades del paciente. Para la administración intravenosa, la formulación puede ser una preparación inyectable estéril, tal como una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con el arte conocido usando aquellos agentes dispersantes y de humedecimiento y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, tal como una solución de 1,3-butanodiol.
En otra realización las formulaciones de las composiciones de la presente invención se pueden suministrar usando liposomas que se fusionan con la membrana celular o experimentan endocitosis, es decir empleando ligandos unidos al liposoma, o unidos directamente al oligonucleótido, que se unen a los receptores de de la proteina de la membrana de la superficie de la célula que deriva en la endocitosis. Usando liposomas, particularmente cuando la superficie del liposoma transporta ligandos específicos de las células blanco, o se dirigen de manera preferencial de otro modo a un órgano específico, se puede centrar en el suministro de las composiciones de la presente invención a las células in vivo. (Véase, por ejemplo, Al-Muhammed, J. Microencapsul .13:293-306, 1996; Chonn, Curr. Opin . Biotechnol . 6:698-708, 1995; Ostro, Am . J. Hosp. Pharm. 46:1576- 1587, 1989).
Los sistemas de suministro de un fármaco basado en un lipido incluyen soluciones de lípidos, emulsiones de lípidos, dispersiones de lípidos, sistemas de suministro de fármacos auto-emulsionantes (SDDS) y sistemas de suministro de fármacos auto-microemulsionantes (SMEDDS). En particular, los SEDDS y SMEDDS son mezclas isotrópicas de lípidos, surfactantes y co-surfactantes que se pueden dispersar espontáneamente en medios acuosos y formar emulsiones finas (SEDDS) o microemulsiones (SMEDDS). Los lípidos útiles en las formulaciones de la presente invención incluyen todos los lípidos naturales o sintéticos que incluyen, en forma no taxativa, aceite de semilla de sésamo, aceite de oliva, aceite de castor, aceite de maní, ésteres de ácidos grasos, ésteres de glicerol, Labrafil®, Labrasol®, Cremophor®, Solutol®, Tween®, Capryol®, Capmul®, Captex® y Peceol®.
VI. Administración Los compuestos y las composiciones de la presente invención se pueden suministrar mediante cualquier medio adecuado, que incluyen métodos orales, parenterales y tópicos. Los métodos de administración transdérmica, por una vía tópica, se pueden formular como palillos aplicadores, soluciones, suspensiones, emulsiones, geles, cremas, ungüentos, pastas, jaleas, pinturas, polvos y aerosoles.
La preparación farmacéutica está preferentemente en una forma de dosificación unitaria. En dicha forma la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas de los compuestos y as composiciones de la presente invención. La forma de dosis unitaria puede ser una preparación envasada, el envase contiene cantidades discretas de la preparación, tales como tabletas, cápsulas y polvos envasados en frascos o ampollas. Además, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, tableta, cachet o pastilla misma, o puede ser el número apropiado de cualquiera de éstas en forma envasada.
Los compuestos y las composiciones de la presente invención se pueden administrar conjuntamente con otros agentes. La administración conjunta incluye administrar el compuesto o la composición de la presente invención dentro de 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, o 24 horas del otro agente. La administración conjunta también incluye administrar de manera simultánea, aproximadamente simultánea (por ejemplo, dentro de 1, 5, 10, 15, 20, o 30 minutos uno de otro), o secuencial en cualquier orden. Además, cada uno de los compuestos y las composiciones de la presente invención se puede administrar una vez por dia, o dos, tres, o más veces por día de manera tal que proporcione el nivel de dosificación preferido por día.
En algunas realizaciones, la administración conjunta se lograr mediante la formulación conjunta, es decir, preparando una composición farmacéutica simple que incluye los compuestos y las composiciones de la presente invención y cualquier otro agente. Alternativamente, los diversos componentes se pueden formular por separado.
Los compuestos y las composiciones de la presente invención, y cualquier otro agente, pueden estar presentes en cualquier cantidad adecuada y pueden depender de diversos factores que incluyen, en forma no taxativa, el peso y la edad del sujeto, el estado de la enfermedad, etc. Las gamas de dosificación adecuadas incluyen de 0,1 mg a 10.000 mg, o de 1 mg a 1000 mg, o de 10 mg a 750 mg, o de 25 mg a 500 mg, o de 50 mg a 250 mg. Las dosificaciones adecuadas también incluyen 1 mg, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900 o 1000 mg.
La composición también puede contener otros agentes terapéuticos compatibles. Los compuestos descritos en la presente se pueden usar en combinación uno con otro, con otros agentes activos que se sabe que son útiles en la modulación de un receptor de glucocorticoide, o con agentes agregados que pueden no ser efectivos solos, pero pueden contribuir a la eficacia del agente activo.
VII. Métodos de modular un receptor de glucocorticoide y tratar un trastorno En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un método de modular un receptor de glucocorticoide, el método incluye poner en contacto un receptor de glucocorticoide con un compuesto de la presente invención, modulando de ese modo el receptor de glucocorticoide.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un método de tratar un trastorno a través de la modulación de un receptor de glucocorticoide, el método incluye administrar a un sujeto que necesita dicho tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, tratando de ese modo el trastorno.
En algunas otras realizaciones, la presente invención proporciona un método de tratar un trastorno antagonizando un receptor de glucocorticoide, el método incluye administrar a un sujeto que necesita dicho tratamiento, una cantidad efectiva del compuesto de la presente invención, tratando de ese modo el trastorno.
En otra realización, la presente invención proporciona métodos de modular la actividad del receptor de glucocorticoide usando téenicas descritas en la presente. En un ejemplo de realización, el método incluye poner en contacto un GR con una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención, tal como el compuesto de la presente invención y detectar un cambio en la actividad del GR.
En un ejemplo de realización, el modulador de GR es un antagonista de la actividad del GR (también denominado en la presente "un antagonista de receptor de glucocorticoide"). Un antagonista de receptor de glucocorticoide, como se usa en la presente, se refiere a cualquier composición o compuesto que inhibe parcial o completamente (antagoniza) la unión de un agonista de receptor de glucocorticoide (GR) (por ejemplo, cortisol y análogo de cortisol sintético o natural) a un GR inhibiendo de ese modo cualquier respuesta biológica asociada con la unión de un GR al agonista.
En una realización relacionada, el modulador de Gr es un antagonista de receptor de glucocorticoide. Como se usa en la presente, un antagonista de receptor de glucocorticoide específico se refiere a una composición o un compuesto que inhibe cualquier respuesta biológica asociada con la unión de un GR con un agonista mediante la unión preferencial con el GR en lugar de otro receptor nuclear (NR). En algunas realizaciones, el antagonista de receptor de glucocorticoide específico se une en forma preferencial con GR en lugar del receptor de mineralocorticoide (MR) o el receptor de progesterona (PR). En un ejemplo de realización, el antagonista de receptor de glucocorticoide específico se une en forma preferencial con GR y no con el receptor de mineralocorticoide (MR). En otra realización, el antagonista de receptor de glucocorticoide específico se une en forma preferencial con el GR y no con el receptor de progesterona (PR).
En una realización relacionada, el antagonista de receptor de glucocorticoide se une con el GR con una constante de asociación (Kd) que es por lo menos 10 vedes menor que la Kd para otro receptor nuclear. En otra realización, el antagonista de receptor de glucocorticoide específico se une con el GR con una constante de asociación (Kd) que se por lo menos 100 veces menor que la Kdpara el otro receptor nuclear. En otra realización, el antagonista de receptor de glucocorticoide específico se une con el GR con una constante de asociación (Kd) que es por lo menos 1000 veces menor que la Kd para el otro receptor nuclear.
Ejemplos de trastornos o condiciones adecuados para su uso con la presente invención incluyen en forma no taxativa, obesidad, diabetes, enfermedad cardiovascular, hipertensión, Síndrome X, depresión, ansiedad, glaucoma, virus de inmunodeficiencia humana (V1H) o syndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), neurodegeneración, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, mejoramiento cognitivo, Síndrome de Cushing, Enfermedad de Addison, osteoporosis, debildiad, debilidad muscular, enfermedades inflamatorias, osteoartritis, artritids reumatoide, asma y rinitis, enfermedades relacionadas con la función adrenal, infección viral, inmunodeficiencia, inmunomodulación, enfermedades autoinmunes, alergias, curación de heridas, conducta compulsiva, resistencia a varios fármacos, adicción, psicosis, anorexia, caquexia, síndrome de estrés postraumático, fractura ósea postquirúrgica, catabolismo médico, depresión psicótica mayor, deterioro cognitivo leve, psicosis, demencia, hiperglucemia, trastornos de estrés, aumento de peso inducido por antipsicóticos, delirio, deterioro cognitivo en pacientes deprimidos, deterioro cognitivo en personas con síndrome de Down, psicosis asociada con la terapia con interferón alfa, dolor crónico, dolor asociado con la enfermedad de reflujo gastroesofágico, psicosis postparto, depresión postparto, trastornos neurológicos en bebés prematuros y dolores de cabeza de migraña. En algunas realizaciones, el trastorno o la condición puede ser depresión psicótica mayor, trastornos de estrés o aumento de peso inducido por antipsicóticos. En otras realizaciones, el trastorno o la condición puede ser el Síndrome de Cushing.
A. Ensayos de unión Los moduladores de GR de la presente invención se pueden ensayar por la actividad de la unión en una variedad de ensayos. Por ejemplo, detectando la capacidad de competir con el ligando de GR, tal como dexametasona, por la unión con el receptor de glucocorticoide. Los expertos en el arte reconocerán que existen numerosas maneras de realizar dichos ensayos de unión competitiva. En algunas realizaciones, el GR se incuba previamente con un ligando de GR marcado y luego se pone en contacto con un compuesto de ensayo. Este tipo de ensayo de unión competitiva también se puede denominar ensayo de desplazamiento de la unión. La alteración (por ejemplo, la reducción) de la cantidad de ligando unido con el GR indica que la molécula es un modulador potencial de GR. Alternati amente, la unión de un compuesto de ensayo con el GR se puede medir directamente con un compuesto de ensayo marcado. Este último tipo de ensayo se denomina un ensayo de unión directa.
Tanto los ensayos de unión directa como los ensayos de unión competitiva se pueden usar en una variedad de formatos diferentes. Los formatos pueden ser similares a aquellos usados en los inmunoensayos y los ensayos de unión con el receptor. Para una descripción de diferentes formatos para los ensayos de unión, que incluyen ensayos de unión competitiva y ensayos de unión directa, véanse Inmunología Básica y Clínica 7a Edición (D. Sities y A. Terr ed.) 1991; Inmunoensayo de Enzimas, E.T. Maggio, ed., CRC Press, Boca Ratón, Florida (1980); y "Práctica y Teoría de Inmunoensayos de Enzimas," P. Tijssen, Técnicas de Labora torio en Bioquímica y Biología Molecular, Elsevier Science Publishers B.V. Amsterdam (1985), cada uno de los cuales se incorpora en la presente por referencia.
En los ensayos de unión competitiva de fase sólida, por ejemplo, el compuesto de la muestra puede competir con un analito marcado por sitios de unión específicos sobre el agente de unión unido a una superficie sólida. En este tipo de formato, el analito marcado puede ser un ligando de GR y el agente de unión puede ser el GR unido con una fase sólida. Alternativamente, el analito marcado puede ser el GR marcado y el agente de unión puede ser un ligando de GR de fase sólida. La concentración del analito marcado unido con el agente de captura es inversamente proporcional a la capacidad de un compuesto de ensayo para competir en el ensayo de unión.
Alternativamente, el ensayo de unión competitiva se puede realizar en la fase liquida y se puede usar cualquiera de una variedad de téenicas conocidas en el arte para separar la proteina marcada unida de la proteina marcada no unida. Por 0 ejemplo, se han desarrollado varios procedimientos para distinguir entre el ligando unido y el ligando unido en exceso o entre el compuesto de ensayo unido y el compuesto de ensayo no unido en exceso. Éstos incluyen la identificación del complejo unido mediante la sedimentación en gradientes de sacarosa, 5 electroforesis en gel, o enfoque isoeléctrico en gel; precipitación del complejo de receptor-ligando con sulfato de protamina o adsorción sobre hidroxilapatita; y eliminación de compuestos no unidos o ligandos mediante la adsorción sobre carbón vegetal recubierto con dextrano (DCC) o unión con el 0 anticuerpo inmovilizado. Después de la separación, se determina la cantidad del ligando unido o del compuesto de ensayo.
Alternativamente, se puede realizar un ensayo de unión homogénea en el cual no se necesita un paso de separación. Por ejemplo, se puede alterar un marcador sobre el GR mediante la unión del GR con su ligando el compuesto de ensayo. Eta alteración en el GR marcado deriva en una reducción o un aumento en la señal emitida por el marcador, de manera tal que la medición del marcador al final del ensayo permita la detección o cuantificación del GR en el estado unido. Se puede usar una amplia variedad de marcadores. El componente se puede marcar mediante uno cualquiera de varios métodos. Los marcadores radioactivos útiles incluyen aquellos que incorporan 3H, 125I, 35S, 14C, o 32P. los marcadores no radioactivos útiles incluyen aquellos que incorporan fluoróforos, agentes quimioluminiscentes, agentes fosforescentes, agentes electroquimioluminiscentes y similares. Los agentes fluorescentes son especialmente útiles en téenicas analíticas que se usan para detectar desplazamientos en la estructura de la proteína tales como la anisotropía de fluorescencia y/o la polarización de fluorescencia. La elección del marcador depende de la sensibilidad necesaria, la facilidad de conjugación con el compuesto, los requisitos de estabilidad y los instrumentos disponibles. Para una revisión de diversos sistemas de marcado o producción de señales que se pueden utilizar, véase la Patente Estadounidense N° 4.391.904, que se incorpora en la presente por referencia en su totalidad con todos los propósitos. El marcador se puede acoplar directa o indirectamente con el compuesto deseado del ensayo de acuerdo con métodos conocidos en el arte.
Se pueden usar métodos de detección de alto rendimiento para ensayar un mayor número de compuestos moduladores potenciales. Dichas "bibliotecas de compuestos" luego se detectan en uno o más ensayos, como se describe en la presente, para identificar aquellos miembros de la biblioteca (especies o subclases químicas particulares) que presentan una actividad característica deseada. La preparación y la detección de bibliotecas químicas son conocidas para los expertos en el arte. Los dispositivos para la preparación de bibliotecas químicas están comercialmente disponibles (véanse, por ejemplo, 357 MPS, 390 MPS, Advanced Chem Tech, Louisville, KY, Symphony, Rainin, Woburn, MD, 433A Applied Biosystems, Foster City, CA, 9050 Plus, Millipore, Bedford, MA).
B. Ensayos basados en células Los ensayos basados en células incluyen células enteras o fracciones de células que contienen el GR para el ensayo por la unión o la modulación de la actividad del GR por un compuesto de la presente invención. Ejemplos de tipos de células que se pueden usar de acuerdo con los métodos de la invención incluyen, por ejemplo, cualquier célula de mamífero que incluye leucocitos tales como neutrófilos, monocitos, acrófagos, eosinófilos, basófilos, células madre y linfocitos, tales como las células T y las células B, leucemias, linfomas de Burkitt, células tumorales (que incluyen células de virus del tumor mamario de ratón), células endoteliales, fibroblastos, células cardíacas, células musculares, células de tumores de mamas, carcinomas de cáncer de ovarios, carcinomas cervicales, glioblastomas, células hepáticas, células renales y células neuronales, así como células fúngicas, que incluyen levadura. Las células pueden ser células primarias o células tumorales u otros tipos de líneas de células inmortales. Naturalmente, el GR se puede expresar en células que no expresan una versión endógena del GR.
En algunos casos, se pueden usar fragmentos del GR, así como fusiones de proteínas, para la detección. Cuando se desean moléculas que compiten por la unión con ligandos de GR, los fragmentos de GR usados son fragmentos capaces de unirse con los ligandos (por ejemplo, dexametasona). Alternativamente, se puede usar cualquier fragmento del GR como un blanco para identificar moléculas que se unen con el GR. Los fragmentos del GR pueden incluir cualquier fragmento, por ejemplo, por lo menos 20, 30, 40, 50 aminoácidos hasta una proteína que contiene todos excepto un aminoácido del GR.
En algunas realizaciones, se usa la señalización disparada por la activación del GR para identificar moduladores de GR. La actividad de señalización del GR se puede determinar de muchas maneras. Por ejemplo, se pueden monitorear eventos moleculares corriente abajo para determinar la actividad de señalización. Los eventos corriente abajo incluyen aquellas actividades o manifestaciones que ocurren como resultado de la estimulación de un receptor de GR. Ejemplos de eventos corriente abajo útiles en la evaluación funcional de la activación de la transcripción y el antagonismo en células inalteradas incluyen la regulación ascendente de un número de genes dependientes del elemento de respuesta a glucocorticoides (GRE) (PEPCK, tirosina amino transferasa, aromatasa). Además, se pueden usar tipos de células específicos susceptibles de la activición del GR, tales como la expresión de osteocalcina en osteoblastos que están regulados en forma ascendente por glucocorticoides; hepatocitos primarios que presentan la regulación ascendente mediada por glucocorticoides de PEPCK y glucosa-6-fosfato (G-6-Pase)). También se ha demostrado la expresión de genes mediada por GRE en líneas de células transfectadas que usan secuencias reguladas por GRE conocidas (por ejemplo, el promotor del virus del tumor mamario de ratón (MMTV) transfectado corriente arriba de un constructo de gene informante) . Ejemplos de constructos de genes informantes incluyen luciferasa (luc), fosfatasa alcalina (ALP) y cloranfenicol acetiltransferasa (CAT). La evaluación funcional de la represión de la transcripción se puede llevar a cabo en lineas de células tales como monocitos o fibroblastos de la piel humana. Los ensayos fuenionales útiles incluyen aquellos que miden la expresión de IL-6 estimulada por IL-lbeta; la regulación descendente de colagenasa, ciclooxigenasa 2 y diversas quimioquinas (MCP-1, RANTES); liberación de citoquinas estimulada por LPS, por ejemplo, TNFa; o expresión de genes regulados por NFkB o factores de transcripción de AP-1 en lineas de células transíectadas.
Normalmente, los compuestos que se ensayan en ensayos de células enteras también se ensayan en un ensayo de citotoxicidad. Los ensayos de citotoxicidad se usan para determinar la medida en la cual un efecto de modulación percibido se debe a los efectos celulares que no se unen con el GR. En un ejemplo de realización, el ensayo de citotoxicidad incluye poner en contacto una célula constitutivamente activa con el compuesto de ensayo. Toda reducción en la actividad celular indica un efecto citotóxico.
C. Especificidad Los compuestos de la presente invención pueden someterse a un ensayo de especificidad (también denominado en la presente un ensayo de selectividad). Normalmente, los ensayos de especificidad incluyen ensayar un compuesto que se une con el GR in vitro o en un ensayo basado en células para el nivel de unión con proteínas que no se unen con GR. Los ensayos de selectividad se pueden realizar in vitro o en sistemas basados en células, como se describe anteriormente. La unión se puede ensayar contra cualquier proteína que no es GR apropiada, que incluye anticuerpos, receptores, enzimas y similares. En un ejemplo de realización la proteína que no se une con GR es un receptor del a superficie celular o un receptor nuclear. En otro ejemplo de realización, la proteína que no es GR es un receptor de esteroide, tal como un receptor de estrógeno, un receptor de progesterona, un receptor de andrógeno o un receptor de mineralocorticoide.
Los términos y las expresiones que se han empleado en la presente se usan como términos de descripción y no taxativos y no hay ninguna limitación en el uso de dichos términos y expresiones que excluyen equivalentes de las características mostradas y descritas, o partes de los mismos, se reconoce que diversas modificaciones son posibles dentro del alcance de la invención reivindicada. Además, una o más cualquiera de las características de cualquier realización de la invención se puede combinar con una o más cualquiera de otras características de cualquier otra realización de la invención, sin apartarse del alcance de la invención. Por ejemplo, las características de los compuestos moduladores de GR son igualmente aplicables a los métodos de tratamiento de estados de enfermedad y/o las composiciones farmacéuticas descritos en la presente. Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patentes citadas en la presente se incorporan en la presente por referencia en su totalidad para todos los propósitos.
VIII . Métodos de Tratar y Reducir Efectos Colaterales de esteroides Los compuestos y las composiciones de la presente invención son útiles en una variedad de métodos tales como tratar un trastorno o una condición o reducir los efectos colaterales del tratamiento con glucocorticosteroides.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un método para inhibir la transactivación inducida por el receptor de glucocorticoide (GR) sin inhibir sustancialmente la transrepresión inducida por el GR, en donde el método incluye poner en contacto un GR con una composición que incluye un glucocorticosteroide antiinflamatorio capaz de inducir tanto la transactivación del GR como la represión del GR y un modulador de GR de la presente invención, en una cantidad suficiente para inhibir la transactivación inducida por el GR sin inhibir sustancialmente la transrepresión inducida por el GR inhibiendo de ese modo la transactivación inducida por el GR sin inhibir sustancialmente la transrepresión inducida por el GR. En algunas realizaciones, el método de inhibir la transactivación inducida por el receptor de glucocorticoide (GR) sin inhibir sustancialmente la transrepresión inducida por el GR, incluye poner en contacto el GR con una composición que incluye el compuesto (R)-(l-(4-fluorofenil)-6-((4- (trifluorometil)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-2-il)metanona.
Para aquellos moduladores de GR de la presente invención que puede inhibir la transactivación, los compuestos pueden inhibir la transactivación cuando la transactivación inducida por el GR de la expresión de genes se reduce al menos un 50%, en relación con el nivel de expresión de genes observado en la ausencia del modulador de GR. Por ejemplo, la transactivación inducida por el GR se puede inhibir por lo menos un 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98 o 99%. En algunas realizaciones, la transactivación inducida por el receptor de glucocorticoide se inhibe por lo menos un 50%. En otras realizaciones, la transactivación inducida por el receptor de glucocorticoide se inhibe por lo menos un 65%. En algunas otras realizaciones, la transactivación inducida por el receptor de glucocorticoide se inhibe por lo menos un 75%. En aún otras realizaciones, la transactivación inducida por el receptor de glucocorticoide se inhibe por lo menos un 85%. En aún otras realizaciones, la transactivación inducida por el receptor de glucocorticoide se inhibe por lo menos un 95%.
Para aquellos moduladores de GR de la presente invención que pueden inhibir la transactivación, algunos de los moduladores de GR pueden hacerlo aunque no inhiben sustancialmente la activación de transrepresión inducida por GR. Por ejemplo, 1 atransrepresión inducida por GR se considera no sustancialmente inhibida cuando, en la presencia de la composición de la presente invención, la actividad de transrepresión inducida por GR se inhibe menos del 75%, con relación al nivel de la actividad de transrepresión inducida por GR en la ausencia del modulador de GR de la presente invención. La transrepresión inducida por GR también se considera no sustancialmente inhibida cuando la actividad de transrepresión inducida por GR se inhibe menos del 70, 60, 50, 40, 35, 30, 25, 20, 15, 10, 5, 4, 3, 2 o 1%, con relación al nivel de la actividad de transrepresión inducida por GR en la ausencia del modulador de GR de la presente invención. En algunas realizaciones, la actividad de transrepresión inducida por GR se inhibe menos del 50%. En otras realizaciones, la actividad de transrepresión inducida por GR se inhibe menos del 25%. En algunas otras realizaciones, la actividad de transrepresión inducida por GR se inhibe menos del 10%.
En otras realizaciones, la relación del porcentaje de inhibición de la transactivación inducida por GR al porcentaje de inhibición de transrepresión inducida por GR puede ser de 1000 a 1. Por ejemplo, la relación del porcentaje de inhibición de transactivación inducida por GR al porcentaje de inhibición de transrepresión inducida por GR puede ser de 1000, 500, 100, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 25, 20, 15, 10, 5, 4, 3, 2, o 1.
En algunas otras realizaciones, la transactivación inducida por GR está provocada por el glucocorticosteroide antiinflamatorio descrito anteriormente.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un método de tratar un trastorno o una condición, que incluye administrar a un sujeto que lo necesita, una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición que incluye un glucocorticosteroide antiinflamatorio y un modulador de GR de la presente invención. En algunas otras realizaciones, el glucocorticosteroide antiinflamatorio y el modulador de GR de la presente invención modulan la actividad de un GR. Las enfermedades y condiciones incluyen, entre otras, condiciones inflamatorias y enfermedades autoinmunes. En algunas realizaciones, el trastorno o la condición pueden ser glaucoma, enfermedades inflamatorias, artritis reumatoide, asma y rinitis, alergias y enfermedades autoinmunes. La enfermedad autoinmune representativa incluye, en forma no taxativa, enfermedad obstructiva de vías respiratorias, que incluyen condiciones tales como EPOC, asma (por ejemplo, asma intrínseca, asma extrínseca, asma por polvo, asma infantil), bronquitis, que incluye asma bronquial, lupus eritematoso sistémico (LES), esclerosis múltiple, diabetes mellitus tipo I y complicaciones asociadas con ella, eczema atópica (dermatitis atópica), dermatitis de contacto y otras dermatitis eczematosas, enfermedad intestinal inflamatoria (por ejemplo, enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa), aterosclerosis y esclerosis lateral amiotrófica. Otras enfermedades autoinmunes incluyen trasplantes de tejidos y de órganos y alergias.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un método de reducir los efectos colaterales del tratamiento con glucocorticosteroides, que incluyen administrar a un sujeto que lo necesita, una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición que incluye un glucocorticosteroide antiinflamatorio y un modulador de GR que tienen la estructura de la presente invención. En algunas realizaciones, los efectos colaterales del tratamiento con glucocorticosteroides pueden ser aumento de peso, glaucoma, retención de líquidos, aumento de presión sanguínea, cambios de humor, azúcar en sangre elevada, diabetes, infección, pérdida de calcio de los huesos, osteoporosis, o irregularidades menstruales. Otros efectos colaterales incluyen pérdida de masa muscular, redistribución de grasa, retraso de crecimiento y apariencia cushingoide.
Otras condiciones que se pueden tratar usando los compuestos de la presente invención incluyen dependencia del alcohol, síntomas de abstinencia de alcohol y déficits cognitivos asociados con el consumo excesivo de alcohol. Los compuestos de la presente invención también se pueden usar para tratar el cáncer, tales como cáncer de huesos, mamas, próstata, ovarios, piel, cerebro, vejiga, cuello, hígado, pulmón, etc. Otros cánceres que se pueden tratar usando los compuestos de la presente invención incluyen leucemia, linfoma, neuroblastoma, entre otros. Cuando se administran para el tratamiento del cáncer, los compuestos de la presente invención se pueden administrar por separado o en combinación con un agente antineoplásico tal como taxanos, taxol, docetaxel, paclitaxel, actinomicina, antracielinas, doxorrubicina, daunorrubicina, valrrubicina, bleomicina, cisplatino, entre otros.
Ensayos para identificar moduladores de GR Los moduladores de GR de la presente invención se pueden ensayar por la inhibición de la transactivación inducida por GR mientras 0 que no inhiben sustancialmente la transrepresión inducida por GR en una variedad de ensayos. Los moduladores de GR de la presente invención que inhiben la transactivación inducida por GR se pueden identificar midiendo la cantidad de tirosina aminotransferasa expresada en la presencia de de la 5 transactivación inducida por GR en un modelo de célula (hepatocitos de hígado humano). Los moduladores de GR útiles en la presente invención pueden ser aquellos que inhiben la transactivación inducida por GR al menos en un 50%. 0 Además, para los moduladores de GR de la presente invención que inducen la transactivación, algunos pueden hacerlo mientras no inhiben la activación de transrepresión inducida por GR en más del 50%. Específicamente, las composiciones de la presente invención que pueden inducir la transactivación mientras no inhiben sustancialmente la actividad de transrepresión inducida por GR de dexametasona con respecto a la liberación de TNFa activada por LPS (gene que responde a NFkB), se puede identificar usando un modelo basado en células (células mononucleares de sangre periférica humana), se puede administrar la dexametasona a las células y se puede medir la liberación de TNFa. Después del agregado del modulador de GR de la presente invención, se puede medir nuevamente la liberación de TNFat y se la puede comparar con la cantidad liberada en la ausencia del modulador de GR. Un modulador de GR de la presente invención que no bloquea sustancialmente el efecto de dexametasona, no inhibe sustancialmente la transrepresión inducida por GR.
IX. Ejemplos Las estructuras se denominan de acuerdo con la nomenclatura común de IUPAC usando el paquete de nombres CambridgeSoft ChemDraw.
Se registraron los espectros de 1H NMR a temperatura ambiente usando un espectrómetro Varían Unity Inova (400 MHz) con una sonda de resonancia triple de detección inversa para la detección de Hl, C13 y P31 o un espectrómetro Bruker Avance DRX (400 MHz) con una sonda de resonancia triple de detección inversa de 5 mm TXI, o un espectrómetro Bruker Avance III (400 MHz).
Se realizaron experimentos de espectrometría de masa (LCMS) para determinar los tiempos de retención y los iones de masa asociados usando los siguientes métodos: Método A: se realizaron experimentos usando un espectrómetro de masa de cuadrupolo de LC Waters Platform con electrospray de iones positivo y negativo y detección de ELS / haz de Diodos usando una columna de 30 x 4,6 mm de C18 (2) de 3 micrones Phenomenex Luna y una velocidad de flujo de 2 mL / minuto. El sistema de solventes fue 95% de agua que contiene 0,1% de ácido fórmico (solvente A) y 5% de acetonitrilo que contiene 0,1% de ácido fórmico (solvente B) durante los primeros 50 segundos seguido por un gradiente de hasta el 5% del solvente A y el 95% del solvente B durante los siguientes 4 minutos. El sistema de solventes final se mantuvo constante durante 1 minuto adicional.
Método B: se realizaron experimentos usando un espectrómetro de masa de cuadrupolo VG Platform II con un electrospray de iones positivo y negativo y detección de ELS / haz de diodos usando una columna de 30 x 4,6 mm de C18 (2) de 3 micrones Phenomenex V Luna y una velocidad de flujo de 2 mL / minuto. El sistema de solventes inicial fue 95% de agua que contiene 0,1% de ácido fórmico (solvente A) y 5% de acetonitrilo que contiene 0,1% de ácido fórmico (solvente B) durante los primeros 30 segundos seguido por un gradiente de hasta el 5% del solvente A y 95% del solvente B durante los siguientes 4 minutos. El sistema de solventes final se mantuvo constante durante otros 2 minutos. Método C: se realizaron experimentos usando un espectrómetro de masa de cuadrupolo Waters Z;D con un electrospray de iones positivo y negativo y detección de ELS / haz de diodos usando una columna de 30 x 4,6 rom de C18 (2) de 3 micrones Phenomenex Luna y una velocidad de flujo de 2 mL / minuto. El sistema de solventes inicial fue 95% de agua que contiene 0,1% de ácido fórmico (solvente A) y 5% de acetonitrilo que contiene 0,1% de ácido fórmico (solvente B) durante los primeros 50 segundos seguido por un gradiente de hasta el 5% del solvente A y 95% del solvente B durante los siguientes 4 minutos. El sistema de solventes final se mantuvo constante durante 1 minuto adicional.
Método D: se realizaron experimentos usando un espectrómetro de masa de cuadrupolo Waters Micromass ZQ2000 unido con un sistema Waters Acquity UPLC con un detector de UV PDA que usa un Acquity UPLC BEH C18 1,7 micrones 100 x 2,1 mm, se mantuvo a 40°C. El espectrómetro tiene una fuente de electrospray que funciona en el modo de ion positivo y negativo. El sistema de solventes inicial fue 95% de agua que contiene 0,1% de ácido fórmico (solvente ?) y 5% de acetonitrilo que contiene 0,1% de ácido fórmico (solvente B) durante 0,4 minuto seguido por un gradiente de hasta el 5% del solvente A y 95% del solvente B durante los siguientes 6,4 minutos.
Método E: se realizaron experimentos usando un espectrómetro de masa de cuadrupolo Waters Micromass ZQ2000 unido con un sistema Hewlett Packard HP1100 LC con un detector de UV DAD que usa un Higgins Clipeus de 5 micrones de C18 de 100 x 3,0 mm, se mantuvo a 40°C. El espectrómetro tiene una fuente de electrospray que funciona en el modo de ion positivo y negativo. El sistema de solventes inicial fue 95% de agua que contiene 0,1% de ácido fórmico (solvente A) y 5% de acetonitrilo que contiene 0,1% de ácido fórmico (solvente B) durante 1,0 minuto seguido por un gradiente de hasta el 5% del solvente A y 95% del solvente B durante los siguientes 15 minutos. El sistema de solventes finales se mantuvo constante durante otros 5 minutos.
Método F: se realizaron experimentos usando un espectrómetro de masa de cuadrupolo Agilent Infinity 1260 LC 6120 con electrospray de iones positivo y negativo y detección de ELS / UV a 254 nm que usa un Agilent Zorbax Extend C18, Rapid Resolution HT 1,8 micrones C18 columna de 30 x 4,6 mm y una velocidad de flujo de 2,5 mL / minuto. El sistema de solventes inicial fue 95% de agua que contiene 0,1% de ácido fórmico (solvente A) y 5% de acetonitrilo que contiene 0,1% de ácido fórmico (solvente B) que se eleva hasta el 5% del solvente A y el 95% del solvente B durante los siguientes 3,0 minutos, la velocidad de flujo luego se incrementó a 4,5 mL / minuto y se mantuvo durante0,5 minuto al 95% de B. Durante 0,1 minuto el gradiente regresó al 9% de A y 5% de B y 3,5 mL / minuto y se mantuvo en estas condiciones durante 0,1 minuto derivó en el 0 regreso a las condiciones de partida iniciales, 95% de A 5% de B a 2,5 mL / minuto.
Compuesto intermedio 1_. (R)-1-(4-fluorofenil)-6-((4- (trifluorometil)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H- pirazolo[3,4-g]isoquinolina-4a-carbaldehido y ^5 Compuesto intermedio 2_. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((4- (trifluorometil)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH- pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)metanol Compuesto Intermedio 1 Compuesto Intermedio 2 Una solución de (R)-metil 1-(4-fluorofenil)-6-((4- (trifluorometil)fenil)sulfonil)-4,a, 5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo [3,4—g]isoquinolina-4a-carboxilato (2,12 g, 3,96 mmol) se disolvió en diclorometano seco y se refrigeró a -78°C bajo nitrógeno. Se agregó una solución de hidruro de diisobutilaluminio (1,0 M en diclorometano, 16 mmol, 16 mL) gota a gota manteniendo la temperatura de la reacción a <-70°C y la mezcla de la reacción se agitó a -78°C durante 1 hora. La mezcla de la reacción se trató con agua (6 mL), se agitó a 78°C durante 5 minutos luego se calentó a >0°C durante 15 minutos. Se agregó bicarbonato de sodio seco (5,5 g) y la mezcla se agitó vigorosamente durante 5 minutos. Se agregó sulfato en exceso (20 g) y la mezcla resultante se agitó vigorosamente durante otros 15 minutos. Los materiales sólidos se eliminaron mediante filtración y se enjuagaron con un poco de diclorometano. El producto filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciclobutano (3:7 en volumen) y luego con acetato de etilo que dio (R)-1-(4-fluorofenil)-6-((4- (trifluorometil)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolina-4a-carbaldehído como una espuma blanca (0,62 g).1H NMR (400 MHz, CDCl3): 9,48 (s, 1 H); 7,93 (d, J = 8,2 Hz, 2 H); 7,84 (d, J = 8,3 Hz, 2 H); 7,39-7,40 (m, 3 H); 7,17 (t, J = 8,5 Hz, 2 H); 6,52 (d, J = 2,5 Hz, 1 H); 4,32 (d, J = 12,3 Hz, 1 H); 3,90 (br s, 1 H); 3,14 (d, J = 16,4 Hz, 1 H); 2,65-2,80 (m, 1H); 2,51-2,52 (m, 4 H) y (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-( (4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo [3,4-g]isoquinolin-4a-il)metanol como un sólido blanco (1,0 g).1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 7,94 (d, J = 8,2 Hz, 2 H); 7,83 (d, J = 8,3 Hz, 2 H); 7,40-7,41 (m, 3 H); 7,14-7,15 (m, 2 H); 6,31 (d, J = 2,4 Hz, 1 H); 4,11-4,12 (m, 1 H); 4,02 (dd, J = 11,4, 5,9 Hz, 1 H); 3,78 (dd, J = 11,5, 5,6 Hz, 1 H); 3,34 (dd, J = 11,4, 8,1 Hz, 1 H); 3,13 (d, J = 15,8 Hz, 1 H); 2,74-2,76 (m, 1 H); 2,59-2,60 (m, 1 H); 2,41 (d, J = 15.5 Hz, 1 H); 2,24-2,25 (m, 2 H); 2,04 (s, 1 H).
Compuesto intermedio 1_. (R)-1-(4-fluorofenil)-6-((4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolina-4a-carbaldehído Una solución de cloruro de oxalilo (7,35 g, 58,8 mmol) en diclorometano seco (160 mL) se refrigeró a -60°C bajo nitrógeno y se trató gota a gota con sulfóxido de dimetilo seco (9,55 g, 122.5 mmol) de manera tal que la temperatura no se elevara por encima de -50°C. La mezcla se agitó a -55°C durante 15 minutos. Se agregó una solución de (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((4- (trifluoro etil)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH- pirazolo [3,4-g]isoquinolin-4a-il)metanol (12,40 g, 24,5 mmol) en diclorometano seco (140 mL) de manera tal que la temperatura no se elevara por encima de -50°C. La mezcla se agitó durante 2 horas dejando que la temperatura se elevara a -15°C. Se agregó trietilamina (12,64g, 125 mmol) gota a gota de manera tal que la temperatura no se elevara por encima de -5°C y la mezcla resultante se agitó hasta que la temperatura alcanzó 0°C. Se agregó agua (100 mL), las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo con diclorometano adicional (x2) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio. Los sólidos se eliminaron mediante filtración, el filtrado ase concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y diclorometano (1:1 en volumen) y luego con ^ acetato de etilo que dio (R)-1-(4-fluorofenil)-6-((4- (trifluorometil)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H- pirazolo [3,4-g]isoquinolina-4a-carbaldehído como una espuma blanca (11,8 g).1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 9,48 (s, 1 H); 7,93 (d, J = 8,2 Hz, 2 H); 7,84 (d, J = 8,3 Hz, 2 H); 7,39-7,40 (m, 3 0 H); 7,15-7,16 (m, 2 H); 6,52 (d, J = 2,4 Hz, 1 H); 4,32 (dd, J = 12,2, 2,1 Hz, 1 H); 3,90 (dd, J = 11,0, 5,6 Hz, 1 H); 3,14 (d, J = 16,4 Hz, 1 H); 2,71-2,73 (m, 1 H); 2,60 (d, J = 16,4 Hz, 1 H); 2,49-2,51 (m, 3 H).
Compuesto intermedio 3. (R)-(1-(4-fluorofenil)-(-((4- (trifluorometil)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H- pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)-(R/S)-metanol Se agregó 2-bromopiridina (6,50 g, 40 mmol) a cloruro de isopropil magnesio (2,0 M solución en tetrahidrofurano, 20 mL, 0 40 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 10 minutos luego se calentó a 30°C y se agitó durante 105 minutos. La mezcla se enfrió a -10°C y se agregó gota a gota una solución de (R)-1-(4-fluorofenil)-6-((4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)- 4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolina-4a-5 carbaldehído (5,5g, 10 mmol) en tetrahidrofurano (9 mL). La mezcla se agitó durante 15 minutos a -10°C y luego se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de la reacción se enfrió y se trató con agua (20 mL) y luego con ácido clorhídrico (1,0 M, 40 mL). La mezcla se agitó durante 10 0 minutos luego se extrajo con diclorometano (x2) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre suflato de sodio. Los sólidos se eliminaron mediante filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (gradiente: 20-80% acetato de etilo en ciclohexano) que dio la mezcla diastereomérica (2:1) (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((4- (trifluorometil)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H- pirazolo [3,4—g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)-(R/S)-metanol ^ como una espuma blancuzca (3,25 g).1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 8,29 (d, J = 4,8 Hz, 1 H); 8,00 (d, J = 8,2 Hz, 2 H); 7,84-7,86 (m, 3 H); 7,44-7,46 (m, 1 H); 7,29-7,30 (m, 1,5 H); 7,09-7,10 (m, 3,5 H); 6,95-6,97 (m, 2,5 H); 6,41 (s, 0,5 H); 6,18 (s, 1 H); 5,11 (s, 0,5 H); 5,04 (s, 1 H); 4,87 (s, 1 H); 4,50 (d, J = 10 11,8 Hz, 1 H); 4,10 (d, J = 13,3 Hz, 2,5 H); 3,80 (d, J = 12,1 Hz, 0,5 H); 3,69 (s, 0,5 H); 3,24 (d, J = 16,6 Hz, 1 H); 3,09- 3,13 (m, 1,5 H); 2,54-2,58 (m, 2,5 H); 2,25-2,27 (m, 1 H); 2,11 (d, J = 16,6 Hz, 1 H); 1,43 (s, 0,5 H). 15 El siguiente compuesto intermedio 4 se preparó en forma similar a partir de los materiales de partida apropiados.
Compuesto intermedio 4_. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((4- (trifluorometil)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH- pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-3-il)-(R/S)-metanol 20 LCMS (Metodo C, ESI) : RT 2,84 min, m+H = 585,1; 1H NMR (400 Hz , CDC13) : d 8,33 (d, J = 2,2 Hz, 1 H) ; 8,18 (dd, J = 4,8, 1,7 Hz, 1 H) ; 7,97 (d, J = 8,2 Hz, 2 H) ; 7,85 (d, J = 8,2 Hz, 2 H) ; 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,04-7,05 (m, 4 H) ; 6,92 (dd, J = 7,9, 4,8 0 Hz, 1 H) ; 6,10 (d, J = 2,3 Hz, 1 H) ; 5,18 (s, 1 H) ; 4,34 (dd, J = 12,3, 2,3 Hz, 1 H) ; 4,15 (d, J = 11,2 Hz, 1 H) ; 3,42 (d, J = 16,8 Hz, 1 H) ; 3,25 (s, 1 H) ; 2,66 (t, J = 12,0 Hz, 1 H) ; 2,52 (d, J = 15,4 Hz, 1 H) ; 2,34 (d, J = 12,3 Hz, 1 H) ; 2,17 (d, J = 16, 8 Hz, 1 H) . 5 Compuesto_ intermedio_ 5_._ (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((4- (trifluorometil)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H- pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(l-metil-1H-imidazol-2-il)-(R/S)- metanol 2-Bromo-1-metil-1H-imidazol (47 mL, 0,48 mmol) se disolvió en éter de dietilo (2 mL) y se enfrió a -75°C bajo argón. Se agregó butil litio (2,5 M en hexanos; 192 pL, 0,48 mmol) gota a gota a la mezcla agitada a -75°C durante 1 hora. Se agregó gota a gota una solución de (R)-1-(4-fluorofenil)-6-((4- (trifluorometil)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolina-4a-carbaldehído (252 mg, 0,5 mmol) en éter dietilico (2 mL). La mezcla de la reacción se agitó durante 16 horas mientras se calentaba lentamente a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se enfrió y se trató con agua (10 L) y las fases se separaron. La fase orgánica se extrajo con éter dietílico adicional (x2) y luego con diclorometano (x2). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, los sóidos se eliminaron mediante filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (gradiente: 17,5 al 25% acetona en ciclohexano) que dio (R)-(l-(4-fluorofenil)-6-((4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(1-metil-lH-imidazol-2-il)-(R/S)-metanol como un polvo blanco (82 mg) LCMS (Método A, ESI): RT 2,74 min, m+H = 588,1 Los siguientes compuestos intermedios 6-9 se prepararon en forma similar a partir del material de partida apropiado: Compuesto intermedio 6. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((4- (trifluorometil)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-2-il)-(R/S)-metanol LCMS (Método C, ESI): RT 3,83 min, m+H = 591,0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 7,95 (t, J = 9,5 Hz, 4 H); 7,83 (t, J = 8,6 Hz, 4 H); 7,71 (d, J = 3,2 Hz, 1 H); 7,39-7,40 (m, 2 H); 7,35 (s, 1 H); 7,30 (d, J = 3,2 Hz, 1 H); 7,21-7,22 (m, 2 H); 7,13-7,15 (m, 4 H); 7,03-7,04 (m, 2 H); 6,43 (s, 1 H); 6,28 (d, J = 2,3 Hz, 1 H); 5,47 (d, J = 5,5 Hz, 1 H); 5,27 (d, J = 5,4 Hz, 1 H); 4,34 (d, J = 12,2 Hz, 1 H); 4,13 (t, J = 8,8 Hz, 0,5 H); 3,85 (d, J = 5,6 Hz, 1 H); 3,60-3,65 (m, 1H); 3,40 (s, 0,5 H); 3,37 (d, J = 6,1 Hz, 1 H); 3,15 (d, J = 16,3 Hz, 1 H); 2,74 (d, J = 12,3 Hz, 1 H); 2,67 (dd, J = 11,7, 3,8 Hz, 1 H); 2,59 (d, J = 16,7 Hz, 1 H); 2,38 (d, J = 11,8 Hz, 1 H); 2,19 (d, J = 16,8 Hz, 1 H); 1,43 (s, 3 H).
Compuesto intermedio 7_. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((4- (trifluorometil)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo [3, 4-g] isoquinolin-4a-il) (oxazol-4-il) - (R/S) -metanol LCMS (Método A, ESI): RT 3,77 min, m+H = 575,2.
Compuesto_ intermedio_ EL_ (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((4- (trifluorometil)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(furan-2-il)-(R/S)-metanol LCMS (Método A, ESI): RT 4,04 min, m+H = 574,1.
Compuesto_ intermedio_ SL_ (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((4- (trifluorometil)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(tiofen-2-il)-(R/S)-metanol LCMS (Método A, ESI): RT 4,11 min, m+H = 590,1.
Compuesto intermedio 10, (R)-terc-butil 1-(4-fluorofenil)-4a-(R/S)- (hidroxi(piridin-2-il)metil)-4a,5,7,8-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4- g]isoquinolina-6(4H)-carboxilato 10 l·® Una solución de 2-bromopiridina (182 mL, 1,82 mmol) en éter dietílico (10 mL) se enfrió a -78°C y se agregó gota a gota butil litio (2,5 M en hexanos, 730 pL, 1,82 mmol). La mezcla se agitó durante 1 hora a -78°C. Se agregó gota a gota una solución de (R)-terc-butil 1-(4-fluorofenil)-4a-formil-4a,5,7,8- 20 tetrahidro-lH-pirazolo [3,4—g]isoquinolina-6(4H)-carboxilato (800 mg, 2 mmol) en éter dietílico seco (10 mL) was added y la mezcla de la reacción se agitó durante 1 hora a -78°C. La mezcla de la reacción se agitó y se calentó a 0°C durante 1 hora después de lo cual la reacción se enfrió agregando agua (10 mL). La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos y luego se extrajo con diclorometano (x2) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio. Los sólidos se eliminaron mediante filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (gradiente: 30-50% acetato de etilo en ciclohexano) que dio la mezcla diastereomérica (R)-terc-butil l-(4-fluorofenil)-4a- (R/S)-(hidroxi(piridin-2-il)etil)-4a,5,7,8-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolina-6(4H)-carboxilato como una espuma pajizo (410 g). LCMS (Método C, ESI): RT 2,64/2,81 min, m+H = 477,3.
Compuesto intermedio 11._ (R)-terc-butil 1-(4-fluorofenil)-4a-picolinoil-4a,5,7,8-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolina-6(4H)-carboxilato Una solución de (R)-terc-butil 1-(4—fluorofenil)-4a-(R/S)- (hidroxi(piridin-2-il)metil)-4a,5,7,8-tetrahidro-lH-pirazolo [3,4-g]isoquinolina-6(4H)-carboxilato (410 mg, 0,86 mmol) en diclorometano seco (10 mL) se trató con 1,1,1-triacetoxi-1,1-dihidro-l,2-benziodoxol-3(1H)-ona (547 mg, 1,29 mmol; peryodinano de Dess-Martin) y la mezcla de la reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se enfrió y se trató con solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturado (20 mL) y luego con diclorometano (10 mL). La mezcla se agitó durante 10 minutos y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano adicional (x2) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio. Los sólidos se eliminaron mediante filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (gradiente: 20-40% de acetato de etilo en ciclohexano) que dio (R)-terc-butil 1-(4-fluorofenil)-4a-picolinoil-4a,5,7,8-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4—g]isoquinolina-6(4H)-carboxilato como una espuma amarillo pálido (185 mg). LCMS (Método B, ESI): RT 4,13 min, m+H = 475,5; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,68 (d, J = 4,8 Hz, 2 H); 7,44-7,45 (m, 5 H); 7,15-7,16 (m, 3 H); 6,51 (s, 2 H); 2,83 (br s, 5 H); 2,49 (s, 1 H); 1,43 (s, 9 H).
Procedimiento alternativo: Se agregó 2-bromopiridina (110,0 g, 690 mmol) como una solución en éter dietílico (200 mL) a una solución enfriada (65°C) de 2,5 M n-BuLi (275 mL, 690 mmol) en éter dietílico (200 mL). La mezcla se agitó durante 1 hora a 70°C hasta -65°C. A esta solución luego se agregó una suspensión de (R)-6-terc-butil 4a-metil 1-(4-fluorofenil)-4a,5,7,8- tetrahidro-1H-pirazolo[3,4—g]isoquinolina-4a,6(4H)-dicarboxilato (100,0 g, 230 mrnol) en éter dietílico (1,0 L), manteniendo la temperatura por debajo de -65°C. La solución resultante se agitó durante 2 horas a -70°C hasta -65°C. La mezcla de la reacción se enfrió con ácido acético glacial (50 mL) y se diluyó con agua (200 mL). La capa orgánica se lavó con 20% de solución de cloruro de sodio acuoso (250 mL), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró y dio una espuma amarilla. El producto crudo se purificó sobre gel de sílice (350 g, 240-400 mesh) eluyendo con heptano/acetato de etilo (8:1 a 2:1) que dio (R)-terc-butil 1-(4-fluorofenil)-4a-picolinoil-4a,5,7,8-tetrahidro-lH-pirazolo [3,4-g]isoquinolina-6(4H)-carboxilato (109,5 g) como una espuma amarilla.
Compuesto_ intermedio 12. (R)-(1-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona (R)-terc-butil 1-(4-fluorofenil)-4a-picolinoil-4a,5,7,8-tetrahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolina-6(4H)-carboxilato (180 mg, 0,39 mmol) se disolvió en HCl-dioxano (4 M, 4mL) y y la solución resultante se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 1',5 horas. La mezcla de la reacción se evaporó y dio (R)-(1-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo [3,4—g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona como un sólido amarillo. LCMS (Método B, ESI): RT 0,30 y 2,01 min, m+H = 375,2.
Compuesto intermedio 13. (R)-(6-((6-cloropiridin-3-il)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona Una solución (R)-(1-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona en diclorometano (2,5 mL) (2,7 mL, 0,2 mmol) que contiene diisopropilamina (174pL, lmmol) se agregó a cloruro de 6-cloro-piridina-3-sulfonilo (53 mg, 0,25 mmol) y diisopropiletilamina (100 mL, 0,57 mmol) y la mezcla de la reacción se agitó durante 16 horas. La mezcla de la reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (gradiente: 20-30% acetato de etilo en ciclohexano) que dio (R) (6-((6-cloropiridin-3-il)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona como un sólido blanco (85 mg). LCMS (Método B ESI): RT 3,92 min, m+H = 550,0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,66 (d, J = 2,5 Hz, 1 H); 8,61 (d, J = 4,7 Hz, 1 H); 7,85-7,86 (m, 3 H); 7,48-7,49 (m, 1 H); 7,42-7,43 (m, 2 H); 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); 7,27 (s, 1 H); 7,15-7,16 (m, 2 H); 6,50 (s, 1 H); 5,57 (d, J = 12,4 Hz, 1 H); 4,23 (d, J = 16,9 Hz, 1 H); 3,85-3,95 (m, 1H); 2,86-2,87 (m, 3 H); 2,66 (d, J = 11,9 Hz, 1 H); 2,53 (d, J = 15,1 Hz, 1 H).
El siguiente compuesto intermedio 14 se preparó en forma similar a partir de los materiales de partida apropiados: Compuesto intermedio 14. (R)-(6-((6-cloropiridin-3-il)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-2-il)metanona LCMS (Método F, ES-API): RT 2,46 min, m+H 555,8; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 8,68 (1H, dd, J = 2,6, 0,7 Hz), 8,00 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,89 (1H, dd, J = 8,3, 2,6 Hz), 7,69 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,46-7,40 (2H, m), 7,37 (1H, dd, J 8,3, 0,7 Hz ), 7,29 (1H, s), 7,20-7,14 (2H, m), 6,55 (1H, d, J = 2,2 Hz), 5,50 (1H dd, J = 12,5, 2,0 Hz 4,17 (1H, d, J = 16,7 Hz), 3,97-3,91 (1H, m), 2,92-2,83 (3H, m), 2,69-2,63 (1H, m), 2,60-2,54 (1H, m).
Compuesto intermedio 15. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-(<4- (trifluorometil)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-(R/S)-metanol 2-Metil- [1,3,4]-oxadiazol (140 mg, 1,67 mmol) en tetrahidrofurano seco (5 mL) se enfrió a -78°C y se agregó gota a gota butil litio (2,5 M solución en hexanos, 600 ml, 1,5 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 10 minutos a -78°C. Se agregó eterato de dietilo de bromuro de magnesio (400 mg, 1,55 mmol) en una porción y la mezcla se calentó a -45°C durante 1,5 hora donde la temperatura se mantuvo durante 20 minutos. La reacción se enfrió nuevamente a -78°C y se agregó gota a gota una solución de (R)-1-(4-fluorofenil)-6-((4- (trifluorometil)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH- pirazolo[3,4-g]isoquinolina-4a-carbaldehído (100 mg, 0,4 mmol) en tetrahidrofurano seco (5 mL) y la mezcla de la reacción se agitó mientras se dejaba que la mezcla se la reacción se calentara a -5°C lentamente. La mezcla de la reacción se trató con una solución de cloruro de amonio saturado (6 mL) y agua suficiente para disolver las sales precipitadas. La mezcla se extrajo como diclorometano (3 x 10 mL) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio. Los sólidos se eliminaron mediante filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (gradiente: 50-100% acetato de etilo en ciclohexano) que dio, como una mezcla (2:1) de diastereoisómeros, (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((4- (trifluorometil)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(5-metí1-1,3,4-oxadiazol-2-il)-(R/S)- etanol como una espuma blancuzca (50 mg). LCMS (Método A, ESI): RT 3,38 min, m+H = 590,4; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,33 (s, 0,5 H); 7,96 (d, J = 8,2 Hz, 2 H); 7,85-7,87 (m, 3 H); 7,42- 7,43 (m, 1 H); 7,30 (s, 1 H); 7,20-7,21 (m, 2 H); 7,12-7,13 (m, 2,5 H); 6,43 (s, 0,4 H); 6,18 (d, J = 2,3 Hz, 1 H); 5,43 (d, J = 4,4 Hz, 1 H); 4,99 (s, 0,4 H); 4,30-4,32 (m, 1 H); 3,68-3,75 (m, 1 H); 3,48 (d, J = 16,7 Hz, 1 H); 3,29 (d, J = 16,2 Hz, 0,4 H); 3,02-3,05 (m, 1 H); 2,57 (d, J = 12,0 Hz, 3 H); 2,43-2,48 (m, 2 H); 2,35-2,37 (m, 2 H); 2,20 (s, 2 H).
Compuesto intermedio 16. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((4- (trifluorometil)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(oxazol-2-il)-(R/S)-metanol A una solución de oxazol (99 mL, 0,5 mmol) en tetrahidrofurano seco (2,5 mL) se agregó un complejo de borano-tetrahidrofurano (1,0 en tetrahidrofurano, 1,65 mmol, 1,65 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se enfrió a -78°C y se agregó gota a gota butil litio (1,6 M solución en hexanos, 1,20 mL, 1,95 mmol). La mezcla de la reacción se agitó durante 40 minutos a -78°C. Se agregó gota a gota una solución de (R)-1-(4-fluorofenil)-6-((4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolina-4a-carbaldehído (250 g, 0,5 mmol) en tetrahidrofurano seco (3 mL) y la mezcla de la reacción se agitó a -78°C durante 2 horas. La mezcla de la reacción se vertió en una mezcla de etanol/ácido acético (95:5, v/v, 50 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en acetato de etilo (30 mL). La fase orgánica se lavó con agua (20 mL), bicarbonato de sodio saturado (2 x 20 mL) y salmuera (20 mL). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, los sólidos se eliminaron mediante filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (gradiente: 0-4% metanol en diclorometano) que dio, como una mezcla de diastereómeros, (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((4- (trifluorometil)fenil)sulfonil)-4,a, 5,6,7,8-hexahdro-1H-pirazolo [3,4-g]isoquinolin-4a-il)(oxazol-2-il)-(R/S)-metanol como una espuma blanca (136 mg). LCMS (Método A, ESI): RT 3,68 min, m+H = 575,0.
Los siguientes compuestos intermedios 17-20 se prepararon en forma similar a partir del material de partida apropiado: Compuesto intermedio 17. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-(m-tolilsulfonil)- 4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(oxazol-2-il)-(R/S)-metanol LCMS (Método F, ES-API): RT 2,26 min, m+H = 521,1.
Compuesto intermedio 18. (R)-(6-((3,5-difluorofenil)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoguinolin-4a-il)(4-metoxipiridin-2-il)-(R/S)-metanol LCMS (Método F, ES-API): RT 1,70, 1,76 min, m+H = 583,2.
Compuesto intermedio 19. (R)-(4-etilpiridin-2-il)(1-(4-fluorofenil)-6- ((3,4,5-trifluorofenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)-(R/S)-metanol LCMS (Método F, ES-API): RT 1,97/2,10 min (mezcla de diastereómeros), m+H = 599,2.
Compuesto intermedio (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((3,4,5-trifluorofenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(4-metoxipiridin-2-il)-(R/S)-metanol LCMS (Método F, ES-API): RT 1,90 min, m+H = 601,2.
Compuesto intermedio 21. (R)-terc-butil 1-(4-fluorofenil)-4a-(tiazol- 2-carbonil)-4a,5,7,8-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolina-6(4H)-0 carboxilato 5 Se agregó 2-Bromotiazol (0,643 mL, 7,14 mmol) en éter seco (7 mL) a n-butillitio (2,5 M en Hexanos) (2,92 mL, 7,31 mmol) en éter seco (5 mL) a -78 °C. La mezcla de la reacción se agitó a - 78°C durante 45 minutos. Se agregó gota a gota una solución de (R)-6-terc-butil 4a-metil 1-(4-fluorofenil)-4a,5,7,8-tetrahidro-0 lH-pirazolo [3,4—g]isoquinolina-4a,6(4H)-dicarboxilato (1,0 g, 2,339 mmol) en éter seco (15 mL) y la mezcla de la reacción se agitó durante 0,5 hora a -78 °C. Se agregó agua (60 mL) y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 75 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (100 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron en vacio y dieron un aceite naranja oscuro. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (gradiente: 0-40% acetato de etilo en isohexano) que dio (R)-terc-butil 1-(4-fluorofenil)-4a-(tiazol-2-carbonil)-4a,5,7,8-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolina-6 (4H)-carboxilato como un sólido blancuzco (984 mg). LCMS (Método F, ES-API): RT 2,64 min, m+H = 480,9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,06 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,64 (1H, s), 7,48-7,43 (2H, m), 7,31 (1H, s), 7,20-7,14 (2H, m), 6,55 (1H, s), 5,60 (1H, br s), 4,49 (1H, d, J = 15,0 Hz), 4,21 (1H, br s), 3,28-3,25 (1H, m), 2,86-2,81 (3H, m), 2,49 (1H, d, J = 14,5 Hz), 1,55 (9H, s).
Los siguientes compuestos intermedios 22-30 se prepararon en forma similar partiendo del material de partida apropiado: Compuesto intermedio 22. (R)-terc-butil 1-(4-fluorofenil)-4a-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-carbonil)-4a,5,7,8-tetrahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolina-6(4H)-carboxilato LCMS (Metodo F, ES-API ) : RT 2 , 51 min, m+H = 479 , 3.
Compuesto intermedio 23. (R)-terc-butil 1-(4-fluorofenil)-4a- (pirazina-2-carbonil)-4a,5,7,8-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolina-6(4H)-carboxilato Boc LCMS (Método F, ES-API): RT 2,48 min, m+H = 476,3 Compuesto intermedio 24. (R)-terc-butil 1-(4-fluorofenil)-4a-(5-metoxipicolinoil)-4a,5,7,8-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolina- 6(4H)-carboxilato uorofenil)-4a-(4 metilpicolinoil)-4a,5,7,8-tetrahidro-1H-pirazolo[3,-g]isoquinolina-6(4H)-carboxilato LCMS (Método F, ES-API RT 2 , 82 mm, m+H = 489,3 Compuesto intermedio 26. (R)-terc-butil 4a-(4- -1 -<4 fluorofenil)-4a,5,7,8-tetrahidro-lH-pi -6(4H) carboxilato 4a,5,7,8-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolina-6(4H)-carboxilato LCMS (Método F, ES-API): RT 2,65 min, m+H = 457 Compuesto intermedio 28. (R)-terc-butil 1-(4-fluorofenil)-4a-(2- (pirrolidin-1-il)isonicotinoil)-4a,5,7,8-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolina-6(4H)-carboxilato Boc LCMS (Metodo F, ES-API ) : RT 2 , 06 ruin, m+H = 544 , 0 Compuesto intermedio 29. (R)-terc-butil 1-(4-clorofenil)-4a-(4- (trifluorometil)picolinoil)-4a,5,7,8-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolina-6(4H)-carboxilato LCMS (Método F, ES-API): RT 3,02 min, m+H = 559,2 Compuesto intermedio 30. (R)-terc-butil 4a-picolinoil-1-(4- (trifluorometil)fenil)-4a,5,7,8-tetrahi.dro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolina-6(4H)-carboxilato LCMS (Metodo F, ES-API) : RT 2 , 90 min, m+H = 525 , Compuesto intermedio 31. (R)-(1-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-2-il)metanona 2,2,2-trifluoroacetato Una solución de (R)-terc-butil 1-(4-fluorofenil)-4a-(tiazol-2-carbonil)-4a,5,7,8-tetrahidro-lH-pirazolo[3,4—g]isoquinolina-6(4H)-carboxilato (1,0 g, 1,561 mmol) en 20% ácido trifluoroacético/diclorometano (100 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El solvente se eliminó en vacio luego el residuo crudo se convirtió en azeótropo dos veces con tolueno y dio trifluoroacetato de (R)-(1-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4—g]isoquinolin- a-il)(tiazol-2-il)metanona como un sólido de color naranja (0,584 g). LCMS (Método F, ES-API): RT 1,30 min, m+H = 381,0; 1H NMR (400 MHz, CDC13) : d 8,02 (1H, d, J = 2,7 Hz) , 7,78 (1H, d, J = 2,7 Hz ) , 7,48 ( 1H , s) , 7,46-7,41 (2H, m) , 7,24-7,16 (2H, m) , 6,57 ( 1H, s ) , 4,45 (1H, d, J = 12,5 Hz) , 3,86 (1H, d, J = 16,2 Hz ) , 3,74-3,65 (2H, m) , 3,34 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,12 (1H, br t, J = 10,6 Hz ) , 2,89 ( 1H, d, J = 16,2 Hz) , 2,82 (1H, d, J = 13,1 Hz ) , 2,62 ( 1H , d, J = 15,4 Hz) .
Compuesto intermedio 32. (R)-terc-butil 1-(4-fluorofenil)-4a-(2- (trimetilsilil)tiazole-4-carbonil)-4a,5,7,8-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolina-6(4H)-carboxilato Se agregó una solución de 4-bromo-2-(trimetilsilil)tiazol (304 ml, 1,784 iranol) en éter seco (2 mL) a una solución de butillitio (2,5 M en Hexanos) (731 ml, 1,828 mmol) en éter seco (1 mL) a -78 °C. La mezcla de la reacción se agitó a -78°C durante 30 minutos. Se agregó gota a gota una solución de (R)-6-terc-butil 4a-metil 1-(4-fluorofenil)-4a,5,7,8-tetrahidro-lH-pirazolo [3,4- g]isoquinolina-4a,6(4H)-dicarboxilato (250 mg, 0,585 mmol) en éter seco (5 mL) y la mezcla de la reacción se agitó durante 0,5 hora a -78°C luego se calentó lentamente a -50°C durante 2 horas. Se agregó agua (10 L) y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 mL). Los extractos orgáncios combinados se lavaron con salmuera (20 mL), se secaron sobre sulfato cíe magnesio, se filtraron y se concentraron en vacio y dio un aceite naranja oscuro. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (gradiente: 0-40% acetato de etilo en isohexano) que dio (R)- terc-butil 1- (4-fluorofenil)-4a- (2- (trimetilsilil)tiazol-4- carbonil) -4a,5,7,8-tetrahidro-1H-pirazolo [3,4-g]isoquinolina- 6(4H)-carboxilato como un sólido espumoso amarillo pálido (76 mg). LCMS (Método F, ES-API): RT 2,65 min, m+H = 553,3.
Compuesto_ intermedio_ 33._ (R)-metil_ 1-(4-fluorofenil)-6-((3- (trifluorometil)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H- pirazolo[3,4-g]isoquinolina-4a-carboxilato Una solución de (R)-6-terc-butil 4a-metil 1-(4-fluorofenil)-4a,5,7,8-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolina-4a,6(4H)-dicarboxilato (2,0 g, 4,68 mmol) en 20% de ácido trifluoroacético/diclorometano (50 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se eliminó en vacio, se convirtió en azeótropo tres veces con tolueno (20 mL), dio un aceite naranja oscuro. El aceite se disolvió en diclorometano (50 mL) y se agregó cloruro de 3-(trifluorometil)benzene-1-sulfonilo (0,900 mi, 5,61 mmol) y luego diisopropiletilamina (4,09 mi, 23,39 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos y luego el solvente se eliminó en vacio y dio un aceite naranja oscuro. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (gradiente: 0-45% de acetato de etilo en isohexano) que dio (R)-metil l-(4-fluorofenil)-6-((3-(trifluorometil)fenil)sulfonil)- 4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolina-4a-carboxilato (931 mg) como un sólido amarillo pálido. LCMS (Método F, ES-API): RT 2,62 min, m+H = 536,2.
Los siguientes compuestos intermedios 34-54 se prepararon en forma similar a partir del material de partida apropiado: Compuesto_ intermedio_ 34. (R)-metil 1-(4-fluorofenil)-6-(m-tolilsulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolina- 4a-carboxilato LCMS (Método F, ES-API): RT 2,52 min, m+H = 482,2 Compuesto intermedio 35. (R)-metil 1-(4-fluorofenil)-6-((3-metoxifenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolina-4a-carboxilato LCMS (Método F, ES-API): RT 2,44 min, m+H = 498 Compuesto intermedio 36 . (R) -metil 6- ( (3-fluoro-4-metilfenil) sulfonil) -1- (4-fluorofenil) -4 , 4a , 5 , 6 , 7 , 8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolina-4a-carboxilato LCMS (Método F, ES-API): RT 2,57 min, m+H = 500 0 Compuesto intermedio 37_. (R)-metil 1-(4-fluorofenil)-6- (fenilsulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolina- 4a-carboxilato LCMS (Método F, ES-API): RT 2,40 min, m+H = 468,2. 0 Compuesto intermedio 38. (R)-metil 6-((3-clorofenil)sulfonil)-1-(4- fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolina-4a- carboxilato LCMS (Método F, ES-API): RT 2,58 min, m+H - 502,2.
Compuesto intermedio 39. _ (R) -metil 1- (4-fluorofenil) -6-tosil-0 4 , 4a, 5 , 6, 7 , 8-hexahidro-1H-pirazolo [3 , 4-g] isoqumolina-4a-carboxilato LCMS (Método F, ES-API ) : RT 2 , 51 min, m+H = 482 0 Compuesto intermedio 40. (R)-metil 6-((4-fluoro-3- . (trifluorometil)fenil)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8- hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolina-4a-carboxilato .
Usando HCl (4M solution en dioxano) en lugar de ácido trifluoroacético/diclorometano. LCMS (Método F, ES-API): RT 2 , 66 min, m+H = 554.
Compuesto intermedio 41. (R)-metil 1-(4-fluorofenil)-6- ( (3, 4 ,5-trifluorofenil) sulfonil) -4 ,4a, 5, 6, 7 , 8-hexahidro-1H-pirazolo [3 , 4-g] isoqumolina-4a-carboxilato Usando HC1 (4M solución en dioxano) en lugar de ácido trifluoroacético/diclorometano. LCMS (Método F, ES-API): RT 2,59 min, m+H = 522,1.
Compuesto intermedio 42. (R)-metil 6- ( (3-fluoro-4- (rif luoromeil)fenil)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo [3 , 4-g] isocp inolina-4a-carboxilato Usando HCl (4M solución en dioxano) en lugar de ácido trifluoroacético/diclorometano. LCMS (Método F, ES-API): RT 2,88 min, m+H = 554,2.
Compuesto intermedio 43. (R)-metil 6-((l-etil-1H-pirazol-4-0 il)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4- g]isoguinolina-4a-carboxilato Usando HC1 (4M solución en dioxano) en lugar de ácido trifluoroacético/diclorometano. LCMS (Método F, ES-API): RT 2,38 min, m+H = 486,2. 0 Compuesto intermedio 44. (R)-metil 6-((3,4-diclorofenil)sulfonil)-1- (4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolina- 4a-carboxilato Usando HCl (4M solución en dioxano) en lugar de ácido trifluoroacético/diclorometano. LCMS (Método F, ES-API): RT 2,71 min, m+H = 536. 0 Compuesto intermedio 45. (R)-metil 1- (piridin-3-il)-6-((3- (trifluorometil)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H- pirazolo[3,4-g]isoquinolina-4a-carboxilato Usando HC1 (4M solución en dioxano) en lugar de ácido trifluoroacético/diclorometano. LCMS (Método F, ES-API): RT 2,24 rain, m+H = 519.
Compuesto intermedio 46. (R)-metil 6-((3,4-diclorofenil)sulfonil)-1- fenil-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolina-4a- carboxilato Usando HCl (4M solución en dioxano) en lugar de ácido trifluoroacético/diclorometano. LCMS (Método F, ES-API): RT 2,68 min, m+H = 519.
Compuesto intermedio 47. (R)-metil 6-((3,4-difluorofenil)sulfonil)-1- (4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolina-4a-carboxilato Usando HC1 (4M solución en dioxano) en lugar de ácido trifluoroacético/diclorometano. LCMS (Método F, ES-API): RT 2,48 min, m+H = 504.
Compuesto intermedio 48. (R)-metil 6-((3,4-diclorofenil)sulfonil)-1- (3,4-difluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolina-4a-carboxilato Usando HCl (4M solución en dioxano) en lugar de ácido trifluoroacético/diclorometano. LCMS (Método F, ES-API): RT 2,78 min, m+H = 555. 0 Compuesto intermedio 49_. (R)-metil 6-((4-cloro-3- fluorofenil)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H- pirazolo[3,4-g]isoquinolina-4a-carboxilato Usando HC1 (4M solución en dioxano) en lugar de ácido trifluoroacético/diclorometano. LCMS (Método F, ES-API): RT 2,59 min, m+H = 520,0.
Compuesto intermedio 50. (R)-metil 1-(4-fluorofenil)-6-((1-metil-lH- pirazol-3-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4- g]isoquinolina-4a-carboxilato Usando HCl (4M solución en dioxano) en lugar de ácido trifluoroacético/diclorometano. LCMS (Método F, ES-API): RT 2,00 min, m+H = 472,0.
Compuesto intermedio 51. (R)-metil 1-(4-fluorofenil)-6-((1-metil-1H- pirazol-4-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4- g]isoquinolina-4a-carboxilato Usando HC1 (4M solución en dioxano) en lugar de ácido trifluoroacético/diclorometano. LCMS (Método F, ES-API): RT 1,99 min, m+H = 472. 0 Compuesto intermedio 52. (R)-metil 6-((1,3-dimetil-lH-pirazol-5- il)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4- g]isoquinolina-4a-carboxilato Usando HCl (4M solución en dioxano) en lugar de ácido trifluoroacético/diclorometano . LCMS (Método F, ES-API): RT 2,23 min, m+H = 486,2.
Compuesto intermedio 53. (R)-metil 1-(4-fluorofenil)-6-((1-metil-1H- pirazol-5-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4- g]isoquinolina-4a-carboxilato Usando HC1 (4M solución en dioxano) en lugar de ácido trifluoroacético/diclorometano. LCMS (Método F, ES-API): RT 2,15 min, m+H = 472,2. 0 Compuesto_ intermedio 54. (R)-metil 6-((l-etil-lH-pirazol-5- il)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4- g]isoquinolina-4a-carboxilato Usando HCl (4M solución en dioxano) en lugar de ácido trifluoroacético/diclorometano. LCMS (Método F, ES-DRI): RT 2.26 min, m+H = 486,1.
Compuesto intermedio 55. (R)-terc-butil 1-(4-fluorofenil)-4a-(tiazol-0 5-carbonil)-4a,5,7,8-tetrahi.dro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolina-6(4H)- carboxilato 5 2- (Trimetilsilil)tiazol (285 ml, 1,784 mmol) en éter seco (2 mL) se agregó a butillitio (2,5 M en Hexanos) (731 ml, 1,828 mmol) en éter seco (1 mL) a -78°C. La mezcla de la reacción se agitó a -78 °C durante 30 minutos. Se agregó gota a gota una solución de (R)-6-terc-butil 4a-metil 1-(4-fluorofenil)-4a,5,7,8-tetrahidro- lH-pirazolo [3,4-g]isoquinolina-4a,6(4H)-dicarboxilato (250 mg, 0,585 mmol) en éter seco (6 mL) y la mezcla de la reacción se agitó durante 0,5 hora a -78 °C. Se agregó agua (10 mL) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron en vacio y dieron un sólido naranja. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (gradiente: 0-40% de acetato de etilo en isohexano) que dio (R)- terc-butil 1-(4-fluorofenil)-4a-(2-(trimetilsilil)tiazol-5-carbonil)-4a,5,7,8-tetrahidro-1H-pyrazolo[3,4-g]isoquinolina-6(4H)-carboxilato (88mg) como un sólido amarillo. LCMS (Método F, ES-API): RT 2,38 min, m+H = 481,2.
Compuesto intermedio 56. (R)-(l-(4-fluorofenil)-6-(m-tolilsulfonil)- 4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)metanol Se agregó lentamente superhidruro (1M solución en tetrahiudrofurano, 43,2 mi, 43,2 mmol) a una solución de (R)-metil 1-(4-fluorofenil)-6-(m-tolilsulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolina-4a-carboxilato (5,2 g, 10,80 mmol) en tetrahidrofurano (100 mL) a 0°C y se agitó durante 2 horas. La reacción se enfrió con una solución de cloruro de amonio (acuosa, 100 mL) y acetato de etilo (100 mL). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera (100 mL), se secó (sulfato de sodio) y el solvente se eliminó y dio un aceite amarillo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (gradiente: 0-80% acetato de etilo en isohexano) que dio (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-(m-tolilsulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)metanol (4,45 g) como un sólido blanco. LCMS (Método F, ES-API): RT 2,36 min, m+H = 454.
El siguiente compuesto intermedio 57 se preparó en forma similar a partir de los materiales de partida apropiados: Compuesto intermedio 57. (R)-(6-((3,5-difluorofenil)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)metanol LCMS (Método F, ES-API): RT 2,40 min, m+H = 476,2.
Compuesto intermedio 58. (R)-1-(4-luorofenil)-6-(m-tolilsulfonil)- 4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinoline-4a-carbaldehido (R)-(1-(4-Fluorofenil)-6-(m-tolilsulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)methanol (3,5 g, 7,72 mmol) se disolvió en diclorometano (80 mL) y se agregó Peryodinano de Dess-Martin (5,24 g, 12,35 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se agregó una solución saturada de carbonato de hidrógeno de sodio (acuosa, 50 mL) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Las fases se separaron y el solvente se eliminó y dio un sólido amarillo pálido. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (gradiente: 0-80% acetato de etilo en isohexano) que dio (R)-1-(4-fluorofenil)-6-(m-tolilsulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolina-4a-carbaldehído (2,9 g) como un sólido amarillo muy pálido. LCMS (Método F, ES-API): RT 2,46 min, m+H = 452.
Los siguientes compuestos intermedios 59-61 se prepararon en forma similar a partir del material de partida apropiado.
Compuesto intermedio 59. (R)-6-((3,5-difluorofenil)sulfonil)-1-(4- fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolina-4a- carbaldehido LCMS (Método F, ES-API): RT 2,54 min, m+H = 474,2. 0 Compuesto intermedio 60. (R)-1-(4-fluorofenil)-6-((3,4,5- trifluorofenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4- g]isoquinolina-4a-carbaldehído LCMS (Método F, ES-API): RT 2,85 min, m+H+CH3OH (muestra preparada en CH3OH que da metanol hemiacetal) 524,2.
Compuesto intermedio 61. (R)-terc-butil 1-(4-fluorofenil)-4a-(1-metil- lH-pirazol-4-carbonil)-4a,5,7,8-tetrahidro-lH-pirazolo[3,4- g]isoquinolina-6(4H)-carboxilato LCMS (Método F, ES-API): RT 2,24 min, m+H = 478,2 Compuesto intermedio 62. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-(m-tolilsulfonil)- 4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(pirimidin- 2-il)-(R/S)-metanol A una solución agitada de 2-(tributilstanil)pirimidina (428 ml, 1,351 mmol) en tetrahidrofurano seco (5 mL) se agregó butillitio (2,5 M en hexanos) (554 ml, 1,384 mmol) a -78 °C. La mezcla de la reacción se agitó a -78 °C durante 1,5 horas. Se agregó gota a gota una solución de (R)-1-(4-fluorofenil)-6-(m-tolilsulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4— g]isoquinolina-4a-carbaldehído (200 mg, 0,443 mmol) en tetrahidrofurano seco (5 mL) y la mezcla de la reacción se agitó durante 1,5 horas a -78 °C. Se agregó agua (25 mL) y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron en vacio. El residuo se repartió entre acetonitrilo (20 mL) y hexanos (15 mL). La capa de hexano se descartó. La capa de acetonitrilo en vacio y dio un aceite naranja pálido. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (gradiente: 0-100% de acetato de etilo en isohexano) que dio (R)-(l-(4-fluorofenil)-6-(m-tolilsulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4—g]isoquinolin-4a-il)(pirimídin-2-il)metanol (75 mg) como un aceite incoloro. LCMS (Método F, ES-API): RT 2,27 min, m+H = 532,2.
Compuesto intermedio 63.2-(benciltio)-6-(trifluorometil)piridina A una suspensión de hidruro de sodio (0,170 g, 4,24 mol) en tetrahidrofurano (10 mL) se agregó gota a gota fenilmetanotiol (0,338 mi, 2,88 mmol) a 0°C. La mezcla de la reacción se agitó a 0°C durante 15 minutos luego se agregó gota a gota 2-fluoro-6-(trifluorometil)piridina (0,365 mi, 3,03 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos. Se agregó methanol (1 mL) cuidadosamente y la mezcla de la reacción se agitó a 0°C durante otros 10 minutos luego se agregaron agua (5 mL) y diclorometano (10 mL). La capa orgánica se recuperó usando un cartucho de separador de fases luego se concentró en vacio y dio 2-(benciltio)-6- (trifluorometil)piridina (538 mg) como un aceite incolor. LCMS (Método F, ES-API): RT 2,80 min, m+H = 270,1.
Compuesto intermedio 64. Cloruro de 6-(trifluorometil)piridina-2-sulfonil A una suspensión de 2-(benciltio)-6-(trifluorometil)piridina (580 mg, 2,154 mmol) en ácido acético (8 mL) y agua (4 mL) se agregó N-clorosuccinamida (1438 mg, 10,77 mmol) y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó agua (10 mL) y la mezcla se extrajo con diclorometano (2 x 10 mL). La capa orgánica se lavó con una solución de carbonato de hidrógeno de sodio acuoso saturado (10 mL) y salmuera saturada (10 mL), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró en vacio y dio cloruro de 6-(trifluorometil)piridina-2-sulfonilo (436 mg) como un aceite incoloro. LCMS (enfriando con morfolina; Método F, ES-API): RT 1,84 min, (m+H+morfolina-Cl) = 297,1.
Los siguientes compuestos intermedios 65-66 se prepararon en forma similar a partir de los materiales de partida apropiados: Compuesto intermedio 65. Cloruro de 2-(trifluorometil)piridina-4-sulfonilo LCMS (enfriando con morfolina; Método F, ES-API): RT 2,03 min (m+H+morfolina-Cl) = 297,1.
Compuesto intermedio 66. Cloruro de 4-(trifluorometil)piridina-2-sulfonilo LCMS (enfriando con morfolina; Método F, ES-API): RT 1,85 min, (m+H+morfolina-Cl) = 297,1.
Compuesto intermedio 67. Cloruro de 3-f luoro-4- (trifluorometil)benceno-1-sulfonilo 3-Fluoro-4- (trifluorometil)anilina (5 g, 27,9 mmol) se disolvió en acetonitrilo (10 mL). La solución se enfrió a 0°C y se trató con ácido tetrafluorobórico (48% de solución acuosa, 6,49 mi, 41,9 mmol) y terc-butil nitrilo (4,98 mi, 41,9 mmol). La mezcla de la reacción se mantuvo a 0°C durante 1 hora. Mientras tanto, una suspensión de cloruro de cobre (I) (4,15 g, 41,9 mmol) en acetonitrilo (40 mL) a 0°C se saturó con gas dióxido de azufre haciendo burbujear el gas a través de la suspensión agitando vigorosamente durante 30 minutos. Cuando la reacción de diazotización terminó después de 1 hora, esta solución se agregó gota a gota a la suspensión de cloruro de cobre (I), que provocó la evolución vigorosa del gas. La mezcla de la reacción luego se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora, después de cuyo tiempo se vertió en 100 mL de una suspensión de hielo/agua. Se agregó éter de dietilo (150 mL), que provocó que se formara un precipitado, que se eliminó mediante filtración. El filtrado se lavó con agua (100 mL) y salmuera (100 mL), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró en vacio y dio cloruro de 3-fluoro-4-(trifluorometil)benceno-1-sulfonilo (6,62 g) como un aceite naranja. LCMS (enfriando con morfolina; Método F, ES-API): RT 2,25 min, (m+H+morfolina-Cl) = 314,1- Compuesto intermedio 68. (R,Z)-2-terc-butil 8a-metil 7- (hidroximetileno)-6-oxo-3,4,6,7,8,8a-hexahidroisoquinolina-2,8a(1H)-dicarboxilato Se agregó litio hexametildisilazida (12,93 mi, 12,93 mmol) a éter de dietilo (20 mL) a -78°C. Se agregó (R)-2-terc-butil 8a- etil 6-oxo-3, ,6,7,8,8a-hexahidroisoquinolina-2,8a(1H)-dicarboxilato (W02005087769) (1,0 g, 3,23 mmol) en éter (5 mL) y luego se agregó formato de 2,2,2-trifluoroetilo (2,51 mi, 25,9 mmol) después de 20 minutos. La reacción se agitó a -78°C durante 2 horas y luego se dejó que se calentara lentamente a temperatura ambiente. Se agregó 1M ácido clorhidrido (8 mL), luego agua (10 mL) y acetato de etilo (lOmL). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (sulfato de magnesio) y se eliminó el solvente y dio (R,Z)-2-terc-butil 8a-metil 7-(hidroximetileno)-6-oxo-3,4,6,7,8,8a-hexahidroisoquinolina-2,8a(1H)-dicarboxilato (1,09 g) como un aceite amarillo. LCMS (Método F, ES-API): RT 1,99 min, m-H = 336.
Compuesto intermedio 69. (R)-6-terc-butil 4a-metil l-fenil-4a,5,7,8-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolina-4a,6(4H)-dicarboxilato (R,Z)-2-tert-butil 8a-metil 7- (hidroximetileno)-6-oxo- 3,4,6,7,8,8a-hexahidroisoquinolina-2,8a(1H)-dicarboxilato (1,09 g, 3,23 mmol) se suspendión en ácido acético (20 mL) y se agregaron trihidrato de acetato de sodio (0,265 g, 3,23 mmol) y fenilhidrazina (0,318 mi, 3,23 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se agregaron agua (20 mL) y diclorometano (20 mL) y las fases se separaron a través de un separador de fases. El solvente se eliminó y dio un aceite naranja. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (gradiente: 0-50% acetato de etilo en isohexano) que da (R)-6-terc-butil 4a-metil l-fenil-4a,5,7,8-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolina-4a,6 (H)-dicarboxilato (694 mg) como un sólido blanco. LCMS (Método F, ES-API): RT 2,48 min, m+H = 410.
Los siguientes compuestos intermedios 70-73 se prepararon en forma similar a partir de los materiales de partida apropiados: Compuesto intermedio 70, (R)-6-terc-butil 4a-metil 1-(piridin-3-il)- 4a,5,7,8-terahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolina-4a,6(4H)-dicarboxilato .
LCMS (Metodo F, ES-API) : RT 2,03 min, m+H = 411 Compuesto intermedio 71. (R)-6-terc-butil 4a-metil 1-(3,4- difluorofenil)-4a,5,7,8-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolina- 4a,6(4H)-dicarboxilato 5 LCMS (Método F, ES-API) : RT 2,58 ruin, m+H = 446.
Compuesto intermedio 72. (R)-6-terc-butil 4a-metil 1-(4-clorofenil)- 4a,5,7,8-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolina-4a,6(4H)-0 dicarboxilato LCMS (Metodo F, ES-API ) : RT 2 , 65 ruin, m+H = 444 , 2 Compuesto intermedio 73. (R)-6-terc-butil 4a-metil 1- (4- (trifluorometil)fenil)-4a,5,7,8-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolina-4a,6(4H)-dicarboxilato LCMS (Método F, ES-API ) : RT 2 , 76 min, m+H = 478 .
Compuesto intermedio 74. 4- (benciltio) -2- (trifluorometil) piridina 4-Cloro-2-(trifluorometil)piridina (141 ml, 1,102 mmol), 1,8-diazabiciclo(5.4.0]undec-7-eno (DBU) (199 ml, 1,322 mmol) y fenilmetanotiol (129 m?, 1,102 mmol) se disolvieron en dimetilformamida seca (2 mL). La mezcla de la reacción se calentó a 100°C en un horno de microondas durante 30 minutos, luego se repartió entre éter (25 mL) y agua (25 mL). La capa acuosa se extrajo con éter (2 x 25 mL) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron en vacio y dieron un aceite amarillo pálido. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (gradiente: 0-30% de acetato de etilo en isohexano) que dio 4-(benciltio)-2-(trifluorometil)piridina (224 mg) como un aceite incoloro. LCMS (Método F, ES-API): RT 2,79 min, m+H = 270,1.
Compuesto Intermedio 75. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((3,4,5-trifluorofenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)metanol A una solución de (R)-metil 1-(4-fluorofenil)-6-((3,4,5-trifluorofenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolina-4a-carboxilato (1,0 g, 1,918 mmol) en diclorometano anhidro (30 mL) a -78 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó gota a gota hidruro de diisobutil aluminio (DIBAL-H) (1 M en Heptano) (7,67 mi, 7,67 mmol) durante 10 minutos. La mezcla de la reacción se agitó a -78°C durante 1 hora. Luego se agregó agua (10 mL) y la mezcla de la reacción se agitó a -78°C durante 5 minutos, luego se calentó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La solución se repartió entre acetato de etilo (150 mL) y sal de Rochelle (150 mL). La capa orgánica se lavó con sal de Rochelle (150 mL), salmuera (100 ^ mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró en vacio y dio un sólido blancuzco. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (gradiente: 0-90% de acetato de etilo en isohexano) que dio (R)-(1-(4-fluorofenil)-6- ((3,4,5-trifluorofenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H- pirazolo [3,4-g]isoquinolín-4a-il)metanol (680 mg) como un sólido blanco. LCMS (Método F, ES-API): RT 2,58 min, m+H = 494,2.
Compuesto intermedio 76. 2- (benciltio) -4- (trifluorometil)piridina 15 A una solución de fenilmetanotiol (356 ml, 3,03 mmol) y 2- fluoro-4- (trifluorometil)piridina (369 ml, 3,03 mmol) en dimetilformamida (5 mL) se agregó carbonato de potasio (628 mg, 4,54 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a 60°C durante 2 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente, se agregó agua (10 mL) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución de carbonato de hidrógeno de sodio acuoso saturado (20 mL), salmuera (20 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron en vacío y dieron un aceite amarillo pálido. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (gradiente: 6-20% de acetato de etilo en isohexano) que dio 2-(benciltio)-4-(trifluorometil)piridina (510 mg) como un aceite incoloro. LCMS (Método F, ES-DRI): RT 3,04 min, m+H = 270,1.
Compuesto intermedio 77.4-bromo-2-(pirrolidin-1-il)pridina 2,4-Dibromopiridina (1,0 g, 4,22 mmol) se disolvió en etanol (40 mL) y se agregó pirrolidina (1,733 mi, 21,11 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a 70°C durante 20 horas. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se eliminó en vacío y dio un sólido amarillo pálido. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (gradiente: 0-80% de acetato de etilo en isohexano) que dio 2-bromo-4- (pirrolidin-l-il)piridina (460 mg) como un sólido blanco y 4-bromo-2-(pirrolidin-l-il)piridina (260 mg) como un sólido blanco. LCMS (Método F, ES-API): RT 0,79 min, m+H = 227,1/229,1.
Compueso_ intermedio_ 78_ (R)-(1-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoqumolin-4a-il)(4-(trifluorometil)piridin-2-il)metanona (R)-terc-butil 1-(4-fluorofenil)-4a-(4- (trifluorometil)picolinoil)-4a,5,7,8-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4- g]isoquinolina-6 (4H)-carboxilato (2 g, 2,65 mmol) se disolvió en una solución de HCl en dioxano (4M) (13,27 mi, 53,1 mmol) y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. El solvente se eliminó en vacio y dio una goma naranja. Esto se trató con una mezcla de 10% de metanol (que contenia 1% de amoníaco) / diclorometano hasta la disolución completa de la goma, luego el solvente se eliminó en vacio y dio un sólido naranja. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (gradiente: 0-10% de metanol (que contiene 1% de amoníaco) en diclorometano) que dio (R)-(l-(4- fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4- g]isoquinolin-4a-il) (4-(trifluorometil)piridin-2-il)metanona 0 (810 mg) como un sólido naranja pálido. LCMS (Método F, ES-API): RT 1,41 min, m+H = 443,2.
Compuesto intermedio 79, Sal de amonio del ácido l-metil-6-oxo-l,6- dihidropiridina-3-sulfónico Se agregó ácido clorosulfónico (2 mi, 30,1 mmol) was added cuidadosamente gota a gota con una pipeta durante 5 minutos a 1- metilpiridin-2 (1H)-ona pura agitada (8,09 mi, 82 mmol) y la solución viscosa resultante se agitó a 50°C durante 40 horas. La mezcla de la reacción solidificada enfriada luego se agregó cuidadosamente a agua (100 mi), gue dio una solución marrón 0 transparente. Esta solución se concentró en vacío a 40 mL, luego se hizo básica con una solución de amoníaco concentrada y se lavó con diclorometano (6x100 mi). La fase acuosa luego se evaporó y dio una suspensión marrón que se trituró en metanol y se filtró. El filtrado se evaporó y dio sal de amonio del ácido 5 l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridina-3-sulfónico (3 g) como un sólido marrón. LCMS (Método F, ES-API): RT 0,46 min, -H = 188,0.
Compuesto intermedio 80. (R)-metil 6-((3,5-difluoro-4-0 metoxifenil) sulfonil) -1- (4-fluorofenil) -4 , 4a, 5 , 6 ,7 , 8-hexahidro-1H- pirazolo [3 , 4-g] isoquinolina-4a-carboxilato A una solución de (R)-metil 1-(4-fluorofenil)-6-((3,4,5- trifluorofenil )sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4- g]isoquinolina-4a-carboxilato (150 mg, 0,288 mmol) en sulfóxido de dimetilo (4 mL) se agregó gota a gota metóxido de sodio (25% en metanol) (65,8 ml, 0,288 mmol). La mezcla de la reacción se 0 agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, luego se la dejó en reposo a temperatura ambiente toda la noche. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (gradiente: 0-50% de acetato de etilo en isohexano) que dio (R)-metil 6-((3,5-difluoro-4-metoxifenil)sulfonil)-1-(4-5 fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4- g]isoquinolina-4a-carboxilato (150 mg) como un sólido amarillo pálido. LCMS (Método F, ES-API): RT 2,51 min, m+H = 534,2.
Compuesto intermedio 81. (R)-terc-butil 1-(4-fluorofenil)-4a-(R/S)-0 (hidroxi(l-metil-lH-pirazol-4-il)metil)-4a,5,7,8-tetrahidro-lH- pirazolo[3,4-g]isoquinolina-6(4H)-carboxilato A una solución de n-butil litio (2,5 M en Hexanos) (312 ml, 0,780 mmol) en tetrahidrofurano (2 mL) se agregó 4-yodo-1-metil-1H-pirazol (157 mg, 0,755 mmol) en tetrahidrofurano (1 mL) a -78°C. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 1 hora, luego se agregó una solución de (R)-terc-butil 1—(4— fluorofenil)-4a-formil-4a,5,7,8-tetrahidro-lH-pirazolo(3,4— g]isoquinolina-6 (4H)-carboxilato (100 mg, 0,252 mmol) en tetrahidrofurano (1 mL) gota a gota a la mezcla de la reacción. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 30 minutos. Se agregaron agua (6 mL) y diclorometano (8 mL) y las fases se separaron usando un cartucho separador de fases. El solvente se eliminó en vacio y dio un aceite naranja.
Se hizo una segunda reacción con el agregado inverso de n-butil litio. A una solución de 4-yodo-l-metil-lH-pirazol (157 mg, 0,755 mmol) en tetrahidrofurano (2 mL) se agregó n-butil litio (2,5 M en Hexanos) (312 ml, 0,780 mmol) a -78 °C. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 1 hora, luego se agregó una solución de (R)-terc-butil 1-(4-fluorofenil)-4a-formil-4a,5,7,8-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4—g]isoquinolina-6(4H)-carboxilato (100 mg, 0,252 mmol) en tetrahidrofurano (1 mL) gota a gota a la mezcla de la reacción. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 30 minutos. Se agregaron agua (6 mL) y diclorometano (8 mL) y las fases se separaron usando un cartucho separador de fases. El solvente se eliminó en vacio y dio un aceite naranja, con una composición similar al producto de la reacción previa de acuerdo con el análisis de LC/MS.
Ambos productos de la reacción se combinaron y se purificaron mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (gradiente: 0-100% de acetato de etilo en isohexano) que dio (R)-terc-butil l-(4-fluorofenil)-4a-(hidroxi(1-metil-lH-pirazol-4—i1)metil)-4a,5,7,8-tetrahidro-lH-pirazolo[3,4—g]isoquinolina- 6(4H)-carboxilato (41 mg) como una goma naranja pálida. LCMS (Método F, ES-API): RT 2,21 min, m+H = 480,2.
Compuesto intermedio 82. ((R)-terc-butil 1-(4-fluorofeni.l)-4a-(4- (trifluorometil)picolinoil)-4a,5,7,8-tetrahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolina-6(4H)-carboxilato)) Se agregó una solución de 2-bromo-4-(trifluorometil)piridina (2,344 mi, 18,95 mmol) en éter seco (15 mL) gota a gota durante 15 minutos a una solución de cloruro de isopropilmagnesio (2M, 9,47 mi, 18,95 mmol) en éter seco (30 mL) a 0°C, durante cuyo tiempo la solución se oscureció a un color marrón. Después de agitar a 0°C durante otros 45 minutos, se agregó una solución de (R)-6-terc-butil 4a~metil 1-(4-fluorofenil)-4a,5,7,8-tetrahidro-1H-pirazolo [3,4—g]isoquinolina-4a,6(4H)-dicarboxilato (2,7 g, 6,32 mmol) en éter seco:tetrahidrofurano (4:1, 30 mL total) gota a gota durante 20 minutos a 0°C. La solución de color oscuro resultante se agitó a 0°C durante 20 minutos, luego se agitó a temperatura ambiente durante otras 2 horas. La mezcla de la reacción se diluyó con hielo/agua (20 mL), se hizo ácida con 1M HCl y se extrajo con acetato de etilo (100 mL). La fase orgánica se lavó secuencialmente con agua (50 mL), solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturado (50 mL) y salmuera (30 mL), se secó (sulfato de magnesio), se filtró y se evaporó en vacio y dio una goma marrón. Esto se disolvió en acetonitrilo (50 mL), 1¾6 se agregó 1M HCl (10 mL) y la solución se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se agregó acetato de etilo (150 mL) y la fase orgánica se lavó secuencialmente con salmuera (30 mL), carbonato de hidrógeno de sodio acuoso saturado (50 mL) y también salmuera (30 mL). La fase orgánica luego se secó (sulfato de magnesio), se filtró y se evaporó en vacio.
La goma marrón residual se purificó dos veces mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (gradiente: 0-10% acetato de etilo en diclorometano y 0-30% de acetato de etilo en isohexano) que dio (R)-terc-butil 1- (4-fluorofenil)-4a-(4-(trifluorometil)picolinoi1)-4a,5,7,8-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolina-6(4H)-carboxilato (2,65 g) como una espuma marrón clara. LCMS (Método F, ES-API): RT 2,91 min, +H = 543.
Compuesto intermedio 83. ((R)-terc-butil 1-(4-fluorofenil)-4a-(tiazol- 4-carbonil)-4a,5,7,8-tetrahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolina-6(4H)-carboxilato) Una suspensión de cloruro de isopropilmagnesio (2M en tetrahidrofurano 1,755 mi, 3,51 mmol) en éter seco (4,5 mL) a 0°C se trató gota a gota con una solución de 4-bromo-2-(trimetilsilil)tiazol (0,829 g, 3,51 mmol) en éter seco (2,5 mL) y la suspensión resultante se agitó a 0°C durante 1 hora. La suspensión luego se trató gota a gota con una solución de (R)-6-terc-butil 4a-metil 1-(4-fluorofenil)-4a,5,7,8-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolina-4a,6(H )-dicarboxialto (0,5 g, 1,17 mmol) en éter seco:tetrahidrofurano (4:1, 5 mL volumen total) y la suspensión resultante se aigtó a 0°C durante 15 minutos. La mezcla de la reacción luego se dejó calentar a temperatura ambiente y la solución se agitó durante otras 3 horas. La mezcla de la reacción se enfrió a 0°C y se agregó hielo/agua (50 mL) gota a gota. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 L) y se secaron sobre sulfato de magnesio. El solvente se eliminó y dio un aceite naranja. Esto se disolvió en acetonitrilo (12 mL) y se trató gota a gota con 1M HCl acuoso (1171 ml, 1,171 mmol) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 hora. La reacción se diluyó con acetato de etilo (150 mL) y se lavó secuencialmente con salmuera (50 mL), solución de carbonato de hidrógeno de sodio acuoso saturado (50 mL) y también salmuera (50 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se eliminó. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (gradiente: 5-95% acetato de etilo en isohexano) que dio (R)-terc-butil 1-(4-fluorofenil)-4a-(tiazol- 4-carbonil)-4a,5,7,8-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4—g]isoquinolina- 6 (4H)-carboxilato (238 mg) como una goma amarilla pálida. LCMS (Método F, ES-API): RT 2,55 min, m+H = 481,2. 5 Compuesto intermedio 84.4-(benciltio)-1H-1,2,3-triazol ]_Q Se agregó bromuro de bencilo (11,79 mi, 99 mmol) gota a gota a una solución de 1H-1,2,3-triazol-5-tiolato de sodio (12,2 g, 99 mmol) en etanol (100 mL) a 0°C. La mezcla de la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 20 minutos. La mezcla de la reacción se diluyó con acetato de etilo (100 mL) 15 y se lavó con agua (100 mL), salmuera (100 mL) y se secó (sulfato de sodio). El solvente se eliminó y dio 4-(benciltio)- 1H-1,2 ,3-triazol (16,9 g) como un sólido blanco. LCMS (Método F, ES-API): RT 1,66 min, m+H = 191,9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 9,72 (1H, v br s), 7,47 (1H, s), 7,30-7,21 (5H, m), 4,12 (2H, s) . 20 Compuestos intermedios 85. Triazol metilado Se agregó gota a gota yodometano (2,409 mi, 38,7 m ol) a una mezcla de 4-(benciltio)-1H-1,2,3-triazol (3,7 g, 19,35 mmol) y carbonato de potasio (5,88 g, 42,6 mmol) en N,N-dimetilformamida (40 mL) a 0°C. La reacción luego se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora, se agregaron agua (40 mL) y acetato de etilo (40 mL) y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con agua (2 x 40 mL), salmuera (40 mL), se secó (sulfato de sodio) y el solvente se eliminó y dio un aceite amarillo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (gradiente: 0-100% de acetato de etilo en isohexano) que dio tres fracciones: Fracción 1 (1,61 g) como un aceite incoloro. LCMS (Método F, ES- API): RT 2,05 min, m+H = 206; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 7,68 (1H, s), 7,35 - 7,19 (5H, m), 4,18 (2H, s), 4,11 (3H, s).
Fracción 2 (816 mg) como un aceite amarillo. LCMS (Método F, ES- API): RT 1,79 min, m+H = 206; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 7,71 (1H, s), 7,36 - 7,23 (3H, m), 7,22 - 7,14 (2H, ), 4,09 (2H, s), 3,73 (3H, s).
Fracción 3 (883 mg) como un aceite pálido. LCMS (Método F, ES- API): RT 1,68 min, m+H = 206; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 8,02 (1H, s), 7,34 - 7,19 (5H, m), 4,12 (2H, s), 4,00 (3H, s).
Los siguientes compuestos intermedios 86-88 se prepararon en ^ forma simikalr a partir de los materiales de partida apropiados: Compuestos intermedios 86. Triazol etilado 0 Fracción 1: LCMS (Método F, ES-API): RT 2,24 min, m+H = 220; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 7,69 (1H, s), 7,32 - 7,21 (5H, m), 4,39 (2H, q, J 7,3 Hz), 4,18 (2H, s), 1,40 (3H, t, J 7,3 Fracción 2: LCMS (Método F, ES-API): RT 1,96 min, m+H 220 ; 1H NMR (400 Hz, DMS0-d6): d 7,74 (1H, s), 7,32 - 7,24 ( 3H, m) , 7,21 - 7,16 (2H, m), 4,13 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,12 ( 2H, S ) , 1,23 (3H, t, J = 7,3 Hz).
Fracción 3 : LCMS (Método F, ES-API): RT 1,85 min, m+H = 220; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 8,07 (1H, s), 7,31 7,19 (5H, m), 4,33 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,11 (2H, s), 1,38 (3H, t, J = 7,3 Hz) .
Compuestos intermedios 87. Triazol propilado 0 5 Fracción 1: LCMS (Método F, ES-API): RT 2,36 min, m+H 234,2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 7,69 (1H, s), 7,28-7,27 (4H, m), 7,25-7,20 (1H, m), 4,32 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4,18 (2H, s), 1,83 (2H, sext, J = 7,0 Hz), 0,78 (3H, t, J = 7,0 Hz).
Fracción 2: LCMS (Método F, ES-API): RT 2,08 min, m+H 234,2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 7,74 (1H, s), 7,38-7,12 (5H, m), 4,13 (2H, s), 4,06 (2H, t, J = 7,0 Hz), 1,66 (2H, sext, J = 7,0 Hz), 0,74 (3H, t, J = 7,0 Hz).
Fracción 3: LCMS (Método F, ES-API): RT 2,01 min, m+H = 234,2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 8,04 (1H, s), 7,29-7,19 (5H, m), 4,26 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4,10 (2H, s), 1,77 (2H, sext, J = 7,0 Hz), 0,78 (3H, t, J = 7,0 Hz).
Compuestos intermedios 88. Triazol isopropilado Fracción 1: LCMS (Método F, ES-API): RT 2,41 min, m+H 234; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 7,67 (1H, s), 7,31-7,21 (5H, m), 4,76 (1H, sept, J = 6,7 Hz), 4,17 (2H, s), 1,44 (6H, d, J = 6,7 Hz).
Fracción 2: LCMS (Método F, ES-API): RT 2,09 min, m+H = 234; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 7,77 (1H, s), 7,327,12 (5H, m), 4,60 (1H, sept, J = 6,7 Hz), 4,11 (2H, s), 1,29 (6H, d, J = 6,7 Hz).
Fracción 3: LCMS (Método F, ES-API): RT 1,99 min, m+H 234; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 8,10 (1H, s), 7,30-7,18 (5H, m), 4,76 (1H, sept, J = 6,7 Hz), 4,10 (2H, s), 1,43 (6H, d, J = 6,7 Hz).
Compuestos intermedios 89. Preparación de Cloruro de sulfonilo Se prepararon los cloruros de sulfonilo de las Fracciones 1, 2 y 3 a partir del compuesto intermedio 85 de acuerdo con las siguientes preparaciones: Preparación 1, Cloruro de Sulfonilo de la Fracción 1 del Compuesto Intermedio 85: Se agregó N-clorosuccinimida (3,38 g, 25,3 mmol) a una solución de la Fracción I del Compuesto Intermedio 85 (1,3 g, 6,33 mmol) en ácido acético (32 mL) y agua 0 (16 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó agua (40 mL) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (40 mL). La fase orgánica se lavó con una solución de carbonato de hidrógeno de sodio acuoso saturado (40 mL), salmuera (40 mL), se secó (sulfato de magnesio) y el solvente se eliminó y dio la ^ Preparación 1 (1,35 g) como un aceite pálido. LCMS (Método F, ES-API; enfriando en morfolina): RT 1,09 min, m+morfolina-Cl = 233,1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,11 (1H, s), 4,36 (3H, s).
Preparación 2, Cloruro de sulfonilo de la Fracción 2 del 0 compuesto intermedio 85: Se hizo burbujear gas de cloro a través de una solución de la Fracción 2 del Compuesto intermedio 85 (200 mg, 0,974 mmol) en diclorometano (15 mL) y agua (3 mL) durante 2 minutos a 0°C luego la mezcla de la reacción se agitó a 0°C durante otros 5 minutos. Se agregó agua (10 mL) y la mezcla se extrajo con diclorometano (10 mL). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró en vacio y dio la Preparación 2 (317 mg) como un aceite incoloro.
LCMS (Método F, ES-API; enfriando en morfolina): RT 1,17 in, m+morfolina-C1 = 233,1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,27 (1H, s), 4,40 (3H, s).
Preparación 3, Cloruro de sulfonilo de la Fracción 3 del Compuesto intermedio 85: Se agregó N-clorosuccinimida (2,60 g, 19,49 mmol) a una solución de la Fracción 3 del Compuesto Intermedio 85 (1,0 g, 4,87 mmol) en ácido acético (26 mL) y agua (13 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó agua (40 mL) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (40 mL). La fase orgánica se lavó con una solución de carbonato de hidrógeno de sodio acuoso saturado (3 x 40 mL), salmuera (40 mL), se secó (sulfato de magnesio) y el solvente se eliminó y dio la Preparación 3 (810 mg) como un aceite incoloro. LCMS (Método F, ES-API; enfriando en morfolina): RT 0,86 min, m+morfolina-C1 = 233,1; 1H NMR (400 MHz, CDC13): d 8,22 (1H, s), 4,25 (3H, s).
Los siguientes compuestos intermedios 90-92 se prepararon en forma similar a partir de los materiales de partida apropiados: Compuestos Intermedios 90 Preparación de cloruro de sulfonilo 0 Preparación 1 Cloruro de sulfonilo de la Fracción 1 del Compuesto intermedio 861: LCMS (Método F, ES-API; enfriando en morfolina) : RT 1,37 min, m+morfolina-Cl = 247; 1H NMR (400 MHz, 5 CDCl3): d 8,11 (1H, s), 4,62 (2H, q, J = 7,4 Hz), 1,66 (3H, t, J = 7,4 Hz).
Preparación 2, Cloruro de sulfonilo de la Fracción 2 del Compuesto intermedio 86: LCMS (Método F, ES-API; enfriando en 0 morfolina) : RT 1,37 min, m+morfolina-Cl = 247; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 8,27 (1H, s), 4,75 (2H, q, J = 7,3 Hz), 1,70 (3H, t, J = 7,3 Hz).
Preparación 3, Cloruro de sulfonilo de la Fracción 3 del Compuesto Intermedio 86: LCMS (Método F, ES-API; enfriamiento en morfolinaj: RT 1,44 in, m+morfolina-Cl = 247; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,23 (1H, s), 4,56 (2H, q, J = 7,4 Hz), 1,67 (3?, t, J = 7,4 Hz).
Compuestos intermedios 91. Preparación de Cloruro de Sulfonilo Preparación 1, Cloruro de sulfonilo de la fracción 1 del compuesto intermedio 87: LCMS (Método F, ES-API; enfriamiento en orfolina): RT 1,62 min, m+morfolina-Cl = 261,2; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 8,11 (1H, s), 4,53 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,08 (2H, sext, J = 7,1 Hz), 0,98 (3H, t, J = 7,1 Hz).
Preparación 2, Cloruro de sulfonilo de la fracción 2 del compuesto intermedio 87: LCMS (Método F, ES-API; enfriamiento en morfolina): RT 1,58 min, m+morfolina-Cl = 261,1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,27 (1H, s), 4,68-4,64 (2H, m), 2,12 (2H, sext, J = 7,1 Hz), 1,05 (3H, t, J = 7,1 Hz).
Preparación 3, Cloruro de sulfonilo de la fracción 3 del compuesto intermedio 87: LCMS (Método F, ES-API; enfriamiento en morfolina): RT 1,38 min, m+morfolina-Cl = 261,2; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 8,21 (1H, s), 4,46 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,04 (2H, sext, J = 7,1 Hz), 1,02 (3H, t, J = 7,1 Hz).
Compuestos intermedios 92. Preparación de cloruro de sulfonilo Preparación 1, Cloruro de sulfonilo de la fracción 1 del compuesto intermedio 88: LCMS (Método F, ES-API; enfriamiento en morfolina): RT 1.64 min, m+morfolina-Cl = 261; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 7,62 (1H, s), 4,76 (1H, sept., J = 6,7 Hz), 1,46 (6H, d, J = 6,7 Hz).
Preparación 2, Cloruro de sulfonilo de la fracción 2 del Compuesto intermedio 88: LCMS (Método F, ES-API; enfriamiento en morfolina): RT 1,57 min, m+morfolina-Cl = 261; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 7,60 (1H, s), 5,25 (1H, sept., J = 6,7 Hz), 1,49 (6H, d, J = 6,7 Hz).
Preparación 3, Cloruro de sulfonilo de la fracción 3 del compuesto intermedio 3: LCMS (Método F, ES-API; enfriamiento en morfolina): RT 1,47 min, m+morfolina-Cl = 261; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,26 (1H, s), 4,95 (1H, sept., J = 6,7 Hz), 1,68 (6H, d, J = 6,7 Hz).
Compuesto intermedio 93. (R)-metil 1-(4-fluorofenil)-6-((1-propil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolina-4a-carboxilato Hecho mediante el método del compuesto intermedio 33, usando HCl (4M solución en dioxano) en lugar de ácido trifluoroacético/diclorometano. LCMS (Método F, ES-API): RT 2,22 min, m+H = 500.
Compuesto intermedio 94.
Hecho a partir de la preparación 1 del compuesto intermedio 89 mediante el Método del compuesto intermedio 33, usando HCl (4M solución en dioxano) en lugar de ácido trifluoroacético/diclorometano. LCMS (Método F, ES-API): RT 2,10 min, m+H = 473,1.
Compuesto intermedio 95. 0 5 0 Hecho a partir de la preparación 1 del compuesto intermedio 91 mediante el método del compuesto intermedio 33, usando HCl (4M solución en dioxano) en lugar de ácido trifluoroacético/diclorometano. LCMS (Método F, ES-API): RT 2,40 min, m+H = 501,2.
Ejemplo 1. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((4- (trifluorometil)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo [3 , 4-g] isoqumolin-4a-il) (piridin-2-il) metanona Una solución de (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((4- (trifluorometil)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo [3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)-(R/S)-metanol (3,1 g, 5,3 mmol) en diclorometano seco (25 mL) se trató con 1,1,1-triacetoxi-l,1-dihidro-l,2-benziodoxol-3(1H)-ona (3,2 g, 7,54 mmol; peryodinano de Dess-Martin) y la mezcla de la reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se enfrió y se trató con una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturado (125 mL) y luego con diclorometano (50 mL). La mezcla se agitó durante 10 minutos y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano adicional (x2) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio. Los sólidos se eliminaron mediante filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (gradiente: 20-30% de acetato de etilo en ciclohexano) que dio (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona como una espuma amarillo pálido (2,20 g). El producto se purificó nuevamente mediante HPLC de líquidos (columna de C-18 eluyendo con 80% de metanol acuoso) que dio (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il) metanona como un sólido blanco (1,10 g). LCMS (Método D, ESI): RT 5,61 min, m+H = 583,0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,62 (ddd, J = 4,8, 1,7, 1,0 Hz, 1 H); 7,85-7,86 (m, 1 H); 7,80-7,81 (m, 3 H); 7,70 (d, J = 8,3 Hz, 2 H); 7,44-7,45 (m, 3 H); 7,27 (s, 1 H); 7,16 (t, J = 8,5 Hz, 2 H); 6,49 (d, J = 2,2 Hz, 1 H); 5,56 (dd, J = 12,3, 2,1 Hz, 1 H); 4,26 (d, J = 16,9 Hz, 1 H); 3,86-3,89 (m, 1 H); 2,83-2,84 (m, 3 H); 2,54-2,56 (m, 2 H).
Preparación alternative del Ejemplo 1: (R)-terc-butil l-(4-fluorofenil)-4a-picolinoil-4a,5,7,8-tetrahidro-lH-pirazolo[3,4— g]isoquinolina-6 (4H)-carboxilato (109,5 g) se suspendió con agitación en 4 N solución de HCl/dioxano (250 mL) a 20-25°C.
Después de que terminó la desprotección (1,5 horas) la solución se concentró hasta secarse y dio 157,1 g de la sal de HCl correspondiente como un aceite ámbar. La sal se suspendió en diclorometano (1,5 L) y se agregó la base de Hunig (150 g, 1150 m ol). Cuando la suspensión se había hecho transparente, se agregó una solución de cloruro de 4- (trifluorometil)bencenosulfonilo (67,0 g, 275 mmol) en diclorometano (100 mL). La mezcla de la reacción se dejó agitar toda la noche a 20-25°C, luego se enfrió con agua (500 mL). La capa orgánica se lavó con 15% de solución de cloruro de sodio acuoso (300 mL) y luego se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (300 g) eluyendo con heptano/acetato de etilo (4:1 a 1:1), quedio (R)-(l-(4-fluorofenil)-6-((4- (trifluorometil)fenil)sulfonil)-4,a, 5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona (78 g) como un polvo amarillo pálido.
Los siguientes ejemplos se prepararon en forma similar a partir del compuesto intermedio apropiado: Ejemplo_ 1A._ (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((4- (trifluorometil)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H- pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(l-metiyl-lH-imidazol-2-il)metanona LCMS (método E), RT = 12,56 min (MH)+ 586,2; lH NMR (400 MHz, CDCI3): d 7,82 (d, J = 8,2 Hz, 2 H); 7,71 (d, J = 8,3 Hz, 2 H); 7,42-7,43 (m, 2 H); 7,31 (s, 1 H); 7,14-7,15 (m, 3 H); 6,97 (s, 1 H); 6,53 (d, J = 2,3 Hz, 1 H); 5,59 (dd, J = 12,5, 2,1 Hz, 1 H); 4,41 (d, J = 16,7 Hz, 1 H); 3,92-3,95 (m, 1 H); 3,83 (s, 3 H); 2,81-2,82 (m, 3 H); 2,57-2,59 (m, 2 H).
Ejemplo 3J3_. (R) - (1- (4-fluorofenil) -6- ( (4- (tri luorometil)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH- pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-3-il)metanona LCMS (Método D, ESI) : RT 5,17 min, m+H = 583,0; 1H NMR (400 MHz, CDC13) : d 8,91 (d, J = 2,2 Hz, 1 H) ; 8,71 (dd, J = 4,8, 1,7 Hz, 1 H); 8,01 (dt, J = 8,0, 2,0 Hz, 1 H); 7,94 (d, J = 8,2 Hz, 2 H); 7,82 (d, J = 8,3 Hz, 2 H); 7,41-7,42 (m, 3 H); 7,35 (dd, J = 8,0, 4,8 Hz, 1 H); 7,18 (t, J = 8,5 Hz, 2 H); 6,44 (s, 1 H); 4,60 (dd, J = 11,4, 1,9 Hz, 1 H); 3,89 (dd, J = 10,9, 4,9 Hz, 1 H); 3,38 (d, J = 17,5 Hz, 1 H); 2,80 (d, J = 17,6 Hz, 1 H); 2,55 (d, J = 11,4 Hz, 1 H); 2,48 (td, J = 11,5, 3,4 Hz, 1 H); 2,26- 2,29 (m, 2 H).
Ejemplo_ ICE_ () -(1-(4-fluorofenil)-6-((4- (trifluorometil)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoqumolin-4a-il)(tiazol-2-il)metanona LCMS (Método D, ESI): RT 5,50 min, m+H = 589,0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,00 (d, J = 3,1 Hz, 1 H); 7,83 (d, J = 8,2 Hz, 2 H); 7,68-7,69 (m, 3 H); 7,42-7,43 (m, 2 H); 7,29 (s, 1 H); 7,17 (t, J = 8,5 Hz, 2 H); 6,54 (d, J = 2,3 Hz, 1 H); 5,51 (dd, J = 12,5, 2,1 Hz, 1 H); 4,20 (d, J = 16,8 Hz, 1 H); 3,91-3,95 (m, 1 H); 2,85-2,86 (m, 3 H); 2,57-2,59 (m, 2 H).
Preparación alternative del Ejemplo lc: (R)-terc-butil l-(4-fluorofenil)-4a- (tiazol-2-carbonil)-4a,5,7,8-tetrahidro-lH- pirazolo [3,4-g]isoquinolina-b(4H)-carboxilato (76,1 g) se desprotegió usando 4 N solución de HCl/dioxano (400 mL) a 20-25°C. Después de que terminó la reacción (3 horas) la solución se concentró hasta secarse y proporcionó 91,4 g de la sal de HCl correspondiente como un aceite ámbar. La sal se suspendió en diclorometano (1,0 L) y se agregó 1a base de Hunig (85,0 g, 650 m ol). Cuando la suspensión se hizo transparente, se agregó una solución de 5- (trifluorometil)bencenosulfonilo (37,2 g, 152 mmol) en diclorometano (100 mL). La mezcla de la reacción se enfrió con agua (250 mL) y la capa orgánica se lavó con 15% de solución de cloruro de sodio acuosa (500 mL) luego se concentró. El producto crudo se purificó dos veces mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (300 g, luego 800 g), eluyendo con heptano/acetato de etilo (3:1), que dio (R)-(l-(4-fluorofenil)-6- ((4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-2-il)metanona (54,2 g) como un polvo amarillo pálido.
Ejemplo I?. (R)-(1-(4-fluorofeni.l)-6-((4- (trifluorometil)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H- pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2- il)metanona LCMS (Método D, ESI): RT 5,24 min, m+H = 588,0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 7,82-7,84 (m, 4 H); 7,40-7,41 (m, 2 H); 7,33 (s, 1 H); 7,17 0 (t, J = 8,5 Hz, 2 H); 6,58 (d, J = 2,4 Hz, 1 H); 5,27 (dd, J = 12,9, 2,1 Hz, 1 H); 4,14 (d, J = 16,8 Hz, 1 H); 3,97 (t, J = 7,9 Hz, 1 H); 2,85-2,87 (m, 2 H); 2,75 (d, J = 12,9 Hz, 1 H); 2,65 (s, 3 H); 2,56- 2,58 (m, 2 H).
Ejemplo 1E. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6 -((4- (trifluorometil)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H- pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(oxazol-4-il)metanona 0 LCMS (Método D, ESI): RT 5,32 min, m+H = 573,0; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 7,86 (d, J = 8,2 Hz, 2 H); 7,76-7,78 (m, 3 H); 7,41 (dd, J = 8,6, 4,8 Hz, 2 H); 7,35 (s, 1 H); 7,31 (s, 1 H); 7,17 (t, J = 8,4 Hz, 2 H); 6,54 (s, 1 H); 5,38 (d, J = 12,6 Hz, 1 H); 4,12 (d, J = 16,8 Hz, 1 H); 3,91-3,94 (m, 1 H); 2,82-2,84 (m, 3 H); 2,55-2,58 (m, 2 H).
Ejemplo 1F. (R)-(1-(4-fluorofenuil)-6-((4- (trifluorometil)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H- pirazolo [3,4-g]isoquinolin-4a-il)(oxazol-2-il)metanona LCMS (Método D, ESI): RT 5,35 min, m+H = 572,9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 7,86 (d, J = 8,2 Hz, 2 H); 7,77-7,78 (m, 3 H); 7,40- 7,41 (m, 2 H); 7,35 (d, J = 0,7 Hz, 1 H); 7,30 (s, 1 H); 7,16 (t, J = 8,5 Hz, 2 H); 6,54 (d, J = 2,3 Hz, 1 H); 5,38 (dd, J = 12,6, 2,1 Hz, 1 H); 4,12 (d, J = 16,8 Hz, 1 H); 3,91-3,94 (m, 1 H); 2,82-2,83 (m, 3 H); 2,55-2,57 (m, 2 H).
Ejemplo 1G. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((4- (trifluororne il)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH- pirazolo [3,4-g]isoquinolin-4a-il)(furan-2-il)metanona LCMS (Método D, ESI): RT 5,38 min, m+H = 571,9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 7,86 (d, J = 8,2 Hz, 2 H); 7,75 (d, J = 8,2 Hz, 2 H); 7,57 (dd, J = 1,7, 0,8 Hz, 1 H); 7,41-7,42 (m, 2 H); 7,31 (s, 1 H); 7,22 (dd, J = 3,6, 0,8 Hz, 1 H); 7,15-7,16 (m, 2 H); 6,51-6,52 (m, 2 H); 4,96 (dd, J = 12,3, 2,0 Hz, 1 H); 3,86 (dd, J = 10,8, 5,6 Hz, 1 H); 3,63 (d, J = 16,9 Hz, 1 H); 2,76-2,78 (m, 3 H); 2,58-2,60 (m, 1 H); 2,47 (d, J = 14,8 Hz, 1 H).
Ejemplo_ 1H. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((4- (trifluorometil)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(tiofen-2-il)metanona LCMS (Método D, ESI): RT 5,56 min, m+H = 587,9; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 7,92 (d, J = 8,2 Hz, 2 H); 7,76-7,78 (m, 3 H); 7,61 (dd, J = 5,0, 1,1 Hz, 1 H); 7,45 (dd, J = 8,7, 4,7 Hz, 2 H); 7,36 (s, 1 H); 7,19 (t, J = 8,4 Hz, 2 H); 7,03 (dd, J = 5,0, 3,9 Hz, 1 H); 6,51 (s, 1 H); 4,64 (d, J = 11,5 Hz, 1 H); 3,87 (d, J = 9,1 Hz, 1 H); 3,41 (d, J = 17,5 Hz, 1 H); 2,82 (d, J = 17,5 Hz, 1 H); 2,67 (d, J = 11,5 Hz, 1 H); 2,56-2,60 (m, 1 H); 2,47- 2,50 (m, 1 H); 2,39 (d, J = 13,6 Hz, 1 H).
E emplo_ ._ (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-(m-tolilsulfonil)- 4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(oxazol-2-il)metanona LCMS (Método F, ES-API): RT 2,53 min, m+H = 519,1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 7,82 (1H, d, J = 0,6 Hz), 7,55-7,52 (2H, m), 7,44-7,38 (5H, m), 7,31 (1H, s), 7,19-7,13 (2H, m), 6,52 (1H, d, J = 2,3 Hz), 5,40 (1H, dd, J = 12,5, 2,0 Hz), 4,12 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,91-3,85 (1H, m), 2,92-2,82 (2H, m), 2,68 (1H, d, J = 12,5 Hz), 2,53-2,42 (5H, m).
Ejemplo 1J_. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-(m-tolilsulfonil)- 4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pi.razolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il) (pirimidin-2-il)metanona LCMS (Método F, ES-API): RT 2,38 min, m+H = 530,2; 1H NMR (400 MHz, CDC13): d 8,92 (2H, d, J = 4,8 Hz), 7,49-7,36 (7H, m), 7,32 (1H, s), 7,19-7,13 (2H, m), 6,47 (1H, d, J = 2,1 Hz), 5,12 (1H, dd, J = 12,1, 2,0 Hz), 4,13 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,80-3,76 (1H, m), 2,95 (1H, d, J = 16,9 Hz), 2,88-2,79 (1H, m), 2,61 (1H, d, J = 12,2 Hz), 2,46-2,37 (5H, m).
Ejemplo 1K. (R)-(6-<(3,5-difluorofenil)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(4-metoxipiridin-2-il)metanona LCMS (Método F, ES-API): RT 2,78 min, m+H = 581,2; 1H NMR (400 MHz, CDC13): d 8,46 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,45-7,39 (3H, m), 7,29 (1H, s), 7,21-7,14 (4H, m), 7,00-6,95 (2H, m), 6,49 (1H, s), 5,63-5,60 (1H, m), 4,30 (1H, dd, J = 16,9, 2,1 Hz), 3,88-3,83 (4H, m), 2,89-2,78 (3H, m), 2,63-2,57 (1H, m), 2,53-2,49 (1H, m).
Ejemplo 1L. (R)-(4-etilpiridin-2-il)(1-(4-fluorofenil)-6- ((3,4,5-trifluorofenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahi.dro-1H- pirazolo [3,4-g]isoquinolin-4a-il)metanona 0 LCMS (Método F, ES-API): RT 3,19 min, m+H = 597,2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,49 (1H, dd, J = 4,9, 0,6 Hz), 7,70 (1H, m), 7,45-7,41 (2H, m), 7,33-7,30 (4H, m), 7,19-7,14 (2H, m), 6,50 (1H, d, J = 2,0 Hz), 5,58 (1H, dd, J = 12,5, 2,0 Hz), 4,24 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,91-3,86 (1H, m), 2,92-2,80 (3H, m), 2,73-2,67 5 (3H, m), 2,56-2,51 (1H, m), 1,27 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Ejemplo_ 1M. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((3,4,5- trifluorofenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4- g]isoquinolin-4a-il)(4-metoxipiridin-2-il)metanona 0 LCMS (Método F, ES-API): RT 2,97 min, m+H = 599,2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,42 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,45-7,41 (2H, m), 7,37 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,33-7,30 (2H, m), 7,27 (1H, s), 7,19-7,14 (2H, m), 6,97 (1H, dd, J = 5,8, 2,5 Hz), 6,50 (1H, d, J = 2,0 Hz), 5,58 (1H, dd, J = 12,1, 2,0 Hz), 4,28 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,91-3,85 (4H, m), 2,91-2,78 (3H, m), 2,70-2,63 (1H, m), 2,55- 2,50 (1H, m).
Ejemplo 2. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((4-fluorofenil)sulfonil) 4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona Se agregó una solución de (R)-(1-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,-g] isoguinolin-4a-il)(piridin-2- il)metanona en diclorometano (2,5ml) (2,7 mL, 0,2 m ol) que contiene diisopropiletilamina (174 mL, 1 mmol) a cloruro de 4-fluoro-fenil sulfonilo (48 mg, 0,25 m ol) y diisopropiletilamina (100 pL, 0,57 mmol) y la mezcla se agitó durante 1,25 horas. La mezcla de la reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre ge de sílice (gradiente: 20-30% acetato de etilo en ciclohexano) que dio (R)-(1- (4-fluorofenil)-6-((4-fluorofenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,-g] isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona como un sólido blanco (72 mg). LCMS (Método D, ESI): RT 5,32 min, m+H = 533,0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,62-8,63 (m, 1 H); 7,85-7,86 (m, 2 H); 7,69-7,70 (m, 2 H); 7,44-7,45 (m, 3 H); 7,28 (s, 1 H); 7,14 (dt, J = 12,9, 8,5 Hz, 4 H); 6,48 (d, J = 2,2 Hz, 1 H); 5,51 (dd, J = 12,2, 2,1 Hz, 1 H); 4,29 (d, J = 16,9 Hz, 1 H); 3,82-3,86 (m, 1 H); 2,84-2,86 (m, 2 H); 2,72 (d, J = 12,2 Hz, 1 H); 2,46-2,51 (m, 2 H).
Los siguientes ejemplos se prepararon en forma similar a partir del compuesto intermedio apropiado: Ejemplo 2A. (R)-(6-((3-fluorobencil)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)- 4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il) (tiazol-2-il)metanona LCMS (Método F, ES-API): RT 2,48 min, m+H = 552,9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,07 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,68 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,47-7,41 (2H, m), 7,35-7,30 (2H, m), 7,20-7,14 (2H, m), 7,09-7,04 (3H, m), 6,53 (1H, s), 5,43 (1H, dd, J = 7,1, 2,0 Hz), 4,23 (1H, d, J = 16,8 Hz), 4,08 (1H, d, J = 13,8 Hz), 4,02 (1H, d, J = 13,8 Hz), 3,61-3,59 (1H, m), 3,07 (1H, d, J = 13,1 Hz), 2,85 (1H, d, J = 16,8 Hz), 2,73-2.64 (2H, m), 2,45-2,37 (1H, m).
Ejemplo 2B. ( (4aR) -1- (4-fluorofenil) -6- ( ( ( (R/S) -tetrahidrofuran- 2-il)metil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3y4-g]iso uinolin-4a-il)(tiazol-2-il)metanona I LCMS (Método F, ES-API): RT 2,28 min, m+H = 528,9; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 8,07-8,06 (1H, m), 7,66 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,48-7,44 (2H, m), 7,33 (1H, s), 7,20-7,14 (2H, ), 6,57 (1H s), 5,47 ( 1H, ddd, J = 17,5, 13,1, 2,2 Hz) , 4,32-4,10 (2H, m) , 3,88-3,72 (3H, m) , 3,25 (1H, dd, J = 43,6, 13,4 Hz) , 3,13-2,81 ( 5H, m) , 2,56-2,50 (1H, m) , 2,40 (1H, s), 2,13-2,02 (1H, m) , 1, 91-1,84 (2H, m) .
Ejemplo 2C . (R) - (1- (4-fluorofenil) -6- (o-tolilsulfonil) - 4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo [3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona LCMS (Método F, ES-API): RT 2,61 min, m+H = 528,8; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 8,34 (1H, ddd, J = 4,7, 1,8, 0,8 Hz), 7,85 (1H, dd, J = 7,6, 1,5 Hz), 7,81-7,79 (1H, m), 7,65 (1H, dt, J = 7,6, 1,8 Hz), 7,46-7,41 (2H, m), 7,32 (1H, ddd, J = 7,6, 4,8, 1,4 Hz), 7,24-7,14 (5H, m), 6,93-6,91 (1H, m), 6,52 (1H, s), 5,49 (1H, dd, J = 12,8, 2.1 Hz), 4,20 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,98-3,95 (1H, m), 3,08 (1H, d, J = 12,8 Hz), 2,90-2,82 (3H, m), 2,60-2,54 (1H, m), 2,34 (3H, s).
Ejemplo 2D. (R)-(6-((4-etilfenil)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)- 4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona .
LCMS (Método F, ES-API): RT 2,75 min, m+H = 542,8; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,66 (1H, ddd, J = 4,7, 1,7, 0,8 Hz), 7,91-7,89 (1H, m), 7,84 (1H, dt, J = 7,5, 1,8 Hz), 7,61-7,58 (2H, m), 7,47 (1H, ddd, J = 7,5, 4,7, 1,4 Hz), 7,44-7,40 (2H, m), 7,27-7,22 (3H, m), 7,19-7,13 (2H, m), 6,46 (1H, d, J = 2,1 Hz), 5,50 (1H, dd, J = 12,4, 2,1 Hz), 4,31 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,84-3,79 (1H, m), 2,91-2,77 (2H, m), 2,72-2,65 (3H, m), 2,47-2,38 (2H, m), 1,25 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Ejemplo 2E. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-(m-tolilsulfonil)~ 4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il) (piridin-2-il)metanona .
LCMS (Método F, ES-API): RT 2,62 min, m+H = 528,8; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 8,66 (1H, ddd, J = 4,7, 1,7, 0,8 Hz), 7,91-7,89 (1H, m), 7,84 (1H, dt, J = 7,4, 1,7 Hz), 7,50-7,40 (5H, m), 7,36-7,34 (2H, m), 7,29 (1H, s), 7,19-7,13 (2H, m), 6,47 (1H, d, J = 2,1 Hz), 5,51 (1H, dd, J = 12,4, 2,1 Hz), 4,31 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,84-3,80 (1H, m), 2,92-2,78 (2H, m), 2,68 (1H, d, J = 12,4 Hz), 2,49-2,40 (5H, m).
Ejemplo 2F. (R)-(6-((3-clorofenil)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)- 4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona LCMS (Método F, ES-API): RT 2,68 min, m+H = 548,8; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 8,66 (1H, ddd, J = 4,7, 1,7, 0,8 Hz), 7,91-7,88 (1H, m), 7,84 (1H, dt, J = 7,5, 1,8 Hz), 7,66-7,65 (1H, m), 7,59-7,56 ( 1H, m) , 7,52-7,47 (2H, m) , 7,46-7,41 (3H, m) , 7,29 ( 1H, s ) , 7,19-7,13 (2H, m) , 6,49 (1H, d, J = 2,1 Hz), 5,55 (1H, dd, J = 12,2, 2,1 Hz ) , 4,29 (1H, d, J = 16,9 Hz) , 3,87-3,82 (1H, m) , 2,92-2,75 (3H, m) , 2,56-2,47 (2H, m) .
Ejemplo 2G. (R) - (1- (4-fluorofenil) -6- ( (3-metoxifenil) sulfonil) - 4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo [3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona ..
LCMS (Método F, ES-API): RT 2,60 min, m+H = 545,2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,65 (1H, ddd, J = 4,7, 1,7, 0,8 Hz), 7,91-7,88 (1H, m), 7,83 (1H, dt, J = 7,5, 1,8 Hz), 7,49-7,36 (4H, m), 7,29 (2H, m), 7,19-7,13 (3H, m), 7,05 (1H, ddd, J = 8,3, 2,5, 0,9 Hz), 6,47 (1H, d, J = 2,1 Hz), 5,50 (1H, dd, J = 12,2, 2,1 Hz), 4,30 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,85-3,80 (4H, m), 2,91-2,78 (2H, m), 2,72 (1H, d, J = 12,2 Hz), 2,51-2,44 (2H, m).
E emplo 2H . (R) - (6- ( (4-cloro-3-fluorofenil) sulfonil) -1- (4-fluorofenil) -4 , 4a, 5 , 6 , 7 , 8-hexahxdro-1H-pirazolo [3 , 4-g] isocuinolin-4a-il) (piridin-2-il) metanona LCMS (Metodo F, ES-API) : RT 2,78 min, m+H = 567,1; 1H NMR (400 MHz , CDC13) : d 8,63-8,61 (1H, m) , 7,89-7,82 (2H, m) , 7,50-7,41 (6H, m) , 7,28 ( 1H, s), 7,19-7,13 (2H, m) , 6,50 (1H, d, J = 2,1 Hz ) , 5,54 ( 1H, dd, J = 12,2, 2,1 Hz), 4,27 (1H, d, J = 16,9 Hz), 0 3,89 3,85 ( 1H, m) , 2,90-2,79 (3H, m) , 2,61-2,49 (2H, m).
Ejemplo 21. (R)-(1- (4-fluorofenil)-6-((4-metoxifeni.l)sulfonil)- 4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo [3,4-g]isoquinolin-4a- il)(piridin-2-il)me-banona . 0 LCMS (Método F , ES-API): RT 2,57 min, m+H = 545,2; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 8,63 (1H, ddd, J = 4,7, 1,7, 0,8 Hz), 7,91-7,88 (1H, m), 7,83 (1H, dt, J = 7,6, 1,8 Hz), 7,64-7,60 (2H, m), 7,48 7,40 (3H, m), 7,29 (1H, s), 7,19-7,13 (2H, m), 6,93-6,89 (2H, m), 6,47 (1H, d, J = 2,1 Hz), 5,48 (1H, dd, J 12,2, 2,1 Hz), 4,30 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,85-3,79 (4H, m), 2,90-2,77 (2H, m), 2,65 (1H, d, J = 12,2 Hz), 2,48-2,39 (2H, m).
Ejemplo 2J. (R)~(6-((3-fluoro-4-metilfenil)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona .
LCMS (Método F, ES-API): RT 2,74 min, m+H = 547,2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,65 (1H, ddd, J = 4,7, 1,7, 0,8 Hz), 7,91-7,88 (1H, m), 7,84 (1H, dt, J = 7,6, 1,8 Hz), 7,49-7,40 (3H, m), 7,37 (1H, dd, J = 8,1, 2,1 Hz), 7,33-7,26 (3H, m), 7,19-7,13 (2H, m), 6,48 (1H, d, J = 2,1 Hz), 5,52 (1H, dd, J = 12,2, 2,1 Hz), 4,30 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,85-3,80 (1H, m), 2,91-2,77 (2H, m), 2,71 (1H, d, J = 12,2 Hz), 2,51-2,44 (2H, m), 2,31 (3H, d, J = 1,7 Hz).
E emplo_ 2K. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-(fenilsulfonil)- 4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona LCMS (Método F, ES-API): RT 2,57 min, m+H = 515,2; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 8,66 (1H, ddd, J = 4,7, 1,7, 0,8 Hz), 7,92-7,89 (1H, m), 7,84 (1H, dt, J = 7,6, 1,8 Hz), 7,71-7,68 (2H, m), 7,58-7,53 (1H, m), 7,50-7,40 (5H, m), 7,29 (1H, s), 7,19-7,13 0 (2H, m), 6,47 (1H, d, J = 2,1 Hz), 5,53 (1H, dd, J = 12,2, 2,1 Hz), 4,31 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,85-3,81 (1H, m), 2,91-2,78 (2H, m), 2,67 (1H, d, J = 12,2 Hz), 2,48-2,40 (2H, m).
Ejemplo 2L. (R)-(l-(4-fluorofenil)-6-((2-fluorofenil)sulfonil)-5 4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a- il)(piridin-2-il)metanona LCMS (Método F, ES-API): RT 2,57 min, m+H 533,2; 1H NMR (400 MHz CDCl3): d 8,64 (1H, ddd, J 4,7, 1,7 0,8 Hz), 7,85-7,82 (1H, m), 7,80 (1H, dt, J 7,6, 1,8 Hz) 7,73-7,68 (1H, m) 7,52-7,41 ( 4H, m) , 7,28 (1H, s), 7,19-7,10 (4H, m) , 6,50 (1H, d, J = 2,1 Hz ) , 5,60 ( 1H, dd, J = 12,2, 2,1 Hz) , 4,29 (1H, d, J = 16,9 Hz ) , 3,97-3,93 (1H, m) , 3,01 (1H, dd, J = 12,8. 1,2 Hz) , 2,91-2,72 (3H, m) , 2,52-2,48 (1H, m) .
Ejemplo 2M. (R) - (1- (4-f luorofenil) -6- ( (l-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo [3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona LCMS (Método F, ES-API): RT 2,17 min, m+H 519,1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,66 (1H, ddd, J = 4,7, 1,7, 0,8 Hz), 7,91-7,89 (1H, m), 7,84 (1H, dt, J = 7,6, 1,8 Hz), 7,68-7,65 (2H, m), 7,49-7,42 (3H, m), 7,30 (1H, s), 7,20-7,14 (2H, m), 6,49 (1H, d, J = 2,1 Hz), 5,46 (1H, dd, J = 12,2, 2,1 Hz), 4,31 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,91 (3H, s), 3,80-3,76 (1H, m), 2,91 (1H, d, J = 16,9 Hz), 2,88-2,79 (1H, m), 2,68 (1H, d, J 12,2 Hz), 2,50-2,41 (2H, m).
Ejemplo 2 _. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((6- (trifluorometil)piridin-3-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona LCMS (Método F, ES-API): RT 2,65 min, m+H = 584,1; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 8,97 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,63-8,61 (1H, m), 8,14 (1H, dd, J = 8,3, 2,2 Hz), 7,85-7,82 (2H, m), 7,73 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,51-7,46 (1H, m), 7,44-7,40 (2H, m), 7,27 (1H, s), 7,20-7,14 (2H, m), 6,50 (1H, d, J = 2,1 Hz), 5,62 (1H, dd, J = 12,2, 2,1 Hz), 4,22 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,96-3,92 (1H, m), 2,93 (1H, d, J = 12,6 Hz), 2,90-2,80 (2H, m), 2,73-2,66 (1H, m), 2,56-2,53 (1H, m).
Ejemplo 20. (R)-(l (4-fluorofenil)-6-tosil- ,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo [3 , 4-g] isoqumolin-4a-il) (piridin-2-il)metanona .
LCMS (Método F, ES-API): RT 2,68 min, m+H = 529,2; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 8,65 (1H, ddd, J = 4,7, 1,7, 0,8 Hz)~, 7,91-7,88 (1H, m), 7,83 (1H, dt, J = 7,6, 1,8 Hz), 7,58-7,56 (2H, m), 7,49-7,40 (3H, m), 7,29 (1H, s), 7,26-7,24 (2H, m), 7,19-7,13 (2H, m), 6,46 (1H, d, J = 2,1 Hz), 5,49 (1H, dd, J = 12,2, 2,1 Hz), 4,31 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,84-3,79 (1H, m), 2,90-2,77 (2H, m), 2,65 (1H, dd, J= 12,8.1,2 Hz), 2,47-2,38 (5H, m).
Ejemplo 2P. (R)-(6-((4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)sulfonil)- 1- (4-f luorofenil) -4 , 4a, 5 , 6 , 7 , 8-hexahidro-1H-pirazolo [3 , 4-g] isoquinolin-4a-il) (piridin-2-il)mehanona LCMS (Método F, ES-API): RT 2,78 min, m+H = 601,1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,62-8,60 (1H, m), 7,94 (1H, dd, J = 6,6, 2,2 Hz), 7,90-7,80 (3H, m), 7,49-7,39 (1H, m), 7,44-7,40 (2H, m), 7,27 (1H, s), 7,26-7,22 (1H, m), 7,20-7,13 (2H, m), 6,50 (1H, d, J = 2,1 Hz), 5,55 (1H, dd, J = 12,2, 2,1 Hz), 4,24 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,91-3,87 (1H, m), 2,90-2,80 (3H, m), 2,65-2,59 (1H, m), 2,55-2,50 (1H, m).
Ejemplo 29. (R)-4-((1-(4-fluorofenil)-4a-picolinoil-4a,5,7,8-tetrahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-6(4H)-il)sulfonil)benzonitrilo LCMS (Método F, ES-API): RT 2,49 min, m+H = 540,0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,63 - 8,61 (1H, m), 7,87 - 7,83 (2H, m), 7,82 -7,77 (2H, m), 7, 73 - 7,70 (2H, m), 7,49 (1H, ddd, J = 6,2, 4,8, 2,7 Hz), 7,44 - 7,39 (2H, m), 7,27 (1H, m), 7,18 - 7,12 (2H, m), 6,49 (1H, d, J = = 2,0 Hz), 5,56 (1H, dd, J = 12,3, 2,0 Hz), 4,24 (1H, d, J = 16,' > Hz), 3,89 - 3,85 (1H, m), 2,88 - 2,79 (3H, m), 2,61 - 2,49 (2H, m).
Ejemplo 2R. (R) - (1- (4-f luorofenil) -6- ( (6-metoxipiridin-3-il) sulfonil) -4 , 4a, 5 , 6 , 7 , 8-hexahidro-1H-pirazolo [3 , 4-g] isoquinolin-4a-il) (piridin-2-il) metanona LCMS (Método F, ES-API): RT 2,52 min, m+H = 546,0; 1H NMR (400 MHz, CDC13): d 8,61 (1H, ddd, J = 4,7, 1,7, 0,9 Hz), 8,49 (1H, dd, J = 2,5, 0,6 Hz), 7,89 - 7,79 (2H, m), 7,76 (1H, dd, J = 8,8, 2,5 Hz ) , 7,47 - 7,41 (3H, m) , 7,28 (1H, s), 7,18 - 7,13 (2H, m) , 6,71 (1H, dd, J = 8,8, 0,6 Hz) , 6,49 (1H, d, J = 2,1 Hz ) , 5,52 ( 1H, dd, J = 12,2, 2,1 Hz) , 4,27 (1H, d, J = 16,9 Hz) , 3,98 ( 3H, s ) , 3,90 - 3,82 (1H, m) , 2,90 - 2,75 (3H, m) , 2,58 -2,48 (2H, m) .
E emplo 2S . (R) - (1- (4-f luorofenil) -6- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo [3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona .
LCMS (Método F, ES-API): RT 2,21 min, m+H = 523,2; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 8,69-8,68 (1H, m), 7,90-7,88 (1H, m), 7,84 (1H, dt, J = 7,4, 1,8 Hz), 7,52-7,42 (3H, m), 7,29 (1H, s), 7,21-7,15 (2H, m), 6,52 (1H, d, J = 2,1 Hz), 5,60 (1H, dd, J = 12,2, 2,1 Hz), 4,20 (1H, d, J = 16,9 Hz), 4,00-3,83 (4H, m), 3,28 (1H, d, J = 12,9 Hz), 3,15 (1H, dt, J = 11,9, 2,5 Hz), 3,05-2,98 (2H, m), 2,91 (1H, d, J = 16,9 Hz), 2,84-2,74 (1H, m), 2,55-2,51 (1H, m), 1,84-1,65 (4H, m).
Ejemplo 2T . (R)-(6-(ciclohexilsulfonil)-1-(4-fluorofenil)- 4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona LCMS (Método F, ES-API): RT 2,65 min, m+H = 521,1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,68 (1H, ddd, J = 4,7, 1,7, 0,9 Hz), 7,90 (1H, dt, J = 7,8, 1,2 Hz), 7,84 (1H, td, J = 7,5, 1,8 Hz), 7,50-7,43 (3H, m), 7,29 (1H, s), 7,21-7,15 (2H, m), 6,53 (1H, d, J = 2,1 Hz), 5,59 (1H, dd, J = 13,1, 1,9 Hz), 4,26 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,86-3,80 (1H, m), 3,26 (1H, d, J = 13,2 Hz), 2,98 (1H, td, J = 12,4, 3,2 Hz), 2,92 (1H, d J = 16,9 Hz), 2,78 (1H, tdd, J = 14,8, 5,8, 2,1 Hz), 2,64 (1H, tt, J = 12,3, 3,3 Hz), 2,51 (1H, dt, J = 14,7, 2,3 Hz), 2,02-1,95 (1H, m), 1,84-0,85 (9H, m).
Ejemplo 2U._ (R)-(6-((l-etil-1H-pirazol-5-il)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(4-(t:rifluorometil)piridin-2-il)me,banona LCMS (Metodo F, ES-API) : RT 2,67 ruin, m+H = 601,2; 1H NMR (400 MHz, CDC13) : d 8,81 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,13 (1H, m) , 7,71-7,69 (1H, m) , 7,47-7,42 (2H, m) , 7,40 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,28 (1H, s), 7,21-7,15 (2H, m) , 6,59 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,55 (1H, d, J = 1,6 Hz), 5,52 (1H, dd, J = 12,6, 2,0 Hz) , 4,35-4,23 (2H, m) , 4,18 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,92-3,87 (1H, m) , 3,02 (1H, d, J = 12,8 Hz), 2,92 (1H, d, J = 16,9 Hz), 2,89-2,74 (2H, m) , 2,59- 2,55 (1H, m) , 1,40 (3H, t, J = 7,3 Hz) .
Ejemplo 2V. (R) - (6- ( (3 , 5-dimetil-1H-pirazol-4-il) sulfonil) -1- (4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo [3,4-g]isoquinolin-4a-il)(4-(trifluorometil)piridin-2-il)metanona LCMS (Método F, ES-API): RT 2,37 min, m+H = 601,3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,79 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,12 (1H, m), 7,67 (1H, dd, J = 4,9, 1.0 Hz), 7,47-7,42 (2H, m), 7,27 (1H, s), 7,21-7,15 (2H, m), 6,53 (1H, d, J = 2,1 Hz), 5,42 (1H, dd, J = 12,3, 2,0 Hz), 4,19 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,87-3,83 (1H, m), 2,93 (1H, d, J = 16,9 Hz), 2,91 (1H, d, J = 12,8 Hz), 2,85-2,80 (1H, m), 2,72-2,76 (1H, m), 2,56-2,52 (1H, m), 2,32 (6H,s).
Ejemplo 2W. (R)-(6-((1H-imidazol-4-il)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(4-(trifl-uorometil)piridin-2-il)metanona LCMS (Método F, ES-API): RT 2,18 min, m+H = 573,2; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 10,27 (1H, br s), 8,84 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,13 (1H, m), 7,67 (1H, dd, J = 4,9, 1,0 Hz), 7,64 (1H, s), 7,49 (1H, s), 7,46-7,41 (2H, m), 7,30 (1H, s), 7,20-7,14 (2H, m), 6,51 (1H, d, J = 2,0 Hz), 5,55 (1H, dd, J = 12,6, 2,0 Hz), 4,22 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,88-3,84 (1H, m), 3,01 (1H, d, J = 12,7 Hz), 2,94 (1H, d, J = 16,9 Hz), 2,86-2,77 (1H, m), 2,71-2,64 (1H, m), 2,50-2,47 (1H, m).
Ejemplo_ 3. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((6-morfolinopiridin-3-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]iso uinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona Una solución de (R)-(6-((6-chloropiridin-3-il)sulfonil)-1-(4-fluorofenol)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona (80 rag, 0,14 rranol) y morfolina (150 mL, 1,73 mmol) en acetonitrilo (2,5 mL) se calentó a 100°C durante 70 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de la reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (gradiente: 30-60% acetato de etilo en ciclohexano) que dio (R)-(1- (4-fluorofenil)-6-((6-morfolinopiridin-3-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona como un vidrio incoloro (70 mg). LCMS (Método D, ESI): RT 4,94 min, m+H = 601,0; 1H NMR (400 MHz, CDC13) : d 8,63 (ddd, J = 4,8, 1,7, 0,9 Hz, 1 H) ; 8,44 (d, J = 2,5 Hz , 1 H) ; 7,84-7,85 (m, 2 H) ; 7,66 (dd, J = 9,1, 2,5 Hz, 1 H) ; 7,44-7,45 (m, 3 H) ; 7,29 (s, 1 H) ; 7,16 (t, J = 8,5 Hz, 2 H) ; 6, 49-6, 50 (m, 2 H) ; 5,49 (dd, J = 12,1, 2,1 Hz, 1 H) ; 4,28 ( d, J = 16,9 Hz , 1 H) ; 3,80 (t, J = 4,8 Hz, 5 H) ; 3,63 (t, J = 4,8 Hz , 4 H) ; 2,83-2,85 (m, 2 H) ; 2,71 (d, J = 12,1 Hz, 1 H) ; 2,47-2,50 (m, 2 H) .
Ejemplo 4. (R) ~ (1- (4-fluorofenil) -6- ( (6- (pirrolidin-1-il)piridin-3-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo [3,4-g]iso uinolin-4a-il)(tiazol-2-il)metanona Una mezcla de (R)-(6-((6-cloropiridin-3-il)sulfonil)-1- (4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo [3,4— g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-2-il)metanona (100 mg, 0,180 m ol) y pirrolidina (37,5 mL, 0,450 m ol) en acetonitrilo (2 mL) se agitó a 40°C durante 0,5 hora. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró en vacio que dio un aceite amarillo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (gradiente: 0-100% acetato de etilo en isohexano) que dio un sólido blanco. Esto también se purificó mediante HPLC preparativa (Gilson, ácida (0,1% de ácido fórmico), Agilent Prep C-18, 5 mm, columna de 21,2x50 mm, 30-95% de acetonitrilo en agua) que dio (R)-(l-(4-fluorofenil)-6-((6-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il)sulfonil)- 4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-2-il)metanona como un sólido blanco (51 mg). LCMS (Método F, ES-API): RT 2,43 min, m+H = 590,9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,45 (1H, dd, J = 2,0, 0,5 Hz), 8,01 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,63-7,59 (2H, m), 7,46-7,41 (2H, m), 7,29 (1H, s), 7,19- 7,13 (2H, m), 6,51 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,27 (1H, d, J = 9,1 Hz), 5,47 (1H, dd, J = 12,2, 2,1 Hz), 4,20 (1H, d, J = 16,8 Hz), 3,87-3,83 (1H, m), 2,91-2,82 (2H, m), 2,71 (1H, d, J = 12,3 Hz), 2,53-2,46 (2H, m), 2,06-2,04 (4H, m), 1,33-1,24 (2H, m), 1,17-1,07 (2H, m).
Ejemplo 5. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((4-fluorofenil)sulfonil)- 4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-2-il)metanona Una solución de (R)-terc-butil 1-(4-fluorofenil)-4a-(tiazol-2-carbonil )-4a,5,7,8-tetrahidro-1H-pirazolo[3,-g]isoquinolina-6 (4H)-carboxilato (0,25 g, 0,520 mmol) en diclorometano (8 mL) y ácido trifluoroacético (2 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos, luego se evaporó, se hizo azeótropa dos veces con tolueno que dio un aceite marrón. Este material se disolvió nuevamente en diclorometano (8 mL) y se agregó diisopropiletilamina (0,454 mL, 2,60 mmol), luego cloruro de 4-fluorobenceno-1-sulfonilo (0,121 g, 0,624 mmol), y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de la reacción luego se evaporó en vacio y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (gradiente: 0 al 40% de acetato de etilo en isohexano) que dio un sólido blanco (204 mg).80 mg de esta muestra se purificaron mediante HPLC preparativa (Varían, Ácido (0,1% de ácido fórmico), Waters X-Select Prep-C18, 5 mha, columna de 19x50 mm, 25-80% de acetonitrilo en agua) que dio (R)-(1-(4-fluorofenil)-6- ((4-fluorofenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo [3,4-g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-2-il)metanona como un sólido amarillo pálido (45 mg). LCMS (Método F, ES-API): RT 2,58 min, m+H = 538,9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,02 (d, 1H, J = 3,1 Hz), 7,75-7,70 (m, 2H), 7,68 (d, 1H, J = 3,1 Hz), 7,45-7,40 (m, 2H), 7,29 (s, 1H), 7,20-7,11 (m, 4H), 6,53 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 5,49 (dd, 1H, J = 12,3, 2,0 Hz), 4,20 (d, 1H, J = 16,8 Hz) 3,93-3,86 (m, 1H), 2,94-2,83 (m, 2H), 2,74 (d, 1H, J = 12,4 Hz), 2,57-2,47 (m, 2H).
Los siguientes ejemplos se prepararon en forma similar a partir de los compuestos intermedios apropiados: Ejemplo 5A. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((3-fluorofenil)sulfonil)- 4,4a,5,6,7,8-hexahi.dro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-2-il)metanona LCMS (Método F, ES-API): RT 2,59 min, m+H = 539,0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,06 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 7,67 (d, 1H, J = 3,1 Hz 7,53-7,45 (m, 2H), 7,45-7,39 (m, 3H), 7,30 (s, 1H), 7,29- 7,23 (m, 1H), 7,19-7,13 (m, 2H), 6,53 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 5,53 (dd, 1H, J = 12,2, 1,7 Hz), 4,22 (d, 1H, J 17,1 Hz), 3,92-3,86 (m, 1H), 2,94-2,81 (m, 2H), 2,76 (d, 1H, J = 12,2 Hz), 2,58-2,49 (m, 2H).
Ejemplo 5B . (R) -4- ( ( (1- (4-fluorofenil) -4a- (tiazol-2-carbonil) - 4a, 5 , 7 , 8-tetrahidro-1H-pirazolo [3 , 4-g] isoquinolin-6 (4H) - il)sulfonil)metil)benzonitrilo LCMS (Método F, ES-API): RT 2,36 min, m+H = 560; 1H NMR (400 0 MHz, CDCl3): d 8,07 (d, 1H, J = 3,1 Hz), 7,66 (d, 1H, J = 3,1 Hz) 7,45-7,43 (m, 2H), 7,46-7,41 (m, 5H), 7,32 (s, 1H), 7,20- 7,16 (m, 2H), 6,55 (s, 1H), 5,47 (dd, 1H, J = 13,5, 2,0 Hz), 4,20 (d, 1H, J = 20 Hz), 4,13-4,06 (m, 2H), 3,12 (d, 1H, J = 16 Hz), 2,86 (d, 1H, J = 20 Hz), 2,70-2,50 (m, 2H), 2,44 (m, 1H). 5 Ejemplo_ 5C . (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((3- (trifluororne il)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H- pirazolo [3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)me anona LCMS (Método F, ES-API): RT 2,73 min, m+H = 583,2; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 8,65-8,64 (1H, m), 7,94 (1H, m), 7,89-7,78 (4H, m), 7,63-7,59 (1H, m), 7,47 (1H, ddd, J = 7,3, 4,8, 1,5 Hz), 7,44-7,40 (2H, m), 7,28 (1H, s), 7,19-7,13 (2H, m), 6,48 (1H, d, J = 2,2 Hz), 5,56 (1H, dd, J = 12,4, 2,2 Hz), 4,26 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,89-3,85 (1H, m), 2,91-2,79 (3H, m), 2,58-2,48 (2H, m).
Ejemplo 5D. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((4- ( brifluorometil) fenil) sulfonil) -4 , 4a, 5 , 6 , 7 , 8-hexahidro-1H-pirazolo [3 , 4-g] isoqumolin-4a-il) (1-metil-1H-l , 2 , 4-triazol-5-il) met anona LCMS (Método F, ES-API): RT 2,60 min, m+H = 587,2; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 7,99 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,83-7,81 (2H, m), 7,78-7,76 (2H, m), 7,44-7.41 (2H, m), 7,33 (1H, s), 7,19-7,15 (2H, m), 6,56 (1H, s), 5,36 (1H, d, J = 12,8 Hz), 4,32 (1H, d, J = 17,1 Hz), 4,09 (3H, s), 3,96-3,92 (1H, m), 2,89-2,79 (2H, m), 2,71 (1H, d, J = 12,8 Hz), 2,57-2,50 (2H, m).
E emplo 5E. (R)~(1-(4-fluorofenil)-6-((4- (trifluorometil)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H- pirazolo [3,4-g]isoquinolin-4a-il)(pirazin-2-il)metanona 0 LCMS (Método F, ES-API): RT 2,59 min, m+H = 583,8; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 9,10 (1H, d, J = 1,7 Hz), 8,79 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,62 (1H, dd, J = 2,3, 1,7 Hz), 7,83-7,81 (2H, m), 7,77- 7,75 (2H, m), 7,44-7,41 (2H, m), 7,29 (1H, s), 7,20-7,15 (2H, m), 6,51 (1H, d, J = 2,1 Hz), 5,39 (1H, dd, J = 12,4, 2,3 Hz), 5 4,12 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,90-3,85 (1H, m), 2,92-2,88 (2H, m), 2,72 (1H, d, J = 12,4 Hz), 2,52-2,45 (2H, m).
Ejemplo_ 5F. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((5-fluoropiridin-3- il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4- 0 g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona .
LCMS (Método F, ES-API): RT 2,35 min, m+H = 534,2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3); d 8,73 (1H, m), 8,67-8,65 (1H, m), 8,60 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,89-7,82 (2H, m), 7,65 (1H, ddd, J = 7,6, 2,8, 1,8 Hz), 7,49 (1H, ddd, J = 6,8, 4,8, 1,8 Hz), 7,45-7,40 (2H, m), 7,29 (1H, s), 7,19-7,13 (2H, m), 6,51 (1H, d, J = 2,1 Hz), 5,60 (1H, dd, J = 12,4, 2,1 Hz), 4,26 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,92-3,88 (1H, m), 2,91-2,79 (3H, m), 2,67-2,61 (1H, m), 2,55-2,50 (1H, m). 5G. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((3-fluorofenil)sulfonil) 4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona .
LCMS (Método F, ES-API): RT 2,56 min, m+H = 532,8; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 8,67 (1H, ddd, J = 4,7, 1,7, 0,8 Hz), 7,91-7,88 (1H, m), 7,85 (1H, dt, J = 7,4, 1,7 Hz), 7,50-7,36 (6H, m), 7,29 (1H, s), 7,27-7,22 (1H, m), 7,19-7,13 (2H, m), 6,48 (1H, d, J = 2,1 Hz), 5,55 (1H, dd, J = 12,4, 2,1 Hz), 4,30 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,86-3,81 (1H, m), 2,91-2,73 (3H, m), 2,54-2,47 (2H, m).
Ejemplo 5H. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((4- (trifluorometil)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(5-metoxipiridin-2-il)metanona LCMS (Método F, ES-API): RT 2,76 min, m+H = 613,2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,72 (1H, dd, J = 2,5, 0,6 Hz), 8,06 (1H, dd, J = 8,8, 2,5 Hz), 7,95-7,93 (2H, m), 7,81-7,79 (2H, m), 7,47-7,42 (2H, m), 7,41 (1H, s), 7,22-7,16 (2H, m), 6,72 (1H, dd, J = 8,8, 0,6 Hz), 6,44 (1H, s), 4,59 (1H, dd, J = 11,1, 1,7 Hz), 3,96 (3H, s), 3,90-3,86 (1H, m), 3,73 (1H, d, J = 17,8 Hz), 2,79 (1H, d, J = 17,8 Hz), 2,56 (1H, d, J = 11,1 Hz), 2,53-2,46 (1H, m), 2,31-2,20 (2H, m).
Ejemplo 51. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((4- (trifluorometil)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(tlazol-5-il)metanona LCMS (Método F, ES-API): RT 2,56 min, m+H = 589,1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,95 (1H, d, J = 0,5 Hz), 8,48 (1H, d, J = 0,5 Hz), 7,94-7,92 (2H, m), 7,81-7,79 (2H, m), 7,47-7,42 (2H, m), 7,37 (1H, s), 7,23-7,17 (2H, m), 6,55 (1H, s), 4,62 (1H, dd, J = 11,5, 1,9 Hz), 3,93-3,88 (1H, m), 3,34 (1H, d, J = 17,6 Hz), 2,83 (1H, d, J = 17,6 Hz), 2,61 (1H, d, J = 11,5 Hz), 2,58-2,42 (3H, m).
Ejemplo 5J_. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((5-fluoropiridin-3-il)sulfonil)-4 ,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-i-l)(tiazol-2-il)metanona LCMS (Método F, ES-API): RT 2,35 min, m+H = 540.
Ejemplo 6. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((4-(pirrolidi.n-1-il)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il) (tiazol-2-il)metanona Una solución de pirrolidina (0,046 mL, 0,557 mmol) y (R)-(l-(4-fluorofenil)-6- ((4-fluorofenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-IH-pirazolo [3,4-g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-2-il)metanona (0,1 g, 0,186 mmol) en N-metilpirrolidina (2mL) se agitó a 50°C en un frasco sellado durante 6 horas, luego se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla de la reacción luego se agitó a 100°C durante otras 5 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se purificó directamente mediante HPLC preparativa (Varían, ácido (0,1% de ácido fórmico), aters X-Select Prep-C18, 5 mm, columna de 19x50 mm, 50-70% de acetonitrilo en agua) que dio (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((4-(pirrolidin-1-il)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo (3,4-glisoquinolin-4a-il)(tiazol-2-il)metanona como un sólido amarillo (58 mg). LCMS (Método F, ES-API): RT 2,81 min, m+H 590,0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,02 (d, 1H, J 3,1 Hz), 7,62 (d, 1H, J = 3,1 Hz), 7,54-7,50 (m, 2H), 7,45-7,40 (m, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,219-7,12 (m, 2H), 6,50-6,45 (m, 3H), 5,46 (dd, 1H, J = 12,1, 2,0 Hz), 4,21 (d, 1H, J = 16,8 Hz), 3,86- 3,80 (m, 1H), 3,35-3,30 (m, 4H), 2,92-2,81 (m, 2H), 2,64 (d, 1H, J = 12,2 Hz), 2,52-2,36 (m, 2H), 2,07-2,01 (m, 4H).
Los siguientes ejemplos se prepararon en forma similar a partir del compuesto intermedio apropiado: Ejemplo 6A. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((3-(pirrolidin-1-il)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(biazol-2-il)me,banona LCMS (Método F, ES-API): RT 2,88 min, m+H = 590,1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,04 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 7,63 (d,lH, J = 3,2 Hz), 7,45-7,40 (m, 2H), 7,33-7,24 (m, 3H), 7,19-7,10 (m, 2H), 6,99-6,94 (m, 1H), 6,65 (dt, 1H, J = 8,0, 2,3 Hz), 6,50 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 5,46 (dd, 1H, J = 12,7, 2,1 Hz), 4,22 (d, 1H, J = 16,6 Hz), 3,91-3,81 (m, 1H), 3,33-3,23 (m, 4H), 2,94-2,83 (, 2H) , 2,76 (d, 1H, J = 12,4 Hz) , 2,54-2,46 (m, 2H) , 2,06-2,01 (m, 4H) .
Ejemplo 7. (R) - (1- (4-fluorofenil) -6- ( (5- (piperidin-l-il)piridin- 3-il) sulfonil) -4 , 4a, 5 , 6 , 7 , 8-hexahidro-1H-pirazolo [3 , 4-g] isoquinolin-4a-il) (tia ol-2-il)me-banona Una mezcla de (R)-(1- (4-fluorofenil)-6-((5-fluoropiridin-3-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4— g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-2-il) etanona (100 mg, 0,185 m ol) y piperidina (47 mg, 0,56 mmol) en N-metilpirrolidina (1 mL) se calentó a 100°C durante 6 horas. La mezcla se enfrió y la mezcla de la reacción se purificó mediante HPLC preparativa (Gilson, ácida (0,1% de ácido fórmico), Waters X-Select Prep-C18, 5 pm, columna de 19x50 mm, 5-95% de acetonitrilo en agua) que dio (R)-(1- (4-fluorofenil)-6- ((5-(piperidin-l-il)pyridin-3-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo [3,4—g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-2-il)metanona como un sólido blanco (35 mg). LCMS (Método F, ES-API): RT 2,64 min, m+H 605; 1H NMR (400 MHz, CDCI3 ) : 5 8,39 (d, 1H, J 3,0 Hz) , 8,27 (d, 1H, J 2,0 Hz) , 8,05 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,54-7,41 (m, 2H), 7,31-7,30 (m, 2H).7,19-7,14 (m, 2H), 6,53 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 5,51 (dd, 1H, J = 12,0, 2,0 Hz), 4,21 (d, 1H, J = 17,0 Hz), 3,90-3,86 (m, 1H), 3,27-3,25 (m, 4H), 2,91-2,81 (m, 3H), 2,61-2,52 (m, 2H), 1,75-1,56 (m, 6H).
Los siguientes ejemplos se prepararon a partir del compuesto intermedio apropiado: Ejemplo 7A. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((5-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo [3,4-g]isocpiinolin-4a-il)(tiazol-2-il)me,banona LCMS (Método F, ES-API): RT 2,49 min, m+H = 591; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,18 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,06 (1H, d, J = 3,0 Hz), 8,04 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,65 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,43 (2H, dd, J = 9,0, 5,0 Hz), 7,29 (1H, s), 7,19-7,14 (2H, m), 6,95-6,93 (1H, m), 6,53 (1H, d, J = 2,0 Hz), 5,50 (1H, dd, J = 12,0, 2,0 Hz), 4,2 (1H, d, J 17,0 Hz), 3,92-3,88 (1H, m), 3,33-3,28 (4H, m), 2,90-2,82 (3H, m), 2,62-2,51 (2H, m), 2,09- 2,04 (4H, m).
E emplo 8. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((6-(pirrolidin-1 il)piridin-3-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]iso uinolin-4a-il) Una solución de (R)-(6-((6-cloropiridin-3-il)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4— g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanon (100 mg, 0,182 mmol) y pirrolidina (37,9 ml, 0,455 mmol) en acetonitrilo (2 mL) se agitó en un frasco sellado a 40°C durante 1 hora. La mezcla enfriada luego se purificó directamente mediante HPLC preparativa (Waters, Acida (0,1% de ácido fórmico), Waters X-Select Prep-C18, 5 mm, columna de 19x50 m, 5-95% de acetonitrilo en agua) que dio (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((6- (pirrolidin-1-il)piridin-3-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo [3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona como un sólido blanco (29 mg). LCMS (Método F, ES-API): RT 2,48 min, m+H = 585,3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,63-8,61 (1H, m), 8,43 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,89-7,87 (1H, m), 7,80 (1H, dt, J = 7,6 1,8 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 9,0, 2,4 Hz), 7,45-7,41 (3H, m), 7,28 (1H, s), 7,19-7,13 (2H, m), 6,47 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,22 (1H d, J = 9,0 Hz), 5,46 (1H, dd, J = 12,2, 2,1 Hz), 4,27 (1H, d, J 16,9 Hz), 3,83-3,79 (1H, m), 3,52-3,45 (4H, m), 2,90-2,76 (2H m), 2,68 (1H, d, J = 12,3 Hz), 2,51-2,45 (2H, m), 2,06-2,04 (4H, m).
Ejemplo 9. ((R)-1-(4-fluorofenil)-6-((6-((R)-3-fluoropirrolidin- 1-il)piridin-3-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo [3,4-g]isoquinolin-4a-il)(tiiazol-2-il)metanona Una mezcla de (R)-(6-((6-cloropiridin-3-il)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-2-il)metanona (92 g, 0,165 mmol) y (R)-3-fluoropirrolidina.HCl (41,6 mg, 0.331 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 mL) se agitó en un frasco sellado a 40°C durante 1 hora, luego a 55°C durante otras 2 horas. La mezcla de la reacción luego se purificó directamente mediante HPLC preparativa (Waters, Acida (0,1% de ácido fórmico), Waters X- Select Prep-C18, 5 mm, columna de 19x50 mm, 5-95% de acetonitrilo en agua) que dio ((R)-1-(4-fluorofenil)-6-((6-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)piridin-3-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-2-il)metanona como un sólido blanco (17 mg). LCMS (Método F, ES-API): RT 2,39 min, m+H = 609,2/ 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,46 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,95 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 9,0, 2,4 Hz), 7,61 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,45-7,40 (2H, m), 7,28 (1H, s), 7,19-7,13 (2H, ), 6,52 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,27 (1H, d, J = 9,1 Hz), 5,48-5,35 (2H, m), 4,17 (1H, d, J = 16,8 Hz), 3,92-3,59 (6H, m), 2,92-2,82 (2H, m), 2,77 (1H, d, J = 12,3 Hz), 2,59-2,42 (3H, m).
Ejemplo 10. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((4-(pirrolidin-1-il) fenil) sulfonil) -4 , 4a, 5 , 6 , 7 , 8-hexahidro-lH-pirazolo [3 , 4-g] isocuinolin-4a-il) (piridin-2-.il )metanona Una solución de pirrolidina (0,065 mL, 0,783 mmol) y (R)-(l-(4-fluorofenil)-6- ((4-flúorofenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo [3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona (183 mg, 0,261 mmol) en N-metilpirrolidina (2 mL) se agitó en un frasco sellado a 100°C durante 22 horas. La mezcla de la reacción enfriada luego se purificó directamente mediante HPLC preparativa (Waters, ácida (0,1% de ácido fórmico), Waters X-Select Prep-C18, 5 mm, columna de 19x50 mm, 5-95% de acetonitrilo en agua) que dio (R)-(1-(-fluorofenil)-6- ((4- (pirrolidin-1-il)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo [3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona como un sólido blancuzco (52 mg). LCMS (Método F, ES-API): RT 2,78 min, m+H = 584,3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,63-8,62 (1H, m), 7,89 (1H, dt, J = 8,0, 1,2 Hz), 7,81 (1H, td, J = 7,5, 1,8 Hz), 7,51-7,47 (2H, m), 7,46-7,41 (3H, m), 7,28 (1H, s), 7,18-7,12 (2H, m), 6,48-6,45 (3H, m), 5,41 (1H, dd, J = 12,2, 2,1 Hz), 4,31 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,80-3,76 (1H, m), 3,33-3,30 (4H, m), 2,88 (1H, d, J = 16,9 Hz), 2,85-2,76 (1H, m), 2,61 (1H, d, J = 12,1 Hz), 2,45-2,35 (2H, m), 2,07-2,01 (4H, m).
Los siguientes ejemplos se prepararon en forma similar a partir del compuesto intermedio apropiado: Ejemplo 10A. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((5-(piperidin-1-il)piridin-3-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]lsoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona LCMS (Método F, ES-API): RT 2,56 min, m+H = 532,8; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,65 (1H, ddd, J = 4,7, 1,7, 0,8 Hz), 8,36 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,25 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,90-7,87 (1H, m), 7,83 (1H, dt, J = 7,4, 1,7 Hz), 7,49-7,41 (3H, m), 7,29-7,28 (2H, m), 7,19-7,13 (2H, m), 6,49 (1H, d, J = 2,1 Hz), 5,52 (1H, dd, J = 12,4, 2,1 Hz), 4,28 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,86-3,82 (1H, m), 3,25-3,23 (4H, m), 2,92-2,78 (3H, m), 2,59-2,48 (2H, m), 1,74-1,61 (6H, m).
Ejemplo_ 10B . (R)~(1-(4-fluorofenil)-6-((5-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona LCMS (Método F, ES-API): RT 2,42 min, m+H = 585,3; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 8,63 (1H, ddd, J = 4,7, 1,8, 0,9 Hz), 8,16 (1H d, J = 1,8 Hz), 8,02 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,89-7,86 (1H, m), 7,81 (1H, td, J = 7,5, 1,8 Hz), 7,48-7,40 (3H, m), 7,28 (1H, s), 7,19-7,13 (2H, m), 6,91 (1H, dd, J = 2,6, 2,1 Hz), 6,48 (1H, d, J = 2,1 Hz), 5,50 (1H, dd, J = 12,2, 2,1 Hz), 4,27 (1H, d, J = 17,0 Hz), 3,87-3,83 (1H, m), 3,32-3,26 (4H, m), 2,91-2,79 (3H, m), 2,59-2,49 (2H, m), 2,08-2,04 (4H, m).
Ejemplo 11. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((4- (trifluorometil)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo [3,4-g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-4-il)metanona Una solución de (R)-terc-butil 1-(4-fluorofenil)-4a-(2- (trimetilsilil)tiazol-4-carbonil)-4a,5,7,8-tetrahidro-lH-pirazolo [3,4-g]isoquinolina-6(4H)-carboxilato (76 mg, 0,103 mmol) en 4 M HCl/dioxano (3 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se eliminó en vacío (convirtiéndose en azeótropo dos veces con tolueno (4 mL) que dio un aceite naranja oscuro. Esto se disolvió en diclorometano (3 mL) y se agregó cloruro de 4-(trifluorometil)benceno-1-sulfonilo (30,3 mg, 0,124 mmol) y luego diisopropiletilamina (90 ml, 0,516 mol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 hora. El solvente se eliminó en vacio y dio un aceite naranja oscuro. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (gradiente: 0-40% de acetato de etilo en isohexano) que dio (R)-(l-(4-fluorofenil)-6-((4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4—g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-4-il)metanona como un sólido blanco (44 mg). LCMS (Método F, ES-API): RT 2,65 min, m+H = 589,2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,86 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,23 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,84-7,82 (2H, m), 7,74-7,72 (2H, m), 7,45-7,40 (2H, m), 7,28 (1H, s), 7,19- 7,13 (2H, m), 6,51 (1H, d, J = 2,1 Hz), 5,48 (1H, dd, J = 12,5, 2,1 Hz), 4,15 (1H, d, J = 16,6 Hz), 3,92-3,87 (1H, m), 2,93-2,85 (2H, m), 2,72 (1H, d, J = 12,6 Hz), 2,56-2,49 (2H, m).
Los siguientes ejemplos se prepararon en forma similar a partir del compuesto intermedio apropiado: Ejemplo 11A. (R)-(6-((4-clorofenil)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahielro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona LCMS (Metodo F, ES-API) : RT 2,74 rain, m+H 548,9; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) : d 8,61 (1H, ddd, J = 4,7, 1,7, 0,9 Hz) , 7,88 - 7,81 (2H, m) , 7,62 - 7,58 (2H, m) , 7,51 - 7,37 (5H, m) , 7,28 (1H, s), 7,20 - 7,12 (2H, m) , 6,49 (1H, d, J = 2,1 Hz), 5,51 (1H, dd, J = 12,2, 2,1 Hz) , 4,28 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3, 89 - 3,80 (1H, m) , 2,92 - 2,77 (2H, m) , 2,74 (1H, d, J = 12,2 Hz) , 2,54 - 2,46 (2H, m) .
Ejemplo 11B. (R) - (1- (4-f luorofenil) -6- ( ( 4 -metoxi - 3 -metilfenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pi.razolo[3,4-g]isoguinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona LCMS (Método F, ES-API) : RT 2,69 rain, m+H = 559,0; 1H NMR (400 MHz , CDC13) : d 8,62 (1H, ddd, J = 4,7, 1,7, 0,9 Hz), 7,89 - 7,86 (1H, m) , 7,85 - 7,79 (1H, m) , 7,52 (1H, dd, J = 8,6, 2,1 Hz) , 7,45 - 7,41 (4H, m), 7,28 (1H, m), 7,19 - 7,12 (2H, m), 6,81 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,47 (1H, d, J = 2,1 Hz), 5,47 (1H, dd, J = 12,1, 2,1 Hz), 4,30 (1H, d, J = 17,0 Hz), 3,88 - 3,79 (4H, m), 2,90 - 2,77 (2H, m), 2,67 (1H, d, J = 12,1 Hz), 2,51 - 2,38 (2H, m), 2,19 (3H, s).
Ejemplo_ 11C. (R)-(6-((3-cloro-4-metoxifenil)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona LCMS (Método F, ES-API): RT 2,67 min, m+H = 578,9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,63 (1H, ddd, J = 4,7, 1,7, 0,9 Hz), 7,89 - 7,78 (2H, m), 7,67 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 8,7, 2,2 Hz), 7,48 - 7,41 (3H, m), 7,28 (1H, m), 7,18 - 7,13 (2H, m), 6,91 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,48 (1H, d, J = 2,1 Hz), 5,50 (1H, dd, J = 12,2, 2,1 Hz), 4,28 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,94 (3H, m), 3,87 - 3,79 (1H, m), 2,91 - 2,78 (2H, m), 2,74 (1H, d, J = 12,2 Hz), 2,54 - 2,47 (2H, m).
Ejemplo 11D . (R)-(6-((3-fluoro-4-metoxifenil)sulfonil)-1-(4-fluorofenil) -4 , 4a, 5 , 6 , 7 , 8-hexahidro-1H-pirazolo [3 , 4-g] isoguinolin-4a-il) (piridin-2-il)me anona LCMS (Método F, ES-API): RT 2,57 min, m+H = 563,2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,64 (1H, ddd, J = 4,8, 1,7, 0,8 Hz), 7,90-7,87 (1H, m), 7,83 (1H, dt, J = 7,5, 1,7 Hz), 7,48-7,41 (4H, m), 7,37 (1H, dd, J = 10,3, 2,3 Hz), 7,28 (1H, s), 7,19-7,13 (2H, m), 6,99-6,95 (1H, m), 6,48 (1H, d, J = 2,1 Hz), 5,49 (1H, dd, J = 12,1, 2,1 Hz), 4,29 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,93 (3H, s), 3,85- 3,80 (1H, m), 2,91-2,77 (2H, m), 2,72 (1H, d, J = 12,2 Hz), 2,53-2,46 (2H, m).
Ejemplo 11E . _ (R) - (6- ( (2-f l oro-4-metilfenil) sulfonil) -1- (4-fluorofenil)-4 ,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g] xsoquinolin-4a-il) (piridin-2-il) metanona LCMS (Metodo F, ES-API) : RT 2,67 min, m+H = 547,2; 1H NMR (400 MHz , CDC13) : d 8,63 (1H, ddd, J = 4,7, 1,6, 1,0 Hz), 7,85-7,82 ( 1H, m) , 7,80 ( 1H, dt, J = 7,3, 1,8 Hz) , 7,59-7,55 (1H, m) , 7,46-7,41 ( 3H, m) , 7,28 (1H, s) , 7,19-7,13 (2H, m) , 6,95-6,90 0 ( 2H, m) , 6,50 (1H, d, J = 2,2 Hz) , 5,57 (1H, dd, J = 12,8, 1,8 Hz ) , 4,29 ( 1H, d, J = 16,9 Hz), 3,95-3,91 (1H, m) , 2,97 (1H, dd, 12,9, 1,1 Hz ) , 2,91-2,79 (2H, m) , 2,74-2,68 (1H, m) , 2,51-2,47 ( 1H, m) , 2,37 (3H, s) . 5 Ejemplo _ 11F . (R) - (1- (4-fTuorofenil) -6- (m-tolilsulfonil) - 4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo [3,4-g]isoquinolin-4a- il)(tiazol-4-il)metanona LCMS (Método F, ES-API) : RT 2,57 min, m+H 535,1; 1H NMR (400 MHz , CDCI3) : d 8,88 ( 1H, d, J = 2,4 Hz) , 8,25 ( 1H, d, J = 2,4 Hz), 7,52-7,50 (2H, m) , 7,45-7,40 (2H, m) , 7,37-7,36 (2H, m) , 7,28 ( 1H, s ) , 7,19-7,13 (2H, m) , 6,49 (1H, d, J = 2,3 Hz), 5,45 ( 1H, dd, J = 12,1, 2,3 Hz) , 4,18 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,87-3,83 ( 1H, m) , 2,92-2,82 (2H, m) , 2,63 (1H, d, J = 12,4 Hz), 2,50-2,39 (5H, m) .
Ejemplo 11G. (R)-3- ((1- (4-fluorofenil)-4a-picolinoil-4a,5,7,8-tetrahidro-1H-pirazolo [3,4-g]isoquinolin-6(4H)-il)sulfonil)benzonitrilo LCMS (Método F, ES-API): RT 2,48 min, m+H = 540,0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,68 - 8,66 (1H, ), 7,93 - 7,78 (5H, m), 7,60 (1H, td, J = 7,8, 0,6 Hz), 7,50 (1H, ddd, J 6,8, 4,8, 2,2 Hz), 7,45 - 7,39 (2H, m), 7,28 (1H, m), 7,19 - 7,13 (2H, m), 6,50 (1H, d, J = 2,1 Hz), 5,60 (1H, dd, J = 12,4 2,1 Hz), 4,26 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,92 - 3,83 (1H, m), 2,90 2,78 (3H, m), 2,58 2,49 (2H, m).
Ejemplo 11H. (R)-(6-((4-(difluorome oxi)fenil)sulfonil)-1-(4-f luorofenil) -4 , 4a, 5 , 6 , 7 , 8-hexahidro-1H-pirazolo [3 , 4-g] isoqumolin-4a-il) (piridin-2-il)metanona LCMS (Método F, ES-API): RT 2,62 ruin, m+H = 581,2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,62 (1H, ddd, J = 4,8, 1,7, 0,8 Hz), 7,89-7,87 (1H, m), 7,83 (1H, dt, J = 7,5, 1,7 Hz), 7,71-7,68 (2H, m), 7,49-7,40 (3H, m), 7,28 (1H, s), 7,19-7,13 (4H, m), 6,57 (1H, t, J = 72,4 Hz), 6,48 (1H, d, J = 2,3 Hz), 5,52 (1H, dd, J = 12,2, 2,1 Hz), 4,28 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,86-3,82 (1H, m), 2,90-2,78 (2H, m), 2,74 (1H, d, J = 12,2 Hz), 2,54-2,46 (2H, m).
Ejemplo 111 . (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((3- (trifluorometoxi)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)me anona LCMS (Metodo F, ES-API) : RT 2,79 rain, m+H = 599,2; 1H NMR (400 MHz , CDC13) : d 8,67 (1H, ddd, J = 4,8, 1,7, 0,8 Hz) , 7,91-7,88 ( 1H, m) , 7,84 (1H, dt , J = 7,5, 1,7 Hz), 7,64-7,62 (1H, m) , 7,54-7,47 ( 3H, m) , 7,45-7,38 (3H, m) , 7,29 (1H, s) , 7,19-7,13 (2H, m) , 6,49 (1H, d, J = 2,3 Hz), 5,55 (1H, dd, J = 12,4, 2,2 Hz) , 4,29 ( 1H, d, J = 16,9 Hz), 3,86-3,81 (1H, m) , 2,91-2,74 ( 3H, m) , 2,54-2,47 (2H, m) .
Ejemplo 11J. (R)-(6-((3,5-difluorofenil)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona LCMS (Método F, ES-API): RT 2,67 min, m+H = 551,2; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 8,67 (1H, ddd, J = 4,7, 1,7, 0,8 Hz), 7,88 (1H, ddd, J = 7,9, 1,5, 1,0 Hz), 7,84 (1H, dt, J = 7,3, 1,7 Hz), 7,48 (1H, ddd, J = 7,4, 4,7, 1,5Hz), 7,46-7,41 (2H, m), 7,29 (1H, s), 7,22-7,13 (4H, m), 6,98 (1H, tt, J = 8,5, 2,3 Hz), 6,49 (1H, d, J = 2,1 Hz), 5,56 (1H, dd, J = 12,3, 2,1 Hz), 4,28 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,87-3,82 (1H, m), 2,92-2,78 (3H, m), 2,62-2,55 (1H, m), 2,53-2,48 (1H, m).
Ejemplo 11K. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-tosil-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-4-il)e tanona LCMS (Método F, ES-API): RT 2,56 min, m+H = 535,0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,86 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,24 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,59 - 7,55 (2H, m), 7,47 - 7,39 (2H, m), 7,27 - 7,25 (3H, m), 7,19 - 7,12 (2H, m), 6,49 (1H, d, J = 2,0 Hz), 5,43 (1H, dd, J = 12,3, 2,0 Hz), 4,17 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,84 (1H, ddt, J = 8,5, 4,4, 2,0 Hz), 2,91 - 2,80 (2H, m), 2,61 (1H, d, J = 12,3 Hz), 2,49 - 2,37 (5H, m).
Ejemplo 11L . (R) - (6- ( (3- (difluorometoxi) fenil) sulfonil) -1- (4-f luorofenil) -4 , 4a, 5 , 6 , 7 , 8-hexahidro-1H-pirazolo [3 , 4-g]isoquinolin-4a-il) (piridin-2-il)metanona LCMS (Method F, ES-API): RT 2,63 min, m+H = 581,2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,65 (1H, ddd, J = 4,8, 1,7, 0,8 Hz), 7,89-7,87 (1H, m), 7,83 (1H, dt, J = 7,5, 1,7 Hz), 7,56-7,53 (1H, m), 7,49-7,40 (5H, m), 7,31-7,28 (2H, m), 7,19-7,13 (2H, m), 6,55 (1H, t, J = 72,7 Hz), 6,48 (1H, d, J = 2,3 Hz), 5,52 (1H, dd, J = 12,2, 2,1 Hz), 4,28 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,86-3,81 (1H, m), 2,90-2,75 (3H, m), 2,55-2,46 (2H, m).
Ejemplo 11M. (R)-(6-((3,4-dimetilfenil)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona LCMS (Método F, ES-API): RT 2,76 min, m+H = 543,0; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 8,64 (1H, ddd, J = 4,8, 1,7, 0,9 Hz), 7,92 - 7,80 (2H, m), 7,49 - 7,39 (5H, m), 7,28 (1H, s), 7,20 - 7,13 (3H, m), 6,46 (1H, d, J = 2,1 Hz), 5,47 (1H, dd, J = 12,2, 2,1 Hz), 4,30 (1H, d, J = 17,0 Hz), 3,83 - 3,79 (1H, m), 2,91 - 2,71 (2H, m), 2,67 (1H, d, J = 12,2 Hz), 2,50 - 2,38 (2H, m), 2,28 (6H, s).
Ejemplo UN. (R)-(6-((3,5-dimetilfenil)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona . .
LCMS (Método F, ES-API): RT 2,78 min, m+H = 543,0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,65 (1H, ddd, J = 4,8, 1,7, 0,9 Hz), 7,90-7,88 (1H, m), 7,83 (1H, dt, J = 7,5, 1,7 Hz), 7,49-7,40 (3H, m), 7,28 (3H, m), 7,19-7,13 (3H, m), 6,47 (1H, d, J = 2,3 Hz), 5,48 (1H, dd, J = 12,2, 2,1 Hz), 4,30 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,83-3,79 (1H, m), 2,90 (1H, d, J = 16,9 Hz), 2,87-2,78 (1H, m), 2,70 (1H, d, J = 12,3 Hz), 2,50-2,42 (2H, m), 2,34 (6H, m).
Ejemplo lio. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((6-metilpiridin-2-il) sulfonil) -4 , 4a, 5 , 6 , 7 , 8-hexahidro-lH-pirazolo [3 , 4-g] isoquinolin-4a-il) (piridin-2-il)metanona LCMS (Método F, ES-API): RT 2,46 min, m+H = 530,1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,65 (1H, ddd, J = 4,7, 1,6, 1,0 Hz), 7,85-7,78 (2H, m), 7,69-7,65 (1H, m), 7,59-7,57 (1H, m), 7,48-7,42 (3H, m), 7,29 (1H, s), 7,27-7,25 (1H, m), 7,19-7,13 (2H, m), 6,51 (1H, d, J = 1,4 Hz), 5,62 (1H, dd, J = 12,9, 2,0 Hz), 4,31 (1H, d, J = 16,9 Hz), 4,00-3,96 (1H, m), 3,19 (1H, d, J = 13,0 Hz), 2,95-2,91 (3H, m), 2,59 (3H, s), 2,50-2,46 (1H, m).
Ejemplo IIP. (R)-(6-((3,4-difluorofenil)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona LCMS (Método F ES-API): RT 2,65 rain, m+H = 551,1; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 8,63 (1H, ddd, J = 4,8, 1,7, 1,0 Hz), 7,88 (1H, ddd, J = 7,9, 1,7, 1,0 Hz), 7,84 (1H, dt, J = 7,3, 1,7 Hz), 7,52-7,40 (5H, m), 7,28 (1H, s), 7,24-7,22 (1H, m), 7,20-7,13 (2H, m), 6,49 (1H, d, J = 2,1 Hz), 5,53 (1H, dd, J = 12,2, 2,0 Hz), 4,28 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,88-3,83 (1H, m), 2,91-2,78 (3H, m), 2,59-2,48 (2H, m).
Ejemplo 11Q (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((3,4,5-trif luorofenil) sulf onil) -4 , 4a , 5 , 6 , 7 , 8-hexahi.dro-1H-pirazolo [3 , 4-g] isoquinolin-4a-il) (piridin-2-il)metanona LCMS (Método F, ES-API): RT 2,72 min, m+H = 569,1; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 8,63 (1H, ddd, J = 4,7, 1,5, 1,1 Hz), 7,89-7,83 (2H, m), 7,49 (1H, ddd, J = 6,6, 4,7, 1,7 Hz), 7,46-7,41 (2H, m), 7,34-7,31 (2H, m), 7,28 (1H, s), 7,20-7,14 (2H, m), 6,50 (1H, d, J = 2,1 Hz), 5,55 (1H, dd, J = 12,2, 2,0 Hz), 4,26 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,89-3,84 (1H, m), 2,91-2,79 (3H, m), 2,66-2,60 (1H, m), 2,54-2,51 (1H, m).
Ejemplo 11R. (R) - (6- ( (3-cloro-4-f luorofenil) sulf onil) -1 - ( 4 fluorofenil)-4 ,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il) (piridin-2-il)metanona LCMS (Método F, ES-API): RT 2,75 min, m+H = 567,0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,61 (1H, dt, J = 4,7, 1,3 Hz), 7,86 - 7,79 (2H, m), 7,73 (1H, dd, J = 6,7, 2,3 Hz), 7,57 (1H, ddd, J = 8,6, 4,3, 2,3 Hz), 7,47 - 7,40 (3H, m), 7,27 (1H, s), 7,18 - 7,13 (3H, m), 6,48 (1H, d, J = 2,0 Hz), 5,50 (1H, br. dd, J = 12,5, 1,4 Hz), 4,24 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,86 (1H, dtd, J = 8,5, 3,9, 1,9 Hz), 2,91 - 2,79 (3H, m), 2,61 (1H, td, J = 11,6, 3,4 Hz), 2,55 - 2,46 (1H, m).
Ejemplo 11S . ( ) -3- ( (1- (4-fluorofenil) -4a- (4-metilpicolinoil) - 4a, 5, 7 , 8-tetrahidro-1H-pirazolo [3 , 4-g] isoqumolin-6 (4H) -il)sulfonil)benzonitrilo LCMS (Método F, ES-API): RT 2,57 min, m+H = 554,0; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 8,50 (1H, br. d, J = 4,9 Hz), 7,93 - 7,91 (2H, m), 7,79 (1H, dt, J = 7,8, 1,3 Hz), 7,69 - 7,68 (1H, m), 7,63 - 7,58 (1H, m), 7,44 - 7,41 (2H, m), 7,30 (1H, ddd, J = 4,9, 1,7, 0,7 Hz), 7,27 (1H, s), 7,19 - 7,13 (2H, m), 6,49 (1H, d, J = 2,0 Hz), 5,64 (1H, dd, J = 12,4, 2,0 Hz), 4,25 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,89 (1H, ddt, J = 8,5, 3,9, 2,0 Hz), 2,85 - 2,79 (3H, m), 2,63 - 2,50 (2H, m), 2,41 (3H, s).
Ejemplo 11T. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((l-me,fcil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(4-metilpiridin-2-il)metanona LCMS (Método F , ES-API): RT 2,25 min, m+H = 533,2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,49 (1H, dd, J = 5,0, 0,5 Hz), 7,71 (1H m), 7,67-7,65 (2H, m), 7,46-7,41 (2H, m), 7,29-7,26 (2H, m), 7,19- 7,13 (2H, m), 6,48 (1H, d, J = 2,1 Hz), 5,47 (1H, dd, J = 12,1, 2,1 Hz), 4,29 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,91 (3H, s), 3,80-3,75 (1H, m), 2,92-2,78 (2H, m), 2,68 (1H, d, J = 12,0 Hz), 2,50-2,42 (2H, m), 2,40 (3H, s).
Ejemplo_ 11U . (R)-(6-((3,4-difluorofenil)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(4-metilpiridin-2-il)metanona LCMS (Método F, ES-API): RT 2,74 min, m+H = 565,2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,46 (1H, dd, J = 5,0, 0,5 Hz), 7,68 (1H, m), 7,50-7,40 (4H, m), 7,29-7,26 (2H, m), 7,24-7,13 (3H, m), 6,8 (1H, d, J = 2,1 Hz), 5,55 (1H, dd, J = 12,4, 2,1 Hz), 4,27 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,89-3,84 (1H, m), 2,88-2,78 (3H, m), 2,62-2,56 (1H, m), 2,53-2,48 (1H, m), 2,40 (3H, s).
Ejemplo 11V. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((l-metil-1H-imidazol-4- 11)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g] isocp inolin-4a-il) (4-metilpiridin-2-il)metanona LCMS (Método F, ES-API): RT 2,13 min, m+H = 533,2; 1H NMR (400 MHz CDCI3): d 8,50 (1H, dd, J 4,8, 0,5 Hz), 7,71-7,70 (1H m), 7,47-7,42 (3H, m), 7,35 (1H, d, J =1,4 Hz), 7,29 (1H, s), 7,26-7,25 (1H, m), 7,19-7,13 (2H, m), 6,48 (1H, d, J = 2,1 Hz), 5,56 (1H, dd, J = 12,5, 2,1 Hz), 4,32 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,90-3,85 (1H, m), 3,72 (3H, s), 2,96 (1H, d, J = 12,5 Hz), 2,91 (1H, d, J = 16,9 Hz), 2,87-2,78 (1H, m), 2,74-2,68 (1H, m), 2,49-2,44 (1H, m), 2,39 (3H, s).
Ejemplo 11W. (R)-(6-((3,5-difluorofenil)sulfonil)- -(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(4-metilpiridin-2-il)metanona LCMS (Método F, ES-API): RT 2,76 min, m+H = 565,0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,51 (1H, br. d, J = 4,9 Hz), 7,72 - 7,69 (1H, m), 7,46 - 7,41 (2H, m), 7,32 - 7,27 (2H, m), 7,20 - 7,13 (4H, m), 6,97 (1H, tt, J = 8,5, 2,3 Hz), 6,49 (1H, d, J = 2,1 Hz), 5,61 (1H, dd, J = 12,3, 2,1 Hz), 4,29 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,85 (1H, ddt, J = 8,4, 3,9, 2,1 Hz), 2,90 - 2,77 (3H, m), 2,63 - 2,57 (1H, m), 2,50 (1H, br. dt, J = 14,9, 2,0 Hz), 2,41 (3H, s).
Ejemplo 11X. (R)~(1-(4-fluorofenil)-6-((3,4,5-trifluorofenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolln-4a-il)(4-metilpiridin-2-il)metanona LCMS (Método F, ES-API): RT 2,82 min, m+H = 583,0; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 8,48 - 8,47 (1H, m), 7,69 - 7,68 (1H, m), 7,47 - 7,39 (2H, m), 7,36 - 7,29 (3H, m), 7,27 (1H, s), 7,20 - 7,13 (2H, m), 6,50 (1H, d, J = 2,1 Hz), 5,58 (1H, dd, J = 12,5, 2,1 Hz), 4,26 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,88 (1H, dtd, J = 7,9, 4,0, 2,1 Hz), 2,91 - 2,76 (3H, m), 2,72 - 2,62 (1H, m), 2,56 - 2,50 (1H, m), 2,41 (3H, s).
Ejemplo_ 11Y . (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((3- (metilsulfonil)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona LCMS (Método F, ES-API): RT 2,32 min, m+H = 593,2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,65 (1H, ddd, J = 4,7, 1,7, 0,8 Hz), 8,27-8,26 (1H, m), 8,09 (1H, ddd, J = 7,9, 1,7, 1,2 Hz), 7,96 (1H, ddd, J 7,9, 1,7, 1,2 Hz), 7,87-7,80 (2H, m), 7,70-7,66 (1H, m), 7,48 (1H, ddd, J = 6,6, 4,7, 1,7 Hz), 7,45-7,40 (2H, m), 7,28 (1H, s), 7,19-7,13 (2H, m), 6,48 (1H, d, J = 2,1 Hz), 5,56 (1H, dd, J = 12,3, 2,1 Hz), 4,23 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,91-3,87 (1H, m), 3,08 (3H, s), 2,91-2,79 (3H, m), 2,62-2,48 (2H, m).
Ejemplo 11Z. Ácido (R)-3-((1-(4-fluorofenil)-4a-picolinoil-4a,5,7,S-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-6(4H)-il)sulfonil)benzoico LCMS (Método F, ES-API): RT 2,38 min, m+H = 559.
E emplo 11AA. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((3- (metoximetil)fenil)sulfonil) 4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H- pirazolo [3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona LCMS (Método F, ES-API): RT 2,54 min, m+H = 559,3; 1H NMR (400 0 MHz, CDCl3): d 8,67 (1H, ddd, J = 4,7, 1,4, 0,8 Hz), 7,91-7,89 (1H, m), 7,83 (1H, dt, J = 7,5, 1,5 Hz), 7,65 (1H, m), 7,62-7,59 (1H, m), 7,54-7,52 (1H, m), 7,49-7,40 (4H, m), 7,29 (1H, s), 7,18-7,13 (2H, m), 6,46 (1H, d, J = 2,1 Hz), 5,50 (1H, dd, J = 12,4, 2,1 Hz), 4,48 (2H, s), 4,30 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,84-5 3,79 (1H, m), 3,42 (3H, s), 2,91-2,77 (2H, m), 2,69 (1H, d, J = 12,1 Hz), 2,47-2,41 (2H, m).
Ejemplo 11AB. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((4- 3,4-dihidro-2H- pirido [3,2-b][1,4]oxazin-7-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-0 1H-pirazolo[3,4-g]iso uinolin-4a-il)(piridin-2-il)me,banona LCMS (Método F, ES-API): RT 2,40 min, m+H = 587,0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,65 (1H, ddd, J = 4,7, 1,7, 0,9 Hz), 8,06 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,89 (1H, dt, J = 7,8, 1,2 Hz), 7,82 (1H, td, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,47 - 7,41 (3H, m), 7,29 (1H, s), 7,19 - 7,13 0 (2H, m), 7,04 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,48 (1H, d, J = 2,1 Hz), 5,47 (1H, dd, J = 12,2, 2,1 Hz), 4,30 (1H, d, J = 17,0 Hz), 4,25 - 4,20 (2H, m), 3,82 - 3,77 (1H, m), 3,54 - 3,52 (2H, m), 3,19 (3H, s), 2,90 (1H, d, J = 11,5 Hz), 2,85 - 2,75 (1H, m), 2,70 (1H, d, J = 12,2 Hz), 2,52 - 2,45 (2H, m). 5 Ejemplo_ 11AC . (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((2,3,4- trifluorofenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4- g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona LCMS (Método F, ES-API): RT 2,69 min, m+H = 569,0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,62 - 8,59 (1H, m), 7,86 - 7,78 (2H, m), 7,49 - 7,40 (4H, m), 7,27 (1H, s), 7,19 - 7,13 (2H, m), 6,97 - 6,91 (1H, m), 6,52 (1H, s), 5,57 (1H, dd, J = 12,8, 1,8 Hz), 4,24 (1H, d, J = 16,9 Hz), 4,02 - 3,95 (1H, m), 3,09 (1H, d, J = 12,3 Hz), 2,87 - 2,80 (3H, m), 2,57 - 2,49 (1H, m).
E emplo 11AD. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((6- (trifluorometil)piridin-2-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro- 1 H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona LCMS (Método F, ES-API): RT 2,66 min, m+H = 584,2; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 8,66-8,64 (1H, m), 8,07-8,03 (1H, m), 7,97 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,85-7,79 (3H, m), 7,48-7,43 (3H, m), 7,30 (1H, s), 7,21-7,15 (2H, m), 6,54 (1H, d, J = 2,1 Hz), 5,64 (1H, dd, J = 13,2, 2,0 Hz), 4,30 (1H, d, J = 16,9 Hz), 4,06-4,01 (1H, m), 3,32 (1H, d, J = 13,0 Hz), 3,07 (1H, dd, J = 12,6, 3,5 Hz), 2,91 (1H, d, J = 16,9 Hz), 2,89-2,80 (1H, m), 2,54-2,50 (1H, m). * 286 Ejemplo 11AE. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((6- (trifluorometil)piridin-2-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro- 1 H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(4-metilpiridin-2- il)metanona 0 LCMS (Método F, ES-API): RT 2,77 min, m+H = 598,2; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 8,49 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,07-8,03 (1H, m), 7,98 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,82 (1H, dd, 7,7, 1,1 Hz), 7,65 (1H, s), 7,48-7,43 (2H, m), 7,29 (1H, s), 7,27-7,26 (1H, m), 7,20-7,14 (2H, m), 6,53 (1H, d, J = 2,0 Hz), 5,67 (1H, dd, J = 12,8, 1,7 5 Hz), 4,29 (1H, d, J = 16,9 Hz), 4,06-4,02 (1H, m), 3,31 (1H, d, J = 13,0 Hz), 3,08 (1H, dd, J = 12,6, 3,5 Hz), 2,92-2,80 (2H, m), 2,55-2,50 (1H, m), 2,39 (3H, s).
E emplo 11AF . (R)-(6-((3,4-diclorofenil)sulfonil)-1-(4-0 fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4- g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona LCMS (Método F, ES-API): RT 2,88 min, m+H = 582,9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,61 (1H, ddd, J = 4,7, 1,7, 1,0 Hz), 7,89 - 7,81 (2H, m), 7,74 (1H, dd, J = 1,7, 0,5 Hz), 7,49 - 7,38 (5H, m), 7,28 (1H, s), 7,20 - 7,12 (2H, m), 6,50 (1H, d, J = 2,0 Hz), 5,54 (1H, dd, J = 12,4, 2,0 Hz), 4,26 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,88 (1H, ddt, J = 8,4, 3,9, 2,0 Hz), 2,93 - 2,79 (3H, m), 2,65 - 2,50 (2H, m).
Ejemplo 11AG. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((3-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo [3,4-g]isoquinolin-4a-.il)(4-metilpiridin-2-il)metanona LCMS (Método F, ES-API): RT 2,83 min, m+H = 597,0; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 8,49 (1H, dd, J = 4,9, 0,38 Hz), 8,00 - 7,88 (2H, m), 7,80 - 7,78 (1H, m), 7,71 - 7,68 (1H, m), 7,61 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,46 - 7,39 (2H, m), 7,29 - 7,27 (2H, m), 7,19 - 7,13 (2H, m), 6,48 (1H, d, J = 2,0 Hz), 5,61 (1H, dd, J = 12,3 , 2,0 Hz), 4,27 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,91 - 3,81 (1H, ), 2,92 - 2,78 (3H, m), 2,62 - 2,49 (2H, m), 2,40 (3H, s).
Ejemplo 11AH. (R)-(6-((l-etil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-l-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(4-metilpiridin-2-il)metanona LCMS (Método F, ES-API): RT 2,39 min, m+H = 547,0; 1H NMR (400 MHz, CDCl): d 8,51 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,71 (2H, s), 7,66 (1H, d, J = 0,5 Hz), 7,47 - 7,40 (2H, m), 7,30 - 7,27 (2H, m), 7,20 -7,13 (2H, m), 6,48 (1H, d, J = 2,0 Hz), 5,49 (1H, dd, J = 12,0, 2,0 Hz), 4,30 (1H, d, J = 16,9 Hz), 4,17 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,82 - 3,71 (1H, m), 2,94 - 2,79 (2H, m), 2,69 (1H, d, J = 12,0 Hz), 2,52 - 2,41 (2H, m), 2,40 (3H, s), 1,50 (3H, t, J == 7,3 Hz).
Ejemplo 11AI . (R)-(6-((1,5-dime,bil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-1- (4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4- g] isoquinolin-4a-il)(4-metilpiridin-2-il)metanona 0 LCMS (Método F, ES-API): RT 2,33 min, m+H = 547,0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,46 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,71 - 7,68 (1H, m), 761 (1H, s), 7,46 - 7,41 (2H, m), 7,27 - 7,25 (2H, m), 7,20 - 7,13 (2H, m), 6,49 (1H, d, J = 2,0 Hz), 5,52 (1H, dd, J = 12,1, 2,0 Hz), 4,24 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,84 - 3,80 (1H, m), 3,69 5 (3H, m), 2,90 - 2,77 (3H, m), 2,61 - 2,48 (2H, m), 2,40 (3H, s), 2,34 (3H, s).
Ejemplo 11AJ. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((l-metil-lH-pirazol-5- il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-0 g]isoquinolin-4a-il)(4-metilpiridin-2-il)metanona LCMS (Método F, ES-API): RT 2,49 min, m+H = 533,2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,43 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,68 (1H, m), 7,47-7,41 (2H, m), 7,32 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,27-7,25 (2H, m), 7,20-7,14 (2H, m), 6,64 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,52 (1H, br s), 5,59 (1H, 0 dd, J = 12,4, 2,2 Hz), 4,27 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,92-3,89 (4H, m), 3,03 (1H, d, J = 12,5 Hz), 2,90-2,76 (3H, m), 2,59-2,55 (1H, m), 2,40 (3H, s).
Ejemplo 11AK. (R) - (1- (4-fluorofenil) -6- ( (l-metil-1H-pirazol-3-5 il) sulfonil) -4 , 4a, 5 , 6 , 7 , 8-hexahidro-lH-pirazolo [3 , 4- g]isoquinolin-4a-il)(4-metilpiridin-2-il)metanona LCMS (Método F, ES-API): RT 2,36 min, m+H = 533,2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,51 (1H, dd, J = 5,0, 0,5 Hz), 7,71 (1H, m), 7,47-7,42 (2H, m), 7,38 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,30 (1H, s), 7,27-7,25 (1H, m), 7,19-7,13 (2H, m), 6,58 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,49 (1H, d, J = 2,1 Hz), 5,55 (1H, dd, J = 12,4, 2,0 Hz), 4,33 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,95 (3H, s), 3,88-3,83 (1H, m), 2,92 (1H, d, J = 16,9 Hz), 2,91 (1H, d, J = 12,4 Hz), 2,88-2,79 (1H, m), 2,68-2,61 (1H, m), 2,49-2,44 (1H, m), 2,39 (3H, s).
Ejemplo 11AL. (R)-(6-((4-fluoro-3-metilfenil)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)- ,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]iso uinolin-4a-il)(4-metilpiridin-2-il)mebanona LCMS (Método F ES-API): RT 2,90 min, m+H 561,2; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 8,50 (1H, dd, J = 5,0, 0,4 Hz), 7,69-7,68 (1H, m), 7,53-7,49 (2H, m), 7,45-7,40 (2H, m), 7,28-7,26 (2H, m), 7,19-7,13 (2H m), 7,05-7,00 (1H, m), 6,47 (1H, d, J = 2,1 Hz), 5,52 (1H, dd, J 12,4, 2,3 Hz), 4,28 (1H, d, J 16,9 Hz), 3,86-3,81 ( 1H, m) , 2,89-2,78 (2H, m) , 2,74 (1H, d, J = 12,3 Hz) , 2,54-2,46 (2H, ) , 2,40 (3H, s), 2,28 (3H, d, J = 1,7 Hz) .
Ejemplo 11AM. (R) - (1- (4-fluorofenil) -6- ( (4-metil-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1,4] oxazin-7-il) sulfonil) -4 , 4a, 5 , 6 , 7 , 8-hexahidro- 1 H-pirazolo [3 , 4-g] isoqumolin-4a-il) (4-met:ilpiridin-2-il) metanona LCMS (Método F, ES-API): RT 2,58 min, m+H = 601,3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,49 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,06 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,71 (1H, m), 7,46-7,41 (2H, m), 7,28 (1H, s), 7,25 (1H, m), 7,19-7,12 (2H, m), 7,04 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,46 (1H, d, J = 2,1 Hz), 5,50 (1H, dd, J = 12,3, 2,1 Hz), 4,29 (1H, d, J = 16,9 Hz), 4,22-4,20 (2H, m), 3,80-3,76 (1H, m), 3,54-3,52 (2H, m), 3,19 (3H, s), 2,88 (1H, d, J = 16,9 Hz), 2,84-2,75 (1H, ), 2,69 (1H, d, J = 12,3 Hz), 2,52-2,44 (2H, m), 2,40 (3H, s).
Ejemplo H AN. (R)-(6-((2,3-dihidrobenzofuran-5-il)sulfonil)-1- (4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il) (4-metilpiridin-2-il)metanona LCMS (Método F, ES-API): RT 2,73 min, m+H = 571,2; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 8,47 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,71-7,70 (1H, m), 7,49-7,41 (4H, m), 7,27-7,26 (2H, m), 7,19-7,13 (2H, m), 6,78- 6,75 (1H, m), 6,47 (1H, d, J = 2,0 Hz), 5,51 (1H, dd, J = 12,3, 0 2,1 Hz), 4,67-4,63 (2H, m), 4,30 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,84-3,79 (1H, m), 3,24-3,20 (2H, m), 2,90-2,78 (2H, m), 2,67 (1H, d, J = 12,3 Hz), 2,48-2,40 (5H, m).
Ejemplo 11AO. (R)-5-((1-(4-fluorofenil)-4a-(4-metilpicolinoil)-5 4a,5,7,8-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-6(4H)- il)sulfonil)-1-metilindolin-2-ona LCMS (Método F, ES-API): RT 2,44 min, m+H = 598,3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,44 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,70-7,68 (2H, m), 7,52 (1H, d, J = 0,9 Hz), 7,45-7,40 (2H, m), 7,26 (1H, s), 7,24-7,23 (1H, m), 7,19-7,13 (2H, m), 6,82 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,47 (1H, d, J = 2,0 Hz), 5,53 (1H, dd, J = 12,3, 2,0 Hz), 4,25 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,88-3,84 (1H, m), 3,53, 3,47 (2H, sistema AB, J = 22,4 Hz), 3,22 (3H, s), 2,89-2,79 (2H, m), 2,72 (1H, d, J = 12,3 Hz), 2,53-2,46 (2H, ), 2,39 (3H, s).
Ejemplo 11AP. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((3- (metilsulfonil)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(4-metilpiridin-2-il)metanona LCMS (Método F, ES-API): RT 2,52 min, m+H = 607,2; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 8,49 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,26-8,25 (1H, m), 8,09 (1H, ddd, J = 7,9, 1,7, 1,2 Hz), 7,97 (1H, ddd, J = 7,9, 1,7, 1,2 Hz), 7,69-7,66 (1H, m), 7,45-7,40 (2H, m), 7,29-7,26 (2H, m), 7,19-7,13 (2H, m), 6,48 (1H, d, J = 2,1 Hz), 5,60 (1H, dd, J 12,3, 2,1 Hz), 4,23 (1H, d, J 16,9 Hz), 3,92-3,87 (1H, m) 3,08 (3H, s), 2,88-2,79 (3H, m), 2,63-2,49 (2H, m), 2,40 (3H, s .
Ejemplo 11AQ. (R)-(6-((1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-1- (4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(4-metilpiridin-2-il)metanona LCMS (Método F, ES-API): RT 2,33 min, m+H = 547,0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,44 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,71 - 7,69 (1H, m), 7,59 (1H, m), 7,46 - 7,41 (2H, m), 7,28 - 7,26 (2H, m), 7,20 -7,13 (2H, m), 6,50 (1H, d, J = 2,0 Hz), 5,49 (1H, dd, J = 12,1, 2,0 Hz), 4,28 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,85 - 3,76 (4H, m), 2,92 -2,78 (3H, m), 2,63 - 2,48 (2H, m), 2,40 (3H, s), 2,27 (3H, s).
Ejemplo_ 11AR._ (R)-(6-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)sulfonil)-1-(4-fl-aorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquxnolin-4a-il)(4-me1:ilpiridin-2-il)metanona LCMS (Método F, ES-API): RT 2,60 min, m+H = 587,0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,50 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,71 (1H, s), 7,45 - 7,41 (2H, m), 7,28 - 7,26 (2H, m), 7,22 - 7,13 (4H, m), 6,89 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,46 (1H, d, J = 1,9 Hz), 5,49 (1H, dd, J = 0 12,2, 1,9 Hz), 4,31 - 4,25 (5H, m), 3,81 - 3,73 (1H, m), 2,92 - 2,77 (2H, m), 2,68 (1H, d, J = 12,2 Hz), 2,50 - 2,39 (5H, m).
Ejemplo HAS. (R)-(6-((3-fluoro-4- (trifluorometil)fenil)sulfonil)-1-(4-fluorofeni.l)-4,4a,5,6,7,8-5 hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(4-metilpiridin-2- 11)metanona LCMS (Método F, ES-API): RT 3,03 min, m+H = 615,2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,47 (1H, dd, J = 4,9, 0,3 Hz), 7,69-7,65 (2H, m), 7,58-7,56 (1H, m), 7,48 (1H, br d, J = 9,4 Hz), 7,45-7,40 (2H, m), 7,28 (1H, ddd, J = 4,9, 1,6, 0,7 Hz), 7,26 (1H, s), 7,19-7,13 (2H, m), 6,49 (1H, d, J = 2,0 Hz), 5,64 (1H, dd, J = 12,5, 2,0 Hz), 4,23 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,92-3,88 (1H, m), 2,91-2,80 (3H, m), 2,69-2,63 (1H, m), 2,55-2,50 (1H, m), 2,39 (3H, s).
E emplo 11AT. (R)-(6-((3-fluoro-4- (trifluorometil)fenil)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo [3 , 4-g] isoqumolin-4a-il) (piridin-2-il)metanona LCMS (Método F, ES-API): RT 2,93 min, m+H = 601,2; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 8,64 (1H, ddd, J = 4,9, 1,5, 1,1 Hz ) , 7,87 7,81 (2H, m), 7,71-7,67 (1H, m), 7,57 (1H, br d, J = 8,2 Hz ) , ,51- 7,47 (2H, m), 7,45-7,40 (2H, m), 7,28 (1H, s), 7,19-7,13 ( 2H , m), 6,50 (1H, d, J = 2,0 Hz), 5,59 (1H, dd, J 12,4, 2,0 Hz ) , 4,25 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,92-3,87 (1H, m), 2,91-2,80 (3H, m), 2,67-2,61 (1H, m), 2,55-2,51 (1H, m).
Ejemplo 11AU. (R)-3-((4a-(4-et3.1picolinoil)-1-(4-fluorofenil)- 4a,5,7,8-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-6(4H)- ±1)sulfonil)benzonitrilo LCMS (Método F, ES-API): RT 2,79 min, m+H = 568,2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,53 (1H, dd, J = 4,9, 0,5 Hz), 7,95 (1H, m), 7,91 (1H, ddd, J = 7,9, 1,9, 1,2 Hz), 7,78 (1H, ddd, J = 7,9, 1,2, 0,3 Hz), 7,71-7,70 (1H, m), 7,59 (1H, dt, J = 7,9, 0,5 Hz), 7,45-7,40 (2H, m), 7,33-7,32 (1H, m), 7,27 (1H, s), 7,19-7,13 (2H, m), 6,49 (1H, d, J = 2,0 Hz), 5,64 (1H, dd, J = 12,3, 2,0 Hz), 4,25 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,91-3,86 (1H, m), 2,88-2,80 (3H, m), 2,71 (2H, q, J = 7,7 Hz), 2,63-2,50 (2H, m), 1,27 (3H, t, J = 7,7 Hz).
Ejemplo 11AV. (R)-(4-etilpiridin-2-il)(1-(4-fluorofenil)-6-((6- (trifli3orometil)piridin-2-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)metanona LCMS (Método F, ES-API): RT 2,93 min, m+H = 612,2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,51 (1H, dd, J = 4,9, 0,5 Hz), 8,06-8,02 (1H, m), 7,99-7,97 (1H, m), 7,81 (1H, dd, J = 7,9, 1,2 Hz), 7,67 (1H, m), 7,48-7,43 (2H, m), 7,29 (1H, s), 7,28-7,27 (1H, m), 7,20- 7,14 (2H, m), 6,53 (1H, d, J = 2,0 Hz), 5,67 (1H, dd, J = 12,3, 2,0 Hz), 4,28 (1H, d, J = 16,9 Hz), 4,06-4,02 (1H, m), 3,31 (1H, d, J = 13,0 Hz), 3,12-3,05 (1H, m), 2,91-2,81 (2H, m), 2,69 (2H, q, J = 7,7 Hz), 2,54-2,50 (1H, m), 126 (3H, t, J = 7,7 Hz). _ 11AW._ Ácido_ (R)-3-((1-(4-fluorofenil)-4a-(4- metilpicolinoil)-4a,5,7,8-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-6 (4H)-il)sulfonil)benzoico LCMS (Método F, ES-API): RT 2,47 min, m+H = 573,0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3); d 8,55 (1H, d, J = 5,0 Hz), 8,17 (1H, dt, J = 7,9, 1,2 Hz), 8,07 (1H, t, J = 1,7 Hz), 7,88 (1H, dt, J = 8,2, 1,2 Hz), 7,70 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,60 (1H, m), 7,51-7,45 (3H, m), 7,41-7,35 (3H, m), 6,63 (1H, s), 5,39 (1H, d, J = 12,2 Hz), 4,13 (1H, d, J = 17,0 Hz), 3,77-3,71 (1H, m), 2,92-2,84 (2H, m), 2,69-2,44 (3H, m), 2,38 (3H, s).
Ejemplo 11AX. (R)-(6-((3,5-dimetilisoxazol-4-il)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(4-metilpiridin-2-il)metanona LCMS (Método F, ES-API): RT 2,79 min, m+H = 548,2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,38 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,65-7,64 (1H, m), 7,46-7,41 (2H, m), 7,28-7,26 (1H, m), 7,25 (1H, s), 7,20-7,14 (2H, m), 6,52 (1H, s), 5,49 (1H, dd, J = 12,6, 2,1 Hz), 4,24 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,95-3,92 (1H, m), 3,04 (1H, d, J = 12,6 Hz), 2,90-2,79 (3H, m), 2,62-2,55 (1H, m), 2,53 (3H, s), 2,39 (3H, s), 2,21 (3H, s).
Ejemplo HAY. (R)-(6-((l-efcil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona LCMS (Método F, ES-API): RT 2,28 min, m+H = 533,0; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 8,66 (1H, ddd, J = 4,7, 1,7, 0,9 Hz), 7,92 - 7,87 (1H, m), 7,83 (1H, td, J = 7,5, 1,7 Hz), 7,71 (1H, s), 7,66 (1H, s), 7,48 - 7,41 (3H, m), 7,30 (1H, s), 7,21 - 7,13 (2H, m), 6,49 (1H, d, J = 2,0 Hz), 5,46 (1H, dd, J = 12,0, 2,0 Hz), 4,31 (1H, d, J = 16,9 Hz), 4,17 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,80 - 3,75 (1H, m), 2,95 - 2,77 (2H, m), 2,69 (1H, d, J = 12,0 Hz), 2,52 - 2,40 (2H, m), 1,50 (3H, t, J = 7,3 Hz).
Ejemplo H AZ. (R)-(l-fenil-6-((3- (trifluorometil)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H- pirazolo[3, 4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona LCMS (Metodo F, ES-API) : RT 2,72 ruin, m+H = 565,0; 1H NMR (400 MHz , CDC13) : d 8,64 (1H, ddd, J = 4,7, 1,7, 0,9 Hz) , 7,94 - 7,78 (5H, m) , 7,61 (1H, t, J = 7,8 Hz) , 7,50 - 7,45 (5H, m) , 7,39 - 7,33 (1H, m) , 7,29 (1H, s) , 6,56 (1H, d, J = 2,1 Hz), 5,56 (1H, dd, J = 12,3, 2,1 Hz), 4,25 (1H, d, J = 16,9 Hz) , 3,90 - 3,84 (1H, m) , 2,92 - 2,78 (3H, m) , 2,58 - 2,48 (2H, m) . 5 Ejemplo 11BA. (R)-(6-((1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)sulfonil)-1- (4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo [3,4- g]xsoquinolin-4a-il)(4-metilpiridin-2-il)me-tanona LCMS (Método F, ES-API): RT 2,54 min, m+H = 547,1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,42 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,70 - 7,68 (1H, m), 7,48 - 7,41 (2H, m), 7,26 - 7,24 (2H, m), 7,21 - 7,14 (2H, m), 6,52 (1H, d, J = 1,9 Hz), 6,40 (1H, d, J = 0,39 Hz), 5,58 (1H, dd, J = 12,5, 1,9 Hz), 4,28 (1H, d, J = 16,8 Hz), 3,94 - 3,87 (1H, m), 3,84 (3H, s), 3,02 (1H, d, J = 12,5 Hz), 2,91 - 2,75 (3H, m), 2,60 - 2,53 (1H, m), 2,39 (3H, s), 2,17 (3H, s).
Ejemplo 11BB. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((2- (trifluorometil)piridin-4-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(4-metilpiridin-2-il)metanona LCMS (Método ? , ES-API): RT 2,99 min, m+H = 598,2; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 8,83 (1H, d, J = 5,0 Hz), 8,46 (1H, dd, J = 5,0, 0,4 Hz), 7,86 (1H, m), 7,71 (1H, dd, J = 5,0, 1,3 Hz), 7,63-7,62 (1H, m), 7,45-7,40 (2H, m), 7,29-7,26 (2H, m), 7,19-7,13 (2H, m), 6,50 (1H, d, J = 2,0 Hz), 5,64 (1H, dd, J = 12,6, 2,0 Hz), 4,20 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,95-3,90 (1H, m), 2,97 (1H, d, J = 12,6 Hz), 2,88-2,80 (2H, m), 2,77-2,70 (1H, m), 2,57-2,53 (1H, m), 2,39 (3H, s).
Ejemplo 11BC. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((4- (trifluoro etil)piridin-2-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(4-metilpiridin-2-il)metanona LCMS (Método F, ES-API): RT 3,13 min, m+H = 598,2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,82 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,50 (1H, dd, J = 4,9, 0,9 Hz), 7,98 (1H, m), 7,65-7,62 (2H, m), 7,47-7,42 (2H, m), 7,27-7,26 (2H, m), 7,20-7,14 (2H, m), 6,51 (1H, d, J = 2,0 Hz), 5,78 (1H, dd, J = 12,9, 2,0 Hz), 4,25 (1H, d, J = 16,9 Hz), 4,07-4,02 (1H, m), 3,28 (1H, d, J = 12,9 Hz), 3,02-2,96 (1H, m), 2,92-2,83 (2H, m), 2,54-2,49 (1H, m), 2,38 (3H, s).
Ejemplo 11BD. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((5-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(4-metilpiridin-2-il)metanona LCMS (Método F, ES-API): RT 2,54 min, m+H = 533,2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,45 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,74 (1H, s), 7,71-7,70 (1H, m), 7,46-7,41 (2H, m), 7,28 (1H, s) 7,26-7,25 (2H, m), 7,20-7,14 (2H, m), 6,49 (1H, d, J = 2,0 Hz), 5,52 (1H, dd, J = 12,0, 2,0 Hz), 4,27 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,84-3,81 (1H, m), 2,91-2,78 (3H, m), 2,60-2,49 (2H, m), 2,39 (6H, s).
Ejemplo_ 11BE. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((2- (trifluorornetil)piridin-4-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)me anona LCMS (Método F, ES-API): RT 3,07 min, m+H = 584,2; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 8,86 (1H, d, J = 5,0 Hz), 8,64 (1H, dt, J = 5,0, 1,6 Hz), 7,87 (1H, m), 7,85-7,83 (2H, m), 7,72 (1H, dd, J = 5,0, 1,3 Hz ) , 7,52-7,46 (1H, m) , 7,45-7,40 (2H, m) , 7,28 (1H, s) , 7,20-7,14 (2H, m) , 6,51 (1H, d, J = 2,0 Hz), 5,61 (1H, dd, J = 12,5, 2,1 Hz) , 4,22 (1H, d, J = 16,9 Hz) , 3,94-3,90 (1H, m) , 2,94 ( 1H, d, J = 12,5 Hz), 2,90-2,80 (2H, m) , 2, 73-2, 66 (1H, m) , 2,57-2,53 (1H, m) .
Ejemplo 11BF. (R)-(6-((4-cloro-3- (trif luorometil) fenil) sulfonil) -1- (4-fluorofenil) -4 , 4a, 5 , 6 , 7 , 8-hexahidro-1H-pirazolo [3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona LCMS (Método F, ES-API): RT 3,39 min, m+H 616,8; 1H NMR (400 MHz, CDCI31: d 8,60-8,58 (1H, m), 7,97 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,85-7,80 (2H, m), 7,76 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,52 (1H , , J = 8,5 Hz), 7,48-7,40 (3H, m), 7,27 (1H, m), 7,19-7,13 (2H, m), 6,50 (1H, d, J = 2,1 Hz), 5,54 (1H, dd, J = 12,6, 2,0 Hz), 4,22 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,93-3,88 (1H, m), 2,90-2,80 (3H, ra), 2,68-2,61 (1H, m), 2,56-2,51 (1H, m).
Ejemplo 11BG. (R)-(6-((3-cloro-4-metilfenil)sulfonil)-1-(4- fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4- g]iso uinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona LCMS (Método F, ES-API): RT 2,81 min, m+H 563,0; 1H NMR (400 0 MHz, CDCl3): d 8,64 (1H, ddd, J = 4,7, 1,8, 0,9 Hz), 7,91 - 7,87 (1H, m), 7,83 (1H, td, J = 7,4, 1,7 Hz), 7,64 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,50 - 7,40 (4H, m), 7,31 (1H, s), 7,29 (1H, s), 7,20 - 7,12 (2H, m), 6,48 (1H, d, J = 2,1 Hz), 5,52 (1H, dd, J = 12,2, 2,1 Hz), 4,29 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,86 - 3,82 (1H, m), 2,92 -5 2,70 (3H, m), 2,54 - 2,47 (2H, m), 2,40 (3H, s).
Ejemplo_ 11BH._ (R)-(6-((3,4-difluorofenil)sulfonil)-1-(4- fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4- g]isoquinolin-4a-il)(2-(pirrolidin-1-il)piridin-4-il)metanona 0 LCMS (Método F, ES-API): RT 2,11 min, m+H = 619,9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,14 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,69-7,59 (2H, m), 7,46 (1H, s), 7,40-7,35 (3H, m), 7,21-7,15 (2H, m), 6,50 (1H, dd, J = 5,2, 1,2 Hz), 6,39 (2H. d, J = 14,0 Hz), 4,56 (1H, dd, J = 11,4, 1,6 Hz), 3,88-3,87 (1H, m), 3,36-3,30 (5H, m), 2,.70 (1H, d, J = 16,9 Hz), 2,48-2,36 (4H, m), 1,97-1,89 (4H, m).
Ejemplo UBI. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((l-metil-1H-pirazol-3-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(4-(trifluorometil)piridin-2-il)metanona LCMS (Método F, ES-API): RT 2,42 min, m+H = 587,0; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 8,89 (1H, d, J = 5,0 Hz), 8,14 (1H, m), 7,70-7,68 (1H, m), 7,47-7,42 (2H, m), 7,39 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,31 (1H, s), 7,21-7,15 (2H, m), 6,57 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,52 (1H, d, J = 2,1 Hz), 5,56 (1H, dd, J = 12,6, 2,1 Hz), 4,24 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,96 (3H, s), 3,89-3,85 (1H, m), 2,96 (1H, d, J = 16,9 Hz), 2,93 (1H, d, J = 12,4 Hz), 2,88-2,79 (1H, m), 2,68-2,61 (1H, m), 2,51-2,47 (1H, m).
Ejemplo 11BJ. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((l-mefcil-1H-pirazol-3-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)itie-tanona LCMS (Método F, ES-API): RT 2,15 min, m+H 519,0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,67 (1H, ddd, J = 4,7, 1,7, 0,9 Hz), 7,91-7,88 (1H, m), 7,85-7,81 (1H, m), 7,48-7,42 (3H, m), 7,38 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,31 (1H, s), 7,20-7,14 (2H, m), 6,58 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,50 (1H, d, J = 2,1 Hz), 5,54 (1H, dd, J = 12,5, 2,0 Hz), 4,34 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,95 (3H, s), 3,88-3,84 (1H, m), 2,94 (1H, d, J = 16,9 Hz), 2,91 (1H, d, J = 12,4 Hz), 2,88-2,79 (1H, m), 2,67-2,60 (1H, m), 2,50-2,45 (1H, m).
Ejemplo 11BK. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((5-metil-1H-pirazol-4- il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4- -2-il)metanona LCMS (Metodo F, ES-API) : RT 2,36 ruin, m+H = 587,0; 1H NMR (400 0 MHz , CDC13) : d 8,83 (1H, d, J = 4,9 Hz) , 8,14-8,13 (1H, m) , 7,73 (1H, s), 7,68 (1H, dd, J = 4,9, 1,1 Hz), 7,46-7,41 (2H, m) , 7,29 (1H, s), 7,20-7,14 (2H, m) , 6,51 (1H, d, J = 2,1 Hz) , 5,45 (1H, dd, J = 12,3, 2,0 Hz) , 4,19 (1H, d, J = 16,9 Hz) , 3,85-3,80 (1H, m) , 2,93 (1H, d, J = 16,9 Hz) , 2,86-2,78 (2H, m) , 2,59-2,50 (2H, 5 m) , 2,38 ( 3H, s ) .
Ejemplo 11BL. (R) -3- ( (1- (4-fluorofenil) -4a- (4- (-trifluorometil) picolinoil) -4a, 5 , 7 , 8-tetrahidro-lH-pirazolo [3 , 4- g]isoquinolin-6(4H)-il)sulfonil)benzonitrilo 0 LCMS (Método F, ES-API): RT 2,68 min, m+H = 608,0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,90 (1H, d, J = 5,0 Hz), 8,13 (1H, m), 7,98 (1H, m), 7,91-7,89 (1H, m), 7,84-7,81 (1H, m), 7,74 (1H, dd, J = 5,0, 0,9 Hz), 7,65-7,61 (1H, m), 7,45-7,40 (2H, m), 7,29 (1H, s), 7,20-7,14 (2H, m), 6,51 (1H, d, J = 2,0 Hz), 5,53 (1H, dd, J = 12,3, 2,0 Hz), 4,18 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,91-3,87 (1H, m), 2,90 (1H, d, J = 16,9 Hz), 2,88-2,77 (2H, m), 2,58-2,51 (2H, m).
Ejemplo 11BM. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((l-met:il-1H-pirazol-5-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(4-(trifluoromet:il)piridin-2-il)metanona LCMS (Método F, ES-API): RT 2,55 min, m+H = 587,0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,81 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,12 (1H, m), 7,70-7,69 (1H, m), 7,47-7,41 (2H, m), 7,35 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,28 (1H, s), 7,21-7,15 (2H, m), 6,62 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,54 (1H, d, J = 2,0 Hz), 5,50 (1H, dd, J = 12,4, 2,0 Hz), 4,18 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,95 (3H, s), 3,94-3,90 (1H, m), 3,02 (1H, d, J = 12,6 Hz), 2,92 (1H, d, J = 16,9 Hz), 2,86-2,74 (2H, m), 2,60-2,55 (1H, m).
Ejemplo 11BN. (R)-(6-((1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-1- (4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(4-(trifluorometil)piridin-2-il)metanona LCMS (Método F, ES-API): RT 2,44 min, m+H = 601,2; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 8,84 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,13 (1H, br s), 7,69 (1H, dd, J = 4,9, 1,0 Hz), 7,61 (1H, s), 7,47-7,41 (2H, m), 7,28 (1H, s), 7,20-7,14 (2H, m), 6,51 (1H, d, J = 2,0 Hz), 5,46 (1H, dd, J = 12,3, 1,9 Hz), 4,16 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,85-3,79 (1H, m), 3,71 (3H, s), 2,92 (1H, d, J = 16,9 Hz), 2,87-2,76 (2H, m), 2,58-2,50 (2H, m), 2,34 (3H, s).
E emplo 11BO. (R)-(6-((1H-pirazol-4-il)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(4-(trifluorometil)piridin-2-il)metanona LCMS (Método F, ES-API): RT 2,28 min, m+H = 573,2; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 11,0 (1H, br s), 8,86 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,15 (1H, m), 7,83 (2H, s), 7,71-7,69 (1H, m), 7,46-7,41 (2H, m), 7,31 (1H, s), 7,20-7,14 (2H, m), 6,50 (1H, d, J = 2,0 Hz), 5,44 (1H, dd, J = 12,1, 2,0 Hz), 4,20 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,82-3,78 (1H, m), 2,92 (1H, d, J = 16,9 Hz), 2,87-2,78 (1H, m), 2,67 (1H, d, J = 12,2 Hz), 2,52-2,40 (2H, m).
Ejemplo 11BP. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((l-metil-3- (trifluorometil)-lH-pirazol-4-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(pirid.in-2-il)metanona LCMS (Método F, ES-API): RT 2,47 min, m+H 587,0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,61 (1H, ddd, J = 4,8, 1,7, 0,9 Hz), 7,90 - 7,80 (2H, m), 7,74 (1H, s), 7,48 - 7,42 (3H, m), 7,28 (1H, s), 7,21 -7,14 (2H, m), 6,51 (1H, d, J = 2,0 Hz), 5,50 (1H, dd, J = 12,6, 2,0 Hz), 4,26 (1H, d, J = 16,8 Hz), 3,92 (3H, s), 3,89 - 3,85 (1H, m), 2,98 (1H, d, J = 12,6 Hz), 2,90 (1H, d, J = 16,8 Hz), 2,86 - 2,68 (2H, m), 2,56 - 2,46 (1H, m).
Ejemplo 11BQ. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((3,4,5-trifluorofenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(4-(trifluorome,bil)piridin-2-il)metanona LCMS (Método F, ES-API): RT 2,85 rain, m+H = 637,2; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 8,87 (1H, d, J 4,9 Hz), 8,14 (1H, br s), 7,72 (1H, dd, J = 4,9, 1,0 Hz), 7,46-7,41 (2H, m) , 7,37-7,31 (2H, m) , 7,29 (1H, s), 7,20-7,15 (2H, m) , 6,52 (1H, d, J = 2,1 Hz) , 5,50 (1H, dd, J = 12,3, 2,1 Hz) , 4,17 (1H, d, J = 16,9 Hz) , 3,88-3,83 (1H, m) , 2,91 (1H, d, J = 16,9 Hz), 2,88-2,78 (2H, m) , 2,61-2,51 (2H, m) .
Ejemplo 11BR. (R) - (1- (4-clorofenil) -6- ( (l-met:il-1H-pirazol-3-il) sulfonil) -4 , 4a, 5,6,7, 8-hexahidro-1H-pirazolo [3 , 4-g] isogumolin-4a-il) (4- (trifluorometil)piridin-2-il)met:anona LCMS (Método F, ES-API): RT 2,60 min, m+H = 603,2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,88 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,14 (1H, br s), 7,68 (1H, dd, J = 4,9, 1,0 Hz), 7,47-7,41 (4H, m), 7,38 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,32 (1H, s), 6,56 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,55 (1H, d, J = 2,0 Hz), 5,55 (1H, dd, J = 12,5, 2,0 Hz), 4,23 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,96 (3H, s), 3,89-3,85 (1H, m), 2,95 (1H, d, J = 16,9 Hz), 2,94 (1H, d, J = 12,5 Hz), 2,89-2,80 (1H, m), 2,69-2,63 (1H, m), 2,51-2,47 (1H, m).
Ejemplo 11BS. (R)~(6-((1H-pirazol-4-il)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona LCMS (Método F, ES-API): RT 2,25 min, m+H = 505,0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 11,12 (1H, br. s), 8,65 (1H, ddd, J = 4,7, 1,6, 1.0 Hz), 8,36 (1H, d, J = 0,6 Hz), 7,88 - 7,81 (2H, m), 7,78 (1H, d, J = 0,6 Hz), 7,51 - 7,39 (3H, m), 7,31 (1H, s), 7,20 - 7,13 (2H, m), 6,50 (1H, d, J = 2,0 Hz), 5,50 (1H, dd, J = 12,1, 2.0 Hz), 4,24 (1H, d, J = 17,0 Hz), 3,86 - 3,78 (1H, m), 2,91 (1H, d, J = 17,0 Hz), 2,86 - 2,74(2H, m), 2,64 - 2,45 (2H, m).
Ejemplo 11BT. (R)-(6-((l-metil-lH-pirazol-3-il)sulfonil)-1-(4-(trifluorometil)fenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona LCMS (Metodo F, ES-API) : RT 2,48 rain, m+H = 569, 0; 1H NMR (400 MHz, CDC13 ) : d 8,67 (1H, ddd, J = 4,8, 1,8, 0,9 Hz) , 7,89 (1H, dt, J = 7,9, 1,4 Hz), 7,83 (1H, td, J = 7,6, 1,8 Hz), 7,74 (2H, d, J = 8,4 Hz) , 7,63 (2H, d, J = 8,4 Hz) , 7,46 (1H, ddd, J = 7,6, 4,8, 1,4 Hz), 7,38 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,37 (1H, s) , 6,59 (1H, br. d, J = 2,3 Hz) , 6,58 (1H, br. d, J = 2,3 Hz) , 5,53 (1H, dd, J = 12,5, 2,0 Hz), 4,37 (1H, d, J = 17,1 Hz) , 3,96 (3H, s) , 3,87 (1H, ddt , J = 8,5, 4,1, 2,0 Hz) , 2,98 - 2,80 (3H, m) , 2,66 (1H, ddd, J = 12,6, 111, 3,5 Hz) , 2,53 - 2,44 (1H, m) .
E emplo_ 11BU._ (R)-(6-((3,4-difluorofenil)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-4-il)metanona LCMS (Método F, ES-API): RT 2,76 min, m+H = 556,9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,87 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,24 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,56 - 7,46 (2H, m), 7,46 - 7,39 (2H, ), 7,29 - 7,23 (2H, m), 7,19 - 7,12 (2H, m), 6,52 (1H, d, J = 2,1 Hz), 5,45 (1H, dd, J = 12,4, 2,1 Hz), 4,15 (1H, d, J = 17,0 Hz), 3,89 - 3,84 (1H, m), 2,92 - 2,80 (2H, m), 2,73 (1H, d, J = 12,5 Hz), 2,57 - 2,50 (2H, m).
Ejemplo 11BV. (R)-(6-((1,2-dimetil-1H-intidazol-4-il)sulfonil)-1- (4-f luorofenil) -4 , 4a, 5, 6 , 7 , 8-hexahidro-1H-pirazolo [3 , 4-g] isocp inolin-4a-il) (4- (trif luorometil) piridin-2-il) metanona LCMS (Método F, ES-API): RT 2,28 min, m+H = 601,1; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 8,87 (1H, d, J = 5,0 Hz), 8,15 - 8,11 (1H, m), 7,70 - 7,65 (1H, m), 7,49 - 7,40 (2H, m), 7,30 (1H, s), 7,21 - 7,14 (2H, m), 6,51 (1H, d, J = 2,1 Hz), 5,54 (1H, dd, J = 12,6, 2,1 Hz), 4,23 (1H, d, J = 17,2 Hz), 3,83 (1H, ddt, J = 8,5, 4,0, 2,1 Hz), 3,58 (3H, s), 2,99 (1H, d, J = 12,6 Hz), 2,97 (1H, d, J = 17,2 Hz), 2,82 (1H, tdd, J = 14,8, 5,9, 2,4 Hz), 2,70 - 2,61 (1H, m), 2,47 - 2,43 (1H, m), 2,37 (3H, s).
Ejemplo 11BW. (R)-(6-((1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)sulfonil)-1- (4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4- g] isoguinolin-4a-il)(4-(trifluorometil)piridin-2-il)etanona LCMS (Método F, ES-API): RT 2,20 min, m+H = 601,0; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 8,76 (1H, d, J = 5,0 Hz), 8,04 (1H, s), 7,72 - 7,65 (1H, m), 7,45 - 7,41 (3H, m), 7,24 (1H, s), 7,22 - 7,13 (2H, m), 6,55 (1H, s), 5,60 (1H, dd, J = 12,9, 2,0 Hz), 4,08 5 (1H, d, J = 16,9 Hz), 4,01 - 3,96 (1H, m), 3,40 (3H, s), 3,12 (1H, d, J = 13,0 Hz), 2,96 - 2,82 (3H, m), 2,69 - 2,59 (1H, m), 2,12 (3H, s).
Ejemplo 11BX. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((l-mebil-lH-imidazol-2- il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-0 g]i.soguinolin-4a-il)(4-(trifluorometil)piridin-2-il)metanona LCMS (Método F, ES-API): RT 2,49 min, m+H = 587,0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,83 (1H, d, J = 5,0 Hz), 8,15 - 8,13 (1H, m), 7,70 - 7,64 (1H, m), 7,51 - 7,42 (2H, m), 7,30 (1H, s), 7,23 -0 7,14 (2H, m), 7,00 (1H, d, J = 1,1 Hz), 6,90 (1H, d, J = 1,1 Hz), 6,57 (1H, d, J = 2,1 Hz), 5,60 (1H, dd, J = 13,0, 2,1 Hz), 4,24 (1H, d, J = 17,0 Hz), 3,93 (1H, ddt, J = 9,2, 4,2, 2,1 Hz), 3,80 (3H, s), 3,57 (1H, d, J = 13,1 Hz), 3,28 - 3,15 (1H, m), 3,01 (1H, d, J = 17,0 Hz), 2,87 (1H, dddd, J = 15,1, 12,6, 6,1, 5 2,4 Hz), 2,58 - 2,51 (1H, m).
Ejemplo 11BY. () -(6-((l-etil-1H-mxdazol-4-il) sulfonil)-1-(4- fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4- g]isoquinolin-4a-il)(4-(trifluorome,bil)piridin-2-il)me,banona 0 LCMS (Método F, ES-API): RT 2,34 min, m+H = 601,1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,87 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,14 (1H, m), 7,67 (1H, dd, J = 4,9, 1,0 Hz), 7,49 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,47-7,42 (2H, m), 7,40 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,30 (1H, s), 7,20-7,14 (2H, m), 6,51 (1H, d, J = 2,1 Hz), 5,58 (1H, dd, J = 12,4, 2,1 Hz), 4,24 (1H, d, J = 16,9 Hz), 4,02 (2H, q, J = 7,4 Hz), 3,88-3,83 (1H, m), 3,03 (1H, d, J = 12,4 Hz), 2,96 (1H, d, J = 16,9 Hz), 2,87- 2,78 (1H, m), 2,72-2,65 (1H, m), 2,50-2,46 (1H, m), 1,49 (3H, t J = 7,4 Hz).
Ejemplo 11BZ. (R)-(6-((l-etil-1H-pi.razol-4-il)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-4-il)metanona LCMS (Método F, ES-API): RT 2,34 min, m+H = 539,0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,89 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,26 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,73 (1H, s), 7,67 (1H, d, J = 0,7 Hz), 7,48 - 7,39 (2H, m), 7,30 (1H, s), 7,21 - 7,12 (2H, m), 6,52 (1H, d, J = 2,2 Hz), 5,42 (1H, dd, J = 12,1, 2,2 Hz), 4,25 - 4,13 (3H, m), 3,80 (1H, ddt, J = 10,5, 6,4, 2,0 Hz), 2,94 - 2,81 (2H, m), 2,63 (1H, d, J = 12,1 Hz), 2,55 - 2,38 (2H, m), 1,52 (3H, t, J = 7,3 Hz).
Ejemplo 11CA. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((l-propil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona LCMS (Método F, ES-API): RT 2,36 min, m+H = 547,2; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 8,66 (1H, dq, J = 4,8, 0,8 Hz), 7,90 (1H, dt, J = 8.0, 1,2 Hz), 7,84 (1H, td, J = 7,6, 1,6 Hz), 7,68 (2H, dd, J = 14.0, 0,8), 7,49-7,42 (3H, m), 7,30 (1H, s), 7,19-7,14 (2H, m), 6,49 (1H, d, J = 2,0 Hz), 5,46 (1H, dd, J = 12,0, 2,0 Hz), 4,32 (1H, d, J = 16,8 Hz), 4,07 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,79-3,75 (1H, m), 2,91 (1H, d, J = 16,8 Hz), 2,88-2,80 (1H, ), 2,67 (1H, d, J = 12,0 Hz), 2,50-2,39 (2H, m), 1,89 (2H, sex, J = 7,6 Hz), 0,91 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Ejemplo 11CB . (R) - (1- (4-fluorofenil) -6- ( (1- (2-metoxietil) -1H-pirazol-4-il) sulfonil) -4 , 4a, 5 , 6 , 7 , 8-hexahidro-1H-pirazolo [3 , 4-g] isoquinolin-4a-il) (piridin-2-il)metanona LCMS (Método F, ES-API): RT 2,19 min, m+H 563,3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,67 (1H, d, J = 4,9, 1,7, 0,9 Hz), 7,92-7,89 (1H, m), 7,84 (1H, dt, J = 7,5, 1,7 Hz), 7,81 (1H, s), 7,66 (1H, d, J = 0,5 Hz), 7,49-7,42 (3H, m), 7,31 (1H, s), 7,19-7,13 (2H, m), 6,49 (1H, d, J = 2,1 Hz), 5,46 (1H, dd, J = 12,1, 2,1 Hz), 4,32 (1H, d, J = 16,9 Hz), 4,28 (2H, dd, J = 4,9 Hz), 3,79-3,75 (1H, m), 3,71 (2H, dd, J = 4,9 Hz), 3,32 (3H, s), 2,91 (1H, d, J = 16,9 Hz), 2,88-2,78 (1H, m), 2,66 (1H, d, J = 12,0 Hz), 2,51- 2,39 (2H, m).
Ejemplo 11CC.
(R)-(6-((3,4-diclorofenil)sulfonl)-1-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(l-me,bil-lH-pirazol-4-il)metanona LCMS (Método F, ES-API): RT 2,52 min, m+H = 586,1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 7,88 (1H, s), 7,87 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,84 (1H, d, J = 0,5 Hz), 7,63-7,58 (2H, m), 7,46-7,41 (2H, m), 7,35 (1H, s), 7,22-7,16 (2H, m), 6,50 (1H, s), 4,55 (1H, dd, J = 11,4, 1,7 Hz), 3,89 (3H, s), 3,89-3,82 (1H, m), 3,29 (1H, d, J = 17,2 Hz), 2,76 (1H, d, J = 17,2 Hz), 2,62-2,45 (3H, m), 2,42-2,37 (1H, m).
Ejemplo 11CD. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((1-isopropil-1H-pirazol- 4-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona LCMS (Método F, ES-API): RT 2,41 min, m+H = 547,1; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 8,67 (1H, ddd, J = 4,8, 1,8, 0,9 Hz), 7,90 (1H, ddd, J = 7,9, 1,3, 0,9 Hz), 7,84 (1H, td, J = 7,5, 1,8 Hz), 7,73 (1H, s), 7,66 (1H, d, J = 0,7 Hz), 7,52 - 7,41 (3H, m), 7,30 (1H, s), 7,21 - 7,12 (2H, m), 6,50 (1H, d, J = 2,1 Hz), 5,47 (1H, dd, J = 12,0, 2,1 Hz), 4,49 (1H, hept, J = 6,9 Hz), 4,32 (1H, d, J = 17,0 Hz), 3,80 - 3,74 (1H, m), 2,93 (1H, d, J = 17,0 Hz), 2,88 - 2,79 (1H, m), 2,68 (1H, d, J = 12,0 Hz), 2,58 - 2,39 (2H, m), 1,52 (6H, d, J = 6,9 Hz).
Ejemplos 11CE, 11CF y 11CG.
Preparado a partir de la Preparación 1 del Compuesto Intermedio 89. LCMS (Método F, ES-API): RT 2,55 min, m+H = 588,0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,89 (1H, dt, J = 5,0, 0,8 Hz), 8,15 - 8,13 (1H, m), 7,81 (1H, s), 7,70 (1H, ddd, J = 5,1, 1,7, 0,8 Hz), 7,48 - 7,42 (2H, m), 7,30 (1H, s), 7,22 - 7,13 (2H, m), 6,54 (1H, d, J = 2,2 Hz), 5,59 (1H, dd, J = 12,7, 2,2 Hz), 4,25 (3H, s), 4,22 (1H, d, J = 17,0 Hz), 3,90 (1H, ddt, J = 10,6, 6,0, 2,0 Hz), 2,99 (1H, d, J = 12,7 Hz), 2,95 (1H, d, J = 17,0 Hz), 2,84 (1H, tdd, J = 12,7, 5,9, 3,0 Hz), 2,74 - 2,67 (1H, m), 2,52 (1H, br. dt, J = 14,6, 2,7 Hz).
Preparado a partir de la Preparación 2 del Compuesto Intermedio 89. LCMS (Método F, ES-API): RT 2,50 min, m+H = 588,2; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 8,80 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,11 (1H, m), 7,91 (1H, s), 7,73-7,71 (1H, m), 7,47-7,41 (2H, , m), 7,28 (1H, s), 7,21-7,16 (2H, m), 6,56 (1H, s), 5,51 (1H, . dd, J = 12,7, 2,1 Hz), 4,13 (1H, d, J = 16,9 Hz), 4,11 (3H, s) , 4,01-3,93 (1H, m), 3,09 (1H, d, J = 12,7 Hz), 2,92 (1H, d, J = 16,9 Hz), 2,87-2,81 (2H, m), 2,65-2,60 (1H, m).
Preparado a partir de la Preparación 3 del Compuesto Intermedio 89. LCMS (Método F, ES-API): RT 2,41 min, m+H = 588,2; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 8,87 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,15 (1H, m), 7,89 (1H, s), 7,70-7,69 (1H, m), 7,48-7,43 (2H,, m), 7,31 (1H, s), 7,21-7,15 (2H, m), 6,54 (1H, s), 5,61 (1H, dd, J = 12,5, 2,0 Hz), 4,23 (1H, d, J = 16,9 Hz), 4,15 (3H, s), 3,95-3,87 (1H, m), 3,14 (1H, d, J = 12,5 Hz), 2,96 (1H, d, J = 16,9 Hz), 2,88-2,78 (2H, m), 2,57-2,48 (1H, m).
Ejemplos 11CH, 11CI y 11CJ.
- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - — — — - - - Preparado a partir de la Preparación 1 del Compuesto Intermedio 90. LCMS (Método F, ES-API): RT 2,44 min, m+H 534,0; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 8,68 (1H, ddd, J 4,8, 1,7, 0,9 Hz), 7,88 (1H, ddd, J = 7,9, 1,7, 0,9 Hz), 7,84 (1H, td, J = 7,< i , 1,7 Hz), 7,80 (1H, s), 7,51 - 7,40 (3H, m), 7,31 (1H, s), 7,22 - 7,12 (2H, m), 6,51 (1H, d, J = 2,1 Hz), 5,61 (1H, dd, J == 12,7, 2,1 Hz), 4,51 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,32 (1H, d, J = 17,0 1 Hz), 3,90 (1H, ddt, J = 11,0, 6,0, 2,0 Hz), 3,00 - 2,90 (2H, m),.2,84 (1H, tdd, J = 12,7, 6,0, 3,0 Hz), 2,70 (1H, ddd, J = 12,7, 11,0, 3,3 Hz), 2,50 (1H, dt, J = 14,3, 3,0 Hz), 1,59 (3H, t, J = 7,3 Hz).
Preparado a partir de la Preparación 2 del Compuesto intermedio 90. LCMS (Método F, ES-API): RT 2,42 min, m+H = 534,1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,61 - 8,55 (1H, m), 7,88 (1H, s), 7,86 -7,79 (2H, m), 7,52 - 7,40 (3H, m), 7,27 (1H, br. s), 7,22 - 7,13 (2H, m), 6,54 (1H, br. s), 5,62 (1H, dd, J = 12,6, 2,0 Hz), 4,50 - 4,36 (2H, m), 4,21 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,98 - 3,89 (1H, m), 3,13 (1H, d, J = 12,7 Hz), 2,96 - 2,76 (3H, m), 2,64 - 2,56 (1H, m), 1,51 (3H, t, J = 7,3 Hz).
Preparado a partir de la Preparación 3 del Compuesto intermedio 90. LCMS (Método F, ES-API): RT 2,32 min, m+H = 534,1; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 8,66 (1H, ddd, J = 4,8, 1,8, 0,9 Hz), 7,92 -7,87 (2H, m), 7,83 (1H, td, J = 7,7, 1,8 Hz), 7,49 - 7,40 (3H, m), 7,30 (1H, s), 7,21 - 7,12 (2H, ), 6,51 (1H, br. s), 5,59 (1H, dd, J = 12,6, 2,1 Hz), 4,45 (2H, q, J = 7,4 Hz), 4,31 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,98 - 3,87 (1H, m), 3,14 (1H, d, J = 12,6 Hz) 2,94 (1H, d, J = 16,9 Hz), 2,87 - 2,78 (2H, m), 2,56 - 2,44 (1H, m), 1,59 (3H, t, J = 7,4 Hz).
Ejemplos 11CK, 11CL y 11CM. - - - - - - - - 11.
- - — - - - - - - - - - - - - — - - - - - - - - - - — - - - - Preparado a partir de la Preparación 1 del compuesto intermedio 90. LCMS (Método F, ES-API): RT 2,67 min, m+H = 602,0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,89 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,16 - 8,12 (1H, m), 7,81 (1H, s), 7,71 (1H, ddd, J = 5,0, 1,8, 0,7 Hz), 7,49 -7,40 (2H, m), 7,30 (1H, s), 7,23 - 7,15 (2H, m), 6,54 (1H, d, J = 2,1 Hz), 5,59 (1H, dd, J = 12,7, 2,1 Hz), 4,51 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,22 (1H, d, J = 17,0 Hz), 3,95 - 3,84 (1H, m), 2,97 (1H, d, J = 12,7 Hz), 2,95 (1H, d, J = 17,0 Hz), 2,89 - 2,78 (1H, m), 2,73 - 2,66 (1H, m), 2,58 - 2,47 (1H, m), 1,59 (3H, t, J = 7,3 Hz).
Preparado a partir de la Preparación 2 del Compuesto intermedio 90. LCMS (Método F, ES-API): RT 2,62 min, m+H = 602,1; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 8,81 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,12 - 8,11 (1H, m), 7,89 (1H, s), 7,72 (1H, ddd, J = 5,1, 1,8, 0,7 Hz), 7,48 -7,39 (2H, m), 7,28 (1H, s), 7,24 - 7,13 (2H, m), 6,57 (1H, br. s , 5,54 (1H, dd, J = 12,8, 2,1 Hz), 4,53 - 4,40 (2H, m), 4,14 (1H, d, J = 16,9 Hz), 4,01 - 3,90 (1H, m), 3,11 (1H, d, J = 12,8 Hz), 2,92 (1H, d, J = 16,9 Hz), 2,86 - 2,79 (2H, m), 2,68 - 2,55 (1H, m), 1,52 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Preparado a partir de la Preparación 3 del Compuesto intermedio 90. LCMS (Método F, ES-API): RT 2,53 min, m+H = 602,1; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 8,88 (1H, br. d, J = 5,1 Hz), 8,15 - 8,14 (1H, m), 7,91 (1H, s), 7,69 (1H, ddd, J = 5,1, 1,8, 0,8 Hz), 7,49 - 7,41 (2H, m), 7,31 (1H, s), 7,23 - 7,13 (2H, m), 6,54 (1H, br. s), 5,62 (1H, dd, J = 12,8, 2,1 Hz), 4,46 (2H, q , J = 7,4 Hz), 4,23 (1H, d, J = 17,0 Hz), 3,94 - 3,88 (1H, m), 3,17 (1H, d, J = 12,8 Hz), 2,97 (1H, d, J = 17,0 Hz), 2,89 - 2,80 (2H, m), 2,57 - 2,46 (1H, m), 1,60 (3H, t, J = 7,4 Hz).
Ejemplos 11CN, 11CO y 11CP.
Preparado a partir de la Preparación 1 del compuesto intermedio 91. LCMS (Método F, ES-API): RT 2,54 min, m+H = 548,2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,68 (1H, ddd, J = 4,9, 1,6, 0,9 Hz), 7,88 (1H, ddd, J = 7,9, 1,4, 0,9 Hz), 7,83 (1H, dt, J = 7,4, 1,6 Hz), 7,80 (1H, s), 7,49-7,42 (3H, m), 7,30 (1H, s), 7,20-7,14 (2H, m), 6,51 (1H, d, J = 2,1 Hz), 5,60 (1H, dd, J = 12,5, 2,0 Hz), 4,42 (2H, t, J = 7,1 Hz), 4,32 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,92-3,87 (1H, m), 2,95 (1H, d, J = 12,5 Hz), 2,92 (1H, d, J = 16,9 Hz), 2,89-2,80 (1H, m), 2,71-2,64 (1H, m), 2,52-2,47 (1H, m), 2,00 (2H, sext, J = 7,1 Hz), 0,93 (3H, t, J = 7,1 Hz).
Preparado a partir de la Preparación 2 del compuesto intermedio 91. LCMS (Método F, ES-API): RT 2,47 min, m+H = 548,2; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 8,59 (1H, ddd, J = 4,9, 1,6, 0,9 Hz), 7,88 (1H, s), 7,87-7,81 (2H, m), 7,48 (1H, ddd, J = 6,8, 4,9, 2,1 Hz), 7,46-7,41 (2H, ), 7,27 (1H, s), 7,20-7, 14 (2H, m), 6,54 (1H, br s), 5,61 (1H, dd, J = 12,7, 2,0 Hz), 4 ,40-4,29 (2H, m), 4,22 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,97-3,89 (1H, m), 3,12 (1H, d, J = 12,7 Hz), 2,91-2,81 (3H, m), 2,64-2,56 (1H, m), 1,92 (2H, dsext, J 7,1, 0,7 Hz), 0,93 (3H, t, J = 7,1 Hz).
Preparado a partir de la Preparación 3 del compuesto intermedio 91. LCMS (Método F, ES-API): RT 2,37 min, m+H = 548,2; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 8,66 (1H, ddd, J = 4,7, 1,6, 0,9 Hz), 7,91- 7,88 (2H, m), 7,83 (1H, dt, J = 7,5, 1,6 Hz), 7,48-7,42 (3H, m), 7,30 (1H, s), 7,19-7,14 (2H, m), 6,51 (1H, s), 5,60 (1H, dd, J = 12,5, 2,0 Hz), 4,35 (2H, t, J = 7,1 Hz), 4,32 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,97-3,88 (1H, m), 3,12 (1H, d, J = 12,5 Hz), 2,94 (1H, d, J = 16,9 Hz), 2,88-2,79 (2H, m), 2,55-2,46 (1H, m), 1,96 (2H, sext, J = 7,1 Hz), 0,97 (3H, t, J = 7,1 Hz).
Ejemplos 11CQ, 11CR y 11CS.
Preparado a partir de la Preparación 1 del Compuesto intermedio 91. LCMS (Método F, ES-API): RT 2,45 min, m+H = 554,2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,90 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,25 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7,82 (1H, s), 7,47-7,42 (2H, m), 7,30 (1H, s), 7,20-7,14 (2H, m), 6,54 (1H, d, J = 2,1 Hz), 5,55 (1H, dd, J = 12,7, 2.0 Hz), 4,43 (2H, t, J = 7,1 Hz), 4,21 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,95-3,90 (1H, m), 2,93-2,85 (3H, m), 2,69-2,63 (1H, m), 2,53-2,49 (1H, m), 2,01 (2H, sext, J = 7,1 Hz), 0,94 (3H, t, J = 7,1 Hz).
Preparado a partir de la Preparación 2 del compuesto intermedio 91. LCMS (Método F, ES-API): RT 2,38 min, m+H = 554,2; 1H NMR (400 MHz, CDC13): d 8,81 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,22 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7,89 (1H, s), 7,47-7,42 (2H, m), 7,28 (1H, s), 7,21-7,15 (2H, m), 6,57 (1H, br s), 5,48 (1H, dd, J = 12,8, 2,0 Hz), 4,39-4,28 (2H, m), 4,12 (1H, d, J = 16,9 Hz), 4,01-3,93 (1H, m), 3,06 (1H, d, J = 12,8 Hz), 2,92-2,83 (3H, m), 2,66-2,57 (1H, m), 1,93 (2H, dsext, J = 7,1, 0,6 Hz), 0,94 (3H, t, J = 7,1 Hz).
, . Preparado a partir de la Preparación 3 del compuesto intermedio 91. LCMS (Método F, ES-API): RT 2,29 min, m+H = 554,2; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d: 8,88 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,26 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7,90 (1H, s), 7,48-7,42 (2H, m), 7,30 (1H, s), 7,20- 7,14 (2H, m), 6,54 (1H, d, J = 1,4 Hz), 5,55 (1H, dd, J = 12,7, 2.0 Hz), 4,37 (2H, t, J = 7,1 Hz), 4,21 (1H, d, J = 16,9 Hz) 3,96-3,91 (1H, m), 3,06 (1H, d, J = 12,7 Hz), 2,94-2,80 (3H, m) 2,57-2,48 (1H, m), 1,97 (2H, sext, J = 7,1 Hz), 0,98 (3H, t, J 7.1 Hz).
Ejemplos 11CT, 11CU y 11CV.
- - - - Preparado a partir de la Preparación 1 del compuesto intermedio 92. LCMS (Método F, ES-API): RT 2,56 min, m+H = 548; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,68 (ddd, J = 4,7, 1,8, 1,0 Hz, 1H), 7,92 - 7,81 (m, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,52 - 7,39 (m, 3H), 7,30 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,22 - 7,11 (m, 2H), 6,52 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,61 (dd, J = 12,7, 2,0 Hz, 1H), 4,86 (hept, J = 6,7 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 3,91 (ddt, J = 10,8, 6,1, 2,1 Hz, 1H), 3,00 - 2,78 (, 3H), 2,69 (ddd, J = 12,6, 11,0, 3,3 Hz, 1H), 2,50 (dt, J = 14,8, 2,7 Hz, 1H), 1,6 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Preparado a partir de la Preparación 2 del compuesto intermedio 92. LCMS (Método F, ES-API): RT 2,49 min, m+H = 548; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 8,64 - 8,59 (m, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,85 - 7,82 (m, 2H), 7,54 - 7,47 (m, 1H), 7,46 - 7,41 (m, 2H), 7,29 - 7,27 (m, 1H), 7,21 - 7,13 (m, 2H), 6,55 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,67 (dd, J = 12,7, 2,1 Hz, 1H), 4,95 (hept, J = 6,7 Hz, 1H), 4,21 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 3,96 - 3,84 (m, 1H), 3,14 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 2,95 - 2,84 (m, 3H), 2,61 (m, 1H), 1,56 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,53 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Preparado a partir de la Preparación 3 del compuesto intermedio 92. LCMS (Método F, ES-API): RT 2,43 min, m+H = 548,1; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 8,67 (1H, ddd, J = 4,8, 1,8, 0,9 Hz), 7,91 - 7,86 (2H, m), 7,83 (1H, td, J = 7,7, 1,8 Hz), 7,50 - 7,41 (3H, m), 7,31 (1H, s), 7,21 - 7,13 (2H, m), 6,52 (1H, br. s), 5,61 (1H, dd, J = 12,6, 2,1 Hz), 4,86 (1H, hept, J = 6,7 Hz), 4,32 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,97 - 3,89 (1H, m), 3,15 (1H, d, J = 12,6 Hz), 2,94 (1H, d, J = 16,9 Hz), 2,91 - 2,78 (2H, m), 2,58 - 2,44 (1H, m), 1,61 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,60 (3H, d, J = 6,7 Hz).
Ejemplo 11CW. (R)-(6-((l-etil-1H-pirazol-5-il)sulfonil)- -(4-fluorofenil) -4 , 4a, 5 , 6 , 7 , 8-hexahidro-1H-pirazolo [3 , 4-g] isoquinolin-4a-il) (tiazol-4-il)metanona LCMS (Método F, ES-API): RT 2,32 min, m+H = 539,2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,81 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,22 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,47-7,42 (2H, m), 7,39 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,28 (1H, s), 7,20-7,14 (2H, m), 6,63 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,55 (1H, d, J = 2,1 Hz), 5,46 (1H, dd, J = 12,7, 2,0 Hz), 4,34-4,17 (2H, m), 4,16 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,94-3,89 (1H, m), 2,98 (1H, d, J = 12,9 Hz), 2,92-2,75 (3H, m), 2,60-2,56 (1H, m), 1,41 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Ejemplo 11CX. (R) - (1- (4-fluorofenil) -6- ( (l-propil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(4-(trifluorometil)piridin-2-il)metanona I.
LCMS (Método F, ES-API): RT 2,58 min, m+H = 615,2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,88 (1H, d, J = 5,0 Hz), 8,17 - 8,13 (1H, m), 7,73 - 7,66 (3H, m), 7,47 - 7,40 (2H, m), 7,30 (1H, s), 7,22 - 7,12 (2H, m), 6,51 (1H, d, J = 2,1 Hz), 5,45 (1H, dd, J = 12,1, 2,1 Hz), 4,21 (1H, d, J = 17,0 Hz), 4,09 (2H, t, J = 11,3 Hz), 3,78 (1H, ddd, J = 10,6, 5,3, 3,1 Hz), 2,93 (1H, d, J = 17,0 Hz), 2,83 (1H, dddd, J = 14,9, 12,5, 6,0, 2,4 Hz), 2,65 (1H, d, J = 12,1 Hz), 2,50 (1H, br. d, J = 15,6 Hz), 2,41 (1H, ddd, J = 12,8, 10,8, 3,5 Hz), 1,90 (2H, sextet, J = 7,4 Hz), 0,91 (3H, t, J = 7,4 Hz).
E emplo 11CY. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((l-metil-lH-pirazol-4-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-4-il)metanona .
LCMS (Método F, ES-API): RT 2,02 min, m+H = 525,2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,88 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,26 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,69 (1H, s), 7,66 (1H, d, J = 0,6 Hz), 7,47 - 7,40 (2H, m), 7,30 (1H, s), 7,21 - 7,12 (2H, m), 6,52 (1H, d, J = 2,2 Hz), 5,41 (1H, dd, J = 12,2, 2,2 Hz), 4,18 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,93 (s, 3H), 3,80 (1H, ddt, J = 8,5, 4,4, 1,9 Hz), 2,94 - 2,80 (2H, m), 2,63 (1H, d, J = 12,2 Hz), 2,56 - 2,38 (2H, m).
Ejemplo 11CZ. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((l-propil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g] isoquinoli-n-4a-il) (-tiazol-4-il) metanona i LCMS (Método F, ES-API): RT 2,31 min, m+H = 553,2; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 8,90 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,27 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,72 (1H, s), 7,68 (1H, d, J = 0,5 Hz), 7,46-7,42 (2H, m), 7,30 (1H, s), 7,20-7,15 (2H, m), 6,52 (1H, d, J = 2,0 Hz), 5,43 (1H, dd, J = 12,4, 2,0 Hz), 4,19 (1H, d, J = 16,8 Hz), 4,09 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,82-3,78 (1H, m), 2,94-2,81 (2H, m), 2,61 (1H, d, J = 12,4 Hz), 2,53-2,48 (1H, m), 2,44-2,37 (1H, m), 1,91 (2H, sext., J = 7,2 Hz), 0,92 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Ejemplo 11DA.
- - - Preparado a partir de la Preparación 1 del compuesto intermedio 89. LCMS (Método F, ES-API): RT 2,16 min, m+H = 526,2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,90 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,25 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,82 (1H, s), 7,47-7,42 (2H, m), 7,30 (1H, s), 7,20-7,14 (2H, m), 6,54 (1H, d, J = 2,1 Hz), 5,55 (1H, dd, J = 12,7, 2,1 Hz), 4,25 (3H, s), 4,20 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,96-3,90 (1H, m), 2,93-2,85 (3H, m), 2,73-2,66 (1H, m), 2,54-2,49 (1H, m).
Ejemplo 11DB.
- - Preparado a partir de la Preparación 1 del compuesto intermedio 89. LCMS (Método F, ES-API): RT 2,26 min, m+H = 520,0; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 8,67 (1H, ddd, J = 4,9, 1,6, 1,0 Hz), 7,88 (1H, ddd, J = 8,0, 1,6, 1,0 Hz), 7,83 (1H, dt, J = 7,4, 1,6 Hz), 7,80 (1H, s), 7,49-7,42 (3H, m), 7,30 (1H, s), 7,20-7,14 (2H, m), 6,51 (1H, d, J = 2,1 Hz), 5,60 (1H, dd, J = 12,4, 2,0 Hz), 4,31 (1H, d, J = 16,9 Hz), 4,24 (3H, s), 3,92-3,87 (1H, m), 2,98 (1H, d, J = 12,6 Hz), 2,93 (1H, d, J = 16,9 Hz), 2,89-2,80 (1H, m), 2,74-2,68 (1H, m), 2,53-2,48 (1H, m).
Ejemplo 11DC, - - - - - - Preparado a partir de la Preparación 1 del compuesto intermedio 91. LCMS (Método F, ES-API): RT 2,75 min, m+H = 616,2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,89 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,14 (1H, m), 7,82 (1H, s), 7,71-7,70 (1H, m), 7,47-7,42 (2H, m), 7,30 (1H, s), 7,21-7,15 (2H, m), 6,53 (1H, d, J = 2,1 Hz), 5,58 (1H, dd, J = 12,5, 2,0 Hz), 4,42 (2H, t, J = 7,1 Hz), 4,22 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,92-3,87 (1H, m), 2,96 (1H, br s), 2,93-2,92 (1H, m) 2,88-2,79 (1H, m), 2,70-2,64 (1H, m), 2,54-2,50 (1H, m), 2,01 (2H, sext, J = 7,1 Hz), 0,93 (3H, t, J = 7,1 Hz).
Ejemplo 12. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((3- (trifluorometil)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-2-il)metanona Se agregó 2-bromotiazol (187 mg, 1,139 mmol) en éter seco (2 mL) a butillitio (1,6M en hexanos) (729 ml, 1,167 mmol) en éter seco (4 mL) a -78°C. La mezcla de la reacción se agitó a -78°C durante 45 minutos. Se agregó gota a gota una solución de (R)-metil 1-(4-fluorofenil)-6-((3-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolina-4a-carboxilato (200 mg, 0,373 mmol) en éter seco (4 mL) y la mezcla de la reacción se agitó durante 30 minutos a -78°C. Se agregó agua (20 mL) y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (30 mL), se secaron (sulfato de magnesio) y el solvente se eliminó y dio un aceite amarillo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (gradiente: 0 al 40% de isohexano en acetato de etilo) y luego mediante HPLC preparativa (Waters, Acida (0,1% de ácido fórmico), Waters X-Select Prep-C18, 5 mm, columna de 19x50 mm, 40-65% de acetonitrilo en agua) que dio (R)-(1-(4-fluorofenil)-6- ((3-(triflúorometil)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo [3,4-g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-2-il)metanona (127 mg) como un sólido amarillo pálido. LCMS (Método F, ES-API): RT 2,73 min, m+H = 589,0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,04 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,97 (1H, s), 7,90 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,81 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,70 - 7,59 (2H, m), 7,46 - 7,39 (2H, m), 7,30 (1H, s), 7,13 - 7,19 (2H, m), 6,53 (1H, d, J = 2,2 Hz), 5,54 (1H, dd, J = 12,4, 2,0 Hz), 4,21 (1H, d, J = 16,8 Hz), 3,93 - 3,89 (1H, m), 2,95 - 2,84 (2H, m), 2,80 (1H, d, J = 12,5 Hz), 2,61 - 2,52 (2H, m).
Los siguientes ejemplos se prepararon en forma similar a partir de los compuestos intermedios apropiados: Ejemplo 12A. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-(m-tolilsnlfonil)- 4 , 4a, 5 , 6 , 7 , 8-hexahidro-lH-pirazolo [3 , 4-g] isoqx inolin-4a-il) (tiazol-2-il) metanona LCMS (Método F, ES-API): RT 2,65 min, m+H = 535,0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,05 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,66 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,54 - 7,47 (2H, m), 7,44 - 7,40 (2H, m), 7,36 - 7,34 (2H, m), 7,29 (1H, s), 7,19 - 7,13 (2H, m), 6,51 (1H, d, J = 2,3 Hz), 5,52 (1H, dd, J = 12,3, 2,1 Hz), 4,22 (1H, d, J = 16,8 Hz), 3,89 - 3,84 (1H, m), 2,93 - 2,84 (2H, m), 2,71 (1H, d, J = 12,3 Hz), 2,56 - 2,43 (2H, m), 2,41 (3H, s).
Ejemplo 12B. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((3-metoxifenil)sulfonil)- 4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-2-il)metanona .
LCMS (Método F, ES-API): RT 2,57 min, m+H = 551,0; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 8,04 (1H, d, J = 3,1 Hz,), 7,66 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,44 - 7,35 (3H, m), 7,31 - 7,27 (2H, m), 7,21 - 7,14 (3H, m), 7,07 (1H, ddd, J = 8,2, 2,6, 1,0 Hz), 6,52 (1H, d, J = 2,1 Hz ), 5,50 (1H, dd, J = 12,4, 2,1 Hz), 4,22 (1H, d, J = 16,8 Hz), 3,89 - 3,83 (4H, m), 2,93 - 2,82 (2H, m), 2,74 (1 H, d, J = 12,4 Hz ), 2,53 - 2,47 (2H, m).
Ejemplo_ 12C. (R)-(6-((3-fluoro-4-me¾:ilfenil)sulfonil)-1-(4- fluorofenil)-4 ,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4- Slisoquinolin-4a-il) (biazol-2-il)metanona .
LCMS (Método F, ES-API): RT 2,70 min, m+H = 552,9; 1H NMR (400 5 MHz , CDCl3): d 8,04 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,67 (1H, d, J = 3,1 Hz ), 7,43 - 7,38 (3H, m), 7,34 - 7,26 (3H, m), 7,19 - 7,13 (2H, m), 6,52 (1H, d, J = 2,2 Hz), 5,50 (1H, dd, J = 12,4, 2,2 Hz), 4,21 (1H, d, J = 16,8 Hz), 3,87 (1H, ddt, J = 8,5, 4,3, 1,9 Hz), 2,93 - 2,83 (2H, m), 2,74 (1H, d, J = 12,4 Hz), 2,54 - 2,48 (2H, 0 m), 2,32 (3H, d, J = 1,8 Hz).
E emplo_ 12D. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-(fenilsulfonil)- 4 ,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a- il) (tiazol-2-il)metanona LCMS (Método F, ES-API): RT 2,54 min, m+H = 521,2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,05 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,74-7,71 (2H, m), 7,67 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,59-7,55 (1H, m), 7,51-7,47 (2H, m), 7,45-7,40 (2H, m), 7,29 (1H, s), 7,19-7,13 (2H, m), 6,51 (1H, d, J = 2,5 Hz), 5,53 (1H, dd, J = 12,3, 2,2 Hz), 4,22 (1H, d, J = 16,7 Hz), 3,91-3,85 (1H, m), 2,93-2,84 (2H, m), 2,70 (1H, d, J = 12,4 Hz), 2,53-2,43 (2H, m).
Ejemplo 12E. (R)-(6-((3-clorofenil)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)- 4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-2-il)metanona LCMS (Método F , ES-API): RT 2,71 min, m+H 555,2; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 8,05 (1H, d, J 3,2 Hz) 7,69-7,67 (2H, m), 7,61-7,58 (1H m), 7,54-7,51 (1H, m), 7,45-7,40 (3H, rti), 7,30 (1H, s), 7,20-7,14 (2H, m), 6,53 (1H, d, J = 2,5 Hz), 5,52 (1H, dd, J = 12,6, 1,5 Hz), 4,21 (1H, d, J = 16,8 Hz), 3,91-3,87 (1H, m), 2,93-2,83 (2H, m), 2,78 (1H, d, J = 12,4 Hz), 2,58-2,52 (2H, m).
Ejemplo 12F. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-(m-tolilsulfonil)- 4 , 4a, 5 , 6 , 7 , 8-hexahidro-1H-pirazolo [3 , 4-g] isoqumolin-4a-il) (5-met:ilpiridxn-2-il)metanona LCMS (Método F, ES-API): RT 2,77 min, m+H = 543,2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,46 (1H, m), 7,82 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,61 (1H, ddd, J = 8,0, 2,3, 0,9 Hz), 7,51-7,48 (2H, m), 7,45-7,40 (2H, m), 7,35-7,33 (2H, m), 7,27 (1H, s), 7,18-7,12 (2H, m), 6,46 (1H, d, J = 2,1 Hz), 5,57 (1H, dd, J = 12,2, 2,1 Hz), 4,29 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,84-3,79 (1H, m), 2,90-2,78 (2H, m), 2,70 (1H, d, J = 12,0 Hz), 2,48-2,39 (8H, m).
E emplo 126. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-(m-tolilsulfonil)- 4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(4-metilpiridin-2-il)metanona LCMS (Método F, ES-API): RT 2,75 min, m+H = 543,2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,50 (1H, dd, J = 3,9, 0,4 Hz), 7,71 (1H, m), 7,51-7,48 (2H, m), 7,45-7,40 (2H, m), 7,35-7,33 (2H, m), 7,28- 7,26 (2H, m), 7,18-7,12 (2H, m), 6,46 (1H, d, J = 2,1 Hz), 5,53 (1H, dd, J = 12,2, 2,1 Hz), 4,30 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,84-3,80 (1H, m), 2,90-2,77 (2H, m), 2,69 (1H, d, J = 12,3 Hz), 2,48-2,42 (2H, m), 2,40 (3H, s), 2,39 (3H, s).
Ejemplo 12H. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-(m-tolilsulfonil)- 4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(6-metilpiridin-2-il)metanona LCMS (Método F, ES-API): RT 2,77 min, m+H = 543,0; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 7,72 - 7,68 (2H, m), 7,42 - 7,36 (4H, m), 7,34 - 7,30 (4H, m), 7,18 - 7,13 (2H, m), 6,45 (1H, d, J = 2,0 Hz), 5,55 (1H, dd, J = 12,2, 2,0 Hz), 4,19 (1H, d, J = 17,0 Hz), 3,84 - 3,80 (1H, m), 2,87 (1H, d, J = 17,0 Hz), 2,83 - 2,73 (1H, m), 2,71 (1H, d, J = 12,2 Hz), 2,62 (3H, s), 2,54 - 2,42 (2H, m), 2,39 (3H, s).
E emplo 121. (R)-(6-((4-fluoro-3- (trifluorometil)fenil)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)- , 4a, 5 , 6 , 7 , 8-hexahidro-1H-pirazolo [3 , 4-g] isoqumolin-4a-il) (tiazol-2-il)metanona LCMS (Método F, ES-API): RT 2,77 min, m+H = 606,9; 1H NMR ( 400 MHz, CDCl3): d 8,00 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,98 (1H, dd, J = 6, 4 , 2,3 Hz), 7,90 (1H, ddd, J = 8,5, 4,3, 2,3 Hz), 7,68 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,47 - 7,40 (2H, m), 7,29 (1H, s), 7,27 - 7,25 (1H, m) , 7,20 - 7,14 (2H, m), 6,55 (1H, d, J = 2,1 Hz), 5,49 (1H, dd, J = 12,5, 2,1 Hz), 4,18 (1H, d, J = 16,8 Hz), 3,94 (1H, ddd, J 8,9, 5,1, 2,1 Hz), 2,93 - 2,84 (3H, m), 2,66 - 2,55 (2H, m).
Ejemplo 12J. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((3,4,5-trifluorofenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-2-il)metanona LCMS (Método F, ES-API): RT 2,75 min, m+H = 575,1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,04 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,70 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,47-7,41 (2H, m), 7,37-7,34 (2H, m), 7,30 (1H, s), 7,20- 7,14 (2H, m), 6,55 (1H, d, J = 2,1 Hz), 5,49 (1H, dd, J = 12,5, 2,0 Hz), 4,20 (1H, d, J = 16,8 Hz), 3,93-3,88 (1H, m), 2,92-2,83 (3H, m), 2,67-2,55 (2H, m).
Ejemplo_ 12K. (R)-(6-((3-fluoro-4- (trifluorometil)fenil)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-2-il)metanona LCMS (Método F, ES-API): RT 2,94 min, m+H = 607,1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,02 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,73-7,69 (1H, m), 7,68 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,59 (1H, br d, J = 8,2 Hz), 7,53 (1H, br d, J = 9,4 Hz), 7,45-7,40 (2H, m), 7,30 (1H, s), 7,20-7,14 (2H, m), 6,55 (1H, d, J = 2,2 Hz), 5,52 (1H, dd, J = 12,4, 2,0 Hz), 4,20 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,96-3,92 (1H, m), 2,93-2,84 (3H, m), 2,67-2,62 (1H, m), 2,59-2,55 (1H, m).
Ejemplo_ 12L . (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((3- (trifluorometil)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo [3,4-g]iso uinolin-4a-il)(5-me,fcil,biazol-2-il)met:anona LCMS (Método F, ES-API): RT 2,83 min, m+H = 603; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 7,98 (1H, s), 7,91 (1H, br. d, J = 7,9 Hz), 7,84 - 7,80 (1H, m), 7,68 - 7,61 (2H, m), 7,46 - 7,39 (2H, m), 7,29 (1H, s), 7,20 - 7,12 (2H, m), 6,51 (1H, d, J = 2,1 Hz), 5,54 (1H, dd, J = 12,4, 2,1 Hz), 4,17 (1H, d, J = 16,7 Hz), 393 -3,89 (1H, m), 2,95 - 2,77 (3H, m), 2,60 - 2,49 (5H, m).
Ejemplo 12M. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((3- (trifluorometil)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H- pirazolo [3,4-g]isoquinolin-4a-il)(4-metiltiazol-2-il)metanona LCMS (Método F, ES-DRI): RT 2,80 min, m+H = 603,0; 1H NMR (400 0 MHz , CDCl3): d 7,96 (1H, s), 7,88 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,80 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,62 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,42 (2H, ddt, J = 8,1, 5,6, 2,8 Hz), 7,30 (1H, s), 7,21 (1H, d, J = 0,9 Hz), 7,20 - 7,12 (2H, m), 6,52 (1H, d, J = 2,2 Hz), 5,56 (1H, dd, J = 12,4, 2,2 Hz), 4,18 (1H, d, J = 16,8 Hz), 3,95 - 3,88 (1H, m), 5 2,91 - 2,80 (3H, m), 2,63 - 2,50 (5H, m).
Ejemplo_ 12N . (R)-(6-((3,4-diolorofenil)sulfonil)-1-(4- fluorofenil)-4 ,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4- g]isoquinolin-4a-il) (tiazol-2-il)me,banona 0 LCMS (Método F, ES-API): RT 3,34 min, m+H = 589,1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,00 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 1,8, 0,9 Hz), 7,67 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,54-7,48 (2H, m), 7,45-7,40 (2H, m), 7,29 (1H, s), 7,20-7,14 (2H, m), 6,54 (1H, d, J = 2,1 Hz), 5,46 (1H, dd, J = 12,6, 2,0 Hz), 4,18 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,94-3,90 (1H, m), 2,92-2,84 (3H, m), 2,66-2,54 (2H, m).
Ejemplo 120. (R)-(6-((3,4-diclorofenil)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(5-met:il,fciazol-2-il)metanona LCMS (Método F, ES-API): RT 2,92 min, m+H = 603,9; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 7,77 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,60 (1H, d, J = 1,0 Hz), 7,56 - 7,48 (2H, m), 7,45 - 7,40 (2H, m), 7,28 (1H, s), 7,21 - 7,13 (2H, m), 6,53 (1H, d, J = 2,1 Hz), 5,45 (1H, dd, J = 12.5, 2,1 Hz), 4,13 (1H, d, J = 16,6 Hz), 3,94 (1H, ddt, J = 8.5, 3,9, 2,0 Hz), 2,93 - 2,84 (3H, m), 2,68 - 2,61 (1H, m), 2,57 (3H, d, J = 1,0 Hz), 2,58 - 2,52 (1H, m).
Ejemplo 12P. (R)-(6-((3,4-difluorofenil)sulfonil)-1-(4- fluorofenil)-4 ,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4- g]isoquinolin-4a-il) (tiazol-2-il)metanona LCMS (Método F, ES-API): RT 2,62 min, m+H = 556,9; 1H NMR (400 0 MHz , CDCl3): d 8,02 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,68 (1H, d, J = 3,1 Hz) , 7,55-7,47 (2H, m), 7,45-7,40 (2H, m) , 7,29 (1H, s), 7,27- 7,21 (1H, m), 7,20-7,13 (2H, m), 6,54 (1H, d, J = 2,2 Hz), 5,47 (1H, dd, J = 12,4, 2,0 Hz), 4,19 (1H, d, J = 16,8 Hz), 3,93-3,86 (1H, m), 2,93-2,79 (3H, m), 2,63-2,52 (2H m). 5 E emplo_ 12Q. (R)-(6-((3,4-difluorofenil)sulfonil)-1-(4- fluorofenil)-4 ,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4- g]isoquinolin-4a-il) (5-metiltiazol-2-il)metanona LCMS (Método F, ES-API): RT 2,67 min, m+H = 571,1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 7,63 (1H, m), 7,54-7,49 (2H, m), 7,45-7,40 (2H, m), 7,29 (1H, s), 7,27-7,21 (1H, m), 7,19-7,13 (2H, m), 6,52 (1H, d, J = 2,0 Hz), 5,44 (1H, dd, J = 12,4, 2,0 Hz), 4,15 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,93-3,89 (1H, m), 2,91-2,80 (3H, m), 2,64-2,52 (5H, m).
Ejemplo 12R. (R)-(6-((4-cloro-3-fluorofenil)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(5-metil,tiazol-2-il)metanon Usando tetrahidrofurano como el solvente de la reacción en lugar de acetato de etilo. LCMS (Método F, ES-API): RT 2,78 min, m+H = 587,1; 1H NMR (400 MHz, CDC13): d 7,62 (1H, m), 7,50-7,40 (5H, m), 7,28 (1H, s), 7,19-7,13 (2H, m), 6,52 (1H, d, J = 2, 0 Hz), 5,45 (1H, dd, J 12,4, 2,0 Hz), 4,14 (1H, d, J 16,9 Hz), 3,94-3,90 (1H, m), 2,91-2,82 (3H, m), 2,67-2,53 (5H, m).
Ejemplo 12S. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((l-metil-1H-pirazol-3-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(5-metiltiazol-2-il)metanona I LCMS (Método F, ES-API): RT 2,27 min, m+H 539,2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 7,71 (1H, m), 7,46-7,41 (2H, m), 7,39 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,30 (1H, s), 7,19-7,13 (2H, m), 6,60 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,52 (1H, d, J = 2,0 Hz), 5,59 (1H, dd, J = 12,5, 1,9 Hz), 4,22 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,96 (3H, s), 3,92-3,88 (1H, m), 2,94-2,86 (3H, m), 2,69-2,62 (1H, m), 2,55 (3H, d, J = 0,9 Hz), 2,52-2,48 (1H, m).
Ejemplo 12T. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((l-me~bil-lH-pirazol-4-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(5-me,tiltiazol-2-il)metanona LCMS (Metodo F, ES-API ) : RT 2 , 25 min, m+H 539,0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 7,72 - 7,65 (3H, m), 7,43 (2H, ddt, J = 8,2, 5,6, 2,8 Hz), 7,30 (1H, s), 7,20 - 7,13 (2H, m), 6,51 (1H, d, J 2,0 Hz), 5,48 (1H, dd, J = 12,1, 2,0 Hz), 4,19 (1H, d, J = 16,7 Hz), 3,93 (3H, s), 3,84 - 3,79 (1H, m), 2,95 - 2,83 (2H, m), 2,68 (1H, d, J = 12,1 Hz), 2,56 - 2,43 (5H, m).
Ejemplo 12U. (R)-(6-((1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)sulfonil)-1- (4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(5-metiltiazol-2-il)metanona Usando tetrahidrofurano como el solvente de la reacción en lugar de éter dietilico. LCMS (Método F, ES-API): RT 2,46 min, m+H = 553,2; 1H NMR (400 MHz, CDC13): d 7,61-7,60 (1H, m), 7, 6-7,41 (2H, m), 7,29 (1H, s), 7,20-7,14 (2H, m), 6,55 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,46 (1H, s), 5,42 (1H, dd, J = 12,5, 2,0 Hz), 4,20 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,96-3,92 (1H, m), 3,84 (3H, s), 3,01 (1H, d, J = 12.7 Hz), 2,92-2,76 (3H, m), 2,61-2,56 (4H, m), 2,20 (3H, s).
Ejemplo 12V. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((l-metil-1H-pirazol-5- 11)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(5-metilbiazol-2-il)metanona LCMS (Método F, ES-API): RT 2,40 min, m+H = 539,2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 7,61 (1H, m), 7,46-7,41 (2H, m), 7,35 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,29 (1H, s), 7,20-7,14 (2H, m), 6,68 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,55 (1H, d, J = 1,9 Hz), 5,45 (1H, dd, J = 12,5, 2,0 Hz), 4,20 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,97-3,93 (4H, m), 3,02 (1H, d, J = 12,7 Hz), 2,92-2,76 (3H, m), 2,61-2,55 (4H, m).
Ejemplo 12W. (R)-(6-((l-etil-lH-pirazol-5-il)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-2-il)metanona LCMS (Método F, ES-API): RT 2,40 min, m+H = 539,1; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 7,98 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,65 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,47-7,41 (2H, m), 7,39 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,30 (1H, s), 7,20-7,14 (2H, m), 6,64 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,57 (1H, d, J = 0 1,8 Hz), 5,48 (1H, dd, J = 12,7, 2,1 Hz), 4,33-4,16 (3H, m), 3,96-3,91 (1H, m), 3,04 (1H, d, J = 12,7 Hz), 2,92-2,77 (3H, m), 2,62-2,58 (1H, m), 1,40 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Ejemplo 12X. (R)-(6-((l-etil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-1-(4-5 fluorofenil)-4 ,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4- g]isoquinolin-4a-il) (tiazol-2-il)metanona LCMS (Método F, ES-API): RT 2,24 min, m+H 539,1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,06 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,73 (1H, s), 7,68-7,67 (2H, m), 7,46-7,41 (2H, m), 7,31 (1H, s), 7,20-7,14 (2H, m), 6,53 ( 1H, d, J = 2,2 Hz) , 5,49 (1H, dd, J = 12,2, 2,0 Hz) , 4,23 ( 1H, d, J = 16,9 Hz ) , 4,19 (2H, q, J = 7,3 Hz) , 3,85-3,80 (1H, m) , 2,95-2,86 (2H, m) , 2,70 (1H, d, J = 12,2 Hz) , 2,55-2,44 (2H, m) , 1,52 (3H, t, J = 7, 3 Hz) .
Ejemplo 12Y. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((l-propil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo [3,4-glisoquinolin-4a-il)(tiazol-2-il)metanona 1 LCMS (Método F, ES-API): RT 2,45 min, m+H = 553; 1H NMR (400 MHz, CDCI3); d 8,07 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,70 - 7,65 (m, 2H), 7,49 - 7,39 (m, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,22 - 7,11 (m, 2H), 6,54 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,50 (dd, J = 12,1, 2,1 Hz, 1H), 4,23 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 4,09 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3,87 - 3,78 (m, 1H), 2,97 - 2,84 (m, 2H), 2,68 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 2,57 - 2,39 (m, 2H), 1,91 (sext., J = 7,3 Hz, 2H), 0,92 (t, J = 7, Hz, 3H).
E emplo — — - - - Preparado a partir del compuesto intermedio 94. LCMS (Método F ES-API): RT 2,26 min, m+H = 526,1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,07 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,81 (1H, s), 7,67 (1H, d , J = 3,1 Hz), 7,47-7,42 (2H, m), 7,31 (1H, s), 7,20-7,14 (2H, m), 6,56 (1H, d, J = 2,1 Hz), 5,63 (1H, dd, J = 12,6, 2,1 Hz), 4,25 (3H, s), 4,24 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,97-3,93 (1H, m), 2,99 (1H, d, J = 12,7 Hz), 2,99-2,86 (2H, m), 2,77-2,70 (1H, m), 2,57-2,52 (1H, m).
Ejemplo 12A?.
- - — - - - - - - - - - — - - - - Preparado a partir del compuesto intermedio 95. LCMS (Método F, ES-API): RT 2,54 min, m+H = 554,2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,08 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,82 (1H, s), 7,68 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,47-7,42 (2H, m), 7,31 (1H, s), 7,20-7,14 (2H, m), 6,55 (1H, d, J = 2,2 Hz), 5,64 (1H, dd, J = 12,6, 2,0 Hz), 4,43 (2H, t, J = 7,1 Hz), 4,25 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,97-3,92 (1H, m), 2,96 (1H, d, J = 12,9 Hz), 2,94-2,86 (2H, m), 2,74-2,67 (1H, m), 2,56-2,52 (1H, m), 2,01 (2H, sext, J = 7,1 Hz), 0,94 (3H, t, J = 7,1 Hz).
Ejemplo_ 13_._ (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-tosil-4,4a,5,6,7,8-hexahldro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(l-metil-1H-imidazol-2-il)metanona .
Se agregó 1-metil-lH-imidazol (104 mg, 1,267 mmol) en éter seco (5 mL) a butillitio (2,5M en hexanos) (519 ml, 1,298 mmol) en éter seco (2 mL) a -78°C. La mezcla de la reacción se agitó a -78°C durante 45 minutos. Se agregó gota a gota una solución de (R)-metil l-(4-fluorofenil)-6-tosil-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolina-4a-carboxilato (200 mg, 0,415 mmol) en éter seco (5 mL) y la mezcla de la reacción se agitó durante 45 minutos a -78 °C, luego se la dejó calentar hasta la temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó agua (20 mL) y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL), las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mL), se secaron y el solvente es eliminó y dio un aceite amarillo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (gradiente: 0-60% acetato de etilo en isohexano) que dio (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-tosil-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(1-metil-lH-imidazol-2-il)metanona (22 mg) como un aceite pálido. LCMS (Método F, ES-API): RT 2,52 min, m+H = 532,0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 7,61 - 7,58 (2H, m), 7,46 - 7,40 (2H, m), 7,31 (1H, s), 7,29 - 7,27 (2H, m), 7,18 (1H, d, J = 0,9 Hz), 7,17 - 7,12 (2H, m), 6,99 (1H, br. s), 6,50 (1H, d, J = 2,2 Hz), 5,53 (1H, dd, J = 12,2, 2,2 Hz), 4,45 (1H, d, J = 16,7 Hz), 3,88 - 384 (4H, m), 2,92 - 2,78 (2H, m), 2,60 (1H, d, J = 12,2 Hz), 2,50 -2,37 (5H, m).
Los siguientes ejemplos se prepararon en forma similar a partir de los materiales de partida apropiados: Ejemplo 13A. (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-(m-tolilsulfonil)- 4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(1-metil-lH-imidazol-2-il)metanonea LCMS (Método F, ES-API): RT 2,52 min, m+H = 532,2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 7,52-7,49 (2H, m), 7,46-7,36 (4H, m), 7,32 (1H, s), 7,20 (1H, d, J = 0,9 Hz), 7,18-7,12 (2H, m), 7,00 (1H, d, J = 0,4 Hz), 6,51 (1H, d, J = 2,2 Hz), 5,55 (1H, dd, J = 12,2, 2,1 Hz), 4,46 (1H, d, J = 16,7 Hz), 3,89-3,85 (4H, m), 2,91-2,80 (2H, m), 2,62 (1H, d, J = 12,4 Hz), 2,51-2,40 (5H, m).
Ejemplo 14. (R)-3-((1-(4-fluorofenil)-4a-plcolinoll-4a,5,7,8-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-6(4H)-il)sulfonil)-N,N-dimetilbenzamida Se agregó 2-(IH-7-azabenzotriazol-1-il)--1,1,3,3-tetrametil uronio hexafluorofosfato Metanaminio (HATU) (42,7 mg, 0,112 mmol) a una solución del ácido (R)-3-((1-(4-fluorofenil)-4a-picolinoil-4a,5,7,8-tetrahidro-lH-pirazolo[3,4—g]isoquinolin-6 (4H)-il)sulfonil)benzoico (57 mg, 0,102 mmol), dimetilamina (51,0 ml, 0,102 mmol) y trietilamina (28,4 ml, 0,204 mmol) en diclorometano (3 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se diluyó con diclorometano (5 mL) y se lavó con una solución saturada de carbonato de hidrógeno (acuosa, 5 mL). Se hizo pasar la fase orgánica a través de un separador de fases y se eliminó el solvente y dio un sólido amarillo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (gradiente: 0-100% acetato de etilo en isohexano) que dio (R)-3-((1-(4-fluorofenil)-4a-picolinoil-4a,5,7,8-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4— g]isoquinolin-6 (4H)-il)sulfonil)-N,N-dimetilbenzamida (7 mg) como un sólido blanco. LCMS (Método F, ES-API): RT 2,24 min, m+H = 586,1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,68 (1H, ddd, J = 4,7, 1,7, 0,9 Hz), 7,90 (1H, dt, J = 7,9, 1,2 Hz), 7,84 (1H, td, J = 7,7, 1,7 Hz), 7,74 - 7,71 (2H, m), 7,61 (1H, dt, J = 7,7, 1,4 Hz), 7,57 - 7,39 (4H, m), 7,28 (1H, s), 7,20 - 7,13 (2H, m), 6,47 (1H, d, J = 2,0 Hz), 5,52 (1H, dd, J = 12,1, 2,0 Hz), 4,27 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,86 - 3,77 (1H, m), 3,14 (3H, s), 2,94 - 2,76 (5H, m), 2,70 (1H, d, J = 12,1 Hz), 2,50 - 2,43 (2H, m).
Ejemplo_ 15. (R)-(6-((l-etil-lH-pirazol-4-il)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il) (4-(trifluorometil)piridin-2-il)metanona Se agregó 2-Bromo-4- (trifluorometil)piridina (171 ml, 1,382 mmol) en tetrahidrofurano seco (1 mL) a butillitio (2,5 M en hexanos) (885 ml, 1,416 mmol) en tetrahidrofurano seco (2 mL) a -78°C. La mezcla de la reacción se agitó a -78°C durante 45 minutos, luego se agregó gota a gota una solución de (R)-metil 6-((l-etil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolina-4a-carboxilato (220 mg, 0,453 mmol) en tetrahidrofurano seco (2 mL) y la mezcla de la reacción se agitó durante 1 hora a -78°C. Se agregó agua (10 mL) y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 15 mL) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron en vacio y dieron un aceite naranja. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (gradiente: 0-80% acetato de etilo en isohexano) y HPLC preparativa (Waters, ácido (0,1% de ácido fórmico), Waters X-Select Prep-C18, 5 mm, columna de 19x50 mm, 35-70% de acetonitrilo en agua) y dio (R)-(6-((1-etil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(4-(trifluorometil)piridin-2-il)metanona (23 mg) como un sólido blanco. LCMS (Método F, ES-API): RT 3.00 min, m+H = 601,2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,88-8,87 (1H, m), 8,15 (1H, m), 7,71-7,69 (2H, m), 7,67 (1H, d, J = 0,6 Hz), 7,47-7,42 (2H, m), 7,30 (1H, s), 7,20-7,14 (2H, m), 6.51 (1H, d, J = 2,0 Hz), 5,44 (1H, dd, J = 12,0, 2,0 Hz), 4,22-4,16 (3H, m), 3,80-3,76 (1H, m), 2,94 (1H, d, J = 16,9 Hz), 2,88-2,79 (1H, m), 2,67 (1H, d, J = 12,3 Hz), 2,52-2,40 (2H, m), 1.51 (3H, t, J = 7,3 Hz).
Los siguientes ejemplos se prepararon a partir de los compuestos intermedios apropiados: Ejemplo 15A. (R)-piridin-2-il(1-(piridin-3-il)-6-((3- (trifluorometil)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo [3,4-g]isoquinolin-4a-il)metanona LCMS (Método F, ES-API): RT 2,33 min, m+H = 566,0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,78 - 8,76 (1H, m), 8,66 (1H, ddd, J = 4,7, 1,6, 0,9 Hz), 8,61 (1H, dd, J = 4,7, 1,6 Hz), 7,94 (1H, s), 7,90 -7,79 (5H, m), 7,62 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,48 (1H, ddd, J = 8,8, 6,2, 1,5 Hz), 7,44 (1H, ddd, J = 8,8, 4,8, 0,7 Hz), 7,36 (1H, s), 6,56 (1H, d, J = 2,0 Hz), 5,57 (1H, dd, J = 12,3, 2,0 Hz), 4,30 (1H, d, J = 17,0 Hz), 3,92 - 3,85 (1H, m), 2,93 - 2,78 (3H, m), 2,62 - 2,50 (2H, m).
Ejemplo 15B. (R)-(6-((3,4-diclorofenil)sulfonil)-1-fenil-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il) (piridin-2-il)metanona Se enfrió la reacción con ácido acético en lugar de agua. LCMS (Método E , ES-API): RT 2,83 min, m+H = 565,0; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 8,62-8,60 (1H, m), 7,88-7,81 (2H, m), 7,74 (1H, dd, J = 1,8, 0, 4 Hz), 7,52-7,44 (7H, m), 7,38-7,34 (1H, m), 7,29 (1H, s), 6,57 (1H, d, J = 2,1 Hz), 5,54 (1H, dd, J = 12,3 , 1,9 Hz), 4,26 (1H, d, J 16,8 Hz), 3,91-3,85 (1H, m), 2,92-2,75 (3H, m), 2,64-2,49 (2H, m).
Ejemplo 15C . (R)-(6-((3,4-diclorofenil)sulfonil)-1-(3,4-difluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)me,banona Se enfrió la reacción con ácido acético en lugar de agua. LCMS (Método F, ES-API): RT 2,93 min, m+H = 600,9; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 8,59 (1H, dt, J = 4,7, 1,4 Hz), 7,86 - 7,79 (2H, m), 7,73 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,52 - 7,43 (3H, m), 7, 34 (1H, ddd, J = 10,7, 6,9, 2,5 Hz), 7,29 - 7,24 (2H, m), 7,22 - 7,18 (1H, m), 6,51 (1H, d, J = 2,2 Hz), 5,50 (1H, d, J = 12,5 Hz), 4,23 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,90 - 3,84 (1H, m), 2,93 - 2,80 (3H, m), 2,64 (1H, td, J = 11,7, 3,4 Hz), 2,53 (1H, dt, J = 14,8, 2,3 Hz).
Ejemplo 15D. (R)-(6-((3,5-difluoro-4-metoxifenil)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g] isoquinolin-4a-±l) (piridin-2-il) metanona LCMS (Método F, ES-API): RT 2,65 min, m+H = 581,2; 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6): d 8,72 (1H, ddd, J = 4,7, 1,7, 0,9 Hz), 8,00 (1H, dt, J = 7,7, 1,7 Hz), 7,76 (1H, dt, 7,7, 0,9 Hz), 7,66 (1H, ddd, J = 7,7, 4,7, 1,2 Hz), 7,51-7,47 (2H, m), 7,44-7,42 (2H, m), 7,40-7,36 (3H, m), 6,65 (1H, s), 5,30 (1H, dd, J = 12,5, 1,7 Hz), 4,09 (1H, d, J = 16,9 Hz), 4,04 (3H, m), 3,75-3,73 (1H, m), 2,97-2,90 (2H, m), 2,64-2,54 (3H, m).
Ejemplo 16. (R) - (6- ( (6- (dimetilamino)piridin-3-il) sulfonil) -1- (4-f luorofenil) -4 , 4a, 5 , 6 , 7 , 8-hexahidro-1H-pirazolo [3 , 4-g] isoquinolin-4a-il) (piridin-2-il)metanona (R)-(6-((6-cloropiridin-3-il)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)- 4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4—g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona (30 mg, 0,055 mmol) se disolvió en una solución de dimetilamina en tetrahidrofurano (2M, 545 ml, 1,091 mmol) y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura durante toda la noche. El solvente se eliminó en vacio y dio un aceite amarillo, que se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (gradiente: 10-100% de acetato de etilo en isohexano) que dio (R)-(6-((6-(dimetilamino)piridin-3-il)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4,a, 5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4— g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona (25 mg) como un sólido amarillo, que se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice. LCMS (Método F, ES-API): RT 2,38 min, m+H = 559,3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,62 (1H, ddd, J = 4,8, 1,8, 0,9 Hz), 8,43 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,88 (1H, dt, J = 8,0, 1,1 Hz), 7,81 (1H, td, J = 7,7, 1,8 Hz), 7,60 (1H, dd, J = 9,1, 2,5 Hz), 7,46 - 7,40 (3H, m), 7,28 (1H, s), 7,20 - 7,12 (2H, m), 6,47 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,39 (1H, dd, J = 9,1, 0,8 Hz), 5,47 (1H, dd, J = 12,0, 2,2 Hz), 4,29 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,84 -3,79 (1H, m), 3,14 (6H, s), 2,92 - 2,75 (2H, ), 2,70 (1H, d, J = 12,0 Hz), 2,51 - 2,44 (2H, m).
Ejemplo 17. (R)-5-((1-(4-fluorofenil)-4a-picolinoil-4a,5,7,8-tetrahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-6(4H)-il)sulfonil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona Se suspendió la sal de amonio del ácido l-metil-6-oxo-l,6- dihidropiridina-3-sulfónico (1 g, 4,85 mmol) en N,N- dimetilformamida (8 mi) y se agregó cloruro de tionilo (2,1 mi).
La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0 3 horas y dio una solución marrón transparente, antes de la evaporación en vacio que dio cloruro de sulfonilo crudo como un aceite marrón pálido. Se disolvió (R)-terc-butil l-(4- fluorofenil )-4a-picolinoil-4a,5,7,8-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4— g]isoquinolina-6 (4H)-carboxilato (0,2 g, 0,421 mmol) en HCl (4M 5 en dioxano) (2,107 mi, 8,43 mmol) y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos, luego se evaporó y dio un sólido amarillo. Este compuesto intermedio se disolvió en diclorometano (8 mL) y trietilamina (1,175 mi, 8,43 mmol) y se agregó 25% del cloruro de sulfonilo crudo. La mezcla 0 de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas, luego se diluyó con diclorometano (100 mi) y se lavó con 2M ácido clorhídrico (2x50 mi) y la fase orgánica se secó (sulfato de magnesio), se filtró y se evaporó y dio una goma marrón. El producto crudo se purificó en primer lugar mediante cromatografía sobre gel de sílice (gradiente: 50-100% acetato de etilo en isohexano), y luego mediante HPLC preparativa (Gilson, ácido (0,1% de ácido fórmico), Agilent Prep C-18, 5 mm, columna de 21,2x50 ram, 25-40% de acetonitrilo en agua) y dio (R)-5-((l-(4-fluorofenil)-4a-picolinoil-4a,5,7,8-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-6(4H)-il)sulfonil)-1-metilpiridin-2(lH)-ona (5 g) como un sólido blanco. LCMS (Método F, ES-API): RT 2,08 min, m+H = 546,2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,56 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,88-7,79 (3H, m), 7,50-7,40 (3H, m), 7,33 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,29-7,27 (1H, m), 7,17 (2H, t, J = 8,3 Hz), 6,52 (1H, s), 6,35 (1H, d, J = 9,6 Hz), 5,52 (1H, d, J = 12,5 Hz), 4,23 (1H, d, J = 16,7 Hz), 3,91-3,84 (1H, m), 3,51 (3H, s), 3,02-2,70 (4H, m), 2,55 (1H, d, J = 14,4 Hz).
Ejemplo 18 . (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((l-metil-lH-pirazol-4-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(4-(trifluorometil)pi.ridin-2-il)metanona Se agregó HCl/Dioxano (4M) (25,3 mi, 101 mmol) a (R)-terc-butil 1-(4-fluorofenil)-4a-(4-(trifluorometil)picolinoil)-4a,5,7,8-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolina-6(4H)-carboxilato (2,75 g, 5,07 mmol) y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se eliminó en vacio y dio una goma naranja. Esto se disolvió en diclorometano (75 mL) y se agregó la base de Hunig (4,43 mi, 25,3 mmol) y luego cloruro de l-metil-lH-pirazol-4-sulfonilo (1,099 g, 6,08 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se eliminó en vacío y dio un aceite naranja. El producto crudo se purificó dos veces mediante cromatografía sobre gel de sílice (gradiente: 0-70% de acetato de etilo en isohexano y luego 0-60% de acetato de etilo en diclorometano), que dio (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((1-metil-lH-pirazol-4-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4— g]isoquinolin-4a-il)(4-(trifluorometil)piridin-2-il)metanona (1,89 g) como un sólido amarillo pálido. LCMS (Método F, ES-API): RT 2,39 min, m+H = 587,2. ; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,87 (1H, d, J = 5,0 Hz), 8,16-8,15 (1H, m), 7,72-7,70 (1H, m), 7,69-7,66 (2H, m), 7,47-7,42 (2H, m), 7,30 (1H, s), 7,21-7,14 (2H, m), 6,51 (1H, d, J = 2,1 Hz), 5,44 (1H, dd, J = 12,0, 2,1 Hz), 4,21 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,93 (3H, s), 3,80-3,76 (1H, m), 2,94 (1H, J = 16,9 Hz), 2,88-2,79 (1H, m), 2,66 (1H, d, J = 12,1 Hz), 2,53-2,48 (1H, m), 2,43 (1H, ddd, J = 12,6, 10,5, 3,5 Hz).
Ejemplo 19. (R) - (6- ( (3 , 4-diclorofenil) sulfonil) -1- (4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il) (tiazol-4-il)metanona A HCl 2M en éter (2809 ml, 5,62 iranol) se agregó (R)-terc-butil 1- (4-fluorofenil)-4a-(tiazol-4-carbonil)-4a,5,7,8-tetrahidro-lH-pirazolo [3,4—g]isoquinolina-6(4H)-carboxilato (135 mg, 0,281 iranol) como una solución en éter (1 mL). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se eliminó y dio un sólido blanco. Esto se disolvió en diclorometano (1,4 mL) y base de Hunig (245 ml, 1,405 iranol) y se agregó cloruro de 3,4-diclorobenceno-1-sulfonilo (76 mg, 0,309 iranol) a la solución. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (gradiente: 5-95% de acetato de etilo en isohexano y dio (R)-(6-((3,4-diclorofenil)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo [3,4—g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-4-il)metanona (111 mg) como un sólido amarillo pálido. LCMS (Método F, ES-API): RT 2,76 min, m+H = 588,8; 1H NMR (400 Hz, CDCl3): d 8,85 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,22 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,77 (1H, t, J = 1,2 Hz), 7,52 (2H, d, J = 1,2 Hz), 7,45 - 7,40 (2H, m), 7,28 (1H, s), 7,20 - 7,13 (2H, m), 6,52 (1H, d, J = 2,2 Hz), 5,44 (1H, dd, J = 12,6, 2,2 Hz), 4,13 (1H, d, J = 16,8 Hz), 3,90 - 3,87 (1H, m), 2,92 - 2,81 (2H, m), 2,78 (1H, d, J = 12,6 Hz), 2,62 - 2,50 (2H, m).
Ejemplo 20. Ensayo de Unión de Polarización de Fluorescencia (FP) con el Receptor de Glucocorticoide Humano (GR) La siguiente es una descripción de un ensayo de FP para medir la inhibición del compuesto de la unión del glucocorticoxde marcado con el GR recombinante humano.
Se determinó la afinidad con la unión de los compuestos de ensayo usando un ensayo de unión de FP usando el GR recombinante humano (Pan Vera P2812) y un ligando de glucocorticoide marcado fluorescente (Fluorome GS Red) (Pan Vera P3894). La presencia de , inhibidores impide la formación de un complejo de GS Red/GR que deriva en una reducción en el valor de la polarización medido. El cambio en el valor de la polarización en la presencia de compuestos de ensayo se usa para calcular la afinidad con la unión del compuesto para GR.
Este ensayo se realizó en placas de microtitulos de polipropileno, de base redondo, negras, de 384 receptáculos en un volumen final de 20 ml. El ensayo contenía 5 ml InM GR (concentración final), 5 m? 0,5 mM Fluorome GS Red (concentración final) en la presencia de 10 m? de los compuestos de ensayo. Los receptáculos control positivo (polarización alta) reciben 10 m? 2% (v:v) excipiente de DMSO (1% (v/v) de concentración final) + 5m1 InM GR y 5m1 0,5 nM Fluorome GS Red. Los receptáculos control negativo (baja polarización) reciben 10 m? 2 mM dexametasona (1 mM concentración final) + 5m11 nM GR y 5 m? 0,5 nM Fluorome GS Red. Los receptáculos de fondo vacíos del ensayo (usados para la normalización) reciben 15 m? lx tampón de detección GS + 5 m? GR.
Para la determinación de IC5o (la concentración del compuesto que desplaza el 50% de GS Red unido), los compuestos se ensayaron a ocho concentraciones diferentes por duplicado en dos experimentos realizados en forma independiente. Se prepararon compuestos como sólidos solubilizados a 10 mM en DMSO. El día del ensayo, se preparó una dilución en serie de semiregistro de 8 puntos (55 m? DMSO + 25 m? de solución del compuesto). Se preparó una dilución 1:50 (1 m? solución del compuesto + 49 m? lx tampón de detección de GR) para cada compuesto. Los compuestos se prepararon a 2 x concentración final del ensayo.
Los reactivos se agregaron a las placas de microtitulos de 384 receptáculos en el siguiente orden: 10m1 compuesto de ensayo/excipiente/ImM dexametasona, 5m1 Fluorome GS Red y 5m1 GR. Las places se mezclaron y se incubaron durante 4 horas a temperatura ambiente. Se midió FP usando un lector de placas Envision Excite con una excitación de 535 nm y filtros de interferencia de emisión de 590 nm.
Se calcularon los valores de trituración-polarización (mP) usando la siguiente ecuación: mP = 1000 * (S-G*P) / (S+G*P) donde S y P son unidades de fluorescencia restadas de fondo, G= factor G (1,07).
Los valores de IC5o de los compuestos se calcularon graficando un [compuesto] v. % de curva de inhibición y ajustando los datos a una ecuación de ajuste logistico de 4 parámetros. Los valores de Ki (constante de disociación de eguilibrio) del compuesto se determinaron a partir de los valores de IC50 experimentales usando una ecuación de corrección de agotamiento de ligando (véase a continuación) asumiendo gue los antagonistas eran inhibidores competitivos con respecto a dexametasona (Análisis Farmacológico de Interacciones de Receptores de Fármacos, 2a Edición, páginas 385-410, 1993, Raven Press, New York).
(L0)*(R0) + Lb*(R0 - L0 + Lb - ¾) Constante de disociación de equilibrio de ligando de rojo GS red (Kd) 0,3nM Concentración de trazador unido (Lb) 0,3nM Concentración total de trazador (L0) 0,5nM Concentración total del receptor (Rc) I,OhM Reactivos: lOx tampón de detección de GR (100mM fosfato de potasio pH 7,4, 200mM Na2Mo04, lmM EDTA, 20% (v/v) DMSO). Para preparar lx tampón de detección de GR, combinar lml lOx tampón de detección de GR (PanVera P2814) + lml de péptido de estabilización (PanVera P2815) + 7,95ml 4°C MQ agua. Agregar 50m1 1M DTT, revolver y colocar sobre hielo hasta que se use.
Ejemplo 21. Ensayo de HepG2 Tirosina Aminotransferasa (TAT) La activación mediada por glucocorticoides de TAT ocurre mediante la transactivación de elementos de respuesta de glucocorticoides en el promotor de TAT por el complejo de agonista de receptor de glucocorticoides. El siguiente protocolo describe un ensayo para medir la inducción de TAT por dexametasona en células HepG2 (una linea de células de carcinoma hepatocelular de hepático humano; ECACC, Reino Unido).
Se midió la actividad de TAT como se describe en la bibliografía de A. Ali et al . , J. Med. Chem., 2004, 47, 2441-2452. La dexametasona indujo la producción de TAT con un valor de EC5o promedio (efecto medio máximo) de 20nM.
Se cultivaron células HepG2 usando medios de MEME complementados con 10% (v/v) de suero bovino fetal; 2mM L-glutamina y 1% (v/v) NEAA a 37°C, 5%/95% (v/v) CCb/aire. Se contaron las células HepG2 y se ajustaron para producir una densidad de 0,125 x 106 células/ml en RPMI 1640 sin de rojo fenol, 10% (v/v) FBS raspado con carbón vegetal, 2mM L-glutamina y se sembraron a 25.000 células/receptáculo en 200m1 en placas de microtítulo para el cultivo de tejidos, estériles, de 96 receptáculos y se incubaron a 37°C, 5% CO2 durante 24 horas.
Se eliminaron los medios de crecimiento y se reemplazaron con medios de ensayo [RPMI 1640 sin rojo de fenol, 2mM L-glutamina + 10mM forscolina}. Los compuestos del ensayo se detectaron contra un desafío de lOOnM dexametasona. Los compuestos se diluyeron con medio registro en forma serial en 100% (v/v) de sulfóxido de dimetilo a partir de lOmM de material. Luego se generó una curva de dilución de medio registro de 8 puntos y luego una dilución 1:100 en medios de ensayo que dio un lOx ensayo final [compuesto]: esto derivó en el ensayo final [compuesto] que estaba en la gama de 10 a 0,003mM en 0,1% (v/v) sulfóxido de dimetilo .
Los compuestos del ensayo se incubaron previamente con células en places de microtitulo durante 30 minutos a 37°C, 5/95 (v/v) CC>2/aire, antes de agregar lOOnM dexametasona y luego posteriormente durante 20 horas para permitir la inducción óptima de TAT.
Luego las células HepG2 experimentaron la lisis con 30m1 de tampón de lisis de células que contiene un cóctel de inhibidores de proteasa durante 15 minutos a 4°C. Luego se agregaron 155m1 de una mezcla de sustratos que contenían 5,4mM sal de sodio de tirosina, 10,8mM alfa cetoglutarato y 0,06mM 5' fosfato de piridoxal en 0,1M tampón de fosfato de potasio (pH 7,4). Después de la incubación durante 2 horas a 37°C se terminó la reacción agregando 15m1 de 10M solución acuosa de hidróxido de sodio y las placas se incubaron durante otros 30 minutos a 37°C. Se midió el producto de la actividad de TAT mediante la absorbencia a l 340nm.
Se calcularon los volúmenes de IC50 graficando el porcentaje de inhibición (normalizada a lOOnM dexametasona estimulación de TAT) v. (compuesto] y ajustando los datos a una ecuación logística de 4 parámetros. Los valores de IC5ose convirtieron en Ki (constante de disociación de equilibrio) usando la ecuación de Cheng y Prusoff, asumiendo que los antagonistas eran inhibidores competitivos con respecto a dexametasona.
Tabla 1. Datos de la Actividad - 0 5 0 0 5 0 0 5 0 0 5 0 En la Tabla 1, los compuestos que se unen con un valor de K inferior a 0,5 nM se designan con +++; los compuestos con un valor de Ki desde 0,5 nM hasta menos de 1,0 nM se designan con ++; y los compuestos con un valor de Ki de por lo menos 1,0 nM se designan con +. La actividad de TAT con un valor de Ki menor de 20 nM se designan con +++, los valores con un valor de Ki desde 20 nM hasta menos de 100 nM se designan con ++; y los compuestos con un valor de Ki de por lo menos 100 nM se designan con +.
Ejemplo 22. Ensayos de sión de Células El siguiente protocolo describe ensayos para medir el efecto de los agonistas o antagonistas de GR sobre la producción de IL-6 estimulada por IL-Ib por parte de las células D549.
En el modo de antagonista de GR del ensayo se ensayan compuestos por su capacidad para invertir la supresión de la producción de IL-6 estimulada por IL-Ib por desxametasona. A la inversa, en el modo de agonista de GR del ensayo se ensayan compuestos por su capacidad para inhibir directamente la producción de IL-6 estimulada por IL-Ib. Estos ensayos se adaptaron desde un protocolo descrito por Ali et al . , J. Med. Chem. (2004), 47, 2441-2452.
Se cultivaron en forma rutinaria células A549 en medios de DEMEM con complemento con 10% 8v/v) de suero bovino fetal y 2 mM L-glutamina a 37°C, 5 %/95% (v/v) COa/aire (Condiciones Normales de Incubación). Para el uso del ensayo, se contaron las células y la suspensión se diluyó en DMEM con complemento con 2 mM L-glutamina (Medios de Ensayo) a 0,66 x 106 células/ml. Esta preparación de células luego se usó para sembrar un cultivo de tejidos estéril tratado, en placas de 384 receptáculos (20.000 células/receptáculo), que posteriormente se mantuvieron en Condiciones Normales de Incubación durante 1 hora.
Los compuestos se solubilizaron en DMSO para generar 10 mM solución de material. Se generó una gama de 8 concentraciones de ensayo diluyendo la solución de material en DMSO hasta 240 mM, seguido por 7 diluciones seriales de medio registro en DMSO.
Estas soluciones se diluyeron 40 veces en Medios de Ensayo antes del agregado a las células para dar una gama de concentraciones finales de compuestos de ensayo de 10 a 0,003 mM en 0,25% (v/v) DMSO.
Obsérvese que la dexametasona de agonista de GR normal se ensayó a concentraciones que están en la gama de 100 a 0,03 nM. Los compuestos se detectaron por antagonistas de GR de una EC50 (10 nM) estimulación de dexametasona.
Los compuestos se incubaron previamente con las células durante 1 hora usando Condiciones Normales como se describió previamente, antes del agregado de 10 nM dexametasona (modo de antagonista) o de Medios de Ensayo (modo de agonista) y luego se incubaron durante una hora adicional.
Las células se estimularon con IL-Ib (concentración final del ensayo de 3 ng/ml) y se incubaron durante 18 horas para permitir que se produzca suficiente IL-6.
Se midió IL-6 en los medios celulares usando un ensayo de detección AlphaLISA (Perkin Elmer). Los datos en bruto se convirtieron en concentraciones de IL-6 mediante la interpolación de los datos del ensayo contra una curva normal de IL-6 usando el software GraphPad Prism.
Para el ensayo del modo de agonista, se normalizaron los valores de IL-6 al efecto máximo de la dexametasona de agonista completo y las curvas del efecto de la concentración del compuesto se ajustaron a una ecuación logística de 4 parámetros para determinar los valores de EC50 y del efecto máximo.
Para el ensayo del modo de antagonista, los valores de IL-6 se normalizaron al efecto de la inhibición de 10 nM de dexametasona de la producción de IL-6, de manera tal que la inhibición del 100% representara la inversión completa de la supresión de dexametasona de IL-6. Se determinaron los valores de IC50 del compuesto graficando las concentraciones del compuesto contra el porcentaje de inhibición y ajustando los datos a una ecuación logística de 4 parámetros. Los valores de Ki (constante de disociación del inhibidor) del compuesto se estimularon corrigiendo los valores de IC50 usando la ecuación de Cheng-Prusoff, asumiendo que todos los compuestos eran antagonistas de GR competitivos con respecto a dexametasona.
Si bien la invención precedente se ha descrito con algunos detalles a modo de ilustración y de ejemplo con fines de claridad de comprensión, un experto en el arte apreciará que se pueden practicar determinados cambios y modificaciones dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Además, cada referencia provista en la presente se incorpora por referencia en su totalidad hasta la misma magnitud que si cada referencia se incorporara individualmente por referencia. Cuando exista un conflicto entre la presente solicitud y una referencia provista en la presente, la presente solicitud prevalecerá.

Claims (24)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que tiene la fórmula: . CARACTERIZADO porque R1 es un anillo de heteroarilo que tiene de 5 a 6 miembros del anillo y de 1 a 4 heteroáto os cada uno de los cuales se selecciona independientemente del grupo formado por N, 0 y S, opcionalmente sustituido con 1-4 grupos seleccionados independientemente de Rla; cada Rla se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de Ci_6, halógeno, cicloalquilo de Ci_6, alcoxi de Ci_6, haloalcoxi de Ci-6, -CN, N-óxido, cicloalquilo de C3-8 y heterocicloalquilo de C3_8; el anillo J se selecciona del grupo que consiste en un anillo de cicloalquilo, un anillo de heterocicloalquilo, un anillo de arilo y un anillo de heteroarilo, en donde los anillos de heterocicloalquilo y de heteroarilo tienen de 5 a 6 miembros del anillo y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, 0 y S; cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de Ci-6, halógeno, haloalquilo de Ci-6, alcoxi de Ci_6, haloalcoxi de Ci-6, alquilo de Ci_6-alcoxi de Ci-6, -CN, -OH, -NR2aR2b,-C(O)R2a, -C(O)0R2a, -C(O)NR2aR2b, -SR2a, -S( 0)R2a, -S(O)2R2a, cicloalquilo de C3_g y heterocicloalquilo de C3-8, en donde los grupos heterocicloalquilo se sustituyen opcionalmente con 1-4 grupos de R2c; alternativamente, dos grupos de R unidos con el mismo carbono se combinan para formar un grupo oxo (=0); alternativamente, dos grupos de R2 se combinan para formar un anillo de heterocicloalquilo que tiene de 5 a 6 miembros del anillo y de 1 a 3 heteroátomos cada uno de los cuales se selecciona independientemente del grupo que consiste en N, 0 y S, en donde el anillo de heterocicloalquilo se sustituye opcionalmente con 1 a 3 grupos de R2d; R2a y R2b se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de Ci_6,‘ cada R2C se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi de C1-6 , haloalcoxi de Ci-e, -CN y -NR2aR2b; cada R2d se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de Ci-6, o dos grupos de R2d unidos con el mismo átomo del anillo se combinan para formar (=0); R3 se selecciona del grupo que consiste en fenilo y piridilo, cada uno sustituido con 1-4 grupos de R3a; cada R3a se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno y haloalquilo de Ci-6; el subíndice n es un número entero de 0 a 3; o las sales e isómeros de los mismos.
2. El compuesto de la reivindicación 1, CARACTERIZADO porque R1 es un anillo de heteroarilo que tiene de 5 a 6 miembros del anillo y de 1 a 4 heteroátomos cada uno de los cuales se selecciona independientemente del grupo que consiste en N, 0 y S, opcionalmente sustituidos con 1-4 grupos cada uno de los cuales se selecciona independientemente de Rla; cada Rla se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de Ci-6, halógeno, haloalquilo de Ci-6, alcoxi de Cx-6, haloalcoxi de Ci-6, -CN, cicloalquilo de C3-8 y heterocicloalquilo de C3-8; el anillo de J se selecciona del grupo que consiste en un anillo de cicloalquilo, un anillo de heterocicloalquilo, un anillo de arilo y un anillo de heteroarilo, en donde los anillos de heterocicloalquilo y heteroarilo tienen de 5 a 6 miembros del anillo y de 1 a 3 heteroátomos cada uno de los cuales se selecciona independientemente del grupo que consiste en N, 0 y S; cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de Ci-6, halógeno, haloalquilo de Ci-6, alcoxi de Ci_6, haloalcoxi de Ci_6 , -CN, -NR2aR2b, cicloalquilo de C3-8 y heterocicloalquilo de C3-8, en donde los grupos heterocicloalquilo se sustituyen opcionalmente con 1-4 grupos de R2C; R2a y R2b se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de Cx-6,· cada R2C se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi de C1-6, haloalcoxi de Cx-e, -CN y -NR2aR2b; R se selecciona del grupo que consiste en fenilo y piridilo, cada uno de los cuales se sustituye con 1-4 grupos de R3a; cada R3a se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno y haloalquilo de Ci-6; y el subíndice n es un número entero de 0 a 3.
3. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, CARACTERIZADO porque R1 es un anillo de heteroarilo que tiene de 5 a 6 miembros del anillo y de 1 a 3 heteroátomos cada uno de los cuales se selecciona independientemente del grupo que consiste en N, 0 y S, opcionalmente sustituido con 1-4 grupos cada uno de los cuales se selecciona independientemente de Rla; cada R1a se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de Ci_6, haloalquilo de Ci-6 y alcoxi de Cl-6 el anillo J se selecciona del grupo que consiste en tetrahidrofurano, fenilo y piridilo; cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de Ci-6, halógeno, haloalquilo de Ci-6, alcoxi de Ci-6, haloalcoxi de Ci-6, -CN, -NR2dR2b, cicloalquilo de C3-8 y heterocicloalquilo de C3-8; cada uno de R2a y R2b se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de Ci-6; R3 se selecciona del grupo que consiste en fenilo y piridilo; R3a es F; y el subíndice n es 0 o 1.
4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, CARACTERIZADO porque R1 es un anillo de heteroarilo que tiene de 5 a 6 miembros del anillo y de 1 a 3 heteroátomos cada uno de los cuales se selecciona independientemente del grupo que consiste en N, O y 5, opcionalmente sustituido con 1-4 grupos cada uno de los cuales se selecciona independientemente de Rla; cada R1a se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de Ci-6 haloalquilo de Ci_6 y alcoxi de Ci-6; el anillo J se selecciona del grupo que consiste en fenilo y piridilo; cada R se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, haloalquilo de Ci_6, -CN y heterocicloalquilo de C5_6; R se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno; y R3a es F.
5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, CARACTERIZADO porque R1 se selecciona del grupo que consiste en pirrol, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, furano, oxazol, isoxazol, oxadiazol, tiofeno, tlazol, isotiazol, tiadiazol, piridina, pirazina, pirimidin y piridazina.
6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, CARACTERIZADO porque R1 se selecciona del grupo que consiste en 2-pirrol, 3-pirrol, 3-pirazol, 4-pirazol, 5-pirazol, 2-imidazol, 4-imidazol, 5-imidazol, 1,2,3-triazol-4-ilo, 1,2,3,-triazol-5-ilo, 1,2,4-triazol-3-ilo, 1,2,4-triazol-5-ilo, 1,2,3,4-tetrazol-1-ilo, 1 , 2,3,4,tetrazol-5-ilo, 2-furano, 3-furano, 2-oxazol, 4-oxazol, 5-oxazol, 3-isoxazol, 4-isooxazol, 5-isooxazol, 1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 1,2,5-oxadiazol-3-ilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo, 2-tiofeno, 3-tiofeno, 2-tiazol, 4-tiazol, 5-tiazol, 3-isotiazol, 4-isotiazol, 5-isotiazol, 1.2.3-tiadiazol-4-ilo, 1.2.3-tiadiazol-5-ilo, 1.2.4-tiadiazol-3-ilo, 1.2.4-tiadiazol-5-ilo, 1.2.5-tiadiazol-3-ilo, 1.3.4-tiadiazol-2-ilo, 2-piridina, 3-piridina, 4-piridina, pirazina, 2-pirimidina, 4-pirimidina, 5-pirimidina, 6-pirimidina, 3-piridazina, 4-piridazina, 5-piridazina y 6-pirdazina.
7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, CARACTERIZADO porque R1 se selecciona del grupo que consiste en pirazol, imidazol, triazol, furano, oxazol, oxadiazol, tiofeno, tiazol, piridina, pirazina y pirimidina.
8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, CARACTERIZADO porque R1 se selecciona del grupo que consiste en of 1-pirazol, 3-pirazol, 4-pirazol, 5-pirazol, 2-imidazol, 4-imidazol, 5-imidazol, 1,2,3-triazol-4-ilo, 1,2,3,-triazol-5-ilo 1,2,4-triazol-3-ilo, 1,2,4-triazol-5-ilo, 2-furano, 3-furano, 2-oxazol, 4-oxazol, 5-oxazol, 1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 1,2,5-oxadiazol-3-ilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo, 2-tiofeno, 3-tiofeno, 2-tiazol, 4-tiazol, 5-tiazol, 2-piridina, 3-piridina, 4-piridina, pirazina, 2-pirimidina, 4-pirimidina, 5-pirimidina y 6-pirimidina.
9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 5 a 8, CARACTERIZADO porque Rla se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de Ci-6, haloalquilo de C -e, alcoxi de Ci_6 y heterocicloalcoxi de C3-8.
10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, CARACTERIZADO porque cada Rla se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, trifluorometilo y metoxi.
11. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 5 a 10, CARACTERIZADO porque el anillo J se selecciona del grupo que consiste en heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo.
12. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 5 a 11, CARACTERIZADO porque el anillo J se selecciona del grupo que consiste en arilo y heteroarilo.
13. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 5 a 12, CARACTERIZADO porque el anillo J se selecciona del grupo que consiste en fenilo, piridina, imidazol, pirazol, triazol, tetrazol, tiadiazol, isotiazol, isoxazol, ciclohexilo, tetrahidrofurano y tetrahidro-2H-pirano.
14. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, CARACTERIZADO porque el anillo J es fenilo.
15. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, CARACTERIZADO porque el anillo J es piridilo.
16. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 y 5 a 15, CARACTERIZADO porque cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de Ci-g, halógeno, haloalquilo de Ci_6, alcoxi de Ci_6, haloalcoxi de Ci_6, alquilo de Ci_6-alcoxi de Ci_ 6, -CN, -NR2aR2b,-C(O)0R2a, -S(O)2R2a, cicloalquilo de C3_8, o heterocicloalquilo de C3-8, en donde el grupo heterocicloalquilo tiene 5-6 miembros del anillo y 1 a 2 heteroátomos.
17. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 y 5 a ARACTERIZADO porque cada R2 16, C se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, F, Cl, -CF3, CH2OMe, OMe, 0CHF2, -CN, -NMe2, -C(0)OH, -C(O)NMe2, -S(0)2Me, pirrolidina, piperidina o moríolina.
18. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, CARACTERIZADO porque R3 es 4-F-fenilo.
19. El compuesto de la reivindicación 1, CARACTERIZADO porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste en: (R)-(6-((6-cloropiridin-3-il)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, (R)-(6-((6-cloropiridin-3-il)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)- 4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il) (tiazol-2-il)metanona, (R)- (1-(4-fluorofenil)-6-((4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il) (piridin-2-il)metanona, (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)- ,a ,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(1-metil-lH-imidazol-2-il)metanona, (R)- (1-(4-fluorofeni)-6-((4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)- 4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il) (piridin-3-il)etanona, (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-4,a, 5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il) (tiazol-2-il)metanona, (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin- a-il)(5 metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metanona, (R)- (1-(4-fluorofenil)-6-((4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il) (oxazol-4-il)metanona, (R)- (1-(4-fluorofenil)-6-((4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)- ,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il) (oxazol-2-il)metanona, (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)- 4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il) (furan-2-il)metanona, (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)- ,a, 5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il) (tiofen-2-il)metanona, (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-(m-tolilsulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo [3,4-g]isoquinolin-4a-il)(oxazol-2-il) etanona, (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-(m-tolilsulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo [3,4-g]isoquinolin-4a-il)(pirimidin-2-il)metanona, (R)-(6-((3,5-difluorofenil)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin- a-il)(4 metoxipiridin-2-il)metanona, (R)-(4-etilpiridin-2-il)(1-(4-fluorofenil)-6-((3,4,5-trifluorofenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4 g]isoquinolin-4a-il)metanona, (R)-(1- (4-fluorofenil)-6-((3,4,5-trifluorofenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4—g]isoquinolin-4a-il)(4-metoxipiridin-2-il)metanona, (R)-(l-(4-fluorofenil)-6-((4-fluorofenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8 hexahidro-lH-pirazolo[3,4—g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, (R)_(6- ((3-fluorobencil)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)- 4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-2-il)metanona, ( (4aR)-1-(4-fluorofenil)-6-((((R/S)-tetrahidrofuran-2-i1)metil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4- g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-2-il)metanona, (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-(o-tolilsulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4—g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, (R)-(6-((4-etilfenil)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8- . . hexahidro-lH-pirazolo[3,4—g]isoquinolin-4a-il)(piridm -2- il)metanona, (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-(m-tolilsulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2- il)metanona (R)-(6-((3-clorofenil)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, (R)_(1-(4-fluorofenil)-6-((3-metoxifenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8 hexahidro-lH-pirazolo[3,4—g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, (R)-(6-((4-cloro-3-fluorofenil)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-(( -meto ifenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8 hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, (R)-(6-((3-fluoro-4-metilfenil)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4—g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-(fenilsulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro lH-pirazolo[3,4—g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((2-fluorofenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8 hexahidro-lH-pirazolo[3,4—g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-ll)metanona, (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((l-metil-lH-pirazol-4-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4—g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, (R)-(l-(4-fluorofenil)-6-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-tosil-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, (R)-(6-((4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, (R)-4-((1-(4-fluorofenil)-4a-picolinoil-4a,5,7,8-tetrahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-6(4H)-il)sulfonil)benzonitrilo, (R)-(1- (4-fluorofenil)-6-((6-metoxipiridin-3-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4—g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, (R)- (1-(4-fluorofenil)-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4—g]isoquinolin-4a-il) (piridin-2-il)metanona, (R)-(6-(ciclohexilsulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4—g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, (R)-(6-((l-etil-lH-pirazol-5-il)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(4- (trifluorometil)piridin-2-il)metanona, (R)-(6-((3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(4-(trifluorometil)piridin-2-il)metanona, (R)-(6-((lH-imidazol-4-il)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4,a, 5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(4- (trifluorometil)piridin-2-il)metanona, (R)-(l-(4-fluorofenil)-6-((6-morfolinopiridin-3-1)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, (R)-(l-(4-fluorofenil)-6-((6-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-2-il)metanona, (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((4-fluorofenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4—g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-2-il)metanona, (R)- (1-(4-fluorofenil)-6-((3-fluorofenil)sulfonl)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4—g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-2-il)metanon, (R)-4- (((1-(4-fluorofenil)-4a-(tiazol-2-carbonil)-4a,5,7,8-tetrahidro-lH-pirazolo[3,4—g]isoquinolin-6(4H)-il)sulfonil)metil)benzonitrilo, (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((3-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4—g]isoquinolin-4a-il)(1-metil-lH-1,2,4-triazol-5-il)metanona, (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(pirazin-2-il)metanona, (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((5-fluoropiridin-3-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((3-fluorofenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-i1)(5-metoxipiridin-2-il)metanona, (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il) (tiazol-5-il)metanona, (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((5-fluoropiridin-3-il)sulfonil)- 4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il) (tiazol-2-il)metanona, (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((4-(pirrolidin-1-il)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il) (tiazol-2-il)metanona, (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((3-(pirrolidin-1-il)fenil)sulfonil) ,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-2-il)metanona, (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((5-(piperidin-l-il)piridin-3-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4— g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-2-il)metanona, (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((5-(prrolidin-l-il)piridin-3-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-2-il)metanona, (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((6-(pirrolidin-l-il)piridin-3-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, ((R)-1-(4-fluorofenil)-6-((6-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)piridin-3-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-2-il)metanona, (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((4-(pirrolidin-l-il)fenil)sulfonil) 4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4—g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, (R)-(1-(4—fluorofenil)-6-((5-(piperidin-l-il)piridin-3-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4— g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((5-(pirrolidin-l-il)piridin-3-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4— g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4—g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-4-il)metanona, (R)-(6-((4-clorofenil)sulfonil)-1-(4-flúorofenil)-4,4a,5,6,7,8 hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((4-metoxi-3-metilfenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, (R)-(6-((3-cloro-4-metoxifenil)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)- 4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-i1)metanona, (R)-(6-((3-fluoro-4-metoxifenil)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, (R)-(6-((2-fluoro-4-metilfenil)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)- ,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-(m-tolilsulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-4-il)metanona, (R)-3-((1-(4-fluorofenil)-4a-picolinoil-4a,5,7,8-tetrahidro-lH pirazolo[3,4-g]isoquinolin-6(4H)-il)sulfonil)benzonitrilo, (R)-(6-((4-(difluorometoxi)fenil)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, (R)-(1- (4-fluorofenil)-6-((3-(trifluorometoxi)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4—g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, (R)-(6-( (3,5-difluorofenil)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-?1)metanona, (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-tosil-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-4-i1)metanona, (R)-(6-((3-(difluorometoxi)fenil)sulfonil)-1-( -flúorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, (R)-(6-((3,4-dimetilfenil)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)- 4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, (R)-(6-((3,5-dimetilfenil)sulfonil)-!-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((6-metilpiridin-2-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, (R)-(6-((3,4-difluorofenil)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4—g]isoquinolin-4a-il) (piridin-2-il)metanona, (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((3, ,5-trifluorofenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4—g]isoquinolin-4a-il) (piridin-2-il)metanona, (R)-(6-((3-cloro-4-fluorofenil)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il) (piridin-2-il)metanona, (R)-3-((1-(4-fluorofenil)-4a-(4-metilpicolinoil)-4a,5,7,8-tetrahidro-lH-pirazolo[3,4—g]isoquinolin-6(4H)-il)sulfonil)benzonitrilo, (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((l-metil-lH-pirazol-4-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(4 metilpiridin-2-il)metanona, (R)-(6-((3,4-difluorofenil)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(4 metilpiridin-2-il)metanona, (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((1-metil-lH-imidazol-4-il)sulfonil) 4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(4 metilpiridin-2-il)metanona, (R)-(6-((3,5-difluorofenil)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(4 metilpiridin-2-il)metanona, (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((3,4,5-trifluorofenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4—g]isoquinolin-4a-il)(4-metilpiridin-2-il)metanona, (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((3-(metilsulfonil)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il) (piridin-2-il)metanona, Ácido (R)-3-((l-(4-fluorofenil)-4a-picolinoil-4a,5,7,8-tetrahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-6(4H)-il)sulfonil)benzoico, (R)-(l-(4-fluorofenil)-6-((3-(metoximetil)fenil)sulfonil)- 4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4—g]isoquinolin-4a-il) (piridin-2-il)metanona, (R)- (1-(4-fluorofenil)-6-((4-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-7-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4—g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, (R)- (1-(4-fluorofenil)-6-((2,3,4-trifluorofenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((6-(trifluorometil)piridin-2-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4— g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((6-(trifluorometil)piridin-2-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4— g]isoquinolin-4a-il)(4-metilpiridin-2-il)metanona (R)-(6-((3,4-diclorofenil)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il) (piridin-2-il)metanona, (R)- (1-(4-fluorofenil)-6-((3-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(4-metilpiridin-2-il)metanona, (R)- (6-((l-etil-lH-pirazol-4-il)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(4-metilpiridin-2-il)metanona, (R)- (6-((1,5-dimetil-lH-pirazol-4-il)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4,a, 5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(4-metilpiridin-2-il)metanona, (R)-(1-(4-fluorofenli)-6-((l-metil-lH-pirazol-5-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(4-metilpiridin-2-il)metanona, (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((1-metil-lH-pirazol-3-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(4-metilpiridin-2-il)metanona, (R)-(6-((4-fluoro-3-metilfenil)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)- 4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(4-metilpiridin-2-il)metanona, (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((4-metí1-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-7-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo [3,4-g]isoquinolin-4a-il)(4-metilpiridin-2-il)metanona (R)~(6-((2,3-dihidrobenzofuran-5-il)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(4-metilpiridin-2-il)metanona, (R)-5-((1-(4-fluorofenil)-4a-(4-metilpicolinoil)-4a,5,7,8-tetrahidro-lH-pirazolo[3,4—g]isoquinolin-6(4H)-il)sulfonil)-1-metilindolin-2-ona, (R)- (1-(4-fluorofenil)-6-((3-(metilsulfonil)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(4-metilpiridin-2-il)metanona, (R)-(6-( (1,3-dimetil-lH-pirazol-4-il)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(4-metilpiridin-2-il)metanona, (R)- (6-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(4-metilpiridin-2-il)metanona, (R)-(6- ((3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4— g]isoquinolin-4a-il)(4-metilpiridin-2-il)metanona, (R)-(6- ((3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4— g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, (R)-3-((4a-(4-etilpicolinoil)-1-(4-fluorofenil)-4a,5,7,8-tetrahidro-lH-pirazolo[3,4—g]isoquinolin-6(4H)-il)sulfonil)benzonitrilo (R)-(4-etilpiridin-2-il)(1-(4-fluorofenil)-6-((6— (trifluorometil)piridin-2-il)sulfonil)-4, a,5,6,7,8-hexahidro-.1H-pirazolo[3,4—g]isoquinolin-4a-il)metanona, Ácido (R)-3-((1-(4-fluorofenil)-4a-(4-metilpicolinoil)-4a,5,7,8- tetrahidro-lH-pirazolo[3,4—g]isoquinolin-6(4H)— il)sulfonil)benzoico, (R)-(6-((3,5-dimetilisoxazol-4-il)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)- 4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4—g]isoquinolin-4a-il)(4-met ilpiridin-2-il)metanona, (R)-(6-((l-etil-lH-pirazol-4-il)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)- 4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a- il)(piridin-2-il)metanona, (R)-(l-fenil-6-((3-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8- hexahidro-lH-pirazolo[3,-g] isoquinolin-4a-il)(piridin-2- il)metanona, (R)-(6-((1,3-dimetil-lH-pirazol-5-il)sulfonil)-1-(4- fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4— g]isoquinolin-4a-il)(4-metilpiridin-2-il)metanona, (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((2-(trifluorometil)piridin-4- il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4— g]isoquinolin-4a-i1)(4-metilpiridin-2-il)metanona, (R)-(l-(4-fluorofenil)-6-((4-(trifluorometil)piridin-2- il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4- g]isoquinolin-4a-il)(4-metilpiridin-2-il)metanona, (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((5-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(4 metilpiridin-2-il)metanona, (R)-(l-(4-fluorofenil)-6-((2-(trifluorometil)piridin-4-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, (R)-(6-((4-cloro-3-(triflúorometil)fenil)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4— g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, (R)-(6-((3-cloro-4-metilfenil)sulfonil)-1-(4-flúorofenil)- 4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, (R)-(6-((3,4-difluorofenil)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)- ,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4—g]isoquinolin-4a-il)(2 (pirrolidin-1-il)piridin-4-il)raetanona, (R)-(l-(4-fluorofenil)-6-((l-metil-lH-pirazol-3-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4—g]isoquinolin-4a-il)(4 (trifluorometil)piridin-2-il)metanona, (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((l-metil-lH-pirazol-3-il)sulfonil)- 4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, (R)-(1-(4-fluorofenli)-6-((5-metil-lH-pirazol-4-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4—g]isoquinolin-4a-il)(4 (trifluorometil)piridin-2-il)metanona, (R)-3-((1-(4-fluorofenil)-4a-(4-(trifluorometil)picolinoil)- a,5,7,8-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-6(4H)— il)sulfonil)benzonitrilo, (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((l-metil-lH-pirazol-5-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(4 (trifluorometil)piridin-2-il)metanona, (R)-(6-((1,5-dimetil-lH-pirazol-4-il)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-yl)(4-(trifluorometil)piridin-2-il)etanona, (R)-(6-((lH-pirazol-4-il)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)- 4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4—g]isoquinolin-4a-il)(4 (trifluorometil)piridin-2-il)metanona, (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((l-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4 g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((3,4,5-trifluorofenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4—g]isoquinolin-4a-il)(4 (trifluorometil)piridin-2-il)metanona, (R)-(1-(4-clorofenil)-6-((1-metil-lH-pirazol-3-il)sulfonil)- 4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(4 (trifluorometil)piridin-2-il)metanona, (R)-(6-( (lH-pirazol-4-yl)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, (R)-(6-((1-metil-1H-pirazol-3-il)sulfonil)-1-(4-(trifluorometil)fenil)-4,4a, 5 , b, 1 , 8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4 g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, (R)-(6-((3,4-difluorofenil)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4—g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-4-il)metanona, (R)-(6-((1,2-dimetil-lH-imidazol-4-il)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4— g]isoquinolin-4a-il)(4-(trifluorometil)piridin-2-il)metanona, (R)-(6-((1,2-dimetil-lH-imidazol-5-il)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4,a, 5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4— g]isoquinolin-4a-il)(4-(trifluorometil)piridin-2-il)metanona, (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((l-metil-lH-imidazol-2-il)sulfonil) 4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(4 (trifluorometil)piridin-2-il)metanona, (R)-(6-((l-etil-lH-imidazol-4-il)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(4 (trifluorometil)piridin-2-il)metanona, (R)-(6-((l-etil-lH-pirazol-4-il)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)- 4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-4-il)metanona, (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((l-propil-lH-pirazol-4-il)sulfonil) ,4a,5,6,7,8-hexahdro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metianona, (R)- (6-((3,4-diclorofenil)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(1-metil-lH-pirazol-4-il)metanona, (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((l-isopropil-lH-pirazol-4-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, (R)- (1-(4-fluorofenil)-6-((2-metil-2H-l,2,3-triazol-4-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4— g]isoquinolin-4a-il)(4-(trifluorometil)piridin-2-il)metanona, (R)- (1-(4-fluorofenil)-6-((1-metil-lH-l,2,3-triazol-5-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4— g]isoquinolin-4a-il)(4-(trifluorometil)piridin-2-il)metanona, (R)- (1-{4-fluorofenil)-6-((1-metil-lH-l,2,3-triazol-4-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4— g]isoquinolin-4a-il)(4-(trifluorometil)piridin-2-il)metanona, (R)-(6-((2-etil-2H-1,2,3-triazol-4-il)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4— g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, (R)- (6-((1-etil-lH-l,2,3-triazol-5-il)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4,a, 5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona (R)-(6-((1-etil-1H-l,2,3-triazol-4-il)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, (R)-(6-((2-etil-2H-l,2,3-triazol-4-il)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(4-(trifluorometil)piridin-2-il)metanona, (R)-(6-((1-etil-lH-l,2,3-triazol-5-il)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(- (trifluorometil)piridin-2-il)metanona, (R)-(6-((l-etil-lH-1,2,3-triazol-4-il)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(4-(trifluorometil)piridin-2-il)metanona, (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((2-propil-2H-l,2,3-triazol-4-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((1-propi1-1H-1,2,3-triazol-5-il)sulfonil)-4,a, 5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((1-propil-lH-l,2,3-triazol-4-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((2-propil-2H-l,2,3-triazol-4-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-4-il)metanona, (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((1-propil-1H-l,2,3-triazol-5-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4— g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-4-il)metanona, (R)-(1-(-f luorofenil)-6-((1-propil-lH-l,2,3-triazol-4-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-4-il)metanona, (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((2-isopropil-2H-l,2,3-triazol-4-il)sulfonil)-4,a, 5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4— g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((1-isopropil-lH-l,2,3-triazol-5-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4— g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((l-isopropil-lH-1,2,3-triazol-4-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4— g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, (R)-(6-((1-etil-lH-pirazol-5-il)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4,a, 5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-4-il)metanona, (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((l-propil-lH-pirazol-4-il)sulfonil) 4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4—g]isoquinolin-4a-il)(4 (trifluorometil)piridin-2-il)metanona, (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((l-metil-lH-pirazol-4-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-4-il)metanona (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((l-propil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4—g]isoquinolin-4a-il) (tiazol-4-il)metanona, (R)-(l-(4-fluorofenil)-6-((3-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4—g]isoquinolin-4a-il) (tiazol-2-il)metanona, (R)-(1-(4—fluorofenil)-6-(m-tollsulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-2-il)metanona, (R)-(l-(4-fluorofenil)-6-((3-metoxifenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8 hexahidro-lH-pirazolo[3,4—g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-2-il)metanona, (R)-(6-( (3-fluoro-4-metilfenil)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-2-il)metanona, (R)-(l-(4-fluorofenil)-6-(fenilsulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro IH-pirazolo[3,4—g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-2-il)etanona, (R)-(6-((3-clorofenil)sulfonil)-l-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-2-íl)metanona, (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-(m-tolilsulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4—g]isoquinolin-4a-il)(5-metilpiridin-2 il)metanona (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-(m-tolilsulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo [3,4—g]isoquinolin-4a-il)(4-metilpiridin-2-il)metanona, (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-(m-tolilsulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-piyrazolo[3,4—g]isoquinolin-4a-il)(6-metilpiridin-2-il)metanona, (R)-(6-((4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il) (tiazol-2-il)metanona, (R)-(l-(4-fluorofenil)-6-((3, ,5-trifluorofenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il) (tiazol-2-il)metanona, (R)- (6-((3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4— g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-2-il)metanona, (R)- (1-(4-fluorofenil)-6-((3-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(5-metiltiazol-2-il)metanona, (R)- (1-(4-fluorofenil)-6-((3-(trifluorometil)fenil)sulfonil)- 4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(4-metiltiazol-2-il)metanona, (R)- (6-((3, -diclorofenil)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-2-il)metanona, (R)-(6-((3,4-diclorofenil)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4—g]isoquinolin-4a-il)( 5 metiltiazol-2-il)metanona, (R)-(6-((3,4-difluorofenil)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4—g]isoquinolin-4a-il) (tiazol-2-il)metanona, (R)-(6-((3,4-difluorofenil)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)( 5 metiltiazol-2-il)metanona, (R)—(6—((4-cloro-3-fluorofenil)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)- 4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4—g]isoquinolin-4a-il)( 5 metiltiazol-2-il)metanona, (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((l-metil-lH-pirazol-3-il)sulfonil) 4,4a,5,b,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4—g]isoquinolin-4a-il)( 5 metiltiazol-2-il)metanona, (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((1-metil-lH-pirazol-4-il)sulfonil) 4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4—g]isoquinolin-4a-il)( 5 metiltiazol-2-il)metanona, (R)-(6-((1,3-dimetil-lH-pirazol-5-il)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il) (5-metiltiazol-2-il)metanona, (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((l-metil-lH-pirazol-5-il)sulfonil) 4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4—g]isoquinolin-4a-il)( 5 metiltiazol-2-il)metanona, (R)-(6-((l-etil-1H-pirazol-5-il)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-2-il)metanona, (R)-(6-((l-etil-lH-pirazol-4-il)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-2-il)metanona, (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((l-propil-lH-pirazol-4-il)sulfonil) 4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-2-il)metanona, (R)-(l-(4-fluorofenil)-6-tosil-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4—g]isoquinolin-4a-il)(l-metil-lH-imidazol-2-il)metanona, (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-(m-tolilsulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(1-metil-lH-imidazol-2-il)metanona, (R)-3-((1-(4-fluorofenil)-4a-picolinoi1-4a,5,7,8-tetrahiro-lH pirazolo[3,4-g]isoquinolin-b(4H)-il)sulfonil)-N,N-dimetilbenzamida, (R)-(6-((l-etil-lH-pirazol-4-il)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)- 4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(4 (trifluorometil)piridin-2-il)metanona, (R)-piridin-2-il(1-(piridin-3-il)-6-((3- (trifluorometil)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)metanona, (R)-(6-((3,4-diclorofenil)sulfonil)-1-fenil-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4—g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, (R)-(6-((3,4-diclorofenil)sulfonil)-1-(3,4-difluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin- a-il)(piridin-2-il)metanona, (R)-(6-((3,5-difluoro-4-metoxifenil)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-IH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, (R)-(6-((6-(di etilamino)piridin-3-il)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, (R)-5-((1-(4-fluorofenil)-4a-picolinoil-4a,5,7,8-tetrahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-6(4H)-il)sulfonil)-1-metilpiridin-2(lH)-ona, (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((l-metil-lH-pirazol-4-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(4-(triflúorometil)piridin-2-il)metanona y (R)-(6-((3,4-diclorofenil)sulfonil)-l-(4-fluorofenil)- 4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il) (tiazol-4-il)metanona o las sales o isómeros de los mismos.
20. El compuesto de la reivindicación 1, CARACTERIZADO porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste en: (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il) (piridin-2-il)metanona, (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il) (tiazol-2-il)metanona, (R)-(6-((3,4-difluorofenil)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin- a-il) (piridin-2-il)metanona, (R)- (6-((3,4-dichlorofenil)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il) (piridin-2-il)etanona, (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((l-metil-lH-pirazol-4-il)sulfonil)- 4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(4-(trifluorometil)piridin-2-il)metanona, (R)- (6-((3,4-diclorofenil)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il) (tiazol-2-il)metanona, (R)- (6-((3,4-diclorofenil)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-i1)(5-metiltiazol-2-il)metanona, (R)-(6-((3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona, (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((1-metil-IH-pirazo1-3-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4—g]isoquinolin-4a-il)(4- (trifluorometil)piridin-2-il)metanona, (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((l-metil-lH-pirazol-5-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(4-(trifluorometil)piridin-2-il)metanona, (R)~(6-((l-etil-lH-pirazol-5-il)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)- 4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4—g]isoquinolin-4a-il)(4-(trifluorometil)piridin-2-il)et anona, o (R)-(6-((3,4-diclorofenil)sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-lH-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-4-il)metanona.
21. Una composición farmacéutica CARACTERIZADA porque comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
22. La composición de la reivindicación 21, CARACTERIZADA porque además comprende un glucocorticosteroide antiinflamatorio.
23. Un método de modular un receptor de glucocorticoide, CARACTERIZADO porque comprende poner en contacto un receptor de glucocorticoide con un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, modulando de ese modo el receptor de glucocorticoide.
24. Un método de tratar un trastorno a través del antagonismo de un receptor de glucocorticoide, el método CARACTERIZADO porque comprende administrar a un sujeto que necesita del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, tratando de ese modo el trastorno. RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona compuestos azadecalina fusionada de heteroaril cetona y métodos de usar los compuestos como moduladores del receptor de glucocorticoide. 1/2 I . l -- _ I III Figura 1 2/2 Figura 2
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Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8859774B2 (en) 2012-05-25 2014-10-14 Corcept Therapeutics, Inc. Heteroaryl-ketone fused azadecalin glucocorticoid receptor modulators
CN109761976B (zh) 2013-11-25 2021-11-23 科赛普特治疗公司 八氢稠合的氮杂萘烷糖皮质激素受体调节剂
CN107530435A (zh) * 2015-03-02 2018-01-02 科赛普特治疗学股份有限公司 使用糖皮质激素受体拮抗剂和生长抑素治疗acth分泌型肿瘤
KR102495223B1 (ko) * 2015-03-30 2023-02-01 코어셉트 쎄라퓨틱스 인코포레이티드 부신기능부전을 치료하기 위한 글루코코르티코이드와 조합된 글루코코르티코이드 수용체 길항제의 용도
WO2016187347A1 (en) 2015-05-18 2016-11-24 Corcept Therapeutics, Inc. Methods for diagnosing and assessing treatment for cushing's syndrome
CA2994422A1 (en) 2015-08-13 2017-02-16 Corcept Therapeutics, Inc. Method for differentially diagnosing acth-dependent cushing's syndrome
KR20180116372A (ko) * 2016-03-01 2018-10-24 코어셉트 쎄라퓨틱스, 잉크. 체크포인트 억제제를 강화시키기 위한 글루코코르티코이드 수용체 조정제의 용도
US9943505B2 (en) 2016-09-09 2018-04-17 Corcept Therapeutics, Inc. Glucocorticoid receptor modulators to treat pancreatic cancer
EP3600282A4 (en) * 2017-03-31 2020-08-19 Corcept Therapeutics, Inc. GLUCOCORTICOID RECEPTOR MODULATORS FOR THE TREATMENT OF COLD CANCER
EP3641780A4 (en) 2017-06-20 2021-02-24 Corcept Therapeutics, Inc. TREATMENT METHODS OF NEURO-EPITHELIAL TUMORS USING SELECTIVE GLUCOCORTICOID RECEPTOR MODULATORS
KR102524518B1 (ko) * 2018-04-23 2023-04-20 코어셉트 쎄라퓨틱스 인코포레이티드 위치선택적 n-알킬 트리아졸을 제조하는 방법
MX2021005438A (es) 2018-11-09 2021-06-15 Corcept Therapeutics Inc Metodos para reducir el tama?o de tumores hipofisarios.
US11234971B2 (en) 2018-12-19 2022-02-01 Corcept Therapeutics Incorporated Methods of treating cancer comprising administration of a glucocorticoid receptor modulator and a cancer chemotherapy agent
WO2020132046A1 (en) 2018-12-19 2020-06-25 Corcept Therapeutics Incorporated Methods of treating cancer comprising administration of a glucocorticoid receptor modulator and a cancer chemotherapy agent
SG11202105770YA (en) 2018-12-19 2021-07-29 Corcept Therapeutics Inc Pharmaceutical formulations containing relacorilant, a heteroaryl-ketone fused azadecalin compound
US20220062386A1 (en) 2018-12-20 2022-03-03 Corcept Therapeutics Incorporated Methods for Imaging and Treatment of Somatostatin-Receptor Positive Tumors
US11058670B2 (en) * 2019-02-22 2021-07-13 Corcept Therapeutics Incorporated Therapeutic uses of relacorilant, a heteroaryl-ketone fused azadecalin glucocorticoid receptor modulator
KR20220084115A (ko) * 2019-10-16 2022-06-21 코어셉트 쎄라퓨틱스 인코포레이티드 선택적 글루코코르티코이드 수용체 길항제로 암 환자의 호중구 대 림프구 비율을 정상화시키는 방법
JP2023505948A (ja) 2019-12-11 2023-02-14 コーセプト セラピューティクス， インコーポレイテッド 抗精神病薬誘発性体重増加のミリコリラントによる治療方法
WO2021127376A1 (en) 2019-12-21 2021-06-24 Corcept Therapeutics Incorporated Treatment of, and differential diagnosis between, acth-dependent cushing's syndrome and acth-independent cushing's syndrome
WO2022134033A1 (en) * 2020-12-25 2022-06-30 Corcept Therapeutics Incorporated Methods of preparing heteroaryl-ketone fused azadecalin glucocorticoid receptor modulators
CN116829556A (zh) * 2021-02-03 2023-09-29 江苏恒瑞医药股份有限公司 稠合的氮杂三环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
US20240131020A1 (en) * 2022-10-06 2024-04-25 Corcept Therapeutics Incorporated Formulations of glucocorticoid receptor modulators

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4391904A (en) 1979-12-26 1983-07-05 Syva Company Test strip kits in immunoassays and compositions therein
GB8828669D0 (en) * 1988-12-08 1989-01-11 Lilly Industries Ltd Organic compounds
EP1735308B1 (en) * 2004-03-09 2008-09-10 Corcept Therapeutics, Inc. Fused ring azadecalin glucocorticoid receptor modulators
US7640389B2 (en) * 2006-02-28 2009-12-29 Freescale Semiconductor, Inc. Non-volatile memory having a multiple block erase mode and method therefor
EP1932843A1 (en) * 2006-12-14 2008-06-18 sanofi-aventis Sulfonyl-phenyl-2H-(1,2,4) oxadiazole-5-one derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
KR20130106378A (ko) * 2010-08-27 2013-09-27 코어셉트 쎄라퓨틱스, 잉크. 피리딜-아민 융합된 아자데칼린 조절제

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