CN104619328A - 杂芳基-酮稠合的氮萘烷糖皮质激素受体调节剂 - Google Patents

杂芳基-酮稠合的氮萘烷糖皮质激素受体调节剂 Download PDF

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Abstract

本发明提供了杂芳基酮稠合的氮萘烷化合物和使用该化合物作为糖皮质激素受体调节剂的方法。在一些实施方式中，本发明提供了一种包含药学上可接受的赋形剂和式I的化合物的药物组合物。在一些实施方式中，本发明提供了一种调节糖皮质激素受体的方法，该方法包括使糖皮质激素受体接触式I的化合物，从而调节该糖皮质激素受体，以及一种通过调节糖皮质激素治疗疾病的方法，该方法包括给予需要这类治疗的对象治疗有效量的式(I)的化合物，从而治疗该疾病。

Description

杂芳基-酮稠合的氮萘烷糖皮质激素受体调节剂
相关申请的交叉引用
本申请要求2013年3月14日提交的美国临时申请号61/781,269、2013年2月1日提交的美国临时申请号61/759,520、2012年10月19日提交的美国临时申请号61/715,907、2012年8月20日提交的美国临时申请号61/691,083和2012年5月25日提交的美国临时申请号61/651,669的优先权，其通过引用全文纳入本文用于全部目的。
背景技术
在多数物种(包括人)中，生理糖皮质激素是皮质醇(氢化可的松)。糖皮质激素是响应ACTH(促肾上腺皮质激素)而分泌的，其显示生理节律变化和响应应激和食物的升高。对于许多物理和生理应激，包括外伤、手术、运动、焦虑和抑郁，皮质醇水平在数分钟内发生响应。皮质醇是一种类固醇且通过结合胞内糖皮质激素受体(GR)发挥作用。在人中，糖皮质激素受体以两种形式存在：777个氨基酸的配体结合GR-α；和缺失50个羧基端残基的GR-β同种型。由于这些包括配体结合结构域，所以GR-β不能结合配体、恒定地定位在细胞核中且没有转录活性。该GR也称作GR-II受体。
可使用受体调节剂(如激动剂、部分激动剂和拮抗剂)在GR水平调节皮质醇的生物效果，包括由皮质醇增多症导致的那些。几种不同类型的试剂能够阻断GR激动剂结合的生理作用。这些拮抗剂包括通过结合GR从而阻断激动剂有效结合和/或激活GR的能力的组合物。一种这类已知GR拮抗剂，米非司酮，已被发现是人中有效的抗糖皮质激素试剂(Bertagna(1984)J.Clin.Endocrinol.Metab.59:25)。米非司酮以高亲和力结合GR，解离常数(Kd)为10-9M(Cadepond(1997)Annu.Rev.Med.48:129)。本领域中需要用于调节GR受体的新的组合物和方法。出乎意料的是，本发明满足了这些及其他需求。
发明内容
本发明提供了许多稠合的氮萘烷(azadecalin)化合物。在一些实施方式中，本发明提供了具有式I的结构的化合物：
其中式I的R1是具有5至6个环原子和1至4个杂原子(其可各自是N、O或S)的杂芳环，任选被1至4个基团(其可各自是R1a)取代。式I的各R1a可独立地是氢、C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-CN、N-氧化物、C3-8环烷基或C3-8杂环烷基。式I的环J可以是环烷基环、杂环烷基环、芳环或杂芳环，其中杂环烷基环和杂芳环具有5至6个环原子和1至4个杂原子，所述杂原子可各自是N、O或S。式I的各R2可独立地是氢、C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基-C1-6烷氧
基、-CN、-OH、-NR2aR2b、-C(O)R2a、-C(O)OR2a、-C(O)NR2aR2b、-SR2a、-S(O)R2 a、-S(O)2R2a、C3-8环烷基和C3-8杂环烷基，其中所述杂环烷基可任选被1-4个R2c基团取代。或者，与同一碳相连的两个R2基团可组合形成氧代基(＝O)。或者，两个R2基团可组合形成具有5至6个环原子和1至3个杂原子(其可各自是N、O或S)的杂环烷基环，其中所述杂环烷基环可任选被1至3个R2d基团取代。式I的R2a和R2b可各自是氢或C1-6烷基。各R2c可独立地是氢、卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-CN或-NR2aR2b。各R2d可独立地是氢或C1-6烷基，或者与同一环原子相连的两个R2d基团可组合形成(＝O)。式I的R3可以是苯基或吡啶基，各可任选被1-4个R3a基团取代。式I的各R3a可独立地是氢、卤素或C1-6卤代烷基。式I的下标n可以是0至3的整数。式I的化合物也可以是其盐和异构体。
在一些实施方式中，本发明提供了一种药物组合物，包括药学上可接受的赋形剂和式I的化合物。
在一些实施方式中，本发明提供了一种调节糖皮质激素受体的方法，所述方法包括使糖皮质激素受体接触式I的化合物，从而调节糖皮质激素受体。
在一些实施方式中，本发明提供了一种通过调节糖皮质激素受体来治疗疾病的方法，所述方法包括向需要这类治疗的对象给予治疗有效量的式I的化合物，从而治疗疾病。
在一些实施方式中，本发明提供了一种通过拮抗糖皮质激素受体来治疗疾病的方法，所述方法包括向需要这类治疗的对象给予有效量的式I的化合物，从而治疗疾病。
附图说明
图1和2显示了用于制备本发明的化合物的多种合成方案。
具体实施方式
I.概述
本发明提供了能够调节糖皮质激素受体(GR)并从而提供有益治疗效果的化合物。所述化合物包括杂芳基酮稠合的氮萘烷。本发明还提供了通过使用本发明的化合物调节GR受体来治疗疾病和病症的方法。
II.定义
本文所用的缩写具有化学和生物学领域的常规含义。
当取代基由其常规化学通式从左至右书写进行说明时，它们同样包括了从右至左书写所得的化学上相同的取代基，例如-CH2O-与-OCH2-等同。
“烷基”指直链或支链的，饱和的脂族基团，其具有指定数量的碳原子。烷基可包括任何数目的碳，如C1-2、C1-3、C1-4、C1-5、C1-6、C1-7、C1-8、C1-9、C1-10、C2-3、C2-4、C2-5、C2-6、C3-4、C3-5、C3-6、C4-5、C4-6和C5-6。例如，C1-6烷基包括但不限于：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基等。烷基还可指具有最多20个碳原子的烷基，例如但不限于庚基、辛基、壬基、癸基等。
“亚烷基”指直链或支链的，饱和的脂族基团，其具有指定数量的碳原子，且与至少2个其他基团相连，即二价烃基。与亚烷基相连的两个部分可以与相同或不同的亚烷基原子连接。例如，直链亚烷基可以是-(CH2)n-的二价基团，其中n是1、2、3、4、5或6。代表性亚烷基包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚丁基、亚异丁基、亚仲丁基、亚戊基和亚己基。
“烷氧基”指具有氧原子的烷基基团，所述氧原子将烷基连接至连接点：烷基-O-。就烷基而言，烷氧基可具有任何适当数目的碳原子，如C1-6。烷氧基包括例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、2-丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。
“烷基-烷氧基”指具有烷基组分和烷氧基组分的基团，其中烷基组分将烷氧基组分连接至连接点。烷基组分如上文所定义，不同之处在于烷基组分是至少二价的，亚烷基，从而与烷氧基组分并与连接点相连。烷基组分可包括任何数目的碳，如C0-6、C1-2、C1-3、C1-4、C1-5、C1-6、C2-3、C2-4、C2-5、C2-6、C3-4、C3-5、C3-6、C4-5、C4-6和C5-6。在一些情况下，烷基组分可缺失。烷氧基组分如上文所定义。
“卤素”指氟、氯、溴和碘。
“卤代烷基”指如上文所定义的烷基，其中一些或全部氢原子被卤素原子取代。就烷基而言，卤代烷基可具有任何适当数目的碳原子，如C1-6。例如，卤代烷基包括三氟甲基、氟甲基等。在一些情况下，术语“全氟”可用于定义所有氢都被氟取代的化合物或基团。例如，全氟甲烷包括1,1,1-三氟甲基。
“卤代烷氧基”指一些或全部氢原子被卤素原子取代的烷氧基。就烷基而言，卤代烷氧基可具有任何适当数目的碳原子，如C1-6。烷氧基可被1、2、3或更多个卤素取代。当所有氢都被一种卤素取代时，例如被氟取代时，该化合物是全取代的，例如全氟化的。卤代烷氧基包括但不限于三氟甲氧基、2,2,2,-三氟乙氧基、全氟乙氧基等。
“环烷基”指饱和的或部分不饱和的单环、稠合二环或桥接多环组成物，其包含3至12个环原子，或指定数量的原子。环烷基可包括任何数目的碳，如C3-6、C4-6、C5-6、C3-8、C4-8、C5-8、C6-8、C3-9、C3-10、C3-11和C3-12。饱和单环环烷基环包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环辛基。饱和二环和多环环烷基环包括，例如，降莰烷、[2.2.2]二环辛烷、十氢化萘和金刚烷。环烷基还可以是部分不饱和的，在环中具有一个或多个双键或三键。代表性的部分不饱和的环烷基包括但不限于：环丁烯、环戊烯、环己烯、环己二烯(1,3-和1,4-异构体)、环庚烯、环庚二烯、环辛烯、环辛二烯(1,3-、1,4-和1,5-异构体)、降冰片烯和降冰片二烯。当环烷基是饱和单环C3-8环烷基时，示例性基团包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。当环烷基是饱和单环C3-6环烷基时，示例性基团包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基和环已基。
“烷基-环烷基”指具有烷基组分和环烷基组分的基团，其中烷基组分将环烷基组分连接至连接点。烷基组分如上文所定义，不同之处在于烷基组分是至少二价的，亚烷基，从而与环烷基组分并与连接点相连。在一些情况下，烷基组分可缺失。烷基组分可包括任何数目的碳，如C1-6、C1-2、C1-3、C1-4、C1-5、C2-3、C2-4、C2-5、C2-6、C3-4、C3-5、C3-6、C4-5、C4-6和C5-6。环烷基组分如本文所定义。示例性烷基-环烷基包括但不限于：甲基-环丙基、甲基-环丁基、甲基-环戊基和甲基-环己基。
“杂环烷基”指具有3至12个环原子和1至4个N、O和S的杂环原子的饱和环系统。其他杂原子也可以是有用的，包括但不限于B、Al、Si和P。杂原子还可以是氧化的，例如但不限于-S(O)-和-S(O)2-。杂环烷基可以包括任何数目的环原子，如3至6、4至6、5至6、3至8、4至8、5至8、6至8、3至9、3至10、3至11或3至12个环原子。任何适当数目的杂原子都可包括在杂环烷基中，如1、2、3或4，或者1至2、1至3、1至4、2至3、2至4或3至4。杂环烷基可包括例如氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、氮杂环辛烷、奎宁环、吡唑烷、咪唑烷、哌嗪(1,2-、1,3-和1,4-异构体)、环氧乙烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、噁烷(四氢吡喃)、氧杂环庚烷、硫杂环丙烷、噻丁环、四氢硫杂茂(四氢噻吩)、硫杂环戊烷(四氢噻喃)、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、二氧戊环、二硫戊环、吗啉、硫代吗啉、二噁烷或二噻烷。杂环烷基还可与芳族或非芳族环系统稠合以形成包括但不限于二氢吲哚的成员。
当杂环烷基包括3至8个环原子和1至3个杂原子时，代表性成员包括但不限于吡咯烷、哌啶、四氢呋喃、噁烷、四氢噻吩、硫杂环戊烷、吡唑烷、咪唑烷、哌嗪、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、吗啉、硫代吗啉、二噁烷和二噻烷。杂环烷基还可形成具有5至6个环原子和1至2个杂原子的环，其中代表性成员包括但不限于吡咯烷、哌啶、四氢呋喃、四氢噻吩、吡唑烷、咪唑烷、哌嗪、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷和吗啉。
“芳基”指具有任何适当数目的环原子和任何适当数目的环的芳族环系统。芳基可包括任何适当数目的环原子，如6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16个环原子，以及6至10、6至12或6至14个环原子。芳基可以是单环的，稠合以形成二环或三环基团，或通过键连接以形成联芳基。代表性芳基包括苯基、萘基和联苯基。其他芳基包括具有亚甲基连接基团的苄基。一些芳基具有6至12个环原子，如苯基、萘基或联苯基。其他芳基具有6至10个环原子，如苯基或萘基。一些其他芳基具有6个环原子，如苯基。芳基可以是取代或未取代的。
“亚芳基”指与至少两个其他基团相连的上文所述芳基。与芳基相连的两个部分与该芳基的不同原子相连。亚芳基可以是取代或未取代的。
“杂芳基”指含有5至16个环原子的单环或稠合二环或三环芳族环组成物，其中1至5个环原子是杂原子，如N、O或S。其他杂原子也可以是有用的，包括但不限于B、Al、Si和P。杂原子还可以是氧化的，例如但不限于-S(O)-和-S(O)2-。杂芳基可以包括任何数目的环原子，如3至6、4至6、5至6、3至8、4至8、5至8、6至8、3至9、3至10、3至11或3至12个环原子。任何适当数目的杂原子都可包括在杂芳基中，如1、2、3、4或5，或者1至2、1至3、1至4、1至5、2至3、2至4、2至5、3至4或3至5。杂芳基可具有5至8个环原子和1至4个杂原子，或5至8个环原子和1至3个杂原子，5至6个环原子和1至4个杂原子，5至6个环原子和1至3个杂原子。杂芳基可包括例如吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、三唑、四唑、吡嗪、嘧啶、哒嗪、三嗪(1,2,3-、1,2,4-和1,3,5-异构体)、噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、噁唑和异噁唑。杂芳基还可与芳族环系统(如苯环)稠合以形成成员，包括但不限于苯并吡咯(如吲哚和异吲哚)、苯并吡啶(如喹啉和异喹啉)、苯并吡嗪(喹喔啉)、苯并嘧啶(喹唑啉)、苯并哒嗪(如酞嗪和噌啉)、苯并噻吩和苯并呋喃。其他杂芳基包括通过键连接的杂芳环，如二吡啶。杂芳基可以是取代或未取代的。
杂芳基可通过环上的任何位置连接。例如，吡咯包括1-、2-和3-吡咯，吡啶包括2-、3-和4-吡啶，咪唑包括1-、2-、4-和5-咪唑，吡唑包括1-、3-、4-和5-吡唑，三唑包括1-、4-和5-三唑，四唑包括1-和5-四唑，嘧啶包括2-、4-、5-和6-嘧啶，哒嗪包括3-和4-哒嗪，1,2,3-三嗪包括4-和5-三嗪，1,2,4-三嗪包括3-、5-和6-三嗪，1,3,5-三嗪包括2-三嗪，噻吩包括2-和3-噻吩，呋喃包括2-和3-呋喃，噻唑包括2-、4-和5-噻唑，异噻唑包括3-、4-和5-异噻唑，噁唑包括2-、4-和5-噁唑，异噁唑包括3-、4-和5-异噁唑，吲哚包括1-、2-和3-吲哚，异吲哚包括1-和2-异吲哚，喹啉包括2-、3-和4-喹啉，异喹啉包括1-、3-和4-异喹啉，喹唑啉包括2-和4-喹唑啉，噌啉包括3-和4-噌啉，苯并噻吩包括2-和3-苯并噻吩，苯并呋喃包括2-和3-苯并呋喃。
一些杂芳基包括具有5至10个环原子和1至3个环原子(包括N、O或S)的那些，例如吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、三唑、吡嗪、嘧啶、哒嗪、三嗪(1,2,3-、1,2,4-和1,3,5-异构体)、噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、吲哚、异吲哚、喹啉、异喹啉、喹喔啉、喹唑啉、酞嗪、噌啉、苯并噻吩和苯并呋喃。其他杂芳基包括具有5至8个环原子和1至3个杂原子的那些，例如吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、三唑、吡嗪、嘧啶、哒嗪、三嗪(1,2,3-、1,2,4-和1,3,5-异构体)、噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、噁唑和异噁唑。一些其他杂芳基包括具有9至12个环原子和1至3个杂原子的那些，例如吲哚、异吲哚、喹啉、异喹啉、喹喔啉、喹唑啉、酞嗪、噌啉、苯并噻吩、苯并呋喃和二吡啶。其他杂芳基还包括具有5至6个环原子和1至2个环杂原子(包括N、O或S)的那些，例如吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、吡嗪、嘧啶、哒嗪、噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、噁唑和异噁唑。
一些杂芳基包括5至10个环原子和仅有的氮杂原子，例如吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、三唑、吡嗪、嘧啶、哒嗪、三嗪(1,2,3-、1,2,4-和1,3,5-异构体)、吲哚、异吲哚、喹啉、异喹啉、喹喔啉、喹唑啉、酞嗪和噌啉。其他杂芳基包括5至10个环原子和仅有的氧杂原子，如呋喃和苯并呋喃。一些其他杂芳基包括5至10个环原子和仅有的硫杂原子，如噻吩和苯并噻吩。其他杂芳基还包括5至10个环原子和至少2个杂原子，例如咪唑、吡唑、三唑、吡嗪、嘧啶、哒嗪、三嗪(1,2,3-、1,2,4-和1,3,5-异构体)、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、喹喔啉、喹唑啉、酞嗪和噌啉。
“杂亚芳基”指与至少两个其他基团相连的上文所述杂芳基。与杂芳基相连的两个部分与该杂芳基的不同原子相连。杂亚芳基可以是取代或未取代的。
“盐”指本发明的方法中使用的化合物的酸或碱盐。药学上可接受的盐的示意性示例是无机酸(盐酸、氢溴酸、磷酸等)盐、有机酸(乙酸、丙酸、谷氨酸、柠檬酸等)盐、季铵(碘甲烷、碘乙烷等)盐。应理解，药学上可接受的盐是无毒的。关于适合的药学上可接受的盐的其他信息可参见Remington's PharmaceuticalSciences(《雷明顿药物科学》)，第17版，马克出版公司(Mack Publishing Company)，宾西马尼亚州伊斯顿，1985，其通过引用纳入本文。
“水合物”指与至少一个水分子复合的化合物。本发明的化合物可与1至10个水分子复合。
“异构体”指具有相同化学式但在结构上可以区分的化合物。
“互变异构体”指平衡存在的两种或更多种结构异构体之一，且其易于从一种形式转换成另一种形式。
“药学上可接受的赋形剂”和“药学上可接受的运载体”指辅助活性剂给予对象和被对象吸收的物质，且可被包括在本发明的组合物中而不会导致对患者的显著不良毒理作用。药学上可接受的赋形剂的非限制性示例包括水、NaCl、生理盐水、乳酸林格溶液、正常蔗糖、正常葡萄糖、粘结剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和着色剂等。本领域技术人员会理解，其它药物赋形剂可用于本发明。
“调节糖皮质激素受体”指用于调节糖皮质激素受体对糖皮质激素、糖皮质激素拮抗剂、激动剂和部分激动剂的应答的方法。该方法包括使糖皮质激素受体接触有效量的拮抗剂、激动剂或部分激动剂并检测GR活性的变化。
“糖皮质激素受体”(“GR”)指特异性结合皮质醇和/或皮质醇类似物(例如地塞米松)的胞内受体家族。糖皮质激素受体也称作皮质醇受体。该术语包括GR的异构体，重组GR和突变的GR。
“糖皮质激素受体拮抗剂”指部分或完全抑制(拮抗)糖皮质激素受体(GR)激动剂(如皮质醇或皮质醇类似物，合成或天然的)与GR结合的任何组合物或化合物。“特异性糖皮质激素受体拮抗剂”指抑制与GR和激动剂结合相关的任何生物应答的任何组合物或化合物。对于“特异性”，我们旨在说明该药物优先结合GR而非其他细胞核受体(如盐皮质激素受体(MR)或孕酮受体(PR))。
“GR调节剂”指激动和/或拮抗糖皮质激素受体并被定义为下文中式I的化合物的化合物。
“抗炎糖皮质激素”指结合糖皮质激素受体并减轻炎症的一类固醇激素。抗炎糖皮质激素的示例包括但不限于皮质醇(生理糖皮质激素)以及阿氯米松、倍他米松、布地奈德、环索奈德、氯倍他索、氯可托龙、地泼罗酮、地奈德、地塞米松、二氟泼尼酯、氟尼缩松、氟轻松、氟替卡松、哈西奈德、卤米松、卤泼尼松、氢化可的松、氯替泼诺、甲泼尼龙、莫米松、萘非可特、地恶唑可特、帕拉米松、泼尼卡酯、泼尼松龙、氯泼尼松、曲安西龙、瑞美松龙和乌倍他索。糖皮质激素是被称作皮质类固醇的一类化合物中的一部分，所述皮质类固醇还包括盐皮质类固醇。本发明的抗炎糖皮质激素结合糖皮质激素受体但不结合盐皮质激素受体，也称作糖皮质激素受体I(GRI)。
“GR诱导的反式激活”指由GR激动剂与糖皮质激素受体的结合诱导的基因表达。例如，GR诱导的反式激活可发生在抗炎糖皮质激素(如地塞米松)与糖皮质激素受体结合时。在本发明中，GR诱导的反式激活的抑制发生时GR诱导的反式激活活性受到至少25％的抑制。
“GR诱导的反式抑制”指由GR激动剂与糖皮质激素受体的结合诱导的基因表达抑制。本发明的GR调节剂可对GR诱导的反式抑制具有最小程度的影响。本发明中，当GR调节剂存在的情况下GR诱导的反式抑制活性是GR调节剂不存在的情况下观察到的活性的至少50％时，GR诱导的反式抑制基本不受抑制。
“接触”指使至少两种不同物质发生接触的过程，使其能彼此发生反应或相互作用，从而使一种物质对其他物质产生影响。
“治疗”和“处理”指损伤、病变或病症的治疗或缓解过程中任何成功的迹象，包括任何客观或主观参数，如消除、缓解、症状的消除或使损伤、病变或病症对患者而言更耐受、减慢退化或衰退的速率、使退化的终点更不衰弱、改善患者的身体或精神健康。症状的治疗或缓解可基于客观或主观参数，包括身体检查、神经精神检查和/或精神评价的结果。
“患者”或“需要治疗的对象”指患有或易于发生可通过给予本发明提供的药物组合物来治疗的病症的活生物体。非限制性示例包括人、其他哺乳动物和其他非哺乳动物。
“疾病”或“病症”指可使用本发明的糖皮质激素受体调节剂治疗的患者或对象的存在状态或健康状况。疾病或病症的示例包括但不限于肥胖、高血压、抑郁、焦虑和库兴氏综合征。
“拮抗”指阻断激动剂对受体分子的结合或抑制受体-激动剂产生的信号。受体拮抗剂阻断或减弱激动剂介导的应答。
“治疗有效量”指可用于治疗或缓解经鉴定的疾病或病症或者用于显示可检测的治疗或抑制效果的复合功能剂(conjugated functional agent)或药物组合物的量。效果可通过本领域已知的任何试验方法检测。
本发明的化合物的描述受到本领域技术人员已知的化学成键原理的限制。因此，当某一基团可被一种或多种取代基取代时，这类取代基的选择应符合化学成键原理并生成非内在不稳定的化合物，和/或本领域普通技术人员不会已知其在环境条件(如水性、中性或生理条件)下是不稳定的化合物。
III.化合物
本发明提供了许多稠合的氮萘烷化合物。在一些实施方式中，本发明提供了具有式I的结构的化合物：
其中式I的R1是具有5至6个环原子和1至4个杂原子(其可各自是N、O或S)的杂芳环，任选被1至4个基团(其可各自是R1a)取代。式I的各R1a可独立地是氢、C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-CN、N-氧化物、C3-8环烷基或C3-8杂环烷基。式I的环J可以是环烷基环、杂环烷基环、芳环或杂芳环，其中杂环烷基环和杂芳环具有5至6个环原子和1至4个杂原子，所述杂原子可各自是N、O或S。式I的各R2可独立地是氢、C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基-C1-6烷氧基、-CN、-OH、-NR2aR2b、-C(O)R2a、-C(O)OR2a、-C(O)NR2aR2b、-SR2a、-S(O)R2 a、-S(O)2R2a、C3-8环烷基和C3-8杂环烷基，其中所述杂环烷基可任选被1-4个R2c基团取代。或者，与同一碳相连的两个R2基团可组合形成氧代基(＝O)。或者，两个R2基团可组合形成具有5至6个环原子和1至3个杂原子(其可各自是N、O或S)的杂环烷基环，其中所述杂环烷基环可任选被1至3个R2d基团取代。式I的R2a和R2b可各自是氢或C1-6烷基。各R2c可独立地是氢、卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-CN或-NR2aR2b。各R2d可独立地是氢或C1-6烷基，或者与同一环原子相连的两个R2d基团可组合形成(＝O)。式I的R3可以是苯基或吡啶基，各可任选被1至4个R3a基团取代。式I的各R3a可独立地是氢、卤素或C1-6卤代烷基。式I的下标n可以是0至3的整数。式I的化合物也可以是其盐和异构体。
在一些实施方式中，式I的R1可以是具有5至6个环原子和1至4个杂原子(其可各自是N、O或S)的杂芳环，任选被1至4个基团(其可各自是R1a)取代。式I的各R1a可独立地是氢、C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-CN、C3-8环烷基或C3-8杂环烷基。式I的环J可以是环烷基环、杂环烷基环、芳环或杂芳环，其中杂环烷基环和杂芳环具有5至6个环原子和1至3个杂原子，所述杂原子可各自是N、O或S。式I的各R2可独立地是氢、C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-CN、-NR2aR2b、C3-8环烷基或C3-8杂环烷基，其中所述杂环烷基可任选被1至4个R2c基团取代。式I的R2a和R2b可各自是氢或C1-6烷基。各R2c可独立地是氢、卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-CN或-NR2aR2b。式I的R3可以是苯基或吡啶基，各可任选被1-4个R3a基团取代。式I的各R3a可独立地是氢、卤素或C1-6卤代烷基。式I的下标n可以是0至3的整数。式I的化合物也可以是其盐和异构体。
在一些实施方式中，R1可以是具有5至6个环原子和1至3个杂原子(其可各自是N、O或S)的杂芳环，任选被1至4个基团(其可各自是R1a)取代。各R1a可独立地是氢或C1-6烷基。环J可以是四氢呋喃、苯基或吡啶基。各R2可独立地是氢、C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-CN、-NR2aR2b、C3-8环烷基或C3-8杂环烷基。R2a和R2b可各自是氢或C1-6烷基。R3可以是苯基或吡啶基。R3a可以是F。下标n可以是0或1。在一些实施方式中，各R1a可独立地是氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6烷氧基。
在一些实施方式中，R1可以是具有5至6个环原子和1至3个杂原子(其可各自是N、O或S)的杂芳环，任选被1至4个基团(其可各自是R1a)取代。各R1a可独立地是氢或C1-6烷基。环J可以是苯基或吡啶基。各R2可独立地是氢、卤素、C1-6卤代烷基、-CN或C5-6杂环烷基。R3可以是苯基或吡啶基。R3a可以是F。在一些实施方式中，各R1a可独立地是氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6烷氧基。
本发明的化合物在桥头碳处包括至少一个立体中心。因此，该化合物可包括异构体的混合物，包括外消旋混合物中的对映异构体，或者基本是R-或S-异构体的对映异构纯的混合物中的对映异构体。在一些实施方式中，式I的化合物可具有以下结构：
任何合适的杂芳基都可用于本发明的化合物中的R1，如上文定义中所定义。在一些实施方式中，R1的杂芳基可具有5至6个环原子和1至4个杂原子(其可各自是N、O或S)，任选被1至4个基团(其可各自是R1a)取代。在一些实施方式中，R1的杂芳基可以是吡咯、吡唑、咪唑、三唑、四唑、呋喃、噁唑、异噁唑、噁二唑、噻吩、噻唑、异噻唑、噻二唑、吡啶、吡嗪、嘧啶或哒嗪。在一些实施方式中，R1的杂芳基可以是2-吡咯、3-吡咯、1-吡唑、3-吡唑、4-吡唑、5-吡唑、2-咪唑、4-咪唑、5-咪唑、1,2,3-三唑-4-基、1,2,3,-三唑-5-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,4-三唑-5-基、1,2,3,4-四唑-1-基、1,2,3,4,四唑-5-基、2-呋喃、3-呋喃、2-噁唑、4-噁唑、5-噁唑、3-异噁唑、4-异噁唑、5-异噁唑、1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4-噁二唑-5-基、1,2,5-噁二唑-3-基、1,3,4-噁二唑-2-基、2-噻吩、3-噻吩、2-噻唑、4-噻唑、5-噻唑、3-异噻唑、4-异噻唑、5-异噻唑、1,2,3-噻二唑-4-基、1,2,3-噻二唑-5-基、1,2,4-噻二唑-3-基、1,2,4-噻二唑-5-基、1,2,5-噻二唑-3-基、1,3,4-噻二唑-2-基、2-吡啶、3-吡啶、4-吡啶、吡嗪、2-嘧啶、4-嘧啶、5-嘧啶、6-嘧啶、3-哒嗪、4-哒嗪、5-哒嗪或6-哒嗪。在一些实施方式中，R1的杂芳基可以是吡唑、咪唑、三唑、呋喃、噁唑、噁二唑、噻吩、噻唑、吡啶、吡嗪或嘧啶。在一些实施方式中，R1的杂芳基可以是咪唑、呋喃、噁唑、噁二唑、噻吩、噻唑或吡啶。在一些实施方式中，R1的杂芳基可以是1-吡唑、3-吡唑、4-吡唑、5-吡唑、2-咪唑、4-咪唑、5-咪唑、1,2,3-三唑-4-基、1,2,3,-三唑-5-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,4-三唑-5-基、2-呋喃、3-呋喃、2-噁唑、4-噁唑、5-噁唑、1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4-噁二唑-5-基、1,2,5-噁二唑-3-基、1,3,4-噁二唑-2-基、2-噻吩、3-噻吩、2-噻唑、4-噻唑、5-噻唑、2-吡啶、3-吡啶、4-吡啶、吡嗪、2-嘧啶、4-嘧啶、5-嘧啶或6-嘧啶。在一些实施方式中，R1的杂芳基可以是3-吡唑、4-吡唑、2-咪唑、1,2,4-三唑-5-基、2-呋喃、2-噁唑、4-噁唑、1,3,4-噁二唑-2-基、2-噻吩、2-噻唑、4-噻唑、5-噻唑、2-吡啶、3-吡啶、4-吡啶、吡嗪或2-嘧啶。在一些实施方式中，R1的杂芳基可以是2-咪唑、4-咪唑、5-咪唑、2-呋喃、3-呋喃、2-噁唑、4-噁唑、5-噁唑、1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4-噁二唑-5-基、1,2,5-噁二唑-3-基、1,3,4-噁二唑-2-基、2-噻吩、3-噻吩、2-噻唑、4-噻唑、5-噻唑、2-吡啶、3-吡啶或4-吡啶。
在一些实施方式中，R1的杂芳基可任选地被1至4个基团取代，所述基团可各自是R1a。在一些实施方式中，各R1a可独立地是氢、C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-CN、N-氧化物、C3-8环烷基或C3-8杂环烷基。在一些实施方式中，各R1a可独立地是氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C3-8杂环烷基。在一些实施方式中，各R1a可独立地是氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6烷氧基。在一些实施方式中，各R1a可独立地是氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。在一些实施方式中，各R1a可独立地是氢或C1-6烷基。R1a的烷基可以是任何合适的烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基等。在一些实施方式中，各R1a可独立地是氢、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基或吡咯烷基。在一些实施方式中，各R1a可独立地是氢、甲基、乙基、三氟甲基或甲氧基。在一些实施方式中，各R1a可独立地是氢或甲基。
式I的环J可以是任何合适的环。在一些实施方式中，式I的环J可以是环烷基环、杂环烷基环、芳环或杂芳环，其中杂环烷基环和杂芳环可具有5至6个环原子和1至4个杂原子，所述杂原子可各自是N、O或S。在一些实施方式中，环J可以是杂环烷基、芳基或杂芳基。合适的杂环烷基包括上文定义中定义的那些。在一些实施方式中，杂环烷基可以是四氢呋喃。合适的环J的芳基包括上文定义中定义的那些。代表性芳基包括苯基和萘基。在一些实施方式中，环J的芳基可以是苯基。合适的环J的杂芳基包括上文定义中定义的那些。代表性杂芳基包括吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、三唑、四唑、吡嗪、嘧啶、哒嗪、三嗪(1,2,3-、1,2,4-和1,3,5-异构体)、噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、噁唑和异噁唑。在一些实施方式中，所述杂芳基可以是吡啶基或噻吩。在一些实施方式中，环J可以是芳基或杂芳基。在一些实施方式中，环J可以是苯基、吡啶、咪唑、吡唑、三唑、四唑、噻二唑、异噻唑、异噁唑、环己基、四氢呋喃和四氢-2H-吡喃。在一些实施方式中，环J可以是苯基、吡啶或吡唑。在一些实施方式中，环J可以是四氢呋喃、苯基、吡啶基或噻吩。在一些实施方式中，环J可以是苯基。在一些实施方式中，环J可以是吡啶基。在一些实施方式中，环J可以是吡唑。
在一些实施方式中，R1的杂芳基可以是3-吡唑、4-吡唑、2-咪唑、1,2,4-三唑-5-基、2-呋喃、2-噁唑、4-噁唑、1,3,4-噁二唑-2-基、2-噻吩、2-噻唑、4-噻唑、5-噻唑、2-吡啶、3-吡啶、4-吡啶、吡嗪或2-嘧啶，且环J可以是2-吡啶、3-吡啶、4-吡啶、咪唑-2-基、咪唑-4-基、咪唑-5-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、1,2,3-三唑-4-基、1,2,3-三唑-5-基、异噁唑-4-基、环己基、四氢呋喃或四氢-2H-吡喃。
式I的环J可以被任何合适数目的R2基团取代。式I的各R2可独立地是氢、C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基-C1-6烷氧基、-CN、-OH、-NR2aR2b、-C(O)R2a、-C(O)OR2a、-C(O)NR2aR2b、-SR2a、-S(O)R2 a、-S(O)2R2a、C3-8环烷基或C3-8杂环烷基，其中所述杂环烷基可任选被1至4个R2c基团取代。在一些实施方式中，式I的各R2可独立地是氢、C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基-C1-6烷氧基、-CN、-NR2aR2b、-C(O)OR2a、-S(O)2R2a、C3-8环烷基或C3-8杂环烷基，其中所述杂环烷基具有5至6个环原子和1至2个杂原子。在一些实施方式中，式I的各R2可独立地是氢、C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基-C1-6烷氧基、-CN、-NR2aR2b、-S(O)2R2a、C3-8环烷基或C3-8杂环烷基，其中所述杂环烷基具有5至6个环原子和1至2个杂原子。式I的各R2可独立地是氢、C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-CN、-NR2aR2b、C3-8环烷基或C3-8杂环烷基，其中所述杂环烷基可任选被1至4个R2c基团取代。在一些实施方式中，各R2可独立地是氢、卤素、C1-6卤代烷基、-CN、或具有5至6个环原子和1至2个杂原子的杂环烷基，其中至少一个杂原子是N。具有5至6个环原子和1至2个杂原子(其中至少一个是氮)的杂环芳基包括但不限于吡咯烷、哌啶、吡唑烷、咪唑烷、哌嗪(1,2-、1,3-和1,4-异构体)、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、吗啉或硫代吗啉。在一些实施方式中，各R2可独立地是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、F、Cl、-CF3、CH2OMe、OMe、OCHF2、-CN、-NMe2、-C(O)OH、-C(O)NMe2、-S(O)2Me、吡咯烷、哌啶或吗啉。在一些实施方式中，各R2可独立地是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、F、Cl、-CF3、CH2OMe、OMe、OCHF2、-CN、-NMe2、-C(O)OH、-C(O)NMe2、-S(O)2Me、吡咯烷、哌啶或吗啉。在一些实施方式中，各R2可独立地是氢、F、-CF3、-CN、吡咯烷、哌啶或吗啉。在一些实施方式中，R2可以是-CF3。环J可以被1、2、3或4个R2基团取代。在一些实施方式中，环J被1个R2基团取代。
数个R2基团还可被一个或多个R2a、R2b和R2c取代。R2a和R2b可各自是氢或C1-6烷基。各R2c可独立地是氢、卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-CN或-NR2aR2b。
式I的R3可以是苯基或吡啶基，各可任选被1至4个R3a基团取代。在一些实施方式中，R3可被1个R3a基团取代。各R3a基团可独立地是氢、卤素或C1-6卤代烷基。在一些实施方式中，各R3a基团可独立地是H、F、Cl、Br或–CF3。在一些实施方式中，各R3a基团可独立地是F或–CF3。在一些实施方式中，R3a可以是F。R3a基团可存在于苯环或吡啶环上的任意位置以形成2-、3-或4-取代的环。在一些实施方式中，苯环或吡啶环在4-位上被取代。在一些实施方式中，R3可以是4-F-苯基。
当式I的R3是4-F-苯基时，本发明的化合物可具有以下结构：
或者，本发明的化合物可具有以下结构：
式I的下标n可以是0至3的整数。在一些实施方式中，下标n可以是0、1、2或3。在一些实施方式中，下标n可以是0或1。在一些实施方式中，下标n可以是0。在一些实施方式中，下标n可以是1。
在一些实施方式中，式I的化合物可以是：
中间体13.(R)-(6-((6-氯吡啶-3-基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮，
中间体14.(R)-(6-((6-氯吡啶-3-基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮，
实施例1.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮，
实施例1A.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲酮，
实施例1B.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-3-基)甲酮，
实施例1C.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮，
实施例1D.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮，
实施例1E.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噁唑-4-基)甲酮，
实施例1F.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噁唑-2-基)甲酮，
实施例1G.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(呋喃-2-基)甲酮，
实施例1H.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻吩-2-基)甲酮，
实施例1I.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-(间甲苯磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噁唑-2-基)甲酮，
实施例1J.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-(间甲苯磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(嘧啶-2-基)甲酮，
实施例1K.(R)-(6-((3,5-二氟苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-甲氧基吡啶-2-基)甲酮，
实施例1L.(R)-(4-乙基吡啶-2-基)(1-(4-氟苯基)-6-((3,4,5-tri氟苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)甲酮，
实施例1M.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((3,4,5-三氟苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-甲氧基吡啶-2-基)甲酮，
实施例2.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-氟苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮，
实施例2A.(R)-(6-((3-氟苄基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮，
实施例2B.((4aR)-1-(4-氟苯基)-6-((((R/S)-四氢呋喃-2-基)甲基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮，
实施例2C.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-(邻甲苯磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮，
实施例2D.(R)-(6-((4-乙基苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮，
实施例2E.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-(间甲苯磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮，
实施例2F.(R)-(6-((3-氯苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮，
实施例2G.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((3-甲氧基苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮，
实施例2H.(R)-(6-((4-氯-3-氟苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮，
实施例2I.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮，
实施例2J.(R)-(6-((3-氟-4-甲基苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮，
实施例2K.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-(苯磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮，
实施例2L.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((2-氟苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮，
实施例2M.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮，
实施例2N.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮，
实施例2O.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-甲苯磺酰基-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮，
实施例2P.(R)-(6-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮，
实施例2Q.(R)-4-((1-(4-氟苯基)-4a-甲代吡啶基-4a,5,7,8-四氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-6(4H)-基)磺酰基)苄腈，
实施例2R.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮，
实施例2S.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮，
实施例2T.(R)-(6-(环己基磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮，
实施例2U.(R)-(6-((1-乙基-1H-吡唑-5-基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮，
实施例2V.(R)-(6-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮，
实施例2W.(R)-(6-((1H-咪唑-4-基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮，
实施例3.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((6-吗啉吡啶-3-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮，
实施例4.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮，
实施例5.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-氟苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮，
实施例5A.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((3-氟苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮，
实施例5B.(R)-4-(((1-(4-氟苯基)-4a-(噻唑-2-羰基)-4a,5,7,8-四氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-6(4H)-基)磺酰基)甲基)苄腈，
实施例5C.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮，
实施例5D.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲酮，
实施例5E.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡嗪-2-基)甲酮，
实施例5F.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((5-氟吡啶-3-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮，
实施例5G.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((3-氟苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮，
实施例5H.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(5-甲氧基吡啶-2-基)甲酮，
实施例5I.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-5-基)甲酮，
实施例5J.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((5-氟吡啶-3-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮，
实施例6.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-(吡咯烷-1-基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮，
实施例6A.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((3-(吡咯烷-1-基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮，
实施例7.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((5-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮，
实施例7A.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((5-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮，
实施例8.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮，
实施例9.((R)-1-(4-氟苯基)-6-((6-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮，
实施例10.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-(吡咯烷-1-基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮，
实施例10A.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((5-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮，
实施例10B.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((5-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮，
实施例11.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-4-基)甲酮，
实施例11A.(R)-(6-((4-氯苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮，
实施例11B.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-甲氧基-3-甲基苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮，
实施例11C.(R)-(6-((3-氯-4-甲氧基苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮，
实施例11D.(R)-(6-((3-氟-4-甲氧基苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮，
实施例11E.(R)-(6-((2-氟-4-甲基苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮，
实施例11F.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-(间甲苯磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-4-基)甲酮，
实施例11G.(R)-3-((1-(4-氟苯基)-4a-甲代吡啶基-4a,5,7,8-四氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-6(4H)-基)磺酰基)苄腈，
实施例11H.(R)-(6-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮，
实施例11I.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((3-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮，
实施例11J.(R)-(6-((3,5-二氟苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮，
实施例11K.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-甲苯磺酰基-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-4-基)甲酮，
实施例11L.(R)-(6-((3-(二氟甲氧基)苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮，
实施例11M.(R)-(6-((3,4-二甲基苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮，
实施例11N.(R)-(6-((3,5-二甲基苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮，
实施例11O.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((6-甲基吡啶-2-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮，
实施例11P.(R)-(6-((3,4-二氟苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮，
实施例11Q.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((3,4,5-三氟苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮，
实施例11R.(R)-(6-((3-氯-4-氟苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮，
实施例11S.(R)-3-((1-(4-氟苯基)-4a-(4-甲基甲代吡啶基)-4a,5,7,8-四氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-6(4H)-基)磺酰基)苄腈，
实施例11T.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-甲基吡啶-2-基)甲酮，
实施例11U.(R)-(6-((3,4-二氟苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-甲基吡啶-2-基)甲酮，
实施例11V.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-甲基吡啶-2-基)甲酮，
实施例11W.(R)-(6-((3,5-二氟苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-甲基吡啶-2-基)甲酮，
实施例11X.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((3,4,5-tri氟苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-甲基吡啶-2-基)甲酮，
实施例11Y.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((3-(甲磺酰基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮，
实施例11Z.(R)-3-((1-(4-氟苯基)-4a-甲代吡啶基-4a,5,7,8-四氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-6(4H)-基)磺酰基)苯甲酸，
实施例11AA.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((3-(甲氧基甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮，
实施例11AB.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-甲基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮，
实施例11AC.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((2,3,4-三氟苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮，
实施例11AD.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮，
实施例11AE.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-甲基吡啶-2-基)甲酮，
实施例11AF.(R)-(6-((3,4-二氯苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮，
实施例11AG.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-甲基吡啶-2-基)甲酮，
实施例11AH.(R)-(6-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-甲基吡啶-2-基)甲酮，
实施例11AI.(R)-(6-((1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-甲基吡啶-2-基)甲酮，
实施例11AJ.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-甲基吡啶-2-基)甲酮，
实施例11AK.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-甲基吡啶-2-基)甲酮，
实施例11AL.(R)-(6-((4-氟-3-甲基苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-甲基吡啶-2-基)甲酮，
实施例11AM.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-甲基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-甲基吡啶-2-基)甲酮，
实施例11AN.(R)-(6-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-甲基吡啶-2-基)甲酮，
实施例11AO.(R)-5-((1-(4-氟苯基)-4a-(4-甲基甲代吡啶基)-4a,5,7,8-四氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-6(4H)-基)磺酰基)-1-甲基吲哚-2-酮，
实施例11AP.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((3-(甲磺酰基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-甲基吡啶-2-基)甲酮，
实施例11AQ.(R)-(6-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-甲基吡啶-2-基)甲酮，
实施例11AR.(R)-(6-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑-6-基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-甲基吡啶-2-基)甲酮，
实施例11AS.(R)-(6-((3-氟-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-甲基吡啶-2-基)甲酮，
实施例11AT.(R)-(6-((3-氟-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮，
实施例11AU.(R)-3-((4a-(4-乙基甲代吡啶基)-1-(4-氟苯基)-4a,5,7,8-四氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-6(4H)-基)磺酰基)苄腈，
实施例11AV.(R)-(4-乙基吡啶-2-基)(1-(4-氟苯基)-6-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)甲酮，
实施例11AW.(R)-3-((1-(4-氟苯基)-4a-(4-甲基甲代吡啶基)-4a,5,7,8-四氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-6(4H)-基)磺酰基)苯甲酸，
实施例11AX.(R)-(6-((3,5-二甲基异噁唑-4-基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-甲基吡啶-2-基)甲酮，
实施例11AY.(R)-(6-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮，
实施例11AZ.(R)-(1-苯基-6-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮，
实施例11BA.(R)-(6-((1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-甲基吡啶-2-基)甲酮，
实施例11BB.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-甲基吡啶-2-基)甲酮，
实施例11BC.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-甲基吡啶-2-基)甲酮，
实施例11BD.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-甲基吡啶-2-基)甲酮，
实施例11BE.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮，
实施例11BF.(R)-(6-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮，
实施例11BG.(R)-(6-((3-氯-4-甲基苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮，
实施例11BH.(R)-(6-((3,4-二氟苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(2-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基)甲酮，
实施例11BI.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮，
实施例11BJ.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮，
实施例11BK.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮，
实施例11BL.(R)-3-((1-(4-氟苯基)-4a-(4-(三氟甲基)甲代吡啶基)-4a,5,7,8-四氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-6(4H)-基)磺酰基)苄腈，
实施例11BM.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮，
实施例11BN.(R)-(6-((1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮，
实施例11BO.(R)-(6-((1H-吡唑-4-基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮，
实施例11BP.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮，
实施例11BQ.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((3,4,5-三氟苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮，
实施例11BR.(R)-(1-(4-氯苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮，
实施例11BS.(R)-(6-((1H-吡唑-4-基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮，
实施例11BT.(R)-(6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮，
实施例11BU.(R)-(6-((3,4-二氟苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-4-基)甲酮，
实施例11BV.(R)-(6-((1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮，
实施例11BW.(R)-(6-((1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮，
实施例11BX.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮，
实施例11BY.(R)-(6-((1-乙基-1H-咪唑-4-基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮，
实施例11BZ.(R)-(6-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-4-基)甲酮，
实施例11CA.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮，
实施例11CB.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮，
实施例11CC.(R)-(6-((3,4-二氯苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲酮，
实施例11CD.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-异丙基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮，
实施例11CE.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮，
实施例11CF.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮，
实施例11CG.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮，
实施例11CH.(R)-(6-((2-乙基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮，
实施例11CI.(R)-(6-((1-乙基-1H-1,2,3-三唑-5-基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮，
实施例11CJ.(R)-(6-((1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮，
实施例11CK.(R)-(6-((2-乙基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮，
实施例11CL.(R)-(6-((1-乙基-1H-1,2,3-三唑-5-基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮，
实施例11CM.(R)-(6-((1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮，
实施例11CN.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((2-丙基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮，
实施例11CO.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-丙基-1H-1,2,3-三唑-5-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮，
实施例11CP.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮，
实施例11CQ.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((2-丙基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-4-基)甲酮，
实施例11CR.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-丙基-1H-1,2,3-三唑-5-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-4-基)甲酮，
实施例11CS.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-4-基)甲酮，
实施例11CT.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((2-异丙基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮，
实施例11CU.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-异丙基-1H-1,2,3-三唑-5-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮，
实施例11CV.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-异丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮，
实施例11CW.(R)-(6-((1-乙基-1H-吡唑-5-基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-4-基)甲酮，
实施例11CX.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮，
实施例11CY.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-4-基)甲酮，
实施例11CZ.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-4-基)甲酮，
实施例12.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮，
实施例12A.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-(间甲苯磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮，
实施例12B.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((3-甲氧基苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮，
实施例12C.(R)-(6-((3-氟-4-甲基苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮，
实施例12D.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-(苯磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮，
实施例12E.(R)-(6-((3-氯苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮，
实施例12F.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-(间甲苯磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(5-甲基吡啶-2-基)甲酮，
实施例12G.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-(间甲苯磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-甲基吡啶-2-基)甲酮，
实施例12H.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-(间甲苯磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(6-甲基吡啶-2-基)甲酮，
实施例12I.(R)-(6-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮，
实施例12J.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((3,4,5-三氟苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮，
实施例12K.(R)-(6-((3-氟-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮，
实施例12L.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(5-甲基噻唑-2-基)甲酮，
实施例12M.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-甲基噻唑-2-基)甲酮，
实施例12N.(R)-(6-((3,4-二氯苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮，
实施例12O.(R)-(6-((3,4-二氯苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(5-甲基噻唑-2-基)甲酮，
实施例12P.(R)-(6-((3,4-二氟苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮，
实施例12Q.(R)-(6-((3,4-二氟苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(5-甲基噻唑-2-基)甲酮，
实施例12R.(R)-(6-((4-氯-3-氟苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(5-甲基噻唑-2-基)甲酮，
实施例12S.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(5-甲基噻唑-2-基)甲酮，
实施例12T.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(5-甲基噻唑-2-基)甲酮，
实施例12U.(R)-(6-((1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(5-甲基噻唑-2-基)甲酮，
实施例12V.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(5-甲基噻唑-2-基)甲酮，
实施例12W.(R)-(6-((1-乙基-1H-吡唑-5-基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮，
实施例12X.(R)-(6-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮，
实施例12Y.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮，
实施例13.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-甲苯磺酰基-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲酮，
实施例13A.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-(间甲苯磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲酮，
实施例14.(R)-3-((1-(4-氟苯基)-4a-甲代吡啶基-4a,5,7,8-四氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-6(4H)-基)磺酰基)-N,N-二甲基苯甲酰胺，
实施例15.(R)-(6-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮，
实施例15A.(R)-吡啶-2-基(1-(吡啶-3-基)-6-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)甲酮，
实施例15B.(R)-(6-((3,4-二氯苯基)磺酰基)-1-苯基-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮，
实施例15C.(R)-(6-((3,4-二氯苯基)磺酰基)-1-(3,4-二氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮，
实施例15D.(R)-(6-((3,5-二氟-4-甲氧基苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮，
实施例16.(R)-(6-((6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮，
实施例17.(R)-5-((1-(4-氟苯基)-4a-甲代吡啶基-4a,5,7,8-四氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-6(4H)-基)磺酰基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，
实施例18.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮，
实施例19.(R)-(6-((3,4-二氯苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-4-基)甲酮，
或其盐和异构体。
在一些实施方式中，式I的化合物可以是
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-4-基)甲酮，
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-4-基)甲酮，或
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-4-基)甲酮。
在一些实施方式中，式I的化合物可以是
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮，
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮，或
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮。
在一些实施方式中，式I的化合物可以是
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((2-丙基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮，
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-丙基-1H-1,2,3-三唑-5-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮，或
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮。
在一些实施方式中，式I的化合物可以是
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮，
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮，或
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮。
在一些实施方式中，式I的化合物可以是
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((2-丙基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮，
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-丙基-1H-1,2,3-三唑-5-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮，或
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮。
在一些实施方式中，式I的化合物可以是
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮，
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮，
(R)-(6-((3,4-二氟苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮，
(R)-(6-((3,4-二氯苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮，
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮，
(R)-(6-((3,4-二氯苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮，
(R)-(6-((3,4-二氯苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(5-甲基噻唑-2-基)甲酮，
(R)-(6-((3-氟-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮，
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮，
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮，
(R)-(6-((1-乙基-1H-吡唑-5-基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮，或
(R)-(6-((3,4-二氯苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-4-基)甲酮。
本发明的化合物还可包括式II的化合物：
其中R1、R2、R3、环J和下标n如上文所述。
当式II的R3是4-F-苯基时，式II的化合物可具有以下结构：
或者，式II的化合物可具有以下结构：
在一些实施方式中，式II的化合物可以是
中间体3.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)-(R/S)-甲醇，
中间体4.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-3-基)-(R/S)-甲醇，
中间体5.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-(R/S)-甲醇，
中间体6.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)-(R/S)-甲醇，
中间体7.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噁唑-4-基)-(R/S)-甲醇，
中间体8.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(呋喃-2-基)-(R/S)-甲醇，
中间体9.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻吩-2-基)-(R/S)-甲醇，
中间体15.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-(R/S)-甲醇，
中间体16.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噁唑-2-基)-(R/S)-甲醇，
中间体17.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-(间甲苯磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噁唑-2-基)-(R/S)-甲醇，
中间体18.(R)-(6-((3,5-二氟苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-甲氧基吡啶-2-基)-(R/S)-甲醇，
中间体19.(R)-(4-乙基吡啶-2-基)(1-(4-氟苯基)-6-((3,4,5-三氟苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)-(R/S)-甲醇，
中间体20.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((3,4,5-三氟苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-甲氧基吡啶-2-基)-(R/S)-甲醇，或
中间体62.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-(间甲苯磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(嘧啶-2-基)-(R/S)-甲醇。
式II的化合物
本发明的化合物也可以是其盐和异构体。在一些实施方式中，本发明的化合物包括其盐形式。适用的盐形式的示例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐(例如(+)-酒石酸盐、(-)-酒石酸盐、或其包括外消旋混合物的混合物)、琥珀酸盐、苯甲酸盐，以及诸如谷氨酸的氨基酸盐。这些盐可由本领域技术人员已知的方法制备。本发明化合物含有相对碱性的官能团时，可通过将该化合物的中性形式接触足量所需酸获得酸加成盐，所述酸可以是纯酸形式或在合适的惰性溶剂中。可接受的酸加成盐的示例包括：衍生自无机酸的盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐，磷酸盐、磷酸一氢盐，磷酸二氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、氢碘酸盐或亚磷酸盐等，以及衍生自有机酸的盐，如乙酸盐、丙酸盐、异丁酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、富马酸盐、乳酸盐、扁桃酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。还包括诸如精氨酸等的氨基酸的盐，以及诸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等的有机酸的盐(参见例如，Berge等，“Pharmaceutical Salts(药物盐)”，Journal of Pharmaceutical Science,1977,66,1-19)。本发明的某些特定化合物含有能够使该化合物转变为碱加成盐的碱性和酸性官能团。关于适合的药学上可接受的盐的其他信息可参见Remington'sPharmaceutical Sciences(《雷明顿药物科学》)，第17版，马克出版公司(MackPublishing Company)，宾西马尼亚州伊斯顿，1985，其通过引用纳入本文。
优选通过使该盐与碱或酸接触，并以常规方式分离母体化合物，从而再生该化合物的中性形式。该化合物的母体形式与各种盐形式在某些物理性质方面不同，所述物理性质包括例如在极性溶剂中的溶解度。
本发明的某些化合物可以非溶剂合形式以及溶剂合形式(包括水合形式)存在。通常，溶剂合形式等同于非溶剂合形式，且都包含在本发明的范围内。本发明某些化合物可以多晶形式或无定形形式存在。通常，在本发明所考虑的应用中所有物理形式是等同的，这些物理形式均应在本发明的范围内。
本发明的某些化合物具有不对称碳原子(光学中心)或双键；可按绝对立体化学定义为(R)-或(S)-或者对于氨基酸定义为(D)-或(L)-的对映异构体、外消旋物、非对映异构体、互变异构体、几何异构体、立体异构体形式和单个异构体均包括在本发明的范围内。本发明的化合物不包括本领域已知的过于不稳定而无法合成和/或分离的那些。本发明旨在包括外消旋和光学纯形式的化合物。光学活性的(R)-和(S)-或者(D)-和(L)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术解析。
异构体包括具有相同数目和种类的原子并因此具有相同分子量、但在结构排列或原子组态方面有差异的化合物。
本领域技术人员可以明显看出，本发明的某些化合物可以互变异构形式存在，化合物的所有这类互变异构形式都包括在本发明的范围内。互变异构体指平衡存在的两种或更多种结构异构体之一，且其易于从一种异构形式转换成另一种形式。
除非另有说明，本文所描述的结构也旨在包括该结构的所有立体化学形式，即各不对称中心的R和S构型。因此，单个立体化学异构体以及该化合物的对映异构和非对映异构混合物包括在本发明的范围内。
除非另有说明，本发明的化合物在组成该化合物的一个或多个原子上也可含有非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素，例如氚(3H)、氘(2H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)对本发明的化合物进行放射性标记。无论是否有放射性，本发明的化合物的所有同位素变化都包括在本发明的范围内。
除盐形式以外，本发明还提供了前药形式的化合物。本文所述化合物的前药是在生理条件下容易通过化学改变而提供本发明化合物的那些化合物。此外，在离体环境下，前药可通过化学或生化方法转变为本发明的化合物。例如，放置在含有合适酶或化学试剂的透皮贴片贮器中时，前药可缓慢转变为本发明的化合物。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员已知的各种方法(参见Comprehensive Organic Transformations(《综合有机转化》)，Richard C.Larock，1989)或通过通常熟知的合成方法的适当组合来合成。本发明的化合物的合成中有用的技术对相关领域技术人员而言是显而易见和容易获得的。提供了以下讨论以说明可用于组装本发明的化合物的多种方法中的某些。然而，该讨论不是旨在定义用于制备本发明的化合物的反应或反应顺序的范围。本领域技术人员应理解，制备化合物的其他方法也可用于本发明。虽然图1、图2和表1中的一些化合物可显示相对立体化学，但该化合物可以外消旋混合物或任意一种对映异构体的形式存在。
本发明的化合物可如图1所示进行制备。起始材料可获自商业来源，通过使用已知合成方法，并通过使用美国专利号7,928,237中所述方法，其通过引用纳入本文。酯I可通过与合适的有机金属试剂反应转化为酮IV，所述有机金属试剂是例如溶剂(如醚或四氢呋喃或类似的惰性溶剂)中的格氏试剂、有机锂试剂、有机硼试剂、有机铈试剂或有机锌试剂。式IV的酮还可通过以下方式制备：使式II的醛与合适的有机金属试剂反应，随后使用合适的氧化剂(如惰性溶剂(如二氯甲烷)中的戴斯-马丁氧化试剂)对所得的式III的醇进行氧化。可通过在无水或水性条件下使用酸处理从IV上除去叔丁氧基羰基保护基团，所述酸是例如HCl、HBr、三氟乙酸、对甲苯磺酸或甲磺酸，优选HCl或三氟乙酸，可选在溶剂(如二噁烷、乙醇或四氢呋喃，优选二噁烷)中。在碱(N,N-二-异丙基乙胺或三乙胺)存在的条件下，可通过使用惰性溶剂(如二氯甲烷、甲苯或四氢呋喃，优选二氯甲烷)中合适的经取代的磺酰卤(如磺酰氯VI)处理将酮V转化为式(1)的化合物。可以方便地在原位进行磺酰化反应，而不分离胺V。式(1)的化合物还可以两步顺序由式V的胺进行制备，由胺V与卤代磺酰卤VII进行反应开始以提供卤代磺酰胺衍生物(其示例为VIII，其中X代表卤素)。该卤素取代基X可通过本领域技术人员已知的任何标准方法转化为取代基R2。例如，如果R2代表氨基取代基NR’R”(其中NR’R”可以是非环状或环状胺)，这可通过在钯催化剂(如BINAP/Pd2(dba)3)和碱(如叔丁醇钠或钾)存在的情况下，可选在微波条件下，使用惰性溶剂(如四氢呋喃、甲苯或N,N-二甲基甲酰胺)中的胺HNR’R”处理式III的化合物来导入，以提供式(1)的化合物。或者，如果X代表氟或氯且R2代表氨基取代基NR’R”，可通过X的直接亲核置换导入R2。这可使用本领域技术人员已知的任何标准方法实现，如通过可选在升高的温度下，可选在微波条件下，可选在适当的溶剂中(如乙腈或N-甲基吡咯烷)将式VIII的化合物与胺反应。
或者，式(1)的化合物可如图2所示进行制备。可通过在无水或水性条件下使用酸处理从I上除去叔丁氧基羰基保护基团，所述酸是例如HCl、HBr、三氟乙酸、对甲苯磺酸或甲磺酸，优选HCl或三氟乙酸，可选在溶剂(如二噁烷、乙醇或四氢呋喃，优选二噁烷)中。可将胺IX转化为式X的磺酰胺，如将式V的胺至式(1)的磺酰胺的转化过程所述。可通过使用还原剂将式X的化合物中的酯基团转化为式XI的醛，所述还原剂是例如惰性溶剂(如二氯甲烷、四氢呋喃、苯或甲苯，优选二氯甲烷)中的DIBAL-H、LiAlH4或RED-AL，优选DIBAL-H。可以使用两步方法将X方便地转化为XI，所述两步方法涉及将酯还原为醇，随后将醇氧化为式XI的醛。可使用任何合适方法进行氧化，如斯文反应(Swern reaction)，或者使用氧化剂，如合适溶剂(如二氯甲烷)中的戴斯-马丁氧化试剂。使用合适的有机金属试剂将式XI的醛转化为式XII的醇，所述有机金属试剂是例如格氏试剂、有机锂试剂、有机硼试剂、有机铈试剂或有机锌试剂。通过氧化将式XII的醇转化为式(1)的酮。合适的氧化条件包括斯文反应和使用戴斯-马丁氧化试剂。或者，使用适当的有机金属试剂将式X的酯直接转化为式(1)的酮。
IV.药物组合物
在一些实施方式中，本发明提供了包含药学上可接受的赋形剂和本发明的化合物的药物组合物。在一些实施方式中，该组合物还包含抗炎糖皮质激素。
抗炎糖皮质激素
适用于本发明的抗炎糖皮质激素包括结合GR的那些糖皮质激素且包括但不限于：阿氯米松、二丙酸阿氯米松、倍氯米松、二丙酸倍氯米松、倍他米松、丁酸丙酸倍他米松、二丙酸倍他米松、戊酸倍他米松、布地奈德、环索奈德、氯倍他索、丙酸氯倍他索、氯可托龙、匹伐氯可托龙、皮甾醇、皮质醇、可的波林(Cortisporin)、可的伐唑、地夫可特、地泼罗酮、丙酸地泼罗酮、地奈德、地塞米松、醋酸地塞米松、地塞米松培酯、棕榈酸地塞米松、二氟泼尼酯、氟氢缩松、氟尼缩松、肤轻松、氟轻松、醋酸氟轻松、氟可龙、氟米龙、氟替卡松、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、哈西奈德、卤米松、卤泼尼松、醋酸卤泼尼松、氢化可的松、17-丁酸氢化可的松、醋丙氢化可的松、醋酸氢化可的松、丙丁氢化可的松、氢化可的松琥珀酸钠、氯替泼诺、依碳酸氯替泼诺、甲泼尼松、甲泼尼龙、醋丙甲泼尼龙、磺庚甲泼尼龙、莫米松、糠酸莫米松、萘非可特、19-去甲去氧皮质酮、19-去甲孕酮、硫酸新霉素(otobiotic)、地恶唑可特、帕拉米松、泼尼卡酯、泼尼松龙、法尼酸泼尼松龙、氯泼尼松、氯泼尼松磷酸钠、泼尼立定、保痔宁、利美索龙、点必舒、曲安缩松、己曲安缩松、瑞美松龙、乌倍他索、丙酸乌倍他索、11β-(4-二甲基氨基乙氧基苯基)-17α-丙炔基-17β-羟基-4,9-雌二烯-3-酮(RU009)、17β-羟基-17α-19-(4-甲基苯基)雄甾-4,9(11)-双烯-3-酮(RU044)及其盐和酯形式。
适用于本发明的其他抗炎糖皮质激素包括但不限于：天然产生或合成的糖皮质激素类固醇，其可衍生自胆固醇且以氢化环戊烷多氢菲环系统为特征。合适的糖皮质激素还包括但不限于：11-α,17-α,21-三羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮、11-β,16-α,17,21-四羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮、11-β,16-α,17,21-四羟基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮、11-β,17-α,21-三羟基-6-α-甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮、11-脱氢皮质酮、11-脱氧皮质醇、11-羟基-1,4-雄甾二烯-3,17-二酮、11-酮睾丸激素、14-羟基雄甾-4-烯-3,6,17-三酮、15,17-二羟基孕酮、16-甲基氢化可的松、17,21-二羟基-16-α-甲基孕甾-1,4,9(11)-三烯-3,20-二酮、17-α-羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮、17-α-羟基孕烯醇酮、17-羟基-16-β-甲基-5-β-孕甾-9(11)-烯-3,20-二酮、17-羟基-4,6,8(l4)-孕三烯-3,20-二酮、17-羟基孕甾-4,9(l1)-二烯-3,20-二酮、18-羟基皮质酮、18-羟基可的松、18-氧可的松、21-乙酰氧基孕烯醇酮、21-脱氧醛固酮、21-脱氧可的松、2-脱氧蜕皮素、2-甲基可的松、3-脱氢蜕皮激素、4-孕烯-17-α,20-β,21-三醇-3,11-二酮、6,17,20-三羟基孕甾-4-烯-3-酮、6-α-羟基皮质醇、6-α-氟泼尼松龙、6-α-甲泼尼龙、6-α-甲泼尼龙-21-乙酸盐/酯、6-α-甲泼尼龙21-半琥珀酸钠盐、6-β-羟基皮质醇、6-α,9-α-二氟泼尼松龙21-乙酸17-丁酸盐/酯、6-羟基皮质酮、6-羟基地塞米松、6-羟基泼尼松龙、9-氟可的松、二丙酸阿氯米松、阿尔孕酮、氢化可的松(alphaderm)、阿马地酮、安西奈德、阿那孕酮、雄烯二酮、乙酸阿奈可他、倍氯米松、二丙酸倍氯米松、17-戊酸倍他米松、倍他米松醋酸钠、倍他米松磷酸钠、戊酸倍他米松、勃拉睾酮、布地奈德、卡普睾酮、氯地孕酮、氯泼尼松、醋酸氯泼尼松、胆固醇、环索奈德、氯倍他索、丙酸氯倍他索、氯倍他松、氯可托龙、氯可托龙、新戊酸氯可托龙、氯孕酮、氯泼尼醇、皮质酮、皮质醇、醋酸皮质醇、丁酸皮质醇、环戊丙酸皮质醇、辛酸皮质醇、皮质醇磷酸钠、皮质醇琥珀酸钠、戊酸皮质醇、可的松、醋酸可的松、可的伐唑、可托多松、曼陀罗萜醇酮、地夫可特、21-脱氧皮质醇、脱氢表雄酮、地马孕酮、脱氧皮质酮、地泼罗酮、地西龙、地奈德、去氯地塞米松、地塞分(dexafen)、地塞米松、21-醋酸地塞米松、醋酸地塞米松、地塞米松磷酸钠、二氯松、二氟松、二醋酸二氟松、二氟可龙、二氟泼尼酯、葫芦素a、多泼尼酯、多倍他索、蜕皮素、脱皮甾酮、埃莫松龙(emoxolone)、甲地松、甘草次酸、氟扎可特、氟轻松、氟可龙、氟氢可的松、醋酸氟氢可的松、氟孕酮、氟甲松、新戊酸氟甲松、氟甲氧缩松、氟尼缩松、氟轻松、醋酸氟轻松、肤轻松、福可定丁酯、9-氟可的松、氟可龙、氟羟基雄烯二酮、氟米龙、醋酸氟米龙、氟羟甲睾酮、醋酸氟培龙、氟泼尼定、氟泼尼龙、氟氢缩松、氟替卡松、丙酸氟替卡松、氟尼泼龙(fonnebolone)、氟尼斯坦(fonnestane)、氟诺克托(fonnocortal)、孕诺酮、葛来得奈(glyderinine)、哈西奈德、丙酸卤倍他索、卤米松、卤泼尼松、卤孕酮、氢可他酯、环戊丙酸氢化可的松、氢化可的松、21-丁酸氢化可的松、醋丙氢化可的松、醋酸氢化可的松、丁丙氢化可的松、丁酸氢化可的松、环戊丙酸氢化可的松、半琥珀酸氢化可的松、丙丁氢化可的松、氢化可的松磷酸钠、氢化可的松琥珀酸钠、戊酸氢化可的松、羟孕酮、牛膝甾酮、异氟泼尼松、醋酸异氟泼尼松、异泼尼定、依碳酸氯替泼诺、甲氯松、美可托龙(mecortolon)、美屈孕酮、甲羟孕酮、甲羟松、甲地孕酮、醋酸甲地孕酮、美仑孕酮、甲泼尼松、美雄酮、甲泼尼龙、醋丙甲泼尼龙、醋酸甲泼尼龙、半琥珠酸甲泼尼龙、甲泼尼龙琥珀酸钠、甲基睾酮、美曲勃龙、莫米松、糠酸莫米松、糠酸莫米松一水合物、尼松、诺美孕酮、诺孕美特、诺乙烯酮、羟甲睾酮、帕拉米松、醋酸帕拉米松、百日青蜕皮酮、泼尼卡酯、泼尼索酯、泼尼松龙、21-二乙氨基乙酸泼尼松龙、21-半琥珀酸泼尼松龙、醋酸泼尼松龙、法尼酸泼尼松龙、半琥珀酸泼尼松龙、泼尼松龙-21(β-D-葡糖苷酸)、间苯磺酸泼尼松龙、泼尼松龙磷酸钠、司替泼尼松龙、丁乙酸泼尼松龙、四氢邻苯二甲酸泼尼松龙、强的松、泼尼松龙戊酸酯、泼尼立定、孕烯醇酮、普西缩松、曲拉缩松、孕酮、普美孕酮、漏芦甾酮、利美索龙、罗昔勃龙、紫茎牛膝甾酮(rubrosterone)、百金菊叶绿素(stizophyllin)、替可的松、托普雄酮、曲安缩松、曲安奈德、21-棕榈酸曲安奈德、苯曲安缩松、二乙酸曲安缩松、己曲安缩松、曲美孕酮、土克甾酮和渥曼青霉素。
适用于本发明的其他抗炎糖皮质激素包括但不限于：阿氯米松、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、环索奈德、氯倍他索、氯可托龙、皮甾酮、皮质醇、可的波林(cortisporin)、可的伐唑、地夫可特、地泼罗酮、地奈德、地塞米松、二氟泼尼酯、氟氢缩松、氟尼缩松、氟轻松、肤轻松、氟可龙、氟米龙、氟替卡松、哈西奈德、卤米松、卤泼尼松、氢化可的松、氯替泼诺、甲泼尼松、甲泼尼龙、莫米松、萘非可特、地恶唑可特、19-去甲脱氧皮质酮、19-去甲孕酮、硫酸新霉素(otobiotic)、地恶唑可特、帕拉米松、泼尼卡酯、泼尼松龙、强的松、泼尼立定、保痔宁、利美索龙、点必舒、曲安西龙、瑞美松龙、乌倍他索、11β-(4-二甲基氨基乙氧基苯基)-17α-丙炔基-17β-羟基-4,9-雌二烯-3-酮(RU009)和17β-羟基-17α-19-(4-甲基苯基)雄甾-4,9(11)-双烯-3-酮(RU044)。
本发明的抗炎糖皮质激素还包括盐、水合物、溶剂合物和前药形式。本发明的抗炎糖皮质激素还包括上述那些物质的异构体和代谢物。
盐包括但不限于：硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸性磷酸盐、膦酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸性柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、丹宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、延胡索酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和扑酸盐(即1,1’-亚甲基-双(2-羟基-3-萘甲酸)盐)。其他盐包括但不限于无机碱盐，包括碱金属盐(如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(如钙盐和镁盐)、铝盐和铵盐。其他有机碱盐包括二乙胺盐、二乙醇胺盐、葡甲胺盐和N,N'-二苯基乙二胺盐。
可将盐与碱或酸接触，并以常规方式分离母体抗炎糖皮质激素，从而再生抗炎糖皮质激素的中性形式。抗炎糖皮质激素的母体形式的某些物理特性(如在极性溶剂中的溶解度)与各种盐形式不同，但在用于本发明目的的其它方面该盐等同于该化合物的母体形式。
本发明的某些抗炎糖皮质激素可以非溶剂合形式以及溶剂合形式(包括水合形式)存在。通常，溶剂合形式等同于非溶剂合形式，且都包含在本发明的范围内。本发明的某些抗炎糖皮质激素可以多晶形式或无定形形式存在。通常，在本发明所考虑的应用中所有物理形式是等同的，且这些物理形式均应在本发明范围内。
本发明的某些抗炎糖皮质激素具有不对称碳原子(光学中心)或双键；可按绝对立体化学定义为(R)-或(S)-或者对于氨基酸定义为(D)-或(L)-的对映异构体、外消旋物、非对映异构体、互变异构体、几何异构体、立体异构体形式和单个异构体均包括在本发明的范围内。本发明的抗炎糖皮质激素不包括本领域已知的过于不稳定而难易合成和/或分离的那些。本发明旨在包括外消旋和光学纯形式的抗炎糖皮质激素。光学活性的(R)-和(S)-或者(D)-和(L)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术解析。
本发明还提供了前药形式的抗炎糖皮质激素。本文所述抗炎糖皮质激素的前药是在生理条件下容易通过化学改变而提供本发明化合物的那些抗炎糖皮质激素。此外，在离体环境下，可通过化学或生化方法将前药转化为本发明的抗炎糖皮质激素。例如，放置在含有合适酶或化学试剂的透皮贴片贮器中时，前药可缓慢转化为本发明的抗炎糖皮质激素。
V.制剂
可将本发明的组合物制备成各种口服、胃肠道外和局部剂型。口服制剂包括适合患者摄取的片剂、丸剂、粉末剂、糖衣剂、胶囊剂、液体剂、锭剂、扁囊剂、凝胶剂、糖浆剂、浆液剂、悬浮剂等。还可通过注射给予本发明组合物，即静脉内、肌肉内、皮内、皮下、十二指肠内或腹膜内注射。另外，可通过吸入(例如鼻内)给予本文所述组合物。此外，可透皮给予本发明的组合物。还可通过眼内、阴道内和直肠内途径(包括栓剂、吹入、粉末剂和气溶胶制剂)给予本发明的组合物(例如类固醇吸入剂，参见Rohatagi,J.Clin.Pharmacol.35:1187-1193,1995；Tjwa,Ann.Allergy Asthma Immunol.75:107-111,1995)。因此，本发明还提供含有药学上可接受的运载体或赋形剂和本发明的化合物的药物组合物。
对于从本发明的化合物制备药物组合物，药学上可接受的运载体可为固体或液体。固体形式制剂包括粉末剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散的粒剂。固体运载体可为一种或多种还可用作稀释剂、调味剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料的物质。关于制剂和给药的技术细节在科学和专利文献中有良好地描述，参见例如最新版本的Remington's Pharmaceutical Sciences(《雷明顿药物科学》)，宾夕法尼亚州伊斯顿的麦克出版公司(Maack Publishing Co)(“雷明顿”)。
在粉末剂中，运载体是细碎的固体，其与细碎的活性组分混合。在片剂中，活性组分与具有所需粘合性质的载体以合适比例混合并压制为所需的形状和大小。所述粉末剂和片剂优选含有5％或10％至70％的本发明的化合物。
合适的固体赋形剂包括但不限于：碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、果胶、糊精、淀粉、黄蓍胶、低熔点蜡、可可油、碳水化合物；糖包括但不限于：乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇，淀粉来自玉米、小麦、水稻、土豆或其他植物；纤维素例如甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素钠；且胶包括阿拉伯胶和黄蓍胶；以及蛋白质包括但不限于明胶和胶原。需要的话，可加入崩解剂或增溶剂，如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、藻酸或其盐，如藻酸钠。
为糖衣剂芯体提供合适的包衣剂，如浓缩糖溶液，其中还可包含阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可将染料或颜料加入片剂或糖衣剂包衣中，用于产品标示或表征活性化合物的量(即剂量)。本发明的药物制剂还可口服使用，使用例如明胶制成的推入配合(push-fit)胶囊以及明胶和包衣剂(如甘油或山梨糖醇)制成的软、密封的胶囊。推入配合胶囊可含有与填充剂或粘合剂(如乳糖或淀粉)、润滑剂(如滑石粉或硬脂酸镁)以及可选的稳定剂混合的本发明的化合物。在软胶囊中，本发明的化合物可溶解或悬浮于含有或不含稳定剂的合适液体(如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇)中。
对于制备栓剂，首先将低熔点蜡(例如脂肪酸甘油酯或可可油的混合物)熔化，并(例如通过搅拌)使本发明的化合物均匀分散在其中。然后将熔化均匀的混合物倒入常规尺寸的模具中，使其冷却，从而固化。
液体形式制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂，例如水或水/丙二醇溶液剂。对于胃肠道外注射，液体制剂可以溶于水性聚乙二醇溶液的溶液形式进行配制。
适于口服使用的水溶液可通过将本发明的化合物溶解于水中并按需要添加合适的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。适于口服使用的水性悬浮剂可通过将细分的活性物质与粘性材料(如天然或合成的胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶)和分散剂或润湿剂(如天然产生的磷脂酸(如卵磷脂))、烯化氧和脂肪酸的缩合产物(如聚氧乙烯硬质酸酯)、环氧乙烷和长链脂肪醇的缩合产物(例如十七乙烯氧基十六醇)、或者环氧乙烷与偏酯(由脂肪酸和己糖醇衍生)的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯或环氧乙烷与偏酯(由脂肪酸和己糖醇酐衍生)的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯。水性悬浮剂也可含有一种或多种防腐剂(如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯)、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂以及一种或多种甜味剂(如蔗糖、阿斯巴甜或糖精)。可调节制剂的渗透压。
还包括旨在临使用前转变为液体形式制剂以口服给药的固体形式制剂。这些液体形式包括溶液、悬浮液和乳液。除活性组分外，这些制剂可包含着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
可通过将本发明的化合物悬浮在植物油(如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(如液体石蜡)或其混合物中来配制油性悬浮剂。油性悬浮剂可含有增稠剂，如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可添加甜味剂以提供可口的口服制剂，如甘油、山梨糖醇或蔗糖。可通过加入抗氧化剂(如抗坏血酸)保存这些制剂。作为可注射油性载剂的一个示例，参见Minto,J.Pharmacol.Exp.Ther.281:93-102,1997。本发明的药物制剂也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是上文所述植物油或矿物油或其混合物。合适的乳化剂包括天然产生的胶(如阿拉伯树胶和黄蓍胶)、天然产生的磷脂(如大豆卵磷脂)、脂肪酸和己糖醇酐产生的酯或偏酯(如山梨聚糖单油酸酯)以及这些偏酯与环氧乙烷的缩合产物(如聚氧乙烯山梨聚糖单油酸酯)。乳剂还可含有甜味剂和调味剂，如同在糖浆剂和酏剂的制剂中。这类制剂也可含有缓和剂、防腐剂或着色剂。
本发明的组合物还可以微球的形式递送，用于在体内缓释。例如，可配制微球用于通过皮内注射含药物的微球进行给药，其在皮下缓慢释放(参见Rao,J.BiomaterSci.Polym.Ed.7:623-645,1995；作为生物可降解和可注射的凝胶制剂(参见例如Gao Pharm.Res.12:857-863,1995)；或者作为用于口服给药的微球(参见例如Eyles,J.Pharm.Pharmacol.49:669-674,1997)。透皮和皮内途径都提供了持续数周或数月的恒定递送。
在另一个实施方式中，可配制本发明的组合物用于胃肠道外给药，如静脉内(IV)给药或给予至体腔或器官的腔中。用于给药的制剂通常包含溶解在药学上可接受的运载体中的本发明的组合物。可以使用的可接受的载剂和溶剂是水和林格氏溶液、等张氯化钠。此外，通常采用无菌非挥发油作为溶剂或悬浮介质。出于此种目的，可采用任何刺激性小的非挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，注射剂中同样可以使用脂肪酸(如油酸)。这些溶液为无菌且通常无不良物质。这些制剂可通过常规、熟知的灭菌技术消毒。该制剂可含有模拟生理条件所需的药学上可接受的辅助物质，如pH调节剂和缓冲剂、毒性调节剂，例如乙酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙、乳酸钠等。这些制剂中本发明的组合物的浓度可广泛变化，且主要基于液体体积、粘度、体重等因素，按照所选的特定给药方式和患者需要进行选择。对于静脉注射给药，该制剂可以是无菌可注射制剂，如无菌可注射水性或油脂性悬浮剂。可按照已知方法，利用那些合适的分散剂或湿润剂和助悬剂配制该悬浮剂。该无菌可注射制剂也可以是胃肠外可接受的无毒稀释剂或溶剂配制的无菌可注射溶液或悬浮液，如1,3-丁二醇的溶液。
在另一个实施方式中，本发明的组合物的制剂可通过使用脂质体递送，所述脂质体与细胞膜融合或被内吞，即通过使用连接至脂质体(或直接连接至寡核苷酸)的配体，其结合细胞的表面膜蛋白受体导致胞吞作用。通过使用脂质体，特别当脂质体表面携带对靶细胞特异或者优先针对特定器官的配体时，能够在体内使本发明的组合物的递送集中于靶细胞。(参见例如，Al-Muhammed,J.Microencapsul.13:293-306,1996；Chonn,Curr.Opin.Biotechnol.6:698-708,1995；Ostro,Am.J.Hosp.Pharm.46:1576-1587,1989)。
基于脂质的药物递送系统包括脂质溶液、脂质乳液、脂质分散体、自乳化药物递送系统(SEDDS)和自微乳化药物递送系统(SMEDDS)。具体而言，SEDDS和SMEDDS是脂质、表面活性剂和助表面活性剂的各向同性混合物，其可自发分散在水性介质中并形成良好的乳液(SEDDS)或微乳液(SMEDDS)。可用于本发明的制剂的脂质包括任何天然或合成的脂质，包括但不限于：芝麻籽油、橄榄油、蓖麻油、花生油、脂肪酸酯、甘油酯、 和
VI.给药
本发明的化合物和组合物可通过任何合适方法递送，包括口服、胃肠道外和局部方法。通过局部途径的透皮给药方法可配制为敷药棒、溶液剂、悬浮剂、乳剂、凝胶剂、乳膏剂、油膏剂、糊剂、胶冻剂、涂剂、粉末剂和气溶胶剂。
药物制剂优选是单位剂型。在这些形式中，将制剂细分成含有适量本发明的化合物和组合物的单位剂量。单位剂型可为包装的制剂，所述包装包含不连续量的制剂，如小瓶或安瓿瓶中的小包装片剂、胶囊剂和粉末剂。另外，所述单位剂型本身可为胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂或其可为包装形式的适当数量的胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂中任一种。
本发明的化合物和组合物可与其他试剂共同给予。共同给药包括在给予其他试剂的0.5、1、2、4、6、8、10、12、16、20或24小时内给予本发明的化合物或组合物。共同给药还包括同时给予、大约同时给予(例如在彼此的约1、5、10、15、20或30分钟内)或以任意顺序依次给予。此外，本发明的化合物和组合物可各自每天给予一次或者每天给予两次、三次或更多次以提供优选的每天剂量水平。
在一些实施方式中，可通过共同配制实现共同给药，即制备包含本发明的化合物和组合物与任何其他试剂的单个药物组合物。或者，可单独配制各种组分。
本发明的化合物和组合物和任何其他试剂可以任何合适的量存在，并可取决于各种因素，包括但不限于对象的体重和年龄、疾病状态等。合适的剂量范围包括约0.1mg至约10,000mg、或约1mg至约1000mg、或约10mg至约750mg、或约25mg至约500mg、或约50mg至约250mg。合适的剂量还包括约1mg、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、300、400、500、600、700、800、900或1000mg。
所述组合物还可包含其它相容性治疗剂。本文所述化合物可与另一种化合物、已知可用于调节糖皮质激素受体的其他活性剂、或者单独使用时可能没有效果但有助于活性剂有效性的辅助试剂联用。
VII.调节糖皮质激素受体并治疗疾病的方法
在一些实施方式中，本发明提供了一种调节糖皮质激素受体的方法，所述方法包括使糖皮质激素受体接触本发明的化合物，从而调节该糖皮质激素受体。
在一些实施方式中，本发明提供了一种通过调节糖皮质激素受体来治疗疾病的方法，所述方法包括给予需要这类治疗的对象治疗有效量的本发明的化合物，从而治疗疾病。
在一些其他实施方式中，本发明提供了一种通过拮抗糖皮质激素受体来治疗疾病的方法，所述方法包括向需要这类治疗的对象给予有效量的本发明的化合物，从而治疗疾病。
在另一个实施方式中，本发明提供了使用本文所述技术调节糖皮质激素受体活性的方法。在一个示例性实施方式中，所述方法包括使GR接触有效量的本发明的化合物(如本发明的化合物)并检测GR活性的变化。
在一个示例性实施方式中，GR调节剂是GR活性的拮抗剂(在本文中也称作“糖皮质激素受体拮抗剂”)。如本文中所用，糖皮质激素受体拮抗剂指部分或完全抑制(拮抗)糖皮质激素受体(GR)激动剂(例如皮质醇和合成或天然的皮质醇类似物)与GR的结合从而抑制GR与激动剂结合相关的任何生物应答的任何组合物或化合物。
在一个相关实施方式中，GR调节剂是特异性糖皮质激素受体拮抗剂。如本文中所用，特异性糖皮质激素受体拮抗剂指通过优先结合GR而非另一种核受体(NR)来抑制GR与激动剂结合相关的任何生物应答的组合物或化合物。在一些实施方式中，特异性糖皮质激素受体拮抗剂优先结合GR而非盐皮质激素受体(MR)或孕酮受体(PR)。在一个示例性实施方式中，特异性糖皮质激素受体拮抗剂优先结合GR而非盐皮质激素受体(MR)。在另一个示例性实施方式中，特异性糖皮质激素受体拮抗剂优先结合GR而非孕酮受体(PR)。
在一个相关实施方式中，与其他核受体的结合常数(Kd)相比，特异性糖皮质激素受体拮抗剂以至少低10倍的Kd结合GR。在另一个相关实施方式中，与其他核受体的结合常数(Kd)相比，特异性糖皮质激素受体拮抗剂以至少低100倍的Kd结合GR。在另一个相关实施方式中，与其他核受体的结合常数(Kd)相比，特异性糖皮质激素受体拮抗剂以至少低1000倍的Kd结合GR。
适用于本发明的疾病或病症的示例包括但不限于：肥胖、糖尿病、心血管疾病、高血压、X综合征、抑郁症、焦虑、青光眼、人体免疫缺陷病毒(HIV)或获得性免疫缺陷综合症(AIDS)、神经退行性疾病、阿尔茨海默病、帕金森病、认知增强、库兴氏综合征、阿狄森氏病、骨质疏松、脆弱、肌肉脆弱、炎性疾病、骨关节炎、类风湿性关节炎、哮喘和鼻炎、腺功能相关疾病、病毒感染、免疫缺陷、免疫调节、自身免疫疾病、过敏、伤口愈合、强迫行为、多药耐药性、成瘾、精神病、厌食、恶病质、创伤后应激综合征、手术后骨折、医疗分解代谢、重症精神病性抑郁、轻度认知障碍、精神病、痴呆、高血糖症、应激障碍、精神抑制药诱导的体重增加、谵妄、抑郁患者中的认知障碍、唐氏综合征个体中的认知恶化、干扰素-α疗法相关的精神病、慢性疼痛、胃食管反流病相关的疼痛、产后精神病、产后抑郁、早产婴儿中的神经疾病和偏头痛。在一些实施方式中，所述疾病或病症可以是重症精神病性抑郁、应激障碍或精神抑制药诱导的体重增加。在其他实施方式中，所述疾病或病症可以是库兴氏综合征。
A.结合试验
可在多种试验中测试本发明的GR调节剂的结合活性。例如，通过筛选与GR配体(如地塞米松)竞争结合糖皮质激素受体的能力。本领域技术人员应理解，存在多种进行这类竞争性结合试验的方法。在一些实施方式中，将GR与标记的GR配体预孵育并随后与测试化合物接触。这种竞争性结合试验的类型在本文中也可指结合置换试验。与GR结合的配体量的变化(例如减少)表示该分子是潜在的GR调节剂。或者，可使用标记的测试化合物直接测量测试化合物与GR的结合。后一种试验类型称作直接结合试验。
直接结合试验和竞争性结合试验都可以多种不同形式使用。该形式可与免疫试验和受体结合试验中使用的那些类似。对于结合试验(包括竞争性结合试验和直接结合试验)的不同形式的描述，参见Basic and Clinical Immunology(《基础和临床免疫学》)第7版(D.Stites和A.Terr编)1991；Enzyme Immunoassay(《酶免疫试验》)，E.T.Maggio编，CRC出版社，佛罗里达州博卡拉顿(1980)；以及“Practice and Theory of Enzyme Immunoassays(酶促免疫实验的实践和理论)”，P.Tijssen，Laboratory Techniques in Biochemistry and Molecular Biology(《生物化学与分子生物学实验室技术》)，埃尔斯威尔科学出版社(Elsevier Science PublishersB.V.)，阿姆斯特丹(1985)，其各自通过引用纳入本文。
例如，在固相竞争性结合试验中，样品化合物可与标记的分析物竞争与固体表面结合的结合剂上的特异性结合位点。在该类型的形式中，标记的分析物可以是GR配体且结合剂可以是与固相结合的GR。或者，标记的分析物可以是标记的GR且结合剂可以是固相GR配体。与捕获剂结合的标记的分析物的浓度与结合试验中测试化合物的竞争能力呈反比。
或者，可在液相中进行竞争性结合试验，且多种本领域已知技术中的任意一种都可用于将结合的标记的蛋白与未结合的标记的蛋白分离。例如，已开发了数种方法用于区分结合的配体和过量的结合的配体或者区分结合的测试化合物和过量的未结合的测试化合物。这包括通过以下方式鉴定结合的复合体：蔗糖梯度、凝胶电压或凝胶等电聚焦中的沉降、使用硫酸鱼精蛋白沉淀或使用羟基磷灰石吸附受体-配体复合体，以及通过在葡聚糖包被的活性炭(DCC)上吸附或与固定的抗体结合以除去未结合的化合物或配体。分离后，测定结合的配体或测试化合物的量。
或者，可进行同质结合试验，其中不需要分离步骤。例如，通过使GR与其配体或测试化合物结合来改变GR上的标记。标记的GR中的这一改变导致标记所发射信号的减弱或增强，从而使得结合试验最后的标记测量能够对结合状态下的GR进行检测或定量。可以使用很多种标记。可通过数种方法中的任意一种对组分进行标记。有用的放射性标记包括整合3H、125I、35S、14C或32P的那些。有用的非放射性标记包括整合荧光团、化学发光剂、磷光剂、电化学发光剂等的那些。荧光剂在用于检测蛋白结构的位移(如荧光各向异性和/或荧光偏振)的分析技术中特别有用。标记的选择取决于所需灵敏度、与化合物偶联的难易、稳定性要求以及可用的设备。对于可以使用的各种标记或信号产生系统的综述，参见美国专利号4,391,904，其通过引用全文纳入本文以用于全部目的。按照本领域中已知的方法，可将标记物与所需的试验组分直接或间接偶联。
高通量筛选方法可用于测试大量潜在的调节剂化合物。然后，在本文所述的一种或多种实验中筛选这类“化合物文库”，以鉴定显示所需特征性活性的文库成员(特别是化学物质或亚类)。化学文库的制备和筛选方法是本领域技术人员熟知的。可购得制备化学文库的装置(参见例如，357MPS，390MPS，肯塔基州路易斯维尔市的先进化学技术公司(Advanced Chem Tech)，Symphony，马萨诸塞州沃本的瑞宁公司(Rainin)，433A加州福斯特城应用生物系统公司(AppliedBiosystems)，9050Plus，马萨诸塞州贝德福德密理博公司(Millipore))。
B.基于细胞的试验
基于细胞的试验涉及含有GR的全细胞或细胞组分，用于测试本发明的化合物与GR的结合或对GR活性的调节。根据本发明的方法，可以使用的示例性细胞类型包括例如任何哺乳动物细胞，包括白细胞(如嗜中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞和淋巴细胞(如T细胞和B细胞))、白血病、伯基特淋巴瘤、肿瘤细胞(包括小鼠乳房肿瘤病毒细胞)、内皮细胞、成纤维细胞、心肌细胞、肌肉细胞、乳腺肿瘤细胞、卵巢癌瘤、宫颈鳞状细胞癌、恶性胶质瘤、肝细胞、肾细胞和神经元细胞，以及真菌细胞(包括酵母)。细胞可以是原代细胞或肿瘤细胞或其他类型的永生细胞系。当然，可以在不表达内源性GR的细胞中表达GR。
在一些情况下，GR的片段以及蛋白融合体可用于筛选。当需要与GR配体竞争结合的分子时，使用的GR片段是能够结合配体(如地塞米松)的片段。或者，任何GR片段都可用作靶标以鉴定结合GR的分子。GR片段可包括GR的任何片段，例如至少20、30、40、50个氨基酸至最多含有除GR的一个氨基酸以外的所用氨基酸的蛋白。
在一些实施方式中，GR激活引发的信号被用于鉴定GR调节剂。可以许多方式测量GR的信号活性。例如，可监测下游分子事件以测量信号活性。下游事件包括作为刺激GR受体的结果而发生的那些活性或表现。未改变的细胞中转录激活和拮抗的功能评价中有用的示例性下游事件包括多种糖皮质激素应答元件(GRE)依赖的基因(PEPCK、酪氨酸氨基转移酶、芳香酶)的上调。此外，可以使用易于使GR激活的特定细胞类型，如受糖皮质激素下调的成骨细胞中的骨钙素表达、出现糖皮质激素介导的PEPCK和葡萄糖-6-磷酸(G-6-Pase)上调的原代肝细胞。使用熟知的GRE调节的序列(例如在报告基因构建体的上游转染的小鼠乳房肿瘤病毒启动子(MMTV))，还证实了转染的细胞系中GRE介导的基因表达。有用的报告基因构建体的示例包括荧光素酶(luc)、碱性磷酸酶(ALP)和氯霉素乙酰转移酶(CAT)。可在细胞系(如单核细胞或人皮肤成纤维细胞)中进行转录抑制的功能评价。有用的功能试验包括测量转染的细胞系中IL-1β刺激的IL-6表达、胶原酶、环加氧酶-2和多种趋化因子(MCP-1、RANTES)的下调、LPS刺激的细胞因子释放(例如TNFα)或者NFkB或AP-1转录因子调控的基因表达的那些试验。
通常，在全细胞试验中测试的化合物也在细胞毒性试验中测试。细胞毒性试验用于确定感觉到的调节效应在何种程度上取决于非GR结合的细胞效应。在一个示例性实施方式中，细胞毒性试验包括使活性细胞持续接触测试化合物。细胞活性方面的任何下降都显示细胞毒性效应。
C.特异性
可对本发明的化合物进行特异性试验(在本文中也称作选择性试验)。通常，特异性试验包括在体外或基于细胞的试验中测试结合GR的化合物结合非GR蛋白的程度。可在体外或基于细胞的试验中进行特异性试验，如上文所述。可针对任何合适的非GR蛋白测试结合，包括抗体、受体、酶等。在一个示例性实施方式中，非GR结合蛋白是细胞表面受体或核受体。在另一个示例性实施方式中，非GR结合蛋白是类固醇受体，如雌激素受体、孕酮受体、雄激素受体或盐皮质激素受体。
本文中已经使用的术语和表达用作说明而非限制性的术语，这些术语和表达的使用并不排除所显示和所描述的特征或其部分的任何等同特征或其部分，应认识到各种修饰都有可能落入本发明要求的范围之内。此外，本发明的任何实施方式的任何一种或多种特征可与本发明的任何其他实施方式的任何一种或多种其他特征结合使用，而不背离本发明的范围。例如，GR调节剂化合物的特征同样适用于本文所述治疗疾病状态的方法和/或药物组合物。本文引用的所有发表物、专利和专利申请通过引用全文纳入本文以用于所有目的。
VIII.治疗和降低类固醇副作用的方法
本发明的化合物和组合物可用于多种方法，如治疗疾病或病症或者降低糖皮质激素治疗的副作用。
在一些实施方式中，本发明提供了一种抑制糖皮质激素受体(GR)诱导的反式激活而基本不抑制GR诱导的反式抑制的方法，所述方法包括使GR接触一定量的某一组合物，所述组合物包括能够诱导GR反式激活和GR反式抑制的抗炎糖皮质激素受体以及本发明的GR调节剂，所述组合物的量足以抑制GR诱导的反式激活而基本不抑制GR诱导的反式抑制，从而实现抑制GR诱导的反式激活而基本不抑制GR诱导的反式抑制。在一些实施方式中，所述抑制糖皮质激素受体(GR)诱导的反式激活而基本不抑制GR诱导的反式抑制的方法包括使GR接触包括化合物(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮的组合物。
对于能够抑制反式激活的那些本发明的GR调节剂，相对于不存在GR调节剂时观察到的基因表达水平，当GR诱导的基因表达的反式激活下降了至少50％时，该化合物能够抑制反式激活。例如，GR诱导的反式激活可被抑制了至少约50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、96、97、98或99％。在一些实施方式中，糖皮质激素受体诱导的反式激活被抑制了至少约50％。在其他实施方式中，糖皮质激素受体诱导的反式激活被抑制了至少约65％。在一些其他实施方式中，糖皮质激素受体诱导的反式激活被抑制了至少约75％。在其他实施方式中，糖皮质激素受体诱导的反式激活被抑制了至少约85％。在其他实施方式中，糖皮质激素受体诱导的反式激活被抑制了至少约95％。
对于能够抑制反式激活的那些本发明的GR调节剂，一些GR调节剂能够在完成抑制的同时基本不抑制GR诱导的反式抑制活性。例如，在本发明的组合物存在的情况下，相对于不存在本发明的GR调节剂时GR诱导的反式抑制活性水平，当GR诱导的反式抑制活性被抑制了少于约75％时，则认为GR诱导的反式抑制基本未被抑制。相对于不存在本发明的GR调节剂时GR诱导的反式抑制活性水平，当GR诱导的反式抑制活性被抑制了少于约70、60、50、40、35、30、25、20、15、10、5、4、3、2或1％时，也认为GR诱导的反式抑制基本未被抑制。在一些实施方式中，GR诱导的反式抑制活性被抑制了少于约50％。在其他实施方式中，GR诱导的反式抑制活性被抑制了少于约25％。在一些其他实施方式中，GR诱导的反式抑制活性被抑制了少于约10％。
在其他实施方式中，GR诱导的反式激活抑制的抑制百分比和GR诱导的反式抑制抑制的抑制百分比的比例可以是约1000至1。例如，GR诱导的反式激活抑制的抑制百分比和GR诱导的反式抑制抑制的抑制百分比的比例可以是约1000、500、100、90、80、70、60、50、40、30、25、20、15、10、5、4、3、2或1。
在一些其他实施方式中，GR诱导的反式激活是由上文所述抗炎糖皮质激素引起的。
在一些实施方式中，本发明提供了一种治疗疾病或病症的方法，包括向需要治疗的对象给予治疗有效量的组合物，所述组合物包含本发明的抗炎糖皮质激素和GR调节剂。在一些其他实施方式中，本发明的抗炎糖皮质激素和GR调节剂调节GR的活性。疾病和病症包括炎性病症和自身免疫疾病等。在一些实施方式中，所述疾病或病症可以是青光眼、炎性疾病、类风湿性关节炎、哮喘和鼻炎、过敏和自身免疫疾病。代表性自身免疫疾病包括但不限于：阻塞性气道疾病(包括诸如COPD的病症)、哮喘(例如内因性哮喘、外因性哮喘、灰尘哮喘、小儿哮喘)、支气管炎(包括支气管气喘)、系统性红斑狼疮(SLE)、多发性硬化、I型糖尿病及其相关并发症、特应性湿疹(特应性皮炎)、接触性皮炎和进一步的湿疹性皮炎、炎性肠病(例如克罗恩病和溃疡性结肠炎)、动脉粥样硬化和肌萎缩性侧索硬化症。其他自身免疫疾病包括组织和器官移植以及过敏。
在一些实施方式中，本发明提供了一种降低糖皮质激素治疗副作用的方法，包括向需要治疗的对象给予治疗有效量的组合物，所述组合物包括具有本发明的结构的抗炎糖皮质激素和GR调节剂。在一些实施方式中，所述糖皮质激素治疗副作用可以是体重增加、青光眼、流体残留、血压增加、情绪不稳、白内障、高血糖、糖尿病、感染、骨中钙损失、骨质疏松或月经失调。其他副作用包括肌肉萎缩、脂肪再分布、发育迟缓和库兴氏外观(cushingoid appearance)。
可使用本发明的化合物治疗的其他病症包括酒精依赖、戒酒的症状和过量饮酒相关的认知缺陷。本发明的化合物还可用于治疗癌症，如骨癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、皮肤癌、脑癌、膀胱癌、宫颈癌、肝癌、肺癌等。可使用本发明的化合物治疗的其他癌症包括白血病、淋巴瘤、神经母细胞瘤等。为治疗癌症进行给药时，本发明的化合物可单独给予或与抗肿瘤剂联用，所述抗肿瘤剂是例如紫杉烷、紫杉酚、多西他赛、紫杉醇、放线菌素、蒽环类抗生素、阿霉素、红比霉素、戊柔比星、博来霉素、顺铂等。
用于鉴定GR调节剂的试验
可使用各种试验测试本发明的GR调节剂对GR诱导的反式激活的抑制、同时基本不抑制GR诱导的反式抑制。可通过测量细胞模型(人肝脏细胞)中在GR诱导的反式激活存在的情况下酪氨酸氨基转移酶的表达量来鉴定抑制GR诱导的反式激活的本发明的GR调节剂。本发明中使用的GR调节剂可以是对GR诱导的反式激活抑制了至少约50％的那些。
此外，对于诱导反式激活的本发明的GR调节剂，一些调节剂能够在同时不对GR诱导的反式抑制活性抑制超过约50％。具体而言，关于LPS激活的TNFα释放(NFκB响应基因)，可使用基于细胞的模型(人外周血单核细胞)鉴定能够诱导地塞米松的反式激活同时基本不抑制地塞米松的GR诱导的反式抑制活性的本发明的组合物，可向细胞给予地塞米松并测量TNFα的释放。加入本发明的GR调节剂后，可再次测量TNFα的释放并将其与GR调节剂不存在时释放的量相比较。基本不阻断地塞米松作用的本发明的GR调节剂基本不抑制GR诱导的反式抑制。
IX.实施例
使用CambridgeSoft ChemDraw命名软件包根据标准IUPAC命名法对结构进行命名。
在室温下使用Varian Unity Inova质谱仪(400MHz)(配备用于检测H1、C13和P31的5mm逆检测三重共振探针)或者Bruker Avance DRX质谱仪(400MHz)(配备5mm逆检测三重共振TXI探针)或者Bruker Avance III质谱仪(400MHz)记录1H NMR谱。
使用以下方法进行测量保留时间和相关物质离子的质谱(LCMS)实验：
方法A：使用Waters Platform LC四极质谱仪进行实验，该质谱仪配备阳离子和阴离子电喷雾和使用Phenomenex Luna 3微米C18(2)30x 4.6mm柱和2mL/分钟流速的ELS/二极管阵列检测装置。溶剂系统是在最初的50秒中使用95％的含0.1％甲酸的水(溶剂A)和5％的含0.1％甲酸的乙腈(溶剂B)，在随后的4分钟内使用达到5％溶剂A和95％溶剂B的梯度。使最终的溶剂系统保持恒定，再持续1分钟。
方法B：使用VG Platform II四极质谱仪进行实验，该质谱仪配备阳离子和阴离子电喷雾和使用Phenomenex Luna 3微米C18(2)30x 4.6mm柱和2mL/分钟流速的ELS/二极管阵列检测装置。初始溶剂系统是在最初的30秒中使用95％的含0.1％甲酸的水(溶剂A)和5％的含0.1％甲酸的乙腈(溶剂B)，在随后的4分钟内使用达到5％溶剂A和95％溶剂B的梯度。使最终的溶剂系统保持恒定，再持续2分钟。
方法C：使用Waters ZMD四极质谱仪进行实验，该质谱仪配备阳离子和阴离子电喷雾和使用Phenomenex Luna 3微米C18(2)30x 4.6mm柱和2mL/分钟流速的ELS/二极管阵列检测装置。溶剂系统是在最初的50秒中使用95％的含0.1％甲酸的水(溶剂A)和5％的含0.1％甲酸的乙腈(溶剂B)，在随后的4分钟内使用达到5％溶剂A和95％溶剂B的梯度。使最终的溶剂系统保持恒定，再持续1分钟。
方法D：使用Waters Micromass ZQ2000四极质谱仪进行实验，该质谱仪连接至具有PDA UV检测器(该检测器使用Acquity UPLC BEH C181.7微米100×2.1mm)的Waters Acquity UPLC系统，保持在40℃。该质谱仪具有在阳离子和阴离子模式下运行的电喷雾源。初始溶剂系统是在0.4分钟内使用95％的含0.1％甲酸的水(溶剂A)和5％的含0.1％甲酸的乙腈(溶剂B)，在随后的6.4分钟内使用达到5％溶剂A和95％溶剂B的梯度。
方法E：使用Waters Micromass ZQ2000四极质谱仪进行实验，该质谱仪连接至具有DAD UV检测器(该检测器使用Higgins Clipeus 5微米C18100×3.0mm)的Hewlett Packard HP1100LC系统，保持在40℃。该质谱仪具有在阳离子和阴离子模式下运行的电喷雾源。初始溶剂系统是在1.0分钟内使用95％的含0.1％甲酸的水(溶剂A)和5％的含0.1％甲酸的乙腈(溶剂B)，在随后的15分钟内使用达到5％溶剂A和95％溶剂B的梯度。使最终的溶剂系统保持恒定，再持续5分钟。
方法F：使用Agilent Infinity 1260LC 6120四极质谱仪进行实验，该质谱仪配备阳离子和阴离子电喷雾和使用Agilent Zorbax Extend C18、Rapid Resolution HT1.8微米C1830x 4.6mm柱和2.5mL/分钟流速的ELS/UV254nm检测系统。初始溶剂系统是使用95％的含0.1％甲酸的水(溶剂A)和5％的含0.1％甲酸的乙腈(溶剂B)，在随后的3.0分钟内升至最高5％溶剂A和95％溶剂B，随后将流速升至4.5mL/分钟并在95％B下维持0.5分钟。在0.1分钟内将梯度回复至95％A和5％B和3.5mL/分钟并在这些条件下维持0.3分钟；最后0.1分钟恢复至初始起始条件，2.5mL/分钟下95％A 5％B。
中间体1.(R)-1-(4-氟苯基)-6-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡 唑并[3,4-g]异喹啉-4a-甲醛和
中间体2.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡 唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)甲醇
在氮气下将(R)-1-(4-氟苯基)-6-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-羧酸甲酯(2.12g,3.96mmol)的溶液溶解在无水二氯甲烷中并冷却至-78℃。逐滴加入氢化二异丁基铝的溶液(1.0M，在二氯甲烷中，16mmol，16mL)，维持反应温度在<-70℃并将反应混合物在-78℃下搅拌1小时。随后使用水(6mL)处理反应混合物，-78℃下搅拌5分钟，随后在15分钟内升温至>0℃。加入固体碳酸氢钠(5.5g)并将混合物充分搅拌5分钟。加入过量的硫酸钠(约20g)并将所得的混合物再充分搅拌15分钟。通过过滤移除固体材料并使用少许二氯甲烷清洗。减压浓缩滤液，并在硅胶上通过色谱柱纯化残留物，先使用乙酸乙酯和环己烷混合物(体积比3:7)再使用乙酸乙酯洗脱，以得到白色泡沫状的(R)-1-(4-氟苯基)-6-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-甲醛(0.62g)。1H NMR(400MHz,CDCl3):9.48(s,1H)；7.93(d,J＝8.2Hz,2H)；7.84(d,J＝8.3Hz,2H)；7.39-7.40(m,3H)；7.17(t,J＝8.5Hz,2H)；6.52(d,J＝2.5Hz,1H)；4.32(d,J＝12.3Hz,1H)；3.90(br s,1H)；3.14(d,J＝16.4Hz,1H)；2.65-2.80(m,1H)；2.51-2.52(m,4H)和白色固体状的(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)甲醇(1.0g)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.94(d,J＝8.2Hz,2H)；7.83(d,J＝8.3Hz,2H)；7.40-7.41(m,3H)；7.14-7.15(m,2H)；6.31(d,J＝2.4Hz,1H)；4.11-4.12(m,1H)；4.02(dd,J＝11.4,5.9Hz,1H)；3.78(dd,J＝11.5,5.6Hz,1H)；3.34(dd,J＝11.4,8.1Hz,1H)；3.13(d,J＝15.8Hz,1H)；2.74-2.76(m,1H)；2.59-2.60(m,1H)；2.41(d,J＝15.5Hz,1H)；2.24-2.25(m,2H)；2.04(s,1H)。
中间体1.(R)-1-(4-氟苯基)-6-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡 唑并[3,4-g]异喹啉-4a-甲醛
在氮气下将无水二氯甲烷(160mL)中的草酰氯(7.35g,58.8mmol)溶液冷却至-60℃并使用无水二甲亚砜(9.55g,122.5mmol)逐滴处理使得温度不升高至-50℃以上。将该混合物在-55℃下搅拌15分钟。加入无水二氯甲烷(140mL)中的(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)甲醇(12.40g,24.5mmol)溶液，使得温度不升高至-50℃以上。将混合物搅拌2小时，使得温度升至-15℃。逐滴加入三乙胺(12.64g,125mmol)，使得温度不升高至-5℃以上，并搅拌得到的混合物直至温度达到0℃。加入水(100mL)，分离各相，使用额外的二氯甲烷萃取水相(x2)并用硫酸钠干燥合并的有机相。通过过滤除去固体，减压浓缩滤液，并在硅胶上通过色谱柱纯化残留物，先使用乙酸乙酯和二氯甲烷混合物(体积比1:1)再使用乙酸乙酯洗脱，以得到白色泡沫状的(R)-1-(4-氟苯基)-6-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-甲醛(11.8g)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.48(s,1H)；7.93(d,J＝8.2Hz,2H)；7.84(d,J＝8.3Hz,2H)；7.39-7.40(m,3H)；7.15-7.16(m,2H)；6.52(d,J＝2.4Hz,1H)；4.32(dd,J＝12.2,2.1Hz,1H)；3.90(dd,J＝11.0,5.6Hz,1H)；3.14(d,J＝16.4Hz,1H)；2.71-2.73(m,1H)；2.60(d,J＝16.4Hz,1H)；2.49-2.51(m,3H).
中间体3.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡 唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)-(R/S)-甲醇
在室温下向异丙基氯化镁(2.0M溶液，四氢呋喃中，20mL，40mmol)中加入2-溴吡啶(6.50g,40mmol)。将混合物搅拌10分钟，随后升温至30℃并搅拌105分钟。将混合物冷却至-10℃并逐滴加入(R)-1-(4-氟苯基)-6-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-甲醛(5.5g,10mmol)的四氢呋喃(9mL)溶液。将反应混合物在-10℃下搅拌15分钟，随后在室温下搅拌1小时。将反应混合物冷却并用水(20mL)处理，随后用盐酸水溶液(1.0M,40mL)处理。将混合物搅拌10分钟，随后用二氯甲烷萃取(x2)并用硫酸钠干燥合并的有机相。通过过滤除去固体，减压浓缩滤液，并在硅胶上通过柱色谱纯化残留物(梯度：环己烷中20-80％乙酸乙酯)以得到灰白色泡沫状的非对映体异构体(2:1)混合物(R)-1-(4-氟苯基)-6-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-甲醛(3.25g)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.29(d,J＝4.8Hz,1H)；8.00(d,J＝8.2Hz,2H)；7.84-7.86(m,3H)；7.44-7.46(m,1H)；7.29-7.30(m,1.5H)；7.09-7.10(m,3.5H)；6.95-6.97(m,2.5H)；6.41(s,0.5H)；6.18(s,1H)；5.11(s,0.5H)；5.04(s,1H)；4.87(s,1H)；4.50(d,J＝11.8Hz,1H)；4.10(d,J＝13.3Hz,2.5H)；3.80(d,J＝12.1Hz,0.5H)；3.69(s,0.5H)；3.24(d,J＝16.6Hz,1H)；3.09-3.13(m,1.5H)；2.54-2.58(m,2.5H)；2.25-2.27(m,1H)；2.11(d,J＝16.6Hz,1H)；1.43(s,0.5H).
由合适的起始材料使用类似方法制备以下中间体4：
中间体4.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡 唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-3-基)-(R/S)-甲醇
LCMS(方法C，ESI)：RT 2.84分钟，m+H＝585.1；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.33(d,J＝2.2Hz,1H)；8.18(dd,J＝4.8,1.7Hz,1H)；7.97(d,J＝8.2Hz,2H)；7.85(d,J＝8.2Hz,2H)；7.69(d,J＝8.0Hz,1H)；7.04-7.05(m,4H)；6.92(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H)；6.10(d,J＝2.3Hz,1H)；5.18(s,1H)；4.34(dd,J＝12.3,2.3Hz,1H)；4.15(d,J＝11.2Hz,1H)；3.42(d,J＝16.8Hz,1H)；3.25(s,1H)；2.66(t,J＝12.0Hz,1H)；2.52(d,J＝15.4Hz,1H)；2.34(d,J＝12.3Hz,1H)；2.17(d,J＝16.8Hz,1H).
中间体5.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡 唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-(R/S)-甲醇
在氩气下将2-溴-1-甲基-1H-咪唑(47μL,0.48mmol)溶解在二乙醚(2mL)中并冷却至-75℃。逐滴加入丁基锂(2.5M，在己烷中；192μL，0.48mmol)并将混合物在-75℃下搅拌1小时。逐滴加入(R)-1-(4-氟苯基)-6-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-甲醛(252mg,0.5mmol)的二乙醚(2mL)溶液。将反应混合物搅拌16小时同时缓慢升至室温。将反应混合物冷却并使用水(10mL)处理并分离各相。先使用额外的二乙醚(x2)随后使用二氯甲烷(x2)萃取有机相。用硫酸钠干燥合并的有机相，通过过滤除去固体并减压浓缩滤液。在硅胶上通过柱色谱纯化残留物(梯度：环己烷中17.5至25％丙酮)以得到白色粉末状的(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-(R/S)-甲醇(82mg)。LCMS(方法A，ESI)：RT 2.74分钟，m+H＝588.1。
由合适的起始材料使用类似方法制备以下中间体6-9：
中间体6.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢 -1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)-(R/S)-甲醇
LCMS(方法C，ESI)：RT 3.83分钟，m+H＝591.0；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.95(t,J＝9.5Hz,4H)；7.83(t,J＝8.6Hz,4H)；7.71(d,J＝3.2Hz,1H)；7.39-7.40(m,2H)；7.35(s,1H)；7.30(d,J＝3.2Hz,1H)；7.21-7.22(m,2H)；7.13-7.15(m,4H)；7.03-7.04(m,2H)；6.43(s,1H)；6.28(d,J＝2.3Hz,1H)；5.47(d,J＝5.5Hz,1H)；5.27(d,J＝5.4Hz,1H)；4.34(d,J＝12.2Hz,1H)；4.13(t,J＝8.8Hz,0.5H)；3.85(d,J＝5.6Hz,1H)；3.60-3.65(m,1H)；3.40(s,0.5H)；3.37(d,J＝6.1Hz,1H)；3.15(d,J＝16.3Hz,1H)；2.74(d,J＝12.3Hz,1H)；2.67(dd,J＝11.7,3.8Hz,1H)；2.59(d,J＝16.7Hz,1H)；2.38(d,J＝11.8Hz,1H)；2.19(d,J＝16.8Hz,1H)；1.43(s,3H).
中间体7.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢 -1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噁唑-4-基)-(R/S)-甲醇
LCMS(方法A，ESI)：RT 3.77分钟，m+H＝575.2。
中间体8.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢 -1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(呋喃-2-基)-(R/S)-甲醇
LCMS(方法A，ESI)：RT 4.04分钟，m+H＝574.1。
中间体9.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢 -1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻吩-2-基)-(R/S)-甲醇
LCMS(方法A，ESI)：RT 4.11分钟，m+H＝590.1。
中间体10.(R)-1-(4-氟苯基)-4a-(R/S)-(羟基(吡啶-2-基)甲基)-4a,5,7,8-四氢-1H-吡唑 并[3,4-g]异喹啉-6(4H)-羧酸叔丁酯
将2-溴吡啶(182μL,1.82mmol)的无水二乙醚(10mL)溶液冷却至-78℃并逐滴加入丁基锂(2.5M，在己烷中；730μL，1.82mmol)。将混合物在-78℃下搅拌1小时。逐滴加入(R)-1-(4-氟苯基)-4a-甲酰基-4a,5,7,8-四氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-6(4H)-羧酸叔丁酯(800mg,2mmol)的无水二乙醚(10mL)溶液并将反应混合物在-78℃下搅拌1小时。搅拌反应混合物并在1小时内升温至0℃，随后加入水(10mL)淬灭反应。将所得混合物搅拌30分钟，随后用二氯甲烷萃取(x2)并用硫酸钠干燥合并的有机相。通过过滤除去固体，减压浓缩滤液并在硅胶上通过柱色谱纯化残留物(梯度：环己烷中30-50％乙酸乙酯)以得到麦秆色泡沫状的非对映体异构体混合物(R)-1-(4-氟苯基)-4a-(R/S)-(羟基(吡啶-2-基)甲基)-4a,5,7,8-四氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-6(4H)-羧酸叔丁酯(410mg)。LCMS(方法C，ESI)：RT 2.64/2.81分钟，m+H＝477.3。
中间体11.(R)-1-(4-氟苯基)-4a-甲代吡啶基-4a,5,7,8-四氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉 -6(4H)-羧酸叔丁酯
在室温下使用1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(547mg，1.29mmol；戴斯-马丁氧化剂)处理(R)-1-(4-氟苯基)-4a-(R/S)-(羟基(吡啶-2-基)甲基)-4a,5,7,8-四氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-6(4H)-羧酸叔丁酯(410mg,0.86mmol)的无水二氯甲烷(10mL)溶液并将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物冷却并使用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)处理，随后使用二氯甲烷(10mL)处理。将混合物搅拌10分钟并分离各相。使用额外的二氯甲烷(x2)萃取水相并用硫酸钠干燥合并的有机相。通过过滤除去固体，减压浓缩滤液并在硅胶上通过柱色谱纯化残留物(梯度：环己烷中20-40％乙酸乙酯)以得到淡黄色泡沫状的(R)-1-(4-氟苯基)-4a-甲代吡啶基-4a,5,7,8-四氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-6(4H)-羧酸叔丁酯(185mg)。LCMS(方法B，ESI)：RT 4.13分钟，m+H＝475.5；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.68(d,J＝4.8Hz,2H)；7.44-7.45(m,5H)；7.15-7.16(m,3H)；6.51(s,2H)；2.83(br s,5H)；2.49(s,1H)；1.43(s,9H).
替代方法：向冷却的(-65℃)含2.5M n-BuLi(275mL,690mmol)的二乙醚(200mL)溶液中加入2-溴吡啶(110.0g,690mmole)的二乙醚(200mL)溶液。将混合物在-70℃至-65℃下搅拌1小时。随后向该溶液中加入(R)-6-叔丁基4a-甲基1-(4-氟苯基)-4a,5,7,8-四氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a,6(4H)-二羧酸酯(100.0g,230mmol)的二乙醚(1.0L)悬浮液，将温度维持在低于-65℃。将所得溶液在-70℃至-65℃下搅拌2小时。使用冰醋酸(50mL)淬灭反应混合物并使用水(200mL)稀释。使用20％氯化钠水溶液(250mL)清洗有机相，用硫酸镁对其进行干燥并浓缩以生成黄色泡沫状物质。在硅胶(350g，240-400目)上纯化粗产物，使用庚烷/乙酸乙酯洗脱以得到黄色泡沫状的(R)-1-(4-氟苯基)-4a-甲代吡啶基-4a,5,7,8-四氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-6(4H)-羧酸叔丁酯(109.5g)。
中间体12.(R)-(1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶 -2-基)甲酮
将(R)-1-(4-氟苯基)-4a-甲代吡啶基-4a,5,7,8-四氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-6(4H)-羧酸叔丁酯(180mg,0.39mmol)溶解在HCl-二噁烷(4M,4mL)中并将所得溶液在室温下充分搅拌1.5小时。蒸发反应混合物以得到黄色固体状的(R)-(1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮。LCMS(方法B，ESI)：RT 0.30和2.01分钟，m+H＝375.2。
中间体13.(R)-(6-((6-氯吡啶-3-基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑 并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮
向6-氯-吡啶-3-磺酰氯(53mg,0.25mmol)和二异丙基乙胺(100μL,0.57mmol)中加入含二异丙基胺(174L,1mmol)的(R)-(1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮的二氯甲烷(2.5mL)溶液(2.7mL，约0.2mmol)并将混合物搅拌16小时。浓缩反应混合物并在硅胶上通过柱层析纯化残留物(梯度：环己烷中20-30％乙酸乙酯)以得到白色固体状的(R)-(6-((6-氯吡啶-3-基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮(85mg)。LCMS(方法B ESI):RT 3.92分钟，m+H＝550.0；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.66(d,J＝2.5Hz,1H)；8.61(d,J＝4.7Hz,1H)；7.85-7.86(m,3H)；7.48-7.49(m,1H)；7.42-7.43(m,2H)；7.35(d,J＝8.4Hz,1H)；7.27(s,1H)；7.15-7.16(m,2H)；6.50(s,1H)；5.57(d,J＝12.4Hz,1H)；4.23(d,J＝16.9Hz,1H)；3.85-3.95(m,1H)；2.86-2.87(m,3H)；2.66(d,J＝11.9Hz,1H)；2.53(d,J＝15.1Hz,1H).
由合适的起始材料使用类似方法制备以下中间体14：
中间体14.(R)-(6-((6-氯吡啶-3-基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H- 吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.46分钟，m+H＝555.8；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.68(1H,dd,J＝2.6,0.7Hz),8.00(1H,d,J＝3.0Hz),7.89(1H,dd,J＝8.3,2.6Hz),7.69(1H,d,J＝3.0Hz),7.46-7.40(2H,m),7.37(1H,dd,J＝8.3,0.7Hz),7.29(1H,s),7.20-7.14(2H,m),6.55(1H,d,J＝2.2Hz),5.50(1H,dd,J＝12.5,2.0Hz),4.17(1H,d,J＝16.7Hz),3.97-3.91(1H,m),2.92-2.83(3H,m),2.69-2.63(1H,m),
2.60-2.54(1H,m).
中间体15.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡 唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-(R/S)-甲醇
将无水四氢呋喃(5mL)中的2-甲基-[1,3,4]-噁二唑(140mg,1.67mmol)冷却至-78℃并逐滴加入丁基锂(2.5M的己烷溶液，600μL，1.5mmol)。将所得反应混合物在-78℃下搅拌10分钟。一次性加入二乙醚合三溴化镁(400mg,1.55mmol)并在1.5小时内将混合物升温至-45℃，维持该温度20分钟。将反应再次冷却至-78℃并逐滴加入(R)-1-(4-氟苯基)-6-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-甲醛(100mg,0.4mmol)的无水四氢呋喃(5mL)溶液并搅拌反应混合物，同时使反应混合物缓慢升温至-5℃。使用饱和氯化铵溶液(6mL)和足量的水处理反应混合物以溶解沉淀的盐。使用二氯甲烷(3x 10mL)对混合物进行萃取并用硫酸钠干燥合并的有机相。通过过滤除去固体，减压浓缩滤液，并在硅胶上通过柱色谱纯化残留物(梯度：环己烷中50-100％乙酸乙酯)以得到灰白色泡沫状的(约2:1)非对映异构体混合物(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-(R/S)-甲醇(50mg)。LCMS(方法A，ESI)：RT 3.38分钟，m+H＝590.4；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.33(s,0.5H)；7.96(d,J＝8.2Hz,2H)；7.85-7.87(m,3H)；7.42-7.43(m,1H)；7.30(s,1H)；7.20-7.21(m,2H)；7.12-7.13(m,2.5H)；6.43(s,0.4H)；6.18(d,J＝2.3Hz,1H)；5.43(d,J＝4.4Hz,1H)；4.99(s,0.4H)；4.30-4.32(m,1H)；3.68-3.75(m,1H)；3.48(d,J＝16.7Hz,1H)；3.29(d,J＝16.2Hz,0.4H)；3.02-3.05(m,1H)；2.57(d,J＝12.0Hz,3H)；2.43-2.48(m,2H)；2.35-2.37(m,2H)；2.20(s,2H).
中间体16.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡 唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噁唑-2-基)-(R/S)-甲醇
向噁唑(99μL,0.5mmol)的无水四氢呋喃(2.5mL)溶液中加入硼烷-四氢呋喃复合物(1.0M，在四氢呋喃中，1.65mmol，1.65mL)并将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物冷却至-78℃并逐滴加入丁基锂(1.6M的己烷溶液，1.20mL，1.95mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌40分钟。逐滴加入(R)-1-(4-氟苯基)-6-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-甲醛(250mg,0.5mmol)的无水四氢呋喃(3mL)溶液并将反应混合物在-78℃下搅拌2小时。将反应混合物升温至室温并搅拌2小时。将反应混合物倒入乙醇/乙酸混合物(95:5,v/v；50mL)中并在室温下搅拌18小时。蒸发溶剂并将残留物溶解于乙酸乙酯(30mL)中。使用水(20mL)、饱和碳酸氢钠(2x 20mL)和盐水(20mL)清洗有机相。用硫酸钠干燥有机相，通过过滤除去固体并减压浓缩滤液。在硅胶上通过柱色谱纯化残留物(梯度：二氯甲烷中0-4％甲醇)以得到白色泡沫状的非对映异构体混合物(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噁唑-2-基)-(R/S)-甲醇(136mg)。LCMS(方法A，ESI)：RT 3.68分钟，m+H＝575.0。
由合适的起始材料使用类似方法制备以下中间体17-20：
中间体17.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-(间甲苯磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并 [3,4-g]异喹啉-4a-基)(噁唑-2-基)-(R/S)-甲醇
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.26分钟，m+H＝521.1。
中间体18.(R)-(6-((3,5-二氟苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡 唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-甲氧基吡啶-2-基)-(R/S)-甲醇
LCMS(方法F，ES-API)：RT 1.70，1.76分钟，m+H＝583.2。
中间体19.(R)-(4-乙基吡啶-2-基)(1-(4-氟苯基)-6-((3,4,5-三氟苯基)磺酰 基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)-(R/S)-甲醇
LCMS(方法F，ES-API)：RT 1.97/2.10分钟(非对映异构体的混合物)，m+H＝599.2。
中间体20.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((3,4,5-三氟苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H- 吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-甲氧基吡啶-2-基)-(R/S)-甲醇
LCMS(方法F，ES-API)：RT 1.90分钟，m+H＝601.2。
中间体21.(R)-1-(4-氟苯基)-4a-(噻唑-2-羰基)-4a,5,7,8-四氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹 啉-6(4H)-羧酸叔丁酯
在-78℃下将含2-溴噻唑(0.643mL,7.14mmol)的无水醚(7mL)加入含正丁基锂(2.5M，在己烷中)(2.92mL,7.31mmol)的无水醚(5mL)中。将反应混合物在-78℃下搅拌45分钟。逐滴加入(R)-6-叔丁基4a-甲基1-(4-氟苯基)-4a,5,7,8-四氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a,6(4H)-二羧酸酯(1.0g,2.339mmol)的无水醚(15mL)溶液并将反应混合物在-78℃下搅拌0.5小时。加入水(60mL)并将反应混合物在室温下搅拌10分钟。使用二氯甲烷(3x 75mL)萃取水层。合并的有机提取物使用盐水(100mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩以得到暗橙色油状物。在硅胶上通过柱色谱纯化粗产物(梯度：异己烷中0-40％乙酸乙酯)以得到灰白色固体状的(R)-1-(4-氟苯基)-4a-(噻唑-2-羰基)-4a,5,7,8-四氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-6(4H)-羧酸叔丁酯。LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.64分钟，m+H＝480.9；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.06(1H,d,J＝3.0Hz),7.64(1H,s),7.48-7.43(2H,m),7.31(1H,s),7.20-7.14(2H,m),6.55(1H,s),5.60(1H,br s),4.49(1H,d,J＝15.0Hz),4.21(1H,br s),3.28-3.25(1H,m),2.86-2.81(3H,m),2.49(1H,d,J＝14.5Hz),1.55(9H,s).
由合适的起始材料起始使用类似方法制备以下中间体22-30：
中间体22.(R)-1-(4-氟苯基)-4a-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-羰基)-4a,5,7,8-四氢 -1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-6(4H)-羧酸叔丁酯
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.51分钟，m+H＝479.3。
中间体23.(R)-1-(4-氟苯基)-4a-(吡嗪-2-羰基)-4a,5,7,8-四氢-1H-吡唑并[3,4-g] 异喹啉-6(4H)-羧酸叔丁酯
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.48分钟，m+H＝476.3。
中间体24.(R)-1-(4-氟苯基)-4a-(5-甲氧基甲代吡啶基)-4a,5,7,8-四氢-1H-吡唑并 [3,4-g]异喹啉-6(4H)-羧酸叔丁酯
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.67分钟，m+H＝505.2。
中间体25.(R)-1-(4-氟苯基)-4a-(4-甲基甲代吡啶基)-4a,5,7,8-四氢-1H-吡唑并 [3,4-g]异喹啉-6(4H)-羧酸叔丁酯
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.82分钟，m+H＝489.3。
中间体26.(R)-4a-(4-乙基甲代吡啶基)-1-(4-氟苯基)-4a,5,7,8-四氢-1H-吡唑并 [3,4-g]异喹啉-6(4H)-羧酸叔丁酯
LCMS(方法F，ES-API)：RT 3.05分钟，m+H＝503.3。
中间体27.(R)-1-苯基-4a-甲代吡啶基-4a,5,7,8-四氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉 -6(4H)-羧酸叔丁酯
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.65分钟，m+H＝457。
中间体28.(R)-1-(4-氟苯基)-4a-(2-(吡咯烷-1-基)异烟酰)-4a,5,7,8-四氢-1H-吡唑 并[3,4-g]异喹啉-6(4H)-羧酸叔丁酯
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.06分钟，m+H＝544.0。
中间体29.(R)-1-(4-氯苯基)-4a-(4-(三氟甲基)甲代吡啶基)-4a,5,7,8-四氢-1H-吡 唑并[3,4-g]异喹啉-6(4H)-羧酸叔丁酯
LCMS(方法F，ES-API)：RT 3.02分钟，m+H＝559.2。
中间体30.(R)-4a-甲代吡啶基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4a,5,7,8-四氢-1H-吡唑并 [3,4-g]异喹啉-6(4H)-羧酸叔丁酯
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.90分钟，m+H＝525。
中间体31.(R)-(1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑 -2-基)甲酮2,2,2-三氟乙酸盐
将(R)-1-(4-氟苯基)-4a-(噻唑-2-羰基)-4a,5,7,8-四氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-6(4H)-羧酸叔丁酯(1.0g,1.561mmol)的20％三氟乙酸/二氯甲烷(100mL)溶液在室温下搅拌30分钟。真空除去溶剂，随后将粗产物与甲苯共沸两次以得到橙色固体状的(R)-(1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮三氟乙酸盐(0.584g)。LCMS(方法F，ES-API)：RT 1.30分钟，m+H＝381.0；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.02(1H,d,J＝2.7Hz),7.78(1H,d,J＝2.7Hz),7.48(1H,s),7.46-7.41(2H,m),7.24-7.16(2H,m),6.57(1H,s),4.45(1H,d,J＝12.5Hz),3.86(1H,d,J＝16.2Hz),3.74-3.65(2H,m),3.34(1H,d,J＝13.2Hz),3.12(1H,brt,J＝10.6Hz),2.89(1H,d,J＝16.2Hz),2.82(1H,d,J＝13.1Hz),2.62(1H,d,J＝15.4Hz).
中间体32.(R)-1-(4-氟苯基)-4a-(2-(三甲基甲硅烷基)噻唑-4-羰基)-4a,5,7,8-四氢 -1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-6(4H)-羧酸叔丁酯
在-78℃下将4-溴-2-(三甲基甲硅烷基)噻唑(304μl,1.784mmol)的无水醚(2mL)溶液加入丁基锂(2.5M，己烷中)(731μl,1.828mmol)的无水醚(1mL)溶液中。将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟。逐滴加入(R)-6-叔丁基4a-甲基1-(4-氟苯基)-4a,5,7,8-四氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a,6(4H)-二羧酸酯(250mg,0.585mmol)的无水醚(5mL)溶液并将反应混合物在-78℃下搅拌0.5小时，随后在2小时内缓慢升温至-50℃。加入水(10mL)并将反应混合物在室温下搅拌10分钟。使用乙酸乙酯(3x 15mL)萃取水层。合并的有机提取物使用盐水(20mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩以得到暗橙色油状物。在硅胶上通过柱色谱纯化粗产物(梯度：异己烷中0-40％乙酸乙酯)以得到淡黄色泡沫固体状的(R)-1-(4-氟苯基)-4a-(2-(三甲基甲硅烷基)噻唑-4-羰基)-4a,5,7,8-四氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-6(4H)-羧酸叔丁酯(76mg)。LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.65分钟，m+H＝553.3。
中间体33.(R)-1-(4-氟苯基)-6-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡 唑并[3,4-g]异喹啉-4a-羧酸甲酯
将(R)-6-叔丁基4a-甲基1-(4-氟苯基)-4a,5,7,8-四氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a,6(4H)-二羧酸酯(2.0g,4.68mmol)的20％三氟乙酸/二氯甲烷(50mL)溶液在室温下搅拌1小时。真空除去溶剂，与甲苯(约20mL)共沸三次，以得到暗橙色油状物质。将油状物质溶解在二氯甲烷(50mL)中并加入3-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯(0.900ml,5.61mmol)，随后加入二异丙基乙胺(4.09ml,23.39mmol)。将反应混合物在室温下搅拌20分钟，随后真空除去溶剂以得到暗橙色油状物质。在硅胶上通过色谱纯化粗产物(梯度：异己烷中0-45％乙酸乙酯)以得到淡黄色固体状的(R)-1-(4-氟苯基)-6-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-羧酸甲酯(931mg)。LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.62分钟，m+H＝536.2。
由合适的起始材料使用类似方法制备以下中间体34-54：
中间体34.(R)-1-(4-氟苯基)-6-(间甲苯磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并 [3,4-g]异喹啉-4a-羧酸甲酯
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.52分钟，m+H＝482.2。
中间体35.(R)-1-(4-氟苯基)-6-((3-甲氧基苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡 唑并[3,4-g]异喹啉-4a-羧酸甲酯
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.44分钟，m+H＝498。
中间体36.(R)-6-((3-氟-4-甲基苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H- 吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-羧酸甲酯
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.57分钟，m+H＝500。
中间体37.(R)-1-(4-氟苯基)-6-(苯磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异 喹啉-4a-羧酸甲酯
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.40分钟，m+H＝468.2。
中间体38.(R)-6-((3-氯苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并 [3,4-g]异喹啉-4a-羧酸甲酯
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.58分钟，m+H＝502.2。
中间体39.(R)-1-(4-氟苯基)-6-甲苯磺酰基-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g] 异喹啉-4a-羧酸甲酯
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.51分钟，m+H＝482。
中间体40.(R)-6-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六 氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-羧酸甲酯
使用HCl(4M二噁烷溶液)代替三氟乙酸/二氯甲烷。LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.66分钟，m+H＝554。
中间体41.(R)-1-(4-氟苯基)-6-((3,4,5-三氟苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H- 吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-羧酸甲酯
使用HCl(4M二噁烷溶液)代替三氟乙酸/二氯甲烷。LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.59分钟，m+H＝522.1。
中间体42.(R)-6-((3-氟-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六 氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-羧酸甲酯
使用HCl(4M二噁烷溶液)代替三氟乙酸/二氯甲烷。LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.88分钟，m+H＝554.2。
中间体43.(R)-6-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢 -1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-羧酸甲酯
使用HCl(4M二噁烷溶液)代替三氟乙酸/二氯甲烷。LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.38分钟，m+H＝486.2。
中间体44.(R)-6-((3,4-二氯苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡 唑并[3,4-g]异喹啉-4a-羧酸甲酯
使用HCl(4M二噁烷溶液)代替三氟乙酸/二氯甲烷。LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.71分钟，m+H＝536。
中间体45.(R)-1-(吡啶-3-基)-6-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢 -1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-羧酸甲酯
使用HCl(4M二噁烷溶液)代替三氟乙酸/二氯甲烷。LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.24分钟，m+H＝519。
中间体46.(R)-6-((3,4-二氯苯基)磺酰基)-1-苯基-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并 [3,4-g]异喹啉-4a-羧酸甲酯
使用HCl(4M二噁烷溶液)代替三氟乙酸/二氯甲烷。LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.68分钟，m+H＝519。
中间体47.(R)-6-((3,4-二氟苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡 唑并[3,4-g]异喹啉-4a-羧酸甲酯
使用HCl(4M二噁烷溶液)代替三氟乙酸/二氯甲烷。LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.48分钟，m+H＝504。
中间体48.(R)-6-((3,4-二氯苯基)磺酰基)-1-(3,4-二氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢 -1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-羧酸甲酯
使用HCl(4M二噁烷溶液)代替三氟乙酸/二氯甲烷。LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.78分钟，m+H＝555。
中间体49.(R)-6-((4-氯-3-氟苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡 唑并[3,4-g]异喹啉-4a-羧酸甲酯
使用HCl(4M二噁烷溶液)代替三氟乙酸/二氯甲烷。LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.59分钟，m+H＝520.0。
中间体50.(R)-1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢 -1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-羧酸甲酯
使用HCl(4M二噁烷溶液)代替三氟乙酸/二氯甲烷。LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.00分钟，m+H＝472.0。
中间体51.(R)-1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢 -1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-羧酸甲酯
使用HCl(4M二噁烷溶液)代替三氟乙酸/二氯甲烷。LCMS(方法F，ES-API)：RT 1.99分钟，m+H＝472。
中间体52.(R)-6-((1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8- 六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-羧酸甲酯
使用HCl(4M二噁烷溶液)代替三氟乙酸/二氯甲烷。LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.23分钟，m+H＝486.2。
中间体53.(R)-1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢 -1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-羧酸甲酯
使用HCl(4M二噁烷溶液)代替三氟乙酸/二氯甲烷。LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.15分钟，m+H＝472.2。
中间体54.(R)-6-((1-乙基-1H-吡唑-5-基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢 -1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-羧酸甲酯
使用HCl(4M二噁烷溶液)代替三氟乙酸/二氯甲烷。LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.26分钟，m+H＝486.1。
中间体55.(R)-1-(4-氟苯基)-4a-(噻唑-5-羰基)-4a,5,7,8-四氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹 啉-6(4H)-羧酸叔丁酯
在-78℃下将含2-(三甲基甲硅烷基)噻唑(285μl,1.784mmol)的无水醚(2mL)加入含正丁基锂(2.5M，在己烷中)(731μl,1.828mmol)的无水醚(1mL)中。将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟。逐滴加入(R)-6-叔丁基4a-甲基1-(4-氟苯基)-4a,5,7,8-四氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a,6(4H)-二羧酸酯(250mg,0.585mmol)的无水醚(6mL)溶液并将反应混合物在-78℃下搅拌0.5小时。加入水(10mL)并将反应混合物在室温下搅拌10分钟。使用乙酸乙酯(3x 15mL)萃取水层。合并的有机提取物使用盐水(20mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩以得到橙色固体。在硅胶上通过色谱纯化粗产物(梯度：异己烷中0-40％乙酸乙酯)以得到黄色固体状的(R)-1-(4-氟苯基)-4a-(2-(三甲基甲硅烷基)噻唑-5-羰基)-4a,5,7,8-四氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-6(4H)-羧酸叔丁酯(88mg)。LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.38分钟，m+H＝481.2。
中间体56.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-(间甲苯磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g] 异喹啉-4a-基)甲醇
在0℃下将超级氢化物(1M四氢呋喃溶液，43.2ml，43.2mmol)缓慢加入(R)-1-(4-氟苯基)-6-(间甲苯磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-羧酸甲酯(5.2g,10.80mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液中并搅拌2小时。使用氯化铵溶液(水溶液，100mL)淬灭反应并加入乙酸乙酯(100mL)。分离各相并使用盐水(100mL)清洗有机相，干燥(硫酸钠)并除去溶剂以得到黄色油状物质。在硅胶上通过色谱纯化粗产物(梯度：异己烷中0-80％乙酸乙酯)以得到白色固体状的(R)-(1-(4-氟苯基)-6-(间甲苯磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)甲醇(4.45g)。LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.36分钟，m+H＝454。
由合适的起始材料使用类似方法制备以下中间体57：
中间体57.(R)-(6-((3,5-二氟苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡 唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)甲醇
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.40分钟，m+H＝476.2。
中间体58.(R)-1-(4-氟苯基)-6-(间甲苯磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g] 异喹啉-4a-甲醛
将(R)-(1-(4-氟苯基)-6-(间甲苯磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)甲醇(3.5g,7.72mmol)溶解在二氯甲烷(80mL)中并加入戴斯-马丁氧化剂(5.24g,12.35mmol)。将反应在室温下搅拌1小时。加入饱和的碳酸氢钠溶液(水溶液，50ml)并将混合物搅拌10分钟。分离各相并除去溶剂以得到淡黄色固体。在硅胶上通过色谱纯化粗产物(梯度：异己烷中0-80％乙酸乙酯)以得到非常淡黄色固体状的(R)-1-(4-氟苯基)-6-(间甲苯磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-甲醛(2.9g)。LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.46分钟，m+H＝452。
由合适的起始材料使用类似方法制备以下中间体59-61：
中间体59.(R)-6-((3,5-二氟苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡 唑并[3,4-g]异喹啉-4a-甲醛
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.54分钟，m+H＝474.2。
中间体60.(R)-1-(4-氟苯基)-6-((3,4,5-三氟苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H- 吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-甲醛
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.85分钟，m+H+CH3OH(样品在CH3OH中制备，生成甲醇半缩醛)＝524.2。
中间体61.(R)-1-(4-氟苯基)-4a-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-4a,5,7,8-四氢-1H-吡唑 并[3,4-g]异喹啉-6(4H)-羧酸叔丁酯
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.24分钟，m+H＝478.2。
中间体62.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-(间甲苯磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g] 异喹啉-4a-基)(嘧啶-2-基)-(R/S)-甲醇
在-78℃下向搅拌的2-(三丁基甲锡烷基)嘧啶(428μl,1.351mmol)的无水四氢呋喃(5mL)溶液中加入丁基锂(2.5M，己烷中)(554μl,1.384mmol)。在-78℃下将该反应混合物搅拌1.5小时。逐滴加入(R)-1-(4-氟苯基)-6-(间甲苯磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-甲醛(200mg,0.443mmol)的无水四氢呋喃(5mL)溶液并将反应混合物在-78℃下搅拌1.5小时。加入水(25mL)并使用乙酸乙酯(2x 30mL)萃取水层。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将残余物在乙腈(25mL)和己烷(15mL)之间进行分配。弃去己烷层。真空浓缩乙腈层以获得淡橙色油状物质。在硅胶上通过色谱纯化粗产物(梯度：异己烷中0-100％乙酸乙酯)以得到无色油状的(R)-(1-(4-氟苯基)-6-(间甲苯磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(嘧啶-2-基)甲醇(75mg)。LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.27分钟，m+H＝532.2。
中间体63.2-(苄硫基)-6-(三氟甲基)吡啶
在0℃下向氢化钠(0.170g,4.24mmol)的四氢呋喃(10mL)悬浮液中逐滴加入苯甲硫醇(0.338ml,2.88mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌15分钟，随后逐滴加入2-氟-6-(三氟甲基)吡啶(0.365ml,3.03mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。小心加入甲醇(1mL)并将反应混合物在0℃下再搅拌10分钟，随后加入水(5mL)和二氯甲烷(10mL)。使用相分离筒回收有机层，随后真空浓缩以得到无色油状的2-(苄硫基)-6-(三氟甲基)吡啶(538mg)。LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.80分钟，m+H＝270.1。
中间体64.6-(三氟甲基)吡啶-2-磺酰氯
向2-(苄硫基)-6-(三氟甲基)吡啶(580mg,2.154mmol)的乙酸(8mL)和水(4mL)悬浮液中加入N-氯代琥珀酰胺(1438mg,10.77mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。添加水(10mL)，并使用二氯甲烷(2x 10mL)萃取混合物。有机提取物使用饱和的碳酸氢钠水溶液(10mL)和饱和的盐水(10mL)清洗，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩以得到无色油状的6-(三氟甲基)吡啶-2-磺酰氯(436mg)。LCMS(使用吗啉淬灭；方法F，ES-API)：RT 1.84分钟，(m+H+吗啉-Cl)＝297.1。
由合适的起始材料使用类似方法制备以下中间体65-66：
中间体65.2-(三氟甲基)吡啶-4-磺酰氯
LCMS(使用吗啉淬灭；方法F，ES-API)：RT 2.03分钟，(m+H+吗啉-Cl)＝297.1。
中间体66.4-(三氟甲基)吡啶-2-磺酰氯
LCMS(使用吗啉淬灭；方法F，ES-API)：RT 1.85分钟，(m+H+吗啉-Cl)＝297.1。
中间体67.3-氟-4-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯
将3-氟-4-(三氟甲基)苯胺(5g,27.9mmol)溶解在乙腈(10mL)中。将溶液冷却至0℃，并使用四氟硼酸(48％水溶液，6.49ml，41.9mmol)和亚硝酸叔丁酯(4.98ml,41.9mmol)处理。将反应混合物在0℃维持1小时。同时，使用二氧化硫气体饱和0℃下氯化亚铜(I)(4.15g,41.9mmol)的乙腈(40mL)悬浮液，具体方法为鼓泡使气体通过悬浮液并剧烈搅拌30分钟。当1小时后重氮化反应完成时，将该溶液逐滴加入氯化亚铜(I)的悬浮液中，引起气体的剧烈逸出。随后使反应混合物升温至室温并搅拌1小时，之后将其倒在100mL的冰水混合物上。加入二乙醚(150mL)，引起沉淀形成，通过过滤除去沉淀。滤液使用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩以得到橙色油状的3-氟-4-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯(6.62g)。LCMS(使用吗啉淬灭；方法F，ES-API)：RT 2.25分钟，(m+H+吗啉-Cl)＝314.1。
中间体68.(R,Z)-2-叔丁基8a-甲基7-(羟基亚甲基)-6-氧代-3,4,6,7,8,8a-六氢异喹啉 -2,8a(1H)-二羧酸酯
在-78℃下将六甲基二硅基胺基锂(12.93ml,12.93mmol)加入二乙醚(20mL)中。加入含(R)-2-叔丁基8a-甲基6-氧代-3,4,6,7,8,8a-六氢异喹啉-2,8a(1H)-二羧酸酯(WO2005087769)(1.0g,3.23mmol)的醚(5mL)，随后在20分钟后加入2,2,2-三氟乙基甲酸酯(2.51ml,25.9mmol)。将反应在-78℃下搅拌2小时，随后使之缓慢升温至室温。加入1M盐酸(8mL)，随后加入水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)。分离有机相，使用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并除去溶剂以得到黄色油状的(R,Z)-2-叔丁基8a-甲基7-(羟基亚甲基)-6-氧代-3,4,6,7,8,8a-六氢异喹啉-2,8a(1H)-二羧酸酯。LCMS(方法F，ES-API)：RT 1.99分钟，m-H＝336。
中间体69.(R)-6-叔丁基4a-甲基1-苯基-4a,5,7,8-四氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉 -4a，6(4H)-二羧酸酯
将(R,Z)-2-叔丁基8a-甲基7-(羟基亚甲基)-6-氧代-3,4,6,7,8,8a-六氢异喹啉-2,8a(1H)-二羧酸酯(1.09g,3.23mmol)悬浮在乙酸(20mL)中，并加入三水合乙酸钠(0.265g,3.23mmol)和苯基肼(0.318ml,3.23mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，随后加入水(20mL)和二氯甲烷(20mL)并通过相分离器分离各相。去除溶剂以得到橙色油状物质。在硅胶上通过色谱纯化粗产物(梯度：异己烷中0-50％乙酸乙酯)以得到淡黄色固体状的(R)-6-叔丁基4a-甲基1-苯基-4a,5,7,8-四氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a,6(4H)-二羧酸酯(694mg)。LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.48分钟，m+H＝410。
由合适的起始材料使用类似方法制备以下中间体70-73：
中间体70.(R)-6-叔丁基4a-甲基1-(吡啶-3-基)-4a,5,7,8-四氢-1H-吡唑并[3,4-g] 异喹啉-4a,6(4H)-二羧酸酯
LCMS(方法F，ES-API)：RT2.03分钟，m+H＝411。
中间体71.(R)-6-叔丁基4a-甲基1-(3,4-二氟苯基)-4a,5,7,8-四氢-1H-吡唑并 [3,4-g]异喹啉-4a,6(4H)-二羧酸酯
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.58分钟，m+H＝446。
中间体72.(R)-6-叔丁基4a-甲基1-(4-氯苯基)-4a,5,7,8-四氢-1H-吡唑并[3,4-g] 异喹啉-4a,6(4H)-二羧酸酯
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.65分钟，m+H＝444.2。
中间体73.(R)-6-叔丁基4a-甲基1-(4-(三氟甲基)苯基)-4a,5,7,8-四氢-1H-吡唑 并[3,4-g]异喹啉-4a,6(4H)-二羧酸酯
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.76分钟，m+H＝478。
中间体74.4-(苄硫基)-2-(三氟甲基)吡啶
将4-氯-2-(三氟甲基)吡啶(141μl,1.102mmol)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(199μl,1.322mmol)和苯甲硫醇(129μl,1.102mmol)溶解在无水二甲基甲酰胺(2mL)中。将反应混合物在微波炉中100℃下加热30分钟，随后在醚(25mL)和水(25mL)之间分配。水层用醚(2x 25mL)萃取且合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩以生成淡黄色油状物质。在硅胶上通过色谱纯化粗产物(梯度：异己烷中0-30％乙酸乙酯)以得到无色油状的4-(苄硫基)-2-(三氟甲基)吡啶(224mg)。LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.79分钟，m+H＝270.1。
中间体75.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((3,4,5-三氟苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑 并[3,4-g]异喹啉-4a-基)甲醇
在-78℃和氮气气氛下，在10分钟内向(R)-1-(4-氟苯基)-6-((3,4,5-三氟苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-羧酸甲酯(1.0g,1.918mmol)的无水二氯甲烷(30mL)溶液中逐滴加入二异丁基氢化铝(DIBAL-H)(1M，在庚烷中)(7.67ml,7.67mmol)。在-78℃下将该反应混合物搅拌1小时。随后加入水(10mL)并将反应混合物在-78℃下搅拌5分钟，随后在15分钟内升温至室温。将溶液在乙酸乙酯(150mL)和罗谢尔盐(150mL)之间进行分配。有机层使用罗谢尔盐(150mL)、盐水(100mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩以得到灰白色固体。在硅胶上通过色谱纯化粗产物(梯度：异己烷中0-90％乙酸乙酯)以得到白色固体状的(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((3,4,5-三氟苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)甲醇(680mg)。LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.58分钟，m+H＝494.2。
中间体76.2-(苄硫基)-4-(三氟甲基)吡啶
向苯甲硫醇(356μl,3.03mmol)和2-氟-4-(三氟甲基)吡啶(369μl,3.03mmol)的二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入碳酸钾(628mg,4.54mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌2小时，随后冷却至室温，加入水(10mL)并使用乙酸乙酯(3x 15mL)萃取混合物。合并的有机层使用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩以得到暗黄色油状物。在硅胶上通过色谱纯化粗产物(梯度：异己烷中0-20％乙酸乙酯)以得到无色油状的2-(苄硫基)-4-(三氟甲基)吡啶(510mg)。LCMS(方法F，ES-API)：RT 3.04分钟，m+H＝270.1。
中间体77.4-溴-2-(吡咯烷-1-基)吡啶
将2,4-二溴吡啶(1.0g,4.22mmol)溶解在乙醇(40mL)中并加入吡咯烷(1.733ml,21.11mmol)。在70℃下将该反应混合物搅拌20小时。将反应混合物冷却至室温并真空除去溶剂以获得淡黄色固体。在硅胶上通过色谱纯化粗产物(梯度：异己烷中0-80％乙酸乙酯)以获得白色固体状的2-溴-4-(吡咯烷-1-基)吡啶(460mg)和白色固体状的4-溴-2-(吡咯烷-1-基)吡啶(260mg)。LCMS(方法F，ES-API)：RT 0.79分钟，m+H＝227.1/229.1。
中间体78.(R)-(1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a- 基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮
(R)-1-(4-氟苯基)-4a-(4-(三氟甲基)甲代吡啶基)-4a,5,7,8-四氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-6(4H)-羧酸叔丁酯(2g,2.65mmol)溶解在HCl的二噁烷溶液中(4M)(13.27ml,53.1mmol)并将反应混合物在室温下搅拌45分钟。真空去除溶剂以得到橙色胶状物质。使用10％甲醇(含1％的氨)/二氯甲烷的混合物处理该物质直至胶状物质完全溶解，随后真空去除溶剂以得到橙色固体。在硅胶上通过色谱纯化粗产物(梯度：二氯甲烷中0-10％甲醇(含1％的氨))以得到淡橙色固体状的(R)-(1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮(810mg)。LCMS(方法F，ES-API)：RT 1.41分钟，m+H＝443.2。
中间体79.1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-磺酸，铵盐
在5分钟内使用吸管向搅拌的纯1-甲基吡啶-2(1H)-酮(8.09ml,82mmol)中小心地逐滴加入氯磺酸(2ml,30.1mmol)并将得到的粘性溶液在50℃下搅拌40小时。随后将冷却的固化的反应混合物小心地加入水(100ml)中，得到澄清的棕色溶液。将该溶液真空浓缩至40ml，随后使用浓缩的铵溶液碱化，并使用二氯甲烷(6x100ml)洗涤。随后蒸发水相以获得棕色浆状物，将其置于甲醇中研磨并过滤。蒸发滤液以获得棕色固体状的1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-磺酸，铵盐(3g)。LCMS(方法F，ES-API)：RT 0.46分钟,m-H＝188.0。
中间体80.(R)-6-((3,5-二氟-4-甲氧基苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢 -1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-羧酸甲酯
向(R)-1-(4-氟苯基)-6-((3,4,5-三氟苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-羧酸甲酯(150mg,0.288mmol)的二甲亚砜(4mL)溶液中逐滴加入甲醇钠(25％，在甲醇中)(65.8μl,0.288mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，随后使其在室温下过夜。在硅胶上通过柱色谱纯化粗产物(梯度：异己烷中0-50％乙酸乙酯)以得到淡黄色固体状的(R)-6-((3,5-二氟-4-甲氧基苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-羧酸甲酯(150mg)。LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.51分钟，m+H＝534.2。
中间体81.(R)-1-(4-氟苯基)-4a-(R/S)-(羟基(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-4a,5,7,8-四 氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-6(4H)-羧酸叔丁酯
在-78℃下向正丁基锂(2.5M，在己烷中)(312μl,0.780mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液中加入含4-碘-1-甲基-1H-吡唑(157mg,0.755mmol)的四氢呋喃(1mL)。将混合物在该温度下搅拌1小时，随后向反应混合物中逐滴加入(R)-1-(4-氟苯基)-4a-甲酰基-4a,5,7,8-四氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-6(4H)-羧酸叔丁酯(100mg,0.252mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液。将混合物在该温度下搅拌30分钟。加入水(6mL)和二氯甲烷(8mL)并使用相分离筒分离各相。真空去除溶剂以得到橙色油状物质。
通过反向加入正丁基锂进行第二反应。在-78℃下向4-碘-1-甲基-1H-吡唑(157mg,0.755mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液中加入正丁基锂(2.5M，在己烷中)(312μl,0.780mmol)。将混合物在该温度下搅拌1小时，随后向反应混合物中逐滴加入(R)-1-(4-氟苯基)-4a-甲酰基-4a,5,7,8-四氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-6(4H)-羧酸叔丁酯(100mg,0.252mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液。将混合物在该温度下搅拌30分钟。加入水(6mL)和二氯甲烷(8mL)并使用相分离筒分离各相。真空去除溶剂以得到橙色油状物质，根据LC/MS分析其与先前反应产物的组成类似。
合并两种反应产物并在硅胶上通过柱色谱纯化(梯度：异己烷中0-100％乙酸乙酯)以得到淡橙色胶状的(R)-1-(4-氟苯基)-4a-(羟基(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-4a,5,7,8-四氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-6(4H)-羧酸叔丁酯(41mg)。LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.21分钟，m+H＝480.2。
中间体82.((R)-1-(4-氟苯基)-4a-(4-(三氟甲基)甲代吡啶基)-4a,5,7,8-四氢-1H-吡唑 并[3,4-g]异喹啉-6(4H)-羧酸叔丁酯))
在0℃下，在15分钟内向异丙基氯化镁(2M,9.47ml,18.95mmol)的无水醚(30mL)溶液中加入2-溴-4-(三氟甲基)吡啶(2.344ml,18.95mmol)的无水醚(15mL)溶液，期间溶液颜色变深成为棕色。在0℃下再搅拌45分钟后，在0℃下在20分钟内逐滴添加(R)-6-叔丁基4a-甲基1-(4-氟苯基)-4a,5,7,8-四氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a,6(4H)-二羧酸酯(2.7g,6.32mmol)的无水醚:四氢呋喃(4:1，总体积30mL)溶液。将所得深色溶液在0℃下搅拌20分钟，随后在室温下再搅拌2小时。反应混合物使用冰/水(20mL)稀释，使用1M HCl(40mL)酸化并使用乙酸乙酯(100mL)萃取。对有机相依此使用水(50mL)、饱和碳酸氢钠溶液(50mL)和盐水(30mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并真空蒸发以获得棕色胶状物质。将该物质溶剂在乙腈(50mL)中，加入1M HCl(10mL)，并将溶液在室温下搅拌2小时。加入乙酸乙酯(150mL)并对有机相依此使用盐水(30mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和额外的盐水(30mL)洗涤。随后对有机相进行干燥(硫酸镁)，过滤并真空蒸发。
在硅胶上通过柱色谱对残留的棕色胶状物质纯化两次(梯度：二氯甲烷中0-10％乙酸乙酯，和异己烷中0-30％乙酸乙酯)以得到淡棕色泡沫状的(R)-1-(4-氟苯基)-4a-(4-(三氟甲基)甲代吡啶基)-4a,5,7,8-四氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-6(4H)-羧酸叔丁酯(2.65g)。LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.91分钟，m+H＝543。
中间体83.((R)-1-(4-氟苯基)-4a-(噻唑-4-羰基)-4a,5,7,8-四氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹 啉-6(4H)-羧酸叔丁酯)
使用4-溴-2-(三甲基甲硅烷基)噻唑(0.829g,3.51mmol)的无水醚(2.5mL)溶液逐滴处理0℃下的异丙基氯化镁(2M，在四氢呋喃中，1.755ml，3.51mmol))的无水醚(4.5mL)悬浮液并将得到的悬浮液在0℃下搅拌1小时。随后使用(R)-6-叔丁基4a-甲基1-(4-氟苯基)-4a,5,7,8-四氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a,6(4H)-二羧酸酯(0.5g,1.17mmol)的无水醚:四氢呋喃(4:1，总体积5mL)溶液逐滴处理悬浮液并将得到的悬浮液在0℃下搅拌15分钟。随后使反应混合物升温至室温，并将溶液再搅拌3小时。将反应混合物冷却至0℃，并逐滴加入冰水(50mL)。使用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取水层，并对合并的有机提取物使用盐水(50mL)清洗并用硫酸镁干燥。去除溶剂以得到橙色油状物质。将该油状物质溶剂在乙腈(12mL)中并使用1M HCl水溶液(1171μl,1.171mmol)逐滴处理并将所得溶液在室温下搅拌1.5小时。对反应使用乙酸乙酯(150mL)稀释并依此使用盐水(50mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和额外的盐水(50mL)洗涤。有机层在硫酸镁上干燥并除去溶剂。在硅胶上通过柱色谱纯化粗产物(梯度：异己烷中5-95％乙酸乙酯)以得到淡黄色胶状的(R)-1-(4-氟苯基)-4a-(噻唑-4-羰基)-4a,5,7,8-四氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-6(4H)-羧酸叔丁酯(238mg)。LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.55分钟，m+H＝481.2。
中间体84.4-(苄硫基)-1H-1,2,3-三唑
在0℃下向1H-1,2,3-三唑-5-硫醇钠(12.2g,99mmol)的乙醇(100mL)溶液中逐滴加入苄基溴(11.79ml,99mmol)。使反应混合物升温至室温并搅拌20分钟。对反应混合物使用乙酸乙酯(100mL)稀释并使用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤并干燥(硫酸钠)。除去溶剂以获得白色固体状的4-(苄硫基)-1H-1,2,3-三唑(16.9g)。LCMS(方法F，ES-API)：RT 1.66分钟，m+H＝191.9；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.72(1H,v br s),7.47(1H,s),7.30-7.21(5H,m),4.12(2H,s).
中间体85.甲基化的三唑
在0℃下向含4-(苄硫基)-1H-1,2,3-三唑(3.7g,19.35mmol)和碳酸钾(5.88g,42.6mmol)混合物的N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中加入碘代甲烷(2.409ml,38.7mmol)。随后将反应升温至室温并搅拌1小时。加入水(40mL)和乙酸乙酯(40mL)并分离各相。使用水(2x 40mL)、盐水(40mL)清洗有机相，干燥(硫酸钠)并除去溶剂以获得黄色油状物质。在硅胶上通过柱色谱纯化粗产物(梯度：异己烷中0-100％乙酸乙酯)以得到三种组分：
无色油状的组分1(1.61g)。LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.05分钟，m+H＝206；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.68(1H,s),7.35-7.19(5H,m),4.18(2H,s),4.11(3H,s).
浅黄色油状的组分2(816mg)。LCMS(方法F，ES-API)：RT 1.79分钟，m+H＝206；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.71(1H,s),7.36-7.23(3H,m),7.22-7.14(2H,m),4.09(2H,s),3.73(3H,s).
浅黄色油状的组分3(883mg)。LCMS(方法F，ES-API)：RT 1.68分钟，m+H＝206；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.02(1H,s),7.34-7.19(5H,m),4.12(2H,s),4.00(3H,s).
由合适的起始材料使用类似方法制备以下中间体86-88：
中间体86.乙基化三唑
组分1：LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.24分钟，m+H＝220；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.69(1H,s),7.32-7.21(5H,m),4.39(2H,q,J＝7.3Hz),4.18(2H,s),1.40(3H,t,J＝7.3Hz).
组分2：LCMS(方法F，ES-API)：RT 1.96分钟，m+H＝220；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.74(1H,s),7.32-7.24(3H,m),7.21-7.16(2H,m),4.13(2H,q,J＝7.3Hz),4.12(2H,s),1.23(3H,t,J＝7.3Hz).
组分3：LCMS(方法F，ES-API)：RT 1.85分钟，m+H＝220；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.07(1H,s),7.31-7.19(5H,m),4.33(2H,q,J＝7.3Hz),4.11(2H,s),1.38(3H,t,J＝7.3Hz).
中间体87.丙基化三唑
组分1：LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.36分钟，m+H＝234.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.69(1H,s),7.28-7.27(4H,m),7.25-7.20(1H,m),4.32(2H,t,J＝7.0Hz),4.18(2H,s),1.83(2H,sext,J＝7.0Hz),0.78(3H,t,J＝7.0Hz).
组分2：LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.08分钟，m+H＝234.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.74(1H,s),7.38-7.12(5H,m),4.13(2H,s),4.06(2H,t,J＝7.0Hz),1.66(2H,sext,J＝7.0Hz),0.74(3H,t,J＝7.0Hz).
组分3：LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.01分钟，m+H＝234.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.04(1H,s),7.29-7.19(5H,m),4.26(2H,t,J＝7.0Hz),4.10(2H,s),1.77(2H,sext,J＝7.0Hz),0.78(3H,t,J＝7.0Hz).
中间体88.异丙基化三唑
组分1：LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.41分钟，m+H＝234；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.67(1H,s),7.31-7.21(5H,m),4.76(1H,sept,J＝6.7Hz),4.17(2H,s),1.44(6H,d,J＝6.7Hz).
组分2：LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.09分钟，m+H＝234；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.77(1H,s),7.32-7.12(5H,m),4.60(1H,sept,J＝6.7Hz),4.11(2H,s),1.29(6H,d,J＝6.7Hz).
组分3：LCMS(方法F，ES-API)：RT 1.99分钟，m+H＝234；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.10(1H,s),7.30-7.18(5H,m),4.76(1H,sept,J＝6.7Hz),4.10(2H,s),1.43(6H,d,J＝6.7Hz).
中间体89.磺酰氯的制备
根据以下制备方案制备来自中间体85的组分1、2和3的磺酰氯：
制备物1，中间体85组分1的磺酰氯：向中间体85组分1(1.3g,6.33mmol)的乙酸(32mL)和水(16mL)溶液中加入N-氯琥珀酰亚胺(3.38g,25.3mmol)并在室温下搅拌1小时。加入水(40mL)并使用乙酸乙酯(40mL)萃取混合物。对有机相使用饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)、盐水(40mL)清洗，干燥(硫酸镁)并除去溶剂以获得淡黄色油状的制备物1(1.35g)。LCMS(方法F，ES-API；猝灭为吗啉)：RT 1.09分钟，m+吗啉-Cl＝233.1；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.11(1H,s),4.36(3H,s).
制备物2，中间体85组分2的磺酰氯：在0℃下使氯气鼓泡通过中间体85组分2(200mg,0.974mmol)的二氯甲烷(15mL)和水(3mL)溶液，持续2分钟，随后将反应混合物在0℃下再搅拌5分钟。加入水(10mL)并使用二氯甲烷(10mL)萃取混合物。对有机相使用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩以得到无色油状的制备物2(317mg)。LCMS(方法F，ES-API；猝灭为吗啉)：RT 1.17分钟，m+吗啉-Cl＝233.1；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.27(1H,s),4.40(3H,s).
制备物3，中间体85组分3的磺酰氯：向中间体85组分3(1.0g,4.87mmol)的乙酸(26mL)和水(13mL)溶液中加入N-氯琥珀酰亚胺(2.60g,19.49mmol)并在室温下搅拌2小时。加入水(40mL)并使用乙酸乙酯(40mL)萃取混合物。对有机相使用饱和碳酸氢钠水溶液(3x 40mL)、盐水(40mL)清洗，干燥(硫酸镁)并除去溶剂以获得无色油状的制备物3(810mg)。LCMS(方法F，ES-API；猝灭为吗啉)：RT 0.86分钟，m+吗啉-Cl＝233.1；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.22(1H,s),4.25(3H,s).
由合适的起始材料使用类似方法制备以下中间体90-92：
中间体90.磺酰氯的制备
制备物1，中间体86组分1的磺酰氯：LCMS(方法F，ES-API；猝灭为吗啉)：RT 1.37分钟，m+吗啉-Cl＝247；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.11(1H,s),4.62(2H,q,J＝7.4Hz),1.66(3H,t,J＝7.4Hz).
制备物2，中间体86组分2的磺酰氯：LCMS(方法F，ES-API；猝灭为吗啉)：RT 1.37分钟，m+吗啉-Cl＝247；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.27(1H,s),4.75(2H,q,J＝7.3Hz),1.70(3H,t,J＝7.3Hz).
制备物3，中间体86组分3的磺酰氯：LCMS(方法F，ES-API；猝灭为吗啉)：RT 1.44分钟，m+吗啉-Cl＝247；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.23(1H,s),4.56(2H,q,J＝7.4Hz),1.67(3H,t,J＝7.4Hz).
中间体91.磺酰氯的制备
制备物1，中间体87组分1的磺酰氯：LCMS(方法F，ES-API；猝灭为吗啉)：RT 1.62分钟，m+吗啉-Cl＝261.2；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.11(1H,s),4.53(2H,t,J＝7.1Hz),2.08(2H,sext,J＝7.1Hz),0.98(3H,t,J＝7.1Hz).
制备物2，中间体87组分2的磺酰氯：LCMS(方法F，ES-API；猝灭为吗啉)：RT 1.58分钟，m+吗啉-Cl＝261.1；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.27(1H,s),4.68-4.64(2H,m),2.12(2H,sext,J＝7.1Hz),1.05(3H,t,J＝7.1Hz).
制备物3，中间体87组分3的磺酰氯：LCMS(方法F，ES-API；猝灭为吗啉)：RT 1.38分钟，m+吗啉-Cl＝261.2；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.21(1H,s),4.46(2H,t,J＝7.1Hz),2.04(2H,sext,J＝7.1Hz),1.02(3H,t,J＝7.1Hz).
中间体92.磺酰氯的制备
制备物1，中间体88组分1的磺酰氯：LCMS(方法F，ES-API；猝灭为吗啉)：RT 1.64分钟，m+吗啉-Cl＝261；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.62(1H,s),4.76(1H,sept.,J＝6.7Hz),1.46(6H,d,J＝6.7Hz).
制备物2，中间体88组分2的磺酰氯：LCMS(方法F，ES-API；猝灭为吗啉)：RT 1.57分钟，m+吗啉-Cl＝261；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.60(1H,s),5.25(1H,sept.,J＝6.7Hz),1.49(6H,d,J＝6.7Hz).
制备物3，中间体88组分3的磺酰氯：LCMS(方法F，ES-API；猝灭为吗啉)：RT 1.47分钟，m+吗啉-Cl＝261；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.26(1H,s),4.95(1H,sept.,J＝6.7Hz),1.68(6H,d,J＝6.7Hz).
中间体93.(R)-1-(4-氟苯基)-6-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H- 吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-羧酸甲酯
通过中间体33的方法制备，使用HCl(4M二噁烷溶液)代替三氟乙酸/二氯甲烷。LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.22分钟，m+H＝500.
中间体94.
通过中间体33的方法由中间体89的制备物1制备，使用HCl(4M二噁烷溶液)代替三氟乙酸/二氯甲烷。LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.10分钟，m+H＝473.1。
中间体95.
通过中间体33的方法由中间体91的制备物1制备，使用HCl(4M二噁烷溶液)代替三氟乙酸/二氯甲烷。LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.40分钟，m+H＝501.2。
实施例1.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡 唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮
在室温下使用1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(3.2g，7.54mmol；戴斯-马丁氧化剂)处理(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)-(R/S)-甲醇(3.1g,5.3mmol)的无水二氯甲烷(25mL)溶液并将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物冷却并使用饱和碳酸氢钠溶液(125mL)处理，随后使用二氯甲烷(50mL)处理。将混合物搅拌10分钟并分离各相。使用额外的二氯甲烷萃取水相(x2)并使用硫酸钠干燥合并的有机相。通过过滤除去固体，减压浓缩滤液，并在硅胶上通过柱色谱纯化残留物(梯度：环己烷中20-30％乙酸乙酯)以得到淡黄色泡沫状的(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮(2.20g)。通过制备型HPLC(C-18柱，使用80％甲醇水溶液洗脱)对该产物进行进一步纯化以得到白色固体状的(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮(1.10g)。LCMS(方法D，ESI)：RT 5.61分钟，m+H＝583.0；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.62(ddd,J＝4.8,1.7,1.0Hz,1H)；7.85-7.86(m,1H)；7.80-7.81(m,3H)；7.70(d,J＝8.3Hz,2H)；7.44-7.45(m,3H)；7.27(s,1H)；7.16(t,J＝8.5Hz,2H)；6.49(d,J＝2.2Hz,1H)；5.56(dd,J＝12.3,2.1Hz,1H)；4.26(d,J＝16.9Hz,1H)；3.86-3.89(m,1H)；2.83-2.84(m,3H)；2.54-2.56(m,2H).
实施例1的替代性制备方法：在20-25℃下使用搅拌将(R)-1-(4-氟苯基)-4a-甲代吡啶基-4a,5,7,8-四氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-6(4H)-羧酸叔丁酯(109.5g)悬浮于4N HCl/二噁烷溶液(250mL)中。在完成脱保护(1.5小时)之后，将溶液浓缩至干以得到157.1g琥珀色油状的相应HCl盐。将盐悬浮于二氯甲烷(1.5L)中并加入胡尼碱(150g,1150mmol)。当悬浮液澄清时，加入4-(三氟甲基)苯磺酰氯(67.0g,275mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液。使反应混合物在20-25℃下搅拌过夜，随后使用水(500mL)猝灭。对有机层使用15％氯化钠水溶液(500mL)清洗并随后浓缩。在硅胶(300g)上通过柱色谱纯化粗产物，使用庚烷/乙酸乙酯(4:1至1:1)洗脱以得到淡黄色粉末状的(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮(78g)。
由适当的中间体使用类似的方法制备以下实施例：
实施例1A.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H- 吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲酮
LCMS(方法E)，Rt＝12.56分钟(MH)+586.2；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.82(d,J＝8.2Hz,2H)；7.71(d,J＝8.3Hz,2H)；7.42-7.43(m,2H)；7.31(s,1H)；7.14-7.15(m,3H)；6.97(s,1H)；6.53(d,J＝2.3Hz,1H)；5.59(dd,J＝12.5,2.1Hz,1H)；4.41(d,J＝16.7Hz,1H)；3.92-3.95(m,1H)；3.83(s,3H)；2.81-2.82(m,3H)；2.57-2.59(m,2H).
实施例1B.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H- 吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-3-基)甲酮
LCMS(方法D，ESI)：RT 5.17分钟，m+H＝583.0；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.91(d,J＝2.2Hz,1H)；8.71(dd,J＝4.8,1.7Hz,1H)；8.01(dt,J＝8.0,2.0Hz,1H)；7.94(d,J＝8.2Hz,2H)；7.82(d,J＝8.3Hz,2H)；7.41-7.42(m,3H)；7.35(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H)；7.18(t,J＝8.5Hz,2H)；6.44(s,1H)；4.60(dd,J＝11.4,1.9Hz,1H)；3.89(dd,J＝10.9,4.9Hz,1H)；3.38(d,J＝17.5Hz,1H)；2.80(d,J＝17.6Hz,1H)；2.55(d,J＝11.4Hz,1H)；2.48(td,J＝11.5,3.4Hz,1H)；2.26-2.29(m,2H).
实施例1C.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H- 吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮
LCMS(方法D，ESI)：RT 5.50分钟，m+H＝589.0；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.00(d,J＝3.1Hz,1H)；7.83(d,J＝8.2Hz,2H)；7.68-7.69(m,3H)；7.42-7.43(m,2H)；7.29(s,1H)；7.17(t,J＝8.5Hz,2H)；6.54(d,J＝2.3Hz,1H)；5.51(dd,J＝12.5,2.1Hz,1H)；4.20(d,J＝16.8Hz,1H)；3.91-3.95(m,1H)；2.85-2.86(m,3H)；2.57-2.59(m,2H).
实施例1c的替代性制备方法：在20-25℃下使用4N HCl/二噁烷溶液(400mL)对(R)-1-(4-氟苯基)-4a-(噻唑-2-羰基)-4a,5,7,8-四氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-6(4H)-羧酸叔丁酯(76.1g)进行脱保护。反应完成(3h)后，将溶液浓缩至干以提供91.4g琥珀色油状的相应HCl盐。将盐悬浮于二氯甲烷(1.0L)中并加入胡尼碱(85.0g,650mmol)。当悬浮液变得澄清时，加入4-(三氟甲基)苯磺酰氯(37.2g,152mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液。将混合物在20-25℃下搅拌过夜。使用水(250mL)淬灭反应混合物，并对有机层用15％氯化钠水溶液(500mL)清洗，随后浓缩。在硅胶(300g随后800g)上通过柱色谱纯化粗产物，使用庚烷/乙酸乙酯(3:1)洗脱以得到淡黄色粉末状的(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮(54.2g)。
实施例1D.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H- 吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮
LCMS(方法D，ESI)：RT 5.24分钟，m+H＝588.0；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.82-7.84(m,4H)；7.40-7.41(m,2H)；7.33(s,1H)；7.17(t,J＝8.5Hz,2H)；6.58(d,J＝2.4Hz,1H)；5.27(dd,J＝12.9,2.1Hz,1H)；4.14(d,J＝16.8Hz,1H)；3.97(t,J＝7.9Hz,1H)；2.85-2.87(m,2H)；2.75(d,J＝12.9Hz,1H)；2.65(s,3H)；2.56-2.58(m,2H).
实施例1E.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H- 吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噁唑-4-基)甲酮
LCMS(方法D，ESI)：RT 5.32分钟，m+H＝573.0；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.86(d,J＝8.2Hz,2H)；7.76-7.78(m,3H)；7.41(dd,J＝8.6,4.8Hz,2H)；7.35(s,1H)；7.31(s,1H)；7.17(t,J＝8.4Hz,2H)；6.54(s,1H)；5.38(d,J＝12.6Hz,1H)；4.12(d,J＝16.8Hz,1H)；3.91-3.94(m,1H)；2.82-2.84(m,3H)；2.55-2.58(m,2H).
实施例1F.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡 唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噁唑-2-基)甲酮
LCMS(方法D，ESI)：RT 5.35分钟，m+H＝572.9；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.86(d,J＝8.2Hz,2H)；7.77-7.78(m,3H)；7.40-7.41(m,2H)；7.35(d,J＝0.7Hz,1H)；7.30(s,1H)；7.16(t,J＝8.5Hz,2H)；6.54(d,J＝2.3Hz,1H)；5.38(dd,J＝12.6,2.1Hz,1H)；4.12(d,J＝16.8Hz,1H)；3.91-3.94(m,1H)；2.82-2.83(m,3H)；2.55-2.57(m,2H).
实施例1G.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H- 吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(呋喃-2-基)甲酮
LCMS(方法D，ESI)：RT 5.38分钟，m+H＝571.9；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.86(d,J＝8.2Hz,2H)；7.75(d,J＝8.2Hz,2H)；7.57(dd,J＝1.7,0.8Hz,1H)；7.41-7.42(m,2H)；7.31(s,1H)；7.22(dd,J＝3.6,0.8Hz,1H)；7.15-7.16(m,2H)；6.51-6.52(m,2H)；4.96(dd,J＝12.3,2.0Hz,1H)；3.86(dd,J＝10.8,5.6Hz,1H)；3.63(d,J＝16.9Hz,1H)；2.76-2.78(m,3H)；2.58-2.60(m,1H)；2.47(d,J＝14.8Hz,1H).
实施例1H.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H- 吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻吩-2-基)甲酮
LCMS(方法D，ESI)：RT 5.56分钟，m+H＝587.9；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.92(d,J＝8.2Hz,2H)；7.76-7.78(m,3H)；7.61(dd,J＝5.0,1.1Hz,1H)；7.45(dd,J＝8.7,4.7Hz,2H)；7.36(s,1H)；7.19(t,J＝8.4Hz,2H)；7.03(dd,J＝5.0,3.9Hz,1H)；6.51(s,1H)；4.64(d,J＝11.5Hz,1H)；3.87(d,J＝9.1Hz,1H)；3.41(d,J＝17.5Hz,1H)；2.82(d,J＝17.5Hz,1H)；2.67(d,J＝11.5Hz,1H)；2.56-2.60(m,1H)；2.47-2.50(m,1H)；2.39(d,J＝13.6Hz,1H).
实施例1I.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-(间甲苯磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g] 异喹啉-4a-基)(噁唑-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.53分钟，m+H＝519.1；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.82(1H,d,J＝0.6Hz),7.55-7.52(2H,m),7.44-7.38(5H,m),7.31(1H,s),7.19-7.13(2H,m),6.52(1H,d,J＝2.3Hz),5.40(1H,dd,J＝12.5,2.0Hz),4.12(1H,d,J＝16.9Hz),3.91-3.85(1H,m),2.92-2.82(2H,m),2.68(1H,d,J＝12.5Hz),2.53-2.42(5H,m).
实施例1J.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-(间甲苯磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g] 异喹啉-4a-基)(嘧啶-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.38分钟，m+H＝530.2；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.92(2H,d,J＝4.8Hz),7.49-7.36(7H,m),7.32(1H,s),7-19-7.13(2H,m),6.47(1H,d,J＝2.1Hz),5.12(1H,dd,J＝12.1,2.0Hz),4.13(1H,d,J＝16.9Hz),3.80-3.76(1H,m),2.95(1H,d,J＝16.9Hz),2.88-2.79(1H,m),2.61(1H,d,J＝12.2Hz),2.46-2.37(5H,m).
实施例1K.(R)-(6-((3,5-二氟苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑 并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-甲氧基吡啶-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.78分钟，m+H＝581.2；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.46(1H,d,J＝4.9Hz),7.45-7.39(3H,m),7.29(1H,s),7.21-7.14(4H,m),7.00-6.95(2H,m),6.49(1H,s),5.63-5.60(1H,m),4.30(1H,dd,J＝16.9,2.1Hz),3.88-3.83(4H,m),2.89-2.78(3H,m),2.63-2.57(1H,m),2.53-2.49(1H,m).
实施例1L.(R)-(4-乙基吡啶-2-基)(1-(4-氟苯基)-6-((3,4,5-三氟苯基)磺酰 基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 3.19分钟，m+H＝597.2；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.49(1H,dd,J＝4.9,0.6Hz),7.70(1H,m),7.45-7.41(2H,m),7.33-7.30(4H,m),7.19-7.14(2H,m),6.50(1H,d,J＝2.0Hz),5.58(1H,dd,J＝12.5,2.0Hz),4.24(1H,d,J＝16.9Hz),3.91-3.86(1H,m),2.92-2.80(3H,m),2.73-2.67(3H,m),2.56-2.51(1H,m),1.27(3H,t,J＝7.5Hz).
实施例1M.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((3,4,5-三氟苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡 唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-甲氧基吡啶-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.97分钟，m+H＝599.2；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.42(1H,d,J＝4.9Hz),7.45-7.41(2H,m),7.37(1H,d,J＝2.5Hz),7.33-7.30(2H,m),7.27(1H,s),7.19-7.14(2H,m),6.97(1H,dd,J＝5.8,2.5Hz),6.50(1H,d,J＝2.0Hz),5.58(1H,dd,J＝12.1,2.0Hz),4.28(1H,d,J＝16.9Hz),3.91-3.85(4H,m),2.91-2.78(3H,m),2.70-2.63(1H,m),2.55-2.50(1H,m).
实施例2.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-氟苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并 [3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮
向4-氟-苯磺酰氯(48mg,0.25mmol)和二异丙基乙胺(100μL,0.57mmol)中加入含二异丙基乙胺(174L,1mmol)的(R)-(1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮的二氯甲烷(2.5mL)溶液(2.7mL，约0.2mmol)并将混合物搅拌1.25小时。减压浓缩反应混合物并在硅胶上通过柱层析纯化残留物(梯度：环己烷中20-30％乙酸乙酯)以得到白色固体状的(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-氟苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮(72mg)。LCMS(方法D，ESI)：RT 5.32分钟，m+H＝533.0；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.62-8.63(m,1H)；7.85-7.86(m,2H)；7.69-7.70(m,2H)；7.44-7.45(m,3H)；7.28(s,1H)；7.14(dt,J＝12.9,8.5Hz,4H)；6.48(d,J＝2.2Hz,1H)；5.51(dd,J＝12.2,2.1Hz,1H)；4.29(d,J＝16.9Hz,1H)；3.82-3.86(m,1H)；2.84-2.86(m,2H)；2.72(d,J＝12.2Hz,1H)；2.46-2.51(m,2H).
由适当的中间体使用类似的方法制备以下实施例：
实施例2A.(R)-(6-((3-氟苄基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并 [3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 248分钟，m+H＝5529；1H NMR(400MHzCDCl3):δ8.07(1H,d,J＝3.1Hz),7.68(1H,d,J＝3.1Hz),7.47-7.41(2H,m),7.35-7.30(2H,m),7.20-7.14(2H,m),7.09-7.04(3H,m),6.53(1H,s),5.43(1H,dd,J＝7.1,2.0Hz),4.23(1H,d,J＝16.8Hz),4.08(1H,d,J＝13.8Hz),4.02(1H,d,J＝13.8Hz),3.61-3.59(1H,m),3.07(1H,d,J＝13.1Hz),2.85(1H,d,J＝16.8Hz),2.73-2.64(2H,m),2.45-2.37(1H,m).
实施例2B.((4aR)-1-(4-氟苯基)-6-((((R/S)-四氢呋喃-2-基)甲基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8- 六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.28分钟，m+H＝528.9；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.07-8.06(1H,m),7.66(1H,d,J＝2.9Hz),7.48-7.44(2H,m),7.33(1H,s),7.20-7.14(2H,m),6.57(1H,s),5.47(1H,ddd,J＝17.5,13.1,2.2Hz),4.32-4.10(2H,m),3.88-3.72(3H,m),3.25(1H,dd,J＝43.6,13.4Hz),3.13-2.81(5H,m),2.56-2.50(1H,m),2.40(1H,s),2.13-2.02(1H,m),1.91-1.84(2H,m).
实施例2C.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-(邻甲苯磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g] 异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.61分钟，m+H＝528.8；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.34(1H,ddd,J＝4.7,1.8,0.8Hz),7.85(1H,dd,J＝7.6,1.5Hz),7.81-7.79(1H,m),7.65(1H,dt,J＝7.6,1.8Hz),7.46-7.41(2H,m),7.32(1H,ddd,J＝7.6,4.8,1.4Hz),7.24-7.14(5H,m),6.93-6.91(1H,m),6.52(1H,s),5.49(1H,dd,J＝12.8,2.1Hz),4.20(1H,d,J＝16.9Hz),3.98-3.95(1H,m),3.08(1H,d,J＝12.8Hz),2.90-2.82(3H,m),2.60-2.54(1H,m),2.34(3H,s).
实施例2D.(R)-(6-((4-乙基苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并 [3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.75分钟，m+H＝542.8；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.66(1H,ddd,J＝4.7,1.7,0.8Hz),7.91-7.89(1H,m),7.84(1H,dt,J＝7.5,1.8Hz),7.61-7.58(2H,m),7.47(1H,ddd,J＝7.5,4.7,1.4Hz),7.44-7.40(2H,m),7.27-7.22(3H,m),7.19-7.13(2H,m),6.46(1H,d,J＝2.1Hz),5.50(1H,dd,J＝12.4,2.1Hz),4.31(1H,d,J＝16.9Hz),3.84-3.79(1H,m),2.91-2.77(2H,m),2.72-2.65(3H,m),2.47-2.38(2H,m),1.25(3H,t,J＝7.5Hz).
实施例2E.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-(间甲苯磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g] 异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.62分钟，m+H＝528.8；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.66(1H,ddd,J＝4.7,1.7,0.8Hz),7.91-7.89(1H,m),7.84(1H,dt,J＝7.4,1.7Hz),7.50-7.40(5H,m),7.36-7.34(2H,m),7.29(1H,s),7.19-7.13(2H,m),6.47(1H,d,J＝2.1Hz),5.51(1H,dd,J＝12.4,2.1Hz),4.31(1H,d,J＝16.9Hz),3.84-3.80(1H,m),2.92-2.78(2H,m),2.68(1H,d,J＝12.4Hz),2.49-2.40(5H,m).
实施例2F.(R)-(6-((3-氯苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并 [3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.68分钟，m+H＝548.8；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.66(1H,ddd,J＝4.7,1.7,0.8Hz),7.91-7.88(1H,m),7.84(1H,dt,J＝7.5,1.8Hz),7.66-7.65(1H,m),7.59-7.56(1H,m),7.52-7.47(2H,m),7.46-7.41(3H,m),7.29(1H,s),7.19-7.13(2H,m),6.49(1H,d,J＝2.1Hz),5.55(1H,dd,J＝12.2,2.1Hz),4.29(1H,d,J＝16.9Hz),3.87-3.82(1H,m),2.92-2.75(3H,m),2.56-2.47(2H,m).
实施例2G.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((3-甲氧基苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑 并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.60分钟，m+H＝545.2；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.65(1H,ddd,J＝4.7,1.7,0.8Hz),7.91-7.88(1H,m),7.83(1H,dt,J＝7.5,1.8Hz),7.49-7.36(4H,m),7.29(2H,m),7.19-7.13(3H,m),7.05(1H,ddd,J＝8.3,2.5,0.9Hz),6.47(1H,d,J＝2.1Hz),5.50(1H,dd,J＝12.2,2.1Hz),4.30(1H,d,J＝16.9Hz),3.85-3.80(4H,m),2.91-2.78(2H,m),2.72(1H,d,J＝12.2Hz),2.51-2.44(2H,m).
实施例2H.(R)-(6-((4-氯-3-氟苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑 并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.78分钟，m+H＝567.1；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.63-8.61(1H,m),7.89-7.82(2H,m),7.50-7.41(6H,m),7.28(1H,s),7.19-7.13(2H,m),6.50(1H,d,J＝2.1Hz),5.54(1H,dd,J＝12.2,2.1Hz),4.27(1H,d,J＝16.9Hz),3.89-3.85(1H,m),2.90-2.79(3H,m),2.61-2.49(2H,m).
实施例2I.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑 并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.57分钟，m+H＝545.2；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.63(1H,ddd,J＝4.7,1.7,0.8Hz),7.91-7.88(1H,m),7.83(1H,dt,J＝7.6,1.8Hz),7.64-7.60(2H,m),7.48-7.40(3H,m),7.29(1H,s),7.19-7.13(2H,m),6.93-6.89(2H,m),6.47(1H,d,J＝2.1Hz),5.48(1H,dd,J＝12.2,2.1Hz),4.30(1H,d,J＝16.9Hz),3.85-3.79(4H,m),2.90-2.77(2H,m),2.65(1H,d,J＝12.2Hz),2.48-2.39(2H,m).
实施例2J.(R)-(6-((3-氟-4-甲基苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡 唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.74分钟，m+H＝547.2；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.65(1H,ddd,J＝4.7,1.7,0.8Hz),7.91-7.88(1H,m),7.84(1H,dt,J＝7.6,1.8Hz),7.49-7.40(3H,m),7.37(1H,dd,J＝8.1,2.1Hz),7.33-7.26(3H,m),7.19-7.13(2H,m),6.48(1H,d,J＝2.1Hz),5.52(1H,dd,J＝12.2,2.1Hz),4.30(1H,d,J＝16.9Hz),3.85-3.80(1H,m),2.91-2.77(2H,m),2.71(1H,d,J＝12.2Hz),2.51-2.44(2H,m),2.31(3H,d,J＝1.7Hz).
实施例2K.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-(苯磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹 啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.57分钟，m+H＝515.2；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.66(1H,ddd,J＝4.7,1.7,0.8Hz),7.92-7.89(1H,m),7.84(1H,dt,J＝7.6,1.8Hz),7.71-7.68(2H,m),7.58-7.53(1H,m),7.50-7.40(5H,m),7.29(1H,s),7.19-7.13(2H,m),6.47(1H,d,J＝2.1Hz),5.53(1H,dd,J＝12.2,2.1Hz),4.31(1H,d,J＝16.9Hz),3.85-3.81(1H,m),2.91-2.78(2H,m),2.67(1H,d,J＝12.2Hz),2.48-2.40(2H,m).
实施例2L.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((2-氟苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并 [3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.57分钟，m+H＝533.2；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.64(1H,ddd,J＝4.7,1.7,0.8Hz),7.85-7.82(1H,m),7.80(1H,dt,J＝7.6,1.8Hz),7.73-7.68(1H,m),7.52-7.41(4H,m),7.28(1H,s),7.19-7.10(4H,m),6.50(1H,d,J＝2.1Hz),5.60(1H,dd,J＝12.2,2.1Hz),4.29(1H,d,J＝16.9Hz),3.97-3.93(1H,m),3.01(1H,dd,J＝12.8.1.2Hz),2.91-2.72(3H,m),2.52-2.48(1H,m).
实施例2M.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢 -1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.17分钟，m+H＝519.1；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.66(1H,ddd,J＝4.7,1.7,0.8Hz),7.91-7.89(1H,m),7.84(1H,dt,J＝7.6,1.8Hz),7.68-7.65(2H,m),7.49-7.42(3H,m),7.30(1H,s),7.20-7.14(2H,m),6.49(1H,d,J＝2.1Hz),5.46(1H,dd,J＝12.2,2.1Hz),4.31(1H,d,J＝16.9Hz),3.91(3H,s),3.80-3.76(1H,m),2.91(1H,d,J＝16.9Hz),2.88-2.79(1H,m),2.68(1H,d,J＝12.2Hz),2.50-2.41(2H,m).
实施例2N.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢 -1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.65分钟，m+H＝584.1；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.97(1H,d,J＝2.2Hz),8.63-8.61(1H,m),8.14(1H,dd,J＝8.3,2.2Hz),7.85-7.82(2H,m),7.73(1H,d,J＝8.3Hz),7.51-7.46(1H,m),7.44-7.40(2H,m),7.27(1H,s),7.20-7.14(2H,m),6.50(1H,d,J＝2.1Hz),5.62(1H,dd,J＝12.2,2.1Hz),4.22(1H,d,J＝16.9Hz),3.96-3.92(1H,m),2.93(1H,d,J＝12.6Hz),2.90-2.80(2H,m),2.73-2.66(1H,m),2.56-2.53(1H,m).
实施例2O.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-甲苯磺酰基-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异 喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.68分钟，m+H＝529.2；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.65(1H,ddd,J＝4.7,1.7,0.8Hz),7.91-7.88(1H,m),7.83(1H,dt,J＝7.6,1.8Hz),7.58-7.56(2H,m),7.49-7.40(3H,m),7.29(1H,s),7.26-7.24(2H,m),7.19-7.13(2H,m),6.46(1H,d,J＝2.1Hz),5.49(1H,dd,J＝12.2,2.1Hz),4.31(1H,d,J＝16.9Hz),3.84-3.79(1H,m),2.90-2.77(2H,m),2.65(1H,dd,J＝12.8.1.2Hz),2.47-2.38(5H,m).
实施例2P.(R)-(6-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢 -1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.78分钟，m+H＝601.1；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.62-8.60(1H,m),7.94(1H,dd,J＝6.6,2.2Hz),7.90-7.80(3H,m),7.49-7.39(1H,m),7.44-7.40(2H,m),7.27(1H,s),7.26-7.22(1H,m),7.20-7.13(2H,m),6.50(1H,d,J＝2.1Hz),5.55(1H,dd,J＝12.2,2.1Hz),4.24(1H,d,J＝16.9Hz),3.91-3.87(1H,m),2.90-2.80(3H,m),2.65-2.59(1H,m),2.55-2.50(1H,m).
实施例2Q.(R)-4-((1-(4-氟苯基)-4a-甲代吡啶基-4a,5,7,8-四氢-1H-吡唑并[3,4-g]异 喹啉-6(4H)-基)磺酰基)苄腈
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.49分钟，m+H＝540.0；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.63-8.61(1H,m),7.87-7.83(2H,m),7.82-7.77(2H,m),7.73-7.70(2H,m),7.49(1H,ddd,J＝6.2,4.8,2.7Hz),7.44-7.39(2H,m),7.27(1H,m),7.18-7.12(2H,m),6.49(1H,d,J＝2.0Hz),5.56(1H,dd,J＝12.3,2.0Hz),4.24(1H,d,J＝16.9Hz),3.89-3.85(1H,m),2.88-2.79(3H,m),2.61-2.49(2H,m).
实施例2R.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H- 吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.52分钟，m+H＝546.0；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.61(1H,ddd,J＝4.7,1.7,0.9Hz),8.49(1H,dd,J＝2.5,0.6Hz),7.89-7.79(2H,m),7.76(1H,dd,J＝8.8,2.5Hz),7.47-7.41(3H,m),7.28(1H,s),7.18-7.13(2H,m),6.71(1H,dd,J＝8.8,0.6Hz),6.49(1H,d,J＝2.1Hz),5.52(1H,dd,J＝12.2,2.1Hz),4.27(1H,d,J＝16.9Hz),3.98(3H,s),3.90-3.82(1H,m),2.90-2.75(3H,m),2.58-2.48(2H,m).
实施例2S.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H- 吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.21分钟，m+H＝523.2；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.69-8.68(1H,m),7.90-7.88(1H,m),7.84(1H,dt,J＝7.4,1.8Hz),7.52-7.42(3H,m),7.29(1H,s),7.21-7.15(2H,m),6.52(1H,d,J＝2.1Hz),5.60(1H,dd,J＝12.2,2.1Hz),4.20(1H,d,J＝16.9Hz),4.00-3.83(4H,m),3.28(1H,d,J＝12.9Hz),3.15(1H,dt,J＝11.9,2.5Hz),3.05-2.98(2H,m),2.91(1H,d,J＝16.9Hz),2.84-2.74(1H,m),2.55-2.51(1H,m),1.84-1.65(4H,m).
实施例2T.(R)-(6-(环己基磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g] 异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.65分钟，m+H＝521.1；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.68(1H,ddd,J＝4.7,1.7,0.9Hz),7.90(1H,dt,J＝7.8,1.2Hz),7.84(1H,td,J＝7.5,1.8Hz),7.50-7.43(3H,m),7.29(1H,s),7.21-7.15(2H,m),6.53(1H,d,J＝2.1Hz),5.59(1H,dd,J＝13.1,1.9Hz),4.26(1H,d,J＝16.9Hz),3.86-3.80(1H,m),3.26(1H,d,J＝13.2Hz),2.98(1H,td,J＝12.4,3.2Hz),2.92(1H,d J＝16.9Hz),2.78(1H,tdd,J＝14.8,5.8,2.1Hz),2.64(1H,tt,J＝12.3,3.3Hz),2.51(1H,dt,J＝14.7,2.3Hz),2.02-1.95(1H,m),1.84-0.85(9H,m).
实施例2U.(R)-(6-((1-乙基-1H-吡唑-5-基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢 -1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.67分钟，m+H＝601.2；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.81(1H,d,J＝4.9Hz),8.13(1H,m),7.71-7.69(1H,m),7.47-7.42(2H,m),7.40(1H,d,J＝2.0Hz),7.28(1H,s),7.21-7.15(2H,m),6.59(1H,d,J＝2.0Hz),6.55(1H,d,J＝1.6Hz),5.52(1H,dd,J＝12.6,2.0Hz),4.35-4.23(2H,m),4.18(1H,d,J＝16.9Hz),3.92-3.87(1H,m),3.02(1H,d,J＝12.8Hz),2.92(1H,d,J＝16.9Hz),2.89-2.74(2H,m),2.59-2.55(1H,m),1.40(3H,t,J＝7.3Hz).
实施例2V.(R)-(6-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六 氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.37分钟，m+H＝601.3；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.79(1H,d,J＝4.9Hz),8.12(1H,m),7.67(1H,dd,J＝4.9,1.0Hz),7.47-7.42(2H,m),7.27(1H,s),7.21-7.15(2H,m),6.53(1H,d,J＝2.1Hz),5.42(1H,dd,J＝12.3,2.0Hz),4.19(1H,d,J＝16.9Hz),3.87-3.83(1H,m),2.93(1H,d,J＝16.9Hz),2.91(1H,d,J＝12.8Hz),2.85-2.80(1H,m),2.72-2.76(1H,m),2.56-2.52(1H,m),2.32(6H,s).
实施例2W.(R)-(6-((1H-咪唑-4-基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑 并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.18分钟，m+H＝573.2；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.27(1H,br s),8.84(1H,d,J＝4.9Hz),8.13(1H,m),7.67(1H,dd,J＝4.9,1.0Hz),7.64(1H,s),7.49(1H,s),7.46-7.41(2H,m),7.30(1H,s),7.20-7.14(2H,m),6.51(1H,d,J＝2.0Hz),5.55(1H,dd,J＝12.6,2.0Hz),4.22(1H,d,J＝16.9Hz),3.88-3.84(1H,m),3.01(1H,d,J＝12.7Hz),2.94(1H,d,J＝16.9Hz),2.86-2.77(1H,m),2.71-2.64(1H,m),2.50-2.47(1H,m).
实施例3.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((6-吗啉代吡啶-3-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡 唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮
将(R)-(6-((6-氯吡啶-3-基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮(80mg,0.14mmol)和吗啉(150μL,1.73mmol)的乙腈(2.5mL)溶液在微波反应器中100℃下加热70分钟。浓缩反应混合物并在硅胶上通过柱层析纯化残留物(梯度：环己烷中30-60％乙酸乙酯)以得到无色玻璃状的(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((6-吗啉代吡啶-3-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮(70mg)。LCMS(方法D，ESI)：RT 4.94分钟，m+H＝601.0；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.63(ddd,J＝4.8,1.7,0.9Hz,1H)；8.44(d,J＝2.5Hz,1H)；7.84-7.85(m,2H)；7.66(dd,J＝9.1,2.5Hz,1H)；7.44-7.45(m,3H)；7.29(s,1H)；7.16(t,J＝8.5Hz,2H)；6.49-6.50(m,2H)；5.49(dd,J＝12.1,2.1Hz,1H)；4.28(d,J＝16.9Hz,1H)；3.80(t,J＝4.8Hz,5H)；3.63(t,J＝4.8Hz,4H)；2.83-2.85(m,2H)；2.71(d,J＝12.1Hz,1H)；2.47-2.50(m,2H).
实施例4.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢 -1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮
将含(R)-(6-((6-氯吡啶-3-基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮(100mg,0.180mmol)和吡咯烷(37.5μL,0.450mmol)混合物的乙腈(2mL)在40℃下搅拌0.5小时。将反应混合物冷却至室温并真空浓缩以得到黄色油状物质。在硅胶上通过柱层析纯化粗产物(梯度：异己烷中0-100％乙酸乙酯)以得到白色固体。通过制备型HPLC(吉尔森公司(Gilson)，酸性(0.1％甲酸)，Prep C-18,5μm,21.2x50mm柱，30-95％乙腈水溶液)对该白色固体进一步纯化以得到白色固体状的(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮(51mg)。LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.43分钟，m+H＝590.9；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.45(1H,dd,J＝2.0,0.5Hz),8.01(1H,d,J＝3.1Hz),7.63-7.59(2H,m),7.46-7.41(2H,m),7.29(1H,s),7.19-7.13(2H,m),6.51(1H,d,J＝2.1Hz),6.27(1H,d,J＝9.1Hz),5.47(1H,dd,J＝12.2,2.1Hz),4.20(1H,d,J＝16.8Hz),3.87-3.83(1H,m),2.91-2.82(2H,m),2.71(1H,d,J＝12.3Hz),2.53-2.46(2H,m),2.06-2.04(4H,m),1.33-1.24(2H,m),1.17-1.07(2H,m).
实施例5.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-氟苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并 [3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮
将(R)-1-(4-氟苯基)-4a-(噻唑-2-羰基)-4a,5,7,8-四氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-6(4H)-羧酸叔丁酯(0.25g,0.520mmol)的二氯甲烷(8mL)和三氟乙酸(2mL)溶液在室温下搅拌90分钟，随后蒸发，与甲苯共沸两次以得到棕色油状物质。将该材料重新溶解在二氯甲烷(8mL)中并加入二异丙基乙胺(0.454mL,2.60mmol)，随后加入4-氟苯-1-磺酰氯(0.121g,0.624mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌48小时。随后真空蒸发反应混合物并在硅胶上通过柱色谱纯化残留物(梯度：异己烷中0-40％乙酸乙酯)以得到白色固体(204mg)。通过制备型HPLC(瓦里安公司(Varian)，酸性(0.1％甲酸)，Waters X-Select Prep-C18,5μm,19x50mm柱，25-80％乙腈水溶液)对80mg的该样品进行纯化以得到淡黄色固体状的(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-氟苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮(45mg)。LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.58分钟，m+H＝538.9；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.02(d,1H,J＝3.1Hz),7.75-7.70(m,2H),7.68(d,1H,J＝3.1Hz),7.45-7.40(m,2H),7.29(s,1H),7.20-7.11(m,4H),6.53(d,1H,J＝2.2Hz),5.49(dd,1H,J＝12.3,2.0Hz),4.20(d,1H,J＝16.8Hz),3.93-3.86(m,1H),2.94-2.83(m,2H),2.74(d,1H,J＝12.4Hz),2.57-2.47(m,2H).
由适当的中间体使用类似的方法制备以下实施例：
实施例5A.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((3-氟苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并 [3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.59分钟，m+H＝539.0；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.06(d,1H,J＝3.2Hz),7.67(d,1H,J＝3.1Hz),7.53-7.45(m,2H),7.45-7.39(m,3H),7.30(s,1H),7.29-7.23(m,1H),7.19-7.13(m,2H),6.53(d,1H,J＝2.1Hz),5.53(dd,1H,J＝12.2,1.7Hz),4.22(d,1H,J＝17.1Hz),3.92-3.86(m,1H),2.94-2.81(m,2H),2.76(d,1H,J＝12.2Hz),2.58-2.49(m,2H).
实施例5B.(R)-4-(((1-(4-氟苯基)-4a-(噻唑-2-羰基)-4a,5,7,8-四氢-1H-吡唑并[3,4-g] 异喹啉-6(4H)-基)磺酰基)甲基)苄腈
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.36分钟，m+H＝560；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.07(d,1H,J＝3.1Hz),7.66(d,1H,J＝3.1Hz)7.45-7.43(m,2H),7.46-7.41(m,5H),7.32(s,1H),7.20-7.16(m,2H),6.55(s,1H),5.47(dd,1H,J＝13.5,2.0Hz),4.20(d,1H,J＝20Hz),4.13-4.06(m,2H),3.12(d,1H,J＝16Hz),2.86(d,1H,J＝20Hz),2.70-2.50(m,2H),2.44(m,1H).
实施例5C.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H- 吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.73分钟，m+H＝583.2；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ.65-8.64(1H,m),7.94(1H,m),7.89-7.78(4H,m),7.63-7.59(1H,m),7.47(1H,ddd,J＝7.3,4.8,1.5Hz),7.44-7.40(2H,m),7.28(1H,s),7.19-7.13(2H,m),6.48(1H,d,J＝2.2Hz),5.56(1H,dd,J＝12.4,2.2Hz),4.26(1H,d,J＝16.9Hz),3.89-3.85(1H,m),2.91-2.79(3H,m),2.58-2.48(2H,m).
实施例5D.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H- 吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.60分钟，m+H＝587.2；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.99(1H,d,J＝1.3Hz),7.83-7.81(2H,m),7.78-7.76(2H,m),7.44-7.41(2H,m),7.33(1H,s),7.19-7.15(2H,m),6.56(1H,s),5.36(1H,d,J＝12.8Hz),4.32(1H,d,J＝17.1Hz),4.09(3H,s),3.96-3.92(1H,m),2.89-2.79(2H,m),2.71(1H,d,J＝12.8Hz),2.57-2.50(2H,m).
实施例5E.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H- 吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡嗪-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.59分钟，m+H＝583.8；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.10(1H,d,J＝1.7Hz),8.79(1H,d,J＝2.3Hz),8.62(1H,dd,J＝2.3,1.7Hz),7.83-7.81(2H,m),7.77-7.75(2H,m),7.44-7.41(2H,m),7.29(1H,s),7.20-7.15(2H,m),6.51(1H,d,J＝2.1Hz),5.39(1H,dd,J＝12.4,2.3Hz),4.12(1H,d,J＝16.9Hz),3.90-3.85(1H,m),2.92-2.88(2H,m),2.72(1H,d,J＝12.4Hz),2.52-2.45(2H,m).
实施例5F.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((5-氟吡啶-3-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑 并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.35分钟，m+H＝534.2；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.73(1H,m),8.67-8.65(1H,m),8.60(1H,d,J＝2.8Hz),7.89-7.82(2H,m),7.65(1H,ddd,J＝7.6,2.8,1.8Hz),7.49(1H,ddd,J＝6.8,4.8,1.8Hz),7.45-7.40(2H,m),7.29(1H,s),7.19-7.13(2H,m),6.51(1H,d,J＝2.1Hz),5.60(1H,dd,J＝12.4,2.1Hz),4.26(1H,d,J＝16.9Hz),3.92-3.88(1H,m),2.91-2.79(3H,m),2.67-2.61(1H,m),2.55-2.50(1H,m).
实施例5G.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((3-氟苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并 [3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.56分钟，m+H＝532.8；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.67(1H,ddd,J＝4.7,1.7,0.8Hz),7.91-7.88(1H,m),7.85(1H,dt,J＝7.4,1.7Hz),7.50-7.36(6H,m),7.29(1H,s),7.27-7.22(1H,m),7.19-7.13(2H,m),6.48(1H,d,J＝2.1Hz),5.55(1H,dd,J＝12.4,2.1Hz),4.30(1H,d,J＝16.9Hz),3.86-3.81(1H,m),2.91-2.73(3H,m),2.54-2.47(2H,m).
实施例5H.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H- 吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(5-甲氧基吡啶-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.76分钟，m+H＝613.2；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.72(1H,dd,J＝2.5,0.6Hz),8.06(1H,dd,J＝8.8,2.5Hz),7.95-7.93(2H,m),7.81-7.79(2H,m),7.47-7.42(2H,m),7.41(1H,s),7.22-7.16(2H,m),6.72(1H,dd,J＝8.8,0.6Hz),6.44(1H,s),4.59(1H,dd,J＝11.1,1.7Hz),3.96(3H,s),3.90-3.86(1H,m),3.73(1H,d,J＝17.8Hz),2.79(1H,d,J＝17.8Hz),2.56(1H,d,J＝11.1Hz),2.53-2.46(1H,m),2.31-2.20(2H,m).
实施例5I.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡 唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-5-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.56分钟，m+H＝589.1；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.95(1H,d,J＝0.5Hz),8.48(1H,d,J＝0.5Hz),7.94-7.92(2H,m),7.81-7.79(2H,m),7.47-7.42(2H,m),7.37(1H,s),7.23-7.17(2H,m),6.55(1H,s),4.62(1H,dd,J＝11.5,1.9Hz),3.93-3.88(1H,m),3.34(1H,d,J＝17.6Hz),2.83(1H,d,J＝17.6Hz),2.61(1H,d,J＝11.5Hz),2.58-2.42(3H,m).
实施例5J.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((5-氟吡啶-3-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑 并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.35分钟，m+H＝540。
实施例6.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-(吡咯烷-1-基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H- 吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮
将吡咯烷(0.046mL,0.557mmol)和(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-氟苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮(0.1g,0.186mmol)的N-甲基吡咯烷(2mL)溶液在密封小瓶中50℃下搅拌6小时，随后使其在室温放置72小时。随后将反应混合物在100℃下再搅拌5小时，冷却至室温并直接通过制备型HPLC(瓦里安公司(Varian)，酸性(0.1％甲酸)，Waters X-SelectPrep-C18,5μm,19x50mm柱，50-70％乙腈水溶液)进行纯化以得到淡黄色固体状的(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-(吡咯烷-1-基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮(58mg)。LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.81分钟，m+H＝590.0；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.02(d,1H,J＝3.1Hz),7.62(d,1H,J＝3.1Hz),7.54-7.50(m,2H),7.45-7.40(m,2H),7.28(s,1H),7.219-7.12(m,2H),6.50-6.45(m,3H),5.46(dd,1H,J＝12.1,2.0Hz),4.21(d,1H,J＝16.8Hz),3.86-3.80(m,1H),3.35-3.30(m,4H),2.92-2.81(m,2H),2.64(d,1H,J＝12.2Hz),2.52-2.36(m,2H),2.07-2.01(m,4H).
由适当的中间体使用类似的方法制备以下实施例：
实施例6A.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((3-(吡咯烷-1-基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢 -1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.88分钟，m+H＝590.1；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.04(d,1H,J＝2.8Hz),7.63(d,1H,J＝3.2Hz),7.45-7.40(m,2H),7.33-7.24(m,3H),7.19-7.10(m,2H),6.99-6.94(m,1H),6.65(dt,1H,J＝8.0,2.3Hz),6.50(d,1H,J＝2.4Hz),5.46(dd,1H,J＝12.7,2.1Hz),4.22(d,1H,J＝16.6Hz),3.91-3.81(m,1H),3.33-3.23(m,4H),2.94-2.83(m,2H),2.76(d,1H,J＝12.4Hz),2.54-2.46(m,2H),2.06-2.01(m,4H).
实施例7.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((5-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢 -1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮
将含(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((5-氟吡啶-3-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮(100mg,0.185mmol)和哌啶(47mg,0.56mmol)混合物的N-甲基吡咯烷(1mL)在100℃下加热6小时。将混合物冷却并通过制备型HPLC(吉尔森公司(Gilson)，酸性(0.1％甲酸)，Waters X-SelectPrep-C18,5μm,19x50mm柱，5-95％乙腈水溶液)对反应混合物进行纯化以得到白色固体状的(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((5-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮(35mg)。LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.64分钟，m+H＝605；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.39(d,1H,J＝3.0Hz),8.27(d,1H,J＝2.0Hz),8.05(d,1H,J＝3.0Hz),7.65(d,1H,J＝3.0Hz),7.54-7.41(m,2H),7.31-7.30(m,2H).7.19-7.14(m,2H),6.53(d,1H,J＝2.0Hz),5.51(dd,1H,J＝12.0,2.0Hz),4.21(d,1H,J＝17.0Hz),3.90-3.86(m,1H),3.27-3.25(m,4H),2.91-2.81(m,3H),2.61-2.52(m,2H),1.75-1.56(m,6H).
由适当的中间体使用类似的方法制备以下实施例：
实施例7A.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((5-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六 氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.49分钟，m+H＝591；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.18(1H,d,J＝2.0Hz),8.06(1H,d,J＝3.0Hz),8.04(1H,d,J＝3.0Hz),7.65(1H,d,J＝3.0Hz),7.43(2H,dd,J＝9.0,5.0Hz),7.29(1H,s),7.19-7.14(2H,m),6.95-6.93(1H,m),6.53(1H,d,J＝2.0Hz),5.50(1H,dd,J＝12.0,2.0Hz),4.2(1H,d,J＝17.0Hz),3.92-3.88(1H,m),3.33-3.28(4H,m),2.90-2.82(3H,m),2.62-2.51(2H,m),2.09-2.04(4H,m).
实施例8.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢 -1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮
将(R)-(6-((6-氯吡啶-3-基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮(100mg,0.182mmol)和吡咯烷(37.9μL,0.455mmol)的乙腈(2mL)溶液在密封小瓶中40℃下搅拌1小时。随后直接通过制备型HPLC(沃特斯公司(Waters)，酸性(0.1％甲酸)，Waters X-Select Prep-C18,5μm,19x50mm柱，5-95％乙腈水溶液)对冷却的反应混合物进行纯化以得到白色固体状的(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮(29mg)。LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.48分钟，m+H＝585.3；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.63-8.61(1H,m),8.43(1H,d,J＝2.4Hz),7.89-7.87(1H,m),7.80(1H,dt,J＝7.6,1.8Hz),7.58(1H,dd,J＝9.0,2.4Hz),7.45-7.41(3H,m),7.28(1H,s),7.19-7.13(2H,m),6.47(1H,d,J＝2.1Hz),6.22(1H,d,J＝9.0Hz),5.46(1H,dd,J＝12.2,2.1Hz),4.27(1H,d,J＝16.9Hz),3.83-3.79(1H,m),3.52-3.45(4H,m),2.90-2.76(2H,m),2.68(1H,d,J＝12.3Hz),2.51-2.45(2H,m),2.06-2.04(4H,m).
实施例9.((R)-1-(4-氟苯基)-6-((6-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)磺酰 基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮
将含(R)-(6-((6-氯吡啶-3-基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮(92mg,0.165mmol)和(R)-3-氟吡咯烷.HCl(41.6mg,0.331mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)在密封小瓶中40℃下搅拌1小时，随后在55℃下再搅拌2小时。随后直接通过制备型HPLC(沃特斯公司(Waters)，酸性(0.1％甲酸)，Waters X-Select Prep-C18,5μm,19x50mm柱，5-95％乙腈水溶液)对冷却的反应混合物进行纯化以得到白色固体状的((R)-1-(4-氟苯基)-6-((6-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮(17mg)。LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.39分钟，m+H＝609.2；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.46(1H,d,J＝2.6Hz),7.95(1H,d,J＝3.1Hz),7.64(1H,dd,J＝9.0,2.4Hz),7.61(1H,d,J＝3.1Hz),7.45-7.40(2H,m),7.28(1H,s),7.19-7.13(2H,m),6.52(1H,d,J＝2.3Hz),6.27(1H,d,J＝9.1Hz),5.48-5.35(2H,m),4.17(1H,d,J＝16.8Hz),3.92-3.59(6H,m),2.92-2.82(2H,m),2.77(1H,d,J＝12.3Hz),2.59-2.42(3H,m).
实施例10.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-(吡咯烷-1-基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢 -1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮
将吡咯烷(0.065mL,0.783mmol)和(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-氟苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮(183mg,0.261mmol)的N-甲基吡咯烷(2mL)溶液在密封小瓶中100℃下搅拌22小时。随后直接通过制备型HPLC(沃特斯公司(Waters)，酸性(0.1％甲酸)，WatersX-Select Prep-C18,5μm,19x50mm柱，5-95％乙腈水溶液)对冷却的反应混合物进行纯化以得到灰白色固体状的(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-(吡咯烷-1-基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮(52mg)。LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.78分钟，m+H＝584.3；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.63-8.62(1H,m),7.89(1H,dt,J＝8.0,1.2Hz),7.81(1H,td,J＝7.5,1.8Hz),7.51-7.47(2H,m),7.46-7.41(3H,m),7.28(1H,s),7.18-7.12(2H,m),6.48-6.45(3H,m),5.41(1H,dd,J＝12.2,2.1Hz),4.31(1H,d,J＝16.9Hz),3.80-3.76(1H,m),3.33-3.30(4H,m),2.88(1H,d,J＝16.9Hz),2.85-2.76(1H,m),2.61(1H,d,J＝12.1Hz),2.45-2.35(2H,m),2.07-2.01(4H,m).
由适当的中间体使用类似的方法制备以下实施例：
实施例10A.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((5-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢 -1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.56分钟，m+H＝532.8；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.65(1H,ddd,J＝4.7,1.7,0.8Hz),8.36(1H,d,J＝2.8Hz),8.25(1H,d,J＝1.7Hz),7.90-7.87(1H,m),7.83(1H,dt,J＝7.4,1.7Hz),7.49-7.41(3H,m),7.29-7.28(2H,m),7.19-7.13(2H,m),6.49(1H,d,J＝2.1Hz),5.52(1H,dd,J＝12.4,2.1Hz),4.28(1H,d,J＝16.9Hz),3.86-3.82(1H,m),3.25-3.23(4H,m),2.92-2.78(3H,m),2.59-2.48(2H,m),1.74-1.61(6H,m).
实施例10B.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((5-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六 氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.42分钟，m+H＝585.3；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.63(1H,ddd,J＝4.7,1.8,0.9Hz),8.16(1H,d,J＝1.8Hz),8.02(1H,d,J＝3.0Hz),7.89-7.86(1H,m),7.81(1H,td,J＝7.5,1.8Hz),7.48-7.40(3H,m),7.28(1H,s),7.19-7.13(2H,m),6.91(1H,dd,J＝2.6,2.1Hz),6.48(1H,d,J＝2.1Hz),5.50(1H,dd,J＝12.2,2.1Hz),4.27(1H,d,J＝17.0Hz),3.87-3.83(1H,m),3.32-3.26(4H,m),2.91-2.79(3H,m),2.59-2.49(2H,m),2.08-2.04(4H,m).
实施例11.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡 唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-4-基)甲酮
将(R)-1-(4-氟苯基)-4a-(2-(三甲基甲硅烷基)噻唑-4-羰基)-4a,5,7,8-四氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-6(4H)-羧酸叔丁酯(76mg,0.103mmol)的4M HCl/二噁烷(3mL)溶液在室温下搅拌1分钟。真空除去溶剂(与甲苯(约4mL)共沸两次)以得到暗橙色油状物质。将该油状物质溶解在二氯甲烷(3mL)中并加入4-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯(30.3mg,0.124mmol)，随后加入二异丙基乙胺(90μl,0.516mmol)。将反应混合物在室温下再搅拌0.5小时。真空去除溶剂以得到暗橙色油状物质。在硅胶上通过柱色谱纯化粗产物(梯度：异己烷中0-40％乙酸乙酯)以得到白色固体状的(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-4-基)甲酮(44mg)。LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.65分钟，m+H＝589.2；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.86(1H,d,J＝2.1Hz),8.23(1H,d,J＝2.1Hz),7.84-7.82(2H,m),7.74-7.72(2H,m),7.45-7.40(2H,m),7.28(1H,s),7.19-7.13(2H,m),6.51(1H,d,J＝2.1Hz),5.48(1H,dd,J＝12.5,2.1Hz),4.15(1H,d,J＝16.6Hz),3.92-3.87(1H,m),2.93-2.85(2H,m),2.72(1H,d,J＝12.6Hz),2.56-2.49(2H,m).
由适当的中间体使用类似的方法制备以下实施例：
实施例11A.(R)-(6-((4-氯苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并 [3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.74分钟，m+H＝548.9；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.61(1H,ddd,J＝4.7,1.7,0.9Hz),7.88-7.81(2H,m),7.62-7.58(2H,m),7.51-7.37(5H,m),7.28(1H,s),7.20-7.12(2H,m),6.49(1H,d,J＝2.1Hz),5.51(1H,dd,J＝12.2,2.1Hz),4.28(1H,d,J＝16.9Hz),3.89-3.80(1H,m),2.92-2.77(2H,m),2.74(1H,d,J＝12.2Hz),2.54-2.46(2H,m).
实施例11B.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-甲氧基-3-甲基苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢 -1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.69分钟，m+H＝559.0；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.62(1H,ddd,J＝4.7,1.7,0.9Hz),7.89-7.86(1H,m),7.85-7.79(1H,m),7.52(1H,dd,J＝8.6,2.1Hz),7.45-7.41(4H,m),7.28(1H,m),7.19-7.12(2H,m),6.81(1H,d,J＝8.6Hz),6.47(1H,d,J＝2.1Hz),5.47(1H,dd,J＝12.1,2.1Hz),4.30(1H,d,J＝17.0Hz),3.88-3.79(4H,m),2.90-2.77(2H,m),2.67(1H,d,J＝12.1Hz),2.51-2.38(2H,m),2.19(3H,s).
实施例11C.(R)-(6-((3-氯-4-甲氧基苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢 -1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.67分钟，m+H＝578.9；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.63(1H,ddd,J＝4.7,1.7,0.9Hz),7.89-7.78(2H,m),7.67(1H,d,J＝2.2Hz),7.57(1H,dd,J＝8.7,2.2Hz),7.48-7.41(3H,m),7.28(1H,m),7.18-7.13(2H,m),6.91(1H,d,J＝8.7Hz),6.48(1H,d,J＝2.1Hz),5.50(1H,dd,J＝12.2,2.1Hz),4.28(1H,d,J＝16.9Hz),3.94(3H,m),3.87-3.79(1H,m),2.91-2.78(2H,m),2.74(1H,d,J＝12.2Hz),2.54-2.47(2H,m).
实施例11D.(R)-(6-((3-氟-4-甲氧基苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢 -1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.57分钟，m+H＝563.2；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.64(1H,ddd,J＝4.8,1.7,0.8Hz),7.90-7.87(1H,m),7.83(1H,dt,J＝7.5,1.7Hz),7.48-7.41(4H,m),7.37(1H,dd,J＝10.3,2.3Hz),7.28(1H,s),7.19-7.13(2H,m),6.99-6.95(1H,m),6.48(1H,d,J＝2.1Hz),5.49(1H,dd,J＝12.1,2.1Hz),4.29(1H,d,J＝16.9Hz),3.93(3H,s),3.85-3.80(1H,m),2.91-2.77(2H,m),2.72(1H,d,J＝12.2Hz),2.53-2.46(2H,m).
实施例11E.(R)-(6-((2-氟-4-甲基苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H- 吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.67分钟，m+H＝547.2；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.63(1H,ddd,J＝4.7,1.6,1.0Hz),7.85-7.82(1H,m),7.80(1H,dt,J＝7.3,1.8Hz),7.59-7.55(1H,m),7.46-7.41(3H,m),7.28(1H,s),7.19-7.13(2H,m),6.95-6.90(2H,m),6.50(1H,d,J＝2.2Hz),5.57(1H,dd,J＝12.8,1.8Hz),4.29(1H,d,J＝16.9Hz),3.95-3.91(1H,m),2.97(1H,dd,12.9,1.1Hz),2.91-2.79(2H,m),2.74-2.68(1H,m),2.51-2.47(1H,m),2.37(3H,s).
实施例11F.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-(间甲苯磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g] 异喹啉-4a-基)(噻唑-4-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.57分钟，m+H＝535.1；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.88(1H,d,J＝2.4Hz),8.25(1H,d,J＝2.4Hz),7.52-7.50(2H,m),7.45-7.40(2H,m),7.37-7.36(2H,m),7.28(1H,s),7.19-7.13(2H,m),6.49(1H,d,J＝2.3Hz),5.45(1H,dd,J＝12.1,2.3Hz),4.18(1H,d,J＝16.9Hz),3.87-3.83(1H,m),2.92-2.82(2H,m),2.63(1H,d,J＝12.4Hz),2.50-2.39(5H,m).
实施例11G.(R)-3-((1-(4-氟苯基)-4a-甲代吡啶基-4a,5,7,8-四氢-1H-吡唑并[3,4-g]异 喹啉-6(4H)-基)磺酰基)苄腈
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.48分钟，m+H＝540.0；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.68-8.66(1H,m),7.93-7.78(5H,m),7.60(1H,td,J＝7.8,0.6Hz),7.50(1H,ddd,J＝6.8,4.8,2.2Hz),7.45-7.39(2H,m),7.28(1H,m),7.19-7.13(2H,m),6.50(1H,d,J＝2.1Hz),5.60(1H,dd,J＝12.4,2.1Hz),4.26(1H,d,J＝16.9Hz),3.92-3.83(1H,m),2.90-2.78(3H,m),2.58-2.49(2H,m).
实施例11H.(R)-(6-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢 -1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.62分钟，m+H＝581.2；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.62(1H,ddd,J＝4.8,1.7,0.8Hz),7.89-7.87(1H,m),7.83(1H,dt,J＝7.5,1.7Hz),7.71-7.68(2H,m),7.49-7.40(3H,m),7.28(1H,s),7.19-7.13(4H,m),6.57(1H,t,J＝72.4Hz),6.48(1H,d,J＝2.3Hz),5.52(1H,dd,J＝12.2,2.1Hz),4.28(1H,d,J＝16.9Hz),3.86-3.82(1H,m),2.90-2.78(2H,m),2.74(1H,d,J＝12.2Hz),2.54-2.46(2H,m).
实施例11I.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((3-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢 -1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.79分钟，m+H＝599.2；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.67(1H,ddd,J＝4.8,1.7,0.8Hz),7.91-7.88(1H,m),7.84(1H,dt,J＝7.5,1.7Hz),7.64-7.62(1H,m),7.54-7.47(3H,m),7.45-7.38(3H,m),7.29(1H,s),7.19-7.13(2H,m),6.49(1H,d,J＝2.3Hz),5.55(1H,dd,J＝12.4,2.2Hz),4.29(1H,d,J＝16.9Hz),3.86-3.81(1H,m),2.91-2.74(3H,m),2.54-2.47(2H,m).
实施例11J.(R)-(6-((3,5-二氟苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑 并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.67分钟，m+H＝551.2；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.67(1H,ddd,J＝4.7,1.7,0.8Hz),7.88(1H,ddd,J＝7.9,1.5,1.0Hz),7.84(1H,dt,J＝7.3,1.7Hz),7.48(1H,ddd,J＝7.4,4.7,1.5Hz),7.46-7.41(2H,m),7.29(1H,s),7.22-7.13(4H,m),6.98(1H,tt,J＝8.5,2.3Hz),6.49(1H,d,J＝2.1Hz),5.56(1H,dd,J＝12.3,2.1Hz),4.28(1H,d,J＝16.9Hz),3.87-3.82(1H,m),2.92-2.78(3H,m),2.62-2.55(1H,m),2.53-2.48(1H,m).
实施例11K.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-甲苯磺酰基-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异 喹啉-4a-基)(噻唑-4-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.56分钟，m+H＝535.0；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.86(1H,d,J＝2.2Hz),8.24(1H,d,J＝2.2Hz),7.59-7.55(2H,m),7.47-7.39(2H,m),7.27-7.25(3H,m),7.19-7.12(2H,m),6.49(1H,d,J＝2.0Hz),5.43(1H,dd,J＝12.3,2.0Hz),4.17(1H,d,J＝16.9Hz),3.84(1H,ddt,J＝8.5,4.4,2.0Hz),2.91-2.80(2H,m),2.61(1H,d,J＝12.3Hz),2.49-2.37(5H,m).
实施例11L.(R)-(6-((3-(二氟甲氧基)苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢 -1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.63分钟，m+H＝581.2；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.65(1H,ddd,J＝4.8,1.7,0.8Hz),7.89-7.87(1H,m),7.83(1H,dt,J＝7.5,1.7Hz),7.56-7.53(1H,m),7.49-7.40(5H,m),7.31-7.28(2H,m),7.19-7.13(2H,m),6.55(1H,t,J＝72.7Hz),6.48(1H,d,J＝2.3Hz),5.52(1H,dd,J＝12.2,2.1Hz),4.28(1H,d,J＝16.9Hz),3.86-3.81(1H,m),2.90-2.75(3H,m),2.55-2.46(2H,m).
实施例11M.(R)-(6-((3,4-二甲基苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡 唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.76分钟，m+H＝543.0；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.64(1H,ddd,J＝4.8,1.7,0.9Hz),7.92-7.80(2H,m),7.49-7.39(5H,m),7.28(1H,s),7.20-7.13(3H,m),6.46(1H,d,J＝2.1Hz),5.47(1H,dd,J＝12.2,2.1Hz),4.30(1H,d,J＝17.0Hz),3.83-3.79(1H,m),2.91-2.71(2H,m),2.67(1H,d,J＝12.2Hz),2.50-2.38(2H,m),2.28(6H,s).
实施例11N.(R)-(6-((3,5-二甲基苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡 唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.78分钟，m+H＝543.0；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.65(1H,ddd,J＝4.8,1.7,0.9Hz),7.90-7.88(1H,m),7.83(1H,dt,J＝7.5,1.7Hz),7.49-7.40(3H,m),7.28(3H,m),7.19-7.13(3H,m),6.47(1H,d,J＝2.3Hz),5.48(1H,dd,J＝12.2,2.1Hz),4.30(1H,d,J＝16.9Hz),3.83-3.79(1H,m),2.90(1H,d,J＝16.9Hz),2.87-2.78(1H,m),2.70(1H,d,J＝12.3Hz),2.50-2.42(2H,m),2.34(6H,m).
实施例11O.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((6-甲基吡啶-2-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H- 吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.46分钟，m+H＝530.1；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.65(1H,ddd,J＝4.7,1.6,1.0Hz),7.85-7.78(2H,m),7.69-7.65(1H,m),7.59-7.57(1H,m),7.48-7.42(3H,m),7.29(1H,s),7.27-7.25(1H,m),7.19-7.13(2H,m),6.51(1H,d,J＝1.4Hz),5.62(1H,dd,J＝12.9,2.0Hz),4.31(1H,d,J＝16.9Hz),4.00-3.96(1H,m),3.19(1H,d,J＝13.0Hz),2.95-2.91(3H,m),2.59(3H,s),2.50-2.46(1H,m).
实施例11P.(R)-(6-((3,4-二氟苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑 并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.65分钟，m+H＝551.1；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.63(1H,ddd,J＝4.8,1.7,1.0Hz),7.88(1H,ddd,J＝7.9,1.7,1.0Hz),7.84(1H,dt,J＝7.3,1.7Hz),7.52-7.40(5H,m),7.28(1H,s),7.24-7.22(1H,m),7.20-7.13(2H,m),6.49(1H,d,J＝2.1Hz),5.53(1H,dd,J＝12.2,2.0Hz),4.28(1H,d,J＝16.9Hz),3.88-3.83(1H,m),2.91-2.78(3H,m),2.59-2.48(2H,m).
实施例11Q.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((3,4,5-三氟苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡 唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.72分钟，m+H＝569.1；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.63(1H,ddd,J＝4.7,1.5,1.1Hz),7.89-7.83(2H,m),7.49(1H,ddd,J＝6.6,4.7,1.7Hz),7.46-7.41(2H,m),7.34-7.31(2H,m),7.28(1H,s),7.20-7.14(2H,m),6.50(1H,d,J＝2.1Hz),5.55(1H,dd,J＝12.2,2.0Hz),4.26(1H,d,J＝16.9Hz),3.89-3.84(1H,m),2.91-2.79(3H,m),2.66-2.60(1H,m),2.54-2.51(1H,m).
实施例11R.(R)-(6-((3-氯-4-氟苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡 唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.75分钟，m+H＝567.0；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.61(1H,dt,J＝4.7,1.3Hz),7.86-7.79(2H,m),7.73(1H,dd,J＝6.7,2.3Hz),7.57(1H,ddd,J＝8.6,4.3,2.3Hz),7.47-7.40(3H,m),7.27(1H,s),7.18-7.13(3H,m),6.48(1H,d,J＝2.0Hz),5.50(1H,br.dd,J＝12.5,1.4Hz),4.24(1H,d,J＝16.9Hz),3.86(1H,dtd,J＝8.5,3.9,1.9Hz),2.91-2.79(3H,m),2.61(1H,td,J＝11.6,3.4Hz),2.55-2.46(1H,m).
实施例11S.(R)-3-((1-(4-氟苯基)-4a-(4-甲基甲代吡啶基)-4a,5,7,8-四氢-1H-吡唑并 [3,4-g]异喹啉-6(4H)-基)磺酰基)苄腈
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.57分钟，m+H＝554.0；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.50(1H,br.d,J＝4.9Hz),7.93-7.91(2H,m),7.79(1H,dt,J＝7.8,1.3Hz),7.69-7.68(1H,m),7.63-7.58(1H,m),7.44-7.41(2H,m),7.30(1H,ddd,J＝4.9,1.7,0.7Hz),7.27(1H,s),7.19-7.13(2H,m),6.49(1H,d,J＝2.0Hz),5.64(1H,dd,J＝12.4,2.0Hz),4.25(1H,d,J＝16.9Hz),3.89(1H,ddt,J＝8.5,3.9,2.0Hz),2.85-2.79(3H,m),2.63-2.50(2H,m),2.41(3H,s).
实施例11T.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢 -1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-甲基吡啶-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.25分钟，m+H＝533.2；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.49(1H,dd,J＝5.0,0.5Hz),7.71(1H,m),7.67-7.65(2H,m),7.46-7.41(2H,m),7.29-7.26(2H,m),7.19-7.13(2H,m),6.48(1H,d,J＝2.1Hz),5.47(1H,dd,J＝12.1,2.1Hz),4.29(1H,d,J＝16.9Hz),3.91(3H,s),3.80-3.75(1H,m),2.92-2.78(2H,m),2.68(1H,d,J＝12.0Hz),2.50-2.42(2H,m),2.40(3H,s).
实施例11U.(R)-(6-((3,4-二氟苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑 并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-甲基吡啶-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.74分钟，m+H＝565.2；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.46(1H,dd,J＝5.0,0.5Hz),7.68(1H,m),7.50-7.40(4H,m),7.29-7.26(2H,m),7.24-7.13(3H,m),6.48(1H,d,J＝2.1Hz),5.55(1H,dd,J＝12.4,2.1Hz),4.27(1H,d,J＝16.9Hz),3.89-3.84(1H,m),2.88-2.78(3H,m),2.62-2.56(1H,m),2.53-2.48(1H,m),2.40(3H,s).
实施例11V.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢 -1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-甲基吡啶-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.13分钟，m+H＝533.2；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.50(1H,dd,J＝4.8,0.5Hz),7.71-7.70(1H,m),7.47-7.42(3H,m),7.35(1H,d,J＝1.4Hz),7.29(1H,s),7.26-7.25(1H,m),7.19-7.13(2H,m),6.48(1H,d,J＝2.1Hz),5.56(1H,dd,J＝12.5,2.1Hz),4.32(1H,d,J＝16.9Hz),3.90-3.85(1H,m),3.72(3H,s),2.96(1H,d,J＝12.5Hz),2.91(1H,d,J＝16.9Hz),2.87-2.78(1H,m),2.74-2.68(1H,m),2.49-2.44(1H,m),2.39(3H,s).
实施例11W.(R)-(6-((3,5-二氟苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑 并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-甲基吡啶-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.76分钟，m+H＝565.0；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.51(1H,br.d,J＝4.9Hz),7.72-7.69(1H,m),7.46-7.41(2H,m),7.32-7.27(2H,m),7.20-7.13(4H,m),6.97(1H,tt,J＝8.5,2.3Hz),6.49(1H,d,J＝2.1Hz),5.61(1H,dd,J＝12.3,2.1Hz),4.29(1H,d,J＝16.9Hz),3.85(1H,ddt,J＝8.4,3.9,2.1Hz),2.90-2.77(3H,m),2.63-2.57(1H,m),2.50(1H,br.dt,J＝14.9,2.0Hz),2.41(3H,s).
实施例11X.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((3,4,5-三氟苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡 唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-甲基吡啶-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.82分钟，m+H＝583.0；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.48-8.47(1H,m),7.69-7.68(1H,m),7.47-7.39(2H,m),7.36-7.29(3H,m),7.27(1H,s),7.20-7.13(2H,m),6.50(1H,d,J＝2.1Hz),5.58(1H,dd,J＝12.5,2.1Hz),4.26(1H,d,J＝16.9Hz),3.88(1H,dtd,J＝7.9,4.0,2.1Hz),2.91-2.76(3H,m),2.72-2.62(1H,m),2.56-2.50(1H,m),2.41(3H,s).
实施例11Y.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((3-(甲磺酰基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H- 吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.32分钟，m+H＝593.2；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.65(1H,ddd,J＝4.7,1.7,0.8Hz),8.27-8.26(1H,m),8.09(1H,ddd,J＝7.9,1.7,1.2Hz),7.96(1H,ddd,J＝7.9,1.7,1.2Hz),7.87-7.80(2H,m),7.70-7.66(1H,m),7.48(1H,ddd,J＝6.6,4.7,1.7Hz),7.45-7.40(2H,m),7.28(1H,s),7.19-7.13(2H,m),6.48(1H,d,J＝2.1Hz),5.56(1H,dd,J＝12.3,2.1Hz),4.23(1H,d,J＝16.9Hz),3.91-3.87(1H,m),3.08(3H,s),2.91-2.79(3H,m),2.62-2.48(2H,m).
实施例11Z.(R)-3-((1-(4-氟苯基)-4a-甲代吡啶基-4a,5,7,8-四氢-1H-吡唑并[3,4-g]异 喹啉-6(4H)-基)磺酰基)苯甲酸
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.38分钟，m+H＝559。
实施例11AA.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((3-(甲氧基甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢 -1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.54分钟，m+H＝559.3；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.67(1H,ddd,J＝4.7,1.4,0.8Hz),7.91-7-89(1H,m),7.83(1H,dt,J＝7.5,1.5Hz),7.65(1H,m),7.62-7.59(1H,m),7.54-7.52(1H,m),7.49-7.40(4H,m),7.29(1H,s),7.18-7.13(2H,m),6.46(1H,d,J＝2.1Hz),5.50(1H,dd,J＝12.4,2.1Hz),4.48(2H,s),4.30(1H,d,J＝16.9Hz),3.84-3.79(1H,m),3.42(3H,s),2.91-2.77(2H,m),2.69(1H,d,J＝12.1Hz),2.47-2.41(2H,m).
实施例11AB(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-甲基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7- 基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)RT 2.40分钟，m+H＝587.0；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.65(1H,ddd,J＝4.7,1.7,0.9Hz),8.06(1H,d,J＝2.1Hz),7.89(1H,dt,J＝7.8,1.2Hz),7.82(1H,td,J＝7.8,1.8Hz),7.47-7.41(3H,m),7.29(1H,s),7.19-7.13(2H,m),7.04(1H,d,J＝2.1Hz),6.48(1H,d,J＝2.1Hz),5.47(1H,dd,J＝12.2,2.1Hz),4.30(1H,d,J＝17.0Hz),4.25-4.20(2H,m),3.82-3.77(1H,m),3.54-3.52(2H,m),3.19(3H,s),2.90(1H,d,J＝11.5Hz),2.85-2.75(1H,m),2.70(1H,d,J＝12.2Hz),2.52-2.45(2H,m).
实施例11AC.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((2,3,4-三氟苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H- 吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.69分钟，m+H＝569.0；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.62-8.59(1H,m),7.86-7.78(2H,m),7.49-7.40(4H,m),7.27(1H,s),7.19-7.13(2H,m),6.97-6.91(1H,m),6.52(1H,s),5.57(1H,dd,J＝12.8,1.8Hz),4.24(1H,d,J＝16.9Hz),4.02-3.95(1H,m),3.09(1H,d,J＝12.3Hz),2.87-2.80(3H,m),2.57-2.49(1H,m).
实施例11AD.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六 氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.66分钟，m+H＝584.2；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.66-8.64(1H,m),8.07-8.03(1H,m),7.97(1H,d,J＝7.6Hz),7.85-7.79(3H,m),7.48-7.43(3H,m),7.30(1H,s),7.21-7.15(2H,m),6.54(1H,d,J＝2.1Hz),5.64(1H,dd,J＝13.2,2.0Hz),4.30(1H,d,J＝16.9Hz),4.06-4.01(1H,m),3.32(1H,d,J＝13.0Hz),3.07(1H,dd,J＝12.6,3.5Hz),2.91(1H,d,J＝16.9Hz),2.89-2.80(1H,m),2.54-2.50(1H,m).
实施例11AE.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六 氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-甲基吡啶-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.77分钟，m+H＝598.2；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.49(1H,d,J＝4.9Hz),8.07-8.03(1H,m),7.98(1H,d,J＝7.7Hz),7.82(1H,dd,7.7,1.1Hz),7.65(1H,s),7.48-7.43(2H,m),7.29(1H,s),7.27-7.26(1H,m),7.20-7.14(2H,m),6.53(1H,d,J＝2.0Hz),5.67(1H,dd,J＝12.8,1.7Hz),4.29(1H,d,J＝16.9Hz),4.06-4.02(1H,m),3.31(1H,d,J＝13.0Hz),3.08(1H,dd,J＝12.6,3.5Hz),2.92-2.80(2H,m),2.55-2.50(1H,m),2.39(3H,s).
实施例11AF.(R)-(6-((3,4-二氯苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡 唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.88分钟，m+H＝582.9；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.61(1H,ddd,J＝4.7,1.7,1.0Hz),7.89-7.81(2H,m),7.74(1H,dd,J＝1.7,0.5Hz),7.49-7.38(5H,m),7.28(1H,s),7.20-7.12(2H,m),6.50(1H,d,J＝2.0Hz),5.54(1H,dd,J＝12.4,2.0Hz),4.26(1H,d,J＝16.9Hz),3.88(1H,ddt,J＝8.4,3.9,2.0Hz),2.93-2.79(3H,m),2.65-2.50(2H,m).
实施例11AG.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢 -1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-甲基吡啶-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.83分钟，m+H＝597.0；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.49(1H,dd,J＝4.9,0.38Hz),8.00-7.88(2H,m),7.80-7.78(1H,m),7.71-7.68(1H,m),7.61(1H,t,J＝7.8Hz),7.46-7.39(2H,m),7.29-7.27(2H,m),7.19-7.13(2H,m),6.48(1H,d,J＝2.0Hz),5.61(1H,dd,J＝12.3,2.0Hz),4.27(1H,d,J＝16.9Hz),3.91-3.81(1H,m),2.92-2.78(3H,m),2.62-2.49(2H,m),2.40(3H,s).
实施例11AH.(R)-(6-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢 -1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-甲基吡啶-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.39分钟，m+H＝547.0；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.51(1H,d,J＝4.9Hz),7.71(2H,s),7.66(1H,d,J＝0.6Hz),7.47-7.40(2H,m),7.30-7.27(2H,m),7.20-7.13(2H,m),6.48(1H,d,J＝2.0Hz),5.49(1H,dJ＝12.0,2.0Hz),4.30(1H,d,J＝16.9Hz),4.17(2H,q,J＝7.3Hz),3.82-3.71(1H,2.94-2.79(2H,m),2.69(1H,d,J＝12.0Hz),2.52-2.41(2H,m),2.40(3H,s),1.50(3H,t,J＝7.3Hz).
实施例11AI.(R)-(6-((1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8- 六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-甲基吡啶-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.33分钟，m+H＝547.0；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.46(1H,d,J＝4.9Hz),7.71-7.68(1H,m),7.61(1H,s),7.46-7.41(2H,m),7.27-7.25(2H,m),7.20-7.13(2H,m),6.49(1H,d,J＝2.0Hz),5.52(1H,dd,J＝12.1,2.0Hz),4.24(1H,d,J＝16.9Hz),3.84-3.80(1H,m),3.69(3H,m),2.90-2.77(3H,m),2.61-2.48(2H,m),2.40(3H,s),2.34(3H,s).
实施例11AJ.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢 -1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-甲基吡啶-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.49分钟，m+H＝533.2；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.43(1H,d,J＝5.0Hz),7.68(1H,m),7.47-7.41(2H,m),7.32(1H,d,J＝2.0Hz),7.27-7.25(2H,m),7.20-7.14(2H,m),6.64(1H,d,J＝2.0Hz),6.52(1H,br s),5.59(1H,dd,J＝12.4,2.2Hz),4.27(1H,d,J＝16.9Hz),3.92-3.89(4H,m),3.03(1H,d,J＝12.5Hz),2.90-2.76(3H,m),2.59-2.55(1H,m),2.40(3H,s).
实施例11AK.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢 -1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-甲基吡啶-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.36分钟，m+H＝533.2；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.51(1H,dd,J＝5.0,0.5Hz),7.71(1H,m),7.47-7.42(2H,m),7.38(1H,d,J＝2.2Hz),7.30(1H,s),7.27-7.25(1H,m),7.19-7.13(2H,m),6.58(1H,d,J＝2.2Hz),6.49(1H,d,J＝2.1Hz),5.55(1H,dd,J＝12.4,2.0Hz),4.33(1H,d,J＝16.9Hz),3.95(3H,s),3.88-3.83(1H,m),2.92(1H,d,J＝16.9Hz),2.91(1H,d,J＝12.4Hz),2.88-2.79(1H,m),2.68-2.61(1H,m),2.49-2.44(1H,m),2.39(3H,s).
实施例11AL.(R)-(6-((4-氟-3-甲基苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H- 吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-甲基吡啶-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.90分钟，m+H＝561.2；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.50(1H,dd,J＝5.0,0.4Hz),7.69-7.68(1H,m),7.53-7.49(2H,m),7.45-7.40(2H,m),7.28-7.26(2H,m),7.19-7.13(2H,m),7.05-7.00(1H,m),6.47(1H,d,J＝2.1Hz),5.52(1H,dd,J＝12.4,2.3Hz),4.28(1H,d,J＝16.9Hz),3.86-3.81(1H,m),2.89-2.78(2H,m),2.74(1H,d,J＝12.3Hz),2.54-2.46(2H,m),2.40(3H,s),2.28(3H,d,J＝1.7Hz).
实施例11AM.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-甲基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7- 基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-甲基吡啶-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.58分钟，m+H＝601.3；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.49(1H,d,J＝4.9Hz),8.06(1H,d,J＝2.0Hz),7.71(1H,m),7.46-7.41(2H,m),7.28(1H,s),7.25(1H,m),7.19-7.12(2H,m),7.04(1H,d,J＝2.0Hz),6.46(1H,d,J＝2.1Hz),5.50(1H,dd,J＝12.3,2.1Hz),4.29(1H,d,J＝16.9Hz),4.22-4.20(2H,m),3.80-3.76(1H,m),3.54-3.52(2H,m),3.19(3H,s),2.88(1H,d,J＝16.9Hz),2.84-2.75(1H,m),2.69(1H,d,J＝12.3Hz),2.52-2.44(2H,m),2.40(3H,s).
实施例11AN.(R)-(6-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六 氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-甲基吡啶-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.73分钟，m+H＝571.2；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.47(1H,d,J＝4.9Hz),7.71-7.70(1H,m),7.49-7.41(4H,m),7.27-7.26(2H,m),7.19-7.13(2H,m),6.78-6.75(1H,m),6.47(1H,d,J＝2.0Hz),5.51(1H,dd,J＝12.3,2.1Hz),4.67-4.63(2H,m),4.30(1H,d,J＝16.9Hz),3.84-3.79(1H,m),3.24-3.20(2H,m),2.90-2.78(2H,m),2.67(1H,d,J＝12.3Hz),2.48-2.40(5H,m).
实施例11AO.(R)-5-((1-(4-氟苯基)-4a-(4-甲基甲代吡啶基)-4a,5,7,8-四氢-1H-吡唑 并[3,4-g]异喹啉-6(4H)-基)磺酰基)-1-甲基吲哚-2-酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.44分钟，m+H＝598.3；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.44(1H,d,J＝4.9Hz),7.70-7.68(2H,m),7.52(1H,d,J＝0.9Hz),7.45-7.40(2H,m),7.26(1H,s),7.24-7.23(1H,m),7.19-7.13(2H,m),6.82(1H,d,J＝8.3Hz),6.47(1H,d,J＝2.0Hz),5.53(1H,dd,J＝12.3,2.0Hz),4.25(1H,d,J＝16.9Hz),3.88-3.84(1H,m),3.53,3.47(2H,AB system,J＝22.4Hz),3.22(3H,s),2.89-2.79(2H,m),2.72(1H,d,J＝12.3Hz),2.53-2.46(2H,m),2.39(3H,s).
实施例11AP.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((3-(甲磺酰基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢 -1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-甲基吡啶-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.52分钟，m+H＝607.2；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.49(1H,d,J＝4.9Hz),8.26-8.25(1H,m),8.09(1H,ddd,J＝7.9,1.7,1.2Hz),7.97(1H,ddd,J＝7.9,1.7,1.2Hz),7.69-7.66(1H,m),7.45-7.40(2H,m),7.29-7.26(2H,m),7.19-7.13(2H,m),6.48(1H,d,J＝2.1Hz),5.60(1H,dd,J＝12.3,2.1Hz),4.23(1H,d,J＝16.9Hz),3.92-3.87(1H,m),3.08(3H,s),2.88-2.79(3H,m),2.63-2.49(2H,m),2.40(3H,s).
实施例11AQ.(R)-(6-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8- 六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-甲基吡啶-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.33分钟，m+H＝547.0；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.44(1H,d,J＝4.9Hz),7.71-7.69(1H,m),7.59(1H,m),7.46-7.41(2H,m),7.28-7.26(2H,m),7.20-7.13(2H,m),6.50(1H,d,J＝2.0Hz),5.49(1H,dd,J＝12.1,2.0Hz),4.28(1H,d,J＝16.9Hz),3.85-3.76(4H,m),2.92-2.78(3H,m),2.63-2.48(2H,m),2.40(3H,s),2.27(3H,s).
实施例11AR.(R)-(6-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑-6-基)磺酰基)-1-(4-氟苯 基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-甲基吡啶-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.60分钟，m+H＝587.0；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.50(1H,d,J＝4.9Hz),7.71(1H,s),7.45-7.41(2H,m),7.28-7.26(2H,m),7.22-7.13(4H,m),6.89(1H,d,J＝8.5Hz),6.46(1H,d,J＝1.9Hz),5.49(1H,dd,J＝12.2,1.9Hz),4.31-4.25(5H,m),3.81-3.73(1H,m),2.92-2.77(2H,m),2.68(1H,d,J＝12.2Hz),2.50-2.39(5H,m).
实施例11AS.(R)-(6-((3-氟-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六 氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-甲基吡啶-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 3.03分钟，m+H＝615.2；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.47(1H,dd,J＝4.9,0.3Hz),7.69-7.65(2H,m),7.58-7.56(1H,m),7.48(1H,br d,J＝9.4Hz),7.45-7.40(2H,m),7.28(1H,ddd,J＝4.9,1.6,0.7Hz),7.26(1H,s),7.19-7.13(2H,m),6.49(1H,d,J＝2.0Hz),5.64(1H,dd,J＝12.5,2.0Hz),4.23(1H,d,J＝16.9Hz),3.92-3.88(1H,m),2.91-2.80(3H,m),2.69-2.63(1H,m),2.55-2.50(1H,m),2.39(3H,s).
实施例11AT.(R)-(6-((3-氟-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六 氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.93分钟，m+H＝601.2；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.64(1H,ddd,J＝4.9,1.5,1.1Hz),7.87-7.81(2H,m),7.71-7.67(1H,m),7.57(1H,br d,J＝8.2Hz),7.51-7.47(2H,m),7.45-7.40(2H,m),7.28(1H,s),7.19-7.13(2H,m),6.50(1H,d,J＝2.0Hz),5.59(1H,dd,J＝12.4,2.0Hz),4.25(1H,d,J＝16.9Hz),3.92-3.87(1H,m),2.91-2.80(3H,m),2.67-2.61(1H,m),2.55-2.51(1H,m).
实施例11AU.(R)-3-((4a-(4-乙基甲代吡啶基)-1-(4-氟苯基)-4a,5,7,8-四氢-1H-吡唑 并[3,4-g]异喹啉-6(4H)-基)磺酰基)苄腈
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.79分钟，m+H＝568.2；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.53(1H,dd,J＝4.9,0.5Hz),7.95(1H,m),7.91(1H,ddd,J＝7.9,1.9,1.2Hz),7.78(1H,ddd,J＝7.9,1.2,0.3Hz),7.71-7.70(1H,m),7.59(1H,dt,J＝7.9,0.5Hz),7.45-7.40(2H,m),7.33-7.32(1H,m),7.27(1H,s),7.19-7.13(2H,m),6.49(1H,d,J＝2.0Hz),5.64(1H,dd,J＝12.3,2.0Hz),4.25(1H,d,J＝16.9Hz),3.91-3.86(1H,m),2.88-2.80(3H,m),2.71(2H,q,J＝7.7Hz),2.63-2.50(2H,m),1.27(3H,t,J＝7.7Hz).
实施例11AV.(R)-(4-乙基吡啶-2-基)(1-(4-氟苯基)-6-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)磺酰 基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.93分钟，m+H＝612.2；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.51(1H,dd,J＝4.9,0.5Hz),8.06-8.02(1H,m),7.99-7.97(1H,m),7.81(1H,dd,J＝7.9,1.2Hz),7.67(1H,m),7.48-7.43(2H,m),7.29(1H,s),7.28-7.27(1H,m),7.20-7.14(2H,m),6.53(1H,d,J＝2.0Hz),5.67(1H,dd,J＝12.3,2.0Hz),4.28(1H,d,J＝16.9Hz),4.06-4.02(1H,m),3.31(1H,d,J＝13.0Hz),3.12-3.05(1H,m),2.91-2.81(2H,m),2.69(2H,q,J＝7.7Hz),2.54-2.50(1H,m),1.26(3H,t,J＝7.7Hz).
实施例11AW.(R)-3-((1-(4-氟苯基)-4a-(4-甲基甲代吡啶基)-4a,5,7,8-四氢-1H-吡唑 并[3,4-g]异喹啉-6(4H)-基)磺酰基)苯甲酸
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.47分钟，m+H＝573.0；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.55(1H,d,J＝5.0Hz),8.17(1H,dt,J＝7.9,1.2Hz),8.07(1H,t,J＝1.7Hz),7.88(1H,dt,J＝8.2,1.2Hz),7.70(1H,t,J＝7.9Hz),7.60(1H,m),7.51-7.45(3H,m),7.41-7.35(3H,m),6.63(1H,s),5.39(1H,d,J＝12.2Hz),4.13(1H,d,J＝17.0Hz),3.77-3.71(1H,m),2.92-2.84(2H,m),2.69-2.44(3H,m),2.38(3H,s).
实施例11AX.(R)-(6-((3,5-二甲基异噁唑-4-基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六 氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-甲基吡啶-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.79分钟，m+H＝548.2；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.38(1H,d,J＝4.9Hz),7.65-7.64(1H,m),7.46-7.41(2H,m),7.28-7.26(1H,m),7.25(1H,s),7.20-7.14(2H,m),6.52(1H,s),5.49(1H,dd,J＝12.6,2.1Hz),4.24(1H,d,J＝16.9Hz),3.95-3.92(1H,m),3.04(1H,d,J＝12.6Hz),2.90-2.79(3H,m),2.62-2.55(1H,m),2.53(3H,s),2.39(3H,s),2.21(3H,s).
实施例11AY.(R)-(6-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢 -1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.28分钟，m+H＝533.0；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.66(1H,ddd,J＝4.7,1.7,0.9Hz),7.92-7.87(1H,m),7.83(1H,td,J＝7.5,1.7Hz),7.71(1H,s),7.66(1H,s),7.48-7.41(3H,m),7.30(1H,s),7.21-7.13(2H,m),6.49(1H,d,J＝2.0Hz),5.46(1H,dd,J＝12.0,2.0Hz),4.31(1H,d,J＝16.9Hz),4.17(2H,q,J＝7.3Hz),3.80-3.75(1H,m),2.95-2.77(2H,m),2.69(1H,d,J＝12.0Hz),2.52-2.40(2H,m),1.50(3H,t,J＝7.3Hz).
实施例11AZ.(R)-(1-苯基-6-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑 并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.72分钟，m+H＝565.0；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.64(1H,ddd,J＝4.7,1.7,0.9Hz),7.94-7.78(5H,m),7.61(1H,t,J＝7.8Hz),7.50-7.45(5H,m),7.39-7.33(1H,m),7.29(1H,s),6.56(1H,d,J＝2.1Hz),5.56(1H,dd,J＝12.3,2.1Hz),4.25(1H,d,J＝16.9Hz),3.90-3.84(1H,m),2.92-2.78(3H,m),2.58-2.48(2H,m).
实施例11BA.(R)-(6-((1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8- 六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-甲基吡啶-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.54分钟，m+H＝547.1；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.42(1H,d,J＝4.9Hz),7.70-7.68(1H,m),7.48-7.41(2H,m),7.26-7.24(2H,m),7.21-7.14(2H,m),6.52(1H,d,J＝1.9Hz),6.40(1H,d,J＝0.39Hz),5.58(1H,dd,J＝12.5,1.9Hz),4.28(1H,d,J＝16.8Hz),3.94-3.87(1H,m),3.84(3H,s),3.02(1H,d,J＝12.5Hz),2.91-2.75(3H,m),2.60-2.53(1H,m),2.39(3H,s),2.17(3H,s).
实施例11BB.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六 氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-甲基吡啶-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.99分钟，m+H＝598.2；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.83(1H,d,J＝5.0Hz),8.46(1H,dd,J＝5.0,0.4Hz),7.86(1H,m),7.71(1H,dd,J＝5.0,1.3Hz),7.63-7.62(1H,m),7.45-7.40(2H,m),7.29-7.26(2H,m),7.19-7.13(2H,m),6.50(1H,d,J＝2.0Hz),5.64(1H,dd,J＝12.6,2.0Hz),4.20(1H,d,J＝16.9Hz),3.95-3.90(1H,m),2.97(1H,d,J＝12.6Hz),2.88-2.80(2H,m),2.77-2.70(1H,m),2.57-2.53(1H,m),2.39(3H,s).
实施例11BC.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六 氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-甲基吡啶-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 3.13分钟，m+H＝598.2；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.82(1H,d,J＝4.9Hz),8.50(1H,dd,J＝4.9,0.9Hz),7.98(1H,m),7.65-7.62(2H,m),7.47-7.42(2H,m),7.27-7.26(2H,m),7.20-7.14(2H,m),6.51(1H,d,J＝2.0Hz),5.78(1H,dd,J＝12.9,2.0Hz),4.25(1H,d,J＝16.9Hz),4.07-4.02(1H,m),3.28(1H,d,J＝12.9Hz),3.02-2.96(1H,m),2.92-2.83(2H,m),2.54-2.49(1H,m),2.38(3H,s).
实施例11BD.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢 -1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-甲基吡啶-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.54分钟，m+H＝533.2；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.45(1H,d,J＝4.9Hz),7.74(1H,s),7.71-7.70(1H,m),7.46-7.41(2H,m),7.28(1H,s)7.26-7.25(2H,m),7.20-7.14(2H,m),6.49(1H,d,J＝2.0Hz),5.52(1H,dd,J＝12.0,2.0Hz),4.27(1H,d,J＝16.9Hz),3.84-3.81(1H,m),2.91-2.78(3H,m),2.60-2.49(2H,m),2.39(6H,s).
实施例11BE.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六 氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 3.07分钟，m+H＝584.2；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.86(1H,d,J＝5.0Hz),8.64(1H,dt,J＝5.0,1.6Hz),7.87(1H,m),7.85-7.83(2H,m),7.72(1H,dd,J＝5.0,1.3Hz),7.52-7.46(1H,m),7.45-7.40(2H,m),7.28(1H,s),7.20-7.14(2H,m),6.51(1H,d,J＝2.0Hz),5.61(1H,dd,J＝12.5,2.1Hz),4.22(1H,d,J＝16.9Hz),3.94-3.90(1H,m),2.94(1H,d,J＝12.5Hz),2.90-2.80(2H,m),2.73-2.66(1H,m),2.57-2.53(1H,m).
实施例11BF.(R)-(6-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六 氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 3.39分钟，m+H 616.8；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.60-8.58(1H,m),7.97(1H,d,J＝2.1Hz),7.85-7.80(2H,m),7.76(1H,dd,J＝8.4,2.1Hz),7.52(1H,d,J＝8.5Hz),7.48-7.40(3H,m),7.27(1H,m),7.19-7.13(2H,m),6.50(1H,d,J＝2.1Hz),5.54(1H,dd,J＝12.6,2.0Hz),4.22(1H,d,J＝16.9Hz),3.93-3.88(1H,m),2.90-2.80(3H,m),2.68-2.61(1H,m),2.56-2.51(1H,m).
实施例11BG.(R)-(6-((3-氯-4-甲基苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H- 吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.81分钟，m+H 563.0；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.64(1H,ddd,J＝4.7,1.8,0.9Hz),7.91-7.87(1H,m),7.83(1H,td,J＝7.4,1.7Hz),7.64(1H,d,J＝1.8Hz),7.50-7.40(4H,m),7.31(1H,s),7.29(1H,s),7.20-7.12(2H,m),6.48(1H,d,J＝2.1Hz),5.52(1H,dd,J＝12.2,2.1Hz),4.29(1H,d,J＝16.9Hz),3.86-3.82(1H,m),2.92-2.70(3H,m),2.54-2.47(2H,m),2.40(3H,s).
实施例11BH.(R)-(6-((3,4-二氟苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡 唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(2-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.11分钟，m+H＝619.9；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.14(1H,d,J＝5.0Hz),7.69-7.59(2H,m),7.46(1H,s),7.40-7.35(3H,m),7.21-7.15(2H,m),6.50(1H,dd,J＝5.2,1.2Hz),6.39(2H.d,J＝14.0Hz),4.56(1H,dd,J＝11.4,1.6Hz),3.88-3.87(1H,m),3.36-3.30(5H,m),2.70(1H,d,J＝16.9Hz),2.48-2.36(4H,m),1.97-1.89(4H,m).
实施例11BI.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢 -1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.42分钟，m+H＝587.0；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.89(1H,d,J＝5.0Hz),8.14(1H,m),7.70-7.68(1H,m),7.47-7.42(2H,m),7.39(1H,d,J＝2.3Hz),7.31(1H,s),7.21-7.15(2H,m),6.57(1H,d,J＝2.2Hz),6.52(1H,d,J＝2.1Hz),5.56(1H,dd,J＝12.6,2.1Hz),4.24(1H,d,J＝16.9Hz),3.96(3H,s),3.89-3.85(1H,m),2.96(1H,d,J＝16.9Hz),2.93(1H,d,J＝12.4Hz),2.88-2.79(1H,m),2.68-2.61(1H,m),2.51-2.47(1H,m).
实施例11BJ.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢 -1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.15分钟，m+H＝519.0；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.67(1H,ddd,J＝4.7,1.7,0.9Hz),7.91-7.88(1H,m),7.85-7.81(1H,m),7.48-7.42(3H,m),7.38(1H,d,J＝2.2Hz),7.31(1H,s),7.20-7.14(2H,m),6.58(1H,d,J＝2.2Hz),6.50(1H,d,J＝2.1Hz),5.54(1H,dd,J＝12.5,2.0Hz),4.34(1H,d,J＝16.9Hz),3.95(3H,s),3.88-3.84(1H,m),2.94(1H,d,J＝16.9Hz),2.91(1H,d,J＝12.4Hz),2.88-2.79(1H,m),2.67-2.60(1H,m),2.50-2.45(1H,m).
实施例11BK.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢 -1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.36分钟，m+H＝587.0；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.83(1H,d,J＝4.9Hz),8.14-8.13(1H,m),7.73(1H,s),7.68(1H,dd,J＝4.9,1.1Hz),7.46-7.41(2H,m),7.29(1H,s),7.20-7.14(2H,m),6.51(1H,d,J＝2.1Hz),5.45(1H,dd,J＝12.3,2.0Hz),4.19(1H,d,J＝16.9Hz),3.85-3.80(1H,m),2.93(1H,d,J＝16.9Hz),2.86-2.78(2H,m),2.59-2.50(2H,m),2.38(3H,s).
实施例11BL.(R)-3-((1-(4-氟苯基)-4a-(4-(三氟甲基)甲代吡啶基)-4a,5,7,8-四氢-1H- 吡唑并[3,4-g]异喹啉-6(4H)-基)磺酰基)苄腈
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.68分钟，m+H＝608.0；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.90(1H,d,J＝5.0Hz),8.13(1H,m),7.98(1H,m),7.91-7.89(1H,m),7.84-7.81(1H,m),7.74(1H,dd,J＝5.0,0.9Hz),7.65-7.61(1H,m),7.45-7.40(2H,m),7.29(1H,s),7.20-7.14(2H,m),6.51(1H,d,J＝2.0Hz),5.53(1H,dd,J＝12.3,2.0Hz),4.18(1H,d,J＝16.9Hz),3.91-3.87(1H,m),2.90(1H,d,J＝16.9Hz),2.88-2.77(2H,m),2.58-2.51(2H,m).
实施例11BM.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢 -1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.55分钟，m+H＝587.0；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.81(1H,d,J＝4.9Hz),8.12(1H,m),7.70-7.69(1H,m),7.47-7.41(2H,m),7.35(1H,d,J＝2.1Hz),7.28(1H,s),7.21-7.15(2H,m),6.62(1H,d,J＝2.1Hz),6.54(1H,d,J＝2.0Hz),5.50(1H,dd,J＝12.4,2.0Hz),4.18(1H,d,J＝16.9Hz),3.95(3H,s),3.94-3.90(1H,m),3.02(1H,d,J＝12.6Hz),2.92(1H,d,J＝16.9Hz),2.86-2.74(2H,m),2.60-2.55(1H,m).
实施例11BN.(R)-(6-((1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8- 六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.44分钟，m+H＝601.2；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.84(1H,d,J＝4.9Hz),8.13(1H,br s),7.69(1H,dd,J＝4.9,1.0Hz),7.61(1H,s),7.47-7.41(2H,m),7.28(1H,s),7.20-7.14(2H,m),6.51(1H,d,J＝2.0Hz),5.46(1H,dd,J＝12.3,1.9Hz),4.16(1H,d,J＝16.9Hz),3.85-3.79(1H,m),3.71(3H,s),2.92(1H,d,J＝16.9Hz),2.87-2.76(2H,m),2.58-2.50(2H,m),2.34(3H,s).
实施例11BO.(R)-(6-((1H-吡唑-4-基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡 唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.28分钟，m+H＝573.2；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ11.0(1H,br s),8.86(1H,d,J＝4.9Hz),8.15(1H,m),7.83(2H,s),7.71-7.69(1H,m),7.46-7.41(2H,m),7.31(1H,s),7.20-7.14(2H,m),6.50(1H,d,J＝2.0Hz),5.44(1H,dd,J＝12.1,2.0Hz),4.20(1H,d,J＝16.9Hz),3.82-3.78(1H,m),2.92(1H,d,J＝16.9Hz),2.87-2.78(1H,m),2.67(1H,d,J＝12.2Hz),2.52-2.40(2H,m).
实施例11BP.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)磺酰 基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.47分钟，m+H 587.0；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.61(1H,ddd,J＝4.8,1.7,0.9Hz),7.90-7.80(2H,m),7.74(1H,s),7.48-7.42(3H,m),7.28(1H,s),7.21-7.14(2H,m),6.51(1H,d,J＝2.0Hz),5.50(1H,dd,J＝12.6,2.0Hz),4.26(1H,d,J＝16.8Hz),3.92(3H,s),3.89-3.85(1H,m),2.98(1H,d,J＝12.6Hz),2.90(1H,d,J＝16.8Hz),2.86-2.68(2H,m),2.56-2.46(1H,m).
实施例11BQ.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((3,4,5-三氟苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H- 吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.85分钟，m+H＝637.2；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.87(1H,d,J＝4.9Hz),8.14(1H,br s),7.72(1H,dd,J＝4.9,1.0Hz),7.46-7.41(2H,m),7.37-7.31(2H,m),7.29(1H,s),7.20-7.15(2H,m),6.52(1H,d,J＝2.1Hz),5.50(1H,dd,J＝12.3,2.1Hz),4.17(1H,d,J＝16.9Hz),3.88-3.83(1H,m),2.91(1H,d,J＝16.9Hz),2.88-2.78(2H,m),2.61-2.51(2H,m).
实施例11BR.(R)-(1-(4-氯苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢 -1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.60分钟，m+H＝603.2；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.88(1H,d,J＝4.9Hz),8.14(1H,br s),7.68(1H,dd,J＝4.9,1.0Hz),7.47-7.41(4H,m),7.38(1H,d,J＝2.3Hz),7.32(1H,s),6.56(1H,d,J＝2.3Hz),6.55(1H,d,J＝2.0Hz),5.55(1H,dd,J＝12.5,2.0Hz),4.23(1H,d,J＝16.9Hz),3.96(3H,s),3.89-3.85(1H,m),2.95(1H,d,J＝16.9Hz),2.94(1H,d,J＝12.5Hz),2.89-2.80(1H,m),2.69-2.63(1H,m),2.51-2.47(1H,m).
实施例11BS.(R)-(6-((1H-吡唑-4-基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡 唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.25分钟，m+H＝505.0；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ11.12(1H,br.s),8.65(1H,ddd,J＝4.7,1.6,1.0Hz),8.36(1H,d,J＝0.6Hz),7.88-7.81(2H,m),7.78(1H,d,J＝0.6Hz),7.51-7.39(3H,m),7.31(1H,s),7.20-7.13(2H,m),6.50(1H,d,J＝2.0Hz),5.50(1H,dd,J＝12.1,2.0Hz),4.24(1H,d,J＝17.0Hz),3.86-3.78(1H,m),2.91(1H,d,J＝17.0Hz),2.86-2.74(2H,m),2.64-2.45(2H,m).
实施例11BT.(R)-(6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)-1-(4-(三氟甲基)苯 基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.48分钟，m+H＝569.0；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.67(1H,ddd,J＝4.8,1.8,0.9Hz),7.89(1H,dt,J＝7.9,1.4Hz),7.83(1H,td,J＝7.6,1.8Hz),7.74(2H,d,J＝8.4Hz),7.63(2H,d,J＝8.4Hz),7.46(1H,ddd,J＝7.6,4.8,1.4Hz),7.38(1H,d,J＝2.3Hz),7.37(1H,s),6.59(1H,br.d,J＝2.3Hz),6.58(1H,br.d,J＝2.3Hz),5.53(1H,dd,J＝12.5,2.0Hz),4.37(1H,d,J＝17.1Hz),3.96(3H,s),3.87(1H,ddt,J＝8.5,4.1,2.0Hz),2.98-2.80(3H,m),2.66(1H,ddd,J＝12.6,11.1,3.5Hz),2.53-2.44(1H,m).
实施例11BU.(R)-(6-((3,4-二氟苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡 唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-4-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.76分钟，m+H＝556.9；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.87(1H,d,J＝2.2Hz),8.24(1H,d,J＝2.2Hz),7.56-7.46(2H,m),7.46-7.39(2H,m),7.29-7.23(2H,m),7.19-7.12(2H,m),6.52(1H,d,J＝2.1Hz),5.45(1H,dd,J＝12.4,2.1Hz),4.15(1H,d,J＝17.0Hz),3.89-3.84(1H,m),2.92-2.80(2H,m),2.73(1H,d,J＝12.5Hz),2.57-2.50(2H,m).
实施例11BV.(R)-(6-((1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8- 六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.28分钟，m+H＝601.1；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.87(1H,d,J＝5.0Hz),8.15-8.11(1H,m),7.70-7.65(1H,m),7.49-7.40(2H,m),7.30(1H,s),7.21-7.14(2H,m),6.51(1H,d,J＝2.1Hz),5.54(1H,dd,J＝12.6,2.1Hz),4.23(1H,d,J＝17.2Hz),3.83(1H,ddt,J＝8.5,4.0,2.1Hz),3.58(3H,s),2.99(1H,d,J＝12.6Hz),2.97(1H,d,J＝17.2Hz),2.82(1H,tdd,J＝14.8,5.9,2.4Hz),2.70-2.61(1H,m),2.47-2.43(1H,m),2.37(3H,s).
实施例11BW.(R)-(6-((1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8- 六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.20分钟，m+H＝601.0；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.76(1H,d,J＝5.0Hz),8.04(1H,s),7.72-7.65(1H,m),7.45-7.41(3H,m),7.24(1H,s),7.22-7.13(2H,m),6.55(1H,s),5.60(1H,dd,J＝12.9,2.0Hz),4.08(1H,d,J＝16.9Hz),4.01-3.96(1H,m),3.40(3H,s),3.12(1H,d,J＝13.0Hz),2.96-2.82(3H,m),2.69-2.59(1H,m),2.12(3H,s).
实施例11BX.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢 -1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.49分钟，m+H＝587.0；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.83(1H,d,J＝5.0Hz),8.15-8.13(1H,m),7.70-7.64(1H,m),7.51-7.42(2H,m),7.30(1H,s),7.23-7.14(2H,m),7.00(1H,d,J＝1.1Hz),6.90(1H,d,J＝1.1Hz),6.57(1H,d,J＝2.1Hz),5.60(1H,dd,J＝13.0,2.1Hz),4.24(1H,d,J＝17.0Hz),3.93(1H,ddt,J＝9.2,4.2,2.1Hz),3.80(3H,s),3.57(1H,d,J＝13.1Hz),3.28-3.15(1H,m),3.01(1H,d,J＝17.0Hz),2.87(1H,dddd,J＝15.1,12.6,6.1,2.4Hz),2.58-2.51(1H,m).
实施例11BY.(R)-(6-((1-乙基-1H-咪唑-4-基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢 -1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.34分钟，m+H＝601.1；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.87(1H,d,J＝4.9Hz),8.14(1H,m),7.67(1H,dd,J＝4.9,1.0Hz),7.49(1H,d,J＝1.4Hz),7.47-7.42(2H,m),7.40(1H,d,J＝1.4Hz),7.30(1H,s),7.20-7.14(2H,m),6.51(1H,d,J＝2.1Hz),5.58(1H,dd,J＝12.4,2.1Hz),4.24(1H,d,J＝16.9Hz),4.02(2H,q,J＝7.4Hz),3.88-3.83(1H,m),3.03(1H,d,J＝12.4Hz),2.96(1H,d,J＝16.9Hz),2.87-2.78(1H,m),2.72-2.65(1H,m),2.50-2.46(1H,m),1.49(3H,t,J＝7.4Hz).
实施例11BZ.(R)-(6-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢 -1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-4-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.34分钟，m+H＝539.0；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.89(1H,d,J＝2.2Hz),8.26(1H,d,J＝2.2Hz),7.73(1H,s),7.67(1H,d,J＝0.7Hz),7.48-7.39(2H,m),7.30(1H,s),7.21-7.12(2H,m),6.52(1H,d,J＝2.2Hz),5.42(1H,dd,J＝12.1,2.2Hz),4.25-4.13(3H,m),3.80(1H,ddt,J＝10.5,6.4,2.0Hz),2.94-2.81(2H,m),2.63(1H,d,J＝12.1Hz),2.55-2.38(2H,m),1.52(3H,t,J＝7.3Hz).
实施例11CA.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢 -1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.36分钟，m+H＝547.2；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.66(1H,dq,J＝4.8,0.8Hz),7.90(1H,dt,J＝8.0,1.2Hz),7.84(1H,td,J＝7.6,1.6Hz),7.68(2H,dd,J＝14.0,0.8),7.49-7.42(3H,m),7.30(1H,s),7.19-7.14(2H,m),6.49(1H,d,J＝2.0Hz),5.46(1H,dd,J＝12.0,2.0Hz),4.32(1H,d,J＝16.8Hz),4.07(2H,t,J＝7.0Hz),3.79-3.75(1H,m),2.91(1H,d,J＝16.8Hz),2.88-2.80(1H,m),2.67(1H,d,J＝12.0Hz),2.50-2.39(2H,m),1.89(2H,sex,J＝7.6Hz),0.91(3H,t,J＝7.6Hz).
实施例11CB.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)磺酰 基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.19分钟，m+H＝563.3；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.67(1H,d,J＝4.9,1.7,0.9Hz),7.92-7.89(1H,m),7.84(1H,dt,J＝7.5,1.7Hz),7.81(1H,s),7.66(1H,d,J＝0.5Hz),7.49-7.42(3H,m),7.31(1H,s),7.19-7.13(2H,m),6.49(1H,d,J＝2.1Hz),5.46(1H,dd,J＝12.1,2.1Hz),4.32(1H,d,J＝16.9Hz),4.28(2H,dd,J＝4.9Hz),3.79-3.75(1H,m),3.71(2H,dd,J＝4.9Hz),3.32(3H,s),2.91(1H,d,J＝16.9Hz),2.88-2.78(1H,m),2.66(1H,d,J＝12.0Hz),2.51-2.39(2H,m).
实施例11CC.(R)-(6-((3,4-二氯苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡 唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.52分钟，m+H＝586.1；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.88(1H,s),7.87(1H,d,J＝1.8Hz),7.84(1H,d,J＝0.5Hz),7.63-7.58(2H,m),7.46-7.41(2H,m),7.35(1H,s),7.22-7.16(2H,m),6.50(1H,s),4.55(1H,dd,J＝11.4,1.7Hz),3.89(3H,s),3.89-3.82(1H,m),3.29(1H,d,J＝17.2Hz),2.76(1H,d,J＝17.2Hz),2.62-2.45(3H,m),2.42-2.37(1H,m).
实施例11CD.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-异丙基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六 氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.41分钟，m+H＝547.1；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.67(1H,ddd,J＝4.8,1.8,0.9Hz),7.90(1H,ddd,J＝7.9,1.3,0.9Hz),7.84(1H,td,J＝7.5,1.8Hz),7.73(1H,s),7.66(1H,d,J＝0.7Hz),7.52-7.41(3H,m),7.30(1H,s),7.21-7.12(2H,m),6.50(1H,d,J＝2.1Hz),5.47(1H,dd,J＝12.0,2.1Hz),4.49(1H,hept,J＝6.9Hz),4.32(1H,d,J＝17.0Hz),3.80-3.74(1H,m),2.93(1H,d,J＝17.0Hz),2.88-2.79(1H,m),2.68(1H,d,J＝12.0Hz),2.58-2.39(2H,m),1.52(6H,d,J＝6.9Hz).
实施例11CE、11CF和11CG
由中间体89的制备1制备。LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.55分钟，m+H＝588.0；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.89(1H,dt,J＝5.0,0.8Hz),8.15-8.13(1H,m),7.81(1H,s),7.70(1H,ddd,J＝5.1,1.7,0.8Hz),7.48-7.42(2H,m),7.30(1H,s),7.22-7.13(2H,m),6.54(1H,d,J＝2.2Hz),5.59(1H,dd,J＝12.7,2.2Hz),4.25(3H,s),4.22(1H,d,J＝17.0Hz),3.90(1H,ddt,J＝10.6,6.0,2.0Hz),2.99(1H,d,J＝12.7Hz),2.95(1H,d,J＝17.0Hz),2.84(1H,tdd,J＝12.7,5.9,3.0Hz),2.74-2.67(1H,m),2.52(1H,br.dt,J＝14.6,2.7Hz).
由中间体89的制备2制备。LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.50分钟，m+H＝588.2；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.80(1H,d,J＝4.9Hz),8.11(1H,m),7.91(1H,s),7.73-7.71(1H,m),7.47-7.41(2H,m),7.28(1H,s),7.21-7.16(2H,m),6.56(1H,s),5.51(1H,dd,J＝12.7,2.1Hz),4.13(1H,d,J＝16.9Hz),4.11(3H,s),4.01-3.93(1H,m),3.09(1H,d,J＝12.7Hz),2.92(1H,d,J＝16.9Hz),2.87-2.81(2H,m),2.65-2.60(1H,m).
由中间体89的制备3制备。LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.41分钟，m+H＝588.2；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.87(1H,d,J＝4.9Hz),8.15(1H,m),7.89(1H,s),7.70-7.69(1H,m),7.48-7.43(2H,m),7.31(1H,s),7.21-7.15(2H,m),6.54(1H,s),5.61(1H,dd,J＝12.5,2.0Hz),4.23(1H,d,J＝16.9Hz),4.15(3H,s),3.95-3.87(1H,m),3.14(1H,d,J＝12.5Hz),2.96(1H,d,J＝16.9Hz),2.88-2.78(2H,m),2.57-2.48(1H,m).
实施例11CH、11CI和11CJ
由中间体90的制备1制备。LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.44分钟，m+H＝534.0；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.68(1H,ddd,J＝4.8,1.7,0.9Hz),7.88(1H,ddd,J＝7.9,1.7,0.9Hz),7.84(1H,td,J＝7.4,1.7Hz),7.80(1H,s),7.51-7.40(3H,m),7.31(1H,s),7.22-7.12(2H,m),6.51(1H,d,J＝2.1Hz),5.61(1H,dd,J＝12.7,2.1Hz),4.51(2H,q,J＝7.3Hz),4.32(1H,d,J＝17.0Hz),3.90(1H,ddt,J＝11.0,6.0,2.0Hz),3.00-2.90(2H,m),2.84(1H,tdd,J＝12.7,6.0,3.0Hz),2.70(1H,ddd,J＝12.7,11.0,3.3Hz),2.50(1H,dt,J＝14.3,3.0Hz),1.59(3H,t,J＝7.3Hz).
由中间体90的制备2制备。LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.42分钟，m+H＝534.1；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.61-8.55(1H,m),7.88(1H,s),7.86-7.79(2H,m),7.52-7.40(3H,m),7.27(1H,br.s),7.22-7.13(2H,m),6.54(1H,br.s),5.62(1H,dd,J＝12.6,2.0Hz),4.50-4.36(2H,m),4.21(1H,d,J＝16.9Hz),3.98-3.89(1H,m),3.13(1H,d,J＝12.7Hz),2.96-2.76(3H,m),2.64-2.56(1H,m),1.51(3H,t,J＝7.3Hz).
由中间体90的制备3制备。LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.32分钟，m+H＝534.1；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.66(1H,ddd,J＝4.8,1.8,0.9Hz),7.92-7.87(2H,m),7.83(1H,td,J＝7.7,1.8Hz),7.49-7.40(3H,m),7.30(1H,s),7.21-7.12(2H,m),6.51(1H,br.s),5.59(1H,dd,J＝12.6,2.1Hz),4.45(2H,q,J＝7.4Hz),4.31(1H,d,J＝16.9Hz),3.98-3.87(1H,m),3.14(1H,d,J＝12.6Hz),2.94(1H,d,J＝16.9Hz),2.87-2.78(2H,m),2.56-2.44(1H,m),1.59(3H,t,J＝7.4Hz).
实施例11CK、11CL和11CM
由中间体90的制备1制备。LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.67分钟，m+H＝602.0；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.89(1H,d,J＝5.1Hz),8.16-8.12(1H,m),7.81(1H,s),7.71(1H,ddd,J＝5.0,1.8,0.7Hz),7.49-7.40(2H,m),7.30(1H,s),7.23-7.15(2H,m),6.54(1H,d,J＝2.1Hz),5.59(1H,dd,J＝12.7,2.1Hz),4.51(2H,q,J＝7.3Hz),4.22(1H,d,J＝17.0Hz),3.95-3.84(1H,m),2.97(1H,d,J＝12.7Hz),2.95(1H,d,J＝17.0Hz),2.89-2.78(1H,m),2.73-2.66(1H,m),2.58-2.47(1H,m),1.59(3H,t,J＝7.3Hz).
由中间体90的制备2制备。LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.62分钟，m+H＝602.1；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.81(1H,d,J＝5.1Hz),8.12-8.11(1H,m),7.89(1H,s),7.72(1H,ddd,J＝5.1,1.8,0.7Hz),7.48-7.39(2H,m),7.28(1H,s),7.24-7.13(2H,m),6.57(1H,br.s),5.54(1H,dd,J＝12.8,2.1Hz),4.53-4.40(2H,m),4.14(1H,d,J＝16.9Hz),4.01-3.90(1H,m),3.11(1H,d,J＝12.8Hz),2.92(1H,d,J＝16.9Hz),2.86-2.79(2H,m),2.68-2.55(1H,m),1.52(3H,t,J＝7.2Hz).
由中间体90的制备3制备。LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.53分钟，m+H＝602.1；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.88(1H,br.d,J＝5.1Hz),8.15-8.14(1H,m),7.91(1H,s),7.69(1H,ddd,J＝5.1,1.8,0.8Hz),7.49-7.41(2H,m),7.31(1H,s),7.23-7.13(2H,m),6.54(1H,br.s),5.62(1H,dd,J＝12.8,2.1Hz),4.46(2H,q,J＝7.4Hz),4.23(1H,d,J＝17.0Hz),3.94-3.88(1H,m),3.17(1H,d,J＝12.8Hz),2.97(1H,d,J＝17.0Hz),2.89-2.80(2H,m),2.57–2.46(1H,m),1.60(3H,t,J＝7.4Hz).
实施例11CN、11CO和11CP
由中间体91的制备1制备。LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.54分钟，m+H＝548.2；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.68(1H,ddd,J＝4.9,1.6,0.9Hz),7.88(1H,ddd,J＝7.9,1.4,0.9Hz),7.83(1H,dt,J＝7.4,1.6Hz),7.80(1H,s),7.49-7.42(3H,m),7.30(1H,s),7.20-7.14(2H,m),6.51(1H,d,J＝2.1Hz),5.60(1H,dd,J＝12.5,2.0Hz),4.42(2H,t,J＝7.1Hz),4.32(1H,d,J＝16.9Hz),3.92-3.87(1H,m),2.95(1H,d,J＝12.5Hz),2.92(1H,d,J＝16.9Hz),2.89-2.80(1H,m),2.71-2.64(1H,m),2.52-2.47(1H,m),2.00(2H,sext,J＝7.1Hz),0.93(3H,t,J＝7.1Hz).
由中间体91的制备2制备。LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.47分钟，m+H＝548.2；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.59(1H,ddd,J＝4.9,1.6,0.9Hz),7.88(1H,s),7.87-7.81(2H,m),7.48(1H,ddd,J＝6.8,4.9,2.1Hz),7.46-7.41(2H,m),7.27(1H,s),7.20-7.14(2H,m),6.54(1H,br s),5.61(1H,dd,J＝12.7,2.0Hz),4.40-4.29(2H,m),4.22(1H,d,J＝16.9Hz),3.97-3.89(1H,m),3.12(1H,d,J＝12.7Hz),2.91-2.81(3H,m),2.64-2.56(1H,m),1.92(2H,dsext,J＝7.1,0.7Hz),0.93(3H,t,J＝7.1Hz).
由中间体91的制备3制备。LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.37分钟，m+H＝548.2；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.66(1H,ddd,J＝4.7,1.6,0.9Hz),7.91-7.88(2H,m),7.83(1H,dt,J＝7.5,1.6Hz),7.48-7.42(3H,m),7.30(1H,s),7.19-7.14(2H,m),6.51(1H,s),5.60(1H,dd,J＝12.5,2.0Hz),4.35(2H,t,J＝7.1Hz),4.32(1H,d,J＝16.9Hz),3.97-3.88(1H,m),3.12(1H,d,J＝12.5Hz),2.94(1H,d,J＝16.9Hz),2.88-2.79(2H,m),2.55-2.46(1H,m),1.96(2H,sext,J＝7.1Hz),0.97(3H,t,J＝7.1Hz).
实施例11CQ、11CR和11CS
由中间体91的制备1制备。LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.45分钟，m+H＝554.2；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.90(1H,d,J＝2.1Hz),8.25(1H,d,J＝2.1Hz),7.82(1H,s),7.47-7.42(2H,m),7.30(1H,s),7.20-7.14(2H,m),6.54(1H,d,J＝2.1Hz),5.55(1H,dd,J＝12.7,2.0Hz),4.43(2H,t,J＝7.1Hz),4.21(1H,d,J＝16.9Hz),3.95-3.90(1H,m),2.93-2.85(3H,m),2.69-2.63(1H,m),2.53-2.49(1H,m),2.01(2H,sext,J＝7.1Hz),0.94(3H,t,J＝7.1Hz).
由中间体91的制备2制备。LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.38分钟，m+H＝554.2；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.81(1H,d,J＝2.2Hz),8.22(1H,d,J＝2.2Hz),7.89(1H,s),7.47-7.42(2H,m),7.28(1H,s),7.21-7.15(2H,m),6.57(1H,br s),5.48(1H,dd,J＝12.8,2.0Hz),4.39-4.28(2H,m),4.12(1H,d,J＝16.9Hz),4.01-3.93(1H,m),3.06(1H,d,J＝12.8Hz),2.92-2.83(3H,m),2.66-2.57(1H,m),1.93(2H,dsext,J＝7.1,0.6Hz),0.94(3H,t,J＝7.1Hz).
由中间体91的制备3制备。LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.29分钟，m+H＝554.2；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ:8.88(1H,d,J＝2.1Hz),8.26(1H,d,J＝2.1Hz),7.90(1H,s),7.48-7.42(2H,m),7.30(1H,s),7.20-7.14(2H,m),6.54(1H,d,J＝1.4Hz),5.55(1H,dd,J＝12.7,2.0Hz),4.37(2H,t,J＝7.1Hz),4.21(1H,d,J＝16.9Hz),3.96-3.91(1H,m),3.06(1H,d,J＝12.7Hz),2.94-2.80(3H,m),2.57-2.48(1H,m),1.97(2H,sext,J＝7.1Hz),0.98(3H,t,J＝7.1Hz).
实施例11CT、11CU和11CV
由中间体92的制备1制备。LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.56分钟，m+H＝548；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.68(ddd,J＝4.7,1.8,1.0Hz,1H),7.92-7.81(m,2H),7.79(s,1H),7.52-7.39(m,3H),7.30(d,J＝0.8Hz,1H),7.22-7.11(m,2H),6.52(d,J＝2.2Hz,1H),5.61(dd,J＝12.7,2.0Hz,1H),4.86(hept,J＝6.7Hz,1H),4.33(d,J＝17.0Hz,1H),3.91(ddt,J＝10.8,6.1,2.1Hz,1H),3.00-2.78(m,3H),2.69(ddd,J＝12.6,11.0,3.3Hz,1H),2.50(dt,J＝14.8,2.7Hz,1H),1.6(d,J＝6.6Hz,6H).
由中间体92的制备2制备。LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.49分钟，m+H＝548；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.64-8.59(m,1H),7.86(s,1H),7.85-7.82(m,2H),7.54-7.47(m,1H),7.46-7.41(m,2H),7.29-7.27(m,1H),7.21-7.13(m,2H),6.55(d,J＝1.5Hz,1H),5.67(dd,J＝12.7,2.1Hz,1H),4.95(hept,J＝6.7Hz,1H),4.21(d,J＝16.8Hz,1H),3.96-3.84(m,1H),3.14(d,J＝12.7Hz,1H),2.95-2.84(m,3H),2.61(m,1H),1.56(d,J＝6.7Hz,3H),1.53(d,J＝6.7Hz,3H).
由中间体92的制备3制备。LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.43分钟，m+H＝548.1；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.67(1H,ddd,J＝4.8,1.8,0.9Hz),7.91-7.86(2H,m),7.83(1H,td,J＝7.7,1.8Hz),7.50-7.41(3H,m),7.31(1H,s),7.21-7.13(2H,m),6.52(1H,br.s),5.61(1H,dd,J＝12.6,2.1Hz),4.86(1H,hept,J＝6.7Hz),4.32(1H,d,J＝16.9Hz),3.97-3.89(1H,m),3.15(1H,d,J＝12.6Hz),2.94(1H,d,J＝16.9Hz),2.91-2.78(2H,m),2.58-2.44(1H,m),1.61(3H,d,J＝6.7Hz),1.60(3H,d,J＝6.7Hz).
实施例11CW.(R)-(6-((1-乙基-1H-吡唑-5-基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六 氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-4-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.32分钟，m+H＝539.2；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.81(1H,d,J＝2.1Hz),8.22(1H,d,J＝2.2Hz),7.47-7.42(2H,m),7.39(1H,d,J＝2.0Hz),7.28(1H,s),7.20-7.14(2H,m),6.63(1H,d,J＝2.0Hz),6.55(1H,d,J＝2.1Hz),5.46(1H,dd,J＝12.7,2.0Hz),4.34-4.17(2H,m),4.16(1H,d,J＝16.9Hz),3.94-3.89(1H,m),2.98(1H,d,J＝12.9Hz),2.92-2.75(3H,m),2.60-2.56(1H,m),1.41(3H,t,J＝7.2Hz).
实施例11CX.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢 -1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.58分钟，m+H＝615.2；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.88(1H,d,J＝5.0Hz),8.17-8.13(1H,m),7.73-7.66(3H,m),7.47-7.40(2H,m),7.30(1H,s),7.22-7.12(2H,m),6.51(1H,d,J＝2.1Hz),5.45(1H,dd,J＝12.1,2.1Hz),4.21(1H,d,J＝17.0Hz),4.09(2H,t,J＝11.3Hz),3.78(1H,ddd,J＝10.6,5.3,3.1Hz),2.93(1H,d,J＝17.0Hz),2.83(1H,dddd,J＝14.9,12.5,6.0,2.4Hz),2.65(1H,d,J＝12.1Hz),2.50(1H,br.d,J＝15.6Hz),2.41(1H,ddd,J＝12.8,10.8,3.5Hz),1.90(2H,sextet,J＝7.4Hz),0.91(3H,t,J＝7.4Hz).
实施例11CY.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢 -1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-4-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.02分钟，m+H＝525.2；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.88(1H,d,J＝2.2Hz),8.26(1H,d,J＝2.2Hz),7.69(1H,s),7.66(1H,d,J＝0.6Hz),7.47-7.40(2H,m),7.30(1H,s),7.21-7.12(2H,m),6.52(1H,d,J＝2.2Hz),5.41(1H,dd,J＝12.2,2.2Hz),4.18(1H,d,J＝16.9Hz),3.93(s,3H),3.80(1H,ddt,J＝8.5,4.4,1.9Hz),2.94-2.80(2H,m),2.63(1H,d,J＝12.2Hz),2.56-2.38(2H,m).
实施例11CZ.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢 -1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-4-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.31分钟，m+H＝553.2；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.90(1H,d,J＝1.6Hz),8.27(1H,d,J＝2.0Hz),7.72(1H,s),7.68(1H,d,J＝0.5Hz),7.46-7.42(2H,m),7.30(1H,s),7.20-7.15(2H,m),6.52(1H,d,J＝2.0Hz),5.43(1H,dd,J＝12.4,2.0Hz),4.19(1H,d,J＝16.8Hz),4.09(2H,t,J＝7.1Hz),3.82-3.78(1H,m),2.94-2.81(2H,m),2.61(1H,d,J＝12.4Hz),2.53-2.48(1H,m),2.44-2.37(1H,m),1.91(2H,sext.,J＝7.2Hz),0.92(3H,t,J＝7.2Hz).
实施例11DA.
由中间体89的制备1制备。LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.16分钟，m+H＝526.2；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.90(1H,d,J＝2.2Hz),8.25(1H,d,J＝2.2Hz),7.82(1H,s),7.47-7.42(2H,m),7.30(1H,s),7.20-7.14(2H,m),6.54(1H,d,J＝2.1Hz),5.55(1H,dd,J＝12.7,2.1Hz),4.25(3H,s),4.20(1H,d,J＝16.9Hz),3.96-3.90(1H,m),2.93-2.85(3H,m),2.73-2.66(1H,m),2.54-2.49(1H,m).
实施例11DB.
由中间体89的制备1制备。LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.26分钟，m+H＝520.0；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.67(1H,ddd,J＝4.9,1.6,1.0Hz),7.88(1H,ddd,J＝8.0,1.6,1.0Hz),7.83(1H,dt,J＝7.4,1.6Hz),7.80(1H,s),7.49-7.42(3H,m),7.30(1H,s),7.20-7.14(2H,m),6.51(1H,d,J＝2.1Hz),5.60(1H,dd,J＝12.4,2.0Hz),4.31(1H,d,J＝16.9Hz),4.24(3H,s),3.92-3.87(1H,m),2.98(1H,d,J＝12.6Hz),2.93(1H,d,J＝16.9Hz),2.89-2.80(1H,m),2.74-2.68(1H,m),2.53-2.48(1H,m).
实施例11DC.
由中间体91的制备1制备。LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.75分钟，m+H＝616.2；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.89(1H,d,J＝4.9Hz),8.14(1H,m),7.82(1H,s),7.71-7.70(1H,m),7.47-7.42(2H,m),7.30(1H,s),7.21-7.15(2H,m),6.53(1H,d,J＝2.1Hz),5.58(1H,dd,J＝12.5,2.0Hz),4.42(2H,t,J＝7.1Hz),4.22(1H,d,J＝16.9Hz),3.92-3.87(1H,m),2.96(1H,br s),2.93-2.92(1H,m),2.88-2.79(1H,m),2.70-2.64(1H,m),2.54-2.50(1H,m),2.01(2H,sext,J＝7.1Hz),0.93(3H,t,J＝7.1Hz).
实施例12.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡 唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮
在-78℃下将含2-溴噻唑(187mg,1.139mmol)的无水醚(2mL)加入含丁基锂(1.6M，在己烷中)(729μl,1.167mmol)的无水醚(4mL)中。将反应混合物在-78℃下搅拌45分钟。逐滴加入(R)-1-(4-氟苯基)-6-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-羧酸甲酯(200mg,0.373mmol)的无水醚(4mL)溶液并将反应混合物在-78℃下搅拌30小时。加入水(20mL)并在室温下将反应混合物搅拌10分钟。使用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取水层。合并的有机提取物使用盐水(30mL)洗涤，干燥(硫酸镁)并除去溶剂以得到黄色油状物质。对粗产物首先在硅胶上通过色谱纯化(梯度：乙酸乙酯中0-40％异己烷)，随后通过制备型HPLC(沃特斯公司(Waters)，酸性(0.1％甲酸)，Waters X-SelectPrep-C18,5μm,19x50mm柱，40-65％乙腈水溶液)进行纯化以得到淡黄色固体状的(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮(127mg)。LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.73分钟，m+H＝589.0；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.04(1H,d,J＝3.1Hz),7.97(1H,s),7.90(1H,d,J＝7.9Hz),7.81(1H,d,J＝7.9Hz),7.70-7.59(2H,m),7.46-7.39(2H,m),7.30(1H,s),7.13-7.19(2H,m),6.53(1H,d,J＝2.2Hz),5.54(1H,dd,J＝12.4,2.0Hz),4.21(1H,d,J＝16.8Hz),3.93-3.89(1H,m),2.95-2.84(2H,m),2.80(1H,d,J＝12.5Hz),2.61-2.52(2H,m).
由适当的中间体使用类似的方法制备以下实施例：
实施例12A.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-(间甲苯磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g] 异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.65分钟，m+H＝535.0；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.05(1H,d,J＝3.1Hz),7.66(1H,d,J＝3.1Hz),7.54-7.47(2H,m),7.44-7.40(2H,m),7.36-7.34(2H,m),7.29(1H,s),7.19-7.13(2H,m),6.51(1H,d,J＝2.3Hz),5.52(1H,dd,J＝12.3,2.1Hz),4.22(1H,d,J＝16.8Hz),3.89-3.84(1H,m),2.93-2.84(2H,m),2.71(1H,d,J＝12.3Hz),2.56-2.43(2H,m),2.41(3H,s).
实施例12B.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((3-甲氧基苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑 并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.57分钟，m+H＝551.0；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.04(1H,d,J＝3.1Hz,),7.66(1H,d,J＝3.1Hz),7.44-7.35(3H,m),7.31-7.27(2H,m),7.21-7.14(3H,m),7.07(1H,ddd,J＝8.2,2.6,1.0Hz),6.52(1H,d,J＝2.1Hz),5.50(1H,dd,J＝12.4,2.1Hz),4.22(1H,d,J＝16.8Hz),3.89-3.83(4H,m),2.93-2.82(2H,m),2.74(1H,d,J＝12.4Hz),2.53-2.47(2H,m).
实施例12C.(R)-(6-((3-氟-4-甲基苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H- 吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.70分钟，m+H＝552.9；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.04(1H,d,J＝3.1Hz),7.67(1H,d,J＝3.1Hz),7.43-7.38(3H,m),7.34-7.26(3H,m),7.19-7.13(2H,m),6.52(1H,d,J＝2.2Hz),5.50(1H,dd,J＝12.4,2.2Hz),4.21(1H,d,J＝16.8Hz),3.87(1H,ddt,J＝8.5,4.3,1.9Hz),2.93-2.83(2H,m),2.74(1H,d,J＝12.4Hz),2.54-2.48(2H,m),2.32(3H,d,J＝1.8Hz).
实施例12D.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-(苯磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异 喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.54分钟，m+H＝521.2；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.05(1H,d,J＝3.1Hz),7.74-7.71(2H,m),7.67(1H,d,J＝3.1Hz),7.59-7.55(1H,m),7.51-7.47(2H,m),7.45-7.40(2H,m),7.29(1H,s),7.19-7.13(2H,m),6.51(1H,d,J＝2.5Hz),5.53(1H,dd,J＝12.3,2.2Hz),4.22(1H,d,J＝16.7Hz),3.91-3.85(1H,m),2.93-2.84(2H,m),2.70(1H,d,J＝12.4Hz),2.53-2.43(2H,m).
实施例12E.(R)-(6-((3-氯苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并 [3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.71分钟，m+H＝555.2；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.05(1H,d,J＝3.2Hz),7.69-7.67(2H,m),7.61-7.58(1H,m),7.54-7.51(1H,m),7.45-7.40(3H,m),7.30(1H,s),7.20-7.14(2H,m),6.53(1H,d,J＝2.5Hz),5.52(1H,dd,J＝12.6,1.5Hz),4.21(1H,d,J＝16.8Hz),3.91-3.87(1H,m),2.93-2.83(2H,m),2.78(1H,d,J＝12.4Hz),2.58-2.52(2H,m).
实施例12F.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-(间甲苯磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g] 异喹啉-4a-基)(5-甲基吡啶-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.77分钟，m+H＝543.2；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.46(1H,m),7.82(1H,d,J＝8.0Hz),7.61(1H,ddd,J＝8.0,2.3,0.9Hz),7.51-7.48(2H,m),7.45-7.40(2H,m),7.35-7.33(2H,m),7.27(1H,s),7.18-7.12(2H,m),6.46(1H,d,J＝2.1Hz),5.57(1H,dd,J＝12.2,2.1Hz),4.29(1H,d,J＝16.9Hz),3.84-3.79(1H,m),2.90-2.78(2H,m),2.70(1H,d,J＝12.0Hz),2.48-2.39(8H,m).
实施例12G.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-(间甲苯磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g] 异喹啉-4a-基)(4-甲基吡啶-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.75分钟，m+H＝543.2；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.50(1H,dd,J＝3.9,0.4Hz),7.71(1H,m),7.51-7.48(2H,m),7.45-7.40(2H,m),7.35-7.33(2H,m),7.28-7.26(2H,m),7.18-7.12(2H,m),6.46(1H,d,J＝2.1Hz),5.53(1H,dd,J＝12.2,2.1Hz),4.30(1H,d,J＝16.9Hz),3.84-3.80(1H,m),2.90-2.77(2H,m),2.69(1H,d,J＝12.3Hz),2.48-2.42(2H,m),2.40(3H,s),2.39(3H,s).
实施例12H.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-(间甲苯磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g] 异喹啉-4a-基)(6-甲基吡啶-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.77分钟，m+H＝543.0；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.72-7.68(2H,m),7.42-7.36(4H,m),7.34-7.30(4H,m),7.18-7.13(2H,m),6.45(1H,d,J＝2.0Hz),5.55(1H,dd,J＝12.2,2.0Hz),4.19(1H,d,J＝17.0Hz),3.84-3.80(1H,m),2.87(1H,d,J＝17.0Hz),2.83-2.73(1H,m),2.71(1H,d,J＝12.2Hz),2.62(3H,s),2.54-2.42(2H,m),2.39(3H,s).
实施例12I.(R)-(6-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢 -1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.77分钟，m+H＝606.9；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.00(1H,d,J＝3.0Hz),7.98(1H,dd,J＝6.4,2.3Hz),7.90(1H,ddd,J＝8.5,4.3,2.3Hz),7.68(1H,d,J＝3.1Hz),7.47-7.40(2H,m),7.29(1H,s),7.27-7.25(1H,m),7.20-7.14(2H,m),6.55(1H,d,J＝2.1Hz),5.49(1H,dd,J＝12.5,2.1Hz),4.18(1H,d,J＝16.8Hz),3.94(1H,ddd,J＝8.9,5.1,2.1Hz),2.93-2.84(3H,m),2.66-2.55(2H,m).
实施例12J.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((3,4,5-三氟苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡 唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.75分钟，m+H＝575.1；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.04(1H,d,J＝3.0Hz),7.70(1H,d,J＝3.0Hz),7.47-7.41(2H,m),7.37-7.34(2H,m),7.30(1H,s),7.20-7.14(2H,m),6.55(1H,d,J＝2.1Hz),5.49(1H,dd,J＝12.5,2.0Hz),4.20(1H,d,J＝16.8Hz),3.93-3.88(1H,m),2.92-2.83(3H,m),2.67-2.55(2H,m).
实施例12K.(R)-(6-((3-氟-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢 -1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.94分钟，m+H＝607.1；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.02(1H,d,J＝3.0Hz),7.73-7.69(1H,m),7.68(1H,d,J＝3.0Hz),7.59(1H,br d,J＝8.2Hz),7.53(1H,br d,J＝9.4Hz),7.45-7.40(2H,m),7.30(1H,s),7.20-7.14(2H,m),6.55(1H,d,J＝2.2Hz),5.52(1H,dd,J＝12.4,2.0Hz),4.20(1H,d,J＝16.9Hz),3.96-3.92(1H,m),2.93-2.84(3H,m),2.67-2.62(1H,m),2.59-2.55(1H,m).
实施例12L.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H- 吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(5-甲基噻唑-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.83分钟，m+H＝603；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.98(1H,s),7.91(1H,br.d,J＝7.9Hz),7.84-7.80(1H,m),7.68-7.61(2H,m),7.46-7.39(2H,m),7.29(1H,s),7.20-7.12(2H,m),6.51(1H,d,J＝2.1Hz),5.54(1H,dd,J＝12.4,2.1Hz),4.17(1H,d,J＝16.7Hz),3.93-3.89(1H,m),2.95-2.77(3H,m),2.60-2.49(5H,m).
实施例12M.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H- 吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-甲基噻唑-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.80分钟，m+H＝603.0；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.96(1H,s),7.88(1H,d,J＝7.9Hz),7.80(1H,d,J＝7.9Hz),7.62(1H,t,J＝7.9Hz),7.42(2H,ddt,J＝8.1,5.6,2.8Hz),7.30(1H,s),7.21(1H,d,J＝0.9Hz),7.20-7.12(2H,m),6.52(1H,d,J＝2.2Hz),5.56(1H,dd,J＝12.4,2.2Hz),4.18(1H,d,J＝16.8Hz),3.95-3.88(1H,m),2.91-2.80(3H,m),2.63-2.50(5H,m).
实施例12N.(R)-(6-((3,4-二氯苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑 并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 3.34分钟，m+H＝589.1；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.00(1H,d,J＝3.0Hz),7.77(1H,dd,J＝1.8,0.9Hz),7.67(1H,d,J＝3.0Hz),7.54-7.48(2H,m),7.45-7.40(2H,m),7.29(1H,s),7.20-7.14(2H,m),6.54(1H,d,J＝2.1Hz),5.46(1H,dd,J＝12.6,2.0Hz),4.18(1H,d,J＝16.9Hz),3.94-3.90(1H,m),2.92-2.84(3H,m),2.66-2.54(2H,m).
实施例12O.(R)-(6-((3,4-二氯苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑 并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(5-甲基噻唑-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.92分钟，m+H＝603.9；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.77(1H,d,J＝1.9Hz),7.60(1H,d,J＝1.0Hz),7.56-7.48(2H,m),7.45-7.40(2H,m),7.28(1H,s),7.21-7.13(2H,m),6.53(1H,d,J＝2.1Hz),5.45(1H,dd,J＝12.5,2.1Hz),4.13(1H,d,J＝16.6Hz),3.94(1H,ddt,J＝8.5,3.9,2.0Hz),2.93-2.84(3H,m),2.68-2.61(1H,m),2.57(3H,d,J＝1.0Hz),2.58-2.52(1H,m).
实施例12P.(R)-(6-((3,4-二氟苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑 并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.62分钟，m+H＝556.9；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.02(1H,d,J＝3.1Hz),7.68(1H,d,J＝3.1Hz),7.55-7.47(2H,m),7.45-7.40(2H,m),7.29(1H,s),7.27-7.21(1H,m),7.20-7.13(2H,m),6.54(1H,d,J＝2.2Hz),5.47(1H,dd,J＝12.4,2.0Hz),4.19(1H,d,J＝16.8Hz),3.93-3.86(1H,m),2.93-2.79(3H,m),2.63-2.52(2H,m).
实施例12Q.(R)-(6-((3,4-二氟苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑 并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(5-甲基噻唑-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.67分钟，m+H＝571.1；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.63(1H,m),7.54-7.49(2H,m),7.45-7.40(2H,m),7.29(1H,s),7.27-7.21(1H,m),7.19-7.13(2H,m),6.52(1H,d,J＝2.0Hz),5.44(1H,dd,J＝12.4,2.0Hz),4.15(1H,d,J＝16.9Hz),3.93-3.89(1H,m),2.91-2.80(3H,m),2.64-2.52(5H,m).
实施例12R.(R)-(6-((4-氯-3-氟苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡 唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(5-甲基噻唑-2-基)甲酮
使用四氢呋喃代替二乙醚作为反应溶剂。LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.78分钟，m+H＝587.1；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.62(1H,m),7.50-7.40(5H,m),7.28(1H,s),7.19-7.13(2H,m),6.52(1H,d,J＝2.0Hz),5.45(1H,dd,J＝12.4,2.0Hz),4.14(1H,d,J＝16.9Hz),3.94-3.90(1H,m),2.91-2.82(3H,m),2.67-2.53(5H,m).
实施例12S.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢 -1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(5-甲基噻唑-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.27分钟，m+H＝539.2；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.71(1H,m),7.46-7.41(2H,m),7.39(1H,d,J＝2.3Hz),7.30(1H,s),7.19-7.13(2H,m),6.60(1H,d,J＝2.3Hz),6.52(1H,d,J＝2.0Hz),5.59(1H,dd,J＝12.5,1.9Hz),4.22(1H,d,J＝16.9Hz),3.96(3H,s),3.92-3.88(1H,m),2.94-2.86(3H,m),2.69-2.62(1H,m),2.55(3H,d,J＝0.9Hz),2.52-2.48(1H,m).
实施例12T.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢 -1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(5-甲基噻唑-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.25分钟，m+H＝539.0；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.72-7.65(3H,m),7.43(2H,ddt,J＝8.2,5.6,2.8Hz),7.30(1H,s),7.20-7.13(2H,m),6.51(1H,d,J＝2.0Hz),5.48(1H,dd,J＝12.1,2.0Hz),4.19(1H,d,J＝16.7Hz),3.93(3H,s),3.84-3.79(1H,m),2.95-2.83(2H,m),2.68(1H,d,J＝12.1Hz),2.56-2.43(5H,m).
实施例12U.(R)-(6-((1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六 氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(5-甲基噻唑-2-基)甲酮
使用四氢呋喃代替二乙醚作为反应溶剂。LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.46分钟，m+H＝553.2；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.61-7.60(1H,m),7.46-7.41(2H,m),7.29(1H,s),7.20-7.14(2H,m),6.55(1H,d,J＝2.0Hz),6.46(1H,s),5.42(1H,dd,J＝12.5,2.0Hz),4.20(1H,d,J＝16.9Hz),3.96-3.92(1H,m),3.84(3H,s),3.01(1H,d,J＝12.7Hz),2.92-2.76(3H,m),2.61-2.56(4H,m),2.20(3H,s).
实施例12V.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢 -1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(5-甲基噻唑-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.40分钟，m+H＝539.2；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.61(1H,m),7.46-7.41(2H,m),7.35(1H,d,J＝2.0Hz),7.29(1H,s),7.20-7.14(2H,m),6.68(1H,d,J＝2.0Hz),6.55(1H,d,J＝1.9Hz),5.45(1H,dd,J＝12.5,2.0Hz),4.20(1H,d,J＝16.9Hz),3.97-3.93(4H,m),3.02(1H,d,J＝12.7Hz),2.92-2.76(3H,m),2.61-2.55(4H,m).
实施例12W.(R)-(6-((1-乙基-1H-吡唑-5-基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢 -1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.40分钟，m+H＝539.1；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.98(1H,d,J＝3.1Hz),7.65(1H,d,J＝3.1Hz),7.47-7.41(2H,m),7.39(1H,d,J＝2.0Hz),7.30(1H,s),7.20-7.14(2H,m),6.64(1H,d,J＝2.0Hz),6.57(1H,d,J＝1.8Hz),5.48(1H,dd,J＝12.7,2.1Hz),4.33-4.16(3H,m),3.96-3.91(1H,m),3.04(1H,d,J＝12.7Hz),2.92-2.77(3H,m),2.62-2.58(1H,m),1.40(3H,t,J＝7.2Hz).
实施例12X.(R)-(6-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢 -1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.24分钟，m+H＝539.1；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.06(1H,d,J＝3.1Hz),7.73(1H,s),7.68-7.67(2H,m),7.46-7.41(2H,m),7.31(1H,s),7.20-7.14(2H,m),6.53(1H,d,J＝2.2Hz),5.49(1H,dd,J＝12.2,2.0Hz),4.23(1H,d,J＝16.9Hz),4.19(2H,q,J＝7.3Hz),3.85-3.80(1H,m),2.95-2.86(2H,m),2.70(1H,d,J＝12.2Hz),2.55-2.44(2H,m),1.52(3H,t,J＝7.3Hz).
实施例12Y.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢 -1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT2.45分钟，m+H＝553；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.07(d,J＝3.1Hz,1H),7.72(d,J＝0.7Hz,1H),7.70-7.65(m,2H),7.49-7.39(m,2H),7.31(s,1H),7.22-7.11(m,2H),6.54(d,J＝2.3Hz,1H),5.50(dd,J＝12.1,2.1Hz,1H),4.23(d,J＝16.8Hz,1H),4.09(t,J＝7.1Hz,2H),3.87-3.78(m,1H),2.97-2.84(m,2H),2.68(d,J＝12.2Hz,1H),2.57-2.39(m,2H),1.91(sext.,J＝7.3Hz,2H),0.92(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例12Z.
由中间体94制备。LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.26分钟，m+H＝526.1；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.07(1H,d,J＝3.1Hz),7.81(1H,s),7.67(1H,d,J＝3.1Hz),7.47-7.42(2H,m),7.31(1H,s),7.20-7.14(2H,m),6.56(1H,d,J＝2.1Hz),5.63(1H,dd,J＝12.6,2.1Hz),4.25(3H,s),4.24(1H,d,J＝16.9Hz),3.97-3.93(1H,m),2.99(1H,d,J＝12.7Hz),2.99-2.86(2H,m),2.77-2.70(1H,m),2.57-2.52(1H,m).
实施例12AA.
由中间体95制备。LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.54分钟，m+H＝554.2；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.08(1H,d,J＝3.1Hz),7.82(1H,s),7.68(1H,d,J＝3.1Hz),7.47-7.42(2H,m),7.31(1H,s),7.20-7.14(2H,m),6.55(1H,d,J＝2.2Hz),5.64(1H,dd,J＝12.6,2.0Hz),4.43(2H,t,J＝7.1Hz),4.25(1H,d,J＝16.9Hz),3.97-3.92(1H,m),2.96(1H,d,J＝12.9Hz),2.94-2.86(2H,m),2.74-2.67(1H,m),2.56-2.52(1H,m),2.01(2H,sext,J＝7.1Hz),0.94(3H,t,J＝7.1Hz).
实施例13.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-甲苯磺酰基-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹 啉-4a-基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲酮
在-78℃下将含1-甲基-1H-咪唑(104mg,1.267mmol)的无水醚(5mL)加入含丁基锂(2.5M，在己烷中)(519μl,1.298mmol)的无水醚(2mL)中。将反应混合物在-78℃下搅拌45分钟。逐滴加入(R)-1-(4-氟苯基)-6-甲苯磺酰基-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-羧酸甲酯(200mg,0.415mmol)的无水醚(5mL)溶液并将反应混合物在-78℃下搅拌45分钟，随后在2小时内缓慢升温至室温。加入水(20mL)并将反应混合物在室温下搅拌10分钟。使用乙酸乙酯(3x 20mL)萃取水相，对合并的有机相使用盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸镁)并除去溶剂以得到黄色油状物质。在硅胶上通过色谱纯化粗产物(梯度：异己烷中0-60％乙酸乙酯)以得到淡黄色固体状的(R)-(1-(4-氟苯基)-6-甲苯磺酰基-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲酮(22mg)。LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.52分钟，m+H＝532.0；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.61-7.58(2H,m),7.46-7.40(2H,m),7.31(1H,s),7.29-7.27(2H,m),7.18(1H,d,J＝0.9Hz),7.17-7.12(2H,m),6.99(1H,br.s),6.50(1H,d,J＝2.2Hz),5.53(1H,dd,J＝12.2,2.2Hz),4.45(1H,d,J＝16.7Hz),3.88-3.84(4H,m),2.92-2.78(2H,m),2.60(1H,d,J＝12.2Hz),2.50-2.37(5H,m).
由适当的起始材料使用类似的方法制备以下实施例：
实施例13A.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-(间甲苯磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g] 异喹啉-4a-基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.52分钟，m+H＝532.2；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.52-7.49(2H,m),7.46-7.36(4H,m),7.32(1H,s),7.20(1H,d,J＝0.9Hz),7.18-7.12(2H,m),7.00(1H,d,J＝0.4Hz),6.51(1H,d,J＝2.2Hz),5.55(1H,dd,J＝12.2,2.1Hz),4.46(1H,d,J＝16.7Hz),3.89-3.85(4H,m),2.91-2.80(2H,m),2.62(1H,d,J＝12.4Hz),2.51-2.40(5H,m).
实施例14.(R)-3-((1-(4-氟苯基)-4a-甲代吡啶基-4a,5,7,8-四氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹 啉-6(4H)-基)磺酰基)-N,N-二甲基苯甲酰胺
将2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)--1,1,3,3-四甲基六氟磷酸脲(HATU)(42.7mg,0.112mmol)加入(R)-3-((1-(4-氟苯基)-4a-甲代吡啶基-4a,5,7,8-四氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-6(4H)-基)磺酰基)苯甲酸(57mg,0.102mmol)、二甲胺(51.0μl,0.102mmol)和三乙胺(28.4μl,0.204mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中。将所得混合物在室温下搅拌1小时。对反应使用二氯甲烷(5mL)稀释并使用饱和的碳酸氢钠溶液(水溶液，5mL)洗涤。使有机相通过相分离器并除去溶剂以得到黄色固体物质。在硅胶上通过色谱纯化粗产物(梯度：异己烷中0-100％乙酸乙酯)以得到白色固体状的(R)-3-((1-(4-氟苯基)-4a-甲代吡啶基-4a,5,7,8-四氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-6(4H)-基)磺酰基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(7mg)。LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.24分钟，m+H＝586.1；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.68(1H,ddd,J＝4.7,1.7,0.9Hz),7.90(1H,dt,J＝7.9,1.2Hz),7.84(1H,td,J＝7.7,1.7Hz),7.74-7.71(2H,m),7.61(1H,dt,J＝7.7,1.4Hz),7.57-7.39(4H,m),7.28(1H,s),7.20-7.13(2H,m),6.47(1H,d,J＝2.0Hz),5.52(1H,dd,J＝12.1,2.0Hz),4.27(1H,d,J＝16.9Hz),3.86-3.77(1H,m),3.14(3H,s),2.94-2.76(5H,m),2.70(1H,d,J＝12.1Hz),2.50-2.43(2H,m).
实施例15.(R)-(6-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢 -1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮
在-78℃下将含2-溴-4-(三氟甲基)吡啶(171μl,1.382mmol)的无水四氢呋喃(1mL)加入含丁基锂(2.5M，在己烷中)(885μl,1.416mmol)的无水四氢呋喃(2mL)中。将反应混合物在-78℃下搅拌45分钟，随后逐滴加入(R)-6-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-羧酸甲酯(220mg,0.453mmol)的无水四氢呋喃(2mL)溶液并将反应混合物在-78℃下搅拌1小时。加入水(10mL)并将反应混合物在室温下搅拌10分钟。使用乙酸乙酯(2x 15mL)萃取水相，并对合并的有机层使用盐水(20mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩以得到橙色油状物质。在硅胶上通过色谱(梯度：异己烷中0-80％乙酸乙酯)并通过制备型HPLC(沃特斯公司(Waters)，酸性(0.1％甲酸)，Waters X-Select Prep-C18,5μm,19x50mm柱，35-70％乙腈水溶液)对粗产物进行纯化以得到白色固体状的(R)-(6-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮(23mg)。LCMS(方法F，ES-API)：RT 3.00分钟，m+H＝601.2；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.88-8.87(1H,m),8.15(1H,m),7.71-7.69(2H,m),7.67(1H,d,J＝0.6Hz),7.47-7.42(2H,m),7.30(1H,s),7.20-7.14(2H,m),6.51(1H,d,J＝2.0Hz),5.44(1H,dd,J＝12.0,2.0Hz),4.22-4.16(3H,m),3.80-3.76(1H,m),2.94(1H,d,J＝16.9Hz),2.88-2.79(1H,m),2.67(1H,d,J＝12.3Hz),2.52-2.40(2H,m),1.51(3H,t,J＝7.3Hz).
由适当的中间体使用类似的方法制备以下实施例：
实施例15A.(R)-吡啶-2-基(1-(吡啶-3-基)-6-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰 基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.33分钟，m+H＝566.0；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.78-8.76(1H,m),8.66(1H,ddd,J＝4.7,1.6,0.9Hz),8.61(1H,dd,J＝4.7,1.6Hz),7.94(1H,s),7.90-7.79(5H,m),7.62(1H,t,J＝7.9Hz),7.48(1H,ddd,J＝8.8,6.2,1.5Hz),7.44(1H,ddd,J＝8.8,4.8,0.7Hz),7.36(1H,s),6.56(1H,d,J＝2.0Hz),5.57(1H,dd,J＝12.3,2.0Hz),4.30(1H,d,J＝17.0Hz),3.92-3.85(1H,m),2.93-2.78(3H,m),2.62-2.50(2H,m).
实施例15B.(R)-(6-((3,4-二氯苯基)磺酰基)-1-苯基-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并 [3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮
使用乙酸代替水淬灭反应。LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.83分钟，m+H＝565.0；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.62-8.60(1H,m),7.88-7.81(2H,m),7.74(1H,dd,J＝1.8,0.4Hz),7.52-7.44(7H,m),7.38-7.34(1H,m),7.29(1H,s),6.57(1H,d,J＝2.1Hz),5.54(1H,dd,J＝12.3,1.9Hz),4.26(1H,d,J＝16.8Hz),3.91-3.85(1H,m),2.92-2.75(3H,m),2.64-2.49(2H,m).
实施例15C.(R)-(6-((3,4-二氯苯基)磺酰基)-1-(3,4-二氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H- 吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮
使用乙酸代替水淬灭反应。LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.93分钟，m+H＝600.9；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.59(1H,dt,J＝4.7,1.4Hz),7.86-7.79(2H,m),7.73(1H,d,J＝1.9Hz),7.52-7.43(3H,m),7.34(1H,ddd,J＝10.7,6.9,2.5Hz),7.29-7.24(2H,m),7.22-7.18(1H,m),6.51(1H,d,J＝2.2Hz),5.50(1H,d,J＝12.5Hz),4.23(1H,d,J＝16.9Hz),3.90-3.84(1H,m),2.93-2.80(3H,m),2.64(1H,td,J＝11.7,3.4Hz),2.53(1H,dt,J＝14.8,2.3Hz).
实施例15D.(R)-(6-((3,5-二氟-4-甲氧基苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢 -1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮
LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.65分钟，m+H＝581.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.72(1H,ddd,J＝4.7,1.7,0.9Hz),8.00(1H,dt,J＝7.7,1.7Hz),7.76(1H,dt,7.7,0.9Hz),7.66(1H,ddd,J＝7.7,4.7,1.2Hz),7.51-7.47(2H,m),7.44-7.42(2H,m),7.40-7.36(3H,m),6.65(1H,s),5.30(1H,dd,J＝12.5,1.7Hz),4.09(1H,d,J＝16.9Hz),4.04(3H,m),3.75-3.73(1H,m),2.97-2.90(2H,m),2.64-2.54(3H,m).
实施例16.(R)-(6-((6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六 氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮
将(R)-(6-((6-氯吡啶-3-基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮(30mg,0.055mmol)溶解在二甲胺的四氢呋喃(2M,545μl,1.091mmol)溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂以得到黄色油状物质，对其在硅胶上通过色谱(梯度：异己烷中10-100％乙酸乙酯)进行纯化以得到淡黄色固体状的(R)-(6-((6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮(25mg)。LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.38分钟，m+H＝559.3；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.62(1H,ddd,J＝4.8,1.8,0.9Hz),8.43(1H,d,J＝2.5Hz),7.88(1H,dt,J＝8.0,1.1Hz),7.81(1H,td,J＝7.7,1.8Hz),7.60(1H,dd,J＝9.1,2.5Hz),7.46-7.40(3H,m),7.28(1H,s),7.20-7.12(2H,m),6.47(1H,d,J＝2.2Hz),6.39(1H,dd,J＝9.1,0.8Hz),5.47(1H,dd,J＝12.0,2.2Hz),4.29(1H,d,J＝16.9Hz),3.84-3.79(1H,m),3.14(6H,s),2.92-2.75(2H,m),2.70(1H,d,J＝12.0Hz),2.51-2.44(2H,m).
实施例17.(R)-5-((1-(4-氟苯基)-4a-甲代吡啶基-4a,5,7,8-四氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹 啉-6(4H)-基)磺酰基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
将1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-磺酸，铵盐(1g,4.85mmol)悬浮于N,N-二甲基甲酰胺(8ml)中并加入亚硫酰氯(2.1ml)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，得到澄清的棕色溶液，之后真空蒸发以得到淡棕色粘性油状的粗甲磺酰氯。将1-(4-氟苯基)-4a-甲代吡啶基-4a,5,7,8-四氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-6(4H)-羧酸叔丁酯(0.2g,0.421mmol)溶解在HCl(4M，在二噁烷中)(2.107ml,8.43mmol)中并将反应混合物在室温下搅拌45分钟，随后蒸发以得到黄色固体。将该中间体溶于二氯甲烷(8mL)和三乙胺(1.175ml,8.43mmol)中，并加入25％的粗甲磺酰氯。将反应混合物在室温下搅拌72小时，随后使用二氯甲烷(100ml)稀释并使用2M盐酸(2x50ml)清洗，并对有机相干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发以得到棕色胶状物质。首先在硅胶上通过层析(梯度：异己烷中50-100％乙酸乙酯)，随后通过制备型HPLC(吉尔森公司(Gilson)，酸性(0.1％甲酸)，Prep C-18,5μm,21.2x50mm柱，25-40％乙腈水溶液)对粗产物进行纯化以得到白色固体状的(R)-5-((1-(4-氟苯基)-4a-甲代吡啶基-4a,5,7,8-四氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-6(4H)-基)磺酰基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(5mg)。LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.08分钟，m+H＝546.2；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.56(1H,d,J＝3.3Hz),7.88-7.79(3H,m),7.50-7.40(3H,m),7.33(1H,d,J＝9.2Hz),7.29-7.27(1H,m),7.17(2H,t,J＝8.3Hz),6.52(1H,s),6.35(1H,d,J＝9.6Hz),5.52(1H,d,J＝12.5Hz),4.23(1H,d,J＝16.7Hz),3.91-3.84(1H,m),3.51(3H,s),3.02-2.70(4H,m),2.55(1H,d,J＝14.4Hz).
实施例18.(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢 -1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮
向(R)-1-(4-氟苯基)-4a-(4-(三氟甲基)甲代吡啶基)-4a,5,7,8-四氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-6(4H)-羧酸叔丁酯(2.75g,5.07mmol)中加入HCl/二噁烷(4M)(25.3ml,101mmol)并将反应混合物在室温下搅拌2小时。真空去除溶剂以得到橙色胶状物质。将该物质溶解在二氯甲烷(75mL)中并加入胡尼碱(4.43ml,25.3mmol)，随后加入1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(1.099g,6.08mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。真空除去溶剂以得到橙色油状物质。在硅胶上通过色谱对粗产物纯化两次(梯度：异己烷中0-70％乙酸乙酯，随后是二氯甲烷中0-60％乙酸乙酯)以得到淡黄色固体状的(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮(1.89g)。LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.39分钟，m+H＝587.2；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.87(1H,d,J＝5.0Hz),8.16-8.15(1H,m),7.72-7.70(1H,m),7.69-7.66(2H,m),7.47-7.42(2H,m),7.30(1H,s),7.21-7.14(2H,m),6.51(1H,d,J＝2.1Hz),5.44(1H,dd,J＝12.0,2.1Hz),4.21(1H,d,J＝16.9Hz),3.93(3H,s),3.80-3.76(1H,m),2.94(1H,J＝16.9Hz),2.88-2.79(1H,m),2.66(1H,d,J＝12.1Hz),2.53-2.48(1H,m),2.43(1H,ddd,J＝12.6,10.5,3.5Hz).
实施例19.(R)-(6-((3,4-二氯苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并 [3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-4-基)甲酮
向含HCl 2M的醚(2809μl,5.62mmol)中加入醚(1mL)溶液形式的(R)-1-(4-氟苯基)-4a-(噻唑-4-羰基)-4a,5,7,8-四氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-6(4H)-羧酸叔丁酯(135mg,0.281mmol)。将所得悬浮液在室温下搅拌1小时。除去溶剂以得到白色固体。将该白色固体溶解在二氯甲烷(1.4mL)中并向溶液中加入胡尼碱(245μl,1.405mmol)和3,4-二氯苯-1-磺酰氯(76mg,0.309mmol)。将所得溶液在室温下搅拌18小时。在硅胶上通过色谱纯化粗产物(梯度：异己烷中5-95％乙酸乙酯)以得到淡黄色固体状的(R)-(6-((3,4-二氯苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-4-基)甲酮(111mg)。LCMS(方法F，ES-API)：RT 2.76分钟，m+H＝588.8；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.85(1H,d,J＝2.2Hz),8.22(1H,d,J＝2.2Hz),7.77(1H,t,J＝1.2Hz),7.52(2H,d,J＝1.2Hz),7.45-7.40(2H,m),7.28(1H,s),7.20-7.13(2H,m),6.52(1H,d,J＝2.2Hz),5.44(1H,dd,J＝12.6,2.2Hz),4.13(1H,d,J＝16.8Hz),3.90-3.87(1H,m),2.92-2.81(2H,m),2.78(1H,d,J＝12.6Hz),2.62-2.50(2H,m).
实施例20.人糖皮质激素受体(GR)荧光偏振(FP)结合试验
下文是对FP试验的描述，所述试验用于测量混合物对标记的糖皮质激素与人重组GR之间结合的抑制。
由使用人重组GR(PanVera P2812)和荧光标记的糖皮质激素配体(荧光素GS红)(PanVera P2894)的FP结合试验测量测试化合物的结合亲和性。抑制剂的存在阻止了GS红/GR复合体的形成，导致测量的偏振值下降。在测试化合物存在的情况下偏振值的变化用于计算化合物对GR的结合亲和性。
该试验在384孔、黑色、圆底、聚丙烯微量滴定板中进行，终体积为20μl。在存在10μl测试化合物的情况下，该试验含有5μl 1nM GR(终体积)、5μl 0.5nM荧光素GS红(终体积)。阳性对照孔(高偏振)接受10μl 2％(v:v)DMSO载剂(1％(v/v)终浓度)+5μl 1nM GR和5μl 0.5nM荧光素GS红。阴性对照孔(低偏振)接受10μl 2μM地塞米松(1μM终浓度)+5μl 1nM GR和5μl 0.5nM荧光素GS红。试验空白背景孔(用于标准化)接受15μl 1x GS筛选缓冲液+5μl GR。
对于IC50测量(置换50％的结合的GS红的化合物浓度)，在两个独立进行的实验中以八种不同浓度对化合物进行了测试，每种浓度重复两次。将化合物制备为DMSO中以10mM浓度溶解的固体。在测试当天，制备8点半对数梯度稀释(55μlDMSO+25μl化合物溶液)。对各化合物制备1:50稀释(1μl化合物溶液+49μl 1xGR筛选缓冲液)。以2x终试验浓度制备化合物。
以下述顺序向384孔微量滴定板中加入试剂：10μl测试化合物/载剂/1μM地塞米松，5μl荧光素GS红和5μl GR。将板混合并在室温下孵育4小时。使用配备有535nm激发和590nm发射干扰过滤器的Envision Excite酶标仪测量FP。
使用以下方程计算毫-偏振(milli-polarisation,mP)值：
mP＝1000*(S-G*P)/(S+G*P)
其中S和P是试验空白背景扣除的荧光单位，G＝G-因子(1.07)。
通过制作[化合物]相对抑制百分比的曲线并将数据拟合为4参数逻辑拟合方程来计算化合物IC50值。使用配体消耗校正方程(参见下文)由实验IC50值确定化合物Ki(平衡解离常数)值，前提是拮抗剂是竞争性抑制剂(相对于地塞米松)(Pharmacologic Analysis of Drug Receptor Interactions(《药物受体相互作用的药理学分析》)，第2版，第385-410页，1993，雷文出版社(RavenPress)，纽约)。
K i = ( L b ) * ( IC 50 ) * ( K d ) ( L o ) * ( R o ) + L b * ( R o - L o + L b - K d )
试剂：
10x GR筛选缓冲液(100mM磷酸钾pH 7.4，200mM Na2MoO4，1mM EDTA，20％(v/v)DMSO)。为制备1x GR筛选缓冲液，混合1ml 10x GR筛选缓冲液(PanVera P2814)+1ml稳定肽(stabilising peptide)(PanVera P2815)+7.95ml 4℃MQ水。加入50μl 1M DTT，涡旋并置于冰上直至使用。
实施例21.HepG2酪氨酸氨基转移酶(TAT)试验
糖皮质激素介导的TAT激活是由糖皮质激素受体-激动剂复合体对TAT启动子中糖皮质激素反应元件的反式激活引起的。以下实验方案描述了用于测量HepG2细胞(一种人肝细胞癌细胞系；ECACC，英国)中地塞米松对TAT诱导的试验。
如文献中所述测量TAT活性：A.Ali等，J.Med.Chem.,2004,47,2441-2452。地塞米松诱导的TAT生产具有20nM的平均EC50值(半最大作用)。
在37℃、5％/95％(v/v)CO2/空气下使用补充了10％(v/v)胎牛血清、2mM L-谷氨酰胺和1％(v/v)NEAA的MEME培养基培养HepG2细胞。对HepG2细胞进行计数并调节以在RPMI 1640(无酚红、10％(v/v)炭处理FBS、2mM L-谷氨酰胺)中生成0.125x 106个细胞/ml的密度并以25,000个细胞/孔(每孔200μl)接种至96孔、无菌、组织培养微量滴定板中，并在37℃、5％CO2下培养24小时。
除去生长培养基并使用测试培养基{RPMI 1640，无酚红、2mM L-谷氨酰胺+10μM毛喉素}代替。针对100nM地塞米松的攻击筛选测试化合物。将化合物从10mM储液中连续半对数稀释至100％(v/v)二甲亚砜中。随后生成8点半对数稀释曲线，然后1:100稀释至试验培养基中以得到10x最终试验[化合物]：这导致最终试验[化合物]在0.1％(v/v)二甲亚砜中的浓度范围为10至0.003μM。
在37℃、5/95(v/v)CO2/空气下在微量滴定板中将测试化合物与细胞预孵育30分钟，之后加入100nM地塞米松并随后再孵育20小时以使得TAT诱导最优化。
随后在4℃下使用含有蛋白酶抑制剂混合物的30μl细胞裂解缓冲液对HepG2细胞裂解15分钟。随后加入155μl的底物混合物，在0.1M磷酸钾缓冲液(pH 7.4)中含有5.4mM酪氨酸钠盐、10.8mMα酮戊二酸和0.06mM吡哆醛5’磷酸。在37℃下孵育2小时后，通过加入15μl的10M氢氧化钾水溶液终止反应，随后将板在37℃下再孵育30分钟。通过λ340nm处的吸光度测量TAT活性产物。
通过使用抑制百分比(针对100nM地塞米松TAT刺激进行标准化)对应[化合物]作图并将数据拟合至4参数逻辑方程来计算IC50值。使用Cheng和Prusoff方程将IC50值转化为Ki(平衡解离常数)，前提是拮抗剂是竞争性抑制剂(相对于地塞米松)。
表1.活性数据
在表1中，Ki值小于0.5nM的GR结合化合物用+++表示；Ki值为0.5nM至小于1.0nM的化合物用++表示；且Ki值为至少1.0nM的化合物用+表示。Ki值小于20nM的TAT活性用+++表示；Ki值为20nM至小于100nM的化合物用++表示；且Ki值为至少100nM的化合物用+表示；
实施例22.细胞反式抑制试验
以下实验方案描述了用于测量GR激动剂或拮抗剂对IL-1β刺激的A549细胞的IL-6生产的影响的试验。
在该试验的GR拮抗剂模式中，测试了化合物反转地塞米松对IL-1β刺激的IL-6生产的抑制作用的能力。相反地，在该试验的GR激动剂模式中，测试了化合物直接抑制IL-1β刺激的IL-6生产的能力。这些试验改自Ali等，J.Med.Chem.(2004),47,2441-2452中所列实验方案。
通常将A549细胞在37℃、5％/95％(v/v)CO2/空气下在补充了10％(v/v)胎牛血清和2mM L-谷氨酰胺的DMEM培养基中培养(标准孵育条件)。对于试验使用，对细胞进行计数并将悬浮液在补充了2mM L-谷氨酰胺的DMEM(试验培养基)中稀释至0.66x 106个细胞/ml。随后将该细胞制剂用于接种无菌、组织培养处理的、384孔板(20,000个细胞/孔)，随后将其在标准孵育条件下孵育1小时。
将化合物溶解在DMSO中以生成10mM储液。通过将储液在DMSO中稀释至240μM并随后在DMSO中进行7次连续半对数稀释来生成8个测试浓度的范围。将这些测试化合物溶液稀释40倍至试验培养基中，随后加入细胞中以得到0.25％(v/v)DMSO中10至0.003μM的最终试验化合物浓度的范围。
应注意，标准GR激动剂地塞米松是在100至0.03nM的浓度范围下测试的。针对EC80(10nM)地塞米松刺激的GR拮抗筛选化合物。
使用前文所述标准条件将化合物与细胞预孵育1小时，随后加入10nM地塞米松(拮抗剂模式)或试验培养基(激动剂模式)并随后再孵育1小时。
随后使用IL-1β(最终试验浓度3ng/μL)刺激细胞并孵育18小时以生成足够的IL-6。
使用AlphaLISA检测试验(帕金埃尔默公司(Perkin Elmer))测量细胞培养基中的IL-6。通过使用GraphPad Prism软件将测试数据针对IL-6标准曲线进行内插的方式将原始数据转化为IL-6浓度。
对于激动剂模式试验，将IL-6值针对完全激动剂地塞米松的最大作用进行标准化，并将化合物浓度作用曲线拟合为4参数逻辑方程以确定EC50和最大作用值。
对于拮抗剂模式试验，将IL-6值针对10nM地塞米松对IL-6生产的抑制作用进行标准化，使得100％抑制代表IL-6的地塞米松抑制的完全反转。通过制作化合物浓度相对抑制百分比的曲线并将数据拟合为4参数逻辑方程来测定化合物IC50值。通过使用Cheng-Prusoff方程校正IC50值来估计化合物Ki(抑制剂解离常数)值，前提是所有化合物都是竞争性GR拮抗剂(相对于地塞米松)。
虽然通过阐述和举例的方式详细描述了上述发明以清晰理解，但本发明技术人员应理解可在所附权利要求书范围内实施某些改变和修改。此外，本文提供的各参考文献通过引用全文纳入本文，就如同各参考文献单独通过引用纳入本文。当本申请与本文提供的参考文献之间存在冲突时，以本申请为准。

Claims (24)

1.具有以下结构式的化合物或其盐和异构体：
其中
R1是具有5至6个环原子和1至4个杂原子的杂芳基环，任选被1-4个各自选自R1a的基团取代，所述杂原子各自选自N、O和S；
各R1a独立地选自氢、C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-CN、N-氧化物、C3-8环烷基和C3-8杂环烷基；
环J选自环烷基环、杂环烷基环、芳基环和杂芳基环，其中所述杂环烷基环和杂芳基环具有5至6个环原子和1至4个杂原子，所述杂原子各自选自N、O和S；
各R2独立地选自氢、C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基-C1-6烷氧基、-CN、-OH、-NR2aR2b、-C(O)R2a、-C(O)OR2a、-C(O)NR2aR2b、-SR2a、-S(O)R2a、-S(O)2R2a、C3-8环烷基和C3-8杂环烷基，其中所述杂环烷基基团可任选被1-4个R2c基团取代；
或者，与同一碳相连的两个R2基团组合形成氧代基(＝O)；
或者，两个R2基团组合形成具有5至6个环原子和1至3个杂原子的杂环烷基环，所述杂原子各自选自N、O和S，其中所述杂环烷基环可任选被1至3个R2d基团取代；
R2a和R2b各自选自氢和C1-6烷基；
各R2c独立地选自氢、卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-CN和-NR2aR2b；
各R2d独立地选自氢和C1-6烷基，或者与同一环原子相连的两个R2d基团组合形成(＝O)；
R3选自苯基和吡啶基，各任选被1至4个R3a基团取代；
各R3a独立地选自氢、卤素和C1-6卤代烷基；
下标n是0至3的整数。
2.如权利要求1所述的化合物，其中
R1是具有5至6个环原子和1至4个杂原子的杂芳基环，任选被1至4个各自选自R1a的基团取代，所述杂原子各自选自N、O和S；
各R1a独立地选自氢、C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-CN、C3-8环烷基和C3-8杂环烷基；
环J选自环烷基环、杂环烷基环、芳基环和杂芳基环，其中杂环烷基环和杂芳基环具有5至6个环原子和1至3个杂原子，所述杂原子各自选自N、O和S；
各R2独立地选自氢、C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-CN、-NR2aR2b、C3-8环烷基和C3-8杂环烷基，其中所述杂环烷基可任选被1至4个R2c基团取代；
R2a和R2b各自选自氢和C1-6烷基；
各R2c独立地选自氢、卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-CN和-NR2aR2b；
R3选自苯基和吡啶基，各任选被1至4个R3a基团取代；
各R3a独立地选自氢、卤素和C1-6卤代烷基；以及
下标n是0至3的整数。
3.如权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中
R1是具有5至6个环原子和1至3个杂原子的杂芳基环，任选被1至4个各自选自R1a的基团取代，所述杂原子各自选自N、O和S；
各R1a独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基；
环J选自四氢呋喃、苯基和吡啶基；
各R2独立地选自氢、C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-CN、-NR2aR2b、C3-8环烷基和C3-8杂环烷基；
R2a和R2b各自选自氢和C1-6烷基；
R3选自苯基和吡啶基；
R3a是F；以及
下标n是0或1。
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中
R1是具有5至6个环原子和1至3个杂原子的杂芳基环，任选被1至4个各自选自R1a的基团取代，所述杂原子各自选自N、O和S；
各R1a独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基；
环J选自苯基和吡啶基；
各R2独立地选自氢、卤素、C1-6卤代烷基、-CN和C5-6杂环烷基；
R3选自苯基和吡啶基；以及
R3a是F。
5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R1选自吡咯、吡唑、咪唑、三唑、四唑、呋喃、噁唑、异噁唑、噁二唑、噻吩、噻唑、异噻唑、噻二唑、吡啶、吡嗪、嘧啶和哒嗪。
6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R1选自2-吡咯、3-吡咯、3-吡唑、4-吡唑、5-吡唑、2-咪唑、4-咪唑、5-咪唑、1,2,3-三唑-4-基、1,2,3,-三唑-5-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,4-三唑-5-基、1,2,3,4-四唑-1-基、1,2,3,4,四唑-5-基、2-呋喃、3-呋喃、2-噁唑、4-噁唑、5-噁唑、3-异噁唑、4-异噁唑、5-异噁唑、1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4-噁二唑-5-基、1,2,5-噁二唑-3-基、1,3,4-噁二唑-2-基、2-噻吩、3-噻吩、2-噻唑、4-噻唑、5-噻唑、3-异噻唑、4-异噻唑、5-异噻唑、1,2,3-噻二唑-4-基、1,2,3-噻二唑-5-基、1,2,4-噻二唑-3-基、1,2,4-噻二唑-5-基、1,2,5-噻二唑-3-基、1,3,4-噻二唑-2-基、2-吡啶、3-吡啶、4-吡啶、吡嗪、2-嘧啶、4-嘧啶、5-嘧啶、6-嘧啶、3-哒嗪、4-哒嗪、5-哒嗪和6-哒嗪。
7.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R1选自吡唑、咪唑、三唑、呋喃、噁唑、噁二唑、噻吩、噻唑、吡啶、吡嗪和嘧啶。
8.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R1选自1-吡唑、3-吡唑、4-吡唑、5-吡唑、2-咪唑、4-咪唑、5-咪唑、1,2,3-三唑-4-基、1,2,3,-三唑-5-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,4-三唑-5-基、2-呋喃、3-呋喃、2-噁唑、4-噁唑、5-噁唑、1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4-噁二唑-5-基、1,2,5-噁二唑-3-基、1,3,4-噁二唑-2-基、2-噻吩、3-噻吩、2-噻唑、4-噻唑、5-噻唑、2-吡啶、3-吡啶、4-吡啶、吡嗪、2-嘧啶、4-嘧啶、5-嘧啶和6-嘧啶。
9.如权利要求1、2和5至8中任一项所述的化合物，其中各R1a独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C3-8杂环烷基。
10.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中各R1a独立地选自氢、甲基、乙基、三氟甲基和甲氧基。
11.如权利要求1、2和5至10中任一项所述的化合物，其中环J选自杂环烷基、芳基和杂芳基。
12.如权利要求1、2和5至11中任一项所述的化合物，其中环J选自芳基和杂芳基。
13.如权利要求1、2和5至12中任一项所述的化合物，其中环J选自苯基、吡啶、咪唑、吡唑、三唑、四唑、噻二唑、异噻唑、异噁唑、环己基、四氢呋喃和四氢-2H-吡喃。
14.如权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中环J是苯基。
15.如权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中环J是吡啶基。
16.如权利要求1和5至15中任一项所述的化合物，其中各R2独立地选自氢、C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基-C1-6烷氧基、-CN、-NR2aR2b、-C(O)OR2a、-S(O)2R2a、C3-8环烷基或C3-8杂环烷基，所述杂环烷基具有5至6个环原子和1至2个杂原子。
17.如权利要求1和5至16中任一项所述的化合物，其中各R2独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、F、Cl、-CF3、CH2OMe、OMe、OCHF2、-CN、-NMe2、-C(O)OH、-C(O)NMe2、-S(O)2Me、吡咯烷、哌啶或吗啉。
18.如权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中R3是4-F-苯基。
19.如权利要求1所述的化合物，所述化合物是选自以下化合物或其盐和异构体：
(R)-(6-((6-氯吡啶-3-基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(6-((6-氯吡啶-3-基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-3-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噁唑-4-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噁唑-2-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(呋喃-2-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻吩-2-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-(间甲苯磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噁唑-2-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-(间甲苯磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(嘧啶-2-基)甲酮、
(R)-(6-((3,5-二氟苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(4-乙基吡啶-2-基)(1-(4-氟苯基)-6-((3,4,5-三氟苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((3,4,5-三氟苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-氟苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(6-((3-氟苄基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮、
((4aR)-1-(4-氟苯基)-6-((((R/S)-四氢呋喃-2-基)甲基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-(邻甲苯磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(6-((4-乙基苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-(间甲苯磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(6-((3-氯苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((3-甲氧基苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(6-((4-氯-3-氟苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(6-((3-氟-4-甲基苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-(苯磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((2-氟苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-甲苯磺酰基-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(6-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮、
(R)-4-((1-(4-氟苯基)-4a-甲代吡啶基-4a,5,7,8-四氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-6(4H)-基)磺酰基)苄腈、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(6-(环己基磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(6-((1-乙基-1H-吡唑-5-基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(6-((3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(6-((1H-咪唑-4-基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((6-吗啉代吡啶-3-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-氟苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((3-氟苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮、
(R)-4-(((1-(4-氟苯基)-4a-(噻唑-2-羰基)-4a,5,7,8-四氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-6(4H)-基)磺酰基)甲基)苄腈、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡嗪-2-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((5-氟吡啶-3-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((3-氟苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(5-甲氧基吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-5-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((5-氟吡啶-3-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-(吡咯烷-1-基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((3-(吡咯烷-1-基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((5-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((5-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮、
((R)-1-(4-氟苯基)-6-((6-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-(吡咯烷-1-基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((5-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((5-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-4-基)甲酮、
(R)-(6-((4-氯苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-甲氧基-3-甲基苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(6-((3-氯-4-甲氧基苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(6-((3-氟-4-甲氧基苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(6-((2-氟-4-甲基苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-(间甲苯磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-4-基)甲酮、
(R)-3-((1-(4-氟苯基)-4a-甲代吡啶基-4a,5,7,8-四氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-6(4H)-基)磺酰基)苄腈、
(R)-(6-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((3-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(6-((3,5-二氟苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-甲苯磺酰基-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-4-基)甲酮、
(R)-(6-((3-(二氟甲氧基)苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(6-((3,4-二甲基苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(6-((3,5-二甲基苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((6-甲基吡啶-2-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(6-((3,4-二氟苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((3,4,5-三氟苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(6-((3-氯-4-氟苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮、
(R)-3-((1-(4-氟苯基)-4a-(4-甲基甲代吡啶基)-4a,5,7,8-四氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-6(4H)-基)磺酰基)苄腈、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-甲基吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(6-((3,4-二氟苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-甲基吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-甲基吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(6-((3,5-二氟苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-甲基吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((3,4,5-三氟苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-甲基吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((3-(甲磺酰基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮、
(R)-3-((1-(4-氟苯基)-4a-甲代吡啶基-4a,5,7,8-四氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-6(4H)-基)磺酰基)苯甲酸、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((3-(甲氧基甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-甲基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((2,3,4-三氟苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-甲基吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(6-((3,4-二氯苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-甲基吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(6-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-甲基吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(6-((1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-甲基吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-甲基吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-甲基吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(6-((4-氟-3-甲基苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-甲基吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-甲基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-甲基吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(6-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-甲基吡啶-2-基)甲酮、
(R)-5-((1-(4-氟苯基)-4a-(4-甲基甲代吡啶基)-4a,5,7,8-四氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-6(4H)-基)磺酰基)-1-甲基吲哚-2-酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((3-(甲磺酰基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-甲基吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(6-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-甲基吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(6-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑-6-基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-甲基吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(6-((3-氟-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-甲基吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(6-((3-氟-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮、
(R)-3-((4a-(4-乙基甲代吡啶基)-1-(4-氟苯基)-4a,5,7,8-四氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-6(4H)-基)磺酰基)苄腈、
(R)-(4-乙基吡啶-2-基)(1-(4-氟苯基)-6-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)甲酮、
(R)-3-((1-(4-氟苯基)-4a-(4-甲基甲代吡啶基)-4a,5,7,8-四氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-6(4H)-基)磺酰基)苯甲酸、
(R)-(6-((3,5-二甲基异噁唑-4-基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-甲基吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(6-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(1-苯基-6-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(6-((1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-甲基吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-甲基吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-甲基吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-甲基吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(6-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(6-((3-氯-4-甲基苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(6-((3,4-二氟苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(2-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮、
(R)-3-((1-(4-氟苯基)-4a-(4-(三氟甲基)甲代吡啶基)-4a,5,7,8-四氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-6(4H)-基)磺酰基)苄腈、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(6-((1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(6-((1H-吡唑-4-基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((3,4,5-三氟苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氯苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(6-((1H-吡唑-4-基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(6-((3,4-二氟苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-4-基)甲酮、
(R)-(6-((1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(6-((1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(6-((1-乙基-1H-咪唑-4-基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(6-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-4-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(6-((3,4-二氯苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-异丙基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(6-((2-乙基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(6-((1-乙基-1H-1,2,3-三唑-5-基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(6-((1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(6-((2-乙基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(6-((1-乙基-1H-1,2,3-三唑-5-基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(6-((1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((2-丙基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-丙基-1H-1,2,3-三唑-5-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((2-丙基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-4-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-丙基-1H-1,2,3-三唑-5-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-4-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-4-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((2-异丙基-2H-1,2,3-三唑-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-异丙基-1H-1,2,3-三唑-5-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-异丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(6-((1-乙基-1H-吡唑-5-基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-4-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-4-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-4-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-(间甲苯磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((3-甲氧基苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮、
(R)-(6-((3-氟-4-甲基苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-(苯磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮、
(R)-(6-((3-氯苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-(间甲苯磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(5-甲基吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-(间甲苯磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-甲基吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-(间甲苯磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(6-甲基吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(6-((4-氟-3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((3,4,5-三氟苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮、
(R)-(6-((3-氟-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(5-甲基噻唑-2-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-甲基噻唑-2-基)甲酮、
(R)-(6-((3,4-二氯苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮、
(R)-(6-((3,4-二氯苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(5-甲基噻唑-2-基)甲酮、
(R)-(6-((3,4-二氟苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮、
(R)-(6-((3,4-二氟苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(5-甲基噻唑-2-基)甲酮、
(R)-(6-((4-氯-3-氟苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(5-甲基噻唑-2-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(5-甲基噻唑-2-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(5-甲基噻唑-2-基)甲酮、
(R)-(6-((1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(5-甲基噻唑-2-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(5-甲基噻唑-2-基)甲酮、
(R)-(6-((1-乙基-1H-吡唑-5-基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮、
(R)-(6-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-甲苯磺酰基-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-(间甲苯磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲酮、
(R)-3-((1-(4-氟苯基)-4a-甲代吡啶基-4a,5,7,8-四氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-6(4H)-基)磺酰基)-N,N-二甲基苯甲酰胺、
(R)-(6-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮、
(R)-吡啶-2-基(1-(吡啶-3-基)-6-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)甲酮、
(R)-(6-((3,4-二氯苯基)磺酰基)-1-苯基-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(6-((3,4-二氯苯基)磺酰基)-1-(3,4-二氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(6-((3,5-二氟-4-甲氧基苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(6-((6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮、
(R)-5-((1-(4-氟苯基)-4a-甲代吡啶基-4a,5,7,8-四氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-6(4H)-基)磺酰基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮，以及
(R)-(6-((3,4-二氯苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-4-基)甲酮。
20.如权利要求1所述的化合物，所述化合物选自：
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮、
(R)-(6-((3,4-二氟苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(6-((3,4-二氯苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(6-((3,4-二氯苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-2-基)甲酮、
(R)-(6-((3,4-二氯苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(5-甲基噻唑-2-基)甲酮、
(R)-(6-((3-氟-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(1-(4-氟苯基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)磺酰基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮、
(R)-(6-((1-乙基-1H-吡唑-5-基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮或
(R)-(6-((3,4-二氯苯基)磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(噻唑-4-基)甲酮。
21.一种药物组合物，包含权利要求1至20中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
22.如权利要求21所述的组合物，所述组合物还包含抗炎糖皮质激素。
23.一种调节糖皮质激素受体的方法，包括使糖皮质激素受体接触权利要求1至20中任一项所述的化合物，从而调节所述糖皮质激素受体。
24.一种通过拮抗糖皮质激素受体来治疗疾病的方法，所述方法包括给予需要治疗的对象治疗有效量的权利要求1至20中任一项所述的化合物，从而治疗所述疾病。
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