CN112004803B - 区域选择的n-烷基三唑的制备方法 - Google Patents
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Abstract
公开了制备基本上不含N‑1和N‑3烷基化三唑的N‑2烷基化三唑的方法。所述方法包括用于制备N‑烷基化三唑的一步烷基化方法和两步烷基化方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2018年4月23日提交的美国专利申请62/661,446和2018年10月17日提交的美国专利申请62/746,904的权益和优先权，这两个申请的全部内容通过引用并入本文。
背景技术
三唑是具有三个氮和两个碳原子的有机五元环杂环，其在生物活性化合物中普遍存在(Dheer，D.等人，生物有机化学(Bioorganic Chemistry)2017，71，30-54；Haider，S.等人，炎症与细胞信号传导(Inflammation&Cell Signalling)2014，1,1-10(http://dx.doi.org/10.14800/ics.95)。三唑由于其强大的偶极矩并且具有其他重要特征(例如氢键、偶极-偶极和π堆积相互作用)以及提高的溶解度而成为有效的酰胺替代物(Dheer，D.)。N-1/N-3-取代的1,2,3-三唑已得到充分利用，这主要是由于叠氮化物-亲偶极环加成法(即夏普莱斯(Sharpless)点击反应的变体Huisgen反应)(Wang,X-j等.有机快报(Organic Letters)2010,12,4632-4635)。N-2取代的1,2,3-三唑的研究较少，因为除了几种非选择性或专门的合成方法外，没有有效的通用合成方法。因此，存在区域选择性制备N-2取代的1,2,3-三唑的需求(Wang，X-j.)。
发明内容
在一个实施方式中，本发明提供了制备式I化合物的方法：
其基本上不含式Ia和式Ib的化合物：
制备式I化合物的方法包括形成第一反应混合物，所述第一反应混合物包含式II化合物：
非亲核碱、第一溶剂和式IIIa化合物：
R1a-LG1a (IIIa)，
其中，式IIIa化合物与式II化合物的摩尔比大于1，在适合形成包含式I的化合物和至少一种式Ia和式Ib化合物的中间体混合物的条件下。所述方法还包括形成包含第二反应混合物，所述第二反应混合物包含所述中间体混合物和式IIIb的化合物：
R1b-LG1b (IIIb)，
其中，式IIIb的化合物与中间体混合物的化合物的摩尔比大于1，并且其中所述第二反应混合物在适合形成至少一种式IVa或式IVb化合物的条件下混合：
所述方法还包括形成包含所述第二反应混合物、水和有机溶剂的分配混合物以形成水层和有机层，以及分离有机层和水层以分离基本上不含式Ia、式Ib、式IVa和式IVb的化合物的式I化合物。对于式I、Ia、Ib、II、IIIa、IIIb、IVa和IVb的化合物，R1a和R1b独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或环丙基甲基；R2为卤素、SCH2Ar或SCHAr2，其中，每个Ar为苯基，其任选地被1-3个各自独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基的R2a基团所取代；LG1a和LG1b各自独立地为Br、I或OSO2R3；和R3为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C6-C12芳基，其中，芳基基团被1-3个独立地为氢、C1-C6烷基、卤素或NO2的R3a基团所取代。
在一些实施方式中，本发明提供了制备式I化合物的方法：
其基本上不含式Ia和式Ib的化合物：
本发明的方法包括形成第一反应混合物，所述第一反应混合物包含式II化合物：
非亲核碱、第一溶剂和式IIIa化合物：
R1a-LG1a (IIIa),
其中，式IIIa化合物与式II化合物的摩尔比大于1，并且其中所述反应混合物在室温或高于室温下，在适合形成包含式I化合物和至少一种式Ia和式Ib化合物的中间体混合物的条件下，混合至少2小时。该方法还包括形成第二反应混合物，所述第二反应混合物包含所述中间体混合物和式IIIb的化合物：
R1b-LG1b (IIIb),
其中，式III化合物与中间体混合物的化合物的摩尔比大于1，并且其中所述第二反应混合物在室温或高于室温下，在适合形成至少一种式IVa或式IVb化合物的条件下，混合至少2小时：
所述方法还包括形成包含所述第二反应混合物、水和有机溶剂的分配混合物以形成水层和有机层，以及分离有机层和水层以分离基本上不含式Ia、式Ib、式IVa和式IVb的化合物的式I化合物。对于式I、Ia、Ib、II、IIIa、IIIb、IVa和IVb的化合物，R1a为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或环丙基甲基；R1b为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或环丙基甲基，如此使得满足R1b不同于R1a；LG1a和LG1b各自独立地为Br、I或OSO2R3；和R3为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C6-C12芳基，其中，芳基基团被1-3个独立地为氢、C1-C6烷基、卤素或NO2的R3a基团所取代。
在一些实施方式中，本发明提供了制备式I化合物的方法：
其基本上不含式Ia和式Ib的化合物：
本发明的方法包括形成第一反应混合物，所述第一反应混合物包含式II化合物：
所述非亲核碱、所述第一溶剂、式IIIa化合物：
R1a-LG1a (IIIa)、
和式IIIb化合物：
R1b-LG1b (IIIb)，
其中，式IIIa和IIIb化合物与式II化合物的摩尔比大于2，并且其中所述反应混合物在室温或高于室温下，在适合形成式I的化合物和至少一种式IVa或式IVb化合物的条件下，混合至少2小时；
所述方法还包括形成包含所述第一反应混合物、水和有机溶剂的分配混合物以形成水层和有机层，以及分离有机层和水层以分离基本上不含式Ia、式Ib、式IVa和式IV的化合物的式I化合物。对于式I、Ia、Ib、II、IIIa、IIIb、IVa和IVb的化合物，R1a和R1b是相同的且为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或环丙基甲基；R2为卤素、SCH2Ar或SCHAr2，其中，每个Ar为苯基，其任选地被1-3个各自独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基的R2a基团所取代；LG1b为Br、I或OSO2R3；R3为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C6-C12芳基，其中，芳基基团被1-3个独立地为氢、C1-C6烷基、卤素或NO2的R3a基团所取代。
在一些实施方式中，本发明提供了制备式I化合物的方法，
基本上不含式Ia和式Ib的化合物：
包括形成式II化合物的第一反应混合物的步骤：
非亲核碱、第一溶剂和式III化合物：
R1-LG (III),
其中，式III化合物与式II化合物的摩尔比大于2，并且其中所述反应混合物在室温或高于室温下，在适合形成式I的化合物和至少一种式IVa或式IVb化合物的条件下，混合至少2小时；
本发明的方法还包括步骤：形成包含所述第一反应混合物、水和有机溶剂的分配混合物以形成水层和有机层，以及分离有机层和水层以分离基本上不含式Ia、式Ib、式IVa和式IV的化合物的式I化合物。对于式I、Ia、Ib、II、III、IVa和IVb的化合物，R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或环丙基甲基，R2为卤素、SCH2Ar或SCHAr2，其中，每个Ar为苯基，其任选地被1-3个各自独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基的R2a基团所取代；LG为I或OSO2R3；R3为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C6-C12芳基，其中，芳基基团被1-3个独立地为氢、C1-C6烷基、卤素或NO2的R3a基团所取代。
附图简要说明
图1显示了通过可商业获得的2H-1,2,3-三唑-4-硫醇钠的苄基化，制备具有结构4-(苄硫基)-2H-1,2,3-三唑的式II化合物。
图2显示了通过具有结构4-(苄硫基)-2H-1,2,3-三唑的式II化合物的N-烷基化，制备具有结构4-(苄硫基)-2-甲基-2H-1,2,3-三唑的式I化合物。
图3显示了通过两步烷基化过程制备式I化合物的一般流程。
具体实施方式
I.通用
本发明提供了一种制备基本上不含N-1和N-3烷基化三唑的N-2烷基化三唑例如4-(苄硫基)-2-甲基-2H-1,2,3-三唑的方法。本发明的关键是所形成的任何N-1和N-3烷基化三唑的后续烷基化，产生双烷基化的盐，其随后通过水洗步骤除去。
II.定义
“形成反应混合物”是指使至少两种不同的物质接触以使它们混合在一起并可反应。然而，应当意识到，所得反应产物可以由所加入的试剂之间的直接反应产生，或者由所加入试剂中的一种或多种的可在反应混合物中产生的中间体产生。
“基本上不含”是指区域异构体的组合物，其中不期望的区域异构体含量按重量计小于5％，优选小于1％，更优选小于0.5％或甚至小于0.1％。
“非亲核碱”是指中等至强，但同时为差亲核性的碱。代表性的非亲核碱包括诸如碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钾和叔丁醇钠的碱，以及含氮碱，诸如三乙胺、二异丙基乙基胺、N,N-二乙基苯胺、吡啶、2,6-卢剔啶(lutidine)、2,4,6-可力丁(collidine)、4-二甲基氨基吡啶和奎宁环(quinuclidine)。
“溶剂”是指能够溶解溶质的物质，例如液体。溶剂可以是极性或非极性的，质子或非质子的。通常，极性溶剂具有大于约5的介电常数或高于约1.0的偶极矩，以及非极性溶剂具有小于约5的介电常数或低于约1.0的偶极矩。质子溶剂的特点是具有可去除的质子，例如羟基或羧基。非质子传递溶剂缺乏这种基团。代表性的极性质子溶剂包括醇类(甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等)、酸类(甲酸、乙酸等)和水。代表性的极性非质子溶剂包括二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、丙酮、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙腈和二甲亚砜。代表性的非极性溶剂包括烷烃类(戊烷、己烷等)、环烷烃类(环戊烷、环己烷等)、苯、甲苯和1,4-二恶烷。其他溶剂可用于本发明。
“分配混合物”是指用于溶剂-溶剂萃取以分离所需物质的有机溶剂层和水性水层的互不相溶的混合物。合适的有机溶剂包括但不限于己烷、二乙醚、乙酸乙酯和二氯甲烷。合适的水性水层包括但不限于水和各种水溶性盐溶液，例如20％氯化钠溶液。
“离去基团”是指在键异裂(heterolytic bond cleavage)期间保持键合电子对的基团。例如，离去基团在亲核取代反应中容易被取代。合适的离去基团包括但不限于氯化物、溴化物、碘化物、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、4-硝基苯磺酸酯、4-氯苯磺酸酯、硫酸酯等。本领域技术人员将认识到可用于本发明的其他离去基团。
“烷基”是指含有正、仲或叔碳原子的直链或支链无环烃。例如，烷基可具有1至20个碳原子(即C1-C20烷基)、1至10个碳原子(即C1-C10烷基)或1至6个碳原子(即C1-C6烷基)。烷基可包括任何数量的碳，例如，C1-2、C1-3、C1-4、C1-5、C1-6、C1-7、C1-8、C1-9、C1-10、C2-3、C2-4、C2-5、C2-6、C3-4、C3-5、C3-6、C4-5、C4-6和C5-6。适合的烷基的实例包括但不限于甲基(Me,-CH3)、乙基(Et,-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr,正丙基,-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr,异丙基,-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu,正丁基,-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu,异丁基,-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu,仲丁基,-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu,叔丁基,-C(CH3)3)、1-戊基(正戊基,-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(s-Pn,仲戊基,-CH(CH3)CH2CH2CH3),3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(t-Pn,叔戊基,-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(neo-Pn,新戊基,-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3，和辛基(-(CH2)7CH3)。
“卤素”是指F、Cl、Br和I。
“卤代烷基”是指如上所定义的烷基，其中烷基的一个或多个氢原子被卤素原子取代。卤代烷基的烷基部分可以具有1至20个碳原子(即C1-C20卤代烷基)，1至12个碳原子(即C1-C12卤代烷基)或1至6个碳原子(即C1-C6卤代烷基)。合适的卤代烷基的实例包括但不限于-CF3、-CHF2、-CFH2、-CH2CF3等。
“烷氧基”是指具有式-O-烷基的基团，其中如上所定义的烷基经由氧原子连接至母体分子。烷氧基的烷基部分可以具有1至20个碳原子(即C1-C20烷氧基)，1至12个碳原子(即C1-C12烷氧基)或1至6个碳原子(即C1-C6烷氧基)。合适的烷氧基的实例包括但不限于甲氧基(-O-CH3或-OMe)、乙氧基(-O-CH2CH3或OEt)、叔丁氧基(-O-C(CH3)3或-O-t-Bu)等等。
“卤代烷氧基”是指具有式-O-卤代烷基的基团，其中如上所定义的卤代烷基经由氧原子连接至母体分子。卤代烷基的烷基部分可以具有1至20个碳原子(即C1-C20卤代烷氧基)，1至12个碳原子(即C1-C12卤代烷氧基)或1至6个碳原子(即C1-C6卤代烷氧基)。合适的卤代烷氧基的实例包括但不限于-OCH2F、-OCHF2和–OCF3。
“芳基”是指具有任何合适数量的环原子和任何合适数量的环的芳族环系统。芳基可包括任何合适数量的环原子，例如6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16个环原子，以及6至10、6至12个或6至14个环成员。芳基可以是单环的，稠合形成双环或三环的基团，或通过键连接以形成联芳基。代表性的芳基包括苯基、萘基和联苯基。其他芳基包括具有亚甲基连接基团的苄基。一些芳基具有6至12个环成员，例如苯基、萘基或联苯基。其他芳基具有6至10个环成员，例如苯基或萘基。一些其他的芳基具有6个环成员，例如苯基。
“室温”是通常被认为适合人类居住，或介于15摄氏度(59华氏度)和25摄氏度(77华氏度)之间的空气温度范围。
“硝基”是指–NO2。
“碘化物”是指–I。
“苄基”是指–CH2-Ph，其中“Ph”是指苯基。
“甲苯磺酰基”(Ts)是指甲苯-4-磺酰基基团，-SO2C6H4CH3。
“甲苯磺酸盐”(OTs)是指对甲苯磺酸的阴离子，-OSO2C6H4CH3。
“互变异构体”是指平衡存在并且易于从一种异构体形式转化为另一种两个或多个结构异构体中的一种。例如，已经描述了1,2,3-三唑在水溶液中的互变异构现象(Albert,A.等人，化学学会学报，珀金会报II(J.Chem.Soc.Perkin Trans.II)1989,1903-05)。
对于本领域技术人员显而易见的是，本发明的某些化合物可以互变异构形式存在，化合物的所有此类互变异构形式均在本发明的范围内。例如，式II的化合物：
可以以作为式IIa和式IIb化合物的互变异构形式存在：
化合物的所有此类互变异构形式均在本发明的范围内。
III.制备式I三唑类的方法
式I化合物可以通过多种方式制备。例如，式I的化合物可以如下所述地制备，经由式II化合物与式III的化合物(也就是对甲苯磺酸甲酯或碘甲烷)的N-烷基化制备。
在一个实施方式中，本发明提供了制备式I化合物的方法：
基本上不含式Ia和式Ib的化合物：
制备式I化合物的方法包括形成第一反应混合物，所述第一反应混合物包含式II化合物：
非亲核碱、第一溶剂和式IIIa化合物：
R1a-LG1a (IIIa),
其中，式IIIa化合物与式II化合物的摩尔比大于1，在适合形成包含式I的化合物和至少一种式Ia和式Ib化合物的中间体混合物的条件下。所述方法还包括形成包含所述中间体混合物和式IIIb的化合物的第二反应混合物：
R1b-LG1b (IIIb),
其中，式IIIb的化合物与中间体混合物的化合物的摩尔比大于1，并且其中所述第二反应混合物在适合形成至少一种式IVa或式IVb化合物的条件下混合：
所述方法还包括形成包含所述第二反应混合物、水和有机溶剂的分配混合物以形成水层和有机层，以及分离有机层和水层以分离基本上不含式Ia、式Ib、式IVa和式IVb的化合物的式I化合物。对于式I、Ia、Ib、II、IIIa、IIIb、IVa和IVb的化合物，R1a和R1b独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或环丙基甲基；R2为卤素、SCH2Ar或SCHAr2，其中，每个Ar为苯基，其任选地被1-3个各自独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基的R2a基团所取代；LG1a和LG1b各自独立地为Br、I或OSO2R3；R3为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C6-C12芳基，其中，芳基基团被1-3个独立地为氢、C1-C6烷基、卤素或NO2的R3a基团所取代。
任何合适的非亲核碱均可用于本发明的方法。代表性的非亲核碱包括但不限于碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、叔丁醇钾和叔丁醇钠。在一些实施方式中，非亲核碱可以是碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钾或叔丁醇钠。在一些实施方式中，非亲核碱可以是碳酸钾或碳酸钠。在一些实施方式中，非亲核碱可以是碳酸钾。在一些实施方式中，非亲核碱可以是叔丁醇钠。
所述第一溶剂可以是任何合适的溶剂。代表性的溶剂包括但不限于丙酮、乙腈、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二甲亚砜、甲苯、甲基叔丁基醚、乙醇、二甲基甲酰胺或其组合。在一些实施方式中，所述第一溶剂可以是二甲基乙酰胺、甲基叔丁基醚、乙醇或其组合。在一些实施方式中，所述第一溶剂可以是二甲基乙酰胺。在一些实施方式中，所述第一溶剂可以是二甲基甲酰胺。
非亲核碱和溶剂的任何合适的组合可以用于本文公开的方法中。在一些实施方式中，非亲核碱可以是碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钾或叔丁醇钠，并且溶剂可以是丙酮、乙腈、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二甲亚砜、甲苯、甲基叔丁醚、乙醇、二甲基甲酰胺，或其组合。在一些实施方式中，非亲核碱可以是碳酸钾或碳酸钠，并且溶剂可以是二甲基乙酰胺、甲基叔丁基醚、乙醇或其组合。在一些实施方式中，非亲核碱可以是叔丁醇钾或叔丁醇钠，并且溶剂可以选自二甲基乙酰胺、甲基叔丁基醚、乙醇或其组合。在一些实施方案中，非亲核碱可以是叔丁醇钠，并且溶剂可以是二甲基乙酰胺、甲基叔丁基醚、乙醇或其组合。在一些实施方式中，非亲核碱可以是碳酸钾，并且溶剂可以选自二甲基乙酰胺、甲基叔丁基醚、乙醇或其组合。在一些实施方式中，非亲核碱可以是碳酸钾，并且溶剂可以是二甲基乙酰胺。
式II化合物的N-烷基化可以以一步或两步进行。当用两个步骤进行N-烷基化时，第一N-烷基化步骤可以包括式IIIa化合物与式II化合物的任何合适的摩尔比。代表性的摩尔比包括但不限于至少1或2、3、4、5、6、7、8、9或大于10。式IIIa化合物与式II化合物的摩尔比可以为1至10或2至5。在一些实施方式中，式IIIa化合物与式II化合物的摩尔比可以至少为1。在一些实施方式中，式IIIa化合物与式II化合物的摩尔比可以为1至4。在一些实施方式中，式IIIa化合物与式II化合物的摩尔比可以至少为1。在一些实施方式中，式IIIa化合物与式II化合物的摩尔比可以为大于1。
所述第二N-烷基化步骤可以包括式IIIb化合物与中间体混合物的化合物的任何合适的摩尔比。代表性的摩尔比包括但不限于至少1或2、3、4、5、6、7、8、9或大于10。式IIIb化合物与中间体混合物的化合物的摩尔比可以为1至10，或2至5。在一些实施方式中，式IIIb化合物与中间体混合物的化合物的摩尔比可以为至少1。在一些实施方式中，式IIIb化合物与中间体混合物的化合物的摩尔比可以为1至4。在一些实施方式中，式IIIb化合物与中间体混合物的化合物的摩尔比可以至少为2。在一些实施方式中，式IIIb化合物与中间体混合物的化合物的摩尔比可以为大于2。
当使用单个步骤进行N-烷基化时，N-烷基化步骤可包括式IIIa和式IIIb化合物与式II化合物的任何合适的摩尔比。代表性的摩尔比包括但不限于至少2、或3、4、5、6、7、8、9或大于10。式IIIa和式IIIb化合物与式II化合物的摩尔比可以为2至10，或2至5，或3至5。在一些实施方式中，式IIIa和式IIIb化合物与式II化合物的摩尔比可以至少为2。在一些实施方式中，式IIIa和式IIIb化合物与式II化合物的摩尔比可以为2至4。在一些实施方式中，式IIIa和式IIIb化合物与式II化合物的摩尔比可以约为4。
形成式I化合物的N-烷基化步骤可以经任何合适的反应时间进行。例如，所述反应时间可以是经数分钟、数小时或数天。在一些实施方式中，反应时间可以是经数小时，例如至少8小时。在一些实施方式中，反应时间可以是经数小时，例如至少过夜。在一些实施方式中，反应时间可以是经几天。在一些实施方案中，反应时间可以是经至少两小时。在一些实施方式中，反应时间可以是经至少八小时。在一些实施方式中，反应时间可以是经至少几天。在一些实施方案中，反应时间可以是经约两小时、或经约4小时、或经约6小时、或经约8小时、或经约10小时、或经约12小时、或经约14小时、或经约16小时、或经约18小时、或经约20小时、或经约22小时、或经约24小时。在一些实施方式中，反应时间可以是经约1天、或经约两天、或经约三天、或经约四天、或经约五天、或经约六天、或经约一周、或经约大于一周。
形成式I化合物的N-烷基化步骤的反应混合物可以在任何合适的反应温度下进行。代表性温度包括但不限于低于室温、在室温下或高于室温。可用于本文公开的方法的其他温度包括约-40℃至约65℃，或约室温至约40℃，或约40℃至约65℃，或约40℃到约60℃。所述第一反应混合物可以在约室温的温度、或在约15℃、或在约20℃、或在约25℃或在约30℃、或在约35℃、或在约40℃、或在约45℃、或在约50℃、或在约55℃、或在约60℃、或在约65℃的温度下。在一些实施方式中，所述第一反应混合物在室温或高于室温的温度下。在一些实施方式中，所述第一反应混合物可以为约室温至约40℃的温度。在一些实施方式中，所述第一反应混合物可以为约40℃至约60℃的温度。
制备式I化合物的方法还包括形成第一或第二反应混合物、水和有机溶剂的分配混合物以形成水层和有机层。在一些实施方式中，有机溶剂可以由二乙醚、乙酸乙酯或二氯甲烷形成。在一些实施方式中，有机溶剂可以是二氯甲烷。在一些实施方案中，有机溶剂可以是乙酸乙酯。在一些实施方式中，可通过将第一反应混合物、水和二氯甲烷合并来形成分配混合物。在一些实施方式中，可通过将第一反应混合物、水和乙酸乙酯合并来形成分配混合物。
式I、Ia、Ib、IIIa、IIIb、IVa、IVb的R1a和R1b如上所述。在一些实施方式中，R1a和R1b可以独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或环丙基甲基。在一些实施方式中，R1a和R1b可以独立地为甲基、乙基或环丙基甲基。在一些实施方式中，R1a可以是乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或环丙基甲基，并且R1b可以是甲基。在一些实施方式中，R1a可以是异丙基，并且R1b可以是甲基。在一些实施方式中，R1a和R1b可以是甲基。
式I、Ia、Ib、II、IVa、IVb的R2如上文所定义。在一些实施方式中，R2可以是卤素、SCH2Ar或SCHAr2，其中，每个Ar为苯基，其任选地被1-3个各自独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基的R2a基团所取代。在一些实施方式中，R2可以为SCH2Ar，其中，Ar为苯基，其任选地被1-3个各自独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基的R2a基团所取代。在一些实施方式中，R2可以为SCH2Ar，其中，Ar为苯基，其任选地被1-3个各自独立地为卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基的R2a基团所取代。在一些实施方式中，R2可以是SCH2Ar，其中，Ar为苯基或对甲苯基。在一些实施方式中，R2可以是SCH2Ar，其中，Ar为苯基。在一些实施方案中，R2可以是卤素。
在一些实施方式中，式IIIa的LG1a和式IIIb的LG1b可以独立地为任何合适的离去基团。在一些实施方式中，LG1a和LG1b可以独立地为Br、I或OSO2R3，其中，R3为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C6-C12芳基，其中，芳基基团被1-3个独立地为氢、C1-C6烷基、卤素或NO2的R3a基团所取代。在一些实施方式中，LG1a和LG1b可以独立地为I或OSO2R3，其中，R3为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C6-C12芳基，其中，芳基基团被1-3个独立地为氢、C1-C6烷基、卤素或NO2的R3a基团所取代。在一些实施方式中，LG1a可以为Br或I。在一些实施方式中，LG1a可以为Br。
在一些实施方式中，LG1b可以为OSO2R3，其中R3为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C6-C12芳基，其中，芳基基团被1-3个独立地为氢、C1-C6烷基、卤素或NO2的R3a基团所取代。在一些实施方式中，LG1b可以为OSO2R3，其中，R3为C6-C12芳基，其中，芳基基团被1-3个独立地为氢、C1-C6烷基、卤素或NO2的R3a基团所取代。在一些实施方式中，LG1b可以为OSO2R3，其中，R3为C6-C12芳基，其中，芳基基团被1-3个独立地为C1-C6烷基的R3a基团所取代。在一些实施方式中，LG1b可以为OSO2R3，其中，R3为Me、CF3或苯基，其中，苯基被1-3个各自独立地为氢、C1-C6烷基、卤素或NO2的R3a基团取代。在一些实施方式中，LG1b可以为OSO2R3，其中R3为Me、CF3或苯基，其中，苯基被1-3个各自独立地为氢、Me、F、Cl、Br或NO2的R3a基团取代。在一些实施方式中，LG1b可以为OSO2R3，其中，R3为苯基，其被1-3个各自独立地为氢、Me、F、Cl、Br或NO2的R3a基团取代。在一些实施方式中，LG1b可以为OSO2R3，其中，R3为对甲苯基。在一些实施方式中，LG1b可以为I。
在一些实施方式中，LG1a和LG1b可以为OSO2R3，其中，R3为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C6-C12芳基，其中，芳基基团被1-3个独立地为氢、C1-C6烷基、卤素或NO2的R3a基团所取代。在一些实施方式中，LG1a和LG1b可以为OSO2R3，其中，R3为C6-C12芳基，其中，芳基基团被1-3个独立地为氢、C1-C6烷基、卤素或NO2的R3a基团所取代。在一些实施方式中，LG1a和LG1b可以为OSO2R3，其中，R3为C6-C12芳基，其中，芳基基团被1-3个独立地为C1-C6烷基的R3a基团所取代。在一些实施方式中，LG1a和LG1b可以为OSO2R3，其中，R3为Me、CF3或苯基，其中，苯基被1-3个各自独立地为氢、C1-C6烷基、卤素或NO2取代的R3a基团取代。在一些实施方式中，LG1a和LG1b可以为OSO2R3，其中，R3为Me、CF3或苯基，其中，苯基被1-3个各自独立地为氢、Me、F、Cl、Br或NO2的R3a基团取代。在一些实施方式中，LG1a和LG1b可以为OSO2R3，其中，R3为苯基，其被1-3个各自独立地为氢、Me、F、Cl、Br或NO2的R3a基团所取代。在一些实施方式中，LG1a和LG1b可以为OSO2R3，其中，R3为对甲苯基。
R1a、R1b、LG1a和LG1b的任何合适的组合都可以用于在本文公开的方法中。在一些实施方式中，R1a和R1b可以独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或环丙基甲基，同时LG1a和LG1b可以独立地为Br、I或OSO2R3，其中，R3为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C6-C12芳基，其中，芳基被1-3个独立地为氢、C1-C6烷基、卤素或NO2的R3a基团所取代。在一些实施方式中，R1a和R1b可以独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或环丙基甲基，同时LG1a和LG1b可以独立地为I或OSO2R3，其中，R3为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C6-C12芳基，其中，芳基被1-3个独立地为氢、C1-C6烷基、卤素或NO2的R3a基团所取代。
在一些实施方式中，R1a和R1b可以是不同的，这样使得R1a和R1b独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或环丙基甲基，同时LG1a和LG1b可以独立地为Br、I或OSO2R3，其中，R3为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C6-C12芳基，其中，芳基被1-3个独立地为氢、C1-C6烷基、卤素或NO2的R3a基团所取代。在一些实施方式中，R1a可以为正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或环丙基甲基，R1b可以为甲基或乙基，同时LG1a可以为Br或I，并且LG1b可以为OSO2R3，其中，R3为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C6-C12芳基，其中，芳基被1-3个独立地为氢、C1-C6烷基、卤素或NO2的R3a基团所取代。在一些实施方式中，R1a可以为异丙基，R1b可以为甲基，同时LG1a可以为Br，且LG1b可以为OSO2R3，其中，R3为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C6-C12芳基，其中，芳基被1-3个独立地为氢、C1-C6烷基、卤素或NO2的R3a基团所取代。
在一些实施方式中，R1a可以为正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或环丙基甲基，且LG1a可以为Br或I。在一些实施方式中，R1a可以为异丙基，且LG1a可以为Br。在一些实施方式中，R1a-LG1a可以是异丙基溴。
在一些实施方式中，R1b可以为甲基或乙基，并且LG1b可以为OSO2R3，其中，R3为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C6-C12芳基，其中，芳基基团被1-3个独立地为氢、C1-C6烷基、卤素或NO2的R3a基团所取代。在一些实施方式中，R1b可以为甲基或乙基，并且LG1b可以为OSO2R3，其中，R3为甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基或苯基，其中，苯基被甲基、溴或NO2取代。在一些实施方式中，R1b可以是甲基，并且LG1b可以为OSO2R3，其中，R3为被甲基取代的苯基。在一些实施方式中，LG1b可以为甲苯磺酰基、对溴苯磺酰基、硝基苯磺酰基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基或2,2,2-三氟乙基-1-磺酰基。在一些实施方式中，R1b-LG1b可以为甲苯磺酸甲酯。
在一些实施方式中，R1a和R1b相同并且可以为甲基、乙基或环丙基甲基，同时LG1a和LG1b可以为OSO2R3，其中，R3为Me、CF3或苯基，其中，苯基被1-3个独立地为氢、Me、F、Cl、Br或NO2的R3a基团所取代。在一些实施方式中，R1a和R1b可以为甲基、乙基或环丙基甲基，同时LG1a和LG1b可以为OSO2R3，其中，R3为对甲苯基。在一些实施方式中，R1a和R1b可以为甲基、乙基或环丙基甲基，同时LG1a和LG1b可以为I。在一些实施方式中，R1a和R1b可以为甲基，同时LG1a和LG1b可以为OSO2R3，其中，R3为对甲苯基。在一些实施方式中，R1a和R1b可以为甲基，同时LG1a和LG1b可以为I。在一些实施方式中，R1a-LG1a和R1b-LG1b可以为对甲苯磺酸甲酯。在一些实施方式中，R1a-LG1a和R1b-LG1b可以为碘甲烷。
非亲核碱和式IIIa的R1a-LG1a的任何合适的组合可以用于本文公开的方法中。在一些实施方式中，非亲核碱可以选自碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钾和叔丁醇钠，同时R1a-LG1a可以选自异丙基溴、对甲苯磺酸甲酯和碘甲烷。在一些实施方式中，非亲核碱可以选自碳酸钾和碳酸钠，同时R1a-LG1a可以选自异丙基溴、对甲苯磺酸甲酯和碘甲烷。在一些实施方式中，非亲核碱可以为碳酸钾，同时R1a-LG1a可以选自异丙基溴、对甲苯磺酸甲酯和碘甲烷。在一些实施方式中，非亲核碱可以为碳酸钾，同时R1a-LG1a可以为对甲苯磺酸甲酯。在一些实施方式中，非亲核碱可以为碳酸钾，同时R1a-LG1a可以为碘甲烷。在一些实施方式中，非亲核碱可以为碳酸钾，同时R1a-LG1a可以为异丙基溴。在一些实施方式中，非亲核碱基可以选自叔丁醇钾和叔丁醇钠，同时R1a-LG1a可以选自对甲苯磺酸甲酯和碘甲烷。在一些实施方式中，非亲核碱可以为叔丁醇钠，与此同时R1a-LG1a可以为对甲苯磺酸甲酯。
当R1a-LG1a和R1b-LG1b相同时，非亲核碱基与R1a-LG1a和R1b-LG1b的任何合适的组合可以用于本发明的方法。在一些实施方式中，非亲核碱可以选自碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钾和叔丁醇钠，同时R1a-LG1a和R1b-LG1b可以选自异丙基溴、对甲苯磺酸甲酯和碘甲烷。在一些实施方式中，非亲核碱可以选自碳酸钾和碳酸钠，同时R1a-LG1a和R1b-LG1b可以选自异丙基溴、对甲苯磺酸甲酯和碘甲烷。在一些实施方式中，非亲核碱可以为碳酸钾，同时R1a-LG1a和R1b-LG1b可以选自异丙基溴、对甲苯磺酸甲酯和碘甲烷。在一些实施方式中，非亲核碱可以为碳酸钾，同时R1a-LG1a和R1b-LG1b可以为对甲苯磺酸甲酯。在一些实施方式中，非亲核碱可以为碳酸钾，同时R1a-LG1a和R1b-LG1b可以为碘甲烷。在一些实施方式中，非亲核碱可以为碳酸钾，同时R1a-LG1a和R1b-LG1b可以为异丙基溴。在一些实施方式中，非亲核碱可以选自叔丁醇钾和叔丁醇钠，同时R1a-LG1a和R1b-LG1b可以选自对甲苯磺酸甲酯和碘甲烷。在一些实施方式中，非亲核碱可以为叔丁醇钠，同时R1a-LG1a和R1b-LG1b可以为对甲苯磺酸甲酯。
A.两步法
在一些实施方式中，本文公开的方法涉及两个烷基化步骤，其中，式IIIa和式IIIb化合物不同。在一些实施方式中，本发明提供了制备式I化合物的方法：
其基本上不含式Ia和式Ib的化合物：
本发明的方法包括形成第一反应混合物，其包含式II化合物：
非亲核碱、第一溶剂和式IIIa化合物：
R1a-LG1a (IIIa),
其中，式IIIa化合物与式II化合物的摩尔比大于1，并且其中所述反应混合物在室温或高于室温下，在适合形成包含式I化合物和至少一种式Ia和式Ib化合物的中间体混合物的条件下，混合至少2小时。所述方法还包括形成包含所述中间体混合物和式IIIb的化合物的第二反应混合物：
R1b-LG1b (IIIb),
其中，式III化合物与中间体混合物的化合物的摩尔比大于1，并且其中所述第二反应混合物在室温或高于室温下，在适合形成至少一种式IVa或式IVb化合物的条件下，混合至少2小时：
所述方法还包括形成包含所述第二反应混合物、水和有机溶剂的分配混合物以形成水层和有机层，以及分离有机层和水层以分离基本上不含式Ia、式Ib、式IVa和式IVb的化合物的式I化合物。对于式I、Ia、Ib、II、IIIa、IIIb、IVa和IVb的化合物，R1a为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或环丙基甲基；R1b为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或环丙基甲基，使得满足R1b不同于R1a；LG1a和LG1b各自独立地为Br、I或OSO2R3；R3为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C6-C12芳基，其中，芳基基团被1-3个独立地为氢、C1-C6烷基、卤素或NO2的R3a基团所取代。
在一些实施方式中，R1a为乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或环丙基甲基，并且R1b为甲基。
在一些实施方式中，所述式I化合物具有以下结构：
式Ia和式Ib的化合物具有以下结构：
以及所述方法包括形成具有以下结构的式II化合物：
碳酸钾、二甲基乙酰胺和具有以下结构的式IIIa化合物：
iPr-Br的第一反应混合物，
其中，式IIIa化合物与式II化合物的摩尔比大于1，并且其中所述反应混合物在室温或高于室温下，在适合形成包含式I化合物和至少一种式Ia或式Ib化合物的中间体混合物的条件下，混合至少2小时。所述方法还包括形成所述中间体混合物、二甲基乙酰胺和式IIIb的化合物：
Me-OTs
的第二反应混合物，
其中，式IIIb化合物与中间体混合物的化合物的摩尔比大于2，并且其中所述第二反应混合物在室温或高于室温下，在适合形成至少一种式IVa或式IVb化合物的条件下，混合至少2小时：
所述方法还包括形成所述第二反应混合物、水和二氯甲烷的分配混合物以形成所述水层和所述有机层，以及分离所述有机层和所述水层以分离基本上不含式Ia、式Ib、式IVa和式IVb化合物的式I化合物。
B.一步法
在一些实施方式中，本文公开的方法涉及单个烷基化步骤，其中式IIIa和式IIIb化合物相同。在一些实施方式中，本发明提供了制备式I化合物的方法：
基本上不含式Ia和式Ib的化合物：
本发明的方法包括形成第一反应混合物，其包含式II化合物：
所述非亲核碱、所述第一溶剂、式IIIa化合物：
R1a-LG1a (IIIa),
和式IIIb化合物：
R1b-LG1b (IIIb),
其中，式IIIa和IIIb化合物与式II化合物的摩尔比大于2，并且其中所述反应混合物在室温或高于室温下，在适合形成式I的化合物和至少一种式IVa或式IVb化合物的条件下，混合至少2小时：
所述方法还包括形成包含所述第一反应混合物、水和有机溶剂的分配混合物以形成水层和有机层，以及分离有机层和水层以分离基本上不含式Ia、式Ib、式IVa和式IV的化合物的式I化合物。对于式I、Ia、Ib、II、IIIa、IIIb、IVa和IVb的化合物，R1a和R1b是相同的且为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或环丙基甲基；R2为卤素、SCH2Ar或SCHAr2，其中，每个Ar为苯基，其任选地被1-3个各自独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基的R2a基团所取代；LG1b为Br、I或OSO2R3；R3为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C6-C12芳基，其中，芳基基团被1-3个独立地为氢、C1-C6烷基、卤素或NO2的R3a基团所取代。
在一些实施方式中，所述式I化合物具有以下结构：
式Ia和式Ib的化合物具有以下结构：
以及所述方法包括形成具有以下结构的式II化合物：
碳酸钾、二甲基乙酰胺、和各自具有以下结构的式IIIa和IIIb的化合物：
Me-OTs
的第一反应混合物，
其中，式IIIa和IIIb化合物与式II化合物的摩尔比大于4，并且其中所述反应混合物在室温或高于室温下，在适合形成式I的化合物和至少一种具有以下结构的式IVa或式IVb化合物的条件下，混合至少2小时：
所述方法还包括形成第一反应混合物、水和二氯甲烷的分配混合物以形成水层和有机层，以及分离有机层和水层以分离基本上不含式Ia、式Ib、式IVa和式IVb化合物的式I化合物。
在式IIIa和IIIb化合物相同的一些实施方式中，本发明提供了一种制备式I化合物的方法：
基本上不含式Ia和式Ib的化合物：
包括步骤：形成式II化合物：
非亲核碱、第一溶剂和式III化合物：
R1-LG (III),
的第一反应混合物，
其中，式III化合物与式II化合物的摩尔比大于2，并且其中所述反应混合物在室温或高于室温下，在适合形成式I的化合物和至少一种式IVa或式IVb化合物的条件下，混合至少2小时：
本文所述的方法还包括步骤：形成包含所述第一反应混合物、水和有机溶剂的分配混合物以形成水层和有机层，以及分离有机层和水层以分离基本上不含式Ia、式Ib、式IVa和式IVb化合物的式I化合物。对于式I、Ia、Ib、II、III、IVa和IVb的化合物，R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或环丙基甲基，R2为卤素、SCH2Ar或SCHAr2，其中，每个Ar为苯基，其任选地被1-3个各自独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基的R2a基团所取代；LG为I或OSO2R3；R3为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C6-C12芳基，其中，芳基基团被1-3个独立地为氢、C1-C6烷基、卤素或NO2的R3a基团所取代。
形成式I化合物的N-烷基化步骤可以使用式III化合物与式II化合物的任何合适的摩尔比进行。代表性的摩尔比包括但不限于大于2、或3、4、5、6、7、8、9或大于10。式III化合物与式II化合物的摩尔比可以为2至约10，或大于2至约5，或约3至约5。在一些实施方式中，式III化合物与式II化合物的摩尔比可以为大于2。在一些实施方式中，式III化合物与式II化合物的摩尔比可以为大于2至约4。在一些实施方式中，式III化合物与式II化合物的摩尔比可以为约4。
非亲核碱和式III的R1-LG的任何合适的组合可以用于本文公开的方法中。在一些实施方式中，非亲核碱可以选自碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钾和叔丁醇钠，同时R1-LG可以选自对甲苯磺酸甲酯和碘甲烷。在一些实施方式中，非亲核碱可以选自碳酸钾和碳酸钠，同时R1-LG可以选自对甲苯磺酸甲酯和碘甲烷。在一些实施方式中，非亲核碱可以为碳酸钾，同时R1-LG可以选自对甲苯磺酸甲酯和碘甲烷。在一些实施方式中，非亲核碱可以为碳酸钾，同时R1-LG可以为对甲苯磺酸甲酯。在一些实施方式中，非亲核碱可以为碳酸钾，同时R1-LG可以为碘甲烷。在一些实施方式中，非亲核碱基可以选自叔丁醇钾和叔丁醇钠，同时R1-LG可以选自对甲苯磺酸甲酯和碘甲烷。在一些实施方式中，非亲核碱可以为叔丁醇钠，同时R1-LG可以为对甲苯磺酸甲酯。
在式IIIa和IIIb的化合物相同的一些实施方式中，本文公开的方法提供了制备具有以下结构的式I的化合物的方法：
基本上不含具有以下结构的式Ia和式Ib化合物：
包括步骤：形成具有以下结构的式II化合物：
碳酸钾、二甲基乙酰胺、和具有以下结构的式IIIa和式IIIb化合物：
Me-OTs,
的第一反应混合物，
其中，式IIIa和IIIb化合物与式II化合物的摩尔比大于4，并且其中所述反应混合物在室温或高于室温下，在适合形成式I的化合物和至少一种具有以下结构的式IVa或式IVb化合物的条件下，混合至少2小时：
形成包含第一反应混合物、水和二氯甲烷的分配混合物以形成水层和有机层，以及分离有机层和水层以分离基本上不含式Ia、式Ib、式IVa和式IVb化合物的式I化合物。
在一些实施方式中，本文公开的方法提供了制备具有以下结构的式I化合物的方法：
基本上不含具有以下结构的式Ia和式Ib化合物：
包括步骤：形成具有以下结构的式II化合物：
碳酸钾、二甲基乙酰胺和具有以下结构的式III化合物：
Me-OTs,
的第一反应混合物，
其中，式III化合物与式II化合物的摩尔比约为4，并且其中所述反应混合物在或高于室温下，在适合形成具有以下结构的化合物的条件下，混合至少2小时：
和至少一种具有以下结构的式IVa或式IVb化合物：
形成包含第一反应混合物、水和二氯甲烷的分配混合物以形成水层和有机层；以及分离有机层和水层以分离具有以下结构的化合物：
基本上不含具有以下结构的化合物：
IV.制备式II三唑类的方法
在一些实施方式中，本文公开的方法提供了制备式II化合物的方法：
其中，R2为卤素、SCH2Ar或SCHAr2，其中，每个Ar为苯基，其任选地被1-3个各自独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基的R2a基团所取代。
在一些实施方式中，本发明提供了一种制备具有以下结构的化合物的方法：
包括步骤：在适合形成苄基含硫化合物的条件下，形成2H-1,2,3-三唑-4-硫醇钠、乙醇和苄基溴的第一反应混合物。
V.实施例
实施例1.一步烷基化法制备4-(苄硫基)-2-甲基-2H-1,2,3-三唑
描述了4-(苄硫基)-2-甲基-2H-1,2,3-三唑的制备。
4-(苄硫基)-2H-1,2,3-三唑的制备
在0℃下，将苄基溴(11.79mL，99mmol)滴加到2H-1,2,3-三唑-4-硫醇钠(12.2g，99mmol)的乙醇(100mL)溶液中。反应混合物温热至室温，并搅拌20分钟。将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，并用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，然后干燥(硫酸钠)。除去溶剂，得到白色固体状的4-(苄硫基)-2H-1,2,3-三唑(16.9g)，LCMS：RT 1.66 min,m+H＝191；1HNMR(400 MHz,CDCl3):δ9.72(1H,v br s),7.47(1H,s),7.30-7.21(5H,m),4.12(2H,s).
4-(苄硫基)-2H-1,2,3-三唑的可供选择的制备方法
1H-1,2,3-三唑-4-硫醇钠(250.0 g，1929 mmol，1当量)悬浮在1250 mL乙醇中。在20℃下，在1小时的时间内逐滴加入苄基溴(320g，224mL，1871mmol，0.97当量)。用250mL乙醇冲洗计量球。将得到的悬浮液搅拌1小时。分析表明苄基溴完全消耗。通过减压蒸馏将反应混合物浓缩至500mL。接下来，加入500mL MTBE，500mL 20％氯化钠溶液和250mL水，并将混合物搅拌直至获得澄清溶液。分离各层，水层用250mL MTBE萃取一次。合并有机层，并通过在大气压下回流蒸馏，将混合物部分浓缩至约700mL。溶液重量705g，52wt％的4-(苄硫基)-2H-1,2,3-三唑(358g，1871mmol，97％)。粗溶液无需纯化直接用于下一步。
4-(苄硫基)-2-甲基-2H-1,2,3-三唑的制备
将于约50mL的MTBE/乙醇混合物的碳酸钾(188g，1358mmol，2当量)和4-(苄硫基)-2H-1,2,3-三唑(130g，680mmol，1当量)悬浮于700mL二甲基乙酰胺中。经45分钟滴加对甲苯磺酸甲酯(506g，2710mmol，4当量)。然后用100mL的二甲基乙酰胺冲洗计量球。将所得反应混合物加热至40℃并搅拌65小时。分析表明，所需的区域异构体和替代的区域异构体之间的比例为＞95∶5面积％。将所得混合物加热至60℃并搅拌24小时。该比例进一步增加到96.9∶3.1面积％，并且对甲苯磺酸甲酯的量减少到＜2.0面积％。将混合物冷却至20℃，并滴加1040mL的水。搅拌混合物直到获得澄清溶液。接下来，加入500mL的二氯甲烷(4相对体积)，并分离各层。水层用250mL二氯甲烷再萃取两次。合并有机层，并用500mL水洗涤两次。通过在大气压下回流蒸馏，将混合物浓缩至265mL。溶液重量364g，16.2重量％的4-(苄硫基)-2-甲基-2H-1,2,3-三唑(59.0，286mmol，42％)。粗溶液无需纯化即可直接用于后续步骤。
实施例2.两步烷基化法制备4-(苄硫基)-2-甲基-2H-1,2,3-三唑
将4-(苄硫基)-2H-1,2,3-三唑(如实施例1中制备)和碳酸钾(2当量)在二甲基乙酰胺中的粗溶液加热至40℃，并且之后经6分钟加入2-溴丙烷(1.5当量)。将所得混合物搅拌22小时(所需的区域异构体与不期望的异构体的比例为67:13:20)，然后经6分钟加入对甲苯磺酸甲酯(2.5当量)的二甲基乙酰胺溶液。将所得混合物在40℃下搅拌2天(所需的区域异构体与不期望的异构体的比例为96.8：2.4：0.8)，然后加热至60℃以破坏任何过量的对甲苯磺酸甲酯。在60℃下搅拌23小时后，通过加入水淬灭反应混合物，并将混合物用二氯甲烷萃取3次。合并有机相，并用水洗涤几次，然后在大气压下浓缩。所得溶液无需纯化直接用于合成的下一步。
尽管为了清楚理解的目的已经通过说明和实施例详细地描述了前述发明，但是本领域技术人员将理解，可以在所附权利要求的范围内实施某些改变和修改。另外，本文提供的每篇专利、专利申请、专利公布、和参考文献通过引用整体并入，其程度如同每篇参考文献通过引用单独并入。在本申请与本文提供的参考文献之间存在冲突的情况下，以本申请为准。
Claims (26)
1.一种制备式I化合物的方法：
包括：
a)形成第一反应混合物，所述第一反应混合物包含式II化合物：
非亲核碱、第一溶剂和式IIIa化合物：
R1a-LG1a(IIIa),
其中，式IIIa化合物与式II化合物的摩尔比大于1，形成包含式I的化合物和至少一种式Ia和式Ib化合物的中间体混合物；
a1)形成第二反应混合物，所述第二反应混合物包含所述中间体混合物和式IIIb的化合物：
R1b-LG1b(IIIb),
其中，式IIIb化合物与中间体混合物的化合物的摩尔比大于1，并且其中所述第二反应混合物混合形成至少一种式IVa或式IVb化合物：
b)形成包含所述第二反应混合物、水和有机溶剂的分配混合物，以形成水层和有机层；和
c)分离有机层和水层以分离式I化合物,其中所述方法产生小于5％重量的式Ia、式Ib、式IVa和式IVb化合物，
其中，
R1a和R1b独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或环丙基甲基；使得满足R1b不同于R1a；
R2为卤素、SCH2Ar或SCHAr2，其中，每个Ar为苯基，其任选地被1-3个各自独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基的R2a基团所取代；
LG1a为Br、I或OSO2R3，LG1b为OSO2R3；和
R3为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C6-C12芳基，其中，芳基基团被1-3个独立地为氢、C1-C6烷基、卤素或NO2的R3a基团所取代。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，式IIIa和IIIb化合物是不同的，如此使得所述方法包括：
a)形成第一反应混合物，所述第一反应混合物包含式II化合物：
所述非亲核碱、所述第一溶剂和式IIIa化合物：
R1a-LG1a(IIIa),
其中，式IIIa化合物与式II化合物的摩尔比大于1，并且其中所述反应混合物在室温或高于室温下，混合至少2小时，形成包含式I化合物和至少一种式Ia或式Ib化合物的中间体混合物；
a1)形成第二反应混合物，所述第二反应混合物包含中间体混合物和式IIIb的化合物：
R1b-LG1b(IIIb),
其中，式III化合物与中间体混合物的化合物的摩尔比大于1，并且其中所述第二反应混合物在室温或高于室温下，混合至少2小时，形成至少一种式IVa或式IVb化合物：
b)形成包含所述第二反应混合物、水和所述有机溶剂的分配混合物，以形成水层和有机层；和
c)分离有机层和水层以分离式I化合物，其中所述方法产生小于5％重量的式Ia、式Ib、式IVa和式IVb化合物，
其中，
R1a为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或环丙基甲基；
R1b为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或环丙基甲基，使得满足R1b不同于R1a；
LG1a为Br、I或OSO2R3，LG1b为OSO2R3；和
R3为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C6-C12芳基，其中，芳基基团被1-3个独立地为氢、C1-C6烷基、卤素或NO2的R3a基团所取代。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，
R1a为乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或环丙基甲基；和
R1b为甲基。
4.一种制备式I化合物的方法：
包括如下步骤：
a)形成包含式II化合物：
非亲核碱、第一溶剂和式IIIa化合物的第一反应混合物：
R1a-LG1a(IIIa),
形成包含式I化合物和至少一种式Ia和Ib化合物的中间体混合物；
a1)形成包含所述中间体混合物，以及式IIIb化合物的第二反应混合物：
R1b-LG1b(IIIb),
其中，所述式IIIa和式IIIb的化合物相同，其中，式IIIa或式IIIb化合物与式II化合物的摩尔比为4或更大，并且其中所述第二反应混合物混合以形成至少一种式IVa或式IVb化合物：
b)形成包含所述第二反应混合物、水和有机溶剂的分配混合物，以形成水层和有机层；和
c)分离有机层和水层以分离式I化合物，其中所述方法产生小于5％重量的式Ia、式Ib、式IVa和式IVb化合物，
其中，
R1a和R1b相同并且为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或环丙基甲基；
R2为卤素、SCH2Ar或SCHAr2，其中，每个Ar为苯基，其任选地被1-3个各自独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基的R2a基团所取代；
LG1a和LG1b相同，且为OSO2R3；和
R3为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C6-C12芳基，其中，芳基基团被1-3个独立地为氢、C1-C6烷基、卤素或NO2的R3a基团所取代。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，式IIIa和IIIb化合物是相同的，如此使得所述方法包括：
a)形成包含式II化合物、所述非亲核碱、所述第一溶剂，和式IIIa和IIIb化合物的第一反应混合物，其中，式IIIa和IIIb化合物与式II化合物的摩尔比大于4，并且其中所述反应混合物在室温或高于室温下，混合至少2小时，形成式I化合物和至少一种式IVa或式IVb化合物：
b)形成包含所述第一反应混合物、水和所述有机溶剂的分配混合物，以形成水层和有机层；和
c)分离有机层和水层以分离式I化合物，其中所述方法产生小于5％重量的式Ia、式Ib、式IVa和式IVb化合物，
其中，
R1a和R1b相同并且为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或环丙基甲基；
R2为卤素、SCH2Ar或SCHAr2，其中，每个Ar为苯基，其任选地被1-3个各自独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基的R2a基团所取代；
LG1a和LG1b相同，且为OSO2R3；和
R3为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C6-C12芳基，其中，芳基基团被1-3个独立地为氢、C1-C6烷基、卤素或NO2的R3a基团所取代。
6.如权利要求1或4所述的方法，其特征在于，所述非亲核碱选自下组：碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钾和叔丁醇钠。
7.如权利要求1或4所述的方法，其特征在于，所述非亲核碱为碳酸钾。
8.如权利要求1或4所述的方法，其特征在于，所述第一溶剂选自下组：丙酮、乙腈、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二甲亚砜、甲苯、甲基叔丁基醚、乙醇和二甲基甲酰胺，或其组合。
9.如权利要求1或4所述的方法，其特征在于，所述第一溶剂选自下组：二甲基乙酰胺、甲基叔丁基醚和乙醇，或其组合。
10.如权利要求1或4所述的方法，其特征在于，所述第一溶剂为二甲基乙酰胺。
11.如权利要求1或4所述的方法，其特征在于，所述第一反应混合物保持在室温至40℃的温度下。
12.如权利要求1或4所述的方法，其特征在于，将所述第一反应混合物混合至少八小时。
13.如权利要求1或4所述的方法，其特征在于，所述分配混合物中的有机溶剂为二氯甲烷。
14.如权利要求4所述的方法，其特征在于，R1a和R1b为甲基。
15.如权利要求1或4所述的方法，其特征在于，R2为SCH2Ar，其中，Ar为苯基。
16.如权利要求1所述的方法，其特征在于，R2为卤素。
17.如权利要求4所述的方法，其特征在于，
LG1b为OSO2R3；和
R3为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C6-C12芳基，其中，芳基基团被1-3个独立地为氢、C1-C6烷基、卤素或NO2的R3a基团所取代。
18.如权利要求4所述的方法，其特征在于，
LG1b是OSO2R3；和
R3为C6-C12芳基，其被1-3个独立地为氢、C1-C6烷基、卤素或NO2的R3a基团所取代。
19.如权利要求4所述的方法，其特征在于，
LG1b为OSO2R3；和
R3为C6-C12芳基，其被1-3个独立地为C1-C6烷基的R3a基团所取代。
20.如权利要求4所述的方法，其特征在于，
LG1b为OSO2R3；和
R3为对甲苯基。
21.如权利要求1所述的方法，其特征在于，LG1b为I。
22.如权利要求4所述的方法，其特征在于，式I化合物具有以下结构：
式Ia和式Ib的化合物具有以下结构：
并且所述方法包括：
a)形成第一反应混合物，所述第一反应混合物包含具有以下结构的式II化合物：
碳酸钾、二甲基乙酰胺、和各自具有以下结构的式IIIa和IIIb的化合物：
Me-OTs,
其中，式IIIa和IIIb化合物与式II化合物的摩尔比大于4，并且其中所述反应混合物在室温或高于室温下，混合至少2小时，形成式I化合物和至少一种具有以下结构的式IVa或式IVb化合物：
b)形成包含所述第一反应混合物、水和二氯甲烷的分配混合物，以形成水层和有机层；和
c)分离有机层和水层以分离式I化合物，其中所述方法产生小于5％重量的式Ia、式Ib、式IVa和式IVb化合物。
23.如权利要求1的方法，其特征在于，式I化合物具有以下结构：
式Ia和式Ib的化合物具有以下结构：
并且所述方法包括：
a)形成第一反应混合物，所述第一反应混合物包含具有以下结构的式II化合物：
碳酸钾、二甲基乙酰胺和具有以下结构的式IIIa化合物：
iPr-Br，
其中，式IIIa化合物与式II化合物的摩尔比至少为1，并且其中所述反应混合物在室温或高于室温下，混合至少2小时，形成包含式I化合物和至少一种式Ia或式Ib化合物的中间体混合物；
a1)形成包含中间体混合物、二甲基乙酰胺和式IIIb的化合物的第二反应混合物：
Me-OTs，
其中，式IIIb化合物与中间体混合物的化合物的摩尔比大于2，并且其中所述第二反应混合物在室温或高于室温下，混合至少2小时，形成至少一种式IVa或式IVb化合物：
b)形成包含所述第二反应混合物、水和二氯甲烷的分配混合物，以形成水层和有机层；和
c)分离有机层和水层以分离式I化合物，其中所述方法产生小于5％重量的式Ia、式Ib、式IVa和式IVb化合物。
24.如权利要求1,2,4,5，22或23中任一项所述的方法，其特征在于，所述方法产生小于1％重量的式Ia、式Ib、式IVa和式IVb化合物。
25.如权利要求24所述的方法，其特征在于，所述方法产生小于0.5％重量的式Ia、式Ib、式IVa和式IVb化合物。
26.如权利要求24所述的方法，其特征在于，所述方法产生小于0.1％重量的式Ia、式Ib、式IVa和式IVb化合物。
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