ES2315385T3 - Derivados de amino-ftalazinona como inhibidores de quinasa, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents

Derivados de amino-ftalazinona como inhibidores de quinasa, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. Download PDF

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Abstract

Un derivado de amino-ftalazinona representado por la fórmula (I) ** ver fórmula** o una de sus sales farmacéuticamente aceptable para tratar enfermedades en un mamífero provocadas por y/o asociadas con una actividad proteína quinasa alterada en la que Ra y Rb son, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo, opcional y adicionalmente sustituido, seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C6 o cicloalquil alquilo C1-C6, arilo, aril alquilo C1-C6, heterociclilo de 5 a 7 miembros o heterociclil alquilo C1-C6 con de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre; o uno de Ra o Rb es hidrógeno o un grupo alquilo C 1-C 6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido, y el otro es un grupo seleccionado entre -COR'', -CONHR'', -COOR'' o -SO 2R'', en las que R'' es hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, como se ha establecido anteriormente; R 1 es un grupo de fórmula -CHR 4R 5 en la que R 4 y R 5 son, cada uno independientemente, hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C6 o cicloalquil alquilo C1-C6, arilo, aril alquilo C1-C6, heterociclilo de 5 a 7 miembros o heterociclil alquilo C1-C6 con de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre; o R1 es un grupo de fórmula -NHR'', -NR''COR'''', -NR''CONHR'''' o -NR''SO 2R'''', en las que R'' tiene los significados establecidos anteriormente distintos de hidrógeno, y R'' es hidrógeno o tiene los significados establecidos anteriormente para R''; R2 es un átomo de hidrógeno o es un grupo, opcional y adicionalmente sustituido, seleccionado entre alquilo C 1-C 6 lineal o ramificado, cicloalquilo C 3-C 6 o cicloalquil alquilo C 1-C 6, arilo, aril alquilo C 1-C 6, heterociclilo de 5 a 7 miembros o hetero-ciclil alquilo C 1-C 6 con de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre; cualquier R3, situado en una o más de las posiciones libres 5, 6 y 8 del anillo de ftalazinona son, independientemente entre sí, halógeno, nitro, carboxi, ciano o un grupo opcional y adicionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C 1-C 6 lineal o ramificado, cicloalquilo C 3-C 6 o cicloalquil alquilo C 1-C 6, arilo, aril alquilo C 1-C 6, heterociclilo de 5 a 7 miembros o heterociclil alquilo C1-C6 con de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre; o R3 es un grupo seleccionado entre -COR'', -CONHR'', -SO2R'' -NR''R'''', -NR''COR'''', -NR''CONHR'' o -NR''SO2R'''', en las que R'' y R'''' son, iguales o diferentes, hidrógeno o un grupo como se ha establecido anteriormente; m es 0 o un número entero de 1 a 3; en la que dichos sustituyentes opcionales pueden aparecerse en cualquiera de las posiciones libres y se seleccionan entre: halógeno, nitro, oxo, carboxi, ciano, alquilo, alquilo perfluorado, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, amino, alquilamino, di-alquilamino, arilamino, diarilamino, ureido, alquilureido o arilureido, formilamino, alquilcarbonilamino, alquenilcar-bonilamino, arilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, cicloalqueniloxi, alquilidenoaminooxi, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, cicloalquiloxi-carbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltio, ariltio, alquilsulfonil arilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, arilsulfoniloxi, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo y dialquilaminosulfonilo, dichos sustituyentes opcionales, a su vez, cuando sea apropiado, están opcionalmente sustituidos con uno o más de dichos sustituyentes opcionales.

Description

Derivados de amino-ftalazinona como inhibidores de quinasa, procedimiento para su preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen.
La presente invención se refiere a derivados de amino-ftalazinona activos como inhibidores de quinasa y, más en particular, se refiere a derivados de 7-amino-ftalazin-1-ona, a un procedimiento para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los comprenden y a su uso como agentes terapéuticos, particularmente en el tratamiento de enfermedades relacionadas con una mala regulación de proteínas quinasas.
El fallo de proteínas quinasas (PK) es el sello de numerosas enfermedades. Una gran parte de los oncogenes y proto-oncogenes implicados en cánceres humanos codifican para PK. Las actividades potenciadas de las PK están implicadas también en muchas enfermedades no malignas, tales como hiperplasia prostática benigna, adenomatosis familiar, poliposis, neuro-fibromatosis, psoriasis, proliferación de células lisas vasculares asociada con aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, glomerulonefritis y estenosis post-quirúrgica y reestenosis.
Las PK están implicadas también en afecciones inflamatorias y en la multiplicación de virus y parásitos. Las PK pueden desempeñar también un papel principal en la patogénesis y desarrollo de trastornos neurodegenerativos.
Para una referencia general al fallo o mala regulación de las PK véase, por ejemplo, Current Opinion in Chemical Biology 1999, 3, 459 - 465.
Un objeto de la invención es proporcionar compuestos que son útiles en terapia como agentes contra una multitud de enfermedades provocadas por y/o asociadas con una actividad de proteína quinasa mal regulada.
Otro objeto es proporcionar compuestos que están dotados con múltiple actividad inhibidora de proteína quinasa.
Los presentes inventores han descubierto ahora que algunos derivados de 7-amino-ftalazin-1-ona, posteriormente en este documento denominados brevemente derivados de amino-ftalazinona o amino-ftalazinonas, están dotados con múltiple actividad inhibidora de proteína quinasa y, por lo tanto, son útiles en terapia en el tratamiento de enfermedades asociadas con proteínas quinasas mal reguladas.
Más específicamente, las amino-ftalazinonas de esta invención son útiles en el tratamiento de diversos cánceres incluyendo, aunque sin limitación: carcinoma tal como de vejiga, mama, colon, riñón, hígado, pulmón, incluyendo cáncer de pulmón microcítico, esófago, vesícula biliar, ovarios, páncreas, estómago, cuello del útero, tiroides, próstata, y piel, incluyendo carcinoma de células escamosas; tumores hematopoyéticos de linaje linfoide, incluyendo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma que no es de Hodgkin, linfoma de células pilosas y linfoma de Burkett; tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, incluyendo leucemias mielogenosas agudas y crónicas, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica; tumores de origen mesenquimal, incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; tumores del sistema nervioso central y periférico, incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas; otros tumores, incluyendo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentoso, queratoxantoma, cáncer folicular de tiroides y sarcoma de Kaposi.
Debido al papel principal de las PK en la regulación de la proliferación celular, estas amino-ftalazinonas son útiles también en el tratamiento de diversos trastornos proliferativos celulares tales como, por ejemplo, hiperplasia prostática benigna, adenomatosis familiar, poliposis, neuro-fibromatosis, psoriasis, proliferación de células lisas vasculares asociada con aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis glomerulonefritis y estenosis post-quirúrgica y
reestenosis.
Los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedad de Alzheimer, como sugiere el hecho de que cdk5 está implicado en la fosforilación de la proteína tau (J. Biochem., 117, 741-749, 1995).
Los compuestos de esta invención, como moduladores de apoptosis, pueden ser útiles en el tratamiento de cáncer, infecciones víricas, prevención del desarrollo de SIDA en individuos infectados con VIH; enfermedades autoinmunes y trastornos neurodegenerativos.
Los compuestos de esta invención pueden ser útiles para inhibir la angiogénesis y metástasis de tumores.
Los compuestos de la invención son útiles como inhibidores de quinasa dependientes de ciclina (cdk) y también como inhibidores de otras proteínas quinasas tales como, por ejemplo, proteína quinasa C en diferentes isoformas, Met, PAK-4, PAK-5, ZC-1, STLK-2, DDR-2, Aurora 1, Aurora 2, Bub-1, PLK, Chk1, Chk2, HER2, rafl, MEK1, MAPK, EGF-R, PDGF-R, FGF-R, IGF-R, VEGF-R, PI3K, quinasa weel, Src, Abl, Akt, ILK, MK-2, IKK-2, Cdc7, Nek, y, por lo tanto, eficaces en el tratamiento de enfermedades asociadas con otras proteínas quinasas.
Algunas amino-ftalazinonas y derivados de amino-ftalazinadiona se conocen en la técnica, como intermedios químicos, como agentes terapéuticos e incluso como inhibidores de proteína quinasa.
Como ejemplo, los compuestos N-[3-[2,4-bis(1,1-dimetilpropil)fenoxi]propil]-N'-(3,4-dihidro-4-oxo-6-ftalazinil)-urea y 2-[2,4-bis(1,1-dimetilpropil)fenoxi]-N-(3,4-dihidro-A-oxo-6-ftalazinil)-butanamida se describen como agentes formadores de imagen de desarrollo térmico, en el documento JP-A-09061961 de Heisei.
El compuesto N-[3,4-dihidro-3-[4-[4-(1-naftalenil)-1-piperazinil]butil]-4-oxo-6-ftalazinil]-acetamida se describe en el documento JP-A-10287658 de Heisei, como un agente serotoninérgico/dopaminérgico.
Los compuestos N-[3,4-dihidro-4-oxo-1-(4-piridinilmetil)-6-ftalazinil]-acetamida y N-[3,4-dihidro-4-oxo-1-(4-piridinilmetil)-6-ftalazinil)-2,2,2-trifluoro-acetamida se describen en el documento WO 98/35958 por Novartis, como intermedios sintéticos para la preparación de anilino-ftalazinas, como inhibidores del receptor de tirosina quinasa VEGF.
Además de los anterior, los derivados de ftalazinadiona o ftalazinona que llevan grupos amino sustituidos en ambas posiciones 6 y 7 del anillo tales como, por ejemplo, 7-(ciclohexilamino)-6-fenilamino-1(2H)-ftalazinona y 6,7-bis(fenilamino)-1(2H)-ftalazinona, se describen en el documento EP-A-600831 de Ciba-Geigy como inhibidores de proteína quinasa.
Por consiguiente, la presente invención proporciona un derivado de aminoftalazinona representado por la fórmula (I):
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o una de sus sales farmacéuticamente aceptable para tratar enfermedades en un mamífero provocadas por y/o asociadas con una actividad de proteína quinasa alterada
en la que
Ra y Rb son, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo, opcional y adicionalmente sustituido, seleccionado entre alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, cicloalquilo C_{3}-C_{6} o cicloalquil alquilo C_{1}-C_{6}, arilo, aril alquilo C_{1}-C_{6}, heterociclilo de 5 a 7 miembros o heterociclil alquilo C_{2}-C_{6} con de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre; o uno de Ra o Rb es hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado opcionalmente sustituido, y el otro es un grupo seleccionado entre -COR', -CONHR', -COOR' o -SO_{2}R', en las que R' es hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, como se ha establecido anteriormente;
R_{1} es un grupo de fórmula -CHR_{4}R_{5} en la que R_{4} y R_{5} son, cada uno independientemente, hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, cicloalquilo C_{3}-C_{6} o cicloalquil alquilo C_{1}-C_{6}, arilo, aril alquilo C_{1}-C_{6}, heterociclilo de 5 a 7 miembros o heterociclil alquilo C_{1}-C_{6} con de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre; o R_{1} es un grupo de fórmula -NHR', -MR'COR'', -NR'CONHR'' o -NR'SO_{2}R'', en las que R' tiene los significados establecidos anteriormente distintos de hidrógeno, y R'' es hidrógeno o tiene los significados establecidos anteriormente para R';
R_{2} es un átomo de hidrógeno o es un grupo, opcional y adicionalmente sustituido, seleccionado entre alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, cicloalquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquil alquilo C_{1}-C_{6}, arilo, aril alquilo C_{1}-C_{6}, heterociclilo de 5 a 7 miembros o heterociclil alquilo C_{1}-C_{6} con de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre;
cualquier R_{3}, situado en una o más de las posiciones libres 5, 6 y 8 del anillo de ftalazinona son, independientemente entre sí, halógeno, nitro, carboxi, ciano o un grupo opcional y adicionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, cicloalquilo C_{3}-C_{6} o cicloalquil alquilo C_{1}-C_{6}, arilo, aril alquilo C_{1}-C_{6}, heterociclilo de 5 a 7 miembros o heterociclil alquilo C_{1}-C_{6} con de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre; o R_{3} es un grupo seleccionado entre -COR', -CONHR', -SO_{2}R', -NR'R'', -NR'COR'', -NR'CONHR' o -NR'SO_{2}R'', en las que R' y R'' son, iguales o diferentes, hidrógeno o un grupo como se ha establecido anteriormente; m es 0 o un número entero de 1 a 3.
En una realización preferida del uso descrito anteriormente, la enfermedad provocada por y/o asociada con una actividad de proteína quinasa alterada se selecciona entre el grupo constituido por cáncer, trastornos proliferativos celulares, enfermedad de Alzheimer, infecciones víricas, enfermedades auto-inmunes y trastornos neurodegenera-
tivos.
Los tipos específicos de cáncer que pueden tratarse incluyen carcinoma, carcinoma de células escamosas, tumores hematopoyéticos de linaje mieloide o linfoide, tumores de origen mesenquimal, tumores del sistema nervioso central y periférico, melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentoso, queratoxantoma, cáncer folicular de tiroides y sarcoma de Kaposi.
En otra realización preferida del uso descrito anteriormente, el trastorno proliferativo celular se selecciona entre el grupo constituido por hiperplasia prostática benigna, adenomatosis familiar poliposis, neuro-fibromatosis, psoriasis, proliferación de células lisas vasculares asociada con aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis glomerulonefritis y estenosis post-quirúrgica y reestenosis.
Además, el uso objeto de la presente invención, proporciona también inhibición de angiogénesis y metástasis de tumores.
La presente invención proporciona adicionalmente un derivado de aminoftalazinona representado por la fórmula (I)
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2 
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en la que
Ra y Rb son, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo, opcional y adicionalmente sustituido, seleccionado entre alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, cicloalquilo C_{3}-C_{6} o cicloalquil alquilo C_{1}-C_{6}, arilo, aril alquilo C_{1}-C_{6}, heterociclilo de 5 a 7 miembros o heterociclil alquilo C_{1}-C_{6} con de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre; o uno de Ra o Rb es hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado opcionalmente sustituido, y el otro es un grupo seleccionado entre -COR', -CONHR', -COOR',o -SO_{2}R', en las que R' es hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, como se ha establecido anteriormente;
R_{1} es un grupo de fórmula -CHR_{4}R_{5} en la que R_{4} y R_{5} son, cada uno independientemente, hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, cicloalquilo C_{3}-C_{6} o cicloalquil alquilo C_{1}-C_{6}, arilo, aril alquilo C_{1}-C_{6}, heterociclilo de 5 a 7 miembros o heterociclil alquilo C_{1}-C_{6} con de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre; o R_{1} es un grupo de fórmula -NHR', -NR'COR'', -NR'CONHR'' o -NR'SO_{2}R'', en las que R' tiene los significados establecidos anteriormente distintos de hidrógeno, y R'' es hidrógeno o tiene los significados establecidos anteriormente para R';
R_{2} es un átomo de hidrógeno o es un grupo, opcional y adicionalmente sustituido, seleccionado entre alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, cicloalquilo C_{3}-C_{6} o cicloalquil alquilo C_{1}-C_{6}, arilo, aril alquilo C_{1}-C_{6}, heterociclilo de 5 a 7 miembros o heterociclil alquilo C_{1}-C_{6} con de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o
azufre;
cualquier R_{3}, situado en una o más de las posiciones libres 5, 6 y 8 del anillo de ftalazinona son, independientemente entre sí, halógeno, nitro, carboxi, ciano o un grupo opcional y adicionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, cicloalquilo C_{3}-C_{6} o cicloalquil alquilo C_{1}-C_{6}, arilo, aril alquilo C_{1}-C_{6}, heterociclilo de 5 a 7 miembros o heterociclil alquilo C_{1}-C_{6} con de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre; o R_{3} es un grupo seleccionado entre -COR', -CONHR', -SO_{2}R' -NR'R'', -NR'COR'', -NR'CONHR' o -NR'SO_{2}R'', en las que R' y R'' son, iguales o diferentes, hidrógeno o un grupo como se ha establecido anteriormente; m es 0 o un número entero de 1 a 3;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable;
\newpage
excluyendo los compuestos N-[3,4-dihidro-4-oxo-1-(4-piridinilmetil)-6-ftalazinil]-acetamida, N-[3,4-dihidro-4-oxo-1-(4-piridinilmetil)-6-ftalazinil]-2,2,2-trifluoro-acetamida, 1-oxo-4-[piridil-(4')-metil]-7-amino-1,2-dihidroftalazina, y
3
4
Los compuestos de fórmula (I), objeto de la presente invención, pueden tener átomos de carbono asimétricos y, por lo tanto, pueden existir en forma de mezclas racémicas o en forma de isómeros ópticos individuales.
Por consiguiente, todos los posibles isómeros y sus mezclas de los compuestos de fórmula (I), así como cualquiera de los usos de dichos compuestos descritos en este documento, están también dentro del alcance de la presente invención.
La presente invención proporciona adicionalmente una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) como se ha definido anteriormente, y, al menos, un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, excepto que los compuestos 1-oxo-4-[piridil-(4')-metil]-7-amino-1,2-dihidroftalazina,
5
y
6
no se excluyen.
La presente invención proporciona adicionalmente un producto o kit que comprende un compuesto o una composición farmacéutica del mismo como se ha definido en la última realización, y uno o más agentes quimioterapéuticos, como una preparación combinada para uso simultáneo, por separado o secuencial en terapia anticáncer.
Como se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, con el término átomo de halógeno quiere decirse un átomo de cloro, bromo, flúor o yodo.
Con el término alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado quiere decirse un grupo tal como, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo y similares.
Con el término cicloalquilo C_{3}-C_{6} quiere decirse un grupo tal como, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
Con el término arilo quiere decirse un mono-, bi- o poli-carbocíclico así como un hidrocarburo heterocíclico con de 1 a 4 restos en el anillo, condensados entre sí o unidos por enlaces sencillos, en el que al menos uno de los anillos carbocíclico o heterocíclico es aromático.
Son ejemplos no limitantes de grupos arilo, por ejemplo, fenilo, indanilo, bifenilo, \alpha- o \beta-naftilo, fluorenilo, 9,10-dihidroantracenilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, imidazolilo, imidazopiridilo, 1,2-metilen-dioxifenilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, pirrolil-fenilo, furilo, fenil-furilo, benzotetrahidrofuranoílo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, cromenilo, tienilo, benzotienilo, isoindolinilo, benzoimidazolilo, isoindolinil-fenilo, quinolinilo, isoquin-olinilo, 2,6-difenil-piridilo, quinoxalinilo, pirazinilo, fenil-quinolinilo, benzofurazanilo, 1,2,3-triazolilo, 1-fenil-1,2,3-triazolilo, y similares.
Con el término heterociclilo de 5 a 7 miembros, que abarca también grupos heterocíclicos aromáticos denominados también grupos arilo, quiere decirse adicionalmente un carbociclo de 5 a 7 miembros saturado o parcialmente insaturado en el que uno o más átomos de carbono se sustituyen por 1 a 3 heteroátomos tales como nitrógeno, oxígeno y azufre.
Aparte de los grupos heteroarilo anteriores, ejemplos adicionales de grupos heterociclilo de 5 a 7 miembros, opcionalmente benzocondensados o adicionalmente sustituidos, son 1,3-dioxolano, pirano, pirrolidina, pirrolina, imidazolidina, pirazolidina, pirazolina, piperidina, piperazina, morfolina, tetrahidrofurano, azepina, diazepina y similares.
De acuerdo con la presente fórmula (I), queda claro para un especialista que cuando m es 0 no hay grupos R_{3} o, en otras palabras, las posiciones 5, 6 y 8 del anillo de ftalazinona, como para el sistema de numeración a continuación, no están sustituidas o están sustituidas con hidrógeno
7
Análogamente, cuando m es 1 ó 2, uno o dos sustituyentes R_{3}, iguales o diferentes entre sí, están presentes en una o dos de las posiciones 5, 6 u 8; finalmente, cuando m es 3, todas las posiciones 5, 6 y 8 disponibles están ocupadas por grupos R_{3}, iguales o diferentes, como se ha establecido anteriormente.
De acuerdo con los significados anteriores proporcionados para los sustituyentes Ra, Rb, R', R'', R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5}, cualquiera de los grupos anteriores puede estar opcionalmente sustituido adicionalmente en cualquiera de las posiciones libres por uno o más grupos, por ejemplo de 1 a 6 grupos, seleccionado entre: halógeno, nitro, grupos oxo (=O), carboxi, ciano, alquilo, alquilo perfluorado, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, ureido, alquilureido o arilureido; formilamino, alquilcarbonilamino, alquenilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino; hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, cicloalqueniloxi o alquilidenoaminooxi; alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo; alquiltio, ariltio, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, arilsulfoniloxi, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo o dialquilaminosulfonilo.
A su vez, cuando sea apropiado, cada uno de los sustituyentes anteriores puede estar adicionalmente sustituido con uno o más de los grupos mencionados anteriormente.
Entre estos últimos grupos y a menos que se indique otra cosa en la presente descripción, con el término alquilo perfluorado quiere decirse un grupo alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado como se ha definido anteriormente, en el que más de un átomo de hidrógeno se sustituye por átomos de flúor. Son ejemplos de grupos alquilo perfluorados, por ejemplo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1,2-difluoroetilo, 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropil-2-ilo y similares.
Con el término alquenilo o alquinilo quiere decirse un grupo alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{6} lineal o ramificado tal como, por ejemplo, vinilo, alilo, isopropenilo, 1-, 2- o 3-butenilo, isobutilenilo, hexenilo, etinilo, 1- o 2-propinilo, butinilo y similares.
A partir de todo lo anterior, queda claro para el especialista que cualquier grupo cuyo nombre se haya identificado como nombre compuesto tal como, por ejemplo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, heterociclilalquilo, alcoxi, alquiltio, ariloxi, arilalcoxi, heterocicliloxi, heterociclilalcoxi, alquilcarboniloxi y similares, debe considerarse como construido convencionalmente a partir de las partes de las que deriva.
Como ejemplo, el término heterociclil-alcoxi se refiere a un grupo alcoxi (por ejemplo, alquil-oxi) adicionalmente sustituido con un grupo heterociclilo.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) son las sales de adición de ácidos con un ácido orgánico o inorgánico, por ejemplo nítrico, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico; perclórico, fosfórico, acético, trifluoroacético, propiónico, glicólico, láctico, oxálico, malónico, málico, maleico, tartárico, cítrico, benzoico, cinámico, mandélico, metanosulfónico, isetiónico y salicílico, así como las sales con base orgánicas o inorgánicas, por ejemplo metales alcalinos o alcalinotérreos, especialmente hidróxidos, carbonatos o bicarbonatos de sodio, potasio, calcio o magnesio, aminas acíclicas o cíclicas, preferiblemente metilamina, etil-amina, dietilamina, trietilamina o
piperidina.
Una primera clase de compuestos preferidos de la invención está representada por los compuestos de fórmula (I) en la que uno de Ra o Rb es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado opcionalmente sustituido y el otro es un grupo -COR' en el que R' es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, como se ha establecido anteriormente, y R_{1}, R_{2}, R_{3} y m son como se han definido anteriormente.
Los más preferidos, dentro de esta clase, son los compuestos de fórmula (I) en la que R_{1} es un grupo -CHR_{4}R_{5} en la que R_{4} y R_{5} son como se han definido anteriormente, R_{2} es hidrógeno y m es 0.
Otra clase de compuestos preferidos de la invención está representada por los compuestos de fórmula (I) en la que uno de Ra o Rb es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado opcionalmente sustituido y el otro es un grupo -CONHR' en la que R' es un átomo de hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, como se ha establecido anteriormente, y R_{1}, R_{2}, R_{3} y m son como se han definido anteriormente.
Los más preferidos, dentro de esta clase, son los compuestos de fórmula (I) en la que R_{1} es un grupo -CHR_{4}R_{5} en la que R_{4} y R_{5} son como se han definido anteriormente, R_{2} es hidrógeno y m es 0.
Otra clase de compuestos preferidos de la invención está representadas por los compuestos de fórmula (I) en la que uno de Ra o Rb es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado opcionalmente sustituido y el otro es un grupo -COOR' en la que R' es un átomo de hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, como se ha establecido anteriormente, y R_{1}, R_{2}, R_{3} y m son como se han definido anteriormente.
Los más preferidos, dentro de esta clase, son los compuestos de fórmula (I) en la que R_{1} es un grupo -CHR_{4}R_{5} en la que R_{4} y R_{5} son como se han definido anteriormente, R_{2} es hidrógeno y m es 0.
Otra clase de compuestos preferidos de la invención está representada por los compuestos de fórmula (I) en la que uno de Ra o Rb es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado opcionalmente sustituido y el otro es un grupo -SO_{2}R' en la que R' es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, como se ha establecido anteriormente, y R_{1}, R_{2}, R_{3} y m son como se han definido anteriormente.
Los más preferidos, dentro de esta clase, son los compuestos de fórmula (I) en la que R_{1} es un grupo -CHR_{4}R_{5} en la que R_{4} y R_{5} son como se han definido anteriormente, R_{2} es hidrógeno y m es 0.
Otra clase de compuestos preferidos de la invención está representada por los compuestos de fórmula (I) en la que Ra y Rb son ambos átomos de hidrógeno y R_{1}, R_{2}, R_{3} y m son como se han definido anteriormente.
Los más preferidos, dentro de esta clase, son los compuestos de fórmula (I) en la que R_{1} es un grupo -CHR_{4}R_{5} en la que R_{4} y R_{5} son como se han definido anteriormente, R_{2} es hidrógeno y m es 0.
Otra clase de compuestos preferidos de la invención está representada por los compuestos de fórmula (I) en la que uno de Ra o Rb es un átomo de hidrógeno o un alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado opcionalmente sustituido y el otro es un grupo, opcional y adicionalmente sustituido, seleccionado entre alquilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo o heterociclilalquilo como se ha establecido anteriormente, y R_{1}, R_{2}, R_{3} y m son como se han definido anterior-
mente.
Los más preferidos, dentro de esta clase, son los compuestos de fórmula (I) en la que R_{1} es un grupo -CHR_{4}R_{5} en la que R_{4} y R_{5} son como se han definido anteriormente, R_{2} es hidrógeno y m es 0.
\newpage
Son ejemplos específicos de compuestos preferidos de fórmula (I) de la invención, opcionalmente en forma de sales farmacéuticamente aceptables:
1.
Éster metílico del ácido 4-(4-oxo-6-propionilamino-3,4-dihidro-ftalazin-1-ilmetil)-benzoico;
2.
Éster metílico del ácido 4-[4-oxo-6-(4-trifluorometil-benzoilamino)-3,4-dihidro-ftalazin-1-ilmetil]-benzoico;
3.
Éster metílico del ácido 3,4-{6-[(furan-2-carbonil)-amino]-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1-ilmetil}-benzoico;
4.
Éster metílico del ácido 4,4-[6-(3,4-dimetoxi-benzoilamino)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1-ilmetil]-benzoico;
5.
Éster metílico del ácido 5,4-[6-(3-ciclopentil-propionilamino)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1-ilmetil]-benzoico;
6.
Éster metílico del ácido 6,4-[4-oxo-6-(2-propil-pentanoilamino)-3,4-dihidro-ftalazin-1-ilmetil]-benzoico;
7.
Éster metílico del ácido 7,4-{4-oxo-6-[3-(3-trifluorometil-fenil)-ureido]-3,4-dihidro-ftalazin-1-ilmetil}- benzoico;
8.
Éster metílico del ácido 8,4-{6-[3-(3-metoxi-fenil)-ureido]-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1-ilmetil}-benzoico;
9.
Éster metílico del ácido 9,4-[4-oxo-6-(3-p-tolil-ureido)-3,4-dihidro-ftalazin-1-ilmetil]-benzoico;
10.
Éster metílico del ácido 4-{6-[3-(2,4-difluoro-fenil)-ureido]-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1-ilmetil}-benzoico;
11.
Éster metílico del ácido 4-{6-[3-(3,4-dicloro-fenil)-ureido]-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1-ilmetil)-benzoico;
12.
Éster metílico del ácido 4-[4-oxo-6-(3-piridin-3-il-ureido)-3,4-dihidro-ftalazin-1-ilmetil]-benzoico;
13.
Éster metílico del ácido 4-(6-amino-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1-ilmetil)-benzoico;
14.
N-[1-(4-Cloro-3-fluoro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-propionamida;
15.
N-[1-(4-Cloro-3-fluoro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-4-trifluorometil-benzamida;
16.
[1-(4-Cloro-3-fluoro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-amida del ácido furan-2-carboxílico;
17.
N-[1-(4-Cloro-3-fluoro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3,4-dimetoxi-benzamida;
18.
N-[1-(4-Cloro-3-fluoro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-ciclopentil-propionamida;
19.
[1-(4-Cloro-3-fluoro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-amida del ácido 2-propil-pentanoico;
20.
1-[1-(4-Cloro-3-fluoro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea;
21.
1-[1-(4-Cloro-3-fluoro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-(3-metoxi-fenil)-urea;
22.
1-[1-(4-Cloro-3-fluoro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-p-tolil-urea;
23.
1-[1-(4-Cloro-3-fluoro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea;
24.
1-[1-(4-Cloro-3-fluoro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-(3,4-dicloro-fenil)-urea;
25.
1-[1-(4-Cloro-3-fluoro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-piridin-3-il-urea;
26.
7-Amino-4-(4-cloro-3-fluoro-bencil)-2H-ftalazin-1-ona;
27.
N-{1-[(E)-3-(4-Nitro-fenil)-alil]-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il}-propionamida;
28.
N-{1-[(E)-3-(4-Nitro-fenil)-alil]-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il}-4-trifluorometil-benzamida;
29.
{1-[(E)-3-(4-Nitro-fenil)-alil]-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il}-amida del ácido furan-2-carboxílico;
30.
N-{1-[(E)-3-(4-Nitro-fenil)-alil]-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il}-3,4-dimetoxi-benzamida;
31.
N-{1-[(E)-3-(4-Nitro-fenil)-alil]-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il}-3-ciclopentil-propionamida;
32.
{1-[(E)-3-(4-nitro-fenil)-alil]-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il}-amida del ácido 2-propil-pentanoico;
33.
1-{1-[(E)-3-(4-Nitro-fenil)-alil]-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il}-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea;
34.
1-{1-[(E)-3-(4-Nitro-fenil)-alil]-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il}-(3-metoxi-fenil)-urea;
35.
1-{1-[(E)-3-(4-Nitro-fenil)-alil]-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il}-3-p-tolil-urea;
36.
1-{1-[(E)-3-(4-Nitro-fenil)-alil]-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il}-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea;
37.
1-{1-[(E)-3-(4-Nitro-fenil)-alil]-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il}-3-(3,4-dicloro-fenil)-urea;
38.
1-{1-[(E)-3-(4-Nitro-fenil)-alil]-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il}-3-piridin-3-il-urea;
39.
7-Amino-4-[(E)-3-(4-nitro-fenil)-alil]-2H-ftalazin-1-ona;
40.
N-(4-Oxo-1-tiofen-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-propionamida;
41.
N-(4-Oxo-1-tiofen-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-4-trifluorometil-benzamida;
42.
(4-Oxo-1-tiofen-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-amida del ácido furan-2-carboxílico;
43.
N-(4-Oxo-1-tiofen-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-3,4-dimetoxi-benzamida;
44.
N-(4-Oxo-1-tiofen-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-3-ciclopentil-propionamida;
45.
(4-Oxo-1-tiofen-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-amida del ácido 2-propil-pentanoico;
46.
1-(4-Oxo-1-tiofen-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea;
47.
1-(4-Oxo-1-tiofen-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-(3-metoxi-fenil)-urea;
48.
1-(4-Oxo-1-tiofen-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-3-p-tolil-urea;
49.
1-(4-Oxo-1-tiofen-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea;
50.
1-(4-Oxo-1-tiofen-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-3-(3,4-dicloro-fenil)-urea;
51.
1-(4-Oxo-1-tiofen-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-3-piridin-3-il-urea;
52.
7-Amino-4-tiofen-3-ilmetil-2H-ftalazin-1-ona;
53.
N-[1-(3-Metoxi-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-propionamida;
54.
N-[1-(3-Metoxi-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-4-trifluorometil-benzamida;
55.
[1-(3-metoxi-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-amida del ácido furan-2-carboxílico;
56.
N-[1-(3-Metoxi-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3,4-dimetoxi-benzamida;
57.
N-[1-(3-Metoxi-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-ciclopentil-propionamida;
58.
[1-(3-metoxi-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-amida del ácido 2-propil-pentanoico;
59.
1-[1-(3-Metoxi-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea;
60.
1-[1-(3-Metoxi-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-(3-metoxi-fenil)-urea;
61.
1-[1-(3-Metoxi-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-p-tolil-urea;
62.
1-[1-(3-Metoxi-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea;
63.
1-[1-(3-Metoxi-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-(3,4-dicloro-fenil)-urea;
64.
1-[1-(3-Metoxi-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-piridin-3-il-urea;
65.
7-Amino-4-(3-metoxi-bencil)-2H-ftalazin-1-ona;
66.
N-(4-Oxo-1-propil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-propionamida;
67.
N-(4-Oxo-1-propil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-4-trifluorometil-benzamida;
68.
(4-Oxo-1-propil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-amida del ácido furan-2-carboxílico;
69.
N-(4-Oxo-1-propil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-3,4-dimetoxi-benzamida;
70.
N-(4-Oxo-1-propil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-3-ciclopentil-propionamida;
71.
(4-oxo-1-propil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-amida del ácido 2-propil-pentanoico;
72.
1-(4-Oxo-1-propil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea;
73.
1-(4-Oxo-1-propil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-(3-metoxi-fenil)-urea;
74.
1-(4-Oxo-1-propil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-3-p-tolil-urea;
75.
1-(4-Oxo-1-propil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea;
76.
1-(4-Oxo-1-propil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-3-(3,4-dicloro-fenil)-urea;
77.
1-(4-Oxo-1-propil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-3-piridin-3-il-urea;
78.
7-Amino-4-propil-2H-ftalazin-1-ona;
79.
N-[1-(3,3-Dimetil-butil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-propionamida;
80.
N-[1-(3,3-Dimetil-butil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-4-trifluorometil-benzamida;
81.
[1-(3,3-dimetil-butil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-amida del ácido furan-2-carboxílico;
82.
N-[1-(3,3-Dimetil-butil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3,4-dimetoxi-benzamida;
83.
N-[1-(3,3-Dimetil-butil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-ciclopentil-propionamida;
84.
[1-(3,3-Dimetil-butil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-amida del ácido 2-propil-pentanoico;
85.
1-[1-(3,3-Dimetil-butil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea;
86.
1-[1-(3,3-Dimetil-butil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-(3-metoxi-fenil)-urea;
87.
1-[1-(3,3-Dimetil-butil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-p-tolil-urea;
88.
1-[1-(3,3-Dimetil-butil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea;
89.
1-[1-(3,3-Dimetil-butil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-(3,4-dicloro-fenil)-urea;
90.
1-[1-(3,3-Dimetil-butil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-piridin-3-il-urea;
91.
7-Amino-4-(3,3-dimetil-butil)-2H-ftalazin-1-ona;
92.
N-[4-Oxo-1-(3-fenil-propil)-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-propionamida;
93.
N-[4-Oxo-1-(3-fenil-propil)-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-4-trifluorometil-benzamida;
94.
[4-oxo-1-(3-fenil-propil)-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-amida del ácido furan-2-carboxílico;
95.
N-[4-Oxo-1-(3-fenil-propil)-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3,4-dimetoxi-benzamida;
96.
N-[4-Oxo-1-(3-fenil-propil)-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-ciclopentil-propionamida;
97.
[4-oxo-1-(3-fenil-propil)-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-amida del ácido 2-propil-pentanoico;
98.
1-(4-Oxo-1-(3-fenil-propil)-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea;
99.
1-[4-Oxo-1-(3-fenil-propil)-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-(3-metoxi-fenil)-urea;
100.
1-[4-Oxo-1-(3-fenil-propil)-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-p-tolil-urea;
101.
1-[4-Oxo-1-(3-fenil-propil)-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea;
102.
1-[4-Oxo-1-(3-fenil-propil)-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-(3,4-dicloro-fenil)-urea;
103.
1-[4-Oxo-1-(3-fenil-propil)-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-piridin-3-il-urea;
104.
7-Amino-4-(3-fenil-propil)-2H-ftalazin-1-ona;
105.
N-(4-Oxo-1-piridin-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-propionamida;
106.
N-(4-Oxo-1-piridin-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-4-trifluorometil-benzamida;
107.
(4-Oxo-1-piridin-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-amida del ácido furan-2-carboxílico;
108.
Éster etílico del ácido N-(4-oxo-1-piridin-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-succinámico;
109.
N-(4-Oxo-1-piridin-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-3-ciclopentil-propionamida;
110.
(4-Oxo-1-piridin-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-amida del ácido 2-propil-pentanoico;
111.
1-(4-Oxo-1-piridin-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea;
112.
1-(3-Metoxi-fenil)-3-(4-oxo-1-piridin-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-urea;
113.
1-(4-Oxo-1-piridin-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-3-p-tolil-urea;
114.
1-(2,4-Difluoro-fenil)-3-(4-oxo-1-piridin-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-urea;
115.
1-(3,4-Dicloro-fenil)-3-(4-oxo-1-piridin-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-urea;
116.
1-(4-Oxo-1-piridin-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-3-piridin-3-il-urea;
117.
7-Amino-4-piridin-3-ilmetil-2H-ftalazin-1-ona;
118.
N-(4-Oxo-1-piridin-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-benzamida;
119.
N-[1-(4-Cloro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-propionamida;
120.
N-[1-(4-Cloro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-4-trifluorometil-benzamida;
121.
[1-(4-cloro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-amida del ácido furan-2-carboxílico;
122.
Éster etílico del ácido N-[1-(4-cloro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-succinámico;
123.
N-[1-(4-Cloro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-ciclopentil-propionamida;
124.
[1-(4-Cloro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-amida del ácido 2-propil-pentanoico;
125.
1-[1-(4-Cloro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea;
126.
1-[1-(4-Cloro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-(3-metoxi-fenil)-urea;
127.
1-[1-(4-Cloro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-p-tolil-urea;
128.
1-[1-(4-Cloro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea;
129.
1-[1-(4-Cloro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-(3,4-dicloro-fenil)-urea;
130.
1-[1-(4-Cloro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-piridin-3-il-urea;
131.
7-Amino-4-(4-Cloro-bencil)-2H-ftalazin-1-ona;
132.
N-[1-(4-Ciano-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-propionamida;
133.
N-[1-(4-Ciano-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-4-trifluorometil-benzamida;
134.
[1-(4-Ciano-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-amida del ácido furan-2-carboxílico;
135.
Éster etílico del ácido N-[1-(4-Ciano-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-succinámico;
136.
N-[1-(4-Ciano-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-ciclopentil-propionamida;
137.
[1-(4-Ciano-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-amida del ácido 2-propil-pentanoico;
138.
1-[1-(4-Ciano-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea;
139.
1-[1-(4-Ciano-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-(3-metoxi-fenil)-urea;
140.
1-[1-(4,-Ciano-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-p-tolil-urea;
141.
1-[1-(4-Ciano-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea;
142.
1-[1-(4-Ciano-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-(3,4-dicloro-fenil)-urea;
143.
1-[1-(4-Ciano-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-piridin-3-il-urea;
144.
7-Amino-4-(4-Ciano-bencil)-2H-ftalazin-1-ona;
145.
N-[1-(3-Fluoro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-propionamida;
146.
N-[1-(3-Fluoro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-4-trifluorometil-benzamida;
147.
[1-(3-Fluoro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-amida del ácido furan-2-carboxílico;
148.
Éster etílico del ácido N-[1-(3-fluoro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-succinámico;
149.
N-[1-(3-Fluoro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-ciclopentil-propionamida;
150.
[1-(3-fluoro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-amida del ácido 2-propil-pentanoico;
151.
1-[1-(3-Fluoro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea;
152.
1-[1-(3-Fluoro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-(3-metoxi-fenil)-urea;
153.
1-[1-(3-Fluoro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-p-tolil-urea;
154.
1-[1-(3-Fluoro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea;
155.
1-[1-(3-Fluoro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-(3,4-dicloro-fenil)-urea;
156.
1-[1-(3-Fluoro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-piridin-3-il-urea;
157.
7-Amino-4-(3-Fluoro-bencil)-2H-ftalazin-1-ona;
158.
N-[1-(3-Metil-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-propionamida;
159.
N-[1-(3-Metil-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-4-trifluorometil-benzamida;
160.
[1-(3-metil-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-amida del ácido furan-2-carboxílico;
161.
Éster etílico del ácido N-[1-(3-metil-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-succinámico;
162.
N-[1-(3-Metil-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-ciclopentil-propionamida;
163.
[1-(3-Metil-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-amida del ácido 2-propil-pentanoico;
164.
1-[1-(3-Metil-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea;
165.
1-[1-(3-Metil-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-(3-metoxi-fenil)-urea;
166.
1-[1-(3-Metil-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-p-tolil-urea;
167.
1-[1-(3-Metil-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea;
168.
1-[1-(3-Metil-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-(3,4-dicloro-fenil)-urea;
169.
1-[1-(3-Metil-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-piridin-3-il-urea;
170.
7-Amino-4-(3-Metil-bencil)-2H-ftalazin-1-ona;
171.
N-[1-(2,4-Dicloro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-propionamida;
172.
N-[1-(2,4-Dicloro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-4-trifluorometil-benzamida;
173.
[1-(2,4-dicloro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-amida del ácido furan-2-carboxílico;
174.
Éster etílico del ácido N-[1-(2,4-dicloro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-succinámico;
175.
N-[1-(2,4-Dicloro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-ciclopentil-propionamida;
176.
[1-(2,4-Dicloro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-amida del ácido 2-propil-pentanoico;
177.
1-[1-(2,4-Dicloro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea;
178.
1-[1-(2,4-Dicloro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-(3-metoxi-fenil)-urea;
179.
1-[1-(2,4-Dicloro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-p-tolil-urea;
180.
1-[1-(2,4-Dicloro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea;
181.
1-[1-(2,4-Dicloro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-(3,4-dicloro-fenil)-urea;
182.
1-[1-(2,4-Dicloro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-piridin-3-il-urea;
183.
7-Amino-4-(2,4-dicloro-bencil)-2H-ftalazin-1-ona;
184.
N-(4-Oxo-1-quinolin-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-propionamida;
185.
N-(4-Oxo-1-quinolin-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-4-trifluorometil-benzamida;
186.
(4-Oxo-1-quinolin-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-amida del ácido furan-2-carboxílico;
187.
Éster etílico del ácido N-(4-oxo-1-quinolin-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-succinámico;
188.
N-(4-Oxo-1-quinolin-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-3-ciclopentil-propionamida;
189.
(4-Oxo-1-quinolin-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-amida del ácido 2-propil-pentanoico;
190.
1-(4-Oxo-1-quinolin-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea;
191.
1-(4-Oxo-1-quinolin-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-3-(3-metoxi-fenil)-urea;
192.
1-(4-Oxo-1-quinolin-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-3-p-tolil-urea;
193.
1-(4-Oxo-1-quinolin-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea;
194.
1-(4-Oxo-1-quinolin-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-3-(3,4-dicloro-fenil)-urea;
195.
1-(4-Oxo-1-quinolin-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-3-piridin-3-il-urea;
196.
7-Amino-4-quinolin-3-ilmetil-2H-ftalazin-1-ona;
197.
N-[4-Oxo-1-(2-trifluorometil-bencil)-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-propionamida;
198.
N-[4-Oxo-1-(2-trifluorometil-bencil)-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-4-trifluorometil-benzamida;
199.
[4-Oxo-1-(2-trifluorometilbencil)-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-amida del ácido furan-2-carboxílico;
200.
Éster etílico del ácido N-[4-oxo-1-(2-trifluorometil-bencil)-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-succinámico;
201.
N-[4-Oxo-1-(2-trifluorometil-bencil)-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-ciclopentil-propionamida;
202.
[4-Oxo-1-(2-trifluorometilbencil)-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-amida del ácido 2-propil-pentanoico;
203.
1-[4-Oxo-1-(2-trifluorometil-bencil)-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea;
204.
1-[4-Oxo-1-(2-trifluorometil-bencil)-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-(3-metoxi-fenil)-urea;
205.
1-[4-Oxo-1-(2-trifluorometil-bencil)-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-p-tolil-urea;
206.
1-[4-Oxo-1-(2-trifluorometil-bencil)-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea;
207.
1-[4-Oxo-1-(2-trifluorometil-bencil)-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-(3,4-dicloro-fenil)-urea;
208.
1-[4-Oxo-1-(2-trifluorometil-bencil)-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-piridin-3-il-urea;
209.
7-Amino-4-(2-trifluorometil-bencil)-2H-ftalazin-1-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
Como se ha establecido anteriormente, el procedimiento para preparar los derivados de amino-ftalazinona de fórmula (I) representa otro objeto de la presente invención.
Los compuestos de fórmula (I) y las unas de sus sales farmacéuticamente aceptable pueden obtenerse, por lo tanto por un procedimiento que comprende:
\vskip1.000000\baselineskip
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
8 
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en la que R_{3} y m tienen los significados establecidos anteriormente en las composiciones y Hal representa un átomo de halógeno, con un derivado de fosfina adecuado (PL_{3}), en condiciones reductoras opcionales, para obtener un compuesto de fórmula (III)
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9 
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en la que en la que P es un átomo de fósforo y L son los ligandos de fosfina;
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b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (III) con una resina aldehídica-CHO, en presencia de un agente reductor adecuado,
\newpage
para obtener un compuesto soportado en resina de fórmula (IV)
10
en la que R_{3}, m, P, L, Hal y la Resina son como se han definido anteriormente;
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c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IV) con un derivado de carbonilo de fórmula (V) o un derivado nitroso de fórmula (VI)
R_{4}-CO-R_{5} 
\hskip0.3cm
(V) 
\hskip2cm
R'-NO 
\hskip0.3cm
(VI)
en ellas R_{4}, R_{5} y R' son como se han definido anteriormente en las composiciones; para obtener el compuesto de fórmula (VII)
11
en la que A es un grupo =CR_{4}R_{5} o =NR', respectivamente; y opcionalmente hacer reaccionar el compuesto de fórmula (VII) de acuerdo con una cualquiera de las etapas alternativas d.1) o d.2) a continuación
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d.1) con uno de los derivados de fórmula (VIII), (IX), (X) o (XI), en condiciones básicas opcionales.
R'COZ 
\hskip0.3cm
(VII), 
\hskip1.5cm
R'NCO 
\hskip0.3cm
(IX), 
\hskip1.5cm
R'OCOZ 
\hskip0.3cm
(X), 
\hskip1.5cm
R'SO_{2}Z 
\hskip0.3cm
(XI)
en las que Z es un átomo de halógeno o un grupo saliente adecuado y R' es como se ha definido anteriormente en las composiciones, para obtener el compuesto de fórmula (XII)
12
en la que Rb es -COR', -CONHR', -COOR' o -SO_{2}R', respectivamente; o
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d.2) con un compuesto de fórmula (XIII)
(XIII)Rb-Z
en la que Z es un átomo de halógeno y Rb es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo como se ha definido anteriormente en las composiciones, para obtener el compuesto correspondiente de las fórmulas anteriores (XII);
e) hacer reaccionar los compuestos de fórmula (VII) o (XII) obtenidos de esta manera con un derivado de hidrazina de fórmula (XIV)
(XIV)R_{2}-NH-NH_{2}
en la que R_{2} es como se ha definido anteriormente en las composiciones, para obtener el compuesto de fórmula (XV) o (XVI), respectivamente
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en las que Rb, R_{2}, R_{3}, m y la Resina son como se han definido anteriormente y R_{1} es un grupo de fórmula -CHR_{4}R_{5} o -NHR' en las que R_{4}, R_{5} y R' son como se han definido anteriormente;
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f) hacer reaccionar los compuestos de fórmula (XV) o (XVI) en condiciones ácidas para obtener el compuesto de fórmula (I) y, cuando se desee, convertirlo en otro compuesto de fórmula (I) y/o en una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
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El procedimiento anterior es un procedimiento de analogía que puede realizarse de acuerdo con procedimientos bien conocidos.
Está claro para la persona especialista en la técnica que si un compuesto de fórmula (I), preparado de acuerdo con el procedimiento anterior, se obtiene como una mezcla de isómeros, su separación en los isómeros individuales de fórmula (I), realizada de acuerdo con técnicas convencionales, está aún dentro del alcance de la presente invención.
Análogamente, la conversión en el compuesto libre (I) de una sal del mismo correspondiente, de acuerdo con procedimientos bien conocidos en la técnica, está aún dentro del alcance de la invención.
De acuerdo con la etapa a) del procedimiento, un compuesto de fórmula (II) en la que Hal representa un átomo de halógeno, preferiblemente bromo, se hace reaccionar con un derivado de fosfina adecuado PL_{3} tal como, por ejemplo, trifenilfosfina, tri-n-butilfosfina, tri-t-butilfosfina o 1,4-bis(difenilfosfino)butano.
Preferiblemente, el derivado de fosfina es trifenilfosfina PPh_{3}.
La reacción puede realizarse en diversos disolventes que, por ejemplo, comprenden acetato de etilo, propionato de etilo y similares, dimetilformamida, dimetilacetamida y similares, diclorometano, cloroformo y similares, acetona, o acetonitrilo; prefiriéndose el uso de propionato de etilo. La temperatura puede variar de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 100ºC.
La reacción puede realizarse añadiendo la fosfina a una solución del compuesto de fórmula (II) o añadiendo una solución de (II) a la fosfina.
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Cuando se usa trifenilfosfina, el compuesto de fórmula (II) se convierte directamente en el derivado de fórmula (III) correspondiente que lleva el grupo amino en lugar del grupo nitro original. Como alternativa, cuando se usan reactivos PL_{3} distintos de trifenilfosfina, el compuesto de fórmula (II) puede convertirse en primer lugar en un derivado intermedio de fórmula (IIa)
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en la que R_{3}, m, P y L son como se han definido anteriormente, que tiene que reducirse apropiadamente al compuesto de fórmula (III).
Las condiciones reductoras a emplear son aquellas usadas convencionalmente para reducir los derivados nitro aromáticos a derivados amino y comprenden el uso de agentes químicos reductores tales como, por ejemplo, dicloruro de estaño, hierro y ácido acético, cinc y ácido clorhídrico, o tricloruro de titanio.
Como alternativa, la etapa reductora puede ocurrir en condiciones de hidrogenación catalítica en presencia de catalizadores adecuados, típicamente platino, paladio o paladio sobre carbono.
Preferiblemente, el compuesto de fórmula (II) se convierte convenientemente en el compuesto de fórmula (III) usando trifenilfosfina.
De acuerdo con la etapa b) del procedimiento, el compuesto de fórmula (III) se hace reaccionar, en presencia de un agente reductor tal como, por ejemplo, un complejo piridina-borano, cianoborohidruro sódico, triacetoxi borohidruro sódico, dimetilsulfuro borano y similares, con una resina aldehídica RCHO adecuada, por ejemplo una resina de poliestireno o polietilenglicol.
Preferiblemente, la resina es una resina 4-(4-formil-3-metoxifenoxi)butirilo aminometilada o 4-(4-formil-3-metoxifenoxi)butirilo (NOVAGEL^{TM}).
La reacción se realiza en presencia de un disolvente adecuado, preferiblemente diclorometano, 2,2,2-trifluoroetanol y ácido acético, añadiendo un exceso del agente reductor, opcionalmente disuelto en el mismo disolvente, directamente a la mezcla de resina y del compuesto de fórmula (III), y agitando a una temperatura que varía de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 40ºC durante un tiempo adecuado. Como ejemplo, la reacción puede realizarse a aproximadamente 20ºC durante aproximadamente 15 horas.
De acuerdo con la etapa c) del procedimiento, el compuesto de fórmula (IV) se hace reaccionar después con un compuesto de fórmula (V) o, como alternativa, de fórmula (VI), para obtener el correspondiente derivado de fórmula (VII).
La reacción se realiza en presencia de una base adecuada, por ejemplo trietilamina, diisopropiletilamina, piperidina, carbonato sódico, carbonato de cesio, t-butóxido potásico, metóxido sódico, diazabicicloundeceno, hidróxido potásico y similares, opcionalmente en presencia de un catalizador de transferencia de fase adecuado.
El compuesto de fórmula (V) o, como alternativa, de fórmula (VI), se añade a una suspensión del compuesto de fórmula (IV) en un disolvente adecuado tal como diclorometano, dimetil formamida, tetrahidrofurano o similares. La temperatura se lleva entonces a un valor adecuado, por ejemplo de aproximadamente -70ºC a aproximadamente 40ºC de acuerdo con el electrófilo (V) o (VI), y se añade la base. La agitación se realiza durante un tiempo adecuado, por ejemplo de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 horas.
El producto de fórmula (VII) obtenido de esta manera puede hacerse reaccionar adicionalmente de acuerdo con una cualquiera de las etapas alternativas d.1) o d.2), o procesarse directamente de acuerdo con la etapa e).
De acuerdo con la etapa d1) del procedimiento, en particular, el compuesto de fórmula (VII) se hace reaccionar con un derivado de ácido carboxílico de fórmula (VIII), con un isocianato de fórmula (IX), con un derivado de cloroformiato de fórmula (X) o con un derivado de sulfonilo de fórmula (XI), para obtener el compuesto correspondiente de fórmula (XII) en la que Rb es un grupo de fórmula -COR', -CONHR', -COOR' o -SO_{2}R' respectivamente.
Cuando se usa un compuesto de fórmula (VIII), (X) o (XI), Z es preferiblemente un átomo de halógeno y, aún más preferiblemente, un átomo de cloro. En este caso, el compuesto de fórmula (VII) se suspende en un disolvente adecuado tal como diclorometano, dimetilformamida, tetrahidrofurano, dioxano o similares, y después se añade una base adecuada, por ejemplo trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato sódico o similares. El electrófilo de fórmula general (VIII), (X), o (XI) se añade después y la mezcla se agita durante aproximadamente 2 a aproximadamente 15 horas, a una temperatura que varía de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 80ºC. Cuando se usa un isocianato de fórmula general (IX), las condiciones de reacción son las mismas que las indicadas anteriormente excepto que la base puede no requerirse.
En el último caso un catalizador tal como dimetilamino piridina puede usarse opcionalmente.
Se aplican consideraciones sustancialmente análogas cuando se considera la etapa d.2) del procedimiento en la que el compuesto de fórmula (VII) se convierte adicionalmente en el derivado amino funcionalizado de fórmula (XII) correspondiente, de acuerdo con procedimientos bien conocidos.
Como ejemplo, el compuesto de fórmula (VII) puede hacerse reaccionar con un derivado de fórmula (XIII) en la que Z es halógeno, por ejemplo bromo, y Rb es un grupo arilalquilo tal como, por ejemplo, el grupo bencilo, trabajando de acuerdo con procedimientos convencionales.
De acuerdo con la etapa e) del procedimiento, el compuesto de fórmula (VII) obtenido a partir de la etapa c) o, como alternativa, el compuesto de fórmula (XII) obtenido a partir de una cualquiera de las etapas d.1) o d.2), se hace reaccionar con hidrazina o un derivado de hidrazina de fórmula (XIV) para obtener los compuestos de fórmula (XV) o (XVI) correspondientes.
El compuesto de fórmula (XII) se suspende en un disolvente adecuado, preferiblemente dimetilformamida, en presencia de hidrazina hidrato u otra hidrazina de fórmula general (XIV) y se agita a una temperatura adecuada, por ejemplo a 20ºC, durante aproximadamente 2 a aproximadamente 20 horas.
De acuerdo con la etapa f) del procedimiento, los compuestos de fórmula (XV) o (XVI) se hacen reaccionar en condiciones ácidas, preferiblemente en presencia de ácido trifluoroacético, para producir el compuesto de fórmula (I) deseado. Los compuestos de fórmula (XV) o (XVI) pueden suspenderse entonces en una solución de ácido trifluoroacético al 5-95% en diclorometano y la mezcla se agita a una temperatura que varía de aproximadamente 20ºC a la temperatura de reflujo, durante un tiempo que varía de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 3
horas.
De lo anterior, queda claro para el especialista que realizar la escisión de resina anterior a partir del compuesto de fórmula (XV), se obtendrá el correspondiente derivado que tiene ambos Ra y Rb como átomos de hidrógeno.
Análogamente, cuando se parte del compuesto de fórmula (XVI), el derivado de fórmula (I) correspondiente que tiene uno de Ra o Rb, por ejemplo Ra, como un átomo de hidrógeno y el otro, por ejemplo Rb, como un grupo como se ha definido en las etapas d.1) o d.2), se obtendrá.
Además, queda claro para el especialista que, si se desea, cualquiera de los compuestos de fórmula (I) anteriores puede convertirse adicionalmente trabajando de acuerdo con procedimientos convencionales en otros compuestos de fórmula (I), como se indica en la etapa f).
Como ejemplo, los compuestos de fórmula (I) en la que ambos Ra y Rb son distintos de átomos de hidrógeno pueden prepararse de acuerdo con procedimientos bien conocidos haciendo reaccionar cualquier compuesto de fórmula (I) que tiene uno de Ra o Rb como un átomo de hidrógeno, en otro compuesto de fórmula (I) que tiene este mismo átomo de hidrógeno sustituido por un grupo adecuado.
Cuando se preparan los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con cualquier variante del procedimiento, todos los cuales se pretende que estén dentro del alcance de la presente invención, los grupos funcionales opcionales dentro de los materiales de partida o los intermedios de los mismos, que pueden dar lugar a reacciones secundarias no deseas, necesitan protegerse adecuadamente de acuerdo con técnicas convencionales.
Análogamente, la conversión de estos últimos en los compuestos libres desprotegidos puede realizarse de acuerdo con procedimientos conocidos.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) o, como alternativa, sus compuesto libres a partir de las sales de los mismos, pueden obtenerse todos de acuerdo con procedimientos convencionales.
Los compuestos de fórmula (II) se conocen o se preparan fácilmente de acuerdo con procedimientos conocidos [véase, para una referencia, J. Org. Chem. (1985), 50, 4120-4125; J. Chem. Soc. (1961), 5275-5284].
Como alternativa, los compuestos de fórmula (II) en la que Hal representa un átomo de bromo, pueden prepararse como se informa en los ejemplos de trabajo, es decir, haciendo reaccionar 6-nitro-ftalida disponible en el mercado en condiciones de bromación, por ejemplo con bromo en presencia de peróxido de hidrógeno acuoso, en un disolvente adecuado tal como diclorometano, mezclas diclorometano/agua o hexano/agua, a una temperatura que varía de aproximadamente 20ºC a reflujo.
Los compuestos de fórmula (V), (VI), (VIII), (IX), (X), (XI), (XIII) y (XIV) se conocen o se preparan fácilmente de acuerdo con procedimientos bien conocidos.
Análogamente, la resina aldehídica R-CHO, el derivado de fosfina PL_{3} y cualquier otro reactivo adecuado del procedimiento, son compuestos conocidos que están disponibles en el mercado o se preparan fácilmente de acuerdo con procedimientos conocidos.
Los compuestos de fórmula (I) de la invención se preparan ventajosamente de acuerdo con técnicas de química combinatorias conocidas ampliamente en la técnica, realizando las reacciones mencionadas anteriormente entre los diversos intermedios de una manera en serie.
Por lo tanto, todos los compuestos preferidos de la invención, cuando sean apropiados en forma de sales farmacéuticamente aceptables, se indican convenientemente en este documento y se definen como productos mediante procedimiento, es decir, como productos de fórmula (I) que pueden obtenerse, por ejemplo mediante un procedimiento definido.
Por lo tanto, se proporciona en este documento cualquier compuesto de fórmula (I) específico que pueda obtenerse, por ejemplo mediante una técnica de química combinatoria de acuerdo con el procedimiento de la invención, haciendo reaccionar en primer lugar el compuesto de fórmula (IV)
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con cada uno de los derivados de aldehído de fórmula (V), como se indica en la tabla I; haciendo reaccionar cualquiera de los compuestos de fórmula (VII) resultantes con cada uno de los derivados de cloruro de acilo de fórmula (VIII), como se indica en la tabla II; haciendo reaccionar cualquiera de los compuestos de fórmula (XII) resultantes con hidrazina; y trabajando de acuerdo con la etapa f) del procedimiento.
Se proporciona también un compuesto de fórmula (I) específico que puede obtenerse, por ejemplo mediante una técnica de química combinatoria de acuerdo con el procedimiento de la invención, haciendo reaccionar en primer lugar el compuesto de fórmula (IV)
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con cada uno de los derivados de aldehído de fórmula (V), como se indica en la tabla I; haciendo reaccionar cualquiera de los compuestos de fórmula (VII) resultantes con cada uno de los derivados de isocianato de fórmula (IX), como se indica en la tabla III; haciendo reaccionar cualquiera de los compuestos de fórmula (XII) resultantes con hidrazina; y trabajando de acuerdo con la etapa f) del procedimiento.
TABLA I
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TABLA II
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TABLA III
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Por consiguiente, otro objeto de la presente invención es una biblioteca de dos o más derivados de amino-ftalazinona de fórmula (I)
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en la que
Ra y Rb son, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo, opcional y adicionalmente sustituido, seleccionado entre alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, cicloalquilo C_{3}-C_{6} o cicloalquil alquilo C_{1}-C_{6}, arilo, aril alquilo C_{1}-C_{6}, heterociclilo de 5 a 7 miembros o heterociclil alquilo C_{1}-C_{6} con de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre; o uno de Ra o Rb es hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado opcionalmente sustituido, y el otro es un grupo seleccionado entre -COR', -CONHR', -COOR' o -SO_{2}R', en las que R' es hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, como se ha establecido anteriormente;
R_{1} es un grupo de fórmula -CH_{4}R_{5} en la que R_{4} y R_{5} son, cada uno independientemente, hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, cicloalquilo C_{3}-C_{6} o cicloalquil alquilo C_{1}-C_{6}, arilo, aril alquilo C_{1}-C_{6}, heterociclilo de 5 a 7 miembros o heterociclil alquilo C_{1}-C_{6} con de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre; o R_{1} es un grupo de fórmula -NHR', -NR'COR'', -NR'CONHR'' o -NR'SO_{2}R'', en las que R' tiene los significados establecidos anteriormente distintos de hidrógeno, y R'' es hidrógeno o tiene los significados establecidos anteriormente para R';
R_{2} es un átomo de hidrógeno o es un grupo, opcional y adicionalmente sustituido, seleccionado entre alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, cicloalquilo C_{3}-C_{6} o cicloalquil alquilo C_{1}-C_{6}, arilo, aril alquilo C_{1}-C_{6}, heterociclilo de 5 a 7 miembros o heterociclil C_{1}-C_{6} alquilo con de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre;
cualquier R_{3}, situado en una o más de las posiciones libres 5, 6 y 8 del anillo de ftalazinona son, independientemente entres sí, halógeno, nitro, carboxi, ciano o un grupo opcional y adicionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, cicloalquilo C_{3}-C_{6} o cicloalquil alquilo C_{1}-C_{6}, arilo, aril alquilo C_{1}-C_{6}, heterociclilo de 5 a 7 miembros o heterociclil alquilo C_{1}-C_{6} con de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre; o R_{3} es un grupo seleccionado entre -COR', -CONHR', -SO_{2}R', -NR'R'', -NR'COR'', -NR'CONHR' o -NR'SO_{2}R'', en las que R' y R'' son, iguales o diferentes, hidrógeno o un grupo como se ha establecido anteriormente;
m es 0 o un número entero de 1 a 3;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable;
una biblioteca que contiene ambos y excluyéndose
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A partir de todo lo anterior, queda claro para el especialista que una vez que se prepara una biblioteca de derivados de aminoftalazinona, por ejemplo constituida por unos pocos miles de compuestos de fórmula (I), dicha biblioteca puede usarse muy ventajosamente para explorar quinasas diana dadas, como se ha informado anteriormente.
Véase, para una referencia general a bibliotecas de compuestos y usos de los mismos como herramientas para explorar actividades biológicas, J. Med. Chem. 1999, 42, 2373-2382; y Bioorg. Med. Chem. Lett. 10 (2000), 223-226.
Farmacología
Los compuestos de fórmula (I) son activos como inhibidores de proteína quinasa y, por lo tanto, son útiles, por ejemplo, para restringir la proliferación no regulada de células tumorales.
En terapia, pueden usarse en el tratamiento de diversos tumores tales como, por ejemplo, carcinomas, por ejemplo carcinoma de mama, carcinoma de pulmón, carcinoma de vejiga, carcinoma de colon, tumores de ovarios y del endometrio, sarcomas, por ejemplo sarcomas de tejido blando y huesos, y las malignidades hematológicas tales como, por ejemplo, leucemias.
Además, los compuestos de fórmula (I) son útiles también en el tratamiento de otros trastornos proliferativos celulares tales como psoriasis, proliferación de células lisas vasculares asociada con aterosclerosis y estenosis post-quirúrgica y reestenosis y en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
La actividad inhibidora de inhibidores de proteína quinasa putativa y la potencia de los compuestos seleccionados se determinó mediante un procedimiento de ensayo basado en el uso de la placa de 96 pocillos MultiScreen-PH (Millipore), en el que un papel de filtro de fosfocelulosa se puso en el fondo de cada pocillo permitiendo la unión de un sustrato cargado positivamente después de la etapa de lavado/filtración.
Cuando un resto fosfato marcado para radiactividad se transfirió mediante la ser/threo quinasa a la histona unida al filtro, la luz emitida se midió en un contador de centelleo.
Ensayo de inhibición de la actividad de cdk2/Ciclina A
Reacción de quinasa: sustrato de histona H1 1,5 \muM, ATP 25 \muM (0,2 uCi P33\gamma-ATP), 30 ng de cdk2/Ciclina A co-expresada en baculovirus, inhibidor 10 \muM en un volumen final de 100 \mul de tampón (TRIS HCl 10 mM pH 7,5, MgCl_{2} 10 mM, DTT 7,5 mM) se añadieron a cada pocillo de una placa de 96 pocillos con fondo en U. Después de 10 min de incubación a 37ºC, la reacción se detuvo mediante 20 \mul de EDTA 120 mM.
Captura: se transfirieron 100 \mul de cada pocillo a una placa MultiScreen, para permitir que el sustrato se uniera a un filtro de fosfocelulosa. Las placas se lavaron después 3 veces con 150 \mul/pocillo de PBS libre de Ca^{++}/Mg^{++} y se filtraron mediante un sistema de filtración MultiScreen.
Detección: se permitió que los filtros se secaran a 37ºC, después se añadieron 100 \mul/pocillo de escintilante y la histona H1 marcada con 33P se detectó por recuento de radiactividad contando en el instrumento Top-Count.
Resultados: los datos se analizaron y se expresaron como % de inhibición referido a la actividad total de la enzima (=100%).
Todos los compuestos que muestran una inhibición > 50% se analizaron adicionalmente para su estudio y se define la potencia (CI50) así como el perfil cinético del inhibidor mediante el cálculo de Ki.
Determinación de CI50: el protocolo usado era el mismo que se ha descrito anteriormente, donde los inhibidores se ensayaron a diferentes concentraciones que variaban de 0,0045 a 10 \muM. Los datos experimentales se analizaron por el programa de ordenador GraphPad Prizm usando la ecuación lógica de cuatro parámetros:
y = parte inferior + (parte superior - parte inferior)/(1 +10^((logCI50-x) * pendiente))
donde x es el logaritmo de la concentración de inhibidor, y es la respuesta; y empieza en la parte inferior y va hasta la parte superior con una forma sigmoidea.
Cálculo de Ki: se varió la concentración de ATP y sustrato de histona H1: 4, 8, 12, 24, 48 \muM para ATP (que contenía P^{33}\gamma-ATP proporcionalmente diluido) y 0,4, 0,8, 1,2, 2,4, 4,8 \muM para histona se usaron en ausencia y presencia de dos concentraciones de inhibidor diferentes, elegidas apropiadamente.
Los datos experimentales se analizaron por el programa de ordenador "SigmaPlot" para la determinación de Ki, usando una ecuación de sistema bireactante aleatorio:
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donde A = ATP y B = histona H1.
Además, los compuestos seleccionados se han caracterizado sobre un panel de ser/threo quinasas estrictamente relacionadas con el ciclo celular (cdk2/ciclina E, cdkl/ciclina B1, cdk4/Ciclina D1), y también para especificidad sobre MAPK, PKA, EGFR, IGF1-R, Cdc7/dbf4 y aurora-2.
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Ensayo de inhibición de actividad de cdk2/Ciclina E
Reacción de quinasa: sustrato de histona H1 1,5 \muM (Sigma Nº H-5505), ATP 25 \muM (0,2 \muCi P^{33}\gamma-ATP), 15 ng de cdk2/GST-Ciclina E co-expresada en baculovirus, concentraciones adecuadas de inhibidor en un volumen final de 100 \mul de tampón (TRIS HCl 10 mM pH 7,5, MgCl_{2} 10 mM, DTT 7,5 mM + 0,2 mg/ml de BSA) se añadieron a cada pocillo de una placa de 96 pocillos con fondo en U. Después de 10 min de incubación a 37ºC, la reacción se detuvo con 20 \mul de EDTA 120 mM.
Captura: se transfirieron 100 \mul de cada pocillo a una placa MultiScreen, para permitir que el sustrato se uniera a un filtro de fosfocelulosa. Las placas se lavaron después 3 veces con 150 \mul/pocillo PBS sin Ca^{++}/Mg^{++} y se filtraron mediante un sistema de filtración MultiScreen.
Detección: se permitió que los filtros se secaran a 37ºC, después se añadieron 100 \mul/pocillo de escintilante y la histona H1 marcada con ^{33}P se detectó por recuento de radiactividad en el instrumento Top-Count.
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Ensayo de inhibición de la actividad de cdk1/Ciclina B1
Reacción de quinasa: sustrato de histona H1 1,5 \muM (Sigma Nº H-5505), ATP 25 \muM (0,2 \muCi P^{33}\gamma-ATP), 30 ng de cdk1/Ciclina B1 co-expresada en baculovirus, concentraciones adecuadas de inhibidor en un volumen final de 100 \mul de tampón (TRIS HCl 10 mM pH 7,5, MgCl_{2} 10 mM, DTT 7,5 mM + 0,2 mg/ml de BSA) se añadieron a cada pocillo de una placa de 96 pocillos con fondo en U. Después de 10 min de incubación a 37ºC, la reacción se detuvo con 20 \mul de EDTA 120 mM.
Captura: se transfirieron 100 \mul desde cada pocillo hasta una placa MultiScreen, para permitir que el sustrato se uniera al filtro de fosfocelulosa. Las placas se lavaron después 3 veces con 150 \mul/pocillo de PBS sin Ca**/Mg** y se filtraron por un sistema de filtración MultiScreen.
Detección: se permitió que los filtros se secaran a 37ºC, después se añadieron 100 \mul/pocillo de escintilante y la histona H1 marcada con ^{33}P se detectó por recuento de radiactividad en el instrumento Top-Count.
Ensayo de inhibición de actividad de cdk4/Ciclina D1
Reacción de quinasa: sustrato GST-Rb(769-921) 0,4 uM \muM de ratón (Nº sc-4112 de Santa Cruz), ATP 10 \muM (0,5 \muCi P^{33}\gamma-ATP), 100 ng de GST-cdk4/GST-Ciclina D1 expresada en baculovirus, concentraciones adecuadas de inhibidor en un volumen final de 50 \mul de tampón (TRIS HCl 10 mM pH 7,5, MgCl_{2} 10 mM, DTT 7,5 mM + 0,2 mg/ml de BSA) se añadieron a cada pocillo de una placa de 96 pocillos con fondo en U. Después de 40 min de incubación a 37ºC, la reacción se detuvo con 20 \mul de EDTA 120 mM.
Captura: se transfirieron 60 \mul desde cada pocillo hasta una placa MultiScreen, para permitir que el sustrato se uniera al filtro de fosfocelulosa. Las placas se lavaron después 3 veces con 150 \mul/pocillo de PBS sin Ca^{++}/Mg^{++} y se filtraron por un sistema de filtración MultiScreen.
Detección: se permitió que los filtros se secaran a 37ºC, después se añadieron 100 \mul/pocillo de escintilante y el fragmento Rb marcado conP se detectó por recuento de radiactividad en el instrumento Top-Count.
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Ensayo de inhibición de actividad de MAPK
Reacción de quinasa: sustrato MBP 10 \muM (Sigma Nº M-1891), ATP 25 \muM (0,2 \muCi P^{33}\gamma-ATP), 25 ng de GST-MAPK expresado bacterianamente (Upstate Biotechnology Nº 14-173), concentraciones adecuadas de inhibidor en un volumen final de 100 \mul tampón (TRIS HCl 10 mM pH 7,5, MgCl_{2} 10 mM, DTT 7,5 mM + 0,1 mg/ml de BSA) se añadieron a cada pocillo de una placa de 96 pocillos con fondo en U. Después de 15 min a 37ºC incubación, la reacción se detuvo con 20 \mul de EDTA 120 mM.
Captura: se transfirieron 100 \mul desde cada pocillo hasta una placa MultiScreen, para permitir que el sustrato se uniera a un filtro de fosfocelulosa. Las placas se lavaron después 3 veces con 150 \mul/pocillo de PBS sin Ca^{++}/Mg^{++} y se filtraron mediante un sistema de filtración MultiScreen.
Detección: se permitió que los filtros se secaran a 37ºC, después se añadieron 100 \mul/pocillo de escintilante y el MBP marcado con ^{33}P se detectó por recuento de radiactividad en el instrumento Top-Count.
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Ensayo de inhibición de actividad de PKA
Reacción de quinasa: sustrato de histona H1 (10 \muM Sigma Nº H-5505), ATP 10 \muM (0,2 \muCi P^{33}\gamma-ATP), 1U de PKA de corazón bovino (Sigma Nº 2645), concentraciones adecuadas de inhibidor en un volumen final de 100 \mul de tampón (TRIS HCl 10 mM pH 7,5, MaCl_{2} 10 mM, DTT 7,5 mM + 0,2 mg/ml de BSA) se añadieron a cada pocillo de una placa de 96 pocillos con fondo en U. Después de 5 min de incubación a 37ºC, la reacción se detuvo con 20 \mul de EDTA 120 mM.
Captura: se transfirieron 100 \mul desde cada pocillo hasta una placa MultiScreen, para permitir que el sustrato se uniera a un filtro de fosfocelulosa. Las placas se lavaron después 3 veces con 150 \mul/pocillo de PBS sin Ca^{++}/Mg^{++} y se filtraron mediante un sistema de filtración MultiScreen.
Detección: se permitió que los filtros se secaran a 37ºC, después se añadieron 100 \mul/pocillo de escintilante y la histona H1 marcada con ^{33}P se detectó por recuento de radiactividad en el instrumento Top-Count.
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Ensayo de inhibición de actividad de EGFR
Reacción de quinasa: 25 nM en sustrato de PolyGluTyr biotinilado doméstico (Sigma Nº 0275), ATP 2,5 \muM (0,3 \muCi P^{33}\gamma-ATP), 80 ng de GST-EGFR expresado en baculovirus, concentraciones adecuadas de inhibidor en un volumen final de 100 \mul de tampón (Hepes 50 mM pH 7,5, MnCl_{2}-MgCl_{2} 3 mM, DTT 1 mM + NaV03 3 \muM, 0,1 mg/ml de BSA) se añadieron a cada pocillo de una placa de 96 pocillos con fondo en U. Después de 5 min. de incubación a 37ºC, la reacción se detuvo con 20 \mul de EDTA 120 mM.
Captura: se transfirieron 100 \mul desde cada pocillo a una placa Flashplate con estreptavidina, para permitir la unión del sustrato biotinilado a la placa. Las placas se lavaron después 3 veces con 150 \mul/pocillo de PBS sin Ca^{++}/Mg^{++}.
Detección: recuento de radiactividad en el instrumento Top-Count.
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Ensayo de inhibición de IGP1-R actividad
El ensayo de inhibición de la actividad de IGF1-R se realizó de acuerdo con el siguiente protocolo.
Reacción de quinasa: sustrato de MBP biotinilado 10 \muM (Nº cat. Sigma M-1891), inhibidor 0-20 \muM, ATP frío 6 \muM, ^{33}P-ATP 2 nM, y 22,5 ng de IGF1-R (pre-incubado durante 30 min a temperatura ambiente con ATP frío 60 \muM) en un volumen final de 30 \mul de tampón (HEPES 50 mM pH 7,9, MnCl_{2} 3 mM, DTT 1 mM, NaVO_{3} 3 \muM) se añadieron a cada pocillo de una placa de 96 pocillos con fondo en U. Después de incubación durante 35 min a temperatura ambiente, la reacción se detuvo mediante la adición de 100 \mul de tampón PBS que contenía EDTA 32 mM, ATP frío 500 \muM, Triton al 0,1% X 100 y 10 mg/ml de perlas de SPA recubiertas con estreptavidina. Después de 15 min de incubación, se extrajeron 110 \mul de suspensión y se transfirieron a placas OPTIPLATE de 96 pocillos que contenían 100 \mul de CsCl 5 M. Después de 4 horas, las placas se leyeron durante 2 min en un lector de radiactividad Packard TOP-Count.
Resultados: los datos experimentales se analizaron con el programa GraphPad Prizm.
Además, la actividad inhibidora de los inhibidores de proteína quinasa putativa y la potencia de los compuestos seleccionados se determinó también mediante un procedimiento de ensayo basado en el uso de una placa SPA (Ensayo de Centelleo de Proximidad) de 96 pocillos de ensayo. El ensayo se basa en la capacidad de perlas de SPA recubiertas con estreptavidina para capturar un péptido biotinilado derivado de un sitio de fosforilación de histona.
Cuando un resto fosfato marcado para radiactividad se transfirió mediante la quinasa ser/threo al péptido de histona biotinilado, la luz emitida se midió en un contador de centelleo.
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Ensayo de inhibición de la actividad de cdk5/p25
El ensayo de inhibición de la actividad de cdk5/p25 se realizó de acuerdo con el siguiente protocolo.
Reacción de quinasa: sustrato de péptido de histona biotinilada 1,0 \muM, 0,25 uCi P33 \gamma-ATP, complejo cdk5/p25 4 nM, inhibidor 0-100 \muM en un volumen final de 100 \mul de tampón (Hepes 20 mM pH 7,5, MgCl_{2} 15 mM, DTT 1 mM) se añadieron a cada pocillo de una placa de 96 pocillos con fondo en U. Después de 20 min de incubación a 37ºC, la reacción se detuvo mediante la adición de 500 ug de perlas de SPA en solución salina tamponada con fosfato que contenía Triton X-100 al 0,1%, ATP 50 uM y EDTA 5 mM. Se permitió que las perlas sedimentaran y la radiactividad incorporada en el péptido marcado con 33P se detectó en un contador de centelleo Top
Count.
Resultados: los datos se analizaron y se expresaron como % de inhibición usando la fórmula:
100 X (1 - (Desconocido - Fondo)/(Control Enz. - Fondo))
Los valores de CI50 se calcularon usando una variación de la ecuación lógica de cuatro parámetros:
Y = 100/[1 + 10 ^(LogCE50 - X) * Pendiente)]
Donde X = log(uM) e Y = % Inhibición.
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Ensayo de inhibición de actividad de Cdc7/dbf4
El ensayo de inhibición de actividad de Cdc7/dbf4 se realizó de acuerdo con el siguiente protocolo.
El sustrato de biotina-MCM2 se trans-fosforila mediante el complejo Cdc7/Dbf4 en presencia de ATP marcado con \gamma^{33}-ATP. El sustrato de biotina-MCM2 fosforilado es capturado después por perlas de SPA recubiertas con estreptatividina y la extensión de la fosforilación se evaluó por recuento \beta.
El ensayo de inhibición de actividad de Cdc7/dbf4 se realizó en una placa de 96 pocillos de acuerdo con el siguiente protocolo.
A cada pocillo de la placa se añadieron:
- 10 \mul de sustrato (MCM2 biotinilado, concentración final 6 \muM)
- 10 \mul de enzima (Cdc7/Dbf4, concentración final 12,5 nM)
- 10 \mul de compuesto de ensayo (12 concentraciones en aumento en el intervalo de nM a \muM para generar una curva dosis-respuesta)
- 10 \mul de una mezcla de ATP frío (concentración final 10 \muM) y ATP radiactivo (proporción molar 1/2500 con ATP frío)
se usó después para comenzar la reacción que se permitió que tuviera lugar a 37ºC.
El sustrato, la enzima y ATP se diluyeron en HEPES 50 mM pH 7,9 que contenía MgCl_{2} 15 mM, DTT 2 mM, NaVO_{3} 3 \muM, glicerofosfato 2 mM y 0,2 mg/ml de BSA. El disolvente para los compuestos de ensayo también contenía DMSO al 10%.
Después de incubación durante 20 minutos, la reacción se detuvo añadiendo a cada pocillo 100 \mul de PBS pH 7,4 que contenía EDTA 50 mM, ATP frío 1 mM, Triton X100 al 0,1% y 10 mg/ml de perlas de SPA recubiertas con estreptavidina.
Después de 15 minutos de incubación a temperatura ambiente para permitir que ocurriera la interacción de las perlas de SPA con estreptavidina biotiniladas con MCM2, las perlas quedaron atrapadas en una placa de filtro de 96 pocillos (Unifilter^{R} GF/B^{TM}) usando un Recolector Packard Cell (Filtermate), lavado con agua destilada y después se contaron usando un Top Count (Packard).
Los recuentos se restaron del blanco y después los datos experimentales (cada punto por triplicado) se analizaron para la determinación de CI50 usando un análisis de regresión no lineal (Sigma Plot).
Ensayo de inhibición de aurora-2 actividad
La actividad inhibidora y la potencia de los compuestos seleccionados se determinó mediante un procedimiento de ensayo basado en el uso de perlas de estreptavidina para el ensayo de centelleo por proximidad (Amersham Pharmacia Biotech) realizado en una placa de 96 pocillos. Al final de la reacción, el sustrato de péptido biotinilado se capturó con las perlas y posteriormente se dejó que estratificara usando CsCl_{2}.
Cuando un resto fosfato marcado para radiactividad se transfirió mediante la quinasa al péptido unido a las perlas, la luz emitida se midió en un contador de centelleo.
El ensayo de inhibición de la actividad de Aurora-2 se realizó en una placa de 96 pocillos de acuerdo con el siguiente protocolo.
Reacción de quinasa: péptido biotinilado 8 \muM (4 repeticiones de LRRWSLG), ATP 10 \muM (0,5 uCi P^{33}\gamma-ATP), Aurora2 10 nM, inhibidor 10 \muM en un volumen final de 60 \mul de tampón (HEPES 50 mM pH 7,0, MgCl_{2} 10 mM, DTT 1 mM, 0,125 mg/ml de BSA, ortovanadato 3 \muM) se añadieron a cada pocillo de una placa de 96 pocillos con fondo en U. Después de 30 minutos de incubación a temperatura ambiente, la reacción se detuvo y el péptido biotinilado se capturó añadiendo 100 \mul de suspensión de perlas.
Estratificación: 100 \mul de CsCl2 7,5 M se añadieron a cada pocillo y se dejaron reposar una hora antes de contar la radiactividad en el instrumento Top-Count.
Resultados: los datos se analizaron y se expresaron como % de inhibición referido a la actividad total de la enzima (=100%).
Todos los compuestos que mostraban inhibición >60% se analizaron adicionalmente para estudiar la potencia del inhibidor a través del cálculo de CI50.
El protocolo usado era el mismo que se ha descrito anteriormente, excepto que se usó una dilución en serie del inhibidor. Los datos experimentales se ajustaron por regresión no lineal usando la siguiente ecuación:
34
Con v_{b} como la velocidad de referencia, v como la velocidad de reacción observada, v_{o} como la velocidad en ausencia de inhibidores, y [I] como la concentración de inhibidor.
Los compuestos de fórmula (I) de la presente invención, adecuados para administración a un mamífero, por ejemplo a seres humanos, pueden administrarse por las vías habituales y el nivel de dosificación depende de la edad, peso, condiciones del paciente y la vía de administración.
Por ejemplo, una dosificación adecuada adoptada para administración oral de un compuesto de fórmula (I) pude variar de aproximadamente 10 a aproximadamente 500 mg por dosis, de 1 a 5 veces al día.
Los compuestos de la invención pueden administrarse en diversas formas de dosificación, por ejemplo por vía oral, en forma de comprimidos, cápsulas, comprimidos recubiertos con azúcar o película, soluciones o suspensiones líquidas; por vía rectal en forma de supositorios; por vía parenteral, por ejemplo por vía intramuscular, o por inyección intravenosa y/o intratecal y/o intraespinal o infusión.
Además, los compuestos de la invención pueden administrarse como agentes sencillos o, como alternativa, junto con tratamientos anticáncer conocidos tales como terapia de radiación o un régimen de quimioterapia junto con agentes citostáticos o citotóxicos, agentes de tipo antibióticos, agentes alquilantes, agentes antimetabolitos, agentes hormonales, agentes inmunológicos, agentes de tipo interferón, inhibidores de ciclooxigenasa (por ejemplo, inhibidores de COX-2), inhibidores de metaloproteasa de matriz, inhibidores de telomerasa, inhibidores de tirosina quinasa, agentes receptores del factor de anti-crecimiento, agentes anti-HER, agentes anti-EGFR, agentes anti-angiogénesis, inhibidores de farnesil transferasa, inhibidores de la ruta de transducción de la señal de rasraf, inhibidores del ciclo celular, otros inhibidores de cdks, agentes de unión a tubulina, inhibidores de topoisomerasa I, inhibidores de topoisomerasa II, y similares.
Como un ejemplo, los compuestos de la invención pueden administrarse junto con uno o más agentes quimioterapéuticos tales como, por ejemplo, exemestano, formestano, anastrozol, letrozol, fadrozol, taxano, derivados de taxano, taxanos encapsulados, CPT-11, derivados de camptotecina, glucósidos de antraciclina, por ejemplo, doxorubicina, idarubicina, epirubicina, etopósido, navelbina, vinblastina, carboplatino, cisplatino, estramustina, celecoxib, tamoxifeno, raloxifeno, Sugen SU-5416, Sugen SU-6668, Herceptina, y similares, opcionalmente en formulaciones liposomales de los mismos.
Si se formula como una dosis fija, dicha combinación de productos emplea los compuestos de esta invención dentro del intervalo de dosificación descrito anteriormente y el otro agente farmacéuticamente activo dentro del intervalo de dosificación aprobado.
Los compuestos de fórmula (I) pueden usarse secuencialmente con agentes anticáncer conocidos cuando una formulación combinada es inapropiada.
La presente invención incluye también composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable en asociación con un excipiente farmacéuticamente aceptable (que puede ser un vehículo o un diluyente).
Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la invención normalmente se preparan siguiendo procedimientos convencionales y se administran en una forma farmacéuticamente adecuada.
Por ejemplo, las formas orales sólidas pueden contener, junto con el compuesto activo, diluyentes, por ejemplo lactosa, dextrosa, sacarosa, sacarosa, celulosa, almidón de maíz o almidón de patata; lubricantes, por ejemplo sílice, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio o calcio, y/o polietilenglicoles; agentes aglutinantes, por ejemplo almidones, goma arábiga, gelatina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o polivinil pirrolidona; agentes disgregantes, por ejemplo almidón, ácido algínico, alginatos o almidón glicolato sódico; mezclas efervescentes; colorantes; edulcorantes; agentes humectantes tales como lecitina, polisorbatos, lauril sulfatos; y, en general, sustancias no tóxicas y farmacológicamente inactivas usadas en formulaciones farmacéuticas. Dichas preparaciones farmacéuticas pueden fabricarse de una manera conocida, por ejemplo, por procedimientos de mezcla, granulado, formación de comprimidos, recubrimiento con azúcar o recubrimiento con película.
Las dispersiones líquidas para administración oral pueden ser, por ejemplo jarabes, emulsiones y suspensiones.
Los jarabes pueden contener como vehículo, por ejemplo, sacarosa o sacarosa con glicerina y/o manitol y/o sorbitol.
Las suspensiones y las emulsiones pueden contener como vehículo, por ejemplo, una goma natural, goma de agar, alginato sódico, pectina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o alcohol polivinílico.
La suspensión o soluciones para inyecciones intramusculares pueden contener, junto con el compuesto activo, un vehículo farmacéuticamente aceptable, por ejemplo agua estéril, aceite de oliva, oleato de etilo, glicoles, por ejemplo propilenglicol y, si se desea, una cantidad adecuada de clorhidrato de lidocaína. Las soluciones para inyecciones o infusiones intravenosas pueden contener, como vehículo por ejemplo agua estéril o preferiblemente pueden estar en forma de soluciones salinas isotónicas, estériles, acuosas o pueden contener como vehículo propilenglicol.
Los supositorios pueden contener junto con el compuesto activo un vehículo farmacéuticamente aceptable, por ejemplo manteca de cacao, polietilenglicol, un tensioactivo de éster graso de polioxietilen sorbitano o lecitina.
Los siguientes ejemplos ilustran pero no limitan la presente invención.
Procedimientos generales
Se realizó cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (calidad Merck 9385, 60 \ring{A}). Se realizó HPLC/EM en una columna Waters X Terra RP 18 (4,6 x 50 mm, 3,5 \mum) usando un sistema Waters 2790 HPLC equipado con un detector 996 Waters PDA y un espectrómetro de masas de cuadruopolo sencillo Micromass mod. ZQ, equipado con una fuente de electronebulización de iones (ENI). La fase móvil A era tampón acetato amónico 5 mM (pH 5,5 con ácido acético/acetonitrilo 95:5), y la fase móvil B era H_{2}O/acetonitrilo (5:95). Gradiente del 10 al 90% de B en 8 minutos, mantener 90% de B 2 min. detección UV a 220 nm y 254 nm. Caudal 1 ml/min. Volumen de inyección 10 \mul. Exploración completa, intervalo de masas de 100 a 800 uma. La tensión capilar era de 2,5 KV; La temperatura de la fuente era 120ºC; el cono era 10 V. Los Tiempos de Retención (HPLC t.a.) se dan en minutos a 220 nm o 254 nm. Las masas se dan como proporción m/z.
Cuando los compuestos necesarios se han purificado por HPLC Preparativa en una columna Waters Symmetry C18 (19 x 50 mm, 5 um) usando HPLC preparativa Waters 600 equipada con un detector 996 Waters PDA y un espectrómetro de masas de cuadropolo sencillo Micromass mod. ZMD, ionización por electronebulización, en modo positivo. La fase móvil A era TFA al 0,01% en agua, y la fase móvil B era acetonitrilo. Gradiente del 10 al 90% de B en 8 min, mantener 90% de B 2 min. Caudal 20 ml/m.
La espectroscopía ^{1}H RMN realizó en un Mercury VX 400 que funcionaba a 400,45 MHz equipado con una sonda de resonancia doble de 5 mm (1H {15N-31P} ID_PFG Varian).
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Ejemplo 1
6-nitro-3-bromo-3H-isobenzofuran-1-ona (II)
A 125 ml de una solución en diclorometano de 6-nitroftalida (8,0 g, 0,047 mol), se añadieron bromo (8,25 g, 0,052 mol, 1,15 equiv.) y peróxido de hidrógeno (5,07 g de una solución al 35% en agua, equivalente a 1,77 de peróxido de hidrógeno, 0,052 mol, 1,15 equiv.). La mezcla se calentó a reflujo suavemente durante 11 horas, después se volvió a enfriar y se concentró por evaporación del disolvente. La capa acuosa se separó, y la fase orgánica se lavó con agua antes del secado (Na_{2}SO_{4}).
Después de la evaporación del disolvente el residuo bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 8-2 a 7-3). Se obtuvieron 8,18 g del compuesto del título. [M-1]- = 257; HPLC t.a. 5,37; ^{1}H RMN (CDCl_{3}), señales de diagnóstico (ppm): 7,47 (s, 1 H), 7,86 (d, 1 H), 8,67 (dd, 1 H), 8,74 (d, 1 H).
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Ejemplo 2
Bromuro de (5-amino-3-oxo-1,3-dihidro-isobenzofuran-1-il)-trifenil-fosfonio (III)
Una solución de 6-nitro-3-bromo-3H-isobenzofuran-1-ona (8,7 g, 0,034 mol) en propionato de etilo (464 ml) se calentó a 70-75ºC, y se agitó mientras se añadía 313 ml de una solución en propionato de etilo de trifenil fosfina (36 g, 0,137 mol, 4 equiv.) gota a gota durante un tiempo de 7 horas. Se continuó calentando y agitando durante una noche, y después la mezcla se volvió a enfriar a temperatura ambiente. El precipitado se recogió, se secó al vacío y se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice. Se usó un gradiente de diclorometano-metanol-ácido acético, de 97-3-0 a 93-5-2 como eluyente, para producir 6,2 g del compuesto del título. [M]^{+} = 410; HPLC t.a. 4,72; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}), señales de diagnóstico (ppm): 6,01 (s a, 2 H intercambiable con agua deuterada), 6,49 (dd, 1 H), 6,80 (d, 1 H), 6,87 (d, 1 H), 7,62-8,00 (m, 15H), 8,17 (s, 1 H).
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Ejemplo 3
Bromuro de (5-{2-metoxi-4-[3-(4-resina-bencilcarbamoil)-propoxi]-bencilamino}-3-oxo-1,3-dihidro-isobenzofuran-1-il)-trifenil-fosfonio
El compuesto del ejemplo 2 (252 mg, 0,514 mmol) se disolvió en 15,25 ml de una mezcla disolvente constituida por diclorometano (13,5 ml), trifluoroetanol (1-5 ml) y ácido acético (0,25 ml). La resina 4-(4-formil-3-metoxifenoxi)butiril aminometilada Novabiochem (326 mg, sustitución declarada 0,94 mmol/g, 0,6 equiv.) se vertió en la solución, y la suspensión resultante se agitó suavemente durante 9 horas antes de añadir gota a gota el complejo piridina-borano (250 \mul, \sim6 mmol, 10 equiv.). Después de 40 horas la resina se filtró, se lavó con diclorometano, metanol y de nuevo con diclorometano, de ahí se secó al vacío (518 mg, carga calculada: 0,78 mmol/g; IR: 1787 cm^{-1}, banda de estirado de lactona).
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Ejemplo 4
4-[3-metoxi-4-((3-oxo-1-[1-piridin-3-il-metiliden]-1,3-dihidro-isobenzofuran-5-ilamino}-metil)-fenoxil-N-(4-resina-bencil)-butiramida
Bromuro de (5-{2-metoxi-4-[3-(4-resina-bencilcarbamoil)-propoxi]-bencilamino}-3-oxo-1,3-dihidro-isobenzofuran-1-il)-trifenil-fosfonio del ejemplo 3 (100 mg, 0,078 mequiv.) se suspendió en diclorometano seco (3 ml); se añadió piridin-3-carboxaldehído (50 \mul, aproximadamente 6 equiv.), seguido de TEA (50 \mul). La agitación a temperatura ambiente se mantuvo durante 20 horas después la resina se filtró y se lavó con diclorometano, metanol, y de nuevo con diclorometano antes de secar al vacío (IR: 1776 cm^{-1}).
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Ejemplo 5
N-{2-Metoxi-4-[3-(4-resina-bencilcarbamoil)-propoxi]-bencil}-N-{3-oxo-1-[1-piridin-3-il-metilideno]-1,3-dihidro- isobenzofuran-5-il}-benzamida
4-[3-Metoxi-4-({3-oxo-1-[1-piridin-3-il-metilideno]-1,3-dihidro-isobenzofuran-5-ilamino}-metil)-fenoxi]-N-(4-
resina-bencil)-butiramida del ejemplo 4 se suspendió en diclorometano seco (3 ml); diisopropil etil-amina (200 \mul) y cloruro de benzoílo (100 | ml, -10 equiv.) se añadieron en este orden. Después de agitar a temperatura ambiente durante 20 horas, la resina se filtró y se lavó con diclorometano, metanol, y de nuevo con diclorometano antes de secar al vacío (IR: 1786 cm^{-1}).
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Ejemplo 6
4-[3-Metoxi-4-(1-{3-oxo-1-[1-piridin-3-il-metilideno]-1,3-dihidro-isobenzofuran-5-il}-3-p-tolil-ureidometil)-fenoxil-N-(4-resina-bencil)-butiramida
4-[3-Metoxi-4-({3-oxo-1-[1-piridin-3-il-metilideno]-1,3-dihidro-isobenzofuran-5-ilamino)-metil)-fenoxi]-N-(4-
resina-bencil)-butiramida del ejemplo 4 se suspendió en diclorometano seco (3 ml) y se añadió isocianato de p-toluilo (100 \mul, \sim10 equiv.). Después de agitar a temperatura ambiente durante 20 horas, la resina se filtró y se lavó con diclorometano, metanol, y de nuevo con diclorometano antes de secar al vacío.
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Ejemplo 7
N-{2-Metoxi-4-[3-(4-resina-bencilcarbamoil)-propoxi]-bencil}-N-(4-oxo-1-piridin-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6- il)-benzamida
N-{2-Metoxi-4-[3-(4-resina-bencilcarbamoil)-propoxi]-bencil}-N-{3-oxo-1-[1-piridin-3-il-metilideno]-1,3-dihi-
dro-isobenzofuran-5-il)-benzamida del ejemplo 5 se suspendió en dimetilformamida (3 ml) y se añadió hidrazina acuosa (solución a aproximadamente el 25%) (400 \mul, aproximadamente 40 equiv.). Después de agitar a temperatura ambiente durante 20 horas, la resina se filtró, se lavó con dimetilformamida, metanol y diclorometano antes de secar al vacío. (IR: desaparición de la banda de estirado de lactona).
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Ejemplo 8
4-{3-Metoxi-4-[1-(4-oxo-1-piridin-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-3-p-tolil-ureidometil]-fenoxi}-N-(4-resina-bencil)-butiramida
4-[3-Metoxi-4-{1-{3-oxo-1-[1-piridin-3-il-metilideno]-1,3-dihidro-isobenzofuran-5-il)-3-p-tolil-ureidometil)-
fenoxi]-N-(4-resina-bencil)-butiramida del ejemplo 6 se suspendió en dimetilformamida (3 ml) y se añadió hidrazina acuosa (solución a aproximadamente el 25%) (400 \mul, aproximadamente 40 equiv.).). Después de agitar a temperatura ambiente durante 20 horas, la resina se filtró, se lavó con dimetilformamida, metanol y diclorometano antes de secar al vacío.
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Ejemplo 9
N-(4-Oxo-1-piridin-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-benzamida
N-{2-Metoxi-4-[3-(4-resina-bencilcarbamoil)-propoxi]-bencil}-N-(4-oxo-1-piridin-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-benzamida del ejemplo 7 se suspendió en una solución de TFA al 20% en DCM (3 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La resina se filtró y la solución se recogió y se secó hasta producir 15 mg del compuesto del título. [M+1]^{+} = 357; HPLC t.a. 4,02; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}), señales de diagnóstico (ppm): 4,39 (s, 2 H), 7,47-7,62 (m, 3 H), 7,93-8,05 (m, 3 H), 8,26 (dd, 1 H), 8,54 (m, 1 H), 8,65 (s a, 1 H), 8,76 (d, 1 H), 10,73 (s, 1H, intercambiable con agua), 12,45 (s, 1 H, intercambiable con agua).
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Ejemplo 10
1-(4-oxo-1-piridin-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-3-p-tolil-urea
4-{3-Metoxi-4-[1-(4-oxo-1-piridin-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-3-p-tolil-ureidometil]-fenoxi}-N-(4-metil-
bencil)-butiramida del ejemplo 8 se suspendió en una solución de TFA al 20% en DCM (3 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La resina se filtró y la solución se recogió y se secó hasta producir 11 mg del compuesto del título. [M+1]^{+} = 386; HPLC t.a. 4,72; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}), señales de diagnóstico (ppm): 2,23 (s, 3 H), 4,26 (s, 2 H), 7,10 (d, 2 H), 7,29 (m, 1 H) 7,33 (d, 2 H), 7,64 (m, 1 H), 7,83 (dd, 1 H), 7,89 (d, 1 H), 8,40 (m, 2 H), 8,56 (d, 1 H), 8,70 (s a, 1 H), 9,22, (s a, 1 H), 12,38 (s a, 1 H).
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Trabajando de una manera análoga y haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (III) con el aldehído apropiado de fórmula (V) y después con el derivado de cloruro de acilo apropiado de fórmula (VIII) o isocinato de fórmula (IX), se prepararon los siguientes compuestos:
7-Amino-4-(4-cloro-bencil)-2H-ftalazin-1-ona [M+1]^{+} = 286; HPLC t.a. 4,62; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}), señales de diagnóstico (ppm): 4,11 (s, 2 H), 6,97 (dd, 1 H), 7,24-7,32 (m, 5H), 7,56 (d, 1 H), 12,05 (s, 1H, intercambiable con agua deuterada).
7-Amino-4-(4-metoxi-bencil)-2H-ftalazin-1-ona [M+1]^{+} = 282; HPLC t.a. 3,83; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}), señales de diagnóstico (ppm): 3,68 (s, 3 H) 4,04 (s, 2 H), 6,10 (s, 2H, intercambiable con agua deuterada), 6,82 (d, 2 H), 6,97 (dd, 1 H), 7,17 (d, 2 H), 7,23 (d, 1 H), 7,57 (d, 1 H).
7-Amino-4-(4-nitro-bencil)-2H-ftalazin-1-ona [M+1]^{+} = 297; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}), señales de diagnóstico (ppm): 4,29 (s, 2 H), 6,18 (s, 2H, intercambiable con agua deuterada), 7,00 (dd, 1 H), 7,26 (d, 1 H), 7, 57 (m, 3 H), 8,14 (d, 2 H).
N-(4-Oxo-1-piridin-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-propionamida; [M+H]+ = 309; HPLC t.a. 2,88.
N-(4-Oxo-1-piridin-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-4-trifluorometil-benzamida; [M+H]+ = 425; HPLC t.a. 5,1.
(4-Oxo-1-piridin-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-amida del ácido furan-2-carboxílico; [M+H]+ = 346; HPLC t.a. 3,37.
N-(4-Oxo-1-piridin-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-3-ciclopentil-propionamida; [M+H]+ = 377; HPLC t.a.
4,99.
(4-Oxo-1-piridin-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-amida del ácido 2-propil-pentanoico; [M+H]+ = 379; HPLC t.a. 5,09.
1-(4-Oxo-1-piridin-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea; [M+H]+ = 440; HPLC t.a. 5,29.
1-(3-Metoxi-fenil)-3-(4-oxo-1-piridin-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-urea; [M+H]+ = 402; HPLC t.a. 4,33.
1-(4-Oxo-1-piridin-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-3-p-tolil-urea; [M+H]+ = 386; HPLC t.a. 4,62.
1-(2,4-Difluoro-fenil)-3-(4-oxo-1-piridin-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-urea; [M+H]+ = 408; HPLC t.a. 4,58.
1-(3,4-Dicloro-fenil)-3-(4-oxo-1-piridin-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-urea; [M+H]+ = 440; HPLC t.a. 5,59.
N-[1-(4-Cloro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-propionamida; [M+H]+ = 342; HPLC t.a. 5,18.
N-[1-(4-Cloro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-4-trifluorometil-benzamida; [M+H]+ = 458; HPLC t.a.
7,13.
[1-(4-cloro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-amida del ácido furan-2-carboxílico; [M+H]+ = 380; HPLC t.a. 5,66.
N-[1-(4-Cloro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-ciclopentil-propionamida; [M+H]+ = 410; HPLC t.a.
7,22.
[1-(4-Cloro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-amida del ácido 2-propil-pentanoico; [M+H]+ = 412; HPLC t.a. 7,33.
1-[1-(4-Cloro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea; [M+H]+ = 473; HPLC t.a. 7,26.
1-[1-(4-Cloro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-(3-metoxi-fenil)-urea; [M+H]+ = 435; HPLC t.a. 6,43.
1-[1-(4-Cloro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-p-tolil-urea; [M+H]+ = 419; HPLC t.a. 6,74.
1-[1-(4-Cloro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea; [M+H]+ = 441; HPLC t.a. 6,71.
N-[1-(4-Ciano-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-propionamida; [M+H]+ = 333; HPLC t.a. 4,26.
N-[1-(4-Ciano-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-4-trifluorometil-benzamida; [M+H]+ = 449; HPLC t.a. 6,3.
\newpage
[1-(4-Ciano-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-amida del ácido furan-2-carboxílico; [M+H]+ = 371; HPLC t.a. 4,72.
N-[1-(4-Ciano-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-ciclopentil-propionamida; [M+H]+ = 401; HPLC t.a. 6,3.
[1-(4-Ciano-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-amida del ácido 2-propil-pentanoico; [M+H]+ = 403; HPLC t.a. 6,42.
1-[1-(4-Ciano-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea; [M+H]+ = 464; HPLC t.a. 6,46; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}), señales de diagnóstico (ppm): 4,34 (s, 2 H), 7,34 (d, 1 H), 7,47-7,55 (m, 3 H), 7,59 (d, 1 H), 7,73 (d, 2 H), 7,80-7-88 (m, 2 H), 8,00 (s, 1 H), 8,43 (d, 1 H), 9,20 (s, 1 H), 9,40 (s, 1 H), 12,44 (s a, 1 H).
1-[1-(4-Ciano-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-(3-metoxi-fenil)-urea; [M+H]+ = 426; HPLC t.a. 5,59.
1-[1-(4-Ciano-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-p-tolil-urea; [M+H]+ = 410; HPLC t.a. 5,89.
1-[1-(4-Ciano-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea; [M+H]+ = 432; HPLC t.a. 6.
N-[1-(3-Fluoro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-propionamida; [M+H]+ = 326; HPLC t.a. 4,69; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}), señales de diagnóstico (ppm): 1,08 (t, 3 H), 2,35 (c, 2 H), 4,24 (s, 2 H), 7,00 (m, 1 H), 7,11 (m, 2 H), 7,29 (m, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,95 (dd, 1 H), 8,53 (d, 1 H), 10,35 (s a, 1 H), 12,42 (s a, 1 H).
N-[1-(3-Fluoro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-4-trifluorometil-benzamida; [M+H]+ = 442; HPLC t.a.
6,68.
[1-(3-fluoro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-amida del ácido furan-2-carboxílico; [M+H]+ = 364; HPLC t.a. 5,16.
N-[1-(3-Fluoro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-ciclopentil-propionamida; [M+H]+ = 394; HPLC t.a. 6,73.
[1-(3-fluoro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-amida del ácido 2-propil-pentanoico; [M+H]+ = 396; HPLC t.a. 6,85.
1-[1-(3-Fluoro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea; [M+H]+ = 457; HPLC t.a. 6,86.
1-[1-(3-Fluoro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-(3-metoxi-fenil)-urea; [M+H]+ = 419; HPLC t.a. 5,98.
N-[1-(3-Metil-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-propionamida; [M+H]+ = 322; HPLC t.a. 4,92.
N-[1-(3-Metil-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-4-trifluorometil-benzamida; [M+H]+ = 438; HPLC t.a. 6,93.
[1-(3-Metil-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-amida del ácido furan-2-carboxílico; [M+H]+ = 360; HPLC t.a. 5,38.
N-[1-(3-Metil-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-ciclopentil-propionamida; [M+H]+ = 390; HPLC t.a.
6,95.
[1-(3-Metil-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-amida del ácido 2-propil-pentanoico; [M+H]+ = 392; HPLC t.a. 7,08.
1-[1-(3-Metil-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea; [M+H]+ = 453; HPLC t.a. 7,04.
1-[1-(3-Metil-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-(3-metoxi-fenil)-urea; [M+H]+ = 415; HPLC t.a. 6,18.
1-[1-(3-Metil-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-p-tolil-urea; [M+H]+ = 399; HPLC t.a. 6,48.
1-[1-(3-Metil-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea; [M+H]+ = 421; HPLC t.a. 6,5.
N-[1-(2,4-Dicloro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-propionamida; [M+H]+ = 376; HPLC t.a. 5,83; ^{1}H
RMN (DMSO-d_{6}), señales de diagnóstico (ppm): 1,09 (t, 3 H), 2,37 (c, 2 H), 4,33 (s, 2 H), 7,30 (d, 1 H), 7,32 (dd, 1 H), 7,60 (d, 1 H), 7,93 (d, 1 H), 8,02 (dd, 1 H), 8,56 (d, 1 H), 10,39 (s, 1 H), 12,33 (s, 1 H).
N-[1-(2,4-Dicloro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-4-trifluorometil-benzamida; [M+H]+ = 492; HPLC t.a. 7,68; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}), señales de diagnóstico (ppm): 4,37 (s, 2 H), 7,30-7,37 (m, 2 H), 7,62 (d, 1 H), 7,94 (d, 2 H), 8,02 (d, 1 H), 8,19 (d, 2 H), 8,27 (dd, 1 H), 8,77 (d, 1 H), 10,96 (s a, 1 H), 12,41 (s a, 1 H).
[1-(2,4-dicloro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-amida del ácido furan-2-carboxílico; [M+H]+ = 414; HPLC t.a. 6,26.
Éster etílico del ácido N-[1-(2,4-dicloro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-succinámico; [M+H]+ = ; HPLC t.a. 6,11.
N-[1-(2,4-Dicloro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-ciclopentil-propionamida; [M+H]+ = 444; HPLC t.a. 7,82; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}), señales de diagnóstico (ppm): 1,00-1,85 (m, 11H), 2,37 (t, 2 H), 4,33 (s, 2 H), 7,30 (d, 1 H), 7,32 (dd, 1 H), 7,60 (dd, 1 H), 7,92 (d, 1 H), 8,00 (dd, 1 H), 8,56 (dd, 1 H), 10,40 (s a, 1 H), 12,33 (s a, 1 H).
[1-(2,4-dicloro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-amida del ácido 2-propil-pentanoico; [M+H]+ = 446;
HPLC t.a. 7,94; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}), señales de diagnóstico (ppm): 1,00-1,85 (m, 9H), 1,58-1,66 (m, 2 H), 2,37 (m, 2 H), 4,33 (s, 2 H), 7,30 (d, 1 H), 7,32 (dd, 1 H), 7,60 (d, 1 H), 7,92 (d, 1 H), 8,00 (dd, 1 H), 8,56 (dd, 1 H), 10,40 (s a, 1 H), 12,33 (s a, 1 H).
1-[1-(2,4-Dicloro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea; [M+H]+ = 507; HPLC t.a. 7,83.
1-[1-(2,4-Dicloro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-(3-metoxi-fenil)-urea; [M+H]+ = 469; HPLC t.a. 7,02; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}), señales de diagnóstico (ppm): 3,73 (s, 3 H), 4,33 (s, 2 H), 6,58 (m, 1 H), 6,96 (m, 1 H), 7,15-7,22 (m, 2 H), 7,28-7,36 (m, 2 H), 7,61 (d, 1 H), 7,82-7,90 (m, 2 H), 8,44 (d, 1 H), 8,91 (s a, 1 H), 9,35 (s a, 1 H), 12,31 (s a, 1 H).
1-[1-(2,4-Dicloro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-p-tolil-urea; [M+H]+ = 453; HPLC t.a. 7,35.
1-[1-(2,4-Dicloro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea; [M+H]+ = 475; HPLC t.a. 7,38; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}), señales de diagnóstico (ppm): 4,33 (s, 2 H), 7,06 (m, 1 H), 7,25-7,36 (m, 3 H), 7,61 (d, 1 H), 7,85 (dd, 1 H), 7,88 (d, 1 H), 8,03 (m, 1 H), 8,45 (d, 1 H), 8,75 (s, 1 H), 9,71 (s, 1 H), 12,33 (s, 1 H).
N-(4-Oxo-1-quinolin-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-propionamida; [M+H]+ = 359; HPLC t.a. 4,01.
N-(4-oxo-1-quinolin-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-4-trifluorometil-benzamida; [M+H]+ = 475; HPLC t.a. 6; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}), señales de diagnóstico (ppm): 4,51 (s, 2 H), 7,57 (dt, 1 H), 7,69 (dt, 1 H) 7,87-8,00 (m, 4 H), 8,09 (d, 1 H), 8,15-8,20 (m, 3 H), 8,23 (dd, 1 H), 8,76 (d, 1 H), 8,92 (d, 1 H), 10,92 (s, 1 H), 12,49 (s, 1 H).
Éster etílico del ácido N-(4-oxo-1-quinolin-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-succinámico; [M+H]+ = 431; HPLC t.a. 4,37.
N-(4-Oxo-1-quinolin-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-3-ciclopentil-propionamida; [M+H]+ = 427; HPLC t.a. 5,97.
(4-oxo-1-quinolin-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-amida del ácido 2-propil-pentanoico; [M+H]+ = 429; HPLC t.a. 6,08, ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}), señales de diagnóstico (ppm): 0,80-0,88 (m, 6 H), 1,18-1,29 (m, 4 H), 1,29-1,64 (m, 4 H), 2,37-2,48 (m, 1 H), 4,48 (s, 2 H), 7,55 (m, 1 H), 7,70 (m, 1 H), 7,88 (dd, 1 H), 7,95-8,01 (m, 3 H), 8,17 (d, 1 H), 8,58 (d, 1 H), 8,91 (d, 1 H), 10,36 (s a, 1 H), 12,42 (s a, 1 H).
1-(4-Oxo-1-quinolin-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea; [M+H]+ = 490; HPLC t.a. 6,16.
1-(4-Oxo-1-quinolin-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-3-(3-metoxi-fenil)-urea; [M+H]+ = 452; HPLC t.a. 5,27; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}), señales de diagnóstico (ppm): 3,72 (s, 3 H), 4,47 (s, 2 H), 6,57 (m, 1 H), 6,94 (m, 1 H), 7,19 (m, 2 H), 7,55 (dd, 1 H), 7,69 (dd, 1 H), 7,81 (dd, 1 H), 7,88 (dd, 1 H), 7,96 (m, 2 H), 8,16 (d, 1 H), 8,44 (d, 1 H), 8,82 (s a, 1 H), 8,91 (d, 1 H), 9,25 (s a, 1 H), 12,40 (s a, 1 H).
1-(4-Oxo-1-quinolin-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-3-p-tolil-urea; [M+H]+ = 436; HPLC t.a. 5,56.
1-(4-Oxo-1-quinolin-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea; [M+H]+ = 458; HPLC t.a.
5,55; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}), señales de diagnóstico (ppm): 4,48 (s, 2 H), 7,05 (m, 1 H), 7,30 (m, 1 H), 7,54 (dt, 1 H), 7,69 (dt, 1 H), 7,79 (dd, 1 H), 7,87 (d, 1 H), 7,95-8,07 (m, 2 H), 8,16 (d, 1 H), 8,44 (d, 1 H), 8,61 (d, 1 H), 8,90 (s, 1 H), 9,56 (s, 1 H) 12,41 (s, 1 H).
1-(4-Oxo-1-quinolin-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-3-(3,4-dicloro-fenil)-urea: [M+H]+ = 491; HPLC t.a. 6,51.
N-[4-Oxo-1-(2-trifluorometil-bencil)-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-propionamida; [M+H]+ = 376; HPLC t.a. 5,41.
N-[4-Oxo-1-(2-trifluorometil-bencil)-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-4-trifluorometil-benzamida; [M+H]+ = 492; HPLC t.a. 7,23.
[4-oxo-1-(2-trifluorometilbencil)-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-amida del ácido furan-2-carboxílico; [M+H]+ = 414; HPLC t.a. 5,82.
N-[4-Oxo-1-(2-trifluorometil-bencil)-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-ciclopentil-propionamida; [M+H]+ = 444; HPLC t.a. 7,33.
[4-oxo-1-(2-trifluorometilbencil)-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-amida del ácido 2-propil-pentanoico; [M+H]+ = 446; HPLC t.a. 7,43.
1-[4-Oxo-1-(2-trifluorometil-bencil)-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea; [M+H]+ = 507;
HPLC t.a. 7,36.
1-[4-Oxo-1-(2-trifluorometil-bencil)-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-p-tolil-urea; [M+H]+ = 453; HPLC t.a. 6,88.
1-[4-Oxo-1-(2-trifluorometil-bencil)-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea; [M+H]+ = 475; HPLC t.a. 6,88.
Éster metílico del ácido 4-(4-oxo-6-propionilamino-3,4-dihidro-ftalazin-1-ilmetil)-benzoico; [M+H]+ = 366;
HPLC t.a. 2,61.
Éster metílico del ácido 4-[4-oxo-6-(4-trifluorometil-benzoilamino)-3,4-dihidro-ftalazin-1-ilmetil]-benzoico;
[M+H]+ = 482; HPLC t.a. 6,47.
Éster metílico del ácido 4-{6-[(furan-2-carbonil)-amino]-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1-ilmetil}-benzoico; [M+H]+ = 404; HPLC t.a. 4,91.
Éster metílico del ácido 4-[6-(3,4-dimetoxi-benzoilamino)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1-ilmetil]-benzoico;
[M+H]+ = 474; HPLC t.a. 5,27.
Éster metílico del ácido 4-[6-(3-ciclopentil-propionilamino)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1-ilmetil]-benzoico;
[M+H]+ = 434; HPLC t.a. 6,48.
Éster metílico del ácido 4-[4-oxo-6-(2-propil-pentanoilamino)-3,4-dihidro-ftalazin-1-ilmetil]-benzoico; [M+H]+ = 436; HPLC t.a. 6,61.
Éster metílico del ácido 4-{6-[3-(3-metoxi-fenil)-ureido]-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1-ilmetil}-benzoico; [M+H]+ = 459; HPLC t.a. 5,74.
Éster metílico del ácido 4-[4-oxo-6-(3-p-tolil-ureido)-3,4-dihidro-ftalazin-1-ilmetil]-benzoico; [M+H]+ = 443; HPLC t.a. 6,03.
Éster metílico del ácido 4-{6-[3-(2,4-difluoro-fenil)-ureido]-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1-ilmetil}-benzoico;
[M+H]+ = 465; HPLC t.a. 6,04.
N-[1-(4-Cloro-3-fluoro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-propionamida; [M+H]+ = 360; HPLC t.a. 4,04.
N-[1-(4-Cloro-3-fluoro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-4-trifluorometil-benzamida; [M+H]+ = 476; HPLC t.a. 6,3.
[1-(4-Cloro-3-fluoro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-amida del ácido furan-2-carboxílico; [M+H]+ = 398; HPLC t.a. 4,58.
N-[1-(4-Cloro-3-fluoro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3,4-dimetoxi-benzamida; [M+H]+ = 468; HPLC t.a. 4,97.
N-[1-(4-Cloro-3-fluoro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-ciclopentil-propionamida; [M+H]+ = 428;
HPLC t.a. 7,3.
[1-(4-Cloro-3-fluoro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-amida del ácido 2-propil-pentanoico; [M+H]+ = 430; HPLC t.a. 7,41.
1-[1-(4-Cloro-3-fluoro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea; [M+H]+ = 491;
HPLC t.a. 6,54.
1-[1-(4-Cloro-3-fluoro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-p-tolil-urea; [M+H]+ = 437; HPLC t.a. 5,91.
N-{1-[(E)-3-(4-Nitro-fenil)-alil]-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il}-3,4-dimetoxi-benzamida; [M+H]+ = ; HPLC t.a. 4,96.
N-(4-Oxo-1-tiofen-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-propionamida; [M+H]+ = 314; HPLC t.a. 4,26.
N-(4-Oxo-1-tiofen-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-4-trifluorometil-benzamida; [M+H]+ = 430; HPLC t.a. 6,43.
(4-Oxo-1-tiofen-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-amida del ácido furan-2-carboxílico; [M+H]+. = 352; HPLC t.a. 4,76.
N-(4-Oxo-1-tiofen-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-3,4-dimetoxi-benzamida; [M+H]+ = 422; HPLC t.a. 5,16.
(4-Oxo-1-tiofen-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-amida del ácido 2-propil-pentanoico; [M+H]+ = 384;
HPLC t.a. 6,54.
1-(4-Oxo-1-tiofen-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea; [M+H]+ = 445; HPLC t.a. 6,57.
1-(4-Oxo-1-tiofen-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-(3-metoxi-fenil)-urea; [M+H]+ = 407; HPLC t.a. 5,66.
1-(4-Oxo-1-tiofen-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-3-p-tolil-urea; [M+H]+ = 391; HPLC t.a. 5,98.
1-(4-Oxo-1-tiofen-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea; [M+H]+ = 413; HPLC t.a. 5,96.
N-[1-(3-Metoxi-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-propionamida; [M+H]+ = 338; HPLC t.a. 4,48.
N-[1-(3-Metoxi-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-4-trifluorometil-benzamida; [M+H]+ = 454; HPLC t.a. 6,52.
[1-(3-metoxi-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-amida del ácido furan-2-carboxílico; [M+H]+ = 376; HPLC t.a. 4,95.
N-[1-(3-Metoxi-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3,4-dimetoxi-benzamida; [M+H]+ = 446; HPLC t.a. 5,32.
N-[1-(3-Metoxi-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-ciclopentil-propionamida; [M+H]+ = 406; HPLC t.a. 6,53.
[1-(3-Metoxi-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-amida del ácido 2-propil-pentanoico; [M+H]+ = 408; HPLC t.a. 6,65; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}), señales de diagnóstico (ppm): 0,84 (c, 6 H), 1,15-1,62 (m, 8H), 2,41 (m, 1 H), 3,68 (s, 3 H), 4,18 (s, 2 H), 6,75 (ddd, 1 H), 6,82 (dt, 1 H), 6,86 (t, 1 H), 7,16 (t, 1 H), 7,89 (d, 1 H), 7,95 (dd, 1 H), 8,55 (d, 1 H), 10,34 (s, 1 H), 12,41 (s, 1 H).
1-[1-(3-Metoxi-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea; [M+H]+ = 469; HPLC t.a. 6,67.
1-[1-(3-Metoxi-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-(3-metoxi-fenil)-urea; [M+H]+ = 431; HPLC t.a. 5,79.
1-[1-(3-Metoxi-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-p-tolil-urea; [M+H]+ = 415; HPLC t.a. 6,08.
1-[1-(3-Metoxi-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea; [M+H]+ = 437; HPLC t.a.
6,08.
N-(4-Oxo-1-propil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-propionamida; [M+H]+ = 260; HPLC t.a. 3,78.
(4-Oxo-1-propil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-amida del ácido furan-2-carboxílico; [M+H]+ = 298; HPLC t.a. 4,35.
1-(4-Oxo-1-propil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-3-p-tolil-urea; [M+H]+ = ; HPLC t.a. 5,69.
1-(4-Oxo-1-propil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea; [M+H]+ = 359; HPLC t.a. 5,68.
N-[4-Oxo-1-(3-fenil-propil)-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-propionamida; [M+H]+ = 336; HPLC t.a. 5,35.
N-[4-Oxo-1-(3-fenil-propil)-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-4-trifluorometil-benzamida; [M+H]+ = 452; HPLC t.a. 7,26.
[4-oxo-1-(3-fenil-propil)-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-amida del ácido furan-2-carboxílico; [M+H]+ = 374; HPLC t.a. 5,78.
N-[4-Oxo-1-(3-fenil-propil)-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3,4-dimetoxi-benzamida; [M+H]+ = 444; HPLC t.a. 6,11.
N-[4-Oxo-1-(3-fenil-propil)-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-ciclopentil-propionamida; [M+H]+ = 404; HPLC t.a. 7,31.
[4-oxo-1-(3-fenil-propil)-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-amida del ácido 2-propil-pentanoico; [M+H]+ = 406; HPLC t.a. 7,43.
1-[4-Oxo-1-(3-fenil-propil)-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea: [M+H]+ = 467; HPLC t.a. 7,41.
1-[4-Oxo-1-(3-fenil-propil)-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-(3-metoxi-fenil)-urea; [M+H]+ = 429; HPLC t.a. 6,56.
1-[4-Oxo-1-(3-fenil-propil)-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-p-tolil-urea; [M+H]+ = 413; HPLC t.a. 6,88.
1-[4-Oxo-1-(3-fenil-propil)-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea; [M+H]+ = 435; HPLC t.a. 6,88.
1-[1-(3-Fluoro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea; [M+H]+ = 425; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}), señales de diagnóstico (ppm): 4,25 (s, 2 H), 6,97-7,08 (m, 2 H), 7,09-7,15 (m, 2 H), 7,27-7,35 (m, 2 H), 7,77 (dd, 1 H), 7,86 (d, 1 H), 7,98-8,08 (m, 1 H), 8,42 (d, 1 H), 8,61 (d, 1 H), 9,55 (s, 1 H), 12,42 (s, 1 H).
1-[1-(3-Fluoro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-p-tolil-urea; [M+g]+ = 403; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}), señales de diagnóstico (ppm): 2,23 (s, 3 H), 4,24 (s, 2 H), 7,00 (m, 1 H), 7,05-7,16 (m, 4 H), 7,27-7,35 (m, 3 H), 7,79 (dd, 1 H), 7,84 (d, 1 H), 8,39 (d, 1 H), 8,70 (s a, 1 H), 9,20 (s a, 1 H), 12, 39 (s, 1 H).

Claims (242)

1. Un derivado de amino-ftalazinona representado por la fórmula (I)
35
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable para tratar enfermedades en un mamífero provocadas por y/o asociadas con una actividad proteína quinasa alterada
en la que
Ra y Rb son, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo, opcional y adicionalmente sustituido, seleccionado entre alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, cicloalquilo C_{3}-C_{6} o cicloalquil alquilo C_{1}-C_{6}, arilo, aril alquilo C_{1}-C_{6}, heterociclilo de 5 a 7 miembros o heterociclil alquilo C_{1}-C_{6} con de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre; o uno de Ra o Rb es hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado opcionalmente sustituido, y el otro es un grupo seleccionado entre -COR', -CONHR', -COOR' o -SO_{2}R', en las que R' es hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, como se ha establecido anteriormente;
R_{1} es un grupo de fórmula -CHR_{4}R_{5} en la que R_{4} y R_{5} son, cada uno independientemente, hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, cicloalquilo C_{3}-C_{6} o cicloalquil alquilo C_{1}-C_{6}, arilo, aril alquilo C_{1}-C_{6}, heterociclilo de 5 a 7 miembros o heterociclil alquilo C_{1}-C_{6} con de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre; o R_{1} es un grupo de fórmula -NHR', -NR'COR'', -NR'CONHR'' o -NR'SO_{2}R'', en las que R' tiene los significados establecidos anteriormente distintos de hidrógeno, y R'' es hidrógeno o tiene los significados establecidos anteriormente para R';
R_{2} es un átomo de hidrógeno o es un grupo, opcional y adicionalmente sustituido, seleccionado entre alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, cicloalquilo C_{3}-C_{6} o cicloalquil alquilo C_{1}-C_{6}, arilo, aril alquilo C_{1}-C_{6}, heterociclilo de 5 a 7 miembros o hetero-ciclil alquilo C_{1}-C_{6} con de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o
azufre;
cualquier R_{3}, situado en una o más de las posiciones libres 5, 6 y 8 del anillo de ftalazinona son, independientemente entre sí, halógeno, nitro, carboxi, ciano o un grupo opcional y adicionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, cicloalquilo C_{3}-C_{6} o cicloalquil alquilo C_{1}-C_{6}, arilo, aril alquilo C_{1}-C_{6}, heterociclilo de 5 a 7 miembros o heterociclil alquilo C_{1}-C_{6} con de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre; o R_{3} es un grupo seleccionado entre -COR', -CONHR', -SO_{2}R' -NR'R'', -NR'COR'', -NR'CONHR' o -NR'SO_{2}R'', en las que R' y R'' son, iguales o diferentes, hidrógeno o un grupo como se ha establecido anteriormente; m es 0 o un número entero de 1 a 3;
en la que dichos sustituyentes opcionales pueden aparecerse en cualquiera de las posiciones libres y se seleccionan entre: halógeno, nitro, oxo, carboxi, ciano, alquilo, alquilo perfluorado, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, amino, alquilamino, di-alquilamino, arilamino, diarilamino, ureido, alquilureido o arilureido, formilamino, alquilcarbonilamino, alquenilcar-bonilamino, arilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, cicloalqueniloxi, alquilidenoaminooxi, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, cicloalquiloxi-carbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltio, ariltio, alquilsulfonil arilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, arilsulfoniloxi, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo y dialquilaminosulfonilo, dichos sustituyentes opcionales, a su vez, cuando sea apropiado, están opcionalmente sustituidos con uno o más de dichos sustituyentes opcionales.
2. El derivado de acuerdo con la reivindicación 1 en el que la enfermedad causada por, y/o asociada con, una actividad proteína quinasa alterada es un trastorno proliferativo celular seleccionado entre el grupo constituido por cáncer, enfermedad de Alzheimer, infecciones víricas, enfermedades auto-inmunes y trastornos neurodegenerativos.
3. El derivado de acuerdo con la reivindicación 2 en el que el cáncer se selecciona entre carcinoma, carcinoma de células escamosas y tumores incluyendo tumores hematopoyéticos de linaje linfoide o mieloide, tumores de origen mesenquimal, tumores del sistema nervioso central y periférico, melanoma, seminoma, taratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentoso, queratocantoma, cáncer folicular de tiroides y sarcoma de Kaposi.
4. El derivado de acuerdo con la reivindicación 1 para tratar un trastorno proliferativo celular seleccionado entre hiperplasia prostática benigna, adenomatosis familiar, poliposis, neuro-fibromatosis, psoriasis, proliferación de células lisas vasculares asociada con aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis glomerulonefritis y estenosis post-quirúrgica y reestenosis.
5. El derivado de acuerdo con la reivindicación 1 que proporciona inhibición de angiogénesis y metástasis de tumores.
6. El derivado de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el mamífero se somete a una terapia de radiación o régimen de quimioterapia junto con al menos un agente citostático o citotóxico.
7. El derivado de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el mamífero en necesidad del mismo es un ser humano.
8. El derivado de acuerdo con la reivindicación 1 en el que, dentro de los compuestos de fórmula (I), uno de Ra y Rb es un átomo de hidrógeno y el otro es un grupo -COR', -CONHR', -COOR' o -SO_{3}R', en las que R' es como se ha definido en la reivindicación 1.
9. El derivado de acuerdo con la reivindicación 1 en el que, dentro de los compuestos de fórmula (I), uno de Ra y Rb es un átomo de hidrógeno y el otro es un grupo -COR', -CONHR', -COOR' o -SO_{2}R', R_{2} es hidrógeno, m es 0 y R_{1} y R' son como se ha definido en la reivindicación 1.
10. El derivado de acuerdo con la reivindicación 1 en el que dicho compuesto de fórmula (I) inhibe la actividad de la proteína quinasa.
11. Un derivado de amino-ftalazinona representado por la fórmula (I)
36
en la que
Ra y Rb son, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo, opcional y adicionalmente sustituido, seleccionado entre alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, cicloalquilo C_{3}-C_{6} o cicloalquil alquilo C_{1}-C_{6}, arilo, aril alquilo C_{1}-C_{6}, heterociclilo de 5 a 7 miembros o heterociclil alquilo C_{1}-C_{6} con de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre; o uno de Ra o Rb es hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado opcionalmente sustituido, y el otro es un grupo seleccionado entre -COR', -CONHR', -COOR' o -SO_{2}R', en las que R' es hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, como se ha establecido anteriormente;
R_{1} es un grupo de fórmula -CHR_{4}R_{5} en la que R_{4} y R_{5} son, cada uno independientemente, hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, cicloalquilo C_{3}-C_{6} o cicloalquil alquilo C_{1}-C_{6}, arilo, aril alquilo C_{1}-C_{6}, heterociclilo de 5 a 7 miembros o heterociclil alquilo C_{1}-C_{6} con de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre; o R_{1} es un grupo de fórmula -NHR', -NR'COR'', -NR'CONHR'' o -NR'SO_{2}R'', en las que R' tiene los significados establecidos anteriormente distintos de hidrógeno, y R'' es hidrógeno o tiene los significados establecidos anteriormente para R';
R_{2} es un átomo de hidrógeno o es un grupo, opcional y adicionalmente sustituido, seleccionado entre alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, cicloalquilo C_{3}-C_{6} o cicloalquil alquilo C_{1}-C_{6}, arilo, aril alquilo C_{1}-C_{6}, heterociclilo de 5 a 7 miembros o hetero-ciclil alquilo C_{1}-C_{6} con de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre;
cualquier R_{3}, situado en una o más de las posiciones libres 5, 6 y 8 del anillo de ftalazinona son, independientemente entre sí, halógeno, nitro, carboxi, ciano o un grupo opcional y adicionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, cicloalquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquil alquilo C_{1}-C_{6}, arilo, aril alquilo C_{1}-C_{6}, heterociclilo de 5 a 7 miembros o heterociclil alquilo C_{1}-C_{6} con de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre; o R_{3} es un grupo seleccionado entre -COR', -CONHR', -SO_{2}R', -NR'R'', -NR'COR'', -NR'CONHR' o -NR'SO_{2}R'', en las que R' y R'' son, iguales o diferentes, hidrógeno o un grupo como se ha establecido anteriormente; m es 0 o un número entero de 1 a 3;
en la que dichos sustituyentes opcionales pueden aparecerse en cualquiera de las posiciones libres y se seleccionan entre: halógeno, nitro, oxo, carboxi, ciano, alquilo, alquilo perfluorado, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, amino, alquilamino, di-alquilamino, arilamino, diarilamino, ureido, alquilureido o arilureido, formilamino, alquilcarbonilamino, alquenilcar-bonilamino, arilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, cicloalqueniloxi, alquilidenoaminooxi, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, cicloalquiloxi-carbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltio, ariltio, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, arilsulfoniloxi, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo y dialquilaminosulfonilo, dichos sustituyentes opcionales, a su vez, cuando sea apropiado, están opcionalmente sustituidos con uno o más de dichos sustituyentes opcionales;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable; excluyéndose los compuestos N-[3,4-dihidro-4-oxo-1-(4-piridinilmetil)-6-ftalazinil]-acetamida, N-[3,4-dihidro-4-oxo-1-(4-piridinilmetil)-6-ftalazinil]-2,2,2-trifluoro-acetamida, 1-oxo-4-[piridil-(4')-metil]-7-amino-1,2-dihidroftalazina, y
37
38
12. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 11 en la que uno de Ra o Rb es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{4}-C_{6} lineal o ramificado opcionalmente sustituido y el otro es un grupo -COR' en la que R' es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, como se ha definido en la reivindicación 11, y R_{1}, R_{2}, R_{3} y m son como se ha definido en la reivindicación 11.
13. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 12 en la que R_{1} es un grupo -CHR_{4}R_{5} en la que R_{4} y R_{5} son como se ha definido en la reivindicación 11, R_{2} es hidrógeno, y m es 0.
14. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 en la que uno de Ra o Rb es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado opcionalmente sustituido y el otro es un grupo -CONHR' en la que R' es un átomo de hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, como se ha definido en la reivindicación 11, y R_{1}, R_{2}, R_{3} y m son como se ha definido en la reivindicación 11.
15. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 14 en la que R_{1} es un grupo -CHR_{4}R_{5} en la que R_{4} y R_{5} son como se ha definido en la reivindicación 11, R_{2} es hidrógeno y m es 0.
16. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 11 en la que uno de Ra o Rb es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado opcionalmente sustituido y el otro es un grupo -COOR' en la que R' es un átomo de hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o het-erociclilalquilo, como se ha definido en la reivindicación 11, y R_{1}, R_{2}, R_{3} y m son como se ha definido en la reivindicación 11.
17. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 16 en la que R_{1} es un grupo -CHR_{4}R_{5} en la que R_{4} y R_{5} son como se ha definido en la reivindicación 11, R_{2} es hidrógeno y m es 0.
18. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 11 en la que uno de Ra o Rb es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado opcionalmente sustituido y el otro es un grupo -SO_{2}R' en la que R' es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, como se ha definido en la reivindicación 11, y R_{1}, R_{2}, R_{3} y m son como se ha definido en la reivindicación 11.
19. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 18 en la que R_{1} es un grupo -CHR_{4}R_{5} en la que R_{4} y R_{5} son como se ha definido en la reivindicación 11, R_{2} es hidrógeno y m es 0.
20. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 11 en la que Ra y Rb son ambos átomos de hidrógeno y R_{1}, R_{2}, R_{3} y m son como se ha definido en la reivindicación 11.
21. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 20 en la que R_{1} es un grupo -CHR_{4}R_{5} en la que R_{4} y R_{5} son como se ha definido en la reivindicación 11, R_{2} es hidrógeno y m es 0.
22. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 11 en la que uno de Ra o Rb es un átomo de hidrógeno o un alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado opcionalmente sustituido y el otro es un grupo, opcional y adicionalmente sustituido, seleccionado entre alquilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo o heterociclilalquilo como se ha definido en la reivindicación 11, y R_{1}, R_{2}, R_{3} y m son como se ha definido en la reivindicación 11.
23. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 22 en la que R_{1} es un grupo -CHR_{4}R_{5} en la que R_{4} y R_{5} son como se han definido anteriormente, R_{2} es hidrógeno y m es 0.
24. Un compuesto de fórmula (I) como se ha definido en la reivindicación 11, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, seleccionado entre:
1.
Éster metílico del ácido 4-(4-oxo-6-propionilamino-3,4-dihidro-ftalazin-1-ilmetil)-benzoico;
2.
Éster metílico del ácido 4-[4-oxo-6-(4-trifluorometil-benzoilamino)-3,4-dihidro-ftalazin-1-ilmetil]-benzoico;
3.
Éster metílico del ácido 3,4-{6-[(furan-2-carbonil)-amino]-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1-ilmetil}-benzoico;
4.
Éster metílico del ácido 4,4-[6-(3,4-dimetoxi-benzoilamino)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1-ilmetil]-benzoico;
5.
Éster metílico del ácido 5,4-[6-(3-ciclopentil-propionilamino)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1-ilmetil]-benzoico;
6.
Éster metílico del ácido 6,4-[4-oxo-6-(2-propil-pentanoilamino)-3,4-dihidro-ftalazin-1-ilmetil]-benzoico;
7.
Éster metílico del ácido 7,4-{4-oxo-6-[3-(3-trifluorometil-fenil)-ureido]-3,4-dihidro-ftalazin-1-ilmetil}- benzoico;
8.
Éster metílico del ácido 8,4-{6-[3-(3-metoxi-fenil)-ureido]-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1-ilmetil}-benzoico;
9.
Éster metílico del ácido 9,4-[4-oxo-6-(3-p-tolil-ureido)-3,4-dihidro-ftalazin-1-ilmetil]-benzoico;
10.
Éster metílico del ácido 4-{6-[3-(2,4-difluoro-fenil)-ureido]-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1-ilmetil}-benzoico;
11.
Éster metílico del ácido 4-{6-[3-(3,4-dicloro-fenil)-ureido]-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1-ilmetil)-benzoico;
12.
Éster metílico del ácido 4-[4-oxo-6-(3-piridin-3-il-ureido)-3,4-dihidro-ftalazin-1-ilmetil]-benzoico;
13.
Éster metílico del ácido 4-(6-amino-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1-ilmetil)-benzoico;
14.
N-[1-(4-Cloro-3-fluoro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-propionamida;
15.
N-[1-(4-Cloro-3-fluoro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-4-trifluorometil-benzamida;
16.
[1-(4-Cloro-3-fluoro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-amida del ácido furan-2-carboxílico;
17.
N-[1-(4-Cloro-3-fluoro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3,4-dimetoxi-benzamida;
18.
N-[1-(4-Cloro-3-fluoro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-ciclopentil-propionamida;
19.
[1-(4-Cloro-3-fluoro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-amida del ácido 2-propil-pentanoico;
20.
1-[1-(4-Cloro-3-fluoro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea;
21.
1-[1-(4-Cloro-3-fluoro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-(3-metoxi-fenil)-urea;
22.
1-[1-(4-Cloro-3-fluoro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-p-tolil-urea;
23.
1-[1-(4-Cloro-3-fluoro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea;
24.
1-[1-(4-Cloro-3-fluoro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-(3,4-dicloro-fenil)-urea;
25.
1-[1-(4-Cloro-3-fluoro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-piridin-3-il-urea;
26.
7-Amino-4-(4-cloro-3-fluoro-bencil)-2H-ftalazin-1-ona;
27.
N-{1-[(E)-3-(4-Nitro-fenil)-alil]-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il}-propionamida;
28.
N-{1-[(E)-3-(4-Nitro-fenil)-alil]-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il}-4-trifluorometil-benzamida;
29.
{1-[(E)-3-(4-Nitro-fenil)-alil]-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il}-amida del ácido furan-2-carboxílico;
30.
N-{1-[(E)-3-(4-Nitro-fenil)-alil]-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il}-3,4-dimetoxi-benzamida;
31.
N-{1-[(E)-3-(4-Nitro-fenil)-alil]-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il}-3-ciclopentil-propionamida;
32.
{1-[(E)-3-(4-nitro-fenil)-alil]-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il}-amida del ácido 2-propil-pentanoico;
33.
1-{1-[(E)-3-(4-Nitro-fenil)-alil]-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il}-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea;
34.
1-{1-[(E)-3-(4-Nitro-fenil)-alil]-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il}-(3-metoxi-fenil)-urea;
35.
1-{1-[(E)-3-(4-Nitro-fenil)-alil]-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il}-3-p-tolil-urea;
36.
1-{1-[(E)-3-(4-Nitro-fenil)-alil]-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il}-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea;
37.
1-{1-[(E)-3-(4-Nitro-fenil)-alil]-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il}-3-(3,4-dicloro-fenil)-urea;
38.
1-{1-[(E)-3-(4-Nitro-fenil)-alil]-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il}-3-piridin-3-il-urea;
39.
7-Amino-4-[(E)-3-(4-nitro-fenil)-alil]-2H-ftalazin-1-ona;
40.
N-(4-Oxo-1-tiofen-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-propionamida;
41.
N-(4-Oxo-1-tiofen-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-4-trifluorometil-benzamida;
42.
(4-Oxo-1-tiofen-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-amida del ácido furan-2-carboxílico;
43.
N-(4-Oxo-1-tiofen-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-3,4-dimetoxi-benzamida;
44.
N-(4-Oxo-1-tiofen-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-3-ciclopentil-propionamida;
45.
(4-Oxo-1-tiofen-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-amida del ácido 2-propil-pentanoico;
46.
1-(4-Oxo-1-tiofen-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea;
47.
1-(4-Oxo-1-tiofen-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-(3-metoxi-fenil)-urea;
48.
1-(4-Oxo-1-tiofen-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-3-p-tolil-urea;
49.
1-(4-Oxo-1-tiofen-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea;
50.
1-(4-Oxo-1-tiofen-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-3-(3,4-dicloro-fenil)-urea;
51.
1-(4-Oxo-1-tiofen-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-3-piridin-3-il-urea;
52.
7-Amino-4-tiofen-3-ilmetil-2H-ftalazin-1-ona;
53.
N-[1-(3-Metoxi-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-propionamida;
54.
N-[1-(3-Metoxi-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-4-trifluorometil-benzamida;
55.
[1-(3-metoxi-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-amida del ácido furan-2-carboxílico;
56.
N-[1-(3-Metoxi-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3,4-dimetoxi-benzamida;
57.
N-[1-(3-Metoxi-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-ciclopentil-propionamida;
58.
[1-(3-metoxi-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-amida del ácido 2-propil-pentanoico;
59.
1-[1-(3-Metoxi-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea;
60.
1-[1-(3-Metoxi-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-(3-metoxi-fenil)-urea;
61.
1-[1-(3-Metoxi-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-p-tolil-urea;
62.
1-[1-(3-Metoxi-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea;
63.
1-[1-(3-Metoxi-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-(3,4-dicloro-fenil)-urea;
64.
1-[1-(3-Metoxi-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-piridin-3-il-urea;
65.
7-Amino-4-(3-metoxi-bencil)-2H-ftalazin-1-ona;
66.
N-(4-Oxo-1-propil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-propionamida;
67.
N-(4-Oxo-1-propil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-4-trifluorometil-benzamida;
68.
(4-Oxo-1-propil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-amida del ácido furan-2-carboxílico;
69.
N-(4-Oxo-1-propil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-3,4-dimetoxi-benzamida;
70.
N-(4-Oxo-1-propil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-3-ciclopentil-propionamida;
71.
(4-oxo-1-propil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-amida del ácido 2-propil-pentanoico;
72.
1-(4-Oxo-1-propil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea;
73.
1-(4-Oxo-1-propil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-(3-metoxi-fenil)-urea;
74.
1-(4-Oxo-1-propil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-3-p-tolil-urea;
75.
1-(4-Oxo-1-propil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea;
76.
1-(4-Oxo-1-propil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-3-(3,4-dicloro-fenil)-urea;
77.
1-(4-Oxo-1-propil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-3-piridin-3-il-urea;
78.
7-Amino-4-propil-2H-ftalazin-1-ona;
79.
N-[1-(3,3-Dimetil-butil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-propionamida;
80.
N-[1-(3,3-Dimetil-butil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-4-trifluorometil-benzamida;
81.
[1-(3,3-dimetil-butil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-amida del ácido furan-2-carboxílico;
82.
N-[1-(3,3-Dimetil-butil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3,4-dimetoxi-benzamida;
83.
N-[1-(3,3-Dimetil-butil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-ciclopentil-propionamida;
84.
[1-(3,3-Dimetil-butil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-amida del ácido 2-propil-pentanoico;
85.
1-[1-(3,3-Dimetil-butil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea;
86.
1-[1-(3,3-Dimetil-butil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-(3-metoxi-fenil)-urea;
87.
1-[1-(3,3-Dimetil-butil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-p-tolil-urea;
88.
1-[1-(3,3-Dimetil-butil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea;
89.
1-[1-(3,3-Dimetil-butil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-(3,4-dicloro-fenil)-urea;
90.
1-[1-(3,3-Dimetil-butil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-piridin-3-il-urea;
91.
7-Amino-4-(3,3-dimetil-butil)-2H-ftalazin-1-ona;
92.
N-[4-Oxo-1-(3-fenil-propil)-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-propionamida;
93.
N-[4-Oxo-1-(3-fenil-propil)-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-4-trifluorometil-benzamida;
94.
[4-oxo-1-(3-fenil-propil)-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-amida del ácido furan-2-carboxílico;
95.
N-[4-Oxo-1-(3-fenil-propil)-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3,4-dimetoxi-benzamida;
96.
N-[4-Oxo-1-(3-fenil-propil)-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-ciclopentil-propionamida;
97.
[4-oxo-1-(3-fenil-propil)-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-amida del ácido 2-propil-pentanoico;
98.
1-(4-Oxo-1-(3-fenil-propil)-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea;
99.
1-[4-Oxo-1-(3-fenil-propil)-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-(3-metoxi-fenil)-urea;
100.
1-[4-Oxo-1-(3-fenil-propil)-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-p-tolil-urea;
101.
1-[4-Oxo-1-(3-fenil-propil)-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea;
102.
1-[4-Oxo-1-(3-fenil-propil)-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-(3,4-dicloro-fenil)-urea;
103.
1-[4-Oxo-1-(3-fenil-propil)-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-piridin-3-il-urea;
104.
7-Amino-4-(3-fenil-propil)-2H-ftalazin-1-ona;
105.
N-(4-0xo-1-piridin-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-propionamida;
106.
N-(4-Oxo-1-piridin-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-4-trifluorometil-benzamida;
107.
(4-Oxo-1-piridin-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-amida del ácido furan-2-carboxílico;
108.
Éster etílico del ácido N-(4-oxo-1-piridin-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-succinámico;
109.
N-(4-Oxo-1-piridin-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-3-ciclopentil-propionamida;
110.
(4-Oxo-1-piridin-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-amida del ácido 2-propil-pentanoico;
111.
1-(4-Oxo-1-piridin-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea;
112.
1-(3-Metoxi-fenil)-3-(4-oxo-1-piridin-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-urea;
113.
1-(4-Oxo-1-piridin-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-3-p-tolil-urea;
114.
1-(2,4-Difluoro-fenil)-3-(4-oxo-1-piridin-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-urea;
115.
1-(3,4-Dicloro-fenil)-3-(4-oxo-1-piridin-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-urea;
116.
1-(4-Oxo-1-piridin-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-3-piridin-3-il-urea;
117.
7-Amino-4-piridin-3-ilmetil-2H-ftalazin-1-ona;
118.
N-(4-Oxo-1-piridin-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-benzamida;
119.
N-[1-(4-Cloro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-propionamida;
120.
N-[1-(4-Cloro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-4-trifluorometil-benzamida;
121.
[1-(4-cloro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-amida del ácido furan-2-carboxílico;
122.
Éster etílico del ácido N-[1-(4-cloro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-succinámico;
123.
N-[1-(4-Cloro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-ciclopentil-propionamida;
124.
[1-(4-Cloro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-amida del ácido 2-propil-pentanoico;
125.
1-[1-(4-Cloro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea;
126.
1-[1-(4-Cloro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-(3-metoxi-fenil)-urea;
127.
1-[1-(4-Cloro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-p-tolil-urea;
128.
1-[1-(4-Cloro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea;
129.
1-[1-(4-Cloro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-(3,4-dicloro-fenil)-urea;
130.
1-[1-(4-Cloro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-piridin-3-il-urea;
131.
7-Amino-4-(4-Cloro-bencil)-2H-ftalazin-1-ona;
132.
N-[1-(4-Ciano-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-propionamida;
133.
N-[1-(4-Ciano-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-4-trifluorometil-benzamida;
134.
[1-(4-Ciano-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-amida del ácido furan-2-carboxílico;
135.
Éster etílico del ácido N-[1-(4-Ciano-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-succinámico;
136.
N-[1-(4-Ciano-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-ciclopentil-propionamida;
137.
[1-(4-Ciano-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-amida del ácido 2-propil-pentanoico;
138.
1-[1-(4-Ciano-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea;
139.
1-[1-(4-Ciano-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-(3-metoxi-fenil)-urea;
140.
1-[1-(4,-Ciano-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-p-tolil-urea;
141.
1-[1-(4-Ciano-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea;
142.
1-[1-(4-Ciano-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-(3,4-dicloro-fenil)-urea;
143.
1-[1-(4-Ciano-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-piridin-3-il-urea;
144.
7-Amino-4-(4-Ciano-bencil)-2H-ftalazin-1-ona;
145.
N-[1-(3-Fluoro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-propionamida;
146.
N-[1-(3-Fluoro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-4-trifluorometil-benzamida;
147.
[1-(3-Fluoro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-amida del ácido furan-2-carboxílico;
148.
Éster etílico del ácido N-[1-(3-fluoro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-succinámico;
149.
N-[1-(3-Fluoro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-ciclopentil-propionamida;
150.
[1-(3-fluoro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-amida del ácido 2-propil-pentanoico;
151.
1-[1-(3-Fluoro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea;
152.
1-[1-(3-Fluoro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-(3-metoxi-fenil)-urea;
153.
1-[1-(3-Fluoro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-p-tolil-urea;
154.
1-[1-(3-Fluoro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea;
155.
1-[1-(3-Fluoro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-(3,4-dicloro-fenil)-urea;
156.
1-[1-(3-Fluoro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-piridin-3-il-urea;
157.
7-Amino-4-(3-Fluoro-bencil)-2H-ftalazin-1-ona;
158.
N-[1-(3-Metil-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-propionamida;
159.
N-[1-(3-Metil-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-4-trifluorometil-benzamida;
160.
[1-(3-metil-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-amida del ácido furan-2-carboxílico;
161.
Éster etílico del ácido N-[1-(3-metil-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-succinámico;
162.
N-[1-(3-Metil-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-ciclopentil-propionamida;
163.
[1-(3-Metil-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-amida del ácido 2-propil-pentanoico;
164.
1-[1-(3-Metil-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea;
165.
1-[1-(3-Metil-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-(3-metoxi-fenil)-urea;
166.
1-[1-(3-Metil-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-p-tolil-urea;
167.
1-[1-(3-Metil-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea;
168.
1-[1-(3-Metil-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-(3,4-dicloro-fenil)-urea;
169.
1-[1-(3-Metil-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-piridin-3-il-urea;
170.
7-Amino-4-(3-Metil-bencil)-2H-ftalazin-1-ona;
171.
N-[1-(2,4-Dicloro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-propionamida;
172.
N-[1-(2,4-Dicloro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-4-trifluorometil-benzamida;
173.
[1-(2,4-dicloro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-amida del ácido furan-2-carboxílico;
174.
Éster etílico del ácido N-[1-(2,4-dicloro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-succinámico;
175.
N-[1-(2,4-Dicloro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-ciclopentil-propionamida;
176.
[1-(2,4-Dicloro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-amida del ácido 2-propil-pentanoico;
177.
1-[1-(2,4-Dicloro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea;
178.
1-[1-(2,4-Dicloro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-(3-metoxi-fenil)-urea;
179.
1-[1-(2,4-Dicloro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-p-tolil-urea;
180.
1-[1-(2,4-Dicloro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea;
181.
1-[1-(2,4-Dicloro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-(3,4-dicloro-fenil)-urea;
182.
1-[1-(2,4-Dicloro-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-piridin-3-il-urea;
183.
7-Amino-4-(2,4-dicloro-bencil)-2H-ftalazin-1-ona;
184.
N-(4-Oxo-1-quinolin-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-propionamida;
185.
N-(4-Oxo-1-quinolin-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-4-trifluorometil-benzamida;
186.
(4-Oxo-1-quinolin-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-amida del ácido furan-2-carboxílico;
187.
Éster etílico del ácido N-(4-oxo-1-quinolin-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-succinámico;
188.
N-(4-Oxo-1-quinolin-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-3-ciclopentil-propionamida;
189.
(4-Oxo-1-quinolin-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-amida del ácido 2-propil-pentanoico;
190.
1-(4-Oxo-1-quinolin-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea;
191.
1-(4-Oxo-1-quinolin-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-3-(3-metoxi-fenil)-urea;
192.
1-(4-Oxo-1-quinolin-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-3-p-tolil-urea;
193.
1-(4-Oxo-1-quinolin-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea;
194.
1-(4-Oxo-1-quinolin-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-3-(3,4-dicloro-fenil)-urea;
195.
1-(4-Oxo-1-quinolin-3-ilmetil-3,4-dihidro-ftalazin-6-il)-3-piridin-3-il-urea;
196.
7-Amino-4-quinolin-3-ilmetil-2H-ftalazin-1-ona;
197.
N-[4-Oxo-1-(2-trifluorometil-bencil)-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-propionamida;
198.
N-[4-Oxo-1-(2-trifluorometil-bencil)-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-4-trifluorometil-benzamida;
199.
[4-Oxo-1-(2-trifluorometilbencil)-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-amida del ácido furan-2-carboxílico;
200.
Éster etílico del ácido N-[4-oxo-1-(2-trifluorometil-bencil)-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-succinámico;
201.
N-[4-Oxo-1-(2-trifluorometil-bencil)-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-ciclopentil-propionamida;
202.
[4-Oxo-1-(2-trifluorometilbencil)-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-amida del ácido 2-propil-pentanoico;
203.
1-[4-Oxo-1-(2-trifluorometil-bencil)-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea;
204.
1-[4-Oxo-1-(2-trifluorometil-bencil)-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-(3-metoxi-fenil)-urea;
205.
1-[4-Oxo-1-(2-trifluorometil-bencil)-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-p-tolil-urea;
206.
1-[4-Oxo-1-(2-trifluorometil-bencil)-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-(2,4-difluoro-fenil)-urea;
207.
1-[4-Oxo-1-(2-trifluorometil-bencil)-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-(3,4-dicloro-fenil)-urea;
208.
1-[4-Oxo-1-(2-trifluorometil-bencil)-3,4-dihidro-ftalazin-6-il]-3-piridin-3-il-urea;
209.
7-Amino-4-(2-trifluorometil-bencil)-2H-ftalazin-1-ona.
25. Una biblioteca de dos o más derivados de amino-ftalazinona de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
39 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
Ra y Rb son, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo, opcional y adicionalmente sustituido, seleccionado entre alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, cicloalquilo C_{3}-C_{6} o cicloalquil alquilo C_{1}-C_{6}, arilo, aril alquilo C_{1}-C_{6}, heterociclilo de 5 a 7 miembros o heterociclil alquilo C_{1}-C_{6} con de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre; o uno de Ra o Rb es hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado opcionalmente sustituido, y el otro es un grupo seleccionado entre -COR', -CONHR', -COOR' o -SO_{2}R', en la que R' es hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, como se ha establecido anteriormente;
R_{1}, es un grupo de fórmula -CHR_{4}R_{5} en la que R_{4} y R_{5} son, cada uno independientemente, hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, cicloalquilo C_{3}-C_{6} o cicloalquil alquilo C_{1}-C_{6}, arilo, aril alquilo C_{1}-C_{6}, heterociclilo de 5 a 7 miembros o heterociclil alquilo C_{1}-C_{6} con de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre; o R_{1} es un grupo de fórmula -NHR', -NR'COR'', -NR'CONHR'' o -NR'SO_{2}R'', en las que R' tiene los significados establecidos anteriormente distintos de hidrógeno, y R'' es hidrógeno o tiene los significados establecidos anteriormente para R';
R_{2} es un átomo de hidrógeno o es un grupo, opcional y adicionalmente sustituido, seleccionado entre alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, cicloalquilo C_{3}-C_{6} o cicloalquil alquilo C_{1}-C_{6}, arilo, aril alquilo C_{1}-C_{6}, heterociclilo de 5 a 7 miembros o hetero-ciclil alquilo C_{1}-C_{6} con de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre;
cualquier R_{3}, situado en una o más de las posiciones libres 5, 6 y 8 del anillo de ftalazinona son, independientemente entre sí, halógeno, nitro, carboxi, ciano o un grupo opcional y adicionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, cicloalquilo C_{3}-C_{6} o cicloalquilo C_{1}-C_{6}, alquilo, arilo, aril alquilo C_{1}-C_{6}, heterociclilo de 5 a 7 miembros o heterociclil alquilo C_{1}-C_{6} con de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre; o R_{3} es un grupo seleccionado entre -COR', -CONHR', -SO_{3}R', -NR'R'', -NR'COR'', -NR'CONHR' o -NR'SO_{2}R'', en las que R' y R'' son, iguales o diferentes, hidrógeno o un grupo como se ha establecido anteriormente; m es 0 o un número entero de 1 a 3;
en la que dichos sustituyentes opcionales pueden aparecerse en cualquiera de las posiciones libres y se seleccionan entre: halógeno, nitro, oxo, carboxi, cian, alquilo, alquilo perfluorado, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, amino, alquilamimo, di-alquilamino, arilamino, diarilamino, ureido, alquilureido o arilureido, formilamino, alquilcarbonilamino, alquenilcar-bonilamino, arilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, cicloalqueniloxi, alquilidenoaminooxi, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, cicloalquiloxi-carbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltio, ariltio, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, arilsulfoniloxi, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo y dialquilaminosulfonilo, dichos sustituyentes opcionales, a su vez, cuando sea apropiado, están opcionalmente sustituidos con uno o más de dichos sustituyentes. opcionales
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable;
excluyéndose una biblioteca que contiene ambos = y
40
41
26. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
42
en la que
Ra y Rb son, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo, opcional y adicionalmente sustituido, seleccionado entre alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, cicloalquilo C_{2}-C_{6} o cicloalquil alquilo C_{1}-C_{6}, arilo, aril alquilo C_{1}-C_{6}, heterociclilo de 5 a 7 miembros o heterociclil C_{1}-C_{6}, alquilo con de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o uno de Ra o Rb es hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado opcionalmente sustituido, y el otro es un grupo seleccionado entre -COR', -CONHR', -COOR' o -SO_{2}R', en las que R' es hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, como se ha establecido anteriormente;
R_{1} es un grupo de fórmula -CHR_{4}R_{5} en la que R_{4} y R_{5} son, cada uno independientemente, hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, cicloalquilo C_{3}-C_{6} o cicloalquil alquilo C_{1}-C_{6}, arilo, aril alquilo C_{1}-C_{6}, heterociclilo de 5 a 7 miembros o heterociclil alquilo C_{1}-C_{6} con de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre; o R_{1} es un grupo de fórmula -NHR', -NR'COR'', -NR'CONHR'' o -NR'SO_{2}R'', en las que R' tiene los significados establecidos anteriormente distintos de hidrógeno, y R'' es hidrógeno o tiene los significados establecidos anteriormente para R'; R_{2} es un átomo de hidrógeno o es un grupo, opcional y adicionalmente sustituido, seleccionado entre alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, cicloalquilo C_{3}-C_{6} o cicloalquil alquilo C_{1}-C_{6}, arilo, aril alquilo C_{1}-C_{6}, heterociclilo de 5 a 7 miembros o hetero-ciclil alquilo C_{1}-C_{6} con de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre;
cualquier R_{3}, situado en una o más de las posiciones libres 5, 6 y 8 del anillo de ftalazinona son, independientemente entre sí, halógeno, nitro, carboxi, ciano o un grupo opcional y adicionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, cicloalquilo C_{3}-C_{6} o cicloalquil alquilo C_{1}-C_{6}, arilo, aril alquilo C_{1}-C_{6}, heterociclilo de 5 a 7 miembros o heterociclil alquilo C_{1}-C_{6} con de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre; o R_{3} es un grupo seleccionado entre -COR', -CONHR', -SO_{2}R', -NR'R'', -NR'COR'', -NR'CONHR' o -NR'SO_{2}R'', en las que R' y R'' son, iguales o diferentes, hidrógeno o un grupo como se ha establecido anteriormente; m es 0 o un número entero de 1 a 3;
en la que dichos sustituyentes opcionales pueden aparecerse en cualquiera de las posiciones libres y se seleccionan entre: halógeno, nitro, oxo, carboxi, ciano, alquilo, alquilo perfluorado, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo arilo, heterociclil amino, alquilamino, dialquilami-no, arilamino, diarilamino, ureido, alquilureido o arilureido, formilamino, alquilcarbonilamino, alquenilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino; hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, cicloalqueniloxi, alquilidenoaminooxi, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltio, ariltio, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, arilsulfoniloxi, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo y dialquilaminosulfonilo, dichos sustituyentes opcionales, a su vez, cuando sea apropiado, están opcionalmente sustituidos con uno o más de dichos sustituyentes opcionales; o a una de sus sales farmacéuticamente aceptable;
excluyéndose los compuestos N-[3,4-dihidro-4-oxo-1-(4-piridinilmetil)-6-ftalazinil]-acetamida y N-[3,4-dihidro-4-oxo-1-(4-piridinilmetil)-6-ftalazinil]-2,2,2-trifluoro-acetamida, y, al menos, un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
27. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 26 que comprende adicionalmente uno o más agentes quimioterapéuticos, como una preparación combinada para uso simultáneo, por separado o secuencial en terapia anticáncer.
28. Un producto o kit que comprende un compuesto o una composición farmacéutica del mismo como se ha definido en la reivindicación 26, y uno o más agentes quimioterapéuticos, como una preparación combinada para uso simultáneo, por separado o secuencial en terapia anticáncer.
29. Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, como se ha definido en la reivindicación 26, para usar como medicamento.
30. Un procedimiento para preparar los compuestos de fórmula (I) como se ha definido en la reivindicación 26, y las unas de sus sales farmacéuticamente aceptable, comprendiendo dicho procedimiento:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)
43
en la que R_{3} y m son como se han definido en la reivindicación 26 y Hal representa un átomo de halógeno, con un derivado de fosfina adecuado (PL_{3}), en condiciones reductoras opcionales, para obtener un compuesto de fórmula (III)
\vskip1.000000\baselineskip
44 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que P es un átomo de fósforo y L son los ligandos fosfina;
\vskip1.000000\baselineskip
b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (III) con una Resina aldehídica-CHO, en presencia de un agente reductor adecuado, para obtener a compuesto soportado en resina de fórmula (IV)
\vskip1.000000\baselineskip
45 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{3}, m, P, L, Hal y la Resina son como se han definido anteriormente;
\vskip1.000000\baselineskip
c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IV) con un derivado de carbonilo de fórmula (v) o un derivado nitroso de fórmula (VI)
R_{4}-CO-R_{5} 
\hskip0.3cm
(V) 
\hskip2cm
R'-NO 
\hskip0.3cm
(VI)
en la que R_{4}, R_{5} y R' son como se ha definido en la reivindicación 26; para obtener el compuesto de fórmula (VII)
\vskip1.000000\baselineskip
46 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que A es un grupo =CR_{4}R_{8} o =NR', respectivamente; y opcionalmente hacer reaccionar el compuesto de fórmula (VII) de acuerdo con una cualquiera de las etapas alternativas d.1) o d.2) a continuación
\vskip1.000000\baselineskip
d.1) con uno de los derivados de fórmula (VIII), (IX), (X) o (XI), en condiciones básicas opcionales
R'COZ 
\hskip0.3cm
(VII), 
\hskip1.5cm
R'NCO 
\hskip0.3cm
(IX), 
\hskip1.5cm
R'OCOZ 
\hskip0.3cm
(X), 
\hskip1.5cm
R'SO_{2}Z 
\hskip0.3cm
(XI)
\newpage
en la que Z es un átomo de halógeno o un grupo saliente adecuado y R' es como se ha definido en la reivindicación 26, para obtener el compuesto de fórmula (XII)
47
en la que Rb es -COR', -CONHR', -COOR' o -SO_{2}R', respectivamente; o
d.2) con un compuesto de fórmula (XIII)
(XIII)Rb-Z
en la que Z es un átomo de halógeno y Rb es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o hetero-ciclilalquilo como se ha definido en la reivindicación 26, para obtener el compuesto correspondiente de fórmula (XII) anterior;
e) hacer reaccionar los compuestos de fórmula (VII) o (XII) obtenidos de esta manera con un derivado de hidrazina de fórmula (XIV)
(XIV)R_{2}-NH-NH_{2}
en la que R_{1} es como se ha definido en la reivindicación 26, para obtener los compuestos de fórmula (XV) o (XVI), respectivamente
48
en la que Rb, R_{2}, R_{3}, m y la Resina son como se han definido anteriormente y R_{1} es un grupo de fórmula -CHR_{4}R_{5} o -NHR' en las que R_{4}, R_{6} y R' son como se han definido anteriormente;
f) hacer reaccionar los compuestos de fórmula (XV) o (XVI) en condiciones ácidas para obtener el compuesto de fórmula (I) y, cuando se desee, convertirlo en otro compuesto de fórmula (I) y/o en una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
31. El procedimiento de la reivindicación 30 en el que, en la etapa a), el derivado de fosfina es trifenilfosfina PPh_{3}.
32. El procedimiento de la reivindicación 30 en el que, en la etapa b), el agente reductor se selecciona entre complejo piridina-borano, cianoboro hidruro sódico, triacetato borohidruro sódico o dimetilsulfuro borano.
33. El procedimiento de la reivindicación 30 en el que, en la etapa d.1), se usa un compuesto de fórmula (VIII), (X) o (XI), en la que z es un átomo de cloro.
34. El procedimiento de la reivindicación 30 en el que, en la etapa f), se alcanzan condiciones ácidas usando ácido trifluoroacético.
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