EA006645B1 - Производные аминофталазинона, активные как ингибиторы киназ, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции - Google Patents

Производные аминофталазинона, активные как ингибиторы киназ, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции Download PDF

Info

Publication number
EA006645B1
EA006645B1 EA200400283A EA200400283A EA006645B1 EA 006645 B1 EA006645 B1 EA 006645B1 EA 200400283 A EA200400283 A EA 200400283A EA 200400283 A EA200400283 A EA 200400283A EA 006645 B1 EA006645 B1 EA 006645B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
oxo
formula
dihydrophthalazin
compound
alkyl
Prior art date
Application number
EA200400283A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200400283A1 (ru
Inventor
Маурицио Пуличи
Original Assignee
Фармация Италия С.П.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Фармация Италия С.П.А. filed Critical Фармация Италия С.П.А.
Publication of EA200400283A1 publication Critical patent/EA200400283A1/ru
Publication of EA006645B1 publication Critical patent/EA006645B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
    • C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
    • C04B35/00—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/622—Forming processes; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/626—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B
    • C04B35/63—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B using additives specially adapted for forming the products, e.g.. binder binders
    • C04B35/632—Organic additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C07D237/34—Phthalazines with nitrogen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring, e.g. hydrazine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Ceramic Engineering (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Structural Engineering (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)

Abstract

Раскрыты соединения, которые представляют собой производные аминофталазинона в соответствии с формулой I и их фармацевтически приемлемые соли, наряду с включающими их фармацевтическими композициями; данные соединения или композиции являются применимыми для лечения заболеваний, вызываемых и/или ассоциированных с измененной активностью протеинкиназы, таких как рак, клеточные пролиферативные нарушения, болезнь Альцгеймера, вирусные инфекции, аутоиммунные заболевания и нейродегенеративные нарушения.

Description

Настоящее изобретение относится к аминофталазиноновым производным, активным как ингибиторы киназы, и, более конкретно, оно относится к производным 7-аминофталазин-1-она, способу их получения, фармацевтическим композициям, включающим их, и к их применению в качестве терапевтических средств, особенно при лечении заболеваний, связанных с нерегулированными протеинкиназами.
Нарушение функционирования протеинкиназ (ПК) является основным критерием многочисленных заболеваний. Большая часть онкогенов и протоонкогенов включены в код раков человека для ПК. Увеличенные активности ПК также вовлечены во многие незлокачественные заболевания, такие как доброкачественная гиперплазия простаты, семейный аденоматоз, полипоз, нейрофиброматоз, псориаз, пролиферация клеток гладкой мускулатуры сосудов, связанная с атеросклерозом, фиброз легких, гломерулонефритный артрит и послеоперационный стеноз и рестеноз.
ПК также участвуют в воспалительных состояниях и в размножении вирусов и паразитов. ПК могут также играть основную роль в патогенезе и развитии нейродегенеративных нарушений.
Нарушение функционирования или регуляции ПК раскрыты, например, в СитгеШ Θρίηίοη ίη Сйет1са1 Вю1оду 1999, 3, 459-465.
Задачей изобретения является создание соединений, которые пригодны в терапии в качестве средств против множества заболеваний, вызываемых и/или ассоциированных с нерегулируемой активностью протеинкиназы.
Еще одной задачей изобретения является создание соединений, которые обладают множественной ингибирующей активностью в отношении протеинкиназы.
Авторы настоящего изобретения в настоящее время обнаружили, что некоторые производные 7аминофталазин-1-она, далее в данном описании называемые аминофталазиноновыми производными или аминофталазинонами, обладают множественной ингибирующей активностью в отношении протеинкиназы и, таким образом, применимы в терапии для лечения заболеваний, ассоциированных с нерегулируемыми протеинкиназами.
Более конкретно, аминофталазиноны данного изобретения применимы при лечении разнообразных раков, включающих, но не ограничиваясь ими, карциному мочевого пузыря, молочной железы, толстой кишки, почки, печени, легкого, включая рак малых клеток легкого, пищевода, желчного пузыря, яичника, поджелудочной железы, желудка, шейки матки, щитовидной железы, простаты и кожи, включая карциному сквамозных клеток; гематопоэтические опухоли лимфоидной линии, включающие лейкемию, острую лимфоцитарную лейкемию, острую лимфобластную лейкемию, В-клеточную лимфому, Тклеточную лимфому, лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому, лимфому ворсинчатых клеток и лимфому Беркитта; гематопоэтические клетки миелоидной линии, включающие острые и хронические миелогенные лейкемии, миелодиспластический синдром и промиелоцитарную лейкемию; опухоли мезенхимального происхождения, включающие фибросаркому и рабдомиосаркому; опухоли центральной и периферической нервной системы, включающие астроцитому, нейробластому, глиому и шванномы; другие опухоли, включающие меланому, семиному, тератокарциному, остеосаркому, пигментную ксеродермию, кератоксантому, тиреоидный фолликулярный рак и саркому Капоши.
Вследствие ключевой роли ПК в регуляции клеточной пролиферации данные аминофталазиноны также являются применимыми для лечения разнообразных клеточных пролиферативных нарушений, таких как, например, доброкачественная гиперплазия простаты, семейный аденоматоз, полипоз, нейрофиброматоз, псориаз, пролиферация клеток гладкой мускулатуры сосудов, связанная с атеросклерозом, фиброз легких, гломерулонефритный артрит и послеоперационный стеноз и рестеноз.
Соединения данного изобретения могут применяться для лечения болезни Альцгеймера, что можно предположить, исходя из того факта, что сбк5 включен в фосфорилирование тау-белка (ί. Вюсйет., 117, 741-749, 1995).
Соединения данного изобретения в качестве модуляторов апоптоза могут также применяться для лечения рака, вирусных инфекций, профилактики развития СПИД у ВИЧ-инфицированных пациентов, аутоиммунных заболеваний и нейродегенеративных нарушений.
Соединения данного изобретения могут применяться для ингибирования опухолевого ангиогенеза и метастазирования.
Соединения данного изобретения применимы в качестве ингибиторов циклинзависимой киназы (сбк) и также как ингибиторы других протеинкиназ, таких как, например, протеинкиназы С в различных изоформах, Ме!, РАК-4, РАК-5, 2С-1, 8ТБК-2, ИИК-2, Аигога 1, Аигога 2, ВиЬ-1, РБК, Сйк1, Сйк2, НЕК2, таП, МЕК1, МАРК, ЕСЕ-К, РИСЕ-К, ЕСЕ-К, 1СЕ-К, УЕСЕ-К, Р13К, \\ее1 киназа, 8тс, АЬ1, Ак!, 1ЬК, МК-2, 1КК-2, Сбс7, Иек и, таким образом, являются эффективными для лечения заболеваний, связанных с другими протеинкиназами.
Некоторые аминофталазиноновые и аминофталазиндионовые производные известны в области техники как химические промежуточные соединения, терапевтические средства и даже как ингибиторы протеинкиназы.
В качестве примера соединения И-[3-[2,4-бис(1,1-диметилпропил)фенокси]пропил]-Н'-(3,4дигидро-4-оксо-6-фталазинил)мочевина и 2-[2,4-бис(1,1 -диметилпропил)фенокси] -И-(3,4-дигидро-4
- 1 006645 оксо-6-фталазинил)бутанамид раскрыты как теплопроявляющие средства формирования образов в ΙΡ-Ά09061961 Не18е1.
Соединение И-[3,4-дигидро-3-[4-[4-(1-нафталинил)-1-пиперазинил]бутил]-4-оксо-6фталазинил] ацетамид раскрыто в ΙΡ-Ά-10287658 Не18е1 в качестве серотонинэргического/дофаминэргического средства.
Соединения Ы-[3,4-дигидро-4-оксо-1-(4-пиридинилметил)-6-фталазинил]ацетамид и N-[3,4дигидро-4-оксо-1-(4-пиридинилметил)-6-фталазинил]-2,2,2-трифторацетамид раскрыты в Ш) 98/35958 ΝοναΓΐίδ как синтетические промежуточные соединения для получения анилинофталазинов, как ингибиторов УБОР рецептора тирозинкиназы.
В дополнение к вышесказанному, фталазиндионовые или фталазиноновые производные, содержащие аминогруппы в обоих положениях 6 и 7 цикла такие как, например, 7-(циклогексиламино)-6фениламино-1(2Н)-фталазинон и 6,7-бис(фениламино)-1(2Н)-фталазинон раскрыты в ЕР-А-600831 от С1Ьа-Ое1§у в качестве ингибиторов протеинкиназы.
Соответственно, настоящее изобретение относится к способу лечения заболеваний, вызванных и/или ассоциированных с измененной активностью протеинкиназы путем введения млекопитающему, нуждающемуся в данном лечении, эффективного количества аминофталазинонового производного, представленного формулой (I)
где Ба и БЬ, каждый независимо, представляют собой атом водорода или группу, необязательно далее замещенную, выбранную из прямого или разветвленного С1-С6алкила, С3-С6циклоалкила или циклоалкил С1-С6алкила, арила, арил С1-С6алкила, 5-7-членного гетероциклила или гетероциклил С1-С6алкила с 1-3 гетероатомами, выбранными из азота, кислорода или серы; или один из Ба или БЬ представляет собой водород или необязательно замещенную прямую или разветвленную С1-С6алкильную группу, а другой представляет собой группу, выбранную из -СОБ', -СОИНБ', -СООБ' или -8О2Б', где Б' представляет собой водород или необязательно замещенную группу, выбранную из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероциклила или гетероциклилалкила, как изложено выше;
Б1 представляет собой группу формулы -СНБдБ5, где И Б5 представляют собой, каждый независимо, водород или необязательно замещенную группу, выбранную из прямого или разветвленного С1-С6 алкила, С3-С6циклоалкила или циклоалкил С1-С6алкила, арила, арил С1-С6алкила, 5-7-членного гетероциклила или гетероциклил С1-С6алкила с 1-3 гетероатомами, выбранными из азота, кислорода или серы; или Б1 представляет собой группу формулы -ИНБ', -ИБ'СОБ, -ИБ'СОИНБ или -ИБ'8О2Б, где Б' имеет вышеуказанные значения, отличные от водорода, и Б представляет собой водород или имеет значения, изложенные выше для Б';
Б2 представляет собой атом водорода или группу, необязательно далее замещенную, выбранную из прямого или разветвленного С1-С6алкила, С3-С6циклоалкила или циклоалкил С1-С6алкила, арила, арил С1-С6алкила, 5-7-членного гетероциклила или гетероциклил С1-С6алкила с 1-3 гетероатомами, выбранными из азота, кислорода или серы;
любой Б3, будучи помещен в одно или несколько из свободных положений 5, 6 и 8 фталазинонового кольца, представляет собой, независимо от каждого другого, галоген, нитро, карбокси, циано или группу, необязательно далее замещенную, выбранную из прямого или разветвленного С1-С6алкила, С3-С6циклоалкила или циклоалкил С1-С6алкила, арила, арил С1-С6алкила, 5-7-членного гетероциклила или гетероциклил С1-С6 алкила с 1-3 гетероатомами, выбранными из азота, кислорода или серы; или Б3 представляет собой группу, выбранную из -СОБ', -СОИНБ', -8О2Б', -ИБ'Б, -ИБ'СОБ, -ИБ'СОИНБ' или -ССо-У где Б' и Б являются одинаковыми или различными, водородом или группой, как изложено выше;
т равно 0 или целому числу от 1 до 3;
или его фармацевтически приемлемой соли.
В предпочтительном воплощении способа, описанного выше, заболевание, вызываемое и/или ассоциированное с измененной активностью протеинкиназы выбирают из группы, состоящей из рака, нарушений пролиферации клеток, болезни Альцгеймера, вирусных инфекций, аутоиммунных заболеваний и нейродегенеративных расстройств.
Конкретные виды рака, которые можно лечить, включают карциному, карциному сквамозных клеток, гематопоэтические опухоли миелоидной или лимфоидной линии, опухоли мезенхимного происхождения, опухоли центральной и периферической нервной системы, меланому, семиному, тератокарциному, остеосаркому, пигментную ксеродермию, кератоакантому, тиреоидный фолликулярный рак и саркому Капоши.
В еще одном предпочтительном воплощении способа, описанного выше, нарушение пролиферации клетки выбирают из группы, состоящей из доброкачественной гиперплазии простаты, семейного адено
- 2 006645 матоза, полипоза, нейрофиброматоза, псориаза, пролиферации клеток гладкой мускулатуры, связанной с атеросклерозом, фиброза легких, гломерулонефритного артрита и послеоперационного стеноза и рестеноза.
Кроме того, способ настоящего изобретения относится к ингибированию опухолевого ангиогенеза и метастазирования.
Настоящее изобретение далее относится к производному аминофталазинона, представленному формулой (I)
(Кз)га Я, где На и РЬ. каждый независимо, представляют собой атом водорода или группу, необязательно далее замещенную, выбранную из прямого или разветвленного С1 -С6алкила, С3-С6циклоалкила или циклоалкил С1-С6алкила, арила, арил С^С6алкила, 5-7-членного гетероциклила или гетероциклил С^С6алкила с 1-3 гетероатомами, выбранными из азота, кислорода или серы; или один из На или НЬ представляет собой водород или необязательно замещенную прямую или разветвленную С1-С6 алкильную группу, а другой представляет собой группу, выбранную из -СОН' , -СОННИ', -СООН' или -§О2Н', где Н' представляет собой водород или необязательно замещенную группу, выбранную из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероциклила или гетероциклилалкила, как изложено выше;
Н1 представляет собой группу формулы -СНН4Н5, где Н4 и Н5 представляют собой, каждый независимо, водород или необязательно замещенную группу, выбранную из прямого или разветвленного С1-С6алкила, С3С6циклоалкила или циклоалкил С1-С6алкила, арила, арил С1-С6алкила, 5-7-членного гетероциклила или гетероциклил С1-С6алкила с 1-3 гетероатомами, выбранными из азота, кислорода или серы; или Н1 представляет собой группу формулы -ΝΗΗ', -ЫК.'СОН, -ΝΡ'ί.ΌΝΗΡ или -НК'8О2Н, где Н' имеет вышеуказанные значения, отличные от водорода, и Н представляет собой водород или имеет значения, изложенные выше для Н';
Н2 представляет собой атом водорода или группу, необязательно далее замещенную, выбранную из прямого или разветвленного С^С6алкила, С3-С6циклоалкила или циклоалкил С^С6алкила, арила, арил С1-С6 алкила, 5-7-членного гетероциклила или гетероциклил С1-С6алкила с 1-3 гетероатомами, выбранными из азота, кислорода или серы;
любой Н3, будучи помещен в одно или несколько из свободных положений 5, 6 и 8 фталазинонового кольца, представляет собой, независимо от каждого другого, галоген, нитро, карбокси, циано или группу, необязательно далее замещенную, выбранную из прямого или разветвленного С1-С6алкила, С3-С6циклоалкила или циклоалкил С1-С6алкила, арила, арил С1-С6алкила, 5-7-членного гетероциклила или гетероциклил С^С6 алкила с 1-3 гетероатомами, выбранными из азота, кислорода или серы; или Н3 представляет собой группу, выбранную из -СОН', -СОН1НН',-§О2Н' , -ΝΚΉ, -НН'СОН, -НН'СОННН' или -Н1К'§О2Н, где Н' и Н являются одинаковыми или различными, водородом или группой, как изложено выше;
т равно 0 или целому числу от 1 до 3;
или его фармацевтически приемлемой соли; исключая соединения Н-[3,4-дигидро-4-оксо-1-(4пиридинилметил)-6-фталазинил]ацетамид и Н-[3,4-дигидро-4-оксо-1-(4-пиридинилметил)-6-фталазинил] -2,2,2-трифторацетамид.
Соединения формулы (I), в соответствии с настоящим изобретением, могут содержать асимметрические атомы углерода и могут, следовательно, существовать либо в виде рацемических смесей или индивидуальных оптических изомеров.
Соответственно, все возможные изомеры и их смеси и как метаболиты, так и фармацевтически приемлемые биопредшественники (иначе относящиеся к пролекарствам) соединений формулы (I), а также любой терапевтический способ лечения, включающий их, также находятся в объеме настоящего изобретения.
Как используют в настоящем документе, если не указано иначе, под термином «галоген» подразумевают атом хлора, брома, фтора или йода.
Под термином «прямой или разветвленный С|-С6алкил» подразумевают группу, такую как, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил и т. п.
Под термином «С3-С6циклоалкил» подразумевают группу, такую как, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.
Под термином «арил» и «гетероарил» подразумевают моно-, би- или поликарбоциклический и гетероциклический углеводород с 1-2 циклическими фрагментами, либо конденсированными друг с другом или связанными одинарными связями, где по меньшей мере одно из карбоциклических или гетероциклических колец является ароматическим.
Неограничивающие примеры арильных и гетероарильных групп представляют собой, например, фенил, инданил, бифенил, α- или β-нафтил, флуоренил, 9,10-дигидроантраценил, пиридил, пиразинил,
- 3 006645 пиримидинил, пиридазинил, индолил, имидазолил, имидазопиридил, 1,2-метилендиоксифенил, тиазолил, изотиазолил, пирролил, пирролилфенил, фурил, фенилфурил, бензотетрагидрофуранил, оксазолил, изоксазолил, пиразолил, хроменил, тиенил, бензотиенил, изоиндолинил, бензоимидазолил, изоиндолинилфенил, хинолинил, изохинолинил, 2,6-дифенилпиридил, хиноксалинил, пиразинил, фенилхинолинил, бензофуразанил, 1,2,3-триазолил, 1-фенил-1,2,3-триазолил и т.п.
Под термином «5-7-членный гетероциклил», следовательно, охватывающим ароматические гетероциклические группы, также относящиеся к арильным группам, далее подразумевают насыщенный или частично ненасыщенный 5-7-членный карбоцикл, где один или более атомов углерода замещены 1-3 гетероатомами, такими как азот, кислород и сера.
Кроме приведенных выше гетероарильных групп дополнительными примерами 5-7-членных гетероциклильных групп, необязательно бензоконденсированных или далее замещенных, являются 1,3диоксолан, пиран, пирролидин, пирролин, имидазолидин, пиразолидин, пиразолин, пиперидин, пиперазин, морфолин, тетрагидрофуран, азепин, диазепин и т.п.
В соответствии с настоящей формулой (I) для специалиста является очевидным, что когда т равно 0, группы К3 отсутствуют или, другими словами, положения 5, 6 и 8 фталазинонового цикла, в соответствии с системой нумерации, приведенной ниже, являются незамещенными или замещенными водородом
Подобным образом, когда т равно 1 или 2, один или два заместителя К3, одинаковые или отличные друг от друга, присутствуют в одном или двух из положений 5, 6 или 8; в конечном счете, когда т равно 3, все из доступных положений 5, 6 или 8 заняты группами К3, одинаковыми или различными, как указано выше.
В соответствии с вышеприведенными значениями, предоставленными для заместителей Ка, КЬ, К', К, К2, К3, Кд и К5, любая из вышеуказанных групп может быть далее необязательно замещена по любому из свободных положений одной или более группами, например, 1-6 группами, выбранными из групп, представляющих собой галоген, нитро, оксогруппы (=0), карбокси, циано, алкил, перфорированный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, аминогруппы и их производные, такие как, например, алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино, уреидо, алкилуреидо или арилуреидо; карбониламиногруппы и их производные, такие как, например, формиламино, алкилкарбониламино, алкенилкарбониламино, арилкарбониламино, алкоксикарбониламино; гидроксигруппы и их производные, такие как, например, алкокси, арилокси, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, циклоалкенилокси или алкилиденаминоокси; карбонильные группы и их производные, такие как, например, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, циклоалкилоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил; сульфированные производные, такие как, например, алкилтио, арилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкилсульфинил, арилсульфинил, арилсульфонилокси, аминосульфонил, алкиламиносульфонил или диалкиламиносульфонил.
В свою очередь, во всех подходящих случаях, каждый из вышеуказанных заместителей может быть далее замещен одной или более из вышеупомянутых групп.
Среди этих последних групп и, если не определено иначе в настоящем описании, под термином «перфорированный алкил» подразумевают прямую или разветвленную С1-С6алкильную группу, как определено выше, где более чем один атом водорода, замещены атомами фтора. Примеры перфторированных алкильных групп представляют собой, например, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 1,2-дифторэтил, 1,1,1,3,3,3-гексафторпропил-2-ил и т.п.
Под термином «алкенил» или «алкинил» подразумевают прямую или разветвленную С2-С6 алкенильную или алкинильную группу, такую как, например, винил, аллил, изопропенил, 1-, 2- или 3бутенил, изобутиленил, гексенил, этинил, 1- или 2-пропинил, бутинил и т. п.
Из всего вышеприведенного для специалиста очевидно, что под любой группой, наименование которой идентифицировано как составное наименование, такое как, например, циклоалкилалкил, арилалкил, гетероциклилалкил, алкокси, алкилтио, арилокси, арилалкокси, гетероциклилокси, гетероциклилалкокси, алкилкарбонилокси и т. п., подразумевают общепринятым образом составленную из частей, из которых она образована.
Например, термин «гетероциклилалкокси» обозначает алкокси (т.е. алкилокси) группу, далее замещенную гетероциклильной группой.
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) представляют собой кислотноаддитивные соли с неорганической или органической, например, азотной, хлористо-водородной, бромисто-водородной, серной, перхлорной, фосфорной, уксусной, трифторуксусной, пропионовой, гликолевой,
- 4 006645 молочной, щавелевой, малоновой, яблочной, малеиновой, винной, лимонной, бензойной, коричной, миндальной, метансульфоновой, изетионовой и салициловой кислотой, а также соли с неорганическими или органическими основаниями, например, основаниями щелочных или щелочно-земельных металлов, особенно гидроксидами натрия, калия, кальция или магния, карбонатами или бикарбонатами, ациклическими или циклическими аминами, предпочтительно метиламином, этиламином, диэтиламином, триэтиламином или пиперидином.
Первый класс предпочтительных соединений данного изобретения представлен соединениями формулы (I), где один из Ка или КЬ представляет собой атом водорода или необязательно замещенную прямую или разветвленную С1-Сбалкильную группу, а другой представляет собой группу -СОК', где К' представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероциклила или гетероциклилалкила, как приведено выше, и К1, К2, К3 и т такие, как определено выше.
Более предпочтительными в пределах данного класса, являются соединения формулы (I), где К представляет собой группу -СНК4К5, где К4 и К5 такие, как определено выше, К2 является водородом и т равно 0.
Еще один класс предпочтительных соединений данного изобретения представлен соединениями формулы (I), где один из Ка или КЬ представляет собой атом водорода или необязательно замещенную прямую или разветвленную С1-С6алкильную группу, а другой представляет собой группу -СОЫНК', где К' представляет собой атом водорода или необязательно замещенную группу, выбранную из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероциклила или гетероциклилалкила, как приведено выше, и К1, К2, К3 и т такие, как определено выше.
Более предпочтительными, в пределах данного класса, являются соединения формулы (I) , где К представляет собой группу -СНК4К5, где К4 и К5 такие, как определено выше, К2 является водородом и т равно 0.
Еще один класс предпочтительных соединений данного изобретения представлен соединениями формулы (I), где один из Ка или КЬ представляет собой атом водорода или необязательно замещенную прямую или разветвленную С1-С6алкильную группу, а другой представляет собой группу -СООК', где К' представляет собой атом водорода или необязательно замещенную группу, выбранную из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероциклила или гетероциклилалкила, как приведено выше, и К1, К2, К3 и т такие, как определено выше.
Более предпочтительными, в пределах данного класса, являются соединения формулы (I), где К представляет собой группу -СНК4К5, где К4 и К5 такие, как определено выше, К2 является водородом и т равно 0.
Еще один класс предпочтительных соединений данного изобретения представлен соединениями формулы (I), где один из Ка или КЬ представляет собой атом водорода или необязательно замещенную прямую или разветвленную С1-С6 алкильную группу, а другой представляет собой группу -§О2К' , где К' представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероциклила или гетероциклилалкила, как приведено выше, и К1, К2, К3 и т такие, как определено выше.
Более предпочтительными, в пределах данного класса, являются соединения формулы (I), где К представляет собой группу -СНК4К5, где К4 и К5 такие, как определено выше, К2 является водородом и т равно 0.
Еще один класс предпочтительных соединений данного изобретения представлен соединениями формулы (I), где Ка и КЬ оба представляют собой атом водорода и К1, К2, К3 и т такие, как определено выше.
Более предпочтительными, в пределах данного класса, являются соединения формулы (I), где К представляет собой группу -СНК4К5, где К4 и К5 такие, как определено выше, К2 является водородом и т равно 0.
Еще один класс предпочтительных соединений данного изобретения представлен соединениями формулы (I), где один из Ка или КЬ представляет собой атом водорода или необязательно замещенную прямую или разветвленную С1-С6алкильную группу, а другой представляет собой группу, необязательно далее замещенную, выбранную из алкила, циклоалкилалкила, арилалкила или гетероциклилалкила, как приведено выше, и К1, К2, К3 и т такие, как определено выше.
Более предпочтительными в пределах данного класса являются соединения формулы (I), где К представляет собой группу -СНК4К5, где К4 и К5 такие, как определено выше, К2 является водородом и т равно 0.
Конкретные примеры предпочтительных соединений формулы (I) данного изобретения необязательно в виде фармацевтически приемлемых солей представляют собой
1. Метиловый эфир 4-(4-оксо-6-пропиониламино-3,4-дигидрофталазин-1-илметил)бензойной кислоты;
2. Метиловый эфир 4-[4-оксо-6-(4-трифторметилбензоиламино)-3,4-дигидрофталазин-1- илметил] бензойной кислоты;
- 5 006645
3. Метиловый эфир 4-{6-[(фуран-2-карбонил)амино]-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-илме- тил}бензойной кислоты;
4. Метиловый эфир 4-[6-(3,4-диметоксибензоиламино]-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-илме- тил]бензойной кислоты;
5. Метиловый эфир 4-[6-(3-циклопентилпропиониламино]-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-илметил]бензойной кислоты;
6. Метиловый эфир 4-[4-оксо-6-(2-пропилпентаноиламино)-3,4-дигидрофталазин-1-илме- тил]бензойной кислоты;
7. Метиловый эфир 4-{4-оксо-6-[3-(3-трифторметилфенил)-уреидо]-3,4-дигидрофталазин-1-илметил}бензойной кислоты;
8. Метиловый эфир 4-{6-[3-(3-метоксифенил)уреидо]-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-илме- тил}бензойной кислоты;
9. Метиловый эфир 4-[4-оксо-6-(3-п-толилуреидо)-3,4-дигидрофталазин-1-илметил]бензойной кислоты;
10. Метиловый эфир 4-{6-[3-(2,4-дифторфенил)уреидо]-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-илметил}бензойной кислоты;
11. Метиловый эфир 4-{6-[3-(3,4-дихлорфенил)уреидо]-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-илме- тил}бензойной кислоты;
12. Метиловый эфир 4-[4-оксо-6-(3-пиридин-3-илуреидо)-3,4-дигидрофталазин-1-илме- тил]бензойной кислоты;
13. Метиловый эфир 4-(6-амино-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-илметил)бензойной кислоты;
14. Ы-[1-(4-хлор-3-фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]пропионамид;
15. Ы-[1-(4-хлор-3-фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-4-трифторметилбензамид;
16. [1-(4-хлор-3-фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид фуран-2-карбоновой кислоты;
17. Ы-[1-(4-хлор-3-фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3,4-диметоксибензамид;
18. Ы-[1-(4-хлор-3-фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-циклопентилпропионамид;
19. [1-(4-хлор-3-фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид 2-пропилпентановой кислоты;
20. 1 -[ 1 -(4-хлор-3-фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -3-(3-трифторметилфенил)мочевину;
21. 1-[1 -(4-хлор-3 -фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -3-(3-метоксифенил)мочевину;
22. 1-[1 -(4-хлор-3 -фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3 -п-толилмочевину;
23. 1-[1-(4-хлор-3-фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-(2,4-дифторфенил)мочевину;
24. 1-[1 -(4-хлор-3 -фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -3-(3,4-дихлорфенил)мочевину;
25. 1-[1 -(4-хлор-3 -фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3 -пиридин-3-илмочевину;
26. 7-амино-4-(4-хлор-3-фторбензил)-2Н-фталазин-1-он;
27. М-{1-[(Е)-3-(4-нитрофенил)аллил]-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил}пропионамид;
28. Ы-{1-[(Е)-3-(4-нитрофенил)аллил]-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил}-4-трифторметилбензамид;
29. {1-[(Е)-3-(4-нитрофенил)аллил]-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил}амид фуран-2-карбоновой кислоты;
30. Ы-{1-[(Е)-3-(4-нитрофенил)аллил]-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил}-3,4-диметоксибензамид;
31. Ν-{ 1-[(Е)-3-(4-нитрофенил)аллил]-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил}-3-циклопентилпропионамид;
32. {1-[(Е)-3-(4-нитрофенил)аллил]-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил}амид 2-пропилпентановой кислоты;
33. 1 -{1 -[(Е)-3 -(4-нитрофенил)аллил]-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил}-3-(3-трифторметилфенил)мочевину;
34. 1 -{1 -[(Е)-3 -(4-нитрофенил)аллил]-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил}-(3-метоксифенил)мочевину;
35. 1-{ 1-[(Е)-3 -(4-нитрофенил)аллил]-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил}-3-п-толилмочевину;
36. 1 -{1 -[(Е)-3 -(4-нитрофенил)аллил]-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил}-3-(2,4-дифторфенил)мочевину;
37. 1 -{1 -[(Е)-3 -(4-нитрофенил)аллил]-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил}-3-(3,4-дихлорфенил)мочевину;
38. 1-{1-[(Е)-3-(4-нитрофенил)аллил]-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил}-3-пиридин-3-илмочевину;
39. 7-амино-4-[(Е)-3-(4-нитрофенил)аллил]-2Н-фталазин-1-он;
40. №(4-оксо-1-тиофен-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)пропионамид;
41. №(4-оксо-1-тиофен-3 -илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-4-трифторметилбензамид;
42. (4-оксо-1-тиофен-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил) амид фуран-2-карбоновой кислоты;
43. №(4-оксо-1-тиофен-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3,4-диметоксибензамид;
44. №(4-оксо-1-тиофен-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-циклопентилпропионамид;
45. (4-оксо-1-тиофен-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)амид 2-пропилпентановой кислоты;
46. 1-(4-оксо-1 -тиофен-3 -илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-(3-трифторметилфенил)мочевину;
- 6 006645
47. 1-(4-оксо-1 -тиофен-3 -илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-(3-метоксифенил)мочевину;
48. 1-(4-оксо-1 -тиофен-3 -илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-п-толилмочевину;
49. 1-(4-оксо-1-тиофен-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-(2,4-дифторфенил)мочевину;
50. 1-(4-оксо-1 -тиофен-3 -илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-(3,4-дихлорфенил)мочевину;
51. 1-(4-оксо-1 -тиофен-3 -илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-пиридин-3-илмочевину;
52. 7-амино-4-тиофен-3 -илметил-2Н-фталазин-1-он;
53. Ы-[1-(3-метоксибензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил)пропионамид;
54. Ы-[1-(3-метоксибензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-4-трифторметилбензамид;
55. [1-(3-метоксибензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид фуран-2-карбоновой кислоты;
56. Ы-[1-(3-метоксибензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -3,4-диметоксибензамид;
57. Ы-[1-(3-метоксибензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3 -циклопентилпропионамид;
58. [1-(3-метоксибензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид 2-пропилпентановой кислоты;
59. 1-[1-(3 -метоксибензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-(3-трифторметилфенил)мочевину;
60. 1-[1-(3 -метоксибензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-(3-метоксифенил)мочевину;
61. 1-[1-(3 -метоксибензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3 -п-толилмочевину;
. 1-[1-(3-метоксибензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -3-(2,4-дифторфенил)мочевину;
63. 1-[1-(3 -метоксибензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-(3,4-дихлорфенил)мочевину;
64. 1-[1-(3 -метоксибензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3 -пиридин-3-илмочевину;
65. 7-амино-4-(3 -метоксибензил)-2Н-фталазин-1-он;
66. Ы-(4-оксо-1-пропил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)пропионамид;
67. Ы-(4-оксо-1-пропил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-4-трифторметилбензамид;
68. (4-оксо-1-пропил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)амид фуран-2-карбоновой кислоты;
69. Ы-(4-оксо-1-пропил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3,4-диметоксибензамид;
70. Ы-(4-оксо-1-пропил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-циклопентилпропионамид;
71. (4-оксо-1-пропил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)амид 2-пропилпентановой кислоты;
72. 1-(4-оксо-1 -пропил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-(3-трифторметилфенил)мочевину;
73. 1-(4-оксо-1 -пропил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-(3-метоксифенил)мочевину;
74. 1-(4-оксо-1 -пропил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3 -п-толилмочевину;
75. 1-(4-оксо-1 -пропил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-(2,4-дифторфенил)мочевину;
76. 1-(4-оксо-1 -пропил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-(3,4-дихлорфенил)мочевину;
77. 1-(4-оксо-1 -пропил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3 -пиридин-3-илмочевину;
78. 7-амино-4-пропил-2Н-фталазин-1-он;
79. Ы-[1-(3,3-диметилбутил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]пропионамид;
. N-[1 -(3,3-диметилбутил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-4-трифторметилбензамид;
81. [1-(3,3-диметилбутил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид фуран-2-карбоновой кислоты;
. N-[1 -(3,3-диметилбутил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -3,4-диметоксибензамид;
83. №[1-(3,3-диметилбутил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3 -циклопентилпропионамид;
84. [1-(3,3-диметилбутил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид 2-пропилпентановой кислоты;
85. 1-[1 -(3,3-диметилбутил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -3-(3-трифторметилфенил)мочевину;
86. 1-[1 -(3,3-диметилбутил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -(3-метоксифенил)мочевину;
87. 1-[1 -(3,3-диметилбутил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3 -п-толилмочевину;
88. 1-[1 -(3,3-диметилбутил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -3-(2,4-дифторфенил)мочевину;
89. 1-[1 -(3,3-диметилбутил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -3-(3,4-дихлорфенил)мочевину;
90. 1-[1 -(3,3-диметилбутил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3 -пиридин-3-илмочевину;
91. 7-амино-4-(3,3-диметилбутил)-2Н-фталазин-1-он;
92. №[4-оксо-1-(3-фенилпропил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]пропионамид;
93. №[4-оксо-1-(3-фенилпропил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-4-трифторметилбензамид;
94. [4-оксо-1-(3-фенилпропил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид фуран-2-карбоновой кислоты;
95. №[4-оксо-1-(3 -фенилпропил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3,4-диметоксибензамид;
96. №[4-оксо-1-(3-фенилпропил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-циклопентилпропионамид;
97. [4-оксо-1-(3-фенилпропил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид 2-пропилпентановой кислоты;
98. 1-[4-оксо-1 -(3 -фенилпропил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -3-(3-трифторметилфенил)мочевину;
99. 1-[4-оксо-1 -(3 -фенилпропил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -(3-метоксифенил)мочевину;
100. 1-[4-оксо-1 -(3 -фенилпропил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3 -п-толилмочевину;
101. 1-[4-оксо-1 -(3 -фенилпропил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -3-(2,4-дифторфенил)мочевину;
102. 1-[4-оксо-1-(3-фенилпропил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-(3,4-дихлорфенил)мочевину;
103. 1-[4-оксо-1 -(3 -фенилпропил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3 -пиридин-3-илмочевину;
104. 7-амино-4-(3-фенилпропил)-2Н-фталазин-1-он;
105. №(4-оксо-1-пиридин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил) пропионамид;
106. №(4-оксо-1-пиридин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-4-трифторметилбензамид;
107. (4-оксо-1-пиридин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)амид фуран-2-карбоновой кислоты;
- 7 006645
108. Этиловый эфир Ы-(4-оксо-1-пиридин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)сукцинамовой кислоты;
109 . Ы-(4-оксо-1 -пиридин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-циклопентилпропионамид;
110. (4-оксо-1-пиридин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)амид 2-пропилпентановой кислоты;
111. 1 -(4-оксо-1 -пиридин-3 -илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-(3-трифторметилфенил)мочевину;
112. 1-(3-метоксифенил)-3-(4-оксо-1-пиридин-3-илметил-3, 4-дигидрофталазин-6-ил)мочевину;
113. 1-(4-оксо-1 -пиридин-3 -илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-п-толилмочевину;
114. 1-(2,4-дифторфенил)-3-(4-оксо-1-пиридин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)мочевину;
115. 1-(3,4-дихлорфенил)-3-(4-оксо-1-пиридин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)мочевину;
116. 1-(4-оксо-1 -пиридин-3 -илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-пиридин-3-илмочевину;
117. 7-амино -4-пиридин-3 -илметил-2Н-фталазин-1-он;
118. Ы-(4-оксо-1-пиридин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)бензамид;
119. Ы-[1-(4-хлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]пропионамид;
120. Ы-[1-(4-хлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-4-трифторметилбензамид;
121. [1-(4-хлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид фуран-2-карбоновой кислоты;
122. Этиловый эфир Ы-[1-(4-хлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]сукцинамовой кислоты;
123. Ы-[1-(4-хлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-циклопентилпропионамид;
124. [1-(4-хлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид 2-пропилпентановой кислоты;
125. 1-[1-(4-хлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-(3-трифторметилфенил)мочевину;
126. 1-[1-(4-хлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-(3-метоксифенил)мочевину;
127. 1-[1-(4-хлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-п-толилмочевину;
128. 1-[1-(4-хлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-(2,4-дифторфенил)мочевину;
129. 1-[1-(4-хлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-(3,4-дихлорфенил)мочевину;
130. 1-[1-(4-хлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-пиридин-3-илмочевину;
131. 7-амино-4-(4-хлорбензил)-2Н-фталазин-1-он;
132. Ы-[1-(4-цианобензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-пропионамид;
133. Ы-[1-(4-цианобензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-4-трифторметилбензамид;
134. [1-(4-цианобензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] амид фуран-2-карбоновой кислоты;
135. Этиловый эфир Ы-[1-(4-цианобензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]сукцинамовой кислоты;
136. Ы-[1-(4-цианобензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-циклопентилпропионамид;
137. [1-(4-цианобензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид 2-пропилпентановой кислоты;
138. 1-[1 -(4-цианобензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-(3-трифторметилфенил)мочевину;
139. 1-[1-(4-цианобензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-(3-метоксифенил)мочевину;
140. 1-[1-(4-цианобензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-п-толилмочевину;
141. 1-[1-(4-цианобензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-(2,4-дифторфенил)мочевину;
142. 1-[1-(4-цианобензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-(3,4-дихлорфенил)мочевину;
143. 1-[1-(4-цианобензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-пиридин-3-илмочевину;
144. 7-амино-4-(4-цианобензил)-2Н-фталазин-1-он;
145. Ы-[1-(3-фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]пропионамид;
146. Ы-[1-(3-фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-4-трифторметилбензамид;
147. [1-(3-фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид фуран-2-карбоновой кислоты;
148. Этиловый эфир Ы-[1-(3-фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]сукцинамовой кислоты;
149. Ы-[1-(3-фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-циклопентилпропионамид;
150. [1-(3-фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид 2-пропилпентановой кислоты;
151. 1-[1-(3-фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -3-(3-трифторметилфенил)мочевину;
152. 1-[1-(3-фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -3-(3-метоксифенил)мочевину;
153. 1-[1-(3-фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3 -п-толилмочевину;
154. 1-[1-(3-фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -3-(2,4-дифторфенил)мочевину;
155. 1-[1-(3-фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -3-(3,4-дихлорфенил)мочевину;
156. 1-[1-(3-фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3 -пиридин-3-илмочевину;
157. 7-амино-4-(3 -фторбензил)-2Н-фталазин-1-он;
158. Ы-[1-(3-метилбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] пропионамид;
159. Ы-[1-(3-метилбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-4-трифторметилбензамид;
160. [1-(3-метилбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид фуран-2-карбоновой кислоты;
161. Этиловый эфир Ы-[1-(3-метилбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]сукцинамовой кислоты;
162. Ы-[1-(3-метилбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-циклопентилпропионамид;
163. [1-(3-метилбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид 2-пропилпентановой кислоты;
164 . 1- [1-(3 -метилбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -3-(3-трифторметилфенил)мочевину;
165 . 1- [1-(3 -метилбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -3-(3-метоксифенил)мочевину;
166. 1-[1-(3-метилбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-п-толилмочевину;
- 8 006645
167. 1-[1-(3-метилбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -3-(2,4-дифторфенил)мочевину;
168 . 1-[1-(3-метилбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-(3,4-дихлорфенил)мочевину;
169. 1-[1-(3-метилбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-пиридин-3-илмочевину;
170. 7-амино-4-(3-метилбензил)-2Н-фталазин-1-он;
171. N-[1 -(2,4-дихлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]пропионамид;
172. №[1-(2,4-дихлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-4-трифторметилбензамид;
173. [1-(2,4-дихлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] амид фуран-2-карбоновой кислоты;
174. Этиловый эфир №[1-(2,4-дихлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]сукцинамовой кислоты;
175. N-[1 -(2,4-дихлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-циклопентилпропионбензамид;
176. [1-(2,4-дихлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид 2-пропилпентановой кислоты;
177. 1-[1 -(2,4-дихлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-(3-трифторметилфенил)мочевину;
178. 1-[1 -(2,4-дихлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-(3-метоксифенил)мочевину;
179. 1-[1 -(2,4-дихлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-п-толилмочевину;
180. 1-[1 -(2,4-дихлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-(2,4-дифторфенил)мочевину;
181. 1-[1 -(2,4-дихлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-(3,4-дихлорфенил)мочевину;
182. 1-[1 -(2,4-дихлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-пиридин-3-илмочевину;
183. 7-амино-4-(2,4-дихлорбензил)-2Н-фталазин-1-он;
184. №(4-оксо-1-хинолин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)пропионамид;
185. №(4-оксо-1-хинолин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-4-трифторметилбензамид;
186. (4-оксо-1-хинолин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)амид фуран-2-карбоновой кислоты;
187. Этиловый эфир №(4-оксо-1-хинолин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)сукцинамовой кислоты;
188. №(4-оксо-1-хинолин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-циклопентилпропионамид;
189. (4-оксо-1-хинолин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)амид 2-пропилпентановой кислоты;
190. 1-(4-оксо-1-хинолин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-(3-трифторметилфенил)мочевину;
191. 1-(4-оксо-1-хинолин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-(3-метоксифенил)мочевину;
192. 1-(4-оксо-1-хинолин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-п-толилмочевину;
193. 1 -(4-оксо-1 -хинолин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-(2,4-дифторфенил)мочевину;
194. 1-(4-оксо-1-хинолин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-(3,4-дихлорфенил)мочевину;
195. 1 -(4-оксо-1 -хинолин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-пиридин-3-илмочевину;
196. 7-амино-4-хинолин-3-илметил-2Н-фталазин-1-он;
197. №[4-оксо-1-(2-трифторметилбензил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]пропионамид;
198. №[4-оксо-1-(2-трифторметилбензил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-4-трифторметилбензамид;
199. [4-оксо-1-(2-трифторметилбензил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид фуран-2-карбоновой кислоты;
200. Этиловый эфир №[4-оксо-1-(2-трифторметилбензил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]сукцинамовой кислоты;
201. №[4-оксо-1-(2-трифторметилбензил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-циклопентилпропионамид;
202. [4-оксо-1-(2-трифторметилбензил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид 2-пропилпентановой кислоты;
203. 1-[4-оксо-1-(2-трифторметилбензил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-(3-трифторметилфенил)мочевину;
204. 1-[4-оксо-1-(2-трифторметилбензил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-(3-метоксифенил)мочевину;
205. 1-[4-оксо-1-(2-трифторметилбензил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-п-толилмочевину;
206. 1-[4-оксо-1-(2-трифторметилбензил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-(2,4-дифторфенил)мочевину;
207. 1-[4-оксо-1-(2-трифторметилбензил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-(3,4-дихлорфенил)мочевину;
208. 1-[4-оксо-1-(2-трифторметилбензил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-пиридин-3-илмочевину;
209. 7-амино-4-(2-трифторметилбензил)-2Н-фталазин-1-он.
Как указано выше, способ получения аминофталазиноновых производных формулы (I) является также предметом настоящего изобретения.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены способом, включающим
а) взаимодействие соединения формулы (II)
где К3 и т имеют вышеприведенные значения и На1 представляет собой атом галогена, с подходящим производным фосфина (Р^3) в необязательных восстановительных условиях таким образом, чтобы получить соединение формулы (III)
- 9 006645
где Р представляет собой атом фосфора и П являются фосфиновыми лигандами;
Ь) взаимодействие соединения формулы (III) с альдегидной смолой-СНО в присутствии подходящего восстанавливающего агента таким образом, чтобы получить соединение на подложке из смолы формулы (IV)
где К3, т, Р, Ь, На1 и смола такие, как определено выше;
с) взаимодействие соединения формулы (IV) с карбонильным производным формулы (V) или нитрозопроизводным формулы (VI)
К4-СО-К5 (V) Κ'-ΝΟ (VI) где Κ4, К5 и К' такие, как определено выше, таким образом, чтобы получить соединение формулы (VII)
где А представляет собой группу =СК4К5 или =ΝΚ', соответственно; и необязательно взаимодействие соединения формулы (VII) в соответствии с любой из альтернативных стадий 6.1) или 6.2), приведенных ниже
6.1) с одним из производных формул (VIII), (IX), (X) или (XI) в необязательных основных условиях ΚΌΟΖ (VIII), Ρ'ΝΟΧ) (IX), К'ОСО/ (X), Κ'8Ο2Ζ (XI), где Ζ представляет собой атом галогена или подходящую уходящую группу и К' такой, как определено выше, так чтобы получить соединение формулы (XII)
где КЬ представляет собой -СОК', -СОЖНИ', -СООК' или -8О2К' соответственно; или
6.2) с соединением формулы (XIII)
КЬ-Ζ (XIII), где Ζ представляет собой атом галогена и КЬ представляет собой алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероциклил или гетероциклилалкил, как определено выше, таким образом, чтобы получить соответствующее соединение вышеприведенной формулы (XII);
е) взаимодействие таким образом полученных соединений формулы (VII) или (XII) с гидразиновым производным формулы (XIV)
Η2-ΝΗ-ΝΗ2 (XIV), где К2 такой, как определено выше, таким образом, чтобы получить соединения формулы (XV) или (XVI) соответственно
РЬ I
Смола V 1
ХД 1 хд
(РУт К, (РУт К.
(XV) (XVI)
где КЬ, К2, К3, т и смола такие, как определено выше, и К1 представляет собой группу формулы -СНК4К5 или -ΝΗΚ, где К4, К5 и К' такие, как определено выше;
- 10 006645
ί) взаимодействие соединений формулы (XV) или (XVI) в кислотных условиях таким образом, чтобы получить соединение формулы (I) и, при необходимости, превращение его в еще одно соединение формулы (I) и/или в его фармацевтически приемлемую соль.
Приведенный выше способ представляет собой способ-аналог, который может быть осуществлен в соответствии с хорошо известными методиками.
Для квалифицированного специалиста в данной области является очевидным, что если соединение формулы (I), полученное в соответствии со способом, приведенным выше, получают в виде смеси изомеров, их разделение на индивидуальные изомеры формулы (I), выполняемое в соответствии с общепринятыми методиками, также находится в пределах объема настоящего изобретения.
Аналогично, конверсия в свободное соединение (I) из его соответствующей соли, по методикам, хорошо известным в данной области, также находится в пределах объема данного изобретения.
В соответствии со стадией а) данного способа, соединение формулы (II), где На1 представляет собой атом галогена, предпочтительно атом брома, взаимодействует с подходящим производным фосфина РЬ3, таким как, например, трифенилфосфин, три-н-бутилфосфин, три-трет-бутилфосфин или 1,4бис(дифенилфосфино)бутан.
Предпочтительно производное фосфина представляет собой трифенилфосфин РРП3.
Реакция может быть осуществлена в разнообразных растворителях, например, включающих этилацетат, этилпропионат и т.п., диметилформамид, диметилацетамид и т.п., дихлорметан, хлороформ и т.п, ацетон или ацетонитрил; предпочтительным является использование этилпропионата. Температура может изменяться приблизительно от 20 до 100°С.
Реакцию можно осуществлять добавлением фосфина к раствору соединения формулы (II) или добавлением раствора (II) к фосфину.
При использовании трифенилфосфина соединение формулы (II) непосредственно преобразуется в соответствующее производное формулы (III), содержащее аминогруппу вместо исходной нитрогруппы. Альтернативно, при использовании реагентов РЬ3, отличных от трифенилфосфина, соединение формулы (II) может быть первоначально преобразовано в промежуточное производное формулы (Па)
где К3, т, Р и Ь такие, как определено выше, которое должно быть соответственно восстановлено в соединение формулы (III).
Используемые условия восстановления являются общепринято используемыми для восстановления ароматических нитропроизводных в аминопроизводные и включают применение химических восстанавливающих агентов, таких как, например, дихлорид олова, железо и уксусную кислоту, цинк и хлористоводородную кислоту или трихлорид титана.
Альтернативно, стадия восстановления может протекать в условиях каталитического гидрирования в присутствии подходящих катализаторов, обычно платины, палладия или палладия на активированном угле.
Предпочтительно, соединение формулы (II) удобным образом преобразуется в соединение формулы (III) при использовании трифенилфосфина.
В соответствии со стадией Ь) данного способа, соединение формулы (III) взаимодействует, в присутствии восстанавливающего агента, такого как, например, пиридин-борановый комплекс, цианоборгидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия, диметилсульфид борана и т.п., с подходящей альдегидной ЯСНО смолой, например, полистирольной или полиэтиленгликольной смолой.
Предпочтительно смола представляет собой 4-(4-формил-3-метоксифенокси)бутирил аминометилированную смолу или 4-(4-формил-3-метоксифенокси)бутирил (ΝΟνΑΟΕΤ™).
Реакцию осуществляют в присутствии подходящего растворителя, предпочтительно дихлорметана,
2,2,2-трифторэтанола и уксусной кислоты, добавлением избытка восстанавливающего агента, необязательно растворенного в том же растворителе, непосредственно к смеси смолы и соединения формулы (III) и перемешиванием при температуре в интервале приблизительно от 0 до 40°С в течение подходящего времени. Например, реакцию можно проводить при приблизительно 20°С в течение приблизительно 15 ч.
В соответствии со стадией с) данного способа соединение формулы (IV) далее взаимодействует с соединением формулы (V) или альтернативно с соединением формулы (VI), таким образом, чтобы получить соответствующее производное формулы (VII).
Реакцию осуществляют в присутствии подходящего основания, например, триэтиламина, диизопропилэтиламина, пиперидина, карбоната натрия, карбоната цезия, трет-бутоксида калия, метоксида натрия, диазобициклоундецена, гидроксида калия и т. п., необязательно в присутствии подходящего катализатора фазового переноса.
- 11 006645
Соединение формулы (V) или, альтернативно, формулы (VI) добавляют к суспензии соединения формулы (IV) в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, диметилформамид, тетрагидрофуран и т.п. Температуру далее приводят к подходящему значению, например приблизительно от -70 до 40°С в соответствии с электрофилом (V) или (VI), и добавляют основание. Перемешивание проводят в течение подходящего времени, например, приблизительно от 2 до 15 ч.
Продукт формулы (VII), полученный таким образом, может быть далее введен во взаимодействие в соответствии с любой одной из альтернативных стадий й.1) или й.2) или непосредственно обработан в соответствии со стадией е).
В соответствии со стадией й. 1) данного способа, конкретно, соединение формулы (VII) взаимодействует с производным карбоновой кислоты формулы (VIII), с изоцианатом формулы (IX), с хлорформиатным производным формулы (X) или сульфонильным производным формулы (XI), таким образом, чтобы получить соответствующее соединение формулы (XII), где ВЬ представляет собой группу формулы -СОВ', -ΟΟΝΗΒ', -СООВ' или -§О2В', соответственно.
При использовании соединения формулы (VIII), (X) или (XI) Ζ представляет собой предпочтительно атом галогена и, даже более предпочтительно, атом хлора. В данном случае соединение формулы (VII) суспендируют в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, диметилформамид, тетрагидрофуран, диоксан и т.п., и далее добавляют подходящее основание, например, триэтиламин, диизопропилэтиламин, карбонат натрия и т.п. Далее добавляют электрофил общей формулы (VIII), (X) или (XI) и смесь перемешивают в течение приблизительно от 2 до 15 ч при температуре в диапазоне приблизительно от 20 до 80°С. При использовании изоцианата общей формулы (IX) реакционные условия являются такими же, как приведено выше, за исключением того, что основание может не потребоваться. В последнем случае необязательно может быть использован катализатор, такой как диметиламинопиридин.
По существу аналогичные соображения применимы при рассмотрении стадии й.2) данного способа, где соединение формулы (VII) далее преобразуют в соответствующее функционализированное аминопроизводное формулы (XII) в соответствии с хорошо известными способами.
Например, соединение формулы (VII) может быть введено во взаимодействие с производным формулы (XIII), где Ζ представляет собой галоген, например бром, и ВЬ представляет собой арилалкильную группу, такую как, например, бензильная группа, осуществляя работу по общепринятым способам.
В соответствии со стадией е) данного способа соединение формулы (VII), полученное со стадии с), или, альтернативно, соединение формулы (XII), полученное с любой одной из стадий й.1) или й.2), взаимодействует с гидразином или производным гидразина формулы (XIV) таким образом, чтобы получить соответствующие соединения формул (XV) или (XVI).
Соединение формулы (XII) суспендируют в подходящем растворителе, предпочтительно диметилформамиде, в присутствии гидрата гидразина или еще одного гидразина общей формулы (XIV) и перемешивают при подходящей температуре, например, при 20°С в течение приблизительно от 2 до 20 ч.
В соответствии со стадией Г) данного способа соединения формул (XV) или (XVI) взаимодействуют в кислотных условиях, предпочтительно в присутствии трифторуксусной кислоты, таким образом, чтобы получить требуемое соединение формулы (I). Соединения формул (XV) или (XVI) могут быть далее суспендированы в растворе 5-95% трифторуксусной кислоты в дихлорметане и смесь перемешивают при температуре в диапазоне приблизительно от 20°С до температуры кипячения с обратным холодильником в течение времени приблизительно от 5 мин до 3 ч.
Из вышеизложенного для квалифицированного специалиста очевидно, что при осуществлении вышеуказанного отщепления смолы от соединения формулы (XV) будет получено соответствующее производное, содержащее как Ва, так и ВЬ в виде атомов водорода.
Аналогично, исходя из соединения формулы (XVI), будет получено соответствующее производное формулы (I), содержащее один из Ва или ВЬ, например, Ва в виде атома водорода, а другой, например, ВЬ, в виде группы, как определено на стадиях й.1) или й.2).
Кроме того, для квалифицированного специалиста очевидно, что при необходимости любое из вышеуказанных соединений формулы (I) может быть далее преобразовано в соответствии с общепринятыми способами в другие соединения формулы (I), как приведено на стадии Г).
Например, соединения формулы (I), где оба Ва и ВЬ являются отличными от атомов водорода, могут быть получены в соответствии с хорошо известными способами взаимодействием любого соединения формулы (I), содержащего Ва или ВЬ в виде атома водорода в еще одно соединение формулы (I), содержащее данный тот же атом водорода, замещенный подходящей группой.
При получении соединений формулы (I) в соответствии с любым вариантом способа, которые, как подразумевают, все находятся в объеме настоящего изобретения, необязательные функциональные группы среди как исходных веществ или их промежуточных соединений, которые могут привести к протеканию нежелательных побочных реакций, необходимо должным образом защитить в соответствии с общепринятыми методиками.
Аналогично, преобразование данных последних групп в свободные соединения со снятой защитой, может быть осуществлено в соответствии с известными методиками.
- 12 006645
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) или альтернативно их свободные от солей соединения могут быть все получены в соответствии с общепринятыми способами.
Соединения формулы (II) являются известными или их легко получают в соответствии с известными способами [см. ссылку, I. Огд. Сйеш. (1985), 50, 4120-4125; I. Сйеш. 8ое. (1961), 5275-5284].
Альтернативно, соединения формулы (II), где На1 представляет атом брома, могут быть получены, как изложено в рабочих примерах, а именно, взаимодействием коммерчески доступного 6-нитрофталида в условиях бромирования, например, с бромом в присутствии водного пероксида водорода в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, смеси дихлорметан/вода или гексан/вода при температуре в интервале приблизительно от 20°С до температуры кипячения с обратным холодильником.
Соединения формул (V), (VI), (VIII), (IX), (X), (XI), (XIII) и (XIV) являются известными или их легко получают в соответствии с хорошо известными способами.
Аналогично, альдегидная смола К-СНО, производное фосфина РЬ3 и любой другой подходящий реагент данного способа являются известными соединениями, которые коммерчески доступны или их легко получают в соответствии с известными способами.
Соединения формулы (I) данного изобретения преимущественно получают в соответствии с методиками комбинаторной химии, широко известными в области, при осуществлении реакций между несколькими промежуточными соединениями традиционным способом.
Следовательно, все из предпочтительных соединений данного изобретения, в любом соответствующем случае в виде фармацевтически приемлемых солей, являются удобным образом обозначенными и определенными как продукты способа, то есть как продукты формулы (I), которые можно получить, например, определенным способом.
Следовательно, настоящее изобретение относится к любому конкретному соединению формулы (I), которое можно получить, например, посредством методики комбинаторной химии в соответствии со способом данного изобретения, прежде всего, взаимодействием соединения формулы (IV)
н Р
Смола П ,0 (IV)
-
РРП, Вт
с каждым одним из альдегидных производных формулы (V), приведенных в табл. I; взаимодействием
любого из полученных в результате соединений формулы (VII) с каждым одним из хлорангидридных производных формулы (VIII), приведенных в табл. II; взаимодействием любого из полученных в результате соединений формулы (XII) с гидразином; и обработкой в соответствии со стадией ί) данного способа.
Также предоставлено любое конкретное соединение формулы (I), которое можно получить, например, посредством методики комбинаторной химии в соответствии со способом данного изобретения, прежде всего, взаимодействием соединения формулы (IV)
РРП3 Вт с каждым одним из альдегидных производных формулы (V), приведенных в табл. I; взаимодействием любого из полученных в результате соединений формулы (VII) с каждым одним из изоцианатных производных формулы (IX), приведенных в табл. III; взаимодействием любого из полученных в результате соединений формулы (XII) с гидразином; и обработкой в соответствии со стадией ί) данного способа.
- 13 006645
Таблица I
Альдегидные производные формулы (V) К4-СО-К5 (К5=Н)
1. 3,5-дийодо-4-гидроксибензальдегид
2. 3-йодобензальдегид
3. 3,5-дибромбензальдегид
4. 4-бромтиофен-2-карбоксальдегид
5. 2-нафтальдегид
6. н-этилкарбазол-3-альдегид
7. 4-хлор-1-метилпиразол-З-карбоксальдегид
8. (3-формил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)метилацетат
9. 1-ацетил-З-индолкарбоксальдегид
10. Метил 4-формил-1-метилпиррол-2-карбоксилат
11. 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензальдегид
12. 5-(метилтио)-2-тиофенкарбоксальдегид
13. 4-(метилтио)бензальдегид
14. ' З-нитро-4-(2-пиридилтио)бензальдегид
15. 5-метил-2-тиофенкарбоксальдегид
16. 3-ацетоксибензальдегид
17. 3,4-диметилбензальдегид
18. 4-пиридинкарбоксальдегид н-оксид
19. 4-фтор-З-метилбензальдегид
20. 2,6-дихлоризоникотинальдегид
21. 5-(2,4-дифторфенил)-2-фуральдегид
22. 2-(4-бромбензоил)-1-бензофуран-5-карбальдегид
23. 2-бензоил-1-бензофуран-5-карбальдегид
24. 2-бутил-4-формилимидазол
25. 5-бензилокси-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-карбоксальдегид
26. 6-метил-2-пиридинкарбоксальдегид
27. 4-[4-(трет-бутил)тиазол-2-ил]бензальдегид
28. 5-формил-2,4-диметоксипиримидин
29. 2-[(4-хлорбензил)тио]пиримидин-4-карбальдегид
30. З-фтор-2-гидроксибензальдегид
31. 3-гидроксибензальдегид
32. 3-карбоксибензальдегид
- 14 006645
33. 4-винилбензальдегид
34 . 5-(2,5-дихлорфенил)-2-фуральдегид
35. 2-фтор-5-нитробензальдегид
36. 5-(4-нитрофенил)-2-фуральдегид
37. 4-диметиламинобензальдегид
38. 4-[3-(диметиламино)пропокси]бензальдегид
39. 4-н-бутилбензальдегид
40. 4-(4-бензилпиперазино)бензальдегид
41. 2,2'-битиофен-5-карбоксальдегид
42. 4-[4-(1-адамантил)-1,З-тиазол-2-ил]бензальдегид
43. 4-формил-транс-стильбен
44. 6-хлоримидазо[2,1-Ь][1,3]тиазол-5-карбальдегид
45. 4-(фенилэтинил)бензальдегид
46. 3,3'-(4-формилфенилимино)дипропионитрил
47 . 6-формил-2-(метилтио)никотинонитрил
48. 4-цианобензальдегид
49. 3-[(4-формилфенокси)метил]тиофен-2-карбонитрил
50. 2-(3-формил-1Н-индол-1-ил)бензонитрил
51. 2-формил-6-метоксифенил 2,6-дифторбензоат
52. трет-бутил 4-формил-2-метоксифенилкарбонат
53. 4-(дифторметокси)бензальдегид
54. 2-[1-метил-5-(трифторметил)пиразол-3-ил]тиофен-5карбоксальдегид
55. 5-(3-трифторметилфенил)фуран-2-карбоксальдегид
56. 2,З-дифтор-4-метилбензальдегид
57. З-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-карбоксальдегид
58. 4-(трифторметокси)бензальдегид
59. 3-[(2,4-дифторфенил)тио]-5-(трифторметил)пиридин-2карбальдегид
60. 3,5-бис(трифторметил)бензальдегид
61. 2,3,5,6-тетрафторбензальдегид
62. 4-(метилсульфонил)бензальдегид
63. 1-[(4-метилфенил)сульфонил]-1Н-индол-3-карбальдегид
64. 4-формил-2-метоксифенил 2,4,5-трихлорбензолсульфонат
- 15 006645
65. 4-формилфенил 2,3,4,5,6-пентаметилбензолсульфонат
66. 3-(4-формилфенил)-2-(пиридин-2-илсульфонил)акрилонитрил
67. 4-ацетамидобензальдегид
68. 4-[(5-хлор-2-оксопиримидин-1(2Н)-ил]метокси]бензальдегид
69. 4-(5-формил-2-фурил)бензол-1-сульфонамид
70. 3-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-метилпропиональдегид
71. 3-(фенилтио)бутиральдегид
72. З-хлор-4,4,4-трифтор-2-фенилбутаналь
73. 2-циано-2-фенилацетальдегид
74. 3-метоксифенилацетальдегид
75. Пиридин-3-карбоксальдегид
76. 4-хлорбензальдегид
77 . 4-цианобензальдегид
78. 3-фторбензальдегид
79. м-толуальдегид
80. 2,4-дихлорбензальдегид
81. Хинолин-3-карбоксальдегид
82. 2-(трифторметил)бензальдегид
83. Метил 4-формилбензоат
84. 4-хлор-З-фторбензальдегид
85. 4-нитроциннамальдегид
86. 3-тиофенкарбоксальдегид
87. 3-метоксибензальдегид
88. Пропиональдегид
89. 3,3-диметилбутиральдегид
90. 3-фенилпропиональдегид
Таблица II Хлорангидридные производные формулы (VIII) К'СО/ (Ζ=Ο)
1. 3,5-бис(трифторметил)бензоилхлорид
2. Бензоилхлорид
3. 2-бромбензоилхлорид
4. 2-фторбензоилхлорид
- 16 006645
5. 2,4-дифторбензоилхлорид
6. 2,6-дифторбензоилхлорид
7. 2-хлорбензоилхлорид
8. 2,4-дихлорбензоилхлорид
9. 2-метоксибензоилхлорид
10. 2-(трифторметил)бензоилхлорид
11. о-толуоилхлорид
12. 3-бромбензоилхлорид
13. 3-фторбензоилхлорид
14. 3-хлорбензоилхлорид
15. 3,4-дихлорбензоилхлорид
16. м-анизоилхлорид
17. 3,4-диметоксибензоилхлорид
18. 3,4,5-триметоксибензоилхлорид
19. 3,5-диметоксибензоилхлорид
20. 3-(трифторметил)бензоилхлорид
21. м-толуоилхлорид
22. 4-бромбензоилхлорид
23. 4-фторбензоилхлорид
24. 4-хлорбензоилхлорид
25. п-анизоилхлорид
26. 4-этоксибензоилхлорид
27. 4-н-бутоксибензоилхлорид
28 . 4-бифенилкарбонилхлорид
29. 4-(трифторметил)бензоилхлорид
30. 4-трет-бутилбензоилхлорид
31. п-толуоилхлорид
32. 4-этилбензоилхлорид
33. 4-н-пропилбензоилхлорид
34. 4-н-бутилбензоилхлорид
35. Пивалоилхлорид
36. Изобутирилхлорид
37. 2-этилгексаноилхлорид
38. Ацетилхлорид
- 17 006645
39. Феноксиацетилхлорид
40. 4-хлорфеноксиацетилхлорид
41. Метоксиацетилхлорид
42. Фенилацетилхлорид
43. Трет-бутилацетилхлорид
44. Изовалерилхлорид
45. Пропионилхлорид
46. Гидроциннамоилхлорид
47. Бутирилхлорид
48. Пентаноилхлорид
49. 4-йодбензоилхлорид
50. Циклопропанкарбонилхлорид
51. Циклобутанкарбонилхлорид
52. Циклопентанкарбонилхлорид
53. 3-циклопентилпропионилхлорид
54. Циклогексанкарбонилхлорид
55. 4-цианобензоилхлорид
56. 2-фуроилхлорид
57. 1-нафтоилхлорид
58. 2-нафтоилхлорид
59. Тиофен-2-карбонилхлорид
60. Тиофен-2-ацетилхлорид
61. (3,4-диметоксифенил)ацетилхлорид
62. 3,5-дихлорбензоилхлорид
63. 2,5-дифторбензоилхлорид
64. 3,4-дифторбензоилхлорид
65. 9-флуоренон-4-карбонилхлорид
66. 3,5-дифторбензоилхлорид
67. Бензилоксиацетилхлорид
68. 3-цианобензоилхлорид
69. (2,5-диметоксифенил)ацетилхлорид
70. 3-метоксифенилацетилхлорид
71. Никотиноилхлорида гидрохлорид
72. Изоникотиноилхлорида гидрохлорид
- 18 006645
73. 2,4,6-триметилбензоилхлорид
74. Дифенилацетилхлорид
75. 2-метилвалерилхлорид
76. 3,4-метилендиоксибензоилхлорид
77. 2,4-диметоксибензоилхлорид
78. 2-феноксипропионилхлорид
79. 2-фенилбутирилхлорид
80. 2-этилбутирилхлорид
81. 2,3-дихлорбензоилхлорид
82. 4-хлорфенилацетилхлорид
83. 2-метилбутирилхлорид
84. 2,3-дифторбензоилхлорид
85. 1-(4-хлорфенил)-1-циклопентанкарбонилхлорид
86. 2-этокси-1-нафтоилхлорид
87. Бензо[Ь]тиофен-2-карбонилхлорид
88. 4-(трифторметокси)бензоилхлорид
89. 2-(трифторметокси)бензоилхлорид
90. 3-хлорбензо[Ь]тиофен-2-карбонилхлорид
91. 2-фтор-З-(трифторметил)бензоилхлорид
92. 2-фтор-4-(трифторметил)бензоилхлорид
93. 2-фтор-5-(трифторметил)бензоилхлорид
94. З-фтор-5-(трифторметил)бензоилхлорид
95. 4-фтор-2-(трифторметил)бензоилхлорид
96. 4-фтор-3-(трифторметил)бензоилхлорид
97. 2-фтор-6-(трифторметил)бензоилхлорид
98. 2,3,6-трифторбензоилхлорид
99. 2,4,5-трифторбензоилхлорид
100. 3-(трифторметокси)бензоилхлорид
101. Изоксазол-5-карбонилхлорид
102. 2,4,6-трифторбензоилхлорид
103. 2,5-бис(трифторметил)бензоилхлорид
104. 2,3,4-трифторбензоилхлорид
105. 2,4,6-трихлорбензоилхлорид
106. 2,4-дихлор-5-фторбензоилхлорид
107. 4-метоксифенилацетилхлорид
108. 5-фтор-2-(трифторметил)бензоилхлорид
109. 2-хлор-6-фторбензоилхлорид
110. 2-бром-5-метоксибензоилхлорид
111. Циклопентилацетилхлорид
112. З-хлор-4-фторбензоилхлорид
113. З-фтор-4-(трифторметил)бензоилхлорид
114. 4-фторфенилацетилхлорид
115. 4-трет-бутилфеноксиацетилхлорид
116. 7-имидазол-1-ил-5,6-дигидронафталин-2-карбонилхлорид
117. 4-имидазол-1-илметилбензоилхлорид
118. 4-бром-З-метилбензоилхлорид
- 19 006645
Таблица III
Изоцианатные производные формулы (IX) ΙΚ'ΝίΌ
1. Фенилизоцианат
2. 2-бромфенилизоцианат
3. 2-фторфенилизоцианат
4. 2,4-дифторфенилизоцианат
5. 2, 6-дифторфенилизоцианат
6. 2-хлорфенилизоцианат
7. 2,3-дихлорфенилизоцианат
8. 2,4-дихлорфенилизоцианат
9. 2,5-дихлорфенилизоцианат
10. 2,6-дихлорфенилизоцианат
11. 2-метоксифенилизоцианат
12. 2,4-диметоксифенилизоцианат
13. 2,5-диметоксифенилизоцианат
14. 2-этоксифенилизоцианат
15. 2-(трифторметил)фенилизоцианат
16. о-толилизоцианат
17. 2,6-диметилфенилизоцианат
18. 2-этилфенилизоцианат
19. 3-бромфенилизоцианат
- 20 006645
- 21 006645
54. 3,4-диметилфенилизоцианат
55. 3,5-диметилфенилизоцианат .
56. 2-метокси-5-метилфенилизоцианат
57. 3-этилфенилизоцианат
58. 4-бром-2-(трифторметил)фенилизоцианат
59. 4-хлор-2-(трифторметил)фенилизоцианат
60. 4-хлор-З-(трифторметил)фенилизоцианат
61. 4-йодофенилизоцианат
62. 4-феноксифенилизоцианат
63. 4-этоксифенилизоцианат
64. 4-ацетилфенилизоцианат
65. 4-изопропилфенилизоцианат
66. 4-этилфенилизоцианат
67. 4-н-бутилфенилизоцианат
68. 2,4,6-триметилфенилизоцианат
69. 2-изопропил-6-метилфенилизоцианат
70. 2,6-диэтилфенилизоцианат
71. 5-хлор-2-метилфенилизоцианат
72. 4-хлор-2-метилфенилизоцианат
73. 4-(трифторметокси)фенилизоцианат
74. 2-хлор-5-(трифторметил)фенилизоцианат
75. 2-хлор-6-метилфенилизоцианат
76. 2,4,5-триметилфенилизоцианат
77. З-хлор-2-метоксифенилизоцианат
78. 3-хлор-2-метилфенилизоцианат
79. З-хлор-4-фторфенилизоцианат
80. 4-бром-2-метилфенилизоцианат
81. 4-бром-2,6-диметилфенилизоцианат
82. 2,6-дибром-4-фторфенилизоцианат
83. 4-бутоксифенилизоцианат
84. 3-фтор-4-метилфенилизоцианат
85. 5-фтор-2-метилфенилизоцианат
86. 2-бифенилилизоцианат
87. 4-бифенилилизоцианат
- 22 006645
88. 2-бром-4,6-дифторфенилизоцианат
89. (г)-(+)-1-фенилэтилизоцианат
90. 1-(1-нафтил)этилизоцианат
91. (з) -(+)-1-(1-нафтил)этилизоцианат
92. 3,4-дифторфенилизоцианат
93. 2-(трифторметокси)фенилизоцианат
94. 4-бензилоксифенилизоцианат
95. 4-бром-2-хлорфенилизоцианат
96. 4-бром-2-фторфенилизоцианат
97. 2-фтор-5-метилфенилизоцианат
98. 2,3,4-трифторфенилизоцианат
99. 2-(дифторметокси)фенилизоцианат
100. 4-(дифторметокси)фенилизоцианат
101. 2-метилбензилизоцианат
102. 2-хлорбензилизоцианат
103. 4-фторбензилизоцианат
104. 4-метоксибензилизоцианат
105. 2,6-дифторбензоилизоцианат
106. 4-фторбензоилизоцианат
107. 2-фтор-З-(трифторметил)фенилизоцианат
108. 2-фтор-5-(трифторметил)фенилизоцианат
109 2-фтор-6-(трифторметил)фенилизоцианат
110 4-фтор-2-(трифторметил)фенилизоцианат
111 2-(трет-бутил)фенилизоцианат
112. 3-пиридилизоцианат
Соответственно, дальнейшей задачей настоящего изобретения является создание библиотеки из двух или более аминофталазиноновых производных формулы (I)
№ О
На η Ч 1
М
1 0)
(1%)т
где Ва и ВЬ, каждый независимо, представляют собой атом водорода или группу, необязательно далее замещенную, выбранную из прямого или разветвленного С1-С6алкила, С3-С6циклоалкила или циклоалкил С1-С6алкила, арила, арил С1-С6алкила, 5-7-членного гетероциклила или гетероциклил С1-С6алкила с 1-3 гетероатомами, выбранными из азота, кислорода или серы; или один из Ва или ВЬ представляет собой водород или необязательно замещенную прямую или разветвленную С1-С6алкильную группу, а другой представляет собой группу, выбранную из -СОВ', -СΟNΗΒ', -СООВ' или -8О2В', где В' представляет собой водород или необязательно замещенную группу, выбранную из алкила, циклоалкила, циклоалкилал кила, арила, арилалкила, гетероциклила или гетероциклилалкила, как изложено выше;
В1 представляет собой группу формулы -СНВ4В5, где В4 и В5 представляют собой, каждый независимо, водород или необязательно замещенную группу, выбранную из прямого или разветвленного С1-С6 алкила, С3-С6циклоалкила или циклоалкил С1-С6алкила, арила, арил С1-С6алкила, 5-7-членного гетероциклила или гетероциклил С1-С6алкила с 1-3 гетероатомами, выбранными из азота, кислорода или серы; или В1 представляет собой группу формулы -NΗΒ', -NΒ'СΟΒ, -NΒ'СΟNΗΒ или -NΒ'8Ο2Β, где В' имеет вышеуказанные значения, отличные от водорода, и В представляет собой водород или имеет значения, изложенные выше для В';
В2 представляет собой атом водорода или группу, необязательно далее замещенную, выбранную из прямого или разветвленного С1-С6алкила, С3-С6циклоалкила или циклоалкил С1-С6алкила, арила, арил С1-С6алкила, 5-7-членного гетероциклила или гетероциклил С1-С6алкила с 1-3 гетероатомами, выбран ными из азота, кислорода или серы;
- 23 006645 любой К3, будучи помещен в одно или несколько из свободных положений 5, 6 и 8 фталазинонового кольца, представляют собой, независимо от каждого другого, галоген, нитро, карбокси, циано или группу, необязательно далее замещенную, выбранную из прямого или разветвленного С1-С6 алкила, С3С6 циклоалкила или циклоалкил С1-С6алкила, арила, арил С1-С6алкила, 5-7-членного гетероциклила или гетероциклил С1-С6 алкила с 1-3 гетероатомами, выбранными из азота, кислорода или серы; или К3 представляет собой группу, выбранную из -СОК', -СОМНК',-8О2К' , -ΝΚ'Κ, -ΝΚ'ί.ΌΚ. ΝΚ'ί,ΌΝΗΚ или ΝΚ'8Ο2Κ, где К' и К являются одинаковыми или различными, водородом или группой, как изложено выше;
т равно 0 или целому числу от 1 до 3;
или их фармацевтически приемлемых солей.
Из всего вышесказанного для специалиста является очевидным, что в случае получения таким образом библиотеки аминофталазиноновых производных, например, состоящей из нескольких тысяч соединений формулы (I), указанная библиотека может быть весьма успешно использована для исследования данных целевых киназ, как изложено выше.
См., например, общую ссылку на библиотеки соединений и их применения в качестве инструментов для исследований биологических активностей, 1. Мей. СНет. 1999, 42, 2373-2382; и Вюогд. Мей. СНет. Ьей. 10 (2000), 223-226.
Фармакология
Соединения формулы (I) являются активными в качестве ингибиторов протеинкиназ и, следовательно, применимы, например, для ограничения нерегулируемой пролиферации опухолевых клеток.
В терапии их можно использовать для лечения различных опухолей, таких как, например, карциномы, например карцинома молочной железы, карцинома легкого, карцинома мочевого пузыря, карцинома толстой кишки, опухоли яичника и эндометрия, саркомы, например, саркомы мягких тканей и кости и гематологические злокачественные изменения, такие как, например, лейкемии.
Кроме того, соединения формулы (I) также пригодны для лечения других клеточных профилеративных нарушений, таких как псориаз, пролиферация клеток гладкой мускулатуры сосудов, ассоциированных с атеросклерозом и послеоперационным стенозом и рестенозом и для лечения болезни Альцгеймера.
Ингибирующая активность предполагаемых ингибиторов протеинкиназы и активность выбранных соединений определяют способом анализа, основанным на использовании 96-луночного планшета Ми1118сгееп-РН (Мййроге), в котором на дно каждой лунки помещают фосфоцеллюлозную фильтровальную бумагу, позволяющую проведение связывания положительно заряженного субстрата после стадии промывки/фильтрации.
Когда радиоактивно-меченый фосфатный фрагмент переносят сер/трео киназой к связанному фильтром гистону, испускаемый свет измеряют в сцинтилляционном счетчике.
Анализ ингибирования активности ейк2/Циклина А
Киназная реакция: 1,5 мкМ субстрата гистона Н1, 25 мкМ АТФ (0,2 мкКи 33Р γ-АТФ), 30 нг соэкспрессированного с бакуловирусом сйк2/Циклина А, 10 мкМ ингибитора в конечном объеме буфера, равном 100 мкл (Трис НС1 10 мМ рН 7,5, МдС12 10 мМ, 7,5 мМ ДТТ) добавляют в каждую лунку 96луночного планшета с ϋ-образным дном лунок. После 10 мин инкубации при 37°С реакцию останавливают 20 мкл 120 мМ ЭДТА.
Связывание: 100 мкл переносят из каждой лунки в планшет Ми1й8сгееи для обеспечения возможности связывания субстрата с фосфоцеллюлозным фильтром. Планшеты далее промывают 3 раза 150 мкл/плашку РВ8, свободного от Са/Мд, и фильтруют с помощью фильтрационной системы Ми1й8сгееп.
Детектирование: Фильтры высушивают при 37°С, далее добавляют 100 мкл/лунку сцинтиллянта и 33Р-меченый гистон Н1 детектируют методом радиоактивного счета на приборе Тор-СоипР
Результаты: данные анализируют и выражают как % ингибирования, в отношении к общей активности фермента (=100%).
Все соединения, проявляющие ингибирование >50% далее анализируют для исследования и определения активности (ΣΟ50), а также кинетического профиля ингибитора посредством расчета Κί.
Определение 1С50: Применяемая методика является идентичной методике, описанной выше, где ингибиторы тестируют при различных концентрациях, изменяющихся в диапазоне от 0,0045 до 10 мкМ. Экспериментальные данные анализируют с помощью компьютерной программы СгарНРай Рл/пт используя четырехпараметрическое логистическое уравнение:
у=дно+ (вершина-дно)/(1 + 10 ((1од К.СгхЦнаклон)) где х представляет собой логарифм концентрации ингибитора, у представляет собой ответ; у начинается на дне и идет к вершине по сигмоидной форме.
Расчет Κί: Как концентрация АТФ, так и субстрата гистона Н1 являются изменяющимися: 4, 8, 12, 24, 48 мкМ для АТФ (содержащие пропорционально разбавленную 33Р γ-АТФ) и 0,4, 0,8, 1,2, 2,4, 4,8 мкМ
- 24 006645 для гистона, и их используют в отсутствие и присутствии двух различных, соответственно выбранных концентраций ингибитора.
Экспериментальные данные анализируют с помощью компьютерной программы 81§таР1о1 для определения Κι, используя уравнение для статистической биреагентной системы _______аКАКВ ! , , (В) , (Л) (В)
КА КВ аКАКВ где А=АТФ и В=гистон Н1.
Кроме того, выбранные соединения характеризуют на ряде сер/трео киназ, точно относящихся к клеточному циклу (с6к2/циклин Е, с6к1/циклин В1, с6к4/циклин Э1) и также определяют их специфичность по отношению к МАРК, РКА, БОЕК, ЮЕ1-К, С6с7/6Ь£4 и аигога-2.
Анализ ингибирования активности ейк2/Циклина Е
Киназная реакция: 1,5 мкМ субстрата гистона Н1 (81дта # Н-5505), 25 мкМ АТФ (0,2 мкКи 33Р γАТФ), 15 нг со-экспрессированного с бакуловирусом с6к2/О8Т-Циклина Е, подходящие концентрации ингибитора в конечном объеме буфера, равном 100 мкл (Трис НС1 10 мМ рН 7,5, МдС12, 10 мМ, 7,5 мМ ДТТ+0,2 мг/мл БСА) добавляют в каждую лунку 96-луночного планшета с ϋ-образным дном лунок. После 10 мин инкубации при 37°С реакцию останавливают 20 мкл 120 мМ ЭДТА.
Связывание: 100 мкл переносят из каждой лунки в планшет МиШЗсгееп для обеспечения возможности связывания субстрата с фосфоцеллюлозным фильтром. Планшеты далее промывают 3 раза 150 мкл/плашку РБ8, свободного от Са /Мд , и фильтруют с помощью фильтрационной системы МиШ8сгееп.
Детектирование: Фильтры высушивают при 37°С, далее добавляют 100 мкл/лунку сцинтиллянта и 33Р-меченый гистон Н1 детектируют методом радиоактивного счета на приборе Тор-Соипк
Анализ ингибирования активности ейк1/Циклина В1
Киназная реакция: 1,5 мкМ субстрата гистона Н1 (81дта # Н-5505), 25 мкМ АТФ (0,2 мкКи 33Р γАТФ), 30 нг соэкспрессированного с бакуловирусом с6к1/Циклина В1, подходящие концентрации ингибитора в конечном объеме буфера, равном 100 мкл (Трис НС1 10 мМ рН 7,5, МдС12 10 мМ, 7,5 мМ ДТТ+0,2 мг/мл БСА) добавляют в каждую лунку 96-луночного планшета с ϋ-образным дном лунок. После 10 мин инкубации при 37°С реакцию останавливают 20 мкл 120 мМ ЭДТА.
Связывание: 100 мкл переносят из каждой лунки в планшет МиШЗсгееп для обеспечения возможности связывания субстрата с фосфоцеллюлозным фильтром. Планшеты далее промывают 3 раза 150 мкл/плашку РБ8, свободного от Са /Мд , и фильтруют с помощью фильтрационной системы МиШ8сгееп.
Детектирование: Фильтры высушивают при 37°С, далее добавляют 100 мкл/лунку сцинтиллянта и 33Р-меченый гистон Н1 детектируют методом радиоактивного счета на приборе Тор-Соипк
Анализ ингибирования активности ейк4/Циклина Б'1
Киназная реакция: 0,4 мкМ субстрата мышиного О8Т-КЬ (769-921) (# зс-41 12 от 8ап1а ί,τιιζ), 10 мкМ АТФ (0,5 мкКи 33Р γ-АТФ), 100 нг экспрессированного с бакуловирусом О8Т-с6к4/О8Т-Циклина Б1, подходящие концентрации ингибитора в конечном объеме буфера, равном 50 мкл (Трис НС1 10 мМ рН 7,5, МдС12 10 мМ, 7,5 мМ ДТТ+0,2 мг/мл БСА) добавляют в каждую лунку 96-луночного планшета с ϋ-образным дном лунок. После 40 мин инкубации при 37°С реакцию останавливают 20 мкл 120 мМ ЭДТА.
Связывание: 60 мкл переносят из каждой лунки в планшет Ми1й8сгееп для обеспечения возможности связывания субстрата с фосфоцеллюлозным фильтром. Планшеты далее промывают 3 раза 150 мкл/плашку РВ8, свободного от Са++/Мд++, и фильтруют с помощью фильтрационной системы МиШ8сгееп.
Детектирование: Фильтры высушивают при 37°С, далее добавляют 100 мкл/лунку сцинтиллянта и 33Р-меченый фрагмент КЬ детектируют методом радиоактивного счета на приборе Тор-Сони!.
Анализ ингибирования активности МАРК
Киназная реакция: 10 мкМ субстрата МВР (81дта # М-1891), 25 мкМ АТФ (0,2 мкКи 33Р γ-АТФ), 25 нг бактериально экспрессированного О8Т-МАРК (Ирзкаке В|о!есЬпо1оду # 14-173), подходящие концентрации ингибитора в конечном объеме буфера, равном 100 мкл (Трис НС1 10 мМ рН 7,5, МдС12 10 мМ, 7,5 мМ ДТТ+0,1 мг/мл БСА) добавляют в каждую лунку 96-луночного планшета с ϋ-образным дном лунок. После 15 мин инкубации при 37°С реакцию останавливают 20 мкл 120 мМ ЭДТА.
Связывание: 100 мкл переносят из каждой лунки в планшет МиШЗсгееп для обеспечения возможности связывания субстрата с фосфоцеллюлозным фильтром. Планшеты далее промывают 3 раза 150 мкл/плашку РВ8, свободного от Са++/Мд++, и фильтруют с помощью фильтрационной системы МиШ8сгееп.
- 25 006645
Детектирование: Фильтры высушивают при 37°С, далее добавляют 100 мкл/лунку сцинтиллянта и 33Р-меченый МВР детектируют методом радиоактивного счета на приборе Тор-Соии1.
Анализ ингибирования активности РКА
Киназная реакция: 10 мкМ субстрата гистона Н1 (81дта # Н-5505), 10 мкМ АТФ (0,2 мкКи 33Р γАТФ), 1 Ед РКА бычьего сердца (81дта # 2645), подходящие концентрации ингибитора в конечном объеме буфера, равном 100 мкл (Трис НС1 10 мМ рН 7,5, МдС12 10 мМ, 7,5 мМ ДТТ+0,2 мг/мл БСА) добавляют в каждую лунку 96-луночного планшета с И-образным дном лунок. После 5 мин инкубации при 37°С реакцию останавливают 20 мкл 120 мМ ЭДТА.
Связывание: 100 мкл переносят из каждой лунки в планшет Ми1118сгееи для обеспечения возможности связывания субстрата с фосфоцеллюлозным фильтром. Планшеты далее промывают 3 раза 150 мкл/плашку РВ8, свободного от Са/Мд, и фильтруют с помощью фильтрационной системы МиШксгееп.
Детектирование: Фильтры высушивают при 37°С, далее добавляют 100 мкл/лунку сцинтиллянта и 33Р-меченый гистон Н1 детектируют методом радиоактивного счета на приборе Тор-Соип1.
Анализ ингибирования активности ЕСЕК
Киназная реакция: 25 нМ непосредственно биотинилированного субстрата Ро1уС1иТут (81дта # 0275), 2,5 мкМ АТФ (0,3 мкКи 33Р γ-АТФ), 80 нг экспрессированного с бакуловирусом 68Т-Е6ЕК, подходящие концентрации ингибитора в конечном объеме буфера, равном 100 мкл (Нерек 50 мМ рН 7,5, МпС12-МдС12 3 мМ, 1 мМ ДТТ+3 мкМ №1УО3, 0,1 мг/мл БСА) добавляют в каждую лунку 96-луночного планшета с И-образным дном лунок. После 5 мин инкубации при 37°С реакцию останавливают 20 мкл 120 мМ ЭДТА.
Связывание: 100 мкл переносят из каждой лунки в планшет стрептавидин-флэш, для обеспечения возможности связывания биотинилированного субстрата с планшетом. Планшеты далее промывают 3 раза 150 мкл/плашку РВ8, свободного от Са++/Мд++.
Детектирование: методом радиоактивного счета на приборе Тор-Соип1.
Анализ ингибирования активности 1СЕ1-К
Анализ ингибирования активности ЮЕ1-К проводят в соответствии со следующей методикой.
Киназная реакция: 10 мкМ субстрата биотинилированного МВР (81дта кат. # М-1891) , 0-20 мкМ ингибитора, 6 мкМ холодной АТФ, 2 нМ 33Р γ-АТФ и 22,5 нг ЮЕ1-К (предварительно инкубированного в течение 30 мин при комнатной температуре с 60 мкМ холодной АТФ) в конечном объеме буфера, равном 30 мкл (50 мМ НЕРЕ8 рН 7,9, 3 мМ МпС12, 1 мМ ДТТ, 3 мкМ №1УО3) добавляют в каждую лунку 96луночного планшета с И-образным дном лунок. После 35 мин инкубации при комнатной температуре реакцию останавливают добавлением 100 мкл РВ8-буфера, содержащего 32 мМ ЭДТА, 500 мкМ холодной АТФ, 0,1% Тритона Х100 и 10 мг/мл покрытых стрептавидином СПА-шариков. После 15 мин инкубации отбирают 110 мкл суспензии и переносят в 96-луночные планшеты ОХПРБАТЕ, содержащие 100 мкл 5М СкС1. После 4 ч планшеты считывают в течение 2 мин в приборе Раскатй ТОР-Соип! для считывания радиоактивности.
Результаты: Экспериментальные данные анализируют с помощью программы СгарБРаб Рпхш.
Кроме того, ингибирующую активность предполагаемых ингибиторов протеинкиназы и активность выбранных соединений также определяют анализом, основанным на использовании СПА (Сцинтилляционного проксимационного анализа) в 96-луночном планшете. Анализ основан на способности покрытых стрептавидином СПА-шариков связывать биотинилированные пептиды, производные из сайта фосфорилирования гистона.
Когда радиоактивно-меченый фрагмент фосфата переносится сер/трео киназами к биотинилированному пептиду гистона, испускаемый свет измеряют в сцинтилляционном счетчике.
Анализ ингибирования активности ейк5/р25
Анализ ингибирования активности сйк5/р25 проводят в соответствии со следующей методикой.
Киназная реакция: 1,0 мкМ субстрата биотинилированного пептида гистона, 0,25 мкКи 33Р γ-АТФ, 4 нМ комплекса сйк5/р25, 0-100 мкМ ингибитора в конечном объеме буфера, равном 100 мкл (Нерек 20 мМ рН 7,5, МдС12 15 мМ, 1 мМ ДТТ) добавляют в каждую лунку 96-луночного планшета с И-образным дном лунок. После 20 мин инкубации при 37°С реакцию останавливают добавлением 500 мкг СПАшариков в забуференном фосфатом физиологическом растворе, содержащем Тритон Х-100, 50 мкМ АТФ и 5 мМ ЭДТА. Шарикам дают осадиться и радиоактивность, включенную в 33Р-меченый пептид, детектируют в сцинтилляционном счетчике Тор-СоипГ
Результаты: Данные анализируют и выражают как % ингибирования, используя формулу 100Х(1-(Неизвестная-Базовая)/(Ферм. Контроль - Базовая))
Значения КУ, рассчитывают, используя вариацию четырехпараметрического логистического уравнения
У=100/[1+10Л((БодЕС50 - Х)*наклон)], где Х=1од(мкМ) и Υ=% ингибирования.
- 26 006645
Анализ ингибирования активности С0с7/0Ь14
Анализ ингибирования активности Сбе7/бЬГ4 проводят в соответствии со следующей методикой.
Субстрат Биотин-МСМ2 транс-фосфорилируют комплексом Сбе7/ЭЬГ4 в присутствии АТФ, меченной γ33-ΑΤΦ. Фосфорилированный субстрат Биотин-МСМ2 далее связывают покрытыми стрептавидином СПА-шариками и степень фосфорилирования оценивают β-счетом.
Анализ ингибирования активности Сбе7/бЬГ4 проводят в 96-луночном планшете в соответствии со следующей методикой.
В каждую лунку планшета добавляют:
- 10 мкл субстрата (биотинилированный МСМ2, конечная концентрация 6 мкМ)
- 10 мкл фермента (Сбе7/ОЬГ4, конечная концентрация 12,5 нМ)
- 10 мкл тестируемого соединения (12 возрастающих концентраций в диапазоне от нМ до мкМ для получения кривой доза-ответ)
- 10 мкл смеси холодной АТФ (конечная концентрация 10 мкМ) и радиоактивная АТФ (1/2500 молярное отношение с холодной АТФ) далее применяют для начала реакции, которая проводится при 37°С.
Субстрат, фермент и АТФ разбавляют в 50 мМ НЕРЕЗ рН 7,9, содержащий 15 мМ МдС12, 2 мМ ΌΤΤ, 3 мкМ №УО3, 2 мМ глицерофосфата и 0,2 мг/мл БСА. Растворитель для тестируемых соединений также содержит 10% ДМСО.
После инкубации в течение 20 мин реакцию останавливают добавлением в каждую лунку 100 мкл РВЗ рН 7,4, содержащего 50 мМ ЭДТА, 1 мМ холодного АТФ, 0, 1% Тритона Х100 и 10 мг/мл покрытых стрептавидином СПА-шариков.
После 15 мин инкубации при комнатной температуре, чтобы обеспечить взаимодействие биотинилированного МСМ2 со стрептавидиновыми шариками, шарики собирают в 96-луночный фильтрующий планшет (итГ111егН ОР/В™), используя Раекагб Се11 Нагусз1сг (Р111егта1е), промытый дистиллированной водой, и далее считают, используя Тор СошН (Раекагб).
Из результатов счета вычитают значения для холостых опытов и далее экспериментальные данные (для каждой точки трижды) анализируют, используя нелинейный регрессионный анализ (81§та Р1о1).
Анализ ингибирования активности аигога-2
Ингибирующую активность и эффективность выбранных соединений определяют аналитическим методом, основанным на применении анализа шариков стрептавидиновой сцинтилляционной проксимацией (атегзБатрБагтаОа Ыо1ее11) в 96-луночных планшетах. В конце реакции субстрат биотинилированного пептида связывают с шариками и последовательно позволяют стратифицироваться, используя СзС12.
Когда радиоактивно-меченый фосфатный фрагмент переносят посредством киназы к пептиду, связанному с шариками, излучаемый свет измеряют в сцинтилляционном счетчике.
Анализ ингибирования активности Аигога-2 проводят в 96-луночном планшете в соответствии со следующей методикой.
Киназная реакция: 8 мкМ биотинилированного пептида (4 повтора из ЕКК^ЗИО) , 10 мкМ АТФ (0,5 мкКи 33Р γ-АТФ) , 10 нМ Аигога2, 10 мкМ ингибитора в конечном объеме буфера, равном 60 мкл (НЕРЕЗ 50 мМ рН 7,0, МдС12 10 мМ, 1 мМ ДТТ, 0,125 мг/мл БСА, 3 мкМ ортованадата) , добавляют в каждую лунку 96-луночного планшета с ϋ-образным дном лунок. После 30 мин инкубации при комнатной температуре реакцию останавливают добавлением 100 мкл суспензии шариков.
Стратификация: В каждую лунку добавляют 100 мкл СзС12 7,5М и выдерживают в течение 1 ч перед счетом радиоактивности прибором Тор-СошН.
Результаты: Данные анализируют и выражают как % ингибирования по отношению к общей активности фермента (=100%).
Все соединения, проявляющие ингибирование >60%, далее анализируют для исследования активности ингибитора посредством расчета 1С50.
Используемая методика аналогична описанной выше методике, за исключением того, что применяют серийное разбавление ингибитора. Экспериментальные данные обрабатывают с помощью нелинейной регрессии, применяя следующее уравнение:
ν = ν +___Со-й)___ 0 1 + Юл(10ё7С50_108[/1) где уь представляет скорость для базовой линии, ν является наблюдаемой скоростью реакции, уо является скоростью в отсутствие ингибиторов и [I] является концентрацией ингибитора.
Соединения формулы (I) настоящего изобретения, пригодные для введения млекопитающим, например, людям, могут быть введены обычными путями, и уровень дозы зависит от возраста, массы тела, состояния пациента и пути введения.
Например, подходящая дозировка, принятая для перорального введения соединения формулы (I) может изменяться в диапазоне приблизительно от 10 до 500 мг на дозу, от 1 до 5 раз в сутки. Соединения
- 27 006645 изобретения могут быть введены в различных дозированных формах, например, перорально в виде таблеток, капсул, таблеток, покрытых сахаром или пленкой, жидких растворов или суспензий; ректально в виде суппозиториев; парентерально, например, внутримышечно или посредством внутривенной и/или интратекальной и/или внутриспинальной инъекции или инфузии.
Кроме того, соединения данного изобретения могут быть введены либо как отдельные средства или, альтернативно, в сочетании с известными противораковыми курсами лечения, такими как радиационная терапия или режим химиотерапии в сочетании с цитостатическими или цитотоксическими средствами, средствами антибиотического типа, алкилирующими средствами, антиметаболитными средствами, гормональными средствами, иммунологическими средствами, средствами типа интерферона, ингибиторами циклооксигеназы (например, ингибиторами СОХ-2), ингибиторами металломатриксной протеазы, ингибиторами теломеразы, ингибиторами тирозинкиназы, противоростового фактора рецепторными средствами, анти-НЕК средствами, анти-ЕСЕК средствами, противоангиогенезными средствами, ингибиторами фарнезилтрансферазы, ингибиторами гак-гаГ сигнального трансдукционного пути, ингибиторами клеточного цикла, другими ингибиторами сбкк. тубулинсвязывающими средствами, ингибиторами топоизомеразы I, ингибиторами топоизомеразы II и т.п.
Например, соединения данного изобретения могут быть введены в сочетании с одним или более химиотерапевтическими средствами, такими как, например, экземестан, форместан, анастрозол, летрозол, фадрозол, таксан, производные таксана, капсулированные таксаны, СРТ-11, производные кампотецина, антрациклиновые гликозиды, например, доксорубицин, идарубицин, эпирубицин, этопозид, навелбин, винбластин, карбоплатин, цисплатин, эстрамустин, целекоксиб, тамоксифен, ралоксифен, 8идеп-§и5416, 8идеп 8И-6668, герцептин и т.п., необязательно в их липосомных готовых формах.
При получении готовой формы в виде фиксированной дозы такие продукты сочетания используют соединения данного изобретения в пределах диапазона дозировки, описанного выше, и другое фармацевтически активное средство в пределах разрешенного диапазона дозировки.
Соединения формулы (I) могут применяться последовательно с известными противораковыми средствами, когда сочетанная готовая форма является неподходящей.
Настоящее изобретение также включает фармацевтические композиции, включающие соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, ассоциированные с фармацевтически приемлемым эксципиентом (который может представлять собой носитель или разбавитель).
Фармацевтические композиции, содержащие соединения данного изобретения, обычно получают, следуя общепринятым способам, и их вводят в фармацевтически подходящей форме.
Например, твердые пероральные формы могут содержать вместе с активным соединением разбавители, например лактозу, декстрозу, сахарозу, целлюлозу, кукурузный крахмал или картофельный крахмал; смазывающие средства, например, оксид кремния, тальк, стеариновую кислоту, стеарат магния или кальция и/или полиэтиленгликоли; связывающие средства, например, крахмалы, аравийскую камедь, желатин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливинилпирролидон; дезаггреганты, например, крахмал, альгиновую кислоту, альгинаты или гликолат крахмала натрия; шипучие смеси; красители; подсластители; увлажняющие средства, такие как лецитин, полисорбаты, лаурилсульфаты; и, в общем случае, нетоксичные и фармакологически неактивные вещества, применяемые в фармацевтических готовых формах. Указанные фармацевтические препараты могут быть получены известными методами, например, посредством способов смешивания, гранулирования, таблетирования, покрытия сахаром или покрытия пленкой.
Жидкие дисперсии для перорального введения могут представлять собой, например, сиропы, эмульсии и суспензии.
Сиропы могут содержать в качестве носителя, например, сахарозу или сахарозу с глицерином и/или маннитом и/или сорбитом.
Суспензии и эмульсии могут содержать в качестве носителя, например, природную камедь, агар, альгинат натрия, пектин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливиниловый спирт.
Суспензия или растворы для внутримышечных инъекций могут содержать вместе с активным соединением фармацевтически приемлемый носитель, например стерильную воду, оливковое масло, этилолеат, гликоли, например, пропиленгликоль и, по желанию, подходящее количество гидрохлорида лидокаина. Растворы для внутривенных инъекций или инфузий могут содержать в качестве носителя, например, стерильную воду, или предпочтительно они могут находиться в виде стерильных, водных, изотонических солевых растворов, или они могут содержать в качестве носителя пропиленгликоль.
Суппозитории могут содержать вместе с активным соединением фармацевтически приемлемый носитель, например, масло какао, полиэтиленгликоль, поверхностно-активный сложный эфир жирных кислот и полиоксиэтиленсорбитана или лецитин.
Следующие примеры иллюстрируют, но не ограничивают настоящее изобретение.
Общие способы
Флэш-хроматографию проводят на силикагеле (степень чистоты Мегск 9385, 60А). ВЭЖХ/МС проводят на колонке \Уа1егк X Тегга КР 18 (4,6x50 мм, 3,5 мкм) с использованием ВЭЖХ системы \Уа1егк 2790, оборудованной детектором 996 \Уа1егк РИА и моделью Мкготакк Ζ0 единичного квадрупольного
- 28 006645 масс-спектрометра, снабженного электрораспылительным (ЭР) ионным источником. Подвижная фаза А представляет собой буфер из 5 мМ ацетата аммония (рН 5,5 со смесью уксусная кислота/ацетонитрил 95:5), а подвижная фаза В представляет собой смесь Н2О/ацетонитрил (5:95). Осуществляют градиент от 10 до 90% В в течение 8 мин, выдерживая 90% В в течение 2 мин. УФ-детектирование проводят при 220 нм и 254 нм. Скорость потока 1 мл/мин. Объем ввода 10 мкл. Полное сканирование, диапазон масс от 100 до 800 а.е.м. Напряжение на капилляре составляет 2,5 кВ. Температура источника 120°С. Конус составляет 10 В. Времена удерживания (ВЭЖХ время удерживания) даны в минутах при 220 нм или 254 нм. Массы приведены в виде соотношения т/ζ.
При необходимости соединения очищают препаративной ВЭЖХ на колонке \Уа1егк 8утте1гу С18 (19x50 мм, 5 мкм) с использованием препаративного ВЭЖХ \Уа1егк 600, снабженного детектором 996 \Уа1егк ΡΌΑ и моделью Мкготакк ΖΜΌ единичного квадрупольного масс-спектрометра с электрораспылительной ионизацией в режиме регистрации положительных ионов. Подвижная фаза А представляет собой водную 0,01% ТФУ, а подвижная фаза В является ацетонитрилом. Осуществляют градиент от 10 до 90% В в течение 8 мин, выдерживают 90% В в течение 2 мин. Скорость потока 20 мл/мин.
'Н-ЯМР-спектроскопию проводят на приборе Мегсигу УХ 400, с рабочей частотой 400,45 МГц, снабженного 5 мм зондом двойного резонанса (1Н {15Ν-31Ρ; ΙΌ_ΡΡΟ Уапаи).
Пример 1. 6-нитро-3-бром-3Н-изобензофуран-1-он (II)
К 125 мл раствора 6-нитрофталида (8,0 г, 0,047 моль) в дихлорметане добавляют бром (8,25 г, 0,052 моль, 1,15 экв.) и пероксид водорода (5,07 г 35% раствора в воде, эквивалентно 1,77 г пероксида водорода, 0,052 моль, 1,15 экв.). Смесь кипятят с обратным холодильником в умеренном режиме в течение 11 ч, далее охлаждают и концентрируют выпариванием растворителя. Водный слой отделяют и органическую фазу промывают водой перед высушиванием (Ν;·ι28Ο.·ι). После выпаривания растворителя неочищенный остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат 8-2 до 7-3). Получают 8,18 г указанного в заголовке соединения. [М-1]-=257; ВЭЖХ время удерживания 5,37;
1Н-ЯМР (СЭС13), характеристические сигналы (м.д.): 7,47 (с, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 8,67 (дд, 1Н), 8,74 (д, 1Н).
Пример 2. Бромид (5-амино-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)-трифенилфосфония (III)
Раствор 6-нитро-3-бром-3Н-изобензофуран-1-она (8,7 г, 0,034 моль) в этилпропионате (464 мл) нагревают до 70-75°С и перемешивают в процессе добавления по каплям 313 мл этилпропионатного раствора трифенилфосфина (36 г, 0,137 моль, 4 экв.) в течение 7 ч. Нагрев и перемешивание продолжают в течение ночи, и далее смесь охлаждают до комнатной температуры. Осадок собирают, сушат в вакууме и очищают флэш-хроматографией на силикагеле. Градиент в системе дихлорметан-метанол-уксусная кислота от 97-3-0 до 93-5-2 применяют в качестве элюента с получением 6,2 г указанного в заголовке соединения. [М]+=410; ВЭЖХ время удерживания 4,72; 1Н ЯМР (ДМСО-б6), характеристические сигналы (м.д.): 6,01 (ушир.с, 2Н способны к обмену с дейтерированной водой), 6,49 (дд, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 6,87 (д, 1Н), 7,62-8,00 (м, 15Н), 8,17 (с, 1Н).
Пример 3. Бромид (5-{2-метокси-4-[3-(4-смола-бензилкарбамоил)пропокси]-бензиламино}-3-оксо-
1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)-трифенилфосфония
Соединение примера 2 (252 мг, 0,514 ммоль) растворяют в 15,25 мл смеси растворителей, составленной из дихлорметана (13,5 мл), трифторэтанола (1,5 мл) и уксусной кислоты (0,25 мл). 4-(4-формил-3метоксифенокси)бутирил аминометилированная смола №уаЬюс11ет (326 мг, заявленное замещение 0,94 ммоль/г, 0,6 экв.) выливают в раствор и полученную в результате суспензию перемешивают в умеренном режиме в течение 9 ч перед добавлением по каплям комплекса пиридин-боран (250 мкл, ~6 ммоль, 10 экв.). После 40 ч смолу фильтруют, промывают дихлорметаном, метанолом и снова дихлорметаном, далее сушат в вакууме (518 мг, рассчитанная загрузка: 0,78 ммоль/г; ИК: 1787 см-1, выпрямленная полоса лактона).
Пример 4. 4- [3 -метокси-4-({3-оксо-1-[1 -пиридин-3-илметилиден] -1,3-дигидроизобензофуран-5иламино}метил)фенокси]-№(4-смола-бензил)бутирамид
Бромид (5 -{ 2-метокси-4-[3 -(4-смола-бензилкарбамоил)-пропокси] бензиламино }-3-оксо -1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)трифенилфосфония примера 3 (100 мг, 0,078 мэкв.) суспендируют в обезвоженном дихлорметане (3 мл); добавляют пиридин-3-карбоксальдегид (50 мкл, приблизительно ~6 экв.) с последующим добавлением ТЭА (50 мкл). Перемешивание при комнатной температуре поддерживают в течение 20 ч, далее смолу фильтруют и промывают дихлорметаном, метанолом и снова дихлорметаном перед сушкой в вакууме (ИК: 1776 см-1).
Пример 5. №{2-метокси-4-[3-(4-смола-бензилкарбамоил)пропокси]бензил}-№{3-оксо-1-[1-пиридин-3-илметилиден]-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил}бензамид
4-[3-метокси-4-({3-оксо-1-[1-пиридин-3-илметилиден]-1,3-дигидроизобензофуран-5-иламино}метил)фенокси]-№(4-смола-бензил)бутирамид примера 4 суспендируют в обезвоженном дихлорметане (3 мл); диизопропилэтиламин (200 мкл) и бензоилхлорид (100 мкл, ~10 экв.) добавляют в данном порядке. После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 ч смолу фильтруют и промывают дихлорметаном, метанолом и снова дихлорметаном перед сушкой в вакууме (ИК: 1786 см-1).
- 29 006645
Пример 6. 4-[3-метокси-4-(1-{3-оксо-1-[1-пиридин-3-илметилиден]-1,3-дигидроизобензофуран-5ил}-3-п-толилуреидометил)фенокси]-№(4-смола-бензил)бутирамид
4-[3-метокси-4-({3-оксо-1-[1-пиридин-3-илметилиден]-1,3-дигидроизобензофуран-5-иламино}метил)фенокси]-№(4-смола-бензил)бутирамид примера 4 суспендируют в обезвоженном дихлорметане (3 мл); и добавляют п-толуилизоцианат (100 мкл, ~10 экв.). После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 ч, смолу фильтруют и промывают дихлорметаном, метанолом и снова дихлорметаном перед сушкой в вакууме.
Пример 7. №{2-метокси-4-[3-(4-смола-бензилкарбамоил)пропокси]бензил}-№(4-оксо-1-пиридин-3илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)бензамид №{2-метокси-4-[3-(4-смола-бензилкарбамоил)пропокси]-бензил}-№{3-оксо-1-[1-пиридин-3-илметилиден]-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил}бензамид примера 5 суспендируют в диметилформамиде (3 мл) и добавляют водный гидразин (приблизительно 25% раствор (400 мкл, приблизительно 40 экв.). После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 ч смолу фильтруют, промывают диметилформамидом, метанолом и дихлорметаном перед сушкой в вакууме (ИК: исчезновение выпрямленной полосы лактона).
Пример 8. 4-{ 3 -метокси-4-[1-(4-оксо-1-пиридин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-п-толилуреидометил]фенокси}-№(4-смола-бензил)бутирамид
4-[3 -метокси-4-( 1-{3-оксо-1-[1 -пиридин-3-илметилиден] -1,3-дигидроизобензофуран-5-ил}-3-птолилуреидометил)фенокси]-№(4-смола-бензил)бутирамид примера 6 суспендируют в диметилформамиде (3 мл) и добавляют водный гидразин (приблизительно 25% раствор) (400 мкл, приблизительно 40 экв.). После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 ч смолу фильтруют, промывают диметилформамидом, метанолом и дихлорметаном перед сушкой в вакууме.
Пример 9. №(4-оксо-1 -пиридин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)бензамид №{2-метокси-4-[3-(4-смола-бензилкарбамоил)пропокси]-бензил}-№(4-оксо-1-пиридин-3-илметил-
3,4-дигидрофталазин-6-ил)бензамид примера 7 суспендируют в растворе 20% ТФУ в ДХМ (3 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Смолу фильтруют и раствор собирают и сушат с получением 15 мг указанного в заголовке соединения. [М+1]+=357; ВЭЖХ время удерживания 4,02; 1Н ЯМР (ДМСО-б6), характеристические сигналы (м.д.): 4,39 (с, 2Н), 7,47-7,62 (м, 3Н), 7,93-8,05 (м, 3Н), 8,26 (дд, 1Н), 8,54 (м, 1Н), 8,65 (ушир.с, 1Н), 8,76 (д, 1Н), 10,73 (с, 1Н, способны к обмену с водой), 12,45 (с, 1Н , способны к обмену с водой).
Пример 10. 1-(4-оксо-1-пиридин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-п-толилмочевина
4-{3 -метокси-4-[1 -(4-оксо-1 -пиридин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-п-толилуреидометил]фенокси}-№(4-смола-бензил)бутирамид примера 8 суспендируют в растворе 20% ТФУ в ДХМ (3 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Смолу фильтруют и раствор собирают и сушат с получением 11 мг указанного в заголовке соединения. [М+1]+=386; ВЭЖХ время удерживания 4,72; 1Н ЯМР (ДМСО-б6), характеристические сигналы (м.д.): 2,23 (с, 3Н), 4,26 (с, 2Н), 7,10 (д, 2Н), 7,29 (м, 1Н), 7,33 (д, 2Н), 7,64 (м, 1Н), 7,83 (дд, 1Н), 7,89 (д, 1Н), 8,40 (м, 2Н), 8,56 (д, 1Н), 8,70 (ушир.с, 1Н), 9,22 (ушир.с, 1Н), 12,38 (ушир.с, 1Н).
По аналогичной методике и взаимодействием соединения формулы (III) с соответствующим альдегидом формулы (V) и далее с подходящим хлорангидридным производным формулы (VIII) или изоцианатом формулы (IX) получают следующие соединения:
7-амино-4-(4-хлорбензил)-2Н-фталазин-1-он [М+1]+=286; ВЭЖХ время удерживания 4,62; 1Н ЯМР (ДМСО-б6), характеристические сигналы (м.д.): 4,11 (с, 2Н), 6,97 (дд, 1Н), 7,24-7,32 (м, 5Н), 7,56 (д, 1Н), 12,05 (с, 1Н, способы к обмену с дейтерированной водой).
7-амино-4-(4-метоксибензил)-2Н-фталазин-1-он [М+1]+=282; ВЭЖХ время удерживания 3,83;
1Н ЯМР (ДМСО-б6), характеристические сигналы (м.д.): 3,68 (с, 3Н), 4,04 (с, 2Н), 6,10 (с, 2Н, способны к обмену с дейтерированной водой), 6,82 (д, 2Н), 6,97 (дд, 1Н), 7,17 (д, 2Н), 7,23 (д, 1Н), 7,57 (д, 1Н). +
7-амино-4-(4-нитробензил)-2Н-фталазин-1-он [М+1] +=297;
1Н ЯМР (ДМСО-б6), характеристические сигналы (м.д.): 4,29 (с, 2Н), 6,18 (с, 2Н, способны к обмену с дейтерированной водой), 7,00 (дд, 1Н), 7,26 (д, 1Н), 7,57 (м, 3Н), 8,14 (д, 2Н).
№(4-оксо-1-пиридин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)пропионамид; [М+Н]+=309; ВЭЖХ время удерживания 2,88.
№(4-оксо-1 -пиридин-3 -илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-4-трифторметилбензамид; [М+Н]+=425; ВЭЖХ время удерживания 5,1.
(4-оксо-1 -пиридин-3 -илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)амид фуран-2-карбоновой кислоты;
[М+Н]+=346; ВЭЖХ время удерживания 3,37.
№(4-оксо-1 -пиридин-3 -илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-циклопентилпропионамид; [М+Н]+=377; ВЭЖХ время удерживания 4,99;
(4-оксо-1 -пиридин-3 -илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)амид 2-пропилпентановой кислоты;
[М+Н]+=379; ВЭЖХ время удерживания 5,09.
- 30 006645 фуран-2-карбоновой
ВЭЖХ время [М+Н]+=458;
кислоты;
[М+Н]+=410;
2-пропилпентановой кислоты;
[М+Н]+=449;
кислоты;
1-(4-оксо-1-пиридин-3 -илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-(3-трифторметилфенил)мочевина; [М+Н]+=440; ВЭЖХ время удерживания 5,29.
1-(3-метоксифенил)-3-(4-оксо-1-пиридин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)мочевина; [М+Н]+=402; ВЭЖХ время удерживания 4,33.
1-(4-оксо-1-пиридин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-п-толилмочевина; [М+Н]+=386; ВЭЖХ время удерживания 4,62.
1-(2,4-дифторфенил)-3-(4-оксо-1-пиридин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)мочевина; [М+Н]+=408; ВЭЖХ время удерживания 4,58.
1-(3,4-дихлорфенил)-3 -(4-оксо-1-пиридин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)мочевина; [М+Н]+=440; ВЭЖХ время удерживания 5,59.
Ы-[1-(4-хлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] пропионамид; [М+Н]+=342; удерживания 5,18.
Ы-[1-(4-хлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-4-трифторметилбензамид;
ВЭЖХ время удерживания 7,13.
[1 -(4-хлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид [М+Н]+=380; ВЭЖХ время удерживания 5,66.
N-[1 -(4-хлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3 -циклопентилпропионамид;
ВЭЖХ время удерживания 7,22.
[1 -(4-хлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид [М+Н]+=412; ВЭЖХ время удерживания 7,33.
1-[1-(4-хлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -3-(3-трифторметилфенил)мочевина; [М+Н]+=473; ВЭЖХ время удерживания 7,26.
1-[1-(4-хлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -3-(3-метоксифенил)мочевина; [М+Н]+=435;
ВЭЖХ время удерживания 6,43.
1-[1-(4-хлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3 -п-толилмочевина; [М+Н]+=419; ВЭЖХ время удерживания 6,74.
1-[1-(4-хлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-(2,4-дифторфенил)мочевина; [М+Н]+=441; ВЭЖХ время удерживания 6,71.
№[1-(4-цианобензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] пропионамид; [М+Н]+=333; ВЭЖХ время удерживания 4,26.
№[1-(4-цианобензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-4-трифторметилбензамид; ВЭЖХ время удерживания 6,3.
[1 -(4-цианобензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид фуран-2-карбоновой [М+Н]+=371; ВЭЖХ время удерживания 4,72.
№[1-(4-цианобензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-циклопентилпропионамид; [М+Н]+=401; ВЭЖХ время удерживания 6,3.
[1 -(4-цианобензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид 2-пропилпентановой кислоты;
[М+Н]+=403; ВЭЖХ время удерживания 6,42.
1-[1-(4-цианобензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -3-(3-трифторметилфенил)мочевина; [М+Н]+=464; ВЭЖХ время удерживания 6,46;
1Н ЯМР (ДМСО-б6), характеристические сигналы (м.д.): 4,34 (с, 2Н), 7,34 (д, 1Н), 7,47-7,55 (м, 3Н), 7,59 (д, 1Н), 7,73 (д, 2Н), 7,80-7,88 (м, 2Н), 8,00 (с, 1Н), 8,43 (д, 1Н), 9,20 (с, 1Н), 9,40 (с, 1Н), 12,44 (ушир.с, 1Н).
1-[1 -(4-цианобензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -3-(3-метоксифенил)мочевина; [М+Н]+=426; ВЭЖХ время удерживания 5,59;
1-[1-(4-цианобензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-п-толилмочевина; [М+Н]+=410; ВЭЖХ время удерживания 5,89;
1-[1-(4-цианобензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -3-(2,4-дифторфенил)мочевина; [М+Н]+=432; ВЭЖХ время удерживания 6;
№[1-(3-фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]пропионамид; [М+Н]+=326; ВЭЖХ время удерживания 4,69; 'Н ЯМР (ДМСО-б6), характеристические сигналы (м.д.): 1,08 (т, 3Н), 2,35 (кв, 2Н), 4,24 (с, 2Н), 7,00 (м, 1Н), 7,11 (м, 2Н), 7,29 (м, 1Н), 7,90 (д, 1Н), 7,95 (дд, 1Н), 8,53 (д, 1Н), 10,35 (ушир.с, 1Н), 12,42 (ушир.с, 1Н).
№[1-(3-фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-4-трифторметилбензамид; ВЭЖХ время удерживания 6,68;
[1-(3-фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид [М+Н]+=364; ВЭЖХ время удерживания 5,16.
N-[1 -(3-фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3 -циклопентилпропионамид;
ВЭЖХ время удерживания 6,73;
[1-(3-фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид [М+Н]+=396; ВЭЖХ время удерживания 6,85.
фуран-2-карбоновой
2-пропилпентановой [М+Н]+=442;
кислоты;
[М+Н]+=394;
кислоты;
- 31 006645
1-[1-(3-фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -3-(3-трифторметилфенил)мочевина; [М+Н]+=457; ВЭЖХ время удерживания 6,86.
1-[1-(3 -фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -3-(3-метоксифенил)мочевина; [М+Н]+=419; ВЭЖХ время удерживания 5,98.
Ы-[1-(3-метилбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] пропионамид; [М+Н]+=322; ВЭЖХ время удерживания 4,92;
Ы-[1-(3-метилбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-4-трифторметилбензамид; [М+Н]+=438;
ВЭЖХ время удерживания 6,93;
[1 -(3-метилбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид фуран-2-карбоновой кислоты;
[М+Н]+=360; ВЭЖХ время удерживания 5,38.
Ы-[1-(3-метилбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-циклопентилпропионамид; [М+Н]+=390; ВЭЖХ время удерживания 6,95;
[1 -(3-метилбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид 2-пропилпентановой кислоты;
[М+Н]+=392; ВЭЖХ время удерживания 7,08.
1-[1-(3 -метилбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -3-(3-трифторметилфенил)мочевина; [М+Н]+=453; ВЭЖХ время удерживания 7,04.
1-[1-(3 -метилбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -3-(3-метоксифенил)мочевина; [М+Н]+=415; ВЭЖХ время удерживания 6,18.
1-[1-(3-метилбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-п-толилмочевина; [М+Н]+=399; ВЭЖХ время удерживания 6,48.
1-[1-(3 -метилбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -3-(2,4-дифторфенил)мочевина; [М+Н]+=421; ВЭЖХ время удерживания 6,5.
Ы-[1-(2,4-дихлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] пропионамид; [М+Н]+=376; ВЭЖХ время удерживания 5,83; 1Н ЯМР (ДМСО-б6). характеристические сигналы (м.д.): 1,09 (т, 3Н), 2,37 (кв, 2Н),
4.33 (с, 2Н), 7,30 (д, 1Н), 7,32 (дд, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 8,02 (дд, 1Н), 8,56 (д, 1Н), 10,39 (с, 1Н),
12.33 (с, 1Н).
Ы-[1-(2,4-дихлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-4-трифторметилбензамид; [М+Н]+=492; ВЭЖХ время удерживания 7,68; 1Н ЯМР (ДМСО-б6), характеристические сигналы (м.д.): 4,37 (с, 2Н), 7,30-7,37 (м, 2Н), 7,62 (д, 1Н), 7,94 (д, 2Н), 8,02 (д, 1Н), 8,19 (д, 2Н), 8,27 (дд, 1Н), 8,77 (д, 1Н), 10,96 (ушир.с, 1Н), 12,41 (ушир.с, 1Н).
[1-(2,4-дихлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид фуран-2-карбоновой кислоты;
[М+Н]+=414; ВЭЖХ время удерживания 6,26.
Этиловый эфир Ы-[1-(2,4-дихлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]сукцинамовой кислоты; [М+Н]+; ВЭЖХ время удерживания 6,11.
N-[1 -(2,4-дихлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3 -циклопентилпропионамид;
[М+Н]+=444; ВЭЖХ время удерживания 7,82; 1Н ЯМР (ДМСО-б6), характеристические сигналы (м.д.): 1,00-1,85 (м, 11Н), 2,37 (т, 2Н), 4,33 (с, 2Н), 7,30 (д, 1Н), 7,32 (дд, 1Н), 7,60 (дд, 1Н), 7,92 (д, 1Н), 8,00 (дд, 1Н), 8,56 (дд, 1Н), 10,40 (ушир.с, 1Н), 12,33 (ушир.с, 1Н).
[1-(2,4-дихлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид 2-пропилпентановой кислоты; [М+Н]+=446; ВЭЖХ время удерживания 7,94; 1Н ЯМР (ДМСО-б6), характеристические сигналы (м.д.): 1,00-1,85 (м, 9Н), 1,58-1,66 (м, 2Н), 2,37 (м, 2Н), 4,33 (с, 2Н), 7,30 (д, 1Н), 7,32 (дд, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,92 (д, 1Н), 8,00 (дд, 1Н), 8,56 (дд, 1Н), 10,40 (ушир.с, 1Н), 12,33 (ушир.с, 1Н).
1-[1-(2,4-дихлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-(3-трифторметилфенил)мочевина; [М+Н]+=507; ВЭЖХ время удерживания 7,83.
1-[1-(2,4-дихлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-(3-метоксифенил)мочевина; [М+Н]+=469; ВЭЖХ время удерживания 7,02;
1Н ЯМР (ДМСО-б6), характеристические сигналы (м.д.): 3,73 (с, 3Н), 4,33 (с, 2Н), 6,58 (м, 1Н), 6,96 (м, 1Н), 7,15-7,22 (м, 2Н), 7,28-7,36 (м, 2Н), 7,61 (д, 1Н), 7,82-7,90 (м, 2Н), 8,44 (д, 1Н), 8,91 (ушир.с, 1Н), 9,35 (ушир.с, 1Н), 12,31 (ушир.с, 1Н).
1-[1-(2,4-дихлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-п-толилмочевина; [М+Н]+=453; ВЭЖХ время удерживания 7,35.
1-[1-(2,4-дихлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-(2,4-дифторфенил)мочевина; [М+Н]+=475; ВЭЖХ время удерживания 7,38; 1Н ЯМР (ДМСО-б6), характеристические сигналы (м.д.):
4.33 (с, 2Н), 7,06 (м, 1Н), 7,25-7,36 (м, 3Н), 7,61 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,88 (д, 1Н), 8,03 (м, 1Н), 8,45 (д, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 9,71 (с, 1Н), 12,33 (с, 1Н).
№(4-оксо-1-хинолин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил) пропионамид; [М+Н]+=359; ВЭЖХ время удерживания 4,01.
№(4-оксо-1 -хинолин-3 -илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-4-трифторметилбензамид; [М+Н]+=475; ВЭЖХ время удерживания 6; 1Н ЯМР (ДМСО-бб), характеристические сигналы (м.д.): 4,51 (с, 2Н), 7,57 (дт, 1Н), 7,69 (дт, 1Н), 7,87-8,00 (м, 4Н), 8,09 (д, 1Н), 8,15-8,20 (м, 3Н), 8,23 (дд, 1Н), 8,76 (д, 1Н), 8,92 (д, 1Н), 10,92 (с, 1Н), 12,49 (с, 1Н).
- 32 006645
Этиловый эфир И-(4-оксо-1-хинолин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)сукцинамовой кислоты; [М+Н]+=431; ВЭЖХ время удерживания 4,37.
И-(4-оксо-1 -хинолин-3 -илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-циклопентилпропионамид; [М+Н]+=427; ВЭЖХ время удерживания 5,97.
(4-оксо-1 -хинолин-3 -илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)амид 2-пропилпентановой кислоты; [М+Н]+=429; ВЭЖХ время удерживания 6,08; 1Н ЯМР (ДМСО-б6), характеристические сигналы (м.д.): 0,80-0,88 (м, 6Н), 1,18-1,29 (м, 4Н), 1,29-1,64 (м, 4Н), 2,37-2,48 (м, 1Н), 4,48 (с, 2Н), 7,55 (м, 1Н), 7,70 (м, 1Н), 7,88 (дд, 1Н), 7,95-8,01 (м, 3Н), 8,17 (д, 1Н), 8,58 (д, 1Н), 8,91 (д, 1Н), 10,36 (ушир.с, 1Н), 12,42 (ушир.с, 1Н).
1-(4-оксо-1-хинолин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-(3-трифторметилфенил)мочевина; [М+Н]+=490; ВЭЖХ время удерживания 6,16.
1-(4-оксо-1-хинолин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-(3-метоксифенил)мочевина; [М+Н]+=452; ВЭЖХ время удерживания 5,27; 1Н ЯМР (ДМСО-б6), характеристические сигналы (м.д.): 3,72 (с, 3Н), 4,47 (с, 2Н), 6,57 (м, 1Н), 6,94 (м, 1Н), 7,19 (м, 2Н), 7,55 (дд, 1Н), 7,69 (дд, 1Н), 7,81 (дд, 1Н), 7,88 (дд, 1Н), 7,96 (м, 2Н), 8,16 (д, 1Н), 8,44 (д, 1Н), 8,82 (ушир.с, 1Н), 8,91 (д, 1Н), 9,25 (ушир.с, 1Н), 12,40 (ушир.с, 1Н).
1-(4-оксо-1-хинолин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-п-толилмочевина; [М+Н]+=436; ВЭЖХ время удерживания 5,56.
1-(4-оксо-1-хинолин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-(2,4-дифторфенил)мочевина; [М+Н]+=458; ВЭЖХ время удерживания 5,55; 1Н ЯМР (ДМСО-б6) , характеристические сигналы (м.д.): 4,48 (с, 2Н), 7,05 (м, 1Н), 7,30 (м, 1Н), 7,54 (дт, 1Н), 7,69 (дт, 1Н), 7,79 (дд, 1Н), 7,87 (д, 1Н), 7,95-8,07 (м, 2Н), 8,16 (д, 1Н), 8,44 (д, 1Н), 8,61 (д, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 9,56 (с, 1Н), 12,41 (с, 1Н).
1-(4-оксо-1-хинолин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-(3,4-дихлорфенил)мочевина; [М+Н]+=491; ВЭЖХ время удерживания 6,51.
И-[4-оксо-1-(2-трифторметилбензил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил] пропионамид; [М+Н]+=376; ВЭЖХ время удерживания 5,41.
И-[4-оксо-1-(2-трифторметилбензил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-4-трифторметилбензамид; [М+Н]+=492; ВЭЖХ время удерживания 7,23.
[4-оксо-1 -(2-трифторметилбензил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид фуран-2-карбоновой кислоты; [М+Н]+=414; ВЭЖХ время удерживания 5,82.
И-[4-оксо-1-(2-трифторметилбензил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-циклопентилпропионамид; [М+Н]+=444; ВЭЖХ время удерживания 7,33.
[4-оксо-1 -(2-трифторметилбензил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид 2-пропилпентановой кислоты; [М+Н]+=446; ВЭЖХ время удерживания 7,43.
1-[4-оксо-1 -(2-трифторметилбензил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -3-(3-трифторметилфенил)мочевина; [М+Н]+=507; ВЭЖХ время удерживания 7,36.
1-[4-оксо-1 -(2-трифторметилбензил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3 -п-толилмочевина; [М+Н]+=453;
ВЭЖХ время удерживания 6,88.
1-[4-оксо-1 -(2-трифторметилбензил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -3-(2,4-дифторфенил)мочевина; [М+Н]+=475; ВЭЖХ время удерживания 6,88.
Метиловый эфир 4-(4-оксо-6-пропиониламино-3,4-дигидрофталазин-1-илметил)бензойной кислоты; [М+Н]+=366; ВЭЖХ время удерживания 2,61.
Метиловый эфир 4-[4-оксо-6-(4-трифторметилбензоиламино)-3,4-дигидрофталазин-1-илметил)бензойной кислоты; [М+Н]+=482; ВЭЖХ время удерживания 6,47.
Метиловый эфир 4-{6-[(фуран-2-карбонил)амино]-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-илметил}бензойной кислоты; [М+Н]+=404; ВЭЖХ время удерживания 4,91.
Метиловый эфир 4- [6-(3,4-диметоксибензоиламино)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-илметил}бензойной кислоты; [М+Н]+=474; ВЭЖХ время удерживания 5,27.
Метиловый эфир 4-[6-(3 -циклопентилпропиониламино)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-илметил}бензойной кислоты; [М+Н]+=434; ВЭЖХ время удерживания 6,48.
Метиловый эфир 4-[4-оксо-6-(2-пропилпентаноиламино)-3,4-дигидрофталазин-1-илметил)бензойной кислоты; [М+Н]+=436; ВЭЖХ время удерживания 6,61.
Метиловый эфир 4-{6-[3 -(3 -метоксифенил)уреидо]-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-илметил}бензоной кислоты; [М+Н]+=459; ВЭЖХ время удерживания 5,74.
Метиловый эфир 4-[4-оксо-6-(3-п-толилуреидо)-3,4-дигидрофталазин-1-илметил)бензойной кислоты; [М+Н]+=443; ВЭЖХ время удерживания 6,03.
Метиловый эфир 4-{6-[3-(2,4-дифторфенил)уреидо]-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-илметил}бензойной кислоты; [М+Н]+=465; ВЭЖХ время удерживания 6,04.
И-[1-(4-хлор-3-фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]пропионамид; [М+Н]+=360; ВЭЖХ время удерживания 4,04.
N-[1 -(4-хлор-3 -фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-4-трифторметилбензамид; [М+Н]+=476; ВЭЖХ время удерживания 6,3.
- 33 006645 [1 -(4-хлор-3 -фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид фуран-2-карбоновой кислоты; [М+Н]+=398; ВЭЖХ время удерживания 4,58.
N-[1 -(4-хлор-3 -фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -3,4-диметоксибензамид; [М+Н]+=468; ВЭЖХ время удерживания 4,97.
N-[1 -(4-хлор-3 -фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3 -циклопентилпропионамид; [М+Н]+=428; ВЭЖХ время удерживания 7,3.
[1 -(4-хлор-3 -фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид 2-пропилпентановой кислоты; [М+Н]+=430; ВЭЖХ время удерживания 7,41.
1-[1-(4-хлор-3 -фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -3-(3-трифторметилфенил)мочевина; [М+Н]+=491; ВЭЖХ время удерживания 6,54.
1-[1-(4-хлор-3 -фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3 -п-толилмочевина; [М+Н]+=437;
ВЭЖХ время удерживания 5,91.
№{1-[(Е)-3-(4-нитрофенил)аллил]-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил}-3,4-диметоксибензамид; [М+Н]+=ВЭЖХ время удерживания 4,96.
№(4-оксо-1-тиофен-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)пропионамид; [М+Н]+=314; ВЭЖХ время удерживания 4,26.
№(4-оксо-1 -тиофен-3 -илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-4-трифторметилбензамид; [М+Н]+=430; ВЭЖХ время удерживания 6,43.
(4-оксо-1 -тиофен-3 -илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)амид фуран-2-карбоновой кислоты;
[М+Н]+=352; ВЭЖХ время удерживания 4,76.
№(4-оксо-1-тиофен-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3,4-диметоксибензамид; [М+Н]+=422;
ВЭЖХ время удерживания 5,16.
(4-оксо-1-тиофен-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)амид 2-пропилпентановой кислоты; [М+Н]+=384; ВЭЖХ время удерживания 6,54.
1-(4-оксо-1-тиофен-3 -илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-(3-трифторметилфенил)мочевина; [М+Н]+=445; ВЭЖХ время удерживания 6,57.
1-(4-оксо-1-тиофен-3 -илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-(3-метоксифенил)мочевина; [М+Н]+=407; ВЭЖХ время удерживания 5,66.
1-(4-оксо-1-тиофен-3 -илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-п-толилмочевина; [М+Н]+=391; ВЭЖХ время удерживания 5,98.
1-(4-оксо-1-тиофен-3 -илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-(2,4-дифторфенил)мочевина; [М+Н]+=413; ВЭЖХ время удерживания 5,96.
№[1-(3-метоксибензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] пропионамид; [М+Н]+=338; ВЭЖХ время удерживания 4,48.
№[1-(3-метоксибензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-4-трифторметилбензамид; [М+Н]+=454; ВЭЖХ время удерживания 6,52.
[1-(3-метоксибензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид фуран-2-карбоновой кислоты;
[М+Н]+=376; ВЭЖХ время удерживания 4,95.
№[1-(3-метоксибензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3,4-диметоксибензамид; [М+Н]+=446;
ВЭЖХ время удерживания 5,32.
N-[1 -(3-метоксибензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3 -циклопентилпропионамид; [М+Н]+=406; ВЭЖХ время удерживания 6,53.
[1-(3-метоксибензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид 2-пропилпентановой кислоты;
[М+Н]+=408; ВЭЖХ время удерживания 6,65; 1Н ЯМР (ДМСО-б6), характеристические сигналы (м.д.): 0,84 (кв, 6Н), 1,15-1,62 (м, 8Н), 2,41 (м, 1Н), 3,68 (с, 3Н), 4,18 (с, 2Н), 6,75 (ддд, 1Н), 6,82 (дт, 1Н), 6,86 (т, 1Н), 7,16 (т, 1Н), 7,89 (д, 1Н), 7,95 (дд, 1Н), 8,55 (д, 1Н), 10,34 (с, 1Н), 12,41 (с, 1Н).
1-[1-(3-метоксибензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-(3-трифторметилфенил)мочевина; [М+Н]+=469; ВЭЖХ время удерживания 6,67.
1-[1-(3 -метоксибензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -(3-метоксифенил)мочевина; [М+Н]+=431; ВЭЖХ время удерживания 5,79.
1-[1-(3 -метоксибензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3 -п-толилмочевина; [М+Н]+=415; ВЭЖХ время удерживания 6,08.
1-[1-(3 -метоксибензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -3-(2,4-дифторфенил)мочевина; [М+Н]+=437; ВЭЖХ время удерживания 6,08.
№(4-оксо-1-пропил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)пропионамид; [М+Н]+=260; ВЭЖХ время удерживания 3,78.
(4-оксо-1-пропил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)амид фуран-2-карбоновой кислоты; [М+Н]+=298;
ВЭЖХ время удерживания 4,35.
1-(4-оксо-1-пропил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-п-толилмочевина; [М+Н]+=; ВЭЖХ время удерживания 5,69.
1-(4-оксо-1-пропил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3- (2,4-дифторфенил)мочевина; [М+Н]+=359; ВЭЖХ время удерживания 5,68.
- 34 006645
И-[4-оксо-1-(3-фенилпропил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил] пропионамид; [М+Н]+=336; ВЭЖХ время удерживания 5,35.
И-[4-оксо-1-(3-фенилпропил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-4-трифторметилбензамид; [М+Н]+=452;
ВЭЖХ время удерживания 7,26.
[4-оксо-1-(3-фенилпропил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид фуран-2-карбоновой кислоты;
[М+Н]+=374; ВЭЖХ время удерживания 5,78.
И-[4-оксо-1-(3-фенилпропил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3,4-диметоксибензамид; [М+Н]+=444;
ВЭЖХ время удерживания 6,11.
И-[4-оксо-1 -(3-фенилпропил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3 -циклопентилпропионамид; [М+Н]+=404; ВЭЖХ время удерживания 7,31.
[4-оксо-1-(3-фенилпропил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид 2-пропилпентановой кислоты;
[М+Н]+=406; ВЭЖХ время удерживания 7,43.
1-[4-оксо-1 -(3-фенилпропил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-(3-трифторметилфенил)мочевина; [М+Н]+=467; ВЭЖХ время удерживания 7,41.
1-[4-оксо-1 -(3-фенилпропил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-(3-метоксифенил)мочевина; [М+Н]+=429; ВЭЖХ время удерживания 6,56.
1-[4-оксо-1 -(3-фенилпропил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-п-толилмочевина; [М+Н]+=413; ВЭЖХ время удерживания 6,88.
1-[4-оксо-1 -(3-фенилпропил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-(2,4-дифторфенил)мочевина; [М+Н]+=435; ВЭЖХ время удерживания 6,88.
1-[1-(3 -фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-(2,4-дифторфенил) мочевина; [М+Н]+=425; 1Н ЯМР (ДМСО-46), характеристические сигналы (м.д.): 4,25 (с, 2Н), 6,97-7,08 (м, 2Н), 7,09-7,15 (м, 2Н), 7,27-7,35 (м, 2Н), 7,77 (дд, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 7,98-8,08 (м, 1Н), 8,42 (д, 1Н), 8,61 (д, 1Н), 9,55 (с, 1Н), 12,42 (с, 1Н).
1-[1-(3-фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-п-толилмочевина; [М+Н]+=403; 1Н ЯМР (ДМСО-46), характеристические сигналы (м.д.): 2,23 (с, 3Н), 4,24 (с, 2Н), 7,00 (м, 1Н), 7,05-7,16 (м, 4Н), 7,27-7,35 (м, 3Н), 7,79 (дд, 1Н), 7,84 (д, 1Н), 8,39 (д, 1Н), 8,70 (ушир.с, 1Н), 9,20 (ушир.с, 1Н), 12,39 (с, 1Н).

Claims (209)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ лечения заболеваний, вызванных и/или ассоциированных с измененной активностью протеинкиназы, который включает введение млекопитающему, нуждающемуся в данном лечении, эффективного количества аминофталазинонового производного, представленного формулой (I)
    КЬ о | Λ ЪГ^2 М N г I (1) ои. к.
    где Яа и КЬ, каждый независимо, представляют собой атом водорода или группу, необязательно далее замещенную, выбранную из прямого или разветвленного С1-С6алкила, С3-С6циклоалкила или циклоалкил С1-С6алкила, арила и гетероарила, арил С1-С6алкила, 5-7-членного гетероциклила или гетероциклил С1С6алкила с 1-3 гетероатомами, выбранными из азота, кислорода или серы; или один из Ка или КЬ представляет собой водород или необязательно замещенную прямую или разветвленную С1-С6алкильную группу, а другой представляет собой группу, выбранную из -СОЯ', -СОИНЯ', -СООЯ' или -§О2Я', где Я' представляет собой водород или необязательно замещенную группу, выбранную из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила и гетероарила, арилалкила, гетероциклила или гетероциклилалкила, как изложено выше;
    Я! представляет собой группу формулы -СНЯ4Я5, где Я4 и Я5 представляют собой, каждый независимо, водород или необязательно замещенную группу, выбранную из прямого или разветвленного С1-С6 алкила, С3С6циклоалкила или циклоалкил С1-С6алкила, арила и гетероарила, арил С1-С6алкила, 5-7-членного гетероциклила или гетероциклил С1-С6алкила с 1-3 гетероатомами, выбранными из азота, кислорода или серы; или Я1 представляет собой группу формулы -ИНЯ', -ИЯ'СОЯ, -ИЯ'СОИНЯ или -ЫЯ'§О2Я, где Я' имеет вышеуказанные значения, отличные от водорода, и Я представляет собой водород или имеет значения, изложенные выше для Я';
    Я2 представляет собой атом водорода или группу, необязательно далее замещенную, выбранную из прямого или разветвленного С1-С6алкила, С3-С6циклоалкила или циклоалкил С1-С6алкила, арила и гетероарила, арил С1-С6алкила, 5-7-членного гетероциклила или гетероциклил С1-С6алкила с 1-3 гетероатомами, выбранными из азота, кислорода или серы;
    любой Я3, будучи помещен в одно или несколько из свободных положений 5, 6 и 8 фталазинонового кольца, представляет собой, независимо от каждого другого, галоген, нитро, карбокси, циано или группу, не
    - 35 006645 обязательно далее замещенную, выбранную из прямого или разветвленного С1-С6алкила, С3-С6циклоалкила или циклоалкил С1-С6алкила, арила и гетероарила, арил С1-С6алкила, 5-7-членного гетероциклила или гетероциклил С1-С6алкила с 1-3 гетероатомами, выбранными из азота, кислорода или серы; или К3 представляет собой группу, выбранную из -СОК', -СОИНК',-8О2К', -ИК'К, -ИК'СОК, -ИК'СОИНК' или -ИК'8О2К, где К' и К являются одинаковыми или различными, водородом или группой, как изложено выше;
    причем необязательные заместители, которые могут быть в количестве 1-6, выбранны из групп, представляющих собой галоген, нитро, оксогруппы (=О), карбокси, циано, алкил, перфорированный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил и гетероарил, гетероциклил, аминогруппы и их производные, такие как, например, алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино, уреидо, алкилуреидо или арилуреидо; карбониламиногруппы и их производные, такие как, например, формиламино, алкилкарбониламино, алкенилкарбониламино, арилкарбониламино, алкоксикарбониламино; гидроксигруппы и их производные, такие как, например, алкокси, арилокси, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, циклоалкенилокси или алкилиденаминоокси; карбонильные группы и их производные, такие как, например, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, циклоалкилоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил; сульфированные производные, такие как, например, алкилтио, арилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкилсульфинил, арилсульфинил, арилсульфонилокси, аминосульфонил, алкиламиносульфонил или диалкиламиносульфонил, т равно 0 или целому числу от 1 до 3;
    или его фармацевтически приемлемой соли.
  2. 2. Способ по п.1, где заболевание, вызванное и/или ассоциированное с измененной активностью протеинкиназы, представляет собой нарушение пролиферации клеток, выбранное из группы, состоящей из рака, болезни Альцгеймера, вирусных инфекций, аутоиммунных заболеваний и нейродегенеративных расстройств.
  3. 3. Способ по п.2, где рак выбирают из карциномы, карциномы сквамозных клеток, гематопоэтических опухолей лимфоидной или миелоидной линии, опухолей мезенхимного происхождения, опухолей центральной и периферической нервной системы, меланомы, семиномы, тератокарциномы, остеосаркомы, пигментной ксеродермии, кератоакантомы, тиреоидного фолликулярного рака и саркомы Капоши.
  4. 4. Способ по п.1, где нарушение пролиферации клеток выбирают из доброкачественной гиперплазии простаты, семейного аденоматоза, полипоза, нейрофиброматоза, псориаза, пролиферации клеток гладкой сосудистой мускулатуры, связанной с атеросклерозом, фиброза легких, гломерулонефритного артрита и послеоперационного стеноза и рестеноза.
  5. 5. Способ по п.1, который предоставляет ингибирование опухолевого ангиогенеза и метастазирования.
  6. 6. Способ по п.1, далее включающий воздействие на млекопитающего, нуждающегося в данном воздействии, режима радиационной терапии или химиотерапии в сочетании по меньшей мере с одним цитостатическим или цитотоксическим средством.
  7. 7. Способ по п.1, где млекопитающее, нуждающееся в данном лечении, является человеком.
  8. 8. Способ по п.1, где в соединениях формулы (I) один из Ка и КЬ представляет собой атом водорода, а другой представляет собой группу -СОК', -СОИНК', -СООК' или -8О2К', где К' такой, как определено в п.1.
  9. 9. Способ по п.1, где в соединениях формулы (I) один из Ка и КЬ представляет собой атом водорода, а другой представляет собой группу -СОК', -СОИНК', -СООК' или -8О2К', К2 представляет собой водород, т равно 0 и К1 и К' такие, как определено в п.1.
  10. 10. Способ ингибирования активности протеинкиназы, который включает контакт указанной киназы с эффективным количеством соединения, как определено в п.1.
  11. 11. Производное аминофталазинона, представленное формулой (I) где Ка и КЬ, каждый независимо, представляют собой атом водорода или группу, необязательно далее замещенную, выбранную из прямого или разветвленного С1-С6алкила, С3-С6циклоалкила или циклоалкил С1-С6алкила, арила и гетероарила, арил С1-С6алкила, 5-7-членного гетероциклила или гетероциклил С1С6алкила с 1-3 гетероатомами, выбранными из азота, кислорода или серы; или один из Ка или КЬ представляет собой водород или необязательно замещенную прямую или разветвленную С1-С6алкильную группу, а другой представляет собой группу, выбранную из -СОК', -СОИНК', -СООК' или -8О2К', где К' представляет собой водород или необязательно замещенную группу, выбранную из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила и гетероарила, арилалкила, гетероциклила или гетероциклилалкила, как изложено выше;
    - 36 006645
    В| представляет собой группу формулы -СНВ4В5, где В4 и В5 представляют собой, каждый независимо, водород или необязательно замещенную группу, выбранную из прямого или разветвленного С1-С6 алкила, С3-С6циклоалкила или циклоалкил С1-С6алкила, арила и гетероарила, арил С1-С6алкила, 5-7членного гетероциклила или гетероциклил С1-С6алкила с 1-3 гетероатомами, выбранными из азота, кислорода или серы; или В! представляет собой группу формулы -NΗΒ', -В'СОВ, -NΒ'СΟNΗΒ или ^В'§О2В, где В' имеет вышеуказанные значения, отличные от водорода, и В представляет собой водород или имеет значения, изложенные выше для В';
    В2 представляет собой атом водорода или группу, необязательно далее замещенную, выбранную из прямого или разветвленного С1-С6алкила, С3-С6циклоалкила или циклоалкил С1-С6алкила, арила и гетероарила, арил С1-С6алкила, 5-7-членного гетероциклила или гетероциклил С1-С6алкила с 1-3 гетероатомами, выбранными из азота, кислорода или серы;
    любой В3, будучи помещен в одно или несколько из свободных положений 5, 6 и 8 фталазинонового кольца, представляет собой, независимо от каждого другого, галоген, нитро, карбокси, циано или группу, необязательно далее замещенную, выбранную из прямого или разветвленного С1-С6алкила, С3-С6циклоалкила или циклоалкил С1-С6алкила, арила и гетероарила, арил С1-С6алкила, 5-7-членного гетероциклила или гетероциклил С1С6алкила с 1-3 гетероатомами, выбранными из азота, кислорода или серы; или В3 представляет собой группу, выбранную из -СОВ', -СОХ'НВ'.-5О;В'. -ЫВВ, -ЫВ'СОВ, -ЬВ'СОЫНВ' или -Х'В'5О;В. где В' и В являются одинаковыми или различными, водородом или группой, как изложено выше;
    причем необязательные заместители, которые могут быть в количестве 1-6, выбраны из групп, представляющих собой галоген, нитро, оксогруппы (=О), карбокси, циано, алкил, перфорированный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил и гетероарил, гетероциклил, аминогруппы и их производные, такие как, например, алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино, уреидо, алкилуреидо или арилуреидо; карбониламиногруппы и их производные, такие как, например, формиламино, алкилкарбониламино, алкенилкарбониламино, арилкарбониламино, алкоксикарбониламино; гидроксигруппы и их производные, такие как, например, алкокси, арилокси, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, циклоалкенилокси или алкилиденаминоокси; карбонильные группы и их производные, такие как, например, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, циклоалкилоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил; сульфированные производные, такие как, например, алкилтио, арилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкилсульфинил, арилсульфинил, арилсульфонилокси, аминосульфонил, алкиламиносульфонил или диалкиламиносульфонил, т равно 0 или целому числу от 1 до 3;
    или его фармацевтически приемлемая соль;
    исключая соединения №[3,4-дигидро-4-оксо-1-(4-пиридинилметил)-6-фталазинил]ацетамид и Ν[3,4-дигидро-4-оксо-1 -(4-пиридинилметил)-6-фталазинил] -2,2,2-трифторацетамид.
  12. 12. Соединение формулы (I) по п.11, где один из Ва или ВЬ представляет собой атом водорода или необязательно замещенную прямую или разветвленную С1-С6алкильную группу, а другой представляет собой группу -СОВ', где В' представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила и гетероарила, арилалкила, гетероциклила или гетероциклилалкила, как определено в п.11, а Вь В2, В3 и т такие, как определено в п.11, причем необязательные заместители, которые могут быть в количестве 1-6, выбраны из групп, представляющих собой галоген, нитро, оксогруппы (=О) , карбокси, циано, алкил, перфорированный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил и гетероарил, гетероциклил, аминогруппы и их производные, такие как, например, алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино, уреидо, алкилуреидо или арилуреидо; карбониламиногруппы и их производные, такие как, например, формиламино, алкилкарбониламино, алкенилкарбониламино, арилкарбониламино, алкоксикарбониламино; гидроксигруппы и их производные, такие как, например, алкокси, арилокси, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, циклоалкенилокси или алкилиденаминоокси; карбонильные группы и их производные, такие как, например, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, циклоалкилоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил; сульфированные производные, такие как, например, алкилтио, арилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкилсульфинил, арилсульфинил, арилсульфонилокси, аминосульфонил, алкиламиносульфонил или диалкиламиносульфонил.
  13. 13. Соединение формулы (I) по п.12, где В1 представляет собой группу -СНВ4В5, где В4 и В5 такие, как определено в п.11, В2 представляет собой водород и т равно 0.
  14. 14. Соединение формулы (I) по п.11, где один из Ва или ВЬ представляет собой атом водорода или необязательно замещенную прямую или разветвленную С1-С6алкильную группу, а другой представляет собой группу -СОИНВ', где В' представляет собой атом водорода или необязательно замещенную группу, выбранную из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила и гетероарила, арилалкила, гетероциклила или гетероциклилалкила, как определено в п.11, а В!, В2, В3 и т такие, как определено в п.11, причем необязательные заместители, которые могут быть в количестве 1-6, выбраны из групп, представляющих собой галоген, нитро, оксогруппы (=О), карбокси, циано, алкил, перфорированный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил и гетероарил, гетероциклил, аминогруппы и их производные, такие как, например, алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино, уреидо, алкилуреидо или арилуреидо;
    - 37 006645 карбониламиногруппы и их производные, такие как, например, формиламино, алкилкарбониламино, алкенилкарбониламино, арилкарбониламино, алкоксикарбониламино; гидроксигруппы и их производные, такие как, например, алкокси, арилокси, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, циклоалкенилокси или алкилиденаминоокси; карбонильные группы и их производные, такие как, например, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, циклоалкилоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил; сульфированные производные, такие как, например, алкилтио, арилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкилсульфинил, арилсульфинил, арилсульфонилокси, аминосульфонил, алкиламиносульфонил или диалкиламиносульфонил.
  15. 15. Соединение формулы (I) по п.14, где К3 представляет собой группу -СНК4К5, где К4 и К5 такие, как определено в п.11, К2 представляет собой водород и т равно 0.
  16. 16. Соединение формулы (I) по п.11, где один из Ка или КЬ представляет собой атом водорода или необязательно замещенную прямую или разветвленную С1-С6алкильную группу, а другой представляет собой группу -СООК', где К' представляет собой атом водорода или необязательно замещенную группу, выбранную из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила и гетероарила, арилалкила, гетероциклила или гетероциклилалкила, как определено в п. 11, а К1, К2, К3 и т такие, как определено в п.11, причем необязательные заместители, которые могут быть в количестве 1-6, выбраны из групп, представляющих собой галоген, нитро, оксогруппы (=О), карбокси, циано, алкил, перфорированный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил и гетероарил, гетероциклил, аминогруппы и их производные, такие как, например, алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино, уреидо, алкилуреидо или арилуреидо; карбониламиногруппы и их производные, такие как, например, формиламино, алкилкарбониламино, алкенилкарбониламино, арилкарбониламино, алкоксикарбониламино; гидроксигруппы и их производные, такие как, например, алкокси, арилокси, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, циклоалкенилокси или алкилиденаминоокси; карбонильные группы и их производные, такие как, например, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, циклоалкилоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил; сульфированные производные, такие как, например, алкилтио, арилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкилсульфинил, арилсульфинил, арилсульфонилокси, аминосульфонил, алкиламиносульфонил или диалкиламиносульфонил.
  17. 17. Соединение формулы (I) по п.16, где К1 представляет собой группу -СНК4К5, где К4 и К5 такие, как определено в п.11, К2 представляет собой водород и т равно 0.
  18. 18. Соединение формулы (I) по п.11, где один из Ка или КЬ представляет собой атом водорода или необязательно замещенную прямую или разветвленную С1-С6алкильную группу, а другой представляет собой группу -§О2К', где К' представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила и гетероарила, арилалкила, гетероциклила или гетероциклилалкила, как определено в п.11, а Кь К2, К3 и т такие, как определено в п.11, причем необязательные заместители, которые могут быть в количестве 1-6, выбраны из групп, представляющих собой галоген, нитро, оксогруппы (=О), карбокси, циано, алкил, перфорированный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил и гетероарил, гетероциклил, аминогруппы и их производные, такие как, например, алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино, уреидо, алкилуреидо или арилуреидо; карбониламиногруппы и их производные, такие как, например, формиламино, алкилкарбониламино, алкенилкарбониламино, арилкарбониламино, алкоксикарбониламино; гидроксигруппы и их производные, такие как, например, алкокси, арилокси, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, циклоалкенилокси или алкилиденаминоокси; карбонильные группы и их производные, такие как, например, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, циклоалкилоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил; сульфированные производные, такие как, например, алкилтио, арилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкилсульфинил, арилсульфинил, арилсульфонилокси, аминосульфонил, алкиламиносульфонил или диалкиламиносульфонил.
  19. 19. Соединение формулы (I) по п.18, где К1 представляет собой группу -СНК4К5, где К4 и К5 такие, как определено в п.11, К2 представляет собой водород и т равно 0.
  20. 20. Соединение формулы (I) по п.11, где Ка и КЬ оба представляют собой атомы водорода, а К1, К2, К3 и т такие, как определено в п.11.
  21. 21. Соединение формулы (I) по п.20, где К1 представляет собой группу -СНК4К5, где К4 и К5 такие, как определено в п.11, К2 представляет собой водород и т равно 0.
  22. 22. Соединение формулы (I) по п.11, где один из Ка или КЬ представляет собой атом водорода или необязательно замещенную прямую или разветвленную С1-С6алкильную группу, а другой представляет собой группу, необязательно далее замещенную, выбранную из алкила, циклоалкилалкила, арилалкила или гетероциклилалкила, как определено в п. 11, а К1, К2, К3 и т такие, как определено в п.11, причем необязательные заместители, которые могут быть в количестве 1-6, выбраны из групп, представляющих собой галоген, нитро, оксогруппы (=О), карбокси, циано, алкил, перфорированный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил и гетероарил, гетероциклил, аминогруппы и их производные, такие как, например, алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино, уреидо, алкилуреидо или арилуреидо; карбониламиногруппы и их производные, такие как, например, формиламино, алкилкарбониламино, алкенилкарбониламино, арилкарбониламино, алкоксикарбониламино; гидроксигруппы и их производные, такие как,
    - 38 006645 например, алкокси, арилокси, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, циклоалкенилокси или алкилиденаминоокси; карбонильные группы и их производные, такие как, например, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, циклоалкилоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил; сульфированные производные, такие как, например, алкилтио, арилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкилсульфинил, арилсульфинил, арилсульфонилокси, аминосульфонил, алкиламиносульфонил или диалкиламиносульфонил.
  23. 23. Соединение формулы (I) по п.22, где Κι представляет собой группу -СНК4К5, где К4 и К5 такие, как определено выше, К2 представляет собой водород и т равно 0.
  24. 24. Соединение формулы (I), как определено в п.11, необязательно в виде фармацевтически приемлемой соли, выбранное из соединения, представляющего собой
    1. Метиловый эфир 4-(4-оксо-6-пропиониламино-3,4-дигидрофталазин-1-илметил)бензойной ки-
    4-[4-оксо-6-(4-трифторметилбензоиламино)-3,4-дигидрофталазин-1
    4-{6-[(фуран-2-карбонил)амино]-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-илме
    4-[6-(3,4-диметоксибензоиламино]-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-илмеслоты;
    2. Метиловый эфир илметил] бензойной кислоты;
    3. Метиловый эфир тил}бензойной кислоты;
    4. Метиловый эфир тил]бензойной кислоты;
    5. Метиловый эфир 4-[6-(3-циклопентилпропиониламино]-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-илметил]бензойной кислоты;
    6. Метиловый тил]бензойной кислоты;
    7. Метиловый илметил}бензойной кислоты;
    8. Метиловый эфир тил}бензойной кислоты;
    9. Метиловый эфир 4-[4-оксо-6-(3-п-толилуреидо)-3,4-дигидрофталазин-1-илметил]бензойной ки эфир эфир
    4-[4-оксо-6-(2-пропилпентаноиламино)-3,4-дигидрофталазин-1-илме4-{4-оксо-6-[3 -(3 -трифторметилфенил)уреидо]-3,4-дигидрофталазин-14-{6-[3 -(3 -метоксифенил)уреидо]-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-илмеслоты;
    10. Метиловый эфир 4-{6-[3-(2,4-дифторфенил)уреидо]-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-илме- тил}бензойной кислоты;
    11. Метиловый эфир 4-{6-[3-(3,4-дихлорфенил)уреидо]-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1- илметил}бензойной кислоты;
    12. Метиловый эфир 4-[4-оксо-6-(3-пиридин-3-илуреидо)-3,4-дигидрофталазин-1-илме- тил]бензойной кислоты;
    13. Метиловый эфир 4-(6-амино-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-илметил)бензойной кислоты;
    14. Ы-[1-(4-хлор-3-фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]пропионамид;
    15. Ы-[1-(4-хлор-3-фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-4-трифторметилбензамид;
    16. [1-(4-хлор-3-фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид фуран-2-карбоновой кислоты;
    17. Ы-[1-(4-хлор-3-фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3,4-диметоксибензамид;
    18. Ы-[1-(4-хлор-3-фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-циклопентилпропионамид;
    19. [1-(4-хлор-3-фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид 2-пропилпентановой кислоты;
    20. 1-[1-(4-хлор-3-фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-(3-трифторметилфенил)мочевину;
    21. 1-[1 -(4-хлор-3 -фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -3-(3-метоксифенил)мочевину;
    22. 1-[1 -(4-хлор-3 -фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3 -п-толилмочевину;
    23. 1-[1-(4-хлор-3-фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-(2,4-дифторфенил)мочевину;
    24. 1-[1 -(4-хлор-3 -фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -3-(3,4-дихлорфенил)мочевину;
  25. 25. 1-[1 -(4-хлор-3 -фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3 -пиридин-3-илмочевину;
  26. 26. 7-амино-4-(4-хлор-3-фторбензил)-2Н-фталазин-1-он;
  27. 27. Ы-{1-[(Е)-3-(4-нитрофенил)аллил]-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил}пропионамид;
  28. 28. Ы-{1-[(Е)-3-(4-нитрофенил)аллил]-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил}-4-трифторметилбензамид;
  29. 29. {1-[(Е)-3-(4-нитрофенил)аллил]-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил}амид фуран-2-карбоновой ки слоты;
  30. 30. Ы-{1-[(Е)-3-(4-нитрофенил)аллил]-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил}-3,4-диметоксибензамид;
  31. 31. М-{1-[(Е)-3-(4-нитрофенил)аллил]-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил}-3-циклопентилпропионамид;
  32. 32. {1-[(Е)-3-(4-нитрофенил)аллил]-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил}амид 2-пропилпентановой кислоты;
  33. 33. 1-{1-[(Е)-3-(4-нитрофенил)аллил]-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил}-3-(3-1рифторметилфенил)мочевину;
  34. 34. 1-{1-[(Е)-3-(4-нитрофенил)аллил]-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил}-(3-метоксифенил)мочевину;
  35. 35. 1-{ 1-[(Е)-3 -(4-нитрофенил)аллил]-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил}-3-п-толилмочевину;
  36. 36. 1-{1-[(Е)-3-(4-нитрофенил)аллил]-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил}-3-(2,4-дифторфенил)мочевину;
    - 39 006645
  37. 37. 1-{1-[(Е)-3-(4-нитрофенил)аллил]-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил}-3-(3,4-дихлорфенил)мочевину;
  38. 38. 1-{1-[(Е)-3-(4-нитрофенил)аллил]-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил}-3-пиридин-3-илмочевину;
  39. 39. 7-амино-4-[(Е)-3-(4-нитрофенил)аллил]-2Н-фталазин-1-он;
  40. 40. Ы-(4-оксо-1-тиофен-3-илметил-3,4-дигидро-фталазин-6-ил)пропионамид;
  41. 41. Ы-(4-оксо-1-тиофен-3 -илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-4-трифторметилбензамид;
  42. 42. (4-оксо-1-тиофен-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)амид фуран-2-карбоновой кислоты;
  43. 43. Ы-(4-оксо-1-тиофен-3 -илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3,4-диметоксибензамид;
  44. 44. Ы-(4-оксо-1-тиофен-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-циклопентилпропионамид;
  45. 45. (4-оксо-1-тиофен-3-илметил -3,4-дигидрофталазин-6-ил)амид 2-пропилпентановой кислоты;
  46. 46. 1-(4-оксо-1 -тиофен-3 -илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-(3-трифторметилфенил)мочевину;
  47. 47. 1-(4-оксо-1 -тиофен-3 -илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-(3-метоксифенил)мочевину;
  48. 48. 1-(4-оксо-1 -тиофен-3 -илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-п-толилмочевину;
  49. 49. 1-(4-оксо-1 -тиофен-3 -илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-(2,4-дифторфенил)мочевину;
  50. 50. 1-(4-оксо-1 -тиофен-3 -илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-(3,4-дихлорфенил)мочевину;
  51. 51. 1-(4-оксо-1 -тиофен-3 -илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-пиридин-3-илмочевину;
  52. 52. 7-амино-4-тиофен-3 -илметил-2Н-фталазин-1-он;
  53. 53. Ы-[1-(3-метоксибензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил)пропионамид;
  54. 54. Ы-[1-(3-метоксибензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-4-трифторметилбензамид;
  55. 55. [1-(3-метоксибензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид фуран-2-карбоновой кислоты;
  56. 56. Ы-[1-(3-метоксибензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -3,4-диметоксибензамид;
  57. 57. Ы-[1-(3-метоксибензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3 -циклопентилпропионамид;
  58. 58. [1-(3-метоксибензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид 2-пропилпентановой кислоты;
  59. 59. 1-[1-(3 -метоксибензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-(3-трифторметилфенил)мочевину;
  60. 60. 1-[1-(3 -метоксибензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-(3-метоксифенил)мочевину;
  61. 61. 1-[1-(3 -метоксибензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил -3-п-толилмочевину;
  62. 62. 1-[1-(3 -метоксибензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-(2,4-дифторфенил)мочевину;
  63. 63. 1-[1-(3 -метоксибензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-(3,4-дихлорфенил)мочевину;
  64. 64. 1-[1-(3 -метоксибензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3 -пиридин-3-илмочевину;
  65. 65. 7-амино-4-(3 -метоксибензил)-2Н-фталазин-1-он;
  66. 66. Ы-(4-оксо-1-пропил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)пропионамид;
  67. 67. Ы-(4-оксо-1-пропил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-4-трифторметилбензамид;
  68. 68. (4-оксо-1-пропил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)амид фуран-2-карбоновой кислоты;
  69. 69. Ы-(4-оксо-1-пропил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3,4-диметоксибензамид;
  70. 70. Х-(4-оксо-1-пропил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-циклопентилпропионамид;
  71. 71. (4-оксо-1-пропил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)амид 2-пропилпентановой кислоты;
  72. 72. 1-(4-оксо-1 -пропил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-(3-трифторметилфенил)мочевину;
  73. 73. 1-(4-оксо-1 -пропил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-(3-метоксифенил)мочевину;
  74. 74. 1-(4-оксо-1 -пропил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3 -п-толилмочевину;
  75. 75. 1-(4-оксо-1 -пропил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-(2,4-дифторфенил)мочевину;
  76. 76. 1-(4-оксо-1 -пропил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-(3,4-дихлорфенил)мочевину;
  77. 77. 1-(4-оксо-1 -пропил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3 -пиридин-3-илмочевину;
  78. 78. 7-амино-4-пропил-2Н-фталазин-1-он;
  79. 79. Ы-[1-(3,3-диметилбутил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]пропионамид;
  80. 80. Ы-[1-(3,3-диметилбутил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-4-трифторметилбензамид;
  81. 81. [1-(3,3-диметилбутил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид фуран-2-карбоновой кислоты;
  82. 82. Х-[1-(3,3-диметилбутил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3,4-диметоксибензамид;
  83. 83. Ы-[1-(3,3-диметилбутил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3 -циклопентилпропионамид;
  84. 84. [1-(3,3-диметилбутил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид 2-пропилпентановой кислоты;
  85. 85. 1-[1 -(3,3-диметилбутил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -3-(3-трифторметилфенил)мочевину;
  86. 86. 1-[1 -(3,3-диметилбутил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -(3-метоксифенил)мочевину;
  87. 87. 1-[1 -(3,3-диметилбутил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3 -п-толилмочевину;
  88. 88. 1-[1 -(3,3-диметилбутил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -3-(2,4-дифторфенил)мочевину;
  89. 89. 1-[1 -(3,3-диметилбутил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -3-(3,4-дихлорфенил)мочевину;
  90. 90. 1-[1 -(3,3-диметилбутил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3 -пиридин-3-илмочевину;
  91. 91. 7-амино-4-(3,3-диметилбутил)-2Н-фталазин-1-он;
  92. 92. Ы-[4-оксо-1-(3-фенилпропил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]пропионамид;
  93. 93 . Ы-[4-оксо-1 -(3-фенилпропил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-4-трифторметилбензамид;
  94. 94. [4-оксо-1-(3-фенилпропил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид фуран-2-карбоновой кислоты;
  95. 95. Ы-[4-оксо-1-(3 -фенилпропил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3,4-диметоксибензамид;
  96. 96. Ы-[4-оксо-1-(3-фенилпропил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-циклопентилпропионамид;
  97. 97. [4-оксо-1-(3-фенилпропил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид 2-пропилпентановой кислоты;
  98. 98. 1-[4-оксо-1 -(3 -фенилпропил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -3-(3-трифторметилфенил)мочевину;
    - 40 006645
  99. 99. 1-[4-оксо-1-(3-фенилпропил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-(3-метоксифенил)мочевину;
  100. 100. 1-[4-оксо-1-(3-фенилпропил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-п-толилмочевину;
  101. 101. 1-[4-оксо-1 -(3 -фенилпропил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -3-(2,4-дифторфенил)мочевину;
  102. 102. 1-[4-оксо-1 -(3 -фенилпропил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -3-(3,4-дихлорфенил)мочевину;
  103. 103. 1-[4-оксо-1 -(3 -фенилпропил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3 -пиридин-3-илмочевину;
  104. 104. 7-амино-4-(3-фенилпропил)-2Н-фталазин-1-он;
  105. 105. Н-(4-оксо-1 -пиридин-3 -илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил) пропионамид;
  106. 106. Н-(4-оксо-1-пиридин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-4-трифторметилбензамид;
  107. 107. (4-оксо-1-пиридин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил) амид фуран-2-карбоновой кислоты;
  108. 108. Этиловый эфир Н-(4-оксо-1-пиридин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)сукцинамовой кислоты;
  109. 109. Н-(4-оксо-1-пиридин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-циклопентилпропионамид;
  110. 110. (4-оксо-1-пиридин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил) амид 2-пропилпентановой кислоты;
  111. 111. 1-(4-оксо-1-пиридин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-(3-трифторметилфенил)мочевину;
  112. 112. 1-(3-метоксифенил)-3-(4-оксо-1-пиридин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)мочевину;
  113. 113. 1-(4-оксо-1 -пиридин-3 -илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-п-толилмочевину;
  114. 114. 1-(2,4-дифторфенил)-3-(4-оксо-1-пиридин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)мочевину;
  115. 115. 1-(3,4-дихлорфенил)-3-(4-оксо-1-пиридин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)мочевину;
  116. 116. 1-(4-оксо-1 -пиридин-3 -илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-пиридин-3-илмочевину;
  117. 117. 7-амино-4-пиридин-3-илметил-2Н-фталазин-1-он;
  118. 118. Н-(4-оксо-1-пиридин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил) бензамид;
  119. 119. Н-[1-(4-хлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]пропионамид;
  120. 120. Н-[1-(4-хлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-4-трифторметилбензамид;
  121. 121. [1-(4-хлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид фуран-2-карбоновой кислоты;
  122. 122. Этиловый эфир Н-[1-(4-хлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]сукцинамовой кислоты;
  123. 123. Н-[1-(4-хлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-циклопентилпропионамид;
  124. 124. [1-(4-хлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид 2-пропилпентановой кислоты;
  125. 125. 1-[1-(4-хлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-(3-трифторметилфенил)мочевину;
  126. 126. 1-[1-(4-хлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-(3-метоксифенил)мочевину;
  127. 127. 1-[1-(4-хлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-п-толилмочевину;
  128. 128. 1-[1-(4-хлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-(2,4-дифторфенил)мочевину;
  129. 129. 1-[1-(4-хлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-(3,4-дихлорфенил)мочевину;
  130. 130. 1-[1-(4-хлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-пиридин-3-илмочевину;
  131. 131. 7-амино-4-(4-хлорбензил)-2Н-фталазин-1-он;
  132. 132. Н-[1-(4-цианобензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-пропионамид;
  133. 133. Н-[1-(4-цианобензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-4-трифторметилбензамид;
  134. 134. [1-(4-цианобензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид фуран-2-карбоновой кислоты;
  135. 135. Этиловый эфир Н-[1-(4-цианобензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]сукцинамовой кислоты;
  136. 136. Н-[1-(4-цианобензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-циклопентилпропионамид;
  137. 137. [1-(4-цианобензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид 2-пропилпентановой кислоты;
  138. 138. 1-[1 -(4-цианобензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-(3-трифторметилфенил)мочевину;
  139. 139. 1-[1-(4-цианобензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-(3-метоксифенил)мочевину;
  140. 140. 1-[1-(4-цианобензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-п-толилмочевину;
  141. 141. 1-[1-(4-цианобензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-(2,4-дифторфенил)мочевину;
  142. 142. 1-[1-(4-цианобензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-(3,4-дихлорфенил)мочевину;
  143. 143 . 1-[1-(4-цианобензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3 -пиридин-3-илмочевину;
  144. 144. 7-амино-4-(4-цианобензил)-2Н-фталазин-1-он;
  145. 145. Н-[1-(3-фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] пропионамид;
  146. 146. Н-[1-(3-фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-4-трифторметилбензамид;
  147. 147. [1-(3-фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид фуран-2-карбоновой кислоты;
  148. 148. Этиловый эфир Н-[1-(3-фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]сукцинамовой кислоты;
  149. 149 . Ν-[1-(3 -фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3 -циклопентилпропионамид;
  150. 150. [1-(3-фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид 2-пропилпентановой кислоты;
  151. 151. 1-[1-(3-фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -3-(3-трифторметилфенил)мочевину;
  152. 152. 1-[1-(3-фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -3-(3-метоксифенил)мочевину;
  153. 153. 1-[1-(3-фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3 -п-толилмочевину;
  154. 154. 1-[1-(3-фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -3-(2,4-дифторфенил)мочевину;
  155. 155. 1-[1-(3-фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -3-(3,4-дихлорфенил)мочевину;
  156. 156. 1-[1-(3-фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3 -пиридин-3-илмочевину;
  157. 157. 7-амино-4-(3 -фторбензил)-2Н-фталазин-1-он;
  158. 158. Н-[1-(3-метилбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]пропионамид;
    - 41 006645
  159. 159. Ν-[1-(3 -метилбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-4-трифторметилбензамид;
  160. 160. [1-(3-метилбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид фуран-2-карбоновой кислоты;
  161. 161. Этиловый эфир №[1-(3-метилбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]сукцинамовой кислоты;
  162. 162. №[1-(3-метилбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-циклопентилпропионамид;
  163. 163. [1-(3-метилбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид 2-пропилпентановой кислоты;
  164. 164. 1-[1-(3-метилбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-(3-трифторметилфенил)мочевину;
  165. 165. 1-[1-(3-метилбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-(3-метоксифенил)мочевину;
  166. 166. 1-[1-(3-метилбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-п-толилмочевину;
  167. 167 . 1- [1-(3 -метилбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -3-(2,4-дифторфенил)мочевину;
  168. 168. 1-[1-(3-метилбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-(3,4-дихлорфенил)мочевину;
  169. 169. 1-[1-(3-метилбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-пиридин-3-илмочевину;
  170. 170. 7-амино -4-(3 -метилбензил)-2Н-фталазин-1-он;
  171. 171. №[1-(2,4-дихлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] пропионамид;
  172. 172. №[1-(2,4-дихлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-4-трифторметилбензамид;
  173. 173. [1-(2,4-дихлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид фуран-2-карбоновой кислоты;
  174. 174. Этиловый эфир №[1-(2,4-дихлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]сукцинамовой кислоты;
  175. 175. №[1-(2,4-дихлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-циклопентилпропионбензамид;
  176. 176. [1-(2,4-дихлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид 2-пропилпентановой кислоты;
  177. 177. 1-[1-(2,4-дихлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-(3-трифторметилфенил)мочевину;
  178. 178. 1-[1-(2,4-дихлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-(3-метоксифенил)мочевину;
  179. 179. 1-[1-(2,4-дихлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-п-толилмочевину;
  180. 180. 1-[1 -(2,4-дихлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -3-(2,4-дифторфенил)мочевину;
  181. 181. 1-[1 -(2,4-дихлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -3-(3,4-дихлорфенил)мочевину;
  182. 182. 1-[1 -(2,4-дихлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3 -пиридин-3-илмочевину;
  183. 183. 7-амино-4-(2,4-дихлорбензил)-2Н-фталазин-1-он;
  184. 184. №(4-оксо-1-хинолин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)пропионамид;
  185. 185. №(4-оксо-1-хинолин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-4-трифторметилбензамид;
  186. 186. (4-оксо-1-хинолин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)амид фуран-2-карбоновой кислоты;
  187. 187. Этиловый эфир №(4-оксо-1-хинолин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)сукцинамовой кислоты;
  188. 188. №(4-оксо-1-хинолин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-циклопентилпропионамид;
  189. 189. (4-оксо-1-хинолин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)амид 2-пропилпентановой кислоты;
  190. 190. 1-(4-оксо-1-хинолин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-(3-трифторметилфенил)мочевину;
  191. 191. 1-(4-оксо-1 -хинолин-3 -илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-(3-метоксифенил)мочевину;
  192. 192. 1-(4-оксо-1 -хинолин-3 -илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-п-толилмочевину;
  193. 193. 1-(4-оксо-1 -хинолин-3 -илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-(2,4-дифторфенил)мочевину;
  194. 194. 1-(4-оксо-1 -хинолин-3 -илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-(3,4-дихлорфенил)мочевину;
  195. 195. 1-(4-оксо-1 -хинолин-3 -илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-пиридин-3-илмочевину;
  196. 196. 7-амино-4-хинолин-3 -илметил-2Н-фталазин-1-он;
  197. 197. №[4-оксо-1-(2-трифторметилбензил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]пропионамид;
  198. 198. №[4-оксо-1-(2-трифторметилбензил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-4-трифторметилбензамид;
  199. 199. [4-оксо-1-(2-трифторметилбензил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид фуран-2-карбоновой кислоты;
  200. 200. Этиловый эфир №[4-оксо-1-(2-трифторметилбензил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]сукцинамовой кислоты;
  201. 201. №[4-оксо-1-(2-трифторметилбензил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-циклопентилпропионамид;
  202. 202. [4-оксо-1-(2-трифторметилбензил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид 2-пропилпентановой кислоты;
  203. 203. 1-[4-оксо-1-(2-трифторметилбензил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3 -(3 -трифторметилфенил)мочевину;
  204. 204. 1-[4-оксо-1 -(2-трифторметилбензил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -3-(3-метоксифенил)мочевину;
  205. 205. 1-[4-оксо-1 -(2-трифторметилбензил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3 -п-толилмочевину;
  206. 206. 1-[4-оксо-1-(2-трифторметилбензил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-(2,4-дифторфенил)мочевину;
  207. 207. 1-[4-оксо-1 -(2-трифторметилбензил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -3-(3,4-дихлорфенил)мочевину;
  208. 208. 1-[4-оксо-1 -(2-трифторметилбензил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3 -пиридин-3-илмочевину;
  209. 209. 7-амино-4-(2-трифторметилбензил)-2Н-фталазин-1-он.
    25. Способ получения соединений формулы (I), как определено в п.11, и их фармацевтически приемлемых солей, который включает:
    а) взаимодействие соединения формулы (II)
    - 42 006645 где К3 и т такие, как определено в п.11, и На1 представляет собой атом галогена, с подходящим производным фосфина (РЬ3) в необязательных восстановительных условиях таким образом, чтобы получить соединение формулы (III) где Р представляет собой атом фосфора и Ь являются фосфиновыми лигандами;
    Ъ) взаимодействие соединения формулы (III) с альдегидной смолой - СНО в присутствии подходящего восстанавливающего агента таким образом, чтобы получить соединение на подложке из смолы формулы (ГУ) где К3, т, Р, Ь, На1 и смола такие, как определено выше;
    с) взаимодействие соединения формулы (IV) с карбонильным производным формулы (У) К4-СО-К5 (У), где К4, К5 такие, как определено в п.11; таким образом, чтобы получить соединение формулы (VII) где А представляет собой группу =СК4К5; и необязательно взаимодействие соединения формулы (VII) б) с производным формулы (VIII)
    ΚΌΟΖ (VIII) в необязательных основных условиях, где Ζ представляет собой атом галогена или подходящую уходящую группу и К' такой, как определено в п.11, с получением соединения формулы (XII)
    Р Смола^/Ν^^χ (XII) д (Юл, \\ А
    где КЪ представляет собой -СОК', -СОННК', СООК' или -8О2К' соответственно;
    е) взаимодействие таким образом полученных соединений формулы (VII) или (XII) с гидразиновым производным формулы (XIV)
    Κ2-ΝΗ-ΝΗ2 (XIV), где К2 такой, как определено в п.11, таким образом, чтобы получить соединения формулы (XV) или (XVI) соответственно где КЪ, К2, К3, т и смола такие, как определено выше, и Κι представляет собой группу формулы -СНК4К5 или -ННК', где К4, К5 и К' такие, как определено выше;
    - 43 006645
    ί) взаимодействие соединений формулы (XV) или (XVI) в кислотных условиях таким образом, чтобы получить соединение формулы (I) и, при необходимости, превращение его в еще одно соединение формулы (I) и/или в его фармацевтически приемлемую соль.
    26. Способ получения соединений формулы (I), как определено в п.11, и их фармацевтически приемлемых солей, который включает
    а) взаимодействие соединения формулы (II) (II) (Кз)т
    На1 где К3 и т такие, как определено в п.11, и На1 представляет собой атом галогена, с подходящим производным фосфина (РЬ3) в необязательных восстановительных условиях таким образом, чтобы получить соединение формулы (III)
    На1 где Р представляет собой атом фосфора и Ь являются фосфиновыми лигандами;
    Ъ) взаимодействие соединения формулы (III) с альдегидной смолой -СНО в присутствии подходящего восстанавливающего агента таким образом, чтобы получить соединение на подложке из смолы формулы (IV) (IV)
    На1 ои ™ где К3, т, Р, Ь, На1 и смола такие, как определено выше;
    с) взаимодействие соединения формулы (IV) с карбонильным производным формулы (V) К4-СО-К5 (V), где Кд, К5 такие, как определено в п.11 таким образом, чтобы получить соединение формулы (VII)
    Смола (VII) где А представляет собой группу =СК4К5; и, необязательно, взаимодействие соединения формулы (VII) б) с производным формулы (IX)
    Ρ'ΝίΌ (IX) в необязательных основных условиях, где К' такой, как определено в п.11, так чтобы получить соединение формулы (XII) (XII) где КЪ представляет собой -СОК' , -^ΝΕΕ.', СООК' или -8О2К' соответственно; или
    е) взаимодействие таким образом полученных соединений формулы (VII) или (XII) с гидразиновым производным формулы (XIV) где К2 такой, как определено в п.11, таким образом, чтобы получить соединения формулы (XV) или (XVI) соответственно
    - 44 006645 где КЬ, К2, К3, т и смола такие, как определено выше, и К1 представляет собой группу формулы -СНК4К5 или -ИНК', где Кд, К5 и К' такие, как определено выше;
    Г) взаимодействие соединений формулы (ХУ) или (XVI) в кислотных условиях таким образом, чтобы получить соединение в кислотных условиях таким образом, чтобы получить соединение формулы (I) и, при необходимости, превращение его в еще одно соединение формулы (I) и/или в его фармацевтически приемлемую соль.
    27. Способ получения соединений формулы (I), как определено в п.11, и их фармацевтически приемлемых солей, который включает
    а) взаимодействие соединения формулы (II) (Ьк где К3 и т такие, как определено в п.11, и На1 представляет собой атом галогена, с подходящим производным фосфина (РЬ3) в необязательных восстановительных условиях таким образом, чтобы получить соединение формулы (III) где Р представляет собой атом фосфора и Ь являются фосфиновыми лигандами;
    Ь) взаимодействие соединения формулы (III) с альдегидной смолой -СНО в присутствии подходящего восстанавливающего агента таким образом, чтобы получить соединение на подложке из смолы формулы (IV) где К3, т, Р, Ь, На1 и смола такие, как определено выше;
    с) взаимодействие соединения формулы (IV) с карбонильным производным формулы (У) К4-СО-К5 (У), где Кд, К5 такие, как определено в п.11; таким образом, чтобы получить соединение формулы (VII) где А представляет собой группу =СК4К5; и, необязательно, взаимодействие соединения формулы (VII) б) с производным формулы (X)
    К'ОСШ (X) в необязательных основных условиях,
    - 45 006645 где Ζ представляет собой атом галогена или подходящую уходящую группу и К' такой, как определено в п.11, так чтобы получить соединение формулы (XII) где КЬ представляет собой -СОК', -СОNНК', СООК' или -8О2К' соответственно;
    е) взаимодействие таким образом полученных соединений формулы (VII) или (XII) с гидразиновым производным формулы (XIV)
    К2^Н^Н2 (XIV), где К2 такой, как определено в п.11, таким образом, чтобы получить соединения формулы (XV) или (XVI) соответственно где КЬ, К2, К3, т и смола такие, как определено выше, и К1 представляет собой группу формулы -СНКдК5 или -N1 ПК', где Кд, К5 и К' такие, как определено выше;
    ί) взаимодействие соединений формулы (XV) или (XVI) в кислотных условиях таким образом, чтобы получить соединение формулы (I) и, при необходимости, превращение его в еще одно соединение формулы (I) и/или в его фармацевтически приемлемую соль.
    28. Способ получения соединений формулы (I), как определено в п.11, и их фармацевтически приемлемых солей, который включает
    а) взаимодействие соединения формулы (II) где К3 и т такие, как определено в п.11, и На1 представляет собой атом галогена, с подходящим производным фосфина (РЬ3) в необязательных восстановительных условиях таким образом, чтобы получить соединение формулы (III) где Р представляет собой атом фосфора и Ь являются фосфиновыми лигандами;
    Ь) взаимодействие соединения формулы (III) с альдегидной смолой -СНО в присутствии подходящего восстанавливающего агента таким образом, чтобы получить соединение на подложке из смолы формулы (IV) где К3, т, Р, Ь, На1 и смола такие, как определено выше;
    с) взаимодействие соединения формулы (IV) с карбонильным производным формулы (V)
    К4-СО-К5 (V), где К4, К5 такие, как определено в п.11; таким образом, чтобы получить соединение формулы (VII)
    - 46 006645 где А представляет собой группу =СК4К5, и, необязательно, взаимодействие соединения формулы (VII) б) с производным формулы (XI)
    К'8О22 (XI) в необязательных основных условиях, где Ζ представляет собой атом галогена или подходящую уходящую группу и К' такой, как определено в п.11, так чтобы получить соединение формулы (XII) где КЬ представляет собой -СОК', -СОNНК', СООК' или -8О2К' соответственно;
    е) взаимодействие таким образом полученных соединений формулы (VII) или (XII) с гидразиновым производным формулы (XIV)
    К2-\Н-\Н2 (XIV), где К2 такой, как определено в п.11, таким образом, чтобы получить соединения формулы (XV) или (XVI) соответственно где КЬ, К2, К3, т и смола такие, как определено выше, и К1 представляет собой группу формулы -СНК4К5 или -\1 ПК', где К4, К5 и К' такие, как определено выше;
    ί) взаимодействие соединений формулы (XV) или (XVI) в кислотных условиях таким образом, чтобы получить соединение формулы (I) и, при необходимости, превращение его в еще одно соединение формулы (I) и/или в его фармацевтически приемлемую соль.
    29. Способ получения соединений формулы (I), как определено в п.11, и их фармацевтически приемлемых солей, который включает
    а) взаимодействие соединения формулы (II) где К3 и т такие, как определено в п.11, и На1 представляет собой атом галогена, с подходящим производным фосфина (РЬ3) в необязательных восстановительных условиях таким образом, чтобы получить соединение формулы (III)
    - 47 006645 где Р представляет собой атом фосфора и Б являются фосфиновыми лигандами;
    Ь) взаимодействие соединения формулы (III) с альдегидной смолой -СНО в присутствии подходящего восстанавливающего агента таким образом, чтобы получить соединение на подложке из смолы формулы (IV) где Б3, т, Ρ, Б, На1 и смола такие, как определено выше;
    с) взаимодействие соединения формулы (IV) с карбонильным производным формулы (V)
    Б4-СО-Б5 (V), где Бд, Б5 такие, как определено в п.11; таким образом, чтобы получить соединение формулы (VII) где А представляет собой группу =СБдБ5, и, необязательно, взаимодействие соединения формулы (VII) ά) с соединением формулы (XIII)
    БЬ-Ζ (XIII), где Ζ представляет собой атом галогена и БЬ представляет собой алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероциклил или гетероциклилалкил, как определено в п.11, таким образом, чтобы получить соответствующее соединение вышеприведенной формулы (XII);
    е) взаимодействие таким образом полученных соединений формулы (VII) или (XII) с гидразиновым производным формулы (XIV)
    Б2-ИН-ИН2 (XIV), где Б2 такой, как определено в п.11, таким образом, чтобы получить соединения формулы (XV) или (XVI) соответственно где БЬ, Б2, Б3, т и смола такие, как определено выше, и Б1 представляет собой группу формулы -СНБдБ5 или -ИНК', где Бд, Б5 и Б' такие, как определено выше;
    ί) взаимодействие соединений формулы (XV) или (XVI) в кислотных условиях таким образом, чтобы получить соединение формулы (I) и, при необходимости, превращение его в еще одно соединение формулы (I) и/или в его фармацевтически приемлемую соль.
    30. Способ получения соединений формулы (I), как определено в п.11, и их фармацевтически приемлемых солей, который включает
    а) взаимодействие соединения формулы (II)
    - 48 006645 где К3 и т такие, как определено в п.11, и На1 представляет собой атом галогена, с подходящим производным фосфина (РЬ3) в необязательных восстановительных условиях таким образом, чтобы получить соединение формулы (III) где Р представляет собой атом фосфора и Ь являются фосфиновыми лигандами;
    Ъ) взаимодействие соединения формулы (III) с альдегидной смолой -СНО в присутствии подходящего восстанавливающего агента таким образом, чтобы получить соединение на подложке из смолы формулы (IV) где К3, т, Р, I.. На1 и смола такие, как определено выше;
    с) взаимодействие соединения формулы (IV) с нитрозопроизводным формулы (VI)
    К'-№О (VI), где К', как определено в п.11; таким образом, чтобы получить соединение формулы (VII) где А представляет собой группу =N^'5 и, необязательно, взаимодействие соединения формулы (VII) ά) с производным формулы (VIII)
    Κ'ΟΘΖ (VIII) в необязательных основных условиях, где Ζ представляет собой атом галогена или подходящую уходящую группу и К' такой, как определено в п.11, с получением соединения формулы (XII) где КЪ представляет собой -СОК', -СОМНК', СООК или -8О2К' соответственно;
    е) взаимодействие таким образом полученных соединений формулы (VII) или (XII) с гидразиновым производным формулы (XIV)
    К2-КН-МН2 (XIV), где К2 такой, как определено в п.11, таким образом, чтобы получить соединения формулы (XV) или (XVI) соответственно
    - 49 006645 где ВЬ, В2, В3, т и смола такие, как определено выше, и В1 представляет собой группу формулы -СНВ4В5 или -ΝΙ1В'. где Вд, В5 и В' такие, как определено выше;
    ί) взаимодействие соединений формулы (XV) или (XVI) в кислотных условиях таким образом, чтобы получить соединение формулы (I) и, при необходимости, превращение его в еще одно соединение формулы (I) и/или в его фармацевтически приемлемую соль.
    31. Способ получения соединений формулы (I), как определено в п.11, и их фармацевтически приемлемых солей, который включает
    а) взаимодействие соединения формулы (II) где В3 и т такие, как определено в п.11, и На1 представляет собой атом галогена, с подходящим производным фосфина (РЬ3) в необязательных восстановительных условиях таким образом, чтобы получить соединение формулы (III) где Р представляет собой атом фосфора и В являются фосфиновыми лигандами;
    Ь) взаимодействие соединения формулы (III) с альдегидной смолой -СНО в присутствии подходящего восстанавливающего агента таким образом, чтобы получить соединение на подложке из смолы формулы (IV) где В3, т, Р, Ь, На1 и смола такие, как определено выше;
    с) взаимодействие соединения формулы (IV) с нитрозопроизводным формулы (VI)
    В'-Ж) (VI), где В', как определено в п.11; таким образом, чтобы получить соединение формулы (VII) где А представляет собой группу =ЫВ', и, необязательно, взаимодействие соединения формулы (VII) й) с производным формулы (IX)
    ВЖО (IX) в необязательных основных условиях, где В' такой, как определено в п.11, так чтобы получить соединение формулы (XII)
    - 50 006645 где ЯЬ представляет собой -СОЯ', -СОИНЯ', СООЯ' или -8О2Я' соответственно;
    е) взаимодействие таким образом полученных соединений формулы (VII) или (XII) с гидразиновым производным формулы (XIV)
    Я2-ИН-ИН2 (XIV) где Я2 такой, как определено в п.11, таким образом, чтобы получить соединения формулы (XV) или (XVI) соответственно где ЯЬ, Я2, Я3, т и смола такие, как определено выше, и Я1 представляет собой группу формулы -СНЯ4Я5 или -ИНЯ', где Яд, Я5 и Я' такие, как определено выше;
    ί) взаимодействие соединений формулы (XV) или (XVI) в кислотных условиях таким образом, чтобы получить соединение формулы (I) и, при необходимости, превращение его в еще одно соединение формулы (I) и/или в его фармацевтически приемлемое соединение формулы (I) и/или в его фармацевти чески приемлемую соль.
    32. Способ получения соединений формулы (I), как определено в п.11, и их фармацевтически приемлемых солей, который включает
    а) взаимодействие соединения формулы (II) где Я3 и т такие, как определено в п.11, и На1 представляет собой атом галогена, с подходящим производным фосфина (РЬ3) в необязательных восстановительных условиях таким образом, чтобы получить соединение формулы (III) где Р представляет собой атом фосфора и Ь являются фосфиновыми лигандами;
    Ь) взаимодействие соединения формулы (III) с альдегидной смолой -СНО в присутствии подходящего восстанавливающего агента таким образом, чтобы получить соединение на подложке из смолы формулы (IV)
    - 51 006645 где К3, т, Р, Ь, На1 и смола такие, как определено выше;
    с) взаимодействие соединения формулы (IV) с нитрозопроизводным формулы (VI) К'-ИО (VI), где К', как определено в п.11; таким образом, чтобы получить соединение формулы (VII) где А представляет собой группу =ИК', и, необязательно, взаимодействие соединения формулы (VII), б) с производным формулы (X) ^^Ζ (X), в необязательных основных условиях, где Ζ представляет собой атом галогена или подходящую уходящую группу и К' такой, как определено в п.11, так чтобы получить соединение формулы (XII) где КЬ представляет собой -СОК', -СОИНК', СООК' или -8О2К' соответственно;
    е) взаимодействие таким образом полученных соединений формулы (VII) или (XII) с гидразиновым производным формулы (XIV)
    К2-ИН-ИН2 (XIV), где К2 такой, как определено в п.11, таким образом, чтобы получить соединения формулы (XV) или (XVI) соответственно
    9 Смола А 1 ν 1 ид (рут к. №п (XV) (XVI)
    где КЬ, К2, К3, т и смола такие, как определено выше, и К1 представляет собой группу формулы -СНК4К5 или -ИНК', где К4, К5 и К' такие, как определено выше;
    Г) взаимодействие соединений формулы (XV) или (XVI) в кислотных условиях таким образом, чтобы получить соединение формулы (I) и, при необходимости, превращение его в еще одно соединение формулы (I) и/или в его фармацевтически приемлемую соль.
    33. Способ получения соединений формулы (I), как определено в п.11, и их фармацевтически приемлемых солей, который включает
    а) взаимодействие соединения формулы (II) где К3 и т такие, как определено в п.11, и На1 представляет собой атом галогена с подходящим производным фосфина (РЬ3) в необязательных восстановительных условиях таким образом, чтобы получить соединение формулы (III) где Р представляет собой атом фосфора и Ь являются фосфиновыми лигандами;
    Ь) взаимодействие соединения формулы (III) с альдегидной смолой-СНО в присутствии подходящего восстанавливающего агента таким образом, чтобы получить соединение на подложке из смолы формулы (IV)
    - 52 006645 где К3, т, Р, Ь, На1 и смола такие, как определено выше;
    с) взаимодействие соединения формулы (IV) с нитрозопроизводным формулы (VI)
    К'-ΝΟ (VI), где К', как определено в п.11 таким образом, чтобы получить соединение формулы (VII) (КДп А где А представляет собой группу =ΝΚ', и, необязательно, взаимодействие соединения формулы (VII) б) с производным формулы (XI)
    Κ/8Ο2Ζ (XI) в необязательных основных условиях, где Ζ представляет собой атом галогена или подходящую уходящую группу и К' такой, как определено в п.11, так чтобы получить соединение формулы (XII) где КЬ представляет собой -СОК', -ΟΟΝΗΚ', СООК' или -8Ο2Κ' соответственно;
    е) взаимодействие таким образом полученных соединений формулы (VII) или (XII) с гидразиновым производным формулы (XIV)
    Κ2-ΝΗ-ΝΗ2 (XIV), где К2 такой, как определено в п.11, таким образом, чтобы получить соединения формулы (XV) или (XVI) соответственно где КЬ, К2, К3, т и смола такие, как определено выше, и К1 представляет собой группу формулы -СНК4К5 или -ΝΗΚ , где К4, К5 и К' такие, как определено выше;
    ί) взаимодействие соединений формулы (XV) или (XVI) в кислотных условиях таким образом, чтобы получить соединение формулы (I) и, при необходимости, превращение его в еще одно соединение формулы (I) и/или в его фармацевтически приемлемую соль.
    34. Способ получения соединений формулы (I), как определено в п.11, и их фармацевтически приемлемых солей, который включает
    а) взаимодействие соединения формулы (II)
    - 53 006645 где К3 и т такие, как определено в п.11, и На1 представляет собой атом галогена, с подходящим производным фосфина (РЬ3) в необязательных восстановительных условиях таким образом, чтобы получить соединение формулы (III) где Р представляет собой атом фосфора и Р являются фосфиновыми лигандами;
    Ь) взаимодействие соединения формулы (III) с альдегидной смолой -СНО в присутствии подходящего восстанавливающего агента таким образом, чтобы получить соединение на подложке из смолы формулы (IV) где К3, т, Р, Ь, На1 и смола такие, как определено выше;
    с) взаимодействие соединения формулы (IV) с нитрозопроизводным формулы (VI)
    К' -\О (VI), где К', как определено в п.11; таким образом, чтобы получить соединение формулы (VII) (яДп А где А представляет собой группу =\К', и, необязательно, взаимодействие соединения формулы (VII)
    б) с соединением формулы (XIII)
    КЬ-Ζ (XIII), где Ζ представляет собой атом галогена и КЬ представляет собой алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил и гетероарила, арилалкил, гетероциклил или гетероциклилалкил, как определено в п.11, таким образом, чтобы получить соответствующее соединение вышеприведенной формулы (XII);
    е) взаимодействие таким образом полученных соединений формулы (VII) или (XII) с гидразиновым производным формулы (XIV)
    К2-\Н-\Н2 (XIV), где К2 такой, как определено в п.11, таким образом, чтобы получить соединения формулы (XV) или (XVI) соответственно где КЬ, К2, К3, т и смола такие, как определено выше, и К1 представляет собой группу формулы -СНК4К5 или -\НК', где Кд, К5 и К' такие, как определено выше;
    - 54 006645
    ί) взаимодействие соединений формулы (XV) или (XVI) в кислотных условиях таким образом, чтобы получить соединение формулы (I) и, при необходимости, превращение его в еще одно соединение формулы (I) и/или в его фармацевтически приемлемую соль.
    35. Способ по пп.25-34, где на стадии а) фосфиновое производное представляет собой трифенилфосфин РРЬ3.
    36. Способ по пп.25-34, где на стадии Ь) восстанавливающий агент выбирают из пиридинборанового комплекса, цианоборгидрида натрия, триацетатборгидрида натрия или диметилсульфида борана.
    37. Способ по пп.25, 27, 28, 30, 32, 33, где на стадии ά) используют соединение формулы (VIII), (X) или (XI), где Ζ представляет собой атом хлора.
    38. Способ по пп.25-34, где на стадии ί) кислотных условий достигают, используя трифторуксусную кислоту.
    39. Соединение формулы (I), как определено в п.11, полученное посредством методики комбинаторной химии в соответствии со способами по пп.25-34, первоначально взаимодействием соединения формулы (IV) с каждым из альдегидных производных формулы (V), как приведено в табл. I,
    3,5-дийодо-4-гидроксибензальдегид
    3-йодобензальдегид
    ι.
    2.
    3.
    5.
    3,5-дибромбензальдегид
    4-бромтиофен-2-карбоксальдегид
    2-нафтальдегид
    6.
    7.
    н-этилкарбазол-3-альдегид
    4-хлор-1-метилпиразол-З-карбоксальдегид (3-формил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)метилацетат
    1-ацетил-З-индолкарбоксальдегид
    10.
    11.
    12 .
    13.
    14.
    15.
    16.
    17.
    Метил 4-формил-1-метилпиррол-2-карбоксилат
    3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензальдегид
    5-(метилтио)-2-тиофенкарбоксальдегид
    4-(метилтио)бензальдегид
    З-нитро-4-(2-пиридилтио)бензальдегид
    5-метил-2-тиофенкарбоксальдегид
    3-ацетоксибензальдегид
    3,4-диметилбензальдегид
    - 55 006645
    18. 4-пиридинкарбоксальдегид н-оксид 19. 4-фтор-З-метилбензальдегид 20. 2,6-дихлоризоникотинальдегид 21. 5-(2,4-дифторфенил)-2-фуральдегид 22. 2-(4-бромбензоил)-1-бензофуран-5-карбальдегид 23. 2-бензоил-1-бензофуран-5-карбальдегид 24 . 2-бутил-4-формилимидазол 25. 5-бензилокси-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-карбоксальдегид 26. 6-метил-2-пиридинкарбоксальдегид 27. 4-[4-(трет-бутил)тиазол-2-ил]бензальдегид 28. 5-формил-2,4-диметоксипиримидин 29. 2-[(4-хлорбензид)тио]пиримидин-4-карбальдегид 30. З-фтор-2-гидроксибензальдегид 31. 3-гидроксибензальдегид 32. 3-карбоксибензальдегид 33. 4-винилбензальдегид 34. 5-(2,5-дихлорфенил)-2-фуральдегид 35. 2-фтор-5-нитробензальдегид 36. 5-(4-нитрофенил)-2-фуральдегид 37. 4-диметиламинобензальдегид 38. 4-[3-(диметиламино)пропокси]бензальдегид 39. 4-н-бутилбензальдегид 40. 4-(4-бензилпиперазино)бензальдегид 41. 2,2'-битиофен-5-карбоксальдегид 42 . 4-[4-(1-адамантил)-1,З-тиазол-2-ил]бензальдегид 43. 4-формил-транс-стильбен 44. 6-хлоримидазо[2,1-Ь][1,3]тиазол-5-карбальдегид 45. 4-(фенилэтинил)бензальдегид 46. 3,3' - (4-формилфенилимино)дипропионитрил 47. 6-формил-2-(метилтио)никотинонитрил 48. 4-цианобензальдегид 49. 3-[(4-формилфенокси)метил]тиофен-2-карбонитрил 50. 2-(3-формил-1Н-индол-1-ил)бензонитрил 51. 2-формил-6-метоксифенил 2,6-дифторбензоат
    - 56 006645
    52.
    53.
    54.
    55.
    56.
    57 .
    58.
    59.
    60.
    61.
    62.
    63.
    64.
    65.
    66.
    67.
    68.
    69.
    70.
    71.
    72.
    73.
    74.
    75.
    76.
    77 .
    78.
    79.
    80.
    81.
    82.
    83.
    84.
    85.
    86.
    87.
    88.
    89.
    90.
    трет-бутил 4-формил-2-метоксифенилкарбонат
    4- (дифторметокси)бензальдегид
    2- [1-метил-5-(трифторметил)пиразол-3-ил]тиофен-5- карбоксальдегид
    5- (3-трифторметилфенил)фуран-2-карбоксальдегид
    2,З-дифтор-4-метилбензальдегид
    3- хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-карбоксальдегид
    4- (трифторметокси)бензальдегид
    3- [(2,4-дифторфенил)тио]-5-(трифторметил)пиридин-2- карбальдегид
    3,5-бис(трифторметил)бензальдегид
    2,3,5,6-тетрафторбензальдегид
    4- (метилсульфонил)бензальдегид
    1- [(4-метилфенил)сульфонил]-1Н-индол-3-карбальдегид
    4-формил-2-метоксифенил 2,4,5-трихлорбензолсульфонат
    4-формилфенил 2,3,4,5,6-пентаметилбензолсульфонат
    3- (4-формилфенил)-2-(пиридин-2-илсульфонил)акрилонитрил
    4- ацетамидобензальдегид
    4-[(5-хлор-2-оксопиримидин-1(2Н)-ил]метокси]бензальдегид
    4-(5-формил-2-фурил)бензол-1-сульфонамид
    3-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-метилпропиональдегид
    3-(фенилтио)бутиральдегид
    З-хлор-4,4,4-трифтор-2-фенилбутаналь
    2- циано-2-фенилацетальдегид
    3- метоксифенилацетальдегид
    Пиридин-3-карбоксальдегид
    4-хлорбензальдегид
    4-цианобензальдегид
    3-фторбензальдегид
    М-толуальдегид
    2,4-дихлорбензальдегид
    Хинолин-3-карбоксальдегид
    2-(трифторметил)бензальдегид
    Метил 4-формилбензоат
    4-хлор-3-фторбензальдегид
    4-нитроциннамальдегид
    3-тиофенкарбоксальдегид
    3-метоксибензальдегид
    Пропиональдегид
    3,3-диметилбутиральдегид
    3-фенилпропиональдегид взаимодействием любого из полученных в результате соединений формулы (VII) с каждым из хлорангидридных производных формулы (VIII), как приведено в табл. II,
    - 57 006645
    1. 3,5-бис(трифторметил)бензоилхлорид 2. Бензоилхлорид 3. 2-бромбензоилхлорид 4. 2-фторбензоилхлорид 5. 2,4-дифторбензоилхлорид б. 2,6-дифторбензоилхлорид 7. 2-хлорбензоилхлорид 8. 2,4-дихлорбензоилхлорид 9. 2-метоксибензоилхлорид 10. 2-(трифторметил)бензоилхлорид 11. о-толуоилхлорид 12. 3-бромбензоилхлорид 13. 3-фторбензоилхлорид 14 . 3-хлорбензоилхлорид 15. 3,4-дихлорбензоилхлорид 16. м-анизоилхлорид 17. 3,4-диметоксибензоилхлорид 18. 3,4,5-триметоксибензоилхлорид 19. 3,5-диметоксибензоилхлорид 20. 3-(трифторметил)бензоилхлорид 21. м-толуоилхлорид 22. 4-бромбензоилхлорид 23. 4-фторбензоилхлорид
    - 58 006645
    - 59 006645
    - 60 006645
    92. 2-фтор-4-(трифторметил)бензоилхлорид 93. 2-фтор-5-(трифторметил)бензоилхлорид 94. З-фтор-5-(трифторметил)бензоилхлорид 95. 4-фтор-2-(трифторметил)бензоилхлорид 96. 4-фтор-З-(трифторметил)бензоилхлорид 97. 2-фтор-6-(трифторметил)бензоилхлорид 98. 2,3,б-трифторбензоилхлорид 99. 2,4,5-трифторбензоилхлорид 100. 3-(трифторметокси)бензоилхлорид 101. Изоксазол-5-карбонилхлорид 102. 2,4,6-трифторбензоилхлорид 103. 2,5-бис(трифторметил)бензоилхлорид 104. 2,3,4-трифторбензоилхлорид 105. 2,4,б-трихлорбензоилхлорид 106. 2,4-дихлор-5-фторбензоилхлорид 107. 4-метоксифенилацетилхлорид 108. 5-фтор-2-(трифторметил)бензоилхлорид 109. 2-хлор-б-фторбензоилхлорид 110. 2-бром-5-метоксибензоилхлорид 111. Циклопентилацетилхлорид 112. З-хлор-4-фторбензоилхлорид 113. З-фтор-4-(трифторметил)бензоилхлорид 114 . 4-фторфенилацетилхлорид 115. 4-трет-бутилфеноксиацетилхлорид 116. 7-имидазол-1-ил-5,6-дигидронафталин-2-карбонилхлорид 117. 4-имидазол-1-илметилбензоилхлорид 118. 4-бром-З-метилбензоилхлорид
    взаимодействием любого из полученных в результате соединений формулы (XII) с гидразином; и обработкой в соответствии со стадией ί) способов пп. 25-34.
    40. Соединение формулы (I), как определено в п.11, полученное посредством методики комбинаторной химии в соответствии со способами по пп.25-34, первоначально взаимодействием соединения формулы (IV)
    н 9 Смола. р (IV) - РРИз Вг
    с каждым из альдегидных производных формулы (V), как приведено в табл. I,
    - 61 006645
    1. 3,5-дийодо-4-гидроксибензальдегид 2. 3-йодобензальдегид 3. 3,5-дибромбензальдегид 4 . 4-бромтиофен-2-карбоксальдегид 5. 2-нафтальдегид б. н-этилкарбазол-3-альдегид 7 . 4-хлор-1-метилпиразол-З-карбоксальдегид 8. (3-формил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)метилацетат 9. 1-ацетил-3-индолкарбоксальдегид 10. Метил 4-формил-1-метилпиррол-2-карбоксилат 11. 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензальдегид 12 . 5-(метилтио)-2-тиофенкарбоксальдегид 13. 4-(метилтио)бензальдегид 14 . З-нитро-4-(2-пиридилтио)бензальдегид 15. 5-метил-2-тиофенкарбоксальдегид 16. 3-ацетоксибензальдегид 17. 3,4-диметилбензальдегид 18. 4-пиридинкарбоксальдегид н-оксид 19. 4-фтор-З-метилбензальдегид 20. 2,б-дихлоризоникотинальдегид 21. 5-(2,4-дифторфенил)-2-фуральдегид 22. 2-(4-бромбензоил)-1-бензофуран-5-карбальдегид 23. 2-бензоил-1-бензофуран-5-карбальдегид 24. 2-бутил-4-формилимидазол 25. 5-бензилокси-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-карбоксальдегид 26. б-метил-2-пиридинкарбоксальдегид 27. 4-[4-(трет-бутил)тиазол-2-ил]бензальдегид 28. 5-формил-2,4-диметоксипиримидин
    - 62 006645
    29. 2-[(4-хлорбензил)тио]пиримидин-4-карбальдегид 30. 3-фтор-2-гидроксибензальдегид 31. 3-гидроксибензальдегид 32. 3-карбоксибензальдегид 33. 4-винилбензальдегид 34. 5-(2,5-дихлорфенил)-2-фуральдегид 35. 2-фтор-5-нитробензальдегид 36. 5-(4-нитрофенил)-2-фуральдегид 37. 4-диметиламинобензальдегид 38. 4-[3-(диметиламино)пропокси]бензальдегид 39. 4-н-бутилбензальдегид 40. 4-(4-бензилпиперазино)бензальдегид 41. 2,2'-битиофен-5-карбоксальдегид 42. 4-[4-(1-адамантил)-1,З-тиазол-2-ил]бензальдегид 43. 4-формил-транс-стильбен 44. 6-хлоримидазо[2,1-Ь][1,3]тиазол-5-карбальдегид 45. 4-(фенилэтинил)бензальдегид 46. 3,3'-(4-формилфенилимино)дипропионитрил 47. 6-формил-2-(метилтио)никотинонитрил 48. 4-цианобензальдегид 49. 3-[(4-формилфенокси)метил]тиофен-2-карбонитрил 50. 2-(3-формил-1Н-индол-1-ил)бензонитрил 51. 2-формил-6-метоксифенил 2,6-дифторбензоат 52. трет-бутил 4-формил-2-метоксифенилкарбонат 53. 4-(дифторметокси)бензальдегид 54. 2-[1-метил-5-(трифторметил)пиразол-3-ил]тиофен-5карбоксальдегид 55. 5-(3-трифторметилфенил)фуран-2-карбоксальдегид 56. 2,З-дифтор-4-метилбензальдегид 57. З-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-карбоксальдегид 58. 4-(трифторметокси)бензальдегид 59. 3-[(2,4-дифторфенил)тио]-5-(трифторметил)пиридин-2карбальдегид 60. 3,5-бис(трифторметил)бензальдегид
    - 63 006645
    61. 2,3,5,6-тетрафторбензальдегид 62. 4-(метилсульфонил)бензальдегид 63. 1-[(4-метилфенил)сульфонил]-1Н-индол-3-карбальдегид 64. 4-формил-2-метоксифенил 2,4,5-трихлорбензолсульфонат 65. 4-формилфенил 2,3,4,5,6-пентаметилбензолсульфонат 66. 3-(4-формилфенил)-2-(пиридин-2-илсульфонил)акрилонитрил 67 . 4-ацетамидобензальдегид 68. 4-[(5-хлор-2-оксопиримидин-1(2Н)-ил]метокси]бензальдегид 69. 4-(5-формил-2-фурил)бензол-1-сульфонамид 70. 3-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-метилпропиональдегид 71. 3-(фенилтио)бутиральдегид 72. З-хлор-4,4,4-трифтор-2-фенилбутаналь 73. 2-циано-2-фенилацетальдегид 74. 3-метоксифенилацетальдегид 75. Пиридин-3-карбоксальдегид 76. 4-хлорбензальдегид 77 . 4-цианобензальдегид 78. 3-фторбензальдегид 79. М-толуальдегид 80. 2,4-дихлорбензальдегид 81. Хинолин-З-карбоксальдегид 82. 2-(трифторметил)бензальдегид 83. Метил 4-формилбензоат 84. 4-хлор-З-фторбензальдегид 85. 4-нитроциннамальдегид 86. 3-тиофенкарбоксальдегид 87 . 3-метоксибензальдегид 88. Пропиональдегид 89. 3,3-диметилбутиральдегид 90. 3-фенилпропиональдегид
    взаимодействием любого из полученных в результате соединений формулы (VII) с каждым из изоцианатных производных формулы (IX), как приведено в табл. III,
    - 64 006645
    1. Фенилизоцианат 2. 2-бромфенилизоцианат 3. 2-фторфенилизоцианат 4. 2,4-дифторфенилизоцианат 5. 2,6-дифторфенилизоцианат 6. 2-хлорфенилизоцианат 7. 2,3-дихлорфенилизоцианат 8. 2,4-дихлорфенилизоцианат 9. 2,5-дихлорфенилизоцианат 10. 2,6-дихлорфенилизоцианат 11. 2-метоксифенилизоцианат 12. 2,4-диметоксифенилизоцианат 13. 2,5-диметоксифенилизоцианат 14. 2-этоксифенилизоцианат 15. 2-(трифторметил)фенилизоцианат 16. о-толилизоцианат 17. 2,6-диметилфенилизоцианат 18. 2-этилфенилизоцианат 19. 3-бромфенилизоцианат 20. 3-фторфенилизоцианат 21. 3-хлорфенилизоцианат 22. 3,4-дихлорфенилизоцианат 23. 3-метоксифенилизоцианат 24 . 3-(трифторметил)фенилизоцианат 25. м-толилизоцианат 26. 4-бромфенилизоцианат 27. 4-фторфенилизоцианат 28. 4-хлорфенилизоцианат 29. 4-метоксифенилизоцианат 30. 4-(трифторметил)фенилизоцианат 31. п-толилизоцианат 32. Бензоилизоцианат 33. 1-нафтилизоцианат 34. Бензилизоцианат
    - 65 006645
    - 66 006645
    69. 2-изопропил-6-метилфенилизоцианат 70. 2,6-диэтилфенилизоцианат 71. 5-хлор-2-метилфенилизоцианат 72. 4-хлор-2-метилфенилизоцианат 73. 4-(трифторметокси)фенилизоцианат 74. 2-хлор-5-(трифторметил)фенилизоцианат 75. 2-хлор-6-метилфенилизоцианат 76. 2,4,5-триметилфенилизоцианат 77. 3-хлор-2-метоксифенилизоцианат 78. З-хлор-2-метилфенилизоцианат 79. З-хлор-4-фторфенилизоцианат 80. 4-бром-2-метилфенилизоцианат 81. 4-бром-2,6-диметилфенилизоцианат 82. 2,6-дибром-4-фторфенилизоцианат 83. 4-бутоксифенилизоцианат 84. 3-фтор-4-метилфенилизоцианат 85. 5-фтор-2-метилфенилизоцианат 86. 2-бифенилилизоцианат 87. 4-бифенилилизоцианат 88. 2-бром-4,6-дифторфенилизоцианат 89. (г)—(+)-1-фенилэтилизоцианат 90. 1-(1-нафтил)этилизоцианат 91. (з)-(+)-1-(1-нафтил)этилизоцианат 92. 3,4-дифторфенилизоцианат 93. 2-(трифторметокси)фенилизоцианат 94. 4-бензилоксифенилизоцианат 95. 4-бром-2-хлорфенилизоцианат 96. 4-бром-2-фторфенилизоцианат 97. 2-фтор-5-метилфенилизоцианат 98. 2,3,4-трифторфенилизоцианат 99. 2-(дифторметокси)фенилизоцианат 100. 4-(дифторметокси)фенилизоцианат 101. 2-метилбензилизоцианат 102. 2-хлорбензилизоцианат 103. 4-фторбензилизоцианат 104. 4-метоксибензилизоцианат 105. 2,6-дифторбензоилизоцианат 106. 4-фторбензоилизоцианат 107. 2-фтор-З-(трифторметил)фенилизоцианат 108. 2-фтор-5-(трифторметил)фенилизоцианат 109 2-фтор-6-(трифторметил)фенилизоцианат 110 4-фтор-2-(трифторметил)фенилизоцианат 111 2-(трет-бутил)фенилизоцианат 112. 3-пиридилизоцианат
    взаимодействием любого из полученных в результате соединений формулы (XII) с гидразином; и обработкой в соответствии со стадией ί) способов пп. 25-34.
    41. Библиотека из двух или более аминофталазиноновых производных формулы (I)
    - 67 006645 где Ка и КЪ, каждый независимо, представляют собой атом водорода или группу, необязательно далее замещенную, выбранную из прямого или разветвленного С1-С6алкила, С3-С6циклоалкила или циклоалкил С1-С6алкила, арила и гетероарила, арил С1-С6алкила, 5-7-членного гетероциклила или гетероциклил С1С6алкила с 1-3 гетероатомами, выбранными из азота, кислорода или серы; или один из Ка или КЪ представляет собой водород или необязательно замещенную прямую или разветвленную С1-С6алкильную группу, а другой представляет собой группу, выбранную из -СОК', -СОNНК', -СООК' или -§О2К' , где К' представляет собой водород или необязательно замещенную группу, выбранную из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила и гетероарила, арилалкила, гетероциклила или гетероциклилалкила, как изло жено выше;
    К1 представляет собой группу формулы -СНК4К5, где К4 и К5 представляют собой, каждый независимо, водород или необязательно замещенную группу, выбранную из прямого или разветвленного С1-С6 алкила, С3С6циклоалкила или циклоалкил С1-С6алкила, арила и гетероарила, арил С1-С6алкила, 5-7-членного гетероциклила или гетероциклил С1-С6алкила с 1-3 гетероатомами, выбранными из азота, кислорода или серы; или К! представляет собой группу формулы -ПНК', -ЫК'СОК, -ЛК/СОМНК или -ЫК.'§О2К, где К' имеет вышеуказанные значения, отличные от водорода, и К представляет собой водород или имеет значения, изложенные выше для К';
    К2 представляет собой атом водорода или группу, необязательно далее замещенную, выбранную из прямого или разветвленного С1-С6алкила, С3-С6циклоалкила или циклоалкил С1-С6алкила, арила и гетероарила, арил С1-С6алкила, 5-7-членного гетероциклила или гетероциклил С1-С6алкила с 1-3 гетероатомами, выбранными из азота, кислорода или серы;
    любой К3, будучи помещен в одно или несколько из свободных положений 5, 6 и 8 фталазинонового кольца, представляет собой, независимо от каждого другого, галоген, нитро, карбокси, циано или группу, необязательно далее замещенную, выбранную из прямого или разветвленного С1-С6алкила, С3-С6циклоалкила или циклоалкил С1-С6алкила, арила и гетероарила, арил С1-С6алкила, 5-7-членного гетероциклила или гетероциклил С1-С6алкила с 1-3 гетероатомами, выбранными из азота, кислорода или серы; или К3 представляет собой группу, выбранную из -СОК', -СОПНК', -§О2К', -НК'К. -ЫК'СОК, -ЛК'СОМНК' или -ЫК.'8О2К, где К' и К являются одинаковыми или различными, водородом или группой, как изложено выше, причем необязательные заместители, которые могут быть в количестве 1-6, выбранны из групп, представляющих собой галоген, нитро, оксогруппы (=О), карбокси, циано, алкил, перфорированный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил и гетероарил, гетероциклил, аминогруппы и их производные, такие как, например, алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино, уреидо, алкилуреидо или арилуреидо; карбониламиногруппы и их производные, такие как, например, формиламино, алкилкарбониламино, алкенилкарбониламино, арилкарбониламино, алкоксикарбониламино; гидроксигруппы и их производные, такие как, например, алкокси, арилокси, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, циклоалкенилокси или алкилиденаминоокси; карбонильные группы и их производные, такие как, например, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, циклоалкилоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил; сульфированные производные, такие как, например, алкилтио, арилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкилсульфинил, арилсульфинил, арилсульфонилокси, аминосульфонил, алкиламиносульфонил или диалкиламиносульфонил;
    т равно 0 или целому числу от 1 до 3;
    или их фармацевтически приемлемых солей.
    42. Фармацевтическая композиция, включающая эффективное количество соединения формулы (I), как определено в п.11, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, носитель или разбавитель.
    43. Фармацевтическая композиция по п.42, дополнительно включающая одно или более химиотерапевтических средств в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в противораковой терапии.
    44. Продукт, включающий соединение по п.11, и одно или более химиотерапевтических средств в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в противораковой терапии.
    45. Продукт, включающий фармацевтическую композицию, как определено в п.42, и одно или более химиотерапевтических средств в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в противораковой терапии.
    46. Набор, включающий соединение по п.11 и одно или более химиотерапевтических средств в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в противораковой терапии.
    - 68 006645
    47. Набор, включающий фармацевтическую композицию, как определено в п.42, и одно или более химиотерапевтических средств в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в противораковой терапии.
    48. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено в п.11, в производстве медикамента для лечения заболеваний, вызванных и/или ассоциированных с измененной активностью протеинкиназы.
    49. Применение по п.48 для лечения опухолей.
EA200400283A 2001-08-07 2002-07-30 Производные аминофталазинона, активные как ингибиторы киназ, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции EA006645B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/922,729 US20030073692A1 (en) 2001-08-07 2001-08-07 Amino-phthalazinone derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
PCT/EP2002/008544 WO2003014090A1 (en) 2001-08-07 2002-07-30 Amino-phthalazinone derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200400283A1 EA200400283A1 (ru) 2004-08-26
EA006645B1 true EA006645B1 (ru) 2006-02-24

Family

ID=25447517

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200400283A EA006645B1 (ru) 2001-08-07 2002-07-30 Производные аминофталазинона, активные как ингибиторы киназ, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции

Country Status (23)

Country Link
US (2) US20030073692A1 (ru)
EP (1) EP1427708B1 (ru)
JP (1) JP2005501085A (ru)
KR (1) KR20040029400A (ru)
CN (2) CN1538960A (ru)
AT (1) ATE407928T1 (ru)
BR (1) BR0211807A (ru)
CA (1) CA2455759A1 (ru)
CO (1) CO5560573A2 (ru)
CZ (1) CZ2004305A3 (ru)
DE (1) DE60228857D1 (ru)
DK (1) DK1427708T3 (ru)
EA (1) EA006645B1 (ru)
ES (1) ES2315385T3 (ru)
IL (1) IL159843A0 (ru)
MX (1) MXPA04000905A (ru)
NO (1) NO20040547L (ru)
NZ (1) NZ531310A (ru)
PL (1) PL368440A1 (ru)
PT (1) PT1427708E (ru)
SI (1) SI1427708T1 (ru)
WO (1) WO2003014090A1 (ru)
ZA (1) ZA200401316B (ru)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7151102B2 (en) * 2000-10-30 2006-12-19 Kudos Pharmaceuticals Limited Phthalazinone derivatives
GB0305681D0 (en) 2003-03-12 2003-04-16 Kudos Pharm Ltd Phthalazinone derivatives
GB0317466D0 (en) 2003-07-25 2003-08-27 Univ Sheffield Use
MXPA06005657A (es) * 2003-11-19 2006-08-23 Array Biopharma Inc Inhibidores heterociclicos de mek y metodos para usarlos.
ATE521341T1 (de) 2003-12-01 2011-09-15 Kudos Pharm Ltd Dna-schäden-reparatur-hemmer zur behandlung von krebs
EP1694686A1 (en) * 2003-12-19 2006-08-30 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
EP1763524A1 (en) * 2004-04-23 2007-03-21 Takeda San Diego, Inc. Indole derivatives and use thereof as kinase inhibitors
WO2006023931A2 (en) * 2004-08-18 2006-03-02 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
GB0419072D0 (en) * 2004-08-26 2004-09-29 Kudos Pharm Ltd Phthalazinone derivatives
US7648978B2 (en) * 2004-09-28 2010-01-19 Angion Biomedica Corp. Small molecule modulators of cytokine activity
US7713973B2 (en) 2004-10-15 2010-05-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
GB0428111D0 (en) * 2004-12-22 2005-01-26 Kudos Pharm Ltd Pthalazinone derivatives
US20060199846A1 (en) * 2005-01-14 2006-09-07 Mitchell Scott A Certain substituted ureas as modulators of kinase activity
US7759337B2 (en) 2005-03-03 2010-07-20 Amgen Inc. Phthalazine compounds and methods of use
DE102005011822A1 (de) * 2005-03-15 2006-09-21 Merck Patent Gmbh Phthalazinone
US20080318960A1 (en) * 2005-05-26 2008-12-25 Ethan Burstein PAR2-modulating compounds and their use
US8119655B2 (en) * 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
GB0521373D0 (en) * 2005-10-20 2005-11-30 Kudos Pharm Ltd Pthalazinone derivatives
US7618982B2 (en) 2005-12-19 2009-11-17 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Heteroarylpyrrolopyridinones active as kinase inhibitors
JP2009530330A (ja) * 2006-03-20 2009-08-27 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー フタラジノンピラゾール誘導体、その製造および医薬品としての使用
CN101484436A (zh) * 2006-06-15 2009-07-15 库多斯药物有限公司 作为parp抑制剂的2-氧基杂芳基酰胺衍生物
WO2007144639A1 (en) * 2006-06-15 2007-12-21 Kudos Pharmaceuticals Limited 2 -oxybenzamide derivatives as parp inhibitors
EP2035380A2 (en) * 2006-06-15 2009-03-18 Kudos Pharmaceuticals Limited Parp inhibitors
MX2009003793A (es) 2006-10-09 2009-12-14 Takeda Pharmaceutical Inhibidores de cinasa.
JP2010505961A (ja) * 2006-10-09 2010-02-25 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤
TWI404716B (zh) * 2006-10-17 2013-08-11 Kudos Pharm Ltd 酞嗪酮（ｐｈｔｈａｌａｚｉｎｏｎｅ）衍生物
US8044041B2 (en) 2006-11-15 2011-10-25 Forest Laboratories Holdings Limited Phthalazine derivatives as inhibitors of protein kinase
WO2008104475A1 (en) 2007-02-27 2008-09-04 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Isoquinolinopyrrolopyridinones active as kinase inhibitors
US20080280910A1 (en) * 2007-03-22 2008-11-13 Keith Allan Menear Phthalazinone derivatives
TW200900396A (en) * 2007-04-10 2009-01-01 Kudos Pharm Ltd Phthalazinone derivatives
EP2003129B1 (en) 2007-06-11 2017-08-09 Nerviano Medical Sciences S.r.l. 1H-Pyrido[3,4-B]indol-1-one and 2,3,4,9-Tetrahydro-1H-Beta-Carbolin-1-one Derivatives
US20100216799A1 (en) * 2007-10-11 2010-08-26 Glaxo Group Limited Phthalazine and pyrido[3,4-d]pyridazine compounds as h1 receptor antagonists
AU2008313467B2 (en) * 2007-10-17 2013-08-29 Kudos Pharmaceuticals Limited 4- [3- (4-cyclopropanecarbonyl-piperazine-1-carbonyl) -4 -fluoro-benzyl] -2H-phthalazin-1-one
JP5775452B2 (ja) 2008-07-10 2015-09-09 アンジオン バイオメディカ コーポレイション 肝細胞増殖因子（分散因子）活性の低分子モジュレーターの組成物および方法
JP5524220B2 (ja) 2008-10-07 2014-06-18 アストラゼネカ・ユーケイ・リミテッド 医薬配合物５１４
US8497269B2 (en) 2008-10-10 2013-07-30 Amgen Inc. Phthalazine compounds as p38 map kinase modulators and methods of use thereof
WO2010042646A1 (en) 2008-10-10 2010-04-15 Amgen Inc. Aza- and diaza-phthalazine compounds as p38 map kinase modulators and methods of use thereof
US20110098304A1 (en) * 2008-10-22 2011-04-28 Bijoy Panicker Small molecule inhibitors of PARP activity
UY32790A (es) * 2009-07-15 2011-02-28 Astrazeneca Ab Compuesto de ftalazinona
CN102933571A (zh) * 2010-04-16 2013-02-13 Abbvie公司 激酶的酞嗪-(2h)-酮抑制剂
CN103058927B (zh) * 2011-10-21 2015-04-22 华国媛 一种喹啉衍生物及其应用
BR112015023328A2 (pt) 2013-03-13 2017-07-18 Flatley Discovery Lab compostos de piridazinona e métodos para o tratamento de fibrose cística
CN107298640B (zh) * 2017-07-19 2020-08-04 曲阜师范大学 一种亚甲基酮化合物的制备方法及其应用
EP3927702A4 (en) 2019-04-11 2022-05-11 Angion Biomedica Corp. SOLID FORMS OF (E)-3-[2-(2-THIENYL)VINYL]-1H-PYRAZOLE
KR20220083691A (ko) * 2019-09-12 2022-06-20 미라티 테라퓨틱스, 인크. Mta-협동 prmt5 저해제
WO2023125540A1 (zh) * 2021-12-27 2023-07-06 南京明德新药研发有限公司 吡唑-1(2h)-酞嗪酮类化合物及其应用
CN116903611A (zh) * 2022-01-26 2023-10-20 上海优理惠生医药有限公司 一种酞嗪酮类化合物、其制备方法、包含其药物组合物及其应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE567431A (ru) * 1957-05-07
EP0600831A1 (de) 1992-11-27 1994-06-08 Ciba-Geigy Ag Phthalazinonderivate
EP0634404A1 (en) * 1993-07-13 1995-01-18 Rhone Poulenc Agriculture Ltd. Phtalazin derivatives and their use as pesticides
JPH0961961A (ja) * 1995-08-21 1997-03-07 Fuji Photo Film Co Ltd 熱現像感光材料
CO4950519A1 (es) * 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
EP0875512A3 (en) 1997-04-16 1999-04-07 Fabrica Espanola De Productos Quimicos Y Farmaceuticos, S.A. (Faes) New naphthylpiperazine derivatives with antipsychotic activity
KR20020005662A (ko) * 1999-04-09 2002-01-17 기따자또 이찌로 질소함유 복소환화합물 및 벤즈아미드화합물 및 그 것을함유해서 되는 의약

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200401316B (en) 2005-03-10
JP2005501085A (ja) 2005-01-13
DK1427708T3 (da) 2008-11-24
US20050020583A1 (en) 2005-01-27
EP1427708A1 (en) 2004-06-16
PL368440A1 (en) 2005-03-21
CN1538960A (zh) 2004-10-20
CN101085759A (zh) 2007-12-12
CZ2004305A3 (cs) 2004-08-18
PT1427708E (pt) 2008-11-20
WO2003014090A1 (en) 2003-02-20
NO20040547L (no) 2004-03-03
IL159843A0 (en) 2004-06-20
ATE407928T1 (de) 2008-09-15
EA200400283A1 (ru) 2004-08-26
CO5560573A2 (es) 2005-09-30
MXPA04000905A (es) 2004-04-02
BR0211807A (pt) 2004-09-21
NZ531310A (en) 2006-02-24
US7432263B2 (en) 2008-10-07
CA2455759A1 (en) 2003-02-20
SI1427708T1 (sl) 2008-12-31
KR20040029400A (ko) 2004-04-06
US20030073692A1 (en) 2003-04-17
EP1427708B1 (en) 2008-09-10
DE60228857D1 (de) 2008-10-23
ES2315385T3 (es) 2009-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA006645B1 (ru) Производные аминофталазинона, активные как ингибиторы киназ, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции
EP1506176B1 (en) Aminoindazole derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
DE60023012T2 (de) 3(5)-amino-pyrazolderivate, deren herstellungsverfahren und verwendung als krebshemmende mittel
JP6016915B2 (ja) キナーゼ阻害剤として活性なアルキニル置換ピリミジニルピロール
RU2260007C2 (ru) Производные амида, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция, способ ингибирования
EA006381B1 (ru) Бициклопиразолы, активные в качестве ингибиторов киназы, способ их получения и включающие их фармацевтические композиции
NZ517238A (en) 3(5)-ureido-pyrazole derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents
EP2454236B1 (en) 3-oxo-2,3-dihydro-1h-isoindole-4-carboxamides as parp inhibitors
BR112013026137B1 (pt) pirimidinil-pirróis substituídos ativos como inibidores da quinase
JP2009501126A (ja) キナーゼ阻害剤として活性なピラゾリル−インドール誘導体、それらの製造方法、およびそれらを含む医薬組成物
KR20150106857A (ko) 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 신규 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
EA011032B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ 1H-ТИЕНО[2,3-c]ПИРАЗОЛА, ПРЕДНАЗНАЧЕННЫЕ ДЛЯ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ КИНАЗЫ
MX2011012187A (es) Derivados de isoquinolin-1(2h)-ona como inhibidores de poli(adp-ribosa) polimerasa (parp-1).
AU2016317806A1 (en) Heteroaryl compounds and their use as therapeutic drugs
MXPA04005914A (es) Derivados de hidroxifenil-pirazol activos como inhibidores de cinasa, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que lo comprenden.
US20060264493A1 (en) Tetracyclic pyrazole derivatives as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
AU2002325383A1 (en) Amino-phthalazinone derivatives active as kinase inhibitors process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU