EA006645B1 - Производные аминофталазинона, активные как ингибиторы киназ, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции - Google Patents
Производные аминофталазинона, активные как ингибиторы киназ, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции Download PDFInfo
- Publication number
- EA006645B1 EA006645B1 EA200400283A EA200400283A EA006645B1 EA 006645 B1 EA006645 B1 EA 006645B1 EA 200400283 A EA200400283 A EA 200400283A EA 200400283 A EA200400283 A EA 200400283A EA 006645 B1 EA006645 B1 EA 006645B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- oxo
- formula
- dihydrophthalazin
- compound
- alkyl
- Prior art date
Links
- IUBSMBJKUKVEMK-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2h-phthalazin-1-one Chemical class C1=CC=C2C(N)=NNC(=O)C2=C1 IUBSMBJKUKVEMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 75
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 4
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 title description 2
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 311
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 30
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 claims abstract description 19
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 claims abstract description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims abstract description 4
- -1 nitro, carboxy Chemical group 0.000 claims description 166
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 85
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 69
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 66
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 54
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 54
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 52
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 52
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 51
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 43
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 43
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 34
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 28
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims description 27
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 27
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 27
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 25
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 25
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 24
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 23
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N Valproic acid Chemical compound CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 17
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 claims description 15
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 15
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 15
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 15
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 claims description 15
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 claims description 15
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 14
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical group C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 11
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 claims description 11
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 11
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 claims description 11
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 claims description 11
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 10
- RCHKEJKUUXXBSM-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-(3-formylindol-1-yl)acetamide Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C=O)=CN1CC(=O)NCC1=CC=CC=C1 RCHKEJKUUXXBSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 claims description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000005091 alkenylcarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004471 alkyl aminosulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005281 alkyl ureido group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 9
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004658 aryl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005199 aryl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 9
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 9
- 125000004465 cycloalkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005170 cycloalkyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004472 dialkylaminosulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004986 diarylamino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 9
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 8
- IJAPPYDYQCXOEF-UHFFFAOYSA-N phthalazin-1(2H)-one Chemical group C1=CC=C2C(=O)NN=CC2=C1 IJAPPYDYQCXOEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 7
- CYESCLHCWJKRKM-UHFFFAOYSA-N DCPU Natural products NC(=O)NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 CYESCLHCWJKRKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 7
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- IAVREABSGIHHMO-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC(C=O)=C1 IAVREABSGIHHMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 6
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 150000002832 nitroso derivatives Chemical class 0.000 claims description 6
- WZWIQYMTQZCSKI-UHFFFAOYSA-N 4-cyanobenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=C(C#N)C=C1 WZWIQYMTQZCSKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WAACJXKEUJNJEX-UHFFFAOYSA-N 7-amino-4-[(2,4-dichlorophenyl)methyl]-2h-phthalazin-1-one Chemical compound N=1NC(=O)C2=CC(N)=CC=C2C=1CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl WAACJXKEUJNJEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 5
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 claims description 5
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 5
- WMPDAIZRQDCGFH-UHFFFAOYSA-N m-methoxy-benzaldehyde Natural products COC1=CC=CC(C=O)=C1 WMPDAIZRQDCGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 claims description 5
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 claims description 5
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical class CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DOZRDZLFLOODMB-UHFFFAOYSA-N 3,5-di-tert-Butyl-4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C=O)=CC(C(C)(C)C)=C1O DOZRDZLFLOODMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YGCZTXZTJXYWCO-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropanal Chemical compound O=CCCC1=CC=CC=C1 YGCZTXZTJXYWCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VFZPQEKCTZXRAF-UHFFFAOYSA-N 7-amino-4-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-2h-phthalazin-1-one Chemical compound N=1NC(=O)C2=CC(N)=CC=C2C=1CC1=CC=CC=C1C(F)(F)F VFZPQEKCTZXRAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000009905 Neurofibromatoses Diseases 0.000 claims description 4
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 201000004931 neurofibromatosis Diseases 0.000 claims description 4
- 125000006505 p-cyanobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C#N)C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 208000015768 polyposis Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims description 4
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 4
- OJGZNYDKKQKTNF-UHFFFAOYSA-N (2-formyl-6-methoxyphenyl) 2,6-difluorobenzoate Chemical compound COC1=CC=CC(C=O)=C1OC(=O)C1=C(F)C=CC=C1F OJGZNYDKKQKTNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NDDKIBMHAZOAIL-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-difluorophenyl)-3-(4-oxo-1-propyl-3h-phthalazin-6-yl)urea Chemical compound C=1C=C2C(CCC)=NNC(=O)C2=CC=1NC(=O)NC1=CC=C(F)C=C1F NDDKIBMHAZOAIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LSSSZYBVBOJCPZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-difluorophenyl)-3-[1-[(3-fluorophenyl)methyl]-4-oxo-3h-phthalazin-6-yl]urea Chemical compound FC1=CC=CC(CC=2C3=CC=C(NC(=O)NC=4C(=CC(F)=CC=4)F)C=C3C(=O)NN=2)=C1 LSSSZYBVBOJCPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JYVGSYJODQSBEJ-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-difluorophenyl)-3-[1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-4-oxo-3h-phthalazin-6-yl]urea Chemical compound COC1=CC=CC(CC=2C3=CC=C(NC(=O)NC=4C(=CC(F)=CC=4)F)C=C3C(=O)NN=2)=C1 JYVGSYJODQSBEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GSQLXRNTKXQMRX-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-difluorophenyl)-3-[1-[(3-methylphenyl)methyl]-4-oxo-3h-phthalazin-6-yl]urea Chemical compound CC1=CC=CC(CC=2C3=CC=C(NC(=O)NC=4C(=CC(F)=CC=4)F)C=C3C(=O)NN=2)=C1 GSQLXRNTKXQMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WTNFHGFBUWIEGC-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-difluorophenyl)-3-[4-oxo-1-(3-phenylpropyl)-3h-phthalazin-6-yl]urea Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C(C(CCCC=2C=CC=CC=2)=NNC2=O)C2=C1 WTNFHGFBUWIEGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AKFHDLIBSFZTAV-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-difluorophenyl)-3-[4-oxo-1-(pyridin-3-ylmethyl)-3h-phthalazin-6-yl]urea Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C(C(CC=2C=NC=CC=2)=NNC2=O)C2=C1 AKFHDLIBSFZTAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OQALWNQQFIKUKU-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenyl)-3-[4-oxo-1-(pyridin-3-ylmethyl)-3h-phthalazin-6-yl]urea Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C(C(CC=2C=NC=CC=2)=NNC2=O)C2=C1 OQALWNQQFIKUKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MBTJJPAVWSWXND-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methoxyphenyl)-1-[1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-4-oxo-3h-phthalazin-6-yl]urea Chemical compound COC1=CC=CC(CC=2C3=CC=C(C=C3C(=O)NN=2)N(C(N)=O)C=2C=C(OC)C=CC=2)=C1 MBTJJPAVWSWXND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NMSGCCVZGJFPIU-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methoxyphenyl)-3-[1-[(3-methylphenyl)methyl]-4-oxo-3h-phthalazin-6-yl]urea Chemical compound COC1=CC=CC(NC(=O)NC=2C=C3C(=O)NN=C(CC=4C=C(C)C=CC=4)C3=CC=2)=C1 NMSGCCVZGJFPIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UDDVJAYRPYIESB-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methoxyphenyl)-3-[4-oxo-1-(pyridin-3-ylmethyl)-3h-phthalazin-6-yl]urea Chemical compound COC1=CC=CC(NC(=O)NC=2C=C3C(=O)NN=C(CC=4C=NC=CC=4)C3=CC=2)=C1 UDDVJAYRPYIESB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RKWNZBQYVCBKMN-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)-3-[4-oxo-1-(3-phenylpropyl)-3h-phthalazin-6-yl]urea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C(C(CCCC=2C=CC=CC=2)=NNC2=O)C2=C1 RKWNZBQYVCBKMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UCCDAQPBXOYNQZ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)-3-[4-oxo-1-(pyridin-3-ylmethyl)-3h-phthalazin-6-yl]urea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C(C(CC=2C=NC=CC=2)=NNC2=O)C2=C1 UCCDAQPBXOYNQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HJRKOQZCHFFYLV-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[(3-fluorophenyl)methyl]-4-oxo-3h-phthalazin-6-yl]-3-(3-methoxyphenyl)urea Chemical compound COC1=CC=CC(NC(=O)NC=2C=C3C(=O)NN=C(CC=4C=C(F)C=CC=4)C3=CC=2)=C1 HJRKOQZCHFFYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KGDCMWZFFYCYNW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[(3-fluorophenyl)methyl]-4-oxo-3h-phthalazin-6-yl]-3-(4-methylphenyl)urea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C(C(CC=2C=C(F)C=CC=2)=NNC2=O)C2=C1 KGDCMWZFFYCYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- URUXMKKTTMLNLO-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[(3-fluorophenyl)methyl]-4-oxo-3h-phthalazin-6-yl]-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]urea Chemical compound FC1=CC=CC(CC=2C3=CC=C(NC(=O)NC=4C=C(C=CC=4)C(F)(F)F)C=C3C(=O)NN=2)=C1 URUXMKKTTMLNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AXUCMEBKTWLTQU-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-4-oxo-3h-phthalazin-6-yl]-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]urea Chemical compound COC1=CC=CC(CC=2C3=CC=C(NC(=O)NC=4C=C(C=CC=4)C(F)(F)F)C=C3C(=O)NN=2)=C1 AXUCMEBKTWLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AOZIOFNGXAURQH-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[(3-methylphenyl)methyl]-4-oxo-3h-phthalazin-6-yl]-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]urea Chemical compound CC1=CC=CC(CC=2C3=CC=C(NC(=O)NC=4C=C(C=CC=4)C(F)(F)F)C=C3C(=O)NN=2)=C1 AOZIOFNGXAURQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PKADDXZLCGVXIK-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[(4-chloro-3-fluorophenyl)methyl]-4-oxo-3h-phthalazin-6-yl]-3-(4-methylphenyl)urea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C(C(CC=2C=C(F)C(Cl)=CC=2)=NNC2=O)C2=C1 PKADDXZLCGVXIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SKZCAVOYORXSPA-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[(4-chloro-3-fluorophenyl)methyl]-4-oxo-3h-phthalazin-6-yl]-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]urea Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC(CC=2C3=CC=C(NC(=O)NC=4C=C(C=CC=4)C(F)(F)F)C=C3C(=O)NN=2)=C1 SKZCAVOYORXSPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RHPCAZDTSZUZQB-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[(4-chlorophenyl)methyl]-4-oxo-3h-phthalazin-6-yl]-3-(2,4-difluorophenyl)urea Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C(C(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=NNC2=O)C2=C1 RHPCAZDTSZUZQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KFWQMIXVBOQCBA-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[(4-chlorophenyl)methyl]-4-oxo-3h-phthalazin-6-yl]-3-(3-methoxyphenyl)urea Chemical compound COC1=CC=CC(NC(=O)NC=2C=C3C(=O)NN=C(CC=4C=CC(Cl)=CC=4)C3=CC=2)=C1 KFWQMIXVBOQCBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PUUNHBSAIGXUSI-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[(4-chlorophenyl)methyl]-4-oxo-3h-phthalazin-6-yl]-3-(4-methylphenyl)urea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C(C(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=NNC2=O)C2=C1 PUUNHBSAIGXUSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FLHMHXWYEMUPQG-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[(4-chlorophenyl)methyl]-4-oxo-3h-phthalazin-6-yl]-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]urea Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC(=O)NC=2C=C3C(=O)NN=C(CC=4C=CC(Cl)=CC=4)C3=CC=2)=C1 FLHMHXWYEMUPQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KALQHVYOUALCAL-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[(4-cyanophenyl)methyl]-4-oxo-3h-phthalazin-6-yl]-3-(2,4-difluorophenyl)urea Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C(C(CC=2C=CC(=CC=2)C#N)=NNC2=O)C2=C1 KALQHVYOUALCAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WXBUUBITVAAWRP-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[(4-cyanophenyl)methyl]-4-oxo-3h-phthalazin-6-yl]-3-(3-methoxyphenyl)urea Chemical compound COC1=CC=CC(NC(=O)NC=2C=C3C(=O)NN=C(CC=4C=CC(=CC=4)C#N)C3=CC=2)=C1 WXBUUBITVAAWRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JVASOXUOEOZYJO-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[(4-cyanophenyl)methyl]-4-oxo-3h-phthalazin-6-yl]-3-(4-methylphenyl)urea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C(C(CC=2C=CC(=CC=2)C#N)=NNC2=O)C2=C1 JVASOXUOEOZYJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IUPZKRRNTZGXPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[(4-cyanophenyl)methyl]-4-oxo-3h-phthalazin-6-yl]-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]urea Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC(=O)NC=2C=C3C(=O)NN=C(CC=4C=CC(=CC=4)C#N)C3=CC=2)=C1 IUPZKRRNTZGXPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZBJQIHJKXIGESK-UHFFFAOYSA-N 1-[4-oxo-1-(quinolin-3-ylmethyl)-3h-phthalazin-6-yl]-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]urea Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC(=O)NC=2C=C3C(=O)NN=C(CC=4C=C5C=CC=CC5=NC=4)C3=CC=2)=C1 ZBJQIHJKXIGESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAZQKVZJRMHPQP-UHFFFAOYSA-N 1-oxidopyridin-1-ium-4-carbaldehyde Chemical compound [O-][N+]1=CC=C(C=O)C=C1 ZAZQKVZJRMHPQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AJTAWJHBACJZAL-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethoxypyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound COC1=NC=C(C=O)C(OC)=N1 AJTAWJHBACJZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OHVJYUKEKIENJR-UHFFFAOYSA-N 2-(3-formylindol-1-yl)benzonitrile Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C=O)=CN1C1=CC=CC=C1C#N OHVJYUKEKIENJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CXNIVXNXALFJFS-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromobenzoyl)-1-benzofuran-5-carbaldehyde Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1C(=O)C1=CC2=CC(C=O)=CC=C2O1 CXNIVXNXALFJFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CLAPHTYIBWGUCN-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-1-benzofuran-5-carbaldehyde Chemical compound C=1C2=CC(C=O)=CC=C2OC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 CLAPHTYIBWGUCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PTHGVOCFAZSNNA-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-1h-imidazole-5-carbaldehyde Chemical compound CCCCC1=NC=C(C=O)N1 PTHGVOCFAZSNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VVXFDFQEIRGULC-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C(C=O)=C1 VVXFDFQEIRGULC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- POQJHLBMLVTHAU-UHFFFAOYSA-N 3,4-Dimethylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC=C(C=O)C=C1C POQJHLBMLVTHAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UHDNUPHSDMOGCR-UHFFFAOYSA-N 3-Formylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C=O)=C1 UHDNUPHSDMOGCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- REEBWSYYNPPSKV-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-formylphenoxy)methyl]thiophene-2-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1OCC1=C(C#N)SC=C1 REEBWSYYNPPSKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VWILPRABHZNINB-UHFFFAOYSA-N 3-[n-(2-cyanoethyl)-4-formylanilino]propanenitrile Chemical compound O=CC1=CC=C(N(CCC#N)CCC#N)C=C1 VWILPRABHZNINB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SYCFYQFCFHKYPI-UHFFFAOYSA-N 4-(2-phenylethynyl)benzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1C#CC1=CC=CC=C1 SYCFYQFCFHKYPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JDWZUVQRUPAVPK-UHFFFAOYSA-N 4-(4-benzylpiperazin-1-yl)benzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1N1CCN(CC=2C=CC=CC=2)CC1 JDWZUVQRUPAVPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IIKIVYFYAIKVBC-UHFFFAOYSA-N 4-(4-tert-butyl-1,3-thiazol-2-yl)benzaldehyde Chemical compound CC(C)(C)C1=CSC(C=2C=CC(C=O)=CC=2)=N1 IIKIVYFYAIKVBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CTFUCNXKRYTIQE-UHFFFAOYSA-N 4-(5-formylfuran-2-yl)benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1C1=CC=C(C=O)O1 CTFUCNXKRYTIQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)benzaldehyde Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C=O)C=C1 BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZHBJWYZTCJDPCC-UHFFFAOYSA-N 4-[(6-amino-4-oxo-3h-phthalazin-1-yl)methyl]benzonitrile Chemical compound N=1NC(=O)C2=CC(N)=CC=C2C=1CC1=CC=C(C#N)C=C1 ZHBJWYZTCJDPCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CLXSBHRRZNBTRT-VOTSOKGWSA-N 4-[(e)-2-phenylethenyl]benzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1\C=C\C1=CC=CC=C1 CLXSBHRRZNBTRT-VOTSOKGWSA-N 0.000 claims description 3
- ZYOHTXKOHWSJMZ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(dimethylamino)propoxy]benzaldehyde Chemical compound CN(C)CCCOC1=CC=C(C=O)C=C1 ZYOHTXKOHWSJMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BFVSJGUPJFVTFO-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(1-adamantyl)-1,3-thiazol-2-yl]benzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1C1=NC(C23CC4CC(CC(C4)C2)C3)=CS1 BFVSJGUPJFVTFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ARIREUPIXAKDAY-UHFFFAOYSA-N 4-butylbenzaldehyde Chemical compound CCCCC1=CC=C(C=O)C=C1 ARIREUPIXAKDAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QBFNGLBSVFKILI-UHFFFAOYSA-N 4-ethenylbenzaldehyde Chemical compound C=CC1=CC=C(C=O)C=C1 QBFNGLBSVFKILI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NRFKZFFVTGGEQF-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-methylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC(C=O)=CC=C1F NRFKZFFVTGGEQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JOKLUPUCUUTVHJ-UHFFFAOYSA-N 5-(2,4-difluorophenyl)furan-2-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1C1=CC=C(C=O)O1 JOKLUPUCUUTVHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RKZWOCAAXGBQBN-UHFFFAOYSA-N 5-(2,5-dichlorophenyl)furan-2-carbaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C(C=2OC(C=O)=CC=2)=C1 RKZWOCAAXGBQBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RTSOJVJDKNKNFU-UHFFFAOYSA-N 5-(4-nitrophenyl)furan-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C1=CC=C(C=O)O1 RTSOJVJDKNKNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OZWLZROTVDCROC-UHFFFAOYSA-N 5-phenylmethoxy-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound C1=C2C(C=O)=CNC2=CN=C1OCC1=CC=CC=C1 OZWLZROTVDCROC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZUBBEEJDPFMKHA-UHFFFAOYSA-N 6-chloroimidazo[2,1-b][1,3]thiazole-5-carbaldehyde Chemical compound S1C=CN2C(C=O)=C(Cl)N=C21 ZUBBEEJDPFMKHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UBGVOMZGBKLUOU-UHFFFAOYSA-N 6-formyl-2-methylsulfanylpyridine-3-carbonitrile Chemical compound CSC1=NC(C=O)=CC=C1C#N UBGVOMZGBKLUOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DBIXPSOXCYNTCV-UHFFFAOYSA-N 7-amino-4-(3,3-dimethylbutyl)-2h-phthalazin-1-one Chemical compound NC1=CC=C2C(CCC(C)(C)C)=NNC(=O)C2=C1 DBIXPSOXCYNTCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LMVRLJMTJUFVKP-UHFFFAOYSA-N 7-amino-4-(3-phenylpropyl)-2h-phthalazin-1-one Chemical compound N=1NC(=O)C2=CC(N)=CC=C2C=1CCCC1=CC=CC=C1 LMVRLJMTJUFVKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OIKKRYMMIGIJEN-UHFFFAOYSA-N 7-amino-4-(quinolin-3-ylmethyl)-2h-phthalazin-1-one Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CC=3C4=CC=C(C=C4C(=O)NN=3)N)=CN=C21 OIKKRYMMIGIJEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UJZAZZGWFKYPIT-UHFFFAOYSA-N 7-amino-4-[(3-fluorophenyl)methyl]-2h-phthalazin-1-one Chemical compound N=1NC(=O)C2=CC(N)=CC=C2C=1CC1=CC=CC(F)=C1 UJZAZZGWFKYPIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CYPFAZYMWSPSEH-UHFFFAOYSA-N 7-amino-4-[(3-methoxyphenyl)methyl]-2h-phthalazin-1-one Chemical compound COC1=CC=CC(CC=2C3=CC=C(N)C=C3C(=O)NN=2)=C1 CYPFAZYMWSPSEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LRUJPNUZVIASMZ-UHFFFAOYSA-N 7-amino-4-[(3-methylphenyl)methyl]-2h-phthalazin-1-one Chemical compound CC1=CC=CC(CC=2C3=CC=C(N)C=C3C(=O)NN=2)=C1 LRUJPNUZVIASMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SPXHQKBEMODERJ-UHFFFAOYSA-N 7-amino-4-[(4-chloro-3-fluorophenyl)methyl]-2h-phthalazin-1-one Chemical compound N=1NC(=O)C2=CC(N)=CC=C2C=1CC1=CC=C(Cl)C(F)=C1 SPXHQKBEMODERJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CNUFAPRCMYACSS-UHFFFAOYSA-N 7-amino-4-[(4-chlorophenyl)methyl]-2h-phthalazin-1-one Chemical compound N=1NC(=O)C2=CC(N)=CC=C2C=1CC1=CC=C(Cl)C=C1 CNUFAPRCMYACSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YHWVRTPRZCXCNZ-UHFFFAOYSA-N 7-amino-4-propyl-2h-phthalazin-1-one Chemical compound NC1=CC=C2C(CCC)=NNC(=O)C2=C1 YHWVRTPRZCXCNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 3
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010048218 Xeroderma Diseases 0.000 claims description 3
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NNTOJPXOCKCMKR-UHFFFAOYSA-N boron;pyridine Chemical compound [B].C1=CC=NC=C1 NNTOJPXOCKCMKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 230000003325 follicular Effects 0.000 claims description 3
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010021198 ichthyosis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 3
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- FEIOASZZURHTHB-UHFFFAOYSA-N methyl 4-formylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 FEIOASZZURHTHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 3
- NZYVURRRIJFDAD-UHFFFAOYSA-N n-[4-oxo-1-(pyridin-3-ylmethyl)-3h-phthalazin-6-yl]benzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NC(C=C1C(=O)NN=2)=CC=C1C=2CC1=CC=CN=C1 NZYVURRRIJFDAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- SEVSMVUOKAMPDO-UHFFFAOYSA-N para-Acetoxybenzaldehyde Natural products CC(=O)OC1=CC=C(C=O)C=C1 SEVSMVUOKAMPDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CN=C1 QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001608 teratocarcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 claims description 3
- GVUMZPWBUAGJBP-UHFFFAOYSA-N (3-formylphenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC(C=O)=C1 GVUMZPWBUAGJBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JHUFTLYREBVBOY-UHFFFAOYSA-N (4-formyl-2-methoxyphenyl) 2,4,5-trichlorobenzenesulfonate Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl JHUFTLYREBVBOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YTRAQPYPKZLLBB-UHFFFAOYSA-N (4-formylphenyl) 2,3,4,5,6-pentamethylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=C(C)C(C)=C(C)C(C)=C1S(=O)(=O)OC1=CC=C(C=O)C=C1 YTRAQPYPKZLLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LSKOUPSEWMJCEP-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-trifluoro-4-isocyanatobenzene Chemical compound FC1=CC=C(N=C=O)C(F)=C1F LSKOUPSEWMJCEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FYWJWWMKCARWQG-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-3-isocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(N=C=O)=C1Cl FYWJWWMKCARWQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YBWJVFMNWMLZEN-UHFFFAOYSA-N 1,2-difluoro-4-isocyanatobenzene Chemical compound FC1=CC=C(N=C=O)C=C1F YBWJVFMNWMLZEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NASLINFISOTVJJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazole-5-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=NO1 NASLINFISOTVJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NYPBOWHIPOBXBA-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromo-5-fluoro-2-isocyanatobenzene Chemical compound FC1=CC(Br)=C(N=C=O)C(Br)=C1 NYPBOWHIPOBXBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HMVKMAMIRAVXAN-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2-isocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1N=C=O HMVKMAMIRAVXAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AUSRFKVPUCQCCN-UHFFFAOYSA-N 1,3-diethyl-2-isocyanatobenzene Chemical compound CCC1=CC=CC(CC)=C1N=C=O AUSRFKVPUCQCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YXHDLKWTPVMIOH-UHFFFAOYSA-N 1,3-difluoro-2-isocyanatobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1N=C=O YXHDLKWTPVMIOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PEQMJVGRHNZPAM-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichloro-2-isocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C(N=C=O)=C1 PEQMJVGRHNZPAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JTXSBSIAMSPXMO-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-difluorophenyl)-3-[1-(3,3-dimethylbutyl)-4-oxo-3h-phthalazin-6-yl]urea Chemical compound C=1C=C2C(CCC(C)(C)C)=NNC(=O)C2=CC=1NC(=O)NC1=CC=C(F)C=C1F JTXSBSIAMSPXMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DDPGYHVWYYHTBA-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-difluorophenyl)-3-[4-oxo-1-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-3h-phthalazin-6-yl]urea Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C(C(CC=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)=NNC2=O)C2=C1 DDPGYHVWYYHTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FMYGTPUNFAWWPJ-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenyl)-3-(4-oxo-1-propyl-3h-phthalazin-6-yl)urea Chemical compound C=1C=C2C(CCC)=NNC(=O)C2=CC=1NC(=O)NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 FMYGTPUNFAWWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZIFCOTAMPDRWOU-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenyl)-3-[1-(3,3-dimethylbutyl)-4-oxo-3h-phthalazin-6-yl]urea Chemical compound C=1C=C2C(CCC(C)(C)C)=NNC(=O)C2=CC=1NC(=O)NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 ZIFCOTAMPDRWOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MTHDUGWMYHOAOU-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenyl)-3-[1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-4-oxo-3h-phthalazin-6-yl]urea Chemical compound COC1=CC=CC(CC=2C3=CC=C(NC(=O)NC=4C=C(Cl)C(Cl)=CC=4)C=C3C(=O)NN=2)=C1 MTHDUGWMYHOAOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YFCFBAPXAHZHQL-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenyl)-3-[1-[(3-methylphenyl)methyl]-4-oxo-3h-phthalazin-6-yl]urea Chemical compound CC1=CC=CC(CC=2C3=CC=C(NC(=O)NC=4C=C(Cl)C(Cl)=CC=4)C=C3C(=O)NN=2)=C1 YFCFBAPXAHZHQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OSMXBRZPSWWHGU-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenyl)-3-[4-oxo-1-(3-phenylpropyl)-3h-phthalazin-6-yl]urea Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C(C(CCCC=2C=CC=CC=2)=NNC2=O)C2=C1 OSMXBRZPSWWHGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VBOMPMGIORPCQU-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenyl)-3-[4-oxo-1-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-3h-phthalazin-6-yl]urea Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1CC1=NNC(=O)C2=CC(NC(=O)NC=3C=C(Cl)C(Cl)=CC=3)=CC=C12 VBOMPMGIORPCQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XFKJTXNKVCTEDN-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methoxyphenyl)-1-[4-oxo-1-(3-phenylpropyl)-3h-phthalazin-6-yl]urea Chemical compound COC1=CC=CC(N(C(N)=O)C=2C=C3C(=O)NN=C(CCCC=4C=CC=CC=4)C3=CC=2)=C1 XFKJTXNKVCTEDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HXXVKSXEBIIKEI-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methoxyphenyl)-3-[4-oxo-1-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-3h-phthalazin-6-yl]urea Chemical compound COC1=CC=CC(NC(=O)NC=2C=C3C(=O)NN=C(CC=4C(=CC=CC=4)C(F)(F)F)C3=CC=2)=C1 HXXVKSXEBIIKEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SFKXAGJSALCLLC-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)-3-(4-oxo-1-propyl-3h-phthalazin-6-yl)urea Chemical compound C=1C=C2C(CCC)=NNC(=O)C2=CC=1NC(=O)NC1=CC=C(C)C=C1 SFKXAGJSALCLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RBGFJGGFIPBOSN-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)-3-[1-[(3-methylphenyl)methyl]-4-oxo-3h-phthalazin-6-yl]urea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C(C(CC=2C=C(C)C=CC=2)=NNC2=O)C2=C1 RBGFJGGFIPBOSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FWEANMNPQFIZHS-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)-3-[4-oxo-1-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-3h-phthalazin-6-yl]urea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C(C(CC=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)=NNC2=O)C2=C1 FWEANMNPQFIZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OIPHRFQIBIQGJF-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)sulfonylindole-3-carbaldehyde Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=CC=CC=C2C(C=O)=C1 OIPHRFQIBIQGJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CLEMTOGGFCDFRP-UHFFFAOYSA-N 1-(difluoromethoxy)-2-isocyanatobenzene Chemical compound FC(F)OC1=CC=CC=C1N=C=O CLEMTOGGFCDFRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XLUSNOUGZQJPRN-UHFFFAOYSA-N 1-(difluoromethoxy)-4-isocyanatobenzene Chemical compound FC(F)OC1=CC=C(N=C=O)C=C1 XLUSNOUGZQJPRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VNHPWTGETWKSLP-UHFFFAOYSA-N 1-(isocyanatomethyl)-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1CN=C=O VNHPWTGETWKSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QRBHVARIMDDOOV-UHFFFAOYSA-N 1-(isocyanatomethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CN=C=O)C=C1 QRBHVARIMDDOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GONOHGQPZFXJOJ-SNVBAGLBSA-N 1-[(1r)-1-isocyanatoethyl]naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C([C@H](N=C=O)C)=CC=CC2=C1 GONOHGQPZFXJOJ-SNVBAGLBSA-N 0.000 claims description 2
- FJCCFGWIRWPDHU-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(3,3-dimethylbutyl)-4-oxo-3h-phthalazin-6-yl]-1-(3-methoxyphenyl)urea Chemical compound COC1=CC=CC(N(C(N)=O)C=2C=C3C(=O)NN=C(CCC(C)(C)C)C3=CC=2)=C1 FJCCFGWIRWPDHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DKHPVZPHAHJVBH-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(3,3-dimethylbutyl)-4-oxo-3h-phthalazin-6-yl]-3-(4-methylphenyl)urea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C(C(CCC(C)(C)C)=NNC2=O)C2=C1 DKHPVZPHAHJVBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KFUYJVMFONEXBQ-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(3,3-dimethylbutyl)-4-oxo-3h-phthalazin-6-yl]-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]urea Chemical compound C=1C=C2C(CCC(C)(C)C)=NNC(=O)C2=CC=1NC(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 KFUYJVMFONEXBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WYRXMTLYHDTVCT-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(3,3-dimethylbutyl)-4-oxo-3h-phthalazin-6-yl]-3-pyridin-3-ylurea Chemical compound C=1C=C2C(CCC(C)(C)C)=NNC(=O)C2=CC=1NC(=O)NC1=CC=CN=C1 WYRXMTLYHDTVCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KAQGPLMEOZXGRG-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[(2,4-dichlorophenyl)methyl]-4-oxo-3h-phthalazin-6-yl]-3-(2,4-difluorophenyl)urea Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C(C(CC=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)=NNC2=O)C2=C1 KAQGPLMEOZXGRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HUQNOGWEYZRVTB-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[(2,4-dichlorophenyl)methyl]-4-oxo-3h-phthalazin-6-yl]-3-(3-methoxyphenyl)urea Chemical compound COC1=CC=CC(NC(=O)NC=2C=C3C(=O)NN=C(CC=4C(=CC(Cl)=CC=4)Cl)C3=CC=2)=C1 HUQNOGWEYZRVTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BEECHUWJRRXGPC-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[(2,4-dichlorophenyl)methyl]-4-oxo-3h-phthalazin-6-yl]-3-(4-methylphenyl)urea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C(C(CC=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)=NNC2=O)C2=C1 BEECHUWJRRXGPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MKUKHTHIILJKCG-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[(2,4-dichlorophenyl)methyl]-4-oxo-3h-phthalazin-6-yl]-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]urea Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC(=O)NC=2C=C3C(=O)NN=C(CC=4C(=CC(Cl)=CC=4)Cl)C3=CC=2)=C1 MKUKHTHIILJKCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AYJQCFPUYBRGAG-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[(3-fluorophenyl)methyl]-4-oxo-3h-phthalazin-6-yl]-3-pyridin-3-ylurea Chemical compound FC1=CC=CC(CC=2C3=CC=C(NC(=O)NC=4C=NC=CC=4)C=C3C(=O)NN=2)=C1 AYJQCFPUYBRGAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PGIPFWNTOVKDKQ-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-4-oxo-3h-phthalazin-6-yl]-3-pyridin-3-ylurea Chemical compound COC1=CC=CC(CC=2C3=CC=C(NC(=O)NC=4C=NC=CC=4)C=C3C(=O)NN=2)=C1 PGIPFWNTOVKDKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SQTRJZBBYDJETJ-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[(3-methylphenyl)methyl]-4-oxo-3h-phthalazin-6-yl]-3-pyridin-3-ylurea Chemical compound CC1=CC=CC(CC=2C3=CC=C(NC(=O)NC=4C=NC=CC=4)C=C3C(=O)NN=2)=C1 SQTRJZBBYDJETJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DXNXFOQUZAEHMI-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[(4-chloro-3-fluorophenyl)methyl]-4-oxo-3h-phthalazin-6-yl]-3-(2,4-difluorophenyl)urea Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C(C(CC=2C=C(F)C(Cl)=CC=2)=NNC2=O)C2=C1 DXNXFOQUZAEHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FOLMXSHFTOFXDY-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[(4-chloro-3-fluorophenyl)methyl]-4-oxo-3h-phthalazin-6-yl]-3-(3,4-dichlorophenyl)urea Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC(CC=2C3=CC=C(NC(=O)NC=4C=C(Cl)C(Cl)=CC=4)C=C3C(=O)NN=2)=C1 FOLMXSHFTOFXDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SOQNONSELRXQPE-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[(4-chloro-3-fluorophenyl)methyl]-4-oxo-3h-phthalazin-6-yl]-3-(3-methoxyphenyl)urea Chemical compound COC1=CC=CC(NC(=O)NC=2C=C3C(=O)NN=C(CC=4C=C(F)C(Cl)=CC=4)C3=CC=2)=C1 SOQNONSELRXQPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DHEXBWWDPXTCGD-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[(4-chloro-3-fluorophenyl)methyl]-4-oxo-3h-phthalazin-6-yl]-3-pyridin-3-ylurea Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC(CC=2C3=CC=C(NC(=O)NC=4C=NC=CC=4)C=C3C(=O)NN=2)=C1 DHEXBWWDPXTCGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NNYWEQYKRIPCJF-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[(4-chlorophenyl)methyl]-4-oxo-3h-phthalazin-6-yl]-3-(3,4-dichlorophenyl)urea Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CC1=NNC(=O)C2=CC(NC(=O)NC=3C=C(Cl)C(Cl)=CC=3)=CC=C12 NNYWEQYKRIPCJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LXZYOQRILDHEKL-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[(4-chlorophenyl)methyl]-4-oxo-3h-phthalazin-6-yl]-3-pyridin-3-ylurea Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CC1=NNC(=O)C2=CC(NC(=O)NC=3C=NC=CC=3)=CC=C12 LXZYOQRILDHEKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IWWPESHJMPVAQX-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[(4-cyanophenyl)methyl]-4-oxo-3h-phthalazin-6-yl]-3-(3,4-dichlorophenyl)urea Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C(C(CC=2C=CC(=CC=2)C#N)=NNC2=O)C2=C1 IWWPESHJMPVAQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SQXWRQGQJRNDPN-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[(4-cyanophenyl)methyl]-4-oxo-3h-phthalazin-6-yl]-3-pyridin-3-ylurea Chemical compound C=1C=C2C(CC=3C=CC(=CC=3)C#N)=NNC(=O)C2=CC=1NC(=O)NC1=CC=CN=C1 SQXWRQGQJRNDPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KEQQSCVFBMJBOT-UHFFFAOYSA-N 1-[4-oxo-1-(3-phenylpropyl)-3h-phthalazin-6-yl]-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]urea Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC(=O)NC=2C=C3C(=O)NN=C(CCCC=4C=CC=CC=4)C3=CC=2)=C1 KEQQSCVFBMJBOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GTPVOQUHUXVPBA-UHFFFAOYSA-N 1-[4-oxo-1-(3-phenylpropyl)-3h-phthalazin-6-yl]-3-pyridin-3-ylurea Chemical compound C=1C=C2C(CCCC=3C=CC=CC=3)=NNC(=O)C2=CC=1NC(=O)NC1=CC=CN=C1 GTPVOQUHUXVPBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XIFHMUDSDBZNJC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-oxo-1-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-3h-phthalazin-6-yl]-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]urea Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC(=O)NC=2C=C3C(=O)NN=C(CC=4C(=CC=CC=4)C(F)(F)F)C3=CC=2)=C1 XIFHMUDSDBZNJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TZCGWXROPHNBOJ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-oxo-1-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-3h-phthalazin-6-yl]-3-pyridin-3-ylurea Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1CC1=NNC(=O)C2=CC(NC(=O)NC=3C=NC=CC=3)=CC=C12 TZCGWXROPHNBOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LCJLFGSKHBDOAY-UHFFFAOYSA-N 1-acetylindole-3-carboxaldehyde Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)C)C=C(C=O)C2=C1 LCJLFGSKHBDOAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GOOVAYJIVMBWPP-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-isocyanatobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1N=C=O GOOVAYJIVMBWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NPRYGRLJCFTSBA-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3,5-difluoro-2-isocyanatobenzene Chemical compound FC1=CC(F)=C(N=C=O)C(Br)=C1 NPRYGRLJCFTSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VQVBCZQTXSHJGF-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-isocyanatobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC(N=C=O)=C1 VQVBCZQTXSHJGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ASFIDVOMDQBCNP-UHFFFAOYSA-N 1-butoxy-4-isocyanatobenzene Chemical compound CCCCOC1=CC=C(N=C=O)C=C1 ASFIDVOMDQBCNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IBRWLEYNCGRJLX-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-(isocyanatomethyl)benzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN=C=O IBRWLEYNCGRJLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FBTQQNYGMICJQZ-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-isocyanato-3-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(Cl)=C1N=C=O FBTQQNYGMICJQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WEPYOPYMWSHRIW-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-isocyanato-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(Cl)C(N=C=O)=C1 WEPYOPYMWSHRIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NOHQUGRVHSJYMR-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-isocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1N=C=O NOHQUGRVHSJYMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NBRZBJSIXZZWMF-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-isocyanato-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=C(Cl)C=CC=C1N=C=O NBRZBJSIXZZWMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NGQMCUWZGVMILT-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-isocyanato-2-methylbenzene Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1N=C=O NGQMCUWZGVMILT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BUIQXUQLYZPMLS-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-2-isocyanatobenzene Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1N=C=O BUIQXUQLYZPMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZVFNUQWYLXXSJM-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-2-isocyanatobenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1N=C=O ZVFNUQWYLXXSJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BZWCKYVPHPOLDL-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-isocyanato-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1N=C=O BZWCKYVPHPOLDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NAIKHCBDZGSGHH-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-isocyanato-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1N=C=O NAIKHCBDZGSGHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GLSUJZPVKMKUPJ-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-isocyanato-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(F)C(N=C=O)=C1 GLSUJZPVKMKUPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VZNCSZQPNIEEMN-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-isocyanatobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1N=C=O VZNCSZQPNIEEMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HHSIWJYERNCLKQ-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-(isocyanatomethyl)benzene Chemical compound FC1=CC=C(CN=C=O)C=C1 HHSIWJYERNCLKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MAIFYUSBGLFXDA-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-2,4,5-trimethylbenzene Chemical compound CC1=CC(C)=C(N=C=O)C=C1C MAIFYUSBGLFXDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WRAZHLRMDRTLOZ-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-2,4-dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(N=C=O)C(OC)=C1 WRAZHLRMDRTLOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CTMGYQHKKIEXKF-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-2-(trifluoromethoxy)benzene Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=CC=C1N=C=O CTMGYQHKKIEXKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GZWGTVZRRFPVAS-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-2-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1N=C=O GZWGTVZRRFPVAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SUVCZZADQDCIEQ-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1N=C=O SUVCZZADQDCIEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IHHUGFJSEJSCGE-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-2-phenylbenzene Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 IHHUGFJSEJSCGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LGPKFIGMLPDYEA-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-4-(trifluoromethoxy)benzene Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(N=C=O)C=C1 LGPKFIGMLPDYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WIRPZDICFIIBRF-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-4-phenylbenzene Chemical compound C1=CC(N=C=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 WIRPZDICFIIBRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HFIHSWMJFCMLJE-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-4-phenylmethoxybenzene Chemical compound C1=CC(N=C=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 HFIHSWMJFCMLJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NFKAWBGFIMBUMB-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpentan-2-one Chemical compound CCCC(=O)CC1=CC=CC=C1 NFKAWBGFIMBUMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YQQNLONQWMLAQX-UHFFFAOYSA-N 1-tert-butyl-2-isocyanatobenzene Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC=C1N=C=O YQQNLONQWMLAQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QBOJHDQCQHIQMD-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-[4-oxo-1-(pyridin-4-ylmethyl)-3h-phthalazin-6-yl]acetamide Chemical compound N=1NC(=O)C2=CC(NC(=O)C(F)(F)F)=CC=C2C=1CC1=CC=NC=C1 QBOJHDQCQHIQMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NXRQXCFBZGIRGN-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trifluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(C(Cl)=O)C(F)=C1F NXRQXCFBZGIRGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YIRYOMXPMOLQSO-UHFFFAOYSA-N 2,3,5,6-tetrafluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC(F)=C(F)C(C=O)=C1F YIRYOMXPMOLQSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YCTVOFSIRYUUAN-UHFFFAOYSA-N 2,3-difluoro-4-methylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC=C(C=O)C(F)=C1F YCTVOFSIRYUUAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- STBGCAUUOPNJBH-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trifluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC(F)=C(C(Cl)=O)C=C1F STBGCAUUOPNJBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SIFIJQFBERMWMU-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trifluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC(F)=C(C(Cl)=O)C(F)=C1 SIFIJQFBERMWMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OLBJNSPBWLCTOT-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-1-isocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(N=C=O)C(Cl)=C1 OLBJNSPBWLCTOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RPZXUSJCSDQNTE-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC(C(Cl)=O)=C(Cl)C=C1Cl RPZXUSJCSDQNTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YSFBEAASFUWWHU-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C(Cl)=C1 YSFBEAASFUWWHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CEOCVKWBUWKBKA-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl CEOCVKWBUWKBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HNENEALJPWJWJY-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluoro-1-isocyanatobenzene Chemical compound FC1=CC=C(N=C=O)C(F)=C1 HNENEALJPWJWJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JSWRVDNTKPAJLB-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(C(Cl)=O)C(F)=C1 JSWRVDNTKPAJLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LRJNPOCQOZWIGR-UHFFFAOYSA-N 2,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(C(F)(F)F)C(C(Cl)=O)=C1 LRJNPOCQOZWIGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MVCMPKYZHKUBCL-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloropyridine-4-carbaldehyde Chemical compound ClC1=CC(C=O)=CC(Cl)=N1 MVCMPKYZHKUBCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QRHUZEVERIHEPT-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1C(Cl)=O QRHUZEVERIHEPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZRJSABISRHPRSB-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluorobenzoyl isocyanate Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1C(=O)N=C=O ZRJSABISRHPRSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DELKCHMCSIXEHO-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)acetaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC(CC=O)=C1 DELKCHMCSIXEHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SIOJFYRPBYGHOO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)acetyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(CC(Cl)=O)C=C1 SIOJFYRPBYGHOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CXJOONIFSVSFAD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)acetyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(CC(Cl)=O)C=C1 CXJOONIFSVSFAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CFTNMBDQWVPSHI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-tert-butylphenoxy)acetyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C=C1 CFTNMBDQWVPSHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZDVRPKUWYQVVDX-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C=O ZDVRPKUWYQVVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MXIUWSYTQJLIKE-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C(Cl)=O MXIUWSYTQJLIKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GKYYAPKFSDHFNN-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-chlorophenyl)methylsulfanyl]pyrimidine-4-carbaldehyde Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CSC1=NC=CC(C=O)=N1 GKYYAPKFSDHFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RZCQJXVXRYIJQE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-methoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(Br)C(C(Cl)=O)=C1 RZCQJXVXRYIJQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NZCKTGCKFJDGFD-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1Br NZCKTGCKFJDGFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XVIPJBUXMFLHSI-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-fluoro-4-isocyanatobenzene Chemical compound FC1=CC=C(N=C=O)C=C1Cl XVIPJBUXMFLHSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NILLIUYSJFTTRH-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1CCCC1 NILLIUYSJFTTRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XBTHHWYOEISJNF-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-1-isocyanato-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC1=C(N=C=O)C=CC=C1C(F)(F)F XBTHHWYOEISJNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OOAHPLWBUUTFMV-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound FC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(Cl)=O OOAHPLWBUUTFMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FWRCOINKYLERQL-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-isocyanato-1-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(N=C=O)C=C1F FWRCOINKYLERQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OFVKAIZITGCCDN-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1C(Cl)=O OFVKAIZITGCCDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZDRYDSJMVRRAAF-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-6-(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1C(Cl)=O ZDRYDSJMVRRAAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RAAGZOYMEQDCTD-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(Cl)=O RAAGZOYMEQDCTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YQLRKXVEALTVCZ-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanato-1,3-dimethylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1N=C=O YQLRKXVEALTVCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XNQBFHMCUNRKPM-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanato-1,4-dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(N=C=O)=C1 XNQBFHMCUNRKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PGHDAVZHFWFZJK-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanato-1-methyl-3-propan-2-ylbenzene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C)=C1N=C=O PGHDAVZHFWFZJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RZNHSEZOLFEFGB-UHFFFAOYSA-N 2-methoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(Cl)=O RZNHSEZOLFEFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PJKVFARRVXDXAD-UHFFFAOYSA-N 2-naphthaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C=O)=CC=C21 PJKVFARRVXDXAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VAYMIYBJLRRIFR-UHFFFAOYSA-N 2-tolyl isocyanate Chemical compound CC1=CC=CC=C1N=C=O VAYMIYBJLRRIFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LTNUSYNQZJZUSY-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutanal Chemical compound CC(C)(C)CC=O LTNUSYNQZJZUSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BUHYMJLFRZAFBF-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC(C(Cl)=O)=CC(OC)=C1OC BUHYMJLFRZAFBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VTXNOVCTHUBABW-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VTXNOVCTHUBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VIOBGCWEHLRBEP-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1OC VIOBGCWEHLRBEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LDWLIXZSDPXYDR-UHFFFAOYSA-N 3,5-bis(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C=O)=CC(C(F)(F)F)=C1 LDWLIXZSDPXYDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WAKMMQSMEDJRRI-UHFFFAOYSA-N 3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(Cl)=O)=CC(C(F)(F)F)=C1 WAKMMQSMEDJRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZLDMZIXUGCGKMB-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC(Br)=CC(C=O)=C1 ZLDMZIXUGCGKMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FTHPLWDYWAKYCY-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(C(Cl)=O)=C1 FTHPLWDYWAKYCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CAXUKNKPCANKLV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4-difluorophenyl)sulfanyl-5-(trifluoromethyl)pyridine-2-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1SC1=CC(C(F)(F)F)=CN=C1C=O CAXUKNKPCANKLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BIGALVJBZKRURI-UHFFFAOYSA-N 3-(4-formylphenyl)-2-pyridin-2-ylsulfonylprop-2-enenitrile Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1C=C(C#N)S(=O)(=O)C1=CC=CC=N1 BIGALVJBZKRURI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MGKIOAXLPYJSMU-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethoxy)benzoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 MGKIOAXLPYJSMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RUJYJCANMOTJMO-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 RUJYJCANMOTJMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PBOOZQFGWNZNQE-UHFFFAOYSA-N 3-bromobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 PBOOZQFGWNZNQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ULILMOLQLRJVLE-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4,4,4-trifluoro-2-phenylbutanal Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)C(C=O)C1=CC=CC=C1 ULILMOLQLRJVLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DLZUHSFUBZTBQZ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1Cl DLZUHSFUBZTBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WHIHIKVIWVIIER-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 WHIHIKVIWVIIER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PIKNVEVCWAAOMJ-UHFFFAOYSA-N 3-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=O)=C1 PIKNVEVCWAAOMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SYVNVEGIRVXRQH-UHFFFAOYSA-N 3-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 SYVNVEGIRVXRQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RBIGKSZIQCTIJF-UHFFFAOYSA-N 3-formylthiophene Chemical compound O=CC=1C=CSC=1 RBIGKSZIQCTIJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RZODAQZAFOBFLS-UHFFFAOYSA-N 3-iodobenzaldehyde Chemical compound IC1=CC=CC(C=O)=C1 RZODAQZAFOBFLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SHVVSKCXWMEDRW-UHFFFAOYSA-N 3-isocyanatopyridine Chemical compound O=C=NC1=CC=CN=C1 SHVVSKCXWMEDRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RUQIUASLAXJZIE-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 RUQIUASLAXJZIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YHOYYHYBFSYOSQ-UHFFFAOYSA-N 3-methylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 YHOYYHYBFSYOSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MGDKAIHGKFPFTO-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-2-phenylpropanenitrile Chemical compound O=CC(C#N)C1=CC=CC=C1 MGDKAIHGKFPFTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZATQOYXJRKGDQE-UHFFFAOYSA-N 3-phenylsulfanylbutanal Chemical compound O=CCC(C)SC1=CC=CC=C1 ZATQOYXJRKGDQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZWCXOJYJJINQGU-UHFFFAOYSA-N 4-(difluoromethoxy)benzaldehyde Chemical compound FC(F)OC1=CC=C(C=O)C=C1 ZWCXOJYJJINQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IZPUFRSYXRXEOK-UHFFFAOYSA-N 4-(imidazol-1-ylmethyl)benzoyl chloride Chemical compound C1=CC(C(=O)Cl)=CC=C1CN1C=NC=C1 IZPUFRSYXRXEOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XQNVDQZWOBPLQZ-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethoxy)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(C=O)C=C1 XQNVDQZWOBPLQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SKLUWKYNZNXSLX-UHFFFAOYSA-N 4-Acetamidobenzaldehyde Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C=O)C=C1 SKLUWKYNZNXSLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NXAYRHQYINQHRF-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-isocyanato-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC(Br)=CC=C1N=C=O NXAYRHQYINQHRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LXTYHGYKFYTBGJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-fluoro-1-isocyanatobenzene Chemical compound FC1=CC(Br)=CC=C1N=C=O LXTYHGYKFYTBGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PVXGJCNXMPLCJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-methylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC(C(Cl)=O)=CC=C1Br PVXGJCNXMPLCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DENKGPBHLYFNGK-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 DENKGPBHLYFNGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PDONIKHDXYHTLS-UHFFFAOYSA-N 4-bromothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound BrC1=CSC(C=O)=C1 PDONIKHDXYHTLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FTZJLXIATZSKIL-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-isocyanato-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC=C1N=C=O FTZJLXIATZSKIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MLGDASSMRFJUMZ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-methylpyrazole-3-carbaldehyde Chemical compound CN1C=C(Cl)C(C=O)=N1 MLGDASSMRFJUMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XEMUTFNBAICJEO-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-isocyanato-1-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C=C1N=C=O XEMUTFNBAICJEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AZMDWRPTDCIFRD-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC(C=O)=CC=C1Cl AZMDWRPTDCIFRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=C1 AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MNANIHSTOUUFNY-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-isocyanato-2-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC1=CC=C(N=C=O)C(C(F)(F)F)=C1 MNANIHSTOUUFNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OEYHURRIOWWRMD-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(C(Cl)=O)C(C(F)(F)F)=C1 OEYHURRIOWWRMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KRAMFLATTKXGOW-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-isocyanato-1-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(F)C=C1N=C=O KRAMFLATTKXGOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BUDISZQHCHGLJW-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1C(F)(F)F BUDISZQHCHGLJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DBCORYGNTYHQBR-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzoyl isocyanate Chemical compound FC1=CC=C(C(=O)N=C=O)C=C1 DBCORYGNTYHQBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WHLUEIMENHLCMY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3,5-diiodobenzaldehyde Chemical compound OC1=C(I)C=C(C=O)C=C1I WHLUEIMENHLCMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QRVYABWJVXXOTN-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfanylbenzaldehyde Chemical compound CSC1=CC=C(C=O)C=C1 QRVYABWJVXXOTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PSVPUHBSBYJSMQ-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfonylbenzaldehyde Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 PSVPUHBSBYJSMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MGYGFNQQGAQEON-UHFFFAOYSA-N 4-tolyl isocyanate Chemical compound CC1=CC=C(N=C=O)C=C1 MGYGFNQQGAQEON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VAUMDUIUEPIGHM-UHFFFAOYSA-N 5-Methyl-2-thiophenecarboxaldehyde Chemical compound CC1=CC=C(C=O)S1 VAUMDUIUEPIGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ITUYPRXQRPMRTL-UHFFFAOYSA-N 5-[1-methyl-5-(trifluoromethyl)pyrazol-3-yl]thiophene-2-carbaldehyde Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)N(C)N=C1C1=CC=C(C=O)S1 ITUYPRXQRPMRTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MRVWKXZQBOFMAW-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(trifluoromethyl)phenyl]furan-2-carbaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2OC(C=O)=CC=2)=C1 MRVWKXZQBOFMAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XGBDVSJAHTYSBK-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-isocyanato-1,3-dimethylbenzene Chemical compound CC1=CC(Br)=CC(C)=C1N=C=O XGBDVSJAHTYSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VHTVVTDYYXQDHS-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(C(F)(F)F)C(C(Cl)=O)=C1 VHTVVTDYYXQDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RKXYTFTZODXDEF-UHFFFAOYSA-N 5-methylsulfanylthiophene-2-carbaldehyde Chemical compound CSC1=CC=C(C=O)S1 RKXYTFTZODXDEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AHISYUZBWDSPQL-UHFFFAOYSA-N 6-methylpyridine-2-carbaldehyde Chemical compound CC1=CC=CC(C=O)=N1 AHISYUZBWDSPQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PUVFSOHSSORMMM-UHFFFAOYSA-N 7-amino-4-(pyridin-3-ylmethyl)-2h-phthalazin-1-one Chemical compound N=1NC(=O)C2=CC(N)=CC=C2C=1CC1=CC=CN=C1 PUVFSOHSSORMMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZMLHOFZCSIXKLY-UHFFFAOYSA-N 7-amino-4-(thiophen-3-ylmethyl)-2h-phthalazin-1-one Chemical compound N=1NC(=O)C2=CC(N)=CC=C2C=1CC=1C=CSC=1 ZMLHOFZCSIXKLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TWQUTWNTGYXTMK-UHFFFAOYSA-N 7-imidazol-1-yl-5,6-dihydronaphthalene-2-carbonyl chloride Chemical compound C=1C2=CC(C(=O)Cl)=CC=C2CCC=1N1C=CN=C1 TWQUTWNTGYXTMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QGJXVBICNCIWEL-UHFFFAOYSA-N 9-ethylcarbazole-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=C2N(CC)C3=CC=CC=C3C2=C1 QGJXVBICNCIWEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 claims description 2
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 claims description 2
- QSACPWSIIRFHHR-UHFFFAOYSA-N dimethylphenyl isocyanide Natural products CC1=CC=CC(C)=C1C#N QSACPWSIIRFHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OVWYEQOVUDKZNU-UHFFFAOYSA-N m-tolualdehyde Chemical compound CC1=CC=CC(C=O)=C1 OVWYEQOVUDKZNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FYQJSKRPFOZEML-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[(6-amino-4-oxo-3h-phthalazin-1-yl)methyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CC1=NNC(=O)C2=CC(N)=CC=C12 FYQJSKRPFOZEML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BCOIHCTUVBTPOT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[[4-oxo-6-(propanoylamino)-3h-phthalazin-1-yl]methyl]benzoate Chemical compound N=1NC(=O)C2=CC(NC(=O)CC)=CC=C2C=1CC1=CC=C(C(=O)OC)C=C1 BCOIHCTUVBTPOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LFHRQGOCDHDDCU-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[[4-oxo-6-(pyridin-3-ylcarbamoylamino)-3h-phthalazin-1-yl]methyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CC1=NNC(=O)C2=CC(NC(=O)NC=3C=NC=CC=3)=CC=C12 LFHRQGOCDHDDCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SESYURYSRSGDLZ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[[6-[(2,4-difluorophenyl)carbamoylamino]-4-oxo-3h-phthalazin-1-yl]methyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CC1=NNC(=O)C2=CC(NC(=O)NC=3C(=CC(F)=CC=3)F)=CC=C12 SESYURYSRSGDLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GXSZDESAIZEFGZ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-formyl-1-methylpyrrole-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C=O)=CN1C GXSZDESAIZEFGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ACOQKPFKIRAAFM-UHFFFAOYSA-N n-[1-(3,3-dimethylbutyl)-4-oxo-3h-phthalazin-6-yl]propanamide Chemical compound CC(C)(C)CCC1=NNC(=O)C2=CC(NC(=O)CC)=CC=C21 ACOQKPFKIRAAFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKPUIWCJQHTOAT-UHFFFAOYSA-N n-[4-oxo-1-(pyridin-4-ylmethyl)-3h-phthalazin-6-yl]acetamide Chemical compound N=1NC(=O)C2=CC(NC(=O)C)=CC=C2C=1CC1=CC=NC=C1 WKPUIWCJQHTOAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LFODBZOKPAPILO-UHFFFAOYSA-N n-[4-oxo-1-(quinolin-3-ylmethyl)-3h-phthalazin-6-yl]propanamide Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CC=3C4=CC=C(C=C4C(=O)NN=3)NC(=O)CC)=CN=C21 LFODBZOKPAPILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RHROITMFFICCAF-UHFFFAOYSA-N n-[4-oxo-1-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-3h-phthalazin-6-yl]propanamide Chemical compound N=1NC(=O)C2=CC(NC(=O)CC)=CC=C2C=1CC1=CC=CC=C1C(F)(F)F RHROITMFFICCAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BOPPSUHPZARXTH-UHFFFAOYSA-N ocean propanal Chemical compound O=CC(C)CC1=CC=C2OCOC2=C1 BOPPSUHPZARXTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QHWDRZQSXVKLON-UHFFFAOYSA-N tert-butyl (4-formyl-2-methoxyphenyl) carbonate Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1OC(=O)OC(C)(C)C QHWDRZQSXVKLON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 claims 5
- NWDHTEIVMDYWQJ-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=C(F)C=CC=C1C=O NWDHTEIVMDYWQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- FYBWRAXKYXTOQC-UHFFFAOYSA-N 5-thiophen-2-ylthiophene-2-carbaldehyde Chemical compound S1C(C=O)=CC=C1C1=CC=CS1 FYBWRAXKYXTOQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- ALGQVMMYDWQDEC-OWOJBTEDSA-N (e)-3-(4-nitrophenyl)prop-2-enal Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(\C=C\C=O)C=C1 ALGQVMMYDWQDEC-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims 1
- HBNWLJKSWOAVEZ-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenyl)-3-[1-[(2,4-dichlorophenyl)methyl]-4-oxo-3h-phthalazin-6-yl]urea Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1CC1=NNC(=O)C2=CC(NC(=O)NC=3C=C(Cl)C(Cl)=CC=3)=CC=C12 HBNWLJKSWOAVEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AMPWUHFZRVXQHY-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenyl)-3-[1-[(3-fluorophenyl)methyl]-4-oxo-3h-phthalazin-6-yl]urea Chemical compound FC1=CC=CC(CC=2C3=CC=C(NC(=O)NC=4C=C(Cl)C(Cl)=CC=4)C=C3C(=O)NN=2)=C1 AMPWUHFZRVXQHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VHQRLPIGQHYOBU-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenyl)-3-[4-oxo-1-(thiophen-3-ylmethyl)-3h-phthalazin-6-yl]urea Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C(C(CC2=CSC=C2)=NNC2=O)C2=C1 VHQRLPIGQHYOBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PUKCNGNCEHCXPY-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methoxyphenyl)-1-(4-oxo-1-propyl-3h-phthalazin-6-yl)urea Chemical compound C=1C=C2C(CCC)=NNC(=O)C2=CC=1N(C(N)=O)C1=CC=CC(OC)=C1 PUKCNGNCEHCXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QCGNOAJJQUHDHB-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)-3-[4-oxo-1-(thiophen-3-ylmethyl)-3h-phthalazin-6-yl]urea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C(C(CC2=CSC=C2)=NNC2=O)C2=C1 QCGNOAJJQUHDHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WTFNSKWLOACIDR-UHFFFAOYSA-N 1-(4-oxo-1-propyl-3h-phthalazin-6-yl)-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]urea Chemical compound C=1C=C2C(CCC)=NNC(=O)C2=CC=1NC(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 WTFNSKWLOACIDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UUJNJFATNAWTII-UHFFFAOYSA-N 1-(4-oxo-1-propyl-3h-phthalazin-6-yl)-3-pyridin-3-ylurea Chemical compound C=1C=C2C(CCC)=NNC(=O)C2=CC=1NC(=O)NC1=CC=CN=C1 UUJNJFATNAWTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QRALWZHEBPYFSF-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[(2,4-dichlorophenyl)methyl]-4-oxo-3h-phthalazin-6-yl]-3-pyridin-3-ylurea Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1CC1=NNC(=O)C2=CC(NC(=O)NC=3C=NC=CC=3)=CC=C12 QRALWZHEBPYFSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QWPBXKDYXHGBEB-UHFFFAOYSA-N 1-[4-oxo-1-(pyridin-3-ylmethyl)-3h-phthalazin-6-yl]-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]urea Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC(=O)NC=2C=C3C(=O)NN=C(CC=4C=NC=CC=4)C3=CC=2)=C1 QWPBXKDYXHGBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VGPRGBGUZPOBFY-UHFFFAOYSA-N 1-[4-oxo-1-(pyridin-3-ylmethyl)-3h-phthalazin-6-yl]-3-pyridin-3-ylurea Chemical compound C=1C=C2C(CC=3C=NC=CC=3)=NNC(=O)C2=CC=1NC(=O)NC1=CC=CN=C1 VGPRGBGUZPOBFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QGGNCRSZTFTNRX-UHFFFAOYSA-N 1-[4-oxo-1-(thiophen-3-ylmethyl)-3h-phthalazin-6-yl]-3-pyridin-3-ylurea Chemical compound C=1C=C2C(CC3=CSC=C3)=NNC(=O)C2=CC=1NC(=O)NC1=CC=CN=C1 QGGNCRSZTFTNRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CZQIJQFTRGDODI-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-isocyanatobenzene Chemical compound BrC1=CC=C(N=C=O)C=C1 CZQIJQFTRGDODI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HHIRBXHEYVDUAM-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-isocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(N=C=O)=C1 HHIRBXHEYVDUAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ADAKRBAJFHTIEW-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-isocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(N=C=O)C=C1 ADAKRBAJFHTIEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RIKWVZGZRYDACA-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-3-isocyanatobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(N=C=O)=C1 RIKWVZGZRYDACA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DSVGFKBFFICWLZ-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-isocyanatobenzene Chemical compound FC1=CC=C(N=C=O)C=C1 DSVGFKBFFICWLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SXJYSIBLFGQAND-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N=C=O)=C1 SXJYSIBLFGQAND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NPOVTGVGOBJZPY-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(N=C=O)=C1 NPOVTGVGOBJZPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CPPGZWWUPFWALU-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-3-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(N=C=O)=C1 CPPGZWWUPFWALU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QZTWVDCKDWZCLV-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(N=C=O)C=C1 QZTWVDCKDWZCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FMDGXCSMDZMDHZ-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(N=C=O)C=C1 FMDGXCSMDZMDHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BDQNKCYCTYYMAA-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanatonaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(N=C=O)=CC=CC2=C1 BDQNKCYCTYYMAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MFUVCHZWGSJKEQ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichlorphenylisocyanate Chemical compound ClC1=CC=C(N=C=O)C=C1Cl MFUVCHZWGSJKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WPWKJUVXEMKOHS-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(hydroxymethyl)phenoxy]propanoic acid Chemical compound OCC1=CC=C(OCCC(O)=O)C=C1 WPWKJUVXEMKOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UANVTPLFKXDWHT-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-(trifluoromethyl)pyridine-2-carbaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CN=C(C=O)C(Cl)=C1 UANVTPLFKXDWHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OIMBQWMUIJWHLG-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyl-n-[1-(3,3-dimethylbutyl)-4-oxo-3h-phthalazin-6-yl]propanamide Chemical compound C=1C=C2C(CCC(C)(C)C)=NNC(=O)C2=CC=1NC(=O)CCC1CCCC1 OIMBQWMUIJWHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QRWFTLLUIOTRBZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyl-n-[4-oxo-1-(thiophen-3-ylmethyl)-3h-phthalazin-6-yl]propanamide Chemical compound C=1C=C2C(CC3=CSC=C3)=NNC(=O)C2=CC=1NC(=O)CCC1CCCC1 QRWFTLLUIOTRBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DPDAEMNQJYDHRQ-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound FC1=CC(C(Cl)=O)=CC=C1C(F)(F)F DPDAEMNQJYDHRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BGAKSLBTFLVNAH-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-5-(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound FC1=CC(C(Cl)=O)=CC(C(F)(F)F)=C1 BGAKSLBTFLVNAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 claims 1
- LOTNYZDCYYYZJP-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-4-pyridin-2-ylsulfanylbenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C=O)=CC=C1SC1=CC=CC=N1 LOTNYZDCYYYZJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 claims 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 claims 1
- 241000712465 Sonchus yellow net nucleorhabdovirus Species 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- LURYMYITPCOQAU-UHFFFAOYSA-N benzoyl isocyanate Chemical compound O=C=NC(=O)C1=CC=CC=C1 LURYMYITPCOQAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 claims 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 claims 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N isocyanatomethylbenzene Chemical compound O=C=NCC1=CC=CC=C1 YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UUBKDECELDURQT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[[6-[(3,4-dichlorophenyl)carbamoylamino]-4-oxo-3h-phthalazin-1-yl]methyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CC1=NNC(=O)C2=CC(NC(=O)NC=3C=C(Cl)C(Cl)=CC=3)=CC=C12 UUBKDECELDURQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims 1
- SUSFVZRSRIAZSZ-UHFFFAOYSA-N n-(4-oxo-1-propyl-3h-phthalazin-6-yl)-4-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound C=1C=C2C(CCC)=NNC(=O)C2=CC=1NC(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 SUSFVZRSRIAZSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UDSORURDAWXQHZ-UHFFFAOYSA-N n-(4-oxo-1-propyl-3h-phthalazin-6-yl)propanamide Chemical compound CCC(=O)NC1=CC=C2C(CCC)=NNC(=O)C2=C1 UDSORURDAWXQHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GJQQLJTUHPAJJP-UHFFFAOYSA-N n-[1-[(2,4-dichlorophenyl)methyl]-4-oxo-3h-phthalazin-6-yl]propanamide Chemical compound N=1NC(=O)C2=CC(NC(=O)CC)=CC=C2C=1CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl GJQQLJTUHPAJJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BCJQAEFEUWNOGL-UHFFFAOYSA-N n-[4-oxo-1-(pyridin-3-ylmethyl)-3h-phthalazin-6-yl]-4-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(C(CC=2C=NC=CC=2)=NNC2=O)C2=C1 BCJQAEFEUWNOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OKULHRWWYCFJAB-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=NC=N1 OKULHRWWYCFJAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims 1
- XWNXEWLCHSLQOI-UHFFFAOYSA-K trisodium;triacetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O XWNXEWLCHSLQOI-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N valeric aldehyde Natural products CCCCC=O HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims 1
- 239000002435 venom Substances 0.000 claims 1
- 210000001048 venom Anatomy 0.000 claims 1
- 231100000611 venom Toxicity 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 17
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 abstract description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 132
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 130
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 33
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 26
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 15
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 15
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 10
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 9
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 8
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 229940080469 phosphocellulose Drugs 0.000 description 7
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 125000006494 2-trifluoromethyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C(=C1[H])C([H])([H])*)C(F)(F)F 0.000 description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 6
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 6
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 5
- 238000002821 scintillation proximity assay Methods 0.000 description 5
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 5
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 125000006284 3-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(F)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000006497 3-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000006180 3-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 3
- 102100022563 Tubulin polymerization-promoting protein Human genes 0.000 description 3
- 229940045988 antineoplastic drug protein kinase inhibitors Drugs 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000009713 electroplating Methods 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 3
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 3
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 3
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 3
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 3
- BANPKARRPWUAPG-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methoxyphenyl)-3-[4-oxo-1-(quinolin-3-ylmethyl)-3h-phthalazin-6-yl]urea Chemical compound COC1=CC=CC(NC(=O)NC=2C=C3C(=O)NN=C(CC=4C=C5C=CC=CC5=NC=4)C3=CC=2)=C1 BANPKARRPWUAPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEJQRWLGNALAKQ-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-4-oxo-3h-phthalazin-6-yl]-3-(4-methylphenyl)urea Chemical compound COC1=CC=CC(CC=2C3=CC=C(NC(=O)NC=4C=CC(C)=CC=4)C=C3C(=O)NN=2)=C1 QEJQRWLGNALAKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- GNVTVFOXGWFFHG-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-6-nitro-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2C(Br)OC(=O)C2=C1 GNVTVFOXGWFFHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLZOTWFIIKMMBJ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyl-n-[1-[(3-fluorophenyl)methyl]-4-oxo-3h-phthalazin-6-yl]propanamide Chemical compound FC1=CC=CC(CC=2C3=CC=C(NC(=O)CCC4CCCC4)C=C3C(=O)NN=2)=C1 FLZOTWFIIKMMBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 2
- RNWGZXAHUPFXLL-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2COC(=O)C2=C1 RNWGZXAHUPFXLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010060385 Cyclin B1 Proteins 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100032340 G2/mitotic-specific cyclin-B1 Human genes 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 2
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 2
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N beta-hydroxyethanesulfonic acid Natural products OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 2
- 230000003383 glomerulonephritic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- GQDAFEBYJMMOEK-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[[6-(furan-2-carbonylamino)-4-oxo-3h-phthalazin-1-yl]methyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CC1=NNC(=O)C2=CC(NC(=O)C=3OC=CC=3)=CC=C12 GQDAFEBYJMMOEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- NQUBGAUQMIQZEJ-UHFFFAOYSA-N n-[1-[(3-fluorophenyl)methyl]-4-oxo-3h-phthalazin-6-yl]propanamide Chemical compound N=1NC(=O)C2=CC(NC(=O)CC)=CC=C2C=1CC1=CC=CC(F)=C1 NQUBGAUQMIQZEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SOUXOFAZSMLCJG-UHFFFAOYSA-N n-[1-[(4-chloro-3-fluorophenyl)methyl]-4-oxo-3h-phthalazin-6-yl]-3,4-dimethoxybenzamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(C(CC=2C=C(F)C(Cl)=CC=2)=NNC2=O)C2=C1 SOUXOFAZSMLCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWXHGCGYBWKMND-UHFFFAOYSA-N n-[1-[(4-chloro-3-fluorophenyl)methyl]-4-oxo-3h-phthalazin-6-yl]-3-cyclopentylpropanamide Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC(CC=2C3=CC=C(NC(=O)CCC4CCCC4)C=C3C(=O)NN=2)=C1 QWXHGCGYBWKMND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARVXREYMOUVNNI-UHFFFAOYSA-N n-[1-[(4-chloro-3-fluorophenyl)methyl]-4-oxo-3h-phthalazin-6-yl]-4-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC(CC=2C3=CC=C(NC(=O)C=4C=CC(=CC=4)C(F)(F)F)C=C3C(=O)NN=2)=C1 ARVXREYMOUVNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGDHRAQVJHOJRB-UHFFFAOYSA-N n-[1-[(4-chlorophenyl)methyl]-4-oxo-3h-phthalazin-6-yl]-3-cyclopentylpropanamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CC1=NNC(=O)C2=CC(NC(=O)CCC3CCCC3)=CC=C12 JGDHRAQVJHOJRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IRFDMZRQBPNYPC-UHFFFAOYSA-N n-[4-oxo-1-(pyridin-3-ylmethyl)-3h-phthalazin-6-yl]propanamide Chemical compound N=1NC(=O)C2=CC(NC(=O)CC)=CC=C2C=1CC1=CC=CN=C1 IRFDMZRQBPNYPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNEXSQUNTZMBEV-UHFFFAOYSA-N n-[4-oxo-1-(thiophen-3-ylmethyl)-3h-phthalazin-6-yl]propanamide Chemical compound N=1NC(=O)C2=CC(NC(=O)CC)=CC=C2C=1CC=1C=CSC=1 GNEXSQUNTZMBEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- WTYSCLHDMXBMKM-UHFFFAOYSA-N phthalazin-1-amine Chemical class C1=CC=C2C(N)=NN=CC2=C1 WTYSCLHDMXBMKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 2
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N tritert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010570 urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 description 2
- SBBRRSKIPTXBCO-UHFFFAOYSA-N (2,4-difluorophenyl)urea Chemical compound NC(=O)NC1=CC=C(F)C=C1F SBBRRSKIPTXBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- YYWMVGQKNLLTLN-UHFFFAOYSA-M (5-amino-3-oxo-1h-2-benzofuran-1-yl)-triphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].O1C(=O)C2=CC(N)=CC=C2C1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YYWMVGQKNLLTLN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- ZRSGZIMDIHBXIN-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole-5-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 ZRSGZIMDIHBXIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKFWCCPETOVAJM-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenyl)-3-[4-oxo-1-(quinolin-3-ylmethyl)-3h-phthalazin-6-yl]urea Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C(C(CC=2C=C3C=CC=CC3=NC=2)=NNC2=O)C2=C1 VKFWCCPETOVAJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZHJJILZUKNEKM-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)cyclopentane-1-carbonyl chloride Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(=O)Cl)CCCC1 RZHJJILZUKNEKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOZSVHZOUDIZMF-UHFFFAOYSA-N 1-(4-isocyanatophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(N=C=O)C=C1 MOZSVHZOUDIZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOFVHBNGENJJRB-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)-3-[4-oxo-1-(quinolin-3-ylmethyl)-3h-phthalazin-6-yl]urea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C(C(CC=2C=C3C=CC=CC3=NC=2)=NNC2=O)C2=C1 SOFVHBNGENJJRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZQGMCPEKNKGHT-UHFFFAOYSA-N 1-[4-oxo-1-(quinolin-3-ylmethyl)-3h-phthalazin-6-yl]-3-pyridin-3-ylurea Chemical compound C=1C=C2C(CC=3C=C4C=CC=CC4=NC=3)=NNC(=O)C2=CC=1NC(=O)NC1=CC=CN=C1 SZQGMCPEKNKGHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNGLRCHMGDDHNC-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)Cl)=CC2=C1 DNGLRCHMGDDHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- LJJRXPXDTAUVQU-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-4-isocyanatobenzene Chemical compound CCCCC1=CC=C(N=C=O)C=C1 LJJRXPXDTAUVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBJZEUQTGLSUOB-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-isocyanato-2-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(N=C=O)=CC=C1Cl NBJZEUQTGLSUOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMYVTFRADSNGDN-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-4-isocyanatobenzene Chemical compound CCOC1=CC=C(N=C=O)C=C1 FMYVTFRADSNGDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNFZCDLEGMEKMI-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-isocyanatobenzene Chemical compound CCC1=CC=CC(N=C=O)=C1 DNFZCDLEGMEKMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWPYUSLQCQDLJR-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-4-isocyanatobenzene Chemical compound CCC1=CC=C(N=C=O)C=C1 FWPYUSLQCQDLJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVMKUTIUJGYHBA-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-4-isocyanatobenzene Chemical compound IC1=CC=C(N=C=O)C=C1 KVMKUTIUJGYHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZSGDHNHQAJZCO-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-3,5-dimethylbenzene Chemical compound CC1=CC(C)=CC(N=C=O)=C1 DZSGDHNHQAJZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNBUGOFIKAHZRW-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-4-phenoxybenzene Chemical compound C1=CC(N=C=O)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PNBUGOFIKAHZRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJVRNNRZWASOIT-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-4-propan-2-ylbenzene Chemical compound CC(C)C1=CC=C(N=C=O)C=C1 PJVRNNRZWASOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSYLETHDEIJMAF-UHFFFAOYSA-N 2,2-diphenylacetyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)Cl)C1=CC=CC=C1 MSYLETHDEIJMAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMUGJQMADYEWSQ-UHFFFAOYSA-N 2,3,6-trifluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(F)C(C(Cl)=O)=C1F DMUGJQMADYEWSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBONBWJSFMTXLE-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1Cl YBONBWJSFMTXLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDCFERWURRNLLA-UHFFFAOYSA-N 2,3-difluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1F CDCFERWURRNLLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZGSEIVTQLXWRO-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trichlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1Cl OZGSEIVTQLXWRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKRQMDIFLKHCRO-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC(C)=C(C(Cl)=O)C(C)=C1 UKRQMDIFLKHCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVIUXRJCBBXEGJ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C(OC)=C1 KVIUXRJCBBXEGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLRUKKDFNWXXRT-UHFFFAOYSA-N 2,5-difluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(F)C(C(Cl)=O)=C1 RLRUKKDFNWXXRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAPIPBRHRYSAHQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2,5-dimethoxyphenyl)acetyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(CC(Cl)=O)=C1 RAPIPBRHRYSAHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBJIMTPENIGDOG-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)acetyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(CC(Cl)=O)C=C1OC QBJIMTPENIGDOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZUYKYNVSJTWEH-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)acetyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC(CC(Cl)=O)=C1 UZUYKYNVSJTWEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRBVHQUSAOKVDH-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenoxy)acetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1 VRBVHQUSAOKVDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMQUIRYNOVNYPA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)acetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=C(Cl)C=C1 UMQUIRYNOVNYPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSHPWYXAJJCUMJ-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethoxy)benzoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=CC=C1C(Cl)=O KSHPWYXAJJCUMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- GFNAJZAKJGKJCS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC(Cl)=C1C(Cl)=O GFNAJZAKJGKJCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRVFFIXOCFUHDA-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxynaphthalene-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(Cl)=O)C(OCC)=CC=C21 ZRVFFIXOCFUHDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMUKODJVMQOSAB-UHFFFAOYSA-N 2-ethylbutanoyl chloride Chemical compound CCC(CC)C(Cl)=O SMUKODJVMQOSAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFSGQBNCVASPMW-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexanoyl chloride Chemical compound CCCCC(CC)C(Cl)=O WFSGQBNCVASPMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIKGRFSGIOOYEK-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-3-(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound FC1=C(C(Cl)=O)C=CC=C1C(F)(F)F RIKGRFSGIOOYEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 2-furoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CO1 OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJHZRZFONUPQAA-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanato-1,3,5-trimethylbenzene Chemical compound CC1=CC(C)=C(N=C=O)C(C)=C1 HJHZRZFONUPQAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDOHLSFNBKNRRJ-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanato-1-methoxy-4-methylbenzene Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1N=C=O IDOHLSFNBKNRRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetyl chloride Chemical compound COCC(Cl)=O JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRPVXVRWIDOORM-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutanoyl chloride Chemical compound CCC(C)C(Cl)=O XRPVXVRWIDOORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFIQXAVMTLKUJR-UHFFFAOYSA-N 2-methylpentanoyl chloride Chemical compound CCCC(C)C(Cl)=O MFIQXAVMTLKUJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKUPAJQAJXVUEK-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COC1=CC=CC=C1 PKUPAJQAJXVUEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDSSZTXPZHIYHM-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxypropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(C)OC1=CC=CC=C1 BDSSZTXPZHIYHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGXMHCMPIAYMGT-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbutanoyl chloride Chemical compound CCC(C(Cl)=O)C1=CC=CC=C1 QGXMHCMPIAYMGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QISAUDWTBBNJIR-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxyacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COCC1=CC=CC=C1 QISAUDWTBBNJIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJYXPNIENRLELY-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CS1 AJYXPNIENRLELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUTKIHRNYUEGKB-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)CC(Cl)=O BUTKIHRNYUEGKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPQWXGVZELKOEU-UHFFFAOYSA-N 3,4-difluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1F RPQWXGVZELKOEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEYAQZBXOLGGLD-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxy-n-[1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-4-oxo-3h-phthalazin-6-yl]benzamide Chemical compound COC1=CC=CC(CC=2C3=CC=C(NC(=O)C=4C=C(OC)C(OC)=CC=4)C=C3C(=O)NN=2)=C1 KEYAQZBXOLGGLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYCDBMRVKSXYKW-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethylphenyl isocyanate Chemical compound CC1=CC=C(N=C=O)C=C1C AYCDBMRVKSXYKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGHLXLVPNZMBQR-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 GGHLXLVPNZMBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYZWEOORLJBPMA-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC(F)=CC(C(Cl)=O)=C1 OYZWEOORLJBPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- GWKSSMDJEWPKCM-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1-benzothiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=C(C(=O)Cl)SC2=C1 GWKSSMDJEWPKCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPESZQVUWMFBEO-UHFFFAOYSA-N 3-cyanobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC(C#N)=C1 RPESZQVUWMFBEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GENJMJSZKIAGIM-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyl-n-[1-[(2,4-dichlorophenyl)methyl]-4-oxo-3h-phthalazin-6-yl]propanamide Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1CC1=NNC(=O)C2=CC(NC(=O)CCC3CCCC3)=CC=C12 GENJMJSZKIAGIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNHZZCDLPGFVFO-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyl-n-[1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-4-oxo-3h-phthalazin-6-yl]propanamide Chemical compound COC1=CC=CC(CC=2C3=CC=C(NC(=O)CCC4CCCC4)C=C3C(=O)NN=2)=C1 MNHZZCDLPGFVFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGGBJJAIJXHEIF-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyl-n-[1-[(3-methylphenyl)methyl]-4-oxo-3h-phthalazin-6-yl]propanamide Chemical compound CC1=CC=CC(CC=2C3=CC=C(NC(=O)CCC4CCCC4)C=C3C(=O)NN=2)=C1 CGGBJJAIJXHEIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZQVEGOXJYTLLB-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCC1CCCC1 SZQVEGOXJYTLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFEILWXBDBCWKF-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCC1=CC=CC=C1 MFEILWXBDBCWKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXKKOFJYPRJFIE-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethoxy)benzoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 ZXKKOFJYPRJFIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXZYBOLWRXENKT-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 OXZYBOLWRXENKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYUCOTSDMJXILE-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-oxo-6-(propanoylamino)-3H-phthalazin-1-yl]methyl]benzoic acid Chemical compound O=C1NN=C(C2=CC=C(C=C12)NC(CC)=O)CC1=CC=C(C(=O)O)C=C1 TYUCOTSDMJXILE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZFHKVBCBXPKKE-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-isocyanato-2-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(Br)=CC=C1N=C=O UZFHKVBCBXPKKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWWBEOZNMPWYQR-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-chloro-1-isocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC(Br)=CC=C1N=C=O QWWBEOZNMPWYQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGCTFHTBKBITO-UHFFFAOYSA-N 4-butoxybenzoyl chloride Chemical compound CCCCOC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 KMGCTFHTBKBITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFKUBRAOUZEZSL-UHFFFAOYSA-N 4-butylbenzoic acid Chemical compound CCCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 JFKUBRAOUZEZSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBDPJLJFODHSFF-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-isocyanato-2-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(Cl)=CC=C1N=C=O SBDPJLJFODHSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USEDMAWWQDFMFY-UHFFFAOYSA-N 4-cyanobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 USEDMAWWQDFMFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCJVBDBJSMFBRW-UHFFFAOYSA-N 4-diphenylphosphanylbutyl(diphenyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BCJVBDBJSMFBRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLWQUESMILVIPR-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxybenzoyl chloride Chemical compound CCOC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 XLWQUESMILVIPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVTLLLZVYYPGFX-UHFFFAOYSA-N 4-ethylbenzoyl chloride Chemical compound CCC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 AVTLLLZVYYPGFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJAKCIUOTIPYED-UHFFFAOYSA-N 4-iodobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(I)C=C1 NJAKCIUOTIPYED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQUVCRCCRXRJCK-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 NQUVCRCCRXRJCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHBAWFGIXDBEBT-UHFFFAOYSA-N 4-methylheptane Chemical compound CCCC(C)CCC CHBAWFGIXDBEBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPVUWCPKMYXOKW-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbenzoyl chloride Chemical compound C1=CC(C(=O)Cl)=CC=C1C1=CC=CC=C1 JPVUWCPKMYXOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZYPCJXREKMMCJ-UHFFFAOYSA-N 4-propylbenzoyl chloride Chemical compound CCCC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 NZYPCJXREKMMCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNLMYNASWOULQY-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butylbenzoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 WNLMYNASWOULQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGYXEAGTBUTXEV-UHFFFAOYSA-N 6-anilino-7-(cyclohexylamino)-2h-phthalazin-1-one Chemical compound C1CCCCC1NC=1C=C2C(=O)NN=CC2=CC=1NC1=CC=CC=C1 GGYXEAGTBUTXEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFOKAVANPDEBKA-UHFFFAOYSA-N 7-amino-2h-phthalazin-1-one Chemical class C1=NNC(=O)C2=CC(N)=CC=C21 JFOKAVANPDEBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCDHEGVJSMYXGW-UHFFFAOYSA-N 7-amino-4-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2h-phthalazin-1-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC1=NNC(=O)C2=CC(N)=CC=C12 FCDHEGVJSMYXGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNUBFDFVHBRJDD-UHFFFAOYSA-N 7-amino-4-[(4-nitrophenyl)methyl]-2h-phthalazin-1-one Chemical compound N=1NC(=O)C2=CC(N)=CC=C2C=1CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ZNUBFDFVHBRJDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKCGWCQMEUASJF-UHFFFAOYSA-N 9-oxofluorene-4-carbonyl chloride Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2C(=O)Cl XKCGWCQMEUASJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100028672 C-type lectin domain family 4 member D Human genes 0.000 description 1
- 101100123850 Caenorhabditis elegans her-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229940123587 Cell cycle inhibitor Drugs 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 108010068192 Cyclin A Proteins 0.000 description 1
- 102000003909 Cyclin E Human genes 0.000 description 1
- 108090000257 Cyclin E Proteins 0.000 description 1
- 102100025191 Cyclin-A2 Human genes 0.000 description 1
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 102100030960 DNA replication licensing factor MCM2 Human genes 0.000 description 1
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940124087 DNA topoisomerase II inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100031480 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710146526 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100037858 G1/S-specific cyclin-E1 Human genes 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102100039121 Histone-lysine N-methyltransferase MECOM Human genes 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000766905 Homo sapiens C-type lectin domain family 4 member D Proteins 0.000 description 1
- 101000583807 Homo sapiens DNA replication licensing factor MCM2 Proteins 0.000 description 1
- 101001018431 Homo sapiens DNA replication licensing factor MCM7 Proteins 0.000 description 1
- 101000738568 Homo sapiens G1/S-specific cyclin-E1 Proteins 0.000 description 1
- 101001033728 Homo sapiens Histone-lysine N-methyltransferase MECOM Proteins 0.000 description 1
- 101000601441 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase Nek2 Proteins 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002842 L-seryl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 229940124647 MEK inhibitor Drugs 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 1
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 1
- 108700020978 Proto-Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 102000052575 Proto-Oncogene Human genes 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 102100037703 Serine/threonine-protein kinase Nek2 Human genes 0.000 description 1
- 102100027940 Serine/threonine-protein kinase PAK 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710148155 Serine/threonine-protein kinase PAK 4 Proteins 0.000 description 1
- 101710148159 Serine/threonine-protein kinase PAK 5 Proteins 0.000 description 1
- 102100026840 Serine/threonine-protein kinase PAK 6 Human genes 0.000 description 1
- 102100037580 Sesquipedalian-1 Human genes 0.000 description 1
- 101710169844 Sesquipedalian-1 Proteins 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 201000006083 Xeroderma Pigmentosum Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 1
- ZCLSQRQRWNDNLV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl.CC(O)=O ZCLSQRQRWNDNLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N anisoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000002942 anti-growth Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 201000001531 bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 206010006007 bone sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 238000009104 chemotherapy regimen Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical class OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- JFWMYCVMQSLLOO-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCC1 JFWMYCVMQSLLOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCCCC1 RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- WEPUZBYKXNKSDH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCCC1 WEPUZBYKXNKSDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940005501 dopaminergic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 208000023965 endometrium neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- YQHHPSIXQCKGAA-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[[1-[(2,4-dichlorophenyl)methyl]-4-oxo-3h-phthalazin-6-yl]amino]-4-oxobutanoate Chemical compound N=1NC(=O)C2=CC(NC(=O)CCC(=O)OCC)=CC=C2C=1CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl YQHHPSIXQCKGAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXUMNSRAVZFKGY-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-oxo-4-[[4-oxo-1-(pyridin-3-ylmethyl)-3h-phthalazin-6-yl]amino]butanoate Chemical compound N=1NC(=O)C2=CC(NC(=O)CCC(=O)OCC)=CC=C2C=1CC1=CC=CN=C1 KXUMNSRAVZFKGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229950011548 fadrozole Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 1
- 229960004421 formestane Drugs 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000005844 heterocyclyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940125697 hormonal agent Drugs 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N hydron;pyridine-3-carbonyl chloride;chloride Chemical compound Cl.ClC(=O)C1=CC=CN=C1 MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNTRVUUJBGBGLZ-UHFFFAOYSA-N hydron;pyridine-4-carbonyl chloride;chloride Chemical compound Cl.ClC(=O)C1=CC=NC=C1 BNTRVUUJBGBGLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000000677 immunologic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124541 immunological agent Drugs 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005468 isobutylenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052745 lead Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000012254 magnesium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N mandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- XNYJDFSHXGIDQH-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[[4-oxo-6-[[4-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]-3h-phthalazin-1-yl]methyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CC1=NNC(=O)C2=CC(NC(=O)C=3C=CC(=CC=3)C(F)(F)F)=CC=C12 XNYJDFSHXGIDQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACSLFBKYMSWYLE-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[[6-[(3-methoxyphenyl)carbamoylamino]-4-oxo-3h-phthalazin-1-yl]methyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CC1=NNC(=O)C2=CC(NC(=O)NC=3C=C(OC)C=CC=3)=CC=C12 ACSLFBKYMSWYLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANCKKPJRYPXTJT-UHFFFAOYSA-N n-(4-oxo-1-propyl-3h-phthalazin-6-yl)furan-2-carboxamide Chemical compound C=1C=C2C(CCC)=NNC(=O)C2=CC=1NC(=O)C1=CC=CO1 ANCKKPJRYPXTJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDELKGHFGRTTEY-UHFFFAOYSA-N n-[1-(3,3-dimethylbutyl)-4-oxo-3h-phthalazin-6-yl]-3,4-dimethoxybenzamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(C(CCC(C)(C)C)=NNC2=O)C2=C1 VDELKGHFGRTTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJRYOKXGSKIQFZ-UHFFFAOYSA-N n-[1-(3,3-dimethylbutyl)-4-oxo-3h-phthalazin-6-yl]-4-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound C=1C=C2C(CCC(C)(C)C)=NNC(=O)C2=CC=1NC(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 KJRYOKXGSKIQFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCRHGUNSWUOYOH-UHFFFAOYSA-N n-[1-[(3-fluorophenyl)methyl]-4-oxo-3h-phthalazin-6-yl]-4-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound FC1=CC=CC(CC=2C3=CC=C(NC(=O)C=4C=CC(=CC=4)C(F)(F)F)C=C3C(=O)NN=2)=C1 SCRHGUNSWUOYOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQSWDCLRBLJWTJ-UHFFFAOYSA-N n-[1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-4-oxo-3h-phthalazin-6-yl]-4-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound COC1=CC=CC(CC=2C3=CC=C(NC(=O)C=4C=CC(=CC=4)C(F)(F)F)C=C3C(=O)NN=2)=C1 KQSWDCLRBLJWTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMJYXHLKALMHDG-UHFFFAOYSA-N n-[1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-4-oxo-3h-phthalazin-6-yl]propanamide Chemical compound N=1NC(=O)C2=CC(NC(=O)CC)=CC=C2C=1CC1=CC=CC(OC)=C1 WMJYXHLKALMHDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHWZKUJHWAEHPO-UHFFFAOYSA-N n-[1-[(3-methylphenyl)methyl]-4-oxo-3h-phthalazin-6-yl]-4-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound CC1=CC=CC(CC=2C3=CC=C(NC(=O)C=4C=CC(=CC=4)C(F)(F)F)C=C3C(=O)NN=2)=C1 SHWZKUJHWAEHPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZHQTOITUIJSLO-UHFFFAOYSA-N n-[1-[(3-methylphenyl)methyl]-4-oxo-3h-phthalazin-6-yl]propanamide Chemical compound N=1NC(=O)C2=CC(NC(=O)CC)=CC=C2C=1CC1=CC=CC(C)=C1 TZHQTOITUIJSLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEFPQSCTKBTDAX-UHFFFAOYSA-N n-[1-[(4-chloro-3-fluorophenyl)methyl]-4-oxo-3h-phthalazin-6-yl]propanamide Chemical compound N=1NC(=O)C2=CC(NC(=O)CC)=CC=C2C=1CC1=CC=C(Cl)C(F)=C1 VEFPQSCTKBTDAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAXHYXLYFCFJNO-UHFFFAOYSA-N n-[1-[(4-chlorophenyl)methyl]-4-oxo-3h-phthalazin-6-yl]-4-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(C(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=NNC2=O)C2=C1 FAXHYXLYFCFJNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJOADGRPUILVDE-UHFFFAOYSA-N n-[1-[(4-chlorophenyl)methyl]-4-oxo-3h-phthalazin-6-yl]propanamide Chemical compound N=1NC(=O)C2=CC(NC(=O)CC)=CC=C2C=1CC1=CC=C(Cl)C=C1 FJOADGRPUILVDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVWNTPCSXKHHKU-UHFFFAOYSA-N n-[1-[(4-cyanophenyl)methyl]-4-oxo-3h-phthalazin-6-yl]-3-cyclopentylpropanamide Chemical compound C=1C=C2C(CC=3C=CC(=CC=3)C#N)=NNC(=O)C2=CC=1NC(=O)CCC1CCCC1 ZVWNTPCSXKHHKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZWJIYCJXASARN-UHFFFAOYSA-N n-[1-[(4-cyanophenyl)methyl]-4-oxo-3h-phthalazin-6-yl]-4-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(C(CC=2C=CC(=CC=2)C#N)=NNC2=O)C2=C1 BZWJIYCJXASARN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WENBLIRXMIVGIE-UHFFFAOYSA-N n-[1-[(4-cyanophenyl)methyl]-4-oxo-3h-phthalazin-6-yl]propanamide Chemical compound N=1NC(=O)C2=CC(NC(=O)CC)=CC=C2C=1CC1=CC=C(C#N)C=C1 WENBLIRXMIVGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDRLCWSDYYTTCB-UHFFFAOYSA-N n-[4-oxo-1-(3-phenylpropyl)-3h-phthalazin-6-yl]propanamide Chemical compound N=1NC(=O)C2=CC(NC(=O)CC)=CC=C2C=1CCCC1=CC=CC=C1 KDRLCWSDYYTTCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- AFFLGGQVNFXPEV-UHFFFAOYSA-N n-decene Natural products CCCCCCCCC=C AFFLGGQVNFXPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GZLPQVREIBIVAT-UHFFFAOYSA-N n-phenylphthalazin-1-amine Chemical class N=1N=CC2=CC=CC=C2C=1NC1=CC=CC=C1 GZLPQVREIBIVAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NSNPSJGHTQIXDO-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)Cl)=CC=CC2=C1 NSNPSJGHTQIXDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNLBCXGRQWUJLU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)Cl)=CC=C21 XNLBCXGRQWUJLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 229940086322 navelbine Drugs 0.000 description 1
- 208000007538 neurilemmoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N pentanoyl chloride Chemical compound CCCCC(Cl)=O XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- YSZIOXAEADAJLX-UHFFFAOYSA-N phthalazine-1,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N=NC(=O)C2=C1 YSZIOXAEADAJLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N pyrroline Natural products C1CC=NC1 ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBBLRJGOOANPTQ-JKVLGAQCSA-N quinapril hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 IBBLRJGOOANPTQ-JKVLGAQCSA-N 0.000 description 1
- RYGIHSLRMNXWCN-UHFFFAOYSA-N quinoline-3-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C=O)=CN=C21 RYGIHSLRMNXWCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 230000025053 regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003762 serotonin receptor affecting agent Substances 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000013517 stratification Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 102000013498 tau Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010026424 tau Proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000003277 telomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CS1 QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K titanium(iii) chloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)Cl YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-O triphenylphosphanium Chemical compound C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- OMOMUFTZPTXCHP-UHFFFAOYSA-N valpromide Chemical compound CCCC(C(N)=O)CCC OMOMUFTZPTXCHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSGOVYNHVSXFFJ-UHFFFAOYSA-N vanadate(3-) Chemical compound [O-][V]([O-])([O-])=O LSGOVYNHVSXFFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N vinorelbine ditartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
- C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
- C04B35/00—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
- C04B35/622—Forming processes; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
- C04B35/626—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B
- C04B35/63—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B using additives specially adapted for forming the products, e.g.. binder binders
- C04B35/632—Organic additives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D237/30—Phthalazines
- C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D237/30—Phthalazines
- C07D237/34—Phthalazines with nitrogen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring, e.g. hydrazine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Ceramic Engineering (AREA)
- Oncology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Manufacturing & Machinery (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Virology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Structural Engineering (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
Abstract
Раскрыты соединения, которые представляют собой производные аминофталазинона в соответствии с формулой I и их фармацевтически приемлемые соли, наряду с включающими их фармацевтическими композициями; данные соединения или композиции являются применимыми для лечения заболеваний, вызываемых и/или ассоциированных с измененной активностью протеинкиназы, таких как рак, клеточные пролиферативные нарушения, болезнь Альцгеймера, вирусные инфекции, аутоиммунные заболевания и нейродегенеративные нарушения.
Description
Настоящее изобретение относится к аминофталазиноновым производным, активным как ингибиторы киназы, и, более конкретно, оно относится к производным 7-аминофталазин-1-она, способу их получения, фармацевтическим композициям, включающим их, и к их применению в качестве терапевтических средств, особенно при лечении заболеваний, связанных с нерегулированными протеинкиназами.
Нарушение функционирования протеинкиназ (ПК) является основным критерием многочисленных заболеваний. Большая часть онкогенов и протоонкогенов включены в код раков человека для ПК. Увеличенные активности ПК также вовлечены во многие незлокачественные заболевания, такие как доброкачественная гиперплазия простаты, семейный аденоматоз, полипоз, нейрофиброматоз, псориаз, пролиферация клеток гладкой мускулатуры сосудов, связанная с атеросклерозом, фиброз легких, гломерулонефритный артрит и послеоперационный стеноз и рестеноз.
ПК также участвуют в воспалительных состояниях и в размножении вирусов и паразитов. ПК могут также играть основную роль в патогенезе и развитии нейродегенеративных нарушений.
Нарушение функционирования или регуляции ПК раскрыты, например, в СитгеШ Θρίηίοη ίη Сйет1са1 Вю1оду 1999, 3, 459-465.
Задачей изобретения является создание соединений, которые пригодны в терапии в качестве средств против множества заболеваний, вызываемых и/или ассоциированных с нерегулируемой активностью протеинкиназы.
Еще одной задачей изобретения является создание соединений, которые обладают множественной ингибирующей активностью в отношении протеинкиназы.
Авторы настоящего изобретения в настоящее время обнаружили, что некоторые производные 7аминофталазин-1-она, далее в данном описании называемые аминофталазиноновыми производными или аминофталазинонами, обладают множественной ингибирующей активностью в отношении протеинкиназы и, таким образом, применимы в терапии для лечения заболеваний, ассоциированных с нерегулируемыми протеинкиназами.
Более конкретно, аминофталазиноны данного изобретения применимы при лечении разнообразных раков, включающих, но не ограничиваясь ими, карциному мочевого пузыря, молочной железы, толстой кишки, почки, печени, легкого, включая рак малых клеток легкого, пищевода, желчного пузыря, яичника, поджелудочной железы, желудка, шейки матки, щитовидной железы, простаты и кожи, включая карциному сквамозных клеток; гематопоэтические опухоли лимфоидной линии, включающие лейкемию, острую лимфоцитарную лейкемию, острую лимфобластную лейкемию, В-клеточную лимфому, Тклеточную лимфому, лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому, лимфому ворсинчатых клеток и лимфому Беркитта; гематопоэтические клетки миелоидной линии, включающие острые и хронические миелогенные лейкемии, миелодиспластический синдром и промиелоцитарную лейкемию; опухоли мезенхимального происхождения, включающие фибросаркому и рабдомиосаркому; опухоли центральной и периферической нервной системы, включающие астроцитому, нейробластому, глиому и шванномы; другие опухоли, включающие меланому, семиному, тератокарциному, остеосаркому, пигментную ксеродермию, кератоксантому, тиреоидный фолликулярный рак и саркому Капоши.
Вследствие ключевой роли ПК в регуляции клеточной пролиферации данные аминофталазиноны также являются применимыми для лечения разнообразных клеточных пролиферативных нарушений, таких как, например, доброкачественная гиперплазия простаты, семейный аденоматоз, полипоз, нейрофиброматоз, псориаз, пролиферация клеток гладкой мускулатуры сосудов, связанная с атеросклерозом, фиброз легких, гломерулонефритный артрит и послеоперационный стеноз и рестеноз.
Соединения данного изобретения могут применяться для лечения болезни Альцгеймера, что можно предположить, исходя из того факта, что сбк5 включен в фосфорилирование тау-белка (ί. Вюсйет., 117, 741-749, 1995).
Соединения данного изобретения в качестве модуляторов апоптоза могут также применяться для лечения рака, вирусных инфекций, профилактики развития СПИД у ВИЧ-инфицированных пациентов, аутоиммунных заболеваний и нейродегенеративных нарушений.
Соединения данного изобретения могут применяться для ингибирования опухолевого ангиогенеза и метастазирования.
Соединения данного изобретения применимы в качестве ингибиторов циклинзависимой киназы (сбк) и также как ингибиторы других протеинкиназ, таких как, например, протеинкиназы С в различных изоформах, Ме!, РАК-4, РАК-5, 2С-1, 8ТБК-2, ИИК-2, Аигога 1, Аигога 2, ВиЬ-1, РБК, Сйк1, Сйк2, НЕК2, таП, МЕК1, МАРК, ЕСЕ-К, РИСЕ-К, ЕСЕ-К, 1СЕ-К, УЕСЕ-К, Р13К, \\ее1 киназа, 8тс, АЬ1, Ак!, 1ЬК, МК-2, 1КК-2, Сбс7, Иек и, таким образом, являются эффективными для лечения заболеваний, связанных с другими протеинкиназами.
Некоторые аминофталазиноновые и аминофталазиндионовые производные известны в области техники как химические промежуточные соединения, терапевтические средства и даже как ингибиторы протеинкиназы.
В качестве примера соединения И-[3-[2,4-бис(1,1-диметилпропил)фенокси]пропил]-Н'-(3,4дигидро-4-оксо-6-фталазинил)мочевина и 2-[2,4-бис(1,1 -диметилпропил)фенокси] -И-(3,4-дигидро-4
- 1 006645 оксо-6-фталазинил)бутанамид раскрыты как теплопроявляющие средства формирования образов в ΙΡ-Ά09061961 Не18е1.
Соединение И-[3,4-дигидро-3-[4-[4-(1-нафталинил)-1-пиперазинил]бутил]-4-оксо-6фталазинил] ацетамид раскрыто в ΙΡ-Ά-10287658 Не18е1 в качестве серотонинэргического/дофаминэргического средства.
Соединения Ы-[3,4-дигидро-4-оксо-1-(4-пиридинилметил)-6-фталазинил]ацетамид и N-[3,4дигидро-4-оксо-1-(4-пиридинилметил)-6-фталазинил]-2,2,2-трифторацетамид раскрыты в Ш) 98/35958 ΝοναΓΐίδ как синтетические промежуточные соединения для получения анилинофталазинов, как ингибиторов УБОР рецептора тирозинкиназы.
В дополнение к вышесказанному, фталазиндионовые или фталазиноновые производные, содержащие аминогруппы в обоих положениях 6 и 7 цикла такие как, например, 7-(циклогексиламино)-6фениламино-1(2Н)-фталазинон и 6,7-бис(фениламино)-1(2Н)-фталазинон раскрыты в ЕР-А-600831 от С1Ьа-Ое1§у в качестве ингибиторов протеинкиназы.
Соответственно, настоящее изобретение относится к способу лечения заболеваний, вызванных и/или ассоциированных с измененной активностью протеинкиназы путем введения млекопитающему, нуждающемуся в данном лечении, эффективного количества аминофталазинонового производного, представленного формулой (I)
где Ба и БЬ, каждый независимо, представляют собой атом водорода или группу, необязательно далее замещенную, выбранную из прямого или разветвленного С1-С6алкила, С3-С6циклоалкила или циклоалкил С1-С6алкила, арила, арил С1-С6алкила, 5-7-членного гетероциклила или гетероциклил С1-С6алкила с 1-3 гетероатомами, выбранными из азота, кислорода или серы; или один из Ба или БЬ представляет собой водород или необязательно замещенную прямую или разветвленную С1-С6алкильную группу, а другой представляет собой группу, выбранную из -СОБ', -СОИНБ', -СООБ' или -8О2Б', где Б' представляет собой водород или необязательно замещенную группу, выбранную из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероциклила или гетероциклилалкила, как изложено выше;
Б1 представляет собой группу формулы -СНБдБ5, где И Б5 представляют собой, каждый независимо, водород или необязательно замещенную группу, выбранную из прямого или разветвленного С1-С6 алкила, С3-С6циклоалкила или циклоалкил С1-С6алкила, арила, арил С1-С6алкила, 5-7-членного гетероциклила или гетероциклил С1-С6алкила с 1-3 гетероатомами, выбранными из азота, кислорода или серы; или Б1 представляет собой группу формулы -ИНБ', -ИБ'СОБ, -ИБ'СОИНБ или -ИБ'8О2Б, где Б' имеет вышеуказанные значения, отличные от водорода, и Б представляет собой водород или имеет значения, изложенные выше для Б';
Б2 представляет собой атом водорода или группу, необязательно далее замещенную, выбранную из прямого или разветвленного С1-С6алкила, С3-С6циклоалкила или циклоалкил С1-С6алкила, арила, арил С1-С6алкила, 5-7-членного гетероциклила или гетероциклил С1-С6алкила с 1-3 гетероатомами, выбранными из азота, кислорода или серы;
любой Б3, будучи помещен в одно или несколько из свободных положений 5, 6 и 8 фталазинонового кольца, представляет собой, независимо от каждого другого, галоген, нитро, карбокси, циано или группу, необязательно далее замещенную, выбранную из прямого или разветвленного С1-С6алкила, С3-С6циклоалкила или циклоалкил С1-С6алкила, арила, арил С1-С6алкила, 5-7-членного гетероциклила или гетероциклил С1-С6 алкила с 1-3 гетероатомами, выбранными из азота, кислорода или серы; или Б3 представляет собой группу, выбранную из -СОБ', -СОИНБ', -8О2Б', -ИБ'Б, -ИБ'СОБ, -ИБ'СОИНБ' или -ССо-У где Б' и Б являются одинаковыми или различными, водородом или группой, как изложено выше;
т равно 0 или целому числу от 1 до 3;
или его фармацевтически приемлемой соли.
В предпочтительном воплощении способа, описанного выше, заболевание, вызываемое и/или ассоциированное с измененной активностью протеинкиназы выбирают из группы, состоящей из рака, нарушений пролиферации клеток, болезни Альцгеймера, вирусных инфекций, аутоиммунных заболеваний и нейродегенеративных расстройств.
Конкретные виды рака, которые можно лечить, включают карциному, карциному сквамозных клеток, гематопоэтические опухоли миелоидной или лимфоидной линии, опухоли мезенхимного происхождения, опухоли центральной и периферической нервной системы, меланому, семиному, тератокарциному, остеосаркому, пигментную ксеродермию, кератоакантому, тиреоидный фолликулярный рак и саркому Капоши.
В еще одном предпочтительном воплощении способа, описанного выше, нарушение пролиферации клетки выбирают из группы, состоящей из доброкачественной гиперплазии простаты, семейного адено
- 2 006645 матоза, полипоза, нейрофиброматоза, псориаза, пролиферации клеток гладкой мускулатуры, связанной с атеросклерозом, фиброза легких, гломерулонефритного артрита и послеоперационного стеноза и рестеноза.
Кроме того, способ настоящего изобретения относится к ингибированию опухолевого ангиогенеза и метастазирования.
Настоящее изобретение далее относится к производному аминофталазинона, представленному формулой (I)
(Кз)га Я, где На и РЬ. каждый независимо, представляют собой атом водорода или группу, необязательно далее замещенную, выбранную из прямого или разветвленного С1 -С6алкила, С3-С6циклоалкила или циклоалкил С1-С6алкила, арила, арил С^С6алкила, 5-7-членного гетероциклила или гетероциклил С^С6алкила с 1-3 гетероатомами, выбранными из азота, кислорода или серы; или один из На или НЬ представляет собой водород или необязательно замещенную прямую или разветвленную С1-С6 алкильную группу, а другой представляет собой группу, выбранную из -СОН' , -СОННИ', -СООН' или -§О2Н', где Н' представляет собой водород или необязательно замещенную группу, выбранную из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероциклила или гетероциклилалкила, как изложено выше;
Н1 представляет собой группу формулы -СНН4Н5, где Н4 и Н5 представляют собой, каждый независимо, водород или необязательно замещенную группу, выбранную из прямого или разветвленного С1-С6алкила, С3С6циклоалкила или циклоалкил С1-С6алкила, арила, арил С1-С6алкила, 5-7-членного гетероциклила или гетероциклил С1-С6алкила с 1-3 гетероатомами, выбранными из азота, кислорода или серы; или Н1 представляет собой группу формулы -ΝΗΗ', -ЫК.'СОН, -ΝΡ'ί.ΌΝΗΡ или -НК'8О2Н, где Н' имеет вышеуказанные значения, отличные от водорода, и Н представляет собой водород или имеет значения, изложенные выше для Н';
Н2 представляет собой атом водорода или группу, необязательно далее замещенную, выбранную из прямого или разветвленного С^С6алкила, С3-С6циклоалкила или циклоалкил С^С6алкила, арила, арил С1-С6 алкила, 5-7-членного гетероциклила или гетероциклил С1-С6алкила с 1-3 гетероатомами, выбранными из азота, кислорода или серы;
любой Н3, будучи помещен в одно или несколько из свободных положений 5, 6 и 8 фталазинонового кольца, представляет собой, независимо от каждого другого, галоген, нитро, карбокси, циано или группу, необязательно далее замещенную, выбранную из прямого или разветвленного С1-С6алкила, С3-С6циклоалкила или циклоалкил С1-С6алкила, арила, арил С1-С6алкила, 5-7-членного гетероциклила или гетероциклил С^С6 алкила с 1-3 гетероатомами, выбранными из азота, кислорода или серы; или Н3 представляет собой группу, выбранную из -СОН', -СОН1НН',-§О2Н' , -ΝΚΉ, -НН'СОН, -НН'СОННН' или -Н1К'§О2Н, где Н' и Н являются одинаковыми или различными, водородом или группой, как изложено выше;
т равно 0 или целому числу от 1 до 3;
или его фармацевтически приемлемой соли; исключая соединения Н-[3,4-дигидро-4-оксо-1-(4пиридинилметил)-6-фталазинил]ацетамид и Н-[3,4-дигидро-4-оксо-1-(4-пиридинилметил)-6-фталазинил] -2,2,2-трифторацетамид.
Соединения формулы (I), в соответствии с настоящим изобретением, могут содержать асимметрические атомы углерода и могут, следовательно, существовать либо в виде рацемических смесей или индивидуальных оптических изомеров.
Соответственно, все возможные изомеры и их смеси и как метаболиты, так и фармацевтически приемлемые биопредшественники (иначе относящиеся к пролекарствам) соединений формулы (I), а также любой терапевтический способ лечения, включающий их, также находятся в объеме настоящего изобретения.
Как используют в настоящем документе, если не указано иначе, под термином «галоген» подразумевают атом хлора, брома, фтора или йода.
Под термином «прямой или разветвленный С|-С6алкил» подразумевают группу, такую как, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил и т. п.
Под термином «С3-С6циклоалкил» подразумевают группу, такую как, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.
Под термином «арил» и «гетероарил» подразумевают моно-, би- или поликарбоциклический и гетероциклический углеводород с 1-2 циклическими фрагментами, либо конденсированными друг с другом или связанными одинарными связями, где по меньшей мере одно из карбоциклических или гетероциклических колец является ароматическим.
Неограничивающие примеры арильных и гетероарильных групп представляют собой, например, фенил, инданил, бифенил, α- или β-нафтил, флуоренил, 9,10-дигидроантраценил, пиридил, пиразинил,
- 3 006645 пиримидинил, пиридазинил, индолил, имидазолил, имидазопиридил, 1,2-метилендиоксифенил, тиазолил, изотиазолил, пирролил, пирролилфенил, фурил, фенилфурил, бензотетрагидрофуранил, оксазолил, изоксазолил, пиразолил, хроменил, тиенил, бензотиенил, изоиндолинил, бензоимидазолил, изоиндолинилфенил, хинолинил, изохинолинил, 2,6-дифенилпиридил, хиноксалинил, пиразинил, фенилхинолинил, бензофуразанил, 1,2,3-триазолил, 1-фенил-1,2,3-триазолил и т.п.
Под термином «5-7-членный гетероциклил», следовательно, охватывающим ароматические гетероциклические группы, также относящиеся к арильным группам, далее подразумевают насыщенный или частично ненасыщенный 5-7-членный карбоцикл, где один или более атомов углерода замещены 1-3 гетероатомами, такими как азот, кислород и сера.
Кроме приведенных выше гетероарильных групп дополнительными примерами 5-7-членных гетероциклильных групп, необязательно бензоконденсированных или далее замещенных, являются 1,3диоксолан, пиран, пирролидин, пирролин, имидазолидин, пиразолидин, пиразолин, пиперидин, пиперазин, морфолин, тетрагидрофуран, азепин, диазепин и т.п.
В соответствии с настоящей формулой (I) для специалиста является очевидным, что когда т равно 0, группы К3 отсутствуют или, другими словами, положения 5, 6 и 8 фталазинонового цикла, в соответствии с системой нумерации, приведенной ниже, являются незамещенными или замещенными водородом
Подобным образом, когда т равно 1 или 2, один или два заместителя К3, одинаковые или отличные друг от друга, присутствуют в одном или двух из положений 5, 6 или 8; в конечном счете, когда т равно 3, все из доступных положений 5, 6 или 8 заняты группами К3, одинаковыми или различными, как указано выше.
В соответствии с вышеприведенными значениями, предоставленными для заместителей Ка, КЬ, К', К, К2, К3, Кд и К5, любая из вышеуказанных групп может быть далее необязательно замещена по любому из свободных положений одной или более группами, например, 1-6 группами, выбранными из групп, представляющих собой галоген, нитро, оксогруппы (=0), карбокси, циано, алкил, перфорированный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, аминогруппы и их производные, такие как, например, алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино, уреидо, алкилуреидо или арилуреидо; карбониламиногруппы и их производные, такие как, например, формиламино, алкилкарбониламино, алкенилкарбониламино, арилкарбониламино, алкоксикарбониламино; гидроксигруппы и их производные, такие как, например, алкокси, арилокси, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, циклоалкенилокси или алкилиденаминоокси; карбонильные группы и их производные, такие как, например, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, циклоалкилоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил; сульфированные производные, такие как, например, алкилтио, арилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкилсульфинил, арилсульфинил, арилсульфонилокси, аминосульфонил, алкиламиносульфонил или диалкиламиносульфонил.
В свою очередь, во всех подходящих случаях, каждый из вышеуказанных заместителей может быть далее замещен одной или более из вышеупомянутых групп.
Среди этих последних групп и, если не определено иначе в настоящем описании, под термином «перфорированный алкил» подразумевают прямую или разветвленную С1-С6алкильную группу, как определено выше, где более чем один атом водорода, замещены атомами фтора. Примеры перфторированных алкильных групп представляют собой, например, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 1,2-дифторэтил, 1,1,1,3,3,3-гексафторпропил-2-ил и т.п.
Под термином «алкенил» или «алкинил» подразумевают прямую или разветвленную С2-С6 алкенильную или алкинильную группу, такую как, например, винил, аллил, изопропенил, 1-, 2- или 3бутенил, изобутиленил, гексенил, этинил, 1- или 2-пропинил, бутинил и т. п.
Из всего вышеприведенного для специалиста очевидно, что под любой группой, наименование которой идентифицировано как составное наименование, такое как, например, циклоалкилалкил, арилалкил, гетероциклилалкил, алкокси, алкилтио, арилокси, арилалкокси, гетероциклилокси, гетероциклилалкокси, алкилкарбонилокси и т. п., подразумевают общепринятым образом составленную из частей, из которых она образована.
Например, термин «гетероциклилалкокси» обозначает алкокси (т.е. алкилокси) группу, далее замещенную гетероциклильной группой.
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) представляют собой кислотноаддитивные соли с неорганической или органической, например, азотной, хлористо-водородной, бромисто-водородной, серной, перхлорной, фосфорной, уксусной, трифторуксусной, пропионовой, гликолевой,
- 4 006645 молочной, щавелевой, малоновой, яблочной, малеиновой, винной, лимонной, бензойной, коричной, миндальной, метансульфоновой, изетионовой и салициловой кислотой, а также соли с неорганическими или органическими основаниями, например, основаниями щелочных или щелочно-земельных металлов, особенно гидроксидами натрия, калия, кальция или магния, карбонатами или бикарбонатами, ациклическими или циклическими аминами, предпочтительно метиламином, этиламином, диэтиламином, триэтиламином или пиперидином.
Первый класс предпочтительных соединений данного изобретения представлен соединениями формулы (I), где один из Ка или КЬ представляет собой атом водорода или необязательно замещенную прямую или разветвленную С1-Сбалкильную группу, а другой представляет собой группу -СОК', где К' представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероциклила или гетероциклилалкила, как приведено выше, и К1, К2, К3 и т такие, как определено выше.
Более предпочтительными в пределах данного класса, являются соединения формулы (I), где К представляет собой группу -СНК4К5, где К4 и К5 такие, как определено выше, К2 является водородом и т равно 0.
Еще один класс предпочтительных соединений данного изобретения представлен соединениями формулы (I), где один из Ка или КЬ представляет собой атом водорода или необязательно замещенную прямую или разветвленную С1-С6алкильную группу, а другой представляет собой группу -СОЫНК', где К' представляет собой атом водорода или необязательно замещенную группу, выбранную из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероциклила или гетероциклилалкила, как приведено выше, и К1, К2, К3 и т такие, как определено выше.
Более предпочтительными, в пределах данного класса, являются соединения формулы (I) , где К представляет собой группу -СНК4К5, где К4 и К5 такие, как определено выше, К2 является водородом и т равно 0.
Еще один класс предпочтительных соединений данного изобретения представлен соединениями формулы (I), где один из Ка или КЬ представляет собой атом водорода или необязательно замещенную прямую или разветвленную С1-С6алкильную группу, а другой представляет собой группу -СООК', где К' представляет собой атом водорода или необязательно замещенную группу, выбранную из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероциклила или гетероциклилалкила, как приведено выше, и К1, К2, К3 и т такие, как определено выше.
Более предпочтительными, в пределах данного класса, являются соединения формулы (I), где К представляет собой группу -СНК4К5, где К4 и К5 такие, как определено выше, К2 является водородом и т равно 0.
Еще один класс предпочтительных соединений данного изобретения представлен соединениями формулы (I), где один из Ка или КЬ представляет собой атом водорода или необязательно замещенную прямую или разветвленную С1-С6 алкильную группу, а другой представляет собой группу -§О2К' , где К' представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероциклила или гетероциклилалкила, как приведено выше, и К1, К2, К3 и т такие, как определено выше.
Более предпочтительными, в пределах данного класса, являются соединения формулы (I), где К представляет собой группу -СНК4К5, где К4 и К5 такие, как определено выше, К2 является водородом и т равно 0.
Еще один класс предпочтительных соединений данного изобретения представлен соединениями формулы (I), где Ка и КЬ оба представляют собой атом водорода и К1, К2, К3 и т такие, как определено выше.
Более предпочтительными, в пределах данного класса, являются соединения формулы (I), где К представляет собой группу -СНК4К5, где К4 и К5 такие, как определено выше, К2 является водородом и т равно 0.
Еще один класс предпочтительных соединений данного изобретения представлен соединениями формулы (I), где один из Ка или КЬ представляет собой атом водорода или необязательно замещенную прямую или разветвленную С1-С6алкильную группу, а другой представляет собой группу, необязательно далее замещенную, выбранную из алкила, циклоалкилалкила, арилалкила или гетероциклилалкила, как приведено выше, и К1, К2, К3 и т такие, как определено выше.
Более предпочтительными в пределах данного класса являются соединения формулы (I), где К представляет собой группу -СНК4К5, где К4 и К5 такие, как определено выше, К2 является водородом и т равно 0.
Конкретные примеры предпочтительных соединений формулы (I) данного изобретения необязательно в виде фармацевтически приемлемых солей представляют собой
1. Метиловый эфир 4-(4-оксо-6-пропиониламино-3,4-дигидрофталазин-1-илметил)бензойной кислоты;
2. Метиловый эфир 4-[4-оксо-6-(4-трифторметилбензоиламино)-3,4-дигидрофталазин-1- илметил] бензойной кислоты;
- 5 006645
3. Метиловый эфир 4-{6-[(фуран-2-карбонил)амино]-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-илме- тил}бензойной кислоты;
4. Метиловый эфир 4-[6-(3,4-диметоксибензоиламино]-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-илме- тил]бензойной кислоты;
5. Метиловый эфир 4-[6-(3-циклопентилпропиониламино]-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-илметил]бензойной кислоты;
6. Метиловый эфир 4-[4-оксо-6-(2-пропилпентаноиламино)-3,4-дигидрофталазин-1-илме- тил]бензойной кислоты;
7. Метиловый эфир 4-{4-оксо-6-[3-(3-трифторметилфенил)-уреидо]-3,4-дигидрофталазин-1-илметил}бензойной кислоты;
8. Метиловый эфир 4-{6-[3-(3-метоксифенил)уреидо]-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-илме- тил}бензойной кислоты;
9. Метиловый эфир 4-[4-оксо-6-(3-п-толилуреидо)-3,4-дигидрофталазин-1-илметил]бензойной кислоты;
10. Метиловый эфир 4-{6-[3-(2,4-дифторфенил)уреидо]-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-илметил}бензойной кислоты;
11. Метиловый эфир 4-{6-[3-(3,4-дихлорфенил)уреидо]-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-илме- тил}бензойной кислоты;
12. Метиловый эфир 4-[4-оксо-6-(3-пиридин-3-илуреидо)-3,4-дигидрофталазин-1-илме- тил]бензойной кислоты;
13. Метиловый эфир 4-(6-амино-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-илметил)бензойной кислоты;
14. Ы-[1-(4-хлор-3-фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]пропионамид;
15. Ы-[1-(4-хлор-3-фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-4-трифторметилбензамид;
16. [1-(4-хлор-3-фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид фуран-2-карбоновой кислоты;
17. Ы-[1-(4-хлор-3-фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3,4-диметоксибензамид;
18. Ы-[1-(4-хлор-3-фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-циклопентилпропионамид;
19. [1-(4-хлор-3-фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид 2-пропилпентановой кислоты;
20. 1 -[ 1 -(4-хлор-3-фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -3-(3-трифторметилфенил)мочевину;
21. 1-[1 -(4-хлор-3 -фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -3-(3-метоксифенил)мочевину;
22. 1-[1 -(4-хлор-3 -фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3 -п-толилмочевину;
23. 1-[1-(4-хлор-3-фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-(2,4-дифторфенил)мочевину;
24. 1-[1 -(4-хлор-3 -фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -3-(3,4-дихлорфенил)мочевину;
25. 1-[1 -(4-хлор-3 -фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3 -пиридин-3-илмочевину;
26. 7-амино-4-(4-хлор-3-фторбензил)-2Н-фталазин-1-он;
27. М-{1-[(Е)-3-(4-нитрофенил)аллил]-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил}пропионамид;
28. Ы-{1-[(Е)-3-(4-нитрофенил)аллил]-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил}-4-трифторметилбензамид;
29. {1-[(Е)-3-(4-нитрофенил)аллил]-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил}амид фуран-2-карбоновой кислоты;
30. Ы-{1-[(Е)-3-(4-нитрофенил)аллил]-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил}-3,4-диметоксибензамид;
31. Ν-{ 1-[(Е)-3-(4-нитрофенил)аллил]-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил}-3-циклопентилпропионамид;
32. {1-[(Е)-3-(4-нитрофенил)аллил]-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил}амид 2-пропилпентановой кислоты;
33. 1 -{1 -[(Е)-3 -(4-нитрофенил)аллил]-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил}-3-(3-трифторметилфенил)мочевину;
34. 1 -{1 -[(Е)-3 -(4-нитрофенил)аллил]-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил}-(3-метоксифенил)мочевину;
35. 1-{ 1-[(Е)-3 -(4-нитрофенил)аллил]-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил}-3-п-толилмочевину;
36. 1 -{1 -[(Е)-3 -(4-нитрофенил)аллил]-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил}-3-(2,4-дифторфенил)мочевину;
37. 1 -{1 -[(Е)-3 -(4-нитрофенил)аллил]-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил}-3-(3,4-дихлорфенил)мочевину;
38. 1-{1-[(Е)-3-(4-нитрофенил)аллил]-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил}-3-пиридин-3-илмочевину;
39. 7-амино-4-[(Е)-3-(4-нитрофенил)аллил]-2Н-фталазин-1-он;
40. №(4-оксо-1-тиофен-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)пропионамид;
41. №(4-оксо-1-тиофен-3 -илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-4-трифторметилбензамид;
42. (4-оксо-1-тиофен-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил) амид фуран-2-карбоновой кислоты;
43. №(4-оксо-1-тиофен-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3,4-диметоксибензамид;
44. №(4-оксо-1-тиофен-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-циклопентилпропионамид;
45. (4-оксо-1-тиофен-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)амид 2-пропилпентановой кислоты;
46. 1-(4-оксо-1 -тиофен-3 -илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-(3-трифторметилфенил)мочевину;
- 6 006645
47. 1-(4-оксо-1 -тиофен-3 -илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-(3-метоксифенил)мочевину;
48. 1-(4-оксо-1 -тиофен-3 -илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-п-толилмочевину;
49. 1-(4-оксо-1-тиофен-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-(2,4-дифторфенил)мочевину;
50. 1-(4-оксо-1 -тиофен-3 -илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-(3,4-дихлорфенил)мочевину;
51. 1-(4-оксо-1 -тиофен-3 -илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-пиридин-3-илмочевину;
52. 7-амино-4-тиофен-3 -илметил-2Н-фталазин-1-он;
53. Ы-[1-(3-метоксибензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил)пропионамид;
54. Ы-[1-(3-метоксибензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-4-трифторметилбензамид;
55. [1-(3-метоксибензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид фуран-2-карбоновой кислоты;
56. Ы-[1-(3-метоксибензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -3,4-диметоксибензамид;
57. Ы-[1-(3-метоксибензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3 -циклопентилпропионамид;
58. [1-(3-метоксибензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид 2-пропилпентановой кислоты;
59. 1-[1-(3 -метоксибензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-(3-трифторметилфенил)мочевину;
60. 1-[1-(3 -метоксибензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-(3-метоксифенил)мочевину;
61. 1-[1-(3 -метоксибензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3 -п-толилмочевину;
. 1-[1-(3-метоксибензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -3-(2,4-дифторфенил)мочевину;
63. 1-[1-(3 -метоксибензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-(3,4-дихлорфенил)мочевину;
64. 1-[1-(3 -метоксибензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3 -пиридин-3-илмочевину;
65. 7-амино-4-(3 -метоксибензил)-2Н-фталазин-1-он;
66. Ы-(4-оксо-1-пропил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)пропионамид;
67. Ы-(4-оксо-1-пропил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-4-трифторметилбензамид;
68. (4-оксо-1-пропил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)амид фуран-2-карбоновой кислоты;
69. Ы-(4-оксо-1-пропил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3,4-диметоксибензамид;
70. Ы-(4-оксо-1-пропил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-циклопентилпропионамид;
71. (4-оксо-1-пропил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)амид 2-пропилпентановой кислоты;
72. 1-(4-оксо-1 -пропил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-(3-трифторметилфенил)мочевину;
73. 1-(4-оксо-1 -пропил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-(3-метоксифенил)мочевину;
74. 1-(4-оксо-1 -пропил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3 -п-толилмочевину;
75. 1-(4-оксо-1 -пропил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-(2,4-дифторфенил)мочевину;
76. 1-(4-оксо-1 -пропил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-(3,4-дихлорфенил)мочевину;
77. 1-(4-оксо-1 -пропил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3 -пиридин-3-илмочевину;
78. 7-амино-4-пропил-2Н-фталазин-1-он;
79. Ы-[1-(3,3-диметилбутил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]пропионамид;
. N-[1 -(3,3-диметилбутил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-4-трифторметилбензамид;
81. [1-(3,3-диметилбутил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид фуран-2-карбоновой кислоты;
. N-[1 -(3,3-диметилбутил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -3,4-диметоксибензамид;
83. №[1-(3,3-диметилбутил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3 -циклопентилпропионамид;
84. [1-(3,3-диметилбутил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид 2-пропилпентановой кислоты;
85. 1-[1 -(3,3-диметилбутил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -3-(3-трифторметилфенил)мочевину;
86. 1-[1 -(3,3-диметилбутил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -(3-метоксифенил)мочевину;
87. 1-[1 -(3,3-диметилбутил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3 -п-толилмочевину;
88. 1-[1 -(3,3-диметилбутил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -3-(2,4-дифторфенил)мочевину;
89. 1-[1 -(3,3-диметилбутил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -3-(3,4-дихлорфенил)мочевину;
90. 1-[1 -(3,3-диметилбутил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3 -пиридин-3-илмочевину;
91. 7-амино-4-(3,3-диметилбутил)-2Н-фталазин-1-он;
92. №[4-оксо-1-(3-фенилпропил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]пропионамид;
93. №[4-оксо-1-(3-фенилпропил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-4-трифторметилбензамид;
94. [4-оксо-1-(3-фенилпропил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид фуран-2-карбоновой кислоты;
95. №[4-оксо-1-(3 -фенилпропил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3,4-диметоксибензамид;
96. №[4-оксо-1-(3-фенилпропил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-циклопентилпропионамид;
97. [4-оксо-1-(3-фенилпропил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид 2-пропилпентановой кислоты;
98. 1-[4-оксо-1 -(3 -фенилпропил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -3-(3-трифторметилфенил)мочевину;
99. 1-[4-оксо-1 -(3 -фенилпропил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -(3-метоксифенил)мочевину;
100. 1-[4-оксо-1 -(3 -фенилпропил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3 -п-толилмочевину;
101. 1-[4-оксо-1 -(3 -фенилпропил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -3-(2,4-дифторфенил)мочевину;
102. 1-[4-оксо-1-(3-фенилпропил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-(3,4-дихлорфенил)мочевину;
103. 1-[4-оксо-1 -(3 -фенилпропил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3 -пиридин-3-илмочевину;
104. 7-амино-4-(3-фенилпропил)-2Н-фталазин-1-он;
105. №(4-оксо-1-пиридин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил) пропионамид;
106. №(4-оксо-1-пиридин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-4-трифторметилбензамид;
107. (4-оксо-1-пиридин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)амид фуран-2-карбоновой кислоты;
- 7 006645
108. Этиловый эфир Ы-(4-оксо-1-пиридин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)сукцинамовой кислоты;
109 . Ы-(4-оксо-1 -пиридин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-циклопентилпропионамид;
110. (4-оксо-1-пиридин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)амид 2-пропилпентановой кислоты;
111. 1 -(4-оксо-1 -пиридин-3 -илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-(3-трифторметилфенил)мочевину;
112. 1-(3-метоксифенил)-3-(4-оксо-1-пиридин-3-илметил-3, 4-дигидрофталазин-6-ил)мочевину;
113. 1-(4-оксо-1 -пиридин-3 -илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-п-толилмочевину;
114. 1-(2,4-дифторфенил)-3-(4-оксо-1-пиридин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)мочевину;
115. 1-(3,4-дихлорфенил)-3-(4-оксо-1-пиридин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)мочевину;
116. 1-(4-оксо-1 -пиридин-3 -илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-пиридин-3-илмочевину;
117. 7-амино -4-пиридин-3 -илметил-2Н-фталазин-1-он;
118. Ы-(4-оксо-1-пиридин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)бензамид;
119. Ы-[1-(4-хлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]пропионамид;
120. Ы-[1-(4-хлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-4-трифторметилбензамид;
121. [1-(4-хлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид фуран-2-карбоновой кислоты;
122. Этиловый эфир Ы-[1-(4-хлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]сукцинамовой кислоты;
123. Ы-[1-(4-хлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-циклопентилпропионамид;
124. [1-(4-хлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид 2-пропилпентановой кислоты;
125. 1-[1-(4-хлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-(3-трифторметилфенил)мочевину;
126. 1-[1-(4-хлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-(3-метоксифенил)мочевину;
127. 1-[1-(4-хлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-п-толилмочевину;
128. 1-[1-(4-хлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-(2,4-дифторфенил)мочевину;
129. 1-[1-(4-хлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-(3,4-дихлорфенил)мочевину;
130. 1-[1-(4-хлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-пиридин-3-илмочевину;
131. 7-амино-4-(4-хлорбензил)-2Н-фталазин-1-он;
132. Ы-[1-(4-цианобензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-пропионамид;
133. Ы-[1-(4-цианобензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-4-трифторметилбензамид;
134. [1-(4-цианобензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] амид фуран-2-карбоновой кислоты;
135. Этиловый эфир Ы-[1-(4-цианобензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]сукцинамовой кислоты;
136. Ы-[1-(4-цианобензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-циклопентилпропионамид;
137. [1-(4-цианобензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид 2-пропилпентановой кислоты;
138. 1-[1 -(4-цианобензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-(3-трифторметилфенил)мочевину;
139. 1-[1-(4-цианобензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-(3-метоксифенил)мочевину;
140. 1-[1-(4-цианобензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-п-толилмочевину;
141. 1-[1-(4-цианобензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-(2,4-дифторфенил)мочевину;
142. 1-[1-(4-цианобензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-(3,4-дихлорфенил)мочевину;
143. 1-[1-(4-цианобензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-пиридин-3-илмочевину;
144. 7-амино-4-(4-цианобензил)-2Н-фталазин-1-он;
145. Ы-[1-(3-фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]пропионамид;
146. Ы-[1-(3-фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-4-трифторметилбензамид;
147. [1-(3-фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид фуран-2-карбоновой кислоты;
148. Этиловый эфир Ы-[1-(3-фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]сукцинамовой кислоты;
149. Ы-[1-(3-фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-циклопентилпропионамид;
150. [1-(3-фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид 2-пропилпентановой кислоты;
151. 1-[1-(3-фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -3-(3-трифторметилфенил)мочевину;
152. 1-[1-(3-фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -3-(3-метоксифенил)мочевину;
153. 1-[1-(3-фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3 -п-толилмочевину;
154. 1-[1-(3-фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -3-(2,4-дифторфенил)мочевину;
155. 1-[1-(3-фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -3-(3,4-дихлорфенил)мочевину;
156. 1-[1-(3-фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3 -пиридин-3-илмочевину;
157. 7-амино-4-(3 -фторбензил)-2Н-фталазин-1-он;
158. Ы-[1-(3-метилбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] пропионамид;
159. Ы-[1-(3-метилбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-4-трифторметилбензамид;
160. [1-(3-метилбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид фуран-2-карбоновой кислоты;
161. Этиловый эфир Ы-[1-(3-метилбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]сукцинамовой кислоты;
162. Ы-[1-(3-метилбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-циклопентилпропионамид;
163. [1-(3-метилбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид 2-пропилпентановой кислоты;
164 . 1- [1-(3 -метилбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -3-(3-трифторметилфенил)мочевину;
165 . 1- [1-(3 -метилбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -3-(3-метоксифенил)мочевину;
166. 1-[1-(3-метилбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-п-толилмочевину;
- 8 006645
167. 1-[1-(3-метилбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -3-(2,4-дифторфенил)мочевину;
168 . 1-[1-(3-метилбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-(3,4-дихлорфенил)мочевину;
169. 1-[1-(3-метилбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-пиридин-3-илмочевину;
170. 7-амино-4-(3-метилбензил)-2Н-фталазин-1-он;
171. N-[1 -(2,4-дихлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]пропионамид;
172. №[1-(2,4-дихлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-4-трифторметилбензамид;
173. [1-(2,4-дихлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] амид фуран-2-карбоновой кислоты;
174. Этиловый эфир №[1-(2,4-дихлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]сукцинамовой кислоты;
175. N-[1 -(2,4-дихлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-циклопентилпропионбензамид;
176. [1-(2,4-дихлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид 2-пропилпентановой кислоты;
177. 1-[1 -(2,4-дихлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-(3-трифторметилфенил)мочевину;
178. 1-[1 -(2,4-дихлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-(3-метоксифенил)мочевину;
179. 1-[1 -(2,4-дихлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-п-толилмочевину;
180. 1-[1 -(2,4-дихлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-(2,4-дифторфенил)мочевину;
181. 1-[1 -(2,4-дихлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-(3,4-дихлорфенил)мочевину;
182. 1-[1 -(2,4-дихлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-пиридин-3-илмочевину;
183. 7-амино-4-(2,4-дихлорбензил)-2Н-фталазин-1-он;
184. №(4-оксо-1-хинолин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)пропионамид;
185. №(4-оксо-1-хинолин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-4-трифторметилбензамид;
186. (4-оксо-1-хинолин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)амид фуран-2-карбоновой кислоты;
187. Этиловый эфир №(4-оксо-1-хинолин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)сукцинамовой кислоты;
188. №(4-оксо-1-хинолин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-циклопентилпропионамид;
189. (4-оксо-1-хинолин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)амид 2-пропилпентановой кислоты;
190. 1-(4-оксо-1-хинолин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-(3-трифторметилфенил)мочевину;
191. 1-(4-оксо-1-хинолин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-(3-метоксифенил)мочевину;
192. 1-(4-оксо-1-хинолин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-п-толилмочевину;
193. 1 -(4-оксо-1 -хинолин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-(2,4-дифторфенил)мочевину;
194. 1-(4-оксо-1-хинолин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-(3,4-дихлорфенил)мочевину;
195. 1 -(4-оксо-1 -хинолин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-пиридин-3-илмочевину;
196. 7-амино-4-хинолин-3-илметил-2Н-фталазин-1-он;
197. №[4-оксо-1-(2-трифторметилбензил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]пропионамид;
198. №[4-оксо-1-(2-трифторметилбензил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-4-трифторметилбензамид;
199. [4-оксо-1-(2-трифторметилбензил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид фуран-2-карбоновой кислоты;
200. Этиловый эфир №[4-оксо-1-(2-трифторметилбензил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]сукцинамовой кислоты;
201. №[4-оксо-1-(2-трифторметилбензил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-циклопентилпропионамид;
202. [4-оксо-1-(2-трифторметилбензил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид 2-пропилпентановой кислоты;
203. 1-[4-оксо-1-(2-трифторметилбензил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-(3-трифторметилфенил)мочевину;
204. 1-[4-оксо-1-(2-трифторметилбензил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-(3-метоксифенил)мочевину;
205. 1-[4-оксо-1-(2-трифторметилбензил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-п-толилмочевину;
206. 1-[4-оксо-1-(2-трифторметилбензил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-(2,4-дифторфенил)мочевину;
207. 1-[4-оксо-1-(2-трифторметилбензил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-(3,4-дихлорфенил)мочевину;
208. 1-[4-оксо-1-(2-трифторметилбензил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-пиридин-3-илмочевину;
209. 7-амино-4-(2-трифторметилбензил)-2Н-фталазин-1-он.
Как указано выше, способ получения аминофталазиноновых производных формулы (I) является также предметом настоящего изобретения.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены способом, включающим
а) взаимодействие соединения формулы (II)
где К3 и т имеют вышеприведенные значения и На1 представляет собой атом галогена, с подходящим производным фосфина (Р^3) в необязательных восстановительных условиях таким образом, чтобы получить соединение формулы (III)
- 9 006645
где Р представляет собой атом фосфора и П являются фосфиновыми лигандами;
Ь) взаимодействие соединения формулы (III) с альдегидной смолой-СНО в присутствии подходящего восстанавливающего агента таким образом, чтобы получить соединение на подложке из смолы формулы (IV)
где К3, т, Р, Ь, На1 и смола такие, как определено выше;
с) взаимодействие соединения формулы (IV) с карбонильным производным формулы (V) или нитрозопроизводным формулы (VI)
К4-СО-К5 (V) Κ'-ΝΟ (VI) где Κ4, К5 и К' такие, как определено выше, таким образом, чтобы получить соединение формулы (VII)
где А представляет собой группу =СК4К5 или =ΝΚ', соответственно; и необязательно взаимодействие соединения формулы (VII) в соответствии с любой из альтернативных стадий 6.1) или 6.2), приведенных ниже
6.1) с одним из производных формул (VIII), (IX), (X) или (XI) в необязательных основных условиях ΚΌΟΖ (VIII), Ρ'ΝΟΧ) (IX), К'ОСО/ (X), Κ'8Ο2Ζ (XI), где Ζ представляет собой атом галогена или подходящую уходящую группу и К' такой, как определено выше, так чтобы получить соединение формулы (XII)
где КЬ представляет собой -СОК', -СОЖНИ', -СООК' или -8О2К' соответственно; или
6.2) с соединением формулы (XIII)
КЬ-Ζ (XIII), где Ζ представляет собой атом галогена и КЬ представляет собой алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероциклил или гетероциклилалкил, как определено выше, таким образом, чтобы получить соответствующее соединение вышеприведенной формулы (XII);
е) взаимодействие таким образом полученных соединений формулы (VII) или (XII) с гидразиновым производным формулы (XIV)
Η2-ΝΗ-ΝΗ2 (XIV), где К2 такой, как определено выше, таким образом, чтобы получить соединения формулы (XV) или (XVI) соответственно
РЬ I | |||
Смола | V | 1 | |
ХД | 1 | хд | |
(РУт | К, | (РУт | К. |
(XV) | (XVI) |
где КЬ, К2, К3, т и смола такие, как определено выше, и К1 представляет собой группу формулы -СНК4К5 или -ΝΗΚ, где К4, К5 и К' такие, как определено выше;
- 10 006645
ί) взаимодействие соединений формулы (XV) или (XVI) в кислотных условиях таким образом, чтобы получить соединение формулы (I) и, при необходимости, превращение его в еще одно соединение формулы (I) и/или в его фармацевтически приемлемую соль.
Приведенный выше способ представляет собой способ-аналог, который может быть осуществлен в соответствии с хорошо известными методиками.
Для квалифицированного специалиста в данной области является очевидным, что если соединение формулы (I), полученное в соответствии со способом, приведенным выше, получают в виде смеси изомеров, их разделение на индивидуальные изомеры формулы (I), выполняемое в соответствии с общепринятыми методиками, также находится в пределах объема настоящего изобретения.
Аналогично, конверсия в свободное соединение (I) из его соответствующей соли, по методикам, хорошо известным в данной области, также находится в пределах объема данного изобретения.
В соответствии со стадией а) данного способа, соединение формулы (II), где На1 представляет собой атом галогена, предпочтительно атом брома, взаимодействует с подходящим производным фосфина РЬ3, таким как, например, трифенилфосфин, три-н-бутилфосфин, три-трет-бутилфосфин или 1,4бис(дифенилфосфино)бутан.
Предпочтительно производное фосфина представляет собой трифенилфосфин РРП3.
Реакция может быть осуществлена в разнообразных растворителях, например, включающих этилацетат, этилпропионат и т.п., диметилформамид, диметилацетамид и т.п., дихлорметан, хлороформ и т.п, ацетон или ацетонитрил; предпочтительным является использование этилпропионата. Температура может изменяться приблизительно от 20 до 100°С.
Реакцию можно осуществлять добавлением фосфина к раствору соединения формулы (II) или добавлением раствора (II) к фосфину.
При использовании трифенилфосфина соединение формулы (II) непосредственно преобразуется в соответствующее производное формулы (III), содержащее аминогруппу вместо исходной нитрогруппы. Альтернативно, при использовании реагентов РЬ3, отличных от трифенилфосфина, соединение формулы (II) может быть первоначально преобразовано в промежуточное производное формулы (Па)
где К3, т, Р и Ь такие, как определено выше, которое должно быть соответственно восстановлено в соединение формулы (III).
Используемые условия восстановления являются общепринято используемыми для восстановления ароматических нитропроизводных в аминопроизводные и включают применение химических восстанавливающих агентов, таких как, например, дихлорид олова, железо и уксусную кислоту, цинк и хлористоводородную кислоту или трихлорид титана.
Альтернативно, стадия восстановления может протекать в условиях каталитического гидрирования в присутствии подходящих катализаторов, обычно платины, палладия или палладия на активированном угле.
Предпочтительно, соединение формулы (II) удобным образом преобразуется в соединение формулы (III) при использовании трифенилфосфина.
В соответствии со стадией Ь) данного способа, соединение формулы (III) взаимодействует, в присутствии восстанавливающего агента, такого как, например, пиридин-борановый комплекс, цианоборгидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия, диметилсульфид борана и т.п., с подходящей альдегидной ЯСНО смолой, например, полистирольной или полиэтиленгликольной смолой.
Предпочтительно смола представляет собой 4-(4-формил-3-метоксифенокси)бутирил аминометилированную смолу или 4-(4-формил-3-метоксифенокси)бутирил (ΝΟνΑΟΕΤ™).
Реакцию осуществляют в присутствии подходящего растворителя, предпочтительно дихлорметана,
2,2,2-трифторэтанола и уксусной кислоты, добавлением избытка восстанавливающего агента, необязательно растворенного в том же растворителе, непосредственно к смеси смолы и соединения формулы (III) и перемешиванием при температуре в интервале приблизительно от 0 до 40°С в течение подходящего времени. Например, реакцию можно проводить при приблизительно 20°С в течение приблизительно 15 ч.
В соответствии со стадией с) данного способа соединение формулы (IV) далее взаимодействует с соединением формулы (V) или альтернативно с соединением формулы (VI), таким образом, чтобы получить соответствующее производное формулы (VII).
Реакцию осуществляют в присутствии подходящего основания, например, триэтиламина, диизопропилэтиламина, пиперидина, карбоната натрия, карбоната цезия, трет-бутоксида калия, метоксида натрия, диазобициклоундецена, гидроксида калия и т. п., необязательно в присутствии подходящего катализатора фазового переноса.
- 11 006645
Соединение формулы (V) или, альтернативно, формулы (VI) добавляют к суспензии соединения формулы (IV) в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, диметилформамид, тетрагидрофуран и т.п. Температуру далее приводят к подходящему значению, например приблизительно от -70 до 40°С в соответствии с электрофилом (V) или (VI), и добавляют основание. Перемешивание проводят в течение подходящего времени, например, приблизительно от 2 до 15 ч.
Продукт формулы (VII), полученный таким образом, может быть далее введен во взаимодействие в соответствии с любой одной из альтернативных стадий й.1) или й.2) или непосредственно обработан в соответствии со стадией е).
В соответствии со стадией й. 1) данного способа, конкретно, соединение формулы (VII) взаимодействует с производным карбоновой кислоты формулы (VIII), с изоцианатом формулы (IX), с хлорформиатным производным формулы (X) или сульфонильным производным формулы (XI), таким образом, чтобы получить соответствующее соединение формулы (XII), где ВЬ представляет собой группу формулы -СОВ', -ΟΟΝΗΒ', -СООВ' или -§О2В', соответственно.
При использовании соединения формулы (VIII), (X) или (XI) Ζ представляет собой предпочтительно атом галогена и, даже более предпочтительно, атом хлора. В данном случае соединение формулы (VII) суспендируют в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, диметилформамид, тетрагидрофуран, диоксан и т.п., и далее добавляют подходящее основание, например, триэтиламин, диизопропилэтиламин, карбонат натрия и т.п. Далее добавляют электрофил общей формулы (VIII), (X) или (XI) и смесь перемешивают в течение приблизительно от 2 до 15 ч при температуре в диапазоне приблизительно от 20 до 80°С. При использовании изоцианата общей формулы (IX) реакционные условия являются такими же, как приведено выше, за исключением того, что основание может не потребоваться. В последнем случае необязательно может быть использован катализатор, такой как диметиламинопиридин.
По существу аналогичные соображения применимы при рассмотрении стадии й.2) данного способа, где соединение формулы (VII) далее преобразуют в соответствующее функционализированное аминопроизводное формулы (XII) в соответствии с хорошо известными способами.
Например, соединение формулы (VII) может быть введено во взаимодействие с производным формулы (XIII), где Ζ представляет собой галоген, например бром, и ВЬ представляет собой арилалкильную группу, такую как, например, бензильная группа, осуществляя работу по общепринятым способам.
В соответствии со стадией е) данного способа соединение формулы (VII), полученное со стадии с), или, альтернативно, соединение формулы (XII), полученное с любой одной из стадий й.1) или й.2), взаимодействует с гидразином или производным гидразина формулы (XIV) таким образом, чтобы получить соответствующие соединения формул (XV) или (XVI).
Соединение формулы (XII) суспендируют в подходящем растворителе, предпочтительно диметилформамиде, в присутствии гидрата гидразина или еще одного гидразина общей формулы (XIV) и перемешивают при подходящей температуре, например, при 20°С в течение приблизительно от 2 до 20 ч.
В соответствии со стадией Г) данного способа соединения формул (XV) или (XVI) взаимодействуют в кислотных условиях, предпочтительно в присутствии трифторуксусной кислоты, таким образом, чтобы получить требуемое соединение формулы (I). Соединения формул (XV) или (XVI) могут быть далее суспендированы в растворе 5-95% трифторуксусной кислоты в дихлорметане и смесь перемешивают при температуре в диапазоне приблизительно от 20°С до температуры кипячения с обратным холодильником в течение времени приблизительно от 5 мин до 3 ч.
Из вышеизложенного для квалифицированного специалиста очевидно, что при осуществлении вышеуказанного отщепления смолы от соединения формулы (XV) будет получено соответствующее производное, содержащее как Ва, так и ВЬ в виде атомов водорода.
Аналогично, исходя из соединения формулы (XVI), будет получено соответствующее производное формулы (I), содержащее один из Ва или ВЬ, например, Ва в виде атома водорода, а другой, например, ВЬ, в виде группы, как определено на стадиях й.1) или й.2).
Кроме того, для квалифицированного специалиста очевидно, что при необходимости любое из вышеуказанных соединений формулы (I) может быть далее преобразовано в соответствии с общепринятыми способами в другие соединения формулы (I), как приведено на стадии Г).
Например, соединения формулы (I), где оба Ва и ВЬ являются отличными от атомов водорода, могут быть получены в соответствии с хорошо известными способами взаимодействием любого соединения формулы (I), содержащего Ва или ВЬ в виде атома водорода в еще одно соединение формулы (I), содержащее данный тот же атом водорода, замещенный подходящей группой.
При получении соединений формулы (I) в соответствии с любым вариантом способа, которые, как подразумевают, все находятся в объеме настоящего изобретения, необязательные функциональные группы среди как исходных веществ или их промежуточных соединений, которые могут привести к протеканию нежелательных побочных реакций, необходимо должным образом защитить в соответствии с общепринятыми методиками.
Аналогично, преобразование данных последних групп в свободные соединения со снятой защитой, может быть осуществлено в соответствии с известными методиками.
- 12 006645
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) или альтернативно их свободные от солей соединения могут быть все получены в соответствии с общепринятыми способами.
Соединения формулы (II) являются известными или их легко получают в соответствии с известными способами [см. ссылку, I. Огд. Сйеш. (1985), 50, 4120-4125; I. Сйеш. 8ое. (1961), 5275-5284].
Альтернативно, соединения формулы (II), где На1 представляет атом брома, могут быть получены, как изложено в рабочих примерах, а именно, взаимодействием коммерчески доступного 6-нитрофталида в условиях бромирования, например, с бромом в присутствии водного пероксида водорода в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, смеси дихлорметан/вода или гексан/вода при температуре в интервале приблизительно от 20°С до температуры кипячения с обратным холодильником.
Соединения формул (V), (VI), (VIII), (IX), (X), (XI), (XIII) и (XIV) являются известными или их легко получают в соответствии с хорошо известными способами.
Аналогично, альдегидная смола К-СНО, производное фосфина РЬ3 и любой другой подходящий реагент данного способа являются известными соединениями, которые коммерчески доступны или их легко получают в соответствии с известными способами.
Соединения формулы (I) данного изобретения преимущественно получают в соответствии с методиками комбинаторной химии, широко известными в области, при осуществлении реакций между несколькими промежуточными соединениями традиционным способом.
Следовательно, все из предпочтительных соединений данного изобретения, в любом соответствующем случае в виде фармацевтически приемлемых солей, являются удобным образом обозначенными и определенными как продукты способа, то есть как продукты формулы (I), которые можно получить, например, определенным способом.
Следовательно, настоящее изобретение относится к любому конкретному соединению формулы (I), которое можно получить, например, посредством методики комбинаторной химии в соответствии со способом данного изобретения, прежде всего, взаимодействием соединения формулы (IV)
н | Р | |
Смола | П | ,0 (IV) |
- | ||
РРП, Вт | ||
с каждым одним из альдегидных производных | формулы (V), приведенных в табл. I; взаимодействием |
любого из полученных в результате соединений формулы (VII) с каждым одним из хлорангидридных производных формулы (VIII), приведенных в табл. II; взаимодействием любого из полученных в результате соединений формулы (XII) с гидразином; и обработкой в соответствии со стадией ί) данного способа.
Также предоставлено любое конкретное соединение формулы (I), которое можно получить, например, посредством методики комбинаторной химии в соответствии со способом данного изобретения, прежде всего, взаимодействием соединения формулы (IV)
РРП3 Вт с каждым одним из альдегидных производных формулы (V), приведенных в табл. I; взаимодействием любого из полученных в результате соединений формулы (VII) с каждым одним из изоцианатных производных формулы (IX), приведенных в табл. III; взаимодействием любого из полученных в результате соединений формулы (XII) с гидразином; и обработкой в соответствии со стадией ί) данного способа.
- 13 006645
Таблица I
Альдегидные производные формулы (V) К4-СО-К5 (К5=Н)
1. | 3,5-дийодо-4-гидроксибензальдегид |
2. | 3-йодобензальдегид |
3. | 3,5-дибромбензальдегид |
4. | 4-бромтиофен-2-карбоксальдегид |
5. | 2-нафтальдегид |
6. | н-этилкарбазол-3-альдегид |
7. | 4-хлор-1-метилпиразол-З-карбоксальдегид |
8. | (3-формил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)метилацетат |
9. | 1-ацетил-З-индолкарбоксальдегид |
10. | Метил 4-формил-1-метилпиррол-2-карбоксилат |
11. | 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензальдегид |
12. | 5-(метилтио)-2-тиофенкарбоксальдегид |
13. | 4-(метилтио)бензальдегид |
14. ' | З-нитро-4-(2-пиридилтио)бензальдегид |
15. | 5-метил-2-тиофенкарбоксальдегид |
16. | 3-ацетоксибензальдегид |
17. | 3,4-диметилбензальдегид |
18. | 4-пиридинкарбоксальдегид н-оксид |
19. | 4-фтор-З-метилбензальдегид |
20. | 2,6-дихлоризоникотинальдегид |
21. | 5-(2,4-дифторфенил)-2-фуральдегид |
22. | 2-(4-бромбензоил)-1-бензофуран-5-карбальдегид |
23. | 2-бензоил-1-бензофуран-5-карбальдегид |
24. | 2-бутил-4-формилимидазол |
25. | 5-бензилокси-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-карбоксальдегид |
26. | 6-метил-2-пиридинкарбоксальдегид |
27. | 4-[4-(трет-бутил)тиазол-2-ил]бензальдегид |
28. | 5-формил-2,4-диметоксипиримидин |
29. | 2-[(4-хлорбензил)тио]пиримидин-4-карбальдегид |
30. | З-фтор-2-гидроксибензальдегид |
31. | 3-гидроксибензальдегид |
32. | 3-карбоксибензальдегид |
- 14 006645
33. | 4-винилбензальдегид |
34 . | 5-(2,5-дихлорфенил)-2-фуральдегид |
35. | 2-фтор-5-нитробензальдегид |
36. | 5-(4-нитрофенил)-2-фуральдегид |
37. | 4-диметиламинобензальдегид |
38. | 4-[3-(диметиламино)пропокси]бензальдегид |
39. | 4-н-бутилбензальдегид |
40. | 4-(4-бензилпиперазино)бензальдегид |
41. | 2,2'-битиофен-5-карбоксальдегид |
42. | 4-[4-(1-адамантил)-1,З-тиазол-2-ил]бензальдегид |
43. | 4-формил-транс-стильбен |
44. | 6-хлоримидазо[2,1-Ь][1,3]тиазол-5-карбальдегид |
45. | 4-(фенилэтинил)бензальдегид |
46. | 3,3'-(4-формилфенилимино)дипропионитрил |
47 . | 6-формил-2-(метилтио)никотинонитрил |
48. | 4-цианобензальдегид |
49. | 3-[(4-формилфенокси)метил]тиофен-2-карбонитрил |
50. | 2-(3-формил-1Н-индол-1-ил)бензонитрил |
51. | 2-формил-6-метоксифенил 2,6-дифторбензоат |
52. | трет-бутил 4-формил-2-метоксифенилкарбонат |
53. | 4-(дифторметокси)бензальдегид |
54. | 2-[1-метил-5-(трифторметил)пиразол-3-ил]тиофен-5карбоксальдегид |
55. | 5-(3-трифторметилфенил)фуран-2-карбоксальдегид |
56. | 2,З-дифтор-4-метилбензальдегид |
57. | З-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-карбоксальдегид |
58. | 4-(трифторметокси)бензальдегид |
59. | 3-[(2,4-дифторфенил)тио]-5-(трифторметил)пиридин-2карбальдегид |
60. | 3,5-бис(трифторметил)бензальдегид |
61. | 2,3,5,6-тетрафторбензальдегид |
62. | 4-(метилсульфонил)бензальдегид |
63. | 1-[(4-метилфенил)сульфонил]-1Н-индол-3-карбальдегид |
64. | 4-формил-2-метоксифенил 2,4,5-трихлорбензолсульфонат |
- 15 006645
65. | 4-формилфенил 2,3,4,5,6-пентаметилбензолсульфонат |
66. | 3-(4-формилфенил)-2-(пиридин-2-илсульфонил)акрилонитрил |
67. | 4-ацетамидобензальдегид |
68. | 4-[(5-хлор-2-оксопиримидин-1(2Н)-ил]метокси]бензальдегид |
69. | 4-(5-формил-2-фурил)бензол-1-сульфонамид |
70. | 3-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-метилпропиональдегид |
71. | 3-(фенилтио)бутиральдегид |
72. | З-хлор-4,4,4-трифтор-2-фенилбутаналь |
73. | 2-циано-2-фенилацетальдегид |
74. | 3-метоксифенилацетальдегид |
75. | Пиридин-3-карбоксальдегид |
76. | 4-хлорбензальдегид |
77 . | 4-цианобензальдегид |
78. | 3-фторбензальдегид |
79. | м-толуальдегид |
80. | 2,4-дихлорбензальдегид |
81. | Хинолин-3-карбоксальдегид |
82. | 2-(трифторметил)бензальдегид |
83. | Метил 4-формилбензоат |
84. | 4-хлор-З-фторбензальдегид |
85. | 4-нитроциннамальдегид |
86. | 3-тиофенкарбоксальдегид |
87. | 3-метоксибензальдегид |
88. | Пропиональдегид |
89. | 3,3-диметилбутиральдегид |
90. | 3-фенилпропиональдегид |
Таблица II Хлорангидридные производные формулы (VIII) К'СО/ (Ζ=Ο)
1. | 3,5-бис(трифторметил)бензоилхлорид |
2. | Бензоилхлорид |
3. | 2-бромбензоилхлорид |
4. | 2-фторбензоилхлорид |
- 16 006645
5. | 2,4-дифторбензоилхлорид |
6. | 2,6-дифторбензоилхлорид |
7. | 2-хлорбензоилхлорид |
8. | 2,4-дихлорбензоилхлорид |
9. | 2-метоксибензоилхлорид |
10. | 2-(трифторметил)бензоилхлорид |
11. | о-толуоилхлорид |
12. | 3-бромбензоилхлорид |
13. | 3-фторбензоилхлорид |
14. | 3-хлорбензоилхлорид |
15. | 3,4-дихлорбензоилхлорид |
16. | м-анизоилхлорид |
17. | 3,4-диметоксибензоилхлорид |
18. | 3,4,5-триметоксибензоилхлорид |
19. | 3,5-диметоксибензоилхлорид |
20. | 3-(трифторметил)бензоилхлорид |
21. | м-толуоилхлорид |
22. | 4-бромбензоилхлорид |
23. | 4-фторбензоилхлорид |
24. | 4-хлорбензоилхлорид |
25. | п-анизоилхлорид |
26. | 4-этоксибензоилхлорид |
27. | 4-н-бутоксибензоилхлорид |
28 . | 4-бифенилкарбонилхлорид |
29. | 4-(трифторметил)бензоилхлорид |
30. | 4-трет-бутилбензоилхлорид |
31. | п-толуоилхлорид |
32. | 4-этилбензоилхлорид |
33. | 4-н-пропилбензоилхлорид |
34. | 4-н-бутилбензоилхлорид |
35. | Пивалоилхлорид |
36. | Изобутирилхлорид |
37. | 2-этилгексаноилхлорид |
38. | Ацетилхлорид |
- 17 006645
39. | Феноксиацетилхлорид |
40. | 4-хлорфеноксиацетилхлорид |
41. | Метоксиацетилхлорид |
42. | Фенилацетилхлорид |
43. | Трет-бутилацетилхлорид |
44. | Изовалерилхлорид |
45. | Пропионилхлорид |
46. | Гидроциннамоилхлорид |
47. | Бутирилхлорид |
48. | Пентаноилхлорид |
49. | 4-йодбензоилхлорид |
50. | Циклопропанкарбонилхлорид |
51. | Циклобутанкарбонилхлорид |
52. | Циклопентанкарбонилхлорид |
53. | 3-циклопентилпропионилхлорид |
54. | Циклогексанкарбонилхлорид |
55. | 4-цианобензоилхлорид |
56. | 2-фуроилхлорид |
57. | 1-нафтоилхлорид |
58. | 2-нафтоилхлорид |
59. | Тиофен-2-карбонилхлорид |
60. | Тиофен-2-ацетилхлорид |
61. | (3,4-диметоксифенил)ацетилхлорид |
62. | 3,5-дихлорбензоилхлорид |
63. | 2,5-дифторбензоилхлорид |
64. | 3,4-дифторбензоилхлорид |
65. | 9-флуоренон-4-карбонилхлорид |
66. | 3,5-дифторбензоилхлорид |
67. | Бензилоксиацетилхлорид |
68. | 3-цианобензоилхлорид |
69. | (2,5-диметоксифенил)ацетилхлорид |
70. | 3-метоксифенилацетилхлорид |
71. | Никотиноилхлорида гидрохлорид |
72. | Изоникотиноилхлорида гидрохлорид |
- 18 006645
73. | 2,4,6-триметилбензоилхлорид |
74. | Дифенилацетилхлорид |
75. | 2-метилвалерилхлорид |
76. | 3,4-метилендиоксибензоилхлорид |
77. | 2,4-диметоксибензоилхлорид |
78. | 2-феноксипропионилхлорид |
79. | 2-фенилбутирилхлорид |
80. | 2-этилбутирилхлорид |
81. | 2,3-дихлорбензоилхлорид |
82. | 4-хлорфенилацетилхлорид |
83. | 2-метилбутирилхлорид |
84. | 2,3-дифторбензоилхлорид |
85. | 1-(4-хлорфенил)-1-циклопентанкарбонилхлорид |
86. | 2-этокси-1-нафтоилхлорид |
87. | Бензо[Ь]тиофен-2-карбонилхлорид |
88. | 4-(трифторметокси)бензоилхлорид |
89. | 2-(трифторметокси)бензоилхлорид |
90. | 3-хлорбензо[Ь]тиофен-2-карбонилхлорид |
91. | 2-фтор-З-(трифторметил)бензоилхлорид |
92. | 2-фтор-4-(трифторметил)бензоилхлорид |
93. | 2-фтор-5-(трифторметил)бензоилхлорид |
94. | З-фтор-5-(трифторметил)бензоилхлорид |
95. | 4-фтор-2-(трифторметил)бензоилхлорид |
96. | 4-фтор-3-(трифторметил)бензоилхлорид |
97. | 2-фтор-6-(трифторметил)бензоилхлорид |
98. | 2,3,6-трифторбензоилхлорид |
99. | 2,4,5-трифторбензоилхлорид |
100. | 3-(трифторметокси)бензоилхлорид |
101. | Изоксазол-5-карбонилхлорид |
102. | 2,4,6-трифторбензоилхлорид |
103. | 2,5-бис(трифторметил)бензоилхлорид |
104. | 2,3,4-трифторбензоилхлорид |
105. | 2,4,6-трихлорбензоилхлорид |
106. | 2,4-дихлор-5-фторбензоилхлорид |
107. | 4-метоксифенилацетилхлорид |
108. | 5-фтор-2-(трифторметил)бензоилхлорид |
109. | 2-хлор-6-фторбензоилхлорид |
110. | 2-бром-5-метоксибензоилхлорид |
111. | Циклопентилацетилхлорид |
112. | З-хлор-4-фторбензоилхлорид |
113. | З-фтор-4-(трифторметил)бензоилхлорид |
114. | 4-фторфенилацетилхлорид |
115. | 4-трет-бутилфеноксиацетилхлорид |
116. | 7-имидазол-1-ил-5,6-дигидронафталин-2-карбонилхлорид |
117. | 4-имидазол-1-илметилбензоилхлорид |
118. | 4-бром-З-метилбензоилхлорид |
- 19 006645
Таблица III
Изоцианатные производные формулы (IX) ΙΚ'ΝίΌ
1. | Фенилизоцианат |
2. | 2-бромфенилизоцианат |
3. | 2-фторфенилизоцианат |
4. | 2,4-дифторфенилизоцианат |
5. | 2, 6-дифторфенилизоцианат |
6. | 2-хлорфенилизоцианат |
7. | 2,3-дихлорфенилизоцианат |
8. | 2,4-дихлорфенилизоцианат |
9. | 2,5-дихлорфенилизоцианат |
10. | 2,6-дихлорфенилизоцианат |
11. | 2-метоксифенилизоцианат |
12. | 2,4-диметоксифенилизоцианат |
13. | 2,5-диметоксифенилизоцианат |
14. | 2-этоксифенилизоцианат |
15. | 2-(трифторметил)фенилизоцианат |
16. | о-толилизоцианат |
17. | 2,6-диметилфенилизоцианат |
18. | 2-этилфенилизоцианат |
19. | 3-бромфенилизоцианат |
- 20 006645
- 21 006645
54. | 3,4-диметилфенилизоцианат |
55. | 3,5-диметилфенилизоцианат . |
56. | 2-метокси-5-метилфенилизоцианат |
57. | 3-этилфенилизоцианат |
58. | 4-бром-2-(трифторметил)фенилизоцианат |
59. | 4-хлор-2-(трифторметил)фенилизоцианат |
60. | 4-хлор-З-(трифторметил)фенилизоцианат |
61. | 4-йодофенилизоцианат |
62. | 4-феноксифенилизоцианат |
63. | 4-этоксифенилизоцианат |
64. | 4-ацетилфенилизоцианат |
65. | 4-изопропилфенилизоцианат |
66. | 4-этилфенилизоцианат |
67. | 4-н-бутилфенилизоцианат |
68. | 2,4,6-триметилфенилизоцианат |
69. | 2-изопропил-6-метилфенилизоцианат |
70. | 2,6-диэтилфенилизоцианат |
71. | 5-хлор-2-метилфенилизоцианат |
72. | 4-хлор-2-метилфенилизоцианат |
73. | 4-(трифторметокси)фенилизоцианат |
74. | 2-хлор-5-(трифторметил)фенилизоцианат |
75. | 2-хлор-6-метилфенилизоцианат |
76. | 2,4,5-триметилфенилизоцианат |
77. | З-хлор-2-метоксифенилизоцианат |
78. | 3-хлор-2-метилфенилизоцианат |
79. | З-хлор-4-фторфенилизоцианат |
80. | 4-бром-2-метилфенилизоцианат |
81. | 4-бром-2,6-диметилфенилизоцианат |
82. | 2,6-дибром-4-фторфенилизоцианат |
83. | 4-бутоксифенилизоцианат |
84. | 3-фтор-4-метилфенилизоцианат |
85. | 5-фтор-2-метилфенилизоцианат |
86. | 2-бифенилилизоцианат |
87. | 4-бифенилилизоцианат |
- 22 006645
88. | 2-бром-4,6-дифторфенилизоцианат |
89. | (г)-(+)-1-фенилэтилизоцианат |
90. | 1-(1-нафтил)этилизоцианат |
91. | (з) -(+)-1-(1-нафтил)этилизоцианат |
92. | 3,4-дифторфенилизоцианат |
93. | 2-(трифторметокси)фенилизоцианат |
94. | 4-бензилоксифенилизоцианат |
95. | 4-бром-2-хлорфенилизоцианат |
96. | 4-бром-2-фторфенилизоцианат |
97. | 2-фтор-5-метилфенилизоцианат |
98. | 2,3,4-трифторфенилизоцианат |
99. | 2-(дифторметокси)фенилизоцианат |
100. | 4-(дифторметокси)фенилизоцианат |
101. | 2-метилбензилизоцианат |
102. | 2-хлорбензилизоцианат |
103. | 4-фторбензилизоцианат |
104. | 4-метоксибензилизоцианат |
105. | 2,6-дифторбензоилизоцианат |
106. | 4-фторбензоилизоцианат |
107. | 2-фтор-З-(трифторметил)фенилизоцианат |
108. | 2-фтор-5-(трифторметил)фенилизоцианат |
109 | 2-фтор-6-(трифторметил)фенилизоцианат |
110 | 4-фтор-2-(трифторметил)фенилизоцианат |
111 | 2-(трет-бутил)фенилизоцианат |
112. | 3-пиридилизоцианат |
Соответственно, дальнейшей задачей настоящего изобретения является создание библиотеки из двух или более аминофталазиноновых производных формулы (I)
№ | О |
На η Ч | 1 |
М | |
1 0) | |
(1%)т |
где Ва и ВЬ, каждый независимо, представляют собой атом водорода или группу, необязательно далее замещенную, выбранную из прямого или разветвленного С1-С6алкила, С3-С6циклоалкила или циклоалкил С1-С6алкила, арила, арил С1-С6алкила, 5-7-членного гетероциклила или гетероциклил С1-С6алкила с 1-3 гетероатомами, выбранными из азота, кислорода или серы; или один из Ва или ВЬ представляет собой водород или необязательно замещенную прямую или разветвленную С1-С6алкильную группу, а другой представляет собой группу, выбранную из -СОВ', -СΟNΗΒ', -СООВ' или -8О2В', где В' представляет собой водород или необязательно замещенную группу, выбранную из алкила, циклоалкила, циклоалкилал кила, арила, арилалкила, гетероциклила или гетероциклилалкила, как изложено выше;
В1 представляет собой группу формулы -СНВ4В5, где В4 и В5 представляют собой, каждый независимо, водород или необязательно замещенную группу, выбранную из прямого или разветвленного С1-С6 алкила, С3-С6циклоалкила или циклоалкил С1-С6алкила, арила, арил С1-С6алкила, 5-7-членного гетероциклила или гетероциклил С1-С6алкила с 1-3 гетероатомами, выбранными из азота, кислорода или серы; или В1 представляет собой группу формулы -NΗΒ', -NΒ'СΟΒ, -NΒ'СΟNΗΒ или -NΒ'8Ο2Β, где В' имеет вышеуказанные значения, отличные от водорода, и В представляет собой водород или имеет значения, изложенные выше для В';
В2 представляет собой атом водорода или группу, необязательно далее замещенную, выбранную из прямого или разветвленного С1-С6алкила, С3-С6циклоалкила или циклоалкил С1-С6алкила, арила, арил С1-С6алкила, 5-7-членного гетероциклила или гетероциклил С1-С6алкила с 1-3 гетероатомами, выбран ными из азота, кислорода или серы;
- 23 006645 любой К3, будучи помещен в одно или несколько из свободных положений 5, 6 и 8 фталазинонового кольца, представляют собой, независимо от каждого другого, галоген, нитро, карбокси, циано или группу, необязательно далее замещенную, выбранную из прямого или разветвленного С1-С6 алкила, С3С6 циклоалкила или циклоалкил С1-С6алкила, арила, арил С1-С6алкила, 5-7-членного гетероциклила или гетероциклил С1-С6 алкила с 1-3 гетероатомами, выбранными из азота, кислорода или серы; или К3 представляет собой группу, выбранную из -СОК', -СОМНК',-8О2К' , -ΝΚ'Κ, -ΝΚ'ί.ΌΚ. ΝΚ'ί,ΌΝΗΚ или ΝΚ'8Ο2Κ, где К' и К являются одинаковыми или различными, водородом или группой, как изложено выше;
т равно 0 или целому числу от 1 до 3;
или их фармацевтически приемлемых солей.
Из всего вышесказанного для специалиста является очевидным, что в случае получения таким образом библиотеки аминофталазиноновых производных, например, состоящей из нескольких тысяч соединений формулы (I), указанная библиотека может быть весьма успешно использована для исследования данных целевых киназ, как изложено выше.
См., например, общую ссылку на библиотеки соединений и их применения в качестве инструментов для исследований биологических активностей, 1. Мей. СНет. 1999, 42, 2373-2382; и Вюогд. Мей. СНет. Ьей. 10 (2000), 223-226.
Фармакология
Соединения формулы (I) являются активными в качестве ингибиторов протеинкиназ и, следовательно, применимы, например, для ограничения нерегулируемой пролиферации опухолевых клеток.
В терапии их можно использовать для лечения различных опухолей, таких как, например, карциномы, например карцинома молочной железы, карцинома легкого, карцинома мочевого пузыря, карцинома толстой кишки, опухоли яичника и эндометрия, саркомы, например, саркомы мягких тканей и кости и гематологические злокачественные изменения, такие как, например, лейкемии.
Кроме того, соединения формулы (I) также пригодны для лечения других клеточных профилеративных нарушений, таких как псориаз, пролиферация клеток гладкой мускулатуры сосудов, ассоциированных с атеросклерозом и послеоперационным стенозом и рестенозом и для лечения болезни Альцгеймера.
Ингибирующая активность предполагаемых ингибиторов протеинкиназы и активность выбранных соединений определяют способом анализа, основанным на использовании 96-луночного планшета Ми1118сгееп-РН (Мййроге), в котором на дно каждой лунки помещают фосфоцеллюлозную фильтровальную бумагу, позволяющую проведение связывания положительно заряженного субстрата после стадии промывки/фильтрации.
Когда радиоактивно-меченый фосфатный фрагмент переносят сер/трео киназой к связанному фильтром гистону, испускаемый свет измеряют в сцинтилляционном счетчике.
Анализ ингибирования активности ейк2/Циклина А
Киназная реакция: 1,5 мкМ субстрата гистона Н1, 25 мкМ АТФ (0,2 мкКи 33Р γ-АТФ), 30 нг соэкспрессированного с бакуловирусом сйк2/Циклина А, 10 мкМ ингибитора в конечном объеме буфера, равном 100 мкл (Трис НС1 10 мМ рН 7,5, МдС12 10 мМ, 7,5 мМ ДТТ) добавляют в каждую лунку 96луночного планшета с ϋ-образным дном лунок. После 10 мин инкубации при 37°С реакцию останавливают 20 мкл 120 мМ ЭДТА.
Связывание: 100 мкл переносят из каждой лунки в планшет Ми1й8сгееи для обеспечения возможности связывания субстрата с фосфоцеллюлозным фильтром. Планшеты далее промывают 3 раза 150 мкл/плашку РВ8, свободного от Са/Мд, и фильтруют с помощью фильтрационной системы Ми1й8сгееп.
Детектирование: Фильтры высушивают при 37°С, далее добавляют 100 мкл/лунку сцинтиллянта и 33Р-меченый гистон Н1 детектируют методом радиоактивного счета на приборе Тор-СоипР
Результаты: данные анализируют и выражают как % ингибирования, в отношении к общей активности фермента (=100%).
Все соединения, проявляющие ингибирование >50% далее анализируют для исследования и определения активности (ΣΟ50), а также кинетического профиля ингибитора посредством расчета Κί.
Определение 1С50: Применяемая методика является идентичной методике, описанной выше, где ингибиторы тестируют при различных концентрациях, изменяющихся в диапазоне от 0,0045 до 10 мкМ. Экспериментальные данные анализируют с помощью компьютерной программы СгарНРай Рл/пт используя четырехпараметрическое логистическое уравнение:
у=дно+ (вершина-дно)/(1 + 10 ((1од К.СгхЦнаклон)) где х представляет собой логарифм концентрации ингибитора, у представляет собой ответ; у начинается на дне и идет к вершине по сигмоидной форме.
Расчет Κί: Как концентрация АТФ, так и субстрата гистона Н1 являются изменяющимися: 4, 8, 12, 24, 48 мкМ для АТФ (содержащие пропорционально разбавленную 33Р γ-АТФ) и 0,4, 0,8, 1,2, 2,4, 4,8 мкМ
- 24 006645 для гистона, и их используют в отсутствие и присутствии двух различных, соответственно выбранных концентраций ингибитора.
Экспериментальные данные анализируют с помощью компьютерной программы 81§таР1о1 для определения Κι, используя уравнение для статистической биреагентной системы _______аКАКВ ! , , (В) , (Л) (В)
КА КВ аКАКВ где А=АТФ и В=гистон Н1.
Кроме того, выбранные соединения характеризуют на ряде сер/трео киназ, точно относящихся к клеточному циклу (с6к2/циклин Е, с6к1/циклин В1, с6к4/циклин Э1) и также определяют их специфичность по отношению к МАРК, РКА, БОЕК, ЮЕ1-К, С6с7/6Ь£4 и аигога-2.
Анализ ингибирования активности ейк2/Циклина Е
Киназная реакция: 1,5 мкМ субстрата гистона Н1 (81дта # Н-5505), 25 мкМ АТФ (0,2 мкКи 33Р γАТФ), 15 нг со-экспрессированного с бакуловирусом с6к2/О8Т-Циклина Е, подходящие концентрации ингибитора в конечном объеме буфера, равном 100 мкл (Трис НС1 10 мМ рН 7,5, МдС12, 10 мМ, 7,5 мМ ДТТ+0,2 мг/мл БСА) добавляют в каждую лунку 96-луночного планшета с ϋ-образным дном лунок. После 10 мин инкубации при 37°С реакцию останавливают 20 мкл 120 мМ ЭДТА.
Связывание: 100 мкл переносят из каждой лунки в планшет МиШЗсгееп для обеспечения возможности связывания субстрата с фосфоцеллюлозным фильтром. Планшеты далее промывают 3 раза 150 мкл/плашку РБ8, свободного от Са /Мд , и фильтруют с помощью фильтрационной системы МиШ8сгееп.
Детектирование: Фильтры высушивают при 37°С, далее добавляют 100 мкл/лунку сцинтиллянта и 33Р-меченый гистон Н1 детектируют методом радиоактивного счета на приборе Тор-Соипк
Анализ ингибирования активности ейк1/Циклина В1
Киназная реакция: 1,5 мкМ субстрата гистона Н1 (81дта # Н-5505), 25 мкМ АТФ (0,2 мкКи 33Р γАТФ), 30 нг соэкспрессированного с бакуловирусом с6к1/Циклина В1, подходящие концентрации ингибитора в конечном объеме буфера, равном 100 мкл (Трис НС1 10 мМ рН 7,5, МдС12 10 мМ, 7,5 мМ ДТТ+0,2 мг/мл БСА) добавляют в каждую лунку 96-луночного планшета с ϋ-образным дном лунок. После 10 мин инкубации при 37°С реакцию останавливают 20 мкл 120 мМ ЭДТА.
Связывание: 100 мкл переносят из каждой лунки в планшет МиШЗсгееп для обеспечения возможности связывания субстрата с фосфоцеллюлозным фильтром. Планшеты далее промывают 3 раза 150 мкл/плашку РБ8, свободного от Са /Мд , и фильтруют с помощью фильтрационной системы МиШ8сгееп.
Детектирование: Фильтры высушивают при 37°С, далее добавляют 100 мкл/лунку сцинтиллянта и 33Р-меченый гистон Н1 детектируют методом радиоактивного счета на приборе Тор-Соипк
Анализ ингибирования активности ейк4/Циклина Б'1
Киназная реакция: 0,4 мкМ субстрата мышиного О8Т-КЬ (769-921) (# зс-41 12 от 8ап1а ί,τιιζ), 10 мкМ АТФ (0,5 мкКи 33Р γ-АТФ), 100 нг экспрессированного с бакуловирусом О8Т-с6к4/О8Т-Циклина Б1, подходящие концентрации ингибитора в конечном объеме буфера, равном 50 мкл (Трис НС1 10 мМ рН 7,5, МдС12 10 мМ, 7,5 мМ ДТТ+0,2 мг/мл БСА) добавляют в каждую лунку 96-луночного планшета с ϋ-образным дном лунок. После 40 мин инкубации при 37°С реакцию останавливают 20 мкл 120 мМ ЭДТА.
Связывание: 60 мкл переносят из каждой лунки в планшет Ми1й8сгееп для обеспечения возможности связывания субстрата с фосфоцеллюлозным фильтром. Планшеты далее промывают 3 раза 150 мкл/плашку РВ8, свободного от Са++/Мд++, и фильтруют с помощью фильтрационной системы МиШ8сгееп.
Детектирование: Фильтры высушивают при 37°С, далее добавляют 100 мкл/лунку сцинтиллянта и 33Р-меченый фрагмент КЬ детектируют методом радиоактивного счета на приборе Тор-Сони!.
Анализ ингибирования активности МАРК
Киназная реакция: 10 мкМ субстрата МВР (81дта # М-1891), 25 мкМ АТФ (0,2 мкКи 33Р γ-АТФ), 25 нг бактериально экспрессированного О8Т-МАРК (Ирзкаке В|о!есЬпо1оду # 14-173), подходящие концентрации ингибитора в конечном объеме буфера, равном 100 мкл (Трис НС1 10 мМ рН 7,5, МдС12 10 мМ, 7,5 мМ ДТТ+0,1 мг/мл БСА) добавляют в каждую лунку 96-луночного планшета с ϋ-образным дном лунок. После 15 мин инкубации при 37°С реакцию останавливают 20 мкл 120 мМ ЭДТА.
Связывание: 100 мкл переносят из каждой лунки в планшет МиШЗсгееп для обеспечения возможности связывания субстрата с фосфоцеллюлозным фильтром. Планшеты далее промывают 3 раза 150 мкл/плашку РВ8, свободного от Са++/Мд++, и фильтруют с помощью фильтрационной системы МиШ8сгееп.
- 25 006645
Детектирование: Фильтры высушивают при 37°С, далее добавляют 100 мкл/лунку сцинтиллянта и 33Р-меченый МВР детектируют методом радиоактивного счета на приборе Тор-Соии1.
Анализ ингибирования активности РКА
Киназная реакция: 10 мкМ субстрата гистона Н1 (81дта # Н-5505), 10 мкМ АТФ (0,2 мкКи 33Р γАТФ), 1 Ед РКА бычьего сердца (81дта # 2645), подходящие концентрации ингибитора в конечном объеме буфера, равном 100 мкл (Трис НС1 10 мМ рН 7,5, МдС12 10 мМ, 7,5 мМ ДТТ+0,2 мг/мл БСА) добавляют в каждую лунку 96-луночного планшета с И-образным дном лунок. После 5 мин инкубации при 37°С реакцию останавливают 20 мкл 120 мМ ЭДТА.
Связывание: 100 мкл переносят из каждой лунки в планшет Ми1118сгееи для обеспечения возможности связывания субстрата с фосфоцеллюлозным фильтром. Планшеты далее промывают 3 раза 150 мкл/плашку РВ8, свободного от Са/Мд, и фильтруют с помощью фильтрационной системы МиШксгееп.
Детектирование: Фильтры высушивают при 37°С, далее добавляют 100 мкл/лунку сцинтиллянта и 33Р-меченый гистон Н1 детектируют методом радиоактивного счета на приборе Тор-Соип1.
Анализ ингибирования активности ЕСЕК
Киназная реакция: 25 нМ непосредственно биотинилированного субстрата Ро1уС1иТут (81дта # 0275), 2,5 мкМ АТФ (0,3 мкКи 33Р γ-АТФ), 80 нг экспрессированного с бакуловирусом 68Т-Е6ЕК, подходящие концентрации ингибитора в конечном объеме буфера, равном 100 мкл (Нерек 50 мМ рН 7,5, МпС12-МдС12 3 мМ, 1 мМ ДТТ+3 мкМ №1УО3, 0,1 мг/мл БСА) добавляют в каждую лунку 96-луночного планшета с И-образным дном лунок. После 5 мин инкубации при 37°С реакцию останавливают 20 мкл 120 мМ ЭДТА.
Связывание: 100 мкл переносят из каждой лунки в планшет стрептавидин-флэш, для обеспечения возможности связывания биотинилированного субстрата с планшетом. Планшеты далее промывают 3 раза 150 мкл/плашку РВ8, свободного от Са++/Мд++.
Детектирование: методом радиоактивного счета на приборе Тор-Соип1.
Анализ ингибирования активности 1СЕ1-К
Анализ ингибирования активности ЮЕ1-К проводят в соответствии со следующей методикой.
Киназная реакция: 10 мкМ субстрата биотинилированного МВР (81дта кат. # М-1891) , 0-20 мкМ ингибитора, 6 мкМ холодной АТФ, 2 нМ 33Р γ-АТФ и 22,5 нг ЮЕ1-К (предварительно инкубированного в течение 30 мин при комнатной температуре с 60 мкМ холодной АТФ) в конечном объеме буфера, равном 30 мкл (50 мМ НЕРЕ8 рН 7,9, 3 мМ МпС12, 1 мМ ДТТ, 3 мкМ №1УО3) добавляют в каждую лунку 96луночного планшета с И-образным дном лунок. После 35 мин инкубации при комнатной температуре реакцию останавливают добавлением 100 мкл РВ8-буфера, содержащего 32 мМ ЭДТА, 500 мкМ холодной АТФ, 0,1% Тритона Х100 и 10 мг/мл покрытых стрептавидином СПА-шариков. После 15 мин инкубации отбирают 110 мкл суспензии и переносят в 96-луночные планшеты ОХПРБАТЕ, содержащие 100 мкл 5М СкС1. После 4 ч планшеты считывают в течение 2 мин в приборе Раскатй ТОР-Соип! для считывания радиоактивности.
Результаты: Экспериментальные данные анализируют с помощью программы СгарБРаб Рпхш.
Кроме того, ингибирующую активность предполагаемых ингибиторов протеинкиназы и активность выбранных соединений также определяют анализом, основанным на использовании СПА (Сцинтилляционного проксимационного анализа) в 96-луночном планшете. Анализ основан на способности покрытых стрептавидином СПА-шариков связывать биотинилированные пептиды, производные из сайта фосфорилирования гистона.
Когда радиоактивно-меченый фрагмент фосфата переносится сер/трео киназами к биотинилированному пептиду гистона, испускаемый свет измеряют в сцинтилляционном счетчике.
Анализ ингибирования активности ейк5/р25
Анализ ингибирования активности сйк5/р25 проводят в соответствии со следующей методикой.
Киназная реакция: 1,0 мкМ субстрата биотинилированного пептида гистона, 0,25 мкКи 33Р γ-АТФ, 4 нМ комплекса сйк5/р25, 0-100 мкМ ингибитора в конечном объеме буфера, равном 100 мкл (Нерек 20 мМ рН 7,5, МдС12 15 мМ, 1 мМ ДТТ) добавляют в каждую лунку 96-луночного планшета с И-образным дном лунок. После 20 мин инкубации при 37°С реакцию останавливают добавлением 500 мкг СПАшариков в забуференном фосфатом физиологическом растворе, содержащем Тритон Х-100, 50 мкМ АТФ и 5 мМ ЭДТА. Шарикам дают осадиться и радиоактивность, включенную в 33Р-меченый пептид, детектируют в сцинтилляционном счетчике Тор-СоипГ
Результаты: Данные анализируют и выражают как % ингибирования, используя формулу 100Х(1-(Неизвестная-Базовая)/(Ферм. Контроль - Базовая))
Значения КУ, рассчитывают, используя вариацию четырехпараметрического логистического уравнения
У=100/[1+10Л((БодЕС50 - Х)*наклон)], где Х=1од(мкМ) и Υ=% ингибирования.
- 26 006645
Анализ ингибирования активности С0с7/0Ь14
Анализ ингибирования активности Сбе7/бЬГ4 проводят в соответствии со следующей методикой.
Субстрат Биотин-МСМ2 транс-фосфорилируют комплексом Сбе7/ЭЬГ4 в присутствии АТФ, меченной γ33-ΑΤΦ. Фосфорилированный субстрат Биотин-МСМ2 далее связывают покрытыми стрептавидином СПА-шариками и степень фосфорилирования оценивают β-счетом.
Анализ ингибирования активности Сбе7/бЬГ4 проводят в 96-луночном планшете в соответствии со следующей методикой.
В каждую лунку планшета добавляют:
- 10 мкл субстрата (биотинилированный МСМ2, конечная концентрация 6 мкМ)
- 10 мкл фермента (Сбе7/ОЬГ4, конечная концентрация 12,5 нМ)
- 10 мкл тестируемого соединения (12 возрастающих концентраций в диапазоне от нМ до мкМ для получения кривой доза-ответ)
- 10 мкл смеси холодной АТФ (конечная концентрация 10 мкМ) и радиоактивная АТФ (1/2500 молярное отношение с холодной АТФ) далее применяют для начала реакции, которая проводится при 37°С.
Субстрат, фермент и АТФ разбавляют в 50 мМ НЕРЕЗ рН 7,9, содержащий 15 мМ МдС12, 2 мМ ΌΤΤ, 3 мкМ №УО3, 2 мМ глицерофосфата и 0,2 мг/мл БСА. Растворитель для тестируемых соединений также содержит 10% ДМСО.
После инкубации в течение 20 мин реакцию останавливают добавлением в каждую лунку 100 мкл РВЗ рН 7,4, содержащего 50 мМ ЭДТА, 1 мМ холодного АТФ, 0, 1% Тритона Х100 и 10 мг/мл покрытых стрептавидином СПА-шариков.
После 15 мин инкубации при комнатной температуре, чтобы обеспечить взаимодействие биотинилированного МСМ2 со стрептавидиновыми шариками, шарики собирают в 96-луночный фильтрующий планшет (итГ111егН ОР/В™), используя Раекагб Се11 Нагусз1сг (Р111егта1е), промытый дистиллированной водой, и далее считают, используя Тор СошН (Раекагб).
Из результатов счета вычитают значения для холостых опытов и далее экспериментальные данные (для каждой точки трижды) анализируют, используя нелинейный регрессионный анализ (81§та Р1о1).
Анализ ингибирования активности аигога-2
Ингибирующую активность и эффективность выбранных соединений определяют аналитическим методом, основанным на применении анализа шариков стрептавидиновой сцинтилляционной проксимацией (атегзБатрБагтаОа Ыо1ее11) в 96-луночных планшетах. В конце реакции субстрат биотинилированного пептида связывают с шариками и последовательно позволяют стратифицироваться, используя СзС12.
Когда радиоактивно-меченый фосфатный фрагмент переносят посредством киназы к пептиду, связанному с шариками, излучаемый свет измеряют в сцинтилляционном счетчике.
Анализ ингибирования активности Аигога-2 проводят в 96-луночном планшете в соответствии со следующей методикой.
Киназная реакция: 8 мкМ биотинилированного пептида (4 повтора из ЕКК^ЗИО) , 10 мкМ АТФ (0,5 мкКи 33Р γ-АТФ) , 10 нМ Аигога2, 10 мкМ ингибитора в конечном объеме буфера, равном 60 мкл (НЕРЕЗ 50 мМ рН 7,0, МдС12 10 мМ, 1 мМ ДТТ, 0,125 мг/мл БСА, 3 мкМ ортованадата) , добавляют в каждую лунку 96-луночного планшета с ϋ-образным дном лунок. После 30 мин инкубации при комнатной температуре реакцию останавливают добавлением 100 мкл суспензии шариков.
Стратификация: В каждую лунку добавляют 100 мкл СзС12 7,5М и выдерживают в течение 1 ч перед счетом радиоактивности прибором Тор-СошН.
Результаты: Данные анализируют и выражают как % ингибирования по отношению к общей активности фермента (=100%).
Все соединения, проявляющие ингибирование >60%, далее анализируют для исследования активности ингибитора посредством расчета 1С50.
Используемая методика аналогична описанной выше методике, за исключением того, что применяют серийное разбавление ингибитора. Экспериментальные данные обрабатывают с помощью нелинейной регрессии, применяя следующее уравнение:
ν = ν +___Со-й)___ 0 1 + Юл(10ё7С50_108[/1) где уь представляет скорость для базовой линии, ν является наблюдаемой скоростью реакции, уо является скоростью в отсутствие ингибиторов и [I] является концентрацией ингибитора.
Соединения формулы (I) настоящего изобретения, пригодные для введения млекопитающим, например, людям, могут быть введены обычными путями, и уровень дозы зависит от возраста, массы тела, состояния пациента и пути введения.
Например, подходящая дозировка, принятая для перорального введения соединения формулы (I) может изменяться в диапазоне приблизительно от 10 до 500 мг на дозу, от 1 до 5 раз в сутки. Соединения
- 27 006645 изобретения могут быть введены в различных дозированных формах, например, перорально в виде таблеток, капсул, таблеток, покрытых сахаром или пленкой, жидких растворов или суспензий; ректально в виде суппозиториев; парентерально, например, внутримышечно или посредством внутривенной и/или интратекальной и/или внутриспинальной инъекции или инфузии.
Кроме того, соединения данного изобретения могут быть введены либо как отдельные средства или, альтернативно, в сочетании с известными противораковыми курсами лечения, такими как радиационная терапия или режим химиотерапии в сочетании с цитостатическими или цитотоксическими средствами, средствами антибиотического типа, алкилирующими средствами, антиметаболитными средствами, гормональными средствами, иммунологическими средствами, средствами типа интерферона, ингибиторами циклооксигеназы (например, ингибиторами СОХ-2), ингибиторами металломатриксной протеазы, ингибиторами теломеразы, ингибиторами тирозинкиназы, противоростового фактора рецепторными средствами, анти-НЕК средствами, анти-ЕСЕК средствами, противоангиогенезными средствами, ингибиторами фарнезилтрансферазы, ингибиторами гак-гаГ сигнального трансдукционного пути, ингибиторами клеточного цикла, другими ингибиторами сбкк. тубулинсвязывающими средствами, ингибиторами топоизомеразы I, ингибиторами топоизомеразы II и т.п.
Например, соединения данного изобретения могут быть введены в сочетании с одним или более химиотерапевтическими средствами, такими как, например, экземестан, форместан, анастрозол, летрозол, фадрозол, таксан, производные таксана, капсулированные таксаны, СРТ-11, производные кампотецина, антрациклиновые гликозиды, например, доксорубицин, идарубицин, эпирубицин, этопозид, навелбин, винбластин, карбоплатин, цисплатин, эстрамустин, целекоксиб, тамоксифен, ралоксифен, 8идеп-§и5416, 8идеп 8И-6668, герцептин и т.п., необязательно в их липосомных готовых формах.
При получении готовой формы в виде фиксированной дозы такие продукты сочетания используют соединения данного изобретения в пределах диапазона дозировки, описанного выше, и другое фармацевтически активное средство в пределах разрешенного диапазона дозировки.
Соединения формулы (I) могут применяться последовательно с известными противораковыми средствами, когда сочетанная готовая форма является неподходящей.
Настоящее изобретение также включает фармацевтические композиции, включающие соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, ассоциированные с фармацевтически приемлемым эксципиентом (который может представлять собой носитель или разбавитель).
Фармацевтические композиции, содержащие соединения данного изобретения, обычно получают, следуя общепринятым способам, и их вводят в фармацевтически подходящей форме.
Например, твердые пероральные формы могут содержать вместе с активным соединением разбавители, например лактозу, декстрозу, сахарозу, целлюлозу, кукурузный крахмал или картофельный крахмал; смазывающие средства, например, оксид кремния, тальк, стеариновую кислоту, стеарат магния или кальция и/или полиэтиленгликоли; связывающие средства, например, крахмалы, аравийскую камедь, желатин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливинилпирролидон; дезаггреганты, например, крахмал, альгиновую кислоту, альгинаты или гликолат крахмала натрия; шипучие смеси; красители; подсластители; увлажняющие средства, такие как лецитин, полисорбаты, лаурилсульфаты; и, в общем случае, нетоксичные и фармакологически неактивные вещества, применяемые в фармацевтических готовых формах. Указанные фармацевтические препараты могут быть получены известными методами, например, посредством способов смешивания, гранулирования, таблетирования, покрытия сахаром или покрытия пленкой.
Жидкие дисперсии для перорального введения могут представлять собой, например, сиропы, эмульсии и суспензии.
Сиропы могут содержать в качестве носителя, например, сахарозу или сахарозу с глицерином и/или маннитом и/или сорбитом.
Суспензии и эмульсии могут содержать в качестве носителя, например, природную камедь, агар, альгинат натрия, пектин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливиниловый спирт.
Суспензия или растворы для внутримышечных инъекций могут содержать вместе с активным соединением фармацевтически приемлемый носитель, например стерильную воду, оливковое масло, этилолеат, гликоли, например, пропиленгликоль и, по желанию, подходящее количество гидрохлорида лидокаина. Растворы для внутривенных инъекций или инфузий могут содержать в качестве носителя, например, стерильную воду, или предпочтительно они могут находиться в виде стерильных, водных, изотонических солевых растворов, или они могут содержать в качестве носителя пропиленгликоль.
Суппозитории могут содержать вместе с активным соединением фармацевтически приемлемый носитель, например, масло какао, полиэтиленгликоль, поверхностно-активный сложный эфир жирных кислот и полиоксиэтиленсорбитана или лецитин.
Следующие примеры иллюстрируют, но не ограничивают настоящее изобретение.
Общие способы
Флэш-хроматографию проводят на силикагеле (степень чистоты Мегск 9385, 60А). ВЭЖХ/МС проводят на колонке \Уа1егк X Тегга КР 18 (4,6x50 мм, 3,5 мкм) с использованием ВЭЖХ системы \Уа1егк 2790, оборудованной детектором 996 \Уа1егк РИА и моделью Мкготакк Ζ0 единичного квадрупольного
- 28 006645 масс-спектрометра, снабженного электрораспылительным (ЭР) ионным источником. Подвижная фаза А представляет собой буфер из 5 мМ ацетата аммония (рН 5,5 со смесью уксусная кислота/ацетонитрил 95:5), а подвижная фаза В представляет собой смесь Н2О/ацетонитрил (5:95). Осуществляют градиент от 10 до 90% В в течение 8 мин, выдерживая 90% В в течение 2 мин. УФ-детектирование проводят при 220 нм и 254 нм. Скорость потока 1 мл/мин. Объем ввода 10 мкл. Полное сканирование, диапазон масс от 100 до 800 а.е.м. Напряжение на капилляре составляет 2,5 кВ. Температура источника 120°С. Конус составляет 10 В. Времена удерживания (ВЭЖХ время удерживания) даны в минутах при 220 нм или 254 нм. Массы приведены в виде соотношения т/ζ.
При необходимости соединения очищают препаративной ВЭЖХ на колонке \Уа1егк 8утте1гу С18 (19x50 мм, 5 мкм) с использованием препаративного ВЭЖХ \Уа1егк 600, снабженного детектором 996 \Уа1егк ΡΌΑ и моделью Мкготакк ΖΜΌ единичного квадрупольного масс-спектрометра с электрораспылительной ионизацией в режиме регистрации положительных ионов. Подвижная фаза А представляет собой водную 0,01% ТФУ, а подвижная фаза В является ацетонитрилом. Осуществляют градиент от 10 до 90% В в течение 8 мин, выдерживают 90% В в течение 2 мин. Скорость потока 20 мл/мин.
'Н-ЯМР-спектроскопию проводят на приборе Мегсигу УХ 400, с рабочей частотой 400,45 МГц, снабженного 5 мм зондом двойного резонанса (1Н {15Ν-31Ρ; ΙΌ_ΡΡΟ Уапаи).
Пример 1. 6-нитро-3-бром-3Н-изобензофуран-1-он (II)
К 125 мл раствора 6-нитрофталида (8,0 г, 0,047 моль) в дихлорметане добавляют бром (8,25 г, 0,052 моль, 1,15 экв.) и пероксид водорода (5,07 г 35% раствора в воде, эквивалентно 1,77 г пероксида водорода, 0,052 моль, 1,15 экв.). Смесь кипятят с обратным холодильником в умеренном режиме в течение 11 ч, далее охлаждают и концентрируют выпариванием растворителя. Водный слой отделяют и органическую фазу промывают водой перед высушиванием (Ν;·ι28Ο.·ι). После выпаривания растворителя неочищенный остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат 8-2 до 7-3). Получают 8,18 г указанного в заголовке соединения. [М-1]-=257; ВЭЖХ время удерживания 5,37;
1Н-ЯМР (СЭС13), характеристические сигналы (м.д.): 7,47 (с, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 8,67 (дд, 1Н), 8,74 (д, 1Н).
Пример 2. Бромид (5-амино-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)-трифенилфосфония (III)
Раствор 6-нитро-3-бром-3Н-изобензофуран-1-она (8,7 г, 0,034 моль) в этилпропионате (464 мл) нагревают до 70-75°С и перемешивают в процессе добавления по каплям 313 мл этилпропионатного раствора трифенилфосфина (36 г, 0,137 моль, 4 экв.) в течение 7 ч. Нагрев и перемешивание продолжают в течение ночи, и далее смесь охлаждают до комнатной температуры. Осадок собирают, сушат в вакууме и очищают флэш-хроматографией на силикагеле. Градиент в системе дихлорметан-метанол-уксусная кислота от 97-3-0 до 93-5-2 применяют в качестве элюента с получением 6,2 г указанного в заголовке соединения. [М]+=410; ВЭЖХ время удерживания 4,72; 1Н ЯМР (ДМСО-б6), характеристические сигналы (м.д.): 6,01 (ушир.с, 2Н способны к обмену с дейтерированной водой), 6,49 (дд, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 6,87 (д, 1Н), 7,62-8,00 (м, 15Н), 8,17 (с, 1Н).
Пример 3. Бромид (5-{2-метокси-4-[3-(4-смола-бензилкарбамоил)пропокси]-бензиламино}-3-оксо-
1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)-трифенилфосфония
Соединение примера 2 (252 мг, 0,514 ммоль) растворяют в 15,25 мл смеси растворителей, составленной из дихлорметана (13,5 мл), трифторэтанола (1,5 мл) и уксусной кислоты (0,25 мл). 4-(4-формил-3метоксифенокси)бутирил аминометилированная смола №уаЬюс11ет (326 мг, заявленное замещение 0,94 ммоль/г, 0,6 экв.) выливают в раствор и полученную в результате суспензию перемешивают в умеренном режиме в течение 9 ч перед добавлением по каплям комплекса пиридин-боран (250 мкл, ~6 ммоль, 10 экв.). После 40 ч смолу фильтруют, промывают дихлорметаном, метанолом и снова дихлорметаном, далее сушат в вакууме (518 мг, рассчитанная загрузка: 0,78 ммоль/г; ИК: 1787 см-1, выпрямленная полоса лактона).
Пример 4. 4- [3 -метокси-4-({3-оксо-1-[1 -пиридин-3-илметилиден] -1,3-дигидроизобензофуран-5иламино}метил)фенокси]-№(4-смола-бензил)бутирамид
Бромид (5 -{ 2-метокси-4-[3 -(4-смола-бензилкарбамоил)-пропокси] бензиламино }-3-оксо -1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)трифенилфосфония примера 3 (100 мг, 0,078 мэкв.) суспендируют в обезвоженном дихлорметане (3 мл); добавляют пиридин-3-карбоксальдегид (50 мкл, приблизительно ~6 экв.) с последующим добавлением ТЭА (50 мкл). Перемешивание при комнатной температуре поддерживают в течение 20 ч, далее смолу фильтруют и промывают дихлорметаном, метанолом и снова дихлорметаном перед сушкой в вакууме (ИК: 1776 см-1).
Пример 5. №{2-метокси-4-[3-(4-смола-бензилкарбамоил)пропокси]бензил}-№{3-оксо-1-[1-пиридин-3-илметилиден]-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил}бензамид
4-[3-метокси-4-({3-оксо-1-[1-пиридин-3-илметилиден]-1,3-дигидроизобензофуран-5-иламино}метил)фенокси]-№(4-смола-бензил)бутирамид примера 4 суспендируют в обезвоженном дихлорметане (3 мл); диизопропилэтиламин (200 мкл) и бензоилхлорид (100 мкл, ~10 экв.) добавляют в данном порядке. После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 ч смолу фильтруют и промывают дихлорметаном, метанолом и снова дихлорметаном перед сушкой в вакууме (ИК: 1786 см-1).
- 29 006645
Пример 6. 4-[3-метокси-4-(1-{3-оксо-1-[1-пиридин-3-илметилиден]-1,3-дигидроизобензофуран-5ил}-3-п-толилуреидометил)фенокси]-№(4-смола-бензил)бутирамид
4-[3-метокси-4-({3-оксо-1-[1-пиридин-3-илметилиден]-1,3-дигидроизобензофуран-5-иламино}метил)фенокси]-№(4-смола-бензил)бутирамид примера 4 суспендируют в обезвоженном дихлорметане (3 мл); и добавляют п-толуилизоцианат (100 мкл, ~10 экв.). После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 ч, смолу фильтруют и промывают дихлорметаном, метанолом и снова дихлорметаном перед сушкой в вакууме.
Пример 7. №{2-метокси-4-[3-(4-смола-бензилкарбамоил)пропокси]бензил}-№(4-оксо-1-пиридин-3илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)бензамид №{2-метокси-4-[3-(4-смола-бензилкарбамоил)пропокси]-бензил}-№{3-оксо-1-[1-пиридин-3-илметилиден]-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил}бензамид примера 5 суспендируют в диметилформамиде (3 мл) и добавляют водный гидразин (приблизительно 25% раствор (400 мкл, приблизительно 40 экв.). После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 ч смолу фильтруют, промывают диметилформамидом, метанолом и дихлорметаном перед сушкой в вакууме (ИК: исчезновение выпрямленной полосы лактона).
Пример 8. 4-{ 3 -метокси-4-[1-(4-оксо-1-пиридин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-п-толилуреидометил]фенокси}-№(4-смола-бензил)бутирамид
4-[3 -метокси-4-( 1-{3-оксо-1-[1 -пиридин-3-илметилиден] -1,3-дигидроизобензофуран-5-ил}-3-птолилуреидометил)фенокси]-№(4-смола-бензил)бутирамид примера 6 суспендируют в диметилформамиде (3 мл) и добавляют водный гидразин (приблизительно 25% раствор) (400 мкл, приблизительно 40 экв.). После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 ч смолу фильтруют, промывают диметилформамидом, метанолом и дихлорметаном перед сушкой в вакууме.
Пример 9. №(4-оксо-1 -пиридин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)бензамид №{2-метокси-4-[3-(4-смола-бензилкарбамоил)пропокси]-бензил}-№(4-оксо-1-пиридин-3-илметил-
3,4-дигидрофталазин-6-ил)бензамид примера 7 суспендируют в растворе 20% ТФУ в ДХМ (3 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Смолу фильтруют и раствор собирают и сушат с получением 15 мг указанного в заголовке соединения. [М+1]+=357; ВЭЖХ время удерживания 4,02; 1Н ЯМР (ДМСО-б6), характеристические сигналы (м.д.): 4,39 (с, 2Н), 7,47-7,62 (м, 3Н), 7,93-8,05 (м, 3Н), 8,26 (дд, 1Н), 8,54 (м, 1Н), 8,65 (ушир.с, 1Н), 8,76 (д, 1Н), 10,73 (с, 1Н, способны к обмену с водой), 12,45 (с, 1Н , способны к обмену с водой).
Пример 10. 1-(4-оксо-1-пиридин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-п-толилмочевина
4-{3 -метокси-4-[1 -(4-оксо-1 -пиридин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-п-толилуреидометил]фенокси}-№(4-смола-бензил)бутирамид примера 8 суспендируют в растворе 20% ТФУ в ДХМ (3 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Смолу фильтруют и раствор собирают и сушат с получением 11 мг указанного в заголовке соединения. [М+1]+=386; ВЭЖХ время удерживания 4,72; 1Н ЯМР (ДМСО-б6), характеристические сигналы (м.д.): 2,23 (с, 3Н), 4,26 (с, 2Н), 7,10 (д, 2Н), 7,29 (м, 1Н), 7,33 (д, 2Н), 7,64 (м, 1Н), 7,83 (дд, 1Н), 7,89 (д, 1Н), 8,40 (м, 2Н), 8,56 (д, 1Н), 8,70 (ушир.с, 1Н), 9,22 (ушир.с, 1Н), 12,38 (ушир.с, 1Н).
По аналогичной методике и взаимодействием соединения формулы (III) с соответствующим альдегидом формулы (V) и далее с подходящим хлорангидридным производным формулы (VIII) или изоцианатом формулы (IX) получают следующие соединения:
7-амино-4-(4-хлорбензил)-2Н-фталазин-1-он [М+1]+=286; ВЭЖХ время удерживания 4,62; 1Н ЯМР (ДМСО-б6), характеристические сигналы (м.д.): 4,11 (с, 2Н), 6,97 (дд, 1Н), 7,24-7,32 (м, 5Н), 7,56 (д, 1Н), 12,05 (с, 1Н, способы к обмену с дейтерированной водой).
7-амино-4-(4-метоксибензил)-2Н-фталазин-1-он [М+1]+=282; ВЭЖХ время удерживания 3,83;
1Н ЯМР (ДМСО-б6), характеристические сигналы (м.д.): 3,68 (с, 3Н), 4,04 (с, 2Н), 6,10 (с, 2Н, способны к обмену с дейтерированной водой), 6,82 (д, 2Н), 6,97 (дд, 1Н), 7,17 (д, 2Н), 7,23 (д, 1Н), 7,57 (д, 1Н). +
7-амино-4-(4-нитробензил)-2Н-фталазин-1-он [М+1] +=297;
1Н ЯМР (ДМСО-б6), характеристические сигналы (м.д.): 4,29 (с, 2Н), 6,18 (с, 2Н, способны к обмену с дейтерированной водой), 7,00 (дд, 1Н), 7,26 (д, 1Н), 7,57 (м, 3Н), 8,14 (д, 2Н).
№(4-оксо-1-пиридин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)пропионамид; [М+Н]+=309; ВЭЖХ время удерживания 2,88.
№(4-оксо-1 -пиридин-3 -илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-4-трифторметилбензамид; [М+Н]+=425; ВЭЖХ время удерживания 5,1.
(4-оксо-1 -пиридин-3 -илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)амид фуран-2-карбоновой кислоты;
[М+Н]+=346; ВЭЖХ время удерживания 3,37.
№(4-оксо-1 -пиридин-3 -илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-циклопентилпропионамид; [М+Н]+=377; ВЭЖХ время удерживания 4,99;
(4-оксо-1 -пиридин-3 -илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)амид 2-пропилпентановой кислоты;
[М+Н]+=379; ВЭЖХ время удерживания 5,09.
- 30 006645 фуран-2-карбоновой
ВЭЖХ время [М+Н]+=458;
кислоты;
[М+Н]+=410;
2-пропилпентановой кислоты;
[М+Н]+=449;
кислоты;
1-(4-оксо-1-пиридин-3 -илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-(3-трифторметилфенил)мочевина; [М+Н]+=440; ВЭЖХ время удерживания 5,29.
1-(3-метоксифенил)-3-(4-оксо-1-пиридин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)мочевина; [М+Н]+=402; ВЭЖХ время удерживания 4,33.
1-(4-оксо-1-пиридин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-п-толилмочевина; [М+Н]+=386; ВЭЖХ время удерживания 4,62.
1-(2,4-дифторфенил)-3-(4-оксо-1-пиридин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)мочевина; [М+Н]+=408; ВЭЖХ время удерживания 4,58.
1-(3,4-дихлорфенил)-3 -(4-оксо-1-пиридин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)мочевина; [М+Н]+=440; ВЭЖХ время удерживания 5,59.
Ы-[1-(4-хлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] пропионамид; [М+Н]+=342; удерживания 5,18.
Ы-[1-(4-хлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-4-трифторметилбензамид;
ВЭЖХ время удерживания 7,13.
[1 -(4-хлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид [М+Н]+=380; ВЭЖХ время удерживания 5,66.
N-[1 -(4-хлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3 -циклопентилпропионамид;
ВЭЖХ время удерживания 7,22.
[1 -(4-хлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид [М+Н]+=412; ВЭЖХ время удерживания 7,33.
1-[1-(4-хлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -3-(3-трифторметилфенил)мочевина; [М+Н]+=473; ВЭЖХ время удерживания 7,26.
1-[1-(4-хлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -3-(3-метоксифенил)мочевина; [М+Н]+=435;
ВЭЖХ время удерживания 6,43.
1-[1-(4-хлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3 -п-толилмочевина; [М+Н]+=419; ВЭЖХ время удерживания 6,74.
1-[1-(4-хлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-(2,4-дифторфенил)мочевина; [М+Н]+=441; ВЭЖХ время удерживания 6,71.
№[1-(4-цианобензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] пропионамид; [М+Н]+=333; ВЭЖХ время удерживания 4,26.
№[1-(4-цианобензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-4-трифторметилбензамид; ВЭЖХ время удерживания 6,3.
[1 -(4-цианобензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид фуран-2-карбоновой [М+Н]+=371; ВЭЖХ время удерживания 4,72.
№[1-(4-цианобензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-циклопентилпропионамид; [М+Н]+=401; ВЭЖХ время удерживания 6,3.
[1 -(4-цианобензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид 2-пропилпентановой кислоты;
[М+Н]+=403; ВЭЖХ время удерживания 6,42.
1-[1-(4-цианобензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -3-(3-трифторметилфенил)мочевина; [М+Н]+=464; ВЭЖХ время удерживания 6,46;
1Н ЯМР (ДМСО-б6), характеристические сигналы (м.д.): 4,34 (с, 2Н), 7,34 (д, 1Н), 7,47-7,55 (м, 3Н), 7,59 (д, 1Н), 7,73 (д, 2Н), 7,80-7,88 (м, 2Н), 8,00 (с, 1Н), 8,43 (д, 1Н), 9,20 (с, 1Н), 9,40 (с, 1Н), 12,44 (ушир.с, 1Н).
1-[1 -(4-цианобензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -3-(3-метоксифенил)мочевина; [М+Н]+=426; ВЭЖХ время удерживания 5,59;
1-[1-(4-цианобензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-п-толилмочевина; [М+Н]+=410; ВЭЖХ время удерживания 5,89;
1-[1-(4-цианобензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -3-(2,4-дифторфенил)мочевина; [М+Н]+=432; ВЭЖХ время удерживания 6;
№[1-(3-фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]пропионамид; [М+Н]+=326; ВЭЖХ время удерживания 4,69; 'Н ЯМР (ДМСО-б6), характеристические сигналы (м.д.): 1,08 (т, 3Н), 2,35 (кв, 2Н), 4,24 (с, 2Н), 7,00 (м, 1Н), 7,11 (м, 2Н), 7,29 (м, 1Н), 7,90 (д, 1Н), 7,95 (дд, 1Н), 8,53 (д, 1Н), 10,35 (ушир.с, 1Н), 12,42 (ушир.с, 1Н).
№[1-(3-фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-4-трифторметилбензамид; ВЭЖХ время удерживания 6,68;
[1-(3-фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид [М+Н]+=364; ВЭЖХ время удерживания 5,16.
N-[1 -(3-фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3 -циклопентилпропионамид;
ВЭЖХ время удерживания 6,73;
[1-(3-фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид [М+Н]+=396; ВЭЖХ время удерживания 6,85.
фуран-2-карбоновой
2-пропилпентановой [М+Н]+=442;
кислоты;
[М+Н]+=394;
кислоты;
- 31 006645
1-[1-(3-фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -3-(3-трифторметилфенил)мочевина; [М+Н]+=457; ВЭЖХ время удерживания 6,86.
1-[1-(3 -фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -3-(3-метоксифенил)мочевина; [М+Н]+=419; ВЭЖХ время удерживания 5,98.
Ы-[1-(3-метилбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] пропионамид; [М+Н]+=322; ВЭЖХ время удерживания 4,92;
Ы-[1-(3-метилбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-4-трифторметилбензамид; [М+Н]+=438;
ВЭЖХ время удерживания 6,93;
[1 -(3-метилбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид фуран-2-карбоновой кислоты;
[М+Н]+=360; ВЭЖХ время удерживания 5,38.
Ы-[1-(3-метилбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-циклопентилпропионамид; [М+Н]+=390; ВЭЖХ время удерживания 6,95;
[1 -(3-метилбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид 2-пропилпентановой кислоты;
[М+Н]+=392; ВЭЖХ время удерживания 7,08.
1-[1-(3 -метилбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -3-(3-трифторметилфенил)мочевина; [М+Н]+=453; ВЭЖХ время удерживания 7,04.
1-[1-(3 -метилбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -3-(3-метоксифенил)мочевина; [М+Н]+=415; ВЭЖХ время удерживания 6,18.
1-[1-(3-метилбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-п-толилмочевина; [М+Н]+=399; ВЭЖХ время удерживания 6,48.
1-[1-(3 -метилбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -3-(2,4-дифторфенил)мочевина; [М+Н]+=421; ВЭЖХ время удерживания 6,5.
Ы-[1-(2,4-дихлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] пропионамид; [М+Н]+=376; ВЭЖХ время удерживания 5,83; 1Н ЯМР (ДМСО-б6). характеристические сигналы (м.д.): 1,09 (т, 3Н), 2,37 (кв, 2Н),
4.33 (с, 2Н), 7,30 (д, 1Н), 7,32 (дд, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 8,02 (дд, 1Н), 8,56 (д, 1Н), 10,39 (с, 1Н),
12.33 (с, 1Н).
Ы-[1-(2,4-дихлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-4-трифторметилбензамид; [М+Н]+=492; ВЭЖХ время удерживания 7,68; 1Н ЯМР (ДМСО-б6), характеристические сигналы (м.д.): 4,37 (с, 2Н), 7,30-7,37 (м, 2Н), 7,62 (д, 1Н), 7,94 (д, 2Н), 8,02 (д, 1Н), 8,19 (д, 2Н), 8,27 (дд, 1Н), 8,77 (д, 1Н), 10,96 (ушир.с, 1Н), 12,41 (ушир.с, 1Н).
[1-(2,4-дихлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид фуран-2-карбоновой кислоты;
[М+Н]+=414; ВЭЖХ время удерживания 6,26.
Этиловый эфир Ы-[1-(2,4-дихлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]сукцинамовой кислоты; [М+Н]+; ВЭЖХ время удерживания 6,11.
N-[1 -(2,4-дихлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3 -циклопентилпропионамид;
[М+Н]+=444; ВЭЖХ время удерживания 7,82; 1Н ЯМР (ДМСО-б6), характеристические сигналы (м.д.): 1,00-1,85 (м, 11Н), 2,37 (т, 2Н), 4,33 (с, 2Н), 7,30 (д, 1Н), 7,32 (дд, 1Н), 7,60 (дд, 1Н), 7,92 (д, 1Н), 8,00 (дд, 1Н), 8,56 (дд, 1Н), 10,40 (ушир.с, 1Н), 12,33 (ушир.с, 1Н).
[1-(2,4-дихлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид 2-пропилпентановой кислоты; [М+Н]+=446; ВЭЖХ время удерживания 7,94; 1Н ЯМР (ДМСО-б6), характеристические сигналы (м.д.): 1,00-1,85 (м, 9Н), 1,58-1,66 (м, 2Н), 2,37 (м, 2Н), 4,33 (с, 2Н), 7,30 (д, 1Н), 7,32 (дд, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,92 (д, 1Н), 8,00 (дд, 1Н), 8,56 (дд, 1Н), 10,40 (ушир.с, 1Н), 12,33 (ушир.с, 1Н).
1-[1-(2,4-дихлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-(3-трифторметилфенил)мочевина; [М+Н]+=507; ВЭЖХ время удерживания 7,83.
1-[1-(2,4-дихлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-(3-метоксифенил)мочевина; [М+Н]+=469; ВЭЖХ время удерживания 7,02;
1Н ЯМР (ДМСО-б6), характеристические сигналы (м.д.): 3,73 (с, 3Н), 4,33 (с, 2Н), 6,58 (м, 1Н), 6,96 (м, 1Н), 7,15-7,22 (м, 2Н), 7,28-7,36 (м, 2Н), 7,61 (д, 1Н), 7,82-7,90 (м, 2Н), 8,44 (д, 1Н), 8,91 (ушир.с, 1Н), 9,35 (ушир.с, 1Н), 12,31 (ушир.с, 1Н).
1-[1-(2,4-дихлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-п-толилмочевина; [М+Н]+=453; ВЭЖХ время удерживания 7,35.
1-[1-(2,4-дихлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-(2,4-дифторфенил)мочевина; [М+Н]+=475; ВЭЖХ время удерживания 7,38; 1Н ЯМР (ДМСО-б6), характеристические сигналы (м.д.):
4.33 (с, 2Н), 7,06 (м, 1Н), 7,25-7,36 (м, 3Н), 7,61 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,88 (д, 1Н), 8,03 (м, 1Н), 8,45 (д, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 9,71 (с, 1Н), 12,33 (с, 1Н).
№(4-оксо-1-хинолин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил) пропионамид; [М+Н]+=359; ВЭЖХ время удерживания 4,01.
№(4-оксо-1 -хинолин-3 -илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-4-трифторметилбензамид; [М+Н]+=475; ВЭЖХ время удерживания 6; 1Н ЯМР (ДМСО-бб), характеристические сигналы (м.д.): 4,51 (с, 2Н), 7,57 (дт, 1Н), 7,69 (дт, 1Н), 7,87-8,00 (м, 4Н), 8,09 (д, 1Н), 8,15-8,20 (м, 3Н), 8,23 (дд, 1Н), 8,76 (д, 1Н), 8,92 (д, 1Н), 10,92 (с, 1Н), 12,49 (с, 1Н).
- 32 006645
Этиловый эфир И-(4-оксо-1-хинолин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)сукцинамовой кислоты; [М+Н]+=431; ВЭЖХ время удерживания 4,37.
И-(4-оксо-1 -хинолин-3 -илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-циклопентилпропионамид; [М+Н]+=427; ВЭЖХ время удерживания 5,97.
(4-оксо-1 -хинолин-3 -илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)амид 2-пропилпентановой кислоты; [М+Н]+=429; ВЭЖХ время удерживания 6,08; 1Н ЯМР (ДМСО-б6), характеристические сигналы (м.д.): 0,80-0,88 (м, 6Н), 1,18-1,29 (м, 4Н), 1,29-1,64 (м, 4Н), 2,37-2,48 (м, 1Н), 4,48 (с, 2Н), 7,55 (м, 1Н), 7,70 (м, 1Н), 7,88 (дд, 1Н), 7,95-8,01 (м, 3Н), 8,17 (д, 1Н), 8,58 (д, 1Н), 8,91 (д, 1Н), 10,36 (ушир.с, 1Н), 12,42 (ушир.с, 1Н).
1-(4-оксо-1-хинолин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-(3-трифторметилфенил)мочевина; [М+Н]+=490; ВЭЖХ время удерживания 6,16.
1-(4-оксо-1-хинолин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-(3-метоксифенил)мочевина; [М+Н]+=452; ВЭЖХ время удерживания 5,27; 1Н ЯМР (ДМСО-б6), характеристические сигналы (м.д.): 3,72 (с, 3Н), 4,47 (с, 2Н), 6,57 (м, 1Н), 6,94 (м, 1Н), 7,19 (м, 2Н), 7,55 (дд, 1Н), 7,69 (дд, 1Н), 7,81 (дд, 1Н), 7,88 (дд, 1Н), 7,96 (м, 2Н), 8,16 (д, 1Н), 8,44 (д, 1Н), 8,82 (ушир.с, 1Н), 8,91 (д, 1Н), 9,25 (ушир.с, 1Н), 12,40 (ушир.с, 1Н).
1-(4-оксо-1-хинолин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-п-толилмочевина; [М+Н]+=436; ВЭЖХ время удерживания 5,56.
1-(4-оксо-1-хинолин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-(2,4-дифторфенил)мочевина; [М+Н]+=458; ВЭЖХ время удерживания 5,55; 1Н ЯМР (ДМСО-б6) , характеристические сигналы (м.д.): 4,48 (с, 2Н), 7,05 (м, 1Н), 7,30 (м, 1Н), 7,54 (дт, 1Н), 7,69 (дт, 1Н), 7,79 (дд, 1Н), 7,87 (д, 1Н), 7,95-8,07 (м, 2Н), 8,16 (д, 1Н), 8,44 (д, 1Н), 8,61 (д, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 9,56 (с, 1Н), 12,41 (с, 1Н).
1-(4-оксо-1-хинолин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-(3,4-дихлорфенил)мочевина; [М+Н]+=491; ВЭЖХ время удерживания 6,51.
И-[4-оксо-1-(2-трифторметилбензил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил] пропионамид; [М+Н]+=376; ВЭЖХ время удерживания 5,41.
И-[4-оксо-1-(2-трифторметилбензил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-4-трифторметилбензамид; [М+Н]+=492; ВЭЖХ время удерживания 7,23.
[4-оксо-1 -(2-трифторметилбензил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид фуран-2-карбоновой кислоты; [М+Н]+=414; ВЭЖХ время удерживания 5,82.
И-[4-оксо-1-(2-трифторметилбензил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-циклопентилпропионамид; [М+Н]+=444; ВЭЖХ время удерживания 7,33.
[4-оксо-1 -(2-трифторметилбензил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид 2-пропилпентановой кислоты; [М+Н]+=446; ВЭЖХ время удерживания 7,43.
1-[4-оксо-1 -(2-трифторметилбензил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -3-(3-трифторметилфенил)мочевина; [М+Н]+=507; ВЭЖХ время удерживания 7,36.
1-[4-оксо-1 -(2-трифторметилбензил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3 -п-толилмочевина; [М+Н]+=453;
ВЭЖХ время удерживания 6,88.
1-[4-оксо-1 -(2-трифторметилбензил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -3-(2,4-дифторфенил)мочевина; [М+Н]+=475; ВЭЖХ время удерживания 6,88.
Метиловый эфир 4-(4-оксо-6-пропиониламино-3,4-дигидрофталазин-1-илметил)бензойной кислоты; [М+Н]+=366; ВЭЖХ время удерживания 2,61.
Метиловый эфир 4-[4-оксо-6-(4-трифторметилбензоиламино)-3,4-дигидрофталазин-1-илметил)бензойной кислоты; [М+Н]+=482; ВЭЖХ время удерживания 6,47.
Метиловый эфир 4-{6-[(фуран-2-карбонил)амино]-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-илметил}бензойной кислоты; [М+Н]+=404; ВЭЖХ время удерживания 4,91.
Метиловый эфир 4- [6-(3,4-диметоксибензоиламино)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-илметил}бензойной кислоты; [М+Н]+=474; ВЭЖХ время удерживания 5,27.
Метиловый эфир 4-[6-(3 -циклопентилпропиониламино)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-илметил}бензойной кислоты; [М+Н]+=434; ВЭЖХ время удерживания 6,48.
Метиловый эфир 4-[4-оксо-6-(2-пропилпентаноиламино)-3,4-дигидрофталазин-1-илметил)бензойной кислоты; [М+Н]+=436; ВЭЖХ время удерживания 6,61.
Метиловый эфир 4-{6-[3 -(3 -метоксифенил)уреидо]-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-илметил}бензоной кислоты; [М+Н]+=459; ВЭЖХ время удерживания 5,74.
Метиловый эфир 4-[4-оксо-6-(3-п-толилуреидо)-3,4-дигидрофталазин-1-илметил)бензойной кислоты; [М+Н]+=443; ВЭЖХ время удерживания 6,03.
Метиловый эфир 4-{6-[3-(2,4-дифторфенил)уреидо]-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-илметил}бензойной кислоты; [М+Н]+=465; ВЭЖХ время удерживания 6,04.
И-[1-(4-хлор-3-фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]пропионамид; [М+Н]+=360; ВЭЖХ время удерживания 4,04.
N-[1 -(4-хлор-3 -фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-4-трифторметилбензамид; [М+Н]+=476; ВЭЖХ время удерживания 6,3.
- 33 006645 [1 -(4-хлор-3 -фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид фуран-2-карбоновой кислоты; [М+Н]+=398; ВЭЖХ время удерживания 4,58.
N-[1 -(4-хлор-3 -фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -3,4-диметоксибензамид; [М+Н]+=468; ВЭЖХ время удерживания 4,97.
N-[1 -(4-хлор-3 -фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3 -циклопентилпропионамид; [М+Н]+=428; ВЭЖХ время удерживания 7,3.
[1 -(4-хлор-3 -фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид 2-пропилпентановой кислоты; [М+Н]+=430; ВЭЖХ время удерживания 7,41.
1-[1-(4-хлор-3 -фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -3-(3-трифторметилфенил)мочевина; [М+Н]+=491; ВЭЖХ время удерживания 6,54.
1-[1-(4-хлор-3 -фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3 -п-толилмочевина; [М+Н]+=437;
ВЭЖХ время удерживания 5,91.
№{1-[(Е)-3-(4-нитрофенил)аллил]-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил}-3,4-диметоксибензамид; [М+Н]+=ВЭЖХ время удерживания 4,96.
№(4-оксо-1-тиофен-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)пропионамид; [М+Н]+=314; ВЭЖХ время удерживания 4,26.
№(4-оксо-1 -тиофен-3 -илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-4-трифторметилбензамид; [М+Н]+=430; ВЭЖХ время удерживания 6,43.
(4-оксо-1 -тиофен-3 -илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)амид фуран-2-карбоновой кислоты;
[М+Н]+=352; ВЭЖХ время удерживания 4,76.
№(4-оксо-1-тиофен-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3,4-диметоксибензамид; [М+Н]+=422;
ВЭЖХ время удерживания 5,16.
(4-оксо-1-тиофен-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)амид 2-пропилпентановой кислоты; [М+Н]+=384; ВЭЖХ время удерживания 6,54.
1-(4-оксо-1-тиофен-3 -илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-(3-трифторметилфенил)мочевина; [М+Н]+=445; ВЭЖХ время удерживания 6,57.
1-(4-оксо-1-тиофен-3 -илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-(3-метоксифенил)мочевина; [М+Н]+=407; ВЭЖХ время удерживания 5,66.
1-(4-оксо-1-тиофен-3 -илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-п-толилмочевина; [М+Н]+=391; ВЭЖХ время удерживания 5,98.
1-(4-оксо-1-тиофен-3 -илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-(2,4-дифторфенил)мочевина; [М+Н]+=413; ВЭЖХ время удерживания 5,96.
№[1-(3-метоксибензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] пропионамид; [М+Н]+=338; ВЭЖХ время удерживания 4,48.
№[1-(3-метоксибензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-4-трифторметилбензамид; [М+Н]+=454; ВЭЖХ время удерживания 6,52.
[1-(3-метоксибензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид фуран-2-карбоновой кислоты;
[М+Н]+=376; ВЭЖХ время удерживания 4,95.
№[1-(3-метоксибензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3,4-диметоксибензамид; [М+Н]+=446;
ВЭЖХ время удерживания 5,32.
N-[1 -(3-метоксибензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3 -циклопентилпропионамид; [М+Н]+=406; ВЭЖХ время удерживания 6,53.
[1-(3-метоксибензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид 2-пропилпентановой кислоты;
[М+Н]+=408; ВЭЖХ время удерживания 6,65; 1Н ЯМР (ДМСО-б6), характеристические сигналы (м.д.): 0,84 (кв, 6Н), 1,15-1,62 (м, 8Н), 2,41 (м, 1Н), 3,68 (с, 3Н), 4,18 (с, 2Н), 6,75 (ддд, 1Н), 6,82 (дт, 1Н), 6,86 (т, 1Н), 7,16 (т, 1Н), 7,89 (д, 1Н), 7,95 (дд, 1Н), 8,55 (д, 1Н), 10,34 (с, 1Н), 12,41 (с, 1Н).
1-[1-(3-метоксибензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-(3-трифторметилфенил)мочевина; [М+Н]+=469; ВЭЖХ время удерживания 6,67.
1-[1-(3 -метоксибензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -(3-метоксифенил)мочевина; [М+Н]+=431; ВЭЖХ время удерживания 5,79.
1-[1-(3 -метоксибензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3 -п-толилмочевина; [М+Н]+=415; ВЭЖХ время удерживания 6,08.
1-[1-(3 -метоксибензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -3-(2,4-дифторфенил)мочевина; [М+Н]+=437; ВЭЖХ время удерживания 6,08.
№(4-оксо-1-пропил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)пропионамид; [М+Н]+=260; ВЭЖХ время удерживания 3,78.
(4-оксо-1-пропил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)амид фуран-2-карбоновой кислоты; [М+Н]+=298;
ВЭЖХ время удерживания 4,35.
1-(4-оксо-1-пропил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-п-толилмочевина; [М+Н]+=; ВЭЖХ время удерживания 5,69.
1-(4-оксо-1-пропил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3- (2,4-дифторфенил)мочевина; [М+Н]+=359; ВЭЖХ время удерживания 5,68.
- 34 006645
И-[4-оксо-1-(3-фенилпропил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил] пропионамид; [М+Н]+=336; ВЭЖХ время удерживания 5,35.
И-[4-оксо-1-(3-фенилпропил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-4-трифторметилбензамид; [М+Н]+=452;
ВЭЖХ время удерживания 7,26.
[4-оксо-1-(3-фенилпропил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид фуран-2-карбоновой кислоты;
[М+Н]+=374; ВЭЖХ время удерживания 5,78.
И-[4-оксо-1-(3-фенилпропил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3,4-диметоксибензамид; [М+Н]+=444;
ВЭЖХ время удерживания 6,11.
И-[4-оксо-1 -(3-фенилпропил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3 -циклопентилпропионамид; [М+Н]+=404; ВЭЖХ время удерживания 7,31.
[4-оксо-1-(3-фенилпропил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид 2-пропилпентановой кислоты;
[М+Н]+=406; ВЭЖХ время удерживания 7,43.
1-[4-оксо-1 -(3-фенилпропил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-(3-трифторметилфенил)мочевина; [М+Н]+=467; ВЭЖХ время удерживания 7,41.
1-[4-оксо-1 -(3-фенилпропил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-(3-метоксифенил)мочевина; [М+Н]+=429; ВЭЖХ время удерживания 6,56.
1-[4-оксо-1 -(3-фенилпропил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-п-толилмочевина; [М+Н]+=413; ВЭЖХ время удерживания 6,88.
1-[4-оксо-1 -(3-фенилпропил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-(2,4-дифторфенил)мочевина; [М+Н]+=435; ВЭЖХ время удерживания 6,88.
1-[1-(3 -фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-(2,4-дифторфенил) мочевина; [М+Н]+=425; 1Н ЯМР (ДМСО-46), характеристические сигналы (м.д.): 4,25 (с, 2Н), 6,97-7,08 (м, 2Н), 7,09-7,15 (м, 2Н), 7,27-7,35 (м, 2Н), 7,77 (дд, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 7,98-8,08 (м, 1Н), 8,42 (д, 1Н), 8,61 (д, 1Н), 9,55 (с, 1Н), 12,42 (с, 1Н).
1-[1-(3-фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-п-толилмочевина; [М+Н]+=403; 1Н ЯМР (ДМСО-46), характеристические сигналы (м.д.): 2,23 (с, 3Н), 4,24 (с, 2Н), 7,00 (м, 1Н), 7,05-7,16 (м, 4Н), 7,27-7,35 (м, 3Н), 7,79 (дд, 1Н), 7,84 (д, 1Н), 8,39 (д, 1Н), 8,70 (ушир.с, 1Н), 9,20 (ушир.с, 1Н), 12,39 (с, 1Н).
Claims (209)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ лечения заболеваний, вызванных и/или ассоциированных с измененной активностью протеинкиназы, который включает введение млекопитающему, нуждающемуся в данном лечении, эффективного количества аминофталазинонового производного, представленного формулой (I)
КЬ о | Λ ЪГ^2 М N г I (1) ои. к. где Яа и КЬ, каждый независимо, представляют собой атом водорода или группу, необязательно далее замещенную, выбранную из прямого или разветвленного С1-С6алкила, С3-С6циклоалкила или циклоалкил С1-С6алкила, арила и гетероарила, арил С1-С6алкила, 5-7-членного гетероциклила или гетероциклил С1С6алкила с 1-3 гетероатомами, выбранными из азота, кислорода или серы; или один из Ка или КЬ представляет собой водород или необязательно замещенную прямую или разветвленную С1-С6алкильную группу, а другой представляет собой группу, выбранную из -СОЯ', -СОИНЯ', -СООЯ' или -§О2Я', где Я' представляет собой водород или необязательно замещенную группу, выбранную из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила и гетероарила, арилалкила, гетероциклила или гетероциклилалкила, как изложено выше;Я! представляет собой группу формулы -СНЯ4Я5, где Я4 и Я5 представляют собой, каждый независимо, водород или необязательно замещенную группу, выбранную из прямого или разветвленного С1-С6 алкила, С3С6циклоалкила или циклоалкил С1-С6алкила, арила и гетероарила, арил С1-С6алкила, 5-7-членного гетероциклила или гетероциклил С1-С6алкила с 1-3 гетероатомами, выбранными из азота, кислорода или серы; или Я1 представляет собой группу формулы -ИНЯ', -ИЯ'СОЯ, -ИЯ'СОИНЯ или -ЫЯ'§О2Я, где Я' имеет вышеуказанные значения, отличные от водорода, и Я представляет собой водород или имеет значения, изложенные выше для Я';Я2 представляет собой атом водорода или группу, необязательно далее замещенную, выбранную из прямого или разветвленного С1-С6алкила, С3-С6циклоалкила или циклоалкил С1-С6алкила, арила и гетероарила, арил С1-С6алкила, 5-7-членного гетероциклила или гетероциклил С1-С6алкила с 1-3 гетероатомами, выбранными из азота, кислорода или серы;любой Я3, будучи помещен в одно или несколько из свободных положений 5, 6 и 8 фталазинонового кольца, представляет собой, независимо от каждого другого, галоген, нитро, карбокси, циано или группу, не- 35 006645 обязательно далее замещенную, выбранную из прямого или разветвленного С1-С6алкила, С3-С6циклоалкила или циклоалкил С1-С6алкила, арила и гетероарила, арил С1-С6алкила, 5-7-членного гетероциклила или гетероциклил С1-С6алкила с 1-3 гетероатомами, выбранными из азота, кислорода или серы; или К3 представляет собой группу, выбранную из -СОК', -СОИНК',-8О2К', -ИК'К, -ИК'СОК, -ИК'СОИНК' или -ИК'8О2К, где К' и К являются одинаковыми или различными, водородом или группой, как изложено выше;причем необязательные заместители, которые могут быть в количестве 1-6, выбранны из групп, представляющих собой галоген, нитро, оксогруппы (=О), карбокси, циано, алкил, перфорированный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил и гетероарил, гетероциклил, аминогруппы и их производные, такие как, например, алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино, уреидо, алкилуреидо или арилуреидо; карбониламиногруппы и их производные, такие как, например, формиламино, алкилкарбониламино, алкенилкарбониламино, арилкарбониламино, алкоксикарбониламино; гидроксигруппы и их производные, такие как, например, алкокси, арилокси, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, циклоалкенилокси или алкилиденаминоокси; карбонильные группы и их производные, такие как, например, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, циклоалкилоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил; сульфированные производные, такие как, например, алкилтио, арилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкилсульфинил, арилсульфинил, арилсульфонилокси, аминосульфонил, алкиламиносульфонил или диалкиламиносульфонил, т равно 0 или целому числу от 1 до 3;или его фармацевтически приемлемой соли. - 2. Способ по п.1, где заболевание, вызванное и/или ассоциированное с измененной активностью протеинкиназы, представляет собой нарушение пролиферации клеток, выбранное из группы, состоящей из рака, болезни Альцгеймера, вирусных инфекций, аутоиммунных заболеваний и нейродегенеративных расстройств.
- 3. Способ по п.2, где рак выбирают из карциномы, карциномы сквамозных клеток, гематопоэтических опухолей лимфоидной или миелоидной линии, опухолей мезенхимного происхождения, опухолей центральной и периферической нервной системы, меланомы, семиномы, тератокарциномы, остеосаркомы, пигментной ксеродермии, кератоакантомы, тиреоидного фолликулярного рака и саркомы Капоши.
- 4. Способ по п.1, где нарушение пролиферации клеток выбирают из доброкачественной гиперплазии простаты, семейного аденоматоза, полипоза, нейрофиброматоза, псориаза, пролиферации клеток гладкой сосудистой мускулатуры, связанной с атеросклерозом, фиброза легких, гломерулонефритного артрита и послеоперационного стеноза и рестеноза.
- 5. Способ по п.1, который предоставляет ингибирование опухолевого ангиогенеза и метастазирования.
- 6. Способ по п.1, далее включающий воздействие на млекопитающего, нуждающегося в данном воздействии, режима радиационной терапии или химиотерапии в сочетании по меньшей мере с одним цитостатическим или цитотоксическим средством.
- 7. Способ по п.1, где млекопитающее, нуждающееся в данном лечении, является человеком.
- 8. Способ по п.1, где в соединениях формулы (I) один из Ка и КЬ представляет собой атом водорода, а другой представляет собой группу -СОК', -СОИНК', -СООК' или -8О2К', где К' такой, как определено в п.1.
- 9. Способ по п.1, где в соединениях формулы (I) один из Ка и КЬ представляет собой атом водорода, а другой представляет собой группу -СОК', -СОИНК', -СООК' или -8О2К', К2 представляет собой водород, т равно 0 и К1 и К' такие, как определено в п.1.
- 10. Способ ингибирования активности протеинкиназы, который включает контакт указанной киназы с эффективным количеством соединения, как определено в п.1.
- 11. Производное аминофталазинона, представленное формулой (I) где Ка и КЬ, каждый независимо, представляют собой атом водорода или группу, необязательно далее замещенную, выбранную из прямого или разветвленного С1-С6алкила, С3-С6циклоалкила или циклоалкил С1-С6алкила, арила и гетероарила, арил С1-С6алкила, 5-7-членного гетероциклила или гетероциклил С1С6алкила с 1-3 гетероатомами, выбранными из азота, кислорода или серы; или один из Ка или КЬ представляет собой водород или необязательно замещенную прямую или разветвленную С1-С6алкильную группу, а другой представляет собой группу, выбранную из -СОК', -СОИНК', -СООК' или -8О2К', где К' представляет собой водород или необязательно замещенную группу, выбранную из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила и гетероарила, арилалкила, гетероциклила или гетероциклилалкила, как изложено выше;- 36 006645В| представляет собой группу формулы -СНВ4В5, где В4 и В5 представляют собой, каждый независимо, водород или необязательно замещенную группу, выбранную из прямого или разветвленного С1-С6 алкила, С3-С6циклоалкила или циклоалкил С1-С6алкила, арила и гетероарила, арил С1-С6алкила, 5-7членного гетероциклила или гетероциклил С1-С6алкила с 1-3 гетероатомами, выбранными из азота, кислорода или серы; или В! представляет собой группу формулы -NΗΒ', -В'СОВ, -NΒ'СΟNΗΒ или ^В'§О2В, где В' имеет вышеуказанные значения, отличные от водорода, и В представляет собой водород или имеет значения, изложенные выше для В';В2 представляет собой атом водорода или группу, необязательно далее замещенную, выбранную из прямого или разветвленного С1-С6алкила, С3-С6циклоалкила или циклоалкил С1-С6алкила, арила и гетероарила, арил С1-С6алкила, 5-7-членного гетероциклила или гетероциклил С1-С6алкила с 1-3 гетероатомами, выбранными из азота, кислорода или серы;любой В3, будучи помещен в одно или несколько из свободных положений 5, 6 и 8 фталазинонового кольца, представляет собой, независимо от каждого другого, галоген, нитро, карбокси, циано или группу, необязательно далее замещенную, выбранную из прямого или разветвленного С1-С6алкила, С3-С6циклоалкила или циклоалкил С1-С6алкила, арила и гетероарила, арил С1-С6алкила, 5-7-членного гетероциклила или гетероциклил С1С6алкила с 1-3 гетероатомами, выбранными из азота, кислорода или серы; или В3 представляет собой группу, выбранную из -СОВ', -СОХ'НВ'.-5О;В'. -ЫВВ, -ЫВ'СОВ, -ЬВ'СОЫНВ' или -Х'В'5О;В. где В' и В являются одинаковыми или различными, водородом или группой, как изложено выше;причем необязательные заместители, которые могут быть в количестве 1-6, выбраны из групп, представляющих собой галоген, нитро, оксогруппы (=О), карбокси, циано, алкил, перфорированный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил и гетероарил, гетероциклил, аминогруппы и их производные, такие как, например, алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино, уреидо, алкилуреидо или арилуреидо; карбониламиногруппы и их производные, такие как, например, формиламино, алкилкарбониламино, алкенилкарбониламино, арилкарбониламино, алкоксикарбониламино; гидроксигруппы и их производные, такие как, например, алкокси, арилокси, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, циклоалкенилокси или алкилиденаминоокси; карбонильные группы и их производные, такие как, например, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, циклоалкилоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил; сульфированные производные, такие как, например, алкилтио, арилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкилсульфинил, арилсульфинил, арилсульфонилокси, аминосульфонил, алкиламиносульфонил или диалкиламиносульфонил, т равно 0 или целому числу от 1 до 3;или его фармацевтически приемлемая соль;исключая соединения №[3,4-дигидро-4-оксо-1-(4-пиридинилметил)-6-фталазинил]ацетамид и Ν[3,4-дигидро-4-оксо-1 -(4-пиридинилметил)-6-фталазинил] -2,2,2-трифторацетамид.
- 12. Соединение формулы (I) по п.11, где один из Ва или ВЬ представляет собой атом водорода или необязательно замещенную прямую или разветвленную С1-С6алкильную группу, а другой представляет собой группу -СОВ', где В' представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила и гетероарила, арилалкила, гетероциклила или гетероциклилалкила, как определено в п.11, а Вь В2, В3 и т такие, как определено в п.11, причем необязательные заместители, которые могут быть в количестве 1-6, выбраны из групп, представляющих собой галоген, нитро, оксогруппы (=О) , карбокси, циано, алкил, перфорированный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил и гетероарил, гетероциклил, аминогруппы и их производные, такие как, например, алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино, уреидо, алкилуреидо или арилуреидо; карбониламиногруппы и их производные, такие как, например, формиламино, алкилкарбониламино, алкенилкарбониламино, арилкарбониламино, алкоксикарбониламино; гидроксигруппы и их производные, такие как, например, алкокси, арилокси, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, циклоалкенилокси или алкилиденаминоокси; карбонильные группы и их производные, такие как, например, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, циклоалкилоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил; сульфированные производные, такие как, например, алкилтио, арилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкилсульфинил, арилсульфинил, арилсульфонилокси, аминосульфонил, алкиламиносульфонил или диалкиламиносульфонил.
- 13. Соединение формулы (I) по п.12, где В1 представляет собой группу -СНВ4В5, где В4 и В5 такие, как определено в п.11, В2 представляет собой водород и т равно 0.
- 14. Соединение формулы (I) по п.11, где один из Ва или ВЬ представляет собой атом водорода или необязательно замещенную прямую или разветвленную С1-С6алкильную группу, а другой представляет собой группу -СОИНВ', где В' представляет собой атом водорода или необязательно замещенную группу, выбранную из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила и гетероарила, арилалкила, гетероциклила или гетероциклилалкила, как определено в п.11, а В!, В2, В3 и т такие, как определено в п.11, причем необязательные заместители, которые могут быть в количестве 1-6, выбраны из групп, представляющих собой галоген, нитро, оксогруппы (=О), карбокси, циано, алкил, перфорированный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил и гетероарил, гетероциклил, аминогруппы и их производные, такие как, например, алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино, уреидо, алкилуреидо или арилуреидо;- 37 006645 карбониламиногруппы и их производные, такие как, например, формиламино, алкилкарбониламино, алкенилкарбониламино, арилкарбониламино, алкоксикарбониламино; гидроксигруппы и их производные, такие как, например, алкокси, арилокси, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, циклоалкенилокси или алкилиденаминоокси; карбонильные группы и их производные, такие как, например, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, циклоалкилоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил; сульфированные производные, такие как, например, алкилтио, арилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкилсульфинил, арилсульфинил, арилсульфонилокси, аминосульфонил, алкиламиносульфонил или диалкиламиносульфонил.
- 15. Соединение формулы (I) по п.14, где К3 представляет собой группу -СНК4К5, где К4 и К5 такие, как определено в п.11, К2 представляет собой водород и т равно 0.
- 16. Соединение формулы (I) по п.11, где один из Ка или КЬ представляет собой атом водорода или необязательно замещенную прямую или разветвленную С1-С6алкильную группу, а другой представляет собой группу -СООК', где К' представляет собой атом водорода или необязательно замещенную группу, выбранную из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила и гетероарила, арилалкила, гетероциклила или гетероциклилалкила, как определено в п. 11, а К1, К2, К3 и т такие, как определено в п.11, причем необязательные заместители, которые могут быть в количестве 1-6, выбраны из групп, представляющих собой галоген, нитро, оксогруппы (=О), карбокси, циано, алкил, перфорированный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил и гетероарил, гетероциклил, аминогруппы и их производные, такие как, например, алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино, уреидо, алкилуреидо или арилуреидо; карбониламиногруппы и их производные, такие как, например, формиламино, алкилкарбониламино, алкенилкарбониламино, арилкарбониламино, алкоксикарбониламино; гидроксигруппы и их производные, такие как, например, алкокси, арилокси, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, циклоалкенилокси или алкилиденаминоокси; карбонильные группы и их производные, такие как, например, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, циклоалкилоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил; сульфированные производные, такие как, например, алкилтио, арилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкилсульфинил, арилсульфинил, арилсульфонилокси, аминосульфонил, алкиламиносульфонил или диалкиламиносульфонил.
- 17. Соединение формулы (I) по п.16, где К1 представляет собой группу -СНК4К5, где К4 и К5 такие, как определено в п.11, К2 представляет собой водород и т равно 0.
- 18. Соединение формулы (I) по п.11, где один из Ка или КЬ представляет собой атом водорода или необязательно замещенную прямую или разветвленную С1-С6алкильную группу, а другой представляет собой группу -§О2К', где К' представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила и гетероарила, арилалкила, гетероциклила или гетероциклилалкила, как определено в п.11, а Кь К2, К3 и т такие, как определено в п.11, причем необязательные заместители, которые могут быть в количестве 1-6, выбраны из групп, представляющих собой галоген, нитро, оксогруппы (=О), карбокси, циано, алкил, перфорированный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил и гетероарил, гетероциклил, аминогруппы и их производные, такие как, например, алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино, уреидо, алкилуреидо или арилуреидо; карбониламиногруппы и их производные, такие как, например, формиламино, алкилкарбониламино, алкенилкарбониламино, арилкарбониламино, алкоксикарбониламино; гидроксигруппы и их производные, такие как, например, алкокси, арилокси, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, циклоалкенилокси или алкилиденаминоокси; карбонильные группы и их производные, такие как, например, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, циклоалкилоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил; сульфированные производные, такие как, например, алкилтио, арилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкилсульфинил, арилсульфинил, арилсульфонилокси, аминосульфонил, алкиламиносульфонил или диалкиламиносульфонил.
- 19. Соединение формулы (I) по п.18, где К1 представляет собой группу -СНК4К5, где К4 и К5 такие, как определено в п.11, К2 представляет собой водород и т равно 0.
- 20. Соединение формулы (I) по п.11, где Ка и КЬ оба представляют собой атомы водорода, а К1, К2, К3 и т такие, как определено в п.11.
- 21. Соединение формулы (I) по п.20, где К1 представляет собой группу -СНК4К5, где К4 и К5 такие, как определено в п.11, К2 представляет собой водород и т равно 0.
- 22. Соединение формулы (I) по п.11, где один из Ка или КЬ представляет собой атом водорода или необязательно замещенную прямую или разветвленную С1-С6алкильную группу, а другой представляет собой группу, необязательно далее замещенную, выбранную из алкила, циклоалкилалкила, арилалкила или гетероциклилалкила, как определено в п. 11, а К1, К2, К3 и т такие, как определено в п.11, причем необязательные заместители, которые могут быть в количестве 1-6, выбраны из групп, представляющих собой галоген, нитро, оксогруппы (=О), карбокси, циано, алкил, перфорированный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил и гетероарил, гетероциклил, аминогруппы и их производные, такие как, например, алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино, уреидо, алкилуреидо или арилуреидо; карбониламиногруппы и их производные, такие как, например, формиламино, алкилкарбониламино, алкенилкарбониламино, арилкарбониламино, алкоксикарбониламино; гидроксигруппы и их производные, такие как,- 38 006645 например, алкокси, арилокси, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, циклоалкенилокси или алкилиденаминоокси; карбонильные группы и их производные, такие как, например, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, циклоалкилоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил; сульфированные производные, такие как, например, алкилтио, арилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкилсульфинил, арилсульфинил, арилсульфонилокси, аминосульфонил, алкиламиносульфонил или диалкиламиносульфонил.
- 23. Соединение формулы (I) по п.22, где Κι представляет собой группу -СНК4К5, где К4 и К5 такие, как определено выше, К2 представляет собой водород и т равно 0.
- 24. Соединение формулы (I), как определено в п.11, необязательно в виде фармацевтически приемлемой соли, выбранное из соединения, представляющего собой1. Метиловый эфир 4-(4-оксо-6-пропиониламино-3,4-дигидрофталазин-1-илметил)бензойной ки-4-[4-оксо-6-(4-трифторметилбензоиламино)-3,4-дигидрофталазин-14-{6-[(фуран-2-карбонил)амино]-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-илме4-[6-(3,4-диметоксибензоиламино]-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-илмеслоты;2. Метиловый эфир илметил] бензойной кислоты;3. Метиловый эфир тил}бензойной кислоты;4. Метиловый эфир тил]бензойной кислоты;5. Метиловый эфир 4-[6-(3-циклопентилпропиониламино]-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-илметил]бензойной кислоты;6. Метиловый тил]бензойной кислоты;7. Метиловый илметил}бензойной кислоты;8. Метиловый эфир тил}бензойной кислоты;9. Метиловый эфир 4-[4-оксо-6-(3-п-толилуреидо)-3,4-дигидрофталазин-1-илметил]бензойной ки эфир эфир4-[4-оксо-6-(2-пропилпентаноиламино)-3,4-дигидрофталазин-1-илме4-{4-оксо-6-[3 -(3 -трифторметилфенил)уреидо]-3,4-дигидрофталазин-14-{6-[3 -(3 -метоксифенил)уреидо]-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-илмеслоты;10. Метиловый эфир 4-{6-[3-(2,4-дифторфенил)уреидо]-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-илме- тил}бензойной кислоты;11. Метиловый эфир 4-{6-[3-(3,4-дихлорфенил)уреидо]-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1- илметил}бензойной кислоты;12. Метиловый эфир 4-[4-оксо-6-(3-пиридин-3-илуреидо)-3,4-дигидрофталазин-1-илме- тил]бензойной кислоты;13. Метиловый эфир 4-(6-амино-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-илметил)бензойной кислоты;14. Ы-[1-(4-хлор-3-фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]пропионамид;15. Ы-[1-(4-хлор-3-фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-4-трифторметилбензамид;16. [1-(4-хлор-3-фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид фуран-2-карбоновой кислоты;17. Ы-[1-(4-хлор-3-фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3,4-диметоксибензамид;18. Ы-[1-(4-хлор-3-фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-циклопентилпропионамид;19. [1-(4-хлор-3-фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид 2-пропилпентановой кислоты;20. 1-[1-(4-хлор-3-фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-(3-трифторметилфенил)мочевину;21. 1-[1 -(4-хлор-3 -фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -3-(3-метоксифенил)мочевину;22. 1-[1 -(4-хлор-3 -фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3 -п-толилмочевину;23. 1-[1-(4-хлор-3-фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-(2,4-дифторфенил)мочевину;24. 1-[1 -(4-хлор-3 -фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -3-(3,4-дихлорфенил)мочевину;
- 25. 1-[1 -(4-хлор-3 -фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3 -пиридин-3-илмочевину;
- 26. 7-амино-4-(4-хлор-3-фторбензил)-2Н-фталазин-1-он;
- 27. Ы-{1-[(Е)-3-(4-нитрофенил)аллил]-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил}пропионамид;
- 28. Ы-{1-[(Е)-3-(4-нитрофенил)аллил]-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил}-4-трифторметилбензамид;
- 29. {1-[(Е)-3-(4-нитрофенил)аллил]-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил}амид фуран-2-карбоновой ки слоты;
- 30. Ы-{1-[(Е)-3-(4-нитрофенил)аллил]-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил}-3,4-диметоксибензамид;
- 31. М-{1-[(Е)-3-(4-нитрофенил)аллил]-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил}-3-циклопентилпропионамид;
- 32. {1-[(Е)-3-(4-нитрофенил)аллил]-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил}амид 2-пропилпентановой кислоты;
- 33. 1-{1-[(Е)-3-(4-нитрофенил)аллил]-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил}-3-(3-1рифторметилфенил)мочевину;
- 34. 1-{1-[(Е)-3-(4-нитрофенил)аллил]-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил}-(3-метоксифенил)мочевину;
- 35. 1-{ 1-[(Е)-3 -(4-нитрофенил)аллил]-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил}-3-п-толилмочевину;
- 36. 1-{1-[(Е)-3-(4-нитрофенил)аллил]-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил}-3-(2,4-дифторфенил)мочевину;- 39 006645
- 37. 1-{1-[(Е)-3-(4-нитрофенил)аллил]-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил}-3-(3,4-дихлорфенил)мочевину;
- 38. 1-{1-[(Е)-3-(4-нитрофенил)аллил]-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил}-3-пиридин-3-илмочевину;
- 39. 7-амино-4-[(Е)-3-(4-нитрофенил)аллил]-2Н-фталазин-1-он;
- 40. Ы-(4-оксо-1-тиофен-3-илметил-3,4-дигидро-фталазин-6-ил)пропионамид;
- 41. Ы-(4-оксо-1-тиофен-3 -илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-4-трифторметилбензамид;
- 42. (4-оксо-1-тиофен-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)амид фуран-2-карбоновой кислоты;
- 43. Ы-(4-оксо-1-тиофен-3 -илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3,4-диметоксибензамид;
- 44. Ы-(4-оксо-1-тиофен-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-циклопентилпропионамид;
- 45. (4-оксо-1-тиофен-3-илметил -3,4-дигидрофталазин-6-ил)амид 2-пропилпентановой кислоты;
- 46. 1-(4-оксо-1 -тиофен-3 -илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-(3-трифторметилфенил)мочевину;
- 47. 1-(4-оксо-1 -тиофен-3 -илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-(3-метоксифенил)мочевину;
- 48. 1-(4-оксо-1 -тиофен-3 -илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-п-толилмочевину;
- 49. 1-(4-оксо-1 -тиофен-3 -илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-(2,4-дифторфенил)мочевину;
- 50. 1-(4-оксо-1 -тиофен-3 -илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-(3,4-дихлорфенил)мочевину;
- 51. 1-(4-оксо-1 -тиофен-3 -илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-пиридин-3-илмочевину;
- 52. 7-амино-4-тиофен-3 -илметил-2Н-фталазин-1-он;
- 53. Ы-[1-(3-метоксибензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил)пропионамид;
- 54. Ы-[1-(3-метоксибензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-4-трифторметилбензамид;
- 55. [1-(3-метоксибензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид фуран-2-карбоновой кислоты;
- 56. Ы-[1-(3-метоксибензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -3,4-диметоксибензамид;
- 57. Ы-[1-(3-метоксибензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3 -циклопентилпропионамид;
- 58. [1-(3-метоксибензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид 2-пропилпентановой кислоты;
- 59. 1-[1-(3 -метоксибензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-(3-трифторметилфенил)мочевину;
- 60. 1-[1-(3 -метоксибензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-(3-метоксифенил)мочевину;
- 61. 1-[1-(3 -метоксибензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил -3-п-толилмочевину;
- 62. 1-[1-(3 -метоксибензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-(2,4-дифторфенил)мочевину;
- 63. 1-[1-(3 -метоксибензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-(3,4-дихлорфенил)мочевину;
- 64. 1-[1-(3 -метоксибензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3 -пиридин-3-илмочевину;
- 65. 7-амино-4-(3 -метоксибензил)-2Н-фталазин-1-он;
- 66. Ы-(4-оксо-1-пропил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)пропионамид;
- 67. Ы-(4-оксо-1-пропил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-4-трифторметилбензамид;
- 68. (4-оксо-1-пропил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)амид фуран-2-карбоновой кислоты;
- 69. Ы-(4-оксо-1-пропил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3,4-диметоксибензамид;
- 70. Х-(4-оксо-1-пропил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-циклопентилпропионамид;
- 71. (4-оксо-1-пропил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)амид 2-пропилпентановой кислоты;
- 72. 1-(4-оксо-1 -пропил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-(3-трифторметилфенил)мочевину;
- 73. 1-(4-оксо-1 -пропил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-(3-метоксифенил)мочевину;
- 74. 1-(4-оксо-1 -пропил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3 -п-толилмочевину;
- 75. 1-(4-оксо-1 -пропил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-(2,4-дифторфенил)мочевину;
- 76. 1-(4-оксо-1 -пропил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-(3,4-дихлорфенил)мочевину;
- 77. 1-(4-оксо-1 -пропил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3 -пиридин-3-илмочевину;
- 78. 7-амино-4-пропил-2Н-фталазин-1-он;
- 79. Ы-[1-(3,3-диметилбутил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]пропионамид;
- 80. Ы-[1-(3,3-диметилбутил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-4-трифторметилбензамид;
- 81. [1-(3,3-диметилбутил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид фуран-2-карбоновой кислоты;
- 82. Х-[1-(3,3-диметилбутил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3,4-диметоксибензамид;
- 83. Ы-[1-(3,3-диметилбутил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3 -циклопентилпропионамид;
- 84. [1-(3,3-диметилбутил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид 2-пропилпентановой кислоты;
- 85. 1-[1 -(3,3-диметилбутил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -3-(3-трифторметилфенил)мочевину;
- 86. 1-[1 -(3,3-диметилбутил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -(3-метоксифенил)мочевину;
- 87. 1-[1 -(3,3-диметилбутил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3 -п-толилмочевину;
- 88. 1-[1 -(3,3-диметилбутил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -3-(2,4-дифторфенил)мочевину;
- 89. 1-[1 -(3,3-диметилбутил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -3-(3,4-дихлорфенил)мочевину;
- 90. 1-[1 -(3,3-диметилбутил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3 -пиридин-3-илмочевину;
- 91. 7-амино-4-(3,3-диметилбутил)-2Н-фталазин-1-он;
- 92. Ы-[4-оксо-1-(3-фенилпропил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]пропионамид;
- 93 . Ы-[4-оксо-1 -(3-фенилпропил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-4-трифторметилбензамид;
- 94. [4-оксо-1-(3-фенилпропил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид фуран-2-карбоновой кислоты;
- 95. Ы-[4-оксо-1-(3 -фенилпропил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3,4-диметоксибензамид;
- 96. Ы-[4-оксо-1-(3-фенилпропил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-циклопентилпропионамид;
- 97. [4-оксо-1-(3-фенилпропил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид 2-пропилпентановой кислоты;
- 98. 1-[4-оксо-1 -(3 -фенилпропил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -3-(3-трифторметилфенил)мочевину;- 40 006645
- 99. 1-[4-оксо-1-(3-фенилпропил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-(3-метоксифенил)мочевину;
- 100. 1-[4-оксо-1-(3-фенилпропил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-п-толилмочевину;
- 101. 1-[4-оксо-1 -(3 -фенилпропил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -3-(2,4-дифторфенил)мочевину;
- 102. 1-[4-оксо-1 -(3 -фенилпропил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -3-(3,4-дихлорфенил)мочевину;
- 103. 1-[4-оксо-1 -(3 -фенилпропил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3 -пиридин-3-илмочевину;
- 104. 7-амино-4-(3-фенилпропил)-2Н-фталазин-1-он;
- 105. Н-(4-оксо-1 -пиридин-3 -илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил) пропионамид;
- 106. Н-(4-оксо-1-пиридин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-4-трифторметилбензамид;
- 107. (4-оксо-1-пиридин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил) амид фуран-2-карбоновой кислоты;
- 108. Этиловый эфир Н-(4-оксо-1-пиридин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)сукцинамовой кислоты;
- 109. Н-(4-оксо-1-пиридин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-циклопентилпропионамид;
- 110. (4-оксо-1-пиридин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил) амид 2-пропилпентановой кислоты;
- 111. 1-(4-оксо-1-пиридин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-(3-трифторметилфенил)мочевину;
- 112. 1-(3-метоксифенил)-3-(4-оксо-1-пиридин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)мочевину;
- 113. 1-(4-оксо-1 -пиридин-3 -илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-п-толилмочевину;
- 114. 1-(2,4-дифторфенил)-3-(4-оксо-1-пиридин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)мочевину;
- 115. 1-(3,4-дихлорфенил)-3-(4-оксо-1-пиридин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)мочевину;
- 116. 1-(4-оксо-1 -пиридин-3 -илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-пиридин-3-илмочевину;
- 117. 7-амино-4-пиридин-3-илметил-2Н-фталазин-1-он;
- 118. Н-(4-оксо-1-пиридин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил) бензамид;
- 119. Н-[1-(4-хлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]пропионамид;
- 120. Н-[1-(4-хлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-4-трифторметилбензамид;
- 121. [1-(4-хлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид фуран-2-карбоновой кислоты;
- 122. Этиловый эфир Н-[1-(4-хлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]сукцинамовой кислоты;
- 123. Н-[1-(4-хлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-циклопентилпропионамид;
- 124. [1-(4-хлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид 2-пропилпентановой кислоты;
- 125. 1-[1-(4-хлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-(3-трифторметилфенил)мочевину;
- 126. 1-[1-(4-хлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-(3-метоксифенил)мочевину;
- 127. 1-[1-(4-хлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-п-толилмочевину;
- 128. 1-[1-(4-хлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-(2,4-дифторфенил)мочевину;
- 129. 1-[1-(4-хлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-(3,4-дихлорфенил)мочевину;
- 130. 1-[1-(4-хлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-пиридин-3-илмочевину;
- 131. 7-амино-4-(4-хлорбензил)-2Н-фталазин-1-он;
- 132. Н-[1-(4-цианобензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-пропионамид;
- 133. Н-[1-(4-цианобензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-4-трифторметилбензамид;
- 134. [1-(4-цианобензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид фуран-2-карбоновой кислоты;
- 135. Этиловый эфир Н-[1-(4-цианобензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]сукцинамовой кислоты;
- 136. Н-[1-(4-цианобензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-циклопентилпропионамид;
- 137. [1-(4-цианобензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид 2-пропилпентановой кислоты;
- 138. 1-[1 -(4-цианобензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-(3-трифторметилфенил)мочевину;
- 139. 1-[1-(4-цианобензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-(3-метоксифенил)мочевину;
- 140. 1-[1-(4-цианобензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-п-толилмочевину;
- 141. 1-[1-(4-цианобензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-(2,4-дифторфенил)мочевину;
- 142. 1-[1-(4-цианобензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-(3,4-дихлорфенил)мочевину;
- 143 . 1-[1-(4-цианобензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3 -пиридин-3-илмочевину;
- 144. 7-амино-4-(4-цианобензил)-2Н-фталазин-1-он;
- 145. Н-[1-(3-фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] пропионамид;
- 146. Н-[1-(3-фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-4-трифторметилбензамид;
- 147. [1-(3-фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид фуран-2-карбоновой кислоты;
- 148. Этиловый эфир Н-[1-(3-фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]сукцинамовой кислоты;
- 149 . Ν-[1-(3 -фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3 -циклопентилпропионамид;
- 150. [1-(3-фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид 2-пропилпентановой кислоты;
- 151. 1-[1-(3-фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -3-(3-трифторметилфенил)мочевину;
- 152. 1-[1-(3-фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -3-(3-метоксифенил)мочевину;
- 153. 1-[1-(3-фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3 -п-толилмочевину;
- 154. 1-[1-(3-фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -3-(2,4-дифторфенил)мочевину;
- 155. 1-[1-(3-фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -3-(3,4-дихлорфенил)мочевину;
- 156. 1-[1-(3-фторбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3 -пиридин-3-илмочевину;
- 157. 7-амино-4-(3 -фторбензил)-2Н-фталазин-1-он;
- 158. Н-[1-(3-метилбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]пропионамид;- 41 006645
- 159. Ν-[1-(3 -метилбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-4-трифторметилбензамид;
- 160. [1-(3-метилбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид фуран-2-карбоновой кислоты;
- 161. Этиловый эфир №[1-(3-метилбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]сукцинамовой кислоты;
- 162. №[1-(3-метилбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-циклопентилпропионамид;
- 163. [1-(3-метилбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид 2-пропилпентановой кислоты;
- 164. 1-[1-(3-метилбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-(3-трифторметилфенил)мочевину;
- 165. 1-[1-(3-метилбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-(3-метоксифенил)мочевину;
- 166. 1-[1-(3-метилбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-п-толилмочевину;
- 167 . 1- [1-(3 -метилбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -3-(2,4-дифторфенил)мочевину;
- 168. 1-[1-(3-метилбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-(3,4-дихлорфенил)мочевину;
- 169. 1-[1-(3-метилбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-пиридин-3-илмочевину;
- 170. 7-амино -4-(3 -метилбензил)-2Н-фталазин-1-он;
- 171. №[1-(2,4-дихлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] пропионамид;
- 172. №[1-(2,4-дихлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-4-трифторметилбензамид;
- 173. [1-(2,4-дихлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид фуран-2-карбоновой кислоты;
- 174. Этиловый эфир №[1-(2,4-дихлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]сукцинамовой кислоты;
- 175. №[1-(2,4-дихлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-циклопентилпропионбензамид;
- 176. [1-(2,4-дихлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид 2-пропилпентановой кислоты;
- 177. 1-[1-(2,4-дихлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-(3-трифторметилфенил)мочевину;
- 178. 1-[1-(2,4-дихлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-(3-метоксифенил)мочевину;
- 179. 1-[1-(2,4-дихлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-п-толилмочевину;
- 180. 1-[1 -(2,4-дихлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -3-(2,4-дифторфенил)мочевину;
- 181. 1-[1 -(2,4-дихлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -3-(3,4-дихлорфенил)мочевину;
- 182. 1-[1 -(2,4-дихлорбензил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3 -пиридин-3-илмочевину;
- 183. 7-амино-4-(2,4-дихлорбензил)-2Н-фталазин-1-он;
- 184. №(4-оксо-1-хинолин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)пропионамид;
- 185. №(4-оксо-1-хинолин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-4-трифторметилбензамид;
- 186. (4-оксо-1-хинолин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)амид фуран-2-карбоновой кислоты;
- 187. Этиловый эфир №(4-оксо-1-хинолин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)сукцинамовой кислоты;
- 188. №(4-оксо-1-хинолин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-циклопентилпропионамид;
- 189. (4-оксо-1-хинолин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)амид 2-пропилпентановой кислоты;
- 190. 1-(4-оксо-1-хинолин-3-илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-(3-трифторметилфенил)мочевину;
- 191. 1-(4-оксо-1 -хинолин-3 -илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-(3-метоксифенил)мочевину;
- 192. 1-(4-оксо-1 -хинолин-3 -илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-п-толилмочевину;
- 193. 1-(4-оксо-1 -хинолин-3 -илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-(2,4-дифторфенил)мочевину;
- 194. 1-(4-оксо-1 -хинолин-3 -илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-(3,4-дихлорфенил)мочевину;
- 195. 1-(4-оксо-1 -хинолин-3 -илметил-3,4-дигидрофталазин-6-ил)-3-пиридин-3-илмочевину;
- 196. 7-амино-4-хинолин-3 -илметил-2Н-фталазин-1-он;
- 197. №[4-оксо-1-(2-трифторметилбензил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]пропионамид;
- 198. №[4-оксо-1-(2-трифторметилбензил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-4-трифторметилбензамид;
- 199. [4-оксо-1-(2-трифторметилбензил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид фуран-2-карбоновой кислоты;
- 200. Этиловый эфир №[4-оксо-1-(2-трифторметилбензил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]сукцинамовой кислоты;
- 201. №[4-оксо-1-(2-трифторметилбензил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-циклопентилпропионамид;
- 202. [4-оксо-1-(2-трифторметилбензил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]амид 2-пропилпентановой кислоты;
- 203. 1-[4-оксо-1-(2-трифторметилбензил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3 -(3 -трифторметилфенил)мочевину;
- 204. 1-[4-оксо-1 -(2-трифторметилбензил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -3-(3-метоксифенил)мочевину;
- 205. 1-[4-оксо-1 -(2-трифторметилбензил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3 -п-толилмочевину;
- 206. 1-[4-оксо-1-(2-трифторметилбензил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3-(2,4-дифторфенил)мочевину;
- 207. 1-[4-оксо-1 -(2-трифторметилбензил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил] -3-(3,4-дихлорфенил)мочевину;
- 208. 1-[4-оксо-1 -(2-трифторметилбензил)-3,4-дигидрофталазин-6-ил]-3 -пиридин-3-илмочевину;
- 209. 7-амино-4-(2-трифторметилбензил)-2Н-фталазин-1-он.25. Способ получения соединений формулы (I), как определено в п.11, и их фармацевтически приемлемых солей, который включает:а) взаимодействие соединения формулы (II)- 42 006645 где К3 и т такие, как определено в п.11, и На1 представляет собой атом галогена, с подходящим производным фосфина (РЬ3) в необязательных восстановительных условиях таким образом, чтобы получить соединение формулы (III) где Р представляет собой атом фосфора и Ь являются фосфиновыми лигандами;Ъ) взаимодействие соединения формулы (III) с альдегидной смолой - СНО в присутствии подходящего восстанавливающего агента таким образом, чтобы получить соединение на подложке из смолы формулы (ГУ) где К3, т, Р, Ь, На1 и смола такие, как определено выше;с) взаимодействие соединения формулы (IV) с карбонильным производным формулы (У) К4-СО-К5 (У), где К4, К5 такие, как определено в п.11; таким образом, чтобы получить соединение формулы (VII) где А представляет собой группу =СК4К5; и необязательно взаимодействие соединения формулы (VII) б) с производным формулы (VIII)ΚΌΟΖ (VIII) в необязательных основных условиях, где Ζ представляет собой атом галогена или подходящую уходящую группу и К' такой, как определено в п.11, с получением соединения формулы (XII)
Р Смола^/Ν^^χ (XII) д (Юл, \\ А где КЪ представляет собой -СОК', -СОННК', СООК' или -8О2К' соответственно;е) взаимодействие таким образом полученных соединений формулы (VII) или (XII) с гидразиновым производным формулы (XIV)Κ2-ΝΗ-ΝΗ2 (XIV), где К2 такой, как определено в п.11, таким образом, чтобы получить соединения формулы (XV) или (XVI) соответственно где КЪ, К2, К3, т и смола такие, как определено выше, и Κι представляет собой группу формулы -СНК4К5 или -ННК', где К4, К5 и К' такие, как определено выше;- 43 006645ί) взаимодействие соединений формулы (XV) или (XVI) в кислотных условиях таким образом, чтобы получить соединение формулы (I) и, при необходимости, превращение его в еще одно соединение формулы (I) и/или в его фармацевтически приемлемую соль.26. Способ получения соединений формулы (I), как определено в п.11, и их фармацевтически приемлемых солей, который включаета) взаимодействие соединения формулы (II) (II) (Кз)тНа1 где К3 и т такие, как определено в п.11, и На1 представляет собой атом галогена, с подходящим производным фосфина (РЬ3) в необязательных восстановительных условиях таким образом, чтобы получить соединение формулы (III)На1 где Р представляет собой атом фосфора и Ь являются фосфиновыми лигандами;Ъ) взаимодействие соединения формулы (III) с альдегидной смолой -СНО в присутствии подходящего восстанавливающего агента таким образом, чтобы получить соединение на подложке из смолы формулы (IV) (IV)На1 ои ™ где К3, т, Р, Ь, На1 и смола такие, как определено выше;с) взаимодействие соединения формулы (IV) с карбонильным производным формулы (V) К4-СО-К5 (V), где Кд, К5 такие, как определено в п.11 таким образом, чтобы получить соединение формулы (VII)Смола (VII) где А представляет собой группу =СК4К5; и, необязательно, взаимодействие соединения формулы (VII) б) с производным формулы (IX)Ρ'ΝίΌ (IX) в необязательных основных условиях, где К' такой, как определено в п.11, так чтобы получить соединение формулы (XII) (XII) где КЪ представляет собой -СОК' , -^ΝΕΕ.', СООК' или -8О2К' соответственно; илие) взаимодействие таким образом полученных соединений формулы (VII) или (XII) с гидразиновым производным формулы (XIV) где К2 такой, как определено в п.11, таким образом, чтобы получить соединения формулы (XV) или (XVI) соответственно- 44 006645 где КЬ, К2, К3, т и смола такие, как определено выше, и К1 представляет собой группу формулы -СНК4К5 или -ИНК', где Кд, К5 и К' такие, как определено выше;Г) взаимодействие соединений формулы (ХУ) или (XVI) в кислотных условиях таким образом, чтобы получить соединение в кислотных условиях таким образом, чтобы получить соединение формулы (I) и, при необходимости, превращение его в еще одно соединение формулы (I) и/или в его фармацевтически приемлемую соль.27. Способ получения соединений формулы (I), как определено в п.11, и их фармацевтически приемлемых солей, который включаета) взаимодействие соединения формулы (II) (Ьк где К3 и т такие, как определено в п.11, и На1 представляет собой атом галогена, с подходящим производным фосфина (РЬ3) в необязательных восстановительных условиях таким образом, чтобы получить соединение формулы (III) где Р представляет собой атом фосфора и Ь являются фосфиновыми лигандами;Ь) взаимодействие соединения формулы (III) с альдегидной смолой -СНО в присутствии подходящего восстанавливающего агента таким образом, чтобы получить соединение на подложке из смолы формулы (IV) где К3, т, Р, Ь, На1 и смола такие, как определено выше;с) взаимодействие соединения формулы (IV) с карбонильным производным формулы (У) К4-СО-К5 (У), где Кд, К5 такие, как определено в п.11; таким образом, чтобы получить соединение формулы (VII) где А представляет собой группу =СК4К5; и, необязательно, взаимодействие соединения формулы (VII) б) с производным формулы (X)К'ОСШ (X) в необязательных основных условиях,- 45 006645 где Ζ представляет собой атом галогена или подходящую уходящую группу и К' такой, как определено в п.11, так чтобы получить соединение формулы (XII) где КЬ представляет собой -СОК', -СОNНК', СООК' или -8О2К' соответственно;е) взаимодействие таким образом полученных соединений формулы (VII) или (XII) с гидразиновым производным формулы (XIV)К2^Н^Н2 (XIV), где К2 такой, как определено в п.11, таким образом, чтобы получить соединения формулы (XV) или (XVI) соответственно где КЬ, К2, К3, т и смола такие, как определено выше, и К1 представляет собой группу формулы -СНКдК5 или -N1 ПК', где Кд, К5 и К' такие, как определено выше;ί) взаимодействие соединений формулы (XV) или (XVI) в кислотных условиях таким образом, чтобы получить соединение формулы (I) и, при необходимости, превращение его в еще одно соединение формулы (I) и/или в его фармацевтически приемлемую соль.28. Способ получения соединений формулы (I), как определено в п.11, и их фармацевтически приемлемых солей, который включаета) взаимодействие соединения формулы (II) где К3 и т такие, как определено в п.11, и На1 представляет собой атом галогена, с подходящим производным фосфина (РЬ3) в необязательных восстановительных условиях таким образом, чтобы получить соединение формулы (III) где Р представляет собой атом фосфора и Ь являются фосфиновыми лигандами;Ь) взаимодействие соединения формулы (III) с альдегидной смолой -СНО в присутствии подходящего восстанавливающего агента таким образом, чтобы получить соединение на подложке из смолы формулы (IV) где К3, т, Р, Ь, На1 и смола такие, как определено выше;с) взаимодействие соединения формулы (IV) с карбонильным производным формулы (V)К4-СО-К5 (V), где К4, К5 такие, как определено в п.11; таким образом, чтобы получить соединение формулы (VII)- 46 006645 где А представляет собой группу =СК4К5, и, необязательно, взаимодействие соединения формулы (VII) б) с производным формулы (XI)К'8О22 (XI) в необязательных основных условиях, где Ζ представляет собой атом галогена или подходящую уходящую группу и К' такой, как определено в п.11, так чтобы получить соединение формулы (XII) где КЬ представляет собой -СОК', -СОNНК', СООК' или -8О2К' соответственно;е) взаимодействие таким образом полученных соединений формулы (VII) или (XII) с гидразиновым производным формулы (XIV)К2-\Н-\Н2 (XIV), где К2 такой, как определено в п.11, таким образом, чтобы получить соединения формулы (XV) или (XVI) соответственно где КЬ, К2, К3, т и смола такие, как определено выше, и К1 представляет собой группу формулы -СНК4К5 или -\1 ПК', где К4, К5 и К' такие, как определено выше;ί) взаимодействие соединений формулы (XV) или (XVI) в кислотных условиях таким образом, чтобы получить соединение формулы (I) и, при необходимости, превращение его в еще одно соединение формулы (I) и/или в его фармацевтически приемлемую соль.29. Способ получения соединений формулы (I), как определено в п.11, и их фармацевтически приемлемых солей, который включаета) взаимодействие соединения формулы (II) где К3 и т такие, как определено в п.11, и На1 представляет собой атом галогена, с подходящим производным фосфина (РЬ3) в необязательных восстановительных условиях таким образом, чтобы получить соединение формулы (III)- 47 006645 где Р представляет собой атом фосфора и Б являются фосфиновыми лигандами;Ь) взаимодействие соединения формулы (III) с альдегидной смолой -СНО в присутствии подходящего восстанавливающего агента таким образом, чтобы получить соединение на подложке из смолы формулы (IV) где Б3, т, Ρ, Б, На1 и смола такие, как определено выше;с) взаимодействие соединения формулы (IV) с карбонильным производным формулы (V)Б4-СО-Б5 (V), где Бд, Б5 такие, как определено в п.11; таким образом, чтобы получить соединение формулы (VII) где А представляет собой группу =СБдБ5, и, необязательно, взаимодействие соединения формулы (VII) ά) с соединением формулы (XIII)БЬ-Ζ (XIII), где Ζ представляет собой атом галогена и БЬ представляет собой алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероциклил или гетероциклилалкил, как определено в п.11, таким образом, чтобы получить соответствующее соединение вышеприведенной формулы (XII);е) взаимодействие таким образом полученных соединений формулы (VII) или (XII) с гидразиновым производным формулы (XIV)Б2-ИН-ИН2 (XIV), где Б2 такой, как определено в п.11, таким образом, чтобы получить соединения формулы (XV) или (XVI) соответственно где БЬ, Б2, Б3, т и смола такие, как определено выше, и Б1 представляет собой группу формулы -СНБдБ5 или -ИНК', где Бд, Б5 и Б' такие, как определено выше;ί) взаимодействие соединений формулы (XV) или (XVI) в кислотных условиях таким образом, чтобы получить соединение формулы (I) и, при необходимости, превращение его в еще одно соединение формулы (I) и/или в его фармацевтически приемлемую соль.30. Способ получения соединений формулы (I), как определено в п.11, и их фармацевтически приемлемых солей, который включаета) взаимодействие соединения формулы (II)- 48 006645 где К3 и т такие, как определено в п.11, и На1 представляет собой атом галогена, с подходящим производным фосфина (РЬ3) в необязательных восстановительных условиях таким образом, чтобы получить соединение формулы (III) где Р представляет собой атом фосфора и Ь являются фосфиновыми лигандами;Ъ) взаимодействие соединения формулы (III) с альдегидной смолой -СНО в присутствии подходящего восстанавливающего агента таким образом, чтобы получить соединение на подложке из смолы формулы (IV) где К3, т, Р, I.. На1 и смола такие, как определено выше;с) взаимодействие соединения формулы (IV) с нитрозопроизводным формулы (VI)К'-№О (VI), где К', как определено в п.11; таким образом, чтобы получить соединение формулы (VII) где А представляет собой группу =N^'5 и, необязательно, взаимодействие соединения формулы (VII) ά) с производным формулы (VIII)Κ'ΟΘΖ (VIII) в необязательных основных условиях, где Ζ представляет собой атом галогена или подходящую уходящую группу и К' такой, как определено в п.11, с получением соединения формулы (XII) где КЪ представляет собой -СОК', -СОМНК', СООК или -8О2К' соответственно;е) взаимодействие таким образом полученных соединений формулы (VII) или (XII) с гидразиновым производным формулы (XIV)К2-КН-МН2 (XIV), где К2 такой, как определено в п.11, таким образом, чтобы получить соединения формулы (XV) или (XVI) соответственно- 49 006645 где ВЬ, В2, В3, т и смола такие, как определено выше, и В1 представляет собой группу формулы -СНВ4В5 или -ΝΙ1В'. где Вд, В5 и В' такие, как определено выше;ί) взаимодействие соединений формулы (XV) или (XVI) в кислотных условиях таким образом, чтобы получить соединение формулы (I) и, при необходимости, превращение его в еще одно соединение формулы (I) и/или в его фармацевтически приемлемую соль.31. Способ получения соединений формулы (I), как определено в п.11, и их фармацевтически приемлемых солей, который включаета) взаимодействие соединения формулы (II) где В3 и т такие, как определено в п.11, и На1 представляет собой атом галогена, с подходящим производным фосфина (РЬ3) в необязательных восстановительных условиях таким образом, чтобы получить соединение формулы (III) где Р представляет собой атом фосфора и В являются фосфиновыми лигандами;Ь) взаимодействие соединения формулы (III) с альдегидной смолой -СНО в присутствии подходящего восстанавливающего агента таким образом, чтобы получить соединение на подложке из смолы формулы (IV) где В3, т, Р, Ь, На1 и смола такие, как определено выше;с) взаимодействие соединения формулы (IV) с нитрозопроизводным формулы (VI)В'-Ж) (VI), где В', как определено в п.11; таким образом, чтобы получить соединение формулы (VII) где А представляет собой группу =ЫВ', и, необязательно, взаимодействие соединения формулы (VII) й) с производным формулы (IX)ВЖО (IX) в необязательных основных условиях, где В' такой, как определено в п.11, так чтобы получить соединение формулы (XII)- 50 006645 где ЯЬ представляет собой -СОЯ', -СОИНЯ', СООЯ' или -8О2Я' соответственно;е) взаимодействие таким образом полученных соединений формулы (VII) или (XII) с гидразиновым производным формулы (XIV)Я2-ИН-ИН2 (XIV) где Я2 такой, как определено в п.11, таким образом, чтобы получить соединения формулы (XV) или (XVI) соответственно где ЯЬ, Я2, Я3, т и смола такие, как определено выше, и Я1 представляет собой группу формулы -СНЯ4Я5 или -ИНЯ', где Яд, Я5 и Я' такие, как определено выше;ί) взаимодействие соединений формулы (XV) или (XVI) в кислотных условиях таким образом, чтобы получить соединение формулы (I) и, при необходимости, превращение его в еще одно соединение формулы (I) и/или в его фармацевтически приемлемое соединение формулы (I) и/или в его фармацевти чески приемлемую соль.32. Способ получения соединений формулы (I), как определено в п.11, и их фармацевтически приемлемых солей, который включаета) взаимодействие соединения формулы (II) где Я3 и т такие, как определено в п.11, и На1 представляет собой атом галогена, с подходящим производным фосфина (РЬ3) в необязательных восстановительных условиях таким образом, чтобы получить соединение формулы (III) где Р представляет собой атом фосфора и Ь являются фосфиновыми лигандами;Ь) взаимодействие соединения формулы (III) с альдегидной смолой -СНО в присутствии подходящего восстанавливающего агента таким образом, чтобы получить соединение на подложке из смолы формулы (IV)- 51 006645 где К3, т, Р, Ь, На1 и смола такие, как определено выше;с) взаимодействие соединения формулы (IV) с нитрозопроизводным формулы (VI) К'-ИО (VI), где К', как определено в п.11; таким образом, чтобы получить соединение формулы (VII) где А представляет собой группу =ИК', и, необязательно, взаимодействие соединения формулы (VII), б) с производным формулы (X) ^^Ζ (X), в необязательных основных условиях, где Ζ представляет собой атом галогена или подходящую уходящую группу и К' такой, как определено в п.11, так чтобы получить соединение формулы (XII) где КЬ представляет собой -СОК', -СОИНК', СООК' или -8О2К' соответственно;е) взаимодействие таким образом полученных соединений формулы (VII) или (XII) с гидразиновым производным формулы (XIV)К2-ИН-ИН2 (XIV), где К2 такой, как определено в п.11, таким образом, чтобы получить соединения формулы (XV) или (XVI) соответственно9 Смола А 1 ν 1 ид (рут к. №п (XV) (XVI) где КЬ, К2, К3, т и смола такие, как определено выше, и К1 представляет собой группу формулы -СНК4К5 или -ИНК', где К4, К5 и К' такие, как определено выше;Г) взаимодействие соединений формулы (XV) или (XVI) в кислотных условиях таким образом, чтобы получить соединение формулы (I) и, при необходимости, превращение его в еще одно соединение формулы (I) и/или в его фармацевтически приемлемую соль.33. Способ получения соединений формулы (I), как определено в п.11, и их фармацевтически приемлемых солей, который включаета) взаимодействие соединения формулы (II) где К3 и т такие, как определено в п.11, и На1 представляет собой атом галогена с подходящим производным фосфина (РЬ3) в необязательных восстановительных условиях таким образом, чтобы получить соединение формулы (III) где Р представляет собой атом фосфора и Ь являются фосфиновыми лигандами;Ь) взаимодействие соединения формулы (III) с альдегидной смолой-СНО в присутствии подходящего восстанавливающего агента таким образом, чтобы получить соединение на подложке из смолы формулы (IV)- 52 006645 где К3, т, Р, Ь, На1 и смола такие, как определено выше;с) взаимодействие соединения формулы (IV) с нитрозопроизводным формулы (VI)К'-ΝΟ (VI), где К', как определено в п.11 таким образом, чтобы получить соединение формулы (VII) (КДп А где А представляет собой группу =ΝΚ', и, необязательно, взаимодействие соединения формулы (VII) б) с производным формулы (XI)Κ/8Ο2Ζ (XI) в необязательных основных условиях, где Ζ представляет собой атом галогена или подходящую уходящую группу и К' такой, как определено в п.11, так чтобы получить соединение формулы (XII) где КЬ представляет собой -СОК', -ΟΟΝΗΚ', СООК' или -8Ο2Κ' соответственно;е) взаимодействие таким образом полученных соединений формулы (VII) или (XII) с гидразиновым производным формулы (XIV)Κ2-ΝΗ-ΝΗ2 (XIV), где К2 такой, как определено в п.11, таким образом, чтобы получить соединения формулы (XV) или (XVI) соответственно где КЬ, К2, К3, т и смола такие, как определено выше, и К1 представляет собой группу формулы -СНК4К5 или -ΝΗΚ , где К4, К5 и К' такие, как определено выше;ί) взаимодействие соединений формулы (XV) или (XVI) в кислотных условиях таким образом, чтобы получить соединение формулы (I) и, при необходимости, превращение его в еще одно соединение формулы (I) и/или в его фармацевтически приемлемую соль.34. Способ получения соединений формулы (I), как определено в п.11, и их фармацевтически приемлемых солей, который включаета) взаимодействие соединения формулы (II)- 53 006645 где К3 и т такие, как определено в п.11, и На1 представляет собой атом галогена, с подходящим производным фосфина (РЬ3) в необязательных восстановительных условиях таким образом, чтобы получить соединение формулы (III) где Р представляет собой атом фосфора и Р являются фосфиновыми лигандами;Ь) взаимодействие соединения формулы (III) с альдегидной смолой -СНО в присутствии подходящего восстанавливающего агента таким образом, чтобы получить соединение на подложке из смолы формулы (IV) где К3, т, Р, Ь, На1 и смола такие, как определено выше;с) взаимодействие соединения формулы (IV) с нитрозопроизводным формулы (VI)К' -\О (VI), где К', как определено в п.11; таким образом, чтобы получить соединение формулы (VII) (яДп А где А представляет собой группу =\К', и, необязательно, взаимодействие соединения формулы (VII)б) с соединением формулы (XIII)КЬ-Ζ (XIII), где Ζ представляет собой атом галогена и КЬ представляет собой алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил и гетероарила, арилалкил, гетероциклил или гетероциклилалкил, как определено в п.11, таким образом, чтобы получить соответствующее соединение вышеприведенной формулы (XII);е) взаимодействие таким образом полученных соединений формулы (VII) или (XII) с гидразиновым производным формулы (XIV)К2-\Н-\Н2 (XIV), где К2 такой, как определено в п.11, таким образом, чтобы получить соединения формулы (XV) или (XVI) соответственно где КЬ, К2, К3, т и смола такие, как определено выше, и К1 представляет собой группу формулы -СНК4К5 или -\НК', где Кд, К5 и К' такие, как определено выше;- 54 006645ί) взаимодействие соединений формулы (XV) или (XVI) в кислотных условиях таким образом, чтобы получить соединение формулы (I) и, при необходимости, превращение его в еще одно соединение формулы (I) и/или в его фармацевтически приемлемую соль.35. Способ по пп.25-34, где на стадии а) фосфиновое производное представляет собой трифенилфосфин РРЬ3.36. Способ по пп.25-34, где на стадии Ь) восстанавливающий агент выбирают из пиридинборанового комплекса, цианоборгидрида натрия, триацетатборгидрида натрия или диметилсульфида борана.37. Способ по пп.25, 27, 28, 30, 32, 33, где на стадии ά) используют соединение формулы (VIII), (X) или (XI), где Ζ представляет собой атом хлора.38. Способ по пп.25-34, где на стадии ί) кислотных условий достигают, используя трифторуксусную кислоту.39. Соединение формулы (I), как определено в п.11, полученное посредством методики комбинаторной химии в соответствии со способами по пп.25-34, первоначально взаимодействием соединения формулы (IV) с каждым из альдегидных производных формулы (V), как приведено в табл. I,3,5-дийодо-4-гидроксибензальдегид3-йодобензальдегидι.2.3.5.3,5-дибромбензальдегид4-бромтиофен-2-карбоксальдегид2-нафтальдегид6.7.н-этилкарбазол-3-альдегид4-хлор-1-метилпиразол-З-карбоксальдегид (3-формил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)метилацетат1-ацетил-З-индолкарбоксальдегид10.11.12 .13.14.15.16.17.Метил 4-формил-1-метилпиррол-2-карбоксилат3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензальдегид5-(метилтио)-2-тиофенкарбоксальдегид4-(метилтио)бензальдегидЗ-нитро-4-(2-пиридилтио)бензальдегид5-метил-2-тиофенкарбоксальдегид3-ацетоксибензальдегид3,4-диметилбензальдегид- 55 00664518. 4-пиридинкарбоксальдегид н-оксид 19. 4-фтор-З-метилбензальдегид 20. 2,6-дихлоризоникотинальдегид 21. 5-(2,4-дифторфенил)-2-фуральдегид 22. 2-(4-бромбензоил)-1-бензофуран-5-карбальдегид 23. 2-бензоил-1-бензофуран-5-карбальдегид 24 . 2-бутил-4-формилимидазол 25. 5-бензилокси-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-карбоксальдегид 26. 6-метил-2-пиридинкарбоксальдегид 27. 4-[4-(трет-бутил)тиазол-2-ил]бензальдегид 28. 5-формил-2,4-диметоксипиримидин 29. 2-[(4-хлорбензид)тио]пиримидин-4-карбальдегид 30. З-фтор-2-гидроксибензальдегид 31. 3-гидроксибензальдегид 32. 3-карбоксибензальдегид 33. 4-винилбензальдегид 34. 5-(2,5-дихлорфенил)-2-фуральдегид 35. 2-фтор-5-нитробензальдегид 36. 5-(4-нитрофенил)-2-фуральдегид 37. 4-диметиламинобензальдегид 38. 4-[3-(диметиламино)пропокси]бензальдегид 39. 4-н-бутилбензальдегид 40. 4-(4-бензилпиперазино)бензальдегид 41. 2,2'-битиофен-5-карбоксальдегид 42 . 4-[4-(1-адамантил)-1,З-тиазол-2-ил]бензальдегид 43. 4-формил-транс-стильбен 44. 6-хлоримидазо[2,1-Ь][1,3]тиазол-5-карбальдегид 45. 4-(фенилэтинил)бензальдегид 46. 3,3' - (4-формилфенилимино)дипропионитрил 47. 6-формил-2-(метилтио)никотинонитрил 48. 4-цианобензальдегид 49. 3-[(4-формилфенокси)метил]тиофен-2-карбонитрил 50. 2-(3-формил-1Н-индол-1-ил)бензонитрил 51. 2-формил-6-метоксифенил 2,6-дифторбензоат - 56 00664552.53.54.55.56.57 .58.59.60.61.62.63.64.65.66.67.68.69.70.71.72.73.74.75.76.77 .78.79.80.81.82.83.84.85.86.87.88.89.90.трет-бутил 4-формил-2-метоксифенилкарбонат4- (дифторметокси)бензальдегид2- [1-метил-5-(трифторметил)пиразол-3-ил]тиофен-5- карбоксальдегид5- (3-трифторметилфенил)фуран-2-карбоксальдегид2,З-дифтор-4-метилбензальдегид3- хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-карбоксальдегид4- (трифторметокси)бензальдегид3- [(2,4-дифторфенил)тио]-5-(трифторметил)пиридин-2- карбальдегид3,5-бис(трифторметил)бензальдегид2,3,5,6-тетрафторбензальдегид4- (метилсульфонил)бензальдегид1- [(4-метилфенил)сульфонил]-1Н-индол-3-карбальдегид4-формил-2-метоксифенил 2,4,5-трихлорбензолсульфонат4-формилфенил 2,3,4,5,6-пентаметилбензолсульфонат3- (4-формилфенил)-2-(пиридин-2-илсульфонил)акрилонитрил4- ацетамидобензальдегид4-[(5-хлор-2-оксопиримидин-1(2Н)-ил]метокси]бензальдегид4-(5-формил-2-фурил)бензол-1-сульфонамид3-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-метилпропиональдегид3-(фенилтио)бутиральдегидЗ-хлор-4,4,4-трифтор-2-фенилбутаналь2- циано-2-фенилацетальдегид3- метоксифенилацетальдегидПиридин-3-карбоксальдегид4-хлорбензальдегид4-цианобензальдегид3-фторбензальдегидМ-толуальдегид2,4-дихлорбензальдегидХинолин-3-карбоксальдегид2-(трифторметил)бензальдегидМетил 4-формилбензоат4-хлор-3-фторбензальдегид4-нитроциннамальдегид3-тиофенкарбоксальдегид3-метоксибензальдегидПропиональдегид3,3-диметилбутиральдегид3-фенилпропиональдегид взаимодействием любого из полученных в результате соединений формулы (VII) с каждым из хлорангидридных производных формулы (VIII), как приведено в табл. II,- 57 0066451. 3,5-бис(трифторметил)бензоилхлорид 2. Бензоилхлорид 3. 2-бромбензоилхлорид 4. 2-фторбензоилхлорид 5. 2,4-дифторбензоилхлорид б. 2,6-дифторбензоилхлорид 7. 2-хлорбензоилхлорид 8. 2,4-дихлорбензоилхлорид 9. 2-метоксибензоилхлорид 10. 2-(трифторметил)бензоилхлорид 11. о-толуоилхлорид 12. 3-бромбензоилхлорид 13. 3-фторбензоилхлорид 14 . 3-хлорбензоилхлорид 15. 3,4-дихлорбензоилхлорид 16. м-анизоилхлорид 17. 3,4-диметоксибензоилхлорид 18. 3,4,5-триметоксибензоилхлорид 19. 3,5-диметоксибензоилхлорид 20. 3-(трифторметил)бензоилхлорид 21. м-толуоилхлорид 22. 4-бромбензоилхлорид 23. 4-фторбензоилхлорид - 58 006645- 59 006645- 60 00664592. 2-фтор-4-(трифторметил)бензоилхлорид 93. 2-фтор-5-(трифторметил)бензоилхлорид 94. З-фтор-5-(трифторметил)бензоилхлорид 95. 4-фтор-2-(трифторметил)бензоилхлорид 96. 4-фтор-З-(трифторметил)бензоилхлорид 97. 2-фтор-6-(трифторметил)бензоилхлорид 98. 2,3,б-трифторбензоилхлорид 99. 2,4,5-трифторбензоилхлорид 100. 3-(трифторметокси)бензоилхлорид 101. Изоксазол-5-карбонилхлорид 102. 2,4,6-трифторбензоилхлорид 103. 2,5-бис(трифторметил)бензоилхлорид 104. 2,3,4-трифторбензоилхлорид 105. 2,4,б-трихлорбензоилхлорид 106. 2,4-дихлор-5-фторбензоилхлорид 107. 4-метоксифенилацетилхлорид 108. 5-фтор-2-(трифторметил)бензоилхлорид 109. 2-хлор-б-фторбензоилхлорид 110. 2-бром-5-метоксибензоилхлорид 111. Циклопентилацетилхлорид 112. З-хлор-4-фторбензоилхлорид 113. З-фтор-4-(трифторметил)бензоилхлорид 114 . 4-фторфенилацетилхлорид 115. 4-трет-бутилфеноксиацетилхлорид 116. 7-имидазол-1-ил-5,6-дигидронафталин-2-карбонилхлорид 117. 4-имидазол-1-илметилбензоилхлорид 118. 4-бром-З-метилбензоилхлорид взаимодействием любого из полученных в результате соединений формулы (XII) с гидразином; и обработкой в соответствии со стадией ί) способов пп. 25-34.40. Соединение формулы (I), как определено в п.11, полученное посредством методики комбинаторной химии в соответствии со способами по пп.25-34, первоначально взаимодействием соединения формулы (IV)н 9 Смола. р (IV) - РРИз Вг с каждым из альдегидных производных формулы (V), как приведено в табл. I,- 61 0066451. 3,5-дийодо-4-гидроксибензальдегид 2. 3-йодобензальдегид 3. 3,5-дибромбензальдегид 4 . 4-бромтиофен-2-карбоксальдегид 5. 2-нафтальдегид б. н-этилкарбазол-3-альдегид 7 . 4-хлор-1-метилпиразол-З-карбоксальдегид 8. (3-формил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)метилацетат 9. 1-ацетил-3-индолкарбоксальдегид 10. Метил 4-формил-1-метилпиррол-2-карбоксилат 11. 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензальдегид 12 . 5-(метилтио)-2-тиофенкарбоксальдегид 13. 4-(метилтио)бензальдегид 14 . З-нитро-4-(2-пиридилтио)бензальдегид 15. 5-метил-2-тиофенкарбоксальдегид 16. 3-ацетоксибензальдегид 17. 3,4-диметилбензальдегид 18. 4-пиридинкарбоксальдегид н-оксид 19. 4-фтор-З-метилбензальдегид 20. 2,б-дихлоризоникотинальдегид 21. 5-(2,4-дифторфенил)-2-фуральдегид 22. 2-(4-бромбензоил)-1-бензофуран-5-карбальдегид 23. 2-бензоил-1-бензофуран-5-карбальдегид 24. 2-бутил-4-формилимидазол 25. 5-бензилокси-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-карбоксальдегид 26. б-метил-2-пиридинкарбоксальдегид 27. 4-[4-(трет-бутил)тиазол-2-ил]бензальдегид 28. 5-формил-2,4-диметоксипиримидин - 62 00664529. 2-[(4-хлорбензил)тио]пиримидин-4-карбальдегид 30. 3-фтор-2-гидроксибензальдегид 31. 3-гидроксибензальдегид 32. 3-карбоксибензальдегид 33. 4-винилбензальдегид 34. 5-(2,5-дихлорфенил)-2-фуральдегид 35. 2-фтор-5-нитробензальдегид 36. 5-(4-нитрофенил)-2-фуральдегид 37. 4-диметиламинобензальдегид 38. 4-[3-(диметиламино)пропокси]бензальдегид 39. 4-н-бутилбензальдегид 40. 4-(4-бензилпиперазино)бензальдегид 41. 2,2'-битиофен-5-карбоксальдегид 42. 4-[4-(1-адамантил)-1,З-тиазол-2-ил]бензальдегид 43. 4-формил-транс-стильбен 44. 6-хлоримидазо[2,1-Ь][1,3]тиазол-5-карбальдегид 45. 4-(фенилэтинил)бензальдегид 46. 3,3'-(4-формилфенилимино)дипропионитрил 47. 6-формил-2-(метилтио)никотинонитрил 48. 4-цианобензальдегид 49. 3-[(4-формилфенокси)метил]тиофен-2-карбонитрил 50. 2-(3-формил-1Н-индол-1-ил)бензонитрил 51. 2-формил-6-метоксифенил 2,6-дифторбензоат 52. трет-бутил 4-формил-2-метоксифенилкарбонат 53. 4-(дифторметокси)бензальдегид 54. 2-[1-метил-5-(трифторметил)пиразол-3-ил]тиофен-5карбоксальдегид 55. 5-(3-трифторметилфенил)фуран-2-карбоксальдегид 56. 2,З-дифтор-4-метилбензальдегид 57. З-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-карбоксальдегид 58. 4-(трифторметокси)бензальдегид 59. 3-[(2,4-дифторфенил)тио]-5-(трифторметил)пиридин-2карбальдегид 60. 3,5-бис(трифторметил)бензальдегид - 63 00664561. 2,3,5,6-тетрафторбензальдегид 62. 4-(метилсульфонил)бензальдегид 63. 1-[(4-метилфенил)сульфонил]-1Н-индол-3-карбальдегид 64. 4-формил-2-метоксифенил 2,4,5-трихлорбензолсульфонат 65. 4-формилфенил 2,3,4,5,6-пентаметилбензолсульфонат 66. 3-(4-формилфенил)-2-(пиридин-2-илсульфонил)акрилонитрил 67 . 4-ацетамидобензальдегид 68. 4-[(5-хлор-2-оксопиримидин-1(2Н)-ил]метокси]бензальдегид 69. 4-(5-формил-2-фурил)бензол-1-сульфонамид 70. 3-бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-метилпропиональдегид 71. 3-(фенилтио)бутиральдегид 72. З-хлор-4,4,4-трифтор-2-фенилбутаналь 73. 2-циано-2-фенилацетальдегид 74. 3-метоксифенилацетальдегид 75. Пиридин-3-карбоксальдегид 76. 4-хлорбензальдегид 77 . 4-цианобензальдегид 78. 3-фторбензальдегид 79. М-толуальдегид 80. 2,4-дихлорбензальдегид 81. Хинолин-З-карбоксальдегид 82. 2-(трифторметил)бензальдегид 83. Метил 4-формилбензоат 84. 4-хлор-З-фторбензальдегид 85. 4-нитроциннамальдегид 86. 3-тиофенкарбоксальдегид 87 . 3-метоксибензальдегид 88. Пропиональдегид 89. 3,3-диметилбутиральдегид 90. 3-фенилпропиональдегид взаимодействием любого из полученных в результате соединений формулы (VII) с каждым из изоцианатных производных формулы (IX), как приведено в табл. III,- 64 0066451. Фенилизоцианат 2. 2-бромфенилизоцианат 3. 2-фторфенилизоцианат 4. 2,4-дифторфенилизоцианат 5. 2,6-дифторфенилизоцианат 6. 2-хлорфенилизоцианат 7. 2,3-дихлорфенилизоцианат 8. 2,4-дихлорфенилизоцианат 9. 2,5-дихлорфенилизоцианат 10. 2,6-дихлорфенилизоцианат 11. 2-метоксифенилизоцианат 12. 2,4-диметоксифенилизоцианат 13. 2,5-диметоксифенилизоцианат 14. 2-этоксифенилизоцианат 15. 2-(трифторметил)фенилизоцианат 16. о-толилизоцианат 17. 2,6-диметилфенилизоцианат 18. 2-этилфенилизоцианат 19. 3-бромфенилизоцианат 20. 3-фторфенилизоцианат 21. 3-хлорфенилизоцианат 22. 3,4-дихлорфенилизоцианат 23. 3-метоксифенилизоцианат 24 . 3-(трифторметил)фенилизоцианат 25. м-толилизоцианат 26. 4-бромфенилизоцианат 27. 4-фторфенилизоцианат 28. 4-хлорфенилизоцианат 29. 4-метоксифенилизоцианат 30. 4-(трифторметил)фенилизоцианат 31. п-толилизоцианат 32. Бензоилизоцианат 33. 1-нафтилизоцианат 34. Бензилизоцианат - 65 006645- 66 00664569. 2-изопропил-6-метилфенилизоцианат 70. 2,6-диэтилфенилизоцианат 71. 5-хлор-2-метилфенилизоцианат 72. 4-хлор-2-метилфенилизоцианат 73. 4-(трифторметокси)фенилизоцианат 74. 2-хлор-5-(трифторметил)фенилизоцианат 75. 2-хлор-6-метилфенилизоцианат 76. 2,4,5-триметилфенилизоцианат 77. 3-хлор-2-метоксифенилизоцианат 78. З-хлор-2-метилфенилизоцианат 79. З-хлор-4-фторфенилизоцианат 80. 4-бром-2-метилфенилизоцианат 81. 4-бром-2,6-диметилфенилизоцианат 82. 2,6-дибром-4-фторфенилизоцианат 83. 4-бутоксифенилизоцианат 84. 3-фтор-4-метилфенилизоцианат 85. 5-фтор-2-метилфенилизоцианат 86. 2-бифенилилизоцианат 87. 4-бифенилилизоцианат 88. 2-бром-4,6-дифторфенилизоцианат 89. (г)—(+)-1-фенилэтилизоцианат 90. 1-(1-нафтил)этилизоцианат 91. (з)-(+)-1-(1-нафтил)этилизоцианат 92. 3,4-дифторфенилизоцианат 93. 2-(трифторметокси)фенилизоцианат 94. 4-бензилоксифенилизоцианат 95. 4-бром-2-хлорфенилизоцианат 96. 4-бром-2-фторфенилизоцианат 97. 2-фтор-5-метилфенилизоцианат 98. 2,3,4-трифторфенилизоцианат 99. 2-(дифторметокси)фенилизоцианат 100. 4-(дифторметокси)фенилизоцианат 101. 2-метилбензилизоцианат 102. 2-хлорбензилизоцианат 103. 4-фторбензилизоцианат 104. 4-метоксибензилизоцианат 105. 2,6-дифторбензоилизоцианат 106. 4-фторбензоилизоцианат 107. 2-фтор-З-(трифторметил)фенилизоцианат 108. 2-фтор-5-(трифторметил)фенилизоцианат 109 2-фтор-6-(трифторметил)фенилизоцианат 110 4-фтор-2-(трифторметил)фенилизоцианат 111 2-(трет-бутил)фенилизоцианат 112. 3-пиридилизоцианат взаимодействием любого из полученных в результате соединений формулы (XII) с гидразином; и обработкой в соответствии со стадией ί) способов пп. 25-34.41. Библиотека из двух или более аминофталазиноновых производных формулы (I)- 67 006645 где Ка и КЪ, каждый независимо, представляют собой атом водорода или группу, необязательно далее замещенную, выбранную из прямого или разветвленного С1-С6алкила, С3-С6циклоалкила или циклоалкил С1-С6алкила, арила и гетероарила, арил С1-С6алкила, 5-7-членного гетероциклила или гетероциклил С1С6алкила с 1-3 гетероатомами, выбранными из азота, кислорода или серы; или один из Ка или КЪ представляет собой водород или необязательно замещенную прямую или разветвленную С1-С6алкильную группу, а другой представляет собой группу, выбранную из -СОК', -СОNНК', -СООК' или -§О2К' , где К' представляет собой водород или необязательно замещенную группу, выбранную из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила и гетероарила, арилалкила, гетероциклила или гетероциклилалкила, как изло жено выше;К1 представляет собой группу формулы -СНК4К5, где К4 и К5 представляют собой, каждый независимо, водород или необязательно замещенную группу, выбранную из прямого или разветвленного С1-С6 алкила, С3С6циклоалкила или циклоалкил С1-С6алкила, арила и гетероарила, арил С1-С6алкила, 5-7-членного гетероциклила или гетероциклил С1-С6алкила с 1-3 гетероатомами, выбранными из азота, кислорода или серы; или К! представляет собой группу формулы -ПНК', -ЫК'СОК, -ЛК/СОМНК или -ЫК.'§О2К, где К' имеет вышеуказанные значения, отличные от водорода, и К представляет собой водород или имеет значения, изложенные выше для К';К2 представляет собой атом водорода или группу, необязательно далее замещенную, выбранную из прямого или разветвленного С1-С6алкила, С3-С6циклоалкила или циклоалкил С1-С6алкила, арила и гетероарила, арил С1-С6алкила, 5-7-членного гетероциклила или гетероциклил С1-С6алкила с 1-3 гетероатомами, выбранными из азота, кислорода или серы;любой К3, будучи помещен в одно или несколько из свободных положений 5, 6 и 8 фталазинонового кольца, представляет собой, независимо от каждого другого, галоген, нитро, карбокси, циано или группу, необязательно далее замещенную, выбранную из прямого или разветвленного С1-С6алкила, С3-С6циклоалкила или циклоалкил С1-С6алкила, арила и гетероарила, арил С1-С6алкила, 5-7-членного гетероциклила или гетероциклил С1-С6алкила с 1-3 гетероатомами, выбранными из азота, кислорода или серы; или К3 представляет собой группу, выбранную из -СОК', -СОПНК', -§О2К', -НК'К. -ЫК'СОК, -ЛК'СОМНК' или -ЫК.'8О2К, где К' и К являются одинаковыми или различными, водородом или группой, как изложено выше, причем необязательные заместители, которые могут быть в количестве 1-6, выбранны из групп, представляющих собой галоген, нитро, оксогруппы (=О), карбокси, циано, алкил, перфорированный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил и гетероарил, гетероциклил, аминогруппы и их производные, такие как, например, алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино, уреидо, алкилуреидо или арилуреидо; карбониламиногруппы и их производные, такие как, например, формиламино, алкилкарбониламино, алкенилкарбониламино, арилкарбониламино, алкоксикарбониламино; гидроксигруппы и их производные, такие как, например, алкокси, арилокси, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, циклоалкенилокси или алкилиденаминоокси; карбонильные группы и их производные, такие как, например, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, циклоалкилоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил; сульфированные производные, такие как, например, алкилтио, арилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкилсульфинил, арилсульфинил, арилсульфонилокси, аминосульфонил, алкиламиносульфонил или диалкиламиносульфонил;т равно 0 или целому числу от 1 до 3;или их фармацевтически приемлемых солей.42. Фармацевтическая композиция, включающая эффективное количество соединения формулы (I), как определено в п.11, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, носитель или разбавитель.43. Фармацевтическая композиция по п.42, дополнительно включающая одно или более химиотерапевтических средств в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в противораковой терапии.44. Продукт, включающий соединение по п.11, и одно или более химиотерапевтических средств в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в противораковой терапии.45. Продукт, включающий фармацевтическую композицию, как определено в п.42, и одно или более химиотерапевтических средств в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в противораковой терапии.46. Набор, включающий соединение по п.11 и одно или более химиотерапевтических средств в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в противораковой терапии.- 68 00664547. Набор, включающий фармацевтическую композицию, как определено в п.42, и одно или более химиотерапевтических средств в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в противораковой терапии.48. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено в п.11, в производстве медикамента для лечения заболеваний, вызванных и/или ассоциированных с измененной активностью протеинкиназы.49. Применение по п.48 для лечения опухолей.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US09/922,729 US20030073692A1 (en) | 2001-08-07 | 2001-08-07 | Amino-phthalazinone derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
PCT/EP2002/008544 WO2003014090A1 (en) | 2001-08-07 | 2002-07-30 | Amino-phthalazinone derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA200400283A1 EA200400283A1 (ru) | 2004-08-26 |
EA006645B1 true EA006645B1 (ru) | 2006-02-24 |
Family
ID=25447517
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200400283A EA006645B1 (ru) | 2001-08-07 | 2002-07-30 | Производные аминофталазинона, активные как ингибиторы киназ, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20030073692A1 (ru) |
EP (1) | EP1427708B1 (ru) |
JP (1) | JP2005501085A (ru) |
KR (1) | KR20040029400A (ru) |
CN (2) | CN101085759A (ru) |
AT (1) | ATE407928T1 (ru) |
BR (1) | BR0211807A (ru) |
CA (1) | CA2455759A1 (ru) |
CO (1) | CO5560573A2 (ru) |
CZ (1) | CZ2004305A3 (ru) |
DE (1) | DE60228857D1 (ru) |
DK (1) | DK1427708T3 (ru) |
EA (1) | EA006645B1 (ru) |
ES (1) | ES2315385T3 (ru) |
IL (1) | IL159843A0 (ru) |
MX (1) | MXPA04000905A (ru) |
NO (1) | NO20040547L (ru) |
NZ (1) | NZ531310A (ru) |
PL (1) | PL368440A1 (ru) |
PT (1) | PT1427708E (ru) |
SI (1) | SI1427708T1 (ru) |
WO (1) | WO2003014090A1 (ru) |
ZA (1) | ZA200401316B (ru) |
Families Citing this family (48)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7151102B2 (en) * | 2000-10-30 | 2006-12-19 | Kudos Pharmaceuticals Limited | Phthalazinone derivatives |
GB0305681D0 (en) | 2003-03-12 | 2003-04-16 | Kudos Pharm Ltd | Phthalazinone derivatives |
GB0317466D0 (en) | 2003-07-25 | 2003-08-27 | Univ Sheffield | Use |
US7598383B2 (en) * | 2003-11-19 | 2009-10-06 | Array Biopharma Inc. | Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof |
DK1684736T3 (da) | 2003-12-01 | 2011-11-21 | Kudos Pharm Ltd | Inhibitorer af DNA-skadereparation til behandling af cancer |
EP1694686A1 (en) * | 2003-12-19 | 2006-08-30 | Takeda San Diego, Inc. | Kinase inhibitors |
EP1763524A1 (en) * | 2004-04-23 | 2007-03-21 | Takeda San Diego, Inc. | Indole derivatives and use thereof as kinase inhibitors |
JP2008510734A (ja) * | 2004-08-18 | 2008-04-10 | タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド | キナーゼ阻害剤 |
GB0419072D0 (en) * | 2004-08-26 | 2004-09-29 | Kudos Pharm Ltd | Phthalazinone derivatives |
AU2005289560A1 (en) * | 2004-09-28 | 2006-04-06 | Angion Biomedica Corp. | Small molecule modulators of cytokine activity |
US7713973B2 (en) * | 2004-10-15 | 2010-05-11 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Kinase inhibitors |
GB0428111D0 (en) * | 2004-12-22 | 2005-01-26 | Kudos Pharm Ltd | Pthalazinone derivatives |
EP2397478A1 (en) * | 2005-01-14 | 2011-12-21 | CGI Pharmaceuticals, Inc. | 1,3-diaryl substituted ureas as modulators of kinase activity. |
US7759337B2 (en) * | 2005-03-03 | 2010-07-20 | Amgen Inc. | Phthalazine compounds and methods of use |
DE102005011822A1 (de) * | 2005-03-15 | 2006-09-21 | Merck Patent Gmbh | Phthalazinone |
US20080318960A1 (en) * | 2005-05-26 | 2008-12-25 | Ethan Burstein | PAR2-modulating compounds and their use |
US8119655B2 (en) * | 2005-10-07 | 2012-02-21 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Kinase inhibitors |
GB0521373D0 (en) * | 2005-10-20 | 2005-11-30 | Kudos Pharm Ltd | Pthalazinone derivatives |
US7618982B2 (en) | 2005-12-19 | 2009-11-17 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Heteroarylpyrrolopyridinones active as kinase inhibitors |
EP1999127A1 (en) * | 2006-03-20 | 2008-12-10 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Phthalazinone pyrazole derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents |
WO2007144652A2 (en) * | 2006-06-15 | 2007-12-21 | Kudos Pharmaceuticals Limited | Parp inhibitors |
JP2009541217A (ja) * | 2006-06-15 | 2009-11-26 | クドス ファーマシューティカルズ リミテッド | Parp阻害剤としての2−オキシベンズアミド誘導体 |
WO2007144637A1 (en) * | 2006-06-15 | 2007-12-21 | Kudos Pharmaceuticals Limited | 2 -oxyheteroarylamide derivatives as parp inhibitors |
EP2223925A1 (en) * | 2006-10-09 | 2010-09-01 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Kinase inhibitors |
US20100120717A1 (en) | 2006-10-09 | 2010-05-13 | Brown Jason W | Kinase inhibitors |
UY30639A1 (es) * | 2006-10-17 | 2008-05-31 | Kudos Pharm Ltd | Derivados sustituidos de 2h-ftalazin-1-ona, sus formas cristalinas, proceso de preparacion y aplicaciones |
WO2008061108A2 (en) | 2006-11-15 | 2008-05-22 | Forest Laboratories Holdings Limited | Phthalazine derivatives |
US8293762B2 (en) | 2007-02-27 | 2012-10-23 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Isoquinolinopyrrolopyridinones active as kinase inhibitors |
US20080280910A1 (en) * | 2007-03-22 | 2008-11-13 | Keith Allan Menear | Phthalazinone derivatives |
TW200900396A (en) * | 2007-04-10 | 2009-01-01 | Kudos Pharm Ltd | Phthalazinone derivatives |
EP2003129B1 (en) | 2007-06-11 | 2017-08-09 | Nerviano Medical Sciences S.r.l. | 1H-Pyrido[3,4-B]indol-1-one and 2,3,4,9-Tetrahydro-1H-Beta-Carbolin-1-one Derivatives |
WO2009047336A1 (en) * | 2007-10-11 | 2009-04-16 | Glaxo Group Limited | Phthalazine and pyrido [3,4-d] pyridaz ine compounds as h1 receptor antagonists |
CN101821242B (zh) * | 2007-10-17 | 2013-07-24 | 库多斯药物有限公司 | 4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2h-酞嗪-1-酮 |
EP2313093A4 (en) | 2008-07-10 | 2012-03-28 | Angion Biomedica Corp | METHOD AND COMPOSITIONS FOR LOW-MOLECULAR MODULATORS OF THE HEPATOCYTE GROWTH FACTOR (SCATTER FACTOR) ACTIVITY |
LT2346495T (lt) | 2008-10-07 | 2016-10-10 | Astrazeneca Uk Limited | Farmacinė kompozicija 514 |
US8497269B2 (en) | 2008-10-10 | 2013-07-30 | Amgen Inc. | Phthalazine compounds as p38 map kinase modulators and methods of use thereof |
US8772481B2 (en) | 2008-10-10 | 2014-07-08 | Amgen Inc. | Aza- and diaza-phthalazine compounds as P38 map kinase modulators and methods of use thereof |
US20110098304A1 (en) * | 2008-10-22 | 2011-04-28 | Bijoy Panicker | Small molecule inhibitors of PARP activity |
AR079774A1 (es) * | 2009-07-15 | 2012-02-22 | Astrazeneca Ab | Compuesto de ftalazinona como forma cristalina c , composicion farmaceutica y usos del mismo |
EP2558459B1 (en) * | 2010-04-16 | 2014-01-22 | Abbvie Inc. | Phthalazin-(2h)-one inhibitors of kinases |
CN103058927B (zh) * | 2011-10-21 | 2015-04-22 | 华国媛 | 一种喹啉衍生物及其应用 |
MX365950B (es) | 2013-03-13 | 2019-06-19 | Flatley Discovery Lab Llc | Compuestos de piridazinona y metodos para el tratamiento de la fibrosis quistica. |
CN107298640B (zh) * | 2017-07-19 | 2020-08-04 | 曲阜师范大学 | 一种亚甲基酮化合物的制备方法及其应用 |
CN114026085A (zh) | 2019-04-11 | 2022-02-08 | 安吉昂生物医药公司 | (e)-3-[2-(2-噻吩基)乙烯基]-1h-吡唑的固体形式 |
EP4028388A1 (en) * | 2019-09-12 | 2022-07-20 | Mirati Therapeutics, Inc. | Mta-cooperative prmt5 inhibitors |
CN118525008A (zh) * | 2021-12-27 | 2024-08-20 | 南京明德新药研发有限公司 | 吡唑-1(2h)-酞嗪酮类化合物及其应用 |
CN116903611A (zh) * | 2022-01-26 | 2023-10-20 | 上海优理惠生医药有限公司 | 一种酞嗪酮类化合物、其制备方法、包含其药物组合物及其应用 |
CN116178347A (zh) * | 2022-06-29 | 2023-05-30 | 苏州浦合医药科技有限公司 | Prmt5-mta抑制剂 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE567431A (ru) * | 1957-05-07 | |||
EP0600831A1 (de) | 1992-11-27 | 1994-06-08 | Ciba-Geigy Ag | Phthalazinonderivate |
EP0634404A1 (en) * | 1993-07-13 | 1995-01-18 | Rhone Poulenc Agriculture Ltd. | Phtalazin derivatives and their use as pesticides |
JPH0961961A (ja) * | 1995-08-21 | 1997-03-07 | Fuji Photo Film Co Ltd | 熱現像感光材料 |
CO4950519A1 (es) | 1997-02-13 | 2000-09-01 | Novartis Ag | Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion |
EP0875512A3 (en) | 1997-04-16 | 1999-04-07 | Fabrica Espanola De Productos Quimicos Y Farmaceuticos, S.A. (Faes) | New naphthylpiperazine derivatives with antipsychotic activity |
EP1180514A4 (en) * | 1999-04-09 | 2003-02-26 | Meiji Seika Kaisha | NITROGEN-CONTAINING HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND BENAMID DERIVATIVES, AND THEIR MEDICINAL PRODUCTS |
-
2001
- 2001-08-07 US US09/922,729 patent/US20030073692A1/en not_active Abandoned
-
2002
- 2002-07-30 EA EA200400283A patent/EA006645B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-07-30 SI SI200230738T patent/SI1427708T1/sl unknown
- 2002-07-30 PL PL02368440A patent/PL368440A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-07-30 ES ES02758416T patent/ES2315385T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-30 US US10/486,463 patent/US7432263B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-30 NZ NZ531310A patent/NZ531310A/en unknown
- 2002-07-30 MX MXPA04000905A patent/MXPA04000905A/es unknown
- 2002-07-30 CA CA002455759A patent/CA2455759A1/en not_active Abandoned
- 2002-07-30 EP EP02758416A patent/EP1427708B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-30 WO PCT/EP2002/008544 patent/WO2003014090A1/en active IP Right Grant
- 2002-07-30 DE DE60228857T patent/DE60228857D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-30 CZ CZ2004305A patent/CZ2004305A3/cs unknown
- 2002-07-30 AT AT02758416T patent/ATE407928T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-07-30 PT PT02758416T patent/PT1427708E/pt unknown
- 2002-07-30 IL IL15984302A patent/IL159843A0/xx unknown
- 2002-07-30 BR BR0211807-6A patent/BR0211807A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-07-30 CN CNA2007101101264A patent/CN101085759A/zh active Pending
- 2002-07-30 JP JP2003519040A patent/JP2005501085A/ja not_active Abandoned
- 2002-07-30 KR KR10-2004-7001814A patent/KR20040029400A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-07-30 DK DK02758416T patent/DK1427708T3/da active
- 2002-07-30 CN CNA028154193A patent/CN1538960A/zh active Pending
-
2004
- 2004-02-06 NO NO20040547A patent/NO20040547L/no not_active Application Discontinuation
- 2004-02-18 ZA ZA200401316A patent/ZA200401316B/en unknown
- 2004-03-03 CO CO04019499A patent/CO5560573A2/es not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN101085759A (zh) | 2007-12-12 |
IL159843A0 (en) | 2004-06-20 |
CA2455759A1 (en) | 2003-02-20 |
BR0211807A (pt) | 2004-09-21 |
NO20040547L (no) | 2004-03-03 |
ATE407928T1 (de) | 2008-09-15 |
WO2003014090A1 (en) | 2003-02-20 |
SI1427708T1 (sl) | 2008-12-31 |
KR20040029400A (ko) | 2004-04-06 |
US7432263B2 (en) | 2008-10-07 |
EP1427708B1 (en) | 2008-09-10 |
CZ2004305A3 (cs) | 2004-08-18 |
CO5560573A2 (es) | 2005-09-30 |
CN1538960A (zh) | 2004-10-20 |
EA200400283A1 (ru) | 2004-08-26 |
JP2005501085A (ja) | 2005-01-13 |
EP1427708A1 (en) | 2004-06-16 |
MXPA04000905A (es) | 2004-04-02 |
PL368440A1 (en) | 2005-03-21 |
PT1427708E (pt) | 2008-11-20 |
ZA200401316B (en) | 2005-03-10 |
DE60228857D1 (de) | 2008-10-23 |
US20050020583A1 (en) | 2005-01-27 |
US20030073692A1 (en) | 2003-04-17 |
ES2315385T3 (es) | 2009-04-01 |
NZ531310A (en) | 2006-02-24 |
DK1427708T3 (da) | 2008-11-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA006645B1 (ru) | Производные аминофталазинона, активные как ингибиторы киназ, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции | |
EP1506176B1 (en) | Aminoindazole derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them | |
DE60023012T2 (de) | 3(5)-amino-pyrazolderivate, deren herstellungsverfahren und verwendung als krebshemmende mittel | |
JP6016915B2 (ja) | キナーゼ阻害剤として活性なアルキニル置換ピリミジニルピロール | |
RU2260007C2 (ru) | Производные амида, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция, способ ингибирования | |
EA006381B1 (ru) | Бициклопиразолы, активные в качестве ингибиторов киназы, способ их получения и включающие их фармацевтические композиции | |
NZ517238A (en) | 3(5)-ureido-pyrazole derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents | |
EP2454236B1 (en) | 3-oxo-2,3-dihydro-1h-isoindole-4-carboxamides as parp inhibitors | |
BR112013026137B1 (pt) | pirimidinil-pirróis substituídos ativos como inibidores da quinase | |
JP2009501126A (ja) | キナーゼ阻害剤として活性なピラゾリル−インドール誘導体、それらの製造方法、およびそれらを含む医薬組成物 | |
KR20150106857A (ko) | 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 신규 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
EA011032B1 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ 1H-ТИЕНО[2,3-c]ПИРАЗОЛА, ПРЕДНАЗНАЧЕННЫЕ ДЛЯ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ КИНАЗЫ | |
MX2011012187A (es) | Derivados de isoquinolin-1(2h)-ona como inhibidores de poli(adp-ribosa) polimerasa (parp-1). | |
US20060264493A1 (en) | Tetracyclic pyrazole derivatives as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them | |
AU2016317806A1 (en) | Heteroaryl compounds and their use as therapeutic drugs | |
MXPA04005914A (es) | Derivados de hidroxifenil-pirazol activos como inhibidores de cinasa, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que lo comprenden. | |
AU2002325383A1 (en) | Amino-phthalazinone derivatives active as kinase inhibitors process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |