KR20240056718A - Sting 활성과 연합된 상태를 치료하기 위한 화합물 및 조성물 - Google Patents

Sting 활성과 연합된 상태를 치료하기 위한 화합물 및 조성물 Download PDF

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제이슨 카츠
윌리암 알. 로우쉬
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아이에프엠 듀, 인크.
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Abstract

요약서
본 명세서는 인터페론 유전자의 자극물질 (STING)을 억제(가령, 길항하는) 화학적 엔터티 (가령, 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 수화물, 및/또는 공결정(cocrystal), 및/또는 상기 화합물의 약물 조합) 를 특징으로 한다. 전술한 화학적 엔터티는 예를 들면, 증가된 (예를 들면, 과도한) STING 활성화 (가령, STING 신호생성)가 대상체 (예를 들면, 인간)에서 병태, 질환 또는 장애 (예를 들면, 암)의 병리 및/또는 증상 및/또는 진행에 기여하는, 병태, 질환 또는 장애의 치료에 유용하다. 본 명세서는 이를 함유하는 조성물, 뿐만 아니라 이를 사용하고 제조하는 방법을 또한 특징으로 한다.

Description

STING 활성과 연합된 상태를 치료하기 위한 화합물 및 조성물
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2021년 8월 10일자로 제출된 미국 가출원 번호 63/231,672, 2022년 1월 12일자로 제출된 미국 가출원 번호 63/298,889, 그리고 2022년 7월 25일자로 제출된 미국 가출원 번호 63/369,343을 우선원으로 주장하며, 이들 각각의 전문이 본 명세서의 참고자료에 편입된다.
기술 분야
본 명세서는 인터페론 유전자의 자극물질 (STING)을 억제(가령, 길항하는) 화학적 엔터티 (가령, 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 수화물, 및/또는 공결정(cocrystal), 및/또는 상기 화합물의 약물 조합) 를 특징으로 한다. 전술한 화학적 엔터티는 예를 들면, 증가된 (예를 들면, 과도한) STING 활성화 (가령, STING 신호생성)가 대상체 (예를 들면, 인간)에서 병태, 질환 또는 장애 (예를 들면, 암)의 병리 및/또는 증상 및/또는 진행에 기여하는, 병태, 질환 또는 장애의 치료에 유용하다. 본 명세서는 이를 함유하는 조성물, 뿐만 아니라 이를 사용하고 제조하는 방법을 또한 특징으로 한다.
배경
막경유 단백질 173 (TMEM173) 및 MPYS/MITA/ERIS로도 알려져 있는 STING는 인간에서 TMEM173 유전자에 의해 인코드된 단백질이다. STING은 선천성 면역에 역할을 하는 것으로 나타났다. 세포들이 세포내 병원체, 이를 테면 바이러스, 미코박테리아 및 세포내 기생충으로 감염될 때, STING는 유형 I 인터페론 생산을 유도한다. STING에 의해 매개되는 유형 I 인터페론은 자가분비 및 주변분비 방식으로 감염된 세포들과 주변 세포들을 국소 감염으로부터 보호한다.
상기 STING 경로는 시토졸 DNA의 인지를 중재하는데 중추적이다. 이 맥락에서, 소포체(ER)에 국소화된 막경유 단백질인 STING는 dsDNA 결합 후, cGAS에 의해 생성되는 2', 3' 사이클릭 GMP-AMP(이하 cGAMP)에 대한 제2 메신저 수용체로 작용한다. 또한, STING는 박테리아성 사이클릭 디뉴클레오티드(CDN) 및 소분자 효현제들에 대한 일차 패턴 인식 수용체로도 기능할 수 있다. 내인성 또는 원핵생물 CDNs의 인지는 STING의 카르복시-말단 도메인을 통하여 진행되며, 이는 세포질을 향하고 STING 동종이량체에 의해 형성된 V-자형 결합 포켓을 생성한다. 리간드-유도된 STING의 활성화는 STING과 TBK1의 상호작용 촉진에 필수적인 과정인 골지체로의 재-위치화를 촉발시킨다. 이 단백질 복합체는 다시, 전사 인자 IRF-3을 통해 신호를 보내 유형 I 인터페론(IFNs) 및 다른 공동-조절되는 항바이러스 인자를 유도한다. 또한, STING는 NF-κB 및 MAP 키나제 활성화를 촉발시키는 것으로 나타났다. 신호 전달이 시작된 후 STING은 빠르게 분해되는데, 이는 염증 반응의 종결에 중요한 단계로 간주된다.
STING의 과도한 활성화는 소위 유형 1 인터페론병증이라고 불리는 단일유전적 자가염증 상태의 하위 집합과 연합된다. 이러한 질환의 예로는 TMEM173(STING의 유전자 이름)의 기능-획득 돌연변이로 인해 발생하는 유아기 발병을 동반한 STING-관련 혈관병증(SAVI)이라는 임상 증후군이 내포된다. 더욱이, STING은 Aicardi- 증후군(AGS) 및 루푸스의 유전적 형태의 발병과 관련이 있다. SAVI와는 반대로, AGS의 지속적인 선천적 면역 활성화의 기초가 되는 것은 핵산 대사의 조절 장애다. 이러한 유전적 장애 외에도, 다양한 염증-관련 질환, 이를 테면, 전신 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염 및 암 질환에서 STING이 보다 일반적인 병원성 역할을 한다는 증거가 나오고 있다. 따라서, STING 신호생성 경로에 대한 소분자-기반 약리학적 개입은 광범위한 질병 치료에 상당한 잠재력을 가지고 있다.
요약
본 명세서는 인터페론 유전자의 자극물질 (STING)을 억제(가령, 길항하는) 화학적 엔터티 (가령, 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 수화물, 및/또는 공결정(cocrystal), 및/또는 상기 화합물의 약물 조합) 를 특징으로 한다. 전술한 화학적 엔터티는 예를 들면, 증가된 (예를 들면, 과도한) STING 활성화 (가령, STING 신호생성)가 대상체 (예를 들면, 인간)에서 병태, 질환 또는 장애 (예를 들면, 암)의 병리 및/또는 증상 및/또는 진행에 기여하는, 병태, 질환 또는 장애의 치료에 유용하다. 본 명세서는 이를 함유하는 조성물, 뿐만 아니라 이를 사용하고 제조하는 방법을 또한 특징으로 한다.
STING의 "길항제"에는 단백질 수준에서, STING의 활성이 감소되도록, 가령, 효현제-매개된 반응의 억제, 차단 또는 약화, 변경된 분포 또는 기타 등에 의해 STING에 직접 결합하거나 변형하는 화합물들이 내포된다. STING 길항제에는 화학적 엔터티가 내포되는데, 이는 STING 신호생성을 간섭하거나 또는 억제한다.
하나의 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염을 특징으로 한다:
(I)
이때 Q 1 , L A , Y 1 , Y 2 , Y 3 , X 1 , X 2 , R 6 , 및 W는 본 명세서의 도체에서 정의된 바와 같을 수 있다.
하나의 측면에서, 약제학적 조성물들 본 명세서에서 설명된 화학적 엔터티 (가령, 본 명세서에 일반적으로 또는 구체적으로 기재된 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염 또는 동일한 것을 함유하는 조성물들) 및 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 수용가능한 부형제들가 내포된 특징이 있다.
하나의 측면에서, STING 활성을 억제(가령 길항하는) 방법들을 특징으로 하며, 이 방법에는 STING에 본 명세서에서 기재된 화학적 엔터티 (가령, 본 명세서에 일반적으로 또는 구체적으로 기재된 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염 또는 동일한 것을 함유하는 조성물들)를 접촉시키는 것이 내포된 것이 특징이다 방법들에는 가령, STING (가령, 선천성 면역 세포, 가령, 비만 세포, 대식세포, 수지상 세포(DCs) 및 천연 킬러 세포)를 포함하는 하나 또는 그 이상의 세포들이 내포된 샘플에 상기 화학적 엔터티를 접촉시키는 시험관내 방법들이 내포된다. 방법들에는 생체내 방법들이 또한 내포될 수 있는데; 가령, 상기 화학적 엔터티를 질환이 대상체 (가령, 인간)에게 투여하고, 이때 증가된 (가령, 과도한) STING 신호생성은 상기 질환의 병리 및/또는 증상 및/또는 진행에 기여한다.
하나의 측면에서, STING을 길항시킴으로써 병태, 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 특징이며, 가령, 병태, 질환 또는 장애의 치료, 이때 증가된 (가령, 과도한) STING 활성화 (가령, STING 신호생성)는 대상체 (가령, 인간)에서 상기 병태, 질환 또는 장애 (가령, 암)의 병리 및/또는 증상 및/또는 진행에 기여한다. 이들 방법에는 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 효과량의 본 명세서에서 기재된 화학적 엔터티 (가령, 본 명세서에 일반적으로 또는 구체적으로 기재된 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염 또는 동일한 것을 함유하는 조성물들)를 투여하는 것이 내포된다.
또다른 측면에서, 암 치료 방법들은 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 효과량의 본 명세서에서 기재된 화학적 엔터티 (가령, 본 명세서에 일반적으로 또는 구체적으로 기재된 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염 또는 동일한 것을 함유하는 조성물들)를 투여하는 것을 특징으로 한다.
추가 측면에서, 기타 STING-연합된 병태, 가령, 유형 I 인터페론병증 (가령, 유아기에 발병되는 STING-연합된 혈관병증 (SAVI)), Aicardi- 증후군 (AGS), 유전적 형태의 루프스, 및 염증-연합된 장애들 이를 테면 전신 홍반 루푸스, 및 류머티스성 관절염을 치료하는 방법들이 특징이다. 이들 방법에는 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 효과량의 본 명세서에서 기재된 화학적 엔터티 (가령, 본 명세서에 일반적으로 또는 구체적으로 기재된 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염 또는 동일한 것을 함유하는 조성물들)를 투여하는 단계가 내포된다.
또다른 측면에서, 필요한 대상체에서 STING 의존성 유형 I 인터페론 생산의 억제가 필요한 대상체에서 이를 억제시키는 방법은 상기 대상체에게 효과량의 본 명세서에서 기재된 화학적 엔터티 (가령, 본 명세서에 일반적으로 또는 구체적으로 기재된 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염 또는 동일한 것을 함유하는 조성물들)를 투여하는 단계가 내포된 것이 특징이다.
추가 측면에서, 증가된 (가령, 과도한) STING 활성화 (가령, STING 신호생성)가 질환의 병리 및/또는 증상 및/또는 진행에 기여하는 이 질환 치료 방법들이 특징이다. 이들 방법에는 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 효과량의 본 명세서에서 기재된 화학적 엔터티 (가령, 본 명세서에 일반적으로 또는 구체적으로 기재된 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염 또는 동일한 것을 함유하는 조성물들)를 투여하는 것이 내포된다.
또다른 측면에서, 본 명세서에서 기재된 화학적 엔터티 (가령, 본 명세서에 일반적으로 또는 구체적으로 기재된 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염 또는 동일한 것을 함유하는 조성물들)의 효과량을 대상체에게 투여하는 것이 특징이며; 이때 상기 대상체는 증가된 (가령, 과도한) STING 활성화 (가령, STING 신호생성)가 이 질환의 병리 및/또는 증상 및/또는 진행의 원인이 되는 질환을 보유한다(또는 보유할 경향이 있다).
추가 측면에서, 대상체에게 본 명세서에서 기재된 화학적 엔터티 (가령, 본 명세서에 일반적으로 또는 구체적으로 기재된 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염 또는 동일한 것을 함유하는 조성물들)를 투여하는 것이 내포된 치료 방법, 이때 상기 화학적 엔터티는 증가된 (가령, 과도한) STING 활성화 (가령, STING 신호생성)가 이 질환의 병리 및/또는 증상 및/또는 진행의 원인이 되는 질환 치료에 효과적인 양으로 투여되고, 이로 인하여 상기 질환이 치료된다.
또다른 측면에서, STING 억제에 의해 조절되는 질환, 병태 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 본원에서 기술된 바와 같은 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 호변체가 제공된다.
또다른 측면에서, 증가된 (가령, 과도한) STING 활성화와 연합된 병태, 질환 또는 장애의 치료에 사용을 위한 본원에서 기술된 바와 같은 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 호변체가 제공된다.
또다른 측면에서, 암 치료에 사용을 위한 본원에 기술된 바와 같은 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 호변체가 제공된다.
또다른 측면에서, 흑색종, 자궁경부암, 유방암, 난소암, 전립선암, 고환암, 요로상피암종, 방광암, 비소세포폐암, 소 세포 폐암, 육종, 대장선암종, 위장관 기질 종양, 위식도 암종, 대장암, 췌장암, 신장암, 간 세포암, 악성 중피종, 백혈병, 림프종, 골수 이형성 증후군, 다발성 골수종, 이행 세포 암종, 신경모세포종, 형질 세포 종양, 윌름(Wilm) 종양 또는 간세포 암종으로 구성된 군에서 선택된 암 치료에 사용을 위한 본원에서 기술된 바와 같은 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 호변체가 제공된다.
또다른 측면에서, 유형 I 인터페론 병증 치료에 사용을 위한 본원에서 기술된 바와 같은 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 호변체가 제공된다.
또다른 측면에서, 유아기에 발병되는 STING-연합된 혈관병증 (SAVI)), Aicardi- 증후군 (AGS), 유전적 형태의 루프스, 및 염증-연합된 장애들 이를 테면 전신 홍반 루푸스, 및 류머티스성 관절염으로부터 선택된 유형 I 인터페론 병증 치료에 사용을 위한 본원에서 기술된 바와 같은 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 호변체가 제공된다.
또다른 측면에서, 증가된 (가령, 과도한) STING 활성화와 연합된 병태, 질환 또는 장애의 치료용 약물 제조에서 본원에서 기술된 바와 같은 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 호변체의 용도를 제공한다.
또다른 측면에서, 암 치료에 사용을 위한 약물 제조에서 본원에서 기술된 바와 같은 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 호변체의 용도를 제공한다.
또다른 측면에서, 흑색종, 자궁경부암, 유방암, 난소암, 전립선암, 고환암, 요로상피암종, 방광암, 비소세포폐암, 소 세포 폐암, 육종, 대장선암종, 위장관 기질 종양, 위식도 암종, 대장암, 췌장암, 신장암, 간 세포암, 악성 중피종, 백혈병, 림프종, 골수 이형성 증후군, 다발성 골수종, 이행 세포 암종, 신경모세포종, 형질 세포 종양, 윌름(Wilm) 종양 또는 간세포 암종으로 구성된 군에서 선택된 암 치료에 사용을 위한 암 치료에 사용을 위한 약물 제조에서 본원에서 기술된 바와 같은 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 호변체의 용도를 제공한다.
또다른 측면에서, 유형 I 인터페론병증 치료에 사용을 위한 약물 제조에서 본원에서 기술된 바와 같은 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 호변체의 용도를 제공한다.
또다른 측면에서, 유아기에 발병되는 STING-연합된 혈관병증 (SAVI)), Aicardi- 증후군 (AGS), 유전적 형태의 루프스, 및 염증-연합된 장애들 이를 테면 전신 홍반 루푸스, 및 류머티스성 관절염으로부터 선택된 유형 I 인터페론 병증 치료용 약물 제조에 사용을 위한 본원에서 기술된 바와 같은 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 호변체의 용도를 제공한다.
또다른 측면에서, STING 억제에 의해 조절되는 질환, 병태 또는 장애 치료용으로 본원에서 기술된 바와 같은 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 호변체의 용도를 제공한다.
또다른 측면에서, 증가된 (가령, 과도한) STING 활성화와 연합된 병태, 질환 또는 장애 치료용으로 본원에서 기술된 바와 같은 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 호변체의 용도를 제공한다.
또다른 측면에서, 암 치료용으로 본원에서 기술된 바와 같은 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 호변체의 용도를 제공한다.
또다른 측면에서, 흑색종, 자궁경부암, 유방암, 난소암, 전립선암, 고환암, 요로상피암종, 방광암, 비소세포폐암, 소 세포 폐암, 육종, 대장선암종, 위장관 기질 종양, 위식도 암종, 대장암, 췌장암, 신장암, 간 세포암, 악성 중피종, 백혈병, 림프종, 골수 이형성 증후군, 다발성 골수종, 이행 세포 암종, 신경모세포종, 형질 세포 종양, 윌름(Wilm) 종양 또는 간세포 암종으로 구성된 군에서 선택된 암 치료에 사용을 위한 암 치료를 위한 본원에서 기술된 바와 같은 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 호변체의 용도를 제공한다.
또다른 측면에서, 유형 I 인터페론병증의 치료를 위한 본원에서 기술된 바와 같은 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 호변체의 용도를 제공한다.
또다른 측면에서, 유아기에 발병되는 STING-연합된 혈관병증 (SAVI)), Aicardi- 증후군 (AGS), 유전적 형태의 루프스, 및 염증-연합된 장애들 이를 테면 전신 홍반 루푸스, 및 류머티스성 관절염으로부터 선택된 유형 I 인터페론 병증 치료를 위한 본원에서 기술된 바와 같은 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 호변체의 용도를 제공한다.
구체예들에는 다음 특징들 중 하나 또는 그 이상이 내포될 수 있다.
상기 화학적 엔터티는 하나 또는 그 이상의 추가 치료요법제 및/또는 섭생과 조합하여 투여될 수 있다. 예를 들면, 방법들에는 하나 또는 그 이상의 (가령, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개 또는 그 이상의) 제제 투여가 더 내포될 수 있다.
상기 화학적 엔터티는 기타 STING-연합된 병태, 가령, 유형 I 인터페론병증 (가령, 유아기에 발병되는 STING-연합된 혈관병증 (SAVI)), Aicardi- 증후군 (AGS), 유전적 형태의 루프스, 및 염증-연합된 장애들, 이를 테면 전신 홍반 루푸스, 및 류머티스성 관절염 치료에 유용한 하나 또는 그 이상의 추가 치료요법제 및/또는 섭생과 병용하여 투여될 수 있다.
상기 화학적 엔터티는 하나 또는 그 이상의 추가 암 치료요법 (가령, 수술, 방사선 요법, 화학 요법, 독소 요법, 면역 요법, 냉동 요법 또는 유전자 요법, 또는 이들의 조합; 가령, 하나 또는 그 이상의 (가령, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개 또는 그 이상의) 추가 화학치료요법제의 투여가 내포된 화학치료요법과 병용하여 투여될 수 있다. 추가 화학치료요법제의 비-제한적 예시는 알킬화제 (가령, 시스플라틴, 카르보플라틴, 메클로레타민, 사이클로포스파미드, 클로람부실, 이포스파미드 및/또는 옥살리플라틴); 항-대사물질 (가령, 아자티오프린 및/또는 메르캅토퓨린); 테르페노이드 (가령, 빈카 알칼로이드 및/또는 탁산; 가령, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈 및/또는 빈데신 탁솔, 파클리탁셀 및/또는 도세탁셀); 토포이소머라제 (가령, 유형 I 토포이소머라제 및/또는 유형 2 토포이소머라제; 가령, 캄프토테신, 이를 테면 이리노테칸 및/또는 토포테칸; 암사크린, 에토포사이드, 에토포사이드 인산염 및/또는 테니포시드); 세포독성 항생제 (가령, 악티노마이신, 안트라사이클린, 독소루비신, 다우노루비신, 발루비신, 이다루비신, 에피루비신, 블레오마이신, 플리카마이신 및/또는 미토마이신); 호르몬 (가령, 황체형성 호르몬 방출 호르몬 작용제; 가령, 류프롤리딘, 고세렐린, 트립토렐린, 히스트렐린, 비칼루타마이드, 플루타마이드 및/또는 닐루타미드); 항체 (가령, 아비씨시맙, 아달리무맙, 알렘투주맙, 아틀리주맙, 바실릭시맙, 벨리무맙, 베바시주맙, 브레툭시맙 베도틴, 카나키누맙, 세툭시맙, 세르톨리주맙 페골, 다클리주맙, 데노수맙, 에쿨리주맙, 에팔리주맙, 젬투주맙, 골리무맙, 골리무맙, 이브리투모맙 티욱세탄, 인플릭시맙, 이필리무맙, 무로모나브-CD3, 나탈리주맙, 오파투무맙, 오말리주맙, 팔리비주맙, 파니투무맙, 라니비주맙, 리툭시맙, 토실리주맙, 토시투모맙 및/또는 트라스투주맙); 항-혈관신생제; 사이토킨; 혈전증제; 성장 억제제; 구충제; 그리고 CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-1-PD-L1, PD-1-PD-L2, 인터루킨-2 (IL-2), 인돌아민 2,3-디옥시게나제 (IDO), IL-10, 형질변환 성장 인자-β (TGFβ), T 세포 면역글로불린 및 뮤신 3 (TIM3 또는 HAVCR2), 갈렉틴 9-TIM3, 포스파티딜세린-TIM3, 림프구 활성화 유전자 3 단백질 (LAG3), MHC 클라스 II-LAG3, 4-1BB-4-1BB 리간드, OX40-OX40 리간드, GITR, GITR 리간드-GITR, CD27, CD70-CD27, TNFRSF25, TNFRSF25-TL1A, CD40L, CD40-CD40 리간드, HVEM-LIGHT-LTA, HVEM, HVEM-BTLA, HVEM-CD160, HVEM-LIGHT, HVEM-BTLA-CD160, CD80, CD80-PDL-1, PDL2-CD80, CD244, CD48-CD244, CD244, ICOS, ICOS-ICOS 리간드, B7-H3, B7-H4, VISTA, TMIGD2, HHLA2-TMIGD2, BTNL2를 비롯한 부티로필린, Siglec 패밀리, TIGIT와 PVR 패밀리 멤버, KIRs, ILTs와 LIRs, NKG2D와 NKG2A, MICA 및 MICB, CD244, CD28, CD86-CD28, CD86-CTLA, CD80-CD28, CD39, CD73 아데노신-CD39-CD73, CXCR4-CXCL12, 포스파티딜세린, TIM3, 포스파티딜세린-TIM3, SIRPA-CD47, VEGF, 뉴로필린, CD160, CD30, 및 CD155 (가령, CTLA-4 또는 PD1 또는 PD-L1)로 구성된 군에서 선택된 면역관문 수용체를 표적으로 하는 면역관문 억제제로부터 선택된다.
상기 대상체는 암을 가지고 있을 수 있으며; 가령, 상기 대상체는 하나 또는 그 이상의 암 치료요법을 받았거나, 및/또는 받고 있거나 및/또는 받을 예정이다.
암의 비-제한적인 예시에는 다음이 내포되며: 흑색종, 자궁경부암, 유방암, 난소암, 전립선암, 고환암, 요로상피암종, 방광암, 비소세포폐암, 소 세포 폐암, 육종, 대장선암종, 위장관 기질 종양, 위식도 암종, 대장암, 췌장암, 신장암, 간 세포암, 악성 중피종, 백혈병, 림프종, 골수 이형성 증후군, 다발성 골수종, 이행 세포 암종, 신경모세포종, 형질 세포 종양, 윌름(Wilm) 종양 또는 간세포 암종. 특정 구체예들에서, 상기 암은 불응성 암일 수 있다.
상기 화학적 엔터티는 종양내로 투여될 수 있다.
이들 방법에는 상기 대상체를 식별해해는 단계가 더 포함될 수 있다.
다른 실시예들에는 상세한 설명 및/또는 청구범위에 기재된 것들이 내포된다.
추가 정의
본원에서 제시된 명세서의 이해를 용이하게 하기 위해, 다수의 추가적인 용어들이 아래에 정의되어 있다. 일반적으로, 본원에 사용된 명명법 및 본원에 기술된 유기 화학, 의약 화학 및 약리학에서의 실험실 절차는 당업계에 잘 알려져 있고, 일반적으로 사용되는 것들이다. 명시적으로 다른 언급이 없는 한, 본 명세서에서 이용된 모든 기술적 그리고 과학적 용어는 본 명세서에 속하는 당업계 숙련자들에 의해 공통적으로 이해되는 것과 일반적으로 동일한 의미를 가진다.명세서 및 첨부된 부록 전반에 걸쳐 언급된 각각의 특허, 출원, 공개 출원 및 기타 간행물은 그 전체가 참조로 본 명세서에 통합된다.
본 명세서에서 이용된 바와 같이, 용어 "STING"은 핵산, 폴리뉴클레오티드, 올리고뉴클레오티드, 센스 및 안티센스 폴리뉴클레오티드 가닥, 상보적 서열, 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 상동성 및/또는 이종성(orthologous) STING 분자, 아이소형, 전구체, 돌연변이, 변이체, 유도체, 스플라이스 변종, 대립유전자, 다른 종 및 이들의 활성 단편를 포함하되, 이에 국한되지 않는다.
본원에서 사용되는 제형, 조성물 또는 성분과 관련하여 "허용되는"이라는 용어는 치료받는 대상체의 전반적인 건강에 지속적으로 유해한 영향을 미치지 않음을 의미한다.
“API”는 제약적 활성 성분을 의미한다.
본원에서 사용된 용어, “효과량” 또는 “치료요법적 효과량”이란 투여되는 화학적 엔터티가 치료되는 질환 또는 병태의 하나 또는 그 이상의 증상을 어느 정도 완화시킬 충분한 양을 지칭한다. 그 결과에는 질환의 징후, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 완화, 또는 생물학적 시스템의 다른 원하는 변경이 내포된다. 예를 들면, 치료 용도를 위한 "효과량"은 질환 증상의 임상적으로 상당한 감소를 제공하는 데 필요한 본원에 개시된 바와 같은 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 임의의 개별 사례에서 적절한 "효과적인" 양은 투여량 증량 연구와 같은 임의의 적절한 기술을 사용하여 결정된다.
용어 “부형제” 또는 “약제학적으로 허용가능한 부형제”란 약제학적으로-허용가능한 물질, 조성물, 또는 비히클, 이를 테면, 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 담체, 용매 또는 포집화(encapsulating) 물질을 의미한다. 한 구체예에서, 각 성분은 약제학적 제형의 다른 성분과 상용성이라는 의미에서 "약제학적으로 허용가능"하고, 인간 및 동물의 조직 또는 장기에 접촉하여 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 면역원성 또는 기타 문제나 합병증 없이, 합당한 위해율(benefit/risk ratio)로 사용하기에 적합하다. 가령, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th ed.; Rowe et al., Eds.; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009; Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd ed.; Ash and Ash Eds.; Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd ed.; Gibson Ed.; CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009 참고.
용어 “약제학적으로 수용가능한 염”이란 투여되는 유기체에 심각한 자극을 일으키지 않고, 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 저해하지 않는 상기 화합물의 제형을 의미한다. 특정 경우들에서, 약제학적으로 수용가능한 염은 본원에 기재된 화합물을 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 및 이와 유사한 것들과 같은 산과 반응시켜 얻는다. 일부 경우들에서, 약제학적으로 허용되는 염은 암모늄 염, 나트륨 또는 칼륨 염과 같은 알칼리 금속 염과 같은 염, 칼슘 또는 마그네슘 염과 같은 알칼리 토금속 염, 디사이클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민과 같은 유기 염기의 염, 및 아르기닌, 라이신과 같은 아미노산 염, 그리고 이와 유사한 것들을 만들기 위해 본원에 기술된 산성 기를 갖는 화합물을 염기와 반응시켜서 얻거나, 또는 이전에 결정된 다른 방법으로 얻는다. 약리학적으로 허용되는 염은 의약에 사용될 수 있는 한, 특별히 제한되지 않는다. 본원에 기재된 화합물이 염기와 형성하는 염의 예시에는 다음이 내포되며: 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 및 알루미늄과 같은 무기 염기와의 염; 메틸아민, 에틸아민 및 에탄올아민과 같은 유기 염기와의 염; 리신, 오르니틴 등의 염기성 아미노산과의 염이며; 그리고 암모늄염. 염은 산부가염일 수 있으며, 구체적으로 다음과 같은 산부가염으로 예시되며: 염산, 브롬화 수소산, 요오드화 수소산, 황산, 질산 및 인산과 같은 무기산; 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 젖산, 사과산, 주석산, 구연산, 메탄술폰산, 에탄술폰산 등의 유기산; 아스파르트산 및 글루탐산과 같은 산성 아미노산.
용어 "약제학적 조성물"은 본원에 기술된 화합물과 담체, 안정화제, 희석제, 분산제, 현탁제 및/또는 증점제와 같은 다른 화학 성분(이하 집합적으로 "부형제"라고 함)의 혼합물을 의미한다. 약제학적 조성물은 유기체에 대한 화합물의 투여를 용이하게 한다. 직장, 경구, 정맥내, 에어로졸, 비경구, 안구, 폐 및 국소 투여를 비롯한, 그러나 이에 국한되지 않는 화합물 투여의 다수의 기술이 당업계에 존재한다.
용어 "대상체"는 영장류 (예를 들어, 인간), 원숭이, 소, 돼지, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 렛(rat) 또는 마우스를 비롯한, 그러나, 이에 국한되지 않는 동물을 지칭한다. 용어 “대상체” 및 “환자”는 상호교환적으로 사용되며, 예를 들어, 인간과 같은 포유동물 대상체의 언급에 사용된다.
질환 또는 장애를 치료하는 맥락에서, 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"란 이 장애, 질환 또는 병태, 또는 이 장애, 질환 또는 병태와 연합된 하나 또는 그 이상의 증상을 완화하거나 폐지하거나; 또는 질환, 장애 또는 병태, 또는 이의 하나 또는 그 이상의 증상의 진행, 확산 또는 악화를 늦추는 것을 의미한다. “암의 치료”란 다음 효과 하나 또는 그 이상을 지칭한다: (1) (i) 둔화 및 (ii) 완전한 성장 정지를 비롯한, 종양 성장을 어느 정도 억제; (2) 종양 세포 수 감소; (3) 종양 크기 유지; (4) 종양 크기 감소; (5) 말초 기관으로의 종양 세포 침윤의 (i) 감소, (ii) 둔화 또는 (iii) 완전한 예방을 포함한 억제; (6) 전이의 (i) 감소, (ii) 둔화 또는 (iii) 완전한 예방을 포함한 억제; (7) (i) 종양 크기 유지, (ii) 종양 크기 감소, (iii) 종양 성장 둔화, (iv) 침윤 감소, 둔화 또는 예방을 초래할 수 있는 항-종양 면역 반응 강화 및/또는 (8) 상기 장애와 관련된 하나 또는 그 이상의 증상의 심각도 또는 수의 어느 정도 완화.
"할로(halo)"라는 용어는 플루오로(F), 클로로(Cl), 브로모(Br) 또는 요오도(I)를 의미한다.
용어 "알킬"은 표시된 수의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 포화된 비-환식 탄화수소 라디칼을 의미한다. 예를 들면, C1-10은 해당 그룹은 1 ~ 10개(포함)의 탄소 원자를 가질 수 있음을 나타낸다. 알킬 그룹은 치환되지 않거나, 하나 또는 그 이상의 치환체들로 치환될 수 있다. 비-제한적 예시에는 메틸, 에틸, 이소-프로필, tert-부틸, n-헥실이 내포된다. 이 문맥에서 사용되는 용어 "포화된"이란 구성 탄소 원자와 수소 및/또는 본원에 정의된 다른 치환체가 차지하는 다른 이용가능한 원자가(valences) 간에 존재하는 오로지 단일 결합만을 의미한다.
용어 "할로알킬"은 하나 또는 그 이상의 수소 원자가 독립적으로 선택된 할로로 대체된 알킬을 의미한다.
용어 "알콕시"는 -O-알킬 라디칼 (예를 들면, -OCH3)을 의미한다.
용어 "알킬렌"은 이가(divalent) 알킬 (예를 들면, -CH2-)을 의미한다.
용어 "알케닐"은 하나 또는 그 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 비-환식 탄화수소 사슬을 의미한다. 상기 알케닐 모이어티는 표시된 수의 탄소 원자를 함유한다. 예를 들면, C2-6은 해당 그룹은 2 ~ 6개(포함)의 탄소 원자를 가질 수 있음을 나타낸다. 알케닐 그룹은 치환되지 않거나, 또는 하나 또는 그 이상의 치환체들로 치환될 수 있다.
용어 "알키닐"은 하나 또는 그 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 비-환식 탄화수소 사슬을 의미한다. 상기 알키닐 모이어티 표시된 수의 탄소 원자를 함유한다. 예를 들면, C2-6은 해당 그룹은 2 ~ 6개(포함)의 탄소 원자를 가질 수 있음을 나타낸다. 알키닐 그룹은 치환되지 않거나, 또는 하나 또는 그 이상의 치환체들로 치환될 수 있다.
용어 "아릴"은 6-20개의 탄소의 모노-, 바이-, 트리- 또는 폴리사이클릭 그룹을 의미하며, 이때 이 시스템에서 적어도 하나의 링은 방향족(예를 들어, 6-탄소 모노사이클릭, 10-탄소 바이사이클릭, 또는 14-탄소 트리사이클릭 방향족 고리 시스템)이고; 그리고 이때 각 링에서 0개, 1개, 2개, 3개, 또는 4개 원자는 치환체에 의해 치환될 수 있다. 아릴 그룹의 예시에는 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 디히드로-1H-인데닐 및 이와 유사한 것들이 내포된다.
용어 "사이클로알킬"은 본원에서 사용된 바와 같이, 예를 들면, 3 ~ 20개 링 탄소, 바람직하게는 3 ~ 16개 링 탄소, 및 더 바람직하게는 3 ~ 12개 링 탄소 또는 3-10개 링 탄소 또는 3-6개 링 탄소를 갖는 사이클릭 포화 탄화수소 그룹을 지칭하며, 이때 상기 사이클로알킬 그룹은 임의선택적으로 치환될 수 있다. 사이클로알킬 그룹의 예시에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 및 사이클로옥틸이 내포되나, 이에 국한되지 않는다. 사이클로알킬에는 다중 융합된 및/또는 다리연결된 링들이 내포될 수 있다. 융합된/다리연결된 사이클로알킬의 비-제한적 예로는 다음이 내포되며: 비시클로[1.1.0]부타닐, 비시클로[2.1.0]펜타닐, 비시클로[1.1.1]펜타닐, 비시클로[3.1.0]헥사닐, 비시클로[2.1.1]헥사닐, 비시클로[3.2.0]헵타닐, 비시클로[ 4.1.0]헵타닐, 바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 바이사이클로[3.1.1]헵타닐, 바이사이클로[4.2.0]옥타닐, 바이사이클로[3.2.1]옥타닐, 바이사이클로[2.2.2]옥타닐, 및 이와 유사한 것들. 사이클로알킬에는 또한 스피로사이클릭 링들 (예를 들면, 스피로사이클릭 바이사이클, 이때 두 개 링은 단 하나의 원자를 통하여 연결된다). 스피로사이클릭 사이클로알킬의 비-제한적 예로는 스피로[2.2]펜타닐, 스피로[2.5]옥타닐, 스피로[3.5]노나닐, 스피로[3.5]노나닐, 스피로[3.5]노나닐, 스피로[4.4]노나닐, 스피로[2.6]노나닐, 스피로[4.5]데카닐, 스피로[3.6]데카닐, 스피로[5.5]운데카닐, 및 이와 유사한 것들이 내포된다. 이 문맥에서 사용되는 용어 "포화된"이란 구성 탄소 원자와 수소 간에 존재하는 오로지 단일 결합만을 의미한다.
용어 "사이클로알케닐"이란 본원에서 사용된 바와 같이, 예를 들면, 3 ~ 20개 링 탄소, 바람직하게는 3 ~ 16개 링 탄소, 및 더 바람직하게는 3 ~ 12개 링 탄소 또는 3-10개 링 탄소 또는 3-6개 링 탄소를 갖는부분적으로 불포화된 사이클릭 탄화수소 그룹을 지칭하며, 이때 상기 사이클로알케닐 그룹은 임의선택적으로 치환될 수 있다. 사이클로알케닐 그룹의 예시에는 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐, 및 사이클로옥테닐이 내포되나, 이에 국한되지 않는다. 부분적으로 불포화된 사이클릭 탄화수소 그룹으로써, 사이클로알케닐 그룹은 어느 정도의 불포화도를 가질 수 있는데, 단서조항으로 하나 또는 그 이상의 이중 결합이 해당 링에 존재하고, 해당 링 시스템에서 어느 링도 방향족이 아니며, 그리고 상기 사이클로알케닐 그룹은 전체적으로 완전히 포화되지 않아야 한다. 사이클로알케닐에는 다중 융합된 및/또는 다리연결된 및/또는 스피로사이클릭 링들이 내포될 수 있다.
용어 “헤테로아릴”이란 본원에서 사용된 바와 같이, 5 ~ 20개 링 원자들을 갖는, 대안적으로 5개, 6개, 9개, 10개, 또는 14개 링 원자들을 갖는 모노-, 바이-, 트리- 또는 폴리사이클릭 그룹을 의미하며; 그리고 사이클 배열로 공유되는 6개, 10개 또는 14개의 pi 전자를 가지며 여기서 시스템 내의 적어도 하나의 고리는 방향족이다이때 상기 시스템에서 적어도 하나의 링은 N, O, 및 S로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 헤테로원자들을 함유하한다 (그러나, 헤테로원자을 함유하는 링, 가령, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 예를 들면, 테트라히드로퀴놀리닐이어서는 안된다). 헤테로아릴 그룹은 치환되지 않거나 또는 하나 또는 그 이상의 치환체들로 치환될 수 있다. 헤테로아릴의 예시에는 티에닐, 피리디닐, 푸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 티오디아졸일, 피라졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 피라닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 티아졸릴 벤조티에닐, 벤족사디아졸릴, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 나프티리디닐, 퓨리닐, 티에노피리디닐, 피리도[2,3-d]피리미디닐, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 티에노[2,3-c]피리디닐, 피라졸로[3,4-b]피리디닐, 피라졸로[3,4-c]피리디닐, 피라졸로[4,3-c]피리디닐, 피라졸로[4,3-b]피리디닐, 테트라졸릴, 크로마닐, 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥시닐, 벤조[d][1,3]디옥솔릴, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 2,3-디히드로벤조[b][1,4]옥사티이닐, 이소인돌리닐 및 기타의 것들이 내포된다. 일부 구체예들에서, 상기 헤테로아릴은 티에닐, 피리디닐, 푸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이소인돌리닐, 피라닐, 피라지닐 및 피리미디닐로부터 선택된다.
용어 "헤테로사이클릴"이란 3-16개 링 원자들 (예를 들면, 5-8개 구성원으로 된 모노사이클릭, 8-12개 구성원으로 된 바이사이클릭, 또는 11-14개 구성원으로 된 트리사이클릭 시스템)을 가진 모노-, 바이-, 트리-, 또는 폴리사이클릭 포화된 링 시스템을 지칭하며, 이때 만일 모노사이클릭인 경우 1-3개 헤테로원자들을 갖고, 만일 바이사이클릭인 경우 1-6개 헤테로원자들을 갖고, 또는 만일 트리사이클릭 또는 폴리사이클릭인 경우 1-9개 헤테로원자들을 갖고, 전술한 헤테로원자는 O, N, 또는 S로 부터 선택되며 (예를 들면, 탄소 원자들과, 만일 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 트리사이클릭인 경우, 차례로 각각 1-3, 1-6, 또는 1-9개의 N, O, 또는 S 헤테로원자), 이때 각 링의 0개, 1개, 2개 또는 3개 원자는 치환체에 의해 치환될 수 있다. 헤테로시클릴 그룹의 예시에는피페라지닐, 피롤리디닐, 디옥사닐, 모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐, 및 이와 유사한 것들이 내포된다. 헤테로시클릴에는 다중 융합된 그리고 다리연결된 링들이 내포될 수 있다. 융합된/다리연결된 헤테로시클릴의 예시에는 다음의 것들이 내포된다: 2-아자바이사이클로[1.1.0]부타닐, 2-아자바이사이클로[2.1.0]펜타닐, 2-아자바이사이클로[1.1.1]펜타닐, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥사닐, 5-아자바이사이클로[2.1.1]헥사닐, 3-아자바이사이클로[3.2.0]헵타닐, 옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤릴, 3-아자바이사이클로[4.1.0]헵타닐, 7-아자바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 6-아자바이사이클로[3.1.1]헵타닐, 7-아자바이사이클로[4.2.0]옥타닐, 2-아자바이사이클로[2.2.2]옥타닐, 3-아자바이사이클로[3.2.1]옥타닐, 2-옥사바이사이클로[1.1.0]부타닐, 2-옥사바이사이클로[2.1.0]펜타닐, 2-옥사바이사이클로[1.1.1]펜타닐, 3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥사닐, 5-옥사바이사이클로[2.1.1]헥사닐, 3-옥사바이사이클로[3.2.0]헵타닐, 3-옥사바이사이클로[4.1.0]헵타닐, 7-옥사바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 6-옥사바이사이클로[3.1.1]헵타닐, 7-옥사바이사이클로[4.2.0]옥타닐, 2-옥사바이사이클로[2.2.2]옥타닐, 3-옥사바이사이클로[3.2.1]옥타닐, 및 이와 유사한 것들. 헤테로시클릴에는 또한 스피로사이클릭 링들 (예를 들면, 스피로사이클릭 바이사이클, 이때 두 개 링은 단 하나의 원자를 통하여 연결된다). 스피로사이클릭 헤테로사이클릴의 비-제한적 예시에는 2-아자스피로[2.2]펜타닐, 4-아자스피로[2.5]옥타닐, 1-아자스피로[3.5]노나닐, 2-아자스피로[3.5]노나닐, 7-아자스피로[3.5]노나닐, 2-아자스피로[4.4]노나닐, 6-아자스피로[2.6]노나닐, 1,7-디아자스피로[4.5]데카닐, 7-아자스피로[4.5]데카닐 2,5-디아자스피로[3.6]데카닐, 3-아자스피로[5.5]운데카닐, 2-옥사스피로[2.2]펜타닐, 4-옥사스피로[2.5]옥타닐, 1-옥사스피로[3.5]노나닐, 2-옥사스피로[3.5]노나닐, 7-옥사스피로[3.5]노나닐, 2-옥사스피로[4.4]노나닐, 6-옥사스피로[2.6]노난, 1,7-디옥사스피로[4.5]데카닐, 2,5-디옥사스피로[3.6]데카닐, 1-옥사스피로[5.5]운데카닐, 3-옥사스피로[5.5]운데카닐, 3-옥사-9-아자스피로[5.5]운데카닐 및 이와 유사한 것들이 내포된다. 이 문맥에서 사용되는 용어 "포화된"이란 구성 링 원자와 수소 및/또는 본원에 정의된 다른 치환체가 차지하는 다른 이용가능한 원자가(valences) 간에 존재하는 오로지 단일 결합만을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로사이클로알케닐"이란 3-16개 링 원자들 (예를 들면, 5-8개 구성원으로 된 모노사이클릭, 8-12개 구성원으로 된 바이사이클릭, 또는 11-14개 구성원으로 된 트리사이클릭 시스템)을 가진 부분적으로 불포화된 사이클릭 링 시스템을 지칭하며, 이때 만일 모노사이클릭인 경우 1-3개 헤테로원자들을 갖고, 만일 바이사이클릭인 경우 1-6개 헤테로원자들을 갖고, 또는 만일 트리사이클릭 또는 폴리사이클릭인 경우 1-9개 헤테로원자들을 갖고, 전술한 헤테로원자는 O, N, 또는 S로 부터 선택되며 (예를 들면, 탄소 원자들과, 만일 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 트리사이클릭인 경우, 차례로 각각 1-3, 1-6, 또는 1-9개의 N, O, 또는 S 헤테로원자), 이때 각 링의 0개, 1개, 2개 또는 3개 원자는 치환체에 의해 치환될 수 있다. 헤테로사이클로알케닐 그룹의 예시에는 테트라히드로피리딜, 디히드로피라지닐, 디히드로피리딜, 디히드로피롤릴, 디히드로푸라닐, 디히드로티오페닐이 내포되나, 이에 국한되지 않는다. 부분적으로 불포화된 사이클릭 그룹으로써, 헤테로사이클로알케닐 그룹은 어느 정도의 불포화도를 가질 수 있는데, 단서조항으로 하나 또는 그 이상의 이중 결합이 해당 링에 존재하고, 해당 링 시스템에서 어느 링도 방향족이 아니며, 그리고 상기 헤테로사이클로알케닐 그룹은 사이클로알케닐 그룹은 전체적으로 완전히 포화되지 않아야 한다. 헤테로사이클로알케닐에는 다중 융합된 및/또는 다리연결된 및/또는 스피로사이클릭 링들이 내포될 수 있다.
본 명세서에서 이용된 바와 같이, 고리가 "방향족"인 것으로 설명되면, 이는 해당 고리가 연속적이고 비편재화된 π-전자 시스템을 가지고 있음을 의미한다. 일반적으로 평면을 벗어난 π-전자의 수는 규칙(4n+2)에 상응한다. 이러한 링들의 예시에는 다음의 것들이 내포된다: 벤젠, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 피리돈, 피롤, 피라졸, 옥사졸, 티오아졸, 이속사졸, 이소티아졸, 및 이와 유사한 것들.
본원에서 사용된 바와 같이, 링이 “부분적으로 불포화된”것으로 묘사될 경우, 이것은 전술한 링은 하나 또는 그 이상의 추가 불포화도 (링 자체에 기인한 불포화도에 더하여; 예를 들면, 구성체 링 원자들 간에 하나 또는 그 이상의 이중 또는 삼중 결합)을 갖는다는 것을 의미하고, 단서조항으로 상기 링은 방향족이 아니다. 이러한 링들의 예시에는 다음의 것들이 내포된다: 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로헵텐, 디히드로피리딘, 테트라히드로피리딘, 디히드로피롤, 디히드로푸란, 디히드로티오펜, 및 이와 유사한 것들.
의심의 소지를 피하기 위해, 그리고 달리 명시되지 않는 한, 바이사이클릭 또는 더 높은 고차 링 시스템 (예를 들면, 트리사이클릭, 폴리사이클릭 링 시스템)을 형성하는데 충분한 수의 링 원자를 함유하는 링 및 사이클릭 그룹 (예를 들면, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클로알케닐, 사이클로알케닐, 사이클로알킬, 및 본원에서 기술된 이와 유사한 것들)의 경우, 이러한 링 및 사이클릭 그룹은 융합된 링들을 갖는 것들이 포괄되는 것으로 이해해야 하며, 이때 융합 지점이 (i) 인접 링 원자들 상에 위치할 때 (예를 들면, 　[x.x.0] 링 시스템, 이때 0은 원자 다리가 없음을 나타내고 (예를 들면, )); (ii) 하나의 링 원자 (스피로-융합된 링 시스템) (예를 들면,, , 또는 ), 또는 (iii) 링 원자들의 연속적 배열 (모든 다리 길이가 > 0인 다리연결된 링 시스템) (예를 들면, , , 또는 ) 인 것들도 내포된다.　
추가적으로, 본 실시예의 화합물을 구성하는 원자들은 이러한 원자의 모든 동위원소 형태들이 포내포되는 것으로 의도된다. 본원에서 사용된 바와 같이, 동위원소에는 원자 번호는 같지만, 질량이 상이한 원자들이 내포된다. 일반적인 예로서, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소가 내포되며, 탄소의 동위원소는 13C 및 14C가 내포되지만, 이에 국한되지 않는다.
추가적으로, 본원에 일반적으로 또는 구체적으로 개시된 화합물은 모든 호변이성질체 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 예를 들자면, 모이어티: 를 함유하는 화합물은 상기 모이어티: 를 함유하는 호변이성질체 형태를 포괄한다. 유사하게, 히드록실로 임의선택적으로 치환되는 것으로 묘사된 피리디닐 또는 피리미디닐 모이어티는 피리돈 또는 피리미돈 호변이성질체 형태를 포괄한다.
본 명세서에서 이용된 바와 같이, 구조적 모이어티 (예를 들어, 알킬)과 함께 사용되는 경우, "임의로 치환된"이라는 문구는 비치환된 구조적 부분 (즉, 치환가능한 수소 원자 중 어느 것도 하나 또는 그 이상의 비-수소 치환기로 대체되지 않음) 및 표시된 범위의 비-수소 치환기로 치환된 치환된 구조적 부분 모두를 포함하도록 의도된다.　 예를 들면, “1-4개 R a ”로 임의선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이란 치환안된 C1-C4 알킬 및 1-4개 R a 로 치환된 C1-C4 알킬 모두를 포괄하는 것으로 의도된다.
본 발명의 하나 또는 그 이상의 구체예들에 관한 세부사항은 첨부 도면과 하기 상세한 설명에서 설명된다. 본 발명의 그 외 다른 특징 및 이점들은 하기 상세한 설명과 도면 및 청구범위로부터 명확해 질 것이다.
상세한 설명
본 명세서는 인터페론 유전자의 자극물질 (STING)을 억제(가령, 길항하는) 화학적 엔터티 (가령, 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 수화물, 및/또는 공결정(cocrystal), 및/또는 상기 화합물의 약물 조합) 를 특징으로 한다. 전술한 화학적 엔터티는 예를 들면, 증가된 (예를 들면, 과도한) STING 활성화 (가령, STING 신호생성)가 대상체 (예를 들면, 인간)에서 병태, 질환 또는 장애 (예를 들면, 암)의 병리 및/또는 증상 및/또는 진행에 기여하는, 병태, 질환 또는 장애의 치료에 유용하다. 본 명세서는 이를 함유하는 조성물, 뿐만 아니라 이를 사용하고 제조하는 방법을 또한 특징으로 한다.
화학식 I 화합물들
한 측면에서, 본 명세서는 화학식 (I)의 화합물:
화학식 I
또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염 또는 이의 호변체를 특징으로 하며, 이때:
L A 는 -(L 1 ) a1 -(L 2 ) a2 -(L 3 ) a3 -(L 4 ) a4 -(L 5 ) a5 -*이며, 이때 *는 Q 1 에 대한 부착 지점을 나타내고;
a1, a2, a3, a4, 및 a5는 각각 독립적으로 0 또는 1이며,
단서조항으로 a1 + a2 + a3 + a4 + a5 ≥ 1이며, 그리고
각 L 1 , L 3 , 및 L 5 는 -O-, -N(H)-, -N(R d )-, S(O)0-2, 및 -C(=O)-로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
단서조항으로 a2 및 a4 중 하나 또는 이 둘 모두가 0일 경우, 그러면 L 1 , L 3 , 및 L 5 의 조합은 O-O, N-O, N-N, O-S, S-S, 또는 N-S(O)0 결합을 형성하지 않고, 그리고
각 L 2 및 L 4 는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며:
ㆍ 직쇄 C1-6 알킬렌, 직쇄 C2-6 알케닐렌, 또는 직쇄 C2-6 알키닐렌, 이 각각은 1-6 R b 로 임의선택적으로 치환되며;
ㆍ C3-10 사이클로알킬렌 또는 C3-10 사이클로알케닐렌, 이 각각은 1-3개 R c 로 임의선택적으로 치환되며, 단서조항으로 C3-10 사이클로알킬렌 또는 C3-10 사이클로알케닐렌은 Y1, Y2, 및 Y3;을 함유하는 6-구성원 고리에 직접적으로 연결되지 않고,
ㆍ 헤테로사이클릴렌 또는 헤테로사이클로알케닐렌, 각각은 4-10개의 고리 원자들을 보유하며, 이때 1-3개 고리 원자들은 각각 독립적으로 다음으로 구성된 군에서 선택된 고리 헤테로원자들이다: N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2, 이때 상기 헤테로사이클릴렌 또는 헤테로사이클로알케닐렌은 1-3개 R c 로 임의선택적으로 치환되며, 단서조항으로 헤테로사이클릴렌 또는 헤테로사이클로알케닐렌은 Y1, Y2, 및 Y3를 함유하는 6-구성원 고리에 직접적으로 연결되지 않고;
Q 1 은 -R g 이며;
Y 1 , Y 2 , 및 Y 3 은 각각 CR 1 , C(=O), N, 및 NR 2 로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
X 1 은 O, S, N, NR 2 , 및 CR 1 로 구성된 군에서 선택되고;
X 2 는 O, S, N, NR 4 , 및 CR 5 로 구성된 군에서 선택되고;
각각 은 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합이며, 단서조항으로 X 1 및 X 2 을 포함하는 5-구성원 고리 헤테로아릴, 및 Y 1 , Y 2 , 및 Y 3 을 포함하는 6-구성원 고리는 아릴 또는 헤테로아릴이며;
R 1 및 R 5 의 각 경우는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: H; R c ; R g ; 그리고 -(L g ) bg -R g ;
R 2 및 R 4 의 각 경우는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: H; R d ; R g ; 그리고 -(L g ) bg -R g ;
R 6 은 다음으로 구성된 군에서 선택되며: H; R d ; 그리고 R g ;
W는 다음으로 구성된 군에서 선택되며:
ㆍ H;
ㆍ C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 또는 C2-10 알키닐, 이 각각은 1-6 R a2 로 임의선택적으로 치환되며;
ㆍ 모노사이클릭 C3-8 사이클로알킬 또는 C3-8 사이클로알케닐, 이 각각은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개의 치환체들로 임의선택적으로 치환되며; 그리고
ㆍ 3-8개 고리 원자들의 모노사이클릭 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐, 이때 1-3개 고리 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐은 옥소 및 R c 로 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며,
단서조항으로, W가 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐인 경우, 고리 탄소 원자를 통하여 C(=O)NR 6 기에 부착되며;
R a 및 R a2 의 각 경우는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: -OH; -할로; -NR e R f ; C1-4 알콕시; C1-4 할로알콕시; -C(=O)O(C1-4 알킬); -C(=O)(C1-4 알킬); -C(=O)OH; -CONR'R''; -S(O)1-2NR'R''; -S(O)1-2(C1-4 알킬); 그리고 시아노;
R b 및 R c 의 각 경우는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: 할로; 시아노; 1-6개의 독립적으로 선택된 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-10 알킬; C2-6 알케닐; C2-6 알키닐; C1-4 알콕시; C1-4 할로알콕시; -S(O)1-2(C1-4 알킬); -S(O)(=NH)(C1-4 알킬); -NR e R f ; -OH; -S(O)1-2NR'R''; -C1-4 티오알콕시; -NO2; -C(=O)(C1-10 알킬); -C(=O)O(C1-4 알킬); -C(=O)OH; -C(=O)NR'R''; 그리고 -SF5;
R d 의 각 경우는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: 1-3개의 독립적으로 선택된 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬; -C(O)(C1-4 알킬); -C(O)O(C1-4 알킬); -CONR'R''; -S(O)1-2NR'R'';-S(O)1-2(C1-4 알킬); -OH; 그리고 C1-4 알콕시;
R e 및 R f 의 각 경우는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: H; NR'R'', -OH, 할로, C1-4 알콕시, 및 C1-4 할로알콕시; -C(O)(C1-4 알킬); -C(O)O(C1-4 알킬); -CONR'R''; -S(O)1-2NR'R''; -S(O)1-2(C1-4 알킬); -OH; 그리고 C1-4 알콕시로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 1-3개 치환체들로 로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬;
R g 의 각 경우는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며:
ㆍ C3-12 사이클로알킬 또는 C3-12 사이클로알케닐, 이 각각은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개의 치환체들로 임의선택적으로 치환되며; 그리고
ㆍ 3-12개 고리 원자들의 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐, 이때 1-3개 고리 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐은 옥소 및 R c 로 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며;
ㆍ 5-12개의 헤테로아릴, 이때 1-4개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환되며; 그리고
ㆍ 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환된 C6-10 아릴;
L g 의 각 경우는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: -O-, -NH-, -NR d , -S(O)0-2, C(O), 및 1-3개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-3 알킬렌;
bg의 각 경우는 독립적으로 1, 2, 또는 3이며; 그리고
R' 및 R''의 각 경우는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: H; -OH; 그리고 C1-4 알킬.
또다른 측면에서, 본 명세서는 화학식 (I):
화학식 I
또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염 또는 이의 호변체를 특징으로 하며, 이때:
L A 는 -(L 1 ) a1 -(L 2 ) a2 -(L 3 ) a3 -(L 4 ) a4 -(L 5 ) a5 -*이며, 이때 *는 Q 1 에 대한 부착 지점을 나타내고;
a1, a2, a3, a4, 및 a5는 각각 독립적으로 0 또는 1이며,
단서조항으로 a1 + a2 + a3 + a4 + a5 ≥ 1이며, 그리고
각 L 1 , L 3 , 및 L 5 는 -O-, -N(H)-, -N(R d )-, S(O)0-2, 및 -C(=O)-로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
단서조항으로 a2 및 a4 중 하나 또는 이 둘 모두가 0일 경우, 그러면 L 1 , L 3 , 및 L 5 의 조합은 O-O, N-O, N-N, O-S, S-S, 또는 N-S(O)0 결합을 형성하지 않고, 그리고
각 L 2 및 L 4 는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며:
ㆍ 직쇄 C1-6 알킬렌, 직쇄 C2-6 알케닐렌, 또는 직쇄 C2-6 알키닐렌, 이 각각은 1-6 R b 로 임의선택적으로 치환되며;
ㆍ C3-10 사이클로알킬렌 또는 C3-10 사이클로알케닐렌, 이 각각은 1-3개 R c 로 임의선택적으로 치환되며, 단서조항으로 C3-10 사이클로알킬렌 또는 C3-10 사이클로알케닐렌은 Y1, Y2, 및 Y3을 함유하는 6-구성원 고리에 직접적으로 연결되지 않고; 그리고
ㆍ 헤테로사이클릴렌 또는 헤테로사이클로알케닐렌, 각각은 4-10개의 고리 원자들을 보유하며, 이때 1-3개 고리 원자들은 각각 독립적으로 다음으로 구성된 군에서 선택된 고리 헤테로원자들이다: N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2, 이때 상기 헤테로사이클릴렌 또는 헤테로사이클로알케닐렌은 1-3개 R c 로 임의선택적으로 치환되며, 단서조항으로 헤테로사이클릴렌 또는 헤테로사이클로알케닐렌은 Y1, Y2, 및 Y3을 함유하는 6-구성원 고리에 직접적으로 연결되지 않고;
Q 1 은 -R g 이며;
Y 1 , Y 2 , 및 Y 3 은 각각 CR 1 , C(=O), N, 및 NR 2 로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
X 1 은 O, S, N, NR 2 , 및 CR 1 로 구성된 군에서 선택되고;
X 2 는 O, S, N, NR 4 , 및 CR 5 로 구성된 군에서 선택되고;
각 은 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합이며, 단서조항으로 X 1 및 X 2 을 포함하는 5-구성원 고리 헤테로아릴, 및 Y 1 , Y 2 , 및 Y 3 을 포함하는 6-구성원 고리는 아릴 또는 헤테로아릴이며;
추가 단서조항으로 L A 는 Y 1 , Y 2 , 및 Y 3 을 함유하는 6-구성원 고리에 직접적으로 연결된 사이클릭 기를 내포하지 않으며;
R 1 및 R 5 의 각 경우는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: H; R c ; R g ; 그리고 -(L g ) bg -R g ;
R 2 및 R 4 의 각 경우는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: H; R d ; R g ; 그리고 -(L g ) bg -R g ;
R 6 은 다음으로 구성된 군에서 선택되며: H; R d ; 그리고 R g ;
W는 다음으로 구성된 군에서 선택되며:
ㆍ H;
ㆍ C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 또는 C2-10 알키닐, 이 각각은 1-6개의 R a2 로 임의선택적으로 치환되며 , 이때 하나 또는 그 이상의 내부적으로 임의선택적으로 치환된 메틸렌기는 O 또는 S로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 헤테로원자로 대체될 수 있고, 이때 W가 알케닐 또는 알키닐인 경우, 상기 헤테로원자는 sp 2 또는 sp 탄소에 직접적으로 연결되지 않고;
ㆍ 모노사이클릭 C3-8 사이클로알킬 또는 C3-8 사이클로알케닐, 이 각각은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개의 치환체들로 임의선택적으로 치환되며; 그리고
ㆍ 3-8개 고리 원자들의 모노사이클릭 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐, 이때 1-3개 고리 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐은 옥소 및 R c 로 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며,
단서조항으로, W가 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐인 경우, 고리 탄소 원자를 통하여 C(=O)NR 6 기에 부착되며;
R a 및 R a2 의 각 경우는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: -OH; -할로; -NR e R f ; C1-4 알콕시; C1-4 할로알콕시; -C(=O)O(C1-4 알킬); -C(=O)(C1-4 알킬); -C(=O)OH; -CONR'R''; -S(O)1-2NR'R''; -S(O)1-2(C1-4 알킬); 그리고 시아노;
R b 및 R c 의 각 경우는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: 할로; 시아노; 1-6개의 독립적으로 선택된 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-10 알킬; C2-6 알케닐; C2-6 알키닐; C1-4 알콕시; C1-4 할로알콕시; -S(O)1-2(C1-4 알킬); -S(O)(=NH)(C1-4 알킬); -NR e R f ; -OH; -S(O)1-2NR'R''; -C1-4 티오알콕시; -NO2; -C(=O)(C1-10 알킬); -C(=O)O(C1-4 알킬); -C(=O)OH; -C(=O)NR'R''; 그리고 -SF5;
R d 의 각 경우는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: 1-3개의 독립적으로 선택된 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬; -C(O)(C1-4 알킬); -C(O)O(C1-4 알킬); -CONR'R''; -S(O)1-2NR'R'';-S(O)1-2(C1-4 알킬); -OH; 그리고 C1-4 알콕시;
R e 및 R f 의 각 경우는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: H; NR'R'', -OH, 할로, C1-4 알콕시, 및 C1-4 할로알콕시; -C(O)(C1-4 알킬); -C(O)O(C1-4 알킬); -CONR'R''; -S(O)1-2NR'R''; -S(O)1-2(C1-4 알킬); -OH; 그리고 C1-4 알콕시로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 1-3개 치환체들로 로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬;
R g 의 각 경우는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며:
ㆍ C3-12 사이클로알킬 또는 C3-12 사이클로알케닐, 이 각각은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개의 치환체들로 임의선택적으로 치환되며; 그리고
ㆍ 3-12개 고리 원자들의 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐, 이때 1-3개 고리 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐은 옥소 및 R c 로 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며;
ㆍ 5-12개의 헤테로아릴, 이때 1-4개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환되며; 그리고
ㆍ 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환된 C6-10 아릴;
L g 의 각 경우는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: -O-, -NH-, -NR d , -S(O)0-2, C(O), 및 1-3개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-3 알킬렌;
bg의 각 경우는 독립적으로 1, 2, 또는 3이며; 그리고
R' 및 R''의 각 경우는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: H; -OH; 그리고 C1-4 알킬.
또다른 측면에서, 본 명세서는 화학식 (I)의 화합물
화학식 I
또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염 또는 이의 호변체를 특징으로 하며, 이때:
L A 는 -(L 1 ) a1 -(L 2 ) a2 -(L 3 ) a3 -(L 4 ) a4 -(L 5 ) a5 -*이며, 이때 *는 Q 1 에 대한 부착 지점을 나타내고;
a1, a2, a3, a4, 및 a5는 각각 독립적으로 0 또는 1이며,
단서조항으로 a1 + a2 + a3 + a4 + a5 ≥ 1이며, 그리고
각 L 1 , L 3 , 및 L 5 는 -O-, -N(H)-, -N(R d )-, S(O)0-2, 및 -C(=O)-로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
단서조항으로 a2 및 a4 중 하나 또는 이 둘 모두가 0일 경우, 그러면 L 1 , L 3 , 및 L 5 의 조합은 O-O, N-O, N-N, O-S, S-S, 또는 N-S(O)0 결합을 형성하지 않고, 그리고
각 L 2 및 L 4 는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며:
ㆍ 직쇄 C1-6 알킬렌, 직쇄 C2-6 알케닐렌, 또는 직쇄 C2-6 알키닐렌, 이 각각은 1-6 R b 로 임의선택적으로 치환되며;
ㆍ C3-10 사이클로알킬렌 또는 C3-10 사이클로알케닐렌, 이 각각은 1-3개 R c 로 임의선택적으로 치환되며, 단서조항으로 C3-10 사이클로알킬렌 또는 C3-10 사이클로알케닐렌은 Y1, Y2, 및 Y3을 함유하는 6-구성원 고리에 직접적으로 연결되지 않고; 그리고
ㆍ 헤테로사이클릴렌 또는 헤테로사이클로알케닐렌, 각각은 4-10개의 고리 원자들을 보유하며, 이때 1-3개 고리 원자들은 각각 독립적으로 다음으로 구성된 군에서 선택된 고리 헤테로원자들이다: N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2, 이때 상기 헤테로사이클릴렌 또는 헤테로사이클로알케닐렌은 1-3개 R c 로 임의선택적으로 치환되며, 단서조항으로 헤테로사이클릴렌 또는 헤테로사이클로알케닐렌은 Y1, Y2, 및 Y3을 함유하는 6-구성원 고리에 직접적으로 연결되지 않고;
Q 1 은 -R g 이며;
Y 1 , Y 2 , 및 Y 3 은 각각 CR 1 , C(=O), N, 및 NR 2 로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
X 1 은 O, S, N, NR 2 , 및 CR 1 로 구성된 군에서 선택되고;
X 2 는 O, S, N, NR 4 , 및 CR 5 로 구성된 군에서 선택되고;
각 은 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합이며, 단서조항으로 X 1 및 X 2 를 포함하는 5-구성원 고리 헤테로아릴, 및 Y 1 , Y 2 , 및 Y 3 을 포함하는 6-구성원 고리는 아릴 또는 헤테로아릴이며;
추가 단서조항으로 L A 는 Y 1 , Y 2 , 및 Y 3 을 함유하는 6-구성원 고리에 직접적으로 연결된 사이클릭 기를 내포하지 않으며;
R 1 및 R 5 의 각 경우는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: H; R c ; R g ; 그리고 -(L g ) bg -R g ;
R 2 및 R 4 의 각 경우는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: H; R d ; R g ; 그리고 -(L g ) bg -R g ;
R 6 은 다음으로 구성된 군에서 선택되며: H; R d ; 그리고 R g ;
W는 다음으로 구성된 군에서 선택되며:
ㆍ H;
ㆍ C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 또는 C2-10 알키닐, 이 각각은 1-6개의 R a2 로 임의선택적으로 치환되며 , 이때 하나 또는 그 이상의 내부적으로 임의선택적으로 치환된 메틸렌기는 O 또는 S로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 헤테로원자로 대체될 수 있고, 이때 W가 알케닐 또는 알키닐인 경우, 상기 헤테로원자는 sp 2 또는 sp 탄소에 직접적으로 연결되지 않고;
ㆍ 모노사이클릭 C3-8 사이클로알킬 또는 C3-8 사이클로알케닐, 이 각각은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개의 치환체들로 임의선택적으로 치환되며; 그리고
ㆍ 3-8개 고리 원자들의 모노사이클릭 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐, 이때 1-3개 고리 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐은 옥소 및 R c 로 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며,
단서조항으로, W가 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐인 경우, 고리 탄소 원자를 통하여 C(=O)NR 6 기에 부착되며;
R a 및 R a2 의 각 경우는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: -OH; -할로; -NR e R f ; C1-4 알콕시; C1-4 할로알콕시; -C(=O)O(C1-4 알킬); -C(=O)(C1-4 알킬); -C(=O)OH; -CONR'R''; -S(O)1-2NR'R''; -S(O)1-2(C1-4 알킬); 그리고 시아노;
R b 및 R c 의 각 경우는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: 할로; 시아노; 1-6개의 독립적으로 선택된 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-10 알킬; C2-6 알케닐; C2-6 알키닐; C1-4 알콕시; C1-4 할로알콕시; -S(O)1-2(C1-4 알킬); -S(O)(=NH)(C1-4 알킬); -NR e R f ; -OH; -S(O)1-2NR'R''; -C1-4 티오알콕시; -NO2; -C(=O)(C1-10 알킬); -C(=O)O(C1-4 알킬); -C(=O)OH; -C(=O)NR'R''; 그리고 -SF5;
R d 의 각 경우는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: 1-3개의 독립적으로 선택된 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬; -C(O)(C1-4 알킬); -C(O)O(C1-4 알킬); -CONR'R''; -S(O)1-2NR'R'';-S(O)1-2(C1-4 알킬); -OH; 그리고 C1-4 알콕시;
R e 및 R f 의 각 경우는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: H; NR'R'', -OH, 할로, C1-4 알콕시, 및 C1-4 할로알콕시; -C(O)(C1-4 알킬); -C(O)O(C1-4 알킬); -CONR'R''; -S(O)1-2NR'R''; -S(O)1-2(C1-4 알킬); -OH; 그리고 C1-4 알콕시로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 1-3개 치환체들로 로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬;
R g 의 각 경우는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며:
ㆍ C3-12 사이클로알킬 또는 C3-12 사이클로알케닐, 이 각각은 옥소, R c , 및 R h 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개의 치환체들로 임의선택적으로 치환되며; 그리고
ㆍ 3-12개 고리 원자들의 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐, 이때 1-3개 고리 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐은 옥소, R c , 및 R h 로 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며;
ㆍ 5-12개 고리 원자들의 헤테로아릴, 이때 1-4 고리 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 옥소, R c , 및 R h 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며;
ㆍ 옥소, R c , 및 R h 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환된 C6-10 아릴;
R h 의 각 경우는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며:
ㆍ C3-12 사이클로알킬 또는 C3-12 사이클로알케닐, 이 각각은 1-4개 R i 로 임의선택적으로 치환되며;
ㆍ 3-12개 고리 원자들의 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐, 이때 1-3개의 고리 원자들은 헤테로원자들, 각각은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며, 이때 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐은 1-4개의 R i 로 임의선택적으로 치환되며;
ㆍ 5-12개의 헤테로아릴, 이때 1-3개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R i 로 임의선택적으로 치환되며; 그리고
ㆍ 1-4개 R i 로 임의선택적으로 치환된 C6-10 아릴;
R i 의 각 경우는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: C1-6 알킬; C1-4 할로알킬; C1-4 알콕시; C1-4 할로알콕시; 그리고 할로;
L g 의 각 경우는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: -O-, -NH-, -NR d , -S(O)0-2, C(O), 및 1-3개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-3 알킬렌;
bg의 각 경우는 독립적으로 1, 2, 또는 3이며; 그리고
R' 및 R''의 각 경우는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: H; -OH; 그리고 C1-4 알킬.
여전히 또다른 측면에서, 본 명세서는 화학식 (I)의 화합물
화학식 I
또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염 또는 이의 호변체를 특징으로 하며, 이때:
L A 는 -(L 1 ) a1 -(L 2 ) a2 -(L 3 ) a3 -(L 4 ) a4 -(L 5 ) a5 -*이며, 이때 *는 Q 1 에 대한 부착 지점을 나타내고;
a1, a2, a3, a4, 및 a5는 각각 독립적으로 0 또는 1이며,
단서조항으로 a1 + a2 + a3 + a4 + a5 ≥ 1이며, 그리고
각 L 1 , L 3 , 및 L 5 는 -O-, -N(H)-, -N(R d )-, S(O)0-2, 및 -C(=O)-로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
단서조항으로 a2 및 a4 중 하나 또는 이 둘 모두가 0일 경우, 그러면 L 1 , L 3 , 및 L 5 의 조합은 O-O, N-O, N-N, O-S, S-S, 또는 N-S(O)0 결합을 형성하지 않고, 그리고
각 L 2 및 L 4 는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며:
ㆍ 직쇄 C1-6 알킬렌, 직쇄 C2-6 알케닐렌, 또는 직쇄 C2-6 알키닐렌, 이 각각은 1-6 R b 로 임의선택적으로 치환되며;
ㆍ C3-10 사이클로알킬렌 또는 C3-10 사이클로알케닐렌, 이 각각은 1-3개 R c 로 임의선택적으로 치환되며, 단서조항으로 C3-10 사이클로알킬렌 또는 C3-10 사이클로알케닐렌은 Y1, Y2, 및 Y3을 함유하는 6-구성원 고리에 직접적으로 연결되지 않고; 그리고
ㆍ 헤테로사이클릴렌 또는 헤테로사이클로알케닐렌, 각각은 4-10개의 고리 원자들을 보유하며, 이때 1-3개 고리 원자들은 각각 독립적으로 다음으로 구성된 군에서 선택된 고리 헤테로원자들이다: N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2, 이때 상기 헤테로사이클릴렌 또는 헤테로사이클로알케닐렌은 1-3개 R c 로 임의선택적으로 치환되며, 단서조항으로 헤테로사이클릴렌 또는 헤테로사이클로알케닐렌은 Y1, Y2, 및 Y3을 함유하는 6-구성원 고리에 직접적으로 연결되지 않고;
Q 1 은 -R g 이며;
Y 1 , Y 2 , 및 Y 3 은 각각 CR 1 , C(=O), N, 및 NR 2 로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
X 1 은 O, S, N, NR 2 , 및 CR 1 로 구성된 군에서 선택되고;
X 2 는 O, S, N, NR 4 , 및 CR 5 로 구성된 군에서 선택되고;
각 은 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합이며, 단서조항으로 X 1 및 X 2 를 포함하는 5-구성원 고리 헤테로아릴, 및 Y 1 , Y 2 , 및 Y 3 을 포함하는 6-구성원 고리는 아릴 또는 헤테로아릴이며;
추가 단서조항으로 L A 는 Y 1 , Y 2 , 및 Y 3 을 함유하는 6-구성원 고리에 직접적으로 연결된 사이클릭 기를 내포하지 않으며;
R 1 및 R 5 의 각 경우는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: H; R c ; R g ; 그리고 -(L g ) bg -R g ;
R 2 및 R 4 의 각 경우는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: H; R d ; R g ; 그리고 -(L g ) bg -R g ;
R 6 은 다음으로 구성된 군에서 선택되며: H; R d ; 그리고 R g ;
W는 다음으로 구성된 군에서 선택되며:
ㆍ H;
ㆍ C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 또는 C2-10 알키닐, 이 각각은 1-6개의 R a2 로 임의선택적으로 치환되며 , 이때 하나 또는 그 이상의 내부적으로 임의선택적으로 치환된 메틸렌기는 O 또는 S로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 헤테로원자로 대체될 수 있고, 이때 W가 알케닐 또는 알키닐인 경우, 상기 헤테로원자는 sp 2 또는 sp 탄소에 직접적으로 연결되지 않고;
ㆍ 모노사이클릭 C3-8 사이클로알킬 또는 C3-8 사이클로알케닐, 이 각각은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개의 치환체들로 임의선택적으로 치환되며; 그리고
ㆍ 3-8개 고리 원자들의 모노사이클릭 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐, 이때 1-3개 고리 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐은 옥소 및 R c 로 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며,
단서조항으로, W가 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐인 경우, 고리 탄소 원자를 통하여 C(=O)NR 6 기에 부착되며;
R a 및 R a2 의 각 경우는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: -OH; -할로; -NR e R f ; C1-4 알콕시; C1-4 할로알콕시; -C(=O)O(C1-4 알킬); -C(=O)(C1-4 알킬); -C(=O)OH; -CONR'R''; -S(O)1-2NR'R''; -S(O)1-2(C1-4 알킬); 그리고 시아노;
R b 및 R c 의 각 경우는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: 할로; 시아노; 1-6개의 독립적으로 선택된 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-10 알킬; C2-6 알케닐; C2-6 알키닐; C1-4 알콕시; C1-4 할로알콕시; -S(O)1-2(C1-4 알킬); -S(O)(=NH)(C1-4 알킬); -NR e R f ; -OH; -S(O)1-2NR'R''; -C1-4 티오알콕시; -NO2; -C(=O)(C1-10 알킬); -C(=O)O(C1-4 알킬); -C(=O)OH; -C(=O)NR'R''; -NR'C(=O)(C1-4 알킬) 그리고 -SF5;
R d 의 각 경우는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: 1-3개의 독립적으로 선택된 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬; -C(O)(C1-4 알킬); -C(O)O(C1-4 알킬); -CONR'R''; -S(O)1-2NR'R'';-S(O)1-2(C1-4 알킬); -OH; 그리고 C1-4 알콕시;
R e 및 R f 의 각 경우는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: H; NR'R'', -OH, 할로, C1-4 알콕시, 및 C1-4 할로알콕시; -C(O)(C1-4 알킬); -C(O)O(C1-4 알킬); -CONR'R''; -S(O)1-2NR'R''; -S(O)1-2(C1-4 알킬); -OH; 그리고 C1-4 알콕시로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 1-3개 치환체들로 로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬;
R g 의 각 경우는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며:
ㆍ C3-12 사이클로알킬 또는 C3-12 사이클로알케닐, 이 각각은 옥소, R c , 및 R h 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개의 치환체들로 임의선택적으로 치환되며; 그리고
ㆍ 3-12개 고리 원자들의 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐, 이때 1-3개 고리 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐은 옥소, R c , 및 R h 로 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며;
ㆍ 5-12개 고리 원자들의 헤테로아릴, 이때 1-4 고리 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 옥소, R c , 및 R h 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며;
ㆍ 옥소, R c , 및 R h 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환된 C6-10 아릴;
R h 의 각 경우는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며:
ㆍ C3-12 사이클로알킬 또는 C3-12 사이클로알케닐, 이 각각은 1-4개 R i 로 임의선택적으로 치환되며;
ㆍ 3-12개 고리 원자들의 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐, 이때 1-3개의 고리 원자들은 헤테로원자들, 각각은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며, 이때 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐은 1-4개의 R i 로 임의선택적으로 치환되며;
ㆍ 5-12개의 헤테로아릴, 이때 1-3개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R i 로 임의선택적으로 치환되며; 그리고
ㆍ 1-4개 R i 로 임의선택적으로 치환된 C6-10 아릴;
R i 의 각 경우는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: C1-6 알킬; C1-4 할로알킬; C1-4 알콕시; C1-4 할로알콕시; 그리고 할로;
L g 의 각 경우는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: -O-, -NH-, -NR d , -S(O)0-2, C(O), 및 1-3개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-3 알킬렌;
bg의 각 경우는 독립적으로 1, 2, 또는 3이며; 그리고
R' 및 R''의 각 경우는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: H; -OH; 그리고 C1-4 알킬.
변수 L A (-(L 1 ) a1 -(L 2 ) a2 -(L 3 ) a3 -(L 4 ) a4 -(L 5 ) a5 -*, 이때 * 는 Q 1 에 대한 부착 지점을 나타내고);
일부 구체예들에서, L A 는 치환된 또는 치환안된 탄소 및/또는 헤테로원자들의 1-6개 (가령, 2-6개 (가령, 2개, 3개, 또는 4개)) 선형 배열을 갖는 이가(divalent) 모이어티다. 일부 구체예들에서, L A 는 사이클릭 모이어티, 그리고 치환된 또는 치환안된 탄소 및/또는 헤테로원자들의 1-6개 (가령, 2-6개 (가령, 2개, 3개, 또는 4개)) 선형 배열의 조합을 갖는 이가 모이어티다. 예를 들면, 하나의 사이클릭 모이어티 (가령, C3-6, 가령, C4 사이클로알킬렌), 및 비-환(acyclic) 모이어티 (가령, O).
일부 구체예들에서, 단서조항으로 a3이 0인 경우; 그리고 a4는 1이라면, 그러면 L 4 는 직쇄 C1-6 알킬렌, 직쇄 C2-6 알케닐렌, 또는 직쇄 C2-6 알키닐렌이며, 이 각각은 1-6개 R b 로 임의선택적으로 치환되며;
일부 구체예들에서, a2는 1이다. 일부 구체예들에서, a2는 0이다.
특정 구체예들에서 (a2는 1인 경우), L 2 는 직쇄 C1-6 알킬렌, 직쇄 C2-6 알케닐렌, 또는 직쇄 C2-6 알키닐렌이며, 이 각각은 1-6 R b 로 임의선택적으로 치환되며;
전술한 구체예들중 특정 구체예들에서, L 2 는 직쇄 C1-6 알킬렌이며, 이것은 1-6개 R b 로 임의선택적으로 치환된다.
전술한 구체예들중 특정 구체예들에서, L 2 는 직쇄 C1-3 알킬렌이며, 이것은 1-3개 R b 로 임의선택적으로 치환된다.
특정 구체예들에서, L 2 는 음으로 구성된 군에서 선택된다: -CH2-, -CHR b -, 및 -C(R b )2-. 예를 들면, L 2 는 -CH2-일 수 있다.
특정 구체예들에서 (L 2 는 직쇄 C1-6 알킬렌인 경우, 이것은 1-6 R b 로 임의선택적으로 치환되며), L 2 는 1-3개 R b 로 임의선택적으로 치환된 직쇄 C2-3 알킬렌이다.
이들 구체예들중 특정 구체예들에서, L 2 는 직쇄 C2 알킬렌이며, 이것은 1-3개 R b 로 임의선택적으로 치환된다. 전술한 구체예들중 특정 구체예들에서, L 2 는 다음으로 구성된 군에서 선택되며: -CH2CH2-, -CH2CH(R b )-*, 및 -CH2C(R b ) 2-*, 이때 상기 별표는 -(L 3 ) a3 -에 부착점을 나타낸다. 예를 들면, L 2 는 -CH2CH2-일 수 있다.
특정 구체예들에서, L 2 는 1-3개 R b 로 임의선택적으로 치환된 직쇄 C3 알킬렌이다. 예를 들면, L 2 는 , , , 및 로 구성된 군에서 선택되며, 이때 상기 별표는 -(L 3 ) a3 -에 부착점을 나타낸다.
특정 구체예들에서 (a2는 1인 경우), L 2 는 직쇄 C2-6 알케닐렌, 이것은 1-6개 R b 로 임의선택적으로 치환된다. 이들 특정 구체예들에서, L 2 는 직쇄 C2-4 알케닐렌이며, 이것은 1-3개 R b 로 임의선택적으로 치환된다. 예를 들면, L 2 는 및 으로 구성된 군에서 선택되며: 이때 상기 별표는 -(L 3 ) a3 -에 부착점을 나타낸다.
특정 구체예들에서 (a2는 1인 경우), L 2 는 다음으로 구성된 군에서 선택되며:
ㆍ C3-10 사이클로알킬렌 또는 C3-10 사이클로알케닐렌, 이 각각은 1-3개 R c 로 임의선택적으로 치환되며; 그리고
ㆍ 헤테로사이클릴렌 또는 헤테로사이클로알케닐렌, 각각은 4-10개의 고리 원자들을 보유하며, 이때 1-3개 고리 원자들은 각각 독립적으로 다음으로 구성된 군에서 선택된 고리 헤테로원자들이다: N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2, 이때 상기 헤테로사이클릴렌 또는 헤테로사이클로알케닐렌은 1-3개 R c 로 임의선택적으로 치환된다.
이들 특정 구체예들에서, L 2 다음으로 구성된 군에서 선택되며:
ㆍ C3-8 사이클로알킬렌, 이것은 1-3개 R c 로 임의선택적으로 치환되며; 그리고
ㆍ 4-8개 고리 원자들을 갖는 헤테로사이클릴렌, 이때 1-3개 고리 원자들은 각각 독립적으로 다음으로 구성된 군에서 선택된 고리 헤테로원자들이며: N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2, 이때 상기 헤테로사이클릴렌은 1-3개 R c 로 임의선택적으로 치환된다.
전술한 구체예들중 특정 구체예들에서, L 2 는 1-2개 R c 로 임의선택적으로 치환된 이며, 이때 n1 및 n2는 독립적으로 0, 1, 또는 2이며; Q 2 는 CH, CR c , 또는 N이며; 그리고 상기 별표는 -(L 3 ) a3 -에 부착점을 나타낸다.
이들 특정 구체예들에서, Q 2 는 CH이다.
특정 구체예들에서 (L 2 는 상기에서 정의된 바와 같은 인 경우), n1 및 n2 각각은 0이다.
비-제한적 예시로써 (L 2 는 상기에서 정의된 바와 같은 인 경우), L 2 는 일 수 있고, 이때 상기 별표는 -(L 3 ) a3 - 또는 -(L 1 ) a1 , 가령, -(L 1 ) a1 에 부착점을 나타내고, 이때 a1는 1이다. 예를 들면, L 2 는 일 수 있고, 이때 상기 별표는 -(L 1 ) a1 에 부착점을 나타낸다. 이들 특정 구체예들에서, -(L 1 ) a1 는 O이다. 전술한 구체예들중 특정 구체예들에서, 각 a3, a4, 및 a5는 0이다.
일부 구체예들에서, a1은 1이다. 일부 구체예들에서, a1은 0이다.
특정 구체예들에서 (a1은 1인 경우), L 1 은 다음으로 구성된 군에서 선택된다: -O-, -N(H)-, -N(R d )-, 및 -S-. 이들 특정 구체예들에서, L 1 은 -O-이다.
일부 구체예들에서, a3은 1이다. 일부 구체예들에서, a3은 0이다.
특정 구체예들에서 (a3은 1인 경우), L 3 은 다음으로 구성된 군에서 선택된다: -O-, -N(H)-, -N(R d )-, 및 -S- . 이들 특정 구체예들에서, L 3 은 -O-이다. 기타 특정 구체예들에서, L 3 은 -N(H)- 또는 -N(R d )- (가령, -N(H)-)이다.
일부 구체예들에서, a4는 1이다. 일부 구체예들에서, a4는 0이다.
특정 구체예들에서 (a4는 1인 경우), L 4 는 직쇄 C1-3 알킬렌, 이것은 1-3개 R b 로 임의선택적으로 치환된다. 이들 특정 구체예들에서, L 4 는 -CH2-이다.
특정 구체예들에서 (a4는 1인 경우), L 4 는 다음으로 구성된 군에서 선택된다:
ㆍ C3-8 사이클로알킬렌, 이것은 1-3개 R c 로 임의선택적으로 치환되며; 그리고
ㆍ 4-8개 고리 원자들을 갖는 헤테로사이클릴렌, 이때 1-3개 고리 원자들은 각각 독립적으로 다음으로 구성된 군에서 선택된 고리 헤테로원자들이며: N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2, 이때 상기 헤테로사이클릴렌은 1-3개 R c 로 임의선택적으로 치환된다.
이들 특정 구체예들에서, L 4 는 1-2개 R c 로 임의선택적으로 치환된 이며, 이때 n3 및 n4는 독립적으로 0, 1, 또는 2이며; Q 3 는 CH, CR c , 또는 N이며; 그리고 상기 별표는 -(L 5 ) a5 -에 부착점을 나타낸다.
특정 구체예들에서 (L 4 는 인 경우), n3 및 n4 각각은 1이다. 특정 구체예들에서 (L 4 는 인 경우), Q 3 는 N이다.
전술한 구체예들 중 비-제한적 예시로써, L 4 는 일 수 있고, 이때 상기 별표는 -(L 5 ) a5 -에 부착점을 나타낸다.
일부 구체예들에서, a5는 0이다.
-(L 1 ) a1 -(L 2 ) a2 -(L 3 ) a3 -(L 4 ) a4 -(L 5 ) a5 -*의 비-제한적 조합
일부 구체예들에서, -(L 1 ) a1 -(L 2 ) a2 -(L 3 ) a3 -(L 4 ) a4 -(L 5 ) a5 -*는 1개 원자~ 8개 원자의 길이를 갖고 (여기에 사용된 것과 계수 목적으로만 사용됨, 모이어티, 이를 테면 CH2, C(O), CF2 및 이와 유사한 것들은 비-환 또는 사이클릭 모이어티에 존재하던 간에, 1개 원자로 계수됨); 가령, 1개 원자 ~ 6개 원자, 또는 1개 원자 ~ 5개 원자, 또는 1개 원자 ~ 4개 원자; 또는 1개 원자 ~ 3개 원자; 또는 2개 원자 ~ 6개 원자; 또는 2개 원자 ~ 4개 원자의 길이를 갖는다.
특정 구체예들에서, a1, a3, 및 a5 중 하나는 1이며, a1, a3, 및 a5 중 나머지 둘은 0이다. 특정 구체예들에서, 가령, L 2 는 사이클릭 기 (가령, 사이클로알킬렌)인 경우, a1은 1이다.
특정 구체예들에서, a2 및 a4 중 하나는 1이며, a2 및 a4 중 다른 하나는 0 또는 1이다.
전술한 구체예들중 특정 구체예들에서,
a1, a3, 및 a5 중 하나는 1이며, a1, a3, 및 a5 중 나머지 둘은 0이고; 그리고
a2 및 a4 중 하나는 1이며, a2 및 a4 중 다른 하나는 0 또는 1이다.
특정 구체예들에서, 1 ≤ a1+a2+a3+a4+a5 ≤ 4이다. 이들 특정 구체예들에서, 1 ≤ a1+a2+a3+a4+a5 ≤ 3이다.
특정 구체예들에서, a1 및 a2는 각각 1이다.
[AA1] 특정 구체예들에서,
a1 및 a2는 각각 1이며;
L 1 는 -O-, -N(H)-, 또는 -N(R d )-이며;
L 2 다음으로 구성된 군에서 선택되며:
ㆍ 직쇄 C1-3 알킬렌, 이것은 1-3개 R b 로 임의선택적으로 치환되며;
ㆍ C3-8 사이클로알킬렌, 이것은 1-3개 R c 로 임의선택적으로 치환되며; 그리고
ㆍ 4-8개 고리 원자들을 갖는 헤테로사이클릴렌, 이때 1-3개 고리 원자들은 각각 독립적으로 다음으로 구성된 군에서 선택된 고리 헤테로원자들이며: N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2, 이때 상기 헤테로사이클릴렌은 1-3개 R c 로 임의선택적으로 치환된다.
[AA2] 특정 구체예들에서,
a1 및 a2는 각각 1이며;
L 1 는 -O-이며; 그리고
L 2 는 직쇄 C1-3 알킬렌, 이것은 1-3개 R b 로 임의선택적으로 치환된다.
[AA3] 특정 구체예들에서,
a1 및 a2는 각각 1이며;
L 1 은 -O-이며; 그리고
L 2 는 다음으로 구성된 군에서 선택된다: -CH2-, -CHR b -, 및 -C(R b )2-.
[AA4] 특정 구체예들에서,
a1 및 a2는 각각 1이며;
L 1 은 -O-이며; 그리고
L 2 는 1-3개 R b 로 임의선택적으로 치환된 직쇄 C2-3 알킬렌이다.
[AA4]의 특정 구체예들에서, L 2 는 1-3개 R b 로 임의선택적으로 치환된 직쇄 C2 알킬렌이다. 전술한 구체예들중 비-제한적 실시예로써, L 2 는 다음으로 구성된 군에서 선택될 수 있고: -CH2CH2-, -CH2CH(R b )-*, 및 -CH2C(R b ) 2-*, 이때 상기 별표는 -(L 3 ) a3 -에 부착점을 나타낸다. 예를 들면, L 2 는 -CH2CH2-일 수 있다.
[AA5] 특정 구체예들에서,
a1 및 a2는 각각 1이며;
L 1 는 -O-이며;
L 2 는 다음으로 구성된 군에서 선택되며:
ㆍ C3-8 사이클로알킬렌, 이것은 1-3개 R c 로 임의선택적으로 치환되며; 그리고
ㆍ 4-8개 고리 원자들을 갖는 헤테로사이클릴렌, 이때 1-3개 고리 원자들은 각각 독립적으로 다음으로 구성된 군에서 선택된 고리 헤테로원자들이며: N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2, 이때 상기 헤테로사이클릴렌은 1-3개 R c 로 임의선택적으로 치환된다.
[AA5]의 특정 구체예들에서, L 2 는 1-2개 R c 로 임의선택적으로 치환된 이며, 이때 n1 및 n2는 독립적으로 0, 1, 또는 2이며; Q 2 는 CH, CR c , 또는 N이며; 그리고 상기 별표는 -(L 3 ) a3 -에 부착점을 나타낸다.
이들 특정 구체예들에서, n1 및 n2는 독립적으로 0 또는 1, 임의선택적으로 0이며; 그리고 Q 2 는 CH이다. 예를 들면, n1 및 n2는 모두 0일 수 있고; 그리고 Q 2 는 CH일 수 있고, 가령, L 2 는 임의선택적으로 치환된 사이클로부탄-디일, 예를 들면, 임의선택적으로 치환된 사이클로부탄-1,3-디일일 수 있다.
특정 구체예들에서, a1 및 a2 각각이 1인 경우, a3, a4, 및 a5 각각은 0이다.
[AA1]의 특정 구체예들에서, a3, a4, 및 a5 각각은 0이다. [AA2]의 특정 구체예들에서, a3, a4, 및 a5 각각은 0이다. [AA3]의 특정 구체예들에서, a3, a4, 및 a5 각각은 0이다. [AA4]의 특정 구체예들에서, a3, a4, 및 a5 각각은 0이다. [AA5]의 특정 구체예들에서, a3, a4, 및 a5 각각은 0이다.
특정 구체예들에서, a1 및 a2 각각 1인 경우, a3 및 a5 은 0이며; 그리고 a4는 1이다.
[AA1]의 특정 구체예들에서, a3 및 a5는 0이고; 그리고 a4는 1이다. [AA2]의 특정 구체예들에서, a3 및 a5는 0이고; 그리고 a4는 1이다. [AA3]의 특정 구체예들에서, a3 및 a5는 0이고; 그리고 a4는 1이다. [AA4]의 특정 구체예들에서, a3 및 a5는 0이고; 그리고 a4는 1이다. [AA5]의 특정 구체예들에서, a3 및 a5는 0이고; 그리고 a4는 1이다.
특정 구체예들에서 (a1 및 a2는 각각 1이며, a3 및 a5 는 0이며; 그리고 a4는 1인 경우), L 4 는 다음으로 구성된 군에서 선택되며:
ㆍ C3-8 사이클로알킬렌, 이것은 1-3개 R c 로 임의선택적으로 치환되며; 그리고
ㆍ 4-8개 고리 원자들을 갖는 헤테로사이클릴렌, 이때 1-3개 고리 원자들은 각각 독립적으로 다음으로 구성된 군에서 선택된 고리 헤테로원자들이며: N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2, 이때 상기 헤테로사이클릴렌은 1-3개 R c 로 임의선택적으로 치환된다.
이들 특정 구체예들에서, L 4 는 1-2개 R c 로 임의선택적으로 치환된 이며, 이때 n3 및 n4는 독립적으로 0, 1, 또는 2이며; Q 3 는 CH, CR c , 또는 N이며; 그리고 상기 별표는 -(L 5 ) a5 -에 부착점을 나타낸다. 전술한 구체예들중 특정 구체예들에서, n3 및 n4는 독립적으로 0 또는 1이며; 그리고 Q 3 는 N이다.
특정 구체예들에서, a1은 0이며; 그리고 a2는 1이다.
[BB1] 특정 구체예들에서, a1는 0이며; a2는 1이며; 그리고 L 2 는 직쇄 C1-6 알킬렌이며, 이것은 1-6개 R b 로 임의선택적으로 치환된다.
[BB1]의 특정 구체예들에서, L 2 는 1-3개 R b 로 임의선택적으로 치환된 직쇄 C1-3 알킬렌이다. 전술한 구체예들중 특정 구체예들에서, L 2 는 다음으로 구성된 군에서 선택된다: -CH2-, -CHR b -, 및 -C(R b )2-. 예를 들면, L 2 는 -CH2-일 수 있다.
[BB1]의 특정 구체예들에서, L 2 는 1-3개 R b 로 임의선택적으로 치환된 직쇄 C2-3 알킬렌이다. 전술한 구체예들중 특정 구체예들에서, L 2 는 직쇄 C2 알킬렌이며, 이것은 1-3개 R b 로 임의선택적으로 치환된다. 비-제한적 실시예로써, L 2 는 다음으로 구성된 군에서 선택되며: -CH2CH2-, -CH2CH(R b )-*, 및 -CH2C(R b ) 2-*, 이때 상기 별표는 -(L 3 ) a3 -에 부착점을 나타낸다. 예를 들면, L 2 는 -CH2CH2-일 수 있다.
[BB1]의 특정 구체예들에서, L 2 는 1-3개 R b 로 임의선택적으로 치환된 직쇄 C3 알킬렌이다. 이들 특정 구체예들에서, L 2 는 , , , 및 로 구성된 군에서 선택되며, 이때 상기 별표는 -(L 3 ) a3 -에 부착점을 나타낸다.
특정 구체예들에서 (a1은 0이며; 그리고 a2는 1인 경우), a3은 0이며; 그리고 a4는 0이다.
[BB1]의 특정 구체예들에서, a3은 0이며; 그리고 a4는 0이다.
특정 구체예들에서 (a1은 0이며; 그리고 a2는 1인 경우), a3은 1이다. [BB1]의 특정 구체예들에서, a3은 1이다.
특정 구체예들에서 (a1은 0이며; 그리고 a2는 1인 경우) 또는 [BB1]의 특정 구체예들에서, a3은 1이며; 그리고 L 3 은 다음으로 구성된 군에서 선택된다: -O-, -N(H)-, 및 -N(R d )-. 이들 특정 구체예들에서, a3은 1이며; 그리고 L 3 은 -O-이다. 기타 특정 구체예들에서, a3은 1이며; 그리고 L 3 은 -N(H)- 또는 -N(R d )-, 임의선택적으로 -N(H)-이다.
특정 구체예들에서 (a1은 0이며; 그리고 a2는 1인 경우) 또는 [BB1]의 특정 구체예들에서, a4는 1이며; 그리고 L 4 는 1-3개 R b 로 임의선택적으로 치환된 직쇄 C1-3 알킬렌이다. 이들 특정 구체예들에서, a4는 1이며; 그리고 L 4 는 -CH2-이다.
특정 구체예들에서 (a1은 0이며; 그리고 a2는 1인 경우) 또는 [BB1]의 특정 구체예들에서, a4는 0이다.
[CC1] 특정 구체예들에서, a1은 0이며; a2는 1이며; L 2 는 1-3개 R b 로 임의선택적으로 치환된 직쇄 C2-4 알케닐렌이다.
[CC1]의 특정 구체예들에서, L 2 는 및 로 구성된 군에서 선택되며, 이때 상기 별표는 -(L 3 ) a3 -에 부착점을 나타낸다.
[CC1]의 특정 구체예들에서, a3은 0이며; 그리고 a4는 0이다.
a1, a2, a3, a4, 및 a5 중 임의의 하나 또는 그 이상이 0일 때 의심을 피하기 위해, 이는 상응하는 변수 (L1-L5)는 LA에 없음을 의미한다.　 예를 들면, 각 a3, a4, 및 a5가 0인 경우, 이는 LA는 화학식 -L1-L2-을 보유한다는 의미다.
특정 구체예들에서,　L A 는 　-L1-L2-이다.
특정 구체예들에서,　L A 는 -L2-L3-이다.
특정 구체예들에서, L A 는 -L2-L3-L4-이다.
특정 구체예들에서, L A 는 -CH2CH2-O-*일 수 있고, 이때 *는 Q 1 에 대한 부착 지점을 나타낸다.
특정 구체예들에서, L A 는 -O-CH2CH2-*일 수 있고, 이때 *는 Q 1 에 대한 부착 지점을 나타낸다.
특정 구체예들에서, L A 는 -CH2-O-CH2-일 수 있다.
특정 구체예들에서, L A 는 (이를 테면 또는 )일 수 있고, 이때 *는 Q 1 에 대한 부착 지점을 나타낸다.
변수 Q 1
일부 구체예들에서, Q 1 은 다음으로 구성된 군에서 선택되며:
ㆍ 5-12개의 헤테로아릴, 이때 1-4개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환되며; 그리고
ㆍ 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환된 C6-10 아릴.
이들 특정 구체예들에서, Q 1 은 다음으로 구성된 군에서 선택되며:
ㆍ 5-6개의 헤테로아릴, 이때 1-4개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-3개 R c 로 임의선택적으로 치환되며; 그리고
ㆍ 1-3개 R c 로 임의선택적으로 치환된 페닐.
전술한 구체예들중 특정 구체예들에서, Q 1 은 다음으로 구성된 군에서 선택되며:
ㆍ 6개 고리 원자의 헤테로아릴, 이때 1-2개 고리 원자는 고리 질소 원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴는 1-3개 R c 로 임의선택적으로 치환되며; 그리고
ㆍ 1-3개 R c 로 임의선택적으로 치환된 페닐.
특정 구체예들에서, Q 1 은 1-3개 R c 로 임의선택적으로 치환된 페닐이다. 이들 특정 구체예들에서, Q 1 은 , , 및 로 구성된 군에서 선택된다.
특정 구체예들에서, Q 1 는 6개 고리 원자의 헤테로아릴이며, 이때 1-2개 고리 원자는 고리 질소 원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴는 1-3개 R c 로 임의선택적으로 치환된다. 이들 특정 구체예들에서, Q 1 는 피리딜이며, 이것은 1-3개 R c 로 임의선택적으로 치환된다. 전술한 구체예들중 특정 구체예들에서, Q 1 은 다음으로 구성된 군에서 선택된다: 및 .
특정 구체예들에서, Q 1 는 3-12개 고리 원자들의 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐, 이때 1-3개 고리 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐은 옥소 및 R c 로 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환된다.
이들 특정 구체예들에서, Q 1 는 4-10개 고리 원자의 헤테로시클릴이며, 이때 1-3개 고리 원자는 헤테로원자이며, 각각 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 이때 상기 헤테로시클릴은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체로 임의선택적으로 치환된다.
전술한 구체예들중 특정 구체예들에서, Q 1 은 4-8개 고리 원자의 헤테로시클릴이며, 이때 1-2개 고리 원자는 헤테로원자이며, 각각 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며, 단서조항으로 하나의 고리 원자는 N(R d )이며,
그리고 이때 상기 헤테로시클릴은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체로 임의선택적으로 치환된다.
전술한 구체예들중 비-제한적 실시예로써, Q 1 은 또는 이며, 이때 m1 및 m2는 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2이며; 그리고 이때 Q 1 는 1-2개 R c 로 임의선택적으로 치환된다. 예를 들면, Q 1 은 일 수 있다. 또다른 비-제한적 실시예로써, Q 1 은 일 수 있다.
특정 구체예들에서, Q 1 에 제시된 각 R d 는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다: -C(O)O(C1-4 알킬); 그리고 1-3개 독립적으로 선택된 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬.
전술한 구체예들중 특정 구체예들에서, Q 1 에 제시된 각 R d 는 1-3개 독립적으로 선택된 할로로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다.
전술한 구체예들중 특정 구체예들에서, Q 1 에 제시된 각 R d 는 1-3개 -F로 치환된 C1-4 알킬이다. 특정 구체예들에서, Q 1 에 제시된 각 R d 는 1-3개 -F로 치환된 C2-3 알킬이다. 예를 들면, Q 1 에 제시된 각 R d 는 -CH2CF3일 수 있다.
특정 구체예들에서, Q 1 에 제시된 각 R c 는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다: 할로; 시아노; C1-4 알콕시; C1-4 할로알콕시; 그리고 1-6개의 독립적으로 선택된 R a .로 임의선택적으로 치환된 C1-10 알킬.
특정 구체예들에서, Q 1 에 제시된 각 R c 는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: 할로; 시아노; C1-4 알콕시; C1-4 할로알콕시; 그리고 1-6개 독립적으로 선택된 할로로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬.
전술한 구체예들중 특정 구체예들에서, Q 1 에 제시된 각 R c 는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: 할로, 그리고 1-6개 독립적으로 선택된 할로로 임의선택적으로 치환된 C1-3 알킬.
특정 구체예들에서, Q 1 에 제시된 각 R c 는 1-6 -F로 임의선택적으로 치환된 C1-3 알킬이다. 예를 들면, Q 1 에 제시된 각 R c 는 CF3일 수 있다.
특정 구체예들에서, Q 1 에 제시된 각 R c 는 독립적으로 선택된 할로 (가령, -F 또는 -Cl)이다.
변수 Y 1 , Y 2 , Y 3 , X 1 , 및 X 2
일부 구체예들에서, Y 1 은 CR 1 이다.
일부 구체예들에서, Y 2 는 CR 1 이다.
일부 구체예들에서, Y 3 은 CR 1 이다.
특정 구체예들에서, R 1 의 각 경우는 독립적으로 H 또는 R c 이다. 이들 특정 구체예들에서, R 1 의 각 경우는 H이다.
기타 특정 구체예들에서, R 1 의 1-2가지 경우는 R c 이며; 그리고 R 1 의 나머지 경우 H이다. 예를 들면, R 1 의 한 가지 경우는 할로 (가령, -F 또는 -Cl)일 수 있고; 그리고 R 1 의 각 나머지 경우는 H일 수 있다.
특정 구체예들에서, Y 1 , Y 2 , 및 Y 3 은 각각 독립적으로 선택된 CR 1 이다.
특정 구체예들에서, Y 1 , Y 2 , 및 Y 3 각각은 CH이다.
특정 구체예들에서, Y 1 , Y 2 , 및 Y 3 중 하나는 CR c 이며,임의선택적으로 C-할로이며; 그리고 Y 1 , Y 2 , 및 Y 3 중 나머지 둘은 CH이다.
일부 구체예들에서, X 1 은 NR 2 이다. 이들 특정 구체예들에서, X 1 은 NH이다.
일부 구체예들에서, X 2 는 CR 5 이다. 이들 특정 구체예들에서, X 2 는 CH이다.
특정 구체예들에서, X 1 은 NR 2 이며; 그리고 X 2 는 CR 5 이다. 전술한 구체예들중 특정 구체예들에서, X 1 은 NH이며; 그리고 X 2 는 CH이다.
특정 구체예들에서, Y 1 , Y 2 , 및 Y 3 각각은 독립적으로 선택된 CR 1 이며; X 1 은 NR 2 이며; 그리고 X 2 는 CR 5 이다. 전술한 구체예들중 특정 구체예들에서, Y 1 , Y 2 , 및 Y 3 각각은 CH이며; X 1 은 NH이며; 그리고 X 2 는 CH이다.
변수 R 6 및 W
일부 구체예들에서, R 6 은 H이다.
일부 구체예들에서, W는 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 또는 C2-10 알케닐이며, 이 각각은 1-6개 R a2 로 임의선택적으로 치환된다.
이들 특정 구체예들에서, W는 C1-10 알킬이며, 이것은 1-6개 R a2 로 임의선택적으로 치환된다. 전술한 구체예들중 특정 구체예들에서, W는 C1-6 알킬이며, 이것은 1-6개 R a2 로 임의선택적으로 치환된다.
특정 구체예들에서, W는 C1-4 알킬이며, 이것은 1-6개 R a2 로 임의선택적으로 치환된다.
전술한 구체예들중 특정 구체예들에서, W는 치환안된 C1-4 알킬이다. 전술한 구체예들중 비-제한적 실시예로써, W는 다음으로 구성된 군에서 선택되며: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 및 이소부틸일 수 있다. 예를 들면, W는 메틸 또는 에틸일 수 있다.
일부 구체예들에서, W는 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 또는 C2-10 알케닐이며, 이 각각은 1-6개 R a2 로 임의선택적으로 치환되며, 이때 하나 또는 그 이상의 내부적으로 임의선택적으로 치환된 메틸렌기는 O 또는 S로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 헤테로원자로 대체되며, 이때 W가 알케닐 또는 알키닐인 경우, 상기 헤테로원자는 sp 2 또는 sp 탄소에 직접적으로 연결되지 않고;
특정 구체예들에서, W는 C1-4 알킬이며, 이것은 1-6개 R a2 로 임의선택적으로 치환되며, 이때 하나 또는 그 이상의 내부적으로 임의선택적으로 치환된 메틸렌기는 O 또는 S로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 헤테로원자로 대체되며, 이때 W가 알케닐 또는 알키닐인 경우, 상기 헤테로원자는 sp 2 또는 sp 탄소에 직접적으로 연결되지 않고;
특정 구체예들에서, W는 C1-4 알킬이며, 이것은 하나의 R a2 로 임의선택적으로 치환되며, 이때 내부적 메틸렌 기중 하나 또는 그 이상은 O로 대체된다.
특정 구체예들에서, W는 -CH2-O-(CH2)2-OCH3이다.
특정 구체예들에서, W는 C1-4 알킬이며, 이것은 1-6개 R a2 로 치환된다.
이들 특정 구체예들에서, 각 R a2 는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다: -OH; -할로; -NR e R f ; C1-4 알콕시; C1-4 할로알콕시; -C(=O)O(C1-4 알킬); -C(=O)(C1-4 알킬); 그리고 시아노. 예를 들면, 각 R a2 는 할로; -OH; C1-4 알콕시; 그리고 C1-4 할로알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택될 수 있다.
특정 구체예들에서, W는 다음으로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 1-3개 치환체로 치환된 C1-4 알킬 이다: 할로; -OH; C1-4 알콕시; 그리고 C1-4 할로알콕시. 비-제한적 실시예로써, W는 , , , 및 일 수 있다.
전술한 구체예들 중 또다른 비-제한적 실시예로써, W는일 수 있다.
일부 구체예들에서, W는 다음으로 구성된 군에서 선택되며:
ㆍ 모노사이클릭 C3-8 사이클로알킬 또는 C3-8 사이클로알케닐, 이 각각은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개의 치환체들로 임의선택적으로 치환되며; 그리고
ㆍ 3-8개의 고리 원자들의 모노사이클릭 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐, 이때 1-3개 고리 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐은 옥소 및 R c 로 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며,
전술한 구체예들중 특정 구체예들에서, W는 모노사이클릭 C3-8 사이클로알킬 또는 C3-8 사이클로알케닐이며, 이 각각은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개의 치환체들로 임의선택적으로 치환되며; 그리고
이들 특정 구체예들에서, W는 모노사이클릭 C3-8 사이클로알킬이며, 이는 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개의 치환체들로 임의선택적으로 치환된다.
특정 구체예들에서, W는 치환안된 C3-8 사이클로알킬이다. 전술한 구체예들중 비-제한적 실시예로써, W는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실일 수 있다. 예를 들면, W는 사이클로부틸일 수 있다.
일부 구체예들에서, W는 H이다.
비-제한적 조합
특정 구체예들에서, 상기 화합물은 화학식 (I-a)의 화합물:
화학식 (I-a)
또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염이며, 이때:
L 1 은 다음으로 구성된 군에서 선택되며: -O-, -N(H)-, 및 -N(R d )-;
L 2 는 다음으로 구성된 군에서 선택되며:
ㆍ 직쇄 C1-3 알킬렌, 이것은 1-3개 R b 로 임의선택적으로 치환되며;
ㆍ C3-8 사이클로알킬렌, 이것은 1-3개 R c 로 임의선택적으로 치환되며; 그리고
ㆍ 4-8개 고리 원자들을 갖는 헤테로사이클릴렌, 이때 1-3개 고리 원자들은 각각 독립적으로 다음으로 구성된 군에서 선택된 고리 헤테로원자들이며: N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2, 이때 상기 헤테로사이클릴렌은 1-3개 R c 로 임의선택적으로 치환된다.
화학식 (I-a)의 특정 구체예들에서, L 1 는 -O-이다.
화학식 (I-a)의 특정 구체예들에서, L 2 는 직쇄 C1-3 알킬렌이며, 이것은 1-3개 R b 로 임의선택적으로 치환된다.
화학식 (I-a)의 특정 구체예들에서, L 2 는 다음으로 구성된 군에서 선택되며: -CH2-, -CHR b -, 및 -C(R b )2-, 임의선택적으로 이때 L 2 는 -CH2-이다.
화학식 (I-a)의 특정 구체예들에서, L 2 는 직쇄 C2알킬렌이며, 이것은 1-3개 R b 로 임의선택적으로 치환된다. 이들 특정 구체예들에서, L 2 는 다음으로 구성된 군에서 선택되며: -CH2CH2-, -CH2CH(R b )-*, 및 -CH2C(R b ) 2-*, 이때 상기 별표는 -Q 1 에 부착점을 나타낸다. 예를 들면, L 2 는 -CH2CH2-일 수 있다.
화학식 (I-a)의 특정 구체예들에서, L 2 는 직쇄 C3알킬렌이며, 이것은 1-3개 R b 로 임의선택적으로 치환된다.
화학식 (I-a)의 특정 구체예들에서, L 2 는 1-2개 R c 로 임의선택적으로 치환된 이며, 이때 n1 및 n2는 독립적으로 0, 1, 또는 2이며; Q 2 는 CH, CR c , 또는 N이며; 그리고 상기 별표는 Q 1 에 부착점을 나타낸다.
이들 특정 구체예들에서, n1 및 n2는 독립적으로 0 또는 1, 임의선택적으로 0이며; 그리고 Q 2 는 CH이다. 예를 들면, n1 및 n2는 모두 0일 수 있고; 그리고 Q 2 는 CH일 수 있고, 가령, L 2 는 임의선택적으로 치환된 임의선택적으로 치환된 사이클로부탄-디일, 예를 들면, 임의선택적으로 치환된 사이클로부탄-1,3-디일일 수 있다.
화학식 (I-a)의 특정 구체예들에서, L 1 는 -O-이며; 그리고 L 2 는 1-2개 R c 로 임의선택적으로 치환된 이며, 이때 n1 및 n2는 독립적으로 0 또는 1, 임의선택적으로 0이며; 그리고 Q 2 는 CH이다. 예를 들면, n1 및 n2는 모두 0일 수 있고; 그리고 Q 2 는 CH일 수 있고, 가령, L 2 는 임의선택적으로 치환된 사이클로부탄-디일, 예를 들면, 임의선택적으로 치환된 사이클로부탄-1,3-디일,가령, 치환안된 사이클로부탄-디일, 예를 들면, 치환안된 사이클로부탄-1,3-디일일 수 있다.
화학식 (I-a)의 특정 구체예들에서, L 1 는 -O-이며; 그리고 L 2 는 1-3개 R b 로 임의선택적으로 치환된 직쇄 C2-3 알킬렌이다.
화학식 (I-a)의 전술한 구체예들 중 특정 구체예에 있어서, L 2 는 1-3개 R b 로 임의선택적으로 치환된 직쇄 C2알킬렌이다.
전술한 구체예들중 특정 구체예들에서, L 2 는 다음으로 구성된 군에서 선택되며: -CH2CH2-, -CH2CH(R b )-*, 및 -CH2C(R b ) 2-*, 이때 상기 별표는 -Q 1 에 부착점을 나타낸다. 예를 들면, L 2 는 -CH2CH2-일 수 있다.
화학식 (I-a)의 특정 구체예들에서, L 1 는 -O-이며; 그리고 L 2 는 다음으로 구성된 군에서 선택된다: -CH2-, -CHR b -, 및 -C(R b )2. 예를 들면, L 2 는 -CH2-일 수 있다.
특정 구체예들에서, 상기 화합물은 화학식 (I-b)의 화합물
화학식 (I-b)
또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염이며, 이때:
L 2 는 직쇄 C1-6 알킬렌 또는 직쇄 C2-6 알케닐렌이며, 이 각각은 1-6 R b 로 임의선택적으로 치환된다.
화학식 (I-b)의 특정 구체예들에서, L 2 는 1-3개 R b 로 임의선택적으로 치환된 직쇄 C2-3 알킬렌이다.
화학식 (I-b)의 특정 구체예들에서, L 2 는 1-3개 R b 로 임의선택적으로 치환된 직쇄 C2 알킬렌이다. 이들 특정 구체예들에서, L 2 는 다음으로 구성된 군에서 선택되며: -CH2CH2-, -CH2CH(R b )-*, 및 -CH2C(R b ) 2-*, 이때 상기 별표는 -Q 1 에 부착점을 나타낸다. 예를 들면, L 2 는 -CH2CH2-일 수 있다.
화학식 (I-b)의 특정 구체예들에서, L 2 는 1-3개 R b 로 임의선택적으로 치환된 직쇄 C3 알킬렌이다. 이들 특정 구체예들에서, L 2 는 , , , 및 으로 구성된 군에서 선택되며, 이때 상기 별표는 -Q 1 에 부착점을 나타낸다. 예를 들면, L 2 는 일 수 있다.
화학식 (I-b)의 특정 구체예들에서, L 2 는 1-3개 R b 로 임의선택적으로 치환된 직쇄 C2-4 알케닐렌이다.
이들 특정 구체예들에서, L 2 는 및 으로 구성된 군에서 선택되며, 이때 상기 별표는 -Q 1 에 부착점을 나타낸다.
특정 구체예들에서, 상기 화합물은 화학식 (I-c)의 화합물:
화학식 (I-c)
또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염이며, 이때:
L 2 및 L 4 는 1-6개 R b 로 임의선택적으로 치환된 독립적으로 선택된 직쇄 C1-3 알킬렌이며; 그리고
L 3 은 다음으로 구성된 군에서 선택된다: -O-, -N(H)-, 및 -N(R d )-.
화학식 (I-c)의 특정 구체예들에서, L 2 및 L 4 는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다: -CH2-, -CHR b -, 및 -C(R b )2. 이들 특정 구체예들에서, L 2 및 L 4 는 각각은 -CH2-이다.
화학식 (I-c)의 특정 구체예들에서, L 3 은 -O-이다.
화학식 (I-c)의 특정 구체예들에서, L 3 은 -N(H)- 또는 -N(R d )-이다. 예를 들면, L 3 은 -N(H)-일 수 있다.
특정 구체예들에서, 상기 화합물은 화학식 (I-d)의 화합물:
화학식 (I-d)
또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염이며, 이때:
L 2 는 직쇄 C1-3 알킬렌, 이것은 1-6개 R b 로 임의선택적으로 치환되며; 그리고
L 3 은 다음으로 구성된 군에서 선택된다: -O-, -N(H)-, 및 -N(R d )-.
화학식 (I-d)의 특정 구체예들에서, L 2 는 다음으로 구성된 군에서 선택된다: -CH2-, -CHR b -, 및 -C(R b )2.
화학식 (I-d)의 특정 구체예들에서, L 2 는 1-3개 R b 로 임의선택적으로 치환된 직쇄 C2 알킬렌이다. 이들 특정 구체예들에서, L 2 는 다음으로 구성된 군에서 선택되며: -CH2CH2-, -CH2CH(R b )-*, 및 -CH2C(R b ) 2-*, 이때 상기 별표는 -L 3 에 부착점을 나타낸다. 예를 들면, L 2 는 -CH2CH2-일 수 있다.
화학식 (I-d)의 특정 구체예들에서, L 3 은 -O-이다.
화학식 (I-d)의 특정 구체예들에서, L 3 은 -N(H)- 또는 -N(R d )-이다. 예를 들면, L 3 은 -N(H)-일 수 있다.
화학식 (I-a), (I-b), (I-c) 또는 (I-d)의 특정 구체예들에서, Q 1 은 다음으로 구성된 군에서 선택되며:
ㆍ 5-6개의 헤테로아릴, 이때 1-4개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-3개 R c 로 임의선택적으로 치환되며; 그리고
ㆍ 1-3개 R c 로 임의선택적으로 치환된 페닐.
화학식 (I-a), (I-b), (I-c) 또는 (I-d)의 특정 구체예들에서, Q 1 은 다음으로 구성된 군에서 선택되며:
ㆍ 6개 고리 원자의 헤테로아릴, 이때 1-2개 고리 원자는 고리 질소 원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴는 1-3개 R c 로 임의선택적으로 치환되며; 그리고
ㆍ 1-3개 R c 로 임의선택적으로 치환된 페닐.
화학식 (I-a), (I-b), (I-c) 또는 (I-d)의 특정 구체예들에서, Q 1 는 페닐 또는 피리딜이며, 각각은 1-3개 R c 로 임의선택적으로 치환된다.
화학식 (I-a), (I-b), (I-c) 또는 (I-d)의 특정 구체예들에서, Q 1 는 , , , 또는 이다.
화학식 (I-a), (I-b), (I-c) 또는 (I-d)의 특정 구체예들에서, Q 1 는 페닐 또는 피리딜이며, 각각은 1-3개 R c 로 임의선택적으로 치환된다.
이때 Q 1 에 제시된 각 R c 는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: 할로, 그리고 1-6개 독립적으로 선택된 할로로 임의선택적으로 치환된 C1-3 알킬.
화학식 (I-a), (I-b), (I-c) 또는 (I-d), Q 1 는 , , , 또는 이며; 그리고 Q 1 에 있는 각 R c 는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다: -F, -Cl, 및 -CF3.
화학식 (I-a), (I-b), (I-c) 또는 (I-d)의 특정 구체예들에서, Q 1 는 4-10개 고리 원자의 헤테로시클릴이며, 이때 1-3개 고리 원자는 헤테로원자이며, 각각 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 이때 상기 헤테로시클릴은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체로 임의선택적으로 치환된다.
화학식 (I-a), (I-b), (I-c) 또는 (I-d)의 특정 구체예들에서, Q 1 은 이며, 이때 m1 및 m2는 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2이다.
화학식 (I-a), (I-b), (I-c) 또는 (I-d)의 특정 구체예들에서, Q 1 는 이다.
화학식 (I-a), (I-b), (I-c) 또는 (I-d)의 특정 구체예들에서, Q 1 은 이며; 그리고
Q 1 에 존재하는 R d 는 다음으로 구성된 군에서 선택되며: -C(O)O(C1-4 알킬); 그리고 1-3개 독립적으로 선택된 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬; 또는
이때 Q 1 에 제시된 R d 는 1-3개 -F로 치환된 C2-3 알킬아더,
화학식 (I-a), (I-b), (I-c) 또는 (I-d)의 특정 구체예들에서, Q 1 은 이며; 그리고
Q 1 에 존재하는 R d 는 다음으로 구성된 군에서 선택되며: -C(O)O(C1-4 알킬); 그리고 1-3개 독립적으로 선택된 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬; 또는
이때 Q 1 에 제시된 R d 는 1-3개 -F로 치환된 C2-3 알킬아더,
화학식 (I-a), (I-b), (I-c) 또는 (I-d)의 특정 구체예들에서, 각 R 1 은 H이다.
화학식 (I-a), (I-b), (I-c) 또는 (I-d)의 특정 구체예들에서, R 1 의 한 가지 경우는 R c 이며; 그리고 각각 나머지 R 1 은 H이다.
화학식 (I-a), (I-b), (I-c) 또는 (I-d)의 특정 구체예들에서, R 2 는 H이며; 그리고 R 5 는 H이다.
화학식 (I-a), (I-b), (I-c) 또는 (I-d)의 특정 구체예들에서, W는 1-6개 R a2 로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다.
화학식 (I-a), (I-b), (I-c) 또는 (I-d)의 특정 구체예들에서, W는 1-6개 R a2 로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬이며, 이때 하나 또는 그 이상의 내부적으로 임의선택적으로 치환된 메틸렌기는 O 또는 S로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 헤테로원자로 대체되며, 이때 W가 알케닐 또는 알키닐인 경우, 상기 헤테로원자는 sp 2 또는 sp 탄소에 직접적으로 연결되지 않고;
화학식 (I-a), (I-b), (I-c) 또는 (I-d)의 특정 구체예들에서, W는 치환안된 C1-4 알킬이다. 예를 들면, W는 메틸 또는 에틸일 수 있다.
화학식 (I-a), (I-b), (I-c) 또는 (I-d)의 특정 구체예들에서, W는 1-6개 R a2 로 치환된 C1-4 알킬이다.
이들 특정 구체예들에서, W는 다음과 같다: 다음으로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 1-3개 치환체로 치환된 C1-4 알킬: 할로; -OH; C1-4 알콕시; 그리고 C1-4 할로알콕시.
전술한 구체예들중 비-제한적 실시예로써, W는 , , , 또는 일 수 있다.
전술한 구체예들 중 또다른 비-제한적 실시예로써, W는 일 수 있다.
화학식 (I-a), (I-b), (I-c) 또는 (I-d), W는 다음으로 구성된 군에서 선택되며:
ㆍ 모노사이클릭 C3-8 사이클로알킬 또는 C3-8 사이클로알케닐, 이 각각은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개의 치환체들로 임의선택적으로 치환되며; 그리고
ㆍ 3-8개의 고리 원자들의 모노사이클릭 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐, 이때 1-3개 고리 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐은 옥소 및 R c 로 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며,
화학식 (I-a), (I-b), (I-c) 또는 (I-d)의 특정 구체예들에서, W는 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개의 치환체들로 임의선택적으로 치환된 모노사이클릭 C3-8 사이클로알킬이다. 이들 특정 구체예들에서, W는 치환안된 C3-8 사이클로알킬이다. 예를 들면, W는 사이클로부틸일 수 있다.
비-제한적 예시적인 화합물들
일부 구체예들에서, 상기 화합물은 표 C1에서 설명된 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염으로 구성된 군에서 선택된다.
표 C1
약제학적 조성물들 및 투여
일반적 내용
일부 구체예들에서, 화학적 엔터티 (예를 들면, STING를 억제시키는(가령, 길항하는) 화합물, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 염, 및/또는 수화물, 및/또는 공동-결정, 및/또는 약물 조합)는 해당 화학적 엔터티 및 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제, 및 의선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가 치료제를 내포하는 약제학적 조성물로 투여된다.
일부 구체예들에서, 상기 화학적 엔터티는 하나 또는 그 이상의 통상적인 약제학적 부형제들과 조합하여 투여될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 부형제에는 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 자가-유화 약물 전달 시스템(SEDDS), 이를 테면, d-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트, 약제 제형에 사용되는 계면활성제, 이를 테면, Tweens, 폴록사머 또는 기타 유사한 폴리머 전달 매트릭스, 혈청 단백질, 가령, 인간 혈청 알부민, 완충 물질, 가령, 포스페이트, 글리신, 소르브산, 포타슘 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염, 또는 전해질, 가령, 프로타민 설페이트, 다이소듐 하이드로겐 포스페이트, 포타슘 하이드로겐 포스페이트, 소듐- 클로라이드, 아연 염, 콜로이드 실리카, 마그네슘 트라이실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 카르복시 메틸셀룰로오스 나트륨, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 및 양모 지방. 사이클로덱스트린, 이를 테면, α-, β, 및 γ-사이클로덱스트린, 또는 화학적으로 변형된 유도체, 이를 테면, 2- 및 3-히드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 비롯한 히드록시알킬사이클로덱스트린, 또는 기타 가용화된 유도체들은 본원에 기재된 화합물의 전달을 향상시키기 위해 사용될 수 있다. 0.005% 내지 100% 범위의 본원에 기재된 바와 같은 화학적 엔터티를 함유하고, 나머지는 무독성 부형제로 구성될 수 있는 투약형 또는 조성물을 제조할 수 있다. 고려되는 조성물은 본원에 제공된 화학적 엔터티를 0.001%-100%를 함유하고, 한 구체예에서는 0.1-95%를 함유하고, 또 다른 실시예에서는 75-85%를 함유하고, 추가 구체예예에서 20-80% 함유할 수 있다. 이러한 제형을 제조하는 실제 방법들은 공지되어 있거나 당업자에게 자명할 것이며; 예를 들면, Remington: TThe Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition (Pharmaceutical Press, London, UK. 2012) 참고.
투여 경로 및 조성물 성분
일부 구체예들에서, 본원에 기술된 화학적 엔터티 또는 이의 약제학적 조성물은 임의의 허용된 투여 경로에 의해 이를 필요로 하는 대상체에게 투여될 수 있다. 허용되는 투여 경로에는 협측, 피부, 내경부, 부비강내, 기관내, 장관, 경막외, 간질, 복강내, 동맥내, 기관지내, 점액낭내, 대뇌내, 수조내, 관상동맥내, 피내, 관내, 십이지장내, 경막내, 표피내, 식도내, 위내, 치은내, 회장내, 림프내, 골수내, 수막내, 근육내, 난소내, 복강내, 전립선내, 폐내, 비강내, 척수내, 활막내, 고환내, 경막내, 관내, 종양내, 자궁내, 혈관내, 정맥, 비강, 비위, 경구, 비경구, 경피, 경막주위, 직장, 호흡기(흡입), 피하, 설하, 점막하, 국소, 경피, 경점막, 기관, 요관, 요도 및 질이 내포되나, 이에 국한되지 않는다. 특정 구체예들에서, 바람직한 투여 경로는 장관외 (예를 들면, 종양내)이다.
조성물은 비경구 투여용으로, 예를 들어, 정맥내, 근육내, 피하 또는 심지어 복강내 경로를 통한 주사용으로 제형화될 수 있다. 전형적으로, 이러한 조성물은 액체 용액 또는 현탁액으로서 주사제로서 제조될 수 있으며; 주입 전에 액체를 첨가하여 용액 또는 현탁액을 준비하는 데 사용하기에 적합한 고체 형태도 준비할 수 있괴 그리고 조제물은 또한 유화될 수 있다. 이러한 제형의 제조는 본 개시내용에 비추어 당업자에게 공지될 것이다.
주사용으로 적합한 약제학적 형태에는 멸균 수용액 또는 분산액; 참깨유, 땅콩기름을 포함한 제형, 또는 수성 프로필렌 글리콜; 멸균 주사용 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말이 내포된다. 모든 경우에 형태는 무균 상태여야 하며, 쉽게 주사할 수 있을 정도로 유동적이어야 한다. 이것은 제조 및 저장 조건 하에서 안정적일 수 있고, 박테리아 및 곰팡이와 같은 미생물의 오염 작용에 대항하여 보존되어야 한다.
상기 운반체는 예를 들면, 물, 에탄올, 폴리올 (가령, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 이와 유사한 것들), 그리고 이들의 적합한 혼합물들 그리고 식물성 오일이 포함된 용매 또는 분산액 매질이 또한 될 수 있다. 예를 들면, 피복제, 이를 테면 레시틴의 이용에 의해, 분산액의 경우 요구되는 입자 크기의 유지에 의해, 그리고 계면활성제의 이용에 의해 적절한 유동성이 유지될 수 있다. 미생물의 작용의 예방은 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산, 티메로졸 및 이와 유사한 것들과 같은 다양한 항박테리아 및 항진균제를 포함시킴으로써 확보된다. 많은 경우에, 등장성 제제, 예를 들어, 당 또는 염화 나트륨을 포함하는 것이 합당할 것이다. 흡수를 지연시키는 물질, 이를 테면, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 물질을 이 조성물에 사용함으로써 주사가능한 조성물의 연장된 흡수를 가져올 수 있다.
멸균 주사용 용액은 필요에 따라 상기 열거된 바와 같은 다양한 다른 성분과 함께 적절한 용매에 활성 화합물을 필요한 양으로 혼입한 후 여과 멸균함으로써 제조된다. 일반적으로, 분산액은 멸균된 활성 성분들을 기본 분산 매질 및 상기 열거된 것들로부터의 필요한 다른 성분을 함유하는 무균 비히클에 혼입시킴으로써 제조된다. 멸균 주사 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은 활성 성분의 분말과 미리 멸균-여과된 용액으로부터 임의의 추가의 원하는 성분을 생성하는 진공-건조 및 동결 건조이다.
종양내 주사는 예를 들면, Lammers, et al., “Effect of Intratumoral Injection on the Biodistribution and the Therapeutic Potential of HPMA Copolymer-Based Drug Delivery Systems”Neoplasia. 2006, 10, 788-795에서 논의된다.
겔, 크림, 관장제 또는 직장 좌약으로서 직장 조성물에 사용할 수 있는 약리학적으로 허용되는 부형제에는 코코아 버터 글리세리드, 폴리비닐피롤리돈과 같은 합성 중합체, PEG(PEG 연고와 유사), 글리세린, 글리세린화 젤라틴, 수소화 식물성 오일, 폴록사머, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜 혼합물 및 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르 바셀린, 무수라놀린, 상어간유, 사카린산나트륨, 멘톨, 스위트아몬드오일, 소르비톨, 안식향산나트륨, 무산소 SBN, 바닐라에센셜오일, 에어로졸, 페녹시에탄올 내 파라벤, 메틸 p-옥시벤조에이트 나트륨, 프로필 p-옥시벤조에이트 나트륨, 디에틸아민, 카보머, 카보폴, 메틸옥시벤조에이트, 마크로골 세토스테아릴 에테르, 코코일 카프릴로카프레이트, 이소프로필 알코올, 프로필렌 글리콜, 유동 파라핀, 크산탄검, 카르복시메타중아황산염, 에데트산나트륨, 안식향산나트륨, 메타중아황산칼륨, 자몽씨 추출물, 메틸술포닐메탄(MSM), 젖산, 글리신, 비타민 A 및 E와 같은 비타민 및 아세트산 칼륨중 임의의 하나 또는 그 이상이 내포되나, 이에 국한되지 않는다.
특정 구체예들에서, 좌약은 본원에 기술된 화학적 엔터티에 상온에서는 고체이지만, 그러나 체온에서는 액체이므로 직장에서 녹아 활성 화합물을 방출하는 적합한 무자극성 부형제 또는 담체, 이를 테면, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌약 왁스와 혼합하여 제조할 수 있다. 다른 구체예들에서, 직장 투여용 조성물은 관장제의 형태이다.
다른 구체예들에서, 본원에 기재된 화합물 또는 그의 약제학적 조성물은 경구 투여 (예를 들어, 고체 또는 액체 투여 형태)에 의해 소화관 또는 위장관으로의 국소 전달에 적합하다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태에는 캡슐, 정제, 알약, 분말 및 과립이 내포된다. 이러한 고체 투약형에서, 상기 화학적 엔터티는 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제들, 이를 테면, 구연산나트륨 또는 인산이칼슘, 및/또는 (a) 충전제 또는 연장제, 이를 테면, 전분, 락토즈, 슈크로즈, 포도당, 만니톨, 및/또는 규산, (b) 결합제, 이를 테면, 예를 들면, 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 슈크로즈, 및/또는 아카시아, (c) 습윤제, 이를 테면 글리세롤, (d) 분해제, 이를 테면 한천-한천, 탄산 칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염, 및 탄산 나트륨, (e) 용액 지체제, 이를 테면 파라핀, (f) 흡수 가속화제, 이를 테면 4차 암모늄 화합물, (g) 습윤제, 이를 테면, 예를 들면, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트, (h) 흡수제, 이를 테면 카올린 및 벤토나이트 점토, 그리고 (i) 윤활제, 이를 테면, 활석, 스테아레이트 칼슘, 스테아레이트 마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 라우릴 술페이트 나트륨, 및 이의 혼합물, 그리고 이의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 테블릿 및 알약의 경우, 상기 투여 형태는 완충 물질을 또한 포함할 수 있다. 유사한 형태의 고체 조성물은 가령, 락토스 또는 유당과 같은 부형제, 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 및 이와 유사한 것을 이용하여 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐 안에 충전물로 이용될 수 있다.
한 구체예에서, 상기 조성물은 알약 또는 정제와 같은 단위 투여 형태의 형태를 취할 것이며, 따라서 조성물은 본원에 제공된 화학 물질과 함께 락토스, 수크로스, 인산이칼슘 등과 같은 희석제; 마그네슘 스테아레이트 등과 같은 윤활제; 및 전분, 검 아카시아, 폴리비닐피롤리딘, 젤라틴, 셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체 등과 같은 결합제를 함유할 수 있다. 또 다른 고체 투약형에서, 분말, 마루메(marume), 용액 또는 현탁액(예를 들면, 프로필렌 카보네이트, 식물성 오일, PEG, 폴록사머 124 또는 트리글리세리드)은 캡슐(젤라틴 또는 셀룰로스 베이스 캡슐)에 캡슐화된다. 본원에서 제공된 하나 또는 그 이상의 화학적 엔터티 또는 추가 활성제들이 물리적으로 분리되어 있는 단위 투약형이 또한 고려된다; 예를 들면, 각 약물의 과립(또는 캡슐 내 정제)이 있는 캡슐; 2-층 정제; 2 구획 젤 캡 등등. 장용 코팅된 또는 지연된 방출 경구 투여 형태가 또한 고려된다.
다른 생리학적으로 허용되는 화합물에는 미생물의 성장 또는 작용을 방지하는데 특히 유용한 습윤제, 유화제, 분산제 또는 방부제가 내포된다. 다양한 방부제들이 잘 알려져 있으며, 예를 들어, 페놀 및 아스코르브산이 내포된다.
특정 구체예들에서, 상기 부형제는 무균이며 일반적으로 바람직하지 않은 물질이 없다. 이들 조성물은 종래의 잘 알려진 멸균 기술에 의해 멸균될 수 있다. 정제 및 캡슐과 같은 다양한 경구 투약형 부형제의 경우 멸균은 필요하지 않다. 일반적으로 USP/NF 표준으로 충분하다.
특정 구체예들에서, 고체 경구 투약형에는 상기 조성물을 화학적으로 및/또는 구조적으로 위 또는 하부 GI, 예를 들면, 상행 결장 및/또는 횡행 결장 및/또는 원위 결장 및/또는 소장으로 전달하기 위한 소인이 되는 하나 또는 그 이상의 성분이 추가로 내포될 수 있다. 예시적인 제형 기술은 예를 들면, Filipski, K.J., et al., Current Topics in Medicinal Chemistry , 2013 , 13 , 776-802에서 기술되며, 이의 전문이 본원에 참고로 편입된다.
예를 들어, Accordion Pill(Intec Pharma), 플로팅 캡슐 및 점막 벽에 부착할 수 있는 물질과 같은 상부-GI 표적 기술이 내포된다.
다른 예시들에는 하부-GI 표적화 기술이 내포된다. 장관에서 다양한 영역을 표적으로 하기 위해, 여러 장용성/pH 반응성 코팅 및 부형제를 사용할 수 있다. 이러한 물질들은 일반적으로 원하는 약물 방출의 GI 영역에 따라 선택되는 특정 pH 범위에서 용해되거나 또는 침식되도록 설계된 폴리머다. 이러한 물질들은 또한 활성 성분이 상부 GI를 자극할 수 있는 경우, 위액으로부터 산 불안정성 약물을 보호하거나 노출을 제한하는 기능을 한다 (예를 들면, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 시리즈, Coateric(폴리비닐 아세테이트 프탈레이트), 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, Eudragit 시리즈(메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체) 및 Marcoat). 다른 기술로는 위장관의 국소 식물상에 반응하는 제형, 압력 제어 결장 전달 캡슐 및 Pulsincap이 내포된다.
안구 조성물에는 다음의 것들이 하나 또는 그 이상 내포될 수 있지만, 이에 국한되지 않는다:비스코겐(예를 들어, 카르복시메틸셀룰로오스, 글리세린, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜); 안정화제(예를 들어, Pluronic(트리블록 공중합체), 사이클로덱스트린); 방부제(예: 벤잘코늄 클로라이드, ETDA, SofZia(붕산, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 및 염화아연; Alcon Laboratories, Inc.), Purite(안정화된 옥시클로로 착체; Allergan, Inc.))
국소 조성물에는 연고와 크림이 내포될 수 있다. 연고는 일반적으로 바셀린 또는 기타 석유 파생물을 기본으로 하는 반고체 조제물이다. 선택된 활성제를 함유하는 크림은 일반적으로 점성이 있는 액체 또는 반고체 에멀젼이며, 대개 수-중-유 또는 유-중-수다. 크림 베이스는 일반적으로 물-세척할 수 있으며 오일상, 유화제 및 수성상을 함유한다. 때때로 "내부(internal)" 상이라고도 불리는 오일상은 일반적으로 페트롤라툼과 세틸 또는 스테아릴 알코올과 같은 지방 알코올로 구성되며; 반드시 그런 것은 아니지만 수성상은 일반적으로 부피가 오일상을 초과하고 일반적으로 습윤제를 함유한다. 크림 제형의 유화제는 일반적으로 비이온성, 음이온성, 양이온성 또는 양쪽성 계면활성제다. 다른 담체 또는 비히클과 마찬가지로, 연고 베이스는 비활성이고, 안정적이며, 자극적이지 않고, 민감하지 않아야 한다.
전술한 구체예들중 임의의 구체예에서, 본원에 기술된 약제학적 조성물에는 다음의 것들 중 하나 또는 그 이상이 내포된다: 지질, 이중층 가교 다층 소포, 생분해성 폴리(D,L-락트-코-글리콜산)[PLGA] 기반 또는 폴리 무수물 기반 나노입자 또는 마이크로입자, 나노다공성 입자-지지된 지질 이중층.
투여량(Dosage)
투여량은 환자의 요구사항, 치료 중인 상태의 중증도 및 사용되는 특정 화합물에 따라 달라질 수 있다. 특정 상황에 대한 적절한 투여량은 의학 분야의 숙련자에 의해 결정될 수 있다. 총 1일 투여량은 하루 동안 또는 연속 전달을 제공하는 수단에 의해 분할되어 투여될 수 있다.
일부 구체예들에서, 본원에서 기술된 화합물들은 약 0.001 mg/Kg ~ 약500 mg/Kg (가령, 약 0.01 mg/Kg ~ 약 100 mg/Kg; 약 0.01 mg/Kg ~ 약 10 mg/Kg; 약 0.01 mg/Kg ~ 약 1 mg/Kg; from 약 0.01 mg/Kg ~ 약 0.1 mg/Kg; 약 0. 1 mg/Kg ~ 약 100 mg/Kg; 약 0. 1 mg/Kg ~ 약 10 mg/Kg)의 투여량으로 투여된다.
투여섭생
전술한 투여량은 매일 기준으로 (예를 들어, 단일 투여량 또는 2회 이상의 분할 투여량으로서) 또는 매일이 아닌 기준 (예를 들면, 격일, 이틀에 한 번, 사흘에 한 번, 주에 한 번, 주에 두 번, 이주에 한 번, 한 달에 한 번)으로 투여될 수 있다.
일부 구체예들에서, 본원에 기술된 화합물의 투여 기간은 1 일, 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 6 일, 7 일, 8 일, 9 일, 10 일, 1 1 일, 12 일, 13 일, 14 일, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 8 주, 9 주, 10 주, 11 주, 12 주, 4 개월, 5 개월, 6 개월, 7 개월, 8 개월, 9 개월, 10 개월, 1 1 개월, 12 개월, 또는 그 이상 동안 투여된다. 추가 구체예에서, 투여를 중지하는 기간은 1 일, 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 6 일, 7 일, 8 일, 9 일, 10 일, 1 1 일, 12 일, 13 일, 14 일, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 8 주, 9 주, 10 주, 1 1 주, 12 주, 4 개월, 5 개월, 6 개월, 7 개월, 8 개월, 9 개월, 10 개월, 1 1 개월, 12 개월, 또는 그 이상이다. 구체예에서, 치료 화합물은 일정 기간 동안 투여된 후, 이어서 별도의 기간을 갖는다. 또다른 구체예에서, 치료 화합물은 첫 번째 기간 동안 투여되고, 첫 번째 기간 이후 투여가 중단되는 두 번째 기간이 있으며, 이어서 치료 화합물의 투여가 시작되는 세 번째 기간이 있고, 그 다음 투여가 중단되는 네 번째 기간이 있다. 이 구체예의 한 측면에서, 치료 화합물의 투여 기간에 이어 투여가 중단되는 기간은 반복되는데, 이때 이러한 반복 횟수는 정해져 있거나, 또는 정해져 있지 않다. 추가 구체예에서, 투여 기간은 1 일, 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 6 일, 7 일, 8 일, 9 일, 10 일, 11 일, 12 일, 13 일, 14 일, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 8 주, 9 주, 10 주, 11 주, 12 주, 4 개월, 5 개월, 6 개월, 7 개월, 8 개월, 9 개월, 10 개월, 11 개월, 12 개월, 또는 그 이상이다. 추가 구체예에서, 투여가 중단되는 기간은 1 일, 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 6 일, 7 일, 8 일, 9 일, 10 일, 11 일, 12 일, 13 일, 14 일, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 8 주, 9 주, 10 주, 11 주, 12 주, 4 개월, 5 개월, 6 개월, 7 개월, 8 개월, 9 개월, 10 개월, 11 개월, 12 개월, 또는 그 이상이다.
치료 방법들
일부 구체예들에서, 증가된 (가령, 과도한)STING 활성 (가령, STING 신호생성)이 이 상태, 질병 또는 장애의 병리학 및/또는 증상 및/또는 진행에 기여하는 상태, 질환 또는 장애(가령, 면역 장애들, 암)가 대상체를 치료하는 방법이 제공된다.
적응증(Indications)
일부 구체예들에서, 상기 병태, 질환 또는 장애는 암이다. 암의 비-제한적 예시에는 흑색종, 암종, 림프종, 모세포종, 백혈병 또는 림프구 악성이 내포된다. 이러한 암의 좀더 구체적인 예시에는 유방암, 결장암, 직장암, 대장암, 신장암 또는 신장암, 투명세포암 폐암(소세포폐암 포함), 비소세포폐암, 폐선암종 및 폐편평상피암종, 편평세포암 (가령, 상피 편평 세포 암), 자궁경부암, 난소암, 전립선암, 전립선 신생물, 간암, 방광암, 복막암, 간세포암, 위장암을 포함한 위암, 위장관 기질종양, 췌장암, 두경부암 암, 교모세포종, 망막모세포종, 성상세포종, 포막, 부정모세포종, 간종, 비호지킨 림프종(NHL)을 포함한 혈액 악성종양, 다발성 골수종, 골수이형성 장애, 골수증식성 장애, 만성 골수성 백혈병, 급성 혈액 악성종양, 자궁내막암 또는 자궁암종, 자궁내막증, 자궁내막 간질 육종, 섬유육종, 융모막암종, 침샘암종, 외음부암, 갑상선암, 식도암종, 간암종, 항문암종, 음경암종, 비인두암종, 후두암종, Kaposi 육종, 비만 세포 육종, 난소 육종, 자궁 육종, 흑색종, 악성 중피종, 피부암종, 신경초종, 희돌기교종, 신경모세포종, 신경외배엽 종양, 횡문근육종, 골성육종, 평활근육종, 유잉육종, 말초 원시 신경외배엽 종양, 요로 암종, 갑상선 암종, 윌름 종양뿐만 아니라 파코마토시스, 부종(예: 뇌종양과 관련된 부종) 및 Meigs 증후군과 관련된 비정상적인 혈관 증식이 내포된다. 일부 경우들에서, 상기 암는 흑색종이다.
일부 구체예들에서, 상기 병태, 질환 또는 장애는 중추신경계(뇌, 뇌간 및 소뇌), 말초신경계(뇌신경 포함) 및 자율신경계(이의 일부분은 중추신경계와 말초신경계 모두에 있음)와 관련된 장애를 포함하는 신경학적 장애다. 신경성 장애의 비-제한적 예시로는 후천성 간질성 실어증; 급성 파종성 뇌척수염; 부신백질이영양증; 연령 관련 황반변성; 뇌량의 생성; 실인증; Aicardi 증후군; Alexander 병; Alpers 병; 교대 편마비; 알츠하이머병; 혈관성 치매; 근위축성 측삭 경화증; 무뇌증; Angelman 증후군; 혈관종증; 산소 결핍; 실어증; 실행증; 거미막 낭종; 거미막염; Anronl-Chiari 기형; 동정맥 기형; Asperger 증후군; 운동실조증 텔레기확장증; 주의 결핍 과잉 행동 장애; 자폐성; 자율신경 장애; 허리 통증; Batten 병; Behcet 병; Bell 마비; 양성 본태성 안검경련; 양성 초점; 근위축증; 양성 두개내 고혈압; Binswanger 병; 눈꺼풀경련; Bloch Sulzberger 증후군; 상완 신경총 손상; 뇌농양; 뇌 손상; 뇌종양(다형성 교모세포종 포함); 척추 종양; Brown-Sequard 증후군; Canavan 병; 수근관 증후군; 작열통; 중추 통증 증후군; 중앙 교뇌수초용해증; 두부 장애; 뇌동맥류; 대뇌동맥경화증; 대뇌 위축; 대뇌 거대증; 뇌성 마비; Charcot-Marie-Tooth 질환; 화학요법으로 인한 신경병증 및 신경병증성 통증; 치아리 기형; 무도병; 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증; 만성 통증; 만성 부위 통증 증후군; Coffin Lowry 증후군; 지속적인 식물인간 상태를 포함한 혼수상태; 선천성 안면마비; 피질기저핵 변성; 두개골 동맥염; 두개골유합증; Creutzfeldt-Jakob 질환; 누적 외상 장애; Cushing 증후군; 세포비대 봉입체 질환; 거대세포바이러스 감염; 춤추는 눈-춤추는 발 증후군; Dandy-Walker 증후군; Dawson 병; De Morsier 증후군; Dejerine-Klumke 마비; 백치; 피부근염; 당뇨병성 신경병증; 미만성 경화증; 자율신경 장애; 난서증; 난독증; 근긴장이상증; 초기 유아 간질성 뇌병증; 빈 셀라 증후군; 뇌염; 뇌류; 뇌삼차혈관종증; 간질; Erb 마비; 본태성 떨림; Fabry 병; Fahr 증후군; 기절; 가족성 경련성 진전; 열성 발작; Fisher 증후군; Friedreich 운동실조증; 전두측두엽 치매 및 기타 "타우병증"; Gaucher 병; Gerstmann 증후군; 거대 세포 동맥염; 거대세포 봉입병; 구형세포 백질이영양증; Guillain-Barre 증후군; ; HTLV-1 관련 척수병증; Hallervorden-Spatz 질병; 머리 부상; 두통; 반안면 경련; 유전성 경직성 하반신 마비; 다발신경병증 다발성 유전병증; 귀포진 대상포진; 대상포진; Hirayama 증후군; HIV-연합된 치매 및 신경병증(또한 AIDS의 신경학적 징후); 전전뇌증; 헌팅턴병 및 기타 폴리글루타민 반복 질환; 수두증; 수두증; 코르티솔 과다증; 저산소증; 면역 매개 뇌척수염; 봉입체 근염; 색소성 실금증; 유아 피탄산 축적병; 영아 역류질환; 유아 경련; 염증성 근육병증; 두개내 낭종; 두개내 고혈압; Joubert 증후군; Kearns-Sayre 증후군; Kennedy 질환 Kinsbourne 증후군; Klippel Feil 증후군; Krabbe 질환; Kugelberg-Welander 질환; 쿠루; Lafora 질환; Lambert-Eaton 근무력증 증후군; Landau-Kleffner 증후군; 측면 수질 (Wallenberg) 증후군; learning disabilities; Leigh's 질환; Lennox-Gustaut 증후군; Lesch-Nyhan 증후군; 백질이영양증; Lewy 소체 치매; 무뇌증; 잠금(Locked-in) 증후군; Lou Gehrig 질환 (즉, 운동 신경 세포의 분포 또는 근위축성 측삭 경화증); 요추 디스크 질환; Lyme 질환-신경학적 후유증; Machado-Joseph 질환; 대뇌증; 거대뇌증; Melkersson-Rosenthal 증후군; Menieres 질환; 수막염; Menkes 질환; 이염색성 백질이영양증; 소두증; 편두통; Miller Fisher 증후군; 미니 스트로크; 미토콘드리아 근육병증; Mobius 증후군; 단일성 근위축증; 운동 뉴런 질환; 모야모야병; 뮤코다당증; 다발성 치매; 다초점 운동 신경병증; 다발성 경화증 및 기타 탈수초성 장애; 체위성 저혈압을 동반한 다계통 위축; p 근이영양증; 중증근육무력증; 골수파괴성 미만성 경화증; 유아의 근간대성 뇌병증; 간대성 근경련; 근육병증; 선천성 근긴장증; 기면증; 신경섬유종증; 신경이완제 악성 증후군; AIDS의 신경학적 증상; 루푸스의 신경학적 후유증; 신경근육긴장증; 신경 세로이드 리포푸신증; 신경 이동 장애; Niemann-Pick 질환; O'Sullivan-McLeod 증후군; 후두 신경통; 신비로운 척추 이상증 서열; Ohtahara 증후군; 올리보폰토소뇌 위축; 옵소클로누스 마이오클로누스(opsoclonus myoclonus); 시신경염; 기립 성 저혈압; 남용 증후군; 감각이상; Parkinson's 질환; 선천성 근긴장증; 부종양성 질환; 발작성 발작; Parry Romberg 증후군; Pelizaeus-Merzbacher 질환; 주기적 마비; 말초 신경증; 통증성 신경병증 및 신경병증성 통증; 지속적인 식물인간 상태; 전반적 발달 장애; 광 재채기 반사; 피탄산 축적병; Pick 질환; 꼬집힌 신경; 뇌하수체 종양; 다발근염; 다뇌증; 소아마비 후 증후군; 대상포진후 신경통; 감염후 뇌척수염; 자세성 저혈압; Prader-Willi 증후군; 원발성 측삭 경화증; 프리온 질환; 진행성 반안면위축; 진행성 다초점 백질뇌병증; 진행성 경화성 소아마비 이영양증; 진행성 핵상 마비; 가성뇌종양; Ramsay-Hunt 증후군 (유형 I 및뇌염 II); Rasmussen 뇌염; 반사 교감신경 이영양증 증후군; 레프섬병; 반복적 운동 장애; 반복적인 스트레스 부상; 하지 불안 증후군; 레트로바이러스-관련 척수병증; Rett 증후군; Reye 증후군; Saint Vitus 댄스; Sandhoff 질환; Schilder 질환; 정신분열증; 중격시이형성증; 흔들리는 아기 증후군; 대상 포진; Shy-Drager 증후군; 증후군; 수면 무호흡증; Soto 증후군; 경직; 척추 이분증; 척수 손상; 척수 종양; 척수성 근위축증; Stiff-Person 증후군; 뇌졸중; Sturge-Weber 증후군; 아급성 경화성 범뇌염; 피질하 동맥경화성 뇌병증; Sydenham 무도병; 당김; 척수공동증; 지연성 운동이상증; Tay-Sachs 질환; 측두동맥염; 척수 척수 증후군; Thomsen 질환; 흉곽출구증후군; Tic Douloureux; Todd 마비; Tourette 증후군; 일과성 허혈 발작; 전염성 해면상 뇌병증; 횡단척수염; 외상성 뇌 손상; 떨림; 삼차신경통; 열대성 경직성 하반신 마비; 결절성 경화증; 혈관성 치매(다경색 치매); 측두동맥염을 포함한 혈관염; Von Hippel-Lindau 질환; Wallenberg 증후군; Werdnig-Hoffman 질환; West 증후군; 편타성(whiplash); Williams 증후군; Wildon 질환; 근위축성 측삭 경화증 및 Zellweger 증후군이 내포된다.
일부 구체예들에서, 상기 병태, 질환 또는 장애는 STING-연합된 병태, 가령, 유형 I 인터페론병증 (가령, 유아기에 발병되는 STING-연합된 혈관병증 (SAVI)), Aicardi- 증후군 (AGS), 유전적 형태의 루프스, 및 염증-연합된 장애들 이를 테면, 전신 홍반 루푸스, 및 류머티스성 관절염이다. 특정 구체예들에서, 상기 병태, 질환 또는 장애는 자가면역 질환 (가령, 시토졸 DNA-촉발된 자가염증 질환)이다. 비-제한적 예시에는 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 크론병(CD) 및 궤양성 대장염(UC)을 포함하는 염증성 장질환(IBD)이 내포되며, 이들은 다유전자 감수성을 갖는 만성 염증성 질환이다. 특정 구체예들에서, 상기 병태는 염증성 장 질환이다. 특정 구체예들에서, 상기 병태는 Crohn 질환, 자가면역 대장염, 궤양성 대장염, 하나 이상의 화학요법제에 의해 유발된 대장염, 입양 세포 요법 치료로 유발된 대장염, 하나 이상의 동종면역 질환(가령, 이식편 대 숙주 질환, 예를 들어 급성 이식편-대-숙주 질환 및 만성 이식편대숙주병), 방사선 장염, 교원성 대장염, 림프구성 대장염, 미세현미경 대장염, 방사선 장염이다. 이들 특정 구체예들에서, 상기 병태는 동종면역 질환(이를 테면, 이식편-대-숙주 질환, 예를 들어, 급성 이식편 대 숙주 질환 및 만성 이식편 대 숙주 질환), 복강 질환, 과민성 대장 증후군, 류마티스 관절염, 루푸스, 경피증, 건선, 피부 T-세포 림프종, 포도막염 및 점막염(예: 구강 점막염, 식도 점막염 또는 장 점막염)이다.
일부 구체예들에서, STING에 의한 면역체계 조절은 외부 물질로 인한 질병을 포함한 질병의 치료를 제공한다. 본 발명의 방법에 의해 치료 및/또는 예방될 수 있는 외래 물질에 의한 감염의 예로는 박테리아(가령, 그람 양성 또는 그람 음성 박테리아)에 의한 감염, 진균에 의한 감염, 기생충, 바이러스 감염이 내포된다. 본 발명의 한 구체예에서, 상기 감염은 박테리아 감염(예: 대장균, 폐렴간균, 녹농균, 살모넬라 종, 황색포도상구균, 연쇄구균 종 또는 반코마이신 내성 장구균에 의한 감염) 또는 패혈증이다. 또다른 구체예에서, 상기 감염은 진균 감염이다(가령, 곰팡이, 효모 또는 고등 진균에 의한 감염). 여전히 또다른 구체예에서, 감염은 기생충 감염(예를 들어, 십이지편모충(Giardia duodenalis), 크립토스포리디움 파르붐(Cryptosporidium parvum), 사이클로스포라 카예타넨시스(Cyclospora cayetanensis) 및 톡소플라스마 곤디즈(Toxoplasma gondiz)을 포함하는 단세포 또는 다세포 기생충에 의한 감염)이다. 여전히 또다른 구체예에서, 감염은 바이러스 감염(예를 들어, AIDS, 조류 독감, 수두, 구순포진, 감기, 위장염, 선열, 인플루엔자, 홍역, 볼거리, 인두염, 폐렴, 풍진, SARS, 하부 또는 상부 호흡기 감염(가령, 호흡기 세포융합 바이러스), 에볼라, 지카 및 SARS-CoV-2(COVID19))가 내포된다.
일부 구체예들에서, 상기 병태, 질환 또는 장애는 B형 간염 (가령, WO 2015/061294 참고)이다.
일부 구체예들에서, 상기 병태, 질환 또는 장애는 심혈관 질환(가령, 심근경색 포함)에서 선택된다.
일부 구체예들에서, 상기 병태, 질환 또는 장애는 노화-관련된 황반변성이다.
일부 구체예들에서, 상기 병태, 질환 또는 장애는 는 구내염으로도 알려진 점막염이며, 이는 화학 요법 또는 방사선 요법의 단독 또는 조합의 결과로 발생할 수 있을 뿐만 아니라 방사선 요법과 무관한 방사선 노출로 인한 손상도 발생할 수 있다.
일부 구체예들에서, 상기 병태, 질환 또는 장애는 포도막 염증인 포도막염(예를 들어, 전방 포도막염, 예를 들어 홍채모양체염 또는 홍채염; 중간 포도막염(평평면염으로도 알려짐); 후방 포도막염; 또는 맥락망막염, 예를 들어, 범-포도막염)이다.
일부 구체예들에서, 상기 병태, 질환 또는 장애는 암, 신경계 장애, 자가면역 질환, B형 간염, 포도막염, 심혈관 질환, 연령 관련 황반변성 및 점막염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구체예들에서, 상기 병태, 질환 또는 장애는 가족성 동창 루푸스, RVCL(뇌백질이영양증을 동반한 상염색체 우성 망막 혈관병증), 루푸스 신염(LN), Sjogren 증후군(SS), 폐 염증, 급성 폐 염증, 특발성 폐섬유증, 간 및 신장 섬유증, 비-알코올성 지방간염(NASH), 간경변, 심내심근 섬유증, 급성 및 만성 신장 손상, APOL1-관련 족세포병증, 급성 췌장염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 노쇠 및 노화로 구성된 군에서 선택된다.
또 다른 예에는 고려되는 병용 치료 요법에서 본원 및 아래에 논의된 적응증이 포함될 수 있다.
병용 요법(Combination Therapy)
본 명세서는 단일요법 요법, 뿐만 아니라 병용 요법 모두를 고려한다.
일부 구체예들에서, 본원에 기술된 이들 방법에는 본원에 기술된 화합물들의 투여와 병용하여, 하나 또는 그 이상의 추가 치료요법 (가령, 하나 또는 그 이상의 추가 치료요법제 및/또는 하나 또는 그 이상의 치료요법적 섭생)의 투여가 더 포함될 수 있다.
특정 구체예들에서, 본원에 기술된 이들 방법에는 하나 또는 그 이상의 추가 암 치료요법의 투여가 더 내포될 수 있다.
상기 하나 또는 그 이상의 추가 암 치료요법에는 수술, 방사선요법, 화학요법, 독소 요법, 면역요법, 냉동요법, 암 백신(가령, HPV 백신, B형 간염 백신, 온코파지, 프로벤지) 및 유전자 요법, 뿐만 아니라 이들의 조합이 내포될 수 있다. 입양 세포 치료, 줄기 세포 및/또는 수지상 세포의 유도, 수혈, 세척 및/또는 종양 동결을 포함하되 이에 국한되지 않는 기타 치료를 포함하되 이에 국한되지 않는 면역요법.
일부 구체예들에서, 상기 하나 또는 그 이상의 추가 암 치료요법은 화학요법이며, 여기에는 하나 또는 그 이상의 추가 화학치료요법제의 투여가 내포될 수 있다.
특정 구체예들에서, 상기 추가 화학치료요법제는 면역조절 모이어티, 가령, 면역 관문 억제제다. 이들 특정 구체예들에서, 상기 면역 관문 억제제는 CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-1-PD-L1, PD-1-PD-L2, 인터루킨-2 (IL-2), 인돌아민 2,3-디옥시게나제 (IDO), IL-10, 형질변환 성장 인자-β (TGFβ), T 세포 면역글로불린 및 뮤신 3 (TIM3 또는 HAVCR2), 갈렉틴 9-TIM3, 포스파티딜세린-TIM3, 림프구 활성화 유전자 3 단백질 (LAG3), MHC 클라스 II-LAG3, 4-1BB-4-1BB 리간드, OX40-OX40 리간드, GITR, GITR 리간드-GITR, CD27, CD70-CD27, TNFRSF25, TNFRSF25-TL1A, CD40L, CD40-CD40 리간드, HVEM-LIGHT-LTA, HVEM, HVEM-BTLA, HVEM-CD160, HVEM-LIGHT, HVEM-BTLA-CD160, CD80, CD80-PDL-1, PDL2-CD80, CD244, CD48-CD244, CD244, ICOS, ICOS-ICOS 리간드, B7-H3, B7-H4, VISTA, TMIGD2, HHLA2-TMIGD2, BTNL2를 비롯한 부티로필린, Siglec 패밀리, TIGIT와 PVR 패밀리 멤버, KIRs, ILTs와 LIRs, NKG2D와 NKG2A, MICA 및 MICB, CD244, CD28, CD86-CD28, CD86-CTLA, CD80-CD28, CD39, CD73 아데노신-CD39-CD73, CXCR4-CXCL12, 포스파티딜세린, TIM3, 포스파티딜세린-TIM3, SIRPA-CD47, VEGF, 뉴로필린, CD160, CD30, 및 CD155 (가령, CTLA-4 또는 PD1 또는 PD-L1)로 구성된 군에서 선택된 면역관문 수용체를 표적으로 하는 면역관문 억제제로부터 선택된다. 가령, Postow, M. J. Clin. Oncol. 2015, 33, 1 참고.
이들 특정 구체예들에서, 상기 면역 관문 억제제 다음으로 구성된 군에서 선택된다: 우렐루맙, PF-05082566, MEDI6469, TRX518, 바릴루맙, CP-870893, 펨브롤리주맙(PD1), 니볼루맙(PD1), 아테졸리주맙 (이전 MPDL3280A)(PDL1), MEDI4736(PD-L1), Avelumab(PD-L1), PDR001(PD1), BMS-986016, MGA271, 리릴루맙, IPH2201, 에막투주맙, INCB024360, 갈루니세르팁, 울로쿠플루맙, BKT140, 바비툭시맙, CC-90002, 베바시주맙, MNRP1685A 및 MGA271.
특정 구체예들에서, 상기 추가 화학치료요법제는 알킬화제이다. 알킬화제는 암세포를 포함하지만, 이에 국한되지 않는 세포에 존재하는 조건 하에서 많은 친핵성 작용기를 알킬화하는 능력 때문에 그렇게 명명되었다. 추가 구체예에서, 알킬화제에는 시스플라틴, 카르보플라틴, 메클로레타민, 사이클로포스파미드, 클로람부실, 이포스파미드 및/또는 옥살리플라틴이 내포되지만, 이에 국한되지 않는다. 구체예에서, 알킬화제는 생물학적으로 중요한 분자의 아미노, 카르복실, 설프히드릴 및 인산염 그룹과 공유 결합을 형성하여 세포 기능을 손상함으로써 기능할 수 있거나, 또는 세포의 DNA를 변형하여 기능할 수 있다. 추가 구체예에서, 알킬화제는 합성, 반합성 또는 유도체다.
특정 구체예들에서, 상기 추가 화학치료요법제는 항-대사물질이다. 항-대사물질들은 DNA의 구성 요소인 퓨린이나 피리미딘으로 가장하며, 일반적으로 이러한 물질이 (세포 주기의) "S" 단계 동안 DNA에 통합되는 것을 방지하여 정상적인 발달과 분열을 중단시킨다. 항-대사물질들도 RNA 합성에 영향을 줄 수 있다. 구체예에서, 항대사물질에는 아자티오프린 및/또는 메르캅토퓨린이 내포되지만, 이에 국한되지는 않는다. 추가 구체예에서, 항-대사물질는 합성, 반합성 또는 유도체다.
특정 구체예들에서, 상기 추가 화학치료요법제는 식물 알칼로이드 및/또는 테르페노이드이다. 이러한 알칼로이드는 식물에서 유래하며 일반적으로 미세소관 기능을 방해하여 세포 분열을 차단시킨다. 구체예에서, 식물 알칼로이드 및/또는 테르페노이드는 빈카 알칼로이드, 포도필로톡신 및/또는 탁산이다. 일반적으로, 빈카 알칼로이드는 튜불린의 특정 부위에 결합하여, 일반적으로 이 세포 주기의 M 단계 동안 튜불린이 미세소관으로 어셈블리되는 것을 억제시킨다. 구체예에서, 빈카 알칼로이드는 마다가스카르 빙카(Madagascar periwinkle), 카타란투스 로세우스(Catharanthus roseus) (이전에는 빈카 로제아(Vinca rosea)로 알려짐)에서 유래된다. 구체예에서, 빈카 알칼로이드에는 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈 및/또는 빈데신이 내포되나, 이에 국한되지 않는다. 구체예에서, 탁산에는 탁솔, 파클리탁셀 및/또는 도세탁셀이 내포되지만, 이에 국한되지 않는다. 추가 구체예에서, 식물 알칼로이드 또는 테르페노이드는 합성, 반합성 또는 유도체다. 추가 구체예에서, 포도필로톡신은 에토포시드 및/또는 테니포시드이나, 이에 국한되지 않는다. 구체예에서, 탁산은 도세탁셀 및/또는 오르타탁셀이나, 이에 국한되지 않는다. [021] 구체예에서, 암 치료요법제는 토포이소머라제이다. 토포이소머라제는 DNA의 위상을 유지하는 필수 효소다. 유형 I 또는 유형 II 토포이소머라제의 억제는 적절한 DNA 슈퍼코일링을 뒤흔들어, DNA의 전사와 복제를 모두 방해한다. 추가 구체예에서, 토포이소머라제는 유형 I 토포이소머라제 억제제 또는 유형 II 토포이소머라제 억제제이지만, 이에 국한되지 않는다. 구체예에서 유형 I 토포이소머라제 억제제는 캄프토테신이다. 또다른 구체예에서, 캄프토테신은 엑사테칸, 이리노테칸, 루르토테칸, 토포테칸, BNP 1350, CKD 602, DB 67 (AR67) 및/또는 ST 1481이지만, 이에 국한되지 않는다. 구체예에서, 유형 II 토포이소머라제 억제제는 에피포도필로톡신.이지만, 이에 국한되지 않는다. 추가 구체예에서, 에피포도필로톡신은 암사크린, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트 및/또는 테니포시드이지만, 이에 국한되지 않는다. 추가 구체예에서 토포이소머라제는 아메리칸 메이애플(Podophyllum peltatum)의 뿌리에서 자연적으로 발생하는 물질인 에피포도필로톡신과 같이 자연에서 발견되는 것들을 포함하는 합성, 반합성 또는 유도체다.
특정 구체예들에서, 상기 추가 화학치료요법제는 스틸베노이드이다. 추가 구체예에서, 스틸베노이드는 레스베라트롤, 피세아탄놀, 피노실빈, 프테로스틸벤, 알파-비니페린, 암펠롭신 A, 암펠롭신 E, 딥토인도네신 C, 딥토인도네신 F, 엡실론-빈페린, 플렉수오솔 A, 그네틴 H, 헴슬리아놀 D, 호페페놀, 트랜스-딥토인도네신 B, 아스트링긴, 피세이드 및 딥토인도네신 A이 내포되지만, 이에 국한되지 않는다. 추가 구체예에서, 스틸베노이드는 합성, 반합성 또는 유도체다.
특정 구체예들에서, 상기 추가 화학치료요법제는 세포독성 항생제이다. 구체예에서, 세포독성 항생제는 악티노마이신, 안트라세네디온, 안트라사이클린, 탈리도마이드, 디클로로아세트산, 니코틴산, 2-데옥시글루코스 및/또는 클로파지민이지만, 이에 국한되지 않는다. 구체예에서, 악티노마이신은 제한 없이 악티노마이신 D, 바시트라신, 콜리스틴(폴리믹신 E) 및/또는 폴리믹신 B이지만, 이에 국한되지 않는다. 또다른 구체예에서, 안트라센디온은 미톡산트론 및/또는 픽산트론이지만, 이에 국한되지 않는다. 추가 구체예에서, 안트라사이클린은 블레오마이신, 독소루비신(아드리아마이신), 다우노루비신(다우노마이신), 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신, 플리카마이신 및/또는 발루비신이지만, 이에 국한되지 않는다. 추가 구체예에서, 세포독성 항생제는 합성, 반합성 또는 유도체다.
특정 구체예들에서, 상기 추가 화학치료요법제는 엔도스타틴, 안지오제닌, 안지오스타틴, 케모카인, 안지오어레스틴, 안지오스타틴(플라스미노겐 단편), 기저막 콜라겐 유래 항혈관신생 인자(툼스타틴, 칸스타틴 또는 어레스틴), 항혈관신생 항트롬빈 III, 신호 전달 억제제, 연골 유래 억제제( CDI), CD59 보체 단편, 피브로넥틴 단편, 그로베타, 헤파리나제, 헤파린 6당류 단편, 인간 융모성 성선 자극 호르몬(hCG), 인터페론 알파/베타/감마, 인터페론 유도성 단백질(IP-10), 인터루킨-12, 크링글 5( 플라스미노겐 단편), 메탈로프로테이나제 억제제(TIMPs), 2-메톡시에스트라디올, 태반 리보뉴클레아제 억제제, 플라스미노겐 활성화 인자 억제제, 혈소판 인자-4(PF4), 프로락틴 16 kD 단편, 프로리페린 관련 단백질(PRP), 다양한 레티노이드, 테트라히드로코르티솔-S, 트롬보스폰딘-1(TSP-1), 형질전환 성장 인자-베타(TGF-β), 바스큘로스타틴, 바소스타틴(칼레티쿨린 단편) 그리고 이와 유사한 것들로부터 선택된다.
특정 구체예들에서, 상기 추가 화학치료요법제는 아비라테론 아세테이트, 알트레타민, 안하이드로빈블라스틴, 아우리스타틴, 벡사로텐, 비칼루타미드, BMS 184476, 2,3,4,5,6-펜타플루오로-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)벤젠 설폰아미드, 블레오마이신, N,N-디메틸-L-발릴-L-발릴-N-메틸-L-발릴-L-프롤리-1-L프롤린-t-부틸아미드, 카첵틴, 세마도틴, 클로람부실, 시클로포스파미드, 3',4'-디데히드로-4'-데옥시-8'-노르빈-칼류코블라스틴, 도세탁솔, 독세탁셀, 시클로포스파미드, 카르보플라틴, 카르무스틴, 시스플라틴, 크립토피신, 시클로포스파미드, 시타라빈, 다카르바진(DTIC), 닥티노마이신, 다우노루비신, 데시타빈 돌라스타틴, 독소루비신(아드리아마이신), 에토포시드, 5-플루오로우라실, 피나스테리드, 플루타미드, 하이드록시우레아 및 하이드록시우레아탁산, 이포스파미드, 리아로졸, 로니다민, 로무스틴(CCNU), MDV3100, 메클로레타민(질소 머스타드), 멜팔란, 미보불린 이세티오네이트, 리족신, 세르테네프, 스트렙토조신, 미토마이신, 메토트렉세이트, 탁산, 닐루타미드, 오나프리스톤, 파클리탁셀, 프레드니무스틴, 프로카브 아진, RPR109881, 스트라무스틴 인산염, 타목시펜, 타소네르민, 탁솔, 트레티노인, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신 황산염 및 빈플루닌으로부터 선택된다.
특정 구체예들에서, 상기 추가 화학치료요법제는 백금, 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 메클로레타민, 사이클로포스파미드, 클로람부칠, 아자티오프린, 메르캅토퓨린, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈, 빈데신, 에토포시드 및 테니포시드, 파클리탁셀, 도세탁셀, 이리노테칸, 토포테칸, 암사크린, 에토포사이드, 에토포사이드 인산염, 테니포시드, 5-플루오르우라실, 류코보린, 메토트렉세이트, 젬시타빈, 탁산, 류코보린, 미토마이신 C, 테가푸르-우라실, 이다루비신, 플루다라빈, 미톡산트론, 이포스파마이드 및 독소루비신이다. 추가 제제에는 라파마이신, 에베로리무스, 템시롤리무스 및 데포롤리무스를 비롯한, 그러나 이에 국한되지 않는 mTOR(포유동물의 라파마이신 표적) 억제제가 내포된다.
여전히 추가 구체예들에서, 상기 추가 화학치료요법제는 미국 특허 7,927,613(이의 전체 내용이 본원의 참조에 편입됨)에 기술된 것 중에서 선택될 수 있다.
일부 구체예들에서, 상기 추가 치료요법제 및/또는 섭생은 기타 STING-연합된 병태, 가령, 유형 I 인터페론병증 (가령, 유아기에 발병되는 STING-연합된 혈관병증 (SAVI)), Aicardi- 증후군 (AGS), 유전적 형태의 루프스, 및 염증-연합된 장애들 이를 테면 전신 홍반 루푸스, 및 류머티스성 관절염 및 이와 유사한 것들의 치료에 이용될 수 있는 것들이다.
류머티스성 관절염 치료용 추가 치료요법제 및/또는 섭생의 비-제한적 예시에는 비스테로이드성 항염증제(NSAID, 예: 이부프로펜 및 나프록센), 코르티코스테로이드(예: 프레드니손), 질병 완화 항류마티스 약물(DMARD, 예: 메토트렉세이트(Trexall®, Otrexup®, Rasuvo®, Rheumatrex®), 레플루노마이드 (Arava®), 하이드록시클로로퀸(Plaquenil), PF-06650833, 이구라티모드, 토파시티닙(Xeljanz®), ABBV-599, 에보브루티닙 및 설파살라진(Azulfidine®) 및 생물학적 제제(예: 아바타셉트(Orencia®), 아달리무맙(Humira®), 아나킨라(Kineret®), 세르톨리주맙(Cimzia®), 에타너셉트(Enbrel®), 골리무맙(Simponi®), 인플릭시맙(Remicade®), 리툭시맙(Rituxan®), 토실리주맙(Actemra®), 보바릴리주맙, 사릴루맙(Kevzara®), 세쿠키누맙, ABP 501, CHS-0214, ABC-3373 및 토실리주맙(ACTEMRA®))가 내포된다.
루프스 치료용 추가 치료요법제 및/또는 섭생의 비-제한적인 예시에는 국소 면역조절제(예: 타크로리무스 연고(Protopic®) 및 피메크로리무스 크림(Elidel®), 탈리도마이드(Thalomid®), 비스테로이드성 항염증제(NSAID, 예: 이부프로펜 및 나프록센), 항말라리아제(예: 하이드록시클로로퀸( 플라케닐)), 코르티코스테로이드(예: 프레드니손) 및 면역조절제(예: 에보브루티닙, 이버도마이드, 보클로스포린, 세네리모드, 아자티오프린(Imuran®), 시클로포스파미드(Cytoxan®, Neosar®, Endoxan®) 및 시클로스포린 (Neoral, Sandimmune®, Gengraf®), 및 마이코페놀레이트 모페틸) 바리시티닙, 이구라티모드, 필로고티닙, GS-9876, 라파마이신 및 PF-06650833) 및 생물학적 제제(예: 벨리무맙(Benlysta®), 아니프롤루맙, 프레잘루맙, MEDI0700, 오비누투주맙, 보바릴리주맙, 루리주맙, 아타시셉트, PF-0682 3859 및 루피조르, 리툭시맙, BT063, BI655064, BIIB059, 알데스류킨(Proleukin®), 다피롤리주맙, 에드라타이드, IFN-α-키노이드, OMS721, RC18, RSLV-132, 테랄리주맙, XmAb5871 및 우스테키누맙(Stelara®))이 내포된다. 예를 들면, 전신 홍반 루푸스의 비-제한적 치료에는 비-스테로이드성 항염증제(NSAID, 예: 이부프로펜 및 나프록센), 항말라리아제(예: 하이드록시클로로퀸(플라케닐)), 코르티코스테로이드(예: 프레드니손) 및 면역조절제(예: 이버도마이드, 보클로스포린, 아자티오프린(Imuran®), 사이클로포스파미드 (Cytoxan®, Neosar®, Endoxan®) 및 사이클로스포린(Neoral, Sandimmune®, Gengraf® 및 마이코페놀레이트 모페틸, 바리시티닙, 필로고티닙 및 PF-06650833) 및 생물학적 제제(예: 벨리무맙(Benlysta®), 아니프롤루맙, 프레잘루맙, MEDI0700, 보바릴리주맙, 루리주맙, 아타시셉트, PF-06823859, 루피조르, 리툭시맙, BT063, BI655064, BIIB059, 알데스류킨(Proleukin®), 다피롤리주맙, 에드라트 이드(edrat ide), IFN-α-키노이드, RC18, RSLV-132, 테랄리주맙, XmAb5871 및 우스테키누맙 (Stelara®)이 내포된다. 또다른 예시로써, 피부 루푸스 치료의 비-제한적인 예시로는 스테로이드, 면역조절제(예: 타크로리무스 연고(Protopic®) 및 피메크로리무스 크림(Elidel®), GS-9876, 필로고티닙 및 탈리도마이드(Thalomid®)가 내포된다. 약물-유발된 및/또는 신생아 루푸스 치료용 제제 및 요법도 투여될 수 있다.
유아기에 발병한 STING 관련 혈관병증(SAVI)을 치료하기 위한 추가 치료제 및/또는 요법의 비-제한적 예시에는 JAK 억제제(예: 토파시티닙, 룩소리티닙, 필고티닙 및 바리시티닙)가 내포된다.
Aicardi- 증후군 (AGS) 치료용 추가 치료요법제 및/또는 섭생의 비-제한적 예시에는 물리치료, 호흡기 합병증 치료, 발작에 대한 항경련제 치료, 관수유, 뉴클레오시드 역전사 억제제(예: 엠트리시타빈(예: Emtriva®), 테노포비르(예: Viread®), 엠트리시타빈/테노포비르(예: Truvada®), 지도부딘, 라미부딘 및 아바카비르) 및 JAK 억제제(예: 토파시티닙, 룩소리티닙, 필고티닙 및 바리시티닙)가 내포된다.
IBDs 치료용 추가 치료요법제 및/또는 섭생의 비-제한적 예시에는 6-메르캅토퓨린, AbGn-168H, ABX464, ABT-494, 아달리무맙, AJM300, 알리카포르센, AMG139, 아루킨주맙, 아프레밀라스트, ATR-107 (PF0530900), 자가조직 CD34-선택된 말초 혈액 줄기 세포 이식물, 아자티오프린, 베르틸리무맙, BI 655066, BMS-936557, 세르톨리주맙 페골 (Cimzia®), 코비톨리모드, 코르티코스테로이드 (가령, 프레드니손, 메틸프레드니솔론, 프레드니손), CP-690,550, CT-P13, 사이클로스포린, DIMS0150, E6007, E6011, 에트라시모드, 에트롤리주맙, 대변 미생물 이식, 피글로티닙, 핑골리모드, 피레이트그라스트 (SB-683699) (이전에 T-0047), GED0301, GLPG0634, GLPG0974, 구셀쿠맙, 골리무맙, GSK1399686, HMPL-004 (안드로그라피스 파니쿨라타 추출물), IMU-838, 인플릭시맙, 인터루킨 2 (IL-2), Janus 키나제 (JAK) 억제제, 라퀴니모드, 마시티닙 (AB1010), 매트릭스 금속단백분해효소 9 (MMP 9) 억제제 (가령, GS-5745), MEDI2070, 메살라민, 메토트렉세이트, 미리키주맙 (LY3074828), 나탈리주맙, NNC 0142-0000-0002, NNC0114-0006, 오자니모드, 페피시티닙 (JNJ-54781532), PF-00547659, PF-04236921, PF-06687234, QAX576, RHB-104, 리파씨민, 리산키주맙, RPC1063, SB012, SHP647, 설파살라진, TD-1473, 탈리도마이드, 틸드라키주맙 (MK 3222), TJ301, TNF-Kinoid®, 토파시티닙, 트랄로키누맙, TRK-170, 유파다시티닙, 우스테키누맙, UTTR1147A, V565, 바텔리주맙, VB-201, 베돌리주맙, 및 비도플루디무스가 내포된다.
과민성 대장 증후군 치료용 추가 치료요법제 및/또는 섭생의 비-제한적 예시에는 알로세트론, 담즙산 격리제(예: 콜레스티라민, 콜레스티폴, 콜레세벨람), 염화물 채널 활성화제(예: 루비프로스톤), 코팅된 페퍼민트 오일 캡슐, 데시프라민, 디사이클로민, 에바스틴, 엘룩사돌린, 파르네소이드 X 수용체 작용제(예: 오베티콜산), 대변 미생물군 이식, 플루옥세틴, 가바펜틴, 구아닐레이트 시클라제-C 작용제(예: 리나클로타이드, 플레카나타이드), 이보두탄트, 이미프라민, JCM-16021, 로페라미드, 루비프로스톤, 노르트립틸린, 온단세트론, 오피오이드, 파록세틴, 피나베리움, 폴리에틸렌 글리콜, 프레가발린, 프로바이오틱스, 라모세트론, 리팍시민, 탄파노르가 내포된다.
피부경화증 치료용 추가 치료요법제 및/또는 섭생의 비-제한적 예시로는 비스테로이드성 항염증제(NSAID, 예: 이부프로펜 및 나프록센), 코르티코스테로이드(예: 프레드니손), 면역조절제(예: 아자티오프린, 메토트렉세이트(Trexall®, Otrexup®, Rasuvo®, Rheumatrex®)), 시클로포스파미드(Cytoxan®, Neosar®, Endoxan®) 및 사이클로스포린(Neoral®, Sandimmune®, Gengraf®), 항흉선세포 글로불린, 마이코페놀레이트 모페틸, 정맥내 면역글로불린, 리툭시맙, 시롤리무스 및 알레파셉트), 칼슘 채널 차단제(예: 니페디핀), 알파 차단제, 세로토닌 수용체 길항제, 안지오텐신 II 수용체 억제제, 스타틴, 국소 질산염, 일로프로스트, 포스포디에스테라제 5 억제제(예: 실데나필), 보센탄, 테트라사이클린 항생제, 엔도텔린 수용체 길항제, 프로스타노이드 및 티로신 키나제 억제제(예: 이마티닙, 닐로티닙 및 다사티닙)가 내포된다.
Crohn 질환 (CD) 치료용 추가 치료요법제 및/또는 섭생의 비-제한적 예시로는 아달리무맙, 자가조직 CD34-선택된 말초 혈액 줄기 세포이식물, 6-메르캅토퓨린, 아자티오프린, 세르톨리주맙 페골 (Cimzia®), 코르티코스테로이드 (가령, 프레드니손), 에트롤리주맙, E6011, 대변 미생물 이식, 휘고티닙, 구셀쿠맙, 인플릭시맙, IL-2, JAK 억제제, 매트릭스 금속단백분해효소 9 (MMP 9) 억제제 (가령, GS-5745), MEDI2070, 메살라민, 메토트렉세이트, 나탈리주맙, 오자니모드, RHB-104, 리파씨민, 리산키주맙, SHP647, 설파살라진, 탈리도마이드, 유파다시티닙, V565, 및 베돌리주맙이 내포된다.
UC 치료용 추가 치료요법제 및/또는 섭생의 비-제한적 예시로는 AbGn-168H, ABT-494, ABX464, 아프레밀라스트, PF-00547659, PF-06687234, 6-메르캅토퓨린, 아달리무맙, 아자티오프린, 베르틸리무맙, 브라지쿠맙 (MEDI2070), 코비톨리모드, 세르톨리주맙 페골 (Cimzia®), CP-690,550, 코르티코스테로이드 (가령, 멀티맥스 부데소니드, 메틸프레드니솔론), 사이클로스포린, E6007, 에트라시모드, 에트롤리주맙, 대변 미생물 이식, 휘고티닙, 구셀쿠맙, 골리무맙, IL-2, IMU-838, 인플릭시맙, 매트릭스 금속단백분해효소 9 (MMP9) 억제제 (가령, GS-5745), 메살라민, 메살라민, 미리키주맙 (LY3074828), RPC1063, 리산키주맙 (BI 6555066), SHP647, 설파살라진, TD-1473, TJ301, 틸드라키주맙 (MK 3222), 토파시티닙, 토파시티닙, 우스테키누맙, UTTR1147A, 및 베돌리주맙이 내포된다.
자가면역 결장염 치료용 추가 치료요법제 및/또는 섭생의 비-제한적 예시로는 코르티코스테로이드(예를 들어, 부데소니드, 프레드니손, 프레드니솔론, 베클로메타손 디프로피오네이트), 디페녹실레이트/아트로핀, 인플릭시맙, 로페라미드, 메살라민, TIP60 억제제(예를 들어, 미국 특허 출원 공개 번호 2012/0202848 참조), 및 베돌리주맙이 내포된다.
의인성(iatrogenic) 결장염 치료용 추가 치료요법제 및/또는 섭생의 비-제한적 예시로는 코르티코스테로이드(예를 들어, 부데소니드, 프레드니손, 프레드니솔론, 베클로메타손 디프로피오네이트), 디페녹실레이트/아트로핀, 인플릭시맙, 로페라미드, TIP60 억제제(예를 들어, 미국 특허 출원 공개 번호 2012/0202848 참조), 및 베돌리주맙이 내포된다.
하나 또는 그 이상의 화학치료요법제에 의해 유발된 결장염 치료용 추가 치료요법제 및/또는 섭생의 비-제한적 예시로는 코르티코스테로이드(예를 들어, 부데소니드, 프레드니손, 프레드니솔론, 베클로메타손 디프로피오네이트), 디페녹실레이트/아트로핀, 인플릭시맙, 로페라미드, 메살라민, TIP60 억제제(예를 들어, 미국 특허 출원 공개 번호 2012/0202848 참조), 및 베돌리주맙이 내포된다.
입양 세포 치료요법의 치료에 의해 유발된 결장염 치료용 추가 치료요법제 및/또는 섭생의 비-제한적 예시로는 코르티코스테로이드(예를 들어, 부데소니드, 프레드니손, 프레드니솔론, 베클로메타손 디프로피오네이트), 디페녹실레이트/아트로핀, 인플릭시맙, 로페라미드, TIP60 억제제(예를 들어, 미국 특허 출원 공개 번호 2012/0202848 참조), 및 베돌리주맙이 내포된다.
하나 또는 그 이상의 동종면역 질환과 연합된 결장염 치료용 추가 치료요법제 및/또는 섭생의 비-제한적 예시로는 코르티코스테로이드 (가령, 부데소니드, 프레드니손, 프레드니솔론, 베클로메타손 디프로피오네이트), 설파살라진, 및 에이코펜타엔산이 내포된다.
방사선 장염 치료용 추가 치료요법제 및/또는 섭생의 비-제한적 예시로는 테두글루타이드, 아미포스틴, 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제(예: 베나제프릴, 캡토프릴, 에날라프릴, 포시노프릴, 리시노프릴, 모엑시프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 트란돌라프릴), 프로바이오틱스, 셀레늄 보충제, 스타틴(예: 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 피타바스타틴), 수크랄페이트, 비타민 E가 내포된다.
콜라겐성 결장염 치료용 추가 치료요법제 및/또는 섭생의 비-제한적 예시로는 6-메르캅토퓨린, 아자티오프린, 비스무트 차살리실산염, 보스웰리아 세라타(보스웰리아 세라타) 추출물, 콜레스티라민, 콜레스티폴, 코르티코스테로이드 (가령, 부데소니드, 프레드니손, 프레드니솔론, 베클로메타손 디프로피오네이트), 로페라미드, 메살라민, 메토트렉세이트, 프로바이오틱스, 및 설파살라진이 내포된다.
림프구성 결장염 치료용 추가 치료요법제 및/또는 섭생의 비-제한적 예시로는 6-메르캅토퓨린, 아자티오프린, 비스무트 차살리실산염, 콜레스티라민, 콜레스티폴, 코르티코스테로이드 (가령, 부데소니드, 프레드니손, 프레드니솔론, 베클로메타손 디프로피오네이트), 로페라미드, 메살라민, 메토트렉세이트, 및 설파살라진이 내포된다.
현미경 결장염 치료용 추가 치료요법제 및/또는 섭생의 비-제한적 예시로는 6-메르캅토퓨린, 아자티오프린, 비스무트 차살리실산염, 보스웰리아 세라타 추출물, 콜레스티라민, 콜레스티폴, 코르티코스테로이드 (가령, 부데소니드, 프레드니손, 프레드니솔론, 베클로메타손 디프로피오네이트), 대변 미생물 이식, 로페라미드, 메살라민, 메토트렉세이트, 프로바이오틱스, 및 설파살라진이 내포된다.
동종면역 질환 치료용 추가 치료요법제 및/또는 섭생의 비-제한적 예시로는 자궁내 혈소판 수혈, 정맥내 면역글로빈, 산모 스테로이드, 아바타셉트, 알렘투주맙, 알파1-항트립신, AMG592, 항흉선세포 글로불린, 바르시티닙, 바실릭시맙, 보르테조밉, 브렌툭시맙, 칸나비디올, 코르티코스테로이드 (가령, 메틸프레드니손, 프레드니손), 사이클로스포린, 다실주맙, 디프리브로티드, 데닐류킨 디프티톡스, 글라스데집, 이브루티닙, IL-2, 인플릭시맙, 이타시티닙, LBH589, 마라비록, 마이코페놀레이트 모페틸, 나탈리주맙, 네이훌리주맙, 펜토스타틴, 페보네디스태트, 광생물변조, 광분출술, 룩소리티닙, 시롤리무스, 소니데깁, 타크로리무스, 토실리주맙 및 비스모데깁이 내포된다.
다발성 경화증 (MS) 치료용 추가 치료요법제 및/또는 섭생의 비-제한적 예시로는 알렘투주맙 (Lemtrada®), ALKS 8700, 아밀로라이드, ATX-MS-1467, 아자티오프린, 바클로펜 (Lioresal®), 베타 인터페론 (가령, IFN-β-1a, IFN-β-1b), 클라드리빈, 코르티코스테로이드 (가령, 메틸프레드니솔론), 다클리주맙, 디메틸 푸마르산염 (Tecfidera®), 핀골리모드 (Gilenya®), 플루옥세틴, 글라티라머 아세테이트 (Copaxone®), 하이드록시클로로퀸, 이부딜라스트, 이데베논, 라퀴니모드, 리포산, 로사르탄, 마시티닙, MD1003 (biotin), 미톡산트론, 몬테루카스트, 나탈리주맙 (Tysabri®), NeuroVaxTM, 오크렐리주맙, 오파투무맙, 피오글리타존, 및 RPC1063이 내포된다.
이식편-대-숙주 질환 치료용 추가 치료요법제 및/또는 섭생의 비-제한적 예시로는 아바타셉트, 알렘투주맙, 알파1-항트립신, AMG592, 항흉선세포 글로불린, 바르시티닙, 바실릭시맙, 보르테조밉, 브렌툭시맙, 칸나비디올, 코르티코스테로이드 (가령, 메틸프레드니손, 프레드니손), 사이클로스포린, 다실주맙, 데프리브로타이드, 데닐류킨 디프티톡스, 글라스데집, 이브루티닙, IL-2, 이마티닙, 인플릭시맙, 이타시티닙, LBH589, 마라비록, 마이코페놀레이트 모페틸, 나탈리주맙, 네이훌리주맙, 펜토스타틴, 페보네디스태트, 광생체조절, 광분반술, 룩소리티닙, 시롤리무스, 소니데깁, 타크로리무스, 토실리주맙, 그리고 비스모데깁이 내포된다.
급성 이식편-대-숙주 질환 치료용 추가 치료요법제 및/또는 섭생의 비-제한적 예시로는 알렘투주맙, 알파-1 항트립신, 항흉선세포 글로불린, 바실릭시맙, 브렌툭시맙, 코르티코스테로이드(예: 메틸프레드니손, 프레드니손), 사이클로스포린, 다실주맙, 데프리브로타이드, 데닐류킨 디프티톡스, 이브루티닙, 인플릭시맙, 이타시티닙, LBH589, 미코페놀레이트 모페틸, 나탈리주맙, 네이훌리주맙, 펜토스타틴, 포토페레시스, 룩소리티닙, 시롤리무스, 타크로리무스 및 토실리주맙이 내포된다.
만성 이식편-대-숙주 질환 치료용 추가 치료요법제 및/또는 섭생의 비-제한적 예시로는 아바타셉트, 알렘투주맙, AMG592, 항흉선세포 글로불린, 바실릭시맙, 보르테조밉, 코르티코스테로이드(예: 메틸프레드니손, 프레드니손), 사이클로스포린, 다실주맙, 데닐류킨 디프티톡스, 글라스데깁, 이브루티닙, IL-2, 이마티닙, 인플릭시맙, 미코페놀레이트 모페틸, 펜토스타틴, 포토바이오 변조, 광분리법, 룩소리티닙, 시롤리무스, 소니데깁, 타크로리무스, 토실리주맙, 비스모데깁이 내포된다.
복강 질환 치료용 추가 치료요법제 및/또는 섭생의 비-제한적 예시로는 AMG 714, AMY01, 아스퍼길러스 나이져 프롤릴 엔도프로테아제, BL-7010, CALY-002, GBR 830, Hu-Mik-Beta-1, IMGX003, KumaMax, 라라조타이드 아세테이트, Nexvan2®, 췌장리파제, TIMP-GLIA, vedolizumab 및 ZED1227이 내포된다.
건선 치료용 추가 치료요법제 및/또는 섭생의 비-제한적 예시로는 국소 코르티코스테로이드, 국소 크리사보롤/AN2728, 국소 SNA-120, 국소 SAN021, 국소 타피나로프, 국소 토카피닙, 국소 IDP-118, 국소 M518101, 국소 칼시포트리엔 및 베타메타손 디프로피오네이트 (가령, MC2-01 크림 및 Taclonex®), 국소 P-3073, 국소 LEO 90100(Enstilar®), 국소 베타메타손 디프로프리에이트(Sernivo®), 할로베타솔 프로피오네이트(Ultravate®), 비타민 D 유사체(예: 칼시포트리엔(Dovonex®) 및 칼시트리올(Vectical®))), 안트랄린(예: Dritho-scalp® 및 Dritho-®), 국소 레티노이드(예: 타자로텐(예: Tazorac®및 Avage®)), 칼시뉴린 억제제(예: 타크로리무스(Prograf®) 및 피메크로리무스(Elidel®)), 살리실산, 콜타르, 보습제, 광선요법(예: 햇빛 노출, UVB 광선요법, 협대역 UVB 광선요법, Goeckerman 요법, 소랄렌 + 자외선 A( PUVA) 요법 및 엑시머 레이저), 레티노이드(예: 아시트레틴(Soriatane®)), 메토트렉세이트 (Trexall®, Otrexup®, Rasuvo®, Rheumatrex®), Apo805K1, 바리시티닙, FP187, KD025, 푸리솔, VTP-43742, XP23829, ZPL-389, CF101 (piclidenoson), LAS41008, VPD-737 (serlopitant), 유파다시티닙 (ABT-494), 아프레밀라스트, 토파시티닙, 사이클로스포린 (Neoral®, Sandimmune®, Gengraf®), 생물학제 (가령, 에타네르셉트 (Enbrel®), 에타네르셉트-szzs (Elrezi®), 인플릭시맙 (Remicade®), 아달리무맙 (Humira®), 아달리무맙-adbm (Cyltezo®), 우스테키누맙 (Stelara®), 골리무맙 (Simponi®), 아프레밀라스트 (Otezla®), 세쿠키누맙 (Cosentyx®), 세르톨릭수맙 페골, 세쿠키누맙, 틸드라키주맙-asmn, 인플릭시맙-dyyb, 아바타셉트, 익세키주맙 (Taltz®), ABP 710, BCD-057, BI695501, 비메키주맙 (UCB4940), CHS-1420, GP2017, 구셀쿠맙 (CNTO 1959), HD203, M923, MSB11022, 미리키주맙 (LY3074828), PF-06410293, PF-06438179, 리산키주맙 (BI655066), SB2, SB4, SB5, 실리크 (브로달루맙), 나밀루맙 (MT203, 틸드라키주맙 (MK-3222), 및 익세키주맙 (Taltz®)), 티오구아닌, 및 하이드록시우레아 (가령, Droxia®및 Hydrea®)가 내포된다.
피부 T 세포 림프종 치료용 추가 치료요법제 및/또는 섭생의 비-제한적 예시로는 광선요법(예: 햇빛 노출, UVB 광선요법, 협대역 UVB 광선요법, Goeckerman 요법, 소랄렌 + 자외선 A(PUVA) 요법, 엑시머 레이저), 체외 광선반출술, 방사선 요법(예: 반점 방사선 및 피부 전신 전자빔 요법), 줄기 세포 이식, 코르티코스테로이드, 이미퀴모드, 벡사로텐 젤, 국소 비스-클로로에틸-니트로레아, 메클로레타민 젤, 보리노스타트(Zolinza®), 로미뎁신(Istodax®), 프랄라트렉세이트(Folotyn®), 생물학적 제제(예: 알렘투주맙(Campath®), 브렌툭시맙 베도틴 (SGN-35), 모가물리주맙 및 IPH4102)이 내포된다.
포도막염 치료용 추가 치료요법제 및/또는 섭생의 비-제한적 예시로는 코르티코스테로이드 (가령, 유리체강내 트리암시놀론 아세토나이드 주사 현탁액), 항생제, 항바이러스제(예: 아시클로비르), 덱사메타손, 면역조절제(예: 타크로리무스, 레플루노미드, 사이클로포스파미드 (Cytoxan®, Neosar®, Endoxan®), 및 사이클로스포린 (Neoral®, Sandimmune®, Gengraf®), 클로람부칠, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 및 미코페놀레이트 모페틸), 생물학제 (가령, 인플릭시맙 (Remicade®), 아달리무맙 (Humira®), 에타네르셉트 (Enbrel®), 골리무맙 (Simponi®), 세르톨리주맙 (Cimzia®), 리툭시맙(Rituxan®), 5 아바타셉트(Orencia®), 바실릭시맙(Simulect®), 아나킨라(Kineret®), 카나키누맙(Ilaris®), gevokixumab(XOMA052), 토실리주맙(Actemra®), 알투주맙(Campath®), 에팔리주맙 (Raptiva®), LFG316, 시롤리무스 (Santen®), 아바타셉트, 사릴루맙 (Kevzara®), 및 다클리주맙 (Zenapax®)), 세포독성 약물, 수술용 임플란트(가령, 플루오시놀론 삽입물) 및 유리체절제술이 내포된다.
점막염 치료용 추가 치료요법제 및/또는 섭생의 비-제한적 예로는 AG013, SGX942 (두스케티드), 아미포스틴(Ethyol®), 냉동요법, 세파콜 론젠지, 캡사이신 로젠지, 점막접착제(예: MuGard®) 경구용 디펜히드라민(예: Benadry®엘릭서), 경구용 생체접착제(예: 폴리비닐피롤리돈-소듐하이알루로네이트 젤(Gelclair®)), 경구 윤활제(예: 경구 Balance®), 카포솔, 카모밀라 레쿠티타 구강 세척제, 식용 포도 식물 엑소좀, 살균 구강 세척제(예: 클로르헥시딘 글루코네이트) (가령, Peridex®또는 Periogard®), 국소 진통제(예: 리도카인, 벤조카인, 디클로닌 염산염, 자일로카인(예: 점성 자일로카인 2%) 및 Ulcerease®(0.6% 페놀)), 코르티코스테로이드(예: 프레드니손), 진통제(예: 이부프로펜, 나프록센, 아세트아미노펜 및 오피오이드), GC4419, 팔리페르민(각질세포 성장 인자; Kepivance®), ATL-104, 클로니딘 로리아드, IZN-6N4, SGX942, 레바미피드, 네피더민, 가용성 β-1,3/1,6 glucan, P276, LP-0004-09, CR-3294, ALD-518, IZN-6N4, 케르세틴, 백시니움 머틸러스 추출물, 마클레야 코르다타 알칼로이드 및 에키네시아 안구스티폴리아 추출물로 구성된 과립(예: SAMITAL®), 위장 칵테일(수산화알루미늄 및 수산화마그네슘과 같은 산 감소제(예: Maalox), 항진균제(예: 니스타틴), 및 진통제(예: 허리케인 액체)이 내포된다. 예를 들면, 경구 점막염 치료의 비-제한적 예시에는 AG013, 아미포스틴(Ethyol®), 냉동요법, 세파콜 론젠지, 점막접착제 (가령, MuGard®) 경구 디펜히드라민 (가령, Benadry® 엘릭시르), 경구 생체접착제 (가령, 폴리비닐피롤리돈-소듐하이알루로네이트 젤 (Gelclair®)), 경구 윤활유 (가령, 경구 Balance®), 카포솔, 캐모밀라레쿠티타 구강청정제, 식용포도 엑소좀, 살균구강청정제 (가령, 클로르헥시딘 글루코네이트 (가령, Peridex® 또는 Periogard®), 국소 진통제(가령, 리도카인, 벤조카인, 디클로닌 다중염화물, 자일로카인(가령, 점성 자일로카인 2%), 및 Ulcerease®(0.6% 페놀)), 코르티코스테로이드 (가령, 프레드니손), 진통제 (가령이부프로펜, 나프록센, 아세트아미노펜 및 아편유사제), GC4419, 팔리페르민(각질세포 성장인자); Kepivance®), ATL-104, 클로니딘 로리아드, IZN-6N4, SGX942, 레바미피드, 네피더민, 가용성 β-1,3/1,6 글루칸, P276, LP-0004-09, CR-3294, ALD-518, IZN-6N4, 케르세틴 및 위장 칵테일 (수산화알루미늄 및 수산화마그네슘과 같은 위산 감소제(예: Maalox), 항진균제(예: 니스타틴) 및 진통제(예: 허리케인 액체)가 내포된다. 또다른 예시로써, 식도 점막염 치료용 비-제한적 예시에는 자일로카인(가령, 겔 점성 자일로카인 2%)이 내포된다. 또다른 예시로써, 장 점막염 치료, 장 점막염 변형 치료, 장 점막염 징후 및 증상 치료에는 위장 칵테일(수산화알루미늄 및 수산화마그네슘과 같은 산 감소제(예: Maalox), 항진균제(예: 니스타틴) 및 진통제(예를 들어 허리케인 액체))가 내포된다.
특정 구체예들에서, 상기 제2 치료요법제 또는 섭생은 상기 화학적 엔터티 (가령, 약 1 시간 전, 또는 약 6 시간 전, 또는 약 12 시간 전, 또는 약 24 시간 전, 또는 약 48 시간 전, 또는 약 1 주 전, 또는 약 1 개월 전)에 접촉 전, 또는 투여 전, 이 대상체에게 투여된다.
다른 구체예들에서, 상기 제2 치료요법제 또는 섭생은 화학적 엔터티와 접촉하거나 투여하는 것과 거의 동시에 이 대상체에게 투여된다. 예로써, 상기 제2 치료요법제 또는 섭생 및 상기 화학적 엔터티는 동일한 투약형에서 동시에 상기 대상체에게 제공된다. 또다른 예시로써, 상기 제2 치료요법제 또는 섭생 및 상기 화학적 엔터티는 별개 투약형으로 동시에 상기 대상체에게 제공된다.
여전히 추가 구체예들에서, 상기 제2 치료요법제 또는 섭생은 상기 화학적 엔터티 (가령, 약 1 시간 후, 또는 약 6 시간 후, 또는 약 12 시간 후, 또는 약 24 시간 후, 또는 약 48 시간 후, 또는 약 1 주 후, 또는 약 1 개월 후)에 접촉 후, 또는 투여 후, 이 대상체에게 투여된다.
환자 선별
일부 구체예들에서, 본원에 기술된 이들 방법에는 그러한 치료가 필요한 대상체(예를 들어, 환자)을 확인하는 단계(예를 들어, 생검, 내시경 검사, 또는 당업계에 공지된 다른 통상적인 방법에 의해)가 더 내포된다. 특정 구체예들에서, STING 단백질은 특정 유형의 암(예: 결장암 및 전립선암)에 대한 바이오마커 역할을 할 수 있다. 다른 구체예들에서, 대상체 식별에는 T 세포의 부재 및/또는 소진된 T 세포의 존재에 대해 환자의 종양 미세환경을 분석하는 단계가 내포될 수 있다(예: 하나 또는 그 이상의 한랭 종양을 앓고 있는 환자). 이러한 환자들에는 체크포인트 억제제 치료에 내성이 있는 환자들이 내포될 수 있다. 특정 구체예들에서, 이러한 환자들에는 예를 들어, T- 세포를 종양으로 모집하기 위해 본원에서 화학적 엔터티로 치료할 수 있으며, 일부 경우에는 예를 들어, T-세포가 고갈되면 하나 또는 그 이상의 관문 억제제로 추가로 치료할 수 있습니다.
일부 구체예들에서, 본원에 기술된 화학적 엔터티, 방법들, 및 조성물들은 특정 치료-저항성 환자 집단(예를 들어, 관문 억제제에 저항성을 갖는 환자; 예를 들어 하나 또는 그 이상의 한랭 종양, 예를 들어, T-세포가 결여되거나 T-세포가 소진된 종양을 갖는 환자)에게 투여될 수 있다.
화합물 준비
당업자가 인식할 수 있는 바와 같이, 본원의 화학식의 화합물을 합성하는 방법은 당업자에게 명백할 것이다. 본원에 기재된 화합물을 합성하는데 유용한 합성 화학 변환 및 보호기 방법론(보호 및 탈보호)은 당업계에 공지되어 있고, 예를 들면, R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T. W. Greene and RGM. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); and L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995), 및 이의 후속 버젼에서 기술된 것들이 내포된다. 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용되는 출발 물질은 공지되어 있거나, 공지된 방법에 의해 제조되거나, 상업적으로 입수 가능하다. 숙련된 기술자는 또한 본 명세서에 기술된 조건 및 시약이 당업계에서 인정된 대안적인 등가물과 상호교환될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 예를 들면, 많은 반응에서, 트리에틸아민은 기타 염기, 이를 테면 비-친핵성 염기 (가령 디이소프로필아민, 1,8-디아자바이사이클로운덱-7-엔, 2,6-디-tert-부틸피리딘, 또는 테트라부틸포스파젠)와 상호교환될 수 있다.
당업자는 예를 들어 1H NMR, 이핵(heteronuclear) NMR, 질량 분광법, 액체 크로마토그래피 및 적외선 분광법을 포함하여 본원에 기술된 화합물을 특성화하는 데 사용될 수 있는 다양한 분석 방법을 인식할 것이다. 전술한 목록은 숙련된 기술자가 이용할 수 있는 특성화 방법의 하위 집합이며, 제한하려는 의도는 없다.
전술한 내용을 추가로 설명하기 위해, 다음의 비-제한적인 예시적인 합성 방식이 포함된다. 청구범위의 범위 내에서 이들 실시예의 변형은 당업자의 범위 내에 있으며, 본원에 기술되고, 청구된 바와 같이 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 간주된다. 독자는 본 개시내용을 제공받은 당업자 및 당업자가 철저한 실시예 없이도 본 발명을 준비하고 사용할 수 있다는 것을 인식할 것이다.
실시예
화학 용어들의 약어
Ac = 아세틸
ADDP = 1,1'-(아조디카르보닐)-디피페리딘
ACN = 아세토나이트릴
Boc2O = 디-tert-부틸 피로탄산염
Bu = 부틸
BOP = 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오르-포스페이트
Bn = 벤질
Bz = 벤조일
CataCxium A = 비스(아다만트-1-일)(부틸)포스핀
CMPB = (시아노메틸렌)트리-n-부틸포스포린
DAST = 디에틸아미노황 트리플루로라이드
DBAD = 디-tert-부틸 아조포르메이트
DCE = 디클로로에탄
DCM = 디클로로메탄
DEAD = 디에틸 아조포르메이트
DIBAL-H= 디이소부틸알루미늄 수소화물
DIAD = 디이소프로필 아조카르복실레이트
DIEA = N,N-디이소프로필에틸아민
DMA = 디메틸아세트아미드
DMAP = 4-디메틸아미노피리딘
DMF = N,N-디메틸포르아미드
DMF-DMA = N,N-디메틸포르아미드 디메틸 아세탈
DMSO = 디메틸 술폭시드
DPPA = 디페닐 아지도포스페이트
Dppf = 비스(디페닐포스피노)페로센
DtBPF = 1,1'-비스[비스(1,1-디메틸에틸)포스피노]페로센
Grubbs 1st = Grubbs 촉매 1세대
FA = 포름산
HATU = 2-(7-Aza벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오르포스페이트HMDS = 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔
H2O = 물
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피
IBX = 2-요오드옥시벤조산
LAH = 리튬 알루미늄 수소화물
LC-MS = 액체 크로마토그래피-질량 분석
Me = 메틸
NMI = 1-메틸이미다졸질량 분석
NMR = 핵 자기 공명
POT = 트리스(2-메틸페닐)포스핀
Pr = 프로필
Py = 피리딘
RT = 정체 시간
TBDPS = t-부틸-디페닐실일
TBS = tert-부틸디메틸실일
TBUP = 트리-n-부틸포스핀
TCFH = N,N,N',N'-테트라메틸클로로포름아미디늄-헥사플루오르포스페이트
TEA = 트리메틸아민
Tf = 트리플루오르메탄술포닐
TFA = 트리플루오르아세트산
Tf2O = 트리플루오르메탄술폰 무수물
THF = 테트라하이드로퓨란
TMS = 트리메틸실일
Tol= 메틸벤젠
T3P = 2,4,6-트리프로필-2,4,6-트리옥소-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스포리난
Ts = 토실
t-AmOH= 2-메틸부탄-2-올
XPhos = (2-(2,4,6-트리이소프로필펜에틸)페닐)디사이클로헥실포스핀
Na2SO4 = 황산나트륨
Speedvac = Savant SC250EXP SpeedVac 농축기
DMSO = 디메틸 술폭시드
Cs2CO3= 탄산세슘
TCFH = N-(클로로(디메틸아미노)메틸렌)-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오르포스페이트N-
HPLC-1 = 고-성능 액체 크로마토그래피
재료 및 방법
반응식 1-51 및 실시예 1-195 및 LC-MS 방법 및 예비-HPLC 방법은 다음 방법 중 하나다.
LCMS 방법 A: Kinetex EVO C18 100A, 30*3mm, 0.5 μL 주사, 1.2 mL/min 유속, 90-900 amu 스캔 범위, 254 nm UV 검출. 이동상 A (MPA): 물/5mM NH4HCO3 및 이동상 B (MPB): 아세토니트릴. 2.00분 안에 10% MPB에서 95%로 용출되고, 0.30분 동안 95% MPB로 유지되고, 0.10분 안에 95% MPB에서 10%로 유지된다.
LCMS 방법 B: Xselect CSH C18, 50*3mm, 1.0 μL 주사, 1.2 mL/min 유속, 90-900 amu 스캔 범위, 254 nm UV 검출. 이동상 A (MPA): 물/0.1% FA 및 이동상 B (MPB): 아세토니트릴/0.1% FA. 2.00분 안에 5% MPB에서 100%로 용출되고, 0.70분 동안 100% MPB로 유지되고, 0.05분 안에 100% MPB에서 5%로 유지되고, 그 다음 0.15분 동안 5% MPB로 평형화된다.
LCMS 방법 C: XBridge Shield RP18, 50*4.6mm, 0.5 μL 주사, 1.2 mL/min 유속, 90-900 amu 스캔 범위, 254 nm UV 검출. 이동상 A (MPA): 물/0.04% NH3ㆍH2O 및 이동상 B (MPB): 아세토니트릴. 2.00분 안에 10% MPB에서 95%로 용출되고, 0.79분 동안 95% MPB로 유지되고, 0.06분 안에 95% MPB에서 10%로 유지되고, 그 이후 0.15분 동안 10% MPB로 평형화된다.
LCMS 방법 D: kinetex 2.6μm EVO, 50*3mm, 0.5 μL 주사, 1.2 mL/min 유속, 30-2000 amu 스캔 범위, 254 nm UV 검출. 이동상 A (MPA): 물/5 mM NH4HCO3 및 이동상 B (MPB): 아세토니트릴. 2.00분 안에 10% MPB에서 95%로 용출되고, 0.70분 동안 95% MPB로 유지되고, 0.05분 안에 95% MPB에서 10%로 유지되고, 그 이후 0.25분 동안 10% MPB로 평형화된다.
LCMS 방법 E: 할로C18, 30*3mm, 0.5 μL 주사, 1.5 mL/min 유속, 30-2000 amu 스캔 범위, 254 nm UV 검출. 이동상 A (MPA): 물/0.05% TFA 및 이동상 B (MPB): 아세토니트릴/0.05% TFA. 1.20분 안에 5% MPB에서 100%로 용출되고, 0.60분 동안 100% MPB로 유지되고, 0.02분 안에 100% MPB에서 5%로 유지되고, 그 이후 0.18분 동안 5% MPB로 평형화된다.
LCMS 방법 F: Shim-pack Scepter C18-120, 33*3mm, 0.5 μL 주사, 1.5 mL/min 유속, 30-2000 amu 스캔 범위, 254 nm UV 검출. 이동상 A (MPA): 물/5 mM NH4HCO3 및 이동상 B (MPB): 아세토니트릴. 2.00분 안에 50% MPB에서 95%로 용출되고, 0.60분 동안 95% MPB로 유지되고, 0.05분 안에 95% MPB에서 10%로 유지되고, 그 이후 0.25분 동안 10% MPB로 평형화된다.
LCMS 방법 G: Poroshell HPH C18, 50 *3mm, 0.5 μL 주사, 1.2 mL/min 유속, 30-2000 amu 스캔 범위, 254 nm UV 검출. 이동상 A (MPA): 물/5 mM NH4HCO3+5 mM NH4OH 및 이동상 B (MPB): 아세토니트릴. 2.00분 안에 10% MPB에서 95%로 용출되고, 0.70분 동안 95% MPB로 유지되고, 0.05분 안에 95% MPB에서 5%로 유지되고, 그 이후 0.25분 동안 5% MPB로 평형화된다.
방법 A
기구: DAD 및 ELSD 검출기가 장착된 Agilent LCMS 시스템
이온 모드: 양성
컬럼: Waters X-Bridge C18, 50*2.1 mm*5 μm 또는 이에 상응하는
이동상: A: H2O (0.04% TFA); B: CH3CN (0.02% TFA)
구배: 4.5 min 구배 방법, 실제 방법은 화합물의 clogP에 따라 달라짐
유속: 0.6 mL/min 또는 0.8 mL/min
컬럼 온도: 40 ℃ 또는 50 ℃
UV: 220 nm
방법 B
기구: DAD 및 ELSD 검출기가 장착된 Agilent LCMS 시스템
이온 모드: 양성
컬럼: Waters X-Bridge ShieldRP18, 50*2.1 mm*5 μm 또는 이에 상응하는
이동상:A: H2O (0.05% NH3ㆍH2O) 또는 10 mM 중탄산 암모니아염; B: CH3CN
구배: 4.5 min 구배 방법, 실제 방법은 화합물의 clogP에 따라 달라짐
유속: 0.6 mL/min 또는 0.8 mL/min
컬럼 온도: 40 ℃
UV: 220 nm
예비. HPLC 조건
기구:
1. GILSON 281 및 Shimadzu LCMS 2010A
2. GILSON 215 및 Shimadzu LC-20AP
3. GILSON 215
이동상:
A: NH4OH/H2O = 0.05% v/v; B: ACN
A: FA/H2O = 0.225% v/v; B: ACN
컬럼
Xtimate C18 150*25mm*5μm
유속: 25 mL/min 또는 30 mL/min
모니터 파장: 220&254 nm
구배: 실제 방법은 화합물의 clog P에 따라 달라짐
검출기: MS Trigger 또는 UV
NMR은 BRUKER NMR 300.03 Mz, DUL-C-H, ULTRASHIELDTM 300, AVANCE II 300 B-ACSTM 120 또는 BRUKER NMR 400.13 Mz, BBFO, ULTRASHIELDTM 400, AVANCE III 400, B-ACSTM 120 상에서 기록되었다.
반응식 52-75 및 실시예 196-289의 경우, LC-MS, NMR, Prep-HPLC는 다음 방법 중 하나를 사용하여 수행된다.
LCMS 방법 A: Kinetex EVO C18 100A, 30*3mm, 0.5 μL 주사, 1.2 mL/min 유속, 90-900 amu 스캔 범위, 254 nm UV 검출. 이동상 A (MPA): 물/5mM NH4HCO3 및 이동상 B (MPB): 아세토니트릴. 2.00분 안에 10% MPB에서 95%로 용출되고, 0.30분 동안 95% MPB로 유지되고, 0.10분 안에 95% MPB에서 10%로 유지된다.
LCMS 방법 B: Xselect CSH C18, 50*3mm, 1.0 μL 주사, 1.2 mL/min 유속, 90-900 amu 스캔 범위, 254 nm UV 검출. 이동상 A (MPA): 물/0.1% FA 및 이동상 B (MPB): 아세토니트릴/0.1% FA. 2.00분 안에 5% MPB에서 100%로 용출되고, 0.70분 동안 100% MPB로 유지되고, 0.05분 안에 100% MPB에서 5%로 유지되고, 그 다음 0.15분 동안 5% MPB로 평형화된다.
LCMS 방법 C: XBridge Shield RP18, 50*4.6mm, 0.5 μL 주사, 1.2 mL/min 유속, 90-900 amu 스캔 범위, 254 nm UV 검출. 이동상 A (MPA): 물/0.04% NH3ㆍH2O 및 이동상 B (MPB): 아세토니트릴. 2.00분 안에 10% MPB에서 95%로 용출되고, 0.79분 동안 95% MPB로 유지되고, 0.06분 안에 95% MPB에서 10%로 유지되고, 그 이후 0.15분 동안 10% MPB로 평형화된다.
LCMS 방법 D: kinetex 2.6μm EVO, 50*3mm, 0.5 μL 주사, 1.2 mL/min 유속, 30-2000 amu 스캔 범위, 254 nm UV 검출. 이동상 A (MPA): 물/5 mM NH4HCO3 및 이동상 B (MPB): 아세토니트릴. 2.00분 안에 10% MPB에서 95%로 용출되고, 0.70분 동안 95% MPB로 유지되고, 0.05분 안에 95% MPB에서 10%로 유지되고, 그 이후 0.25분 동안 10% MPB로 평형화된다.
LCMS 방법 E: 할로C18, 30*3mm, 0.5 μL 주사, 1.5 mL/min 유속, 30-2000 amu 스캔 범위, 254 nm UV 검출. 이동상 A (MPA): 물/0.05% TFA 및 이동상 B (MPB): 아세토니트릴/0.05% TFA. 1.20분 안에 5% MPB에서 100%로 용출되고, 0.60분 동안 100% MPB로 유지되고, 0.02분 안에 100% MPB에서 5%로 유지되고, 그 이후 0.18분 동안 5% MPB로 평형화된다.
LCMS 방법 F: Shim-pack Scepter C18-120, 33*3mm, 0.5 μL 주사, 1.5 mL/min 유속, 30-2000 amu 스캔 범위, 254 nm UV 검출. 이동상 A (MPA): 물/5 mM NH4HCO3 및 이동상 B (MPB): 아세토니트릴. 2.00분 안에 50% MPB에서 95%로 용출되고, 0.60분 동안 95% MPB로 유지되고, 0.05분 안에 95% MPB에서 10%로 유지되고, 그 이후 0.25분 동안 10% MPB로 평형화된다.
방법 A
기구: DAD 및 ELSD 검출기가 장착된 Agilent LCMS 시스템
이온 모드: 양성
컬럼: Waters X-Bridge C18, 50*2.1 mm*5 μm 또는 이에 상응하는
이동상: A: H2O (0.04% TFA); B: CH3CN (0.02% TFA)
구배: 4.5 min 구배 방법, 실제 방법은 화합물의 clogP에 따라 달라짐
유속: 0.6 mL/min 또는 0.8 mL/min
컬럼 온도: 40 ℃ 또는 50 ℃
UV: 220 nm
방법 B
기구: DAD 및 ELSD 검출기가 장착된 Agilent LCMS 시스템
이온 모드: 양성
컬럼: Waters X-Bridge ShieldRP18, 50*2.1 mm*5 μm 또는 이에 상응하는
이동상:A: H2O (0.05% NH3ㆍH2O) 또는 10 mM 중탄산 암모니아염; B: CH3CN
구배: 4.5 min 구배 방법, 실제 방법은 화합물의 clogP에 따라 달라짐
유속: 0.6 mL/min 또는 0.8 mL/min
컬럼 온도: 40 ℃
UV: 220 nm
Prep. HPLC-1 조건-1
기구:
1. GILSON 281 및 Shimadzu LCMS 2010A
2. GILSON 215 및 Shimadzu LC-20AP
3. GILSON 215
이동상:
A: NH4OH/H2O = 0.05% v/v; B: ACN
A: FA/H2O = 0.225% v/v; B: ACN
컬럼
Xtimate C18 150*25mm*5μm
유속: 25 mL/min 또는 30 mL/min
모니터 파장: 220&254 nm
구배: 실제 방법은 화합물의 clog P에 따라 달라짐
검출기: MS Trigger 또는 UV
NMR은 BRUKER NMR 300.03 Mz, DUL-C-H, ULTRASHIELDTM 300, AVANCE II 300 B-ACSTM 120 또는 BRUKER NMR 400.13 Mz, BBFO, ULTRASHIELDTM 400, AVANCE III 400, B-ACSTM 120 상에서 기록되었다.
예비 실시예
핵심 중간물 제조 계획 아래 계획은 핵심 중간생성물의 준비 과정을 설명한다.
계획 1: 중간물 1 및 중간물 2 (N-(5-브로모-1H-인돌-3-일)아세트아미드 및 tert-부틸 3-아세트아미도-5-브로모-1H-인돌-1-카르복실레이트) 합성
단계 1: 5-브로모-1 H -인돌-3-카르보닐 아지드
5-브로모-1H-인돌-3-카르복실산 (30.0 g, 124.9 mmol, 1.0 equiv.)을 THF (150 mL)에 용해시키고, 그 다음 TEA (26.1 mL, 187.4 mmol, 1.5 equiv.) 및 DPPA (37.8 g, 137.4 mmol, 1.1 equiv.)을 추가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시켰고,상기 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시켰고, 그 다음 물을 첨가하여 중단시켰고, 추가 10분 동안 교반시켰다. 침전된 고체 여과를 통하여 수거하였고, 건조시켜 5-브로모-1H-인돌-3-카르보닐 아지드 (33.6 g) (회-백색 고체)를 얻었다. LCMS 방법 B: [M-H]- = 263.
단계 2: tert -부틸 (5-브로모-1 H -인돌-3-일)카르바메이트
5-브로모-1H-인돌-3-카르보닐 아지드 (33.6 g, 126.7 mmol, 1.0 equiv.)를 t-BuOH (300 mL)에서 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 12시간 동안 80 ℃로 가열하였고, 그 다음 실온으로 냉각시켰고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 (1:10)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 (5-브로모-1H-인돌-3-일)카르바메이트 (22.1 g) (옅은 백색 고체)를 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ =311.
단계 3: 5-브로모-1 H -인돌-3-아민 하이드로클로라이드
tert-부틸 (5-브로모-1H-인돌-3-일)카르바메이트 (20.0 g, 64.2 mmol, 1.0 equiv.)를 HCl/1,4-디옥산 (4 M, 150 mL)에서 용해시켰다. 상기 반응 혼합물은 2시간 동안 실온에서 교반시켰고, 그 다음 진공 하에서 농축시켜 5-브로모-1H-인돌-3-아민 하이드로클로라이드 (18.7 g)(갈색 고체)를 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 211.
단계 4: N -(5-브로모-1 H -인돌-3-일)아세트아미드
5-브로모-1H-인돌-3-아민 (18.7 g, 88.6 mmol, 1.0 equiv.) 및 TEA (37.1 mL, 265.8 mmol, 3.0 equiv.)를 DCM (200 mL)에서 용해시켰고, 상기 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. 그 다음 이 용액을 0 ℃에서 유지시키면서 AcCl (6.9 mL, 97.4 mmol, 1.1 equiv.)를 점적 추가하였다. 상기 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반시켰고, 그 다음 물을 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 DCM으로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4에서 건조시켰고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 (1:3)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하시켜 N-(5-브로모-1H-인돌-3-일)아세트아미드 (15.0 g)(갈색 고체)를 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 253.
단계 5: tert -부틸 5-브로모-3-아세트아미도인돌-1-카르복실레이트
N-(5-브로모-1H-인돌-3-일)아세트아미드 (1.0 g, 4.0 mmol, 1.0 equiv.)를 THF (30 mL)에 용해시키고, 그 다음 TEA (1.1 mL, 7.9 mmol, 2 equiv.), Boc2O (862.3 mg, 4.0 mmol, 1.0 equiv.) 및 DMAP (48.3 mg, 0.4 mmol, 0.1 equiv.)를 추가하였다. 상기 반응 혼합물을 50 min 동안 실온에서 교반시켰고, 그 다음 물을 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4에서 건조시켰고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 (1:5)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 5-브로모-3-아세트아미도인돌-1-카르복실레이트 (800.0 mg) (옅은 황색 고체)를 얻었다. LCMS 방법 C: [M+H]+ = 353.
다음 표에서 중간물은 중간물 1과 중간물 2에 대해 설명한 것과 동일한 방법을 사용하여 제조되었다.
계획 2: 중간물 7 (N-(5-하이드록시-1H-인돌-3-일)아세트아미드)의 합성
단계 1: N -(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1 H -인돌-3-일)아세트아미드
N-(5-브로모-1H-인돌-3-일)아세트아미드 (10.0 g, 39.5 mmol, 1.0 equiv.)를 1,4-디옥산 (100 mL)에 용해시켰고, 그 다음 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보로란) (20.1 g, 79.0 mmol, 2.0 equiv.), KOAc (7.7 g, 79.0 mmol, 2.0 equiv.) 및 Pd(dppf)Cl2ㆍCH2Cl2 (2.8 g, 3.9 mmol, 0.1 equiv.)를 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 반응 혼합물을 6 시간 동안 100 ℃로 가열하였고, 그 다음 실온으로 냉각시켰고, 물을 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4에서 건조시켰고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 디클로로메탄/메탄올 (20:1)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, N-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인돌-3-일)아세트아미드 (9.1 g)(갈색 고체)를 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 301.
단계 2: N -(5-하이드록시-1 H -인돌-3-일)아세트아미드
N-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인돌-3-일)아세트아미드 (6.5 g, 21.6 mmol, 1.0 equiv.) THF (50 mL) 및 물 (50 mL)에서 용해시켰고, 그 다음 NaOH (1.7 g, 42.5 mmol, 2.0 equiv.)을 추가하였다. 이어서 0 ℃에서 H2O2 (물에서 30% wt, 28.0 mL, 420.0 mmol, 20.0 equiv.)를 점적 추가하였다. 상기 반응 혼합물은 2시간 동안 실온에서 교반시켰고, 그 다음 포화된 수용성 NH4Cl을 추가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 디클로로메탄/메탄올 (10:1)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, N-(5-하이드록시-1H-인돌-3-일)아세트아미드 (2.5 g) (회색 고체)를 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 191.
다음 표에서 중간물은 중간물 7에 대해 설명한 것과 동일한 방법을 사용하여 제조되었다.
계획 3: 중간물 10 (tert-부틸 3-아세트아미도-5-하이드록시-1H-인돌-1-카르복실레이트) 합성
단계 1: tert -부틸 3-아세트아미도-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)인돌-1-카르복실레이트
N-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인돌-3-일]아세트아미드 (1.0 g, 3.3 mmol, 1.0 equiv.) 및 Boc2O (872.5 mg, 4.0 mmol, 1.2 equiv.)를 THF에 용해시키고, 그 다음 TEA (0.9 mL, 6.7 mmol, 2.0 equiv.) 및 DMAP (40.7 mg, 0.3 mmol, 0.1 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반시켰고, 그 다음 물을 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4에서 건조시켰고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 (1:7)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 3-아세트아미도-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)인돌-1-카르복실레이트 (907.5 mg) (황색 고체)를 얻었다. LCMS 방법 B: [M+H]+ = 401.
단계 2: tert -부틸 3-아세트아미도-5-하이드록시인돌-1-카르복실레이트
tert-부틸 3-아세트아미도-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)인돌-1-카르복실레이트 (1.0 g, 2.5 mmol, 1.0 equiv.)를 HF (10 mL)에 용해시키고, 그 다음 수용성 NaOH (2% wt., 10 mL, 5.0 mmol, 2.0 equiv.) 그리고 H2O2 (30% wt., 2.6 mL, 25.0 mmol, 10.0 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물은 2시간 동안 실온에서 교반시켰고, 그 다음 물을 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액의 pH는 포화된 수용성 NH4HCO3으로 6으로 조정하였고, 그 다음 에틸 아세테이트로 추출하였고, 상기 복합된 유기 층은 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 디클로로메탄/메탄올 (20:1)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 3-아세트아미도-5-하이드록시인돌-1-카르복실레이트 (690.0 mg) (회색 고체)를 얻었다. LCMS 방법 B: [M+H]+ = 291.
계획 4: 중간물 11 (tert-부틸 3-아세트아미도-5-(2-하이드록시에틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트)의 합성
단계 1: tert -부틸 3-아세트아미도-5-에테닐인돌-1-카르복실레이트
tert-부틸 5-브로모-3-아세트아미도인돌-1-카르복실레이트 (660.0 mg, 1.9 mmol, 1.0 equiv.)를 1,4-디옥산 (4 mL) 및 물 (1 mL)에 용해시켰고, 그 다음 2-에테닐-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란 (575.6 mg, 3.7 mmol, 2.0 equiv.), Cs2CO3 (1.2 g, 3.7 mmol, 2.0 equiv.) 및 Pd(dppf)Cl2 (273.4 mg, 0.4 mmol, 0.2 equiv.)를 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 반응 혼합물을 4시간 동안 85 ℃로 가열하였고, 그 다음 실온으로 냉각시켰고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 (1:4)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 3-아세트아미도-5-에테닐인돌-1-카르복실레이트 (400.0 mg%) (옅은 황색 고체)를 얻었다. LCMS 방법 C: [M+H]+ = 301.
단계 2: tert -부틸 3-아세트아미도-5-(2-하이드록시에틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트
tert-부틸 3-아세트아미도-5-에테닐인돌-1-카르복실레이트 (500.0 mg, 1.7 mmol, 1.0 equiv.)를 THF (20 mL)에 용해시켰고, 그 다음 BH3-THF (1 M, 2.5 mL, 2.5 mmol, 1.5 equiv.)를 점적 추가하였다. 상기 반응 혼합물을 40 min 동안 실온에서 교반시켰다. 그 다음, 수용성 NaOH (1 M, 3.3 mL, 3.3 mmol, 2.0 equiv.) 용액을 추가하였고, 상기 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시켰다. 이어서 상기 반응 혼합물을 0 ℃에서 유지시키면서, H2O2 (물에서 30% wt., 1.3 mL, 3.3 mmol, 2.0 equiv.)를 점적 추가하였다. 상기 반응 혼합물을 추가 30 min 동안 0 ℃에서 교반시켰고, 그 다음 포화된 수용성 NH4Cl의 추가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4에서 건조시켰고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 디클로로메탄/메탄올 (12:1)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 3-아세트아미도-5-(2-하이드록시에틸) 인돌-1-카르복실레이트 (300.0 mg) (옅은 황색 고체)를 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 319.
다음 표에서 중간물은 중간물 11에 대해 설명한 것과 동일한 방법을 사용하여 제조되었다.
계획 5: 중간물 13 (tert-부틸 3-아세트아미도-5-(하이드록시메틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트) 합성
tert-부틸 5-브로모-3-아세트아미도인돌-1-카르복실레이트 (500.0 mg, 1.4 mmol, 1.0 equiv.)를 1,4-디옥산 (5 mL)에 용해시키고, 그 다음 (트리부틸스태닐)메탄올 (909.1 mg, 2.8 mmol, 2.0 equiv.) 및 Pd(PPh3)4 (327.2 mg, 0.3 mmol, 0.2 equiv.)을 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 반응 혼합물을 4시간 동안 85 ℃로 가열하였고, 그 다음 실온으로 냉각시켰고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 (1:5)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 3-아세트아미도-5-(하이드록시메틸)인돌-1-카르복실레이트 (262.5 mg) (옅은 황색 고체)를 얻었다. LCMS 방법 C: [M+H]+ = 305.
다음 표에서 중간물은 중간물 13에 대해 설명한 것과 동일한 방법을 사용하여 제조되었다.
계획 6: 중간물 15 (tert-부틸 3-아세트아미도-5-(2-옥소에틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트)의 합성
tert-부틸 3-아세트아미도-5-(2-하이드록시에틸)인돌-1-카르복실레이트 (320.0 mg, 1.0 mmol, 1.0 equiv.)를 DCM (25 mL)에 용해시켰고, 그 다음 IBX (562.9 mg, 2.0 mmol, 2.0 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 30분 동안 50 ℃로 가열하였고, 그 다음 실온으로 냉각시켰고, 고체를 여과를 통해 제거하였다. 상기 여과액을 진공 하에서 농축시켜, tert-부틸 3-아세트아미도-5-(2-옥소에틸)인돌-1-카르복실레이트 (311.2 mg) (옅은 황색 고체)을 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 317.
다음 표에서 중간물은 중간물 15에 대해 설명한 것과 동일한 방법을 사용하여 제조되었다.
계획 7: 중간물 17 (tert-부틸 3-아세트아미도-5-포밀-1H-인돌-1-카르복실레이트)의 합성
tert-부틸 3-아세트아미도-5-에테닐인돌-1-카르복실레이트 (400.0 mg, 1.3 mmol, 1.0 equiv.)를 THF (15 mL) 및 물 (15 mL)에 용해시켰고, 그 다음 K2OsO4ㆍ2H2O (98.1 mg, 0.3 mmol, 0.2 equiv.) 및 NaIO4 (1.1 g, 5.3 mmol, 4.0 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물은 2시간 동안 실온에서 교반시켰고, 그 다음 물로 희석하였다. 상기 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4에서 건조시켰고, 그리고 진공 하에서 농축시켜 tert-부틸 3-아세트아미도-5-포밀인돌-1-카르복실레이트 (350.0 mg) (짙은 황색 고체)를 얻었다. LCMS 방법 B: [M+H]+ = 303.
계획 8: 중간물 18 (2-플루오르-2-(1-(2,2,2-트리플루오르에틸)피페리딘-4-일)에탄-1-올)의 합성
단계 1: 벤질 4-(2-에톡시-1-플루오르-2-옥소에틸리덴)피페리딘-1-카르복실레이트
에틸 2-(디에톡시포스포릴)-2-플루오르아세테이트 (1.6 g, 6.4 mmol, 1.5 equiv.) 를 THF (20 mL)에 용해시켰고, 그리고 0 ℃로 냉각시켰고, 그 다음 상기 반응 혼합물을 0 ℃에서 유지시키면서 NaH (60% wt., 342.9 mg, 8.6 mmol, 2.0 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 30 min 동안 실온에서 교반시켰다. 이어서 벤질 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (1.0 g, 4.3 mmol, 1.0 equiv.)를 0 ℃에서 점적 추가하였다. 생성된 혼합물을 추가 2시간 동안 실온에서 교반시켰고, 그 다음 물을 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4에서 건조시켰고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 (1:1)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 벤질 4-(2-에톡시-1-플루오르-2-옥소에틸리덴)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.2 g)(무색 오일의). LCMS 방법 A: [M+H]+ = 322.
단계 2: 에틸 2-플루오르-2-(피페리딘-4-일)아세테이트
벤질 4-(2-에톡시-1-플루오르-2-옥소에틸리덴)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.2 g, 3.7 mmol, 1.0 equiv.)을 MeOH (20 mL)에 용해시켰고, 그 다음 Pd/C (120.0 mg, 10% wt.)을 질소 대기 하에서 첨가하였다. 상기 혼합물에 질소를 살포하였고, 수소 가스 (풍선) 대기 하에 배치하였고, 그 다음 2 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 고체를 여과를 통해 제거하였고, 상기 여과액을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 (1:1)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 에틸 2-플루오르-2-(피페리딘-4-일)아세테이트 (650.0 mg)(무색 오일의)를 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 190.
단계 3: 에틸 2-플루오르-2-(1-(2,2,2-트리플루오르에틸)피페리딘-4-일)아세테이트
에틸 2-플루오르-2-(피페리딘-4-일)아세테이트 (1.0 g, 5.3 mmol, 1.0 equiv.) 및 TEA (1.5 mL, 10.6 mmol, 2.0 equiv.)를 ACN (20 mL)에 용해시키고, 그 다음 2,2,2-트리플루오르에틸 트리플루오르메탄술포네이트 (1.8 g, 7.9 mmol, 1.5 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반시키고, 그 다음 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 (1:1)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 에틸 2-플루오르-2-(1-(2,2,2-트리플루오르에틸)피페리딘-4-일)아세테이트 (820.0 mg)(무색 오일의)를 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 272.
단계 4: 2-플루오르-2-(1-(2,2,2-트리플루오르에틸)피페리딘-4-일)에탄-1-올
에틸 2-플루오르-2-(1-(2,2,2-트리플루오르에틸)피페리딘-4-일)아세테이트 (400.0 mg, 1.5 mmol, 1.0 equiv.)을 THF (15 mL)에 용해시켰고, 0 ℃로 냉각시켰고, 그 다음 이 용액을 0 ℃에서 유지시키면서 LiAlH4 (111.9 mg, 2.9 mmol, 2.0 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물은 2시간 동안 실온에서 교반시켰고, 그 다음 Na2SO4ㆍ10H2O을 첨가하면서 중단시켰다. 상기 고체를 여과를 통해 제거하였고, 그 다음 상기 여과액을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 (1:2)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-플루오르-2-(1-(2,2,2-트리플루오르에틸)피페리딘-4-일)에탄-1-올 (310.0 mg)(무색 오일의)을 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 230.
계획 9: 중간물 19 (2-(1-(4-(트리플루오르메틸)페닐)피페리딘-4-일)에탄-1-올)의 합성
1-플루오르-4-(트리플루오르메틸)벤젠 (500.0 mg, 3.0 mmol, 1.0 equiv.)를 DMF (10 mL)에 용해시켰고, 그 다음 K2CO3 (842.1 mg, 6.0 mmol, 2.0 equiv.) 및 4-피페리딘에탄올 (393.6 mg, 3.0 mmol, 1.0 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 하룻밤 동안 120 ℃로 가열하였고, 그 다음 실온으로 냉각시켰고, 수용성 HCl (2N)을 추가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4에서 건조시켰고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 (1:1)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-[1-[4-(트리플루오르메틸)페닐]피페리딘-4-일]에탄올 (280.0 mg) (옅은 황색 고체)을 얻는다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 274.
다음 표에서 중간물은 중간물 19에 대해 설명한 것과 동일한 방법을 사용하여 제조되었다.
계획 10: 중간물 23 (2-메틸-2-(1-(2,2,2-트리플루오르에틸)피페리딘-4-일)프로판-1-올)의 합성
단계 1: 에틸 2-메틸-2-[1-(2,2,2-트리플루오르에틸)피페리딘-4-일]프로파노에이트
에틸 2-메틸-2-(피페리딘-4-일)프로파노에이트 (500.0 mg, 2.5 mmol, 1.0 equiv.) 및 TEA (0.5 mL, 3.8 mmol, 1.5 equiv.)을 ACN (25 mL)에 용해시켰고, 그 다음 2,2,2-트리플루오르에틸 트리플루오르메탄술포네이트 (873.5 mg, 3.8 mmol, 1.5 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 6시간 동안 65 ℃로 가열하였고, 그 다음 실온으로 냉각시켰고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 (1:5)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 에틸 2-메틸-2-[1-(2,2,2-트리플루오르에틸)피페리딘-4-일]프로파노에이트 (205.5 mg) (황색 오일의)를 얻었다. LCMS 방법 C: [M+H]+ = 282.
단계 2: 2-메틸-2-[1-(2,2,2-트리플루오르에틸)피페리딘-4-일]프로판-1-올
에틸 2-메틸-2-[1-(2,2,2-트리플루오르에틸)피페리딘-4-일]프로파노에이트 (200.0 mg, 0.7 mmol, 1.0 equiv.) THF (100 mL)에 용해시켰고, 그리고 0 ℃로 냉각시켰고. 그 다음 LiAlH4 (40.5 mg, 1.1 mmol, 1.5 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물은 2시간 동안 실온에서 교반시켰고, 그 다음 물을 첨가하여 중단시켰다. 상기 고체를 여과를 통해 제거하였고, 상기 여과액을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 (1:5)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-메틸-2-[1-(2,2,2-트리플루오르에틸)피페리딘-4-일]프로판-1-올 (21.3 mg) (황색 오일의)를 얻었다. LCMS 방법 C: [M+H]+ = 240.
계획 11: 중간물 24 (2-((1R,5S,6s)-3-(2,2,2-트리플루오르에틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)에탄-1-올)의 합성
단계 1: (1R,5S,6S)-3-벤질-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카르바알데히드
옥살일 클로라이드 (1.0 mL, 12.3 mmol, 2.5 equiv.) DCM (30 mL)에 용해시켰고, 그리고 -78 ℃로 냉각시켰고, 그 다음 DMSO (1.7 mL, 24.6 mmol, 5.0 equiv.)를 점적 추가하였다. 상기 반응 혼합물을 -78 ℃에서, 질소 대기 하에서 1 시간 동안 교반시켰다. 이 다음 상기 용액을 -78 ℃에서 유지시키면서 [(1R,5S,6S)-3-벤질-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일]메탄올 (1.0 g, 4.9 mmol, 1.0 equiv.)의 DCM (20 mL) 용액을 점적으로 추가하였다. 상기 반응 혼합물을 추가 2 시간 동안 -78 ℃에서 교반시켰고, 그 다음 TEA (6.9 mL, 49.2 mmol, 10.0 equiv.)을 점적 첨가하였고, 상기 생성 용액을 또다른 4 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 상기 반응은 물을 첨가하여 중단시켰고, 에틸 아세테이트로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4에서 건조시켰고, 그리고 진공 하에서 농축시켜, (1R,5S,6S)-3-벤질-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카르바알데히드 (980.0 mg) (옅은 황색 액체)을 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 202.
단계 2: (1R,5S,6S)-3-벤질-6-에테닐-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산
메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (2.0 g, 5.7 mmol, 1.5 equiv.)를 THF (20 mL)에 용해시켰고, -50 ℃로 냉각시켰고, 그 다음 상기 용액을 -50 ℃에서 유지시키면서 n-BuLi (3M in THF, 1.9 mL, 5.7 mmol, 1.5 equiv.)을 질소 대기 하에서 점적 첨가하였다. -50 ℃에서 30분 후, (1R,5S,6S)-3-벤질-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카르바알데히드 (760.0 mg, 3.8 mmol, 1.0 equiv.)의 THF (5 mL) 용액을 점적 추가하였다. 생성된 혼합물을 추가 4 시간 동안 실온에서 교반시켰고, 그 다음 포화된 수용성 NH4Cl을 추가함으로써 중단시켰다. 상기 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4에서 건조시켰고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 (1:5)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, (1R,5S,6S)-3-벤질-6-에테닐-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산 (480.0 mg) (옅은 황색 오일의)을 얻는다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 200.
단계 3: 2-[(1R,5S,6S)-3-벤질-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일]에탄올
(1R,5S,6S)-3-벤질-6-에테닐-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산 (480.0 mg, 2.4 mmol, 1.0 equiv.)을 THF (20 mL)에 용해시켰고, 그 다음 BH3-SMe2 (0.80 mL, 2.4 mmol, 1.0 equiv.)를 점적 추가하였다. 상기 반응 혼합물을 1 시간 동안 65 ℃에서 교반시켰고, 그 다음 0 ℃로 냉각시켰다. 그 다음, NaOH (578.0 mg, 14.4 mmol, 6.0 equiv.)의 H2O (2 mL) 용액을 첨가하였고, 이어서 H2O2 (30% 수용성, 1.5 mL, 14.4 mmol, 6.0 equiv.)의 용액을 점적하였다. 생성된 혼합물을 하룻밤 동안 50 ℃로 가열시켰고, 그 다음 실온으로 냉각시켰고, 포화된 수용성 NH4Cl을 추가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4에서 건조시켰고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 (1:1)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-[(1R,5S,6S)-3-벤질-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일]에탄올 (510.0 mg) (옅은 황색 오일의)을 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 218.
단계 4: 2-[(1R,5S,6S)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일]에탄올
2-[(1R,5S,6S)-3-벤질-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일]에탄올 (450.0 mg, 2.1 mmol, 1.0 equiv.)을 MeOH (20 mL)에 용해시켰고, 그 다음 Pd/C (10% wt., 44.1 mg)을 첨가하였다. 상기 혼합물에 질소를 살포하였고, 수소 가스 (풍선) 대기 하에 배치하였고, 그 다음 6 시간 동안 45 ℃에서 교반시켰다. 고체를 여과를 통해 제거하였고, 상기 여과액을 진공 하에서 농축시켜, 2-[(1R,5S,6S)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일]에탄올 (250.0 mg) (옅은 황색 오일의)을 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 128.
단계 5: 2-[(1R,5S,6S)-3-(2,2,2-트리플루오르에틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일]에탄올
2-[(1R,5S,6S)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일]에탄올 (250.0 mg, 2.0 mmol, 1.0 equiv.)을 ACN (5 mL)에 용해시켰고, 0 ℃로 냉각시켰고, 그 다음 K2CO3 (543.3 mg, 3.9 mmol, 2.0 equiv.) 그리고 2,2,2-트리플루오르에틸 트리플루오르메탄술포네이트 (684.3 mg, 2.9 mmol, 1.5 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 50 분 동안 80 ℃로 가열하였고, 그 다음 실온으로 냉각시켰고, 물을 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4에서 건조시켰고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 (1:1)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-[(1R,5S,6S)-3-(2,2,2-트리플루오르에틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일]에탄올 (260.0 mg) (옅은 황색 오일의)을 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 210.
계획 12: 중간물 25/26 (시스-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)사이클로부탄-1-올 및 중간물 트란스-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)사이클로부탄-1-올)의 합성
단계 1: 3-[4-(트리플루오르메틸)페닐]사이클로부탄-1-온
DMA (1.3 mL, 13.9 mmol, 1.2 equiv.)를 DCE (30 mL)에 용해시켰고, 5 ℃로 냉각시켰고, 그 다음 상기 용액을 5 ℃에서 유지시키면서 Tf2O (2.7 mL, 16.3 mmol, 1.4 equiv.)을 점적 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 30 min 동안 5 ℃에서 교반시켰다. 이어서 DCE (10 mL)에서 1-에테닐-4-(트리플루오르메틸) 벤젠 (840.0 mg, 4.9 mmol, 1.0 equiv.) 그리고 2,4,6-콜리딘 (2.0 g, 16.3 mmol, 1.4 equiv.)의 용액을 5 ℃에서 점적하였다. 생성된 혼합물을 하룻밤 동안 80 ℃로 가열하였고, 그 다음 실온으로 냉각시켰고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물은 물로 희석하였고, 에틸 아세테이트로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4에서 건조시켰고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 (1:7)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 3-[4-(트리플루오르메틸)페닐]사이클로부탄-1-온 (450.0 mg) (옅은 황색 오일의)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.79-3.75 (m, 1H), 3.63-3.50 (m, 2H), 3.34-3.23 (m, 2H).
단계 2: 시스-3-[4-(트리플루오르메틸)페닐]사이클로부탄-1-올
3-[4-(트리플루오르메틸)페닐]사이클로부탄-1-온 (300.0 mg, 1.4 mmol, 1.0 equiv.)을 MeOH (15 mL)에 용해시켰고, -10 ℃로 냉각시켰고, 그 다음 상기 용액을 -10 ℃에서 유지시키면서 NaBH4 (106.0 mg, 2.8 mmol, 2.0 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 50 min 동안 -10 ℃에서 질소 대기 하에서 교반시켰고, 그 다음 얼음물을 추가시킴으로써 중단시켰다. 상기 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4에서 건조시켰고, 그리고 진공 하에서 농축시켜, 시스-3-[4-(트리플루오르메틸)페닐]사이클로부탄-1-올 (260.0 mg) (옅은 황색 오일의)을 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 217.
단계 3: 트란스-3-[4-(트리플루오르메틸)페닐]사이클로부틸 4-니트로벤조에이트
시스-3-[4-(트리플루오르메틸)페닐]사이클로부탄-1-올 (130.0 mg, 0.6 mmol, 1.0 equiv.)을 THF (2 mL)에 용해시켰고, 그 다음 p-니트로벤조산 (100.5 mg, 0.6 mmol, 1.0 equiv.), PPh3 (315.4 mg, 1.2 mmol, 2.0 equiv.) 그리고 DIAD (243.2 mg, 1.2 mmol, 2.0 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반시키고, 그 다음 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 (1:6)로 용리시키면서섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 트란스-3-[4-(트리플루오르메틸)페닐]사이클로부틸 4-니트로벤조에이트 (160.0 mg) (옅은 황색 고체)를 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 366.
단계 4: 트란스-3-[4-(트리플루오르메틸)페닐]사이클로부탄-1-올
트란스-3-[4-(트리플루오르메틸)페닐]사이클로부틸 4-니트로벤조에이트 (300.0 mg, 0.8 mmol, 1.0 equiv.)을 MeOH (4 mL) 및 물 (1 mL)에서 용해시켰고, 그 다음 K2CO3 (227.0 mg, 1.6 mmol, 2.0 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2 시간 동안 65 ℃로 가열하였고, 그 다음 실온으로 냉각시켰고, 물을 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4에서 건조시켰고, 그리고 진공 하에서 농축시켜, 트란스-3-[4-(트리플루오르메틸)페닐]사이클로부탄-1-올 (155.2 mg) (옅은 황색 오일의)을 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 217.
계획 12A: 중간물 25 (시스-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)사이클로부탄-1-올)의 합성
단계 1: 3-[4-(트리플루오르메틸)페닐]사이클로부탄-1-온
DMA (12.1 g, 138.9 mmol, 1.2 equiv.)을 DCE (400 mL)에 용해시켰고, 0 ℃로 냉각시켰고, 그 다음 Tf2O (46.0 g, 163.0 mmol, 1.4 equiv.)을 30 min에 걸쳐 0-5 ℃에서 점적 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1 시간 동안 5 ℃에서 교반시켰고, 그 다음 2,4,6-콜리딘 (19.7 g, 162.5 mmol, 1.4 equiv.) 그리고 1-에테닐-4-(트리플루오르메틸)벤젠 (20.0 g, 116.2 mmol, 1.0 equiv.)를 5 ℃에서 첨가하였다. 상기 생성 용액을 48시간 동안 80 ℃로 가열하였고, 그 다음 실온으로 냉각시켰고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 300 mL의 물로 희석시켰고, 에틸 아세테이트로 추출하였고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 (3:7)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)사이클로부탄-1-온 (8.0 g) (황색 오일의)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.79-3.75 (m, 1H), 3.63-3.50 (m, 2H), 3.34-3.23 (m, 2H).
단계 2: 시스-3-[4-(트리플루오르메틸)페닐]사이클로부탄-1-올
3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)사이클로부탄-1-온 (7.9 g, 36.9 mmol, 1.0 equiv.)을 MeOH (50 mL)에 용해시켰고, 0 ℃로 냉각시켰고, 그 다음 상기 반응 혼합물을 0 ℃에서 유지시키면서, NaBH4 (2.1 g, 55.3 mmol, 1.5 equiv.)을 일부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1 시간 동안 0 ℃에서 교반시켰고, 그 다음 얼음물을 추가시킴으로써 중단시켰다. 상기 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 무수 Na2SO4에서 건조시켰고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 DCM/MeOH (99:1)로 용리시키기 위해 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 시스-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)사이클로부탄-1-올 (60.5 g) (황색 오일의)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.11-4.01 (m, 1H), 3.02-2.93 (m, 1H), 2.66-2.60 (m, 2H), 1.95-1.86 (m, 2H).
계획 13: 중간물 27 (2-(6-(트리플루오르메틸)피리딘-3-일)에틸 4-메틸벤젠술포네이트)의 합성
단계 1: 2-[6-(트리플루오르메틸)피리딘-3-일]에탄올
[6-(트리플루오르메틸)피리딘-3-일]아세트산 (500.0 mg, 2.4 mmol, 1.0 equiv.)을 THF (30 mL)에 용해시켰고, 0 ℃로 냉각시켰고. 그 다음 이 용액을 0 ℃에서 유지시키면서 BH3ㆍTHF (1 M, 4.9 mL, 4.9 mmol, 1.5 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반시켰고, 물을 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4에서 건조시켰고, 그리고 진공 하에서 농축시켜, 2-[6-(트리플루오르메틸)피리딘-3-일]에탄올 (330.0 mg) (황색 오일의)을 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 192.
단계 2: 2-[6-(트리플루오르메틸)피리딘-3-일]에틸 4-메틸벤젠술포네이트
2-[6-(트리플루오르메틸)피리딘-3-일]에탄올 (300.0 mg, 1.6 mmol, 1.0 equiv.) 및 TEA (1.1 mL, 7.8 mmol, 5.0 equiv.)을 DCM (3 mL)에 용해시켰고, 그 다음 TsCl (897.6 mg, 4.7 mmol, 3.0 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반시켰고, 그 다음 물을 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 DCM으로 추출하였고, 무수 Na2SO4에서 건조시켰고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 (1:1)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-[6-(트리플루오르메틸)피리딘-3-일]에틸 4-메틸벤젠술포네이트 (500.0 mg) (황색 고체)를 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 346.
계획 14: 중간물 28 (3-(4,4-디플루오르피페리딘-1-일)-2,2-디플루오르프로필 4-메틸벤젠술포네이트)의 합성
단계 1: 3-[( tert -부틸디페닐실일)옥시]-2,2-디플루오르프로판-1-올
2,2-디플루오르프로판-1,3-디올 (2.0 g, 17.8 mmol, 1.0 equiv.)을 THF (20.0 mL)에 용해시켰고, 0 ℃로 냉각시켰고, 그 다음 이 용액을 0 ℃에서 유지시키면서 NaH (60% wt., 1.0 g, 26.7 mmol, 1.5 equiv.)을 첨가하였다. 0 ℃에서 2시간 후, TBDPSCl (9.8 g, 35.6 mmol, 2.0 equiv.)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가 2시간 동안 실온에서 교반시켰고, 그 다음 물을 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4에서 건조시켰고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 (1:1)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 3-[(tert-부틸디페닐실일)옥시]-2,2-디플루오르프로판-1-올 (5.1 g) (황색 오일의)을 얻었다. LCMS 방법 C: [M+H]+ = 351.
단계 2: 3-[( tert -부틸디페닐실일)옥시]-2,2-디플루오르프로필 트리플루오르메탄술포네이트
3-[(tert-부틸디페닐실일)옥시]-2,2-디플루오르프로판-1-올 (4.9 g, 14.0 mmol, 1.0 equiv.)을 DCE (20 mL)에 용해시켰고, -70 ℃로 냉각시켰고, 그 다음 DIEA (9.7 mL, 55.9 mmol, 4.0 equiv.) 그리고 트리플루오르메탄술폰 무수물 (4.7 mL, 27.9 mmol, 2.0 equiv.)을 -70 ℃에서 질소 대기 하에서 점적 추가하였다. 상기 반응 혼합물을 2 시간 동안 -20 ℃에서 교반시켰고, 그 다음 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 (1:2)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 3-[(tert-부틸디페닐실일)옥시]-2,2-디플루오르프로필 트리플루오르메탄술포네이트 (5.2 g) (황색 오일의)를 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 483.
단계 3: 1-[3-[( tert -부틸디페닐실일)옥시]-2,2-디플루오르프로필]-4,4-디플루오르피페리딘
3-[(tert-부틸디페닐실일)옥시]-2,2-디플루오르프로필 트리플루오르메탄술포네이트 (5.0 g, 10.3 mmol, 1.0 equiv.)를 DMF (20 mL)에 용해시켰고, 그 다음 4,4-디플루오르피페리딘 (1.5 g, 12.4 mmol, 1.2 equiv.) 및 DIEA (3.5 mL, 20.7 mmol, 2.0 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 50 ℃로 가열하였고, 그 다음 실온으로 냉각시켰고, 물을 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4에서 건조시켰고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 (1:1)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 1-[3-[(tert-부틸디페닐실일)옥시]-2,2-디플루오르프로필]-4,4-디플루오르피페리딘 (3.8 g) (황색 오일의)을 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 454.
단계 4: 3-(4,4-디플루오르피페리딘-1-일)-2,2-디플루오르프로판-1-올
1-[3-[(tert-부틸디페닐실일)옥시]-2,2-디플루오르프로필]-4,4-디플루오르피페리딘 (3.6 g, 7.9 mmol, 1.0 equiv.)을 DCM (10 mL)에 용해시켰고, 그 다음 HFㆍPy (70% wt., 1.1 mL, 31.7 mmol, 4.0 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시켰고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 (1:4)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 3-(4,4-디플루오르피페리딘-1-일)-2,2-디플루오르프로판-1-올 (1.0 g) (황색 오일의)을 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 216.
단계 5: 3-(4,4-디플루오르피페리딘-1-일)-2,2-디플루오르프로필 4-메틸벤젠술포네이트
3-(4,4-디플루오르피페리딘-1-일)-2,2-디플루오르프로판-1-올 (220.0 mg, 1.0 mmol, 1.0 equiv.) 및 TEA (0.3 mL, 2.0 mmol, 2.0 equiv.)를 DCM (10 mL)에 용해시켰고, 그 다음 TsCl (389.8 mg, 2.0 mmol, 2.0 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시켰고, 그 다음 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 (1:1)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 3-(4,4-디플루오르피페리딘-1-일)-2,2-디플루오르프로필 4-메틸벤젠술포네이트 (320.0 mg) (백색 고체의)를 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 370.
계획 15: 중간물 29 (5-(4-(트리플루오르메틸)펜옥시)-1H-인돌-3-아민 하이드로클로라이드)의 합성
단계 1: 2-메틸-1-니트로-4-(4-(트리플루오르메틸)펜옥시)벤젠
4-플루오르-2-메틸-1-니트로벤젠 (19.0 g, 122.5 mmol, 1.0 equiv.)을 DMF (100 mL)에 용해시켰고, 그 다음 K2CO3 (50.8 g, 367.4 mmol, 3.0 equiv.) 및 4-(트리플루오르메틸)페놀 (23.8 g, 146.9 mmol, 1.2 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2 시간 동안 80 ℃로 가열하였고, 그 다음 실온으로 냉각시켰고, 물을 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 무수 Na2SO4에서 건조시켰고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 (1:9)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-메틸-1-니트로-4-(4-(트리플루오르메틸)펜옥시)벤젠 (30.0 g) (황색 고체)을 얻었다.
단계 2: (E)- N , N -디메틸-2-(2-니트로-5-(4-(트리플루오르메틸)펜옥시)페닐)에텐-1-아민
2-메틸-1-니트로-4-(4-(트리플루오르메틸)펜옥시)벤젠 (20.0 g, 67.3, 1.0 equiv.)을 DMF (100 mL)에 용해시켰고, 그 다음 DMF-DMA (10.7 mL, 80.7 mmol, 1.2 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2 시간 동안 140 ℃로 가열하였고, 그 다음 실온으로 냉각시켰고, 물을 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4에서 건조시켰고, 그리고 진공 하에서 농축시켜, (E)-N,N-디메틸-2-(2-니트로-5-(4-(트리플루오르메틸)펜옥시)페닐)에텐-1-아민 (24.0 g) (적색 고체의)을 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 353.
단계 3: 5-(4-(트리플루오르메틸)펜옥시)-1 H -인돌
(E)-N,N-디메틸-2-(2-니트로-5-(4-(트리플루오르메틸)펜옥시)페닐)에텐-1-아민 (24.0 g, 68.1 mmol, 1.0 equiv.)을 에틸 아세테이트 (250 mL)에 용해시켰고, 그 다음 Pd/C (10% wt., 2.5 g)을 첨가하였다. 상기 혼합물에 질소를 살포하였고, 수소 가스 (풍선) 대기 하에 배치하였고, 그 다음 36 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 고체를 여과를 통해 제거하였고, 상기 여과액을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 (1:6)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-(4-(트리플루오르메틸)펜옥시)-1H-인돌 (11.5 g) (녹색 고체의)를 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 278.
단계 4: 3-니트로-5-(4-(트리플루오르메틸)펜옥시)-1 H -인돌
AgNO3 (3.6 g, 21.6 mmol, 1.2 equiv.) 및 ACN (50 mL)의 혼합물을 0 ℃로 냉각시켰고, 그 다음 상기 용액을 0 ℃에서 유지시키면서 벤조일 클로라이드 (2.5 mL, 21.6 mmol, 1.2 equiv.)을 점적 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 10 min 동안 0 ℃에서 교반시켰고, 그 다음 ACN (5 mL)내 5-(4-(트리플루오르메틸)펜옥시)-1H-인돌 (5.0 g, 18.0 mmol, 1.0 equiv.)의 용액을 점적 추가하였다. 상기 생성 용액을 1 시간 동안 실온에서 교반시켰고, 그 다음 물을 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4에서 건조시켰고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 (1:5)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 3-니트로-5-(4-(트리플루오르메틸)펜옥시)-1H-인돌 (3.1 g) (검정색 고체의)을 얻었다. LCMS 방법 B: [M-H]- = 321.
단계 5: tert -부틸 (5-(4-(트리플루오르메틸)펜옥시)-1 H -인돌-3-일)카르바메이트
3-니트로-5-(4-(트리플루오르메틸)펜옥시)-1H-인돌 (3.1 g, 9.7 mmol, 1.0 equiv.)을 MeOH (50 mL)에 용해시켰고, 그 다음 (Boc)2O (4.2g, 19.4 mmol, 2.0 equiv.) 및 Pd/C (10% wt., 0.4 g)을 첨가하였다. 상기 혼합물에 질소를 살포하였고, 수소 가스 (풍선) 대기 하에 배치하였고, 그 다음 10 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 고체를 여과를 통해 제거하였고, 상기 여과액을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 (1:4)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 (5-(4-(트리플루오르메틸)펜옥시)-1H-인돌-3-일)카르바메이트 (1.3 g)(갈색 고체)를 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 393.
단계 6: 5-(4-(트리플루오르메틸)펜옥시)-1 H - 인돌-3-아민 하이드로클로라이드
tert-부틸 (5-(4-(트리플루오르메틸)펜옥시)-1H-인돌-3-일)카르바메이트 (1.3 g, 3.3 mmol, 1.0 equiv.)를 HCl/1,4-디옥산 (4N, 15 mL)에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물은 2시간 동안 실온에서 교반시켰고, 그 다음 진공 하에서 농축시켜, 5-(4-(트리플루오르메틸)펜옥시)-1H- 인돌-3-아민 하이드로클로라이드 (910.0 mg) (녹색 고체의)를 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 293.
다음 표에서 중간물은 중간물 29에 대해 설명한 것과 동일한 방법을 사용하여 제조되었다.
계획 16: 중간물 32 (5-(2-(1-(2,2,2-트리플루오르에틸)피페리딘-4-일)에톡시)-1H-인돌-3-아민 하이드로클로라이드)의 합성
단계 1: tert -부틸 N -(5-[2-[1-(2,2,2-트리플루오르에틸)피페리딘-4-일]에톡시]-1 H -인돌-3-일)카르바메이트
tert-부틸 N-(5-하이드록시-1H-인돌-3-일)카르바메이트 (300.0 mg, 1.2 mmol, 1.0 equiv.)를 DCM (20 mL)에 용해시켰고, 0 ℃로 냉각시켰고, 그 다음 2-[1-(2,2,2-트리플루오르에틸)피페리딘-4-일]에탄올 (306.3 mg, 1.5 mmol, 1.2 equiv.) 그리고 P(n-Bu)3 (733.4 mg, 3.6 mmol, 3.0 equiv.)을 질소 대기 하에서 추가하였다. 이 다음 이 용액을 0 ℃에서 유지시키면서, DCM (5 mL)에서 ADDP (609.8 mg, 2.4 mmol, 2.0 equiv.)의 용액을 점적 추가하였다. 상기 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반시키고, 그 다음 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 (1:5)로 용리시키면서 tert-부틸 N-(5-[2-[1-(2,2,2-트리플루오르에틸)피페리딘-4-일]에톡시]-1H-인돌-3-일)카르바메이트 (285.0 mg) (옅은 황색 고체)를 얻었다. LCMS 방법 C: [M+H]+ = 442.
단계 2: 5-(2-(1-(2,2,2-트리플루오르에틸)피페리딘-4-일)에톡시)-1 H -인돌-3-아민 하이드로클로라이드
tert-부틸 N-(5-[2-[1-(2,2,2-트리플루오르에틸)피페리딘-4-일]에톡시]-1H-인돌-3-일)카르바메이트 (1.0 g, 2.3 mmol, 1.0 equiv.)를 HCl/1,4-디옥산 (4N, 10 mL)에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 40 min 동안 실온에서 교반시켰고, 그 다음 진공 하에서 농축시켜, 5-(2-(1-(2,2,2-트리플루오르에틸)피페리딘-4-일)에톡시)-1H-인돌-3-아민 하이드로클로라이드 (910.0 mg) (황색 고체)을 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 342.
다음 표에서 중간물은 중간물 32에 대해 설명한 것과 동일한 방법을 사용하여 제조되었다.
계획 17: 중간물 34 ((E)-4,4,5,5-테트라메틸-2-(3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)프로프-1-엔-1-일)-1,3,2-디옥사보로란)의 합성
1-알릴-4-(트리플루오르메틸)벤젠 (1.0 g, 5.4 mmol, 1.0 equiv.)을 DCM (10 mL)에 용해시켰고, 그 다음 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보로란 (1.7 g, 10.7 mmol, 2.0 equiv.) 그리고 Grubbs 1st (224.8 mg, 0.3 mmol, 0.05 equiv.)을 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 반응 혼합물을 16 시간 동안 50 ℃로 가열하였고, 그 다음 실온으로 냉각시켰고, 물을 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4에서 건조시켰고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 (1:4)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, (E)-4,4,5,5-테트라메틸-2-(3-(4- (트리플루오르메틸)페닐)프로프-1-엔- 1-일)-1,3,2-디옥사보로란 (640 mg) (갈색 액체의)를 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 313.
계획 18: 중간물 35 (1-(2-메틸알릴)-4-(트리플루오르메틸)벤젠)의 합성
브로모[4-(트리플루오르메틸)페닐]마그네슘 (8 mL, 0.5 mol/L, 4.0 mmol, 1.0 equiv.)을 THF (30 mL)에 용해시켰고, 0 ℃로 냉각시켰다. 그 다음 이 용액을 0 ℃에서 유지시키면서 3-클로로-2-메틸프로펜 (0.4 g, 4.0 mmol, 1.0 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 4시간 동안 0 ℃에서 교반시켰고, 그 다음 얼음물을 추가시킴으로써 냉각시켰다. 상기 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4에서 건조시켰고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 페트롤륨 에테르 (100%)으로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 1-(2-메틸프로프-2-엔-1-일)-4-(트리플루오르메틸)벤젠 (410.0 mg) (밝은 황색 고체)를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ7.57 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.89-4.87 (m, 1H), 4.77-4.75 (m, 1H), 3.39 (s, 2H), 1.70 (s, 3H).
계획 19: 중간물 36 (1-(2-메틸알릴)-4-(트리플루오르메틸)벤젠)의 합성
단계 1: 1-[4-(트리플루오르메틸)페닐]프로프-2-엔-1-올
4-(트리플루오르메틸)벤즈알데히드 (2.0 g, 11.5 mmol, 1.0 equiv.)를 THF (30 mL)에 용해시켰고, 0 ℃로 냉각시켰고, 그 다음 이 용액을 0 ℃에서 유지시키면서, 브로모(에테닐)마그네슘 (1M in THF, 13.8 mL, 13.8 mmol, 1.2 equiv.)을 질소 대기 하에서 점적 첨가하였다. 상기 반응 혼합물은 2시간 동안 실온에서 교반시켰고, 그 다음 얼음물을 추가시킴으로써 냉각시켰다. 상기 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4에서 건조시켰고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 (1:2)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 1-[4-(트리플루오르메틸)페닐]프로프-2-엔-1-올 (1.0 g) (옅은 황색 고체)를 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 203.
단계 2: 1-(1-메톡시프로프-2-엔-1-일)-4-(트리플루오르메틸)벤젠
1-[4-(트리플루오르메틸)페닐]프로프-2-엔-1-올 (1.0 g, 4.9 mmol, 1.0 equiv.)을 THF (30 mL)에 용해시켰고, 0 ℃로 냉각시켰고, 그 다음 NaH (60% wt., 0.4 g, 9.9 mmol, 2.0 equiv.)을 첨가하였다. 이어서, 0 ℃에서 내부적 반응 온도를 유지시키면서, CH3I (0.6 mL, 9.9 mmol, 2.0 equiv.)을 점적 추가하였다. 상기 반응 혼합물이 2 시간 동안 실온이 되도록 하였고, 그 다음 얼음물을 추가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4에서 건조시켰고, 그리고 진공 하에서 농축시켜, 1-(1-메톡시프로프-2-엔-1-일)-4-(트리플루오르메틸)벤젠 (0.9 g) (옅은 황색 고체)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ7.63 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.97-5.82 (m, 1H), 5.37-5.23 (m, 2H), 4.70 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H). LCMS 방법 A: [M+H]+ = 217.
계획 20: 중간물 37 (N-(5-브로모-1H-인돌-3-일)사이클로프로판카르복사미드)의 합성
단계 1: 5-브로모-1 H -인돌-3-카르보닐 아지드
5-브로모-1H-인돌-3-카르복실산 (30.0 g, 124.9 mmol, 1.0 equiv.)을 THF (150 mL)에 용해시키고, 그 다음 TEA (26.1 mL, 187.4 mmol, 1.5 equiv.) 및 DPPA (37.8 g, 137.4 mmol, 1.1 equiv.)을 추가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시켰고,상기 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시켰고, 그 다음 물을 첨가하여 중단시켰고, 추가 10분 동안 교반시켰다. 침전된 고체 여과를 통하여 수거하였고, 건조시켜 5-브로모-1H-인돌-3-카르보닐 아지드 (33.6 g) (회-백색 고체)를 얻었다. LCMS 방법 B: [M-H]- = 263.
단계 2: tert -부틸 (5-브로모-1 H -인돌-3-일)카르바메이트
5-브로모-1H-인돌-3-카르보닐 아지드 (33.6 g, 126.7 mmol, 1.0 equiv.)를 t-BuOH (300 mL)에서 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 12시간 동안 80 ℃로 가열하였고, 그 다음 실온으로 냉각시켰고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 (1:10)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 (5-브로모-1H-인돌-3-일)카르바메이트 (22.1 g) (옅은 백색 고체)를 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ =311.
단계 3: 5-브로모-1 H -인돌-3-아민 하이드로클로라이드
tert-부틸 (5-브로모-1H-인돌-3-일)카르바메이트 (20.0 g, 64.2 mmol, 1.0 equiv.)를 HCl/1,4-디옥산 (4 M, 150 mL)에서 용해시켰다. 상기 반응 혼합물은 2시간 동안 실온에서 교반시켰고, 그 다음 진공 하에서 농축시켜 5-브로모-1H-인돌-3-아민 하이드로클로라이드 (18.7 g)(갈색 고체)를 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 211.
단계 4: N -(5-브로모-1 H -인돌-3-일)사이클로프로판카르복사미드
사이클로프로판카르복실산 (172.0 mg, 2.0 mmol, 1.0 equiv.)을 DCM (20 mL)에 용해시켰고, 그 다음 DIEA (1.0 mL, 6.0 mmol, 3.0 equiv.), HATU (1.1 g, 3.0 mmol, 1.5 equiv.) 그리고 5-브로모-1H-인돌-3-아민 하이드로 클로라이드 (500.0 mg, 2.0 mmol, 1.0 equiv.)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물은 2시간 동안 실온에서 교반시켰고, 그 다음 물을 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4에서 건조시켰고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 (1:1)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, N-(5-브로모-1H-인돌-3-일)사이클로프로판카르복사미드 (510.0 mg) (백색 고체의)를 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 279.
다음 표에서 중간물은 중간물 37에 대해 설명한 것과 동일한 방법을 사용하여 제조되었다.
계획 21: 중간물 41 (N-(5-브로모-7-플루오르-1H-인돌-3-일)아세트아미드)의 합성
단계 1: 5-브로모-7-플루오르-3-니트로-1 H -인돌
5-브로모-7-플루오르-1H-인돌 (8.5 g, 39.7 mmol, 1.0 equiv.)을 ACN (150 mL)에 용해시켰고, 0 ℃로 냉각시켰고, 그 다음 AgNO3 (10.1 g, 59.6 mmol, 1.5 equiv.)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15 min 동안 교반시켰고, 그 다음 상기 반응 혼합물을 0 ℃에서 유지시키면서, 벤조일 클로라이드 (8.4 g, 59.6 mmol, 1.5 equiv.)을 배치식으로(batchwise) 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 3시간 동안 0 ℃에서 교반시켰고, 그 다음 얼음물을 추가시킴으로써 냉각시켰다. 상기 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4에서 건조시켰고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 (1:1)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-브로모-7-플루오르-3-니트로-1H-인돌 (7.4 g) (검정색 고체의)을 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 259.
단계 2: tert -부틸 (5-브로모-7-플루오르-1 H -인돌-3-일)카르바메이트
5-브로모-7-플루오르-3-니트로-1H-인돌 (3.0 g, 11.6 mmol, 1.0 equiv.)을 MeOH (50 mL)에 용해시켰고, 그 다음 (Boc)2O (3.0 g, 13.8 mmol, 1.2 equiv.)을 첨가하였다. 이어서 상기 반응 혼합물을 0 ℃에서 유지시키면서, SnCl2 (6.6 g, 34.7 mmol, 3.0 equiv.) 및 NaBH4 (1.3 g, 34.7 mmol, 3.0 equiv.)을 점적 추가하였다 상기 반응 혼합물을 4시간 동안 0 ℃에서 교반시켰고, 그 다음 얼음물을 추가시킴으로써 냉각시켰다. 상기 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4에서 건조시켰고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 (1:9)로 용리시키면서, 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 (5-브로모-7-플루오르-1H-인돌-3-일)카르바메이트 (1.3 g) (황색 고체)를 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 329.
단계 3: 5-브로모-7-플루오르-1 H -인돌-3-아민 하이드로클로라이드
tert-부틸 (5-브로모-7-플루오르-1H-인돌-3-일)카르바메이트 (1.3 g, 3.9 mmol, 1.0 equiv.)를 HCl/1,4-디옥산 (4N, 15 mL)에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물은 2시간 동안 실온에서 교반시켰고, 그 다음 진공 하에서 농축시켜, 5-브로모-7-플루오르-1H-인돌-3-아민 하이드로클로라이드 (980.0 mg) (회색 고체)를 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 229.
단계 4: N -(5-브로모-7-플루오르-1 H -인돌-3-일)아세트아미드
5-브로모-7-플루오르-1H-인돌-3-아민 (980.0 mg, 4.3 mmol, 1.0 equiv.) 및 TEA (2.3 mL, 17.1 mmol, 4.0 equiv.)를 DCM (10 mL)에 용해시켰고, 그 다음 아세틸 클로라이드 (0.4 mL, 5.1 mmol, 1.2 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물은 2시간 동안 실온에서 교반시켰고, 그 다음 물을 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 디클로로메탄으로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4에서 건조시켰고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 디클로로메탄/메탄올 (20:1)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, N-(5-브로모-7-플루오르-1H-인돌-3-일)아세트아미드 (800.0 mg)(갈색 고체)를 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 271.
다음 표에서 중간물은 중간물 41에 대해 설명한 것과 동일한 방법을 사용하여 제조되었다.
계획 22: 중간물 45 (N-(7-플루오르-5-하이드록시-1H-인돌-3-일)아세트아미드)의 합성
단계 1: N -(7-플루오르-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1 H -인돌-3-일)아세트아미드
N-(5-브로모-7-플루오르-1H-인돌-3-일)아세트아미드 (1.0 g, 3.8 mmol, 1.0 equiv.)를 1,4-디옥산 (100 mL)에 용해시켰고, 그 다음 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보로란) (1.5 g, 5.8 mmol, 1.5 equiv.), Cs2CO3 (2.5 g, 7.7 mmol, 2.0 equiv.) 및 Pd(dppf)Cl2ㆍCH2Cl2 (0.3 g, 0.4 mmol, 0.1 equiv.)을 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 반응 혼합물을 2 시간 동안 100 ℃로 가열하였고, 그 다음 실온으로 냉각시켰고, 물을 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4에서 건조시켰고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 (1:2)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, N-(7-플루오르-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인돌-3-일) 아세트아미드 (880 mg)(갈색 고체)를 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 319.
단계 2: N -(7-플루오르-5-하이드록시-1 H -인돌-3-일)아세트아미드
N-(7-플루오르-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인돌-3-일)아세트아미드 (830.0 mg, 2.6 mmol, 1.0 equiv.) HF (10 mL)에 용해시켰고, 0 ℃로 냉각시켰고, 그 다음 물에서 NaOH의 용액 (2% wt./wt., 11 mL, 5.5 mmol, 2.0 equiv.)을 첨가하였다. 이어서 0 ℃에서 H2O2 (물에서 30% wt./wt., 2 mL, 19.2 mmol, 7.5 equiv.)를 점적 추가하였다. 상기 반응 혼합물은 2시간 동안 실온에서 교반시켰고, 그 다음 포화된 수용성 NH4Cl을 추가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 디클로로메탄/메탄올 (10:1)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-(7-플루오르-5-하이드록시-1H-인돌-3-일)아세트아미드 (174.0 mg) (검정색 고체의)를 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 209.
계획 23: 중간물 46 (N-(5-하이드록시-7-메틸-1H-인돌-3-일)아세트아미드)의 합성
단계 1: N -[7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1 H -인돌-3-일]아세트아미드
N-(5-브로모-7-메틸-1H-인돌-3-일)아세트아미드 (150.0 mg, 0.6 mmol, 1.0 equiv.)를 1,4-디옥산 (100 mL)에 용해시켰고, 그 다음 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보로란) (213.9 mg, 0.8 mmol, 1.5 equiv.), KOAc (110.2 mg, 1.1 mmol, 2.0 equiv.) 및 Pd(dppf)Cl2ㆍCH2Cl2 (41.1 mg, 0.06 mmol, 0.1 equiv.)을 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 반응 혼합물을 6 시간 동안 85 ℃로 가열하였고, 그 다음 실온으로 냉각시켰고, 물을 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4에서 건조시켰고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 (1:5)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-[7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인돌-3-일]아세트아미드 (100.0 mg) (옅은 황색 고체)를 얻었다. LCMS 방법 B: [M+H]+ = 315.
단계 2: tert -부틸 3-아세트아미도-7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)인돌-1-카르복실레이트
N-[7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인돌-3-일]아세트아미드 (50.0 mg, 0.2 mmol, 1.0 equiv.) 및 Boc2O (41.7 mg, 0.2 mmol, 1.2 equiv.) THF에 용해시켰고 (5 mL), 그 다음 TEA (0.1 mL, 0.3 mmol, 2.0 equiv.) 및 DMAP (4.0 mg, 0.03 mmol, 0.2 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반시켰고, 그 다음 물을 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4에서 건조시켰고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 (1:7)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 3-아세트아미도-7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)인돌-1-카르복실레이트 (45.8 mg) (옅은 황색 고체)를 얻었다. LCMS 방법 B: [M+H]+ = 415.
단계 3: tert -부틸 3-아세트아미도-5-하이드록시-7-메틸인돌-1-카르복실레이트
tert-부틸 3-아세트아미도-7-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)인돌-1-카르복실레이트 (200.0 mg, 0.5 mmol, 1.0 equiv.)를 HF (10 mL)에 용해시키고 0 ℃로 냉각시켰고, 그 다음 수용성 NaOH (2% wt./wt., 2 mL, 1.0 mmol, 1.0 equiv.)을 첨가하였다. 이어서 0 ℃에서 H2O2 (물에서 30% wt./wt., 0.5 mL, 5.0 mmol, 10.0 equiv.)를 점적 추가하였다. 상기 반응 혼합물은 2시간 동안 실온에서 교반시켰고, 그 다음 포화된 수용성 NH4Cl을 추가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 디클로로메탄/메탄올 (20:1)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 3-아세트아미도-5-하이드록시-7-메틸인돌-1-카르복실레이트 (60.0 mg) (밝은 황색 고체)를 얻었다. LCMS 방법 B: [M+H]+ = 305.
다음 표에서 중간물은 중간물 46에 대해 설명한 것과 동일한 방법을 사용하여 제조되었다.
계획 24: 중간물 48 (N-(5-(2-하이드록시에틸)-1H-인돌-3-일)아세트아미드)의 합성
단계 1: N -(5-비닐-1 H -인돌-3-일)아세트아미드
N-(5-브로모-1H-인돌-3-일)아세트아미드 (3.0 g, 11.9 mmol, 1.0 equiv.)를 1,4-디옥산 (30 mL) 및 물 (3 mL)에 용해시켰고, 그 다음 Pd(dppf)Cl2ㆍCH2Cl2 (1.9 g, 2.3 mmol, 0.2 equiv.), Cs2CO3 (7.7 g, 23.7 mmol, 2.0 equiv.) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보로란 (2.2 g, 14.2 mmol, 1.2 equiv.)을 질소 대기하에서 추가하였다. 상기 반응 혼합물을 6시간 동안 100 ℃로 가열하였고, 그 다음 실온으로 냉각시켰고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 (1:1)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, N-(5-비닐-1H-인돌-3-일)아세트아미드 (1.5 g)(갈색 고체)를 얻었다. LCMS 방법 C: [M+H]+ = 201.
단계 2: N -(5-(2-하이드록시에틸)-1 H -인돌-3-일)아세트아미드
N-(5-비닐-1H-인돌-3-일)아세트아미드 (1.0 g, 5.0 mmol, 1.0 equiv.)를 THF (30 mL)에 용해시켰고, 0 ℃로 냉각시켰고, 그 다음 BH3-THF (1 M, 20 mL, 20.0 mmol, 4.0 equiv.)를 점적 추가하였다. 실온에서 2시간 후, 수용성 NaOH (1 M, 10 mL, 10.0 mmol, 2.0 equiv.) 용액을 첨가하였다. 이어서 상기 반응 혼합물을 0 ℃에서 유지시키면서, H2O2 (30% wt./wt. in 물, 1.3 mL, 38.2 mmol, 7.6 equiv.)를 추가하였다. 상기 반응 혼합물을 추가 30 min 동안 0 ℃에서 교반시켰고, 그 다음 포화된 수용성 NH4Cl를 첨가함으로써 중단시켰다. 상기 생성 용액의 pH는 수용성HCl (6M)를 이용하여 6-7로 조정하였고, 에틸 아세테이트로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4에서 건조시켰고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 (3:2)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, N-(5-(2-하이드록시에틸)-1H-인돌-3-일)아세트아미드 (294.0 mg) (옅은 갈색 고체의)를 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 219.
다음 표에서 중간물은 중간물 48에 대해 설명한 것과 동일한 방법을 사용하여 제조되었다.
계획 25: 중간물 56 (tert-부틸 5-(하이드록시메틸)-3-(2-(메틸아미노)-2-옥소아세트아미도)-1H-인돌-1-카르복실레이트)의 합성
단계 1: N1 -(5-브로모-1 H -인돌-3-일)- N2 -메틸옥살아미드
5-브로모-1H-인돌-3-아민 (1.7 g, 8.0 mmol, 1.0 equiv.)을 THF (20 mL)에 용해시켰고, 그 다음 TEA (3.3 mL, 24.1 mmol, 3.0 equiv.), 2-(메틸아미노)-2-옥소아세트산 (830.2 mg, 8.0 mmol, 1.0 equiv.) 및 T3P (50% wt., 3.84 g, 12.0 mmol, 1.5 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 30 min 동안 실온에서 교반시켰다, 그 다음 물을 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 (1:1)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, N1-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-N2-메틸옥살아미드 (1.2 g)(갈색 고체)를 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 296.
단계 2: tert -부틸 5-브로모-3-(2-(메틸아미노)-2-옥소아세트아미도)-1 H -인돌-1-카르복실레이트
N1-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-N2-메틸옥살아미드 (1.2 g, 4.0 mmol, 1.0 equiv.)를 DCM (12 mL)에 용해시켰고, 그 다음 DMAP (50.0 mg, 0.4 mmol, 0.1 equiv.) 및 (Boc)2O (1.0 g, 4.8 mmol, 1.2 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물은 1시간 동안 실온에서 교반시켰고, 그 다음 물을 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 (1:2)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 5-브로모-3-(2-(메틸아미노)-2-옥소아세트아미도)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (950.0 mg) (백색 고체의)를 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 396
단계 3: tert -부틸 5-(하이드록시메틸)-3-(2-(메틸아미노)-2-옥소아세트아미도)-1 H -인돌-1-카르복실레이트
tert-부틸 5-브로모-3-(2-(메틸아미노)-2-옥소아세트아미도)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (900.0 mg, 2.2 mmol, 1.0 equiv.)를 1,4-디옥산 (10 mL)에 용래시켰고, 그 다음 (트리부틸스태닐)메탄올 (1823.2 mg, 5.6 mmol, 2.5 equiv.), 부틸 디-1-아다만틸포스핀 (162.8 mg, 0.4 mmol, 0.20 equiv.) 및 CataCXium A-Pd-G2 (151.8 mg, 0.2 mmol, 0.1 equiv.)을 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 반응 혼합물을 6 시간 동안 100 ℃로 가열하였고, 그 다음 실온으로 냉각시켰고, 물을 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 (2:1)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 5-(하이드록시메틸)-3-(2-(메틸아미노)-2-옥소아세트아미도)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (750.0 mg) (회-백색 고체의)를 얻었다. LCMS 방법 C: [M+H]+ = 348.
다음 표에서 중간물은 중간물 56에 대해 설명한 것과 동일한 방법을 사용하여 제조되었다.
계획 26: 중간물 58 (N-(5-(2-하이드록시에틸)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)아세트아미드)의 합성
단계 1: 5-클로로-7-메틸-1 H -피롤로[3,2-b]피리딘
2-클로로-4-메틸-5-니트로피리딘 (10 g, 57.9 mmol, 1.0 equiv.)을 THF (50 mL)에 용해시켰고, -60 ℃로 냉각시켰고, 그 다음 상기 용액을 -60 ℃에서 유지시키면서 브로모(에테닐)마그네슘 (1M in THF, 173.8 mL, 173.8 mmol, 3.0 equiv.)을 질소 대기 하에서 점적 첨가하였다. 상기 반응 혼합물 하룻밤 동안 실온에서 교반시켰고, 그 다음 0 ℃에서 포화된 수용성 NH4Cl을 추가시킴으로써 중단시켰다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4에서 건조시켰고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 (1:5)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 5-클로로-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 (1.6 g) (밝은 황색 고체)을 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 167.
단계 2: 5-클로로-7-메틸-3-니트로-1 H -피롤로[3,2-b]피리딘
5-클로로-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 (1.0 g, 6.0 mmol, 1.0 equiv.)을 H2SO4 (15 mL)에 용해시켰고, 0 ℃로 냉각시켰고, 그 다음 이 용액을 0 ℃에서 유지시키면서 KNO3 (900.0 mg, 9.0 mmol, 1.5 equiv.)을 일부분으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 40 min 동안 실온에서 교반시켰고, 그 다음 0 ℃로 냉각시켰고, 얼음물을 추가시킴으로써 냉각시켰다. 침전된 고체들을 여과를 통하여 수거하였고, 에틸 아세테이트로 세척하였고, 진공하에서 건조시켜, 5-클로로-7-메틸-3-니트로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 (890.0 mg) (옅은 황색 고체)을 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 212.
단계 3: 5-클로로-7-메틸-1 H -피롤로[3,2-b] 피리딘-3-아민
5-클로로-7-메틸-3-니트로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 (800.0 mg, 3.8 mmol, 1.0 equiv.)을 MeOH (20 mL)에 용해시켰고, 그 다음 Pt/C (147.5 mg, 0.8 mmol, 0.2 equiv.)을 첨가하였다. 상기 혼합물에 질소를 살포하였고, 수소 가스 (풍선) 대기 하에 배치하였고, 그 다음 하룻밤 동안 실온에서 교반시켰다. 고체를 여과를 통해 제거하였고, 상기 여과액을 진공 하에서 농축시켰다. 이로써 5-클로로-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b] 피리딘-3-아민 (550.0 mg) (황색 고체)을 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 182.
단계 4: N -{5-클로로-7-메틸-1 H -피롤로[3,2-b]피리딘-3-일}아세트아미드
5-클로로-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-아민 (550.0 mg, 3.0 mmol, 1.0 equiv.) 및 TEA (0.8 mL, 6.1 mmol, 2.0 equiv.)을 THF에 용해시켰고 (20 mL), 0 ℃로 냉각시켰고, 그 다음 이 용액을 0 ℃에서 유지시키면서 아세틸 클로라이드 (0.3 mL, 3.6 mmol, 1.2 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반시키고, 그 다음 MeOH을 추가함으로써 중단시켰다. 상기 생성 용액을 진공 하에서 농축시켰고, 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 (1:1)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, N-{5-클로로-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일}아세트아미드 (600.0 mg) (황색 고체)를 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 224.
단계 5: N -{5-[( E )-2-에톡시에테닐]-7-메틸-1 H -피롤로[3,2-b]피리딘-3-일}아세트아미드
N-{5-클로로-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일}아세트아미드 (300.0 mg, 1.3 mmol, 1.0 equiv.)를 1.4-디옥산 (3 mL) 및 물 (0.5 mL)에 용해시켰고, 그 다음 2-[(E)-2-에톡시에테닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란 (398.5 mg, 2.0 mmol, 1.5 equiv.), Cs2CO3 (874.1 mg, 2.7 mmol, 2.0 equiv.), 및 Pd(dppf)Cl2 (196.3 mg, 0.3 mmol, 0.2 equiv.)을 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 반응 혼합물을 하룻밤 동안 90 ℃로 가열하였고, 그 다음 실온으로 냉각시켰고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 (1:2)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, N-{5-[(E)-2-에톡시에테닐]-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일}아세트아미드 (200.0 mg) (황색 고체)를 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 260.
단계 6: N -[7-메틸-5-(2-옥소에틸)-1 H -피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]아세트아미드
N-{5-[(E)-2-에톡시에테닐]-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일}아세트아미드 (200.0 mg, 0.8 mmol, 1.0 equiv.)를 DCM (10 mL) 및 TFA (1 mL)에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 2 시간 동안 60 ℃에서 교반시켰고, 그 다음 실온으로 냉각시켰고, 진공 하에서 농축시켜, N-[7-메틸-5-(2-옥소에틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]아세트아미드 (175.0 mg)(갈색 고체)를 얻었고, 이것은 다음 단계에서 추가 정제 없이 이용되었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 232.
단계 7: N -[5-(2-하이드록시에틸)-7-메틸-1 H -피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]아세트아미드
N-[7-메틸-5-(2-옥소에틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]아세트아미드 (175.0 mg, 0.8 mmol, 1.0 equiv.)를 MeOH (10 mL)에 용해시켰고, 0 ℃로 냉각시켰고, 그 다음 NaBH4 (114.5 mg, 3.0 mmol, 3.8 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반시키고, 그 다음 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켰다[ 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물에서 MeCN, 10분 내 5%~ 100% 구배; 검출기, UV 254 nm]. 이로써 N-[5-(2-하이드록시에틸)-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]아세트아미드 (85.0 mg) (옅은 황색 고체)를 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 234.
계획 27: 중간물 59 (tert-부틸 (5-(2-하이드록시프로필)-1H-인돌-3-일)카르바메이트)의 합성
단계 1: 1- tert -부틸 3-메틸 5-브로모인돌-1,3-디카르복실레이트
메틸 5-브로모-1H-인돌-3-카르복실레이트 (5.0 g, 19.6 mmol, 1.0 equiv.)를 DCM (100 mL)에 용해시켰고, 그 다음 Boc2O (8.6 g, 39.3 mmol, 2.0 equiv.) 및 DMAP (480.8 mg, 3.9 mmol, 0.2 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물은 3시간 동안 실온에서 교반시켰고, 그 다음 물을 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 DCM으로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4에서 건조시켰고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 (1:5)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 1-tert-부틸 3-메틸 5-브로모인돌-1,3-디카르복실레이트 (6.5 g) (백색 고체의)를 얻었다.　LCMS 방법 A: [M+H]+ = 354.
단계 2: 1- tert -부틸 3-메틸 5-(2-옥소프로필)인돌-1,3-디카르복실레이트
1-tert-부틸 3-메틸 5-브로모인돌-1,3-디카르복실레이트 (3.0 g, 8.4 mmol, 1.0 equiv.) 및 1-프로펜-2-올 아세테이트 (1.7 g, 16.9 mmol, 2.0 equiv.)를 톨루엔 (60 mL)에 용해시켰고, 그 다음 Bu3SnOMe (3.2 g, 10.1 mmol, 1.2 equiv.), PdCl2 (0.3 g, 1.6 mmol, 0.2 equiv) 그리고 POT (0.6 g, 2.1 mmol, 0.2 equiv.)을 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 반응 혼합물을 3시간 동안 100 ℃로 가열하였고, 그 다음 실온으로 냉각시켰고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물은 물로 희석하였고, 에틸 아세테이트로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4에서 건조시켰고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 (1:5)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 1-tert-부틸 3-메틸 5-(2-옥소프로필)인돌-1,3-디카르복실레이트 (2.5 g) (백색 고체의)를 얻었다.　LCMS 방법 A: [M+H]+ = 332.
단계 3: 5-(2-옥소프로필)-1 H -인돌-3-카르복실산
1-tert-부틸 3-메틸 5-(2-옥소프로필)인돌-1,3-디카르복실레이트 (2.5 g, 7.5 mmol, 1.0 equiv.)을 MeOH (20 mL) 및 물 (4 mL)에 용해시켰고, 그 다음 KOH (0.8 g, 15.0 mmol, 2.0 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 하룻밤 동안 80 ℃로 가열하였고, 그 다음 실온으로 냉각시켰고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 물로 희석하였고, 수용성 HCl (2 N)를 이용하여 pH 2로 조정하였다. 상기 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4에서 건조시켰고, 그리고 진공 하에서 농축시켜, 5-(2-옥소프로필)-1H-인돌-3-카르복실산 (1.5 g) (백색 고체의)을 얻었다. LCMS 방법 B: [M-H]- = 216.
단계 4: 5-(2-옥소프로필)-1 H -인돌-3-카르보닐 아지드
5-(2-옥소프로필)-1H-인돌-3-카르복실산 (1.5 g, 6.9 mmol, 1.0 equiv.)을 THF (20 mL)에 용해시켰고, 그 다음 TEA (2.9 mL, 20.7 mmol, 3.0 equiv.) 및 DPPA (2.8 g, 10.3 mmol, 1.5 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물 하룻밤 동안 실온에서 교반시켰고, 그 다음 진공 하에서 농축시켜, 5-(2-옥소프로필)-1H-인돌-3-카르보닐 아지드 (1.1 g) (백색 고체의)를 얻었고, 이것은 다음 단계에서 추가 정제 없이 이용되었다.　LCMS 방법 A: [M+H]+ = 243.
단계 5: tert -부틸 N -[5-(2-옥소프로필)-1 H -인돌-3-일]카르바메이트
5-(2-옥소프로필)-1H-인돌-3-카르보닐 아지드 (1.0 g, 4.1 mmol, 1.0 equiv.)를 2-메틸-2-프로판올 (30 mL)에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 하룻밤 동안 90 ℃로 가열하였고, 그 다음 실온으로 냉각시켰고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건(컬럼, C18; 이동상, 물에서 ACN (0.5% NH4HCO3), 15 min 내에 0% ACN 내지 100% 구배; 검출기, UV 254 nm.)으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 이로써 tert-부틸 N-[5-(2-옥소프로필)-1H-인돌-3-일]카르바메이트 (600.0 mg) (백색 고체의)를 얻었다.　LCMS 방법 A: [M+H]+ = 289.
단계 6: tert -부틸 N -[5-(2-하이드록시프로필)-1 H -인돌-3-일]카르바메이트
tert-부틸 N-[5-(2-옥소프로필)-1H-인돌-3-일]카르바메이트 (550.0 mg, 1.9 mmol, 1.0 equiv.)를 MeOH (15 mL)에 용해시켰고, 그 다음 NaBH4 (144.3 mg, 3.8 mmol, 2.0 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반시키고, 그 다음 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 물로 희석하였고, 에틸 아세테이트로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4에서 건조시켰고, 그리고 진공 하에서 농축시켜, tert-부틸 N-[5-(2-하이드록시프로필)-1H-인돌-3-일]카르바메이트 (550.0 mg) (백색 고체의)를 얻었다.　LCMS 방법 A: [M+H]+ = 291.
계획 28: 중간물 60 (1-[4-(트리플루오르메틸)페닐]아제티딘-3-올)의 합성
1-요오드-4-(트리플루오르메틸)벤젠 (1.0 g, 3.7 mmol, 1.0 equiv.) 및 아제티딘-3-올 (0.5 g, 7.4 mmol, 2.0 equiv.)을 DMSO (5 mL)에 용해시켰고, 그 다음 L-프롤린 (0.4 g, 3.7 mmol, 1.0 equiv.), K2CO3 (1.0 g, 7.4 mmol, 2.0 equiv.) 그리고 CuI (0.4 g, 1.8 mmol, 0.5 equiv.)을 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 반응 혼합물을 하룻밤 동안 90 ℃에서 교반시켰고, 그 다음 실온으로 냉각시켰고, 물을 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4에서 건조시켰고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 (1:1)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 1-[4-(트리플루오르메틸)페닐]아제티딘-3-올 (600.0 mg) (회-백색 고체의)를 얻었다. LCMS 방법 B: [M+H]+ = 218.
계획 29: 중간물 61 ( 2-(6-(트리플루오르메틸)피리딘-3-일)에탄-1-올 )의 합성
[6-(트리플루오르메틸)피리딘-3-일]아세트산 (4.8 g, 23.2 mmol, 1.0 equiv.) THF (100 mL)에 용해시켰고 0 ℃로 냉각시켰고, 그 다음 BH3-THF (1M, 69.5 mL, 69.5 mmol, 3.0 equiv.)을 점적 첨가하였고, 이 용액을 0 ℃에서 유지시키면서. 상기 반응 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반시켰고, 그 다음 얼음물을 추가시킴으로써 냉각시켰다. 상기 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4에서 건조시켰고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 디클로로메탄/메탄올 (95:5)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여,　2-[6-(트리플루오르메틸)피리딘-3-일]에탄올 (4.3 g) (황색 오일의)을 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 192.
다음 표에서 중간물은 중간물 61에 대해 설명한 것과 동일한 방법을 사용하여 제조되었다.
계획 30: 중간물 63 (2-(2-(2,2,2-트리플루오르에틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)에탄-1-올)의 합성
단계 1: tert -부틸 6-(2-에톡시-2-옥소에틸리덴)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
트리에틸 포스포노아세테이트 (1.3 g, 5.7 mmol, 1.2 equiv.)에 THF (50 mL)에 냉각시켰고, 0 ℃로 냉각시켰고, 그 다음 NaH (미네랄 오일내 60% wt., 0.3 g, 7.1 mmol, 1.5 equiv.)에 용해시켰다. 0 ℃에서 30분 후, tert-부틸 6-옥소-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (1.0 g, 4.7 mmol, 1.0 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 추가 2시간 동안 실온에서 교반시켰고, 그 다음 얼음물을 추가시킴으로써 냉각시켰다. 상기 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4에서 건조시켰고, 그리고 진공 하에서 농축시켜, tert-부틸 6-(2-에톡시-2-옥소에틸리덴)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (1.3 g) (황색 오일의)를 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 282.
단계 2: 에틸 2-{2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일리덴}아세테이트 TFA 염
tert-부틸 6-(2-에톡시-2-옥소에틸리덴)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (1.3 g, 4.6 mmol, 1.0 equiv.)를 DCM (40 mL) 및 TFA (2 mL)에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 40 min 동안 실온에서 교반시켰고, 그 다음 진공 하에서 농축시켜, 에틸 2-{2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일리덴}아세테이트 TFA 염 (1.0 g) (황색 오일의)을 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 182.
단계 3: 에틸 2-[2-(2,2,2-트리플루오르에틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일리덴]아세테이트
에틸 2-{2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일리덴}아세테이트 TFA 염 (1.0 g, 5.5 mmol, 1.0 equiv.)를 ACN (40 mL)에 용해시켰고, 그 다음 K2CO3 (1.5 g, 11.0 mmol, 2.0 equiv.) 그리고 2,2,2-트리플루오르에틸 트리플루오르메탄술포네이트 (1.4 g, 6.1 mmol, 1.1 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2 시간 동안 80 ℃로 가열하였고, 그 다음 실온으로 냉각시켰고, 물을 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4에서 건조시켰고, 그리고 진공 하에서 농축시켜, 에틸 2-[2-(2,2,2-트리플루오르에틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일리덴]아세테이트 (1.4 g) (밝은 황색 오일의)를 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 264.
단계 4: 에틸 2-[2-(2,2,2-트리플루오르에틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]아세테이트
에틸 2-[2-(2,2,2-트리플루오르에틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일리덴]아세테이트 (1.2 g, 4.6 mmol, 1.0 equiv.)를 MeOH (40 mL)에 용해시켰고, 그 다음 Pd/C (120.0 mg, 10% wt.)을 질소 대기 하에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물에 질소를 살포하였고, 수소 가스 (풍선) 대기 하에 배치하였고, 그 다음 2 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 고체를 여과를 통해 제거하였고, 상기 여과액을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 (1:3)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 에틸 2-[2-(2,2,2-트리플루오르에틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]아세테이트 (260.0 mg) (밝은 황색 오일의)를 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 266.
단계 5: 2-[2-(2,2,2-트리플루오르에틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]에탄올
에틸 2-[2-(2,2,2-트리플루오르에틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]아세테이트 (260.0 mg, 1.0 mmol, 1.0 equiv.)을 THF (15 mL)에 용해시켰고, 0 ℃로 냉각시켰고, 그 다음 LiAlH4 (74.4 mg, 2.0 mmol, 2.0 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 60 min 동안 실온에서 교반시켰고, 그 다음 0 ℃로 냉각시켰고, 얼음물을 추가시킴으로써 냉각시켰다. 상기 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4에서 건조시켰고, 그리고 진공 하에서 농축시켜, 2-[2-(2,2,2-트리플루오르에틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]에탄올 (210.0 mg) (밝은 황색 오일의)를 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 224.
다음 표에서 중간물은 중간물 63에 대해 설명한 것과 동일한 방법을 사용하여 제조되었다.
계획 31: 중간물 65 ((1-(4-(트리플루오르메틸)페닐)사이클로프로필)메탄올)의 합성
1-[4-(트리플루오르메틸)페닐]사이클로프로판-1-카르복실산 (200.0 mg, 0.8 mmol, 1.0 equiv.)를 THF (5 mL)에 용해시켰고, 0 ℃로 냉각시켰고, 그 다음 상기 용액을 0 ℃에서 유지시키면서 BH3-THF (1M, 4.3 mL, 4.3 mmol, 5.0 equiv.)을 점적 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반시켰고, 그 다음 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 물로 희석하였고, 에틸 아세테이트로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4에서 건조시켰고, 그리고 진공 하에서 농축시켜, [1-[4-(트리플루오르메틸)페닐]사이클로프로필]메탄올 (150.0 mg) (황색 오일의)을 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 217.
계획 32: 중간물 66 (1-(4-(트리플루오르메틸)페닐)프로판-2-올)의 합성
1-[4-(트리플루오르메틸)페닐]프로판-2-온 (1.0 g, 4.9 mmol, 1.0 equiv.)을 MeOH (30 mL)에 용해시켰고, 그 다음 NaBH4 (0.2 g, 5.8 mmol, 1.2 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물은 2시간 동안 실온에서 교반시켰고, 그 다음 물을 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4에서 건조시켰고, 그리고 진공 하에서 농축시켜, 1-[4-(트리플루오르메틸)페닐]프로판-2-올 (0.9 g) (밝은 황색 오일의)을 얻었다.
계획 33: 중간물 67 (2-(1-(2,2,2-트리플루오르에틸)피페리딘-3-일)에탄-1-올)의 합성
2-(피페리딘-3-일)에탄올 하이드로클로라이드 (2.0 g, 12.1 mmol, 1.0 equiv.)를 DMF (30 mL)에 용해시켰고, 그 다음 2,2,2-트리플루오르에틸 트리플루오르메탄술포네이트 (5.6 g, 24.2 mmol, 2.0 equiv.) 및 K2CO3 (3.3 g, 24.2 mmol, 2.0 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2 시간 동안 80 ℃로 가열하였고, 그 다음 실온으로 냉각시켰고, 물을 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4에서 건조시켰고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제되었다: 컬럼, C18; 이동상, 물에서 MeOH, 10분간 10% ~ 50% 구배; 검출기, UV 254 nm. 이로써 2-[1-(2,2,2-트리플루오르에틸)피페리딘-3-일]에탄올 (1.4 g) (황색 오일의)을 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 212.
계획 34: 중간물 68 (4,4-디플루오르-1-(2-하이드록시에틸)사이클로헥산-1-올)의 합성
단계 1: 에틸 2-(4,4-디플루오르-1-하이드록시사이클로헥실)아세테이트
아연 분말 (2.4 g, 37.3 mmol, 5.0 equiv.)을 THF (25 mL)에 현탁시켰고, 0 ℃로 냉각시켰고, 그 다음 I2 (1.9 g, 7.5 mmol, 1.0 equiv.)을 첨가하였다. 0 ℃에서 10분 후, 상기 반응 혼합물을 0 ℃에서 유지시키면서 4,4-디플루오르사이클로헥산-1-온 (1.0 g, 7.5 mmol, 1.0 equiv.) 및 에틸 2-브로모아세테이트 (1.5 g, 8.9 mmol, 1.2 equiv.)을 점적 추가하였다. 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 65 ℃로 가열하였고, 그 다음 실온으로 냉각시켰고, 포화된 수용성 NaHCO3을 첨가함으로써 중단시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4에서 건조시켰고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 (1:1)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 에틸 2-(4,4-디플루오르-1-하이드록시사이클로헥실)아세테이트 (380.0 mg)(무색 오일의)를 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 223.
단계 2: 4,4-디플루오르-1-(2-하이드록시에틸)사이클로헥산-1-올
에틸 2-(4,4-디플루오르-1-하이드록시사이클로헥실)아세테이트 (380.0 mg, 1.7 mmol, 1.0 equiv.) HF (10 mL)에 용해시켰고, 0 ℃로 냉각시켰고, 그 다음 LiAlH4 (97.4 mg, 2.6 mmol, 1.5 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물은 2시간 동안 실온에서 교반시켰고, 그 다음 고체 Na2SO4-10ㆍH2O를 첨가함으로써 중단시켰다. 상기 고체를 여과로 걸러내었고, 상기 여과액을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 디클로로메탄/메탄올 (10:1)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 4,4-디플루오르-1-(2-하이드록시에틸)사이클로헥산-1-올 (120.0 mg) (무색 오일의)을 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 181.
계획 35: 중간물 69 (2-(3-페닐바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)에탄-1-올)의 합성
단계 1: 3-페닐바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르보닐 클로라이드
3-페닐바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산 (500.0 mg, 2.7 mmol, 1.0 equiv.)을 DCM (20 mL)에 용해시켰고, 0 ℃로 냉각시켰고, 그 다음 이 용액을 0 ℃에서 유지시키면서 (COCl)2 (0.35 mL, 4.0 mmol, 1.5 equiv.)을 점적 첨가하였다. 이어서 DMF (0.03 mL, 0.3 mmol, 0.1 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2.5 시간 동안 실온에서 교반시켰고, 그 다음 진공 하에서 농축시켜, 3-페닐바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르보닐 클로라이드 (620 mg) (황색 고체)를 얻었다.
단계 2: 2-디아조-1-{3-페닐바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}에타논
3-페닐바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르보닐 클로라이드 (600.0 mg, 2.9 mmol, 1.0 equiv.)를 DCM (10 mL) 및 ACN (10 mL)에 용해시켰고, 0℃로 냉각시켰다. 그 다음 TEA (1.2 mL, 8.7 mmol, 3.0 equiv.) 및 TMSCHN2 (1.3 mg, 11.6 mmol, 4.0 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반시켰고, 그 다음 포화된 수용성 구연산을 첨가함으로써 중단시켰다. 상기 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4에서 건조시켰고, 그리고 진공 하에서 농축시켜, 2-디아조-1-{3-페닐바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}에타논 (610.0 mg) (옅은 황색 고체)을 얻었다.
단계 3: {3-페닐바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}아세트산
2-디아조-1-{3-페닐바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}에타논 (600.0 mg, 2.8 mmol, 1.0 equiv.)을 THF (15 mL)에 용해시켰고, H2O (5 mL), 그 다음 TEA (1.6 mL, 11.3 mmol, 4.0 equiv.) 및 PhCO2Ag (129.5 mg, 0.6 mmol, 0.2 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 70 ℃로 가열하였다. 상기 고체를 여과를 통해 제거하였고, 상기 여과액을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제되었다: 컬럼, C18 실리카겔; 이동상, 물에서 ACN, 20분 내 10% ~ 100% 구배; 검출기, UV 254 nm. 이로써 {3-페닐바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}아세트산 (330.0 mg) (황색 고체)를 얻었다. LCMS 방법 B: [M-H]- = 201.
단계 4: 2-{3-페닐바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}에탄올
{3-페닐바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}아세트산 (300.0 mg, 1.5 mmol, 1.0 equiv.)을 HF (10 mL)에 용해시켰고 0 ℃로 냉각시켰고, 그 다음 BH3.THF (1M, 1.5 mL, 1.5 mmol, 3.0 equiv.)를 점적 추가하였다. 상기 반응 혼합물은 2시간 동안 실온에서 교반시켰고, 그 다음 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 물로 희석하였고, 에틸 아세테이트로 추출하였고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제되었다: 컬럼, C18 실리카겔; 이동상, 물에서 ACN, 20분 내 10% ~ 100% 구배; 검출기, UV 254 nm. 이로써 2-{3-페닐바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}에탄올 (130.0 mg) (옅은 황색 고체)을 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 189.
계획 36: 중간물 70 (2-(1-(5-(트리플루오르메틸)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)에탄-1-올)의 합성
2-클로로-5-(트리플루오르메틸)피리딘 (1.0 g, 5.5 mmol, 1.0 equiv.)을 ACN (10 mL)에 용해시켰고, 그 다음 2-(피페리딘-4-일)에탄-1-올 (850 mg, 6.6 mmol, 1.2 equiv.) 및 K2CO3 (1.5 g, 11.0 mmol, 2.0 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2 시간 동안 70 ℃로 가열하였고, 그 다음 실온으로 냉각시켰고, 물을 첨가하여 중단시켰다. 그 다음, 생상 영엑을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 황산나트륨 그리고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 디클로로메탄/MeOH (10:1)으로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-(1-(5-(트리플루오르메틸)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)에탄-1-올 (980 mg) (백색 고체의)을 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 275.
계획 37: 중간물 71 (2-(6-(4,4-디플루오르피페리딘-1-일)-5-플루오르피리딘-3-일)에탄-1-올)의 합성
단계 1: 5-브로모-2-(4,4-디플루오르피페리딘-1-일)-3-플루오르피리딘
5-브로모-2,3-디플루오르피리딘 (4.0 g, 20.6 mmol, 1.0 equiv.) 및 4,4-디플루오르피페리딘 (2.7 g, 22.7 mmol, 1.1 equiv.)을 DMF (20 mL)에 용해시켰고, 그 다음 K2CO3 (5.7 g, 41.2 mmol, 2.0 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2 시간 동안 80 ℃로 가열하였고, 그 다음 실온으로 냉각시켰고, 물을 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 (1:9)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 5-브로모-2-(4,4-디플루오르피페리딘-1-일)-3-플루오르피리딘 (4.5 g) (황색 고체)을 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 295.
단계 2: 2-(4,4-디플루오르피페리딘-1-일)-3-플루오르-5-비닐피리딘
5-브로모-2-(4,4-디플루오르피페리딘-1-일)-3-플루오르피리딘 (3.0 g, 10.2 mmol, 1.0 equiv.) 및 2-에테닐-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란 (1.9 g, 12.2 mmol, 1.2 equiv.)을 1,4-디옥산 (30 mL)에 용해시켰고, 그 다음 Pd(dppf)Cl2ㆍCH2Cl2 (0.4 g, 0.5 mmol, 0.05 equiv.) 및 Cs2CO3 (6.6 g, 20.3 mmol, 2.0 equiv.)을 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 반응 혼합물을 4 시간 동안 80 ℃로 가열하였고, 그 다음 실온으로 냉각시켰고, 물을 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 (1:7)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(4,4-디플루오르피페리딘-1-일)-3-플루오르-5-비닐피리딘 (1.1 g) (황색 오일의)을 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 243.
단계 3: 2-(6-(4,4-디플루오르피페리딘-1-일)-5-플루오르피리딘-3-일)에탄-1-올
2-(4,4-디플루오르피페리딘-1-일)-3-플루오르-5-비닐피리딘 (1.0 g, 4.1 mmol, 1.0 equiv.)을 THF에 용해시켰고, 0 ℃로 냉각시켰고, 그 다음 이 용액을 0 ℃에서 유지시키면서 BH3-THF (1M, 16.5 mL, 16.5 mmol, 4.0 equiv.)을 점적 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 그 다음, 수용성 NaOH (1 M, 2.9 mL, 2.9 mmol, 0.7 equiv.) 용액을 첨가하였고, 상기 반응 혼합물 0 ℃로 냉각시켰다. 이어서 상기 반응 혼합물을 0 ℃에서 유지시키면서, H2O2 (물에서 30% wt./wt., 4.8 mL, 7.2 mmol, 1.8 equiv.)를 점적 추가하였다. 상기 반응 혼합물을 추가 1 시간 동안 실온에서 교반시켰고, 그 다음 포화된 수용성 NH4Cl을 첨가함으로써 중단시켰다. 상기 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4에서 건조시켰고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 디클로로메탄/MeOH (10:1)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-(6-(4,4-디플루오르피페리딘-1-일)-5-플루오르피리딘-3-일)에탄-1-올 (880.0 mg) (백색 고체의)을 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 261.
다음 표에서 중간물은 중간물 71에 대해 설명한 것과 동일한 방법을 사용하여 제조되었다.
계획 38: 중간물 73 (4-(3,3-디플루오르사이클로부틸)페놀)의 합성
단계 1: 1-브로모-4-(3,3-디플루오르사이클로부틸)벤젠
3-(4-브로모페닐)사이클로부탄-1-온 (1.0 g, 4.4 mmol, 1.0 equiv.)을 DCM (20 mL)에 용해시켰고, 0 ℃로 냉각시켰고, 그 다음 이 용액을 0 ℃에서 유지시키면서 DAST (2.2 g, 13.3 mmol, 3.0 equiv.)을 점적 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 4시간 동안 40 ℃에서 교반시켰고, 그 다음 0 ℃로 냉각시켰고, 물을 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4에서 건조시켰고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 (1:5)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 1-브로모-4-(3,3-디플루오르사이클로부틸)벤젠 (870.0 mg)(무색 오일의)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.47-3.35 (m, 1H), 3.08-2.90 (m, 2H), 2.74-2.57 (m, 2H).
단계 2: 2-(4-(3,3-디플루오르사이클로부틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란
1-브로모-4-(3,3-디플루오르사이클로부틸)벤젠 (800.0 mg, 3.2 mmol, 1.0 equiv.)을 1,4-디옥산 (150 mL)에 용해시켰고, 그 다음 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보로란) (1.2 g, 4.9 mmol, 1.5 equiv.), Pd(dppf)Cl2 (236.9 mg, 0.3 mmol, 0.1 equiv.) 및 KOAc (635.5 mg, 6.5 mmol, 2.0 equiv.)을 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 반응 혼합물을 4시간 동안 90 ℃로 가열하였고, 그 다음 실온으로 냉각시켰고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 (1:5)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-(4-(3,3-디플루오르사이클로부틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란 (805.0 mg)(무색 오일의)을 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 295.
단계 3: 4-(3,3-디플루오르사이클로부틸)페놀
2-(4-(3,3-디플루오르사이클로부틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란 (800.0 mg, 2.7 mmol, 1.0 equiv.)를 THF (20 mL)에 용해시켰고, 0℃로 냉각시켰고, 그 다음 수용성 NaOH (2% wt./wt., 10 mL, 5.0 mmol, 2.0 equiv.) 및 H2O2 (30% wt./wt., 1.0 mL, 8.8 mmol, 3.0 equiv.)을 점적 추가하였다. 상기 반응 혼합물은 추가 2시간 동안 실온에서 교반시켰고, 그 다음 포화된 수용성 NH4Cl을 추가하여 중단시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 (1:5)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-(3,3-디플루오르사이클로부틸)페놀 (320.0 mg)(무색 오일의)을 얻었다. LCMS 방법 B: [M-H]- = 183.
계획 39: 중간물 74 (4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페놀)의 합성
단계 1: 4-[4-(벤질옥시)페닐]-3,6-디하이드로-2 H -피란
1-(벤질옥시)-4-브로모벤젠 (1.0 g, 3.8 mmol, 1.0 equiv)을 1,4-디옥산 (10 mL)에 용해시켰고, 그 다음 2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란 (1.2 g, 5.7 mmol, 1.5 equiv.), Cs2CO3 (2.5 g, 7.6 mmol, 2.0 equiv.) 및 Pd(dppf)Cl2CH2Cl2 (309.0 mg, 0.4 mmol, 0.1 equiv.)을 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 반응 혼합물을 6시간 동안 90 ℃로 가열하였고, 그 다음 실온으로 냉각시켰고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 (1:8)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-[4-(벤질옥시)페닐]-3,6-디하이드로-2H-피란 (712.0 mg) (황색 고체)을 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 267.
단계 2: 4-(옥산-4-일)페놀
4-[4-(벤질옥시)페닐]-3,6-디하이드로-2H-피란 (500.0 mg, 1.9 mmol, 1.0 equiv.)을 EtOH (10 mL)에 용해시켰고, 그 다음 Pd/C (10% wt., 50.0 mg)을 질소 대기 하에서 첨가하였다. 상기 혼합물에 질소를 살포하였고, 수소 가스 (풍선) 대기 하에 배치하였고, 그 다음 10 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 고체를 여과를 통해 제거하였고, 상기 여과액을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 (1:5)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-(옥산-4-일)페놀 (150.0 mg) (옅은 황색 고체)을 얻었다. LCMS 방법 B: [M-H]- = 177.
다음 표에서 중간물은 중간물 74에 대해 설명한 것과 동일한 방법을 사용하여 제조되었다.
계획 40: 중간물 77 (2-(4-메틸-1-(2,2,2-트리플루오르에틸)피페리딘-4-일)페놀)의 합성
단계 1: 4-메틸-1-(2,2,2-트리플루오르에틸)피페리딘-4-올
1-(2,2,2-트리플루오르에틸)피페리딘-4-온 (1.0 g, 5.5 mmol, 1.0 equiv.)를 Et2O (40 mL)에 용해시켰고, -55℃로 냉각시켰고, 그 다음 상기 용액을 -5 ℃에서 유지시키면서 MeMgBr (1M in THF, 11.0 mL, 11.0 mmol, 2.0 equiv.)을 점적 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반시키고, 그 다음 포화된 수용성 NH4Cl을 0 ℃에서 추가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4에서 건조시켰고, 그리고 진공 하에서 농축시켜, 4-메틸-1-(2,2,2-트리플루오르에틸)피페리딘-4-올 (1.0 g) (옅은 황색 오일의)을 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 198.
단계 2: 2-[4-메틸-1-(2,2,2-트리플루오르에틸)피페리딘-4-일]페놀
4-메틸-1-(2,2,2-트리플루오르에틸)피페리딘-4-올 (600.0 mg, 3.0 mmol, 1.0 equiv.)을 CF3SO3H (5 mL)에 용해시켰고, 그 다음 페놀 (859.0 mg, 9.1 mmol, 3.0 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물 하룻밤 동안 실온에서 교반시켰고, 그 다음 얼음물을 추가시킴으로써 냉각시켰다. 상기 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4에서 건조시켰고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제되었다: 컬럼, 실리카겔; 이동상, 물에서 ACN, 15분 내 10% ~ 100% 구배; 검출기, UV 254 nm. 이로써 2-[4-메틸-1-(2,2,2-트리플루오르에틸)피페리딘-4-일]페놀 (170.0 mg) (옅은 황색 오일의)을 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 274.
계획 41: 중간물 78 (4-(4-메틸-1-(2,2,2-트리플루오르에틸)피페리딘-4-일)페놀)의 합성
단계 1: 4-메틸리덴피페리딘 TFA 염
tert-부틸 4-메틸리덴피페리딘-1-카르복실레이트 (2.0 g, 10.1 mmol, 1.0 equiv.)를 DCM (40 mL)에 용해시켰고, 그 다음 TFA (3.1 mL, 40.6 mmol, 4.0 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반시켰고, 그 다음 진공 하에서 농축시켜, 4-메틸리덴피페리딘 TFA (황색 고체)를 얻었고, 이것은 다음 단계에서 추가 정제 없이 이용되었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 98.
단계 2: 2,2,2-트리플루오르-1-(4-메틸렌피페리딘-1-일)에탄-1-온
4-메틸리덴피페리딘 (1.0 g, 10.3 mmol, 1.0 equiv.) 및 TEA (2.9 mL, 20.6 mmol, 2.0 equiv.)을 ACN (10 mL)에 용해시켰고, 그 다음 TFAA (2.9 mL, 20.6 mmol, 2.0 equiv.)를 점적 추가하였다. 상기 반응 혼합물을 2 시간 동안 80 ℃로 가열하였고, 그 다음 실온으로 냉각시켰고, 물을 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4에서 건조시켰고, 그리고 진공 하에서 농축시켜, 2,2,2-트리플루오르-1-(4-메틸리덴피페리딘-1-일)에타논 (710.0 mg)(무색 오일의)을 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 194.
단계 3: 2,2,2-트리플루오르-1-[4-(4-하이드록시페닐)-4-메틸피페리딘-1-일]에타논
2,2,2-트리플루오르-1-(4-메틸리덴피페리딘-1-일)에타논 (700.0 mg, 3.6 mmol, 1.0 equiv.)을 CF3SO3H (10 mL)에 용해시켰고, 그 다음 페놀 (1.0 g, 10.9 mmol, 3.0 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물 하룻밤 동안 실온에서 교반시켰고, 그 다음 얼음물을 추가시킴으로써 냉각시켰다. 상기 생성 용액을 수용성 NaOH (20% wt./wt)를 이용하여 pH 6으로 조정하였고, 에틸 아세테이트로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4에서 건조시켰고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜[ 컬럼, 실리카 겔; 이동상, 물에서 MeCN, 25분 내 5%~ 100% 구배; 검출기, UV 254 nm. 이로써 2,2,2-트리플루오르-1-[4-(4-하이드록시페닐)-4-메틸피페리딘-1-일]에타논 (180.0 mg) (황색 오일의)을 얻었다. LCMS 방법 B: [M-H]- = 286.
단계 4: 4-[4-메틸-1-(2,2,2-트리플루오르에틸)피페리딘-4-일]페놀
2,2,2-트리플루오르-1-[4-(4-하이드록시페닐)-4-메틸피페리딘-1-일]에타논 (180.0 mg, 0.6 mmol, 1.0 equiv.)을 THF (15 mL)에 용해시켰고, 0 ℃로 냉각시켰고, 그 다음 BH3ㆍTHF (1M, 2.5 mL, 2.5 mmol, 4.0 equiv.)를 점적 추가하였다. 상기 반응 혼합물을 1 시간 동안 70 ℃로 가열하였고, 그 다음 0 ℃로 냉각시켰고, MeOH을 추가함으로써 중단시켰다. 상기 생성 용액을 진공 하에서 농축시켰고, 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 (1:8)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-[4-메틸-1-(2,2,2-트리플루오르에틸)피페리딘-4-일]페놀 (150.0 mg) (밝은 황색 오일의)을 얻었다. LCMS 방법 B: [M-H]- = 272.
계획 42: 중간물 79 (2-(4-(트리플루오르메틸)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-올)의 합성
4-(트리플루오르메틸)-1H-피라졸 (500.0 mg, 3.7 mmol, 1.0 equiv.) 및 2-브로모에탄올 (918.3 mg, 7.3 mmol, 2.0 equiv.)을 DMF (5 mL)에 용해시켰고, 그 다음 Cs2CO3 (2.4 g, 7.3 mmol, 2.0 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물은 2시간 동안 실온에서 교반시켰고, 그 다음 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제되었다: 컬럼, C18 실리카겔; 이동상, 물에서 ACN (10 mM NH4HCO3), 10분 이내 10% ACN ~ 50% 구배; 검출기, UV 254 nm. 이로써 2-[4-(트리플루오르메틸)피라졸-1-일]에탄올 (310.0 mg) (옅은 황색 오일의)을 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 181.
계획 43: 중간물 80 (2-(3-(트리플루오르메틸)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-올)의 합성
단계 1: 에틸 2-[3-(트리플루오르메틸)피라졸-1-일]아세테이트
3-(트리플루오르메틸)-1H-피라졸 (2.0 g, 14.7 mmol, 1.0 equiv.)을 ACN (20 mL)에 용해시켰고, 그 다음 K2CO3 (4.1 g, 29.4 mmol, 2.0 equiv.) 및 에틸 브로모아세테이트 (2.5 g, 14.7 mmol, 1.0 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 6 시간 동안 60 ℃로 가열하였고, 그 다음 실온으로 냉각시켰고, 물을 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4에서 건조시켰고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 (1:5)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 에틸 2-[3-(트리플루오르메틸)피라졸-1-일]아세테이트 (1.8 g) (황색 고체)를 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 223.
단계 2: 2-[3-(트리플루오르메틸)피라졸-1-일]에탄올
에틸 2-[3-(트리플루오르메틸)피라졸-1-일]아세테이트 (800.0 mg, 3.6 mmol, 1.0 equiv.) HF (10 mL)에 용해시켰고, 0 ℃로 냉각시켰고, 그 다음 LiAlH4 (164.0 mg, 4.3 mmol, 1.2 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2 시간 동안 0 ℃에서 교반시켰고, 그 다음 포화된 수용성 차아황산나트륨을 첨가함으로써 중단시켰다. 상기 고체를 여과를 통해 제거하였고 및 상기 여과액을 진공 하에서 농축시켜, 2-[3-(트리플루오르메틸)피라졸-1-일]에탄올 (560.0 mg) (황색 오일의)을 얻었고, 이것은 다음 단계에서 추가 정제 없이 이용되었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 181.
계획 44: 중간물 81 (tert-부틸 3-아세트아미도-5-(2-아미노에틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트)의 합성
단계 1: tert -부틸 5-(하이드록시메틸)-3-(2-(메틸아미노)-2-옥소아세트아미도)-1 H -인돌-1-카르복실레이트
tert-부틸 3-아세트아미도-5-(2-하이드록시에틸)인돌-1-카르복실레이트 (300.0 mg, 0.9 mmol, 1.0 equiv.)을 THF에 용해시켰고 (3 mL), 그 다음 프탈이미드 (277.3 mg, 1.9 mmol, 2.0 equiv.) 및 PPh3 (494.3 mg, 1.9 mmol, 2.0 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물 0 ℃로 냉각시켰다, 그 다음 이 용액을 0 ℃에서 유지시키면서 DIAD (381.1 mg, 1.9 mmol, 2.0 equiv.)을 점적 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 6 시간 동안 실온에서 교반시켰고, 그 다음 물을 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4에서 건조시켰고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 (1:1)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 5-[2-(1,3-디옥소이소인돌-2-일)에틸]-3-아세트아미도인돌-1-카르복실레이트 (340.0 mg)(갈색 고체)를 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 448.
단계 2: tert -부틸 5-(2-아미노에틸)-3-아세트아미도인돌-1-카르복실레이트
tert-부틸 5-[2-(1,3-디옥소이소인돌-2-일)에틸]-3-아세트아미도인돌-1-카르복실레이트 (310.0 mg, 0.7 mmol, 1.0 equiv.)를 EtOH (3.5 mL)에 용해시켰고, 그 다음 히드라진 (44.4 mg, 1.4 mmol, 2.0 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물은 5시간 동안 실온에서 교반시켰고, 그 다음 물을 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4에서 건조시켰고, 그리고 진공 하에서 농축시켜, 미정제 tert-부틸 5-(2-아미노에틸)-3-아세트아미도인돌-1-카르복실레이트 (280.0 mg) (갈색 고체의)를 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 318.
다음 표에서 중간물은 중간물 81에 대해 설명한 것과 동일한 방법을 사용하여 제조되었다.
계획 45: 중간물 83 (트리부틸({[4-(트리플루오르메틸) 페닐] 메톡시} 메틸)스타난)의 합성
[4-(트리플루오르메틸)페닐]메탄올 (5.0 g, 28.4 mmol, 1.0 equiv.)을 THF에 용해시켰고 (50 mL), 0 ℃로 냉각시켰고, 그 다음 NaH (60% wt., 1.4 g, 34.1 mmol, 1.2 equiv.)을 첨가하였다. 0 ℃에서 30분 후, 트리부틸(요오드메틸)스타난 (13.4 g, 31.2 mmol, 1.1 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 추가 4 시간 동안 실온에서 교반시켰고, 그 다음 0 ℃로 냉각시켰고, MeOH을 추가함으로써 중단시켰다. 상기 생성 용액을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 디클로로메탄/페트롤륨 에테르 (5:1)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 트리부틸({[4-(트리플루오르메틸)페닐]메톡시}메틸)스타난 (9.5 g)(무색 오일의)을 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 481.
계획 46: 중간물 85 (5-(트란스-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)사이클로부톡시)-1H-인돌-3-아민 TFA 염)의 합성
단계 1: tert -부틸 5-브로모-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1 H -인돌-1-카르복실레이트
tert-부틸 (5-브로모-1H-인돌-3-일)카르바메이트 (5.0 g, 16.1 mmol, 1.0 equiv.)을 THF에 용해시켰고 (80.0 mL), 그 다음 (Boc)2O (4.2 g, 19.3 mmol, 1.2 equiv.), DMAP (0.2 g, 1.6 mmol, 0.1 equiv.) 및 TEA (4.6 mL, 32.1 mmol, 2.0 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반시키고, 그 다음 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 (1:5)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 5-브로모-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (6.5 g) (백색 고체의)를 얻었다.
단계 2: tert -부틸 3-(( tert -부톡시카르보닐)아미노)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1 H -인돌-1-카르복실레이트
tert-부틸 5-브로모-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (6.0 g, 14.6 mmol, 1.0 equiv.)를 1,4-디옥산 (100.0 mL)에 용해시켰고, 그 다음 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보로란) (5.6 g, 21.9 mmol, 1.5 equiv.), Pd(dppf)Cl2 (1.1 g, 1.5 mmol, 0.1 equiv.) 및 Cs2CO3 (9.5 g, 29.2 mmol, 2.0 equiv.)을 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 반응 혼합물을 질소하에서 하룻밤 동안 90 ℃에서 교반시켰고, 그 다음 실온으로 냉각시켰고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 (1:4)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (6.0 g) (백색 고체의)를 얻었다.
단계 3: tert -부틸 3-(( tert -부톡시카르보닐)아미노)-5-하이드록시-1 H -인돌-1-카르복실레이트
tert-부틸 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (6.0 g, 13.1 mmol, 1.0 equiv.)을 THF (80.0 mL)에 용해시켰고, 0 ℃로 냉각시켰다. 그 다음 NaOH (1.6 g, 39.3 mmol, 3.0 equiv.)을 0 ℃에서 첨가하였고, 이어서 상기 반응 혼합물을 0 ℃에서 유지시키면서 H2O2 (30% w.t/wt/, 3.0 g, 26.2 mmol, 2.0 equiv)를 점적 첨가하였다. 상기 반응 혼합물은 2시간 동안 실온에서 교반시켰고, 그 다음 염수의 추가로 중단시켰다. 상기 생성된 분리액을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4에서 건조시켰고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 (1:1)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-하이드록시-1H-인돌-1-카르복실레이트 (2.2 g) (회색 고체)를 얻었다.
단계 4: tert -부틸 3-(( tert -부톡시카르보닐)아미노)-5-(트란스-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)사이클로부톡시)-1 H -인돌-1-카르복실레이트
tert-부틸 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-하이드록시-1H-인돌-1-카르복실레이트 (1.0 g, 2.9 mmol, 1.0 equiv.) 및 시스-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)사이클로부탄-1-올 (1.2 g, 5.7 mmol, 2.0 equiv.)을 THF (20.0 mL)에 용해시켰고, 0 ℃로 냉각시켰고, 그 다음 TBUP (1.7 g, 8.6 mmol, 3.0 equiv.)을 0 ℃에서 질소 대기 하에서 첨가하였다. 이어서, 이 용액을 0 ℃에서 유지시키면서, ADDP (2.2 g, 8.6 mmol, 3.0 equiv.)을 점적 추가하였다. 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 50 ℃로 가열하였고, 그 다음 실온으로 냉각시켰고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제되었다: 컬럼, C18 실리카겔; 이동상 A: 물에서 0.05% NH4HCO3; 이동상 B: 아세토니트릴, 20분 이내 45% 상 B ~ 70% 구배; 검출기, UV 254 nm. 이로써 tert-부틸 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-(트란스-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)사이클로부톡시)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (1.2 g) (회-백색 고체의)를 얻었다.
단계 5: 5-(트란스-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)사이클로부톡시)-1 H -인돌-3-아민 TFA 염
tert-부틸 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-(트란스-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)사이클로부톡시)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (190.0 mg, 0.3 mmol, 1.0 equiv.)를 DCM (2.0 mL)에 용해시켰고, 그 다음 TFA (2.0 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반시켰고, 그 다음 진공 하에서 농축시켜 5-(트란스-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)사이클로부톡시)-1H-인돌-3-아민 TFA 염 (120.0 mg) (백색 고체의)을 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 347.
다음 표에서 중간물은 중간물 85에 대해 설명한 것과 동일한 방법을 사용하여 제조되었다.
계획 47: 중간물 92 (5-(2-(4-(트리플루오르메틸)펜옥시)에틸)-1H-인돌-3-아민 TFA 염)의 합성
단계 1-2: tert -부틸 (5-(2-하이드록시에틸)-1 H -인돌-3-일)카르바메이트
상기 제목 화합물은 중간물 48 (단계 1 ~ 2)에 대해 기술된 것과 동일한 방법을 이용하여 준비되었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 277.
단계 3: tert -부틸 N -(5-[2-[4-(트리플루오르메틸)펜옥시]에틸]-1 H -인돌-3-일)카르바메이트
tert-부틸 N-[5-(2-하이드록시에틸)-1H-인돌-3-일]카르바메이트 (338.0 mg, 1.2 mmol, 1.0 equiv.) 및 4-(트리플루오르메틸)페놀 (198.2 mg, 1.2 mmol, 1.0 equiv.)을 THF (10 mL)에 용해시켰고, 그 다음 ADDP (612.4 mg, 2.4 mmol, 2.0 equiv.) 및 TBUP (494.9 mg, 2.4 mmol, 2.0 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 5 시간 동안 70 ℃로 가열하였고, 그 다음 실온으로 냉각시켰고, 물을 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 황산나트륨에서 건조시켰고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 (1:1)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 N-(5-[2-[4-(트리플루오르메틸)펜옥시]에틸]-1H-인돌-3-일)카르바메이트 (260.0 mg)(갈색 고체)를 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 421.
단계 4: 5-(2-(4-(트리플루오르메틸)펜옥시)에틸)-1 H -인돌-3-아민 TFA 염
tert-부틸 N-(5-{2-[4-(트리플루오르메틸)펜옥시]에틸}-1H-인돌-3-일)카르바메이트 (260.0 mg, 0.6 mmol, 1.0 equiv.)를 DCM (2 mL) 및 TFA (2 mL)에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 30 min 동안 실온에서 교반시켰다 그 다음 진공 하에서 농축시켜, 5-(2-(4-(트리플루오르메틸)펜옥시)에틸)-1H-인돌-3-아민 TFA 염 (350.0 mg) (황색 고체)를 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 321.
다음 표에서 중간물은 중간물 92에 대해 설명한 것과 동일한 방법을 사용하여 제조되었다.
계획 48: 중간물 96 (7-메틸-5-(4-(트리플루오르메틸)펜톡시)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-아민 TFA 염)의 합성
단계 1: 4-메틸-5-니트로-2-{2-[4-(트리플루오르메틸)페닐]에톡시}피리딘
2-[4-(트리플루오르메틸)페닐]에탄올 (5.0 g, 26.3 mmol, 1.0 equiv.)을 THF (30 mL)에 용해시켰고, 0 ℃로 냉각시켰고, 그 다음 4-메틸-5-니트로피리딘-2-올 (4.1 g, 26.3 mmol, 1.0 equiv.) 및 DIAD (10.6 g, 52.6 mmol, 2.0 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 질소 대기 하에서 6 시간 동안 실온에서 교반시켰고, 그 다음 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 (1:5)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-메틸-5-니트로-2-{2-[4-(트리플루오르메틸)페닐]에톡시}피리딘 (6.2 g) (옅은 황색 고체)을 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 327.
단계 2: 7-메틸-5-{2-[4-(트리플루오르메틸)페닐]에톡시}-1 H -피롤로[3,2-b]피리딘
4-메틸-5-니트로-2-{2-[4-(트리플루오르메틸)페닐]에톡시}피리딘 (1.0 g, 3.15 mmol, 1.0 equiv.)를 THF (20 mL)에 용해시켰고, -60 ℃로 냉각시켰고, 그 다음 상기 용액을 -60 ℃에서 유지시키면서, 질소 대기 하에서 브로모(에테닐)마그네슘 (1M in THF, 70.0 mL, 70.0 mmol, 22 equiv.)을 점적 첨가하였다. 상기 반응 혼합물은 8시간 동안 실온에서 교반시켰고, 그 다음 포화된 수용성 NH4Cl을 첨가하여 중단시켰다. 에틸아세테이트1. 추출 2. 추출물상기 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4에서 건조시켰고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 (1:2)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 7-메틸-5-{2-[4-(트리플루오르메틸)페닐]에톡시}-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 (380.0 mg) (황색 고체)를 얻는다.　 LCMS 방법 A: [M+H]+ = 321.
단계 3: 2,2,2-트리클로로-1-(7-메틸-5-{2-[4-(트리플루오르메틸)페닐]에톡시}-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)에타논
7-메틸-5-{2-[4-(트리플루오르메틸)페닐]에톡시}-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 (500.0 mg, 1.6 mmol, 1 equiv.) 및 피리딘 (246.9 mg, 3.1 mmol, 2.0 equiv.)을 CHCl3 (20 mL)에 용해시켰고, 그 다음 트리클로로아세틸 클로라이드 (851.4 mg, 4.7 mmol, 3.0 equiv.)를 점적 추가하였다. 상기 반응 혼합물을2일 동안 65 ℃로 가열하였고, 그 다음 진공에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제되었다: 컬럼, C18 실리카겔; 이동상, 물에서 ACN, 10분 내 5% ~ 100% 구배; 검출기, UV 254 nm. 이로써 2,2,2-트리클로로-1-(7-메틸-5-{2-[4-(트리플루오르메틸)페닐]에톡시}-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)에타논 (130.0 mg) (황색 고체)을 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 465.
단계 4: 7-메틸-5-{2-[4-(트리플루오르메틸)페닐]에톡시}-1 H -피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실산
2,2,2-트리클로로-1-(7-메틸-5-{2-[4-(트리플루오르메틸)페닐]에톡시}-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)에타논 (220.0 mg, 0.5 mmol, 1.0 equiv.)을 THF (15 mL) 및 물 (3 mL)에 용해시켰고, 그 다음 NaOH (37.8 mg, 0.9 mmol, 2.0 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 65 ℃로 가열하였고, 그 다음 실온으로 냉각시켰고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 물로 희석하였고, 그 다음 수용성 HCl (4M)를 이용하여 pH 5로 조정하였다. 상기 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4에서 건조시켰고, 그리고 진공 하에서 농축시켜, 7-메틸-5-{2-[4-(트리플루오르메틸)페닐]에톡시}-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실산 (150.0 mg) (황색 고체)을 얻었다. LCMS 방법 B: [M-H]- = 363.
단계 5: 7-메틸-5-{2-[4-(트리플루오르메틸)페닐]에톡시}-1 H -피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르보닐 아지드
7-메틸-5-{2-[4-(트리플루오르메틸)페닐]에톡시}-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실산 (150.0 mg, 0.4 mmol, 1.0 equiv.)을 THF에 용해시켰고 (15 mL), 그 다음 TEA (0.1 mL, 0.8 mmol, 2.0 equiv.) 및 DPPA (226.6 mg, 0.8 mmol, 2.0 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 6 시간 동안 실온에서 교반시켰고, 그 다음 물을 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4에서 건조시켰고, 그리고 진공 하에서 농축시켜, 7-메틸-5-{2-[4-(트리플루오르메틸)페닐]에톡시}-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르보닐 아지드 (150.0 mg) (황색 고체)을 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 390.
단계 6: tert -부틸 N -(7-메틸-5-{2-[4-(트리플루오르메틸)페닐]에톡시}-1 H -피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)카르바메이트
7-메틸-5-{2-[4-(트리플루오르메틸)페닐]에톡시}-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르보닐 아지드 (150.0 mg, 0.4 mmol, 1.0 equiv.)를 톨루엔 (3 mL)에 용해시켰고, 그 다음 t-BuOH (142.8 mg, 1.9 mmol, 5 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 하룻밤 동안 100 ℃로 가열하였고, 그 다음 실온으로 냉각시켰고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제되었다: 컬럼, C18 실리카겔; 이동상, 물에서 ACN, 10분 내 5% ~ 100% 구배; 검출기, UV 254 nm. 이로써 tert-부틸 N-(7-메틸-5-{2-[4-(트리플루오르메틸)페닐]에톡시}-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)카르바메이트 (50.0 mg) (황색 고체)을 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 436.
단계 7: 7-메틸-5-{2-[4-(트리플루오르메틸)페닐]에톡시}-1 H -피롤로[3,2-b]피리딘-3-아민 TFA 염
tert-부틸 N-(7-메틸-5-{2-[4-(트리플루오르메틸)페닐]에톡시}-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일) 카르바메이트 (50.0 mg, 0.1 mmol, 1.0 equiv.)를 DCM (2 mL) 및 TFA (0.5 mL)에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 50 min 동안 실온에서 교반시켰고, 그 다음 진공 하에서 농축시켜, 미정제 7-메틸-5-{2-[4-(트리플루오르메틸)페닐]에톡시}-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-아민 TFA 염 (35.0 mg) (밝은 황색 고체)을 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 336.
다음 표에서 중간물은 중간물 96에 대해 설명한 것과 동일한 방법을 사용하여 제조되었다.
계획 49: 중간물 98 (5-(3-(4-(트리플루오르메틸)-1H-피라졸-1-일)프로필)-1H-인돌-3-아민 TFA 염)의 합성
단계 1: 1-(프로프-2-엔-1-일)-4-(트리플루오르메틸)피라졸
4-(트리플루오르메틸)-1H-피라졸 (500.0 mg, 3.6 mmol, 1.0 equiv.) 및 K2CO3 (1.0 g, 7.3 mmol, 2.0 equiv.)를 ACN (10 mL)에 용해시켰고, 그 다음 알릴 브로마이드 (666.7 mg, 5.5 mmol, 1.5 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 100 ℃로 가열하였고, 그 다음 실온으로 냉각시켰다. 여과하여 상기 고체를 제거한 후, 상기 여과액은 추가적인 조작 없이 바로 다음 단계에서 사용되었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 165.
단계 2: tert -부틸 N -{5-[(1E)-3-[4-(트리플루오르메틸)피라졸-1-일]프로프-1-엔-1-일]-1 H -인돌-3-일}카르바메이트
상기 ACN (10 mL)내 1-(프로프-2-엔-1-일)-4-(트리플루오르메틸)피라졸 용액으로 tert-부틸 N-(5-브로모-1H-인돌-3-일)카르바메이트 (1.3 g, 4.2 mmol, 1.5 equiv.), TEA (0.8 mL, 5.6 mmol, 2.0 equiv.), POT (172.8 mg, 0.5 mmol, 0.2 equiv.) 및 Pd(OAc)2 (127.4 mg, 0.5 mmol, 0.2 equiv.)을 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 반응 혼합물을 5 시간 동안 100 ℃로 가열하였고, 그 다음 실온으로 냉각시켰고, 물을 첨가하여 중단시켰다. 에틸아세테이트1. 추출 2. 추출물상기 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4에서 건조시켰고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 (1:1)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 N-{5-[(1E)-3-[4-(트리플루오르메틸)피라졸-1-일]프로프-1-엔-1-일]-1H-인돌-3-일}카르바메이트 (370.0 mg) (갈색 오일의)을 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 407.
단계 3: tert -부틸 N -(5-{3-[4-(트리플루오르메틸)피라졸-1-일]프로필}-1 H -인돌-3-일)카르바메이트
tert-부틸 N-{5-[(1E)-3-[4-(트리플루오르메틸)피라졸-1-일]프로프-1-엔-1-일]-1H-인돌-3-일}카르바메이트 (300 mg, 0.7 mmol, 1.0 equiv.)를 MeOH (10 mL)에 용해시켰고, 질소 대기 하에 두었고, 그 다음 Pd/C (10% wt., 60.0 mg)을 첨가하였다. 상기 혼합물에 질소를 살포하였고, 수소 가스 (풍선) 대기 하에 배치하였고, 그 다음 2 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 고체를 여과를 통해 제거하였고 상기 여과액을 진공 하에서 농축시켜, tert-부틸 N-(5-{3-[4-(트리플루오르메틸)피라졸-1-일]프로필}-1H-인돌-3-일)카르바메이트 (250.0 mg) (황색 고체)를 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 409.
단계 4: 5-{3-[4-(트리플루오르메틸)피라졸-1-일]프로필}-1H-인돌-3-아민 TFA 염
tert-부틸 N-(5-{3-[4-(트리플루오르메틸)피라졸-1-일]프로필}-1H-인돌-3-일)카르바메이트 (210.0 mg, 0.5 mmol, 1 equiv.)를 DCM (15 mL) 및 TFA (5 mL)에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반시켰고, 그 다음 진공 하에서 농축시켰다. 이로써 5-{3-[4-(트리플루오르메틸)피라졸-1-일]프로필}-1H-인돌-3-아민 TFA 염 (150.0 mg)(갈색 고체)을 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 309.
계획 50: 중간물 100 (1-(2,2,2-트리플루오르에틸)-4-(비닐옥시)피페리딘)의 합성
단계 1: 1-(2,2,2-트리플루오르에틸)피페리딘-4-올
피페리딘-4-올 (1.0 g, 9.9 mmol, 1.0 equiv.)을 ACN (6 mL)에 용해시켰고, 그 다음 K2CO3(2.7 g, 19.8 mmol, 2.0 equiv.) 및 2,2,2-트리플루오르에틸 트리플루오르메탄술포네이트 (2.8 g, 11.9 mmol, 1.2 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 4 시간 동안 70 ℃C로 가열하였고, 그 다음 실온으로 냉각시켰고, 물을 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4에서 건조시켰고, 그리고 진공 하에서 농축시켜, 1-(2,2,2-트리플루오르에틸)피페리딘-4-올 (1.5 g)(무색 오일의)을 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 184.
단계 2: 4-(에테닐옥시)-1-(2,2,2-트리플루오르에틸)피페리딘
1-(2,2,2-트리플루오르에틸)피페리딘-4-올 (1.0 g, 5. mmol, 1.0 equiv.)을 톨루엔 (5 mL)에 용해시켰고, 그 다음 비닐 아세테이트 (0.9 g, 10.9 mmol, 2.0 equiv.), Na2CO3 (1.2 g, 10.9 mmol, 2.0 equiv.) 및 [Ir(cod)Cl]2 (0.4 g, 0.5 mmol, 0.1 equiv.)을 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 반응 혼합물을 하룻밤 동안 100 ℃로 가열하였고, 그 다음 실온으로 냉각시켰고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 (1:6)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 (1:6) to give 4-(에테닐옥시)-1-(2,2,2-트리플루오르에틸)피페리딘 (500.0 mg) (옅은 황색 오일의)을 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 210.
계획 51: 중간물 101 (4-(2-메틸부트-3-엔-2-일)-1-(2,2,2-트리플루오르에틸)피페리딘)의 합성
단계 1: 에틸 2-메틸-2-[1-(2,2,2-트리플루오르에틸)피페리딘-4-일]프로파노에이트
에틸 2-메틸-2-(피페리딘-4-일)프로파노에이트 (2.0 g, 10.0 mmol, 1.0 equiv.)를 ACN (30 mL)에 용해시켰고, 그 다음 TEA (2.8 mL, 20.1 mmol, 2.0 equiv.) 및 2,2,2-트리플루오르에틸 트리플루오르메탄술포네이트 (2.8 g, 12.0 mmol, 1.2 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 4 시간 동안 80 ℃로 가열하였고, 그 다음 실온으로 냉각시켰고, 물을 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4에서 건조시켰고, 그리고 진공 하에서 농축시켜, 에틸 2-메틸-2-[1-(2,2,2-트리플루오르에틸)피페리딘-4-일]프로파노에이트 (2.3 g)(무색 오일의)를 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 282.
단계 2: 2-메틸-2-[1-(2,2,2-트리플루오르에틸)피페리딘-4-일]프로판-1-올
에틸 2-메틸-2-[1-(2,2,2-트리플루오르에틸)피페리딘-4-일]프로파노에이트 (2.3 g, 8.2 mmol, 1.0 equiv.)을 THF (30 mL)에 용해시켰고, 0 ℃로 냉각시켰고, 그 다음 이 용액을 0 ℃에서 유지시키면서 LiAlH4 (0.9 g, 24.5 mmol, 3.0 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 6 시간 동안 실온에서 교반시켰고, 그 다음 MeOH을 추가함으로써 중단시켰다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰고, 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 (1:4)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-메틸-2-[1-(2,2,2-트리플루오르에틸)피페리딘-4-일]프로판-1-올 (1.1 g) (황색 오일의)을 얻었다.　LCMS 방법 A: [M+H]+ = 240.
단계 3: 2-메틸-2-[1-(2,2,2-트리플루오르에틸)피페리딘-4-일]프로판알
옥살일 클로라이드 (1.0 mL, 11.5 mmol, 2.5 equiv.) DCM (30 mL)에 용해시켰고, -70 ℃로 냉각시켰고, 그 다음 상기 용액을 -70 ℃에서 유지시키면서 DMSO (1.6 mL, 23.0 mmol, 5.0 equiv.)을 점적 첨가하였다. -70 ℃에서 30 min 후, DCM (10 mL)에서 2-메틸-2-[1-(2,2,2-트리플루오르에틸)피페리딘-4-일]프로판-1-올 (1.1 g, 4.6 mmol, 1.0 equiv.)의 용액을 점적 추가하였다. 상기 반응 혼합물을 추가 4 시간 동안 -70 ℃에서 교반시켰다. 이어서 TEA (6.4 mL, 46.0 mmol, 10.0 equiv.)를 추가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온이 되도록 두었고, 1 시간 동안 교반시켰고, 그 다음 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물은 물로 희석하였고, 에틸 아세테이트로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4에서 건조시켰고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 (1:5)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-메틸-2-[1-(2,2,2-트리플루오르에틸)피페리딘-4-일]프로판알 (510.0 mg) (옅은 황색 오일의)을 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 238.　
단계 4: 4-(2-메틸부트-3-엔-2-일)-1-(2,2,2-트리플루오르에틸)피페리딘
메틸트리페닐포스파니움 브로마이드 (2.3 g, 6.4 mmol, 3.0 equiv.)을 THF (25 mL)에 용해시켰고, 그 다음 NaHMDS (1.2 g, 6.4 mmol, 3.0 equiv.)을 첨가하였다. 30분 후, 2-메틸-2-[1-(2,2,2-트리플루오르에틸)피페리딘-4-일]프로판알 (510.0 mg, 2.1 mmol, 1.0 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반시키고, 그 다음 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 (1:5)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-(2-메틸부트-3-엔-2-일)-1-(2,2,2-트리플루오르에틸)피페리딘 (310.0 mg)(무색 오일의)을 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 236.
계획 52: 중간물 102 (1-(3,3,3-트리플루오르프로필)아제티딘-3-카르복실산)의 합성
단계 1: 에틸 1-(3,3,3-트리플루오르프로필)아제티딘-3-카르복실레이트
에틸 아제티딘-3-카르복실레이트 하이드로클로라이드 (2.6 g, 15.5 mmol, 1.0 equiv.) 그리고 1,1,1-트리플루오르-3-요오드프로판 (2.9 g, 13.3 mmol, 0.9 equiv.)을 ACN (10 mL)에 용해시켰고, 그 다음 K2CO3 (5.0 g, 36.4 mmol, 2.3 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 4 시간 동안 80 ℃로 가열하였고, 그 다음 실온으로 냉각시켰고, 물을 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4에서 건조시켰고, 그리고 진공 하에서 농축시켜, 에틸 1-(3,3,3-트리플루오르프로필)아제티딘-3-카르복실레이트 (1.8 g) (황색 오일의)을 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 226.
단계 2: 1-(3,3,3-트리플루오르프로필)아제티딘-3-카르복실산
에틸 1-(3,3,3-트리플루오르프로필)아제티딘-3-카르복실레이트 (1.0 g, 4.4 mmol, 1.0 equiv.)을 THF/H2O (10/1 mL)에 용해시켰고, LiOH (0.3 g, 13.4 mmol, 3.0 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 6 시간 동안 실온에서 교반시켰고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 물로 희석하였고, 그 다음 수용성 HCl (6M)를 이용하여 pH 4로 조정하였다. 상기 생성 용액을 DCM으로 추출하였고, 그리고 진공 하에서 농축시켜, 미정제 1-(3,3,3-트리플루오르프로필)아제티딘-3-카르복실산 (1.2 g) (황색 오일의)을 얻었다. LCMS 방법 A: [M-H]- = 196.
계획 53: 중간물 103 (tert-부틸 3-(사이클로프로판 카르복사미도)-5-하이드록시-1H-인돌-1-카르복실레이트)의 합성
단계 1: 5-브로모-1 H -인돌-3-아민 하이드로클로라이드
tert-부틸 (5-브로모-1H-인돌-3-일)카르바메이트 (20.0 g, 64.2 mmol, 1.0 equiv.)를 HCl/1,4-디옥산 (4 M, 150 mL)에서 용해시켰다. 상기 반응 혼합물은 2시간 동안 rt에서 교반시켰고, 그 다음 진공 하에서 농축시켜 5-브로모-1H-인돌-3-아민 하이드로클로라이드 (18.7 g)(갈색 고체)를 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 211.2.
단계 2: N -(5-브로모-1 H -인돌-3-일)사이클로프로판카르복사미드
사이클로프로판카르복실산 (172.0 mg, 2.0 mmol, 1.0 equiv.)을 DCM (20 mL)에 용해시켰고, 그 다음 DIEA (1.0 mL, 6.0 mmol, 3.0 equiv.), HATU (1.1 g, 3.0 mmol, 1.5 equiv.) 그리고 5-브로모-1H-인돌-3-아민 하이드로 클로라이드 (500.0 mg, 2.0 mmol, 1.0 equiv.)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물은 2시간 동안 rt에서 교반시켰고, 그 다음 물을 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 EtOAc로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수. Na2SO4 상에서 건조시켰고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 EtOAc/페트롤륨 에테르 (1:1)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, N-(5-브로모-1H-인돌-3-일)사이클로프로판카르복사미드 (510.0 mg) (백색 고체의)을 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 279.2.
단계 3: tert -부틸 5-브로모-3-(사이클로프로판카르복사미도)-1 H -인돌-1-카르복실레이트
N-(5-브로모-1H-인돌-3-일)사이클로프로판카르복사미드 (200.0 mg, 0.7 mmol, 1.0 equiv.) 및 (Boc)2O (156.3 mg, 0.7 mmol, 1.0 equiv.) THF (10 mL)에 용해시키고, 그 다음 DMAP (8.7 mg, 0.07 mmol, 0.1 equiv.) 및 TEA (0.2 mL, 1.4 mmol, 2.0 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 하룻밤 동안 rt에서 교반시켰고, 그 다음 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제되었다: 컬럼, C18 실리카겔; 이동상, 물에서 ACN (10mmol/L NH4HCO3), 30분 내 30% ~ 90% 구배; 검출기, UV 254 nm. 이로써 tert-부틸 5-브로모-3-(사이클로프로판카르복사미도)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (106.0 mg) (황갈색 오일의)를 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 379.2.
단계 4: tert -부틸 3-(사이클로프로판카르복사미도)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1 H -인돌-1-카르복실레이트
tert-부틸 5-브로모-3-사이클로프로판아미도인돌-1-카르복실레이트 (200.0 mg, 0.5 mmol, 1.0 equiv.) 그리고 비스(피나콜라토)디보론 (200.9 mg, 0.8 mmol, 1.5 equiv.)을 1,4-디옥산 (10 mL)에 용해시켰고, 그 다음 Pd(dppf)Cl2 (38.6 mg, 0.05 mmol, 0.1 equiv.) 및 KOAc (103.5 mg, 1.05 mmol, 2.0 equiv.)을 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 반응 혼합물을 하룻밤 동안 90 ℃에서 교반시켰고, 그 다음 rt로 냉각시켰고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 EtOAc/페트롤륨 에테르 (1:7)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 3-(사이클로프로판카르복사미도)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (186.0 mg)(갈색 고체)를 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 427.2.
단계 5: tert -부틸 3-(사이클로프로판카르복사미도)-5-하이드록시-1 H -인돌-1-카르복실레이트
tert-부틸 3-(사이클로프로판카르복사미도)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (500.0 mg, 1.2 mmol, 1.0 equiv.)을 THF (15 mL)에 용해시켰고, 0 ℃로 냉각시켰고, 그 다음 물 안에 NaOH 용액 (30% wt./wt., 4.0 mL, 3.5 mmol, 2.0 equiv.)을 첨가하였다. 이어서 0 ℃에서 H2O2 (물에서 30% wt./wt., 0.3 mL, 2.4 mmol, 2.0 equiv.)를 점적 추가하였다. 상기 반응 혼합물을 하룻밤 동안 rt에서 교반시켰고, 그 다음 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 물로 희석하였고, EtOAc로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 디클로로메탄/메탄올 (20:1)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 3-(사이클로프로판카르복사미도)-5-하이드록시-1H-인돌-1-카르복실레이트 (161.0 mg) (황색 고체)를 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 317.2.
다음 표에서 중간물은 중간물 103에 대해 설명한 것과 동일한 방법을 사용하여 제조되었다.
계획 54: 중간물 105 (5-(트란스-3-(6-(트리플루오르메틸)피리딘-3-일)사이클로부톡시)-1H-인돌-3-아민 TFA 염)의 합성
단계 1: 3-(벤질옥시)-1-(6-(트리플루오르메틸)피리딘-3-일)사이클로부탄-1-올
5-브로모-2-(트리플루오르메틸)피리딘 (4.0 g, 17.6 mmol, 1.0 equiv.)을 THF (40 mL) 에 용해시켰고, -70 ℃로 냉각시켰고, 그 다음 상기 용액을 -70 ℃, 질소 대기 하에서 유지시키면서 n-BuLi (헥산, 8.5 mL에서 2.5M, 21.3 mmol, 1.2 equiv.)을 점적 추가하였다. 30 min 동안 -70 ℃에서 교반시킨 후, 3-(벤질옥시)사이클로부탄-1-온 (3.7 g, 21.2 mmol, 1.2 equiv.)를 점적 추가하였다. 상기 반응 혼합물은 추가 2시간 동안 rt에서 교반시켰고, 그 다음 포화된 수용성 NH4Cl을 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 EtOAc로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다[ 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 (0.5% NH4HCO3)에서 MeCN, 10분 내 10%~ 100% 구배; 검출기, UV 254 nm]. 이로써 3-(벤질옥시)-1-(6-(트리플루오르메틸)피리딘-3-일)사이클로부탄-1-올 (2.7 g) (옅은 황색 고체)을 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 324.2.
단계 2: 5-(3-(벤질옥시)-1-플루오르사이클로부틸)-2-(트리플루오르메틸)피리딘
3-(벤질옥시)-1-(6-(트리플루오르메틸)피리딘-3-일)사이클로부탄-1-올 (2.7 g, 8.3 mmol, 1.0 equiv.)를 DCM (10 mL)에 용해시켰고, -70 ℃로 냉각시켰고, 그 다음 상기 용액을 -70 ℃, 질소 대기 하에서 유지시키면서 DAST (2.6 g, 16.6 mmol, 2.0 equiv.)을 점적 첨가하였다. 상기 반응 혼합물은 2시간 동안 rt에서 교반시켰고, 그 다음 물을 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 EtOAc로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다[ 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 (0.1% NH4HCO3)에서 MeCN, 30분 내 10%~ 100% 구배; 검출기, UV 254 nm]. 이로써 5-(3-(벤질옥시)-1-플루오르사이클로부틸)-2-(트리플루오르메틸)피리딘 (2.5 g) (옅은 황색 고체)을 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 326.0
단계 3: 3-(6-(트리플루오르메틸)피리딘-3-일)사이클로부탄-1-올
5-[3-(벤질옥시)-1-플루오르사이클로부틸]-2-(트리플루오르메틸)피리딘 (2.0 g, 6.1 mmol, 1.0 equiv.)을 MeOH (40 ml)에 용해시켰고, 그 다음 HCOOH (282.9 mg, 6.1 mmol, 1.0 equiv.)을 첨가하였다. 이어서 Pd/C (10% wt., 130.8 mg)를 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 혼합물에 질소를 살포하였고, 수소 가스 (풍선) 대기 하에 배치하였고, 그 다음 4시간 동안 40 ℃에서 교반시켰다. 고체를 여과를 통해 제거하였고, 필터 케이크를 필터 케이크 MeOH로 세척하였다. 상기 복합된 여과액을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다[ 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 (0.1% NH4HCO3)에서 MeCN, 30분 내 10%~ 100% 구배; 검출기, UV 254 nm]. 이로써 3-(6-(트리플루오르메틸)피리딘-3-일)사이클로부탄-1-올 (1.0 g) (옅은 황색 오일의)을 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 261.0.
단계 4: tert -부틸 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-(트란스-3-(6-(트리플루오르메틸)피리딘-3-일)사이클로부톡시)-1 H -인돌-1-카르복실레이트 및 tert -부틸 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-(시스-3-(6-(트리플루오르메틸)피리딘-3-일)사이클로부톡시)-1 H -인돌-1-카르복실레이트
3-[6-(트리플루오르메틸)피리딘-3-일]사이클로부탄-1-올 (1.0 g, 4.6 mmol, 1.0 equiv.)을 THF (13 mL)에 용해시켰고, 그 다음 tert-부틸 3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-하이드록시인돌-1-카르복실레이트 (1.6 g, 4.6 mmol, 1.0 equiv.), TBUP (1.8 g, 9.2 mmol, 2.0 equiv.) 및 ADDP (2.3 g, 9.2 mmol, 2.0 equiv.)을 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 반응 혼합물을 5 시간 동안 70 ℃에서 교반시켰고, 그 다음 rt로 냉각시켰고, 물을 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 EtOAc로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제되었다: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 (0.1% NH4HCO3)에서 MeCN, 10분 내 10%~ 100% 구배; 검출기, UV 254 nm]. 이로써 tert-부틸 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-(3-(6-(트리플루오르메틸)피리딘-3-일)사이클로부톡시)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (1.0 g) (옅은 황색 고체)를 얻었다. 상기 혼합물을 다음의 조건으로 Chiral-HPLC에 의해 분리시켰다: 컬럼: JW-CHIRAL-Amylose-SA, 20*250mm, 5um; 이동상 A: IPA--HPLC, 이동상 B: Hex (0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC; 유속: 20 mL/min; 구배: 14분 내 90% B에서 90% B로; 파장: 220/254 nm; RT1: 8.2 min; RT2: 10.22 min. 이로써 tert-부틸 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-(시스-3-(6-(트리플루오르메틸)피리딘-3-일)사이클로부톡시)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (710.0 mg) (옅은 황색 고체)를 얻었다. LCMS 방법 B: [M-H]- = 548. 그리고 tert-부틸 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-(트란스-3-(6-(트리플루오르메틸)피리딘-3-일)사이클로부톡시)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (170.0 mg) (옅은 황색 고체). LCMS 방법 B: [M-H]- = 548.1.
단계 5: 5-(트란스-3-(6-(트리플루오르메틸)피리딘-3-일)사이클로부톡시)-1 H -인돌-3-아민 TFA 염
tert-부틸 3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-[트란스-3-[6-(트리플루오르메틸)피리딘-3-일]사이클로부톡시]인돌-1-카르복실레이트 (160.0 mg, 0.2 mmol, 1.0 equiv.)를 DCM (2 mL)에 용해시켰고, 그 다음 TFA (2 mL)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 1 시간 동안 rt에서 교반시켰고, 그 다음 진공 하에서 농축시켜, 미정제 5-(트란스-3-(6-(트리플루오르메틸)피리딘-3-일)사이클로부톡시)-1H-인돌-3-아민 TFA 염 (103.0 mg) (적색 고체의)를 얻었다. LCMS 방법 B: [M+H]+ = 348.2.
계획 55: 중간물 106 (5-(시스-3-(6-(트리플루오르메틸)피리딘-3-일)사이클로부톡시)-1H-인돌-3-아민 TFA 염)의 합성
tert-부틸 3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-[시스-3-[6-(트리플루오르메틸)피리딘-3-일]사이클로부톡시]인돌-1-카르복실레이트 (500.0 mg, 0.9 mmol, 1.0 equiv.)를 DCM (3 mL)에 용해시켰고, 그 다음 TFA (3 mL)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 1 시간 동안 rt에서 교반시켰고, 그 다음 진공 하에서 농축시켜 미정제 5-(트란스-3-(6-(트리플루오르메틸)피리딘-3-일)사이클로부톡시)-1H-인돌-3-아민 TFA 염 (400.0 mg)(갈색 고체)을 얻었다. LCMS 방법 B: [M+H]+ = 348.2
계획 56: 중간물 107 (5-(3-(5-(트리플루오르메틸)피리딘-2-일)프로필)-1H-인돌-3-아민 TFA 염)의 합성
단계 1: tert -부틸 5-알릴-3-(( tert -부톡시카르보닐) 아미노)-1 H -인돌-1-카르복실레이트
tert-부틸 5-브로모-3-((tert-부톡시카르보닐) 아미노)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (4.0 g, 9.7 mmol, 1.0 equiv.), 2-(부트-3-엔-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란 (3.3 g, 19.5 mmol, 2.0 equiv.)을 1,4-디옥산 (120 mL) 및 H2O (12 mL)에 용해시켰고, 그 다음 Cs2CO3 (6.3 g, 19.5 mmol, 2.0 equiv.) 및 Pd(dppf)Cl2 (0.7 g, 1.0 mmol, 0.1 equiv.)을 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 반응 혼합물을 4 시간 동안 90 ℃에서 교반시켰고, 그 다음 rt로 냉각시켰고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 물로 희석하였고, EtOAc로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 페트롤륨 에테르/EtOAc (5:1)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 5-알릴-3-((tert-부톡시카르보닐) 아미노)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (3.3 g) (백색 고체의)를 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 373.2.
단계 2: tert -부틸 (E)-3-(( tert -부톡시카르보닐) 아미노)-5-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일) 알릴)-1 H -인돌-1-카르복실레이트
tert-부틸 5-알릴-3-((tert-부톡시카르보닐) 아미노)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (1.8 g, 4.8 mmol, 1.0 equiv.) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보로란 (2.2 g, 14.5 mmol, 3.0 equiv.)를 DCM (10 mL)에 용해시켰고, 그 다음 Grubbs 2nd (410.2 mg, 0.5 mmol, 0.1 equiv.)을 질소 대기 하에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 3 일 동안 50 ℃에서 교반시켰고, 그 다음 rt로 냉각시켰고, 물을 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 EtOAc로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 페트롤륨 에테르/EtOAc (1:1)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 (E)-3-((tert-부톡시카르보닐) 아미노)-5-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일) 알릴)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (900 mg) (황색 고체)를 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 499.2.
단계 3: tert -부틸 (E)-3-(( tert -부톡시카르보닐) 아미노)-5-(3-(5-(트리플루오르메틸) 피리딘-2-일) 알릴)-1 H -인돌-1-카르복실레이트
tert-부틸 (E)-3-((tert-부톡시카르보닐) 아미노)-5-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일) 알릴)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (900.0 mg, 1.8 mmol, 1.0 equiv.) 및 2-요오드-5-(트리플루오르메틸) 피리딘 (985.8 mg, 3.6 mmol, 2.0 equiv.)를 1,4-디옥산 (10 mL) 및 H2O (1 mL)에 용해시켰고, 그 다음 Pd(dppf)Cl2 (264.2 mg, 0.4 mmol, 0.2 equiv.) 및 Cs2CO3 (1.8 g, 5.4 mmol, 3.0 equiv.)을 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 반응 혼합물을 하룻밤 동안 90 ℃에서 교반시켰고, 그 다음 rt로 냉각시켰고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 실리카겔 상에서 페트롤륨 에테르/EtOAc (3:1)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, tert-부틸 (E)-3-((tert-부톡시카르보닐) 아미노)-5-(3-(5-(트리플루오르메틸) 피리딘-2-일) 알릴)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (450.0 mg) (옅은 황색 고체)를 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 518.2.
단계 4: tert -부틸 3-(( tert -부톡시카르보닐) 아미노)-5-(3-(5-(트리플루오르메틸) 피리딘-2-일) 프로필)-1 H -인돌-1-카르복실레이트
tert-부틸 (E)-3-((tert-부톡시카르보닐) 아미노)-5-(3-(5-(트리플루오르메틸) 피리딘-2-일) 알릴)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (100.0 mg, 0.2 mmol, 1.0 equiv.)를 MeOH (10 mL)에 용해시켰고, 그 다음 Pd/C (10% wt, 10 mg)을 질소 대기 하에서 첨가하였다. 상기 혼합물에 질소를 살포하였고, 수소 가스 (풍선) 대기 하에 배치하였고, 그 다음 2시간 동안 rt에서 교반시켰다. 상기 고체를 여과를 통해 제거하였고, 상기 여과액을 진공 하에서 농축시켜, tert-부틸 3-((tert-부톡시카르보닐) 아미노)-5-(3-(5-(트리플루오르메틸) 피리딘-2-일) 프로필)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (60.0 mg) (백색 고체의)를 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 520.2.
단계 5: 5-(3-(5-(트리플루오르메틸) 피리딘-2-일) 프로필)-1 H -인돌-3-아민 TFA 염
tert-부틸 3-((tert-부톡시카르보닐) 아미노)-5-(3-(5-(트리플루오르메틸) 피리딘-2-일) 프로필)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (60.0 mg, 0.1 mmol, 1.0 equiv.)를 DCM (2 mL)에 용해시켰고, 그 다음 TFA (0.4 mL)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 1 시간 동안 rt에서 교반시켰고, 진공 하에서 농축시켜, 미정제 5-(3-(5-(트리플루오르메틸) 피리딘-2-일) 프로필)-1H-인돌-3-아민 TFA 염 (65.0 mg) (황색 오일의)를 얻었고, 이것은 다음 단계에서 추가 정제 없이 바로 이용되었다. LCMS 방법 B: [M+H]+ = 320.2.
계획 57: 중간물 108 (tert-부틸 3-(2-(2-브로모에톡시)프로판-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트)의 합성
단계 1: tert -부틸 3-아세틸피롤리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 3-아세틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (2.0 g, 9.4 mmol, 1.0 equiv.)를 THF (20 mL)에 용해시켰고, -10 ℃로 냉각시켰고, 그 다음 상기 용액을 -10 ℃, 질소 대기 하에서 유지시키면서, MeMgBr (THF에서 3M, 6.3 mL, 18.9 mmol, 2.0 equiv.)을 점적 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2 시간 동안 0 ℃에서 교반시켰고, 그 다음 얼음물을 추가시킴으로써 냉각시켰다. 상기 생성 용액을 EtOAc로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 디클로로메탄/페트롤륨 에테르 (5:1)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 3-(2-하이드록시프로판-2-일) 피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.5 g) (황색 오일의)를 얻었다. LCMS 방법 C: [M+H]+ = 230.1.
단계 2: tert -부틸 3-(2-하이드록시프로판-2-일) 피롤리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 3-(2-하이드록시프로판-2-일) 피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.3 g, 5.7 mmol, 1.0 equiv.)를 DCM (15 mL)에 용해시켰고, 0 ℃로 냉각시켰고, 그 다음 이 용액을 0 ℃에서 유지시키면서 질소 대기 하에서 에틸 디아조아세테이트 (1.3 g, 11.3 mmol, 2.0 equiv.) 및 Rh2(OAc)4 (0.3 g, 0.6 mmol, 0.1 equiv.)을 추가하였다. 상기 반응 혼합물을 하룻밤 동안 0 ℃에서 교반시켰고, 그 다음 얼음물을 추가시킴으로써 냉각시켰다. 상기 생성 용액을 EtOAc로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 페트롤륨 에테르/EtOAc (5:1)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 3-[2-(2-에톡시-2-옥소에톡시) 프로판-2-일] 피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.3 g) (황색 오일의)을 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 316.2
단계 3: tert -부틸 3-(2-(2-에톡시-2-옥소에톡시) 프로판-2-일) 피롤리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 3-[2-(2-에톡시-2-옥소에톡시) 프로판-2-일] 피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.0 g, 3.2 mmol, 1.0 equiv.) HF (10 mL)에 용해시켰고, 0 ℃로 냉각시켰고, 그 다음 LiAlH4 (0.2 g, 4.8 mmol, 1.5 equiv.)을 부분적으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 rt에서 교반시켰고, 그 다음 얼음물을 0 ℃에서 추가시킴으로써 냉각시켰다. 상기 생성 용액을 EtOAc로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 진공 하에서 농축시켜, tert-부틸 3-[2-(2-하이드록시에톡시) 프로판-2-일] 피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.7 g) (황색 오일의)를 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 274.2.
단계 4: tert -부틸 3-(2-(2-하이드록시에톡시) 프로판-2-일) 피롤리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 3-[2-(2-하이드록시에톡시) 프로판-2-일] 피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.2 g, 4.4 mmol, 1.0 equiv.)를 THF (20 mL)에 용해시켰고, 0 ℃로 냉각시켰고, 그 다음 PPh3 (1.7 g, 6.6 mmol, 1.5 equiv.) 그리고 CBr4 (2.2 g, 6.6 mmol, 1.5 equiv.)을 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 반응 혼합물을 2 시간 동안 0 ℃에서 교반시켰고, 그 다음 물을 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 EtOAc로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 진공 하에서 감압하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 페트롤륨 에테르/EtOAc (10:1)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 3-[2-(2-브로모에톡시) 프로판-2-일] 피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.8 g) (황색 오일의)를 얻었다. LCMS 방법 C: [M+H]+ = 336.2.
계획 58: 중간물 109 (tert-부틸 (3aR,5r,6aS)-5-비닐헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트)의 합성
tert-부틸 (3aR,5r,6aS)-5-(2-하이드록시에틸)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (2.0 g, 7.8 mmol, 1.0 equiv.) 그리고 1-니트로-2-셀레노시아나토벤젠 (2.3 g, 10.2 mmol, 1.3 equiv.)을 THF (40 mL)에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시켰고, 그 다음 TBUP (2.1 g, 10.2 mmol, 1.3 equiv.)을 질소 대기 하에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 16 시간 동안 rt에서 교반시켰고, 그 다음 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 페트롤륨 에테르/EtOAc (2:1)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 중간 산물 (갈색 오일의)을 얻었다. 그 다음 상기 중간 산물을 THF (30 mL)에 용해시켰고, H2O2 (30% wt., 6 mL)을 0℃에서 점적 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 rt에서 교반시켰고, 그 다음 물을 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 EtOAc로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 페트롤륨 에테르/EtOAc (20:1)으로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 (3aR,5r,6aS)-5-비닐헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (430.0 mg) (황색 오일의)를 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 238.0.
계획 59: 중간물 110 (4-(2-하이드록시에틸)-1-(트리플루오르메틸)사이클로헥산-1-올)의 합성
단계 1: 에틸 2-[4-하이드록시-4-(트리플루오르메틸)사이클로헥실]아세테이트
에틸 2-(4-옥소사이클로헥실)아세테이트 (500.0 mg, 2.7 mmol, 1.0 equiv.)를 DME (5.0 mL)에 용해시켰고, 그 다음 CsF (825.0 mg, 5.4 mmol, 2.0 equiv.) 및 트리플루오르메틸트리메틸실란 (772.0 mg, 5.4 mmol, 2.0 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 5 시간 동안 rt에서 교반시켰고, 그 다음 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 페트롤륨 에테르/EtOAc (5:1)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 에틸 2-[4-하이드록시-4-(트리플루오르메틸)사이클로헥실]아세테이트 (200.0 mg)(무색 오일의)을 얻었다.　LCMS 방법 A: [M+H]+ = 255.1.
단계 2: 4-(2-하이드록시에틸)-1-(트리플루오르메틸)사이클로헥산-1-올
에틸 2-[4-하이드록시-4-(트리플루오르메틸)사이클로헥실]아세테이트 (200 mg, 0.787 mmol, 1 equiv)을 THF (4 mL)에 용해시켰고, 0 ℃로 냉각시켰고, 그 다음 LiAlH4 (60.0 mg, 1.6 mmol, 2.0 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 5 시간 동안 0 ℃에서 교반시켰고, 그 다음 얼음물을 추가시킴으로써 냉각시켰다. 상기 생성 용액을 EtOAc로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜, 4-(2-하이드록시에틸)-1-(트리플루오르메틸)사이클로헥산-1-올 (170.0 mg)(무색 오일의)를 얻었다.　LCMS 방법 A: [M+H]+ = 213.2.
계획 60: 중간물 111 (1-(4-(트리플루오르메틸)페닐)피롤리딘-3-올)의 합성
1-플루오르-4-(트리플루오르메틸)벤젠 (4.0 g, 24.3 mmol, 1.0 equiv.)을 DMSO (120 mL)에 용해시켰고, 그 다음 DIEA (8.0 mL, 48.7 mmol, 2.0 equiv.) 및 피롤리딘-3-올 (2.1 g, 24.3 mmol, 1.0 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 16 시간 동안 100 ℃에서 교반시켰고, 그 다음 rt로 냉각시켰고, 물을 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 EtOAc로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 페트롤륨 에테르/EtOAc (5:1)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 1-[4-(트리플루오르메틸)페닐]피롤리딘-3-올 (1.4 g) (황색 고체)를 얻었다. LCMS 방법 B: [M+H]+ = 232.2.
계획 61: 중간물 112 (((1R,3s,5S)-8-(2,2,2-트리플루오르에틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)메탄올)의 합성
((1R,3s,5S)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)메탄올 하이드로클로라이드 (500.0 mg, 2.8 mmol, 1.0 equiv.)를 ACN (10 mL)에 용해시켰고, 그 다음 K2CO3 (1.2 g, 8.4 mmol, 3.0 equiv.) 및 2,2,2-트리플루오르에틸 트리플루오르메탄술포네이트 (720.0 mg, 3.1 mmol, 1.1 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2 시간 동안 80 ℃에서 교반시켰고, 그 다음 rt로 냉각시켰고, 물을 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 EtOAc로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 디클로로메탄/메탄올 (99:1)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, [(1R,3R,5S)-8-(2,2,2-트리플루오르에틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]메탄올 (530.0 mg) (황색 오일의)를 얻었다. LCMS 방법 B: [M-H]- = 222.1.
계획 62: 중간물 113 (2-(4-메틸-2-(트리플루오르메틸)티아졸-5-일)에탄-1-올)의 합성
2-(4-메틸티아졸-5-일) 에탄-1-올 (3.0 g, 21.0 mmol, 1.0 equiv.) 그리고 페로센 (2.2 g, 10.5 mmol, 0.5 equiv.)를 DMSO (10 mL)에 용해시켰고, 그 다음 CF3I (12.3 g, 62.9 mmol, 3.0 equiv.)를 점적 추가하였다. 이어서 0 ℃에서 H2O2 (30%, 162.6 mL, 209.5 mmol, 10.0 equiv.)를 점적 추가하였다. 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 rt에서 교반시켰고, 그 다음 수용성 Na2CO3를 추가함으로써 냉각시켰다. 상기 생성 용액을 물로 희석하였고, EtOAc로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 페트롤륨 에테르/EtOAc (1:1)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-(4-메틸-2-(트리플루오르메틸) 티아졸-5-일) 에탄-1-올 (1.7 g) (갈색 오일의)을 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 212.2.
계획 63: 중간물 114 (tert-부틸 7-(2-하이드록시에틸)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카르복실레이트)의 합성
단계 1: tert -부틸 (E)-7-(2-에톡시-2-옥소에틸리덴)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카르복실레이트
에틸 2-(디에톡시포스포릴)아세테이트 (1.6 g, 7.1 mmol, 1.5 equiv.)을 THF (15 mL)에 용해시켰고, 0 ℃로 냉각시켰고, 그 다음 NaH (60%, 284.0 mg, 7.1 mmol, 1.5 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 30min 동안 rt에서 교반시켰고, 그 다음 tert-부틸 7-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카르복실레이트 (1.0 g, 4.7 mmol, 1.0 equiv.)를 점적 추가하였다. 생성된 혼합물을 하룻밤 동안 rt에서 교반시켰고, 얼음물을 추가시킴으로써 냉각시켰다. 상기 생성 용액을 EtOAc로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 페트롤륨 에테르/EtOAc (1:1)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 (E)-7-(2-에톡시-2-옥소에틸리덴)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카르복실레이트 (750.0 mg) (옅은 백색 고체)를 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 282.2.
단계 2: tert -부틸 7-(2-에톡시-2-옥소에틸)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카르복실레이트
tert-부틸 (E)-7-(2-에톡시-2-옥소에틸리덴)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카르복실레이트 (400.0 mg, 1.4 mmol, 1.0 equiv.)를 EtOAc (5.0 mL)에 용해시켰고, 그 다음 PtO2 (40.0 mg, 0.2 mmol, 0.1 equiv.)을 첨가하였다. 상기 혼합물에 질소를 살포하였고, 수소 가스 (풍선) 대기 하에 배치하였고, 그 다음 2시간 동안 rt에서 교반시켰다. 상기 고체를 여과를 통해 제거하였고, 상기 여과액을 진공 하에서 농축시켜, tert-부틸 7-(2-에톡시-2-옥소에틸)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카르복실레이트 (380.0 mg) (회-백색 고체의)를 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 284.2.
단계 3: tert -부틸 7-(2-하이드록시에틸)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카르복실레이트
tert-부틸 7-(2-에톡시-2-옥소에틸)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카르복실레이트 (380.0 mg, 1.3 mmol, 1.0 equiv.)을 THF (8.0 mL)에 용해시켰고, 0 ℃로 냉각시켰고, 그 다음 LAH (101.8 mg, 2.7 mmol, 2.0 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 rt에서 교반시켰고, 그 다음 Na2SO4-10H2O.의 첨가하여 중단시켰다. 생성된 혼합물을 여과하였고, 상기 필터 케이크를 EtOAc로 세척하였고, 상기 복합된 여과액을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 페트롤륨 에테르/EtOAc (1:1)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 7-(2-하이드록시에틸)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카르복실레이트 (250.0 mg)(무색 오일의)를 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 242.2.
다음 표에서 중간물은 중간물 114에 대해 설명한 것과 동일한 방법을 사용하여 제조되었다.
계획 64: 중간물 116 (2-(3-(트리플루오르메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)에탄-1-올)의 합성
2-(3-(트리플루오르메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트산 (250.0 mg, 1.3 mmol, 1.0 equiv.)을 THF (8 mL) 에 용해시켰고, 0 ℃로 냉각시켰고, 그 다음 LiAlH4 (97.7 mg, 2.6 mmol, 2.0 equiv.)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 0 ℃에서 교반시켰고, 그 다음 Na2SO4-10H2O을 추가시킴으로써 중단시켰다. 상기 생성 혼합물을 여과시켰고, 상기 필터 케이크를 EtOAc로 세척하였다. 상기 복합된 여과액을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 페트롤륨 에테르/EtOAc (1:1)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-(3-(트리플루오르메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)에탄-1-올 (90.0 mg)(무색 오일의)을 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 181.2.
다음 표에서 중간물은 중간물 116에 대해 설명한 것과 동일한 방법을 사용하여 제조되었다.
계획 65: 중간물 118 (5-(트리플루오르메틸)-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-올)의 합성
단계 1: 6-(트리플루오르메틸)-2,3-디하이드로-1 H -인덴-1-올
6-(트리플루오르메틸)-2,3-디하이드로인덴-1-온 (5.0 g, 24.9 mmol, 1.0 equiv.)을 MeOH (20 mL)에 용해시켰고 0 ℃로 냉각시켰고, 그 다음 NaBH4 (1.9 g, 49.9 mmol, 2.0 equiv.)을 부분적으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 16 시간 동안 rt에서 교반시켰고, 그 다음 에테르(eater).의 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 EtOAc로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 진공 하에서 농축시켜, 6-(트리플루오르메틸)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-올 (5.0 g) (옅은 황색 오일의)을 얻었다. LCMS 방법 B: [M-H]- = 201.1.
단계 2: 5-(트리플루오르메틸)-1 H -인덴
6-(트리플루오르메틸)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-올 (1.0 g, 4.9 mmol, 1.0 equiv.)을 톨루엔 (5 mL)에 용해시켰고, 그 다음 TsOH (425.8 mg, 2.5 mmol, 0.5 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 하룻밤 동안 110 ℃에서 교반시켰고, 그 다음 rt로 냉각시켰고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 물로 희석하였고, 상기 생성 용액을 EtOAc로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 페트롤륨 에테르 (100%)으로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 5-(트리플루오르메틸)-1H-인덴 (505.0 mg) (회백색 오일의)을 얻었다.
단계 3: 5-(트리플루오르메틸)-2,3-디하이드로-1 H -인덴-2-올
5-(트리플루오르메틸)-1H-인덴 (500.0 mg, 2.7 mmol, 1.0 equiv.) 및 (페닐디술파닐)벤젠 (118.6 mg, 0.5 mmol, 0.2 equiv.)을 ACN (10 mL) 및 물 (1 mL)에 용해시켰고, 그 다음 9-메시틸-10-메틸아크리디니움 과염소산염 (33.5 mg, 0.08 mmol, 0.03 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 16 시간 동안 3 W blue LEDs에서 rt에서 교반시켰고, 그 다음 물을 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 EtOAc로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제되었다: 컬럼, C18 실리카겔; 이동상, 물에서 MeCN(10mmol/L NH4HCO3), 10분 내 10%에서 50%로 구배; 검출기, UV 254 nm. 이로써 5-(트리플루오르메틸)-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-올 (300.0 mg) (회-백색 고체의)을 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 203..2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ7.56 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.57-4.52 (m, 1H), 3.13 (dd, J = 16.4, 5.6 Hz, 2H), 2.85-2.79 (m, 2H).
다음 표에서 중간물은 중간물 118에 대해 설명한 것과 동일한 방법을 사용하여 제조되었다.
계획 66: 중간물 120 (2-메틸-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)사이클로부탄-1-올)의 합성
단계 1: 2-메틸-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)사이클로부탄-1-온
1-(트리플루오르메틸)-4-비닐벤젠 (5.0 g, 29.0 mmol, 1.0 equiv.)을 DCE (100 mL)에 용해시켰고, 0 ℃로 냉각시켰고, 그 다음 이 용액을 0 ℃에서 유지시키면서 Tf2O (11.5 g, 40.7 mmol, 1.4 equiv.)을 점적 첨가하였다. 30 min 동안 0 ℃에서 교반시킨 후, N,N-디메틸프로피온아미드 (3.5 g, 34.8 mmol, 1.2 equiv.) 및 2,4,6-트리메틸피리딘 (4.9 g, 40.6 mmol, 1.4 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 추가 2 시간 동안 80 ℃에서 교반시켰고, 그 다음 rt로 냉각시켰고, 물을 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 디클로로메탄으로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 페트롤륨 에테르/EtOAc (20:1)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-메틸-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)사이클로부탄-1-온 (3.0 g) (황색 오일의)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ7.72 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.52-3.42 (m, 1H), 3.42-3.34 (m, 1H), 3.33-3.24 (m, 2H), 1.18 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 2: 2-메틸-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)사이클로부탄-1-올
2-메틸-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)사이클로부탄-1-온 (3.2 g, 13.8 mmol, 1.0 equiv.)을 THF (30 mL)에 용해시켰고, 0 ℃로 냉각시켰고, 그 다음 NaBH4 (522.1 mg, 13.8 mmol, 1.0 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2 시간 동안 0 ℃에서 교반시켰고, 그 다음 물을 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 EtOAc로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 페트롤륨 에테르/EtOAc (5:1)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-메틸-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)사이클로부탄-1-올 (2.6 g) (황색 오일의)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ7.65 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.46-7.43 (m, 2H), 5.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.58-3.56 (m, 1H), 2.57-2.51 (m, 1H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.82-1.73 (m, 1H), 1.10 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
계획 67: 중간물 121 ((7-(트리플루오르메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)메탄올)의 합성
단계 1: 2-(비스(메틸티오)메틸렌)-7-(트리플루오르메틸)-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온
7-(트리플루오르메틸)-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온 (2.0 g, 9.3 mmol, 1.0 equiv.) 및 T-BuOK (2.1 g, 18.7 mmol, 2.0 equiv.)를 DMF (15 mL) 및 톨루엔 (15 mL)에 용해시켰고, 그 다음 CS2 (1.4 g, 18.7 mmol, 2.0 equiv.)을 질소 대기 하에서 점적 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 4시간 동안 rt에서 교반시켰고, 그 다음 MeI (2.7 g, 18.7 mmol, 2.0 equiv.)를 점적 추가하였다. 생성된 혼합물을 하룻밤 동안 rt에서 교반시켰고, 그 다음 물을 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 EtOAc로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 페트롤륨 에테르/EtOAc (8:1)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-[비스(메틸술파닐)메틸리덴]-7-(트리플루오르메틸)-3,4-디하이드로나프탈렌-1-온 (1.5 g) (황색 고체)을 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 319.1.
단계 2: 메틸 7-(트리플루오르메틸)-3,4-디하이드로나프탈렌-2-카르복실레이트
2-[비스(메틸술파닐)메틸리덴]-7-(트리플루오르메틸)-3,4-디하이드로나프탈렌-1-온 (1.5 g, 4.7 mmol, 1.0 equiv.)을 MeOH (15 mL)에 용해시켰고, 0 ℃로 냉각시켰고, NaBH4 (267.0 mg, 7.1 mmol, 1.5 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 30min 동안 rt에서 교반시켰고, 그 다음 BF3.Et2O (1.2 g, 85.1 mmol, 18.0 equiv.)를 점적 추가하였다. 상기 반응 혼합물을 하룻밤 동안 50 ℃에서 교반시켰고, 그 다음 rt로 냉각시켰고, 물을 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 EtOAc로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 페트롤륨 에테르/EtOAc (5:1)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-[비스(메틸술파닐)메틸리덴]-7-(트리플루오르메틸)-3,4-디하이드로나프탈렌-1-온 (810 mg) (황색 고체)를 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 257.1.
단계 3: 메틸 7-(트리플루오르메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-카르복실레이트
메틸 7-(트리플루오르메틸)-3,4-디하이드로나프탈렌-2-카르복실레이트 (800.0 mg, 3.1 mmol, 1.0 equiv.)를 MeOH (10 mL)에 용해시켰고, 그 다음 Pd/C (166.1 mg, 1.6 mmol, 0.5 equiv.)을 질소 대기 하에서 첨가하였다. 상기 혼합물에 질소를 살포하였고, 수소 가스 (풍선) 대기 하에 배치하였고, 그 다음 5 시간 동안 rt에서 교반시켰다. 고체를 여과를 통해 제거하였고, 상기 여과액을 진공 하에서 농축시켜, 메틸 7-(트리플루오르메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-카르복실레이트 (705 mg) (황색 오일의)를 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 259.2.
단계 4: 7-(트리플루오르메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-카르복실산
메틸 7-(트리플루오르메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-카르복실레이트 (700.0 mg, 2.7 mmol, 1.0 equiv.)를 MeOH (10 mL) 및 H2O (5 mL)에 용해시켰고, 그 다음 NaOH (542.1 mg, 13.6 mmol, 5.0 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 하룻밤 동안 rt에서 교반시켰고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 물로 희석하였고, 수용성 HCl을 이용하여 pH 5로 조정하였다. 침전된 고체들을 여과를 통하여 수거하였고, 물로 세척하였고, 건조시켜, 7-(트리플루오르메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-카르복실산 (350.0 mg) (회-백색 고체의)을 제공하였다. LCMS 방법 B: [M-H]- = 243.1.
단계 5: (7-(트리플루오르메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)메탄올
7-(트리플루오르메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-카르복실산 (350.0 mg, 1.4 mmol, 1.0 equiv.)을 THF (5 mL)에 용해시켰고, 0 ℃로 냉각시켰고, 그 다음 BH3-Me2S (181.1 mg, 7.2 mmol, 5.0 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물은 4시간 동안 rt에서 교반시켰고, 그 다음 물을 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 EtOAc로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 페트롤륨 에테르/EtOAc (5:1)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, (7-(트리플루오르메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)메탄올 (300.0 mg) (황색 고체)을 얻었다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ7.40 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 3.38 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.93-2.82 (m, 2H), 2.76-2.69 (m, 1H), 2.48-2.45 (m, 1H), 1.99-1.89 (m, 1H), 1.82-1.72 (m, 1H), 1.35-1.22 (m, 1H).
계획 68: 중간물 122 (시스-3-(2-메틸-4-(트리플루오르메틸)페닐)사이클로부탄-1-올)의 합성
단계 1: 2-메틸-4-(트리플루오르메틸)-1-비닐벤젠
1-브로모-2-메틸-4-(트리플루오르메틸)벤젠 (5.0 g, 20.9 mmol, 1.0 equiv.) 및 칼륨 1-(트리플루오르-람다4-보라닐)에트-1-엔니드 (4.2 g, 31.6 mmol, 1.5 equiv)를 THF (40 mL) 및 H2O (4 mL)에 용해시켰고, 그 다음 Cs2CO3 (13.6 g, 41.8 mmol, 2.0 equiv.), PPh3 (1.1 g, 4.2 mmol, 0.2 N/equiv.) 및 Pd(OAc)2 (0.5 g, 2.1 mmol, 0.1 equiv.)을 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 반응 혼합물을 4 시간 동안 70 ℃에서 교반시켰고, 그 다음 rt로 냉각시켰고, 물을 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 EtOAc로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 페트롤륨 에테르/EtOAc (99:1)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-메틸-4-(트리플루오르메틸)-1-비닐벤젠 (2.2 g) (황색 오일의)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62-7.51 (m, 2H), 7.03-6.98 (m, 1H), 5.86 (dd, J = 17.2 Hz, 2.1 Hz, 1H), 5.50-5.44 (m, 1H), 2.39 (s, 3H).
단계 2: 3-(2-메틸-4-(트리플루오르메틸)페닐)사이클로부탄-1-온
DMA (1.1 g, 12.9 mmol, 2.4 equiv.)를 DCE (10 mL)에 용리시켰고, 0 ℃로 냉각시켰고, 그 다음 DCE (1 mL)에서 Tf2O의 용액(6.1 g, 21.5 mmol, 4.0 equiv.)을 질소 대기 하에서 점적 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 30 min 동안 0 ℃에서 교반시켰고, 그 다음 이 용액을 0 ℃에서 유지시키면서, 2,4,6-콜리딘 (2.6 g, 21.5 mmol, 4.0 equiv.) 및 2-메틸-4-(트리플루오르메틸)-1-비닐벤젠 (1.0 g, 5.4 mmol, 1.0 equiv.)의 혼합물을 점적 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16 시간 동안 80 ℃에서 교반시켰고, 그 다음 rt로 냉각시켰고, 물을 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 디클로로메탄로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 페트롤륨 에테르/EtOAc (20:1)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 3-(2-메틸-4-(트리플루오르메틸)페닐)사이클로부탄-1-온 (380 mg) (황색 오일의)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.62-7.60 (m, 1H), 7.56-7.53 (m, 2H), 3.88-3.79 (m, 1H), 3.50-3.41 (m, 2H), 3.30-3.24 (m, 2H), 2.37 (s, 3H).
단계 3: 시스-3-(2-메틸-4-(트리플루오르메틸)페닐)사이클로부탄-1-올
3-(2-메틸-4-(트리플루오르메틸)페닐)사이클로부탄-1-온 (380.0 mg, 1.7 mmol, 1.0 equiv.)을 MeOH (5 mL)에 용해시켰고, 0 ℃로 냉각시켰고, 그 다음 NaBH4 (127.0 mg, 3.3 mmol, 2.0 equiv.)을 부분적으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 1 시간 동안 0 ℃에서 교반시켰고, 그 다음 물을 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 EtOAc로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰고, 진공 하에서 농축시켜, 시스-3-(2-메틸-4-(트리플루오르메틸)페닐)사이클로부탄-1-올 (300.0 mg) (황색 고체)을 얻었다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.60-7.46 (m, 2H), 7.42-7.40 (m, 1H), 5.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.12-4.06 (m, 1H), 3.05-2.98 (m, 1H), 2.68-2.62 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.89-1.81(m, 2H).
계획 69: 중간물 123 ((2-(2,2,2-트리플루오르에틸)-2,4,5,6-테트라하이드로사이클로펜타[c]피라졸-5-일)메탄올) 그리고 중간물 124 ((1-(2,2,2-트리플루오르에틸)-1,4,5,6-테트라하이드로사이클로펜타[c]피라졸-5-일)메탄올)의 합성
단계 1: 에틸 (3Z)-3-[(디메틸아미노)메틸리덴]-4-옥소사이클로펜탄-1-카르복실레이트
에틸 3-옥소사이클로펜탄-1-카르복실레이트 (4.0 g, 25.6 mmol, 1.0 equiv.)를 DMF-DMA (40.0 mL)에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 4 시간 동안 100 ℃에서 교반시켰고, 그 다음 rt로 냉각시켰고, 물을 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 EtOAc로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 진공 하에서 농축시켜, 에틸 (3Z)-3-[(디메틸아미노)메틸리덴]-4-옥소사이클로펜탄-1-카르복실레이트 (2.0 g) (황색 오일의)을 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 212.2.
단계 2: 에틸 2 H ,4 H ,5 H ,6 H -사이클로펜타[c]피라졸-5-카르복실레이트
에틸 (3Z)-3-[(디메틸아미노)메틸리덴]-4-옥소사이클로펜탄-1-카르복실레이트 (2.0 g, 9.5 mmol, 1.0 equiv.)를 EtOH (20 mL)에 용해시켰고, 히드라진 (910.0 mg, 28.4 mmol, 3.0 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 5 시간 동안 rt에서 교반시켰고, FeCl3 (900 mg)을 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 여과시켰고, 상기 필터 케이크는 -에탄올로 세척하였다. 상기 복합된 여과액을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 Prep Chiral-HPLC에 의해 정제시켜: 컬럼: CHIRALPAK IG, 5*15 cm, 10 μm; 이동상 A: CO2, 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1; 유속: 200 mL/min; 구배: 등배적 30% B; 컬럼 온도 (℃): 35; 배압(bar): 100; 파장: 220 nm; RT1(min): 3.88. 이로써 에틸 2H,4H,5H,6H-사이클로펜타[c]피라졸-5-카르복실레이트 (920.0 mg) (회-백색 고체의)을 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 181.2.
단계 3: 에틸 2-(2,2,2-트리플루오르에틸)-4 H ,5 H ,6 H -사이클로펜타[c]피라졸-5-카르복실레이트 및 에틸 1-(2,2,2-트리플루오르에틸)-4 H ,5 H ,6 H -사이클로펜타[c]피라졸-5-카르복실레이트의 혼합물
에틸 2H,4H,5H,6H-사이클로펜타[c]피라졸-5-카르복실레이트 (900.0 mg, 5.0 mmol, 1.0 equiv.)를 ACN (10 mL)에 용해시켰고, Cs2CO3 (3.3 g, 10.0 mmol, 2.0 equiv.) 및 2,2,2-트리플루오르에틸 트리플루오르메탄술포네이트 (1.7 g, 7.5 mmol, 1.5 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 16 시간 동안 65 ℃에서 교반시켰고, 그 다음 rt로 냉각시켰고, 물을 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 EtOAc로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜, 에틸 2-(2,2,2-트리플루오르에틸)-4H,5H,6H-사이클로펜타[c]피라졸-5-카르복실레이트 및 에틸 1-(2,2,2-트리플루오르에틸)-4H,5H,6H-사이클로펜타[c]피라졸-5-카르복실레이트 (585.0 mg) (회-백색 고체의)의 혼합물를 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 263.2.
단계 4: [2-(2,2,2-트리플루오르에틸)-4 H ,5 H ,6 H -사이클로펜타[c]피라졸-5-일]메탄올 및 [1-(2,2,2-트리플루오르에틸)-4 H ,5 H ,6 H -사이클로펜타[c]피라졸-5-일]메탄올의 혼합물
상기 에틸 2-(2,2,2-트리플루오르에틸)-4H,5H,6H-사이클로펜타[c]피라졸-5-카르복실레이트 및 에틸 1-(2,2,2-트리플루오르에틸)-4H,5H,6H-사이클로펜타[c]피라졸-5-카르복실레이트 (200.0 mg, 0.8 mmol, 1.0 equiv.)의 혼합물을 THF (8 mL)에 용해시켰고, 0 ℃로 냉각시켰고, LiAlH4 (44 mg, 1.2 mmol, 1.5 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 5 시간 동안 rt에서 교반시켰고 그 다음 얼음물을 0 ℃에서 추가시킴으로써 냉각시켰다 . 상기 생성 용액을 EtOAc로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물은 페트롤륨 에테르/EtOAc (5:1)로 용리시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜, [2-(2,2,2-트리플루오르에틸)-4H,5H,6H-사이클로펜타[c]피라졸-5-일]메탄올 및 [1-(2,2,2-트리플루오르에틸)-4H,5H,6H-사이클로펜타[c]피라졸-5-일]메탄올 (81.0 mg)의 혼합물 (회-백색 고체의)을 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 221.2.
계획 70: 중간물 125 ((2-(2,2,2-트리플루오르에틸)-2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-1-일)메탄올)의 합성
(2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-1-일)메탄올 (300.0 mg, 2.7 mmol, 1.0 equiv.) 및 2,2,2-트리플루오르에틸 트리플루오르메탄술포네이트 (923.0 mg, 4.0 mmol, 1.5 equiv.)를 ACN (10.0 mL)에 용해시켰고, K2CO3 (732.8 mg, 5.3 mmol, 2.0 equiv.)을 rt에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2 시간 동안 50 ℃에서 교반시켰고, 그 다음 rt로 냉각시켰고, 물을 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 EtOAc로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 페트롤륨 에테르/EtOAc (3:1)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, (2-(2,2,2-트리플루오르에틸)-2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-1-일)메탄올 (400.0 mg) (백색 고체의)를 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 196.2.
계획 71: 중간물 126 (트리부틸((시스-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)사이클로부톡시)메틸)스타난)의 합성
시스-3-[4-(트리플루오르메틸)페닐]사이클로부탄-1-올 (1.0 g, 4.0 mmol, 1.0 equiv.)를 HF (10 mL)에 용해시켰고, 0 ℃로 냉각시켰고, 그 다음 NaH (60% wt., 221.0 mg, 5.5 mmol, 1.4 equiv.)을 첨가하였다. 15 min 분동안 0 ℃에서 교반 후, 트리부틸(요오드메틸)스타난 (1.8 g, 4.2 mmol, 0.9 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물은 2시간 동안 rt에서 교반시켰고, 그 다음 물을 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 디클로로메탄으로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 페트롤륨 에테르/EtOAc (99:1) 로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 트리부틸({[시스-3-[4-(트리플루오르메틸)페닐]사이클로부톡시]메틸})스타난 (630.0 mg) (황색 오일의)를 얻었다.
다음 표에서 중간물은 중간물 126에 대해 설명한 것과 동일한 방법을 사용하여 제조되었다.
계획 72: 중간물 129 (3-메톡시-1-메틸사이클로부탄-1-카르복실산)의 합성
단계 1: 메틸 3-메톡시-1-메틸사이클로부탄-1-카르복실레이트
메틸 3-하이드록시-1-메틸사이클로부탄-1-카르복실레이트 (1.5 g, 10.4 mmol, 1.0 equiv.)을 THF (30 mL)에 용해시켰고, 0 ℃로 냉각시켰고, 그 다음 NaH (60% wt, 624.2 mg, 15.6 mmol, 1.5 equiv.)을 질소 대기 하에서 첨가하였다. 0 ℃에서 5분 후, MeI (3.7 g, 26.0 mmol, 2.5 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 추가 1 시간 동안 0 ℃에서 교반시켰고, 그 다음 얼음물을 추가시킴으로써 냉각시켰다. 상기 생성 용액을 EtOAc로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 페트롤륨 에테르/EtOAc (10:1)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 메틸 3-메톡시-1-메틸사이클로부탄-1-카르복실레이트 (1.3 g) (황색 오일의)를 얻었다.
단계 2: 3-메톡시-1-메틸사이클로부탄-1-카르복실산
메틸 3-메톡시-1-메틸사이클로부탄-1-카르복실레이트 (1.3 g, 8.5 mmol, 1.0 equiv.)를 MeOH (10 mL)에 용해시켰고, 그 다음 수용성 NaOH (5 mL, 2 M, 10 mmol, 1.2 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 1 시간 동안 rt에서 교반시켰고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 물로 희석하였고, 수용성 HCl (4M)를 이용하여 pH 3으로 조정하였다. 상기 생성 용액을 EtOAc로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜, 3-메톡시-1-메틸사이클로부탄-1-카르복실산 (960 mg)(무색 오일의)를 얻었다. LCMS 방법 B: [M-H]- = 143.0.
계획 73: 중간물 130 (2-메틸옥세탄-3-카르복실산)의 합성
단계 1: (2-(4-메톡시페닐)-1,3-di옥산-5-일)메탄올
2-(하이드록시메틸)프로판-1,3-디올 (8.0 g, 75.4 mmol, 1.0 equiv.) 및 4-메톡시벤즈알데히드 (12.3 g, 90.5 mmol, 1.2 equiv.)를 DCM (100 mL)에 용해시켰고, 그 다음 [(1S,4R)-7,7-디메틸-2-옥소바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일]메탄술폰 산 (3.5 g, 15.1 mmol, 0.2 equiv.)을 부분적으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2일 동안 40 ℃에서 교반시켰고, 그 다음 0 ℃로 냉각시켰고, TEA (5.2 mL, 37.7 mmol, 0.5 equiv.)을 첨가하여 중단시켰다. 상기 용액을을 진공 하에서 농축시켰고, 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 페트롤륨 에테르/EtOAc (1:1)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, (2-(4-메톡시페닐)-1,3-di옥산-5-일)메탄올 (6.0 g) (백색 고체의)을 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 225.1.
단계 2: 2-(4-메톡시페닐)-1,3-디옥산-5-카르바알데히드
(2-(4-메톡시페닐)-1,3-di옥산-5-일)메탄올 (6.0 g, 26.8 mmol, 1.0 equiv.)을 DCM (60 mL)에 용해시켰고, 그 다음 IBX (15.0 g, 53.5 mmol, 2.0 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 하룻밤 동안 40 ℃에서 교반시켰고,그 다음 rt로 냉각시켰고, 여과를 통하여 상기 고체를 제거하였다. 상기 필터 케이크를 DCM으로 세척하였고, 상기 복합된 여과액을 진공 하에서 농축시켜 미정제 2-(4-메톡시페닐)-1,3-디옥산-5-카르바알데히드 (6.5 g)(무색 오일의)를 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 223.1.
단계 3: 1-(2-(4-메톡시페닐)-1,3-di옥산-5-일)에탄-1-올
2-(4-메톡시페닐)-1,3-디옥산-5-카르바알데히드 (6.5 g, 29.2 mmol, 1.0 equiv.)을 THF (80 mL)에 용해시켰고, 0 ℃로 냉각시켰고, 그 다음 MgMgBr (THF에서 1M, 58.5 mL, 58.5 mmol, 2.0 equiv.)을 질소 대기 하에서 점적 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 4시간 동안 0 ℃에서 교반시켰고, 그 다음 포화된 수용성 NH4Cl (aq.)을 첨가함으로써 중단시켰다. 상기 생성 용액을 EtOAc로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 페트롤륨 에테르/EtOAc (1:1)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 1-(2-(4-메톡시페닐)-1,3-di옥산-5-일)에탄-1-올 (3.2 g) (백색 고체의)을 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 239.2. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ7.32-7.31 (m, 2H), 6.94-6.86 (m, 2H), 5.45 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 5.6, 1.6 Hz, 1H), 4.35-4.33 (m, 1H), 4.10-4.00 (m, 2H), 3.95-3.88 (m, 1H), 3.68-3.65 (m, 1H), 3.41 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 1.26-1.15 (m, 3H).
단계 4: 2-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)부탄-1,3-디올
1-(2-(4-메톡시페닐)-1,3-di옥산-5-일)에탄-1-올 (3.2 g, 13.4 mmol, 1.0 equiv.)을 DCM (50 mL)에 용해시켰고, 0 ℃로 냉각시켰고, 그 다음 이 용액을 0 ℃에서 유지시키면서 DIBAL-H (1M, 26.9 mL, 26.9 mmol, 2.0 equiv.)을 점적 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 하룻밤 동안 0 ℃에서 교반시켰고, 그 다음 Na2SO4-10H2O을 추가시킴으로써 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 여과시켰고, 상기 필터 케이크를 DCM으로 세척하였다. 상기 복합된 여과액을 진공 하에서 농축시켰고, 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 페트롤륨 에테르/EtOAc (1:1)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)부탄-1,3-디올 (2.5 g) (백색 고체의)을 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 241.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.94-6.87 (m, 2H), 4.43-4.27 (m, 3H), 4.01-3.99 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.56-3.47 (m, 1H), 3.46-3.35 (m, 4H), 1.68-1.66 (m, 1H), 1.10-1.08 (m, 3H).
단계 5: 3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-2-메틸옥세탄
2-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)부탄-1,3-디올 (2.5 g, 10.4 mmol, 1.0 equiv.)을 DCM (25 mL)에 용해시켰고, 0 ℃로 냉각시켰고, 그 다음 이 용액을 0 ℃에서 유지시키면서 질소 대기 하에서 n-BuLi (헥산에서 2.5 M, 4.2 mL, 10.4 mmol, 1.0 equiv.)을 점적 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 30분 동안 0 ℃에서 교반시켰고, 그 다음 DCM (10 mL)에서 TsCl (2.0 g, 10.4 mmol, 1.0 equiv.) 용액을 0 ℃에서 점적 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가 2시간 동안 0 ℃에서 교반시켰고, 그 다음 n-BuLi (헥산에서 2.5 M, 4.2 mL, 10.4 mmol, 1.0 equiv.)의 추가 배치를 점적시켰다. 생성된 혼합물을 하룻밤 동안 40 ℃에서 교반시켰고, 그 다음 rt로 냉각시켰고, 0 ℃에서 포화된 수용성 NH4Cl를 추가함으로써 중단시켰다. 상기 생성 용액을 EtOAc로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 페트롤륨 에테르/EtOAc (1:1)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-2-메틸옥세탄 (1.0 g) (회-백색 고체의)를 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 223.1.
단계 6: (2-메틸옥세탄-3-일)메탄올
3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-2-메틸옥세탄 (1.0 g, 4.5 mmol, 1.0 equiv.)을 MeOH (15 mL)에 용해시켰고, 그 다음 Pd/C (100.0 mg, 10% wt)을 질소 대기 하에서 첨가하였다. 상기 혼합물에 질소를 살포하였고, 수소 가스 (풍선) 대기 하에 배치하였고, 그 다음 하룻밤 동안 rt에서 교반시켰다. 고체를 여과를 통해 제거하였고, 상기 여과액을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 페트롤륨 에테르/EtOAc (1:1)로 용리시키면서, 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2-메틸옥세탄-3-일)메탄올 (300.0 mg)(무색 오일의)을 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 103.0. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ4.23 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.01-3.99 (m, 1H), 3.53-3.51 (m, 1H), 3.45-3.42 (m, 3H), 1.53-1.49 (m, 1H), 1.10 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
단계 7: 2-메틸옥세탄-3-카르복실산
(2-메틸옥세탄-3-일)메탄올 (300.0 mg, 2.9 mmol, 1.0 equiv.)을 ACN (5 mL) 및 H2O (1 mL)에 용해시켰고, 그 다음 NaIO4 (1.3 g, 5.9 mmol, 2.0 equiv.) 및 RuCl3.H2O (66.2 mg, 0.3 mmol, 0.1 equiv.)을 일부분으로 추가하였다. 상기 반응 혼합물을 하룻밤 동안 rt에서 교반시켰고, 그 다음 물을 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 conc. HCl을 이용하여 pH 4로 조정하였고, EtOAc로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 진공 하에서 농축시켜, 2-메틸옥세탄-3-카르복실산 (280.0 mg) (갈색 오일의)을 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 117.2.
계획 74: 중간물 131 (1-(2-메톡시에틸)-3-메틸아제티딘-3-카르복실산)의 합성
단계 1: 메틸 1-(2-메톡시에틸)-3-메틸아제티딘-3-카르복실레이트
2-브로모에틸 메틸 에테르 (0.9 g, 6.6 mmol, 1.1 equiv.) 및 메틸 3-메틸아제티딘-3-카르복실레이트 하이드로클로라이드 (1.0 g, 6.0 mmol, 1.0 equiv.)을 ACN (10 mL)에 용해시켰고, 그 다음 K2CO3 (1.7 g, 12.1 mmol, 2.0 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2 시간 동안 80 ℃에서 교반시켰고, 그 다음 rt로 냉각시켰고, 물을 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 EtOAc로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰고, 진공 하에서 농축시켜, 메틸 1-(2-메톡시에틸)-3-메틸아제티딘-3-카르복실레이트 (680 mg) (황색 오일의)을 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 188.1.
단계 2: 1-(2-메톡시에틸)-3-메틸아제티딘-3-카르복실산
메틸 1-(2-메톡시에틸)-3-메틸아제티딘-3-카르복실레이트 (680.0 mg, 3.6 mmol, 1.0 equiv.)을 MeOH (3 mL)에 용해시켰고, 그 다음 수용성 NaOH (3 mL, 2M, 6.0 mmol, 2.0 equiv.)를 점적 추가하였다. 상기 반응 혼합물을 2 시간 동안 80 ℃에서 교반시켰고, 그 다음 rt로 냉각시켰고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 물로 희석하였고, 수용성 HCl (1M)를 이용하여 pH 2로 조정하였다. 상기 생성 용액을 디클로로메탄으로 추출하였고, 진공 하에서 농축시켜, 미정제 1-(2-메톡시에틸)-3-메틸아제티딘-3-카르복실산 (640 mg) (황색 시럽의)을 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 174.2.
다음 표에서 중간물은 중간물 131에 대해 설명한 것과 동일한 방법을 사용하여 제조되었다.
계획 75: 중간물 133 (트란스-3-아세트아미도-1-메틸사이클로부탄-1-카르복실산)의 합성
단계 1: 메틸 트란스-3-아미노-1-메틸사이클로부탄-1-카르복실레이트 HCl 염
메틸 트란스-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1-메틸사이클로부탄-1-카르복실레이트 (500.0 mg, 2.1 mmol, 1.0 equiv.)를 HCl/1,4-디옥산 (5 mL)에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 1 시간 동안 rt에서 교반시켰고, 진공 하에서 농축시켜, 미정제 메틸 트란스-3-아미노-1-메틸사이클로부탄-1-카르복실레이트 (500 mg) (백색 고체의)을 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 144.1.
단계 2: 메틸 트란스-3-아세트아미도-1-메틸사이클로부탄-1-카르복실레이트
메틸 트란스-3-아미노-1-메틸사이클로부탄-1-카르복실레이트 (500.0 mg, 3.5 mmol, 1.0 equiv.) 및 TEA (2.4 mL, 17.5 mmol, 5.0 equiv.)를 DCM (10 mL)에 용해시켰고, 0 ℃로 냉각시켰고, 그 다음 아세틸 클로라이드 (274.1 mg, 3.5 mmol, 1.0 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물은 2시간 동안 rt에서 교반시켰고, 그 다음 물을 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 디클로로메탄으로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 진공 하에서 농축시켜, 메틸 트란스-3-아세트아미도-1-메틸사이클로부탄-1-카르복실레이트 (425.0 mg) (황색 오일의)을 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 186.1.
단계 3: 트란스-3-아세트아미도-1-메틸사이클로부탄-1-카르복실산
메틸 트란스-3-아세트아미도-1-메틸사이클로부탄-1-카르복실레이트 (425.0 mg, 2.3 mmol, 1.0 equiv.)를 HF (10 mL) 및 H2O (2 mL)에 용해시키고, 그 다음 LiOH (109.9 mg, 4.6 mmol, 2.0 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 4 시간 동안 rt에서 교반시켰고 그리고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 물로 희석하였고, 수용성 HCl (1 M)을 이용하여 pH 3으로 조정하였다. 상기 생성 용액을 EtOAc로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 진공 하에서 농축시켜 트란스-3-아세트아미도-1-메틸사이클로부탄-1-카르복실산 (630 mg)(무색 오일의)을 얻는다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 172.0.
다음 표에서 중간물은 중간물 133에 대해 설명한 것과 동일한 방법을 사용하여 제조되었다.
실시예 1: N -(5-(((4-(트리플루오르메틸)벤질)옥시)메틸)-1 H -인돌-3-일)아세트아미드 (화합물 111)
단계 1: 트리부틸([[4-(트리플루오르메틸)페닐]메톡시]메틸)스타난
[4-(트리플루오르메틸)페닐]메탄올 (3.0 g, 17.0 mmol, 1.0 equiv.)를 THF (100 mL)에 용해시켰고, 0 ℃로 냉각시켰고, 그 다음 NaH (60% wt., 0.8 g, 15.3 mmol, 1.2 equiv.)을 첨가하였다. 0 ℃에서 1 시간 후, 이 용액을 0 ℃에서 유지시키면서 THF (3 mL)에서 트리부틸(요오드메틸)스타난 (6.6 g, 15.3 mmol, 0.9 equiv.)을 점적 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 추가 72 시간 동안 실온에서 교반시켰고, 그 다음 물을 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 페트롤륨 에테르로 추출하였고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 디클로로메탄/ 페트롤륨 에테르 (1:5)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 트리부틸([[4-(트리플루오르메틸)페닐]메톡시]메틸)스타난 (4.5 g) (옅은 황색 오일의)을 얻었다.
단계 2: tert -부틸 3-아세트아미도-5-([[4-(트리플루오르메틸)페닐] 메톡시]메틸)인돌-1-카르복실레이트
tert-부틸 5-브로모-3-아세트아미도인돌-1-카르복실레이트 (200.0 mg, 0.6 mmol, 1.0 equiv.)를 1,4-디옥산 (5 mL)에 용해시켰고, 그 다음 Pd(PPh3)4 (65.4 mg, 0.1 mmol, 0.1 equiv.) 및 트리부틸([[4-(트리플루오르메틸)페닐]메톡시]메틸)스타난 (407.0 mg, 0.8 mmol, 1.5 equiv.)을 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 반응 혼합물을 14 시간 동안 100 ℃로 가열하였고, 그 다음 실온으로 냉각시켰고, 물을 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 (1:1)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 3-아세트아미도-5-([[4-(트리플루오르메틸)페닐]메톡시]메틸)인돌-1-카르복실레이트 (100.5 mg) (황색 반-고체의)를 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 463.
단계 3: N -[5-([[4-(트리플루오르메틸)페닐]메톡시]메틸)-1 H -인돌-3-일]아세트아미드
tert-부틸 3-아세트아미도-5-([[4-(트리플루오르메틸)페닐]메톡시]메틸)인돌-1-카르복실레이트 (90.0 mg, 0.2 mmol, 1.0 equiv.)를 MeOH (5 mL)에 용해시켰고, 그 다음 K2CO3 (80.7 mg, 0.6 mmol, 3.0 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2 시간 동안 65 ℃로 가열하였고, 그 다음 실온으로 냉각시켰고, 물을 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켜: 컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (10 mM NH4HCO3+0.1% NH4OH), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내 35% B에서 60% B로; 파장: 220 nm; RT1: 7.53 min. 이로써 N-[5-([[4-(트리플루오르메틸)페닐]메톡시]메틸)-1H-인돌-3-일]아세트아미드 (35.1 mg) (옅은 황색 고체)을 얻었다. LCMS 방법 D: [M+H]+ = 363. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ10.78 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.74-7.70 (m, 3H), 7.60-7.58 (m, 2H), 7.33-7.31 (m, 1H), 7.13-7.10 (m, 1H), 4.63 (s, 4H), 2.09 (s, 3H).
다음의 표에서 준비된 유사체들은 실시예 1에서 기술된 것과 동일한 방법을 이용하여 제조되었다.
실시예 5: N -(5-((4-(트리플루오르메틸)벤질)옥시)-1 H -인돌-3-일)프로피온아미드 (화합물 138)
N-(5-하이드록시-1H-인돌-3-일)프로펜아미드 (160.0 mg, 0.8 mmol, 1.0 equiv.) 그리고 1-(브로모메틸)-4-(트리플루오르메틸)벤젠 (280.9 mg, 1.2 mmol, 1.5 equiv.)을 ACN (10 mL)에 용해시켰고, 그 다음 K2CO3 (216.6 mg, 1.6 mmol, 2.0 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 하룻밤 동안 75 ℃로 가열하였고, 그 다음 실온으로 냉각시켰고, 물을 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4에서 건조시켰고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켰다: 컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10 mM NH4HCO3+0.1% NH4OH), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 7분 내 35% B에서 65% B로; 파장: 220 nm; RT1: 6.68 min. 이로써 N-(5-[[4-(트리플루오르메틸)페닐]메톡시]-1H-인돌-3-일)프로펜아미드 (29.2 mg) (백색 고체의)을 얻었다. LCMS 방법 D: [M+H]+ = 363. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ10.62 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 7.79-7.77 (m, 2H), 7.73-7.68 (m, 3H), 7.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.86-6.83 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 2.41-2.33 (m, 2H), 1,12 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
다음의 표에서 준비된 유사체들은 실시예 5에서 기술된 것과 동일한 방법을 이용하여 제조되었다.
실시예 8: N -(5-(2-(6-(트리플루오르메틸)피리딘-3-일)에톡시)-1 H -인돌-3-일)사이클로부탄카르복사미드 (화합물 142)
N-(5-하이드록시-1H-인돌-3-일)사이클로부탄카르복사미드 (150.0 mg, 0.7 mmol, 1.0 equiv.) 그리고 2-[6-(트리플루오르메틸)피리딘-3-일]에탄올 (249.0 mg, 1.3 mmol, 2.0 equiv.)을 THF(10 mL)에 용해시켰고, 그 다음 PPh3 (341.7 mg, 1.3 mmol, 2.0 equiv.)을 첨가하였다. 이어서 DBAD (300.0 mg, 1.3 mmol, 2.0 equiv.)를 추가하였다. 상기 반응 혼합물 하룻밤 동안 실온에서 교반시켰고, 그 다음 물을 첨가하여 중단시켰다. 에틸아세테이트1. 추출 2. 추출물상기 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4에서 건조시켰고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 (1:1)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 물질을 얻었고, 이는 다음의 조건으로 Flash-Prep-HPLC를 통하여 정제시켰다: 컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30×150mm 5 μm; 이동상 A: 물 (10 mM NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내 43 B에서 55 B로; 254/220 nm; RT1: 6.62 min. 이로써 N-(5-[2-[6-(트리플루오르메틸)피리딘-3-일]에톡시]-1H-인돌-3-일)사이클로부탄카르복사미드 (22.3 mg) (백색 고체의)를 얻었다 LCMS 방법 D: [M+H]+ = 404. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ10.58 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.10-8.08 (m, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.73-6.71 (m, 1H), 4.23 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.33-3.30 (m, 1H), 3.22 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.27-2.22 (m, 2H), 2.13-2.08 (m, 2H), 1.96-1.94 (m, 1H), 1.84-1.80 (m, 1H).
다음의 표에서 준비된 유사체들은 실시예 8에서 기술된 것과 동일한 방법을 이용하여 제조되었다.
실시예 18: N -(5-(2-(4-(트리플루오르메틸)펜옥시)에틸)-1 H -인돌-3-일)아세트아미드 (화합물 127)
단계 1: tert -부틸 3-아세트아미도-5-[2-[4-(트리플루오르메틸)펜옥시]에틸]인돌-1-카르복실레이트 (화합물 46)
tert-부틸 3-아세트아미도-5-(2-하이드록시에틸)인돌-1-카르복실레이트 (300.0 mg, 0.9 mmol, 1.0 equiv.)를 THF (20 mL)에 용해시켰고, 0 ℃로 냉각시켰고, 그 다음 4-(트리플루오르메틸)페놀 (229.1 mg, 1.4 mmol, 1.5 equiv.) 및 PPh3 (494.3 mg, 1.9 mmol, 2.0 equiv.)을 첨가하였다. 이어서 DIAD (0.2 mL, 1.3 mmol, 2.0 equiv.)를 점적 추가하였다. 상기 반응 혼합물을 추가 2시간 동안 실온에서 교반시켰고, 그 다음 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 (1:5)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 3-아세트아미도-5-[2-[4-(트리플루오르메틸)펜옥시]에틸]인돌-1-카르복실레이트 (280.0 mg) (옅은 황색 고체)를 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 463
단계 2: N -(5-[2-[4-(트리플루오르메틸)펜옥시]에틸]-1 H -인돌-3-일)아세트아미드
tert-부틸 3-아세트아미도-5-[2-[4-(트리플루오르메틸)펜옥시]에틸]인돌-1-카르복실레이트 (100.0 mg, 0.2 mmol, 1.0 equiv.)를 MeOH (5 mL)에 용해시켰고, 그 다음 K2CO3 (64.8 mg, 0.5 mmol, 2.0 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 65 ℃로 가열하였고, 그 다음 실온으로 냉각시켰고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켰다: 컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150mm 5μm; 이동상 A: 물 (10 mM NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 35%B to 65%B in 8 min, 220 nm; RT1: 7.53 min. 이로써 N-(5-[2-[4-(트리플루오르메틸)펜옥시]에틸]-1H-인돌-3-일)아세트아미드 (36.8 mg) (백색 고체의)을 얻었다. LCMS 방법 D: [M+H]+ = 363. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ10.67 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 7.69-7.63 (m, 4H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.10-7.07 (m, 1H), 4.30 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.09 (s, 3H).
다음의 표에서 준비된 유사체들은 실시예 18에서 기술된 것과 동일한 방법을 이용하여 제조되었다.
실시예 19: N -(5-(트란스-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)사이클로부톡시)-1 H -인돌-3-일)아세트아미드 (화합물 103)
단계 1: tert -부틸 3-아세트아미도-5-(트란스-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)사이클로부톡시)-1 H -인돌-1-카르복실레이트
시스-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)사이클로부탄-1-올 (2.5 g, 11.5 mmol, 1.0 equiv.)을 THF(40.0 mL) 에 용해시켰고, 0 ℃로 냉각시켰고, 그 다음 tert-부틸 3-아세트아미도-5-하이드록시-1H-인돌-1-카르복실레이트 (4.0 g, 13.8 mmol, 1.2 equiv.) 및 n-Bu3P (3.5 g, 17.3 mmol, 1.5 equiv.)을 첨가하였다. 이이서 ADDP (5.7 g, 23.1 mmol, 2.0 equiv.)를 0 ℃, 질소 대기 하에서를 점적 추가하였다. 상기 반응 혼합물을 3 시간 동안 70 ℃로 가열하였고, 그 다음 실온으로 냉각시켰고, 물을 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 DCM/MeOH (10:1)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 3-아세트아미도-5-(트란스-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)사이클로부톡시)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (1.5 g) (백색 고체의)를 얻었다. [M+H]+ = 489.
단계 2: N -(5-(트란스-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)사이클로부톡시)-1 H -인돌-3-일)아세트아미드
tert-부틸 3-아세트아미도-5-(트란스-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)사이클로부톡시)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (1.5 g, 3.0 mmol, 1.0 equiv.)를 MeOH (15 mL)에 용해시켰고, 그 다음 K2CO3 (848.7 mg, 6.1 mmol, 2.0 equiv.)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1 시간 동안 70 ℃에서 교반시켰고, 그 다음 실온으로 냉각시켰고, 물을 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 추가 정제시켰다: 컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 7분 내 40% B에서 70% B로, 70% B; 파장: 220 nm; RT1(min): 7.53. 이로써 N-(5-(트란스-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)사이클로부톡시)-1H-인돌-3-일)아세트아미드 (435.0 mg) (백색 고체의)을 얻었다. [M+H]+ = 389. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ10.58 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 7.73-7.59 (m, 5H), 7.24-7.22 (m, 1H), 7.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.75-6.72 (m, 1H), 4.95-4.89 (m, 1H), 3.84-3.77 (m, 1H), 2.72-2.60 (m, 4H), 2.08 (s, 3H).
실시예 24/25: (E)- N -(5-(4-(트리플루오르메틸)스티릴)-1 H -인돌-3-일)사이클로부탄카르복사미드 (화합물 144) 그리고 N -(5-(4-(트리플루오르메틸)펜에틸)-1 H -인돌-3-일)사이클로부탄카르복사미드 (화합물 141)
단계 1: (E)- N -(5-(4-(트리플루오르메틸)스티릴)-1 H -인돌-3-일)사이클로부탄카르복사미드
N-(5-브로모-1H-인돌-3-일)사이클로부탄카르복사미드 (1.0 g, 3.4 mmol, 1.0 equiv.)를 TEA (10 mL)에 용해시켰고, 그 다음 1-(트리플루오르메틸)-4-비닐벤젠 (704.7 mg, 4.1 mmol, 1.2 equiv.), Pd(OAc)2 (76.6 mg, 0.3 mmol, 0.1 equiv.) 및 트리(o-톨일)포스핀 (207.6 mg, 0.7 mmol, 0.2 equiv.)을 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 반응 혼합물을 16 시간 동안 100 ℃로 가열하였고, 그 다음 실온으로 냉각시켰고, 물을 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 염수로 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조시켰고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 (1:2)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 물질을 얻었고, 이는 다음의 조건으로 Flash-Prep-HPLC를 통하여 정제시켰다: 컬럼: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 30*150 mm, 5 μm; 유속: 60 mL/min; 구배: 7분 내 55% B에서 70% B로; 파장: 254 nm; RT1: 6.97 min. 이로써 (E)-N-(5-(4-(트리플루오르메틸)스티릴)-1H-인돌-3-일)사이클로부탄카르복사미드 (33.3 mg) (백색 고체의)을 얻었다. LCMS 방법 D: [M+H]+ = 385. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ10.91 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.82-7.80 (m, 2H), 7.74-7.72 (m, 3H), 7.53-7.42 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 3.38-3.34 (m, 1H), 2.30-2.23 (m, 2H), 2.18-2.10 (m, 2H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.88-1.81 (m, 1H).
단계 2: N -(5-(4-(트리플루오르메틸)펜에틸)-1 H -인돌-3-일)사이클로부탄카르복사미드
(E)-N-(5-(4-(트리플루오르메틸)스티릴)-1H-인돌-3-일)사이클로부탄카르복사미드 (200.0 mg, 0.5 mmol, 1.0 equiv.)를 MeOH (10 mL)에 용해시켰고, 그 다음 Pd/C (10%wt, 1.0 g)을 질소 대기 하에서 첨가하였다. 상기 혼합물에 질소를 살포하였고, 수소 가스 (풍선) 대기 하에 배치하였고, 그 다음 10 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 고체를 여과를 통해 제거하였고, 상기 여과액을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 (1:3)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 물질을 얻었고, 이는 다음의 조건으로 Prep-HPLC를 통하여 추가 정제시켰다: 컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (10 mM NH4HCO3+0.1% NH4OH), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 7분 내 45% B에서 75% B로; 파장: 220 nm; RT1r: 6.5 min. 이로써 N-(5-(4-(트리플루오르메틸)펜에틸)-1H-인돌-3-일)사이클로부탄카르복사미드 (40.2 mg) (백색 고체의)를 얻었다. LCMS 방법 D: [M-H]- = 385. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ10.64 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.64-7.62 (m, 3H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00-6.97 (m, 1H), 3.38-3.33 (m, 1H), 3.05-2.95 (m, 4H), 2.28-2.23 (m, 2H), 2.14-2.10 (m, 1H), 2.04-1.95 (m, 1H), 1.84-1.81 (m, 1H).
다음의 표에서 준비된 유사체들은 실시예 25에서 기술된 것과 동일한 방법을 이용하여 제조되었다.
실시예 28: N -(5-(2-(1-(2,2,2-트리플루오르에틸)피페리딘-4-일)에틸)-1 H -인돌-3-일)아세트아미드 (화합물 114)
단계 1: tert -부틸 4-[(E)-2-(3-아세트아미도-1 H -인돌-5-일)에테닐]피페리딘-1-카르복실레이트
N-(5-브로모-1H-인돌-3-일)아세트아미드 (2.0 g, 7.9 mmol, 1.0 equiv.)를 ACN (100 mL)에 용해시켰고, 그 다음 tert-부틸 4-에테닐피페리딘-1-카르복실레이트 (2.5 g, 11.8 mmol, 1.5 equiv.), 트리(o-톨일)포스핀 (962.0 mg, 3.2 mmol, 0.4 equiv.), Pd(AcO)2 (177.4 mg, 0.8 mmol, 0.1 equiv.) 및 TEA (3.9 mL, 28.3 mmol, 3.6 equiv.)을 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 반응 혼합물을 10시간 동안 100 ℃로 가열하였고, 그 다음 실온으로 냉각시켰고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 (1:1)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 4-[(E)-2-(3-아세트아미도-1H-인돌-5-일)에테닐]피페리딘-1-카르복실레이트 (2.2 g) (녹색 고체의)을 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 384.
단계 2: tert -부틸 4-[2-(3-아세트아미도-1 H -인돌-5-일)에틸]피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-[(E)-2-(3-아세트아미도-1H-인돌-5-일)에테닐]피페리딘-1-카르복실레이트 (1.3 g, 3.5 mmol, 1.0 equiv.)를 MeOH (40 mL)에 용해시켰고, 그 다음 Pd/C (10% wt., 270.0 mg)을 첨가하였다. 상기 혼합물에 질소를 살포하였고, 수소 가스 (풍선) 대기 하에 배치하였고, 그 다음 하룻밤 동안 실온에서 교반시켰다. 고체를 여과를 통해 제거하였고, 상기 여과액을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 (1:1)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 4-[2-(3-아세트아미도-1H-인돌-5-일)에틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (1.0 g) (짙은 청색 고체의)를 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 386.
단계 3: N -[5-[2-(피페리딘-4-일)에틸]-1 H -인돌-3-일]아세트아미드
tert-부틸 4-[2-(3-아세트아미도-1H-인돌-5-일)에틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (377.0 mg, 1.0 mmol, 1.0 equiv.)를 DCM (30 mL) 및 TFA (10 mL)에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물 하룻밤 동안 실온에서 교반시켰고, 그 다음 진공 하에서 농축시켜 N-[5-[2-(피페리딘-4-일)에틸]-1H-인돌-3-일]아세트아미드 (744.4 mg) (갈색 오일의)를 얻었고, 이것은 다음 단계에서 추가 정제 없이 이용되었다. LCMS 방법 B: [M+H]+ = 286.
단계 4: N -(5-[2-[1-(2,2,2-트리플루오르에틸)피페리딘-4-일]에틸]-1 H -인돌-3-일)아세트아미드
N-[5-[2-(피페리딘-4-일)에틸]-1H-인돌-3-일]아세트아미드 (744.0 mg, 2.6 mmol, 1.0 equiv.)를 ACN (100 mL)에 용해시켰고, 그 다음 2,2,2-트리플루오르에틸 트리플루오르메탄술포네이트 (726.1 mg, 3.1 mmol, 1.2 equiv.) 및 TEA (1.5 mL, 10.5 mmol, 4.0 equiv.)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 하룻밤 동안 60 ℃로 가열하였고, 그 다음 실온으로 냉각시켰고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켰다: Kinetex EVO C18 컬럼, 30*150, 5um; 이동상 A: 물 (10 mM NH4HCO3+0.1% NH4OH), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 10분 내 50% B에서 70% B로; 파장: 220 nm. 이로써 N-(5-[2-[1-(2,2,2-트리플루오르에틸)피페리딘-4-일]에틸]-1H-인돌-3-일)아세트아미드 (16.4 mg) (회-백색 고체의)를 얻었다. LCMS 방법 E: [M+H]+ = 368. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ10.58 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 7.65-7.63 (m, 1H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.94-6.92 (m, 1H), 3.15-3.07 (m, 2H), 2.91-2.88 (m, 2H), 2.68-2.64 (m, 2H), 2.30-2.24 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.71-1.68 (m, 2H), 1.58-1.53 (m, 2H), 1.26-1.21 (m, 3H).
실시예 29: N -(5-(4-(트리플루오르메틸)펜톡시)-1 H -인돌-3-일)아세트아미드 (화합물 136)
5-[2-[4-(트리플루오르메틸)페닐]에톡시]-1H-인돌-3-아민 (350.0 mg, 1.1 mmol, 1.0 equiv.) 및 TEA (0.5 mL, 3.3 mmol, 3.0 equiv.)를 DCM (5 mL)에 용해시켰고, 0 ℃로 냉각시켰고, 그 다음 아세틸 클로라이드 (0.1 mL, 1.3 mmol, 1.2 equiv.)을 첨가하였고, 이 용액을 0 ℃에서 유지시키면서. 상기 반응 혼합물을 30 min 동안 실온에서 교반시켰고, 그 다음 물을 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 디클로로메탄/메탄올 (10:1)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 물질을 얻었고, 이는 다음의 조건으로 Prep-HPLC를 통하여 추가 정제시켰다: 컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10 mM NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 내 42 B에서 56 B로; 254/220 nm; RT1: 7.35 min. 이로써 N-(5-[2-[4-(트리플루오르메틸)페닐]에톡시]-1H-인돌-3-일)아세트아미드 (148.3 mg) (백색 고체의)을 얻었다. LCMS 방법 F: [M+H]+ = 363. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ10.57 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 7.71-7.65 (m, 2H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55-7.52 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.22-7.19 (m, 1H), 6.73-6.70 (m, 1H), 4.20 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.07 (s, 3H).
다음의 표에서 준비된 유사체들은 실시예 29에서 기술된 것과 동일한 방법을 이용하여 제조되었다.
실시예 34: 2-메톡시- N -(5-(2-(1-(2,2,2-트리플루오르에틸)피페리딘-4-일)에톡시)-1 H -인돌-3-일)아세트아미드 (화합물 117)
5-[2-[1-(2,2,2-트리플루오르에틸)피페리딘-4-일]에톡시]-1H-인돌-3-아민 (200.0 mg, 0.6 mmol, 1.0 equiv.)을 THF (20 mL)에 용해시켰고, 그 다음 TEA (0.2 mL, 1.2 mmol, 2.0 equiv.), 메톡시아세트산 (105.6 mg, 1.2 mmol, 2.0 equiv.) 및 T3P (에틸 아세테이트에서 wt. 50%, 0.8 mL, 1.2 mmol, 2.0 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반시키고, 그 다음 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제되었다: 컬럼, C18 실리카겔; 이동상, 물에서 ACN, 30분 이내 5%에서 100%로의 구배; 검출기, UV 254 nm. 이로써 2-메톡시-N-(5-[2-[1-(2,2,2-트리플루오르에틸)피페리딘-4-일]에톡시]-1H-인돌-3-일)아세트아미드 (88.5 mg) (밝은 황색 고체)을 얻었다. LCMS 방법 D: [M+H]+ = 414. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ10.67 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 7.65 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.23-7.21 (m, 1H), 6.75-6.72 (m, 1H), 4.07 (s, 2H), 4.00 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.17-3.09 (m, 2H), 2.93-2.90 (m, 2H), 2.34-2.28 (m, 2H), 1.71-1.68 (m, 4H), 1.53-1.47 (m, 1H), 1.30-1.27 (m, 2H).
다음의 표에서 준비된 유사체들은 실시예 34에서 기술된 것과 동일한 방법을 이용하여 제조되었다.
실시예 38: N -(5-(2-((6-(트리플루오르메틸)피리딘-3-일)아미노)에틸)-1 H -인돌-3-일)아세트아미드 (화합물 126)
단계 1: tert -부틸 3-아세트아미도-5-(2-[[6-(트리플루오르메틸)피리딘-3-일]아미노]에틸)인돌-1-카르복실레이트
tert-부틸 3-아세트아미도-5-(2-옥소에틸)인돌-1-카르복실레이트 (300.0 mg, 0.9 mmol, 1.0 equiv.)을 THF (20 mL)에 용해시켰고, 그 다음 6-(트리플루오르메틸)피리딘-3-아민 (230.6 mg, 1.4 mmol, 1.5 equiv.) 및 Ti(Oi-Pr)4 (539.0 mg, 1.9 mmol, 2.0 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2 시간 동안 70 ℃에서 교반시켰고, 그 다음 실온으로 냉각시켰다. 이어서NaBH4 (71.8 mg, 1.9 mmol, 2.0 equiv.)를 추가하였다. 생성된 혼합물을 추가 1 시간 동안 실온에서 교반시켰고, 그 다음 MeOH을 추가함으로써 중단시켰다 그리고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 (1:2)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 3-아세트아미도-5-(2-[[6-(트리플루오르메틸)피리딘-3-일]아미노]에틸)인돌-1-카르복실레이트 (200.0 mg) (밝은 황색 고체)을 얻었다. LCMS 방법 B: [M+H]+ = 463.
단계 2: N -[5-(2-[[6-(트리플루오르메틸)피리딘-3-일]아미노]에틸)-1 H -인돌-3-일]아세트아미드
tert-부틸 3-아세트아미도-5-(2-[[6-(트리플루오르메틸)피리딘-3-일]아미노]에틸)인돌-1-카르복실레이트 (100.0 mg, 0.2 mmol, 1.0 equiv.)를 DCM (10 mL) 및 TFA (1 mL)에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반시키고, 그 다음 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켰다: 컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (10 mM NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 이내 25 B에서 55 B로; 220 nm; RT1: 7.23 min. 이로써 N-[5-(2-[[6-(트리플루오르메틸)피리딘-3-일]아미노]에틸)-1H-인돌-3-일]아세트아미드 (21.2 mg) (밝은 황색 고체)을 얻었다. LCMS 방법 D: [M+H]+ = 363. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ10.66 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.09 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.66-7.65 (m, 2H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06-7.03 (m, 2H), 6.77 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.41-3.36 (m, 2H), 2.92 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H).
다음의 표에서 준비된 유사체들은 실시예 38에서 기술된 것과 동일한 방법을 이용하여 제조되었다.
실시예 41/42: (E)- N -(5-(3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)프로프-1-엔-1-일)-1 H -인돌-3-일)사이클로부탄카르복사미드 (화합물 135) 그리고 N -(5-(3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)프로필)-1 H -인돌-3-일)사이클로부탄카르복사미드 (화합물 139)
단계 1: (E)- N -(5-(3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)프로프-1-엔-1-일)-1 H -인돌-3-일)사이클로부탄카르복사미드
(E)-4,4,5,5-테트라메틸-2-(3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)프로프-1-엔-1-일)-1,3,2-디옥사보로란 (150.0 mg, 0.5 mmol, 1.0 equiv.)를 1,4-디옥산 (3 mL) 및 물 (0.3 mL)에 용해시켰고, 그 다음 N-(5-브로모-1H-인돌-3-일)사이클로부탄 카르복사미드 (169.1 mg, 0.6 mmol, 1.2 equiv.), K3PO4 (306.0 mg, 1.4 mmol, 3.0 equiv.) 및 Xphos Pd G3 (81.4 mg, 0.1 mmol, 0.2 equiv.)을 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 반응 혼합물을 4 시간 동안 100 ℃로 가열하였고, 그 다음 실온으로 냉각시켰고, 물을 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4에서 건조시켰고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 (1:1)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 물질을 얻었고, 이는 다음의 조건으로 Prep-HPLC를 통하여 추가 정제시켰다: 컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10 mM NH4HCO3+0.1% NH4OH), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 7분 이내 50% B에서 80% B로; 파장: 220 nm; RT1: 6.02 min. 이로써 (E)-N-(5-(3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)프로프-1-엔-1-일)-1H-인돌-3-일)사이클로부탄카르복사미드 (19.0 mg) (백색 고체의)을 얻었다. LCMS 방법 D: [M+H]+ = 399. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ10.75 (s, 1H), 9.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.72-7.67 (m, 3H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.26-7.20 (m, 2H), 6.56-6.52 (m, 1H), 6.33-6.27 (m, 1H), 3.65 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.34-2.33 (m, 1H), 2.27-2.22 (m, 2H), 2.14-2.09 (m, 2H), 1.96-1.92 (m, 1H), 1.84-1.81 (m, 1H).
단계 2: N -(5-(3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)프로필)-1 H -인돌-3-일)이소부티라미드
(E)-N-(5-(3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)프로프-1-엔-1-일)-1H-인돌-3-일)사이클로부탄카르복사미드 (150.0 mg, 0.4 mmol, 1.0 equiv.)를 MeOH (5 mL)에 용해시켰고, 그 다음 Pd/C (10% wt., 50.0 mg)을 질소 대기 하에서 첨가하였다. 상기 혼합물에 질소를 살포하였고, 수소 가스 (풍선) 대기 하에 배치하였고, 그 다음 10 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 고체를 여과를 통해 제거하였고, 상기 여과액을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 Flash-Prep-HPLC에 의해 정제시켰다: 컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 30*50 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (10 mM NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 이내 55% B에서 70% B로; 파장: 254/220 nm; RT1: 7.73 min. 이로써 N-(5-(3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)프로필)-1H-인돌-3-일)이소부티라미드 (30.0 mg) (백색 고체의)를 얻었다. LCMS 방법 D: [M+H]+ = 401. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ10.63 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 7.70-7.64 (m, 3H), 7.57 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96-6.94 (m, 1H), 3.37-3.34 (m, 1H), 2.75-2.66 (m, 4H), 2.27-2.22 (m, 2H), 2.12-2.09 (m, 2H), 2.03-1.95 (m, 3H), 1.88-1.83 (m, 1H).
다음의 표에서 준비된 유사체들은 실시예 41/42에서 기술된 것과 동일한 방법을 이용하여 제조되었다.
실시예 45: N -(5-(4-(트리플루오르메틸)벤질)-1 H -인돌-3-일)아세트아미드 (화합물 128)
N-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인돌-3-일] 아세트아미드 (296.4 mg, 1.0 mmol, 2 equiv.) 그리고 1-(브로모메틸)-4-(트리플루오르메틸)벤젠(118.0 mg, 0.5 mmol, 1.0 equiv.)를 1,4-디옥산 (10 mL) 및 물 (0.5 mL)에 용해시켰고, 그 다음 Cs2CO3 (402.1 mg, 1.2 mmol, 2.5 equiv.) 및 Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2 (80.4 mg, 0.1 mmol, 0.2 equiv.)을 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 반응 혼합물을 16 시간 동안 85 ℃로 가열하였고, 그 다음 실온으로 냉각시켰고, 물을 첨가하여 중단시켰다. 에틸아세테이트1. 추출 2. 추출물상기 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4에서 건조시켰고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 (1:1)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 물질을 얻었고, 이는 다음의 조건으로 Prep-HPLC를 통하여 추가 정제시켰다: 컬럼: YMC-Actus Triart C18 ExRS, 30 mm*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10 mM NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 7분 이내 40% B에서 70% B로; 254/220 nm; RT1: 6.78min. 이로써 N-(5-[[4-(트리플루오르메틸)페닐]메틸]-1H-인돌-3-일)아세트아미드 (46.3 mg) (백색 고체의)을 얻었다. LCMS 방법 E: [M+H]+ = 333. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ10.69 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 7.66-7.63 (m, 4H), 7.44 (d, 2H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99-6.96 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 2.07 (s, 3H).
실시예 46: N -(5-(4-(4-(트리플루오르메틸)페닐)부탄-2-일)-1 H -인돌-3-일)사이클로부탄카르복사미드 (화합물 131)
단계 1: N -(5-브로모-1-(페닐술포닐)-1 H -인돌-3-일)사이클로부탄카르복사미드
N-(5-브로모-1H-인돌-3-일)사이클로부탄카르복사미드 (3.0 g, 10.2 mmol, 1.0 equiv.)을 THF (30 mL)에 용해시켰고, 0 ℃로 냉각시켰고, 그 다음 이 용액을 0 ℃에서 유지시키면서 NaH (60% wt., 0.6 g, 15.9 mmol, 1.5 equiv.)을 첨가하였다. 이어서 상기 반응 혼합물을 0 ℃에서 유지시키면서 벤젠술포닐 클로라이드 (1.5 mL, 12.3 mmol, 1.2 equiv.)을 점적 추가하였다. 상기 반응 혼합물은 2시간 동안 실온에서 교반시켰고, 그 다음 물을 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 염수로 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조시켰고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 (1:4)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-(5-브로모-1-(페닐술포닐)-1H-인돌-3-일)사이클로부탄카르복사미드 (1.2 g) (황색 고체)를 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 433.
단계 2: N -(5-(1-에톡시비닐)-1-(페닐술포닐)-1 H -인돌-3-일)사이클로부탄카르복사미드
N-(5-브로모-1-(페닐술포닐)-1H-인돌-3-일)사이클로부탄카르복사미드 (1.2 g, 2.8 mmol, 1.0 equiv.)를 톨루엔 (20 mL)에 용해시켰고, 그 다음 트리부틸(1-에톡시에테닐)스타난 (3.0 g, 8.4 mmol, 3.0 equiv.) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (380.1 mg, 0.4 mmol, 0.2 equiv.)을 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 반응 혼합물을 14 시간 동안 100 ℃로 가열하였고, 그 다음 실온으로 냉각시켰고, 물을 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4에서 건조시켰고, 그리고 진공 하에서 농축시켜, 미정제 N-(5-(1-에톡시비닐)-1-(페닐술포닐)-1H-인돌-3-일)사이클로부탄카르복사미드 (920.0 mg) (황색 고체)를 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 425.
단계 3: N -(5-아세틸-1-(페닐술포닐)-1 H -인돌-3-일)사이클로부탄카르복사미드
N-[1-(벤젠술포닐)-5-(1-에톡시에테닐)인돌-3-일]사이클로부탄카르복사미드 (1.5 g, 3.5 mmol, 1.0 equiv.)를 수용성 HCl (2 N, 20 mL)에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반시켰고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 (1:1)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, N-(5-아세틸-1-(페닐술포닐)-1H-인돌-3-일)사이클로부탄카르복사미드 (1.0 g) (황색 고체)를 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 397.
단계 4: (Z)- N -(1-(페닐술포닐)-5-(3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)아크릴로일)-1 H -인돌-3-일)사이클로부탄카르복사미드
N-[5-아세틸-1-(벤젠술포닐)인돌-3-일]사이클로부탄카르복사미드 (1.0 g, 2.5 mmol, 1.0 equiv.) 및 4-(트리플루오르메틸)벤즈알데히드 (527.0 mg, 3.0 mmol, 1.2 equiv.)를 EtOH (20 mL)에 용해시켰고, 0 ℃로 냉각시켰고, 그 다음 이 용액을 0 ℃에서 유지시키면서 NaOH 수용성 (2 M, 12 mL, 24.0 mmol, 10.0 equiv.)을 점적 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 5 시간 동안 실온에서 교반시켰고, 그 다음 물을 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4에서 건조시켰고, 그리고 진공 하에서 농축시켜, (Z)-N-(1-(페닐술포닐)-5-(3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)아크릴로일)-1H-인돌-3-일)사이클로부탄카르복사미드 (1.2 g) (황색 고체)를 얻었다. LCMS 방법 B: [M-H]- = 551. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ10.25 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.13-8.09 (m, 3H), 7.98-7.96 (m, 1H), 7.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.87-7.83 (m, 3H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.46-3.42 (m, 1H), 2.30-2.26 (m, 2H), 2.16-2.14 (m, 2H), 2.02-1.98 (m, 1H), 1.88-1.85 (m, 1H).
단계 5: (Z)- N -(1-(페닐술포닐)-5-(4-(4-(트리플루오르메틸)페닐)부타-1,3-디엔-2-일)-1 H -인돌-3-일)사이클로부탄카르복사미드
(E)-N-(1-(페닐술포닐)-5-(3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)아크릴로일)-1H-인돌-3-일)사이클로부탄카르복사미드 (1.2 g, 2.2 mmol, 1.0 equiv.)을 THF (50 mL)에 용해시켰고, 0 ℃로 냉각시켰고, 그 다음 상기 용액을 0 ℃에서 유지시키면서 MeMgBr (3 M in THF, 2.2 mL, 6.6 mmol, 3.0 equiv.)을 점적 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반시켰고, 그 다음 얼음물을 첨가하여 중단시켰다. 에틸아세테이트1. 추출 2. 추출물상기 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4에서 건조시켰고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 (3:2)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (Z)-N-(1-(페닐술포닐)-5-(4-(4-(트리플루오르메틸)페닐)부타-1,3-디엔-2-일)-1H-인돌-3-일)사이클로부탄카르복사미드 (1.2 g) (황색 고체)를 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 551.
단계 6: (E)- N -(5-(4-(4-(트리플루오르메틸)페닐)부타-1,3-디엔-2-일)-1 H -인돌-3-일)사이클로부탄카르복사미드
(Z)-N-(1-(페닐술포닐)-5-(4-(4-(트리플루오르메틸)페닐)부타-1,3-디엔-2-일)-1H-인돌-3-일)사이클로부탄카르복사미드 (1.2 g, 2.2 mmol, 1.0 equiv.)를 MeOH (10 mL)에 용해시켰고, 그 다음 K2CO3 (0.9 g, 6.3 mmol, 2.9 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 4 시간 동안 80 ℃로 가열하였고, 그 다음 실온으로 냉각시켰고, 얼음물을 첨가하여 중단시켰다. 에틸아세테이트1. 추출 2. 추출물상기 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4에서 건조시켰고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 (1:1)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (E)-N-(5-(4-(4-(트리플루오르메틸)페닐)부타-1,3-디엔-2-일)-1H-인돌-3-일)사이클로부탄카르복사미드 (290.0 mg) (황색 고체)를 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 411.
단계 7: N -(5-(4-(4-(트리플루오르메틸)페닐)부탄-2-일)-1 H -인돌-3-일)사이클로부탄카르복사미드
(E)-N-(5-(4-(4-(트리플루오르메틸)페닐)부타-1,3-디엔-2-일)-1H-인돌-3-일)사이클로부탄카르복사미드 (230.0 mg, 0.6 mmol, 1.0 equiv.)를 MeOH (10 mL)에 용해시켰고, 그 다음 Pd/C (10% wt., 100.0 mg)을 첨가하였다. 상기 혼합물에 질소를 살포하였고, 수소 가스 (풍선) 대기 하에 배치하였고, 그 다음 48 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 고체를 여과를 통해 제거하였고, 상기 여과액을 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 (1:1)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 물질을 얻었고, 이는 다음의 조건으로 Prep-HPLC를 통하여 추가 정제시켰다: 컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10 mM NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 이내 50 %에서 85 %로; 220 nm; RT1: 7.33 min. 이로써 N-(5-(4-(4-(트리플루오르메틸)페닐)부탄-2-일)-1H-인돌-3-일)사이클로부탄카르복사미드 (32.1 mg) (백색 고체의)를 얻었다. LCMS 방법 D: [M+H]+ = 415. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ10.63 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 7.71 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.63-7.61 (m, 3H), 7.39-7.37 (m, 2H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00-6.97 (m, 1H), 3.39-3.33 (m, 2H), 2.76-2.74 (m, 1H), 2.60-2.54 (m, 1H), 2.28-2.23 (m, 2H), 2.13-2.10 (m, 2H), 1.97-1.90 (m, 3H), 1.88-1.83 (m, 1H), 1.29 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 47: N -(5-(트란스-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)사이클로부톡시)-1 H -인돌-3-일)사이클로프로판카르복사미드 (화합물 147)
단계 1: tert -부틸 5-브로모-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1 H -인돌-1-카르복실레이트
tert-부틸 (5-브로모-1H-인돌-3-일)카르바메이트 (5.0 g, 16.1 mmol, 1.0 equiv.)을 THF (80.0 mL)에 용해시켰고, 그 다음 (Boc)2O (4.2 g, 19.3 mmol, 1.2 equiv.), DMAP (0.2 g, 1.6 mmol, 0.1 equiv.) 및 TEA (4.6 mL, 32.1 mmol, 2.0 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반시키고, 그 다음 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 (1:5)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 5-브로모-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (6.5 g) (백색 고체의)를 얻었다.
단계 2: tert -부틸 3-(( tert -부톡시카르보닐)아미노)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1 H -인돌-1-카르복실레이트
tert-부틸 5-브로모-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (6.0 g, 14.6 mmol, 1.0 equiv.)를 1,4-디옥산 (100.0 mL)에 용해시켰고, 그 다음 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보로란) (5.6 g, 21.9 mmol, 1.5 equiv.), Pd(dppf)Cl2 (1.1 g, 1.5 mmol, 0.1 equiv.) 및 Cs2CO3 (9.5 g, 29.2 mmol, 2.0 equiv.)을 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 반응 혼합물을 질소하에서 하룻밤 동안 90 ℃에서 교반시켰고, 그 다음 실온으로 냉각시켰고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 (1:4)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (6.0 g) (백색 고체의)를 얻었다.
단계 3: tert -부틸 3-(( tert -부톡시카르보닐)아미노)-5-하이드록시-1 H -인돌-1-카르복실레이트
tert-부틸 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (6.0 g, 13.1 mmol, 1.0 equiv.)을 THF (80.0 mL)에 용해시켰고, 0 ℃로 냉각시켰고. 그 다음 상기 반응 혼합물을 0 ℃에서 유지시키면서 NaOH (1.6 g, 39.3 mmol, 3.0 equiv.)을 0 ℃에서 첨가하였고, 이어서 H2O2 (3.0 g, 26.2 mmol, 2.0 equiv., 30%)를 점적 추가하였다. 상기 반응 혼합물은 2시간 동안 실온에서 교반시켰고, 그 다음 염수의 추가로 중단시켰다. 상기 생성된 분리액을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4에서 건조시켰고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 (1:1)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-하이드록시-1H-인돌-1-카르복실레이트 (2.2 g) (회색 고체)를 얻었다.
단계 4: tert -부틸 3-(( tert -부톡시카르보닐)아미노)-5-(트란스-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)사이클로부톡시)-1 H -인돌-1-카르복실레이트
tert-부틸 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-하이드록시-1H-인돌-1-카르복실레이트 (1.0 g, 2.9 mmol, 1.0 equiv.) 및 시스-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)사이클로부탄-1-올 (1.2 g, 5.7 mmol, 2.0 equiv.)를 THF (20.0 mL)에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시켰고, 그 다음 n-Bu3P (1.7 g, 8.6 mmol, 3.0 equiv.)을 0 ℃ 질소 대기 하에서 첨가하였다. 이어서, 이 용액을 0 ℃에서 유지시키면서, ADDP (2.2 g, 8.6 mmol, 3.0 equiv.)을 점적 추가하였다. 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 50 ℃로 가열하였고, 그 다음 실온으로 냉각시켰고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제되었다: 컬럼, C18 실리카겔; 이동상 A: 물에서 0.05% NH4HCO3; 이동상 B: 아세토니트릴, 20분 이내 45% 상 B ~ 70% 구배; 검출기, UV 254 nm. 이로써 tert-부틸 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-(트란스-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)사이클로부톡시)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (1.2 g) (회-백색 고체의)를 얻었다.
단계 5: 5-(트란스-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)사이클로부톡시)-1 H -인돌-3-아민 TFA 염
tert-부틸 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-(트란스-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐) 사이클로부톡시)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (190.0 mg, 0.3 mmol, 1.0 equiv.)를 DCM (2.0 mL)에 용해시켰고, 그 다음 TFA (2.0 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반시켰고, 그 다음 진공 하에서 농축시켜 5-(트란스-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)사이클로부톡시)-1H-인돌-3-아민 TFA 염 (120.0 mg) (백색 고체의)을 얻었다.
단계 6: N -(5-(트란스-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)사이클로부톡시)-1 H -인돌-3-일)사이클로프로판카르복사미드
5-(트란스-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)사이클로부톡시)-1H-인돌-3-아민 TFA 염 (100.0 mg, 0.3 mmol, 1.0 equiv.)을 THF (5.0 mL)에 용해시켰고, 그 다음 사이클로프로판카르복실산 (29.8 mg, 0.3 mmol, 1.2 equiv.), HATU (131.7 mg, 0.3 mmol, 1.2 equiv.) 및 DIEA (0.1 mL, 0.6 mmol, 2.0 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반시키고, 그 다음 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제되었다: 컬럼, C18 실리카겔; 이동상 A: 물에서 0.05% NH4HCO3; 이동상 B: 아세토니트릴, 30분 이내 30%에서 60%로의 구배; 검출기, UV 254 nm. 상기 생성 물질을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 추가 정제시켰다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5 μm; 이동상, 수용성 (10 mmol/L NH4HCO3) 및 ACN (7분 이내 43% ACN에서 최대 73%). 이로써 N-(5-(트란스-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)사이클로부톡시)-1H-인돌-3-일)사이클로프로판카르복사미드 (12.1 mg) (백색 고체의)를 얻었다. [M+H]+ = 415. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ10.57 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.91 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.26-7.16 (m, 2H), 6.75-6.72 (m, 1H), 4.98-4.88 (m, 1H), 3.83-3.77 (m, 1H), 2.75-2.59 (m, 4H), 1.94-1.89 (m, 1H), 0.82-0.76 (m, 4H).
실시예 48: N -(5-(((4-(트리플루오르메틸)벤질)옥시)메틸)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-3-일)아세트아미드 (화합물 271)
tert-부틸 3-아세트아미도-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트 (200.0 mg, 0.6 mmol, 1.0 equiv.)를 디옥산 (5 mL)에 용해시켰고, 그 다음 트리부틸(((4-(트리플루오르메틸)벤질)옥시)메틸)스타난 (324.7 mg, 0.7 mmol, 1.2 equiv.), cataCXium A-Pd-G2 (37.8 mg, 0.1 mmol, 0.1 equiv.) 및 CataCXium A (40.5 mg, 0. mmol, 0.2 equiv.)을 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 반응 혼합물을 6시간 동안 110 ℃로 가열하였고, 그 다음 실온으로 냉각시켰고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 디클로로메탄/메탄올 (10:1)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 물질을 얻었고, 이는 다음의 조건으로 Prep-HPLC를 통하여 추가 정제시켰다: 컬럼: YMC-Actus Triart C18 ExRS, 30*150 mm, 5um; 이동상 A: 물 (10 mM NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 이내 33% B에서 52% B로; 파장: 254/220 nm. 이로써 N-(5-(((4-(트리플루오르메틸)벤질)옥시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아세트아미드 (24.0 mg) (백색 고체의)를 얻었다. LCMS 방법 E: [M+H]+ = 364. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ11.33 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.23-8.21 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.68-4.66 (m, 4H), 2.08 (s, 3H).
다음의 표에서 준비된 유사체들은 실시예 48에서 기술된 것과 동일한 방법을 이용하여 제조되었다.
실시예 51: N -(5-(2-((3 aR ,5 r ,6 aS )-2-(2,2,2-트리플루오르에틸)옥타하이드로사이클로펜타[ c ]피롤-5-일)에톡시)-1 H -인돌-3-일)아세트아미드 (화합물 283)
2-((3aR,5r,6aS)-2-(2,2,2-트리플루오르에틸)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)에탄-1-올 (200.0 mg, 0.8 mmol, 1.0 equiv.)을 THF(8 mL)에 용해시켰고, 그 다음 N-(5-하이드록시-1H-인돌-3-일)아세트아미드 (160.3 mg, 0.8 mmol, 1.0 equiv.), ADDP (422.0 mg, 1.7 mmol, 2.0 equiv.) 및 TBUP (340.5 mg, 1.7 mmol, 2.0 equiv.)을 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 반응 혼합물 하룻밤 동안 실온에서 교반시켰고, 그 다음 물을 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4에서 건조시켰고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제되었다: 컬럼, C18; 이동상, 물에서 MeOH, 10분 이내 10%에서 50%로의 구배; 검출기, UV 254 nm. 상기 생성 물질을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 추가 정제시켰다: 컬럼: Xselect CSH C18 OBD 컬럼 30*150mm 5μm, n; 이동상 A: 물 (0.1%FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 7분 이내 21% B에서 35% B로; 파장: 254, 220 nm; RT1: 6.23 min. 이로써 N-(5-(2-((3aR,5r,6aS)-2-(2,2,2-트리플루오르에틸)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)에톡시)-1H-인돌-3-일)아세트아미드 (25.8 mg) (백색 고체의)를 얻었다. LCMS 방법 D: [M+H]+ = 410. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ7.58 (s, 1H), 7.22-7.19 (m, 2H), 6.81-6.78 (m, 1H), 4.04 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.14-3.06 (m, 2H), 2.73-2.71 (m, 2H), 2.59-2.54 (m, 2H), 2.52-2.48 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.19-2.14 (m, 2H), 2.04-1.98 (m, 1H), 1.92-1.84 (m, 2H), 1.14-1.06 (m, 2H).
다음의 표에서 준비된 유사체들은 실시예 51에서 기술된 것과 동일한 방법을 이용하여 제조되었다.
실시예 60/61: N -(5-((1-(4-(트리플루오르메틸)페닐)프로판-2-일)옥시)-1 H -인돌-3-일)아세트아미드 (화합물 286) (프론트 피크, 미확인된 절대 입체화학) 및 (화합물 285) (제2 피크, 미확인된 절대 입체화학)]
단계 1: N -[5-([1-[4-(트리플루오르메틸)페닐]프로판-2-일]옥시)-1 H -인돌-3-일]아세트아미드
N-(5-하이드록시-1H-인돌-3-일)아세트아미드 (500.0 mg, 2.6 mmol, 1.0 equiv.)을 THF (20 mL)에 용해시켰고, 그 다음 1-[4-(트리플루오르메틸)페닐]프로판-2-올 (536.8 mg, 2.6 mmol, 1.0 equiv.), TBUP (1.1 g, 5.2 mmol, 2.0 equiv.) 및 ADDP (1.3 g, 5.3 mmol, 2.0 equiv.)을 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 반응 혼합물을 질소하에서 16 시간 동안 실온에서 교반시켰고, 그 다음 물을 첨가하여 중단시켰다. 에틸아세테이트1. 추출 2. 추출물상기 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4에서 건조시켰고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 (1:1)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, N-[5-([1-[4-(트리플루오르메틸)페닐]프로판-2-일]옥시)-1H-인돌-3-일]아세트아미드 (33 mg) (밝은 황색 오일의)를 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 377.
단계 2: 실시예 60 (화합물 286) (프론트 피크, 미확인된 절대 입체화학) 그리고 실시예 61 (화합물 285) (제2 피크, 미확인된 절대 입체화학)
상기 라셈체 N-[5-([1-[4-(트리플루오르메틸)페닐]프로판-2-일]옥시)-1H-인돌-3-일]아세트아미드 (20.0 mg) 다음의 조건으로 Prep-Chiral-HPLC를 통하여 분리되었다: 컬럼: CHIRALPAK AD-H, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex (0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC, 이동상 B: IPA--HPLC; 유속: 20 mL/min; 구배: 13분 이내 20% B에서 20% B로; 파장: 220/254 nm; RT1(min): 9.03; RT2(min): 11.75. 이로써 화합물 286 (프론트 피크, 1.3 mg) (백색 고체의) 및 화합물 285 (제2 피크, 3.1 mg) (백색 고체의).
실시예 60 (화합물 286): LCMS 방법 G: [M+H]+ = 377. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ10.56 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 7.68-7.64 (m, 3H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.70-6.67 (m, 1H), 4.64-4.60 (m, 1H), 3.09-3.00 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
실시예 61 (화합물 285): LCMS 방법 G: [M+H]+ = 377. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ10.56 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 7.68-7.64 (m, 3H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.70-6.67 (m, 1H), 4.64-4.60 (m, 1H), 3.09-3.00 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
다음의 표에서 준비된 유사체들은 실시예 60/61에서 기술된 것과 동일한 방법을 이용하여 제조되었다.
실시예 64: N -(5-(2-(2-(2,2,2-트리플루오르에틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)에톡시)-1 H -인돌-3-일)아세트아미드 (화합물 171)
단계 1: tert -부틸 3-아세트아미도-5-{2-[2-(2,2,2-트리플루오르에틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]에톡시}인돌-1-카르복실레이트
2-[2-(2,2,2-트리플루오르에틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]에탄올 (180.0 mg, 0.8 mmol, 1.0 equiv.) 및 Tert-부틸 3-아세트아미도-5-하이드록시인돌-1-카르복실레이트 (234.1 mg, 0.8 mmol, 1.0 equiv.)를 THF (4 mL)에 용해시켰고, 그 다음 TBUP (326.3 mg, 1.6 mmol, 2.0 equiv.) 및 ADDP (403.7 mg, 1.6 mmol, 2.0 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 70 ℃로 가열하였고, 그 다음 실온으로 냉각시켰고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제되었다: 컬럼, 실리카겔; 이동상, 물에서 ACN, 15분 내 10% ~ 100% 구배; 검출기, UV 254 nm. 이로써 tert-부틸 3-아세트아미도-5-{2-[2-(2,2,2-트리플루오르에틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]에톡시}인돌-1-카르복실레이트 (220.0 mg) (밝은 황색 고체)를 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 496.
단계 2: N -(5-(2-(2-(2,2,2-트리플루오르에틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)에톡시)-1 H -인돌-3-일)아세트아미드
tert-부틸 3-아세트아미도-5-{2-[2-(2,2,2-트리플루오르에틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]에톡시}인돌-1-카르복실레이트 (200.0 mg, 0.4 mmol, 1.0 equiv.)를 MeOH (3 mL)에 용해시켰고, 그 다음 K2CO3 (167.3 mg, 1.2 mmol, 3.0 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2 시간 동안 70 ℃로 가열하였고, 그 다음 실온으로 냉각시켰고, 물을 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4에서 건조시켰고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켰다: 컬럼: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10 mM NH4HCO3+0.1% NH3.H2O), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 이내 32% B에서 53% B로; 파장: 220 nm; RT1: 7.58 min. 이로써 N-(5-(2-(2-(2,2,2-트리플루오르에틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)에톡시)-1H-인돌-3-일)아세트아미드 (110.0 mg) (옅은 백색 고체)를 얻었다. LCMS 방법 E: [M+H]+ = 396. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ10.54 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 7.64 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.71-6.89 (m, 1H), 3.87 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.35-3.33 (m, 2H), 3.24 (s, 2H), 3.14-3.06 (m, 2H), 2.33-2.24 (m, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.81-1.79 (m, 4H).
다음의 표에서 준비된 유사체들은 실시예 64에서 기술된 것과 동일한 방법을 이용하여 제조되었다.
실시예 90: N -(5-(트란스-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)사이클로부톡시)-1 H -인돌-3-일)사이클로프로판카르복사미드 (화합물 147)
5-(트란스-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)사이클로부톡시)-1H-인돌-3-아민 TFA 염 (100.0 mg, 0.3 mmol, 1.0 equiv.)을 THF (5 mL)에 용해시켰고, 그 다음 사이클로프로판카르복실산 (29.8 mg, 0.3 mmol, 1.2 equiv.), HATU (131.7 mg, 0.3 mmol, 1.2 equiv.) 및 DIEA (74.6 mg, 0.6 mmol, 2.0 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반시켰고, 그 다음 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제되었다: 컬럼, C18 실리카겔; 이동상 A: 물에서 0.05% NH4HCO3; 이동상 B: 아세토니트릴, 30분 이내 30% B에서 60% B로의 구배; 검출기, UV 254 nm. 상기 생성된 미정제 산물을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 추가 정제시켰다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5 μm; 이동상, 물 (10 mM NH4HCO3) 및 ACN (43% ACN up to 73% in 7 min). 이로써 N-(5-(트란스-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)사이클로부톡시)-1H-인돌-3-일)사이클로프로판카르복사미드 (29.8 mg) (백색 고체의)을 얻었다. LCMS 방법 68: [M+H]+ = 415. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ10.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.91 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.24-7.18 (m, 2H), 6.75-6.72 (m, 1H), 4.95-4.91 (m, 1H), 3.81-3.78 (m, 1H), 2.71-2.63 (m, 4H), 1.93-1.89 (m, 1H), 0.81-0.78 (m, 4H).
다음의 표에서 준비된 유사체들은 실시예 90에서 기술된 것과 동일한 방법을 이용하여 제조되었다.
실시예 114: N -(5-(시스-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)사이클로부톡시)-1 H -인돌-3-일)사이클로프로판카르복사미드 (화합물 266)
5-(시스-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)사이클로부톡시)-1H-인돌-3-아민 TFA 염 (100.0 mg, 0.3 mmol, 1.0 equiv.)을 THF (5 mL)에 용해시켰고, 그 다음 사이클로프로판카르복실산 (29.8 mg, 0.3 mmol, 1.2 equiv.), HATU (131.7 mg, 0.3 mmol, 1.2 equiv.) 및 DIEA (74.6 mg, 0.6 mmol, 2.0 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반시켰고, 그 다음 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제되었다: 컬럼, C18 실리카겔; 이동상 A: 물에서 0.05% NH4HCO3; 이동상 B: 아세토니트릴, 30분 이내 30% B에서 60% B로의 구배; 검출기, UV 254 nm. 상기 생성 물질을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 추가 정제시켰다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5 μm; 이동상, 물 (10 mM NH4HCO3) 및 ACN (43% ACN up to 73% in 7 min). 이로써 N-(5-(트란스-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)사이클로부톡시)-1H-인돌-3-일)사이클로프로판카르복사미드 (30.1 mg) (백색 고체의)을 얻었다. LCMS 방법 E: [M+H]+ = 415. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ10.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.95 (s, 1H), 7.70-7.66 (m, 3H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.75-6.72 (m, 1H), 4.73-4.69 (m, 1H), 3.32-3.30 (m, 1H), 3.06-2.99 (m, 2H), 2.22-2.14 (m, 2H), 1.96-1.91 (m, 1H), 0.84-0.76 (m, 4H).
실시예 115: 1-메틸- N -(5-(트란스-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)사이클로부톡시)-1 H -인돌-3-일)사이클로프로판-1-카르복사미드 (화합물 261)
5-(트란스-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)사이클로부톡시)-1H-인돌-3-아민 TFA 염 (100.0 mg, 0.3 mmol, 1.0 equiv.)을 THF (5 mL)에 용해시켰고, 그 다음 1-메틸사이클로프로판-1-카르복실산 (34.5 mg, 0.3 mmol, 1.2 equiv.), HATU (131.7 mg, 0.3 mmol, 1.2 equiv.) 및 DIEA (74.6 mg, 0.6 mmol, 2.0 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반시켰고, 그 다음 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제되었다: 컬럼, C18 실리카겔; 이동상 A: 물에서 0.05% NH4HCO3; 이동상 B: 아세토니트릴, 30분 이내 30% B에서 60% B로의 구배; 검출기, UV 254 nm. 상기 생성된 미정제 산물을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 추가 정제시켰다: 컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 7분 내 45% B에서 75% B로; 파장: 220 nm. 이로써 1-메틸-N-(5-(트란스-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)사이클로부톡시)-1H-인돌-3-일)사이클로프로판-1-카르복사미드 (19.9 mg) (백색 고체의)를 얻었다. LCMS 방법 E: [M+H]+ = 429. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.66 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.75-6.73 (m, 1H), 4.95-4.91 (m, 1H), 3.85-3.79 (m, 1H), 2.64-2.61 (m, 4H), 1.45 (s, 3H), 1.09-1.07 (m, 2H), 0.62-0.60 (m, 2H).
다음의 표에서 준비된 유사체들은 실시예 115에서 기술된 것과 동일한 방법을 이용하여 제조되었다.
실시예 117: 시스-3-메톡시- N -(5-(트란스-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)사이클로부톡시)-1 H -인돌-3-일)사이클로부탄-1-카르복사미드 (화합물 246)
5-(트란스-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)사이클로부톡시)-1H-인돌-3-아민 TFA 염 (250 mg, 0.7 mmol, 1.5 equiv.)를 DCM (5 mL)에 용해시켰고, 그 다음 시스-3-메톡시사이클로부탄-1-카르복실산 (62.6 mg, 0.4 mmol, 1.0 equiv.), HATU (274.4 mg, 0.7 mmol, 1.5 equiv.) 및 DIEA (310.9 mg, 2.4 mmol, 5.0 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물은 0.5시간 동안 실온에서 교반시켰고, 그 다음 물을 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켰다: 컬럼: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10 mM NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 이내 46% B에서 69% B로; 파장: 220 nm. 이로써 시스-3-메톡시-N-(5-(트란스-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)사이클로부톡시)-1H-인돌-3-일)사이클로부탄-1-카르복사미드 (53.9 mg) (백색 고체의)를 얻었다. LCMS 방법 F: [M+H]+ = 459. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.60 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 7.76-7.71 (m, 3H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.75-6.72 (m, 1H), 4.93-4.89 (m, 1H), 3.82-3.78 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.84-2.81 (m, 1H), 2.68-2.63 (m, 4H), 2.42-2.37 (m, 2H), 2.07-2.02 (m, 2H).
다음의 표에서 준비된 유사체들은 실시예 117에서 기술된 것과 동일한 방법을 이용하여 제조되었다.
실시예 120: N -(5-(2-(4-(트리플루오르메틸)펜옥시)프로필)-1 H -인돌-3-일)아세트아미드 (화합물 287)
5-[2-[4-(트리플루오르메틸)펜옥시]프로필]-1H-인돌-3-아민 (100.0 mg, 0.2 mmol, 1.0 equiv.) 및 TEA (90.8 mg, 0.8 mmol, 3.0 equiv.)를 ACN (10 mL)에 용해시켰고, 0 ℃로 냉각시켰고, 그 다음 이 용액을 0 ℃에서 유지시키면서 AcCl (70.4 mg, 0.8 mmol, 3.0 equiv.)을 첨가하였다 . 상기 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반시키고, 그 다음 물을 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 황산나트륨 그리고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켰다: 컬럼: YMC-Actus Triart C18 ExRS, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10 mM NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 이내 45% B에서 67% B로; 파장: 220 nm; RT1: 7.7 min. 이로써 N-(5-[2-[4-(트리플루오르메틸)펜옥시]프로필]-1H-인돌-3-일)아세트아미드 (10.5 mg) (백색 고체의)를 얻었다. LCMS 방법 E: [M-H]- = 375. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ10.67 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 9.78 (s, 1H), 7.66-7.62 (m, 4H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.06-7.04 (m, 1H), 4.82-4.76 (m, 1H), 3.14-3.09 (m, 1H), 2.92-2.87 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
다음의 표에서 준비된 유사체들은 실시예 120에서 기술된 것과 동일한 방법을 이용하여 제조되었다.
실시예 127/128: N -(5-(2-하이드록시-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)프로필)-1 H -인돌-3-일)사이클로프로판카르복사미드 (화합물 240) 그리고 N -(5-(1-하이드록시-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)프로필)-1 H -인돌-3-일)사이클로프로판카르복사미드 (화합물 209)
단계 1: (E)-N -(5-(3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)프로프-1-엔-1-일)-1 H -인돌-3-일)사이클로프로판카르복사미드
N-(5-브로모-1H-인돌-3-일)사이클로프로판카르복사미드 (500.0 mg, 1.7 mmol, 1.0 equiv.)를 1,4-디옥산 (15 mL) 및 물 (1.5 mL)에 용해시켰고, 그 다음 4,4,5,5-테트라메틸-2-[(1E)-3-[4-(트리플루오르메틸)페닐]프로프-1-엔-1-일]-1,3,2-디옥사보로란 (559.1 mg, 1.7 mmol, 1.0 equiv.), Cs2CO3 (1167.2 mg, 3.5 mmol, 2.0 equiv.) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (145.9 mg, 0.1 mmol, 0.1 equiv.)을 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 반응 혼합물을 질소 하에서 12시간 동안 100 ℃로 가열하였고, 그 다음 실온으로 냉각시켰고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 물로 희석하였고, 에틸 아세테이트로 추출하였고, 물로 세척하였고, 무수 Na2SO4에서 건조시켰고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 (1:5)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, (E)-N-(5-(3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)프로프-1-엔-1-일)-1H-인돌-3-일)사이클로프로판카르복사미드 (400.0 mg) (백색 고체의)를 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 385.
단계 2: N -(5-(2-하이드록시-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)프로필)-1 H -인돌-3-일)사이클로프로판카르복사미드 및 N -(5-(1-하이드록시-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)프로필)-1 H -인돌-3-일)사이클로프로판카르복사미드
(E)-N-(5-(3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)프로프-1-엔-1-일)-1H-인돌-3-일)사이클로프로판카르복사미드 (150.0 mg, 0.4 mmol, 1.0 equiv.) HF (10 mL)에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시켰고, 그 다음 BH3-THF (1M, 1.6 mL, 1.6 mmol, 4.0 equiv.)를 점적 추가하였다. 실온에서 1시간 후, 물 (0.5 mL)에서 NaOH (31.2 mg, 0.8 mmol, 2.0 equiv.), 및 H2O2 (26.6 mg, 0.8 mmol, 2.0 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 추가 2시간 동안 실온에서 교반시켰다, 그 다음 포화된 수용성 NH4Cl을 추가하여 중단시켰다. 에틸아세테이트1. 추출 2. 추출물상기 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4에서 건조시켰고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제되었다: 컬럼, 실리카겔; 이동상, 물에서 ACN (0.5% NH4HCO3), 15분 이내 0% ACN에서 100%로의 구배; 검출기, UV 254 nm. 상기 생성 물질을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 추가 정제시켰다: 컬럼: Kinetex EVO prep C18, 30*150, 5μm; 이동상 A: 물 (10 mM NH4HCO3), 이동상 B: MeOH--HPLC; 유속: 60 mL/min; 구배: 50% B to 70% B in 7 min; 파장: 220 nm. 이로써 N-(5-(2-하이드록시-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)프로필)-1H-인돌-3-일)사이클로프로판카르복사미드 (38.1 mg, 피크 1, RT = 7.65 min) (백색 고체의) 및 N-(5-(1-하이드록시-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)프로필)-1H-인돌-3-일)사이클로프로판카르복사미드 (3.8 mg, 피크 2, RT = 8.00 min) (백색 고체의)를 얻었다최고점, 최대 .
피크 1: 화합물 240: LCMS 방법 F: [M-H]- = 401. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ10.62 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 7.63-7.61 (m, 4H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00-6.98 (m, 1H), 4.74 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.98-3.95 (m, 1H), 2.86-2.66 (m, 4H), 1.99-1.93 (m, 1H), 0.80-0.76 (m, 4H).
피크 2: 화합물 209: LCMS 방법 F: [M-H]- = 401. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ10.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 10.06 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.67-7.63 (m, 3H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11-7.09 (m, 1H), 5.23 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.62-4.58 (m, 1H), 2.73-2.68 (m, 2H), 2.03-1.94 (m, 3H), 0.80-0.75 (m, 4H).
다음의 표에서 준비된 유사체들은 실시예 127/128에서 기술된 것과 동일한 방법을 이용하여 제조되었다.
실시예 133/134: N -(5-(2-하이드록시-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)프로필)-1 H -인돌-3-일)사이클로프로판카르복사미드 [(화합물 201) (프론트 피크, 미확인된 절대 입체화학) 그리고 (화합물 200) (제2 피크, 미확인된 절대 입체화학)]
상기 라셈체 N-(5-(2-하이드록시-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)프로필)-1H-인돌-3-일)사이클로프로판카르복사미드 (28.0 mg)는 다음의 조건으로 Prep-Chiral-HPLC를 통하여 분리되었다: 컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC, 이동상 B: EtOH: DCM=1: 1--HPLC; 유속: 20 mL/min; 구배: 17분 이내 15% B에서 15% B로; 파장: 220/254 nm; RT1(min): 11.732; RT2(min): 14.323. 이로써 (화합물 201) (프론트 피크, 4.9 mg) (백색 고체의) 및 (화합물 200) (제2 피크, 5.8 mg) (백색 고체의).
실시예 133 (화합물 201) (피크 1): LCMS 방법 D: [M-H]- = 401. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ10.61 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 7.63-7.61 (m, 4H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00-6.98 (m, 1H), 4.74 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.98-3.95 (m, 1H), 2.86-2.66 (m, 4H), 1.99-1.93 (m, 1H), 0.80-0.74 (m, 4H).
실시예 134 (화합물 200) (피크 2): LCMS 방법 D: [M-H]- = 401. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ10.61 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 7.63-7.61 (m, 4H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00-6.98 (m, 1H), 4.74 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.98-3.95 (m, 1H), 2.86-2.66 (m, 4H), 1.99-1.93 (m, 1H), 0.80-0.74 (m, 4H).
실시예 135: N -(5-(3-메틸-3-(1-(2,2,2-트리플루오르에틸)피페리딘-4-일)부틸)-1 H -인돌-3-일)아세트아미드 (화합물 275)
단계 1: tert -부틸 ( E )-3-아세트아미도-5-(3-메틸-3-(1-(2,2,2-트리플루오르에틸)피페리딘-4-일)부트-1-엔-1-일)-1 H -인돌-1-카르복실레이트
4-(2-메틸부트-3-엔-2-일)-1-(2,2,2-트리플루오르에틸)피페리딘 (150.0 mg, 0.6 mmol, 1.0 equiv.)을 1,4-디옥산 (3 mL)에 용해시켰고, 그 다음 TEA (0.2 mL, 1.3 mmol, 2.0 equiv.), tert-부틸 5-브로모-3-아세트아미도인돌-1-카르복실레이트 (225.2 mg, 0.6 mmol, 1.0 equiv.) 및 Pd(DtBPF)Cl2 (41.6 mg, 0.1 mmol, 0.1 equiv.)을 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 반응 혼합물을 하룻밤 동안 120 ℃로 가열하였고, 그 다음 실온으로 냉각시켰고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 (1:3)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 (E)-3-아세트아미도-5-(3-메틸-3-(1-(2,2,2-트리플루오르에틸)피페리딘-4-일)부트-1-엔-1-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (110.0 mg) (옅은 황색 고체)를 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 508.
단계 2: tert -부틸 3-아세트아미도-5-(3-메틸-3-(1-(2,2,2-트리플루오르에틸)피페리딘-4-일)부틸)-1 H -인돌-1-카르복실레이트
tert-부틸 (E)-3-아세트아미도-5-(3-메틸-3-(1-(2,2,2-트리플루오르에틸)피페리딘-4-일)부트-1-엔-1-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (110.0 mg, 0.2 mmol, 1.0 equiv.)를 MeOH (10 mL)에 용해시켰고, 그 다음 Pd/C (9.2 mg, 0.1 mmol, 0.4 equiv.)을 첨가하였다. 상기 혼합물에 질소를 살포하였고, 수소 가스 (풍선) 대기 하에 배치하였고, 그 다음 3 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 고체를 여과를 통해 제거하였고, 상기 여과액을 진공 하에서 농축시켜 tert-부틸 3-아세트아미도-5-(3-메틸-3-(1-(2,2,2-트리플루오르에틸)피페리딘-4-일)부틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (105.0 mg) (옅은 황색 고체)을 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 510.
단계 3: N -(5-(3-메틸-3-(1-(2,2,2-트리플루오르에틸)피페리딘-4-일)부틸)-1 H -인돌-3-일)아세트아미드
tert-부틸 3-아세트아미도-5-(3-메틸-3-(1-(2,2,2-트리플루오르에틸)피페리딘-4-일)부틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (80.0 mg, 0.2 mmol, 1.0 equiv.)를 MeOH (2 mL)에 용해시켰고, 그 다음 K2CO3 (43.4 mg, 0.3 mmol, 2.0 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 50 분 동안 70 ℃로 가열하였고, 그 다음 실온으로 냉각시켰고, 물을 첨가하여 중단시켰다. 에틸아세테이트1. 추출 2. 추출물상기 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4에서 건조시켰고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켰다: 컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10 mM NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 이내 50% B에서 65% B로; 파장: 220 nm; RT1: 7.67 min. 이로써 N-(5-[3-메틸-3-[1-(2,2,2-트리플루오르에틸)피페리딘-4-일]부틸]-1H-인돌-3-일)아세트아미드 (15.9 mg) (회-백색 고체의)를 얻었다. LCMS 방법 F: [M+H]+ = 410. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ10.57 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.24-7.19 (m, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.15-3.05 (m, 2H), 3.00-2.96 (m, 2H), 2.59-2.56 (m, 2H), 2.31-2.23 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.63-1.59 (m, 2H), 1.53-1.47 (m, 2H), 1.34-1.11 (m, 3H), 0.90 (s, 6H).
다음의 표에서 준비된 유사체들은 실시예 135에서 기술된 것과 동일한 방법을 이용하여 제조되었다.
실시예 137: N -(5-((((1R,5S,6r)-3-(2,2,2-트리플루오르에틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)메톡시)메틸)-1 H -인돌-3-일)아세트아미드 (화합물 274)
단계 1: (1R,5S,6S)-6-{[( tert -부틸디메틸실일)옥시]메틸}-3-(2,2,2-트리플루오르에틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산
[(1R,5S,6S)-3-(2,2,2-트리플루오르에틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일]메탄올 (2.2 g, 11.2 mmol, 1.0 equiv.)를 DCM (100 mL)에 용해시켰고, 그 다음 이미다졸 (1.5 g, 22.5 mmol, 2.0 equiv.) 및 TBSCl (3.4 g, 22.5 mmol, 2.0 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물은 2시간 동안 실온에서 교반시켰고, 그 다음 물을 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 DCM으로 추출하였고, 무수 Na2SO4에서 건조시켰고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 (1:1)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, (1R,5S,6S)-6-{[(tert-부틸디메틸실일)옥시]메틸}-3-(2,2,2-트리플루오르에틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산 (2.4 g) (회백색 오일의)을 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 310.
단계 2: tert -부틸 3-아세트아미도-5-([[(1R,5S,6S)-3-(2,2,2-트리플루오르에틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일]메톡시]메틸)인돌-1-카르복실레이트
(1R,5S,6S)-6-[[(tert-부틸디메틸실일)옥시]메틸]-3-(2,2,2-트리플루오르에틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산 (200.0 mg, 0.6 mmol, 1.0 equiv.) 및 Tert-부틸 5-포밀인돌-1-카르복실레이트 (237.8 mg, 0.9 mmol, 1.5 equiv.)를 DCM (10 mL)에 용해시켰고, 0 ℃로 냉각시켰고, 그 다음 Et3SiH (165.0 mg, 1.4 mmol, 2.2 equiv.) 및 TMSOTf (215.0 mg, 0.9 mmol, 1.5 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 하룻밤 동안 0 ℃에서 교반시켰고, 그 다음 물을 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 DCM으로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4에서 건조시켰고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 (1:1)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 3-아세트아미도-5-([[(1R,5S,6S)-3-(2,2,2-트리플루오르에틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일]메톡시]메틸)인돌-1-카르복실레이트 (100.0 mg) (회색 고체)을 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 482.
단계 3: N -[5-([[(1R,5S,6S)-3-(2,2,2-트리플루오르에틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일]메톡시]메틸)-1H-인돌-3-일]아세트아미드
tert-부틸 3-아세트아미도-5-([[(1R,5S,6S)-3-(2,2,2-트리플루오르에틸)-3-아자바이사이클로 [3.1.0]헥산-6-일]메톡시]메틸)인돌-1-카르복실레이트 (100.0 mg, 0.2 mmol, 1.0 equiv.)를 에틸 아세테이트 (2 mL)에 용해시켰고, 그 다음 HCl/1,4-디옥산 (4 M, 1 mL)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물은 2시간 동안 실온에서 교반시켰고, 그 다음 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켰다: 컬럼: Xselect CSH C18 OBD 컬럼 30*150mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (0.1%FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 15% B to 35% B in 7 min; 파장: 254; 220 nm; RT1: 6.47 min. 이로써 N-[5-([[(1R,5S,6S)-3-(2,2,2-트리플루오르에틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일]메톡시]메틸)-1H-인돌-3-일]아세트아미드 (1.4 mg) (회색 고체)를 얻었다. LCMS 방법 E: [M+H]+ = 382. LCMS 방법 F: [M+H]+ = 410. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ10.73 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.69-4.65 (m, 2H), 3.46-3.27 (m, 2H), 3.07-3.02 (m, 2H), 2.68-2.61 (m, 4H), 2.08 (s, 3H), 1.51-1.23 (m, 3H).
다음의 표에서 준비된 유사체들은 실시예 137에서 기술된 것과 동일한 방법을 이용하여 제조되었다.
실시예 139: N -(5-(2-((5-(트리플루오르메틸)피리딘-2-일)아미노)에틸)-1 H -인돌-3-일)아세트아미드 (화합물 199)
단계 1: tert -부틸 3-아세트아미도-5-(2-{[5-(트리플루오르메틸) 피리딘-2-일]아미노}에틸)인돌-1-카르복실레이트
tert-부틸 5-(2-아미노에틸)-3-아세트아미도인돌-1-카르복실레이트 (270.0 mg, 0.9 mmol, 1.0 equiv.)를 ACN (3 mL)에 용해시켰고, 그 다음 2-플루오르-5-(트리플루오르메틸)피리딘 (168.5 mg, 1.0 mmol, 1.2 equiv.) 및 K2CO3 (235.1 mg, 1.7 mmol, 2.0 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 6 시간 동안 80 ℃로 가열하였고, 그 다음 실온으로 냉각시켰고, 물을 첨가하여 중단시켰다. 에틸아세테이트1. 추출 2. 추출물상기 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4에서 건조시켰고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 (1:2)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 3-아세트아미도-5-(2-{[5-(트리플루오르메틸)피리딘-2-일]아미노}에틸)인돌-1-카르복실레이트 (126.0 mg) (황색 고체)를 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 463.
단계 2: N -[5-(2-{[5-(트리플루오르메틸) 피리딘-2-일]아미노}에틸)-1 H -인돌-3-일]아세트아미드
tert-부틸 3-아세트아미도-5-(2-{[5-(트리플루오르메틸) 피리딘-2-일]아미노}에틸)인돌-1-카르복실레이트 (120.0 mg, 0.3 mmol, 1.0 equiv.)를 메탄올 (2 mL)에 용해시켰고, 그 다음 K2CO3 (143.5 mg, 1.0 mmol, 4.0 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 3 시간 동안 70 ℃로 가열하였고, 그 다음 실온으로 냉각시켰고, 물을 첨가하여 중단시켰다. 에틸아세테이트1. 추출 2. 추출물상기 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4에서 건조시켰고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켰다: 컬럼: X Bridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (10 mM NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 이내 33% B에서 47% B로; 파장: 254/220 nm; RT1: 7.63 min. 이로써 N-[5-(2-{[5-(트리플루오르메틸)피리딘-2-일]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]아세트아미드 (25.5 mg) (백색 고체의)을 얻었다. LCMS 방법 D: [M+H]+ = 363. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ10.65 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.66-7.64 (m, 3H), 7.44 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01-6.99 (m, 1H), 6.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.59-3.55 (m, 2H), 2.92-2.89 (m, 2H), 2.08 (s, 3H).
다음의 표에서 준비된 유사체들은 실시예 139에서 기술된 것과 동일한 방법을 이용하여 제조되었다.
실시예 141: N -(5-(((4-(트리플루오르메틸)페닐)술폰아미도)메틸)-1 H -인돌-3-일)아세트아미드 (화합물 265)
N-[5-(아미노메틸)-1H-인돌-3-일]아세트아미드 (50.0 mg, 0.2 mmol, 1.0 equiv.) 및 TEA (0.1 mL, mg, 0.5 mmol, 2.0 equiv.)를 THF (5 mL)에 용해시키고, 그 다음 4-(트리플루오르메틸)벤젠술포닐 클로라이드 (60.1 mg, 0.2 mmol, 1.0 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물은 2시간 동안 실온에서 교반시켰고, 그 다음 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켰다: 컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10 mM NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 7분 이내 27% B에서 53% B로; 파장: 220 nm. 이로써 N-(5-[[4-(트리플루오르메틸)벤젠술폰아미도]메틸]-1H-인돌-3-일)아세트아미드 (24.5 mg) (회-백색 고체의)를 얻었다. LCMS 방법 G: [M+H]+ = 412. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ10.72 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.32 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.67-7.65 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H).
실시예 142: N -(5-(2-((4-(트리플루오르메틸)페닐)티오)에틸)-1 H -인돌-3-일)아세트아미드 (화합물 256)
N-(5-(2-하이드록시에틸)-1H-인돌-3-일)아세트아미드 (254.0 mg, 1.1 mmol, 1.0 equiv.)을 THF ( 5 ml )에 용해시켰고, 그 다음 4-(트리플루오르메틸)벤젠티오l (663.5 mg, 3.7 mmol, 3.2 equiv.) 및 TBUP (941.8 mg, 4.7 mmol, 4.0 equiv.)을 첨가하였다. 이어서 ADDP (582.7 mg, 2.3 mmol, 2.0 equiv.)를 0 ℃, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 반응 혼합물을 2 시간 동안 70 ℃로 가열하였고, 그 다음 실온으로 냉각시켰고, 물을 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켰다: 컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10 mM NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 이내 40% B에서 65% B로; 파장: 220 nm; RT1: 7.68 min. LCMS 방법 F: [M+H]+ = 379. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ10.69 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 7.67-7.64 (m, 4H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H),7.05-7.03 (m, 1H), 3.38-3.34 (m, 2H), 3.00 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H).
실시예 143: N -(6-브로모-5-(4-(트리플루오르메틸)펜톡시)-1 H -인돌-3-일)아세트아미드 (화합물 173)
단계 1: 1-브로모-4-메틸-5-니트로-2-(4-(트리플루오르메틸)펜톡시)벤젠
1-브로모-2-플루오르-4-메틸-5-니트로벤젠 (3.0 g, 12.8 mmol, 1.0 equiv.) 그리고 2-(4-(트리플루오르메틸)페닐)에탄-1-올 (2.93 g, 15.4 mmol, 1.2 equiv.)를 ACN (30 mL)에 용해시켰고, 0 ℃로 냉각시켰고, 그 다음 KOH (1.1 g, 19.2 mmol, 1.5 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2 시간 동안 0 ℃에서 교반시켰고 그 다음 물을 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 (1:6)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 1-브로모-4-메틸-5-니트로-2-{2-[4-(트리플루오르메틸)페닐]에톡시}벤젠 (4.7 g) (황색 고체)를 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 404.
단계 2: ( E )-2-(4-브로모-2-니트로-5-(4-(트리플루오르메틸)펜톡시) 페닐)- N , N -디메틸에텐-1-아민
1-브로모-4-메틸-5-니트로-2-(4-(트리플루오르메틸)펜톡시)벤젠 (2.7 g, 6.6 mmol, 1.0 equiv.)를 DMF (20 mL)에 용해시켰고, 그 다음 DMF-DMA (10.0 mL, 75.4 mmol, 11.4 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 4시간 동안 140 ℃로 가열하였고, 그 다음 실온으로 냉각시켰고, 그리고 진공 하에서 농축시켜, (E)-2-(4-브로모-2-니트로-5-(4-(트리플루오르메틸)펜톡시) 페닐)-N,N-디메틸에텐-1-아민 (2.5 g)을 얻었고, 이것은 다음 단계에서 추가 정제 없이 이용되었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 459.
단계 3: 6-브로모-5-(4-(트리플루오르메틸)펜톡시)-1 H -인돌
(E)-2-(4-브로모-2-니트로-5-(4-(트리플루오르메틸)펜톡시)페닐)-N,N-디메틸에텐-1-아민 (2.5 g, 5.4 mmol, 1.0 equiv.)를 EtOH (30 mL) 및 AcOH (30 mL)에 용해시켰고, 그 다음 Fe (5.5 g, 98.0 mmol, 18.0 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 4 시간 동안 90 ℃로 가열하였고, 그 다음 실온으로 냉각시켰고, 물을 첨가하여 중단시켰다. 생성된 혼합물을 수용성 NaOH (5% wt./wt.)를 이용하여 pH 7로 조정하였고, 에틸 아세테이트로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 황산나트륨 그리고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 (1:2)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-브로모-5-(4-(트리플루오르메틸)펜톡시)-1H-인돌 (850.0 mg) (황색 고체)을 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 384.
단계 4: 1-(6-브로모-5-(4-(트리플루오르메틸)펜톡시)-1 H -인돌-3-일)에탄-1-온
6-브로모-5-(4-(트리플루오르메틸)펜톡시)-1H-인돌 (850.0 mg, 2.2 mmol, 1.0 equiv.)를 DCM (10 mL)에 용해시켰고, 0 ℃로 냉각시켰고, 그 다음 헥산에서 디에틸알루미늄 클로라이드 (1M, 3.3 mL, 3.3 mmol, 1.5 equiv.)를 점적 추가하였다. 0 ℃에서 30분 후, AcCl (0.2 mL, 3.2 mmol, 1.0 equiv.)을 첨가하였고, 이 용액을 0 ℃에서 유지시키면서. 상기 반응 혼합물을 추가 2 시간 동안 실온에서 교반하였고, 그 다음 물을 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 (1:3)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 1-(6-브로모-5-(4-(트리플루오르메틸)펜톡시)-1H-인돌-3-일)에탄-1-온 (740.0 mg) (적색 고체의)을 얻었다. LCMS 방법 B: [M-H]- = 424.
단계 5: ( Z )-1-(6-브로모-5-(4-(트리플루오르메틸)펜톡시)-1 H -인돌-3-일)에탄-1-온 옥심
1-(6-브로모-5-(4-(트리플루오르메틸)펜톡시)-1H-인돌-3-일)에탄-1-온 (740.0 mg, 1.7 mmol, 1.0 equiv.)를 EtOH (10 mL)에 용해시켰고, 그 다음 NaOAc (284.8 mg, 3.5 mmol, 2.0 equiv.) 및 하이드록시l아민 하이드로클로라이드 (180.9 mg, 2.6 mmol, 1.5 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 5 시간 동안 60 ℃로 가열하였고, 그 다음 실온으로 냉각시켰고, 물을 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 (1:2)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, (Z)-1-(6-브로모-5-(4-(트리플루오르메틸)펜톡시)-1H-인돌-3-일)에탄-1-온 옥심 (620.0 mg) (백색 고체의)를 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 441.
단계 6: N -(6-브로모-5-(4-(트리플루오르메틸)펜톡시)-1 H -인돌-3-일)아세트아미드
(Z)-1-(6-브로모-5-(4-(트리플루오르메틸)펜톡시)-1H-인돌-3-일)에탄-1-온 옥심 (300.0 mg, 0.7 mmol, 1.0 equiv.)을 ACN (5 mL)에 용해시켰고, 0 ℃로 냉각시켰고, 그 다음 농축 H2SO4 (1 mL)를 점적 추가하였다. 실온에서 2 시간 후, 상기 반응은 물을 첨가하여 중단시켰고, 포화된 수용성 NaHCO3을 이용하여 pH 7로 조정하였다. 상기 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 황산나트륨 그리고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켰다: 컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10 mM NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 이내 48% B에서 63% B로; 파장: 220 nm; RT1: 7.03 min. 이로써 N-(6-브로모-5-(4-(트리플루오르메틸)펜톡시)-1H-인돌-3-일)아세트아미드 (10.7 mg) (오렌지색 고체의)를 얻었다. LCMS 방법 F: [M-H]- = 439. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ10.67 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.75 (s, 1H), 7.71-7.69 (m, 3H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 4.23 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.07 (s, 3H).
실시예 144: 1-(2,2-디플루오르에틸)- N -(5-(4-(트리플루오르메틸)펜톡시)-1 H -인돌-3-일)아제티딘-3-카르복사미드 (화합물 149)
5-{2-[4-(트리플루오르메틸)페닐]에톡시}-1H-인돌-3-아민 하이드로클로라이드 (178.4 mg, 0.5 mmol, 1.0 equiv.)을 ACN (5 mL)에 용해시켰고, 그 다음 칼륨 1-(2,2-디플루오르에틸)아제티딘-3-카르복실레이트 (101.5 mg, 0.5 mmol, 1.0 equiv.), TCFH (210.2 mg, 0.8 mmol, 1.5 equiv.) 및 NMI (123.0 mg, 1.5 mmol, 3.0 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 8 시간 동안 실온에서 교반시켰고, 그 다음 물을 첨가하여 중단시켰다. 에틸아세테이트1. 추출 2. 추출물상기 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4에서 건조시켰고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제되었다: 컬럼, 실리카겔; 이동상, 물에서 ACN (0.5% NH4HCO3), 15분 이내 10% ACN에서 50%로의 구배; 검출기, UV 254 nm. 상기 생성 물질을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 추가 정제시켰다: 컬럼: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10 mM NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 이내 42% B에서 62% B로; 파장: 220 nm; RT1: 7.15 min. 이로써 1-(2,2-디플루오르에틸)-N-(5-(4-(트리플루오르메틸)펜톡시)-1H-인돌-3-일)아제티딘-3-카르복사미드 (93.5 mg) (백색 고체의)를 얻었다. LCMS 방법 F: [M-H]- = 466. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ10.62 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 7.72-7.69 (m, 3H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.74-6.72 (m, 1H), 6.11-5.81 (t, J 1 = 56.0 Hz, J 2 = 4.4 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.57-3.50 (m, 3H), 3.38-3.34 (m, 2H), 3.20-3.16 (m, 2H), 2.86-2.81 (m, 2H).
실시예 145: 3-메틸- N -(5-((4-(트리플루오르메틸)벤질)옥시)-1 H -인돌-3-일)옥세탄-3-카르복사미드 (화합물 166)
3-메틸옥세탄-3-카르복실산 (139.0 mg, 1.2 mmol, 1.0 equiv.) 및 HATU (682.7 mg, 1.8 mmol, 1.5 equiv.)를 DCM (5 mL)에 용해시켰고, 그 다음 DIEA (1.1 mL, 6.0 mmol, 5 equiv.)을 첨가하였다. 2분 후, 5-((4-(트리플루오르메틸)벤질)옥시)-1H-인돌-3-아민 TFA 염 (754.9 mg, 1.8 mmol, 1.5 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 추가 2시간 동안 실온에서 교반시켰다, 그 다음 물을 첨가하여 중단시켰다. 에틸아세테이트1. 추출 2. 추출물상기 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4에서 건조시켰고, 그리고 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 디클로로메탄/메탄올 (10:1)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 3-메틸-N-(5-((4-(트리플루오르메틸)벤질)옥시)-1H-인돌-3-일)옥세탄-3-카르복사미드 (91.0 mg) (백색 고체의)를 얻었다. LCMS 방법 F: [M-H]- = 403. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ10.73 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.88-6.86 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.88 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.40 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.65 (s, 3H).
실시예 146: 3-메틸-N-(5-(4-(트리플루오르메틸)펜톡시)-1H-인돌-3-일)옥세탄-3-카르복사미드 (화합물 238)
tert-부틸 3-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-5-{2-[4-(트리플루오르메틸)페닐]에톡시}-1H-인돌-1-카르복실레이트 (83.2 mg, 0.16 mmol, 1.0 equiv.)를 DCM (2 mL)에 용해시켰고, 상기 혼합물에 TFA (500 μl)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 30℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 Speedvac에 의해 농축시켜, 잔류물을 얻었다. 상기 잔유물 및 3-메틸옥세탄-3-카르복실산 (37.1 mg, 0.32 mmol, 2.0 equiv.)을 DMF (2 mL)에 용해시켰고, 그 다음 TEA (116 μl, 0.8 mmol, 5.0 equiv.) 및 HATU (63.8 mg, 0.168 mmol, 1.05 equiv.)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 30℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 Speedvac에 의해 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 prep HPLC로 정제하여 3-메틸-N-(5-(4-(트리플루오르메틸)펜톡시)-1H-인돌-3-일)옥세탄-3-카르복사미드 (14.5 mg, 0.035 mmol) (분말의)를 얻었다. MS-ESI, 419.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 10.67 (br s, 1H), 9.46 (s, 1H), 7.71-7.64 (m, 3H), 7.63-7.56 (m, 2H), 7.27-7.24 (m, 1H), 7.22 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.74 (dd, J=8.8 Hz, 1H), 4.85 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.38 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.21 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.23-3.10 (m, 2H), 1.63 (s, 3H).
실시예 147: 1-(메톡시메틸)-N-(5-{2-[4-(트리플루오르메틸)펜옥시]에틸} -1H-인돌-3-일)사이클로프로판-1-카르복사미드 (화합물 176)
tert-부틸 (5-(2-(4-(트리플루오르메틸)펜옥시)에틸)-1H-인돌-3-일)카르바메이트 (83.2 mg, 0.16 mmol, 1.0 equiv.)를 DCM (2 mL)에 용해시켰고, 그 다음 TFA (500 μl)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 30℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 Speedvac에 의해 농축시켜, 잔류물을 얻었다. 상기 잔유물 및 1-(메톡시메틸)사이클로프로판-1-카르복실산 (41.6 mg, 0.32 mmol, 2.0 equiv.)를 DMF (2 mL),에 용해시켰고, 그 다음 TEA (116 μl, 0.8 mmol, 5.0 equiv.) 및 HATU (63.8 mg, 0.168 mmol, 1.05 equiv.)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 30℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 Speedvac에 의해 농축시켜 잔류물을 얻고, prep HPLC으로 정제시켜 1-(메톡시메틸)-N-(5-(2-(4-(트리플루오르메틸)펜옥시)에틸)-1H-인돌-3-일)사이클로프로판카르복사미드 (14.5 mg, 0.035 mmol) (분말의)을 얻었다. MS-ESI, 433.2 [M+H+].1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δppm 10.76 (br s, 1H), 9.20 (s, 1H), 7.68-7.55 (m, 3H), 7.40 (s, 1H), 7.29 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.17-7.07 (m, 3H), 4.30 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.14 (br t, J=6.9 Hz, 2H), 1.15-1.06 (m, 2H), 0.86-0.71 (m, 2H).
실시예 148: N-(5-{2-[(3aR,5S,6aS)-2-(2,2,2-트리플루오르에틸)-옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일]에톡시}-1H-인돌-3-일)옥산-4-카르복사미드 (화합물 152)
tert-부틸 5-{2-[(3aR,5R,6aS)-2-(2,2,2-트리플루오르에틸)-옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일]에톡시}-3-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-1H-인돌-1-카르복실레이트 (85.1 mg, 0.15 mmol, 1.0 equiv.)를 DCM (2 mL)에 용해시켰고, 그 다음 TFA (500 μl)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 30℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 Speedvac에 의해 농축시켜, 잔류물을 얻었다. 그 다음 상기 잔유물 및 테트라하이드로-2H-피란-4-카르복실산 (39.0 mg, 0.30 mmol, 2.0 equiv.)를 DMF (2 mL)에 용해시켰고, 그 다음 TEA (109 μl, 0.75 mmol, 5.0 equiv.) 및 HATU (59.9 mg, 0.158 mmol, 1.05 equiv.)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 30℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 Speedvac에 의해 농축시켜 잔류물을 얻고, prep HPLC으로 정제시켜 N-(5-{2-[(3aR,5S,6aS)-2-(2,2,2-트리플루오르에틸)-옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일]에톡시}-1H-인돌-3-일)옥산-4-카르복사미드 (14.0 mg, 0.029 mmol) (분말의)를 얻었다. MS-ESI, 480.1 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 10.55 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 9.64 (s, 1H), 7.68 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.71 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.01-3.86 (m, 4H), 3.42-3.35 (m, 2H), 3.18 (q, J=10.3 Hz, 2H), 2.76-2.68 (m, 1H), 2.64 (d, J=8.4 Hz, 2H), 2.52 (d, J=1.9 Hz, 2H), 2.44-2.39 (m, 2H), 2.11-2.03 (m, 2H), 1.94-1.84 (m, 1H), 1.78 (q, J=6.5 Hz, 2H), 1.74-1.66 (m, 4H), 1.02-0.91 (m, 2H).
실시예 149: 3-메톡시-N-{5-[(1S,3S)-3-[4-(트리플루오르메틸)페닐]사이클로부톡시]-1H-인돌-3-일}사이클로부탄-1-카르복사미드 (화합물 159)
tert-부틸 3-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-5-[(1S,3S)-3-[4-(트리플루오르메틸)페닐]사이클로부톡시]-1H-인돌-1-카르복실레이트 (81.9 mg, 0.15 mmol, 1.0 equiv.)를 DCM (2 mL)에 용해시켰고, 그 다음 TFA (500 μl)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 30℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 Speedvac에 의해 농축시켜, 잔류물을 얻었다. 상기 잔유물 및 3-메톡시사이클로부탄-1-카르복실산 (39.0 mg, 0.30 mmol, 2.0 equiv.)를 DMF (2 mL)에 용해시켰고, 그 다음 TEA (109 μl, 0.75 mmol, 5.0 equiv.) 및 HATU (59.9 mg, 0.158 mmol, 1.05 equiv.)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 30℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 Speedvac에 의해 농축시켜 잔류물을 얻고, prep HPLC으로 정제시켜 3-메톡시-N-{5-[(1S,3S)-3-[4-(트리플루오르메틸)페닐]사이클로부톡시]-1H-인돌-3-일}사이클로부탄-1-카르복사미드 (32.8 mg, 0.071 mmol) (분말의)를 얻었다. MS-ESI, 459.3 [M+H+].1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 10.60 (br s, 1H), 9.68 (s, 1H), 7.74-7.65 (m, 3H), 7.53 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.28-7.18 (m, 2H), 6.71 (dd, J=8.7, 2.2 Hz, 1H), 4.68 (q, J=7.2 Hz, 1H), 3.93-3.68 (m, 1H), 3.31-3.26 (m, 1H), 3.18-3.12 (m, 3H), 3.05-2.96 (m, 2H), 2.92-2.76 (m, 1H), 2.43-2.37 (m, 2H), 2.20-2.03 (m, 4H).
실시예 150: 3-메톡시-N-{5-[(1S,3S)-3-[4-(트리플루오르메틸)페닐]사이클로부톡시]-1H-인돌-3-일}사이클로부탄-1-카르복사미드 (화합물 156)
tert-부틸 3-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-5-{[4-(트리플루오르메틸)페닐]메톡시}-1H-인돌-1-카르복실레이트 (86.0 mg, 0.17 mmol, 1.0 equiv.)를 DCM (2 mL)에 용해시켰고, 그 다음 TFA (500 μl)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 30℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 Speedvac에 의해 농축시켜, 상기 잔유물을 얻었다. 그 다음 상기 잔유물 및 테트라하이드로-2H-피란-4-카르복실산 (44.2 mg, 0.34 mmol, 2.0 equiv.)를 DMF (2 mL)에 용해시켰고, 그 다음 TEA (123 μl, 0.85 mmol, 5.0 equiv.) 및 HATU (68.0 mg, 0.179 mmol, 1.05 equiv.)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 30℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 Speedvac에 의해 농축시켜 잔류물을 얻고, prep HPLC으로 정제시켜 N-(5-{[4-(트리플루오르메틸)페닐]메톡시}-1H-인돌-3-일)옥산-4-카르복사미드 (33.16 mg, 0.079 mmol) (분말의)를 얻었다. MS-ESI, 419.3 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δppm 10.67-10.60 (m, 1H), 9.68 (s, 1H), 7.80-7.75 (m, 2H), 7.73-7.68 (m, 3H), 7.45 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.84 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.97-3.89 (m, 2H) 3.42-3.35 (m, 2H), 2.78-2.68 (m, 1H), 1.77-1.63 (m, 4H).
다음의 표에서 준비된 유사체들은 적절한 출발 물질과 함께 상기 절차를 이용하여 제조하였다.
실시예 186: (1S,3S)-3-하이드록시-N-(5-(4-(트리플루오르메틸)펜톡시)-1H-인돌-3-일)사이클로부탄카르복사미드 (화합물 190)
tert-부틸 3-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-5-{2-[4-(트리플루오르메틸)페닐]에톡시}-1H-인돌-1-카르복실레이트 (83.2 mg, 0.16 mmol, 1.0 equiv.)를 DCM (2 mL)에 용해시켰고, 상기 혼합물에 TFA (500 μl)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 30℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 Speedvac에 의해 농축시켜, 잔류물을 얻었다. 그 다음 상기 잔유물 및 (1S,3S)-3-하이드록시사이클로부탄-1-카르복실산 (37.1 mg, 0.32 mmol, 2.0 equiv.)를 ACN (2 mL)에 용해시켰고, 그 다음 NMI (0.5 mL) 및 TCFH (53.8 mg, 0.19 mmol, 1.2 equiv. )을 첨가하였다. 상기 혼합물을 30℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 Speedvac에 의해 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 prep HPLC으로 정제시켜 (1S, 3S)-3-하이드록시-N-(5-{2-[4-(트리플루오르메틸)페닐]에톡시}-1H-인돌-3-일)사이클로부탄-1-카르복사미드 (27.0 mg, 0.064 mmol) (분말의)를 얻었다. MS-ESI, 419.1 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 10.61-10.52 (m, 1H), 9.57 (s, 1H), 7.69 (dd, J=5.2, 2.6 Hz, 3H), 7.59 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.31 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.71 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.14 (br d, J=6.4 Hz, 1H), 4.19 (t, J=6.7 Hz, 2H), 4.04-3.92 (m, 1H), 3.25-3.09 (m, 2H), 2.73-2.63 (m, 1H), 2.39-2.25 (m, 2H), 2.15-1.97 (m, 2H).
실시예 187: (1S,3S)-3-하이드록시-N-(5-{2-[4-(트리플루오르메틸)펜옥시]에틸}-1H-인돌-3-일)사이클로부탄-1-카르복사미드 (화합물 179)
tert-부틸 (5-(2-(4-(트리플루오르메틸)펜옥시)에틸)-1H-인돌-3-일)카르바메이트 (83.2 mg, 0.16 mmol, 1.0 equiv.)를 DCM (2 mL)에 용해시켰고, 그 다음 TFA (500 μl)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 30℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 Speedvac에 의해 잔류물로 농축시켰다. 그 다음 상기 잔유물 및 (1S,3S)-3-하이드록시사이클로부탄-1-카르복실산 (37.1 mg, 0.32 mmol, 2.0 equiv.)을 ACN (2 mL)에 용해시켰고, 그 다음 NMI (0.5 mL) 및 TCFH (53.8 mg, 0.192 mmol, 1.2 equiv.)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 30℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 30℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 Speedvac에 의해 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 prep HPLC으로 정제시켜 (1S,3S)-3-하이드록시-N-(5-{2-[4-(트리플루오르메틸)펜옥시]에틸}-1H-인돌-3-일)사이클로부탄-1-카르복사미드 (14.52 mg, 0.035 mmol) (분말의)를 얻었다. MS-ESI, 419.2 [M+H+].1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 10.72-10.65 (m, 1H), 9.68 (s, 1H), 7.72-7.60 (m, 4H), 7.26 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.16-7.05 (m, 3H), 5.14 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.29 (t, J=7.0 Hz, 2H), 4.04-3.92 (m, 1H), 3.16-3.07 (m, 2H), 2.78-2.68 (m, 1H), 2.39-2.27 (m, 2H), 2.15-1.95 (m, 2H).
실시예 188: (1R,3S)-N-(5-{2-[(3aR,5S,6aS)-2-(2,2,2-트리플루오르에틸)-옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일]에톡시}-1H-인돌-3-일)-3-메틸사이클로부탄-1-카르복사미드 (화합물 150)
tert-부틸 3-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-5-[(1S,3S)-3-[4-(트리플루오르메틸)페닐]사이클로부톡시]-1H-인돌-1-카르복실레이트 (81.9 mg, 0.15 mmol, 1.0 equiv.)를 DCM (2 mL)에 용해시켰고, 그 다음 TFA (500 μl)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 30℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 Speedvac에 의해 농축시켜, 잔류물을 얻었다. 그 다음 상기 잔유물 및 (1R,3S)-3-메틸사이클로부탄-1-카르복실산 (34.2 mg, 0.30 mmol, 2.0 equiv.)를 ACN (2 mL)에 용해시켰고, 그 다음 NMI (0.5 mL) 및 TCFH (50.4 mg, 0.18 mmol, 1.2 equiv.)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 30℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 Speedvac에 의해 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 prep HPLC으로 정제시켜 (1R,3S)-N-(5-{2-[(3aR,5S,6aS)-2-(2,2,2-트리플루오르에틸)-옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일]에톡시}-1H-인돌-3-일)-3-메틸사이클로부탄-1-카르복사미드 (30.5 mg, 0.066 mmol) (분말의)를 얻었다. MS-ESI, 464.4 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δppm 10.57-10.51 (m, 1H), 9.51 (s, 1H), 7.68 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.70 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 3.95 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.22-3.09 (m, 3H), 2.68-2.61 (m, 2H), 2.46-2.39 (m, 3H), 2.39-2.16 (m, 4H), 2.11-2.02 (m, 2H), 1.94-1.74 (m, 5H), 1.04 (d, J=6.3 Hz, 3H), 0.96 (td, J=11.7, 8.4 Hz, 2H).
다음의 표에서 준비된 유사체들은 적절한 출발 물질과 함께 상기 절차를 이용하여 제조하였다.
실시예 196: N -(5-(2-(시스-4-하이드록시-4-(트리플루오르메틸)사이클로헥실)에톡시)-1 H -인돌-3-일)아세트아미드 (화합물 501)
단계 1: tert -부틸 3-아세트아미도-5-{2-[4-하이드록시-4-(트리플루오르메틸)사이클로헥실]에톡시}인돌-1-카르복실레이트
4-(2-하이드록시에틸)-1-(트리플루오르메틸)사이클로헥산-1-올 (132.0 mg, 0.6 mmol, 1.2 equiv.) 및 Tert-부틸 3-아세트아미도-5-하이드록시인돌-1-카르복실레이트 (150.0 mg, 0.5 mmol, 1.0 equiv.)를 THF (10 mL)에 용해시키고, 그 다음 TBUP (209.0 mg, 1.0 mmol, 2.0 equiv.) 및 ADDP (259.0 mg, 1.0 mmol, 2.0 equiv.)를 0 ℃, 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 반응 혼합물을 16 시간 동안 rt에서 교반시켰고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 페트롤륨 에테르/EtOAc (5:1)로 용리시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 tert-부틸 3-아세트아미도-5-{2-[4-하이드록시-4-(트리플루오르메틸)사이클로헥실]에톡시}인돌-1-카르복실레이트 (200.0 mg) (옅은 백색 고체)를 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 485.1.
단계 2: N -(5-(2-(시스-4-하이드록시-4-(트리플루오르메틸)사이클로헥실)에톡시)-1 H -인돌-3-일)아세트아미드
tert-부틸 3-아세트아미도-5-{2-[4-하이드록시-4-(트리플루오르메틸)사이클로헥실]에톡시} 인돌-1-카르복실레이트 (200.0 mg, 0.4 mmol, 1.0 equiv.)를 MeOH (5 mL)에 용해시켰고, 그 다음 K2CO3 (115.4 mg, 0.8 mmol, 2.0 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 16 시간동안 60 ℃로 가열하였고, 그 다음 rt로 냉각시켰고, 물을 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 EtOAc로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켰다: 컬럼: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (0.1% FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 이내 34% B에서 46% B로; 파장: 254; 220 nm; RT1: 6.83min. 이로써 N-(5-(2-(시스-4-하이드록시-4-(트리플루오르메틸)사이클로헥실)에톡시)-1H-인돌-3-일)아세트아미드 (37.5 mg) (옅은 백색 고체)를 얻었다. LCMS 방법 D: [M+H]+ = 385.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ10.55 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 7.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.73-6.71 (m, 1H), 5.66 (s, 1H), 4.00 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.90-1.70 (m, 7H), 1.54-1.45 (m, 4H).
다음의 표에서 준비된 유사체들은 실시예 196에서 기술된 것과 동일한 방법을 이용하여 제조되었다.
실시예 210/211: N -(5-(2-(트란스-4-(트리플루오르메틸)사이클로헥실)에톡시)-1 H -인돌-3-일)아세트아미드 [(화합물 456) 그리고 N -(5-(2-(시스-4-(트리플루오르메틸)사이클로헥실)에톡시)-1 H -인돌-3-일)아세트아미드 (화합물 454)
단계 1: tert -부틸 3-아세트아미도-5-(2-(4-(트리플루오르메틸)사이클로헥실)에톡시)-1 H -인돌-1-카르복실레이트
tert-부틸 3-아세트아미도-5-하이드록시-1H-인돌-1-카르복실레이트 (488.2 mg, 1.7 mmol, 1.0 equiv.) 그리고 2-(4-(트리플루오르메틸)사이클로헥실)에탄-1-올 (330.0 mg, 1.7 mmol, 1.0 equiv.)를 THF(5 mL) 에 용해시켰고, 0 ℃로 냉각시켰고, 그 다음 TBUP (1.4 g, 6.7 mmol, 4.0 equiv.) 및 ADDP (842.1 mg, 3.3 mmol, 2.0 equiv.)을 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 반응 혼합물을 2 시간 동안 70 ℃에서 교반시켰고, 그 다음 rt로 냉각시켰고, 물을 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 EtOAc로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 페트롤륨 에테르/EtOAc (1:1)로 용리시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 tert-부틸 3-아세트아미도-5-(2-(4-(트리플루오르메틸)사이클로헥실)에톡시)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (500.0 mg)(갈색 고체)를 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 469.2.
단계 2: N -(5-(2-(트란스-4-(트리플루오르메틸)사이클로헥실)에톡시)-1 H -인돌-3-일)아세트아미드 (프론트 피크) 그리고 N -(5-(2-(시스-4-(트리플루오르메틸)사이클로헥실)에톡시)-1 H -인돌-3-일)아세트아미드 (제2 피크)
tert-부틸 3-아세트아미도-5-(2-(4-(트리플루오르메틸)사이클로헥실)에톡시)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (480 mg, 1.0 mmol, 1.0 equiv.)를 MeOH (5 mL)에 용해시켰고, 그 다음 K2CO3 (283.2 mg, 2.1 mmol, 2.0 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 1 시간 동안 70 ℃에서 교반시켰고, 그 다음 rt로 냉각시켰고, 물을 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 EtOAc로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켰다: 컬럼: Xselect CSH C18 OBD 컬럼 30*150mm 5μm, n; 이동상 A: 물(0.1%FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 9분 이내 47% B에서 57% B로, 57% B; 파장: 254; 220 nm; RT1: 7.75 min, RT2: 8.15 min. 이로써 화합물 456 (14.2 mg, 3.7%) (백색 고체의) 로 할당된 N-(5-(2-(트란스-4-(트리플루오르메틸)사이클로헥실)에톡시)-1H-인돌-3-일)아세트아미드 (프론트 피크, 미확인된 절대 입체화학, 및 화합물 454 (16.3 mg, 4.1%) (백색 고체의)로 할당된 N-(5-(2-(시스-4-(트리플루오르메틸)사이클로헥실)에톡시)-1H-인돌-3-일)아세트아미드 (제2 피크, 미확인된 절대 입체화학)을 얻었다.
화합물 456: LCMS 방법 E: [M+H]+ = 369.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ10.57 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 7.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.73-6.71 (m, 1H), 3.99 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.31-2.29 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.92-1.90 (m, 1H), 1.81-1.76 (m, 2H), 1.67-1.60 (m, 8H).
화합물 454: LCMS 방법 E: [M+H]+ = 369.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ10.57 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 7.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.73-6.71 (m, 1H), 4.00 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.24-2.18 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.90-1.87 (m, 4H), 1.70-1.65 (m, 2H), 1.55-1.41 (m, 2H), 1.31-1.19 (m, 2H), 1.11-1.02 (m, 2H).
다음의 표에서 준비된 유사체들은 실시예 210/211에서 기술된 것과 동일한 방법을 이용하여 제조되었다.
실시예 214/215: N -(5-((2-(2,2,2-트리플루오르에틸)-2,4,5,6-테트라하이드로사이클로펜타[c]피라졸-5-일)메톡시)-1 H -인돌-3-일)아세트아미드 (화합물 447) 그리고 N -(5-((1-(2,2,2-트리플루오르에틸)-1,4,5,6-테트라하이드로사이클로펜타[c]피라졸-5-일)메톡시)-1 H -인돌-3-일)아세트아미드 (화합물 444)
단계 1: tert -부틸 3-아세트아미도-5-{[2-(2,2,2-트리플루오르에틸)-4 H ,5 H ,6 H -사이클로펜타[c]피라졸-5-일]메톡시}인돌-1-카르복실레이트 및 tert -부틸 3-아세트아미도-5-{[1-(2,2,2-트리플루오르에틸)-4 H ,5 H ,6 H -사이클로펜타[c]피라졸-5-일]메톡시}인돌-1-카르복실레이트의 혼합물
[2-(2,2,2-트리플루오르에틸)-4H,5H,6H-사이클로펜타[c]피라졸-5-일]메탄올 및 [1-(2,2,2-트리플루오르에틸)-4H,5H,6H-사이클로펜타[c]피라졸-5-일]메탄올 (200.0 mg, 0.9 mmol, 1.0 equiv.) 및 Tert-부틸 3-아세트아미도-5-하이드록시인돌-1-카르복실레이트 (264.0 mg, 0.9 mmol, 1.0 equiv.)의 혼합물을 THF (8 mL) 에 용해시켰고, 0 ℃로 냉각시켰고, 그 다음 TBUP (368.0 mg, 1.8 mmol, 2.0 equiv.) 및 ADDP (455.0 mg, 1.8 mmol, 2.0 equiv.)을 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 반응 혼합물을 16 시간 동안 rt에서 교반시켰고, 그 다음 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 페트롤륨 에테르/EtOAc (5:1)로 용리시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여,tert-부틸 3-아세트아미도-5-{[2-(2,2,2-트리플루오르에틸)-4H,5H,6H-사이클로펜타[c]피라졸-5-일]메톡시}인돌-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 3-아세트아미도-5-{[1-(2,2,2-트리플루오르에틸)-4H,5H,6H-사이클로펜타[c]피라졸-5-일]메톡시}인돌-1-카르복실레이트의 혼합물 (150.0 mg) (회-백색 고체의)을 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 493.2.
단계 2: N -(5-((2-(2,2,2-트리플루오르에틸)-2,4,5,6-테트라하이드로사이클로펜타[c]피라졸-5-일)메톡시)-1 H -인돌-3-일)아세트아미드 및 N -(5-((1-(2,2,2-트리플루오르에틸)-1,4,5,6-테트라하이드로사이클로펜타[c]피라졸-5-일)메톡시)-1 H -인돌-3-일)아세트아미드
tert-부틸 3-아세트아미도-5-{[2-(2,2,2-트리플루오르에틸)-4H,5H,6H-사이클로펜타[c] 피라졸-5-일]메톡시}인돌-1-카르복실레이트 (169.7 mg, 0.3 mmol, 1.0 equiv)를 MeOH (8 mL)에 용해시켰고, K2CO3 (97 mg, 0.915 mmol, 3.0 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 5 시간 동안 60 ℃에서 교반시켰고, 그 다음 rt로 냉각시켰고, 상기 고체는 여과를 통하여 제거하였다. 상기 필터 케이크를 MeOH로 세척하였고, 상기 복합된 여과액을 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 혼합물을 다음의 조건으로 Prep-Chiral-HPLC에 의해 분리시켰다: 컬럼: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC, 이동상 B: EtOH--HPLC; 유속: 20 mL/min; 구배: 15분 이내 20% B에서 20% B로; 파장: 220/254 nm; RT1: 10.14 min, RT2: 14.00 min. 이로써 N-(5-((2-(2,2,2-트리플루오르에틸)-2,4,5,6-테트라하이드로사이클로펜타[c]피라졸-5-일)메톡시)-1H-인돌-3-일)아세트아미드 (34.3 mg) (회-백색 고체의) 및 N-(5-((1-(2,2,2-트리플루오르에틸)-1,4,5,6-테트라하이드로사이클로펜타[c]피라졸-5-일)메톡시)-1H-인돌-3-일)아세트아미드 (11.0 mg) (회-백색 고체의)를 얻었다.
화합물 447: LCMS 방법 E: [M+H]+ = 393.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ10.57 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 7.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.77-6.75 (m, 1H), 5.00 (q, J = 9.2 Hz, 2H), 4.00 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.27-3.22 (m, 1H), 2.92-2.82 (m, 2H), 2.60-2.54 (m, 2H), 2.08 (s, 3H).
화합물 444: LCMS 방법 E: [M+H]+ = 393.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ10.58 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 7.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.77-6.74 (m, 1H), 5.02 (q, J = 9.2 Hz, 2H), 4.99-4.00 (m, 2H), 3.46-3.43 (m, 1H), 3.02-2.96 (m, 1H), 2.86-2.80 (m, 1H), 2.72-2.67 (m, 1H), 2.52-2.50 (m, 1H), 2.08 (s, 3H).
실시예 216: N -(5-(2-(5-(2,2,2-트리플루오르에틸)-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)에톡시)-1 H -인돌-3-일)아세트아미드 (화합물 478)
단계 1: tert -부틸 3-아세트아미도-5-(2-(5-(tert-부톡시카르보닐)-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)에톡시)-1H-인돌-1-카르복실레이트
tert-부틸 3-아세트아미도-5-하이드록시-1H-인돌-1-카르복실레이트 (150.0 mg, 0.5 mmol, 1.0 equiv.) 및 Tert-부틸 7-(2-하이드록시에틸)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카르복실레이트 (249.4 mg, 1.0 mmol, 2.0 equiv.)를 THF (5 mL)에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시켰고, 그 다음 이 용액을 0 ℃에서 유지시키면서 TBUP (209.1 mg, 1.0 mmol, 2.0 equiv.) 및 ADDP (258.7 mg, 1.0 mmol, 2.0 equiv.)를 추가하였다. 상기 반응 혼합물을 4시간 동안 rt에서 교반시켰고, 그 다음 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역-상 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하였다: 컬럼, C18 실리카겔; 이동상, 물에서 MeCN(10mmol/L NH4HCO3), 30분 이내 30%에서 70%로의 구배; 검출기, UV 254 nm. 이로써 tert-부틸 3-아세트아미도-5-(2-(5-(tert-부톡시카르보닐)-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)에톡시)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (120.0 mg) (회-백색 고체의)를 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 514.2.
단계 2: N -(5-(2-(5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)에톡시)-1 H -인돌-3-일)아세트아미드
tert-부틸 3-아세트아미도-5-(2-(5-(tert-부톡시카르보닐)-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)에톡시)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (110.0 mg, 0.2 mmol, 1.0 equiv.)를 DCM (3.0 mL)에 용해시켰고, 그 다음 TFA (0.6 mL)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 rt에서 교반시켰고, 그 다음 진공 하에서 농축시켜, N-(5-(2-(5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)에톡시)-1H-인돌-3-일)아세트아미드 (60.0 mg)(무색 오일의)을 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 314.2.
단계 3: N -(5-(2-(5-(2,2,2-트리플루오르에틸)-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)에톡시)-1 H -인돌-3-일)아세트아미드
N-(5-(2-(5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)에톡시)-1H-인돌-3-일)아세트아미드 (60.0 mg, 0.2 mmol, 1.0 equiv.) 그리고 2,2,2-트리플루오르에틸 트리플루오르메탄술포네이트 (66.7 mg, 0.3 mmol, 1.5 equiv.)를 ACN (5.0 mL)에 용해시켰고, 그 다음 K2CO3 (79.4 mg, 0.6 mmol, 3.0 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2 시간 동안 60 ℃에서 교반시켰고, 그 다음 rt로 냉각시켰고, 물을 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 EtOAc로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켰다: 컬럼, XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3+0.1% NH3.H2O) 및 ACN (7분 이내 33% ACN에서 최대 57%). 이로써 N-(5-(2-(5-(2,2,2-트리플루오르에틸)-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)에톡시)-1H-인돌-3-일)아세트아미드 (15.0 mg) (백색 고체의)를 얻었다. LCMS 방법 F: [M+H]+ = 396.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ10.56 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.68 (s, 1H), 7.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.72-6.69 (m, 1H), 3.93-3.89 (m, 2H), 3.25-3.21 (m, 3H), 2.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.62-2.57 (m, 1H), 2.15-2.13 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.65-1.52 (m, 2H), 0.72-0.69 (m, 1H), 0.61-0.59 (m, 1H), 0.48-0.46 (m, 1H), 0.40-0.36 (m, 1H).
실시예 217/218: 트란스-3-하이드록시-1-메틸- N -(5-((4-(트리플루오르메틸) 벤질)옥시)-1 H -인돌-3-일)사이클로부탄-1-카르복사미드 (화합물 415) 및 시스-3-하이드록시-1-메틸- N -(5-((4-(트리플루오르메틸)벤질)옥시)-1 H -인돌-3-일)사이클로부탄-1-카르복사미드 (화합물 414)
단계 1: 1-메틸-3-옥소- N -(5-((4-(트리플루오르메틸)벤질)옥시)-1 H -인돌-3-일)사이클로부탄-1-카르복사미드
5-((4-(트리플루오르메틸)벤질)옥시)-1H-인돌-3-아민 TFA 염 (500.0 mg, 1.6 mmol, 1.0 equiv.) 및 1-메틸-3-옥소사이클로부탄-1-카르복실산 (209.1 mg, 1.6 mmol, 1.0 equiv.)을 DCM (10 mL)에 추가하였고, 그 다음 DIEA (0.5 mL, 3.2 mmol, 2.0 equiv.) 및 HATU (931.1 mg, 2.4 mmol, 1.5 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 1 시간 동안 rt에서 교반시켰고, 그 다음 물을 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 디클로로메탄으로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 페트롤륨 에테르/EtOAc (3:1)로 용리시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 t1-메틸-3-옥소-N-(5-((4-(트리플루오르메틸)벤질)옥시)-1H-인돌-3-일)사이클로부탄-1-카르복사미드 (500.0 mg) (검정색 고체의)를 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 417.2.
단계 2: 3-하이드록시-1-메틸- N -(5-((4-(트리플루오르메틸)벤질)옥시)-1 H -인돌-3-일)사이클로부탄-1-카르복사미드
1-메틸-3-옥소-N-(5-((4-(트리플루오르메틸)벤질)옥시)-1H-인돌-3-일)사이클로부탄-1-카르복사미드 (500.0 mg, 1.2 mmol, 1.0 equiv.)를 MeOH (10 mL)에 용해시켰고, 0 ℃로 냉각시켰고, 그 다음 NaBH4 (181.7 mg, 4.8 mmol, 4.0 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 1 시간 동안 rt에서 교반시켰고, 그 다음 물을 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 EtOAc로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제되었다: 컬럼, C18 실리카겔; 이동상, MeCN in 물 (10mmol/L NH4HCO3), 10분 이내 10%에서 50%로의 구배; 검출기, UV 254 nm.). 이로써 3-하이드록시-1-메틸-N-(5-((4-(트리플루오르메틸)벤질)옥시)-1H-인돌-3-일)사이클로부탄-1-카르복사미드 (410.0 mg) (흰색 고체의)를 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 419.2.
단계 3: 트란스-3-하이드록시-1-메틸- N -(5-((4-(트리플루오르메틸)벤질)옥시)-1 H -인돌-3-일)사이클로부탄-1-카르복사미드 및 시스-3-하이드록시-1-메틸- N -(5-((4-(트리플루오르메틸)벤질)옥시)-1 H -인돌-3-일)사이클로부탄-1-카르복사미드
상기 라셈체 3-하이드록시-1-메틸-N-(5-((4-(트리플루오르메틸)벤질)옥시)-1H-인돌-3-일)사이클로부탄-1-카르복사미드 (400.0 mg)를 다음 조건으로 Chiral-HPLC에 의해 분리하였다: 컬럼: JW-CHIRALPAK-ID, 2*25cm; 5um; 이동상 A: Hex(0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC, 이동상 B: EtOH--HPLC; 유속: 20 mL/min; 구배: 11.5분 이내 20% B에서 20% B로; 파장: 220/254 nm; RT1: 6.942 min, RT2: 7.015 min. 이로써 트란스-3-하이드록시-1-메틸-N-(5-((4-(트리플루오르메틸)벤질)옥시)-1H-인돌-3-일)사이클로부탄-1-카르복사미드 (125.5 mg) (회-백색 고체의) 및 시스-3-하이드록시-1-메틸-N-(5-((4-(트리플루오르메틸)벤질)옥시)-1H-인돌-3-일)사이클로부탄-1-카르복사미드 (92.4 mg) (회-백색 고체의)를 얻었다.
화합물 415: LCMS 방법 E: [M+H]+ = 419.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ10.67 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.20 (s, 1H), 7.78-7.70 (m, 4H), 7.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.85-6.83 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 5.03 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.03-3.89 (m, 1H), 2.84-2.79 (m, 2H), 1.82-1.77 (m, 2H), 1.49 (s, 3H).
화합물 414: LCMS 방법 E: [M+H]+ = 419.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ10.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.03 (s, 1H), 7.80-7.70 (m, 4H), 7.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.86-6.83 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.99 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.18-4.13 (m, 1H), 2.27-2.19 (m, 4H), 1.41 (s, 3H).
다음의 표에서 준비된 유사체들은 실시예 217/218에서 기술된 것과 동일한 방법을 이용하여 제조되었다.
실시예 221/222: 시스-4-하이드록시-1-메틸- N -(5-(트란스-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)사이클로부톡시)-1 H -인돌-3-일)사이클로헥산-1-카르복사미드(화합물 426) 및 트란스-4-하이드록시-1-메틸- N -(5-(트란스-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)사이클로부톡시)-1 H -인돌-3-일)사이클로헥산-1-카르복사미드 (화합물 425)
단계 1: 1-메틸-4-옥소- N -(5-(트란스-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)사이클로부톡시)-1 H -인돌-3-일)사이클로헥산-1-카르복사미드
5-[트란스-3-[4-(트리플루오르메틸)페닐]사이클로부톡시]-1H-인돌-3-아민 TFA 염 (300.0 mg, 0.9 mmol, 1.0 equiv.) 및 1-메틸-4-옥소사이클로헥산-1-카르복실산 (135.3 mg, 0.9 mmol, 1.0 equiv.)을 ACN (5 mL)에 용해시켰고, 그 다음 TCFH (1.5 g, 5.2 mmol, 6.0 equiv.) 및 NMI (87.6 mg, 0.9 mmol, 1.0 equiv.)를 0℃에서 추가하였다. 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 rt에서 교반시켰고, 그 다음 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제되었다: 컬럼, C18 실리카겔; 이동상, 물에서 MeCN (0.1% FA), 20분 이내 10%에서 70%로의 구배; 검출기, UV 254 nm. 이로써 1-메틸-4-옥소-N-(5-(트란스-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)사이클로부톡시)-1H-인돌-3-일)사이클로헥산-1-카르복사미드 (140.0 mg) (황녹색 고체의)를 얻었다. LCMS 방법 B: [M+H]+ = 485.2.
단계 2: 시스-4-하이드록시-1-메틸- N -(5-(트란스-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐) 사이클로부톡시)-1 H -인돌-3-일)사이클로헥산-1-카르복사미드 (프론트 피크, 미확인된 입체화학) 및 트란스-4-하이드록시-1-메틸- N -(5-(트란스-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)사이클로부톡시)-1 H -인돌-3-일)사이클로헥산-1-카르복사미드 (제2 피크, 미확인된 입체화학)
1-메틸-4-옥소-N-(5-(트란스-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)사이클로부톡시)-1H-인돌-3-일)사이클로헥산-1-카르복사미드 (200.0 mg, 0.4 mmol, 1.0 equiv.)를 MeOH (4 mL)에 용해시켰고, 0 ℃로 냉각시켰고, 그 다음 NaBH4 (31.2 mg, 0.8 mmol, 2.0 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 rt에서 교반시켰고, 그 다음 얼음물을 추가시킴으로써 냉각시켰다. 상기 생성 용액을 EtOAc로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켰다: 컬럼: SunFire C18 OBD Prep 컬럼, 19*250 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (0.1% FA), 이동상 B: ACN; 유속: 25 mL/min; 구배: 6분 이내 45% B에서 65% B로; 파장: 254/210 nm; RT1: 6.1 min, RT2: 6.7 min. 이로써 시스-4-하이드록시-1-메틸-N-(5-(트란스-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐) 사이클로부톡시)-1H-인돌-3-일)사이클로헥산-1-카르복사미드 (프론트 피크, 미확인된 절대 입체화학, 화합물 426로 할당됨) (20.1 mg) (백색 고체의) 및 트란스-4-하이드록시-1-메틸-N-(5-(트란스-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)사이클로부톡시)-1H-인돌-3-일)사이클로헥산-1-카르복사미드 (제2 피크, 미확인된 절대 입체화학, 화합물 425로 할당됨) (48.5 mg) (백색 고체의)을 얻었다.
화합물 426: LCMS 방법 F: [M+H]+ = 487.3.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ10.65 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.74-6.72 (m, 1H), 4.92-4.87 (m, 1H), 4.41 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.82-3.78 (m, 1H), 3.57-3.55 (m, 1H), 2.61 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 1.88-1.81 (m, 2H), 1.70-1.65 (m, 4H), 1.49-1.42 (m, 2H), 1.24 (s, 3H).
화합물 425: LCMS 방법 F: [M+H]+ = 487.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ10.68 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.74-6.72 (m, 1H), 4.92-4.86 (m, 1H), 4.46 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.84-3.78 (m, 1H), 3.45-3.41 (m, 1H), 2.61 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 2.32-2.29 (m, 2H), 1.72-1.68 (m, 4H), 1.36-1.30 (m, 2H), 1.27-1.16 (m, 5H).
다음의 표에서 준비된 유사체들은 실시예 221/222에서 기술된 것과 동일한 방법을 이용하여 제조되었다.
실시예 225/226: 트란스-3-(하이드록시메틸)-1-메틸- N -(5-((4-(트리플루오르메틸)벤질)옥시)-1 H -인돌-3-일)사이클로부탄-1-카르복사미드 (화합물 417) 및 시스-3-(하이드록시메틸)-1-메틸- N -(5-((4-(트리플루오르메틸)벤질)옥시)-1 H -인돌-3-일)사이클로부탄-1-카르복사미드 (화합물 416)
단계 1: 1-메틸-3-메틸렌- N -(5-((4-(트리플루오르메틸)벤질)옥시)-1 H -인돌-3-일)사이클로부탄-1-카르복사미드
1-메틸-3-메틸렌사이클로부탄-1-카르복실산 (350.1 mg, 2.8 mmol, 1.0 equiv.), 5-((4-(트리플루오르메틸)벤질)옥시)-1H-인돌-3-아민 TFA 염 (850.0 mg, 2.8 mmol, 1.0 equiv.) 및 DIEA (2.3 mL, 13.9 mmol, 5.0 equiv.)를 DCM (10 mL)에 용해시켰고, 그 다음 HATU (1582.8 mg, 4.2 mmol, 1.5 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물은 2시간 동안 rt에서 교반시켰고, 그 다음 물을 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 디클로로메탄으로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 페트롤륨 에테르/EtOAc (3:1)로 용리시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 1-메틸-3-메틸렌-N-(5-((4-(트리플루오르메틸)벤질)옥시)-1H-인돌-3-일)사이클로부탄-1-카르복사미드 (660.0 mg) (녹색 고체의)를 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 415.2.
단계 2: 3-(하이드록시메틸)-1-메틸- N -(5-((4-(트리플루오르메틸)벤질)옥시)-1 H -인돌-3-일)사이클로부탄-1-카르복사미드
1-메틸-3-메틸렌-N-(5-((4-(트리플루오르메틸)벤질)옥시)-1H-인돌-3-일)사이클로부탄-1-카르복사미드 (600.0 mg, 1.4 mmol, 1.0 equiv.)를 HF (10 mL)에 용해시키고 0 ℃로 냉각시켰고, 그 다음 이 용액을 0 ℃에서 유지시키면서 BH3-THF (5.8 mL, 1M, 5.8 mmol, 4.0 equiv.)을 점적 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 1 시간 동안 0 ℃에서 교반시켰고, 그 다음 상기 혼합물에 0 ℃에서 수용성 NaOH (30% wt., 3.0 mL, 6.7 mmol, 4.6 equiv,) 및 H2O2 (30% wt., 1.3 mL, 3.3 mmol, 2.3 equiv,)을 점적 추가하였다. 상기 반응 혼합물을 추가 2 시간 동안 rt에서 교반시켰고, 그 다음 포화된 수용성 NH4Cl를 추가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 EtOAc로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 디클로로메탄/메탄올 (10:1)로 용리시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 상기 미정제 산물을 얻었고, 이는 다음의 조건으로 Prep-HPLC를 통하여 추가 정제시켰다: 컬럼: SunFire Prep C18 OBD 컬럼, 19*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (0.1% FA), 이동상 B: ACN; 유속: 20 mL/min; 구배: 5.5분 이내 60% B에서 80% B로; 파장: 210/254 nm; RT1: 5.30 min. 이로써 3-(하이드록시메틸)-1-메틸-N-(5-((4-(트리플루오르메틸)벤질)옥시)-1H-인돌-3-일) 사이클로부탄-1-카르복사미드 (150 mg)를 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 433.3.
단계 3: 트란스-3-(하이드록시메틸)-1-메틸- N -(5-((4-(트리플루오르메틸)벤질)옥시)-1 H -인돌-3-일)사이클로부탄-1-카르복사미드 (화합물 417) 및 시스-3-(하이드록시메틸)-1-메틸- N -(5-((4-(트리플루오르메틸)벤질)옥시)-1 H -인돌-3-일)사이클로부탄-1-카르복사미드 (화합물 416)
3-(하이드록시메틸)-1-메틸-N-(5-((4-(트리플루오르메틸)벤질)옥시)-1H-인돌-3-일) 사이클로부탄-1-카르복사미드 (150 mg)는 다음의 조건으로 Prep-Chiral-HPLC를 통하여 분리되었다: 컬럼: JW-CHIRALPAK IA-3, 4.6*50mm, 3μm; 이동상 A: Hex (0.1% DEA): IPA=70: 30; 유속: 1 mL/min; 구배: 0% B에서 0% B로. 이로써 트란스-3-(하이드록시메틸)-1-메틸-N-(5-((4-(트리플루오르메틸)벤질)옥시)-1H-인돌-3-일)사이클로부탄-1-카르복사미드 (화합물 417, 98.2 mg) (백색 고체의) 및 시스-3-(하이드록시메틸)-1-메틸-N-(5-((4-(트리플루오르메틸)벤질)옥시)-1H-인돌-3-일)사이클로부탄-1-카르복사미드 (화합물 416), 38.3 mg) (백색 고체의)를 얻었다.
화합물 417: LCMS 방법 D: [M+H]+ = 433.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ10.66 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 7.78-7.71 (m, 4H), 7.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6,86-6.83 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.49 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.41-3.35 (m, 2H), 2.59-2.56 (m, 2H), 2.24-2.20 (m, 1H), 1.74-1.69 (m, 2H), 1.48 (s, 3H).
화합물 416: LCMS 방법 D: [M+H]+ = 433.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ10.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.08 (s, 1H), 7.81-7.71 (m, 4H), 7.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.86-6.84 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.58 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.37-3.33 (m, 2H), 2.40-2.34 (m, 1H), 2.21-2.15 (m, 2H), 1.94-1.89 (m, 2H), 1.48 (s, 3H).
실시예 227/228: (2R,3R)-2-메틸- N -(5-(트란스-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)사이클로부톡시)-1 H -인돌-3-일)옥세탄-3-카르복사미드 (화합물 424) 및 (2S,3R)-2-메틸- N -(5-(트란스-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)사이클로부톡시)-1 H -인돌-3-일)옥세탄-3-카르복사미드 (화합물 423)
5-(트란스-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)사이클로부톡시)-1H-인돌-3-아민 TFA 염 (100.0 mg, 0.3 mmol, 1.0 equiv.) 그리고 2-메틸옥세탄-3-카르복실산 (50.3 mg, 0.4 mmol, 1.5 equiv.)를 THF (5 mL)에 용해시켰고, 그 다음 HATU (164.7 mg, 0.4 mmol, 1.5 equiv.) 및 DIEA (0.15 mL, 0.9 mmol, 3.0 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 1 시간 동안 rt에서 교반시켰고, 그 다음 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제되었다: 컬럼, C18 실리카겔; 이동상, MeCN in 물 (10mmol/L NH4HCO3), 30분 이내 30%에서 70%로의 구배; 검출기, UV 254 nm. 상기 미정제 산물을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 추가 정제시켰다: 컬럼: SunFire Prep C18 OBD 컬럼, 19*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (0.1% FA), 이동상 B: ACN; 유속: 20 mL/min; 구배: 5.5분 이내 60% B에서 90% B로; 파장: 210/254 nm; RT1: 5.1 min, RT2: 5.4 min. 이로써 시스-2-메틸-N-(5-(트란스-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)사이클로부톡시)-1H-인돌-3-일)옥세탄-3-카르복사미드 (화합물 424) (6.2 mg) (회-백색 고체의) 및 트란스-2-메틸-N-(5-(트란스-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)사이클로부톡시)-1H-인돌-3-일)옥세탄-3-카르복사미드 (화합물 423) (5.6 mg) (회-백색 고체의)를 얻었다.
화합물 424: LCMS 방법 F: [M+H]+ = 445.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ10.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.62 (s, 1H), 7.73-7.70 (m, 3H), 7.61-7.59 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.76-6.73 (m, 1H), 5.15-5.10 (m, 1H), 4.94-4.89 (m, 1H), 4.74 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.55-4.52 (m, 1H), 4.02-3.97 (m, 1H), 3.84-3.79 (m, 1H), 2.65-2.60 (m, 4H), 1.23 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
화합물 423: LCMS 방법 F: [M+H]+ = 445.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ10.67 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 9.71 (s, 1H), 7.76-7.71 (m, 3H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.76-6.73 (m, 1H), 4.96-4.90 (m, 2H), 4.60-4.51 (m, 2H), 3.83-3.79 (m, 1H), 3.69-3.63 (m, 1H), 2.69-2.61 (m, 4H), 1.42 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
실시예 229: (R)-2-하이드록시- N -(5-(트란스-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐) 사이클로부톡시)-1 H -인돌-3-일)부탄아미드 (화합물 429)
5-[트란스-3-[4-(트리플루오르메틸) 페닐] 사이클로부톡시]-1H-인돌-3-아민 TFA 염 (120.0 mg, 0.3 mmol, 1.0 equiv.)를 DMF (5 mL)에 용해시켰고, (R)-2-하이드록시부틸산 (72.1 mg, 0.7 mmol, 2.0 equiv.), NMM (210.3 mg, 2.1 mmol, 6.0 equiv.) 및 PyBOP (180.3 mg, 0.3 mmol, 1.0 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 5 시간 동안 rt에서 교반시켰고, 그 다음 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제되었다: 컬럼, C18 실리카겔; 이동상, 물에서 MeCN (0.1% FA), 25분 이내 5%에서 70%로의 구배; 검출기, UV 254 nm. 상기 생성된 미정제 산물을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 추가 정제시켰다: 컬럼: SunFire Prep C18 OBD 컬럼, 19*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (0.1% FA), 이동상 B: ACN; 유속: 20 mL/min; 구배: 5.3분 이내 55% B에서 80% B로; 파장: 210/254 nm; RT1: 5.3 min. 이로써 (2R)-2-하이드록시-N-{5-[트란스-3-[4-(트리플루오르메틸) 페닐] 사이클로부톡시]-1H-인돌-3-일} 부탄아미드 (28.0 mg) (백색 고체의)를 얻었다. LCMS 방법 E: [M+H]+= 433.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ10.68 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 9.38 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.64-7.58 (m, 1H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.76-6.73 (m, 1H), 5.46 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.94-4.91 (m, 1H), 4.06-4.02 (m, 1H), 3.83-3.79 (m, 1H), 2.67-2.62 (m, 4H), 1.77-1.72 (m, 1H), 1.66-1.59 (m, 1H), 0.92 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
다음의 표에서 준비된 유사체들은 실시예 229에서 기술된 것과 동일한 방법을 이용하여 제조되었다.
실시예 244: 1-(2,2-디플루오르에틸)-3-메틸- N -(5-(트란스-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)사이클로부톡시)-1 H -인돌-3-일)아제티딘-3-카르복사미드 (화합물 483)
단계 1: tert -부틸 3-메틸-3-((5-(트란스-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)사이클로부톡시)-1 H -인돌-3-일)카르바모일)아제티딘-1-카르복실레이트
5-(트란스-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)사이클로부톡시)-1H-인돌-3-아민 (300.0 mg, 0.9 mmol, 1.0 equiv.) 그리고 1-(tert-부톡시카르보닐)-3-메틸아제티딘-3-카르복실산 (223.7 mg, 1.0 mmol, 1.2 equiv.)를 THF (15 mL)에 용해시키고, 그 다음 HATU (395.2 mg, 1.0 mmol, 1.2 equiv.) 및 DIEA (0.3 mL, 1.7 mmol, 2.0 equiv.)을 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 반응 혼합물을 하룻밤 동안 rt에서 교반시켰고, 그 다음 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제되었다: 컬럼, C18 실리카겔; 이동상, 물에서 MeCN(10mmol/L NH4HCO3), 20분 이내 30%에서 90%로의 구배; 검출기, UV 254 nm. 이로써 tert-부틸 3-메틸-3-((5-(트란스-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)사이클로부톡시)-1H-인돌-3-일)카르바모일)아제티딘-1-카르복실레이트 (274.0 mg) (황갈색 오일의)를 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 544.2.
단계 2: 3-메틸- N -(5-(트란스-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)사이클로부톡시)-1 H -인돌-3-일)아제티딘-3-카르복사미드
tert-부틸 3-메틸-3-((5-(트란스-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)사이클로부톡시)-1H-인돌-3-일)카르바모일)아제티딘-1-카르복실레이트 (200.0 mg, 0.3 mmol, 1.0 equiv.)를 DCM (4 mL)에 용해시켰고, 그 다음 TFA (1 mL)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 4시간 동안 rt에서 교반시켰고, 진공 하에서 농축시켜 상기 미정제 산물을 얻었고 이것은 다음 단계에서 추가 정제 없이 이용되었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 444.2.
단계 3: 1-(2,2-디플루오르에틸)-3-메틸- N -(5-(트란스-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐) 사이클로부톡시)-1 H -인돌-3-일)아제티딘-3-카르복사미드
3-메틸-N-(5-(트란스-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)사이클로부톡시)-1H-인돌-3-일)아제티딘-3-카르복사미드 (100.0 mg, 0.2 mmol, 1.0 equiv.) 및 2,2-디플루오르에틸 트리플루오르메탄술포네이트 (72.4 mg, 0.3 mmol, 1.5 equiv.)를 ACN (5 mL)에 용해시켰고, K2CO3 (62.3 mg, 0.5 mmol, 2.0 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 4시간 동안 80 ℃에서 교반시켰고, 그 다음 rt로 냉각시켰고, 물로 희석하였다. 상기 생성 용액을 EtOAc로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켰다: 컬럼, Xselect CSH C18 OBD 컬럼 30*150mm 5um; 이동상, 물 (0.1% FA) 및 ACN (7분 이내 31% ACN에서 최대 45%). 이로써 1-(2,2-디플루오르에틸)-3-메틸-N-(5-(트란스-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)사이클로부톡시)-1H-인돌-3-일)아제티딘-3-카르복사미드 (33.0 mg) (백색 고체의)를 얻었다. LCMS 방법 E: [M+H]+ = 508.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.67 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.76-6.74 (m, 1H), 6.10-5.82 (m, 1H), 4.94-4.91 (m, 1H), 3.83-3.79 (m, 2H), 3.64-3.60 (m, 2H), 3.22 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.86-2.81 (m, 2H), 2.65-2.61 (m, 4H), 1.53 (s, 3H).
실시예 245: 트란스-3-메톡시-1-메틸- N -(5-(2-((3aR,5r,6aS)-2-(2,2,2-트리플루오르에틸)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)에톡시)-1 H -인돌-3-일)사이클로부탄-1-카르복사미드 (화합물 427)
3-메톡시-1-메틸사이클로부탄-1-카르복실산 (627.8 mg, 4.3 mmol, 2.0 equiv.) 및 DIEA (1.8 mL mg, 10.9 mmol, 5.0 equiv.)를 DCM (10 mL)에 용해시켰고, 그 다음 HATU (1241.9 mg, 3.3 mmol, 1.5 equiv.) 및 5-(2-((3aR,5r,6aS)-2-(2,2,2-트리플루오르에틸)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)에톡시)-1H-인돌-3-아민 (800.0 mg, 2.2 mmol, 1.0 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물은 2시간 동안 rt에서 교반시켰고, 그 다음 물을 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 디클로로메탄으로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (페트롤륨 에테르/EtOAc = 1:1)으로 정제사여 라셈체를 얻었고, 다음 조건에서 Prep-CHIRAL-HPLC로 정제시켰다: 컬럼: JW-CHIRALPAK-IF, 20*250mm, 5um; 이동상 A: EtOH--HPLC, 이동상 B: Hex: DCM=3: 1 (0.1% FA)--HPLC; 유속: 20 mL/min; 구배: 10분 이내 80% B에서 80% B로; 파장: 220/254 nm; RT1(min): 5.6. 이로써 트란스-3-메톡시-1-메틸-N-(5-(2-((3aR,5r,6aS)-2-(2,2,2-트리플루오르에틸)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)에톡시)-1H-인돌-3-일)사이클로부탄-1-카르복사미드 (87.3 mg) (녹색 고체의)를 얻었다. LCMS 방법 F: [M+H]+ = 494.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ10.61 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 7.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.74-6.71 (m, 1H), 3.97 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.73-3.70 (m, 1H), 3.22-3.17 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.85-2.80 (m, 2H), 2.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.44-2.40 (m, 4H), 2.10-2.06 (m, 2H), 1.95-1.76 (m, 5H), 1.51 (s, 3H), 0.98-0.95 (m, 2H).
실시예 246: N -(5-((4-(트리플루오르메틸)페닐)에티닐)-1 H -인돌-3-일)아세트아미드 (화합물 495)
단계 1: tert -부틸 3-아세트아미도-5-((4-(트리플루오르메틸)페닐)에티닐)-1 H -인돌-1-카르복실레이트
tert-부틸 3-아세트아미도-5-브로모-1H-인돌-1-카르복실레이트 (500.0 mg, 1.4 mmol, 1.0 equiv.)　및 1-에티닐-4-(트리플루오르메틸)벤젠 (289.0 mg, 1.6 mmol, 1.2 equiv.)를 TEA (4 mL)　및　ACN (4 mL)에 용해시켰고, 그 다음 Pd(PPh3)4 (327.1 mg, 0.2 mmol, 0.2 equiv.)　및　CuI (26.9 mg, 0.1 mmol, 0.1 equiv.)을 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 반응 혼합물을 16 시간 동안 90 ℃에서 교반시켰고, 그 다음 rt로 냉각시켰고, 물을 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 EtOAc로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 페트롤륨 에테르/EtOAc　(1:1)로 용리시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 3-아세트아미도-5-((4-(트리플루오르메틸)페닐)에티닐)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (700.0 mg)　(갈색 고체의)를 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 443.2.
단계 2: N -(5-((4-(트리플루오르메틸)페닐)에티닐)-1 H -인돌-3-일)아세트아미드
tert-부틸 3-아세트아미도-5-((4-(트리플루오르메틸)페닐)에티닐)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (600.0 mg, 1.3 mmol, 1.0 equiv.)를 DCM (4 mL)에 용해시켰고, 그 다음 TFA (2 mL)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 30min 동안 rt에서 교반시켰고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 미정제 산물을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켰다: 컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 이내 44% B에서 61% B; 파장: 254 nm; RT1(min): 7.55. 이로써 N-(5-((4-(트리플루오르메틸)페닐)에티닐)-1H-인돌-3-일)아세트아미드 (35.7 mg) (옅은 갈색 고체의). LCMS 방법 E: [M-H]- = 341.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ11.08 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.80-7.74 (m, 5H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 2.10 (s, 3H).
실시예 247: N -(5-(2-((2-(1-(2,2,2-트리플루오르에틸)피롤리딘-3-일)프로판-2-일)옥시)에틸)-1 H -인돌-3-일)아세트아미드 (화합물 499)
단계 1: tert -부틸 3-(2-(2-브로모에톡시) 프로판-2-일) 피롤리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 3-(2-(2-브로모에톡시)프로판-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (800.0 mg, 1.7 mmol, 1.0 equiv.) 그리고 8-(2-브로모에톡시)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸 (900.8 mg, 3.4 mmol, 2.0 equiv.)를 DME (10 mL)에 용해시켰고, 그 다음 트리스(트리메틸실일)실란 (633.6 mg, 2.5 mmol, 1.5 equiv.), Na2CO3 (360.1 mg, 3.4 mmol, 2.0 equiv.), Ir[DF(CF3)PPY]2(DTBPY)PF6 (190.6 mg, 0.2 mmol, 0.1 equiv.), DTBPY (45.6 mg, 0.2 mmol, 0.1 equiv.) 및 1,2-디메톡시에탄 디하이드로클로라이드 니켈(37.3 mg, 0.2 mmol, 0.1 equiv.)을 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 반응 혼합물을 하룻밤 동안 rt에서, 질소 대기 하에서, Blue LED 광 아래에서 교반시켰다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰고, 상기 잔유물을 다음 조건으로 역 섬광 크로마토그래피에 의해 정제되었다: 컬럼, C18 실리카겔; 이동상, 물에서 MeCN (10 mmol/L NH4HCO3), 30분 이내 30%에서 70%로의 구배; 검출기, UV 254 nm. 이로써 tert-부틸 3-아세트아미도-5-(2-((2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일)프로판-2-일)옥시)에틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (200.0 mg) (갈색 오일의)를 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 530.2.
단계 2: N -(5-(2-((2-(피롤리딘-3-일)프로판-2-일)옥시)에틸)-1 H -인돌-3-일)아세트아미드
tert-부틸 5-[2-({2-[1-(tert-부톡시카르보닐) 피롤리딘-3-일] 프로판-2-일} 옥시) 에틸]-3-아세트아미도인돌-1-카르복실레이트 (200.0 mg, 0.9 mmol, 1.0 equiv.)를 DCM (5 mL)에 용해시켰고, 그 다음 TFA (1 mL)을 0 ℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 하룻밤 동안 rt에서 교반시켰고, 진공 하에서 농축시켜, 미정제 N-(5-(2-((2-(피롤리딘-3-일)프로판-2-일)옥시)에틸)-1H-인돌-3-일)아세트아미드를 얻었고, 이것은 다음 단계에서 추가 정제 없이 바로 이용되었다.
단계 3: N -(5-(2-((2-(1-(2,2,2-트리플루오르에틸)피롤리딘-3-일)프로판-2-일)옥시)에틸)-1 H -인돌-3-일)아세트아미드
N-(5-(2-((2-(피롤리딘-3-일)프로판-2-일)옥시)에틸)-1H-인돌-3-일)아세트아미드 (60.0 mg, 0.2 mmol, 1.0 equiv.)을 ACN (2 mL)에 용해시켰고, 그 다음 K2CO3 (50.3 mg, 0.4 mmol, 2.0 equiv.) 및 2,2,2-트리플루오르에틸 트리플루오르메탄술포네이트 (42.3 mg, 0.2 mmol, 1.0 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 1 시간 동안 60 ℃에서 교반시켰고, 그 다음 rt로 냉각시켰고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 Prep-TLC (디클로로메탄/MeOH = 10:1)로 정제하여 상기 미정제 산물을 얻었고, 이는 다음의 조건으로 Prep-HPLC를 통하여 추가 정제시켰다: 컬럼, Xselect CSH C18 OBD 컬럼 30*150mm 5um; 이동상, 물 (0.1% FA) 및 ACN (7분 이내 15% ACN에서 최대 30%); 검출기, UV 220/254 nm. 이로써 N-(5-(2-((2-(1-(2,2,2-트리플루오르에틸)피롤리딘-3-일)프로판-2-일)옥시)에틸)-1H-인돌-3-일)아세트아미드 (12.6 mg) (백색 고체의)를 얻었다. LCMS 방법 F: [M+H]+ = 412.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ10.61 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 7.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.51 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.25-3.07 (m, 2H), 2.78 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.73-2.63 (m, 2H), 2.58-2.54 (m, 2H), 2.33-2.25 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.64-1.51 (m, 2H), 1.04 (s, 6H).
실시예 248: N -(5-(2-((3aR,5r,6aS)-2-(2,2,2-트리플루오르에틸)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)에틸)-1 H -인돌-3-일)아세트아미드 (화합물 457)
단계 1: tert -부틸 3-아세트아미도-5-((E)-2-((3aR,5r,6aS)-2-( tert -부톡시카르보닐)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)비닐)-1 H -인돌-1-카르복실레이트
tert-부틸 (3aR,5r,6aS)-5-비닐헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (380.0 mg, 1.6 mmol, 1.0 equiv.) 및 Tert-부틸 3-아세트아미도-5-브로모-1H-인돌-1-카르복실레이트 (735.2 mg, 2.1 mmol, 1.3 equiv.)를 ACN (5 mL)에 용해시켰고, 그 다음 Pd(OAc)2 (71.9 mg, 0.3 mmol, 0.2 equiv.), P(o-Tol)3 (194.9 mg, 0.6 mmol, 0.4 equiv.) 및 TEA (0.7 mL, 4.8 mmol, 3.0 equiv.)을 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 반응 혼합물을 16 시간 동안 80 ℃에서 교반시켰고, 그 다음 rt로 냉각시켰고, 물을 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 EtOAc로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 디클로로메탄/메탄올 (15:1)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 3-아세트아미도-5-((E)-2-((3aR,5r,6aS)-2-(tert-부톡시카르보닐)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)비닐)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (760.0 mg) (오렌지색 고체의)를 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 510.2.
단계 2: tert -부틸 3-아세트아미도-5-(2-((3aR,5r,6aS)-2-( tert -부톡시카르보닐) 옥타하이드로사이클로펜타 [c]피롤-5-일)에틸)-1 H -인돌-1-카르복실레이트
tert-부틸 3-아세트아미도-5-((E)-2-((3aR,5r,6aS)-2-(tert-부톡시카르보닐)옥타하이드로사이클로펜타[c] 피롤-5-일)비닐)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (660.0 mg, 1.3 mmol, 1.0 equiv.)를 MeOH (10 mL)에 용해시켰고, 그 다음 Pd/C (137.8 mg, 10%wt.)을 질소 대기 하에서 첨가하였다. 상기 혼합물에 질소를 살포하였고, 수소 가스 (풍선) 대기 하에 배치하였고, 그 다음 2시간 동안 rt에서 교반시켰다. 고체를 여과를 통해 제거하였고, 상기 여과액을 진공 하에서 농축시켜, tert-부틸 3-아세트아미도-5-(2-((3aR,5r,6aS)-2-(tert-부톡시카르보닐)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)에틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (340.0 mg) (백색 고체의)를 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 512.
단계 3: N -(5-(2-((3aR,5r,6aS)-옥타하이드로사이클로펜타 [c]피롤-5-일)에틸)-1H-인돌-3-일)아세트아미드
tert-부틸 3-아세트아미도-5-(2-((3aR,5r,6aS)-2-(tert-부톡시카르보닐) 옥타하이드로 사이클로펜타[c]피롤-5-일)에틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (300.0 mg, 0.6 mmol, 1.0 equiv.)를 DCM (5 mL)에 용해시켰고, 그 다음 TFA (5 mL)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 rt에서 교반시켰고, 그 다음 진공 하에서 농축시켜, 미정제 N-(5-(2-((3aR,5r,6aS)-옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)에틸)-1H-인돌-3-일)아세트아미드 TFA 염 (320.0 mg) (회색 고체)를 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 512.1.
단계 4: N -(5-(2-((3aR,5r,6aS)-2-(2,2,2-트리플루오르에틸)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)에틸)-1H-인돌-3-일)아세트아미드
N-(5-(2-((3aR,5r,6aS)-옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)에틸)-1H-인돌-3-일)아세트아미드 (250.0 mg, 0.8 mmol, 1.0 equiv.) 및 K2CO3 (443.8 mg, 3.2 mmol, 4.0 equiv.)를 ACN (5 mL)에 용해시켰고, 그 다음 2,2,2-트리플루오르에틸 트리플루오르메탄술포네이트 (242.2 mg, 1.0 mmol, 1.3 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 1 시간 동안 70 ℃에서 교반시켰고, 그 다음 rt로 냉각시켰고, 물을 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 EtOAc로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 페트롤륨 에테르/EtOAc (1:1)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 상기 미정제 산물을 얻었고, 이는 다음의 조건으로 Prep-HPLC를 통하여 추가 정제시켰다: 컬럼: YMC-Actus Triart C18 ExRS, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 7.5분 이내 45% B에서 75% B로; 파장: 220 nm; RT1: 7.5 min. 이로써 N-(5-(2-((3aR,5r,6aS)-2-(2,2,2-트리플루오르에틸)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-일)에틸)-1H-인돌-3-일)아세트아미드 (20.8 mg) (백색 고체의)를 얻었다. LCMS 방법 D: [M+H]+ = 394.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ10.60 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 7.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.21-3.16 (m, 2H), 2.64-2.60 (m, 4H), 2.46-2.41 (m, 4H), 2.08-2.05 (m, 5H), 2.08 (s, 5H), 1.66-1.63 (m, 3H), 0.92-0.88 (m, 2H).
실시예 249: N -(5-((시스-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)사이클로부톡시)메틸)-1 H -인돌-3-일)아세트아미드 (화합물 500)
단계 1: tert -부틸 3-아세트아미도-5-((시스-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐) 사이클로부톡시)메틸)-1 H -인돌-1-카르복실레이트
tert-부틸 5-브로모-3-아세트아미도인돌-1-카르복실레이트 (431.0 mg, 1.2 mmol, 1.0 equiv.)를 1,4-디옥산 (5 mL)에 용해시켰고, 그 다음 비스(아다만탄-1-일)(부틸)포스판 (87.5 mg, 0.2 mmol, 0.2 equiv.), 클로로[(디아다만탄-1-일)(n-부틸)포스피노][2-아미노-1,1-바이페닐-2-일]팔라듐(II) (81.6 mg, 0.1 mmol, 0.1 equiv.) 및 트리부틸({[(1s,3s)-3-[4-(트리플루오르메틸)페닐]사이클로부톡시]메틸})스타난 (697.0 mg, 1.3 mmol, 1.1 equiv.)을 질소 대기 하에서 추가하였다. 상기 반응 혼합물을 2 시간 동안 100 ℃에서 교반시켰고, 그 다음 rt로 냉각시켰고, 물을 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 EtOAc로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 상에서 페트롤륨 에테르/EtOAc (1:1)로 용리시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 3-아세트아미도-5-((시스-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)사이클로부톡시)메틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (190.0 mg) (백색 고체의)를 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 503.2.
단계 2: N -(5-((시스-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)사이클로부톡시)메틸)-1 H -인돌-3-일)아세트아미드
tert-부틸 3-아세트아미도-5-((시스-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)사이클로부톡시)메틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (170.0 mg, 0.3 mmol, 1.0 equiv.)를 MeOH (5 mL)에 용해시켰고, 그 다음 K2CO3 (93.5 mg, 0.7 mmol, 2.0 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 1 시간 동안 70 ℃에서 교반시켰고, 그 다음 rt로 냉각시켰고, 물을 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 EtOAc로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 미정제 산물을 Prep-HPLC에 의해 다음 조건으로 정제시켰다: 컬럼: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 30*150 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분 이내 43% B에서 61% B로; 파장: 220 nm; RT1(min): 7.48. 이로써 N-(5-((시스-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)사이클로부톡시)메틸)-1H-인돌-3-일)아세트아미드 (61.9 mg) (백색 고체의)를 얻었다. LCMS 방법 E: [M-H]- = 401.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ10.74 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.70-7.65 (m, 3H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09-7.07 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.09-4.02 (m, 1H), 3.14-3.10 (m, 1H), 2.71-2.65 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.01-1.93 (m, 2H).
다음의 표에서 준비된 유사체들은 실시예 249에서 기술된 것과 동일한 방법을 이용하여 제조되었다.
실시예 252: N -(5-(시스-2,2-디메틸-3-(4-(트리플루오르메틸) 페닐)사이클로부톡시)-1 H -인돌-3-일)아세트아미드 (화합물 432)
단계 1: 2,2-디메틸-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)사이클로부탄-1-온
N,N-디메틸이소부티라미드 (1.6 g, 13.9 mmol, 1.2 equiv.)를 DCE (20 mL)에 용해시켰고, 0 ℃로 냉각시켰고, Tf2O (4.6 g, 16.3 mmol, 1.4 equiv.)을 질소 대기 하에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 30분 동안 0 ℃에서 교반시켰고, 그 다음 이 용액을 0 ℃에서 유지시키면서 상기 혼합물에 1-(트리플루오르메틸)-4-비닐벤젠 (2.0 g, 11.6 mmol, 1.0 equiv.) 및 2,4,6-트리메틸피리딘 (2.0 g, 16.3 mmol, 1.4 equiv.)를 점적 추가하였다. 생성된 혼합물을 추가 2 시간 동안 80 ℃에서 교반시켰고, 그 다음 rt로 냉각시켰고, 물을 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 디클로로메탄로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 페트롤륨 에테르/EtOAc (10:1)로 용리시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 2,2-디메틸-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)사이클로부탄-1-온 (1.9 g) (황색 오일의)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ7.72 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.69 (dd, J = 17.2, 8.4 Hz, 1H), 3.55 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.30 (dd, J = 17.2, 8.4 Hz, 1H), 1.28 (s, 3H), 0.68 (s, 3H).
단계 2: 시스-2,2-디메틸-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)사이클로부탄-1-올
2,2-디메틸-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)사이클로부탄-1-온 (1.9 g, 7.9 mmol, 1.0 equiv.)을 THF (30 mL)에 용해시켰고, 0 ℃로 냉각시켰고, 그 다음 NaBH4 (299.8 mg, 7.9 mmol, 1.0 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 30분 동안 0 ℃에서 교반시켰고, 그 다음 물을 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 EtOAc로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 페트롤륨 에테르/EtOAc (2:1)로 용리시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 시스-2,2-디메틸-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)사이클로부탄-1-올 (1.5 g) (황색 오일의)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d 1 ) δ7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.02 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 11.2, 7.6 Hz, 1H), 2.60-2.56 (m, 1H), 2.20-2.16 (m, 1H), 1.30 (s, 3H), 0.68 (s, 3H).
단계 3: 4-(시스-2,2-디메틸-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)사이클로부톡시)-2-메틸-1-니트로벤젠
시스-2,2-디메틸-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)사이클로부탄-1-올 (1.5 g, 6.1 mmol, 1.0 equiv.)를 DMF (20 mL)에 용해시켰고, 0 ℃로 냉각시켰고, 그 다음 NaH (60%wt., 368.4 mg, 9.2 mmol, 1.5 equiv.)을 질소 대기 하에서 첨가하였다. 30분 동안 교반 후, 4-플루오르-2-메틸-1-니트로벤젠 (1.4 g, 9.2 mmol, 1.5 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 추가 2 시간 동안 rt에서 교반시켰고, 그 다음 0 ℃에서 물을 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 EtOAc로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 진공 하에서 감압하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 페트롤륨 에테르/EtOAc (5:1)로 용리시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 4-(시스-2,2-디메틸-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)사이클로부톡시)-2-메틸-1-니트로벤젠 (1.0 g) (황색 오일의)를 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 380.2.
단계 4: (E)-2-(5-(시스-2,2-디메틸-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)사이클로부톡시)-2-니트로페닐)- N , N -디메틸에텐-1-아민
4-(시스-2,2-디메틸-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)사이클로부톡시)-2-메틸-1-니트로벤젠 (1.2 g, 3.2 mmol, 1.0 equiv.) 및 DMF-DMA (1.9 g, 16.0 mmol, 5.0 equiv.)를 DMF (15 mL)에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 16 시간 동안 120 ℃로 가열시켰고, 그 다음 rt로 냉각시켰고, 진공 하에서 농축시켜, (E)-2-(5-(시스-2,2-디메틸-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)사이클로부톡시)-2-니트로페닐)-N,N-디메틸에텐-1-아민 (1.4 g, 미정제) (적색 오일의)을 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 435.2.
단계 5: 5-(시스-2,2-디메틸-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)사이클로부톡시)-1 H -인돌
(E)-2-(5-(시스-2,2-디메틸-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)사이클로부톡시)-2-니트로페닐)-N,N-디메틸에텐-1-아민 (1.4 g, 3.2 mmol, 1.0 equiv.)를 MeOH (15 mL)에 용해시켰고, 그 다음 Pd/C (685.8 mg, 10%wt.)을 질소 대기 하에서 첨가하였다. 상기 혼합물에 질소를 살포하였고, 수소 가스 (풍선) 대기 하에 배치하였고, 그 다음 16 시간 동안 rt에서 교반시켰다. 고체를 여과를 통해 제거하였고, 상기 필터 케이크 MeOH로 세척하였다. 상기 복합된 여과액을 진공 하에서 농축시켜, 5-(시스-2,2-디메틸-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)사이클로부톡시)-1H-인돌 (605.0 mg) (황색 고체)를 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 360.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ10.94 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.31-7.29 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.52 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.07 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 2.70-2.63 (m, 1H), 2.45-2.37 (m, 1H), 1.38 (s, 3H), 0.68 (s, 3H).
단계 6: 1-(5-(시스-2,2-디메틸-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)사이클로부톡시) -1 H -인돌-3-일)에탄-1-온
5-(시스-2,2-디메틸-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)사이클로부톡시)-1H-인돌 (450.0 mg, 1.2 mmol, 1.0 equiv.)를 DCM (10 mL)에 용해시켰고, -30 ℃로 냉각시켰고, 그 다음 상기 용액을 -30 ℃, 질소 대기 하에서 유지시키면서 Et2AlCl (1M in DCM, 1.9 mL, 1.9 mmol, 1.5 equiv.) 및 아세틸 클로라이드 (147.4 mg, 1.9 mmol, 1.5 equiv.)을 점적 추가하였다. 상기 반응 혼합물을 2 시간 동안 -30 ℃에서 교반시켰고, 그 다음 얼음물을 추가시킴으로써 냉각시켰다. 상기 생성 용액을 디클로로메탄으로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 페트롤륨 에테르/EtOAc　(1:1)로 용리시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(5-(시스-2,2-디메틸-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)사이클로부톡시) -1H-인돌-3-일)에탄-1-온 (428.0 mg)(갈색 고체)를 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 402.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ11.82 (s, 1H), 8.25 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.86-6.83 (m, 1H), 4.54 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.14-3.10 (m, 1H), 2.68-2.58 (m, 1H), 2.45-2.41 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 0.66 (s, 3H).
단계 7: (Z)-1-(5-(시스-2,2-디메틸-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)사이클로부톡시)-1 H -인돌-3-일)에탄-1-온 옥심
1-(5-(시스-2,2-디메틸-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)사이클로부톡시) -1H-인돌-3-일)에탄-1-온 (428.0 mg, 1.1 mmol, 1.0 equiv.) 및 NaOAc (174.9 mg, 2.1 mmol, 2.0 equiv.)를 EtOH (5 mL)에 용해시켰고, 그 다음 NH2OH.HCl (111.1 mg, 1.6 mmol, 1.5 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 4 시간 동안 60 ℃에서 교반시켰고, 그 다음 rt로 냉각시켰고, 물을 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 EtOAc로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 페트롤륨 에테르/EtOAc　(1:1)로 용리시키면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (Z)-1-(5-(시스-2,2-디메틸-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)사이클로부톡시)-1H-인돌-3-일)에탄-1-온 옥심 (340.0 mg)(갈색 고체)를 얻었다. LCMS 방법 A: [M+H]+ = 417.0.
단계 8: N -(5-(시스-2,2-디메틸-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)사이클로부톡시)-1 H -인돌-3-일)아세트아미드
(Z)-1-(5-(시스-2,2-디메틸-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)사이클로부톡시)-1H-인돌-3-일)에탄-1-온 옥심 (200.0 mg, 0.5 mmol, 1.0 equiv.)을 THF (4 mL)에 용해시켰고, 그 다음 T3P (305.6 mg, 0.9 mmol, 2.0 equiv.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 1 시간 동안 70 ℃에서 교반시켰고, 그 다음 물을 첨가하여 중단시켰다. 상기 생성 용액을 EtOAc로 추출하였고, 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔유물을 다음 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켰다: 컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 19*250 mm, 5μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 25 mL/min; 구배: 6분 이내 65% B에서 77% B로; 파장: 254 nm; RT1(min): 5.78. 이로써 N-(5-(시스-2,2-디메틸-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)사이클로부톡시)-1H-인돌-3-일)아세트아미드 (74.7 mg) (백색 고체의)를 얻었다. LCMS 방법 F: [M+H]+ = 417.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ10.60 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 7.69-7.65 (m, 3H), 7.43 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.48 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.12-3.08 (s, 1H), 2.74-2.67 (m, 1H), 2.42-2.37 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 0.72 (s, 3H).
실시예 253: N-{5-[(1R,3R)-3-[4-(트리플루오르메틸)페닐] 사이클로부톡시]-1H-인돌-3-일}옥산-4-카르복사미드 (화합물 493)의 합성
tert-부틸 3-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-5-[(1R,3R)-3-[4-(트리플루오르메틸)페닐]사이클로부톡시]-1H-인돌-1-카르복실레이트 (98.3 mg, 0.18 mmol, 1.0 equiv.)를 DCM (3 mL)에 용해시켰고, 그 다음 TFA (1 mL)을 상기 용액으로 첨가하였다. 상기 혼합물을 30℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 Speedvac에 의해 농축시켜, 잔류물을 얻었다. 그 다음 상기 잔유물 및 옥산-4-카르복실산 (46.8 mg, 0.36 mmol, 2.0 equiv.)을 DMF (2 mL)에 용해시켰고, 그 다음 TEA (130 μl, 0.9 mmol, 5.0 equiv.) 및 HATU (71.8 mg, 0.189 mmol, 1.05 equiv.)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 30℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 Speedvac에 의해 농축시켜 잔류물을 얻고, prep HPLC-1-1로 정제시켜 N-{5-[(1R,3R)-3-[4-(트리플루오르메틸)페닐]사이클로부톡시]-1H-인돌-3-일}옥산-4-카르복사미드 (24.7 mg, 0.054 mmol) (분말의)를 얻었다. MS-ESI, 459.3 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δppm 10.89 (br s, 1 H), 9.01 (s, 1 H), 7.68 (br d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.58 (br d, J=8.00 Hz, 2 H), 7.28-7.12 (m, 3 H), 6.73 (dd, J=8.70 Hz, 1 H), 4.19 (t, J=6.60 Hz, 2 H), 3.22-3.09 (m, 2 H), 2.92 (q, J=7.40 Hz, 2 H), 1.22 (t, J=7.30 Hz, 3 H).
다음 표에 있는 화합물들은 적절한 출발 물질과 함께 상기 절차를 이용하여 (실시예 253) 제조하였다.
실시예 261: N-{5-[(1R, 3R)-3-[4-(트리플루오르메틸)페닐]사이클로부톡시]-1H-인돌-3-일}아제티딘-3-카르복사미드 (화합물 459)의 합성
tert-부틸 3-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-5-[(1R,3R)-3-[4-(트리플루오르메틸)페닐]사이클로부톡시]-1H-인돌-1-카르복실레이트 (136.5 mg, 0.25 mmol, 1.0 equiv.)를 DCM (3 mL)에 용해시켰고, 그 다음 TFA (1 mL)을 상기 용액으로 첨가하였다. 상기 혼합물을 30℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 Speedvac에 의해 농축시켜, 잔류물을 얻었다. 그 다음 상기 잔유물 및 1-[(tert-부톡시)카르보닐] 아제티딘-3-카르복실산 (100.5 mg, 0.5 mmol, 2.0 equiv.)을 ACN (1.5 mL)에 용해시켰고, 그 다음 NMI (500 μl) 및 TCFH (78.4 mg, 0.28 mmol, 1.1 equiv.)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 30℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 Speedvac에 의해 농축시켜, 잔류물을 얻었다. 상기 잔유물을 H2O (1 mL)로 희석시켰고, 3*1 mL EtOAc로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층을 H2O (1 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4상에서 건조시켰고, 여과시켰고, 감압 하에서 농축시켜 잔유물을 얻었다. 그 다음, DCM (3 mL)및 TFA (1mL)을 30 ℃에서 2hrs 동안 점적 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 Speedvac에 의해 농축시켜 잔류물을 얻고, prep HPLC-1로 정제시켜 N-{5-[(1R, 3R)-3-[4-(트리플루오르메틸) 페닐] 사이클로부톡시]-1H-인돌-3-일} 아제티딘-3-카르복사미드 (4.82 mg, 0.011 mmol) (분말의)를 얻었다. MS-ESI, 430.3 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δppm 11.03-10.95 (m, 1 H), 9.07 (s, 1 H), 7.63 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.55 (s, 1 H), 7.29 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.24 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.14-7.06 (m, 3 H), 4.27 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 3.17-3.07 (m, 2 H), 2.93 (q, J=7.4 Hz, 2 H), 1.23 (t, J=7.4 Hz, 3 H).
다음 표에 있는 화합물들은 적절한 출발 물질과 함께 상기 절차를 이용하여 (실시예 261) 제조하였다.
다음 표에 있는 화합물들은 적절한 출발 물질과 함께 상기 절차의 단계 1) 및 단계 2)를 이용하여 (실시예 261) 제조하였다.
실시예 265: N-(5-{2-[4-(2, 2, 2-트리플루오르에틸)펜옥시]에틸}-1H-인돌-3-일)아세트아미드 (화합물 442)의 합성
tert-부틸 3-아세트아미도-5-(2-하이드록시에틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트(66.8 mg, 0.21 mmol, 1.0 equiv.) 및 4-(2,2,2-트리플루오르에틸)페놀 (73.9 mg, 0.42 mmol, 2.0 equiv.)을 DCM (2 mL)에 용해시켰고, DIAD (127.3 mg, 0.63 mmol, 3.0 equiv.) 피리딘（210 μl) 및 트리페닐포스핀 수지 (350 mg, 3.0 g/ mol, 1.05 mmol, 5.0 equiv.)를 N2 대기 하에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 N2 대기 하에서 30℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 3*1 mL DCM로 희석시켰고, H2O (1 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층을 H2O (1 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4상에서 건조시켰고, 여과시켰고, 감압 하에서 농축시켜 잔유물을 얻었다. 그 다음 상기 잔유물을 DCM (2 mL)에 용해시켰고, 그 다음 TFA (500 μl)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 30℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 Speedvac에 의해 농축시켜 잔류물을 얻고, prep HPLC-1로 정제시켜 N-(5-{2-[4-(2, 2, 2-트리플루오르에틸)펜옥시]에틸}-1H-인돌-3-일) 아세트아미드 (16.24 mg, 0.041 mmol) (분말의)을 얻었다. MS-ESI, 400.3 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δppm 10.67 (br s, 1 H), 9.77 (s, 1 H), 7.65 (d, J=9.88 Hz, 2 H), 7.29-7.22 (m, 3 H), 7.10-7.05 (m, 1 H), 6.98-6.92 (m, 2 H), 4.20 (t, J=7.03 Hz, 2 H), 3.62-3.46 (m, 2 H), 3.12-3.06 (m, 2 H), 2.08 (s, 3 H).
다음 표에 있는 화합물들은 적절한 출발 물질과 함께 상기 절차를 이용하여 (실시예 265) 제조하였다.
실시예 283: N-[5-(2-{[2-(디플루오르메톡시)피리딘-4-일]옥시}에틸)-1H-인돌-3-일]아세트아미드 (화합물 491)의 합성
tert-부틸 3-아세트아미도-5-(2-하이드록시에틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트(66.8 mg, 0.21 mmol, 1.0 equiv.) 및 2-(디플루오르메톡시)피리딘-4-올 (67.6 mg, 0.42 mmol, 2.0 equiv.)를 DCM (2 mL)에 용해시켰고, DIAD (127.3 mg, 0.63 mmol, 3.0 equiv.) 및 트리페닐포스핀 수지 (350 mg, 3.0 g/mol, 1.05 mmol, 5.0 equiv.)를 N2 대기 하에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 N2 대기 하에서 30℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 3*1 mL DCM로 희석시켰고, H2O (1 mL)로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층을 H2O (1 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4상에서 건조시켰고, 여과시켰고, 감압 하에서 농축시켜 잔유물을 얻었다. 그 다음 상기 잔유물을 DCM (2 mL)에 용해시켰고, 그 다음 TFA (500 μl)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 30℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 Speedvac에 의해 농축시켜 잔류물을 얻고, prep HPLC-1로 정제시켜 N-[5-(2-{[2-(디플루오르메톡시)피리딘-4-일]옥시}에틸)-1H-인돌-3-일]아세트아미드 (20.03 mg, 0.055 mmol) (분말의)를 얻었다. MS-ESI, 362.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6), δppm 10.69 (s, 1 H), 9.78 (s, 1 H), 8.04 (d, J=5.77 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.69-7.65 (m, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.91-7.48 (m, 1 H), 7.26 (d, J=8.53 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J=8.28, 1.25 Hz, 1 H), 6.85 (dd, J=5.90, 2.13 Hz, 1 H), 6.66 (d, J=2.01 Hz, 1 H), 4.34 (t, J=6.90 Hz, 2 H), 3.11 (t, J=6.90 Hz, 2 H), 2.08 (s, 3 H).
다음 표에 있는 화합물들은 적절한 출발 물질과 함께 상기 절차를 이용하여 (실시예 283) 제조하였다.
실시예 289: N-[5-(2-{[5-(디플루오르메틸)피리딘-3-일]옥시}에틸)-1H-인돌-3-일]아세트아미드 (화합물 439)의 합성
tert-부틸 3-아세트아미도-5-(2-하이드록시에틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트(66.8 mg, 0.21 mmol, 1.0 equiv.) 및 3-브로모-5-(디플루오르메틸)피리딘 (86.5 mg, 0.42 mmol, 2.0 equiv.)를 t-AmOH (1 mL) 및 Tol (1 mL)에 용해시켰고, Cs2CO3(204.8 mg, 0.63 mmol, 3.0 equiv.) 및 TBuBrettphos-Pd-G3 (89.7 mg, 0.105 mmol, 0.5 equiv.)를 N2 대기 하에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 N2 대기 하에서 100℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 Speedvac에 의해 농축시켜, 잔류물을 얻었다. 상기 잔유물을 H2O (1 mL)로 희석시켰고, 3*1 mL DCM으로 추출하였다. 상기 복합된 유기 층을 H2O (1 mL)로 세척하였고, 무수 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰고, 여과시켰고, 감압 하에서 농축시켜 잔유물을 얻었다. 그 다음 상기 잔유물을 DCM (2 mL)에 용해시켰고, 그 다음 TFA (500 μl)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 30℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 Speedvac에 의해 농축시켜 잔류물을 얻었고, prep HPLC-1로 정제시켜 N-[5-(2-{[5-(디플루오르메틸) 피리딘-3-일]옥시}에틸)-1H-인돌-3-일]아세트아미드 (13.71 mg, 0.040 mmol) (분말의)를 얻었다. MS-ESI, 346.2 [M+H+].
다음 표에 있는 화합물들은 적절한 출발 물질과 함께 상기 절차를 이용하여 (실시예 289) 제조하였다.
실시예 290. 화학식 (I-a) 및 화학식 (I-d)의 화합물의 합성을 위한 전반적인 방법
생물학적 분석
본원에 기술된 화합물들에 의한 STING 경로 활성화는 THP1-Dual™ cells (KO-IFNAR2)을 이용하여 측정하였다.
THP1-Dual™ KO-IFNAR2 Cells (obtained from InvivoGen)는 RPMI, 10% FCS, 5 ml P/S, 2mM L-glut, 10mM Hepes, 및 1 mM 피루베이트 나트륨에 유지시켰다. 화합물은 Echo를 통해 빈 384개의 웰 조직 배양 플레이트(Greiner 781182)에 최종 농도 0.0017-100μM로 스폿팅되었다.　세포를 웰당 40μL, 2×10E6 세포/mL로 TC 플레이트에 플레이팅했다.　STING 리간드를 사용한 활성화를 위해, 2'3'cGAMP(MW 718.38, Invivogen에서 구입)를 Optimem 배지에서 준비했다.
각 1×384 플레이트에 대해 다음 용액을 준비했다:
o 용액 A: 다음 자극 중 하나를 사용하는 Optimem 2mL:
ㆍ60 μL의 10 mM 2'3'cGAMP → 150 μM 스톡
o 용액 B: 60 μL Lipofectamine 2000이 포함된 2 mL Optimem RT에서 5분간 항온처리
2 mL의 용액 A와 2 ml의 용액 B를 혼합하고, 실온(RT)에서 20분 동안 항온처리했다.　20 μL의 형질감염 용액(A+B)을 플레이팅된 세포 위에 추가했으며, 최종 2'3'cGAMP 농도는 15 μM이었다. 그런 다음 플레이트를 즉시 340g에서 1분간 원심분리한 후 37oC, 5% CO2, >98% 습도에서 24시간 동안 항온처리했다. 그런 다음 루시퍼라제 리포터 활동을 측정했다.　EC50 값은 당업계에 공지된 표준 방법을 사용하여 계산되었다.
　루시퍼라제 리포터 검정.　상기 분석에서 얻은 상층액 10μL를 바닥이 편평하고 정사각형 웰이 있는 흰색 384-플레이트에 옮겼다.　 QUANTI-Luc™Plus 파우치 1개를 물 25mL에 용해했다.　QUANTI-Luc™Plus 용액 25mL당 QLC 안정제 100μL를 첨가했다. 그런 다음 웰당 QUANTI-Luc™Plus/QLC 용액 50μL를 추가했다. 발광성은 플레이트리더 (가령, Spectramax I3X (Molecular Devices GF3637001))에서 측정되었다.
그런 다음 루시퍼라제 리포터 활동을 측정했다.　EC50 값은 당업계에 공지된 표준 방법을 사용하여 계산되었다.
표 BA에서 STING 리포터 검정에서 STING에서 화합물들의 활성을 보여준다: <0.008 μM = “++++++”; ≥0.008 및 <0.04 μM = “+++++”; ≥0.04 및 <0.2 μM = “++++”; ≥0.2 및 <1 μM = “+++”; ≥1 및 <5 μM = “++”; ≥5 및 <100 μM = “+”.
표 BA
번호가 부여된 항목
본 명세서에 기술된 화합물, 조성물, 방법 및 기타 주제는 다음 번호가 매겨진 항목에 추가로 기술된다:
1. 화학식 (I)의 화합물:
화학식 I
또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염 또는 이의 호변체, 이때:
L A 는 -(L 1 ) a1 -(L 2 ) a2 -(L 3 ) a3 -(L 4 ) a4 -(L 5 ) a5 -*이며, 이때 *는 Q 1 에 대한 부착 지점을 나타내고;
a1, a2, a3, a4, 및 a5는 각각 독립적으로 0 또는 1이며,
단서조항으로 a1 + a2 + a3 + a4 + a5 ≥ 1이며, 그리고
각 L 1 , L 3 , 및 L 5 는 -O-, -N(H)-, -N(R d )-, S(O)0-2, 및 -C(=O)-로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
단서조항으로 a2 및 a4 중 하나 또는 이 둘 모두가 0일 경우, 그러면 L 1 , L 3 , 및 L 5 의 조합은 O-O, N-O, N-N, O-S, S-S, 또는 N-S(O)0 결합을 형성하지 않고, 그리고
각 L 2 및 L 4 는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며:
ㆍ 직쇄 C1-6 알킬렌, 직쇄 C2-6 알케닐렌, 또는 직쇄 C2-6 알키닐렌, 이 각각은 1-6 R b 로 임의선택적으로 치환되며;
ㆍ C3-10 사이클로알킬렌 또는 C3-10 사이클로알케닐렌, 이 각각은 1-3개 R c 로 임의선택적으로 치환되며; 그리고
ㆍ 헤테로사이클릴렌 또는 헤테로사이클로알케닐렌, 각각은 4-10개의 고리 원자들을 보유하며, 이때 1-3개 고리 원자들은 각각 독립적으로 다음으로 구성된 군에서 선택된 고리 헤테로원자들이다: N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2, 이때 상기 헤테로사이클릴렌 또는 헤테로사이클로알케닐렌은 1-3개 R c 로 임의선택적으로 치환되며;
Q 1 은 -R g 이며;
Y 1 , Y 2 , 및 Y 3 은 각각 CR 1 , C(=O), N, 및 NR 2 로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
X 1 은 O, S, N, NR 2 , 및 CR 1 로 구성된 군에서 선택되고;
X 2 는 O, S, N, NR 4 , 및 CR 5 로 구성된 군에서 선택되고;
각 은 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합이며, 단서조항으로 X 1 및 X 2 를 포함하는 5-구성원 고리 헤테로아릴, 및 Y 1 , Y 2 , 및 Y 3 을 포함하는 6-구성원 고리는 아릴 또는 헤테로아릴이며;
추가 단서조항으로 L A 는 Y 1 , Y 2 , 및 Y 3 을 함유하는 6-구성원 고리에 직접적으로 연결된 사이클릭 기를 내포하지 않으며;
R 1 및 R 5 의 각 경우는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: H; R c ; R g ; 그리고 -(L g ) bg -R g ;
R 2 및 R 4 의 각 경우는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: H; R d ; R g ; 그리고 -(L g ) bg -R g ;
R 6 은 다음으로 구성된 군에서 선택되며: H; R d ; 그리고 R g ;
W는 다음으로 구성된 군에서 선택되며:
ㆍ H;
ㆍ C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 또는 C2-10 알키닐, 이 각각은 1-6개의 R a2 로 임의선택적으로 치환되며 , 이때 하나 또는 그 이상의 내부적으로 임의선택적으로 치환된 메틸렌기는 O 또는 S로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 헤테로원자로 대체될 수 있고, 이때 W가 알케닐 또는 알키닐인 경우, 상기 헤테로원자는 sp 2 또는 sp 탄소에 직접적으로 연결되지 않고;
ㆍ 모노사이클릭 C3-8 사이클로알킬 또는 C3-8 사이클로알케닐, 이 각각은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개의 치환체들로 임의선택적으로 치환되며; 그리고
ㆍ 3-8개 고리 원자들의 모노사이클릭 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐, 이때 1-3개 고리 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐은 옥소 및 R c 로 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며,
단서조항으로, W가 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐인 경우, 고리 탄소 원자를 통하여 C(=O)NR 6 기에 부착되며;
R a 및 R a2 의 각 경우는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: -OH; -할로; -NR e R f ; C1-4 알콕시; C1-4 할로알콕시; -C(=O)O(C1-4 알킬); -C(=O)(C1-4 알킬); -C(=O)OH; -CONR'R''; -S(O)1-2NR'R''; -S(O)1-2(C1-4 알킬); 그리고 시아노;
R b 및 R c 의 각 경우는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: 할로; 시아노; 1-6개의 독립적으로 선택된 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-10 알킬; C2-6 알케닐; C2-6 알키닐; C1-4 알콕시; C1-4 할로알콕시; -S(O)1-2(C1-4 알킬); -S(O)(=NH)(C1-4 알킬); -NR e R f ; -OH; -S(O)1-2NR'R''; -C1-4 티오알콕시; -NO2; -C(=O)(C1-10 알킬); -C(=O)O(C1-4 알킬); -C(=O)OH; -C(=O)NR'R''; -NR'C(=O)(C1-4 알킬) 그리고 -SF5;
R d 의 각 경우는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: 1-3개의 독립적으로 선택된 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬; -C(O)(C1-4 알킬); -C(O)O(C1-4 알킬); -CONR'R''; -S(O)1-2NR'R'';-S(O)1-2(C1-4 알킬); -OH; 그리고 C1-4 알콕시;
R e 및 R f 의 각 경우는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: H; NR'R'', -OH, 할로, C1-4 알콕시, 및 C1-4 할로알콕시; -C(O)(C1-4 알킬); -C(O)O(C1-4 알킬); -CONR'R''; -S(O)1-2NR'R''; -S(O)1-2(C1-4 알킬); -OH; 그리고 C1-4 알콕시로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 1-3개 치환체들로 로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬;
R g 의 각 경우는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며:
ㆍ C3-12 사이클로알킬 또는 C3-12 사이클로알케닐, 이 각각은 옥소, R c , 및 R h 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개의 치환체들로 임의선택적으로 치환되며; 그리고
ㆍ 3-12개 고리 원자들의 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐, 이때 1-3개 고리 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐은 옥소, R c , 및 R h 로 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며;
ㆍ 5-12개 고리 원자들의 헤테로아릴, 이때 1-4 고리 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 옥소, R c , 및 R h 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며;
ㆍ 옥소, R c , 및 R h 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환된 C6-10 아릴;
R h 의 각 경우는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며:
ㆍ C3-12 사이클로알킬 또는 C3-12 사이클로알케닐, 이 각각은 1-4개 R i 로 임의선택적으로 치환되며;
ㆍ 3-12개 고리 원자들의 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐, 이때 1-3개의 고리 원자들은 헤테로원자들, 각각은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며, 이때 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐은 1-4개의 R i 로 임의선택적으로 치환되며;
ㆍ 5-12개의 헤테로아릴, 이때 1-3개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R i 로 임의선택적으로 치환되며; 그리고
ㆍ 1-4개 R i 로 임의선택적으로 치환된 C6-10 아릴;
R i 의 각 경우는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: C1-6 알킬; C1-4 할로알킬; C1-4 알콕시; C1-4 할로알콕시; 그리고 할로;
L g 의 각 경우는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: -O-, -NH-, -NR d , -S(O)0-2, C(O), 및 1-3개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-3 알킬렌;
bg의 각 경우는 독립적으로 1, 2, 또는 3이며; 그리고
R' 및 R''의 각 경우는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: H; -OH; 그리고 C1-4 알킬.
2. 항목 1의 화합물에서, 이때 a2는 1이다.
3. 항목 1 또는 2의 화합물에서, 이때 L 2 는 직쇄 C1-6 알킬렌, 직쇄 C2-6 알케닐렌, 또는 직쇄 C2-6 알키닐렌, 이 각각은 1-6 R b 로 임의선택적으로 치환된다.
4. 항목 1-3중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 L 2 는 직쇄 C1-6 알킬렌이며, 이것은 1-6개 R b 로 임의선택적으로 치환된다.
5. 항목 1-4중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 L 2 는 직쇄 C1-3 알킬렌이며, 이것은 1-3개 R b 로 임의선택적으로 치환된다.
6. 항목 1-5 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 L 2 는 다음으로 구성된 군에서 선택된다: -CH2-, -CHR b -, 및 -C(R b )2-.
7. 항목 1-6 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 L 2 는 -CH2-이다.
8. 항목 1-4 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 L 2 는 직쇄 C2-3 알킬렌이며, 이는 1-3개 R b 로 임의선택적으로 치환된다.
9. 항목 1-4 또는 8 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 L 2 는 직쇄 C2 알킬렌이며, 이는 1-3개 R b 로 임의선택적으로 치환된다.
10. 항목 1-4 또는 8-9 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 L 2 는 -CH2CH2-, -CH2CH(R b )-*, 및 -CH2C(R b ) 2-*로 구성된 군에서 선택되며, 이때 상기 별표는 -(L 3 ) a3 -에 부착점을 나타낸다.
11. 항목 1-4 또는 8-10 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 L 2 는 -CH2CH2-이다.
12. 항목 1-4 또는 8 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 L 2 는 직쇄 C3 알킬렌이며, 이는 1-3개 R b 로 임의선택적으로 치환된다.
13. 항목 1-4, 8, 또는 12 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 L 2 는 , , , 및 로 구성된 군에서 선택되며, 이때 상기 별표는 -(L 3 ) a3 -에 부착점을 나타낸다.
14. 항목 1-3 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 L 2 는 직쇄 C2-6 알케닐렌이며, 이것은 1-6 R b 로 임의선택적으로 치환된다.
15. 항목 1-3 또는 14 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 L 2 는 직쇄 C2-4 알케닐렌이며, 이것은 1-3개 R b 로 임의선택적으로 치환된다.
16. 항목 1-3개 또는 14-15 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 L 2 는 및 로 구성된 군에서 선택되며, 이때 상기 별표는 -(L 3 ) a3 -에 부착점을 나타낸다.
17. 항목 1 또는 2 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 L 2 다음으로 구성된 군에서 선택된다:
ㆍ C3-10 사이클로알킬렌 또는 C3-10 사이클로알케닐렌, 이 각각은 1-3개 R c 로 임의선택적으로 치환되며; 그리고
ㆍ 헤테로사이클릴렌 또는 헤테로사이클로알케닐렌, 각각은 4-10개의 고리 원자들을 보유하며, 이때 1-3개 고리 원자들은 각각 독립적으로 다음으로 구성된 군에서 선택된 고리 헤테로원자들이다: N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2, 이때 상기 헤테로사이클릴렌 또는 헤테로사이클로알케닐렌은 1-3개 R c 로 임의선택적으로 치환된다.
18. 항목 1-2 또는 17 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 L 2 는 다음으로 구성된 군에서 선택된다:
ㆍ C3-8 사이클로알킬렌, 이것은 1-3개 R c 로 임의선택적으로 치환되며; 그리고
ㆍ 4-8개 고리 원자들을 갖는 헤테로사이클릴렌, 이때 1-3개 고리 원자들은 각각 독립적으로 다음으로 구성된 군에서 선택된 고리 헤테로원자들이며: N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2, 이때 상기 헤테로사이클릴렌은 1-3개 R c 로 임의선택적으로 치환된다.
19. 항목 1-2 또는 17-18 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 L 2 는 이며, 이는 1-2개 R c 로 임의선택적으로 치환되며 , 이때 n1 및 n2는 독립적으로 0, 1, 또는 2이며; Q 2 는 CH, CR c , 또는 N이며; 그리고 상기 별표는 -(L 3 ) a3 -에 부착점을 나타낸다.
20. 항목 19의 화합물에서, 이때 Q 2 는 CH이다.
21. 항목 19 또는 20의 화합물에서, 이때 n1 및 n2는 각각 0이다.
22. 항목 1-2 또는 17-21 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 L 2 는 이며, 이때 상기 별표는 -(L 3 ) a3 -에 부착점을 나타낸다.
23. 항목 1의 화합물에서, 이때 a2는 0이다.
24. 항목 1-23 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 a1는 1이다.
25. 항목 1-24 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 L 1 은 -O-, -N(H)-, -N(R d )-, 및 -S-으로 구성된 군에서 선택된다.
26. 항목 1-25 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 L 1 는 -O-이다.
27. 항목 1-23 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 a1는 0이다.
28. 항목 1-27 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 a3는 1이다.
29. 항목 1-28 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 L 3 은 -O-, -N(H)-, -N(R d )-, 및 -S-으로 구성된 군에서 선택된다.
30. 항목 1-29 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 L 3 는 -O-이다.
31. 항목 1-29 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 L 3 는 -N(H)- 또는 -N(R d )-, 임의선택적으로 -N(H)-이다.
32. 항목 1-27 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 a3는 0이다.
33. 항목 1-32 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 a4는 1이다.
34. 항목 1-33 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 L 4 는 직쇄 C1-3 알킬렌이며, 이것은 1-3개 R b 로 임의선택적으로 치환된다.
35. 항목 1-34 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 L 4 는 -CH2-이다.
36. 항목 1-33 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 L 4 다음으로 구성된 군에서 선택된다:
ㆍ C3-8 사이클로알킬렌, 이것은 1-3개 R c 로 임의선택적으로 치환되며; 그리고
ㆍ 4-8개 고리 원자들을 갖는 헤테로사이클릴렌, 이때 1-3개 고리 원자들은 각각 독립적으로 다음으로 구성된 군에서 선택된 고리 헤테로원자들이며: N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2, 이때 상기 헤테로사이클릴렌은 1-3개 R c 로 임의선택적으로 치환된다.
37. 항목 1-33 또는 36 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 L 4 는 이며, 이는 1-2개 R c 로 임의선택적으로 치환되며, 이때 n3 및 n4는 독립적으로 0, 1, 또는 2이며; Q 3 는 CH, CR c , 또는 N이며; 그리고 상기 별표는 -(L 5 ) a5 -에 부착점을 나타낸다.
38. 항목 37의 화합물에서, 이때 n3 및 n4는 각각 1이다.
39. 항목 37 또는 38의 화합물에서, 이때 Q 3 는 N이다.
40. 항목 1-33 또는 36-39 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 L 4 는 이며, 이때 상기 별표는 -(L 5 ) a5 -에 부착점을 나타낸다.
41. 항목 1-32 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 a4는 0이다.
42. 항목 1-41 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 a5는 0이다.
43. 항목 1의 화합물에서, 이때 a1, a3, 및 a5는중 하나는 1이며, 나머지 두 개는 0이다.
44. 항목 1 또는 43의 화합물에서, 이때 a2 및 a4는 1이며, 나머지 하나는 0 또는 1이다.
45. 항목 1 또는 43-44 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 a1 및 a2는 각각 1이다.
46. 항목 1 또는 43-45 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때:
a1 및 a2는 각각 1이며;
L 1 은 -O-, -N(H)-, 또는 -N(R d )-이며;
L 2 는 다음으로 구성된 군에서 선택돤다:
ㆍ 직쇄 C1-3 알킬렌, 이것은 1-3개 R b 로 임의선택적으로 치환되며;
ㆍ C3-8 사이클로알킬렌, 이것은 1-3개 R c 로 임의선택적으로 치환되며; 그리고
ㆍ 4-8개 고리 원자들을 갖는 헤테로사이클릴렌, 이때 1-3개 고리 원자들은 각각 독립적으로 다음으로 구성된 군에서 선택된 고리 헤테로원자들이며: N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2, 이때 상기 헤테로사이클릴렌은 1-3개 R c 로 임의선택적으로 치환된다.
47. 항목 1 또는 43-46 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때:
a1 및 a2는 각각 1이며;
L 1 은 -O-이며; 그리고
L 2 는 직쇄 C1-3 알킬렌, 이것은 1-3개 R b 로 임의선택적으로 치환된다.
48. 항목 1 또는 43-47 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때:
a1 및 a2는 각각 1이며;
L 1 은 -O-이며; 그리고
L 2 는 -CH2-, -CHR b -, 및 -C(R b )2-로 구성된 군에서 선택된.다.
49. 항목 1 또는 43-47 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때:
a1 및 a2는 각각 1이며;
L 1 은 -O-이며; 그리고
L 2 는 1-3개 R b 로 임의선택적으로 치환된 직쇄 C2-3 알킬렌이다.
50. 항목 49의 화합물에서, 이때 L 2 는 직쇄 C2 알킬렌이며, 이는 1-3개 R b 로 임의선택적으로 치환된다.
51. 항목 49 또는 50의 화합물에서, 이때 L 2 는 -CH2CH2-, -CH2CH(R b )-*, 및 -CH2C(R b ) 2-*로 구성된 군에서 선택되며, 이때 상기 별표는 -(L 3 ) a3 -에 부착점을 나타낸다.
52. 항목 49-51 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 L 2 는 -CH2CH2-이다.
53. 항목 1 또는 43-46 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때:
a1 및 a2는 각각 1이며;
L 1 는 -O-이며;
L 2 는 다음으로 구성된 군에서 선택돤다:
ㆍ C3-8 사이클로알킬렌, 이것은 1-3개 R c 로 임의선택적으로 치환되며; 그리고
ㆍ 4-8개 고리 원자들을 갖는 헤테로사이클릴렌, 이때 1-3개 고리 원자들은 각각 독립적으로 다음으로 구성된 군에서 선택된 고리 헤테로원자들이며: N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2, 이때 상기 헤테로사이클릴렌은 1-3개 R c 로 임의선택적으로 치환된다.
54. 항목 53의 화합물에서, 이때 L 2 는 이며, 이는 1-2개 R c 로 임의선택적으로 치환되며, 이때 n1 및 n2는 독립적으로 0, 1, 또는 2이며; Q 2 는 CH, CR c , 또는 N이며; 그리고 상기 별표는 -(L 3 ) a3 -에 부착점을 나타낸다.
55. 항목 54의 화합물에서, 이때 n1 및 n2는 독립적으로 0 또는 1, 임의선택적으로 0이며; 그리고 Q 2 는 CH이며; 임의선택적으로 이때 n1 및 n2는 0이며, Q 2 는 CH이며; 임의선택적으로 이때 L 2 는 1-2개 R c 로 임의선택적으로 치환된 사이클로부탄-디일이며, 이때 L 2 는 1-2개 R c 로 임의선택적으로 치환된 사이클로부탄-1,3-디일이며; 이때 L 2 는 치환안된 사이클로부탄-디일이며; 임의선택적으로 이때 L 2 는 치환안된 사이클로부탄-1,3-디일이다.
56. 항목 43-55 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 a3, a4, 및 a5 각각은 0이며, 임의선택적으로 이때 L A 는 -O-CH2CH2-*, 또는 (이를 테면 또는 )이며, 이때 *는 Q 1 에 부착점을 나타낸다.
57. 항목 43-55 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 a3 및 a5는 0이며; 그리고 a4는 1이다.
58. 항목 57의 화합물에서, 이때 L 4 는 다음으로 구성된 군에서 선택된다:
ㆍ C3-8 사이클로알킬렌, 이것은 1-3개 R c 로 임의선택적으로 치환되며; 그리고
ㆍ 4-8개 고리 원자들을 갖는 헤테로사이클릴렌, 이때 1-3개 고리 원자들은 각각 독립적으로 다음으로 구성된 군에서 선택된 고리 헤테로원자들이며: N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2, 이때 상기 헤테로사이클릴렌은 1-3개 R c 로 임의선택적으로 치환된다.
59. 항목 57 또는 58의 화합물에서, 이때 L 4 는 이며, 이는 1-2개 R c 로 임의선택적으로 치환되며, 이때 n3 및 n4는 독립적으로 0, 1, 또는 2이며; Q 3 는 CH, CR c , 또는 N이며; 그리고 상기 별표는 -(L 5 ) a5 -에 부착점을 나타낸다.
60. 항목 59의 화합물에서, 이때 n3 및 n4는 독립적으로 0 또는 1이며; 그리고 Q 3 는 N이다.
61. 항목 1 또는 43-44 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때: a1는 0이며; 그리고 a2는 1이다.
62. 항목 1, 43-44, 또는 61 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 a1는 0이며; a2는 1이며; 그리고 L 2 는 직쇄 C1-6 알킬렌이며, 이것은 1-6개 R b 로 임의선택적으로 치환된다.
62. 항목 61 또는 62의 화합물에서, 이때 L 2 는 직쇄 C1-3 알킬렌이며, 이것은 1-3개 R b 로 임의선택적으로 치환된다.
64. 항목 61-63 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 L 2 는 -CH2-, -CHR b -, 및 -C(R b )2-로 구성된 군에서 선택된다.
65. 항목 61-64 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 L 2 는 -CH2-이다.
66. 항목 61-63 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 L 2 는 직쇄 C2-3 알킬렌이며, 이는 1-3개 R b 로 임의선택적으로 치환된다.
67. 항목 61-63 또는 66 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 L 2 는 직쇄 C3 알킬렌이며, 이는 1-3개 R b 로 임의선택적으로 치환된다.
68. 항목 61-63 또는 66-67 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 L 2 는 -CH2CH2-, -CH2CH(R b )-*, 및 -CH2C(R b ) 2-*로 구성된 군에서 선택되며, 이때 상기 별표는 -(L 3 ) a3 -에 부착점을 나타낸다.
69. 항목 61-63 또는 66-68 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 L 2 는 -CH2CH2-이다.
70. 항목 61-63 또는 66 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 L 2 는 직쇄 C3 알킬렌이며, 이것은 1-3개 R b 로 임의선택적으로 치환된다.
71. 항목 61-63, 66, 또는 70 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 L 2 는 , , , 및 로 구성된 군에서 선택되며, 이때 상기 별표는 -(L 3 ) a3 -에 부착점을 나타낸다.
72. 항목 61-71 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 a3는 0이며; a4는 0이며; 그리고 a5는 0이다.
73. 항목 61-71 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 a3는 1이다.
74. 항목 73의 화합물에서, 이때 a3는 1이며; 그리고 L 3 은 -O-, -N(H)-, 및 -N(R d )-로 구성된 군에서 선택된다.
75. 항목 73 또는 74의 화합물에서, 이때 a3는 1이며; 그리고 L 3 는 -O-이다.
76. 항목 61-71 또는 73-74 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 a3는 1이며; 그리고 L 3 는 -N(H)- 또는 -N(R d )-, 임의선택적으로 -N(H)-이다.
77. 항목 61-71 또는 73-76 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 a4는 1이며; 그리고 L 4 는 직쇄 C1-3 알킬렌이며, 이것은 1-3개 R b 로 임의선택적으로 치환된다.
78. 항목 61-71 또는 73-77 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 a4는 1이며; 그리고 L 4 는 -CH2-이다.
79. 항목 61-71 또는 73-77 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 a4는 0이며; 그리고 a5는 0이머, 임의선택적으로 이때 L A 는 -CH2CH2-O-*이며, 이때 *는 Q 1 에 부착점을 나타낸다.
80. 항목 1의 화합물에서, 이때 a1은 0이며; a2는 1이며; L 2 는 1-3개 R b 로 임의선택적으로 치환된 직쇄 C2-4 알케닐렌이다.
81. 항목 80의 화합물에서, 이때 L 2 는 및 로 구성된 군에서 선택되며, 이때 상기 별표는 -(L 3 ) a3 -에 부착점을 나타낸다.
82. 항목 80 또는 81의 화합물에서, 이때 a3는 0이며; a4는 0이며; 그리고 a5는 0이다.
83. 항목 1-82 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 Q 1 은 다음으로 구성된 군에서 선택된다:
ㆍ 5-12개의 헤테로아릴, 이때 1-4개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환되며; 그리고
ㆍ 1-4개 R c 로 임의선택적으로 치환된 C6-10 아릴.
84. 항목 1-82 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 Q 1 은 다음으로 구성된 군에서 선택된다:
ㆍ 5-6개의 헤테로아릴, 이때 1-4개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-3개 R c 로 임의선택적으로 치환되며; 그리고
ㆍ 1-3개 R c 로 임의선택적으로 치환된 페닐.
85. 항목 1-82 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 Q 1 은 다음으로 구성된 군에서 선택된다:
ㆍ 6개 고리 원자의 헤테로아릴, 이때 1-2개 고리 원자는 고리 질소 원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴는 1-3개 R c 로 임의선택적으로 치환되며; 그리고
ㆍ 1-3개 R c 로 임의선택적으로 치환된 페닐.
86. 항목 1-85 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 Q 1 는 1-3개 R c 로 임의선택적으로 치환된 페닐이다.
87. 항목 1-86 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 Q 1 은 , , 및 로 구성된 군에서 선택된다.
88. 항목 1-85 중 임의의 한 항목의 화합물에서, Q 1 는 6개 고리 원자의 헤테로아릴이며, 이때 1-2개 고리 원자는 고리 질소 원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴는 1-3개 R c 로 임의선택적으로 치환된다.
89. 항목 1-85 또는 88 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 Q 1 는 피리딜이며, 이것은 1-3개 R c 로 임의선택적으로 치환된다.
90. 항목 1-85 또는 88-89 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 Q 1 은 및 로 구성된 군에서 선택된다.
91. 항목 1-82 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 Q 1 은 3-12개 고리 원자들의 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐, 이때 1-3개 고리 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐은 옥소 및 R c 로 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환된다.
92. 항목 1-82 또는 91 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 Q 1 는 4-10개의 고리 원자들의 헤테로시클릴이며, 이때 1-3개 고리 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2,로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자이며, 이때 상기 헤테로시클릴은 옥소 및 R c .로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환된다.
93. 항목 1-82 또는 91-92 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 Q 1 은 4-8개 고리 원자의 헤테로시클릴이며, 이때 1-2개 고리 원자는 헤테로원자이며, 각각 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며, 단서조항으로 하나의 고리 원자는 N(R d )이며,
그리고 이때 상기 헤테로시클릴은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체로 임의선택적으로 치환된다.
94. 항목 1-82 또는 91-93 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 Q 1 는 또는 이며, 이때 m1 및 m2는 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2이며; 그리고 이때 Q 1 는 1-2개 R c 로 임의선택적으로 치환된다.
95. 항목 1-82 또는 91-94 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 Q 1 은 이다.
96. 항목 1-82 또는 91-94 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 Q 1 은이다.
97. 항목 91-96 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 Q 1 에 제시된 각 R d 는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다: -C(O)O(C1-4 알킬); 그리고 1-3개 독립적으로 선택된 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬.
98. 항목 91-97 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 Q 1 에 제시된 각 R d 는 1-3개 독립적으로 선택된 할로로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다.
99. 항목 91-98 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 Q 1 에 제시된 각 R d 는 다음과 같다:
i. 1-3개 -F로 치환된 C1-4 알킬;
ii. 1-3개 -F로 치환된 C2-3 알킬; 또는
iii. -CH2CF3.
100. 항목 83-99 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 Q 1 에 제시된 각 R c 는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다: 할로; 시아노; C1-4 알콕시; C1-4 할로알콕시; 그리고 1-6개의 독립적으로 선택된 R a .로 임의선택적으로 치환된 C1-10 알킬.
101. 항목 83-100 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 Q 1 에 제시된 각 R c 는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다: 할로; 시아노; C1-4 알콕시; C1-4 할로알콕시; 그리고 1-6개의 독립적으로 선택된 할로로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬.
102. 항목 83-101 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 Q 1 에 제시된 각 R c 는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다: 할로, 그리고 1-6개 독립적으로 선택된 할로로 임의선택적으로 치환된 C1-3 알킬.
103. 항목 83-102 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 Q 1 에 제시된 각 R c 는 다음과 같다:
i. 1-6개 -F로 임의선택적으로 치환된 C1-3 알킬; 또는
ii. CF3.
104. 항목 83-102 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 Q 1 에 제시된 각 R c 는 독립적으로 선택된 할로, 임의선택적으로 -F 또는 -Cl이다.
105. 항목 1-104 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 Y 1 는 CR 1 이다.
106. 항목 1-105 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 Y 2 는 CR 1 이다.
107. 항목 1-106 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 Y 3 은 CR 1 이다.
108. 항목 1-107 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 각 경우에서 R 1 은 독립적으로 H 또는 R c 이다.
109. 항목 1-108 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 각 경우에서 R 1 는 H이다.
110. 항목 1-108 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 1-2개 경우에서 R 1 은 R c 이며; 그리고 나머지 각 경우에서 R 1 는 H이다.
111. 항목 1-108 또는 110 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 한 경우에서 R 1 는 할로, 임의선택적으로 -F 또는 -Cl이며; 그리고 각각 나머지 경우에서 R 1 는 H이다.
112. 항목 1-111 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 Y 1 , Y 2 , 및 Y 3 은 각각 독립적으로 선택된 CR 1 이다.
113. 항목 1-107 또는 112 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 Y 1 , Y 2 , 및 Y 3 은 각각은 CH이다.
114. 항목 1-107 또는 112 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 Y 1 , Y 2 , 및 Y 3 중 하나는 CR c , 임의선택적으로 C-할로이며; 그리고 Y 1 , Y 2 , 및 Y 3 중 나머지 두 개는 각각 CH이다.
115. 항목 1-114 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 X 1 는 NR 2 이다.
116. 항목 1-115 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 X 1 는 NH이다.
117. 항목 1-116 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 X 2 는 CR 5 이다.
118. 항목 1-117 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 X 2 는 CH이다.
119. 항목 1-114 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 X 1 는 NR 2 이며; 그리고 X 2 는 CR 5 이다.
120. 항목 1-114 또는 119 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 X 1 는 NH이며; 그리고 X 2 는 CH이다.
121. 항목 1-104 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 Y 1 , Y 2 , 및 Y 3 은 각각은 독립적으로 선택된 CR 1 이며; X 1 는 NR 2 이며; 그리고 X 2 는 CR 5 이다.
122. 항목 1-104 또는 121 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 Y 1 , Y 2 , 및 Y 3 은 각각은 CH이며; X 1 는 NH이며; 그리고 X 2 는 CH이다.
123. 항목 1-122 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 R 6 는 H이다.
124. 항목 1-123 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 W는 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 또는 C2-10 알케닐이며, 이 각각은 1-6개 R a2 로 임의선택적으로 치환된다.
125. 항목 1-124 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 W는 1-6개 R a2 로 임의선택적으로 치환된 C1-10 알킬이다.
126. 항목 1-125 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 W는 1-6개 R a2 로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다.
127. 항목 1-126 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 W는 1-6개 R a2 로 임의선택적으로 치환된 C1-4 알킬이다.
128. 항목 1-127 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 W는 치환안된 C1-4 알킬이다.
129. 항목 1-128 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 W는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 및 이소부틸로 구성된 군에서 선택된다.
130. 항목 1-129 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 W는 메틸 또는 에틸이다.
131. 항목 1-126 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 W는 1-6개 R a2 로 치환된 C1-4 알킬이다.
132. 항목 1-126 또는 131 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 각각은 R a2 는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다:
i. -OH; -할로; -NR e R f ; C1-4 알콕시; C1-4 할로알콕시; -C(=O)O(C1-4 알킬); -C(=O)(C1-4 알킬); 그리고 시아노; 또는
ii. 할로; -OH; C1-4 알콕시; 그리고 C1-4 할로알콕시.
133. 항목 1-126 또는 131-132 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 W는 다음과 같다:
i. 다음으로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 1-3개 치환체로 치환된 C1-4 알킬: 할로; -OH; C1-4 알콕시; 그리고 C1-4 할로알콕시; 또는
ii. 다음으로 구성된 군에서 선택되며: W는 , , , 및 이다.
134. 항목 1-123 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 W 는 다음으로 구성된 군에서 선택된다:
ㆍ 모노사이클릭 C3-8 사이클로알킬 또는 C3-8 사이클로알케닐, 이 각각은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개의 치환체들로 임의선택적으로 치환되며; 그리고
ㆍ 3-8개의 고리 원자들의 모노사이클릭 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐, 이때 1-3개 고리 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐은 옥소 및 R c 로 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환된다.
135. 항목 1-123 또는 134 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 W는 모노사이클릭 C3-8 사이클로알킬 또는 C3-8 사이클로알케닐, 이 각각은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개의 치환체들로 임의선택적으로 치환된다.
136. 항목 1-123 또는 134-135 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 W는 옥소 및 R c 으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환된 모노사이클릭 C3-8 사이클로알킬이다.
137. 항목 1-123 또는 134-136 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 W는 치환안된 C3-8 사이클로알킬이다.
138. 항목 1-123 또는 134-137 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 W는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실이다.
139. 항목 1-123 또는 134-138 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 W는 사이클로부틸이다.
140. 항목 1-123 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 W는 H이다.
141. 항목 1, 이때 상기 화합물은 화학식 (I-a)의 화합물:
화학식 (I-a)
또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염이며, 이때:
L 1 은 다음으로 구성된 군에서 선택되며: -O-, -N(H)-, 및 -N(R d )-;
L 2 는 다음으로 구성된 군에서 선택돤다:
ㆍ 직쇄 C1-3 알킬렌, 이것은 1-3개 R b 로 임의선택적으로 치환되며;
ㆍ C3-8 사이클로알킬렌, 이것은 1-3개 R c 로 임의선택적으로 치환되며; 그리고
ㆍ 4-8개 고리 원자들을 갖는 헤테로사이클릴렌, 이때 1-3개 고리 원자들은 각각 독립적으로 다음으로 구성된 군에서 선택된 고리 헤테로원자들이며: N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2, 이때 상기 헤테로사이클릴렌은 1-3개 R c 로 임의선택적으로 치환되며;
Q 1 은 -R g 이며;
R 1 및 R 5 의 각 경우는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: H; R c ; R g ; 그리고 -(L g ) bg -R g ;
각 경우는 R 2 는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: H; R d ; R g ; 그리고 -(L g ) bg -R g ;
W는 다음으로 구성된 군에서 선택되며:
ㆍ H;
ㆍ C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 또는 C2-10 알키닐, 이 각각은 1-6개의 R a2 로 임의선택적으로 치환되며 , 이때 하나 또는 그 이상의 내부적으로 임의선택적으로 치환된 메틸렌기는 O 또는 S로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 헤테로원자로 대체될 수 있고, 이때 W가 알케닐 또는 알키닐인 경우, 상기 헤테로원자는 sp 2 또는 sp 탄소에 직접적으로 연결되지 않고;
ㆍ 모노사이클릭 C3-8 사이클로알킬 또는 C3-8 사이클로알케닐, 이 각각은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개의 치환체들로 임의선택적으로 치환되며; 그리고
ㆍ 3-8개 고리 원자들의 모노사이클릭 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐, 이때 1-3개 고리 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐은 옥소 및 R c 로 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며,
단서조항으로, W가 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐인 경우, 고리 탄소 원자를 통하여 C(=O)NR 6 기에 부착된다.
142. 항목 141의 화합물에서, 이때 L 1 는 -O-이다.
143. 항목 141 또는 142의 화합물에서, 이때 L 2 는 직쇄 C1-3 알킬렌이며, 이것은 1-3개 R b 로 임의선택적으로 치환된다.
144. 항목 141-143 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 L 2 는 -CH2-, -CHR b -, 및 -C(R b )2-로 구성된 군에서 선택되며, 임의선택적으로 이때 L 2 는 -CH2-이다.
145. 항목 141-143 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 L 2 는 1-3개 R b 로 임의선택적으로 치환된 직쇄 C2 알킬렌이다.
146. 항목 141-143 또는 145 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 L 2 는 -CH2CH2-, -CH2CH(R b )-*, 및 -CH2C(R b ) 2-*로 구성된 군에서 선택되며, 이때 상기 별표는 -Q 1 에 부착점을 나타낸다.
147. 항목 146의 화합물에서, 이때 L 2 는 -CH2CH2-이다.
148. 항목 141-143 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 L 2 는 1-3개 R b 로 임의선택적으로 치환된 직쇄 C3 알킬렌이다.
149. 항목 141 또는 142의 화합물에서, 이때 L 2 는 이며, 이는 1-2개 R c 로 임의선택적으로 치환되며, 이때 n1 및 n2는 독립적으로 0, 1, 또는 2이며; Q 2 는 CH, CR c , 또는 N이며; 그리고 상기 별표는 Q 1 에 부착점을 나타낸다.
150. 항목 149의 화합물에서, 이때 n1 및 n2는 독립적으로 0 또는 1, 임의선택적으로 0이며; 그리고 Q 2 는 CH이며; 임의선택적으로 이때 n1 및 n2는 0이며, Q 2 는 CH이며; 임의선택적으로 이때 L 2 는 1-2개 R c 로 임의선택적으로 치환된 사이클로부탄-디일이며; 임의선택적으로 이때 L 2 는 1-2개 R c 로 임의선택적으로 치환된 사이클로부탄-1,3-디일이며; 임의선택적으로 이때 L 2 는 1-2개 R c 로 임의선택적으로 치환된 사이클로부탄-디일이며; 임의선택적으로 이때 L 2 는 치환안된 사이클로부탄-디일이며; 임의선택적으로 이때 L 2 는 치환안된 사이클로부탄-1,3-디일이다.
151. 항목 141의 화합물에서, 이때 L 1 는 -O-; 그리고 L 2 는 1-3개 R b 로 임의선택적으로 치환된 직쇄 C2-3 알킬렌이다.
152. 항목 151의 화합물에서, 이때 L 2 는 다음과 같다:
i. 1-3개 R b 로 임의선택적으로 치환된 직쇄 C2 알킬렌;
ii. -CH2CH2-, -CH2CH(R b )-*, 및 -CH2C(R b ) 2-*로 구성된 군에서 선택되며, 이때 상기 별표는 -Q 1 에 부착점을 나타내고; 또는
iii. -CH2CH2-.
153. 항목 141의 화합물에서, 이때 L 1 는 -O-이며; 그리고 L 2 는 다음과 같다:
i. -CH2-, -CHR b -, 및 -C(R b )2으로 구성된 군에서 선택되며: 또는
ii. -CH2-.
154. 항목 1의 화합물에서, 이때 상기 화합물은 화학식 (I-b)의 화합물:
화학식 (I-b)
또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염이며, 이때:
L 2 는 직쇄 C1-6 알킬렌 또는 직쇄 C2-6 알케닐렌이며, 이 각각은 1-6개 R b 로 임의선택적으로 치환된다.
Q 1 은 -R g 이며;
R 1 및 R 5 의 각 경우는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: H; R c ; R g ; 그리고 -(L g ) bg -R g ;
각 경우는 R 2 는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: H; R d ; R g ; 그리고 -(L g ) bg -R g ; 그리고
W는 다음으로 구성된 군에서 선택되며:
ㆍ H;
ㆍ C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 또는 C2-10 알키닐, 이 각각은 1-6개의 R a2 로 임의선택적으로 치환되며 , 이때 하나 또는 그 이상의 내부적으로 임의선택적으로 치환된 메틸렌기는 O 또는 S로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 헤테로원자로 대체될 수 있고, 이때 W가 알케닐 또는 알키닐인 경우, 상기 헤테로원자는 sp 2 또는 sp 탄소에 직접적으로 연결되지 않고;
ㆍ 모노사이클릭 C3-8 사이클로알킬 또는 C3-8 사이클로알케닐, 이 각각은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개의 치환체들로 임의선택적으로 치환되며; 그리고
ㆍ 3-8개 고리 원자들의 모노사이클릭 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐, 이때 1-3개 고리 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐은 옥소 및 R c 로 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며,
단서조항으로, W가 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐인 경우, 고리 탄소 원자를 통하여 C(=O)NR 6 기에 부착된다.
155. 항목 154의 화합물에서, 이때 L 2 는 1-3개 R b 로 임의선택적으로 치환된 직쇄 C2-3 알킬렌이다.
156. 항목 154 또는 155의 화합물에서, 이때 L 2 는 1-3개 R b 로 임의선택적으로 치환된 직쇄 C2 알킬렌이다.
157. 항목 154-156 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 L 2 -CH2CH2-, -CH2CH(R b )-*, 및 -CH2C(R b ) 2-*로 구성된 군에서 선택되며, 이때 상기 별표는 -Q 1 에 부착점을 나타내고, 임의선택적으로 이때 L 2 는 -CH2CH2-이다.
158. 항목 154-155의 화합물에서, 이때 L 2 는 1-3개 R b 로 임의선택적으로 치환된 직쇄 C3 알킬렌이다.
159. 항목 154-155 또는 158 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 L 2 는 , , , 및 로 구성된 군에서 선택되며, 이때 상기 별표는 -Q 1 에 부착점을 나타내고, 임의선택적으로 이때 L 2 는 이다.
160. 항목 154의 화합물에서, 이때 L 2 는 1-3개 R b 로 임의선택적으로 치환된 직쇄 C2-4 알케닐렌이다.
161. 항목 154 또는 160의 화합물에서, 이때 L 2 는 및 로 구성된 군에서 선택되며, 이때 상기 별표는 -Q 1 에 부착점을 나타낸다.
162. 항목 1의 화합물에서, 이때 상기 화합물은 화학식 (I-c)의 화합물:
화학식 (I-c)
또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염이며, 이때:
L 2 및 L 4 는 1-6개 R b 로 임의선택적으로 치환된 독립적으로 선택된 직쇄 C1-3 알킬렌이며;
L 3 은 -O-, -N(H)-, 및 -N(R d )-로 구성된 군에서 선택되며;
Q 1 은 -R g 이며;
R 1 및 R 5 의 각 경우는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: H; R c ; R g ; 그리고 -(L g ) bg -R g ;
각 경우는 R 2 는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: H; R d ; R g ; 그리고 -(L g ) bg -R g ; 그리고
W는 다음으로 구성된 군에서 선택되며:
ㆍ H;
ㆍ C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 또는 C2-10 알키닐, 이 각각은 1-6개의 R a2 로 임의선택적으로 치환되며 , 이때 하나 또는 그 이상의 내부적으로 임의선택적으로 치환된 메틸렌기는 O 또는 S로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 헤테로원자로 대체될 수 있고, 이때 W가 알케닐 또는 알키닐인 경우, 상기 헤테로원자는 sp 2 또는 sp 탄소에 직접적으로 연결되지 않고;
ㆍ 모노사이클릭 C3-8 사이클로알킬 또는 C3-8 사이클로알케닐, 이 각각은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개의 치환체들로 임의선택적으로 치환되며; 그리고
ㆍ 3-8개 고리 원자들의 모노사이클릭 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐, 이때 1-3개 고리 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐은 옥소 및 R c 로 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며,
단서조항으로, W가 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐인 경우, 고리 탄소 원자를 통하여 C(=O)NR 6 기에 부착된다.
163. 항목 162의 화합물에서, 이때 L 2 및 L 4 는 -CH2-, -CHR b -, 및 -C(R b )2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
164. 항목 162 또는 163의 화합물에서, 이때 L 2 및 L 4 는 각각은 -CH2-이다.
165. 항목 162-164 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 L 3 는 -O-이다.
166. 항목 162-164 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 L 3 는 -N(H)- 또는 -N(R d )-, 임의선택적으로 -N(H)-이다.
167. 항목 1의 화합물에서, 이때 상기 화합물은 화학식 (I-d)의 화합물:
화학식 (I-d)
또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염이며, 이때:
L 2 는 직쇄 C1-3 알킬렌, 이것은 1-6개 R b 로 임의선택적으로 치환되며; 그리고
L 3 은 -O-, -N(H)-, 및 -N(R d )-로 구성된 군에서 선택되며;
Q 1 은 -R g 이며;
R 1 및 R 5 의 각 경우는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: H; R c ; R g ; 그리고 -(L g ) bg -R g ;
각 경우는 R 2 는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: H; R d ; R g ; 그리고 -(L g ) bg -R g ; 그리고
W는 다음으로 구성된 군에서 선택되며:
ㆍ H;
ㆍ C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 또는 C2-10 알키닐, 이 각각은 1-6개의 R a2 로 임의선택적으로 치환되며 , 이때 하나 또는 그 이상의 내부적으로 임의선택적으로 치환된 메틸렌기는 O 또는 S로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 헤테로원자로 대체될 수 있고, 이때 W가 알케닐 또는 알키닐인 경우, 상기 헤테로원자는 sp 2 또는 sp 탄소에 직접적으로 연결되지 않고;
ㆍ 모노사이클릭 C3-8 사이클로알킬 또는 C3-8 사이클로알케닐, 이 각각은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개의 치환체들로 임의선택적으로 치환되며; 그리고
ㆍ 3-8개 고리 원자들의 모노사이클릭 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐, 이때 1-3개 고리 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐은 옥소 및 R c 로 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며,
단서조항으로, W가 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐인 경우, 고리 탄소 원자를 통하여 C(=O)NR 6 기에 부착된다.
168. 항목 167의 화합물에서, 이때 L 2 는 -CH2-, -CHR b -, 및 -C(R b )2로 구성된 군에서 선택된다.
169. 항목 167의 화합물에서, 이때 L 2 는 직쇄 C2 알킬렌이며, 이는 1-3개 R b 로 임의선택적으로 치환된다.
170. 항목 167 또는 169의 화합물에서, 이때 L 2 -CH2CH2-, -CH2CH(R b )-*, 및 -CH2C(R b ) 2-*로 구성된 군에서 선택되며, 이때 상기 별표는 -L 3 에 부착점을 나타내고, 임의선택적으로 이때 L 2 는 -CH2CH2-이다.
171. 항목 167-170 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 L 3 는 -O-이다.
172. 항목 167-170 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 L 3 는 -N(H)- 또는 -N(R d )-, 임의선택적으로 -N(H)-이다.
173. 항목 141-172 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 Q 1 다음으로 구성된 군에서 선택되며:
ㆍ 5-6개의 헤테로아릴, 이때 1-4개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-3개 R c 로 임의선택적으로 치환되며; 그리고
ㆍ 1-3개 R c 로 임의선택적으로 치환된 페닐.
174. 항목 141-173 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 Q 1 은 다음으로 구성된 군에서 선택되며:
ㆍ 6개 고리 원자의 헤테로아릴, 이때 1-2개 고리 원자는 고리 질소 원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴는 1-3개 R c 로 임의선택적으로 치환되며; 그리고
ㆍ 1-3개 R c 로 임의선택적으로 치환된 페닐.
175. 항목 141-174 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 Q 1 은 다음과 같다:
i. 각각 1-3개 R c 로 임의선택적으로 치환된 페닐 또는 피리딜;
ii. , , , , 또는 ;
iii. i 또는 ii 중 임의의 기, 이때 Q 1 에 제시된 각 R c 는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: 할로, 그리고 1-6개 독립적으로 선택된 할로로 임의선택적으로 치환된 C1-3 알킬; 또는
iv. i 또는 ii 중 임의의 기, 이때 Q 1 에 제시된 각 R c 는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: -F, -Cl, 및 -CF3.
176. 항목 141-172 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 Q 1 는 4-10개의 고리 원자들의 헤테로시클릴이며, 이때 1-3개 고리 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2,로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자이며, 이때 상기 헤테로시클릴은 옥소 및 R c .로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환된다.
177. 항목 141-172 또는 176 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 Q 1 은 다음과 같다:
i., 이때 m1 및 m2는 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2이며;
ii. ;
iii. i 또는 ii 중 임의의 기에서, 이때 Q 1 에 제시된 R d 는 -C(O)O(C1-4 알킬); 그리고 1-3개 독립적으로 선택된 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬; 또는
iv. i 또는 ii 중 임의의 기에서, 이때 Q 1 에 제시된 R d 는 1-3개 -F로 치환된 C2-3 알킬.
178. 항목 141-177 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 각 R 1 은 H이다.
179. 항목 141-177 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 R 1 의 한 경우는 R c 이며; 그리고 나머지 각 R 1 은 H이다.
180. 항목 141-179 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 R 2 는 H이며; 그리고 R 5 는 H이다.
181. 항목 141-180 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 W는 1-6개 R a2 로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다.
182. 항목 141-181 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 W는 치환안된 C1-4 알킬이다.
183. 항목 141-182 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 W는 메틸 또는 에틸이다.
184. 항목 141-181 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 W는 1-6개 R a2 로 치환된 C1-4 알킬이다.
185. 항목 141-181 또는 184 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 W는 다음과 같다:
i. 다음으로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 1-3개 치환체로 치환된 C1-4 알킬: 할로; -OH; C1-4 알콕시; 그리고 C1-4 할로알콕시; 또는
ii. 다음으로 구성된 군에서 선택되며: W는 , , , 및 이다.
186. 항목 141-181 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 W 다음으로 구성된 군에서 선택된다:
ㆍ 모노사이클릭 C3-8 사이클로알킬 또는 C3-8 사이클로알케닐, 이 각각은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개의 치환체들로 임의선택적으로 치환되며; 그리고
ㆍ 3-8개의 고리 원자들의 모노사이클릭 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐, 이때 1-3개 고리 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐은 옥소 및 R c 로 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환된다.
187. 항목 141-181 또는 186 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 W는 옥소 및 R c 으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환된 모노사이클릭 C3-8 사이클로알킬이다.
188. 항목 141-181 또는 186-187 중 임의의 한 항목의 화합물에서, 이때 W는 다음과 같다:
i. 치환안된 C3-8 사이클로알킬; 또는
ii. 사이클로부틸.
189. 항목 1의 화합물에서, 이때 상기 화합물은 표 C1에서 열거된 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 이의 염으로 구성된 군에서 선택되며, 임의선택적으로 이때 상기 화합물은 화합물 101-147; 또는 148-408; 또는 409-596이다.
190. 항목 1-189의 화합물 및 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 수용가능한 부형제들로 구성된 약제학적 조성물.
191. STING 활성을 억제하는 방법, 상기 방법은 항목 1-189 중 임의의 한 항목에서 정의된 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염; 또는 항목 190에서 정의된 약제학적 조성물에 접촉시키는 것을 포함한다.
192. 항목 191의 방법에서, 이때 상기 억제는 STING를 길항하는 것을 포함한다.
193. 항목 191-192 중 임의의 한 항목의 방법에 있어서, 이 방법은 시험관내에서 수행된다.
194. 항목 193이 방법에서, 이때 상기 방법은 STING를 포함하는 하나 또는 그 이상의 세포를 포함하는 샘플에 상기 화합물을 접촉시키는 것으로 포함한다.
195. 항목 193 또는 194의 방법에서, 이때 상기 하나 또는 그 이상의 세포는 하나 또는 그 이상의 암 세포다.
196. 항목 194 또는 195의 방법에서, 이때 상기 샘플은 하나 또는 그 이상의 암 세포를 더 포함하며, 이때 상기 암은 흑색종, 자궁경부암, 유방암, 난소암, 전립선암, 고환암, 요로상피암종, 방광암, 비소세포폐암, 소 세포 폐암, 육종, 대장선암종, 위장관 기질 종양, 위식도 암종, 대장암, 췌장암, 신장암, 간 세포암, 악성 중피종, 백혈병, 림프종, 골수 이형성 증후군, 다발성 골수종, 이행 세포 암종, 신경모세포종, 형질 세포 종양, 윌름(Wilm) 종양 또는 간세포 암종으로 구성된 군에서 선택된다.
197. 항목 191 또는 192의 방법에서, 이 방법은 생체내에서 수행된다.
198. 항목 197의 방법에서, 이때 상기 방법은 증가된 (가령, 과도한) STING 신호생성이 질환의 병리 및/또는 증상 및/또는 진행에 기여하는 질환을 갖는 대상체에게 상기 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
199. 항목 198의 방법에서, 이때 상기 대상체는 인간이다.
200. 항목 199의 방법에서, 이때 상기 질환은 암이다.
201. 항목 200의 방법에서, 이때 상기 암은 흑색종, 자궁경부암, 유방암, 난소암, 전립선암, 고환암, 요로상피암종, 방광암, 비소세포폐암, 소 세포 폐암, 육종, 대장선암종, 위장관 기질 종양, 위식도 암종, 대장암, 췌장암, 신장암, 간 세포암, 악성 중피종, 백혈병, 림프종, 골수 이형성 증후군, 다발성 골수종, 이행 세포 암종, 신경모세포종, 형질 세포 종양, 윌름(Wilm) 종양 또는 간세포 암종으로 구성된 군에서 선택된다.
202. 항목 200 또는 201의 방법에서, 이때 상기 암은 불응성 암이다.
203. 항목 198의 방법에서, 이때 상기 화합물은 하나 또는 그 이상의 추가 암 치료요법과 병용하여 투여된다.
204. 항목 203의 방법에서, 이때 상기 하나 또는 그 이상의 추가 암 치료요법은 긴급 수술, 방사선 요법, 화학 요법, 독소 요법, 면역 요법, 냉동 요법 또는 유전자 요법, 또는 이들의 조합이다.
205. 항목 204의 방법에서, 이때 화학요법은 하나 또는 그 이상의 추가 화학치료요법제의 투여를 포함한다.
206. 항목 205의 방법에서, 이때 상기 하나 또는 그 이상의 추가 화학치료요법제는 알킬화제 (가령, 시스플라틴, 카르보플라틴, 메클로레타민, 사이클로포스파미드, 클로람부실, 이포스파미드 및/또는 옥살리플라틴); 항-대사물질 (가령,아자티오프린 및/또는 메르캅토퓨린); 테르페노이드 (가령, 빈카 알칼로이드 및/또는 탁산; 가령, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈 및/또는 빈데신 탁솔, 파클리탁셀 및/또는 도세탁셀); 토포이소머라제 (가령, 유형 I 토포이소머라제 및/또는 유형 2 토포이소머라제; 가령, 캄프토테신, 이를 테면 이리노테칸 및/또는 토포테칸;. 암사크린, 에토포사이드, 에토포사이드 인산염 및/또는 테니포시드); 세포독성 항생제 (가령, 악티노마이신, 안트라사이클린, 독소루비신, 다우노루비신, 발루비신, 이다루비신, 에피루비신, 블레오마이신, 플리카마이신 및/또는 미토마이신); 호르몬 (가령, 황체형성 호르몬 방출 호르몬 작용제; 가령, 류프롤리딘, 고세렐린, 트립토렐린, 히스트렐린, 비칼루타마이드, 플루타마이드 및/또는 닐루타미드); 항체 (가령, 아비시시맙, 아달리무맙, 알렘투주맙, 아틀리주맙, 바실릭시맙, 벨리무맙, 베바시주맙, 브레툭시맙 베도틴, 카나키누맙, 세툭시맙, 세르톨리주맙 페골, 다클리주맙, 데노수맙, 에쿨리주맙, 에팔리주맙, 젬투주맙, 골리무맙, 골리무맙, 이브리투모맙 티욱세탄, 인플릭시맙, 이필리무맙, 무로모나브-CD3, 나탈리주맙, 오파투무맙, 오말리주맙, 팔리비주맙, 파니투무맙, 라니비주맙, 리툭시맙, 토실리주맙, 토시투모맙 및/또는 트라스투주맙); 항-혈관신생제; 사이토킨; 혈전증제; 성장 억제제; 구충제; 그리고 추가 화학치료요법제의 비-제한적 예시는 알킬화제 (가령, 시스플라틴, 카르보플라틴, 메클로레타민, 사이클로포스파미드, 클로람부실, 이포스파미드 및/또는 옥살리플라틴); 항-대사물질 (가령, 아자티오프린 및/또는 메르캅토퓨린); 테르페노이드 (가령, 빈카 알칼로이드 및/또는 탁산; 가령, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈 및/또는 빈데신 탁솔, 파클리탁셀 및/또는 도세탁셀); 토포이소머라제 (가령, 유형 I 토포이소머라제 및/또는 유형 2 토포이소머라제; 가령, 캄프토테신, 이를 테면 이리노테칸 및/또는 토포테칸; 암사크린, 에토포사이드, 에토포사이드 인산염 및/또는 테니포시드); 세포독성 항생제 (가령, 악티노마이신, 안트라사이클린, 독소루비신, 다우노루비신, 발루비신, 이다루비신, 에피루비신, 블레오마이신, 플리카마이신 및/또는 미토마이신); 호르몬 (가령, 황체형성 호르몬 방출 호르몬 작용제; 가령, 류프롤리딘, 고세렐린, 트립토렐린, 히스트렐린, 비칼루타마이드, 플루타마이드 및/또는 닐루타미드); 항체 (가령, 아비씨시맙, 아달리무맙, 알렘투주맙, 아틀리주맙, 바실릭시맙, 벨리무맙, 베바시주맙, 브레툭시맙 베도틴, 카나키누맙, 세툭시맙, 세르톨리주맙 페골, 다클리주맙, 데노수맙, 에쿨리주맙, 에팔리주맙, 젬투주맙, 골리무맙, 골리무맙, 이브리투모맙 티욱세탄, 인플릭시맙, 이필리무맙, 무로모나브-CD3, 나탈리주맙, 오파투무맙, 오말리주맙, 팔리비주맙, 파니투무맙, 라니비주맙, 리툭시맙, 토실리주맙, 토시투모맙 및/또는 트라스투주맙); 항-혈관신생제; 사이토킨; 혈전증제; 성장 억제제; 구충제; 그리고 CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-1-PD-L1, PD-1-PD-L2, 인터루킨-2 (IL-2), 인돌아민 2,3-디옥시게나제 (IDO), IL-10, 형질변환 성장 인자-β (TGFβ), T 세포 면역글로불린 및 뮤신 3 (TIM3 또는 HAVCR2), 갈렉틴 9-TIM3, 포스파티딜세린-TIM3, 림프구 활성화 유전자 3 단백질 (LAG3), MHC 클라스 II-LAG3, 4-1BB-4-1BB 리간드, OX40-OX40 리간드, GITR, GITR 리간드-GITR, CD27, CD70-CD27, TNFRSF25, TNFRSF25-TL1A, CD40L, CD40-CD40 리간드, HVEM-LIGHT-LTA, HVEM, HVEM-BTLA, HVEM-CD160, HVEM-LIGHT, HVEM-BTLA-CD160, CD80, CD80-PDL-1, PDL2-CD80, CD244, CD48-CD244, CD244, ICOS, ICOS-ICOS 리간드, B7-H3, B7-H4, VISTA, TMIGD2, HHLA2-TMIGD2, BTNL2를 비롯한 부티로필린, Siglec 패밀리, TIGIT와 PVR 패밀리 멤버, KIRs, ILTs와 LIRs, NKG2D와 NKG2A, MICA 및 MICB, CD244, CD28, CD86-CD28, CD86-CTLA, CD80-CD28, CD39, CD73 아데노신-CD39-CD73, CXCR4-CXCL12, 포스파티딜세린, TIM3, 포스파티딜세린-TIM3, SIRPA-CD47, VEGF, 뉴로필린, CD160, CD30, 및 CD155 (가령, CTLA-4 또는 PD1 또는 PD-L1)로 구성된 군에서 선택된 면역관문 수용체를 표적으로 하는 면역관문 억제제로부터 선택된다.
207. 항목 198-206 중 임의의 한 항목의 방법에서, 이때 상기 화합물은 종양내로 투여된다.
208. 암을 치료하는 방법에서, 이 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 항목 1-189중 임의의 한 항목에서 정의된 화합물의 효과량, 또는 항목 190에서 정의된 바의 약제학적 조성물의 효과량을 투여하는 것을 포함한다.
209. 항목 208의 방법에서, 이때 암은 흑색종, 자궁경부암, 유방암, 난소암, 전립선암, 고환암, 요로상피암종, 방광암, 비소세포폐암, 소 세포 폐암, 육종, 대장선암종, 위장관 기질 종양, 위식도 암종, 대장암, 췌장암, 신장암, 간 세포암, 악성 중피종, 백혈병, 림프종, 골수 이형성 증후군, 다발성 골수종, 이행 세포 암종, 신경모세포종, 형질 세포 종양, 윌름(Wilm) 종양 또는 간세포 암종으로 구성된 군에서 선택된다.
210. 항목 208 또는 209의 방법에서, 이때 상기 암은 불응성 암이다.
211. 항목 208의 방법에서, 이때 상기 화합물은 하나 또는 그 이상의 추가 암 치료요법과 병용하여 투여된다.
212. 항목 211의 방법에서, 이때 상기 하나 또는 그 이상의 추가 암 치료요법은 긴급 수술, 방사선 요법, 화학 요법, 독소 요법, 면역 요법, 냉동 요법 또는 유전자 요법, 또는 이들의 조합이다.
213. 항목 212의 방법에서, 이때 화학요법은 하나 또는 그 이상의 추가 화학치료요법제의 투여를 포함한다.
214. 항목 212의 방법에서, 이때 상기 하나 또는 그 이상의 추가 화학치료요법제는 알킬화제 (가령, 시스플라틴, 카르보플라틴, 메클로레타민, 사이클로포스파미드, 클로람부실, 이포스파미드 및/또는 옥살리플라틴); 항-대사물질 (가령,아자티오프린 및/또는 메르캅토퓨린); 테르페노이드 (가령, 빈카 알칼로이드 및/또는 탁산; 가령, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈 및/또는 빈데신 탁솔, 파클리탁셀 및/또는 도세탁셀); 토포이소머라제 (가령, 유형 I 토포이소머라제 및/또는 유형 2 토포이소머라제; 가령, 캄프토테신, 이를 테면 이리노테칸 및/또는 토포테칸;. 암사크린, 에토포사이드, 에토포사이드 인산염 및/또는 테니포시드); 세포독성 항생제 (가령, 악티노마이신, 안트라사이클린, 독소루비신, 다우노루비신, 발루비신, 이다루비신, 에피루비신, 블레오마이신, 플리카마이신 및/또는 미토마이신); 호르몬 (가령, 황체형성 호르몬 방출 호르몬 작용제; 가령, 류프롤리딘, 고세렐린, 트립토렐린, 히스트렐린, 비칼루타마이드, 플루타마이드 및/또는 닐루타미드); 항체 (가령, 아비시시맙, 아달리무맙, 알렘투주맙, 아틀리주맙, 바실릭시맙, 벨리무맙, 베바시주맙, 브레툭시맙 베도틴, 카나키누맙, 세툭시맙, 세르톨리주맙 페골, 다클리주맙, 데노수맙, 에쿨리주맙, 에팔리주맙, 젬투주맙, 골리무맙, 골리무맙, 이브리투모맙 티욱세탄, 인플릭시맙, 이필리무맙, 무로모나브-CD3, 나탈리주맙, 오파투무맙, 오말리주맙, 팔리비주맙, 파니투무맙, 라니비주맙, 리툭시맙, 토실리주맙, 토시투모맙 및/또는 트라스투주맙); 항-혈관신생제; 사이토킨; 혈전증제; 성장 억제제; 구충제; 그리고 추가 화학치료요법제의 비-제한적 예시는 알킬화제 (가령, 시스플라틴, 카르보플라틴, 메클로레타민, 사이클로포스파미드, 클로람부실, 이포스파미드 및/또는 옥살리플라틴); 항-대사물질 (가령, 아자티오프린 및/또는 메르캅토퓨린); 테르페노이드 (가령, 빈카 알칼로이드 및/또는 탁산; 가령, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈 및/또는 빈데신 탁솔, 파클리탁셀 및/또는 도세탁셀); 토포이소머라제 (가령, 유형 I 토포이소머라제 및/또는 유형 2 토포이소머라제; 가령, 캄프토테신, 이를 테면 이리노테칸 및/또는 토포테칸; 암사크린, 에토포사이드, 에토포사이드 인산염 및/또는 테니포시드); 세포독성 항생제 (가령, 악티노마이신, 안트라사이클린, 독소루비신, 다우노루비신, 발루비신, 이다루비신, 에피루비신, 블레오마이신, 플리카마이신 및/또는 미토마이신); 호르몬 (가령, 황체형성 호르몬 방출 호르몬 작용제; 가령, 류프롤리딘, 고세렐린, 트립토렐린, 히스트렐린, 비칼루타마이드, 플루타마이드 및/또는 닐루타미드); 항체 (가령, 아비씨시맙, 아달리무맙, 알렘투주맙, 아틀리주맙, 바실릭시맙, 벨리무맙, 베바시주맙, 브레툭시맙 베도틴, 카나키누맙, 세툭시맙, 세르톨리주맙 페골, 다클리주맙, 데노수맙, 에쿨리주맙, 에팔리주맙, 젬투주맙, 골리무맙, 골리무맙, 이브리투모맙 티욱세탄, 인플릭시맙, 이필리무맙, 무로모나브-CD3, 나탈리주맙, 오파투무맙, 오말리주맙, 팔리비주맙, 파니투무맙, 라니비주맙, 리툭시맙, 토실리주맙, 토시투모맙 및/또는 트라스투주맙); 항-혈관신생제; 사이토킨; 혈전증제; 성장 억제제; 구충제; 그리고 CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-1-PD-L1, PD-1-PD-L2, 인터루킨-2 (IL-2), 인돌아민 2,3-디옥시게나제 (IDO), IL-10, 형질변환 성장 인자-β (TGFβ), T 세포 면역글로불린 및 뮤신 3 (TIM3 또는 HAVCR2), 갈렉틴 9-TIM3, 포스파티딜세린-TIM3, 림프구 활성화 유전자 3 단백질 (LAG3), MHC 클라스 II-LAG3, 4-1BB-4-1BB 리간드, OX40-OX40 리간드, GITR, GITR 리간드-GITR, CD27, CD70-CD27, TNFRSF25, TNFRSF25-TL1A, CD40L, CD40-CD40 리간드, HVEM-LIGHT-LTA, HVEM, HVEM-BTLA, HVEM-CD160, HVEM-LIGHT, HVEM-BTLA-CD160, CD80, CD80-PDL-1, PDL2-CD80, CD244, CD48-CD244, CD244, ICOS, ICOS-ICOS 리간드, B7-H3, B7-H4, VISTA, TMIGD2, HHLA2-TMIGD2, BTNL2를 비롯한 부티로필린, Siglec 패밀리, TIGIT와 PVR 패밀리 멤버, KIRs, ILTs와 LIRs, NKG2D와 NKG2A, MICA 및 MICB, CD244, CD28, CD86-CD28, CD86-CTLA, CD80-CD28, CD39, CD73 아데노신-CD39-CD73, CXCR4-CXCL12, 포스파티딜세린, TIM3, 포스파티딜세린-TIM3, SIRPA-CD47, VEGF, 뉴로필린, CD160, CD30, 및 CD155 (가령, CTLA-4 또는 PD1 또는 PD-L1)로 구성된 군에서 선택된 면역관문 수용체를 표적으로 하는 면역관문 억제제로부터 선택된다.
215. 항목 208-214 중 임의의 한 항목의 방법에서, 이때 상기 화합물은 종양내로 투여된다.
216. 면역 반응의 유도를 필요로 하는 대상체에서 이를 유도하는 방법에서, 이 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 항목 1-189중 임의의 한 항목에서 정의된 화합물의 효과량, 또는 항목 190에서 정의된 바의 약제학적 조성물의 효과량을 투여하는 것을 포함한다.
217. 항목 216의 방법에서, 이때 상기 대상체는 암을 가지고 있다.
218. 항목 217의 방법에서, 이때 상기 상기 대상체는 하나 또는 그 이상의 암 치료요법을 받았거나, 및/또는 받고 있거나 및/또는 받을 예정이다.
219. 항목 217의 방법에서, 이때 암은 흑색종, 자궁경부암, 유방암, 난소암, 전립선암, 고환암, 요로상피암종, 방광암, 비소세포폐암, 소 세포 폐암, 육종, 대장선암종, 위장관 기질 종양, 위식도 암종, 대장암, 췌장암, 신장암, 간 세포암, 악성 중피종, 백혈병, 림프종, 골수 이형성 증후군, 다발성 골수종, 이행 세포 암종, 신경모세포종, 형질 세포 종양, 윌름(Wilm) 종양 또 간세포 암종으로 구성된 군에서 선택된다.
220. 항목 217-219 중 임의의 한 항목의 방법에서, 이때 상기 암은 불응성 암이다.
221. 항목 219의 방법에서, 이때 상기 면역 반응은 태초 면역 반응이다.
222. 항목 221의 방법에서, 이때 상기 적어도 하나 또는 그 이상의 암 치료요법은 긴급 수술, 방사선 요법, 화학 요법, 독소 요법, 면역 요법, 냉동 요법 또는 유전자 요법, 또는 이들의 조합이다.
223. 항목 222의 방법에서, 이때 화학요법은 하나 또는 그 이상의 추가 화학치료요법제의 투여를 포함한다.
224. 항목 223의 방법에서, 이때 상기 하나 또는 그 이상의 추가 화학치료요법제는 알킬화제 (가령, 시스플라틴, 카르보플라틴, 메클로레타민, 사이클로포스파미드, 클로람부실, 이포스파미드 및/또는 옥살리플라틴); 항-대사물질 (가령,아자티오프린 및/또는 메르캅토퓨린); 테르페노이드 (가령, 빈카 알칼로이드 및/또는 탁산; 가령, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈 및/또는 빈데신 탁솔, 파클리탁셀 및/또는 도세탁셀); 토포이소머라제 (가령, 유형 I 토포이소머라제 및/또는 유형 2 토포이소머라제; 가령, 캄프토테신, 이를 테면 이리노테칸 및/또는 토포테칸;. 암사크린, 에토포사이드, 에토포사이드 인산염 및/또는 테니포시드); 세포독성 항생제 (가령, 악티노마이신, 안트라사이클린, 독소루비신, 다우노루비신, 발루비신, 이다루비신, 에피루비신, 블레오마이신, 플리카마이신 및/또는 미토마이신); 호르몬 (가령, 황체형성 호르몬 방출 호르몬 작용제; 가령, 류프롤리딘, 고세렐린, 트립토렐린, 히스트렐린, 비칼루타마이드, 플루타마이드 및/또는 닐루타미드); 항체 (가령, 아비시시맙, 아달리무맙, 알렘투주맙, 아틀리주맙, 바실릭시맙, 벨리무맙, 베바시주맙, 브레툭시맙 베도틴, 카나키누맙, 세툭시맙, 세르톨리주맙 페골, 다클리주맙, 데노수맙, 에쿨리주맙, 에팔리주맙, 젬투주맙, 골리무맙, 골리무맙, 이브리투모맙 티욱세탄, 인플릭시맙, 이필리무맙, 무로모나브-CD3, 나탈리주맙, 오파투무맙, 오말리주맙, 팔리비주맙, 파니투무맙, 라니비주맙, 리툭시맙, 토실리주맙, 토시투모맙 및/또는 트라스투주맙); 항-혈관신생제; 사이토킨; 혈전증제; 성장 억제제; 구충제; 그리고 추가 화학치료요법제의 비-제한적 예시는 알킬화제 (가령, 시스플라틴, 카르보플라틴, 메클로레타민, 사이클로포스파미드, 클로람부실, 이포스파미드 및/또는 옥살리플라틴); 항-대사물질 (가령, 아자티오프린 및/또는 메르캅토퓨린); 테르페노이드 (가령, 빈카 알칼로이드 및/또는 탁산; 가령, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈 및/또는 빈데신 탁솔, 파클리탁셀 및/또는 도세탁셀); 토포이소머라제 (가령, 유형 I 토포이소머라제 및/또는 유형 2 토포이소머라제; 가령, 캄프토테신, 이를 테면 이리노테칸 및/또는 토포테칸; 암사크린, 에토포사이드, 에토포사이드 인산염 및/또는 테니포시드); 세포독성 항생제 (가령, 악티노마이신, 안트라사이클린, 독소루비신, 다우노루비신, 발루비신, 이다루비신, 에피루비신, 블레오마이신, 플리카마이신 및/또는 미토마이신); 호르몬 (가령, 황체형성 호르몬 방출 호르몬 작용제; 가령, 류프롤리딘, 고세렐린, 트립토렐린, 히스트렐린, 비칼루타마이드, 플루타마이드 및/또는 닐루타미드); 항체 (가령, 아비씨시맙, 아달리무맙, 알렘투주맙, 아틀리주맙, 바실릭시맙, 벨리무맙, 베바시주맙, 브레툭시맙 베도틴, 카나키누맙, 세툭시맙, 세르톨리주맙 페골, 다클리주맙, 데노수맙, 에쿨리주맙, 에팔리주맙, 젬투주맙, 골리무맙, 골리무맙, 이브리투모맙 티욱세탄, 인플릭시맙, 이필리무맙, 무로모나브-CD3, 나탈리주맙, 오파투무맙, 오말리주맙, 팔리비주맙, 파니투무맙, 라니비주맙, 리툭시맙, 토실리주맙, 토시투모맙 및/또는 트라스투주맙); 항-혈관신생제; 사이토킨; 혈전증제; 성장 억제제; 구충제; 그리고 CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-1-PD-L1, PD-1-PD-L2, 인터루킨-2 (IL-2), 인돌아민 2,3-디옥시게나제 (IDO), IL-10, 형질변환 성장 인자-β (TGFβ), T 세포 면역글로불린 및 뮤신 3 (TIM3 또는 HAVCR2), 갈렉틴 9-TIM3, 포스파티딜세린-TIM3, 림프구 활성화 유전자 3 단백질 (LAG3), MHC 클라스 II-LAG3, 4-1BB-4-1BB 리간드, OX40-OX40 리간드, GITR, GITR 리간드-GITR, CD27, CD70-CD27, TNFRSF25, TNFRSF25-TL1A, CD40L, CD40-CD40 리간드, HVEM-LIGHT-LTA, HVEM, HVEM-BTLA, HVEM-CD160, HVEM-LIGHT, HVEM-BTLA-CD160, CD80, CD80-PDL-1, PDL2-CD80, CD244, CD48-CD244, CD244, ICOS, ICOS-ICOS 리간드, B7-H3, B7-H4, VISTA, TMIGD2, HHLA2-TMIGD2, BTNL2를 비롯한 부티로필린, Siglec 패밀리, TIGIT와 PVR 패밀리 멤버, KIRs, ILTs와 LIRs, NKG2D와 NKG2A, MICA 및 MICB, CD244, CD28, CD86-CD28, CD86-CTLA, CD80-CD28, CD39, CD73 아데노신-CD39-CD73, CXCR4-CXCL12, 포스파티딜세린, TIM3, 포스파티딜세린-TIM3, SIRPA-CD47, VEGF, 뉴로필린, CD160, CD30, 및 CD155 (가령, CTLA-4 또는 PD1 또는 PD-L1)로 구성된 군에서 선택된 면역관문 수용체를 표적으로 하는 면역관문 억제제로부터 선택된다.
225. 증가된 (가령, 과도한) STING 신호생성이 질환의 병리 및/또는 증상 및/또는 진행에 기여하는 질환 치료 방법에서, 이 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 항목 1-189중 임의의 한 항목에서 정의된 화합물의 효과량, 또는 항목 190에서 정의된 바의 약제학적 조성물의 효과량을 투여하는 것을 포함한다.
226. 증가된 (가령, 과도한) STING 신호생성이 질환의 병리 및/또는 증상 및/또는 진행에 기여하는 질환을 보유한 대상체에게 항목 1-189중 임의의 한 항목에서 정의된 화합물의 효과량, 또는 항목 190에서 정의된 바의 약제학적 조성물의 효과량을 투여하는 것을 포함하는 방법.
227. 대상체에게 항목 1-189중 임의의 한 항목에서 정의된 화합물의 효과량, 또는 항목 190에서 정의된 바의 약제학적 조성물의 효과량을 투여하는 것을 포함하는 방법에서, 이때 상기 화합물 또는 조성물은 증가된 (가령, 과도한) STING 신호생성이 상기 질환의 병리 및/또는 증상 및/또는 진행의 치료에 효과적인 양으로 투여되고, 이로 인하여 상기 질환이 치료된다.
228. 항목 225-227 중 임의의 한 항목의 방법에서, 이때 상기 질환은 암이다.
229. 항목 228의 방법에서, 이때 암은 흑색종, 자궁경부암, 유방암, 난소암, 전립선암, 고환암, 요로상피암종, 방광암, 비소세포폐암, 소 세포 폐암, 육종, 대장선암종, 위장관 기질 종양, 위식도 암종, 대장암, 췌장암, 신장암, 간 세포암, 악성 중피종, 백혈병, 림프종, 골수 이형성 증후군, 다발성 골수종, 이행 세포 암종, 신경모세포종, 형질 세포 종양, 윌름(Wilm) 종양 또는 간세포 암종으로 구성된 군에서 선택된다.
230. 항목 228 또는 229의 방법에서, 이때 상기 암은 불응성 암이다.
231. 항목 228-230 중 임의의 한 항목의 방법에서, 이때 상기 화합물은 하나 또는 그 이상의 추가 암 치료요법과 병용하여 투여된다.
232. 항목 231의 방법에서, 이때 상기 하나 또는 그 이상의 추가 암 치료요법은 긴급 수술, 방사선 요법, 화학 요법, 독소 요법, 면역 요법, 냉동 요법 또는 유전자 요법, 또는 이들의 조합이다.
233. 항목 232의 방법에서, 이때 화학요법은 하나 또는 그 이상의 추가 화학치료요법제의 투여를 포함한다.
234. 항목 233의 방법에서, 이때 상기 하나 또는 그 이상의 추가 화학치료요법제는 알킬화제 (가령, 시스플라틴, 카르보플라틴, 메클로레타민, 사이클로포스파미드, 클로람부실, 이포스파미드 및/또는 옥살리플라틴); 항-대사물질 (가령,아자티오프린 및/또는 메르캅토퓨린); 테르페노이드 (가령, 빈카 알칼로이드 및/또는 탁산; 가령, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈 및/또는 빈데신 탁솔, 파클리탁셀 및/또는 도세탁셀); 토포이소머라제 (가령, 유형 I 토포이소머라제 및/또는 유형 2 토포이소머라제; 가령, 캄프토테신, 이를 테면 이리노테칸 및/또는 토포테칸;. 암사크린, 에토포사이드, 에토포사이드 인산염 및/또는 테니포시드); 세포독성 항생제 (가령, 악티노마이신, 안트라사이클린, 독소루비신, 다우노루비신, 발루비신, 이다루비신, 에피루비신, 블레오마이신, 플리카마이신 및/또는 미토마이신); 호르몬 (가령, 황체형성 호르몬 방출 호르몬 작용제; 가령, 류프롤리딘, 고세렐린, 트립토렐린, 히스트렐린, 비칼루타마이드, 플루타마이드 및/또는 닐루타미드); 항체 (가령, 아비시시맙, 아달리무맙, 알렘투주맙, 아틀리주맙, 바실릭시맙, 벨리무맙, 베바시주맙, 브레툭시맙 베도틴, 카나키누맙, 세툭시맙, 세르톨리주맙 페골, 다클리주맙, 데노수맙, 에쿨리주맙, 에팔리주맙, 젬투주맙, 골리무맙, 골리무맙, 이브리투모맙 티욱세탄, 인플릭시맙, 이필리무맙, 무로모나브-CD3, 나탈리주맙, 오파투무맙, 오말리주맙, 팔리비주맙, 파니투무맙, 라니비주맙, 리툭시맙, 토실리주맙, 토시투모맙 및/또는 트라스투주맙); 항-혈관신생제; 사이토킨; 혈전증제; 성장 억제제; 구충제; 그리고 추가 화학치료요법제의 비-제한적 예시는 알킬화제 (가령, 시스플라틴, 카르보플라틴, 메클로레타민, 사이클로포스파미드, 클로람부실, 이포스파미드 및/또는 옥살리플라틴); 항-대사물질 (가령, 아자티오프린 및/또는 메르캅토퓨린); 테르페노이드 (가령, 빈카 알칼로이드 및/또는 탁산; 가령, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈 및/또는 빈데신 탁솔, 파클리탁셀 및/또는 도세탁셀); 토포이소머라제 (가령, 유형 I 토포이소머라제 및/또는 유형 2 토포이소머라제; 가령, 캄프토테신, 이를 테면 이리노테칸 및/또는 토포테칸; 암사크린, 에토포사이드, 에토포사이드 인산염 및/또는 테니포시드); 세포독성 항생제 (가령, 악티노마이신, 안트라사이클린, 독소루비신, 다우노루비신, 발루비신, 이다루비신, 에피루비신, 블레오마이신, 플리카마이신 및/또는 미토마이신); 호르몬 (가령, 황체형성 호르몬 방출 호르몬 작용제; 가령, 류프롤리딘, 고세렐린, 트립토렐린, 히스트렐린, 비칼루타마이드, 플루타마이드 및/또는 닐루타미드); 항체 (가령, 아비씨시맙, 아달리무맙, 알렘투주맙, 아틀리주맙, 바실릭시맙, 벨리무맙, 베바시주맙, 브레툭시맙 베도틴, 카나키누맙, 세툭시맙, 세르톨리주맙 페골, 다클리주맙, 데노수맙, 에쿨리주맙, 에팔리주맙, 젬투주맙, 골리무맙, 골리무맙, 이브리투모맙 티욱세탄, 인플릭시맙, 이필리무맙, 무로모나브-CD3, 나탈리주맙, 오파투무맙, 오말리주맙, 팔리비주맙, 파니투무맙, 라니비주맙, 리툭시맙, 토실리주맙, 토시투모맙 및/또는 트라스투주맙); 항-혈관신생제; 사이토킨; 혈전증제; 성장 억제제; 구충제; 그리고 CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-1-PD-L1, PD-1-PD-L2, 인터루킨-2 (IL-2), 인돌아민 2,3-디옥시게나제 (IDO), IL-10, 형질변환 성장 인자-β (TGFβ), T 세포 면역글로불린 및 뮤신 3 (TIM3 또는 HAVCR2), 갈렉틴 9-TIM3, 포스파티딜세린-TIM3, 림프구 활성화 유전자 3 단백질 (LAG3), MHC 클라스 II-LAG3, 4-1BB-4-1BB 리간드, OX40-OX40 리간드, GITR, GITR 리간드-GITR, CD27, CD70-CD27, TNFRSF25, TNFRSF25-TL1A, CD40L, CD40-CD40 리간드, HVEM-LIGHT-LTA, HVEM, HVEM-BTLA, HVEM-CD160, HVEM-LIGHT, HVEM-BTLA-CD160, CD80, CD80-PDL-1, PDL2-CD80, CD244, CD48-CD244, CD244, ICOS, ICOS-ICOS 리간드, B7-H3, B7-H4, VISTA, TMIGD2, HHLA2-TMIGD2, BTNL2를 비롯한 부티로필린, Siglec 패밀리, TIGIT와 PVR 패밀리 멤버, KIRs, ILTs와 LIRs, NKG2D와 NKG2A, MICA 및 MICB, CD244, CD28, CD86-CD28, CD86-CTLA, CD80-CD28, CD39, CD73 아데노신-CD39-CD73, CXCR4-CXCL12, 포스파티딜세린, TIM3, 포스파티딜세린-TIM3, SIRPA-CD47, VEGF, 뉴로필린, CD160, CD30, 및 CD155 (가령, CTLA-4 또는 PD1 또는 PD-L1)로 구성된 군에서 선택된 면역관문 수용체를 표적으로 하는 면역관문 억제제로부터 선택된다.
235. 항목 225-234 중 임의의 한 항목의 방법에서, 이때 상기 화합물은 종양내로 투여된다.
236. STING와 연합된 질환, 장애, 또는 조건을 치료하는 방법에서, 이 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 항목 1-189중 임의의 한 항목에서 정의된 화합물의 효과량, 또는 항목 190에서 정의된 바의 약제학적 조성물의 효과량을 투여하는 것을 포함한다.
237. 항목 236의 방법에서, 이때 상기 질환, 장애, 또는 조건은 유형 I 인터페론병증, Aicardi- 증후군 (AGS), 유전적 형태의 루프스, 염증-연합된 장애들, 및 류머티스성 관절염으로 구성된 군에서 선택된다.
238. 항목 237의 방법에서, 이때 상기 질환, 장애, 또는 조건은 유형 I 인터페론병증 (가령, 유아기에 발병되는 STING-연합된 혈관병증 (SAVI))이다.
239. 항목 238의 방법에서, 이때 상기 유형 I 인터페론병증은 유아기에 발병되는 STING-연합된 혈관병증 (SAVI))이다.
240. 항목 237의 방법에서, 이때 상기 질환, 장애, 또는 조건은 Aicardi- 증후군 (AGS)이다.
241. 항목 237의 방법에서, 이때 상기 질환, 장애, 또는 조건은 유전적 형태의 루푸스다.
242. 항목 237의 방법에서, 이때 상기 질환, 장애, 또는 조건은 염증-연합된 장애다.
243. 항목 242의 방법에서, 이때 상기 염증-연합된 장애는 전신 홍반 루푸스이다.
244. 항목 191-243 중 임의의 한 항목의 방법에서, 이때 상기 방법은 상기 대상체를 식별해내는 단계를 더 포함한다.
245. 항목 1 내지 189 중 임의의 한 항목에서 정의된 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 호변체, 및 하나 또는 그 이상의 치료요법적으로 활성 성분을 포함하는 조합.
246. 약물로 사용을 위한 항목 1-189 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 호변체, 또는 항목 190에 정의된 약제학적 조성물.
247. STING 억제에 의해 조절되는 질환, 병태 또는 장애의 치료에 사용을 위한 항목 1-189 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 호변체, 또는 항목 190에 정의된 약제학적 조성물.
248. 항목 191-244 중 임의의 한 항목에서 언급된 질환 치료를 위한 용도로 항목 1-189 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 호변체, 또는 항목 190에 정의된 약제학적 조성물.
249. 항목 191-244 중 임의의 한 항목에서 언급된 질환 치료를 위한 약물의 제조에서 항목 1-189 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 호변체, 또는 항목 190에 정의된 약제학적 조성물의 용도.

Claims (32)

  1. 화학식 (I)의 화합물:

    화학식 I
    또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염 또는 이의 호변체, 이때:
    L A 는 -(L 1 ) a1 -(L 2 ) a2 -(L 3 ) a3 -(L 4 ) a4 -(L 5 ) a5 -*이며, 이때 *는 Q 1 에 대한 부착 지점을 나타내고;
    a1, a2, a3, a4, 및 a5는 각각 독립적으로 0 또는 1이며,
    단서조항으로 a1 + a2 + a3 + a4 + a5 ≥ 1이며, 그리고
    각 L 1 , L 3 , 및 L 5 는 -O-, -N(H)-, -N(R d )-, S(O)0-2, 및 -C(=O)-로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
    단서조항으로 a2 및 a4 중 하나 또는 이 둘 모두가 0일 경우, 그러면 L 1 , L 3 , 및 L 5 의 조합은 O-O, N-O, N-N, O-S, S-S, 또는 N-S(O)0 결합을 형성하지 않고, 그리고
    각 L 2 및 L 4 는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며:
    ㆍ 직쇄 C1-6 알킬렌, 직쇄 C2-6 알케닐렌, 또는 직쇄 C2-6 알키닐렌, 이 각각은 1-6 R b 로 임의선택적으로 치환되며;
    ㆍ C3-10 사이클로알킬렌 또는 C3-10 사이클로알케닐렌, 이 각각은 1-3개 R c 로 임의선택적으로 치환되며, 단서조항으로 C3-10 사이클로알킬렌 또는 C3-10 사이클로알케닐렌은 Y1, Y2, 및 Y3을 함유하는 6-구성원 고리에 직접적으로 연결되지 않고; 그리고
    ㆍ 헤테로사이클릴렌 또는 헤테로사이클로알케닐렌, 각각은 4-10개의 고리 원자들을 보유하며, 이때 1-3개 고리 원자들은 각각 독립적으로 다음으로 구성된 군에서 선택된 고리 헤테로원자들이다: N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2, 이때 상기 헤테로사이클릴렌 또는 헤테로사이클로알케닐렌은 1-3개 R c 로 임의선택적으로 치환되며, 단서조항으로 헤테로사이클릴렌 또는 헤테로사이클로알케닐렌은 Y1, Y2, 및 Y3을 함유하는 6-구성원 고리에 직접적으로 연결되지 않고;
    Q 1 은 -R g 이며;
    Y 1 , Y 2 , 및 Y 3 은 각각 CR 1 , C(=O), N, 및 NR 2 로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
    X 1 은 O, S, N, NR 2 , 및 CR 1 로 구성된 군에서 선택되고;
    X 2 는 O, S, N, NR 4 , 및 CR 5 로 구성된 군에서 선택되고;
    각 은 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합이며, 단서조항으로 X 1 및 X 2 를 포함하는 5-구성원 고리 헤테로아릴, 및 Y 1 , Y 2 , 및 Y 3 을 포함하는 6-구성원 고리는 아릴 또는 헤테로아릴이며;
    추가 단서조항으로 L A 는 Y 1 , Y 2 , 및 Y 3 을 함유하는 6-구성원 고리에 직접적으로 연결된 사이클릭 기를 내포하지 않으며;
    R 1 및 R 5 의 각 경우는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: H; R c ; R g ; 그리고 -(L g ) bg -R g ;
    R 2 및 R 4 의 각 경우는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: H; R d ; R g ; 그리고 -(L g ) bg -R g ;
    R 6 은 다음으로 구성된 군에서 선택되며: H; R d ; 그리고 R g ;
    W는 다음으로 구성된 군에서 선택되며:
    ㆍ H;
    ㆍ C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 또는 C2-10 알키닐, 이 각각은 1-6개의 R a2 로 임의선택적으로 치환되며 , 이때 하나 또는 그 이상의 내부적으로 임의선택적으로 치환된 메틸렌기는 O 또는 S로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 헤테로원자로 대체될 수 있고, 이때 W가 알케닐 또는 알키닐인 경우, 상기 헤테로원자는 sp 2 또는 sp 탄소에 직접적으로 연결되지 않고;
    ㆍ 모노사이클릭 C3-8 사이클로알킬 또는 C3-8 사이클로알케닐, 이 각각은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개의 치환체들로 임의선택적으로 치환되며; 그리고
    ㆍ 3-8개 고리 원자들의 모노사이클릭 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐, 이때 1-3개 고리 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐은 옥소 및 R c 로 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며,
    단서조항으로, W가 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐인 경우, 고리 탄소 원자를 통하여 C(=O)NR 6 기에 부착되며;
    R a 및 R a2 의 각 경우는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: -OH; -할로; -NR e R f ; C1-4 알콕시; C1-4 할로알콕시; -C(=O)O(C1-4 알킬); -C(=O)(C1-4 알킬); -C(=O)OH; -CONR'R''; -S(O)1-2NR'R''; -S(O)1-2(C1-4 알킬); 그리고 시아노;
    R b 및 R c 의 각 경우는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: 할로; 시아노; 1-6개의 독립적으로 선택된 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-10 알킬; C2-6 알케닐; C2-6 알키닐; C1-4 알콕시; C1-4 할로알콕시; -S(O)1-2(C1-4 알킬); -S(O)(=NH)(C1-4 알킬); -NR e R f ; -OH; -S(O)1-2NR'R''; -C1-4 티오알콕시; -NO2; -C(=O)(C1-10 알킬); -C(=O)O(C1-4 알킬); -C(=O)OH; -C(=O)NR'R''; -NR'C(=O)(C1-4 알킬) 그리고 -SF5;
    R d 의 각 경우는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: 1-3개의 독립적으로 선택된 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬; -C(O)(C1-4 알킬); -C(O)O(C1-4 알킬); -CONR'R''; -S(O)1-2NR'R'';-S(O)1-2(C1-4 알킬); -OH; 그리고 C1-4 알콕시;
    R e 및 R f 의 각 경우는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: H; NR'R'', -OH, 할로, C1-4 알콕시, 및 C1-4 할로알콕시; -C(O)(C1-4 알킬); -C(O)O(C1-4 알킬); -CONR'R''; -S(O)1-2NR'R''; -S(O)1-2(C1-4 알킬); -OH; 그리고 C1-4 알콕시로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 1-3개 치환체들로 로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬;
    R g 의 각 경우는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며:
    ㆍ C3-12 사이클로알킬 또는 C3-12 사이클로알케닐, 이 각각은 옥소, R c , 및 R h 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개의 치환체들로 임의선택적으로 치환되며; 그리고
    ㆍ 3-12개 고리 원자들의 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐, 이때 1-3개 고리 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐은 옥소, R c , 및 R h 로 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며;
    ㆍ 5-12개 고리 원자들의 헤테로아릴, 이때 1-4 고리 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 옥소, R c , 및 R h 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며;
    ㆍ 옥소, R c , 및 R h 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환된 C6-10 아릴;
    R h 의 각 경우는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며:
    ㆍ C3-12 사이클로알킬 또는 C3-12 사이클로알케닐, 이 각각은 1-4개 R i 로 임의선택적으로 치환되며;
    ㆍ 3-12개 고리 원자들의 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐, 이때 1-3개의 고리 원자들은 헤테로원자들, 각각은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며, 이때 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐은 1-4개의 R i 로 임의선택적으로 치환되며;
    ㆍ 5-12개의 헤테로아릴, 이때 1-3개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-4개 R i 로 임의선택적으로 치환되며; 그리고
    ㆍ 1-4개 R i 로 임의선택적으로 치환된 C6-10 아릴;
    R i 의 각 경우는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: C1-6 알킬; C1-4 할로알킬; C1-4 알콕시; C1-4 할로알콕시; 그리고 할로;
    L g 의 각 경우는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: -O-, -NH-, -NR d , -S(O)0-2, C(O), 및 1-3개 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-3 알킬렌;
    bg의 각 경우는 독립적으로 1, 2, 또는 3이며; 그리고
    R' 및 R''의 각 경우는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: H; -OH; 그리고 C1-4 알킬.
  2. 청구항 1에 있어서, 이때 a2는 1인, 화합물.
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서, 이때 이때 L 2 는 직쇄 C1-6 알킬렌, 직쇄 C2-6 알케닐렌, 또는 직쇄 C2-6 알키닐렌, 이 각각은 1-6 R b 로 임의선택적으로 치환되며,
    임의선택적으로 이때 L 2 는 1-6 R b 로 임의선택적으로 치환된 직쇄 C1-6 알킬렌이며;
    임의선택적으로 이때 L 2 는 1-3개 R b 로 임의선택적으로 치환된 직쇄 C1-3 알킬렌인, 화합물.
  4. 청구항 1 또는 2에 있어서, 이때 L 2 는 다음으로 구성된 군에서 선택되며:
    ㆍ C3-10 사이클로알킬렌 또는 C3-10 사이클로알케닐렌, 이 각각은 1-3개 R c 로 임의선택적으로 치환되며; 그리고
    ㆍ 헤테로사이클릴렌 또는 헤테로사이클로알케닐렌, 각각은 4-10개의 고리 원자들을 보유하며, 이때 1-3개 고리 원자들은 각각 독립적으로 다음으로 구성된 군에서 선택된 고리 헤테로원자들이며: N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2, 이때 상기 헤테로사이클릴렌 또는 헤테로사이클로알케닐렌은 1-3개 R c 로 임의선택적으로 치환된, 화합물.
  5. 청구항 1-4 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 a1는 1인, 화합물.
  6. 청구항 1-5 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 L 1 은 -O-, -N(H)-, -N(R d )-, 및 -S-로 구성된 군에서 선택되며,
    임의선택적으로 이때 L 1 은 -O-인, 화합물.
  7. 청구항 1-3 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 a1은 0인, 화합물.
  8. 청구항 1-7 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 a3은 1인, 화합물.
  9. 청구항 1-8 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 L 3 은 -O-, -N(H)-, -N(R d )-, 및 -S-로 구성된 군에서 선택되며: 임의선택적으로 이때 L 3 은 -O-인, 화합물.
  10. 청구항 1-7 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 a3은 0인, 화합물.
  11. 청구항 1-10 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 a4는 1인, 화합물.
  12. 청구항 1에 있어서, 이때:
    a1 및 a2는 각각 1이며;
    임의선택적으로, 이때:
    a1 및 a2는 각각 1이며;
    L 1 은 -O-, -N(H)-, 또는 -N(R d )-이며; 그리고
    L 2 는 다음으로 구성된 군에서 선택돤다:
    ㆍ 직쇄 C1-3 알킬렌, 이것은 1-3개 R b 로 임의선택적으로 치환되며;
    ㆍ C3-8 사이클로알킬렌, 이것은 1-3개 R c 로 임의선택적으로 치환되며; 그리고
    ㆍ 4-8개 고리 원자들을 갖는 헤테로사이클릴렌, 이때 1-3개 고리 원자들은 각각 독립적으로 다음으로 구성된 군에서 선택된 고리 헤테로원자들이며: N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2, 이때 상기 헤테로사이클릴렌은 1-3개 R c 로 임의선택적으로 치환되며;
    임의선택적으로 이때:
    a1 및 a2는 각각 1이며;
    L 1 은 -O-이며; 그리고
    L 2 는 1-3개 R b 로 임의선택적으로 치환된 직쇄 C1-3 알킬렌이며;
    임의선택적으로 이때:
    a1 및 a2는 각각 1이며;
    L 1 는 -O-; 그리고 L 2 는 1-3개 Rc로 임의선택적으로 치환된 C3-8 사이클로알킬렌이며; 임의선택적으로 이때 L2는 1-2개 Rc로 임의선택적으로 치환된 이며, 이때 n1 및 n2는 독립적으로 0, 1, 또는 2이며; Q2는 CH, CRc, 또는 N이며; 그리고 상기 별표는 -(L3)a3-에 부착점을 나타내고;
    임의선택적으로 이때 n1 및 n2는 독립적으로 0 또는 1, 임의선택적으로 0이며; 그리고 Q 2 는 CH이며; 임의선택적으로 이때 n1 및 n2는 0이며, Q 2 는 CH이며; 임의선택적으로 이때 L 2 는 1-2개 R c 로 임의선택적으로 치환된 사이클로부탄-디일이며;임의선택적으로 이때 L 2 는 1-2개 R c 로 임의선택적으로 치환된 사이클로부탄-1,3-디일이며; 임의선택적으로 이때 L 2 는 치환안된 사이클로부탄-디일; 임의선택적으로 이때 L 2 는 치환안된 사이클로부탄-1,3-디일인, 화합물.
  13. 청구항 12에 있어서, 이때 a3, a4, 및 a5 각각은 0이며, 임의선택적으로 이때 L A 는 -O-CH2CH2-*, 또는 (이를 테면 또는 )이며, 이때 *는 Q 1 에 부착점을 나타내는, 화합물.
  14. 청구항 1에 있어서, 이때 a1는 0이며; a2는 1이며; 임의선택적으로 이때 L 2 는 1-6 R b 로 임의선택적으로 치환된 직쇄 C1-6 알킬렌이며,
    임의선택적으로 이때 L 2 는 1-3개 R b 로 임의선택적으로 치환된 직쇄 C1-3 알킬렌인, 화합물.
  15. 청구항 14에 있어서, 이때 a3은 1이며; 임의선택적으로, 이때 L 3 은 -O-, -N(H)-, 및 -N(R d )-로 구성된 군에서 선택되며, 임의선택적으로 이때 L 3 은 -O-인, 화합물.
  16. 청구항 14 또는 15에 있어서, 이때 a4는 0이며; 그리고 a5는 0인, 화합물.
  17. 청구항 1-16 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 Q 1 은 다음으로 구성된 군에서 선택되는, 화합물:
    ㆍ 5-6개의 헤테로아릴, 이때 1-4개 링 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1-3개 R c 로 임의선택적으로 치환되며; 그리고
    ㆍ 1-3개 R c 로 임의선택적으로 치환된 페닐.
  18. 청구항 1-16 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 Q 1 은 3-12개 고리 원자들의 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐, 이때 1-3개 고리 원자들은 N, N(H), N(R d ), O, 및 S(O)0-2로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 헤테로원자들이며, 이때 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클로알케닐은 옥소 및 R c 로 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환되며;
    임의선택적으로 이때 Q 1 는 또는 이며, 이때 m1 및 m2는 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2이며; 그리고 이때 Q 1 은 1-2개 R c 로 임의선택적으로 치환되며; 그리고
    임의선택적으로 이때 Q 1 에 제시된 각 R d 는 다음으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며: -C(O)O(C1-4 알킬); 그리고 1-3개 독립적으로 선택된 R a 로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬.
  19. 청구항 1-18 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 Y 1 은 CR 1 이며; Y 2 는 CR 1 이며; 및/또는 Y 3 는 CR 1 인, 화합물.
  20. 청구항 1-19 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 Y 1 , Y 2 , 및 Y 3 은 각각 CH인, 화합물.
  21. 청구항 1-20 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 X 1 은 NR 2 이며; X 2 는 CR 5 이며; 임의선택적으로 이때 X 1 는 NH이며; 그리고 X 2 는 CH인, 화합물.
  22. 청구항 1-21 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 R 6 는 H인, 화합물.
  23. 청구항 1-22 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 W는 다음과 같은, 화합물:
    (i) C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 또는 C2-10 알케닐, 이 각각은 1-6개의 R a2 로 임의선택적으로 치환되며 , 이때 하나 또는 그 이상의 내부적으로 임의선택적으로 치환된 메틸렌기는 O 또는 S로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 헤테로원자로 대체될 수 있고, 이때 W가 알케닐 또는 알키닐인 경우, 상기 헤테로원자는 sp 2 또는 sp 탄소에 직접적으로 연결되지 않고;
    임의선택적으로 1-6 R a2 로 임의선택적으로 치환된 C1-10 알킬; 임의선택적으로 1-6 R a2 로 임의선택적으로 치환된 C1-4 알킬.
  24. 청구항 1-22 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 W는 다음과 같은, 화합물:
    (i) 모노사이클릭 C3-8 사이클로알킬 또는 C3-8 사이클로알케닐, 이 각각은 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개의 치환체들로 임의선택적으로 치환되며;
    임의선택적으로 옥소 및 R c 로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개 치환체들로 임의선택적으로 치환된 모노사이클릭 C3-8 사이클로알킬.
  25. 청구항 1에 있어서, 이때 상기 화합물은 표 C1에 열거된 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염으로 구성된 군에서 선택된, 화합물.
  26. 청구항 1-24 중 임의의 한 항에 따른 화합물, 또는 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 그리고 약제학적으로 허용가능한 하나 또는 그 이상의 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  27. STING 활성을 억제하는 방법에 있어서, 상기 방법은 청구항 1-25 중 임의의 한 항에서 정의된 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염; 또는 청구항 26에서 정의된 약제학적 조성물에 접촉시키는 것을 포함하는, 방법.
  28. 면역 반응의 유도를 필요로 하는 대상체에서 이를 유도하는 방법에 있어서, 상기 방법은 청구항 1-25 중 임의의 한 항에서 정의된 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염; 또는 청구항 26에서 정의된 약제학적 조성물에 접촉시키는 것을 포함하는, 방법.
  29. STING와 연합된 질환, 장애 또는 조건, 이를 테면 증가된 STING 신호생성, 이를 테면 과도한 STING 신호생성이 질환의 병리 및/또는 증상 및/또는 진행, 이를 테면 암의 원인이 되는 질환, 장애 또는 조건의 치료 방법에 있어서, 이 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 청구항 1-25 중 임의의 한 항에서 정의된 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염; 또는 청구항 26에서 정의된 약제학적 조성물의 효과량을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  30. 청구항 1-25 중 임의의 한 항에서 정의된 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 호변체, 및 하나 또는 그 이상의 치료요법적으로 활성 성분을 포함하는 조합.
  31. 약물로 사용을 위한 청구항 1-25 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 호변체, 또는 청구항 26에 정의된 약제학적 조성물.
  32. STING 억제에 의해 조절되는 질환, 병태 또는 장애의 치료에 사용을 위한 청구항 1-25 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 호변체, 또는 청구항 26에 정의된 약제학적 조성물
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