TW201825473A - 選擇性hdac1,2抑制劑 - Google Patents

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Abstract

本發明提供化合物、包含此類化合物之醫藥組合物以及使用此類化合物治療與HDAC1及/或HDAC2活性相關聯之疾病或病症的方法。

Description

選擇性HDAC1,2抑制劑
當前關注之生物標靶為組蛋白脫乙醯基酶(histone deacetylase；HDAC) (參見例如，對用於治療癌症之組蛋白脫乙醯基酶抑制劑之用途的論述：Marks等人Nature Reviews Cancer 2001, 7, 194；Johnstone等人Nature Reviews Drug Discovery 2002, 287)。蛋白質之轉譯後修飾經由離胺酸殘基之乙醯化及脫乙醯化在調節其細胞功能中發揮重要作用。HDAC為經由組蛋白之N-乙醯基-離胺酸殘基之脫乙醯化調節基因表現的鋅水解酶及其他轉錄調節劑(Hassig等人Curr. Opin. Chem. Biol. 1997, 1, 300-308)。HDAC參與控制細胞形狀及分化之細胞路徑，且HDAC抑制劑已顯示對治療以其他方式難治之癌症有效(Warrell等人J. Natl. Cancer Inst. 1998, 90, 1621-1625)。 已識別將Zn用作輔因子之十一種人類HDAC (Taunton等人Science 1996, 272, 408-411；Yang等人J. Biol. Chem. 1997, 272, 28001-28007；Grozinger等人Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1999, 96, 4868-4873；Kao等人 Genes Dev. 2000, 14, 55-66；Hu等人J. Biol. Chem. 2000, 275, 15254-15264；Zhou等人Proc. Natl. Acad. Sci U.S.A. 2001, 98, 10572-10577；Venter等人Science 2001, 291, 1304-1351)，且此等成員屬於基於與其酵母直系同源物之序列同源性的三種類別(I類、II類及IV類) (O. Witt等人Cancer Letters , 2009, 277, 8-21)。I類HDAC包括HDAC1、HDAC2、HDAC3及HDAC8，且被稱為「經典」HDAC，其意指催化部位在其鹼基處具有Zn2+ 離子。 仍需要製備結構上多樣化之HDAC抑制劑，尤其為特定類別之HDAC及個別HDAC之強效及/或選擇性抑制劑的該等者。
本文中提供化合物及使用此等化合物治療與HDAC1或HDAC2功能相關之病症(包括癌症、骨髓發育不良症候群或血紅素病)之方法。 因此，在一態樣中，本文中提供式I之化合物：(I) 或其醫藥學上可接受之鹽。 本文中亦提供包含式I之化合物的醫藥組合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及醫藥學上可接受之載劑。 在另一態樣中，本文中提供式II之化合物：(II) 或其醫藥學上可接受之鹽。 本文中亦提供包含式II之化合物的醫藥組合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及醫藥學上可接受之載劑。 在另一態樣中，在此提供式III之化合物：(III) 或其醫藥學上可接受之鹽。 本文中亦提供包含式III之化合物的醫藥組合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及醫藥學上可接受之載劑。 在又一態樣中，本文中提供式IV之化合物：(IV) 或其醫藥學上可接受之鹽。 本文中亦提供包含式III之化合物的醫藥組合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及醫藥學上可接受之載劑。 在一態樣中，本文中提供抑制有需要個體之HDAC1及/或HDAC2之活性的方法，其包含向該個體投與式I之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。 在一態樣中，本文中提供抑制有需要個體之HDAC1及/或HDAC2之活性的方法，其包含向個體投與式II、式III、式IV之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 在另一態樣中，本文中提供治療有需要個體之由HDAC1及/或HDAC2介導之疾病的方法，其包含向該個體投與式I之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 在另一態樣中，本文中提供治療有需要個體之由HDAC1及/或HDAC2介導之疾病的方法，其包含向該個體投與式II、式III、式IV之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 在又一態樣中，本文中提供治療有需要個體之骨髓發育不良症候群之方法，其包含向該個體投與式I之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 在又一態樣中，本文中提供治療有需要個體之骨髓發育不良症候群之方法，其包含向該個體投與式II、式III、式IV之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 在另一態樣中，本文中提供治療有需要個體之血紅素病之方法，其包含向該個體投與式I之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，該血紅素病為鐮刀型紅血球疾病或β-地中海型貧血。 在另一態樣中，本文中提供治療有需要個體之血紅素病之方法，其包含向該個體投與式II、式III、式IV之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，該血紅素病為鐮刀型紅血球疾病或β-地中海型貧血。 在另一態樣中，本文中提供治療有需要個體之癌症之方法，其包含向該個體投與式I之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，該癌症為肺癌、結腸癌、乳癌、神經母細胞瘤、白血病或淋巴瘤。在另一實施例中，該癌症為急性骨髓性白血病或急性巨核細胞白血病。在又一實施例中，該癌症為神經母細胞瘤。 在另一態樣中，本文中提供治療有需要個體之癌症之方法，其包含向該個體投與式II、式III、式IV之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，該癌症為肺癌、結腸癌、乳癌、神經母細胞瘤、白血病或淋巴瘤。在另一實施例中，該癌症為急性骨髓性白血病或急性巨核細胞白血病。在另一實施例中，該癌症為神經母細胞瘤。 在另一態樣中，本文中提供用於治療有需要個體之鐮刀型紅血球疾病、β地中海型貧血、骨髓發育不良症候群、急性骨髓性白血病、神經母細胞瘤或急性巨核細胞白血病之方法，其包含向該個體投與治療有效量之式I之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 在另一態樣中，本文中提供用於治療有需要個體之鐮刀型紅血球疾病、β地中海型貧血、骨髓發育不良症候群、急性骨髓性白血病、神經母細胞瘤或急性巨核細胞白血病之方法，其包含向該個體投與治療有效量之式II、式III、式IV之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
相關申請案之交叉參考 本申請案主張2016年11月23日提交之美國臨時申請案第62/425,938號及2017年5月15日提交之美國臨時申請案第62/506,344號之權益。此等申請案之全部內容以全文引用之方式併入本文中。 本文中提供適用於治療個體之癌症、骨髓發育不良症候群或血紅素病的化合物(例如式I之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽。 在一非限制性態樣中，此等化合物可抑制組蛋白脫乙醯基酶。在一特定實施例中，本文中所提供之化合物視為HDAC1及/或HDAC2抑制劑。如此，在一個態樣中，本文中所提供之化合物藉由充當HDAC1及/或HDAC2抑制劑，適用於治療個體之癌症、骨髓發育不良症候群或血紅素病。定義 下文列舉用於描述本發明之各種術語之定義。此等定義應用於術語，因為除非在特定情況下以其他方式加以限制，否則其單獨地或作為較大群的部分用於整個本說明書及申請專利範圍中。 除非另外定義，否則本文中所使用之所有技術及科學術語一般具有與本發明所屬領域之一般熟習此項技術者通常所理解之相同含義。一般而言，本文中所使用之命名法以及細胞培養、分子遺傳學、有機化學及肽化學中之實驗室程序為此項技術中熟知且通常採用之彼等者。 如本文中所使用，冠詞「一(a/an)」係指一個或大於一個(亦即，至少一個)該冠詞之語法對象。借助於實例，「一元件」意謂一個元件或大於一個元件。此外，術語「包括(including)」以及其他形式，諸如「包括(include)」、「包括(includes)」及「包括(included)」之使用不具限制性。 如本文中所使用，術語「約」將為一般熟習此項技術者所理解且將在一定程度上取決於使用其之上下文而變化。如本文中所使用，當提及可量測值，諸如量、持續時間及其類似者時，術語「約」意謂包涵自指定數值之±20%或±10% (包括±5%、±1%及±0.1%)之變化，因此變化適於執行所揭示之方法。 術語「治療(treat/reated/treating/treatment)」包括減輕或緩解與經治療之病況、病症或疾病相關聯或由其所導致之至少一種症狀。在某些實施例中，治療包含使用於與癌症、血紅素病或骨髓發育不良症候群相關之病狀的有效量之本發明之化合物與HDAC1及/或HDAC2接觸。 如本文中所使用，術語「預防(prevent/prevention)」意謂在無病症或疾病出現之情況下無病症或疾病發展，或在已存在病症或疾病發展之情況下無進一步病症或疾病發展。亦考慮吾人預防與病症或疾病相關聯之一些或所有症狀之能力。 如本文中所使用之片語「聯合治療活性」或「聯合治療效應」意謂可以其偏好之時間間隔單獨地(以按時間順序錯開之方式、尤其順序特定方式)提供至待治療之溫血動物(尤其人類)的治療劑仍展示(較佳協同性)相互作用(聯合治療效應)。不管此是否為可尤其藉由根據化合物之血液含量測定的情況，顯示兩種化合物至少在某些時間間隔期間內均存在於待治療之人類血液中。 如本文所使用，當指對關於癌症患者之治療劑具有「抗性」或「難治療性」之術語係意謂與治療劑接觸，該癌症對該治療劑之效應具有固有抗性或獲得性抗性。或者說，癌症患者對與特定治療劑相關聯之普通標準護理具有抗性。 如本文中所使用，術語「患者」、「個人」或「個體」係指人類或非人類哺乳動物。非人類哺乳動物包括例如家畜及寵物，諸如綿羊類動物、牛類動物、豬類動物、犬類動物、貓類動物及海洋哺乳動物。較佳地，患者、個體或個人為人類。 如本文中所使用，術語「有效量」、「醫藥學有效量」及「治療有效量」係指得到所需生物結果之無毒性但足夠之劑量。彼結果可為疾病之病徵、症狀或病因之減輕及/或緩解，或生物系統之任何其他所需改變。在任何個別情況下之適當治療量可由一般熟習此項技術者使用常規實驗來測定。 如本文中所使用，術語「醫藥學上可接受之」係指一種材料，諸如載劑或稀釋劑，其並不減損化合物之生物活性或特性，且相對無毒，即可在不引起非所需生物效應或不以有毒方式與含有其之組合物的組分中之任一者相互作用的情況下向個人投與該材料。 如本文中所使用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示之化合物之衍生物，其中母體化合物藉由將現有酸或鹼部分轉化為其鹽形式來修飾。醫藥學上可接受之鹽的實例包括但不限於鹼性殘基(諸如胺)之無機酸鹽或有機酸鹽；酸性殘基(諸如羧酸)之鹼鹽或有機鹽；及其類似者。本發明之醫藥學上可接受之鹽包括例如自無毒無機酸或有機酸形成之母體化合物的習知無毒鹽。本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法自含有鹼性或酸性部分之母體化合物合成。一般而言，此類鹽可藉由使此等化合物之游離酸或鹼形式與化學計算量之適當鹼或酸在水中或在有機溶劑中或在兩者之混合物中反應來製備；一般而言，非水性介質(如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈)較佳。片語「醫藥學上可接受之鹽」不限於單(或1:1)鹽。舉例而言，「醫藥學上可接受之鹽」亦包括雙鹽，諸如雙鹽酸鹽。適合之鹽的清單可見於Remington's Pharmaceutical Sciences, 第17版, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, 第1418頁及Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)，其中之每一者以全文引用之方式併入本文中。 如本文中所使用，術語「組合物」或「醫藥組合物」係指在本發明內有用之至少一種化合物與醫藥學上可接受之載劑的混合物。醫藥組合物有助於向患者或個體投與化合物。此項技術中存在多種化合物投與技術，其包括但不限於靜脈內、經口、氣霧劑、非經腸、經眼、經肺及局部投與。 如本文中所使用，術語「醫藥學上可接受之載劑」意謂涉及在患者體內攜載或運送在本發明內有用之化合物或將該化合物攜載或運送至患者以使其可執行其預期功能的醫藥學上可接受之材料、組合物或載劑，諸如液體或固體填充劑、穩定劑、分散劑、懸浮劑、稀釋劑、賦形劑、增稠劑、溶劑或囊封材料。通常，此類構築體自身體之一個器官或部分攜載或運送至身體之另一器官或部分。各載劑必須在與調配物之其他成分(包括在本發明內有用之化合物)相容且對患者無害之意義上「可接受」。可充當醫藥學上可接受之載劑的材料之一些實例包括：糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；粉末狀黃蓍；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，諸如可可脂及栓劑蠟；油，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；二醇，諸如丙二醇；多元醇，諸如丙三醇、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；酯，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；界面活性劑；褐藻酸；無熱原質水；等滲鹽水；林格氏溶液(Ringer's solution)；乙醇；磷酸鹽緩衝溶液；以及醫藥調配物中採用之其他無毒相容物質。 如本文中所時用，「醫藥學上可接受之載劑」亦包括任何及所有包衣、抗細菌及抗真菌劑以及吸收延緩劑，及其與在本發明內有用之化合物之活性相容且患者生理學上可接受的類似者。亦可將補充活性化合物併入組合物中。「醫藥學上可接受之載劑」可進一步包括在本發明內有用之化合物的醫藥學上可接受之鹽。可包括於用於本發明之實踐中之醫藥組合物中的其他額外成分為此項技術中已知的，且描述於例如Remington's Pharmaceutical Sciences (Genaro編, Mack Publishing Co., 1985, Easton, PA)中，該文獻以引用之方式併入本文中。 如本文中所使用之術語「組合」、「治療組合」或「醫藥組合」係指一個單位劑型之固定組合或非固定組合或用於組合投與的部分之套組，其中兩種或大於兩種治療劑可在時間間隔內獨立、同時或分別投與，尤其其中此等時間間隔允許組合搭配物展示合作(例如，協同性)效應。 術語「組合療法」係指投與兩種或大於兩種治療劑來治療本發明中所描述之治療性病狀或病症。此類投與包涵以實質上同步之方式，諸如以具有固定活性成分比之單一調配物或以針對各活性成分之單獨調配物(例如，膠囊及/或靜脈內調配物)的方式共同投與此等治療劑。此外，此類投與亦包涵在大約相同的時間或在不同時間以依序或單獨方式使用各類型之治療劑。在不考慮活性成分是否作為單一調配物或以單獨調配物方式經投與之情況下，藥物作為相同過程之療法的部分經投與至同一患者。在任何情況下，治療方案將提供對治療本文中所描述之病狀或病症有益之效應。 「口服劑型」包括所規定或意欲用於經口投與之單位劑型。在本文中所提供之醫藥學組合的一實施例中，HDAC6抑制劑(例如，化合物A或B)作為口服劑型經投與。 術語「HDAC」係指組蛋白脫乙醯基酶，其為自核心組蛋白中之離胺酸殘基移除乙醯基之酶，由此導致形成凝聚態及轉錄沉默染色體。當前存在18種已知組蛋白脫乙醯基酶，其歸類為四組。包括HDAC1、HDAC2、HDAC3及HDAC8之I類HDAC與酵母RPD3基因相關。包括HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC9及HDAC10的II類HDAC與酵母Hda1基因相關。亦稱為瑟土因(sirtuin)之III類HDAC與Sir2基因相關且包括SIRT1-7。僅含有HDAC11之IV類HDAC具有I類及II類HDAC兩者之特徵。除非另外說明，否則術語「HDAC」係指18種已知組蛋白脫乙醯基酶中之任何一或多者。 如本文中所使用，除非另外說明，否則術語「烷基」單獨或作為另一取代基之部分意謂具有指定碳原子數之直鏈或分支鏈烴(即C1 -C6 -烷基意謂具有一至六個碳原子之烷基)，且包括直鏈及分支鏈。在一實施例中，本文中提供C1 -C6 烷基。實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基、新戊基及己基。C1 -C6 -烷基之其他實例包括乙基、甲基、異丙基、異丁基、正戊基及正己基。 如本文中所使用，術語「烷氧基」係指基團-O-烷基，其中烷基如本文中所定義。借助於實例，烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基及其類似者。在一實施例中，本文中提供C1 -C6 烷氧基。 除非另外說明，否則如本文中所使用，術語「鹵基」或「鹵素」單獨或作為另一取代基之部分意謂氟、氯、溴或碘原子，較佳氟、氯或溴，更佳氟或氯。 如本文中所使用，術語「環烷基」意謂部分或完全飽和之具有1、2或3個環(其中此類環可稠合)之非芳族碳環系統。術語「稠合」意謂藉由與第一環具有共同(即，共用)的兩個相鄰原子而存在(即，連接或形成)第二環。環烷基亦包括本質上可為橋接環或螺環之雙環結構，其中雙環內之各個別環具有3至8個原子。術語「環烷基」包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、雙環[3.1.0]己基、螺[3.3]庚基及雙環[1.1.1]戊基。在一實施例中，本文中提供C4 -C7 環烷基。 如本文中所使用，術語「雜環烷基」意謂含有獨立地選自N、O及S之1、2、3或4個雜原子且具有1、2或3個環(其中此類環可稠合)之非芳族碳環系統，其中稠合如上文所定義。雜環烷基亦包括本質上可為橋接環或螺環之雙環結構，其中雙環內之各個別環具有3至8個原子且含有0、1或2個N、O或S原子。術語「雜環烷基」包括環酯(即，內酯)及環醯胺(即，內醯胺)，且亦特定地包括但不限於環氧基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫哌喃基(即，氧雜環己基)、哌喃基、二氧雜環己基、氮雜環丙基、氮雜環丁基、吡咯啶基、2,5-二氫-1H-吡咯基、噁唑啶基、噻唑啶基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、硫代嗎啉基、1,3-氧氮雜環己基、1,3-噻嗪烷基、2-氮雜雙環[2.1.1]己基、5-氮雜雙環[2.1.1]己基、6-氮雜雙環[3.1.1]庚基、2-氮雜雙環[2.2.1]庚基、3-氮雜雙環[3.1.1]庚基、2-氮雜雙環[3.1.1]庚基、3-氮雜雙環[3.1.0]己基、2-氮雜雙環[3.1.0]己基、3-氮雜雙環[3.2.1]辛基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、3-氧雜-7-氮雜雙環[3.3.1]壬基、3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚基、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚基、2-氮雜螺[3.3]庚基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、2-氧螺[3.3]庚基、2-氧螺[3.5]壬基、3-氧螺[5.3]壬基以及8-氧雜雙環[3.2.1]辛基。在一實施例中，本文中提供C2 -C7 雜環烷基。 如本文中所使用，術語「芳族」係指具有一或多個多不飽和環且具有芳族特徵，即具有(4n + 2)個非定域π (pi)電子(其中n為整數)之碳環或雜環。 如本文中所使用，術語「芳基」意謂含有1、2或3個環(其中此類環可稠合)之芳族碳環系統，其中稠合如上文所定義。若該等環稠合，則環中之一者必須為完全不飽和的且稠環可為完全飽和、部分不飽和或完全不飽和的。術語「芳基」包括但不限於苯基、萘基、二氫茚基及1,2,3,4-四氫萘基。在一些實施例中，芳基具有6個碳原子。在一些實施例中，芳基具有六至十個碳原子。在一些實施例中，芳基具有六至十六個碳原子。在一實施例中，本文中提供C5 -C7 芳基。 如本文中所使用，術語「雜芳基」意謂含有獨立地選自N、O及S之1、2、3或4個雜原子且具有1、2或3個環(其中此類環可稠合)之芳族碳環系統，其中稠合如上文所定義。術語「雜芳基」包括但不限於呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、5,6,7,8-四氫異喹啉基、5,6,7,8-四氫喹啉基、6,7-二氫-5H-環戊[b]吡啶基、6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶基、1,4,5,6-四氫環戊并[c]吡唑基、2,4,5,6-四氫環戊并[c]吡唑基、5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑基、6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑基、5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶基、4,5,6,7-四氫-1H-吲唑基以及4,5,6,7-四氫-2H-吲唑基。在一實施例中，本文中提供C2 -C7 雜芳基。 如本文中所使用，術語「多環」意謂兩個或大於兩個碳環，其中兩個或大於兩個碳原子為兩個鄰接環共用(該等環為「稠環」)，其中該等環中的至少一個為芳族，例如另一個環可為環烷基及/或芳基。術語「多環」包括但不限於茀、蒽、9,10-二氫蒽、菲、9,10-二氫菲、萉及2,3-二氫萉。在一實施例中，本文中提供C9 -C16 多環。 如本文中所使用，術語「雙環雜芳基」意謂在至少一個含碳原子之環中具有至少一個雜原子之7至11員雙環芳基。含有雜原子之雜芳基之各環可具有選自氮原子、氧原子及/或硫原子之1、2、3或4個雜原子，其中氮雜原子及/或硫雜原子可視情況經氧化且氮雜原子可視情況經四級銨化。例示性雙環雜芳基包括苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻吩基、喹啉基、烯基、吲哚基、吲唑基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并哌喃基、苯并呋喃基、苯并呋呫基、苯并哌喃基、噌啉基、喹喏啉基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(諸如呋喃并[2,3-c]吡啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶基]或呋喃并[2,3-b]吡啶基)、三嗪基氮呯基及其類似者。在一實施例中，本文中提供C5 -C15 雙環雜芳基。 應理解，若芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基部分可經由不同環原子鍵合或以其他方式連接至指定部分(即，在無特定連接點之標誌的情況下展示或描述)，則無論是否經由碳原子或例如三價氮原子，所有可能的點為所需的。舉例而言，術語「吡啶基」意謂2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，術語「噻吩基」意謂2-噻吩基或3-噻吩基等等。 如本文中所使用，術語「經取代」意謂一原子或一組原子已在取代基連接至另一基團時經氫置換。本發明之化合物 在一實施例中，本發明提供式I之化合物：(I) 或其醫藥學上可接受之鹽； 其中 R1 為H、呋喃、吡啶、苯基或噻吩，其中苯基視情況經鹵素取代； R2 為H或C1-4 烷基，其中C1-4 烷基視情況獨立地經鹵基、-CN、-NO2 、-C1 -C6 烷氧基、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 鹵烷基及C(O)-C1 -C6 烷基取代一或多次；且 B為噁唑、苯基、吡啶、噻吩、噻唑或喹啉，其中噻唑視情況經CH3 取代，且其中若R1 為噻吩，則B不為2-(哌嗪-1-基)喹啉。 在式I之另一實施例中，R1 為H、呋喃、吡啶、苯基或噻吩，其中苯基視情況經鹵素取代； R2 為H或CH3 ；且 B為苯基、吡啶、噻吩、噻唑或喹啉，其中噻唑視情況經CH3 取代，且其中若R1 為噻吩，則B不為2-(哌嗪-1-基)喹啉。 在式I之另一實施例中，R1 為呋喃、吡啶、苯基或噻吩，其中苯基視情況經鹵素取代。 在一特定實施例中，包括其醫藥學上可接受之鹽，式I為： 。 在一實施例中，本發明提供式II之化合物：(II) 或其醫藥學上可接受之鹽； 其中 R3 為呋喃、吡啶、苯基或噻吩，其中苯基視情況經鹵素取代； R4 為H或C1-4 烷基，其中C1-4 烷基視情況獨立地經鹵基、-CN、-NO2 、-C1 -C6 烷氧基、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 鹵烷基或C(O)-C1 -C6 烷基取代一或多次；且 B為吡嗪、噁唑、吡啶、噻吩或噻唑。 在式II之另一實施例中，R3 為呋喃、吡啶、苯基或噻吩，其中苯基視情況經鹵素取代； R4 為H或CH3 ；且 B為吡嗪、噁唑、吡啶、噻吩或噻唑。 在式II之另一實施例中，R3 為呋喃、吡啶或噻吩； R4 為H或C1 -C4 烷基；且 B為五員雜芳基環。 在式II之另一實施例中，R3 為呋喃、吡啶或噻吩； R4 為H或C1 -C4 烷基；且 B為噁唑、噻吩或噻唑。 在式II之另一實施例中，R3 為呋喃或噻吩； R4 為H或C1 -C4 烷基；且 B為噻吩或噻唑。 在一特定實施例中，包括其醫藥學上可接受之鹽，式II為： 。 在一實施例中，本發明提供式III之化合物：(III) 或其醫藥學上可接受之鹽； 其中 (a) X為C(H)，Y為C(H)，且Z為N； R5 為H或苯基；且 R6 為H；或 (b) X為C(H)，Y為C(H)，且Z為N； R5 為1-呋喃；且 R6 為C1-4 烷基，其中C1-4 烷基視情況獨立地經鹵基、-CN、-NO2 、-C1 -C6 烷氧基、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 鹵烷基及C(O)-C1 -C6 烷基取代一或多次；或 (c) X為C(H)，Y為N，且Z為C(H)； R5 為H、1-呋喃、2-呋喃、吡啶或噻吩；且 R6 為H；或 (d) X為N，Y為C(H)，且Z為C(H)； R5 為H、1-呋喃、2-呋喃、吡啶或苯基，其中苯基視情況經鹵素取代；且 R6 為H。 在式III之另一實施例中，X為C(H)，Y為C(H)，且Z為N；R5 為1-呋喃；且R6 為CH3 。 在式III之另一實施例中，X為C(H)，Y為C(H)，且Z為N；R5 為H；且R6 為H。 在一特定實施例中，包括其醫藥學上可接受之鹽，式III為： 。 在一實施例中，本發明提供式IV之化合物：(IV) 或其醫藥學上可接受之鹽； 其中 R7 為H、呋喃、吡啶或噻吩。 在一特定實施例中，包括其醫藥學上可接受之鹽，式IV為： 。 下表1中展示式I、II、III或IV之某些實施例或其醫藥學上可接受之鹽。式I、II、III或IV之化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽有時在本文中稱為「本發明之化合物」或「本文中所提供之化合物」。表 1. 在一個實施例中，本發明化合物可以互變異構體之形式存在。所有互變異構體均包括於本文中所呈現之化合物之範疇內。 本文中所描述之化合物亦包括經同位素標記之化合物，其中一或多個原子由具有相同原子數但原子質量或質量數與自然界中常見之原子質量或質量數不同的原子置換。適合包括於本文中所描述之化合物中之同位素之實例包括但不限於2 H、3 H、11 C、13 C、14 C、36 Cl、18 F、123 I、125 I、13 N、15 N、15 O、17 O、18 O、32 P及35 S。在一個實施例中，經同位素標記之化合物適用於藥物或基質組織分佈研究中。在另一實施例中，經諸如氘之較重同位素取代得到較高代謝穩定性(例如，延長之活體內半衰期或減少之劑量要求)。在另一實施例中，本文中所描述之化合物包括2 H (即，氘)同位素。 在又一實施例中，經諸如11 C、18 F、15 O及13 N之正電子發射同位素取代適用於用以檢查基質受體佔有率之正電子發射斷層攝影術(PET)研究。藉由任何適合之方法或藉由使用適當經同位素標記之試劑替代另外採用之未經標記之試劑的製程來製備經同位素標記之化合物。 本文中所描述之特定化合物以及由本文中所描述之調配物中的一或多個所包涵的具有不同取代基之其他化合物係使用本文中所描述及如例如以下中所描述之技術及材料來合成：Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, 第1至17卷 (John Wiley及Sons, 1991)；Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, 第1至5卷及Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989)；Organic Reactions, 第1至40卷 (John Wiley及Sons, 1991)，Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989), 3月, Advanced Organic Chemistry 第4版, (Wiley 1992)；Carey及Sundberg, Advanced Organic Chemistry 第4版, 第A及B卷 (Plenum 2000, 2001)以及Green及Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 第3版, (Wiley 1999) (其均以引用之方式併入本發明)。藉由使用適當試劑及條件來修改用於製備如本文中所描述之化合物的一般方法，以用於引入見於如本文中所提供之式中之各種部分。 本文中所描述之化合物係使用任何適合之程序，以可自商業來源獲得之化合物為起始物來合成，或係使用本文中所描述之程序來製備。治療方法 本發明之化合物可用於治療個體之疾病或病況之方法，該等方法包含向該個體投與本發明之化合物或包含本發明之化合物的醫藥組合物。 在一個態樣中，本發明提供相對於個體之其他HDAC (例如，HDAC3及HDAC6)選擇性地抑制HDAC1及/或HDAC2之方法，其包含向該個體投與式I之化合物或表1之化合物中之任一者或其醫藥學上可接受之鹽。 在另一態樣中，本發明提供相對於個體之其他HDAC (例如，HDAC3及HDAC6)選擇性地抑制HDAC1及/或HDAC2之方法，其包含向該個體投與式II、III、IV之化合物或表1之化合物中之任一者或其醫藥學上可接受之鹽。 在一個實施例中，本文中的式(例如，式I、II、III或IV)中之任一者之化合物具有對HDAC1及/或HDAC2相對於其他HDAC之5至1000倍的選擇性。 在另一實施例中，本文中的式(例如，式I、II、III或IV)中之任一者之化合物具有對HDAC1及/或HDAC2 (當在HDAC酶分析中測試時)相對於其他HDAC之約5至1000倍的選擇性。 在某些實施例中，化合物具有對HDAC1及/或HDAC2相對於其他HDAC之15至40倍的選擇性。 在另一態樣中，本發明提供治療個體之由HDAC1及/或HDAC2介導之疾病的方法，其包含向該個體投與式I之化合物或表1之化合物中之任一者。 在另一態樣中，本發明提供治療個體之由HDAC1及/或HDAC2介導之疾病的方法，其包含向該個體投與式II、III、IV之化合物或表1之化合物中之任一者。 在某些實施例中，化合物能夠治療患有血紅素病或易患血紅素病之個體。在一優選實施例中，化合物能夠治療鐮刀型紅血球疾病或β-地中海型貧血。 在另一實施例中，本發明之化合物適用於治療骨髓發育不良症候群。 在某些實施例中，該疾病為癌症。 在某些實施例中，癌症為肺癌、結腸及直腸癌、乳癌、前列腺癌、肝癌、胰臟癌、腦癌、腎癌、卵巢癌、胃癌(stomach cancer)、皮膚癌、骨癌、胃癌(gastric cancer)、乳癌、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、神經母細胞瘤、肝細胞癌、乳頭狀腎癌、頭部及頸部鱗狀細胞癌、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、視網膜母細胞瘤、宮頸癌、黑素瘤及/或皮膚癌、膀胱癌、子宮癌、睪丸癌、食道癌以及固態腫瘤。在一些實施例中，癌症為肺癌、結腸癌、乳癌、神經母細胞瘤、白血病或淋巴瘤。在其他實施例中，癌症為肺癌、結腸癌、乳癌、神經母細胞瘤、白血病或淋巴瘤。在另一實施例中，癌症為非小細胞肺癌(NSCLC)或小細胞肺癌。 在一特定實施例中，癌症為神經母細胞瘤。 在其他實施例中，癌症為血液癌，諸如白血病或淋巴瘤。在某一實施例中，淋巴瘤為霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)或非霍奇金氏淋巴瘤。在某些實施例中，白血病為骨髓性、淋巴細胞性、骨髓細胞性、淋巴母細胞性或巨核性白血病。 在一特定實施例中，白血病為急性骨髓性白血病及巨核細胞白血病。 在另一態樣中，本文中提供用於治療個體之鐮刀型紅血球疾病、β地中海型貧血、骨髓發育不良症候群、急性骨髓性白血病、神經母細胞瘤或巨核細胞白血病之方法，其包含向有需要之該個體投與治療有效量之式I之化合物、表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 在另一態樣中，本文中提供用於治療個體之鐮刀型紅血球疾病、β地中海型貧血、骨髓發育不良症候群、急性骨髓性白血病、神經母細胞瘤或巨核細胞白血病之方法，其包含向有需要之該個體投與治療有效量之式II、III、IV之化合物、表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 因此，在本發明之另一態樣中，提供用於治療由HDAC1及/或HDAC2介導之疾病的方法，其包含向有需要之個體投與如本文中所描述的治療有效量之式I之化合物。在某些實施例中，個體經識別為需要此類治療。在某些實施例中，提供用於治療疾病之方法，其包含以實現所需結果所必需之量及時間來向有需要之個體投與治療有效量之式I之化合物或包含式I之化合物的醫藥組合物。 在某些實施例中，方法涉及向有需要之個體(包括但不限於人類或動物) (包括經識別為有需要之個體)投與治療有效量的式I之化合物或其醫藥學上可接受之衍生物。 因此，在本發明之另一態樣中，提供用於治療由HDAC1及/或HDAC2介導之疾病的方法，其包含向有需要之個體投與如本文中所描述的治療有效量之式I之化合物。在某些實施例中，個體經識別為需要此類治療。在某些實施例中，提供用於治療疾病之方法，其包含以實現所需結果所必需之量及時間來向有需要之個體投與治療有效量的式II、III或IV之化合物或包含式II、III或IV之化合物的醫藥組合物。 在某些實施例中，方法涉及向有需要之個體(包括但不限於人類或動物) (包括經識別為有需要之個體)投與治療有效量之式II、III或IV之化合物或其醫藥學上可接受之衍生物。投與 / 劑量 / 調配物 在另一態樣中，本文中提供包含至少一種本發明之化合物的醫藥組合物，以及醫藥學上可接受之載劑。 本發明之醫藥組合物中活性成分之實際劑量濃度可變化從而獲得有效實現特定患者、組合物及投與模式之所需治療反應而對患者無毒性的活性成分之量。 特定言之，所選劑量濃度將取決於多種因素，包括所採用之特定化合物之活性；投與時間；化合物之排泄速率；治療之持續時間；與化合物組合使用之其他藥物、化合物或材料；治療之患者之年齡、性別、體重、病狀、一般健康及先前病史；以及醫學領域中熟知之類似因素。 一般熟習此項技術之醫生(例如醫師或獸醫)可輕易地測定及規定所需醫藥組合物之有效量。舉例而言，醫師或獸醫可在低於實現所需治療效應所需之濃度下開始投與醫藥組合物以給藥本發明化合物，且逐漸增加劑量直至實現所需效應為止。 在特定實施例中，尤其有利的是將化合物調配為單位劑型以易於投與且使劑量均一。如本文中所使用之單位劑型係指適合作為單一劑量用於待治療之患者的實體上離散之單位；各單位含有與所需醫藥學媒劑結合，經計算以產生所需治療效應的預定量之本發明化合物。本發明之單位劑型係藉由且直接取決於以下來指定：(a)本發明化合物之獨特特徵及待實現之特定治療效應；及(b)此項技術中混合/調配用於治療患者之疼痛、抑鬱症或藥物成癮之此類經揭示化合物的固有限制。 在一個實施例中，使用一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑來調配本發明之化合物。在一個實施例中，本發明之醫藥組合物包含治療有效量之經揭示化合物及醫藥學上可接受之載劑。 投與本發明組合物中之任一者之途徑包括經口、經鼻、經直腸、陰道內、非經腸、頰內、舌下或局部。用於本發明之化合物可經調配用於藉由任何適合之途徑來投與，諸如用於經口或非經腸，例如經皮、經黏膜(例如，舌下、經舌、(經)頰、(經)尿道、經陰道(例如，經陰道周及陰道周)、鼻(內)及(經)直腸)、膀胱內、肺內、十二指腸內、胃內、鞘內、皮下、肌內、皮內、動脈內、靜脈內、支氣管內、吸入及局部投與。在一個實施例中，較佳投與途徑為經口。 適合之組合物及劑型包括例如錠劑、膠囊、囊劑、丸劑、膠囊錠、糖衣錠、分散液、懸浮液、溶液、糊漿、顆粒、珠粒、經皮貼片、凝膠、粉劑、丸劑、乳劑、口含劑、乳膏、糊劑、硬膏劑、洗劑、圓盤劑(discs)、栓劑、用於經鼻或經口投與之液體噴霧劑、用於吸入之乾粉或霧化調配物、用於膀胱內投與之組合物及調配物以及其類似者。應理解，適用於本發明之調配物及組合物不限於本文中所描述之特定調配物及組合物。 對於口服而言，尤其適合的為錠劑、糖衣藥丸、液體、滴劑、栓劑或膠囊、囊劑及膠囊錠。可根據此項技術中已知之任何方法製備意欲用於經口使用之組合物且此類組合物可含有選自由適合於製造錠劑之惰性、醫藥學上無毒性之賦形劑組成之群的一或多種藥劑。此類賦形劑包括例如惰性稀釋劑，諸如乳糖；粒化劑及崩解劑，諸如玉米澱粉；結合劑，諸如澱粉；以及潤滑劑，諸如硬脂酸鎂。錠劑可未經包覆或其可出於美觀性或為延遲活性成分之釋放而藉由已知技術包覆。經口使用之調配物亦可呈現為硬明膠膠囊，其中活性成分與惰性稀釋劑混合。 對於非經腸投與而言，本發明化合物可經調配以用於注射或輸注，例如靜脈內、肌內或皮下注射或輸注，或用於以單次劑量或連續輸注投與。可使用視情況含有其他調配劑(諸如懸浮劑、穩定劑或分散劑)之油性或含水媒劑中之懸浮液、溶液或乳液。 熟習此項技術者將認識到或僅使用常規實驗就能夠確定本文中所描述之特定程序、實施例、申請專利範圍及實例之許多等效物。將此類等效物視為在本發明之範疇內且由隨附在此之申請專利範圍涵蓋。舉例而言，應理解，藉由此項技術中公認的替代例且僅使用常規實驗對反應條件之修改係在本申請案之範疇內，該等條件包括但不限於反應時間、反應物大小/體積以及實驗試劑(諸如溶劑、催化劑)、壓力、大氣條件(例如，氮氛圍)及還原劑/氧化劑。 應理解，每當在本文中提供數值及範圍時，此等數值及範圍包涵之所有數值及範圍意謂包涵於本發明之範疇內。此外，本申請案亦涵蓋屬於此等範圍之所有值，以及範圍數值之上限或下限。 以下實例進一步說明本發明之態樣。然而，如所闡述，其絕非是限制本發明之教示或揭示內容。 實例 藉由以下實例進一步說明本發明，該等實例不應理解為進一步限制性的。除非另外指示，否則本發明之實踐將採用有機合成、細胞生物學、細胞培養、分子生物學、轉殖基因生物學、微生物學及免疫學之習知技術，該等習知技術屬於此項技術之技能範圍內。縮寫 Ac 乙醯基 ℃ 攝氏度 dba 二亞苄基丙酮 DCM 二氯甲烷 DIPEA N,N-二異丙基乙胺 DMAP 4-二甲胺基吡啶 DMF 二甲基甲醯胺 DMSO 二甲基亞碸 dppf 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵 EDCI 1-乙基-3-[3-(二甲胺基)丙基]碳化二亞胺鹽酸鹽 EA 乙酸乙酯 HATU 鄰(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯 HOAt 1-羥基-7-氮雜苯并三唑 HOBt 1-羥基苯并三唑 HPLC 高效液相層析 m-CPBA 間氯過氧基苯甲酸 PE 石油醚 Ph 苯基 Py 吡啶 Ruphos 2-二環己基膦基-2',6'-二-異丙氧基-1,1'-二苯基 S-Phos 2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基二苯基 TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃 TLC 薄層層析 Tol 甲苯或甲苯基 Xantphos 4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃合成程序 實例1-化合物001之合成： 步驟 1 ： 在室溫下向喹啉-6-羧酸甲酯(3.6 g，20 mmol)於DCM (60 mL)中之溶液中緩慢添加m-CPBA (9.0 g，40 mmol)，在室溫下攪拌混合物隔夜。完成後，混合物經NaHCO3 飽和水溶液淬滅，接著用水洗滌，濃縮，得到殘餘物，其藉由自添加EtOH之DCM (200 mL)再結晶來純化，在0℃下添加NaHCO3 飽和水溶液至pH＞7。有機層經分離，乾燥，過濾，得到呈黃色固體之化合物2 (4.6 g，77%)。步驟 2 ： 6-(甲氧羰基)喹啉1-氧化物(2.0 g，10 mmol)及Ac2 O (50 mL)之混合物在135℃下加熱隔夜。完成後，混合物用水稀釋，用EA萃取，用飽和NaHCO3 洗滌，在管柱(DCM/MeOH/NH3 -H2 O=250:50:1)上純化，得到粗產物。混合物藉由自EA再結晶來純化，得到呈淺色固體之化合物3 (1.4 g，70%)。步驟 3 ： 在0℃下向化合物2-羥基喹啉-6-羧酸甲酯(10 g，0.049 mol)及DMF (20 mL)於DCM (100 mL)中之溶液緩慢添加SOCl2 (20 mL)，在室溫下攪拌混合物5小時。TLC監測完成，接著濃縮混合物，得到殘餘物，添加DCM (200 mL)，在0℃下添加NaHCO3 飽和水溶液至pH＞7。有機層經分離，乾燥，過濾(快速矽膠)且濃縮，得到呈黃色固體之化合物4 (10 g，92%)。步驟 4 ： 在100℃處攪拌化合物2-氯喹啉-6-羧酸甲酯(10 g，0.045 mol)、CuI (10 g，0.53 mol)、N-boc-哌嗪(25 g，0.135 mol)及K2 CO3 (18.6 g，0.135 mol)之混合物隔夜。TLC監測完成。混合物經添加EA (300 mL)，過濾(快速矽膠)，濃縮，得到殘餘物，添加水(300 mL)及檸檬酸飽和水溶液(30 mL)，在室溫下攪拌30分鐘，過濾，得到呈黃色固體狀之化合物5 (18 g，粗產物)而不需進一步純化。步驟 5 ： 在70℃下攪拌化合物2-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)喹啉-6-羧酸甲酯(18 g，粗產物)及2M NaOH (50 mL)於EtOH (100 mL)及THF (100 mL)中之混合物4小時。TLC監測完成。混合物濃縮為殘餘物，添加水(300 mL)及檸檬酸飽和水溶液(40 mL)，過濾，得到呈黃色固體之化合物6 (14.5 g，91%，兩步)。步驟 6 ： 在室溫下攪拌化合物6 (357 mg，1 mmol)、苯-1,2-二胺(100 mg，0.9 mmol)及1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(380 mg，2 mmol)於吡啶(10 mL)中之混合物隔夜。完成後，濃縮混合物，倒入水(100 mL)中，過濾，得到呈黃色固體之化合物7 (350 mg，粗產物)。步驟 7 ： 在室溫下攪拌化合物7 (350 mg，粗產物)及TFA (3 mL)於DCM (3 mL)中之混合物1小時。混合物藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色固體之化合物001 (119 mg，34%，2步)。LCMS：m/z=348 (M+H)+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.94 (s, 1H), 8.18 (dd,J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.70 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 (dd,J = 16.5, 1.5 Hz, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.28-6.94 m, 4H), 4.00 (m, 4H), 3.27 (s, 4H)。 實例2-化合物002之合成： 步驟 1 ： 在室溫下攪拌化合物1 (357 mg，1 mmol)、(4-胺基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(260 mg，0.9 mmol)及1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(380 mg，2 mmol)於吡啶(12 mL)中之混合物隔夜。完成後，濃縮混合物，倒入水(80 mL)中，過濾，得到呈黃色固體之化合物2 (415 mg，粗產物)。步驟 2 ： 在室溫下攪拌化合物2 (415 mg，粗產物)及TFA (4 mL)於DCM (4 mL)中之混合物1小時。混合物藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色固體之化合物002 (139 mg，33%，2步)。LCMS：m/z=424 (M+H)+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.94 (s, 1H), 8.99 (brs, 2H), 8.49 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 8.27 (d,J = 9.5 Hz, 1H), 8.18 (dd,J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.70 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 (dd,J = 16.5, 1.5 Hz, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.28-6.94 (m, 5H), 4.00 (m, 4H), 3.27 (s, 4H)。 實例3-化合物003之合成： 步驟 1 ： 於N2 下，在90℃下加熱4-溴-2-硝基苯基胺基甲酸第三丁基酯(1.00 g，3.15 mmol)及呋喃-2-基硼酸 (494 mg，4.41 mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(200 mg，0.24 mmol)及碳酸鉀(872 mg，6.31 mmol)於二噁烷(40 mL)及水(8 mL)中之混合物18小時。接著將其冷卻至室溫，且真空移除二噁烷。用EA萃取殘餘物且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(PE，PE/EA=50/1)純化，得到呈黃色固體之化合物2 (723 mg，76%)。步驟 2 ： 向4-(呋喃-2-基)-2-硝基苯基胺基甲酸第三丁基酯(673 mg，2.21 mmol)、FeCl3 (219 mg，5.21 mmol)及活性炭(200 mg)於EtOH (30 mL)中之混合物添加N2 H4 (4 mL)。在60℃下將其攪拌2小時。接著將其過濾且真空濃縮。且用EA及水分配殘餘物。真空濃縮組合EA層，且殘餘物藉由矽膠層析(PE/EA=5/1，DCM)純化，得到呈白色固體之化合物3 (576 mg，95%)。LCMS：m/z=219.0 (M-56+H)+ 。步驟 3 ： 在室溫下攪拌2-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)喹啉-6-羧酸(140 mg，0.39 mmol)及HATU (140 mg，0.43 mmol)於DMF (10 mL)中之混合物15分鐘。接著添加2-胺基-4-(呋喃-2-基)苯基胺基甲酸第三丁基酯(108 mg，0.43 mmol)。在50℃下將其攪拌18小時。接著將其倒入水中。用EA萃取混合物。真空濃縮組合EA層，且殘餘物藉由製備型TLC純化，得到化合物4 (261 mg)。LCMS：m/z=614.2 (M+H)+ 。步驟 4 ： 在0℃下向3-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基吡啶醯胺基)聯二苯-4-基胺基甲酸第三丁基酯(261 mg)於MeOH (2 mL)中之混合物添加HCl/二噁烷(4 mL)。在0℃至室溫下將其攪拌18小時。將其真空濃縮，且殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之化合物003 (56 mg，批次SP-0017146-043)。LCMS：m/z=414.2 (M+H)+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.94 (s, 1H), 8.99 (brs, 2H), 8.49 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 8.27 (d,J = 9.5 Hz, 1H), 8.18 (dd,J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.70 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 (dd,J = 16.5, 1.5 Hz, 2H), 7.41 (m, 2H), 6.94 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 6.68 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 6.53 (m, 1H), 4.00 (m, 4H), 3.27 (s, 4H)。 實例4-化合物004之合成： 步驟 1 ： 向化合物1 (3.16 g，10 mmol)於二噁烷(20 mL)中之溶液添加呋喃-3-基硼酸(1.45 g，13 mmol)、K3 PO4 (4.23 g，20 mmol)及Pd[P(C6 H5 )3 ]4 (700 mg，0.7 mmol)。在90℃下攪拌混合物隔夜。完成後，添加水，且用EA (2×150 mL)萃取混合物，有機層藉由二氧化矽管柱層析(PE/EA 2/1)純化，得到呈黃色油狀物之化合物2 (2.2 g，72%)。步驟 2 ： 向化合物2 (200 mg，0.65 mmol)於EA (10 mL)中之溶液添加Pd/C (20 mg)。在室溫下於H2 下攪拌反應混合物5小時。完成後，過濾混合物，用EA (2×50 mL)萃取，得到呈黃色固體之化合物3 (180 mg，100%)。步驟 3 ： 在室溫下攪拌化合物3 (180 mg，0.66 mmol)、2-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)喹啉-6-羧酸(260 mg，0.73 mmol)及EDCI (835 mg，4.4 mmol)於吡啶(5 mL)中之混合物隔夜，TLC監測。放入水中且用EA (2×100 mL)萃取，有機層經分離，乾燥，且藉由製備型TLC (PE/EA 2/1)純化，得到呈灰白色固體之化合物4 (250 mg，62%)。步驟 4 ： 向化合物4 (250 mg，0.4 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液添加TFA (2 mL)，在室溫下攪拌混合物2小時。完成後，濃縮所得混合物且用NaHCO3 (水溶液)鹼化至pH=8。收集沈澱物且經水洗滌，得到呈白色粉末狀之化合物004 (100 mg，59%)。LCMS：m/z=414 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.77 (s, 1H), 8.41 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 11.3, 5.4 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.67 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.33-7.22 (m, 2H), 6.81 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.01 (s, 2H), 3.74-3.63 (m, 4H), 2.88-2.73 (m, 4H)。 實例5-化合物005之合成： 步驟 1 ： 將2-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)喹啉-6-羧酸(108 mg，0.3 mmol)、2-胺基-4-(吡啶-4-基)苯基胺基甲酸第三丁基酯(86 mg，0.3 mmol)及EDCI (173 mg，0.9 mmol)添加至吡啶(3 ml)中。在室溫下攪拌混合物隔夜。當反應結束時，其經EA萃取且經NaHCO3 及飽和鹽水洗滌。接著濃縮EA層，得到化合物2 (200 mg，粗產物)。步驟 2 ： 將4-(6-(2-(第三丁氧羰基胺基)-5-(吡啶-4-基)苯胺甲醯基)喹啉-2-基)哌嗪-1-羧酸第三丁基酯(260 mg，粗產物)添加至DCM (2 ml)中。接著添加TFA (2 ml)。在室溫下攪拌混合物1小時。其藉由製備型HPLC (鹼法)純化。獲得呈白色固體狀之化合物005 (90 mg，51%產率，批次SP-0017467-057)。LCMS：m/z=425.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.79 (s, 1H), 8.52 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.41 (s, 1H), 8.18-8.05 (m, 2H), 7.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 7.52 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.68 (d, J = 4.7 Hz, 4H), 2.88-2.74 (m, 4H)。 實例6-化合物006之合成： 步驟 1 ： 在95℃下於N2 氛圍下攪拌6-氯菸鹼酸甲酯(1.7 g，10 mmol)、哌嗪-1-羧酸第三丁基酯(5.58 g，30 mmol)、DIPEA (6.45 g，50 mmol)於1,4-二噁烷(30 mL)中之混合物隔夜。冷卻混合物且添加EA (100 mL)及水(100 mL)，攪拌30分鐘，有機層經分離，乾燥，濃縮，得到殘餘物，其經PE (100 mL)洗滌，得到呈淡黃色固體之化合物2 (2.9 g，91%)。步驟 2 ： 在60℃下攪拌化合物2 (3.2 g，10 mmol)及2M NaOH (50 mL)於THF (50 ml)及EtOH (50 mL)中之混合物3小時。濃縮混合物以得到殘餘物，添加HCl (2 M)以將pH值調節至7，過濾，得到呈白色固體之化合物3 (3.0 g，97%)。步驟 3 ： 在室溫下攪拌化合物3 (307 mg，1 mmol)、3-胺基聯苯-4-基胺基甲酸第三丁基酯(256 mg，0.9 mmol)及1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(573 mg，3 mmol)於吡啶(15 mL)中之混合物隔夜。將混合物倒入水(100 mL)中，過濾，得到呈黃色固體之化合物4 (470 mg，82%)。步驟 4 ： 在室溫下攪拌化合物4 (286 mg，0.5 mmol)及TFA (3 mL)於DCM (3 mL)中之混合物1小時。混合物藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色固體之化合物006 (84 mg，45%)。LCMS：m/z=374 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.62 (s, 1H), 8.85 (s, 2H), 8.81 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.39 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.33 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.90-3.78 (m, 4H), 3.22 (d, J = 4.9 Hz, 4H)。 實例7-化合物007之合成： 步驟 1 ： 在室溫下攪拌化合物3 (307 mg，1 mmol)、2-胺基-4-(噻吩-2-基)苯基-胺基甲酸第三丁基酯(261 mg，0.9 mmol)及1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(573 mg，3 mmol)於吡啶(15 mL)中之混合物隔夜。將混合物倒入水(100 mL)中，過濾，得到呈黃色固體之化合物4 (463 mg，80%)。步驟 2 ： 在室溫下攪拌化合物4 (290 mg，0.5 mmol)及TFA (3 ml)於DCM (3 mL)中之混合物1小時。混合物藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色固體之化合物007 (95 mg，50%)。LCMS：m/z=380 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.62 (s, 1H), 8.90 (s, 2H), 8.81 (s, 1H), 8.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.36 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.09-6.98 (m, 2H), 6.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.86 (s, 4H), 3.22 (s, 4H)。 實例8-化合物008之合成： 步驟 1 ： 向化合物1 (175 mg，0.57 mmol)於吡啶(4 ml)中之溶液添加(2-胺基-4-(呋喃-2-基)苯基)胺基甲酸第三丁基酯(156 mg，0.57 mmol)及EDCI (218 mg)。在室溫下攪拌混合物隔夜。蒸發掉溶液且用HCl (1 N)洗滌，經EA (20 ml ×3)萃取，用水、鹽水洗滌，藉由製備型TLC (PE/EA=1/1)純化，得到呈白色固體之化合物3 (128 mg，40%)。步驟 2 ： 向化合物3 (124 mg，0.22 mmol)於DCM (3 ml)中之溶液添加TFA (1 ml)。在室溫下攪拌混合物隔夜。濃縮溶液，將pH調節至＞7，過濾，且用水洗滌，得到呈黃色固體之化合物008 (77 mg，97.4%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.50 (s, 1H), 8.75 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 3.2, 1.8 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.58-3.50 (m, 4H), 2.81-2.72 (m, 4H). LCMS: m/z = 364.2 (M+H)+ 實例9-化合物009之合成： 步驟 1 ： 將6-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)菸鹼酸(92 mg，0.3 mmol)、2-胺基-4-(呋喃-3-基)苯基胺基甲酸第三丁基酯(82 mg，0.3 mmol)及EDCI (173 mg，0.9 mmol)添加至吡啶(3 ml)中。在室溫下攪拌混合物隔夜。製備粗化合物2 以用於下一步驟(200 mg，粗產物)。步驟 2 ： 將4-(5-(2-(第三丁氧羰基胺基)-5-(呋喃-3-基)苯胺甲醯基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸第三丁基酯(180 mg，粗產物)添加至DCM (2 ml)中。接著添加TFA (2 ml)。在室溫下攪拌混合物6小時。當反應結束時，過濾固體且經Et2 O洗滌。得到白色固體化合物009 (76 mg，66%產率，批次SP-0017467-083)。LCMS：m/z=364.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.52 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04-6.67 (m, 3H), 4.97 (s, 2H), 3.56 (s, 4H), 2.79 (s, 4H)。 實例10-化合物010之合成： 步驟 1 ： 將6-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)菸鹼酸(92 mg，0.3 mmol)、2-胺基-4-(吡啶-4-基)苯基胺基甲酸第三丁基酯(86 mg，0.3 mmol)及EDCI (173 mg，0.9 mmol)添加至吡啶(3 ml)中。在室溫下攪拌混合物隔夜。當反應結束時，其經EA萃取且經檸檬酸、NaHCO3 及飽和鹽水洗滌。接著濃縮EA層，得到呈灰色固體之化合物2 (150 mg，85%產率)。步驟 2 ： 將4-(5-(2-(第三丁氧羰基胺基)-5-(吡啶-4-基)苯胺甲醯基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸第三丁基酯(150 mg，粗產物)添加至DCM (2 ml)中。接著添加TFA (2 ml)。在室溫下攪拌混合物1小時。其藉由製備型HPLC (鹼法)純化。獲得呈淡黃色固體之化合物010 (60 mg，61%產率，批次SP-0017467-049)。LCMS：m/z=375.1 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.52 (s, 1H), 8.76 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 4.6, 1.5 Hz, 2H), 8.09 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 2H), 5.36 (s, 2H), 3.62-.48 (m, 4H), 2.84-.73 (m, 4H)。 實例11-化合物011之合成： 步驟 1 ： 在95℃下於N2 氛圍下攪拌4-溴苯甲酸甲酯(2.15 g，10 mmol)、哌嗪-1-羧酸第三丁基酯(5.58 g，30 mmol)、Pd2 (dba)3 (915 mg，1 mmol)、Xantphos (478 mg，1 mmol)及Cs2 CO3 (9.75 g，30 mmol，3當量)於甲苯(30 mL)中之混合物隔夜。冷卻混合物且添加EA (100 mL)，過濾，濃縮，得到殘餘物，其經PE (100 mL)洗滌，得到呈淡黃色固體之化合物2 (2.88 g，90%)。步驟 2 ： 在60℃下攪拌化合物2 (3.2 g，10 mmol)及2M NaOH (50 mL)於THF (50 ml)及EtOH (50 mL)中之混合物3小時。濃縮混合物，得到殘餘物，添加HCl (2 M)以將pH值調節至7，過濾，得到呈白色固體之化合物3 (3.0 g，100%)。步驟 3 ： 在室溫下攪拌化合物3 (306 mg，1mmol)、3-胺基聯苯-4-基胺基甲酸第三丁基酯(256 mg，0.9 mmol)及1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(573 mg，3 mmol)於吡啶(15 mL)中之混合物隔夜。將混合物倒入水(100 mL)中，接著過濾，得到呈黃色固體之化合物4 (438 mg，85%)。步驟 4 ： 在室溫下攪拌化合物4 (286 mg，0.5 mmol)及TFA (3 mL)於DCM (3 mL)中之混合物1小時。混合物藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色固體之化合物011 (112 mg，60%)。LCMS：m/z=373 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.54 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.54 (dd, J = 17.4, 4.6 Hz, 3H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.32 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.25-3.13 (m, 4H), 2.92-2.78 (m, 4H)。 實例12-化合物012之合成： 步驟 1 ： 在室溫下攪拌化合物3 (306 mg，1 mmol)、2-胺基-4-(噻吩-2-基)苯基-胺基甲酸第三丁基酯(260 mg，0.9 mmol)及1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(573 mg，3 mmol)於吡啶(15 mL)中之混合物隔夜。將混合物倒入水(100 mL)中，過濾，得到呈黃色固體之化合物4 (442 mg，85%)。步驟 2 ： 在室溫下攪拌化合物4 (289 mg，0.5 mmol)及TFA (3 ml)於DCM (3 mL)中之混合物1小時。混合物藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色固體之化合物012 (113 mg，60%)。LCMS：m/z=379 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.51 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 5.1, 0.8 Hz, 1H), 7.32-7.20 (m, 2H), 7.05 (dd, J = 5.0, 3.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.24-3.15 (m, 4H), 2.89-2.77 (m, 4H)。 實例13-化合物013之合成： 步驟 1 ： 在室溫下攪拌化合物3 (306 mg，1mmol)、2-胺基-4-(呋喃-2-基)苯基-胺基甲酸第三丁基酯(247 mg，0.9 mmol)及1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(573 mg，3 mmol)於吡啶(15 mL)中之混合物隔夜。將混合物倒入水(100 mL)中，過濾，得到呈黃色固體之化合物4 (410 mg，81%)。步驟 2 ： 在室溫下攪拌化合物4 (281 mg，0.5 mmol)及TFA (3 mL)於DCM (3 mL)中之混合物1小時。混合物藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色固體之化合物013 (107 mg，59%)。LCMS：m/z=363 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.49 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.51 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.20 (s, 4H), 2.84 (s, 4H)。 實例14-化合物014之合成： 步驟 1 ： 在室溫下攪拌化合物3 (306 mg，1 mmol)、2-胺基-4-(呋喃-3-基)-苯基胺基甲酸第三丁基酯(246 mg，0.9 mmol)及1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(573 mg，3 mmol)於吡啶(15 mL)中之混合物隔夜。將混合物倒入水(100 mL)中，過濾，得到呈黃色固體之化合物4 (420 mg，83%)。步驟 2 ： 在室溫下攪拌化合物4 (281 mg，0.5 mmol)及TFA (3 mL)於DCM (3 mL)中之混合物1小時。混合物藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色固體之化合物014 (100 mg，55%)。LCMS：m/z=363 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.50 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.89 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.23 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.98 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 6.86-6.73 (m, 2H), 4.92 (s, 2H), 3.19 (d,J = 4.8 Hz, 4H), 2.84 (d,J = 4.6 Hz, 4H)。 實例15-化合物015之合成： 步驟 1 ： 在95℃下於N2 氛圍下向化合物1 (500 mg，2.32 mmol)於甲苯(20 ml)中之溶液添加哌嗪-1-羧酸第三丁基酯(1.3 g，3.0當量)、Pd2 (dba)3 (213 mg，0.1當量)、Ruphos (108 mg，0.1當量)及Cs2 CO3 (2.273 g，3.0當量)隔夜。其經由矽藻土過濾且濃縮。其經EA (2×80 ml)萃取。接著其經Et2 O洗滌。獲得呈黃色固體之化合物2 (623 mg，84%)。步驟 2 ： 在60℃下向化合物2 (623 mg，1.94 mmol)於THF (8 ml)中之溶液添加2 N NaOH (5 ml)及EtOH (2 ml)隔夜。其經濃縮且經稀HCl中和。過濾後，獲得白色固體化合物3 (550 mg，92%)。步驟 3 ： 在90℃下於N2 氛圍下向化合物4 (3.17 g，10 mmol)於二噁烷(30 ml)及H2 O (6 ml)中之溶液添加吡啶-4-基硼酸(1.6 g，1.3當量)、K2 CO3 (2.763 g，2.0當量)、Pd[PPh3 ]4 (808 mg，0.07當量)隔夜。其藉由矽膠過濾。其經EA (2×150 ml)萃取且藉由管柱層析(PE:EA=4:1)純化。獲得黃色固體化合物5 (2.127 g，67%)。步驟 4 ： 在60℃下向化合物5 (1.5 g，4.76 mmol)於EtOH ( 15 ml )中之溶液添加FeCl3 (154 mg，0.2當量)、C (1.5 g)。緩慢滴入N2 H4 H2 O (2.77 ml，12.0當量)。其反應3小時。其經由矽藻土過濾且濃縮。其經H2 O洗滌。獲得棕色固體化合物6 (895 mg，66%)。步驟 5 ： 在室溫下攪拌化合物3 (100 mg，0.33 mmol)、化合物6 (131 mg，1.4當量)及EDCI (250 mg，4.0當量)於吡啶(5 ml)中之混合物隔夜。其經濃縮且用EA (2×70 ml)萃取，經鹽水(2×60 ml)洗滌。其藉由製備型TLC (PE:EA=1:2)純化。獲得呈白色固體之化合物7 (126 mg，產率：67%)。步驟 6 ： 在室溫下向化合物7 (126 mg，0.22 mmol)於DCM (3 ml)中之溶液添加TFA (0.5 ml)。攪拌反應物2小時。接著其經濃縮。其藉由製備型HPLC純化。獲得呈白色固體之化合物015 (26 mg，32%)。LCMS：m/z=374 (M+H)+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.10 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.89 (s, 2H), 8.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.69 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 9.3, 2.2 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.40 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 3.70-3.66 (m, 4H), 3.32 (s, 4H)。 實例16-化合物016之合成： 步驟 1 ： 在100℃下於N2 下加熱哌嗪-1-羧酸第三丁基酯(1.04 g，5.55 mmol)及5-溴吡啶甲酸甲酯(1.00 g，4.63 mmol)、三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(212 mg，0.23 mmol)、S-Phos (384 mg，0.94 mmol)及磷酸鉀(1.38 g，6.48 mmol)於甲苯(20 mL)中之混合物3天。接著將其冷卻至室溫且過濾。真空濃縮濾液。且殘餘物藉由矽膠層析純化，得到呈黃色固體之化合物3 (837 mg，56%)。步驟 2 ： 在0℃至室溫下攪拌4-(6-(甲氧羰基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸第三丁基酯(837 mg，2.60 mmol)及LiOH (219 mg，5.21 mmol)於THF (12 mL)、水(6 mL)及MeOH (3 mL)中之混合物直至完成為止。接著其經真空濃縮，得到化合物4 之粗Li鹽。LCMS：m/z=308.1 (M+H)+ 。步驟 3 ： 在室溫下攪拌5-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)吡啶甲酸鋰(1.30 mmol)及HATU (545 mg，1.43 mmol)於DMF (4 mL)中之混合物30分鐘。接著添加3-胺基聯苯-4-基胺基甲酸第三丁基酯(407 mg，1.43 mmol)。在室溫下將其攪拌2小時。接著將其倒入水中。所得固體藉由過濾來收集且真空乾燥，得到粗化合物5 。LCMS：m/z=574.2 (M+H)+ 。步驟 4 ： 在0℃下向3-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基吡啶醯胺基)聯二苯-4-基胺基甲酸第三丁基酯(1.30 mmol)於MeOH (4 mL)中之混合物添加HCl/二噁烷(8 mL)。在0℃至室溫下將其攪拌18小時。其經真空濃縮，且殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之化合物016 (73 mg，產率：15%，批次SP-0017146-033)。LCMS：m/z=374.1 (M+H)+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.88 (s, 1H), 8.37 (d,J = 3.0 Hz, 1H), 7.95 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.90 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.56 (d,J = 7.4 Hz, 2H), 7.45 (dd,J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.40 (t,J = 7.7 Hz, 2H), 7.28-7.24 (m, 2H), 6.91 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.28 (m, 4H), 2.85 (m, 4H)。 實例17-化合物017之合成： 步驟 1 ： 在室溫下攪拌5-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)吡啶甲酸鋰(1.30 mmol)及HATU (545 mg，1.43 mmol)於DMF (4 mL)中之混合物30分鐘。接著添加2-胺基-4-(噻吩-2-基)苯基胺基甲酸第三丁基酯(416 mg，1.43 mmol)。在室溫下將其攪拌2小時。接著將其倒入水中。所得固體藉由過濾來收集且真空乾燥，得到粗化合物5 。LCMS：m/z=580.2 (M+H)+ 。步驟 2 ： 在0℃下向3-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基吡啶醯胺基)聯二苯-4-基胺基甲酸第三丁基酯(1.30 mmol)於MeOH (4 mL)中之混合物添加HCl/二噁烷(8 mL)。在0℃至室溫下將其攪拌18小時。其經真空濃縮，且殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之化合物017 (75 mg，產率：15%，批次SP-0017146-032)。LCMS：m/z=380.1 (M+H)+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.86 (s, 1H), 8.37 (d,J = 3.0 Hz, 1H), 7.95 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.88 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.45 (dd,J = 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.37 (d,J = 5.5 Hz, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.06 (dd,J = 5.0, 4.0 Hz, 1H), 6.85 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.28 (m, 4H), 2.85 (m, 4H)。 實例18-化合物018之合成： 步驟 1 ： 在室溫下攪拌5-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)吡啶甲酸鋰(200 mg，0.56 mmol)及HATU (214 mg，0.56 mmol)於DMF (2 mL)中之混合物15分鐘。添加2-胺基-4-(呋喃-2-基)苯基胺基甲酸第三丁基酯(86 mg，0.31 mmol)。在室溫下將其攪拌18小時。添加水。所得固體藉由過濾來收集且真空乾燥，得到呈灰白色固體之粗化合物3 (170 mg，97%)。步驟 2 ： 在0℃下，向4-(6-(2-(第三丁氧羰基胺基)-5-(呋喃-2-基)苯胺甲醯基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸第三丁基酯(170 mg，0.30 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液添加TFA (1 mL)。在0℃下將其攪拌2小時，且接著真空濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色固體之化合物018 (53 mg，47%，兩步，批次SP-0017146-122)。LCMS：m/z=364.1 (M+H)+ 。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.83 (s, 1H), 8.37 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.52 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.28 (m, 4H), 2.85 (m, 4H)。 實例19-化合物019之合成： 步驟 1 ： 在室溫下攪拌5-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)吡啶甲酸鋰(200 mmol，0.56 mmol)及HATU (214 mg，0.56 mmol)於DMF (3 mL)中之混合物15分鐘。添加2-胺基-4-(呋喃-3-基)苯基胺基甲酸第三丁基酯(86 mg，0.31 mmol)。在室溫下將其攪拌18小時。添加水。所得固體藉由過濾來收集且真空乾燥，得到呈灰白色固體之粗化合物3 (170 mg，97%)。步驟 2 ： 在0℃下，向4-(6-(2-(第三丁氧羰基胺基)-5-(呋喃-3-基)苯胺甲醯基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸第三丁基酯(170 mg，0.30 mmol)於DCM (1.5 mL)中之溶液添加TFA (1 mL)。將其在0℃下攪拌2小時。接著其經真空濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色固體之化合物019 (67 mg，產率：59%，兩步，批次SP-0017146-120)。LCMS：m/z=364.1 (M+H)+ 。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.83 (s, 1H), 8.36 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.44 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.28 (m, 4H), 2.85 (m, 4H)。 實例20-化合物020之合成： 步驟 1 ： 在室溫下攪拌化合物4 (224 mg，0.63 mmol)及HATU (240 mg，0.63 mmol)於DMF (5 mL)中之混合物15分鐘。接著添加化合物5 (100 mg，0.35 mmol)。在室溫下將其攪拌18小時。接著將其倒入水中。混合物藉由過濾來收集且真空乾燥，得到化合物6 。LCMS：m/z=575.3 (M+H)+ 。步驟 2 ： 在0℃下向化合物6 (0.36 mmol)於MeOH (1 mL)中之混合物添加HCl/二噁烷(2.5 mL)。在0℃至室溫下將其攪拌18小時。接著其經真空濃縮，且殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈淡黃色固體之化合物020 (79 mg，游離胺，產率：33%，兩步，批次SP-0017146-109)。LCMS：m/z=375.2 (M+H)+ 。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.87 (s, 1H), 8.52 (m, 2H), 8.37 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.28 (m, 4H), 2.85 (m, 4H)。 實例21-化合物021之合成： 步驟 1 ： 在0℃下向含2-胺基-3-(4-溴苯基)丙酸(50 g，0.2 mol)之乙醇(1 L)逐滴添加SOCl2 (30 ml)。完成添加後，回流混合物隔夜。終止反應，蒸發混合物至乾燥，向殘餘物添加EA (500 ml)及NaHCO3 飽和水溶液(500 ml)。分離出有機層，用EA (200 ml)萃取水，用鹽水洗滌合併之有機層且用Na2 SO4 乾燥，蒸發至乾燥且殘餘物未經進一步純化即用於下一步驟中。得到45 g呈黃色固體之化合物2 。產率：81%。LCMS：99% UV-214，[M+H]：272步驟 2 ： 在室溫下向含有含2-胺基-3-(4-溴苯基)丙酸乙酯(45 g，166 mmol)之CH3 CN (500 ml)的燒瓶添加HCOONH4 (95 g，1.5 mol)，接著在90℃下攪拌隔夜。蒸發溶劑後，向殘餘物添加水(1 L)且接著經EA (300 ml×3)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠層析(溶離：PE/EA=4:1至3:1)純化，得到呈紅色固體之3-(4-溴苯基)-2-甲醯胺基丙酸乙酯(39 g，產率：80%)。LCMS：92% UV-214，[M+H]：300步驟 3 ： 向乙基-3-(4-溴苯基)-2-甲醯胺基丙酸酯(39 g，130 mmol)於DCM (500 mL)中之混合物添加(COCl)2 (18 g，143 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。接著將反應溶液冷卻至0℃且將FeCl3 (26 g，163 mmol)添加至溶液中，接著在室溫下攪拌隔夜。溶液經CH2 Cl2 萃取後，真空濃縮合併之有機層，得到黑色油狀物。將該油狀物溶解於EtOH (300 ml)中，且將濃縮之H2 SO4 添加至溶液中，且在80℃下回流隔夜。將溶液倒入飽和NaHCO3 中且經EA萃取。經無水Na2 SO4 乾燥後，真空濃縮溶液，且殘餘物藉由矽膠層析(PE/EA=8:1至5:1)純化，得到呈黃色固體之7-溴異喹啉-3-羧酸乙酯(5.2 g，產率：15%)。LCMS：95% UV-214，[M+H]：280步驟 4 ： 在100℃下於N2 氛圍下攪拌化合物4 (5.2 g，18.6 mmol)、哌嗪-1-羧酸第三丁基酯(4.2 g，22.4 mmol)、Pd2 (dba)3 (920 mg，1 mmol)、RuPhos (950 mg，2 mmol)及Cs2 CO3 (12 g，37 mmol)於二噁烷(150 mL)中之混合物4小時。冷卻混合物，過濾且濃縮，得到殘餘物，其藉由閃式層析(溶離，PE:EA=40%)純化，得到呈黃色固體之化合物5 (4.5 g，63%)。LCMS：98% UV-214，[M+H]：386步驟 5 ： 化合物5 (4.5 g，11.7 mmol)於MeOH (50 mL)及THF (50 ml)中之溶液經添加NaOH (2.4 g，58.5 mmol)於30 ml水中之水溶液，且在60℃下攪拌3小時。濃縮混合物，得到殘餘物，向該殘餘物添加水(100 mL)，且接著小心地使用HCl (0.5 N)將pH值調節至約6，分離出黃色固體，過濾混合物，固體經水(50 ml)洗滌且乾燥，得到呈黃色固體之化合物6 (3.5 g，產率：83%)。LCMS：98.9% UV-214，[M+H]：358步驟 6 ： 在室溫下攪拌化合物6 (357 mg，1 mmol)、苯-1,2-二胺(100 mg，0.9 mmol)及1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(380 mg，2 mmol)於吡啶(10 mL)中之混合物隔夜。完成後，濃縮混合物，倒入水(100 mL)中，過濾，得到呈黃色固體之化合物7 (328 mg，粗產物)。步驟 7 ： 在室溫下攪拌化合物7 (328 mg，粗產物)及TFA (3 mL)於DCM (3 mL)中之混合物1小時。混合物藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色固體之化合物021 (101 mg，29%，2步)。LCMS：m/z=348 (M+H)+ 。1 HNMR (500MHz, DMSO): 3.501(t, 4H), 3.88(t, 4H), 7.45(t, 1H), 7.53(t, 2H), 7.61(d, 1H), 8.146 (dd, 1H), 8.34 (d, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.57 (s, 1H)。 實例22-化合物022之合成 步驟 1 ： 在室溫下攪拌化合物1 (1.5 g，4.2 mmol)、3-胺基聯苯-4-基胺基甲酸第三丁基酯(1.43 g，5 mmol)、HATU (2.4 g，6.3 mmol)、DIPEA (1.1 g，8.4 mmol)於DCM (100 ml)中之混合物1小時。蒸發混合物至乾燥，殘餘物藉由矽膠管柱層析(DCM:MeOH=20:1)純化，得到呈黃色固體之化合物2 (1.6 g，產率：62%)。LCMS：97% UV-214，[M+H]：624步驟 2 ： 向化合物2 (1.6 g，2.57 mmol)於DCM (100 ml)中之溶液添加含4N HCl之二噁烷(30 ml)，在室溫下攪拌混合物2小時，終止反應，過濾混合物，固體經醚(20 ml )洗滌且乾燥，得到呈黃色固體之化合物022 (1.29 g，HCl鹽，產率：83%)。LCMS：100% UV-214，[M+H]：424。1 HNMR (500MHz, MeOD): 3.506(t, 4H), 3.881(t, 4H), 7.453(t, 1H), 7.527(t, 2H), 7.671(d, 1H), 7.737(d, 2H), 7.811 (dd, 1H), 7.924 (m, 2H), 8.146 (dd, 1H), 8.343 (d, 1H), 9.171 (s, 1H), 9.574 (s, 1H)。 實例23-化合物023之合成： 步驟 1 ： 向化合物1 (20 g，0.087 mol)及3,3-二乙氧基丙酸乙酯(33 g，0.17 mol)於EtOH (500 mL)中之溶液添加SnCl2 -2H2 O (87 g，0.39 mol)，在90℃下攪拌混合物12小時。TLC監測完成。冷卻後，蒸發，得到粗產物。接著放入EA (600 mL)、H2 O (300 mL)、Na2 CO3 (32 g)中且攪拌1小時。有機層經分離，乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色固體之化合物2 (15 g，92%)。步驟 2 ： 化合物2 (560 mg，2 mmol)、N-boc-哌嗪(1.3 g，7 mmol)，Pd2 (dba)3 (200 mg，0.2 mmol)、Ruphos (200 mg，0.4 mmol)、Cs2 CO3 (1.4 g，7.3 mmol)於甲苯(20 mL)中之混合物，使用微波(80℃ 10分鐘，110℃ 30分鐘，145℃ 60分鐘)。TLC監測完成。混合物經添加EA (30 mL)及H2 O (30 mL)。經由矽藻土過濾出。有機層經分離，洗滌，乾燥，過濾且濃縮，得到化合物3 。用PE洗滌，得到呈黃色固體之純化合物3 (620 mg，約100%)。步驟 3 ： 在70℃下攪拌化合物3 (600 mg，1.56 mol)及2M NaOH (5 ml)於MeOH (10 ml)及THF (10 ml)中之混合物4小時。 TLC監測完成。將混合物濃縮為殘餘物，添加水(30 mL)及檸檬酸以調節至pH=4至5，用EA萃取。有機層經分離，洗滌，乾燥，過濾且濃縮，得到化合物4 (500 mg，89.2%)。步驟 4 ： 向化合物4 (107 mg，0.30 mmol)、(2-胺基-4-(噻吩-2-基)苯基)胺基甲酸第三丁基酯(70 mg，0.3 mmol)於10 ml DMF中之溶液添加HOAT (81.6 mg，0.6 mmol)、EDCI (114.6 mg，0.6 mmol)、DIPEA (193.5 mg，1.5 mmol)。在60℃下攪拌混合物隔夜。LCMS監測完成，添加水(10 ml)，用EA萃取。有機層經分離，洗滌，乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物。藉由製備型TLC純化，得到化合物5 (95mg，56%)。步驟 5 ： 在室溫下攪拌化合物5 (95 mg，0.16 mmol)及2 ml TFA於5 ml DCM中之混合物2小時，LCMS監測完成。蒸發，得到粗產物，且藉由製備型HPLC純化，得到化合物023 (20 mg，34.2%)。LCMS：m/z=430 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.29 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.99 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 7.62-7.59 (m, 2H), 7.47-7.44 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.28 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 7.09 (m, 1H), 3.72 (m, 4H), 3.45 (m, 4H) 實例24-化合物024之合成： 步驟 1 ： 在室溫下攪拌7-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)喹啉-3-羧酸(139 mg，0.39 mmol)及EDCI (151 mg，0.79 mmol)於吡啶(6 mL)中之混合物20分鐘。接著添加2-胺基-4-(呋喃-2-基)苯基胺基甲酸第三丁基酯(107 mg，0.39 mmol)。在室溫下將其攪拌16小時。接著其經真空濃縮。殘餘物藉由製備型TLC純化，得到呈油狀物之化合物3 (143 mg，48%)。LCMS：m/z=614.3 (M+H)+ 。步驟 2 ： 在0℃下向4-(3-(2-(第三丁氧羰基胺基)-5-(呋喃-2-基)苯基-胺甲醯基)喹啉-7-基)哌嗪-1-羧酸第三丁基酯(143 mg，0.23 mmol)於DCM (1 mL)中之混合物添加TFA (1 mL)。在0℃至室溫下將其攪拌18小時。其經真空濃縮且殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈灰色固體之化合物024 (37 mg，TFA鹽，批次SP-0017146-056)。LCMS：m/z=414.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.29 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.99 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 7.62-7.59 (m, 2H), 7.47-7.44 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 6.96 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.56 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 6.47 (m, 1H), 3.72 (m, 4H), 3.45 (m, 4H)。 實例25-化合物025之合成： 步驟 1 ： 在室溫下攪拌化合物3 (178 mg，0.5 mmol)、(2-胺基-4-(呋喃-3-基)苯基)胺基甲酸第三丁基酯(123 mg，0.45 mmol)及EDCI (573 mg，3 mmol)於吡啶( 5 mL )中之混合物隔夜，且藉由TLC監測。倒入水中且經EA (2×100 mL)萃取後，有機層經分離，乾燥，且藉由製備型TLC (PE/EA 1/1)純化，得到呈灰白色固體之化合物4 (140 mg，51%)。步驟 2 ： 向化合物4 (140 mg，0.23 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液添加TFA (2 mL)，在室溫下攪拌混合物2小時。完成後，濃縮所得混合物且用NaHCO3 (水溶液)鹼化至pH=8。收集沈澱物且經水洗滌，得到呈灰白色固體之化合物025 (19 mg，14%)。LCMS：m/z=364.2 (M+H)+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.10 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.89 (s, 2H), 8.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.69 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 9.3, 2.2 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.40 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 3.70 -3.66 (m, 4H), 3.32 (s, 4H)。 實例26-化合物026之合成： 步驟 1 ： 在室溫下攪拌化合物3 (357 mg，1 mmol)、(2-胺基-4-(吡啶-4-基)苯基)胺基甲酸第三丁基酯(260 mg，0.9 mmol)及EDCI (381 mg，2 mmol)於吡啶(5 mL )中之混合物隔夜，且藉由TLC監測。倒入水中且用EA (2×100 mL)萃取，有機層經分離，乾燥，且藉由製備型TLC (PE/EA 1/1)純化，得到呈灰白色固體之化合物4 (240 mg，39%)。步驟 2 ： 向化合物4 (240 mg，0.23 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液添加TFA (2 mL)，在室溫下攪拌混合物2小時。完成後，所得混合物經濃縮且用NaHCO3 (水溶液)鹼化至pH=8。收集沈澱物且經水洗滌，得到呈灰白色固體之化合物026 (100 mg，62%)。LCMS：m/z=425 (M+H)+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.909 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.92-7.90 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.61-7.53 (m, 4H), 7.26 (s, 1H), 6.92-6.90 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 2.90 (m, 4H), 2.51 (s, 4H)。 實例27-化合物027之合成： 步驟 1 ： 將6-(4-甲基哌嗪-1-基)菸鹼酸(132 mg，0.6 mmol)、2-胺基-4-(吡啶-4-基)苯基胺基甲酸第三丁基酯(172 mg，0.6 mmol)及EDCI (346 mg，1.8 mmol)添加至吡啶(5 ml)中。在室溫下攪拌混合物隔夜。當反應結束時，其經EA萃取且經檸檬酸、NaHCO3 及飽和鹽水洗滌。接著濃縮有機層，得到化合物2 (300 mg，粗產物)。步驟 2 ： 將2-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)菸醯胺基)-4-(吡啶-4-基)苯基胺基甲酸第三丁基酯(300 mg，粗產物)添加至DCM (2 ml)中。接著添加TFA (2 ml)。在室溫下攪拌混合物1小時。其藉由製備型HPLC (鹼法)純化。獲得呈黃色固體之化合物027 (40 mg，13%產率，批次SP-0017467-055)。LCMS：m/z=389.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.53 (s, 1H), 8.76 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.53-8.45 (m, 2H), 8.10 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 13.9, 8.7 Hz, 2H), 5.36 (s, 2H), 3.67-3.58 (m, 4H), 2.43-2.35 (m, 4H), 2.22 (s, 3H)。 實例28-化合物028之合成： 步驟 1 ： 在100℃下於N2 下加熱1-甲基哌嗪 (232 mg，2.31 mmol)及5-溴吡啶甲酸甲酯(500 mg，2.31 mmol)、三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(53 mg，0.058 mmol)、Ru-Phos (108 mg，0.23 mmol)及碳酸銫(2.26 g，6.94 mmol)於甲苯(20 mL)中之混合物18小時。接著將其冷卻至室溫且過濾。真空濃縮濾液。且用PE-EA洗滌殘餘物，得到呈白色固體之化合物3 (528 mg，100%)。步驟 2 ： 將5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶甲酸甲酯(528 mg，2.24 mmol)及LiOH (188 mg，4.49 mmol)於THF (6 mL)、MeOH (1 mL)及水(3 mL)中之混合物在0℃至室溫下攪拌18小時。接著其經真空濃縮，得到呈Li鹽之粗化合物4 (294 mg)。LCMS：m/z=222.1 (M+H)+ 。步驟 3 ： 在室溫下攪拌化合物4 (143 mg，0.63 mmol)及HATU (240 mg，0.63 mmol)於DMF (10 mL)中之混合物10分鐘。接著添加化合物5 (100 mg，0.35 mmol)。在室溫下將其攪拌18小時。接著將其倒入水中。所得固體藉由過濾來收集且真空乾燥，得到粗化合物6 (150 mg)。LCMS：m/z=489.3 (M+H)+ 。步驟 4 ： 在0℃下向化合物6 (0.36 mmol)於MeOH (1 mL)中之混合物添加HCl/二噁烷(4 M，2 mL)。在0℃至室溫下將其攪拌18小時。接著其經真空濃縮，且殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色固體之化合物028 (59 mg，游離胺，產率：24%，兩步，批次SP-0017146-108)。LCMS：m/z=389.3 (M+H)+ 。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.88 (s, 1H), 8.52 (m, 2H), 8.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.38 (m, 4H), 2.47 (m, 4H)。 實例29-化合物029之合成： 步驟 1 ： 在25℃下攪拌化合物1 (100 mg，0.37 mmol )、2-胺基-4-(呋喃-2-基)苯基-胺基甲酸第三丁基酯(151 mg，1.5當量)及EDCI (550 mg，7.0當量)於吡啶(5 ml)中之混合物隔夜。其經濃縮且用EA (2×50 ml)萃取，經鹽水(2×60 ml)洗滌。其藉由製備型TLC (PE:EA=1:3)純化。得到呈黃色油狀物之化合物2 (150 mg，產率：39%)。步驟 2 ： 在室溫下向化合物2 (150 mg，0.28 mmol)於DCM (2 ml)中之溶液添加TFA (0.5 ml)。攪拌反應物2小時。接著其經濃縮。得到呈黃色固體之化合物029 (33 mg，27%)。LCMS：m/z=428 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.17 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.99 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.75-7.68 (m, 1H), 7.49 (s, 2H), 7.43 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 3.2, 1.8 Hz, 1H), 3.62 (s, 4H), 3.19 (s, 4H), 2.78 (s, 3H)。 實例30-化合物030之合成： 步驟 1 ： 在90℃下攪拌化合物1 (432 mg，4.6 mmol)及2-溴噻唑-5-羧酸乙酯(1 g，4.2 mmol)、Et3 N (1.27 g，12.6 mmol)於DMF (20 ml)中之溶液隔夜。蒸發掉溶劑且經EA (20 ml ×2)萃取，用水、鹽水洗滌，真空濃縮，得到呈黃色固體之化合物2 (1.2 g，粗產物)。步驟 2 ： 在60℃下攪拌化合物2 (1.2 g，4.7 mmol)、NaOH (2.5 ml，2 M)於EtOH (10 ml)中之溶液2小時。蒸發掉溶劑，調節至pH＜7，濃縮，得到化合物3 (2.0 g，含有一些NaCl)。步驟 3 ： 將化合物3 (454 mg，2 mmol)、(2-胺基-4-(噻吩-2-基)苯基)胺基甲酸第三丁基酯(290 mg，1 mmol)、EDCI (382 mg，2 mmol)於吡啶(10 ml)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。蒸發掉溶劑，經EA (15 ml ×2)萃取且用水洗滌，得到呈白色固體之化合物4 (210 mg，粗產物)。步驟 4 ： 向化合物4 (210 mg，0.42 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TFA (2 ml)。在室溫下攪拌混合物2小時。蒸發掉溶劑，調節至pH＜7且過濾，得到呈白色固體之化合物030 (58 mg，34%)。LCMS：m/z=500 (M+H)+ 1 H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.53 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.32-7.23 (m, 4H), 6.80 (s, 1H), 6.79-6.76(d, J = 8 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.505-3.485 (s, 4H), 2.42-2.41 (s, 4H), 2.227 (s, 3H)。 實例31-化合物031之合成： 步驟 1 ： 在95℃下於N2 氛圍下攪拌2-溴-4-甲基噻唑-5-羧酸甲酯(472 mg，2 mmol)、哌嗪-1-羧酸第三丁基酯(1.12 g，6 mmol)、DIPEA (1.29 g，10 mmol)於1,4-二噁烷(30 mL)中之混合物隔夜。冷卻混合物且添加EA (100 mL)及水(100 mL)，攪拌30分鐘，有機層經分離，乾燥，濃縮，得到殘餘物，其藉由PE (100 mL)洗滌，得到呈淡黃色固體之化合物2 (477 g，70%)。步驟 2 ： 在60℃下攪拌化合物2 (341 mg，1 mmol)及2M NaOH (5 mL)於THF (5 ml)及EtOH (5 mL)中之混合物3小時。濃縮混合物，得到殘餘物，添加HCl (2 M)以將pH值調節至7，過濾，得到呈白色固體之化合物3 (298 mg，91%)。步驟 3 ： 在55℃下攪拌化合物3 (307 mg，1 mmol)、2-胺基-4-(噻吩-2-基)苯基-胺基甲酸第三丁基酯(290 mg，1 mmol)、HOAT (136 mg，1 mmol)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(573 mg，3 mmol)及DMAP (244 mg，2 mmol)於DMF (5 mL)中之混合物隔夜。將混合物倒入水(100 mL)中，過濾，得到殘餘物，其藉由製備型TLC純化，得到呈黃色固體之化合物4 (90 mg，15%)。步驟 4 ： 在室溫下攪拌化合物4 (90 mg，0.15 mmol)及TFA (3 mL)於DCM (3 mL)中之混合物1小時。混合物藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色固體之化合物031 (34 mg，57%)。LCMS：m/z=400 (M+H)+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.95 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.43 (s, 4H), 2.85 (s, 4H)。 實例32-化合物032之合成： 步驟 1 ： 在90℃下攪拌化合物1 (860 mg，4.6 mmol)及2-溴噻唑-5-羧酸乙酯(1 g，4.2 mmol)、Et3 N (1.27 g，12.6 mmol)於DMF (20 ml)中之溶液隔夜。蒸發掉溶劑且經EA (20 ml ×2)萃取，用水、鹽水洗滌，真空濃縮，得到呈黃色固體之化合物2 (1.8 g，粗產物)。步驟 2 ： 在60℃下攪拌化合物2 (500 mg，1.46 mmol)、NaOH (2 ml，2 M)於EtOH (10 ml)中之溶液2小時。蒸發掉溶劑，調節至pH＜7，過濾且用水洗滌，得到呈白色固體之化合物3 (394 mg，86.1%)。步驟 3 ： 將化合物3 (95 mg，0.3 mmol)、(2-胺基-4-(吡啶-4-基)苯基)胺基甲酸第三丁基酯(86 mg，0.3 mmol)、EDCI (172 mg，0.9 mmol)於吡啶(4 ml)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。蒸發掉溶劑，經EA (15 ml ×2)萃取且用水洗滌，得到呈白色固體之化合物4 (220 mg，粗產物)。步驟 4 ： 向化合物4 (200 mg，0.37 mmol)於DCM (2 ml)中之溶液添加TFA (1 ml)。在室溫下攪拌混合物2小時。蒸發掉溶劑，調節至pH＜7且過濾，得到呈白色固體之化合物032 (68 mg，34%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.54 (s, 1H), 8.50 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.58 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.45-3.38 (m, 4H), 2.79 (s, 4H). LCMS: m/z = 382 (M+H)+ 實例33-化合物033之合成： 步驟 1 ： 將5-溴噻吩-2-羧酸甲酯(663 mg，3 mmol)、哌嗪-1-羧酸第三丁基酯(1.674 g，9 mmol)、Pd2 (dba)3 (275 mg，0.3 mmol)、RuPhos (140 mg，0.3 mg)及Cs2 CO3 (2.934 g，9 mmol)添加至甲苯(15 ml)中。在95℃下攪拌混合物隔夜。其藉由管柱層析純化。得到呈綠色固體之化合物2 (660 mg，56%產率)。步驟 2 ： 將4-(5-(甲氧羰基)噻吩-2-基)哌嗪-1-羧酸第三丁基酯(640 mg，1.96 mmol)及NaOH (2 mol/L，4 ml)添加至EtOH (4 ml)及THF (4 ml)中。在60℃下攪拌混合物3小時。將pH值調節至6至7，且其經過濾且經Et2 O洗滌。得到呈綠色固體之化合物3 (600 mg，87%產率)。步驟 3 ： 將5-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)噻吩-2-羧酸(94 mg，0.3 mmol)、2-胺基-4-(噻吩-2-基)苯基胺基甲酸第三丁基酯(87 mg，0.3 mmol)及EDCI (173 mg，0.9 mmol)添加至吡啶(3 ml)中。在室溫下攪拌混合物隔夜。粗化合物4 (200 mg)用於下一步驟。步驟 4 ： 將4-(5-(2-(第三丁氧羰基胺基)-5-(噻吩-2-基)苯胺甲醯基)噻吩-2-基)哌嗪-1-羧酸第三丁基酯(180 mg，0.32 mmol)添加至DCM (2 ml)中。接著添加TFA (2 ml)。在室溫下攪拌混合物2小時。當反應結束時，將pH值調節至8至9。其經EA萃取且經鹽水、HCl洗滌。得到呈HCl鹽之化合物033 (49 mg，42%產率，批次SP-0017467-087)。LCMS：m/z=385.1 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.23 (s, 1H), 9.40 (s, 2H), 8.04 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 22.9, 10.9 Hz, 3H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.38 (d, J = 3.9 Hz, 1H). 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.55 (dd, J = 11.5, 6.6 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.39-7.31 (m, 2H), 7.28 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.24 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 5.3 Hz, 4H), 3.35-3.20 (m, 4H)。 實例34-化合物034之合成： 步驟 1 ： 向化合物1 (130 mg，0.41 mmol)及(2-胺基-4-(呋喃-2-基)苯基)胺基甲酸第三丁基酯(118 mg，0.41 mmol)於吡啶(2 ml)中之溶液添加EDCI (237 mg，1.23 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。完成後，蒸發掉溶劑且經EA (20 ml ×2)萃取，用水、鹽水洗滌，藉由製備型TLC (PE/EA=1/1)純化，得到呈白色固體之化合物2 (135 mg，56%)。步驟 2 ： 向化合物2 (120 mg，0.2 mmol)於DCM (2 ml)中之溶液添加TFA (1 ml)。在室溫下攪拌混合物2小時。蒸發掉溶劑，調節至pH 7至8且藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之化合物034 (28 mg，31.8%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.53 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.45 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.52 - 6.48 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.43 (s, 4H), 2.82 (s, 4H). LCMS: m/z = 370 (M+H)+ 實例35-化合物035之合成： 步驟 1 ： 向2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基胺基甲酸第三丁基酯(1.0 g，2.75 mmol)及1-溴-4-氟苯(480 mg，2.750 mmol)於二噁烷(6 ml )及H2 O (3 ml)中之溶液添加K2 CO3 (560 mg，5.50 mmol)及Pd(PPh3 )4 (160 mg，0.14 mmol)。在100℃下於N2 下攪拌混合物隔夜。在具有(PE/EA=20/1)之管柱上直接純化混合物，得到呈黃色固體之化合物2 (820 mg，90%)。步驟 2 ： 向4'-氟-3-硝基聯苯-4-基胺基甲酸第三丁基酯(800 mg，2.41 mmol)及FeCl3 (80 mg，0.48 mmol)於EtOH (12 ml)中之溶液添加C (800 mg，63.41 mmol)且逐滴添加N2 H4 H2 O (5 ml)。在60℃下攪拌混合物2小時。用H2 O (3×100 ml)萃取混合物。用鹽水(50 ml)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到呈白色固體之化合物3 (600 mg，80%)。步驟 3 ： 向3-胺基-4'-氟聯苯-4-基胺基甲酸第三丁基酯(115 mg，0.38 mmol)及2-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)喹啉-6-羧酸(151 mg，0.38 mmol)於吡啶(2.5 ml)中之溶液添加EDCI (226 mg，1.08 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。用H2 O (3×100 ml)萃取含水層。用鹽水(50 ml)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到呈白色固體之化合物4 (200 mg，100%)。步驟 4 ： 在0℃下向4-(6-(4-(第三丁氧羰基胺基)-4'-氟聯苯-3-基胺基甲醯基)喹啉-2-基)哌嗪-1-羧酸第三丁基酯(200 mg，0.31 mmol)於DCM (2 ml)中之溶液逐滴添加TFA (2 ml)。且在室溫下攪拌所得物2小時。殘餘物藉由製備型HPLC (0.1% NH4 HCO3 /水-乙腈)純化，得到呈白色固體之化合物035 (64 mg，47%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.77 (s, 1H), 8.40 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 13.3, 5.6 Hz, 2H), 7.62-7.55 (m, 3H), 7.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.34-7.26 (m, 2H), 7.22 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.81-3.53 (m, 4H), 2.78 (dd, J = 33.1, 28.1 Hz, 4H). LCMS: m/z = 442.3 (M+H)+ 。 實例36-化合物036之合成： 步驟 1 ： 將6-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)菸鹼酸(144 mg，0.47 mmol)、3-胺基-4'-氟聯苯-4-基胺基甲酸第三丁基酯(100 mg，0.33 mmol)、HATU (357 mg，0.94 mmol)及DIPEA (0.25 ml，1.41 mmol)添加至THF (5 ml)中。在室溫下攪拌混合物2天。當反應結束時，其經EA萃取且經鹽水洗滌。其藉由管柱層析(PE/EA=2:1)純化。得到作為化合物2 之白色固體(100 mg，51%產率)。步驟 2 ： 將4-(5-(4-(第三丁氧羰基胺基)-4'-氟聯苯-3-基胺甲醯基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸第三丁基酯(100 mg，0.17 mmol)溶解於DCM (0.5 ml)中。接著添加TFA (2 ml)。攪拌混合物2小時。當反應結束時，將pH值調節至10。且其經EA萃取。有機層經濃縮且經Et2 O洗滌。得到作為化合物036 之白色固體(52 mg，79%產率，批次SP-0017467-103)。LCMS：m/z=392.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.51 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.53 (d, J = 36.6 Hz, 3H), 7.25 (d, J = 25.7 Hz, 3H), 6.86 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 3.55 (s, 4H), 2.77 (s, 4H)。 實例37-化合物037之合成： 步驟 1 ： 在室溫下攪拌化合物1 (200 mg，0.66 mmol)及(3-胺基-4'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)胺基甲酸第三丁基酯(100 mg，0.33 mmol)、EDCI (189 mg，0.99 mmol)於吡啶(2 ml)中之溶液隔夜。蒸發掉溶劑且經EA (20 ml ×2)萃取，接著將其用HCl (1 N，10 ml)、水及鹽水洗滌，真空濃縮，得到呈黃色固體之化合物2 (165 mg，83.7%)。步驟 2 ： 向化合物2 (165 mg，0.27 mmol)於DCM (1 ml)中之溶液添加TFA (1 ml)。在室溫下攪拌混合物2小時。蒸發掉溶劑，調節至pH 7至8且用Et2 O (10 ml)洗滌，得到呈黃色固體之化合物037 (101 mg，92.6%)。1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.99 (s, 1H), 7.60-7.54 (m, 2H), 7.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.98-6.94 (m, 1H), 3.59-3.53 (m, 4H), 2.99-2.93 (m, 4H). LCMS: m/z = 398 (M+H)+ 實例38-化合物038之合成： 步驟 1 ： 在100℃下於N2 下加熱哌嗪-1-羧酸第三丁基酯(448 mg，2.41 mmol)、5-溴吡啶甲酸甲酯(520 mg，2.41 mmol)、Ruphos (109 mg，0.24 mmol)、Pd2 (dba)3 (55 mg，0.06 mmol)及Cs2 CO3 (2.35 g，7.23 mmol)於甲苯(20 ml)中之混合物隔夜。接著將其冷卻至室溫且過濾。殘餘物經真空濃縮，得到黃色固體(750 mg，96%)。步驟 2 ： 在0℃下攪拌4-(6-(甲氧羰基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸第三丁基酯(750 mg，4.67 mmol)及LiOH (200 mg，4.67 mmol)於MeOH (1 ml)、THF (6 ml)及水(3 ml)中之混合物隔夜。真空濃縮反應混合物。接著其經EA洗滌且真空濃縮，得到黃色固體(800 mg，100%)。步驟 3 ： 向2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基胺基甲酸第三丁基酯(1.5 g，4.12 mmol)及1-溴-4-氟苯(717 mg，4.12 mmol)於二噁烷(10 ml )及H2 O (5 ml)中之溶液添加K2 CO3 (824 mg，8.24 mmol)及Pd(PPh3 )4 (238 mg，0.21 mmol)。在100℃下於N2 下攪拌混合物隔夜。在具有(PE/EA=20/1)之管柱上直接純化混合物，得到黃色固體(1.26 mg，91%)。步驟 4 ： 向4'-氟-3-硝基聯苯-4-基胺基甲酸第三丁基酯(1.1 g，3.31 mmol)及FeCl3 (98 mg，0.60 mmol)於EtOH (10 ml)中之溶液添加活性碳(1.1 g，87.05 mmol)且逐滴添加N2 H4 -H2 O (5 ml)。在60℃下攪拌混合物2小時。用H2 O (3×100 ml )萃取混合物。用鹽水(50 ml)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到白色固體(1 g，100%)。步驟 5 ： 在室溫下攪拌5-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)吡啶甲酸鋰(800 mg，2.61 mmol)及HATU (992 mg，2.61 mmol)於DMF (10 ml)中之溶液15分鐘。添加3-胺基-4'-氟聯苯-4-基胺基甲酸第三丁基酯(438 mg，1.45 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。用H2 O (3×200 ml)萃取含水層。用鹽水(50 ml)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由製備型TLC (矽膠，GF254 10-40u，25×25 cm)用石油醚/EtOAc (2:1)純化，得到白色固體(120 mg，14%)。步驟 6 ： 在0℃下向4-(6-(4-(第三丁氧羰基胺基)-4'-氟聯苯-3-基胺甲醯基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸第三丁基酯(120 mg，0.20 mmol)於DCM (1.5 ml)中之溶液逐滴添加TFA (1.5 ml)。且在室溫下攪拌所得物2小時。真空濃縮殘餘混合物。殘餘物藉由製備型HPLC純化。白色固體自水再結晶，藉由冷凍乾燥來乾燥，得到呈白色固體之化合物038 (47 mg，59%)。LCMS：m/z=392.2 (M+H)+ 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.87 (s, 1H), 8.38 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.55 (dt, J = 22.5, 12.9 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 7.31-7.14 (m, 3H), 6.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.41-3.35 (m, 4H), 3.02-2.95 (m, 4H)。 實例39-化合物039之合成： 步驟 1 ： 在室溫下向5-溴噻唑-2-羧酸(957 mg，4.58 mmol)於DCM (20 ml)中之溶液添加含有催化量之DMF (0.11 ml)之乙二醯氯(0.49 ml)，且在室溫下攪拌所得反應混合物0.5小時。接著將MeOH (8 ml)添加至溶液，且額外攪拌反應混合物2小時。反應混合物為NaHCO3 飽和水溶液(50 ml)，且用DCM (2×50 ml)萃取，用水及鹽水(50 ml)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到白色固體(900 mg，90%)。步驟 2 ： 在100℃下於N2 下加熱哌嗪-1-羧酸第三丁基酯(750 mg，4.04 mmol)、5-溴噻唑-2-羧酸甲酯(900 mg，4.04 mmol)、Brettphos (215 mg，0.40 mmol)、Pd2 (dba)3 (370 mg，0.40 mmol)及Cs2 CO3 (3.95 g，12.1 mmol)於甲苯(20 ml)中之混合物隔夜。殘餘物藉由製備型TLC (矽膠，GF 254 10-40u，25×25 cm)用石油醚/EtOAc (5:6)純化，得到黃色固體(210 mg，15.9%)。步驟 3 ： 在0℃下攪拌5-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)噻唑-2-羧酸甲酯(210 mg，0.64 mmol)及LiOH (81 mg，1.92 mmol)於MeOH (1 mL)、THF (3 ml)及H2 O (1.5 ml)中之溶液5小時。真空濃縮反應混合物，得到黃色固體(200 mg，100%)。步驟 4 ： 在室溫下攪拌5-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)噻唑-2-羧酸鋰(60 mg，0.19 mmol)及HATU (73 mg，0.19 mmol)於DMF (1.5 ml)中之溶液15分鐘。添加2-胺基-4-(噻吩-2-基)苯基胺基甲酸第三丁基酯(31 mg，0.11 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。殘餘物藉由製備型TLC (矽膠，GF254 10-40u，25×25 cm)用石油醚/EtOAc (2:1)純化，得到黃色固體(50 mg，45%)。步驟 5 ： 在0℃向4-(2-(2-(第三丁氧羰基胺基)-5-(噻吩-2-基)苯胺甲醯基)噻唑-5-基)哌嗪-1-羧酸第三丁基酯(50 mg，0.09 mmol)於DCM (1 ml)中之溶液逐滴添加TFA (1 ml)。在室溫下攪拌所得混合物2小時。真空濃縮反應混合物。藉由逐漸地添加NaOH (5 ml)將pH值調節至約7。過濾混合物，得到呈黃色固體之化合物039 (31 mg，94%)。LCMS：m/z=386.1 (M+H)+ 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.70 (s, 1H), 7.61 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 10.1, 7.1 Hz, 3H), 7.09-7.01 (m, 1H), 6.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.21-3.12 (m, 4H), 2.90-2.80 (m, 4H), 1.24 (s, 1H)。 實例40-化合物040之合成： 步驟 1 ： 將哌嗪-1-羧酸第三丁基酯(3.72 g，20 mmol)、5-氯吡嗪-2-羧酸甲酯(1.72 g，10 mmol)及DIPEA (2.02 g，20 mmol)添加至1,4-二噁烷(15 ml)中。在100℃下攪拌混合物隔夜。當反應結束時，其經EA萃取且經鹽水洗滌。其藉由急驟管柱層析(EA，100%)純化，得到作為產物之黃色固體(6 g，粗產物)。步驟 2 ： 將5-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-羧酸甲酯(2 g，粗產物)添加至EtOH (5 ml)、THF (5 ml)及NaOH (2 N，5 ml)之溶液中。在60℃下攪拌混合物2小時。當反應結束時，將pH值調節至1，且其經EA萃取，濃縮，得到粉紅固體。(300 mg，15%產率，2步)。步驟 3 ： 將5-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-羧酸(200 mg，0.65 mmol)、2-胺基-4-(噻吩-2-基)苯基胺基甲酸第三丁基酯(157 mg，0.54 mmol)及EDCI (311 mg，1.62 mmol)添加至Py (5 ml)中。在室溫下攪拌混合物隔夜。當反應結束時，其經濃縮且用Et2 O洗滌。收集作為產物之黃色固體(310 mg，65%產率)。步驟 4 ： 將4-(5-(2-(第三丁氧羰基胺基)-5-(噻吩-2-基)苯胺甲醯基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸第三丁基酯(300 mg，0.52 mmol)溶解於DCM (2 ml)中。接著添加TFA (2 ml)。在室溫下攪拌混合物2小時。當反應結束時，將其調節至pH=10且經EA萃取。其經濃縮且經Et2 O洗滌，得到呈黃色固體產物之化合物040 (140 mg，69%產率，批次SP-0017467-141)。LCMS：m/z=381.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.68 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.37 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.68 (s, 4H), 2.83 (s, 4H)。 實例41-化合物041之合成： 步驟 1 ： 在室溫下攪拌2-胺基丙酸苯甲酯(10 g，46.52 mmol)、2-氯-2-側氧基乙酸甲酯(6.4 g，51.16 mmol)及TEA (14 g，139.56 mmol)於DCM (200 ml)中之溶液2小時。混合物在矽膠上用管柱層析(200至300目，用石油醚/EtOAc=4:1溶離)直接純化，得到黃色油狀物(8.7 g，70.7%)。步驟 2 ： 在室溫下於H2 下攪拌2-(2-甲氧基-2-側氧乙醯胺基)丙酸苯甲酯(8.7 g，32.8 mmol)、Pd/C (400 mg，3.8 mmol)之混合物隔夜。真空濃縮殘餘混合物，得到無色油狀物(5.5 g，96%)。步驟 3 ： 向哌嗪-1-羧酸第三丁基酯(6.5 g，34.57 mmol)及2-(2-甲氧基-2-側氧乙醯胺基)丙酸(5.5 g，31.43 mmol)於Py (100 ml)中之溶液添加EDCI (12 g，62.86 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。混合物在管柱層析矽膠(200至300目，用石油/DCM/EtOAc=10:10:1溶離)上直接純化，得到黃色固體(5.1 g，48%)。步驟 4 ： 在100℃下於氮氣氛圍下攪拌4-(2-(2-甲氧基-2-側氧乙醯胺基)丙醯基)哌嗪-1-羧酸第三丁基酯(750 mg，2.19 mmol)及LR (750 mg，2.62 mmol)於甲苯(15 mL)中之混合物3小時。殘餘物藉由製備型TLC (矽膠，GF 254 10-40u，25×25cm)用石油醚/EtOAc (1:1)純化，得到黃色固體(300 mg，40%)。步驟 5 ： 在0℃下攪拌5-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-4-甲基噻唑-2-羧酸甲酯(300 mg，0.88 mmol)及LiOH (55 mg，1.32 mmol)於MeOH (1 ml)、THF (3 ml)及H2 O (1.5 ml)中之溶液5小時。真空濃縮反應混合物，得到黃色固體(290 mg，100%)。步驟 6 ： 在室溫下攪拌5-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-4-甲基噻唑-2-羧酸(200 mg，0.62 mmol)及HATU (233 mg，0.62 mmol)於DMF (5 ml)中之溶液15分鐘。添加2-胺基-4-(噻吩-2-基)苯基胺基甲酸第三丁基酯(99 mg，0.35 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。殘餘物藉由製備型TLC (矽膠，GF254 10-40u，25×25cm)用石油醚/EtOAc (3:1)純化，得到黃色固體(183 mg，87%)。步驟 7 ： 在0℃下向4-(2-(2-(第三丁氧羰基胺基)-5-(噻吩-2-基)苯胺甲醯基)-4-甲基噻唑-5-基)哌嗪-1-羧酸第三丁基酯(183 mg，0.31 mmol)於DCM (1.5 ml)中之溶液逐滴添加TFA (1.5 ml)。且在室溫下攪拌所得物2小時。真空濃縮反應混合物。藉由逐漸地添加NaHCO3 (約5 ml)將pH值調節至約7。過濾混合物且濃縮濾液，得到黃色固體化合物041 (114 mg，92%)。LCMS：m/z=400.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.89 (s, 1H), 7.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.10-7.01 (m, 1H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.19 (d, J = 4.6 Hz, 4H), 3.06 (s, 4H), 2.37 (s, 3H)。 實例42-化合物042之合成： 步驟 1 ： 在室溫下攪拌5-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-4-甲基噻唑-2-羧酸鋰(100 mg，0.31 mmol)及HATU (116 mg，0.31 mmol)於DMF (4 ml)中之溶液15分鐘。添加2-胺基-4-(呋喃-2-基)苯基胺基甲酸第三丁基酯(47 mg，0.17 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。殘餘物經添加水(約5 mL)，得到呈黃色固體之沈澱物(113 mg，100%)。步驟 2 ： 在0℃下向4-(2-(2-(第三丁氧羰基胺基)-5-(呋喃-2-基)苯胺甲醯基)-4-甲基噻唑-5-基)哌嗪-1-羧酸第三丁基酯(113 mg，0.19 mmol)於DCM (2 ml)中之溶液逐滴添加TFA (2 ml)。且在室溫下攪拌混合物2小時。真空濃縮反應混合物。殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到黃色固體化合物042 (52 mg，71.5%)。LCMS：m/z=384.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.61 (s, 2H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 2.85 (s, 7H), 2.35 (s, 4H)。 實例43-化合物043之合成： 步驟 1 ： 在室溫下攪拌5-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-4-甲基噻唑-2-羧酸鋰(100 mg，0.31 mmol)及HATU (116 mg，0.31 mmol)於DMF (4 ml)中之溶液15分鐘。添加2-胺基-4-(呋喃-3-基)苯基胺基甲酸第三丁基酯(47 mg，0.17 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。殘餘物經添加水(約5 mL)，得到呈黃色固體之沈澱物(73 mg，73%)。步驟 2 ： 在0℃下向4-(2-(2-(第三丁氧羰基胺基)-5-(呋喃-3-基)苯胺甲醯基)-4-甲基噻唑-5-基)哌嗪-1-羧酸第三丁基酯(73 mg，0.13 mmol)於DCM (2 ml)中之溶液逐滴添加TFA (2 ml)。且在室溫下攪拌混合物2小時。真空濃縮反應混合物。殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到黃色固體(45 mg，93.8%)。LCMS：m/z=384.3 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.85 (s, 1H), 8.15 (d, J = 19.5 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.13 (s, 4H), 3.02 (s, 4H), 2.37 (s, 3H)。 實例44-化合物044之合成： 步驟 1 ： 在100℃下攪拌2-溴噻唑-5-羧酸甲酯(2.22 g，10 mmol)、哌嗪-1-羧酸第三丁基酯(3.72 g，20 mmol)及DIPEA (3.87 g，30 mmol)於1,4-二噁烷(20 mL)中之混合物隔夜。濃縮混合物，得到殘餘物，其藉由矽膠純化，得到所需化合物(2.94 g，90%)。步驟 2 ： 在60℃下攪拌2-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)噻唑-5-羧酸甲酯(327 mg，1 mmol)及LiOH (126 mg，3 mmol)於MeOH (20 mL)中之混合物3小時。濃縮混合物，得到殘餘物，其經添加2-胺基-4-(吡啶-2-基)苯基胺基甲酸第三丁基酯(285 mg，1 mmol)、EDCI (573 mg，3 mmol)及Py (10 mL)。在室溫下攪拌混合物隔夜。將混合物倒入水(50 mL)中，過濾，得到所需化合物(435 mg，75%)。步驟 3 ： 向4-(5-(2-(第三丁氧羰基胺基)-5-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)噻唑-2-基)哌嗪-1-羧酸第三丁基酯(290 mg，0.5 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液添加TFA (2.5 mL)，攪拌1小時。濃縮混合物，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC純化，得到化合物044 (124 mg，65%)。LCMS：m/z=381.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.63 (s, 1H), 8.54 (d,J = 4.7 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.80-7.69 (m, 3H), 7.18 (t,J = 6.5 Hz, 1H), 6.83 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.44-3.38 (m, 4H), 2.82-2.75 (m, 4H)。 實例45-化合物045之合成： 步驟 1 ： 在60℃下攪拌2-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)噻唑-5-羧酸甲酯(327 mg，1 mmol)及LiOH (126 mg，3 mmol)於MeOH (20 mL)中之混合物3小時。濃縮混合物，得到殘餘物，其經添加2-胺基-4-(吡啶-3-基)苯基胺基甲酸第三丁基酯(285 mg，1 mmol)、EDCI (573 mg，3 mmol)及Py (10 mL)。在室溫下攪拌混合物隔夜。將混合物倒入水(50 mL)中，過濾，得到所需化合物(435 mg，75%)。步驟 2 ： 向4-(5-(2-(第三丁氧羰基胺基)-5-(吡啶-3-基)苯胺甲醯基)噻唑-2-基)哌嗪-1-羧酸第三丁基酯(290 mg，0.5 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液添加TFA (2.5 mL)，攪拌1小時。濃縮混合物，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC純化，得到化合物045 (124 mg，65%)。LCMS：m/z=381.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.53 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.44 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.39 (td, J = 8.3, 3.4 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.45-3.37 (m, 4H), 2.79 (s, 4H)。 實例46-化合物046之合成： 步驟 1 ： 在60℃下攪拌2-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)噻唑-5-羧酸甲酯(327 mg，1 mmol)及LiOH (126 mg，3 mmol)於MeOH (20 mL)中之混合物3小時。濃縮混合物，得到殘餘物，其經添加2-胺基-4-(呋喃-3-基)苯基胺基甲酸第三丁基酯(274 mg，1 mmol)、EDCI (573 mg，3 mmol)及Py (10 mL)。在室溫下攪拌混合物隔夜。將混合物倒入水(50 mL)中，過濾，得到所需化合物(398 mg，70%)。步驟 2 ： 向4-(5-(2-(第三丁氧羰基胺基)-5-(呋喃-3-基)苯胺甲醯基)噻唑-2-基)哌嗪-1-羧酸第三丁基酯(285 mg，0.5 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液添加TFA (2.5 mL)，攪拌1小時。濃縮混合物，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC純化，得到化合物046 (120 mg，65%)。LCMS：m/z=370.4 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.57 (s, 2H), 8.05 (s, 2H), 7.97 (s, 2H), 7.66 (s, 2H), 7.32 (s, 2H), 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.81 (s, 2H), 6.77 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.44 (s, 4H), 2.89 (s, 4H)。 實例47-化合物047之合成： 步驟 1 ： 在60℃下攪拌2-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)噻唑-5-羧酸甲酯(327 mg，1 mmol)及LiOH (126 mg，3 mmol)於MeOH (20 mL)中之混合物3小時。濃縮混合物，得到殘餘物，其經添加3-胺基聯苯-4-基胺基甲酸第三丁基酯(284 mg，1 mmol)、EDCI (573 mg，3 mmol)及Py (10 mL)。在室溫下攪拌混合物隔夜。將混合物倒入水(50 mL)中，過濾，得到所需化合物(405 mg，70%)。步驟 2 ： 向4-(5-(4-(第三丁氧羰基胺基)聯二苯-3-基胺甲醯基)噻唑-2-基)哌嗪-1-羧酸第三丁基酯(290 mg，0.5 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液添加TFA (2.5 mL)，攪拌1小時。濃縮混合物，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC純化，得到化合物047 (133 mg，70%)。LCMS：m/z=380.1 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.53 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.44 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.34 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.94 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.39 (td,J = 8.3, 3.4 Hz, 2H), 6.88 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.45-3.37 (m, 4H), 2.79 (s, 4H)。 實例48-化合物048之合成： 步驟 1 ： 在100℃下攪拌2-溴噻唑-5-羧酸甲酯(2.22 g，10 mmol)、哌嗪-1-羧酸第三丁基酯(2.00 g，20 mmol)及DIPEA (3.87 g，30 mmol)於1,4-二噁烷(20 mL)中之混合物隔夜。濃縮混合物，得到殘餘物，其藉由矽膠純化，得到所需化合物(2.17 g，90%)。步驟 2 ： 在60℃下攪拌2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻唑-5-羧酸甲酯(241 mg，1 mmol)及LiOH (126 mg，3 mmol)於MeOH (20 mL)中之混合物3小時。濃縮混合物，得到殘餘物，其經添加3-胺基聯苯-4-基胺基甲酸第三丁基酯(284 mg，1 mmol)、EDCI (573 mg，3 mmol)及Py (10 mL)。在室溫下攪拌混合物隔夜。將混合物倒入水(50 mL)中，過濾，得到所需化合物(371 mg，75%)。步驟 3 ： 向3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻唑-5-甲醯胺基)聯二苯-4-基胺基甲酸第三丁基酯(247 mg，0.5 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液添加TFA (2.5 mL)，攪拌1小時。濃縮混合物，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC純化，得到化合物048 (138 mg，70%)。LCMS：m/z=394.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.53 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.44 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.34 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.94 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.39 (td,J = 8.3, 3.4 Hz, 2H), 6.88 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.45-3.37 (m, 4H), 2.79 (s, 4H), 2.32(s, 3H)。 實例49-化合物049之合成： 步驟 1 ： 在0℃下，向2-胺基乙酸苯甲酯鹽酸鹽(5.00 g，24.80 mmol)及吡啶(6.0 mL，74.39 mmol)於DCM (100 mL)中之混合物添加2-氯-2-側氧基乙酸甲酯(2.51 mL，27.28 mmol)。在0℃至室溫下將其攪拌18小時。接著將其用水洗滌且真空濃縮。用EA-PE洗滌殘餘物，得到粗化合物(4.73 g)。步驟 2 ： 在室溫下於H2 下攪拌2-(2-(苯甲氧基)-2-側氧基乙胺基)-2-側氧基乙酸甲酯(8.55 g，34.03 mmol)及Pd/C (10%，700 mg)於MeOH (150 mL)中之混合物18小時。過濾後，真空濃縮濾液，得到呈白色固體之化合物(5.54 g，產率：100%)。步驟 3 ： 在室溫下攪拌第三2-(2-甲氧基-2-側氧乙醯胺基)乙酸(4.38 g，27.19 mmol)、EDCI (5.73 g，29.91 mmol)及HOBT (4.04 g，29.91 mmol)於DMF (100 mL)中之混合物15分鐘。接著添加DIEA (18 mL，108.76 mmol)及哌嗪-1-甲酸第三丁基酯(5.57 g，29.91 mmol)。在室溫下將其攪拌18小時。過濾所得沈澱物，得到呈白色固體之化合物(1.80 g，產率：20%)。步驟 4 ： 在100℃下於N2 下攪拌4-(2-(2-甲氧基-2-側氧乙醯胺基)乙醯基)哌嗪-1-羧酸第三丁基酯(100 mg，0.30 mmol)、五硫化磷(100 mg，0.23 mmol)於吡啶(10 mL)中之混合物4小時。將其冷卻至室溫且真空濃縮。殘餘物藉由製備型TLC純化，得到呈淡黃色固體之化合物(47 mg，產率：47%)。步驟 5 ： 將5-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)噻唑-2-羧酸甲酯(128 mg，0.39 mmol)及LiOH (33 mg，0.78 mmol)於THF (6 ml)、MeOH (1 mL)及水(2 mL)中之混合物在0℃至室溫下攪拌2小時。其經真空濃縮，得到呈Li鹽之粗化合物。步驟 6 ： 在室溫下攪拌上述Li鹽(0.39 mmol)及HATU (164 mg，0.43 mol)於DMF (4 mL)中之混合物15分鐘。添加3-胺基聯苯-4-基胺基甲酸第三丁基酯(122 mg，0.43 mmol)。在室溫下將其攪拌18小時。添加水。沈澱物藉由過濾來收集，得到呈褐色固體之粗化合物。步驟 7 ： 在0℃下，向上述4-(2-(4-(第三丁氧羰基胺基)聯二苯-3-基胺甲醯基)噻唑-5-基)哌嗪-1-羧酸第三丁基酯(0.39 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液添加TFA (2 mL)。在0℃下將其攪拌2小時。接著將其真空濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色固體之化合物049 (51.3 mg，產率：36%，三步)。LCMS：m/z=380.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.73 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.54 (d,J = 7.7 Hz, 2H), 7.39 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 7.28 (dd,J = 15.2, 6.8 Hz, 3H), 6.87 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.15 (s, 4H), 2.84 (s, 4H)。 實例50-化合物050之合成： 步驟 1 ： 在室溫下攪拌上述Li鹽(0.39 mmol)及HATU (164 mg，0.43 mol)於DMF (4 mL)中之混合物15分鐘。添加2-胺基-4-(呋喃-2-基)苯基胺基甲酸第三丁基酯(118 mg，0.43 mmol)。在室溫下將其攪拌18小時。添加水。沈澱物藉由過濾來收集，得到呈褐色固體之粗化合物。步驟 2 ： 在0℃下，向上述4-(2-(2-(第三丁氧羰基胺基)-5-(呋喃-2-基)苯胺甲醯基)噻唑-5-基)哌嗪-1-羧酸第三丁基酯(0.39 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液添加TFA (2 mL)。在0℃下將其攪拌2小時。接著將其真空濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色固體之化合物050 (51.3 mg，產率：36%，三步)。LCMS：m/z=370.0 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.67 (s, 1H), 7.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.51 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.16 (m, 4H), 2.84 (m, 4H)。 實例51-化合物051之合成： 步驟 1 ： 在室溫下攪拌上述Li鹽(0.42 mmol)及HATU (175 mg，0.46 mol)於DMF (4 mL)中之混合物15分鐘。添加2-胺基-4-(呋喃-3-基)苯基胺基甲酸第三丁基酯(126 mg，0.46 mmol)。在室溫下將其攪拌4小時。添加水。沈澱物藉由過濾來收集。其藉由製備型TLC純化，得到呈淡黃色固體之化合物(158 mg，產率：64%)。步驟 2 ： 在0℃下，向4-(2-(2-(第三丁氧羰基胺基)-5-(呋喃-3-基)苯胺甲醯基)噻唑-5-基)哌嗪-1-羧酸第三丁基酯(153 mg，0.27 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液添加TFA (2 mL)。在0℃下將其攪拌2小時。接著其經真空濃縮。用NaHCO3 飽和水溶液將殘餘物中和至pH 8。收集所得固體且真空乾燥，得到呈淡黃色固體之化合物051 (31.7 mg，產率：32%)。LCMS：m/z=369.9 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.67 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.51 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.22 (dd,J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.80 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 3.16 (m, 4H), 2.84 (m, 4H)。 實例52-化合物052之合成： 步驟 1 ： 在室溫下攪拌5-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)噻唑-2-羧酸(120 mg，0.38 mmol)、2-胺基-4-(吡啶-4-基)苯基胺基甲酸第三丁基酯(120 mg，0.42 mmol)及EDCI (147 mg，0.77 mmol)於吡啶(6 mL)中之混合物18小時。接著其經真空濃縮，且用水洗滌殘餘物，且藉由製備型TLC純化，得到呈黃色固體之化合物(140 mg，63%)。步驟 2 ： 在0℃下，向4-(2-(2-(第三丁氧羰基胺基)-5-(吡啶-4-基)苯胺甲醯基)噻唑-5-基)哌嗪-1-羧酸第三丁基酯(140 mg，0.24 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液添加TFA (2 mL)。在0℃下將其攪拌2小時。接著其經真空濃縮。用NaHCO3 飽和水溶液將殘餘物中和至pH 8。收集所得固體且真空乾燥，得到呈淡黃色固體之化合物052 (77.1 mg，產率：84%)。LCMS：m/z=381.1 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.76 (s, 1H), 8.51 (dd,J = 4.6, 1.5 Hz, 2H), 7.77 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 7.57 (dd,J = 4.7, 1.6 Hz, 2H), 7.48 (dd,J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.89 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.18-3.12 (m, 4H), 2.89-2.79 (m, 4H)。 實例53-化合物053之合成： 步驟 1 ： 在室溫下攪拌5-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)噻唑-2-羧酸(60 mg，0.19 mmol)、3-胺基-4'-氟聯苯-4-基胺基甲酸第三丁基酯(64 mg，0.21 mmol)及EDCI (73 mg，0.38 mmol)於吡啶(6 mL)中之混合物18小時。接著其經真空濃縮，且用水洗滌殘餘物，且藉由製備型TLC純化，得到呈白色固體之化合物(140 mg，63%)。步驟 2 ： 在0℃下，向4-(2-(4-(第三丁氧羰基胺基)-4'-氟聯苯-3-基胺甲醯基)噻唑-5-基)哌嗪-1-羧酸第三丁基酯(140 mg，0.23 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液添加TFA (2 mL)。在0℃下將其攪拌4小時。接著其經真空濃縮。用NaHCO3 飽和水溶液將殘餘物中和至pH 8。收集所得固體且真空乾燥，得到呈淡黃色固體之化合物53 (17.0 mg，產率：18%)。LCMS：m/z=398.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.72 (s, 1H), 7.69-7.50 (m, 3H), 7.34-7.16 (m, 4H), 6.86 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.21-3.09 (m, 4H), 2.90-2.77 (m, 4H)。 實例54-化合物054之合成： 步驟 1 ： 在室溫下攪拌5-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)噻唑-2-羧酸(153 mg，0.49 mmol)及HATU (204 mg，0.54 mmol)於DMF (2 mL)中之混合物15分鐘。接著添加DIEA (188 mg，1.46 mmol)及2-胺基-4-(呋喃-2-基)苯基胺基甲酸第三丁基酯(147 mg，0.54 mmol)。在室溫下將其攪拌1小時。接著添加水。所得固體藉由過濾來收集且真空乾燥，得到化合物。步驟 2 ： 在0℃下向上述4-(2-(2-(第三丁氧羰基胺基)-5-(呋喃-2-基)苯基胺甲醯基)噻唑-5-基)哌嗪-1-羧酸第三丁基酯於DCM (2 mL)中之混合物添加TFA (2 mL)。在0℃至室溫下將其攪拌2小時。其經真空濃縮，且用NaHCO3 飽和水溶液洗滌殘餘物，得到呈白色固體之產物(160 mg)。步驟 3 ： 在0℃下將其攪拌，得到完成反應物。其經真空濃縮，且殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色固體之化合物054 。LCMS：m/z=384.1 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.67 (s, 1H), 7.63 (d,J = 17.9 Hz, 2H), 7.30 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.82 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 6.60 (d,J = 3.3 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.28-3.23 (m, 4H), 2.46 (d,J = 5.1 Hz, 4H), 2.23 (s, 3H)。 實例55-化合物055之合成： 步驟 1 ： 在室溫下攪拌4-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)噻唑-2-羧酸(48 mg，0.15 mmol)、2-胺基-4-(呋喃-2-基)苯基胺基甲酸第三丁基酯(42 mg，0.15 mmol)及EDCI (88 mg，0.46 mmol)於Py (3 ml)中之混合物隔夜。其藉由管柱層析(DCM:EA=5:1)純化。得到淺黃色固體(50 mg，57%產率)。步驟 2 ： 向4-(2-(2-(第三丁氧羰基胺基)-5-(呋喃-2-基)苯胺甲醯基)噻唑-4-基)哌嗪-1-羧酸第三丁基酯(50 mg，0.09 mmol)於DCM (3 ml)中之溶液添加HCl/1,4-二噁烷(1 ml)。在室溫下攪拌混合物2小時。其經濃縮且經Et2 O洗滌。得到作為化合物055 之黃色固體。(16 mg，HCl鹽，批次SP-0017550-050)。LCMS：m/z=370.1 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.23 (s, 1H), 9.24 (s, 2H), 7.70 (t,J = 13.0 Hz, 2H), 7.50 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.88 (d,J = 14.2 Hz, 1H), 6.77 (d,J = 28.9 Hz, 1H), 6.57 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 3.63 (s, 4H), 3.24 (s, 4H)。 實例56-化合物056之合成： 步驟 1 ： 在室溫下攪拌4-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)噻唑-2-羧酸(59 mg，0.19 mmol)、2-胺基-4-(呋喃-3-基)苯基胺基甲酸第三丁基酯(52 mg，0.19 mmol)及EDCI (109 mg，0.57 mmol)於Py (3 ml)中之混合物隔夜。其藉由管柱層析(DCM:EA=5:1)純化。得到淺黃色固體(25 mg，23%產率)。步驟 2 ： 向4-(2-(2-(第三丁氧羰基胺基)-5-(呋喃-3-基)苯胺甲醯基)噻唑-4-基)哌嗪-1-羧酸第三丁基酯(25 mg，0.04 mmol)於DCM (2 ml)中之溶液添加TFA (1 ml)。在室溫下攪拌混合物2小時。其經濃縮且經Et2 O洗滌。得到呈黃色固體之化合物056 。(20 mg，TFA鹽，批次SP-0018270-093)。LCMS：m/z=370.1 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.64 (s, 1H), 9.37 (s, 2H), 8.28 (s, 1H), 7.87-7.76 (m, 2H), 7.60 (dd,J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.87-6.78 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.93 (d,J = 57.2 Hz, 4H), 3.58 (s, 1H), 3.27 (s, 3H)。 實例57-化合物057之合成： 步驟 1 ： 在室溫下攪拌4-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)噻唑-2-羧酸(45 mg，0.14 mmol)、2-胺基-4-(吡啶-4-基)苯基胺基甲酸第三丁基酯(83 mg，0.14 mmol)及EDCI (83 mg，0.43 mmol)於Py (3 ml)中之混合物隔夜。其藉由管柱層析(DCM:EA=1:1)純化。得到綠色固體(40 mg，48%產率)。步驟 2 ： 向4-(2-(2-(第三丁氧羰基胺基)-5-(吡啶-4-基)苯胺甲醯基)噻唑-4-基)哌嗪-1-羧酸第三丁基酯(40 mg，0.07 mmol)於DCM (2 ml)中之溶液添加HCl/1,4-二噁烷(1 ml)。在室溫下攪拌混合物2小時。其經濃縮且經Et2 O洗滌。得到作為化合物057 之黃色固體。(20 mg，HCl鹽，批次SP-0017550-067)。LCMS：m/z=381.0 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.02 (s, 1H), 9.48 (s, 2H), 8.71 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 8.19 (d,J = 6.5 Hz, 2H), 7.97 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 7.87-7.79 (m, 1H), 6.94 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.63 (s, 4H), 3.23 (s, 4H)。 實例58-化合物058之合成： 步驟 1 ： 在室溫下攪拌4-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)噻唑-2-羧酸(45 mg，0.14 mmol)、3-胺基-4'-氟聯苯-4-基胺基甲酸第三丁基酯(86 mg，0.14 mmol)及EDCI (83 mg，0.43 mmol)於Py (3 ml)中之混合物隔夜。其經EA萃取且藉由管柱層析(DCM:EA=5:1)純化。得到黃色固體(30 mg，35%產率)。步驟 2 ： 向4-(2-(4-(第三丁氧羰基胺基)-4'-氟聯苯-3-基胺甲醯基)噻唑-4-基)哌嗪-1-羧酸第三丁基酯(30 mg，0.05 mmol)於DCM (2 ml)中之溶液添加HCl/1,4-二噁烷(1 ml)。在室溫下攪拌混合物2小時。其經濃縮且經Et2 O洗滌。得到作為化合物058 之黃色固體。(22 mg，HCl鹽，批次SP-0017550-058)。LCMS：m/z=398.1 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.37 (s, 1H), 9.30 (s, 2H), 7.71 (d,J = 31.3 Hz, 3H), 7.51 (s, 1H), 7.29 (t,J = 8.8 Hz, 3H), 6.91 (s, 1H), 3.60 (d,J = 30.0 Hz, 4H), 3.24 (s, 4H)。 實例59-化合物059之合成： 步驟 1 ： 將哌嗪-1-羧酸第三丁基酯(1.8 g，10 mmol)、2-溴噻唑-4-羧酸乙酯(2.36 g，10 mmol)及DIPEA (2.02 g，20 mmol)添加至1,4-二噁烷(15 ml)中。在100℃下攪拌混合物隔夜。當反應結束時，其經EA萃取且經鹽水洗滌。其藉由急驟管柱層析(PE/EA=5:1至3:1)純化，得到作為產物之黃色固體(3.0 g，88%)。步驟 2 ： 將2-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)噻唑-4-羧酸乙酯(2.0 g)添加至EtOH (10 ml)、THF (10 ml)及NaOH (2 N，5 ml)之溶液中。在60℃下攪拌混合物2小時。當反應結束時，用1 N HCl將pH值調節至1，收集沈澱物，乾燥，得到蒼白固體(1.7 g，94%產率)。步驟 3 ： 將2-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)噻唑-4-羧酸(156 mg，0.5 mmol)、2-胺基-4-(噻吩-2-基)苯基胺基甲酸第三丁基酯(130 mg，0.45 mmol)及EDCI (191 mg，1 mmol)添加至Py (5 ml)中。在室溫下攪拌混合物隔夜。當反應結束時，其經濃縮且添加水。收集作為產物之黃色固體(210 mg，80%產率)。步驟 4 ： 將4-(4-(2-(第三丁氧羰基胺基)-5-(噻吩-2-基)苯胺甲醯基)噻唑-2-基)哌嗪-1-羧酸第三丁基酯(210 mg，0.36 mmol)溶解於DCM (5 ml)中。接著添加TFA (1 ml)。在室溫下攪拌混合物2小時。當反應結束時，其經濃縮，且添加醚，得到呈黃色固體產物之化合物059 (150 mg，TFA鹽，批次SP-008851-024)。LCMS：m/z=386.5 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.72 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.70 (J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.40 (d,J = 8.0 Hz,1H), 7.13 (m, 3H), 6.99 (dd,J = 8.8 Hz,1H), 6.67 (d,J = 8.8 Hz,1H), 3.43 (m, 4H), 2.81 (m, 4H)。 實例60-化合物060之合成： 步驟 1 ： 將哌嗪-1-羧酸第三丁基酯(744 mg，4 mmol)、2-氯噁唑-5-羧酸乙酯(700 mg，4 mmol)及DIPEA (1032 mg，8 mmol)添加至1,4-二噁烷(15 ml)中。在100℃下攪拌混合物2小時。當反應結束時，將其冷卻且添加水。收集沈澱物，得到作為產物之黃色固體(1.45 g，粗產物)。步驟 2 ： 將2-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)噁唑-5-羧酸乙酯(1.45 g，粗產物)添加至EtOH (5 ml)、THF (5 ml)及NaOH (2 N，5 ml)之溶液中。在60℃下攪拌混合物2小時。當反應結束時，將pH值調節至1。收集固體，得到蒼白固體。(1.3 g，91%產率，2步)。步驟 3 ： 將2-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)噁唑-5-羧酸(300 mg，1 mmol)、2-胺基-4-(噻吩-2-基)苯基胺基甲酸第三丁基酯(261 mg，0.9 mmol)及EDCI (382 mg，2 mmol)添加至Py (8 ml)中。在室溫下攪拌混合物隔夜。當反應結束時，其經濃縮且用水洗滌。收集作為產物之淡黃色固體(600 mg，100%產率)。步驟 4 ： 將4-(5-(2-(第三丁氧羰基胺基)-5-(噻吩-2-基)苯胺甲醯基)噁唑-2-基)哌嗪-1-羧酸第三丁基酯(362 mg，粗產物)溶解於DCM (5 ml)中。接著添加TFA (2 ml)。在室溫下攪拌混合物2小時。當反應結束時，將其調節至pH=10且經EA萃取。其經濃縮且經5 ml EA洗滌，得到呈白色固體產物之純化合物060 (78 mg，38%產率，批次SP-0017054-174)。LCMS：m/z=369.4 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.42 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.44-7.33 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 19.5, 5.6 Hz, 2H), 7.12-6.98 (m, 1H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.48 (s, 4H), 3.48 (s, 4H), 2.78 (s, 4H)。 實例61-化合物061之合成： 步驟 1 ： 將2-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)噁唑-5-羧酸(205 mg，0.69 mmol)、2-胺基-4-(呋喃-2-基)苯基胺基甲酸第三丁基酯(170 mg，0.621 mmol)及EDCI (267 mg，1.4 mmol)添加至Py (8 ml)中。在室溫下攪拌混合物隔夜。當反應結束時，其經濃縮且用水洗滌。收集作為產物之淡黃色固體(360 mg，100%產率)。步驟 2 ： 將4-(5-(2-(第三丁氧羰基胺基)-5-(呋喃-2-基)苯胺甲醯基)噁唑-2-基)哌嗪-1-羧酸第三丁基酯(360 mg，粗產物)溶解於DCM (5 ml)中。接著添加TFA (2 ml)。在室溫下攪拌混合物2小時。當反應結束時，將其調節至pH=10且用EA萃取。其經濃縮且用5 ml EA洗滌，得到呈白色固體產物之純化合物061 (109 mg，53%產率，批次SP-0017054-180)。LCMS：m/z=354.4 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.45 (s, 1H), 7.74-7.54 (m, 2H), 7.45 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.49 (dt, J = 22.4, 11.2 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 30.3 Hz, 2H), 3.55-3.43 (m, 4H), 2.87-2.71 (m, 4H)。 實例62-化合物062之合成： 步驟 1 ： 將2-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)噁唑-5-羧酸(205 mg，0.69 mmol)、3-胺基聯苯-4-基胺基甲酸第三丁基酯(176 mg，0.62 mmol)及EDCI (267 mg，1.4 mmol)添加至Py (8 ml)中。在室溫下攪拌混合物隔夜。當反應結束時，其經濃縮且用水洗滌。收集作為產物之淡黃色固體(893 mg，粗產物)。步驟 2 ： 將4-(5-(4-(第三丁氧羰基胺基)聯二苯-3-基胺甲醯基)噁唑-2-基)哌嗪-1-羧酸第三丁基酯(362 mg，粗產物)溶解於DCM (5 ml)中。接著添加TFA (2 ml)。在室溫下攪拌混合物2小時。當反應結束時，將其調節至pH=10且用EA萃取。其經濃縮且用5 ml EA洗滌，得到呈白色固體產物之純化合物062 (170 mg，68%產率，批次SP-0017054-177)。LCMS：m/z=364.4 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.45 (s, 1H), 7.70-7.16 (m, 9H), 6.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.46 (d, J = 28.8 Hz, 4H), 2.79 (s, 4H)。 實例63-化合物063之合成： 步驟 1 ： 將2-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)噁唑-5-羧酸(155 mg，0.52 mmol)、3-胺基-4'-氟聯苯-4-基胺基甲酸第三丁基酯(141 mg，0.47 mmol)及HATU (300 mg，0.78 mmol)、DIPEA (134 mg，1.04 mmol)添加至THF (8 ml)中。在室溫下攪拌混合物隔夜。當反應結束時，其在矽膠管柱上純化，得到產物(202 mg，96%)。步驟 2 ： 將4-(5-(4-(第三丁氧羰基胺基)-4'-氟聯苯-3-基胺甲醯基)噁唑-2-基)哌嗪-1-羧酸第三丁基酯(202 mg，0.35 mmol)溶解於DCM (5 ml)中。接著添加TFA (2 ml)。在室溫下攪拌混合物2小時。當反應結束時，將其調節至pH=10且用EA萃取，得到呈白色固體產物之純化合物063 (123 mg，92%產率，批次SP-0017054-188)。LCMS：m/z=382.4 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.45 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 8.6, 5.5 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.53-3.43 (m, 4H), 2.86-2.73 (m, 4H)。 實例64-化合物064之合成 步驟 1 ： 在室溫下攪拌5-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)噻吩-2-羧酸(94 mg，0.3 mmol)、3-胺基聯苯-4-基胺基甲酸第三丁基酯(85 mg，0.3 mmol)及EDCI (173 mg，0.9 mmol)於Py (3 ml)中之混合物隔夜。其用EA萃取且藉由管柱層析(PE:EA=2:1)純化。得到綠色固體(140 mg，61%)。步驟 2 ： 向4-(5-(4-(第三丁氧羰基胺基)聯二苯-3-基胺甲醯基)噻吩-2-基)哌嗪-1-羧酸第三丁基酯(120 mg，0.21 mmol)於DCM (2 ml)中之溶液添加TFA (2 ml)。在室溫下攪拌混合物2小時。其經濃縮且用Et2 O洗滌。得到作為化合物064 之黃色固體。(130 mg，TFA鹽，批次SP-0017550-024)。LCMS：m/z=379.1 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.64 (s, 1H), 8.91 (s, 2H), 7.80 (d,J = 4.2 Hz, 1H), 7.56 (d,J = 7.3 Hz, 2H), 7.49 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 7.44-7.33 (m, 3H), 7.27 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 6.94 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 6.36 (d,J = 4.2 Hz, 1H), 3.42 (d,J = 5.7 Hz, 4H), 3.28 (s, 4H)。 實例65-化合物065之合成： 步驟 1 ： 在室溫下攪拌5-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)噻吩-2-羧酸(66 mg，0.2 mmol)、2-胺基-4-(呋喃-2-基)苯基胺基甲酸第三丁基酯(58 mg，0.2 mmol)及EDCI (121 mg，0.6 mmol)於Py (2 ml)中之混合物隔夜。其用EA萃取且藉由管柱層析(PE:EA=2:1)純化。得到白色固體(50 mg，42%)。步驟 2 ： 向4-(5-(2-(第三丁氧羰基胺基)-5-(呋喃-2-基)苯胺甲醯基)噻吩-2-基)哌嗪-1-羧酸第三丁基酯(50 mg，0.09 mmol)於DCM (2 ml)中之溶液添加TFA (1 ml)。在室溫下攪拌混合物2小時。其經濃縮且用Et2 O洗滌。得到作為化合物065 之白色固體。(60 mg，TFA鹽，批次SP-0017550-034)。LCMS：m/z=369.1 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.51 (s, 1H), 8.94 (s, 2H), 7.77 (d,J = 4.2 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.47 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 7.32 (dd,J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 6.81 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.61 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 6.51 (dd,J = 3.2, 1.8 Hz, 1H), 6.35 (d,J = 4.2 Hz, 1H), 3.42 (d,J = 5.4 Hz, 4H), 3.27 (s, 4H)。 實例66-化合物066之合成： 步驟 1 ： 在室溫下攪拌5-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)噻吩-2-羧酸(78 mg，0.25 mmol)、2-胺基-4-(呋喃-3-基)苯基胺基甲酸第三丁基酯(69 mg，0.25 mmol)及EDCI (144 mg，0.75 mmol)於Py (2 ml)中之混合物隔夜。其用EA萃取且藉由管柱層析(PE:EA=2:1)純化。得到白色固體(110 mg，77%)。步驟 2 ： 向4-(5-(2-(第三丁氧羰基胺基)-5-(呋喃-3-基)苯胺甲醯基)噻吩-2-基)哌嗪-1-羧酸第三丁基酯(110 mg，0.19 mmol)於DCM (2 ml)中之溶液添加TFA (1 ml)。在室溫下攪拌混合物2小時。其經濃縮且用Et2 O洗滌。得到作為化合物066 之白色固體。(110 mg，TFA鹽，批次SP-0017550-031)。LCMS：m/z=369.1 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.63 (s, 1H), 8.89 (s, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.78 (d,J = 4.1 Hz, 1H), 7.68 (t,J = 1.6 Hz, 1H), 7.37 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.28 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 6.92-6.78 (m, 2H), 6.35 (d,J = 4.3 Hz, 1H), 3.41 (d,J = 5.2 Hz, 4H), 3.28 (s, 4H)。 實例67-化合物067之合成： 步驟 1 ： 在室溫下攪拌5-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)噻吩-2-羧酸(66 mg，0.21 mmol)、2-胺基-4-(吡啶-4-基)苯基胺基甲酸第三丁基酯(60 mg，0.21 mmol)及EDCI (121 mg，0.63 mmol)於Py (3 ml)中之混合物隔夜。其用EA萃取且濃縮以用於下一步驟(100 mg，粗產物)。步驟 2 ： 向4-(5-(2-(第三丁氧羰基胺基)-5-(吡啶-4-基)苯胺甲醯基)噻吩-2-基)哌嗪-1-羧酸第三丁基酯(100 mg，0.17 mmol)於DCM (2 ml)中之溶液添加TFA (1 ml)。在室溫下攪拌混合物2小時。其經濃縮且藉由製備型HPLC (鹼法)純化。得到作為化合物067 之白色固體。(30 mg，65%產率，批次SP-0017550-039)。LCMS：m/z=380.1 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.40 (s, 1H), 8.50 (t,J = 8.5 Hz, 2H), 7.75 (d,J = 4.2 Hz, 1H), 7.63 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.58 (d,J = 6.1 Hz, 2H), 7.48 (dd,J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.88 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.19 (t,J = 6.6 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.15-3.07 (m, 4H), 2.87-2.77 (m, 4H)。 實例68-化合物068之合成： 步驟 1 ： 在室溫下攪拌5-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)噻吩-2-羧酸(70 mg，0.22 mmol)、3-胺基-4'-氟聯苯-4-基胺基甲酸第三丁基酯(68 mg，0.22 mmol)及EDCI (129 mg，0.67 mmol)於Py (3 ml)中之混合物隔夜。其用EA萃取且藉由管柱層析(PE:EA=2:1)純化。得到白色固體(120 mg，87%產率)。步驟 2 ： 向4-(5-(4-(第三丁氧羰基胺基)-4'-氟聯苯-3-基胺甲醯基)噻吩-2-基)哌嗪-1-羧酸第三丁基酯(120 mg，0.2 mmol)於DCM (4 ml)中之溶液添加TFA (2 ml)。在室溫下攪拌混合物2小時。其經濃縮且用Et2 O洗滌。得到作為化合物068 之白色固體。(84 mg，TFA鹽，批次SP-0017550-044)。LCMS：m/z=397.1 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.58 (s, 1H), 9.06 (s, 2H), 7.79 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 7.58 (dd,J = 8.4, 5.5 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.30 (d,J = 6.6 Hz, 1H), 7.22 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 6.89 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 6.35 (d,J = 4.1 Hz, 1H), 3.42 (d,J = 4.9 Hz, 4H), 3.27 (s, 4H)。 實例69-化合物069之合成： 步驟 1 ： 在95℃下於N2 氛圍下攪拌4-溴噻吩-2-羧酸甲酯(220 mg，1 mmol)、哌嗪-1-羧酸第三丁基酯(372 mg，2 mmol)、Pd2 (dba)3 (92 mg，0.1 mmol)、RuPhos (47 mg，0.1 mmol)及Cs2 CO3 (652 mg，2 mmol)於PhMe (10 ml)中之混合物隔夜。其用EA萃取且藉由管柱層析(PE:EA=5:1)純化。得到黃色固體(360 mg，92%)。步驟 2 ： 向4-(5-(甲氧羰基)噻吩-3-基)哌嗪-1-羧酸第三丁基酯(60 mg，0.18 mmol)及LiOH. H2 O (16 mg，0.37 mmol)之溶液添加MeOH (5 ml)。在60℃下攪拌混合物隔夜。其經濃縮以用於下一步驟(60 mg，粗產物)。步驟 3 ： 4-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)噻吩-2-羧酸(60 mg，0.19 mmol)、3-胺基聯苯-4-基胺基甲酸第三丁基酯(55 mg，0.19 mmol)、EDCI (110 mg，0.58 mmol)於Py (3 ml)中之混合物。在室溫下攪拌混合物隔夜。其用EA萃取且藉由管柱層析(PE:EA=2:1)純化。得到黃色固體(90 mg，81%)。步驟 4 ： 向4-(5-(4-(第三丁氧羰基胺基)聯二苯-3-基胺甲醯基)噻吩-3-基)哌嗪-1-羧酸第三丁基酯(90 mg，0.16 mmol)於DCM (2 ml)中之溶液逐滴添加TFA (1 ml)。在室溫下攪拌混合物2小時。其經濃縮且用Et2 O洗滌。得到作為化合物069 之灰色固體(67 mg，TFA鹽，批次SP-0017550-084)。LCMS：m/z=379.1 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.78 (s, 1H), 8.84 (s, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.56 (d,J = 7.3 Hz, 2H), 7.50 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.45-7.33 (m, 3H), 7.26 (t,J = 7.3 Hz, 1H), 6.93 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 6.86 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 3.29 (s, 8H)。 實例70-化合物070之合成： 步驟 1 ： 在100℃下於N2 氛圍下攪拌6-氯菸鹼酸甲酯(500 mg，2.92 mmol)、1-甲基哌嗪 (900 mg，9 mmol)、DIPEA (774 mg，6 mmol)於1,4-二噁烷(15 mL)中之混合物隔夜。冷卻混合物且添加EA (50 mL)及水(40 mL)，攪拌30分鐘，有機層經分離，乾燥，濃縮，得到殘餘物，其用PE (30 mL)洗滌，得到呈黃色固體之化合物(650 mg，88%)。步驟 2 ： 向6-(4-甲基哌嗪-1-基)菸鹼酸甲酯(650 mg，2.76 mmol)於THF (10 ml)及EtOH (10 mL)中之溶液添加2M NaOH (1.5 mL，3.04 mmol，1.1當量)。在60℃下攪拌混合物3小時。當反應結束時，其經濃縮以移除溶劑，添加HCl (2 M)以將pH值調節至5至7，濃縮，得到呈白色固體之粗化合物(1.0 g，粗產物，含有一些NaCl)。步驟 3 ： 在室溫下攪拌6-(4-甲基哌嗪-1-基)菸鹼酸(150 mg，粗產物)、3-胺基聯苯-4-基胺基甲酸第三丁基酯(173 mg，0.6 mmol)及EDCI (260 mg，1.35 mmol)於吡啶(10 mL)中之混合物隔夜。將混合物倒入水(20 mL)中，過濾，得到呈黃色固體之所需化合物(300 mg，89%)。步驟 4 ： 在室溫下攪拌3-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)菸醯胺基)聯二苯-4-基胺基甲酸第三丁基酯(300 mg，0.616 mmol)及TFA (2 mL)於DCM (5 mL)中之混合物2小時。混合物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之化合物070 (70 mg，27%，批次SP-0016945-112)。LCMS：m/z=388.5 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.53 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.59-7.48 (m, 3H), 7.32 (ddd, J = 35.3, 14.6, 7.2 Hz, 4H), 6.89 (dd, J = 21.5, 8.6 Hz, 2H), 5.09 (s, 2H), 3.63 (s, 4H), 2.40 (s, 4H)。 實例71-化合物071之合成： 步驟 1 ： 在室溫下攪拌6-(4-甲基哌嗪-1-基)菸鹼酸(150 mg，粗產物)、2-胺基-4-(噻吩-2-基)苯基胺基甲酸第三丁基酯(174 mg，0.6 mmol)及EDCI (260 mg，1.35 mmol)於吡啶(10 mL)中之混合物隔夜。將混合物倒入水(20 mL)中，過濾，得到呈黃色固體之所需化合物(280 mg，84%)。步驟 2 ： 在室溫下攪拌化合物4 (280 mg，0.5 mmol)及TFA (3 mL)於DCM (3 mL)中之混合物1小時。混合物藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色固體之化合物071 (170 mg，65%，批次SP-0016945-116)。LCMS：m/z=394.5 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.72 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 8.81 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.35 (ddd, J = 24.5, 18.3, 4.2 Hz, 4H), 7.07 (dd, J = 8.8, 4.9 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 3.54 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 3.20 (dd, J = 40.8, 28.4 Hz, 5H), 2.86 (s, 3H)。 實例72-化合物072之合成： 步驟 1 ： 向6-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)菸鹼酸(123.7 mg，0.40 mmol)及2-胺基-4-(吡啶-3-基)苯基胺基甲酸第三丁基酯(1,3,2-二氧雜硼戊環) (114.5 mg，0.40 mmol)於Py (2.5 ml)中之溶液添加EDCI (230 mg，1.20 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。殘餘物使用PE/EA (2:1)藉由製備型TLC (矽膠，GF254 10-40u，25×25cm)純化，得到黃色固體(165 mg，72%)。步驟 2 ： 在0℃下向4-(5-(2-(第三丁氧羰基胺基)-5-(吡啶-3-基)苯胺甲醯基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸第三丁基酯(165 mg，0.29 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液逐滴添加TFA (2 ml)。且在室溫下攪拌所得物2小時。將冰水添加至所得混合物且用NaOH飽和溶液(3 ml)中和。混合物經由矽藻土墊過濾且濃縮濾液，得到呈紅色固體之化合物072 (40 mg，39%)。LCMS：m/z=375.1 (M+H)+ 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.53 (s, 1H), 8.82-8.70 (m, 2H), 8.43 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 10.1, 6.6 Hz, 2H), 6.87 (dd, J = 8.6, 5.7 Hz, 2H), 5.19 (s, 2H), 3.54 (s, 4H), 2.76 (s, 4H)。 實例73-化合物073之合成： 步驟 1 ： 向2-胺基-4-(吡啶-2-基)苯基胺基甲酸第三丁基酯(148.5 mg，0.52 mmol)及6-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)菸鹼酸(160.7 mg，0.52mmol)於Py (2.5 ml)中之溶液添加EDCI (299 mg，1.56 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。用EA (2×100 ml)萃取含水層。用鹽水(50 ml)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到白色固體。(240 mg，100%)步驟 2 ： 在0℃下向4-(5-(2-(第三丁氧羰基胺基)-5-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸第三丁基酯(240 mg，0.42 mmol)於DCM (5 ml)中之溶液逐滴添加TFA (2 ml)。且在室溫下攪拌所得混合物2小時。殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之化合物073 (97 mg，62%)。LCMS：m/z=375.2 (M+H)+ 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.54 (s, 1H), 8.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.85- 7.63 (m, 3H), 7.28-7.10 (m, 1H), 6.92-6.75 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 3.65-3.46 (m, 4H), 2.75 (dd, J = 27.3, 22.3 Hz, 4H)。 實例74-化合物074之合成： 步驟 1 ： 在室溫下攪拌6-(4-甲基哌嗪-1-基)菸鹼酸(100 mg，0.45 mmol)、2-胺基-4-(呋喃-2-基)苯基胺基甲酸第三丁基酯(124 mg，0.45 mmol)及EDCI (191 mg，1 mmol)於吡啶(5 mL)中之混合物隔夜。將混合物倒入水(20 mL)中且用EA萃取，得到粗產物(270 mg，粗產物)。步驟 2 ： 在室溫下攪拌化合物4-(呋喃-2-基)-2-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)菸醯胺基)苯基胺基甲酸第三丁基酯(270 mg，粗產物)及TFA (3 mL)於DCM (3 mL)中之混合物1小時。混合物藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色固體之化合物074 (92 mg，45%，批次SP-0018110-104)。LCMS：m/z=378.5 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.51 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.09 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 21.9 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84 (dt, J = 30.4, 15.5 Hz, 2H), 6.55 (dd, J = 49.8, 11.4 Hz, 2H), 5.15 (s, 2H), 3.63 (s, 4H), 2.44-2.34 (m, 4H), 2.22 (s, 3H)。 實例75-化合物075之合成： 步驟 1 ： 在室溫下攪拌6-(4-甲基哌嗪-1-基)菸鹼酸(50 mg，0.226 mmol)、2-胺基-4-(呋喃-3-基)苯基胺基甲酸第三丁基酯(62 mg，0.226 mmol)及EDCI (95 mg，0.5 mmol)於吡啶(5 mL)中之混合物隔夜。將混合物倒入水(20 mL)中且用EA萃取，得到粗產物(170 mg，粗產物)。步驟 2 ： 在室溫下攪拌化合物4-(呋喃-3-基)-2-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)菸醯胺基)苯基胺基甲酸第三丁基酯(170 mg，粗產物)及TFA (3 mL)於DCM (3 mL)中之混合物1小時。混合物藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色固體之化合物075 (63 mg，61.7%，批次SP-0018110-108)。LCMS：m/z=378.5 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.53 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.97-6.71 (m, 3H), 4.97 (s, 2H), 3.62 (s, 4H), 2.43-2.35 (m, 4H), 2.22 (s, 3H)。 實例76-化合物076之合成： 步驟 1 ： 在室溫下攪拌6-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)菸鹼酸(184 mg，0.6 mmol)、3-胺基-2'-氟聯苯-4-基胺基甲酸第三丁基酯(180 mg，0.54 mmol)及EDCI (229 mg，1.2 mmol)於吡啶(10 mL)中之混合物隔夜。將混合物倒入水(20 mL)中且用EA萃取，接著藉由製備型TLC (PE/EA=2:1)純化，得到呈蒼白固體之所需化合物(210 mg，66%)。步驟 2 ： 在室溫下攪拌化合物4-(5-(4-(第三丁氧羰基胺基)-2'-氟聯苯-3-基胺甲醯基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸第三丁基酯(200 mg，0.33 mmol)及TFA (2 mL)於DCM (5 mL)中之混合物1小時。濃縮混合物，添加醚，用飽和NaHCO3 鹼化，收集固體，得到呈黃色固體之化合物076 (54 mg，88%，批次SP-0018110-116)。LCMS：m/z=392.4 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.52 (s, 1H), 8.75 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.54-7.12 (m, 7H), 6.96- 6.71 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 3.57 (dd, J = 20.8, 16.4 Hz, 4H), 2.87-2.70 (m, 4H)。 實例77-化合物077之合成： 步驟 1 ： 根據與實例3中所描述相同之程序合成標題化合物3'-氟-3-硝基聯苯-4-基胺基甲酸第三丁基酯。步驟 2 ： 在室溫下攪拌6-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)菸鹼酸(100 mg，0.3 mmol)、3'-氟-3-硝基聯苯-4-基胺基甲酸第三丁基酯(90 mg，0.27 mmol)及EDCI (115 mg，0.6 mmol)於吡啶(8 mL)中之混合物隔夜。將混合物倒入水(20 mL)中且用EA萃取，接著藉由製備型TLC (PE/EA=2:1)純化，得到呈蒼白固體之所需化合物(98 mg，50%)。步驟 3 ： 在室溫下攪拌化合物4-(5-(4-(第三丁氧羰基胺基)-3'-氟聯苯-3-基胺甲醯基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸第三丁基酯(98 mg，0.166 mmol)及TFA (2 mL)於DCM (5 mL)中之混合物1小時。濃縮混合物，添加醚，用飽和NaHCO3 鹼化，收集固體，得到呈淡黃色固體之化合物077 (110 mg，83%，批次SP-0017467-135)。LCMS：m/z=392.4 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.57 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 24.0, 7.5 Hz, 5H), 7.05 (s, 1H), 6.93-6.80 (m, 3H), 5.20 (s, 3H), 3.55 (s, 4H), 2.77 (s, 4H)。 實例78-化合物078之合成： 步驟 1 ： 根據與實例3中所描述相同之程序合成標題化合物3-胺基-3',5'-二氟聯二苯-4-基胺基甲酸第三丁基酯。步驟 2 ： 在室溫下攪拌6-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)菸鹼酸(307 mg，1 mmol)、3-胺基-3',5'-二氟聯二苯-4-基胺基甲酸第三丁基酯(288 mg，0.9 mmol)及EDCI (382 mg，2 mmol)於吡啶(10 mL)中之混合物隔夜。將混合物倒入水(20 mL)中且用EA萃取，接著藉由製備型TLC (PE/EA=2:1)純化，得到呈蒼白固體之所需化合物(360 mg，59%)。步驟 3 ： 在室溫下攪拌化合物4-(5-(4-(第三丁氧羰基胺基)-3',5'-二氟聯二苯-3-基胺甲醯基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸第三丁基酯(360 mg，0.59 mmol)及TFA (3 mL)於DCM (10 mL)中之混合物1小時。濃縮混合物，用飽和NaHCO3 鹼化，接著用EA萃取，濃縮，得到粗產物，用5 ml EA洗滌，得到呈黃色固體之化合物078 (50 mg，21%，批次SP-0018270-024)。LCMS：m/z=410.5 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.51 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.09 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.72-6.67 (m, 7H), 5.28 (s, 2H), 3.55 (s, 4H), 2.77 (s, 4H)。 實例79-化合物079之合成： 步驟 1 ： 根據與實例28中所描述相同之程序合成標題化合物5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶甲酸(鋰鹽)。步驟 2 ： 在室溫下攪拌5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶甲酸鋰(0.60 mmol)及HATU (252 mg，0.66 mmol)於DMF (6 mL)中之混合物20分鐘。接著添加3-胺基聯苯-4-基胺基甲酸第三丁基酯(180 mg，0.63 mmol)。在室溫下將其攪拌2小時。接著將其倒入水中。所得固體藉由過濾來收集且真空乾燥，得到所需化合物。步驟 3 ： 在0℃下向3-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基吡啶醯胺基)聯二苯-4-基胺基甲酸第三丁基酯(0.60 mmol)於MeOH (2 mL)中之混合物添加HCl/二噁烷(4 mL)。在0℃至環境溫度下將其攪拌18小時。其經真空濃縮且殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到作為化合物079 之呈白色固體之產物(117 mg，產率：50%，三步，批次：SP-0017146-021)。LCMS：m/z=388.2 (M+H)+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.89 (s, 1H), 8.40 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 7.96 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.89 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 7.56 (d,J = 7.3 Hz, 2H), 7.48 (dd,J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 7.40 (t,J = 7.7 Hz, 2H), 7.30-7.21 (m, 2H), 6.91 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.40-3.36 (m, 4H), 2.49-2.45 (m, 4H), 2.24 (s, 3H)。 實例80-化合物080之合成： 步驟 1 ： 在室溫下攪拌5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶甲酸鋰(0.60 mmol)及HATU (252 mg，0.66 mmol)於DMF (4 mL)中之混合物15分鐘。接著添加2-胺基-4-(噻吩-2-基)苯基胺基甲酸第三丁基酯(192 mg，0.66 mmol)。在室溫下將其攪拌2小時。接著將其倒入水中。所得固體藉由過濾來收集且真空乾燥，得到粗化合物。步驟 2 ： 在0℃下向3-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基吡啶醯胺基)聯二苯-4-基胺基甲酸第三丁基酯(0.60 mmol)於MeOH (4 mL)中之混合物添加HCl/二噁烷(4 mL)。在0℃至環境溫度下將其攪拌18小時。其經真空濃縮且殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之化合物080 (87 mg，產率：29%，三步，批次：SP-0017146-020)。LCMS：m/z=394.2 (M+H)+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.87 (s, 1H), 8.39 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 7.96 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.87 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 7.47 (dd,J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 7.37 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 7.31-7.19 (m, 2H), 7.06 (dd,J = 5.0, 3.6 Hz, 1H), 6.85 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.40-3.35 (m, 4H), 2.49-2.45 (m, 4H), 2.24 (s, 3H)。 實例81-化合物081之合成： 步驟 1 ： 於N2 保護下在4-溴-2-硝基苯基胺基甲酸第三丁基酯(8.0 g，25.2 mmol)及4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼戊環) (7.7 g，30.3 mmol)之溶液中添加含KOAc (5.0 g，51.0 mmol)及PdCl2 (dppf-DCM) (922 mg，1.3 mmol)之1,4-二噁烷(50 ml)。在80℃下攪拌混合物隔夜。混合物在管柱上藉由(PE/EA=50/1)直接純化，得到黃色固體(7.8 g，80%)。步驟 2 ： 向2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基胺基甲酸第三丁基酯(3.0 g，8.24 mmol)及2-溴吡啶(1.3 g，8.24 mmol)於1,4-二噁烷(15 ml)及H2 O (8 ml)中之溶液添加K2 CO3 (1.7 g，16.48 mmol)及Pd(PPh3 )4 (476 mg，0.41 mmol)。在100℃下攪拌混合物隔夜。混合物在管柱上藉由(PE/EA=20/1)直接純化，得到黃色固體(1 g，38%)。步驟 3 ： 向2-硝基-4-(吡啶-2-基)苯基胺基甲酸第三丁基酯(1.5 g，4.76 mmol)及FeCl3 (155 mg，0.95 mmol)於EtOH (15 ml)中之溶液添加碳(1.5 g，125 mmol)且逐滴添加N2 H4 . H2 O (8 ml)。在60℃下攪拌混合物2小時。用EA (100 ml)萃取含水層。用鹽水(50 ml)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，得到灰色固體。(1.1 g，76%)步驟 4 ： 向5-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)吡啶甲酸(216 mg，0.62 mmol)及HATU (232 mg，0.62 mmol)於DMF (7 ml)中之在室溫下攪拌15分鐘之溶液添加2-胺基-4-(吡啶-2-基)苯基胺基甲酸第三丁基酯(100 mg，0.35 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。在0℃下添加水。所得沈澱物藉由過濾來收集且真空乾燥，得到白色固體(200 mg，100%)。步驟 5 ： 在0℃下向4-(6-(2-(第三丁氧羰基胺基)-5-(吡啶-2-基)苯胺甲醯基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸第三丁基酯(200 mg，0.35 mmol)於DCM (2 ml)中之溶液逐滴添加TFA (2 ml)。在室溫下攪拌所得溶液2小時。粗產物藉由製備型HPLC純化，得到作為化合物081 之白色固體(53 mg，41%產率，批次SP-0018108-028)。LCMS：m/z=375.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.83 (s, 1H), 8.55 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 7.72-7.65 (m, 1H), 7.45 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.6, 4.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.30-3.26 (m, 4H), 2.87-2.81 (m, 4H)。 實例82-化合物082之合成： 步驟 1 ： 在室溫下攪拌5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶甲酸鋰(176 mmol，0.63mmol)及HATU (240 mg，0.63 mmol)於DMF (5 mL)中之混合物15分鐘。接著添加2-胺基-4-(呋喃-2-基)苯基胺基甲酸第三丁基酯(96 mg，0.35 mmol)。在室溫下將其攪拌18小時。添加水。所得固體藉由過濾來收集且真空乾燥，得到粗化合物。步驟 2 ： 在0℃下向上述4-(呋喃-2-基)-2-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基吡啶醯胺基)苯基胺基甲酸第三丁基酯(0.35 mmol)於DCM (2 mL)中之混合物添加TFA (2 mL)。在0℃下將其攪拌且接著在室溫下直至反應完成為止。其經真空濃縮且殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之化合物082 (57.0 mg，游離胺，產率：43%，兩步，批次SP-0017146-145)。LCMS：m/z=378.1 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.84 (s, 1H), 8.39 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 7.93 (dd,J = 17.9, 5.2 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.47 (dd,J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.29 (dd,J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 6.85 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 6.61 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 6.51 (dd,J = 3.2, 1.8 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.42-3.35 (m, 4H), 2.49-2.42 (m, 4H), 2.24 (s, 3H)。 實例83-化合物083之合成： 步驟 1 ： 向5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶甲酸(170 mg，0.77 mmol)及HATU (292 mg，0.77 mmol)於DMF (5 ml)中之在室溫下攪拌15分鐘之溶液添加2-胺基-4-(呋喃-3-基)苯基胺基甲酸第三丁基酯(117 mg，0.43 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。將混合物添加至水，接著形成白色固體。其經由矽藻土墊過濾，且濃縮濾液，得到黃色固體(154 mg，92.2%產率)。步驟 2 ： 在0℃下向4-(呋喃-3-基)-2-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基吡啶醯胺基)苯基胺基甲酸第三丁基酯(154 mg，0.32 mmol)於DCM (2 ml)中之溶液逐滴添加TFA (2 ml)。且在室溫下攪拌所得物2小時。真空濃縮殘餘混合物。殘餘物藉由製備型HPLC純化。白色固體自水再結晶，藉由冷凍乾燥來乾燥，得到作為化合物083 之白色固體。(62 mg，51.7%產率，批次SP-0018108-083)。LCMS：m/z=378.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.83 (s, 1H), 8.39 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.00-7.89 (m, 2H), 7.74 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 6.88-6.76 (m, 2H), 4.93 (s, 2H), 3.42-3.35 (m, 4H), 2.49-2.45 (m, 4H)。 實例84-化合物084之合成： 步驟 1 ： 在室溫下攪拌5-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)吡啶甲酸(100 mg，0.33 mmol)、3-胺基-3',5'-二氟聯二苯-4-基胺基甲酸第三丁基酯(106 mg，0.33 mmol)及EDCI (190 mg，0.99 mmol)於Py (3 ml)中之混合物隔夜。其用EA萃取且藉由管柱層析(PE:EA=2:1)純化。得到白色固體(175 mg，69%產率)。步驟 2 ： 向4-(6-(4-(第三丁氧羰基胺基)-3',5'-二氟聯二苯-3-基胺甲醯基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸第三丁基酯(175 mg，0.29 mmol)於DCM (4 ml)中之溶液添加TFA (2 ml)。在室溫下攪拌混合物2小時。其經濃縮且經NaOH水溶液(2 mol/L)中和。過濾作為化合物084 之白色固體。(85 mg，72%產率，批次SP-0018421-087)。LCMS：m/z=410.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.87 (s, 1H), 8.38 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 7.96 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.89 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.46 (dd,J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.38 (dd,J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.29 (d,J = 7.4 Hz, 2H), 7.08 (t,J = 9.2 Hz, 1H), 6.89 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 2.94-2.84 (m, 4H), 2.58 (m, 4H)。 實例85-化合物085之合成： 步驟 1 ： 在100℃下攪拌5-氯吡嗪-2-羧酸甲酯(1.72 g，10 mmol)、哌嗪-1-羧酸第三丁基酯(3.72 g，20 mmol)及DIPEA (3.87 g，30 mmol)於1,4-二噁烷(20 mL)中之混合物隔夜。濃縮混合物，得到殘餘物，其藉由矽膠純化，得到化合物(3.06 g，95%)。步驟 2 ： 在60℃下攪拌5-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-羧酸甲酯(322 mg，1 mmol)及LiOH (126 mg，3 mmol)於MeOH (20 mL)中之混合物3小時。濃縮混合物，得到殘餘物，其經添加3-胺基聯苯-4-基胺基甲酸第三丁基酯(284 mg，1 mmol)、EDCI (573 mg，3 mmol)及Py (10 mL)。在室溫下攪拌混合物隔夜。將混合物倒入水(50 mL)中且過濾，得到化合物(459 mg，80%)。步驟 3 ： 向4-(5-(4-(第三丁氧羰基胺基)聯二苯-3-基胺甲醯基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁基酯(287 mg，0.5 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液添加TFA (2.5 mL)，攪拌1小時。濃縮混合物，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC純化，得到化合物085 (131 mg，70%)。LCMS：m/z=375.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.70 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.56 (d,J = 7.7 Hz, 2H), 7.40 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 7.32-7.20 (m, 2H), 6.90 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.72-3.59 (m, 4H), 2.85-2.74 (m, 4H)。 實例86-化合物086之合成： 步驟 1 ： 在100℃下攪拌5-氯吡嗪-2-羧酸甲酯(1.72 g，10 mmol)、哌嗪-1-羧酸第三丁基酯(2.0 g，20 mmol)及DIPEA (3.87 g，30 mmol)於1,4-二噁烷(20 mL)中之混合物隔夜。濃縮混合物，得到殘餘物，其藉由矽膠純化，得到化合物(1.65 g，70%)。步驟 2 ： 在60℃下攪拌5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡嗪-2-羧酸甲酯(236 mg，1 mmol)及LiOH (126 mg，3 mmol)於MeOH (20 mL)中之混合物3小時。濃縮混合物，得到殘餘物，其經添加2-胺基-4-(噻吩-2-基)苯基胺基甲酸第三丁基酯(290 mg，1 mmol)、EDCI (573 mg，3 mmol)及Py (10 mL)。在室溫下攪拌混合物隔夜。將混合物倒入水(50 mL)中，過濾，得到化合物(420 mg，85%)。步驟 3 ： 向2-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡嗪-2-甲醯胺基)-4-(噻吩-2-基)苯基胺基甲酸第三丁基酯(247 mg，0.5 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液添加TFA (2.5 mL)，攪拌1小時。濃縮混合物，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC純化，得到化合物086 (138 mg，70%)。LCMS：m/z=395.1 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.69 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.78 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 7.37 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 7.26 (dd,J = 11.4, 2.8 Hz, 2H), 7.09-6.97 (m, 1H), 6.84 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.80-3.66 (m, 4H), 2.46-2.37 (m, 4H), 2.23 (s, 3H)。 實例87-化合物087之合成： 步驟 1 ： 在60℃下攪拌5-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-羧酸甲酯(236 mg，1 mmol)及LiOH (126 mg，3 mmol)於MeOH (20 mL)中之混合物3小時。濃縮混合物，得到殘餘物，其經添加2-胺基-4-(呋喃-2-基)苯基胺基甲酸第三丁基酯(274 mg，1 mmol)、EDCI (573 mg，3 mmol)及Py (10 mL)。在室溫下攪拌混合物隔夜。將混合物倒入水(50 mL)中，過濾，得到化合物(451 mg，80%)。步驟 2 ： 向4-(5-(2-(第三丁氧羰基胺基)-5-(呋喃-2-基)苯胺甲醯基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁基酯(282 mg，0.5 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液添加TFA (2.5 mL)，攪拌1小時。濃縮混合物，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC純化，得到化合物087 (146 mg，80%)。LCMS：m/z=365.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.65 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.30 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 6.84 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 6.61 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.66 (s, 4H), 2.80 (s, 4H)。 實例88-化合物088之合成： 步驟 1 ： 在60℃下攪拌5-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-羧酸甲酯(236 mg，1 mmol)及LiOH (126 mg，3 mmol)於MeOH (20 mL)中之混合物3小時。濃縮混合物，得到殘餘物，其經添加2-胺基-4-(呋喃-3-基)苯基胺基甲酸第三丁基酯(274 mg，1 mmol)、EDCI (573 mg，3 mmol)及Py (10 mL)。在室溫下攪拌混合物隔夜。將混合物倒入水(50 mL)中，過濾，得到化合物3 (451 mg，80%)。步驟 2 ： 向4-(5-(2-(第三丁氧羰基胺基)-5-(呋喃-3-基)苯胺甲醯基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁基酯(282 mg，0.5 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液添加TFA (2.5 mL)，攪拌1小時。濃縮混合物，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC純化，得到化合物088 (146 mg，80%)。LCMS：m/z=365.1 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.66 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.21 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.87-6.77 (m, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.66 (s, 4H), 2.80 (s, 4H)。 實例89-化合物089之合成： 步驟 1 ： 在60℃下攪拌5-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-羧酸甲酯(236 mg，1 mmol)及LiOH (126 mg，3 mmol)於MeOH (20 mL)中之混合物3小時。濃縮混合物，得到殘餘物，其經添加2-胺基-4-(吡啶-4-基)苯基胺基甲酸第三丁基酯(285 mg，1 mmol)、EDCI (573 mg，3 mmol)及Py (10 mL)。在室溫下攪拌混合物隔夜。將混合物倒入水(50 mL)中，過濾，得到化合物(401 mg，70%)。步驟 2 ： 向4-(5-(2-(第三丁氧羰基胺基)-5-(吡啶-4-基)苯胺甲醯基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁基酯(288 mg，0.5 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液添加TFA (2.5 mL)，攪拌1小時。濃縮混合物，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC純化，得到化合物089 (150 mg，80%)。LCMS：m/z=376.1 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.70 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.52 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 8.34 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.58 (d,J = 5.7 Hz, 2H), 7.48 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 6.91 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.66 (s, 4H), 2.80 (s, 4H)。 實例90-化合物090之合成： 步驟 1 ： 在60℃下攪拌5-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-羧酸甲酯(236 mg，1 mmol)及LiOH (126 mg，3 mmol)於MeOH (20 mL)中之混合物3小時。濃縮混合物，得到殘餘物，其經添加3-胺基-4'-氟聯苯-4-基胺基甲酸第三丁基酯(302 mg，1 mmol)、EDCI (573 mg，3 mmol)及Py (10 mL)。在室溫下攪拌混合物隔夜。將混合物倒入水(50 mL)中，過濾，得到化合物(444 mg，75%)。步驟 2 向4-(5-(4-(第三丁氧羰基胺基)-4'-氟聯苯-3-基胺甲醯基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁基酯(296 mg，0.5 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液添加TFA (2.5 mL)，攪拌1小時。濃縮混合物，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC純化，得到化合物090 (157 mg，80%)。LCMS：m/z=393.2 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.94 (s, 1H), 9.04 (s, 2H), 8.79 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.79 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 7.61 (dd,J = 8.8, 5.5 Hz, 2H), 7.35 (dd,J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.25 (t,J = 8.9 Hz, 2H), 7.03 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 4.02-3.92 (m, 4H), 3.26 (s, 4H)。 實例91-藥代動力學： 雄性SD大鼠禁食隔夜。將本發明之化合物溶解於10倍最終濃度之二甲基乙醯胺中，接著添加Solutol HS 15 (BASF)至最終濃度10%。最後，添加80%鹽水且渦旋以獲得澄清溶液。對於IV給藥，三個動物經由腳背側靜脈注射1 mg/kg化合物。對於PO給藥，藉由經口管飼來遞送5 mg/kg化合物。在給藥5分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、4小時、8小時及24小時之後，經由尾部靜脈將血液收集至K2EDTA管中。在4℃下於2000 g下將血液離心5分鐘，得到血漿。用乙腈萃取血漿，且藉由LC/MS/MS分析化合物濃度。根據大鼠血漿之標準曲線計算出化合物在血漿中之濃度。使用WinNonLin軟體計算出IV清除率(L/h/kg)及曲線下面積(h*ng/mL)。劑量調節IV之曲線下面積，且經口給藥用於計算經口生物可用性。 在大鼠盒給藥實驗中評估藥代動力學特性。IV清除率(IV Clr.)以L/hr/kg為單位。經口最大血漿濃度(PO Cmax)以ng/ml為單位。經口血漿半衰期(PO T1/2)以小時為單位。經口曲線下面積(PO AUC)以h*ng/ml為單位。藉由經口途徑吸收之分率(F%)為經口曲線下面積與劑量調節之IV曲線下面積的百分率。結果之概述呈現於下表 2 中。表 2. 實例92-hERG及Cyp抑制： 對於hERG抑制分析，所使用之細胞為與hERG穩定地轉染之HEK293細胞(細胞株自Cytocentrics Inc. 3463 Magic Drive San Antonio，TX 78229獲得)。外部溶液之組合物：NaCl，137 mM；KCl，4 mM；MgCl2 ，1.0 mM；CaCl2 ，1.8 mM；HEPES 10 mM；右旋糖 11 mM；用NaOH調節至pH值為7.4。內部溶液之組合物：KCl，130.0 mM；MgCl2 ，1.0 mM；HEPES，5.0 mM；EGTA，5.0 mM；NaCl 7.0 mM。用KOH調節至pH值為7.2。測試濃度：0.1，1，10，100 μM。媒劑：DMSO。實驗在34 + /- 1℃下進行。使用全細胞膜片鉗技術將電流記錄在Cytopatch自動式平台上。hERG電流藉由以下電壓協議引發：hERG電流振幅經量測為-50mV下之峰值電流(尾部電流)。由於在藥物存在下已達至穩態效應後相對於電流振幅電流減小，在引入藥物前量測hERG之%阻斷(對照)。各細胞充當其自身對照。資料呈現為藉由非線性回歸分析計算出之IC50。 對於Cyp抑制，來自BD Gentest之人類肝微粒體與化合物028或化合物032 (10，3.33，1.11，0.37，0.12，0.04，0.01 μM)以及基質(CYP1A2：30 μM之非那西汀(Phenacetin)；CYP2C9：10 μM之雙氯芬酸；CYP2C19：35 μM之S-美芬妥英(S-Mephenytoin)；CYP3A4：5 μM之咪達唑侖(Midazolam)及80 μM之睪固酮(Testosterone)；CYP2D6：10 μM之丁呋洛爾(Bufuralol))一起培育以下培養時間：CYP1A2，2C9，2D6：10分鐘，37℃；CYP2C19：45分鐘，37℃；CYP3A4：5分鐘，37℃。藉由液相層析/質譜分析/質譜分析(LC/MS/MS)量測基質轉化。藉由Graph Pad Prism之曲線擬合來計算抑制。 結果之概述呈現於下表 3 中。--指示化合物未經測試。表 3. 實例93-HDAC酶分析： 用於測試之化合物在DMSO中稀釋至50倍最終濃度，且製得10.3倍稀釋系列。在分析緩衝液(50 mM HEPES，pH 7.4，100 mM KCl，0.001% Tween-20，0.05% BSA，20 μM TCEP)中稀釋化合物至6倍其最終濃度。在分析緩衝液中稀釋HDAC酶(購自BPS Biosciences)至1.5倍其最終濃度。在6倍其最終濃度之分析緩衝液中稀釋0.05 μM最終濃度之三肽基質及胰蛋白酶。用於此等分析中之最終酶濃度為3.3 ng/ml (HDAC1)，0.2 ng/ml (HDAC2)及0.08 ng/ml (HDAC3)。所使用之最終基質濃度為16 μM (HDAC1)，10 μM (HDAC2)及17 μM (HDAC3)。 將5 μl化合物及20 μl酶雙份添加至黑色、不透光384孔板之孔。酶及化合物一起在室溫下培養10分鐘。將5 μl基質添加至各孔，搖晃板60秒且置放於Victor 2微量滴定板讀取器中。監測螢光之發展60分鐘，且計算反應的線性比率。使用Graph Pad Prism藉由四參數曲線擬合來測定IC50 。在下表4中，字母標示定義如下：A=IC50 值＜10 nM，B=IC50 值在10 nM與500 nM之間，C=IC50 值＞500 nM。表 4.

Claims (23)

  1. 一種式II之化合物：(II) 或其醫藥學上可接受之鹽； 其中 R3 為呋喃、吡啶、苯基或噻吩，其中苯基視情況經鹵素取代； R4 為H或C1 -C4 烷基，其中該C1 -C4 烷基視情況獨立地經鹵基、-CN、-NO2 、-C1 -C6 烷氧基、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 鹵烷基或C(O)-C1 -C6 烷基取代一或多次；且 B為吡嗪、噁唑、吡啶、噻吩或噻唑。
  2. 如請求項1之化合物，其中 R3 為呋喃、吡啶、苯基或噻吩，其中苯基視情況經鹵素取代； R4 為H或CH3 ；且 B為吡嗪、噁唑、吡啶、噻吩或噻唑。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中： R3 為呋喃、吡啶或噻吩； R4 為H或C1 -C4 烷基；且 B為噁唑、噻吩或噻唑。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中該式II化合物選自由以下組成的群： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中該式II化合物選自由以下組成的群： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  6. 一種式III之化合物：(III) 或其醫藥學上可接受之鹽； 其中 (a) X為C(H)，Y為C(H)，且Z為N； R5 為H或苯基；且 R6 為H；或 (b) X為C(H)，Y為C(H)，且Z為N； R5 為1-呋喃；且 R6 為C1-4 烷基，其中該C1-4 烷基視情況獨立地經鹵基、-CN、-NO2 、C1 -C6 烷氧基、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 鹵烷基及C(O)-C1 -C6 烷基取代一或多次；或 (c) X為C(H)，Y為N，且Z為C(H)； R5 為H、1-呋喃、2-呋喃、吡啶或噻吩；且 R6 為H；或 (d) X為N，Y為C(H)，且Z為C(H)； R5 為H、1-呋喃、2-呋喃、吡啶或苯基，其中苯基視情況經鹵素取代；且 R6 為H。
  7. 如請求項6之化合物，其中X為C(H)，Y為C(H)，且Z為N；R5 為1-呋喃；且R6 為CH3 。
  8. 如請求項6之化合物，其中X為C(H)，Y為C(H)，且Z為N；R5 為H；且R6 為H。
  9. 如請求項6至8中任一項之化合物，其中該式III化合物為： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  10. 一種式IV之化合物：(IV) 或其醫藥學上可接受之鹽； 其中 R7 為呋喃、吡啶或噻吩。
  11. 如請求項10之化合物，其中該式IV化合物選自由以下組成的群： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  12. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及醫藥學上可接受之載劑。
  13. 一種抑制有需要個體中HDAC1及/或HDAC2之活性的方法，其包含向該個體投與如請求項1至11中任一項之化合物或如請求項12之醫藥組合物。
  14. 一種治療有需要個體中由HDAC1及/或HDAC2介導之疾病的方法，其包含向該個體投與如請求項1至11中任一項之化合物或如請求項12之醫藥組合物。
  15. 如請求項14之方法，其中該疾病為骨髓發育不良症候群(myelodysplastic syndrome)。
  16. 如請求項14之方法，其中該疾病為血紅素病(hemoglobinopathy)。
  17. 如請求項14之方法，其中該血紅素病為鐮刀型紅血球疾病或β-地中海型貧血。
  18. 如請求項14之方法，其中該疾病為癌症。
  19. 如請求項18之方法，其中該癌症為肺癌、結腸癌、乳癌、神經母細胞瘤、白血病或淋巴瘤。
  20. 如請求項18之方法，其中該癌症為急性骨髓性白血病或急性巨核細胞白血病。
  21. 如請求項18之方法，其中該癌症為神經母細胞瘤。
  22. 一種用於治療有需要個體中鐮刀型紅血球疾病、β地中海型貧血、骨髓發育不良症候群、急性骨髓性白血病、神經母細胞瘤或急性巨核細胞白血病的方法，其包含向該個體投與治療有效量之如請求項1至11中任一項之化合物或如請求項12之醫藥組合物。
  23. 如請求項13至22中任一項之方法，其中該個體為人類。
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