TWI298636B

TWI298636B - Arylsulfonyl benzodioxanes and methods of use

Info

Publication number: TWI298636B
Application number: TW094114308A
Authority: TW
Inventors: Jacob Berger; Shu-Hai Zhao
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2004-05-05
Filing date: 2005-05-03
Publication date: 2008-07-11
Also published as: RU2372344C2; CN1960983A; DE602005019562D1; TW200605894A; AU2005238179B2; EP1748995B1; BRPI0510642A; ES2338668T3; RU2006138180A; CA2566196A1; MXPA06012621A; ZA200608588B; EP1748995A1; CN100540546C; US7368567B2; ATE458727T1; KR20070009664A; WO2005105776A1; NZ550441A; WO2005105776A8

Description

1298636 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】 • 本發明係關於經取代的本并二°惡烧及苯并°惡嗪化合物，、含此等化合物的醫藥組合物，其藥物製備上的用途及其製法。【先前技術】 5 &基色fe (5-HT)疋大腦内經由數種名為5_只丁1、 5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6、及 5-HT7 的受體鲁系（recept0I> families)中介的主要調節神經傳遞質。以腦内高含量5-HT6受體mRNA為基礎，據云5-HT6受體在中樞神經系統疾病的病理及治療上可能扮演一角色。具體地說， 5-HT2-選擇性及5_HT6選擇性配位體已被證實可有效地用於治療中樞神經系統疾病，如巴金森氏病、杭亭頓氏病、焦慮、抑鬱、躁鬱病、精神病、癲癇、強迫觀念疾病、情 • 、、者疾病偏頭痛、阿茲海默氏病（認知記憶增強）、睡眠障礙、進食障礙如厭食症、貪食症及肥胖、躁狂發作、靜坐不能、參注意力缺乏過動障礙（ADHD)、注意力缺乏障礙（ADD)、戒藥=如古柯鹼、乙醇、尼古丁及苯并二氮雜萆成瘾、精神刀衣、以及伴有脊髓傷害及/或頭部傷害如腦積水。此類化。物也期望用於某些胃腸道（GI)疾病如功能性結腸疾病的治療。見例如 B.L· R0th 等人，J· Pharmac〇1· Εχρ· Ther， -1994, 268 頁 M〇3·14120, D.R· Sibley 等人，M〇h Pharmae〇1，、 ’ ’ 32〇-327，A. J· Sleight 專人，Neurotransmission， ’ 11，1-5 及 A.J. Sleight 等人，Serotonin ID Research 100732.doc 1298636

Alert，1997, 2(3)，115-8。【發明内容】雖則已有一些5-HT6及5-HT2A調節劑被揭示，但仍需供調節5-HT6受體、5-HT2A受體或此二者的化合物。本發明提供式I化合物：

或其醫藥上可接受的鹽，其中： m為〇至3 ; η為1至3 ; Ρ為0至3 ;

Ar是視需要經取代的芳基或視需要經取代的雜芳其· X是υ·或身，其㈣是氫、Cl.6燒基、Ci•二基幾基或Cw烷基續醯基；

R1及R2各獨立是氫、Ci_6烷基、Cl_6烷氧基I烷基、或羥基-Cw烷基；或R及R2之-是氯或Ci 6烧基而另一個是^燒基幾基， c3-8環院基，芳基_Cn6院基，或五.或六員的雜芳基或含一或二個氮的雜環基；或R及R2共同與其相連的氮形成三-至七、界的％，此種瑗視情形另含選|N，〇及3的雜原子；衣或R及R2共同與其相連的氮形成胍基、仰暴、胺甲醯基 100732.doc 1298636 或脲基；每一 R3獨立是Ci.6烷基、羥基-Cm烷基或Cu烷氧基-Cw 烷基；或一個R共同與其相連的原子形成C 4-6碳環；或一個R3與R1及R2之一及其相連的原子形成五或六員的環； R及R各獨立是氫或CN6烧基；或R4及R5之一共同與Ri及r2之一及與其相連的原子形成五或六員的環；或R4及R5共同形成=^]^，其中Rf是氫或Ci6烷基；及

每一 R6獨立是鹵、Cw烷基、鹵_Cl_6烷基、雜_Ci 6烷基、氰基、-S02Rb、-(：( = 〇)_Ν^、nc( = 〇) RC，其中 Rb、 Re及Rd獨立是氫或C 1 -6烧基。本發明也提供前述化合物的製備方法。此等方法於某些具體實施例中包括以式化合物：

其中n、p、Ar、R^R6如此處所定義，與式£之胺反應·· RVnh 其中R1及R2如此處所界定，生成式U化合物：

Id. 100732.doc 1298636 本發明尚提供含本發明前述用途的化合物的組合物以製成藥物供治療或預防前述疾病。本發明提供經取代的啥淋酮化合物，含此等化合物的組合物’用作治療劑的方法，及其製備方法。於特定具體實把例中’本發明提供經六氫°比畊基取代的喹啉酮化合物及與其有關的組合物及用於治療中樞神經系統（CNS)疾病及胃腸道疾病的方法。此揭示中所有述及的專利及出版物今全文附上供參考。除非另有說明，本申請書，包括說明及申請專利範圍中所用以下諸詞有如下定義。必須注意的是，說明及申請專利範圍中所用單數詞"a”、”an”、及”the，，’除非另有清楚說明，包括複數形。激動劑π是指增強另一化合物或受體位活性的化合物。烧基意谓單價的線性或分支的烴屬基團，此類基團煮含碳及氫原子，有一至十二個碳原子。”低烷基"意謂一至六個碳原子的烷基，即Cl-0烷基。烷基的例包括，但不限於，甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、第二-丁基、第三_ 丁基、戊基、η-己基、辛基、十二烧基等。伸烷基”意謂一至六個碳原子的線性飽和的二價烴屬基或三至六個碳原子的分支的飽和的二價烴屬基，例如亞甲基、伸乙基、2,2-二甲基伸乙基、伸丙基、甲基伸丙基、伸丁基、伸戊基等。伸烯基π意谓二至六個碳原子的線性不飽和的二價烴屬基或二至六個奴原子的分支的飽和的二價烴屬基，例如伸 100732.doc 1298636 乙烯基（-(：11=(：11-)、2,2-二甲基伸乙稀基、伸丙烯基、2_甲基伸丙烯基、伸丁烯基、伸戊烯基等。 π烷氧基π意謂式-OR基團，其中R是此處所述烷基。燒氧基的例包括，但不限於，甲氧基、乙氧基、異丙氧基等。 π烷氧基烷基π意謂式-RLR"基團，其中R，是此處所界定的伸烷基而R"是烷氧基。烷氧基烷基的例包括，舉例而言，2•甲氧基乙基、3_甲氧基丙基、1-甲基-2-甲氧基乙基、1-(2-甲氧基乙基）-3-甲氧基丙基、及1-(2-甲氧基乙基）-3-甲氧基丙基。 π烷基羰基”意謂式-Rf-R"基團，其中R，是氧而R，，此處所界定的烷基。 π烷基磺醯基π意謂式-R，_R"基團，其中化，為_s〇2-,且R„ 為本文定義之烷基。 ”烷基磺醯基烷基"意謂式Ra-S〇2-Rb-基團，其中Ra是烷基而Rb是此處所界定的伸烷基。烷基磺醯基烷基的例包括，舉例而言，3-甲烷磺醯基丙基、2-甲烷磺醯基乙基、2_曱烷石黃醯基丙基等。 ”胺基烧基’’意謂-R-R’基團，其中R，是胺基而r是此處所界定的伸烷基。π胺基烷基”包括胺基甲基、胺基乙基、；μ胺基丙基、2-胺基丙基等。”胺基烷基”中的胺基可以是經烷基作一次或二次取代的，分別成為”烷基胺基烷基”及”二烷基胺基烧基”。π烧基胺基烷基”包括甲基胺基甲基、甲基胺基乙基、甲基胺基丙基、乙基胺基乙基等等。”二烷基胺基烷基” 包括二甲基胺基甲基、二曱基胺基乙基、二甲基胺基丙基、 Ν-甲基_Ν-乙基胺基乙基等等。 100732.doc -10- 1298636

R Π脒基’’意謂式： R 是氫或此處所界定的烷基。

VVR ^基團，其中每一 R獨立 ’’脉基烧基’’意謂-R-R，基團，其中R·是此處所界定的脒基而R是伸烧基。 ’’醯胺基’’意謂-C(0)-NRR，基團，其中r及R，各獨立是氫或烧基。才口抗9丨疋‘減低或防止另一化合物或受體位的活性的化合物。 π芳基π意謂單價環形芳香族烴屬基團，由單…二…或三環形芳香環構成。芳基可視情形作此處所界定的取代。芳基的例包括，但不限於，視情形經取代的苯基、萘基、菲基、苐基、節基、并環戊二烯基、甘菊基、氧二苯基、聯苯基、亞曱基聯苯基、胺基二苯基、二苯基硫醚基、二苯基磺醯基、二苯基異亞丙基、苯并二噁烷基、苯并呋喃基、苯并間二氧雜戊烯基、苯并^㈣基、苯㈣钱、苯并喔嘹嗣基、苯并六氫Μ基、苯并六氫Μ基、苯并料唆基、苯并嗎啉基、亞甲基二氧笨基、伸乙基二氧苯基、等專’包括其部分氫化的衍生物。方基氧基"意謂式-OR基團，其中R是此處界定的芳基。芳基烷基及芳烷基”可交換使用，意謂RaRb基團，其中是伸烧基而W是此處所界定的芳基；例如苯基烧基如节基、苯基乙基、3-(3·氯苯基）_2_甲基戊基等，便是芳基烧基的例。 100732.doc • 11 - 1298636 ••芳烧氧基n是式-OR基團’其中R是此處所界定的芳烷基基團。 Π胺曱醯基”意謂式：是氫或院基。

基團，其中Ra及Rb各獨立 "氰基烷基"意謂式-R’-Rm基團，其中R，是此處所界定的伸烷基而R"是氰基或腈。 π環烷基π意謂單價飽和的碳環形基團，由單_或雙環構成。環烷基是視情形以一或多個取代基取代的，其中每一取代基，除非另有說明，是獨立選自羥基、烷基、烷氧基、 iS、鹵烷基、胺基、單烷基胺基、或二烷基胺基。環烷基的例包括，但不限於，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基# ’包括其部分不飽和的衍生物。

”環烷基烷基”意謂式_R|_R，，基團，其中R•是伸烷基而RM 是此處所界定的環烷基。此處所謂”脈基Π意謂下式基團： D'

其中R、R’、R’’及R’’’各獨立是氫或烷基。 ”雜烷基”意謂此處所界定的烷基，其中一、二或三個氮原子被取代基所代替，此取代基係獨立選自由_〇Ra、 -NRbV、及-S(〇)nRd(其中nao至2的整數）所構成的群，但須了解到’雜烷基基團是經由碳原子聯結，其中Ra是氮、 100732.doc •12- 1298636 醯基、烷基、環烷基、或環烷基烷基；Rb&Re彼此獨立是氫、驢基、烧基、環烧基、或環烧基烧基；及當η是0時， Rd是氫、烷基、環烷基、或環烷基烷基，而當η是1或2時， Rd是烷基、環烷基、環烷基烷基、胺基、醯基胺基、單烷基胺基、或二烷基胺基。代表性的例包括，但不限於，2-羥基乙基、3-羥基乙基、2-羥基-1-羥基曱基乙基、2,3-二羥基丙基、1-羥基甲基乙基、3-羥基丁基、2，3-二羥基丁基、 2-羥基-1-甲基丙基、2-胺基乙基、3-胺基丙基、2-曱基磺醯基乙基、胺基石黃醯基甲基、胺基石黃酿基乙基、胺基石黃醯基丙基、甲基胺基磺醯基甲基、甲基胺基磺醯基乙基、甲基胺基磺醯基丙基等等。 π雜芳基"意謂5至12個環原子的單環或雙環基團，有至少一個含一、二、或三個選自Ν、〇、或S的雜原子的芳香環，應理解到雜芳基的聯接點是在芳香環上。雜芳基環可視情形作此處所述的取代。雜芳基的例包括，但不限於，視情形經取代的咪唑基，噁唑基，異噁唾基，嘆σ坐基，異售σ坐基，噁二唑基，噻二唑基，吡畊基，噻吩基，苯并噻吩基，苯硫基，呋喃基，吡喃基，吡啶基，吡咯基，吡唑基，嘧咬基，啥啉基，異喹啉基，苯并呋喃基，笨并苯硫基，笨并硫啦喃基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，苯并噁二唑基，苯并嗟唾基，苯并噻二唑基，苯并σ比喃基，吲哚基，異, 哚基，三唑基，三嗪基，喹喏啉基，嘌呤基，喹唑啉基，喹嗪基，二氮雜萘基，喋啶基，咔唑基，一氮七圜烯基，二氮雜萆基，吖啶基等等，包括其部分氫化衍生物。 100732.doc -13- 1298636 ”雜芳基氧基’’意謂式-〇R基團，其中R是此處所界定的芳基。 ”雜芳基烷基"及’’雜芳烷基’’可互相交換使用，意謂_RaRt 基團，其中Ra是伸烷基而Rb是此處所界定的雜芳基。 ”雜芳烷氧基”意謂式-OR基團，其中R是此處所界定的雜芳烧基。 ’’鹵”及π鹵素”二詞可交換使用，是指取代基氟、氣、漠或碟。 π鹵烷基π意謂此處所界定的烷基有一或多個氫原子由相同或相異的_素取代。i烷基的例包括-ch2ci、_(：ϋ2(：ρ3、 -ch2cci3、全氟烷基（例如_cf3)等等。 ’’鹵烷氧基”意謂式-OR基團，其中R是此處所界定的_院基基團。烷氧基的例包括，但不限於，甲氧基、乙氧基、異丙氧基等等。 π經基烧基”是指雜烷基的一分支’特別是指此處所界定的烷基由一或多個，較佳是由一、二或三個羥基作取代者，先決條件是同一個碳原子不帶有一個以上的羥基。代表性的例包括，但不限於，羥基甲基、2_羥基乙基、2_羥基丙基、 3-羥基丙基、1-(羥基甲基）-2•甲基丙基、羥基丁基、弘羥基丁基、4-羥基丁基、2,3>_二羥基丙基、羥基_丨_羥基甲基乙基、2,3-二羥基丁基、3,4•二羥基丁基及2_(羥基甲基）_3_ 羥基丙基。雜％胺基’f意謂飽和的環，其中至少一個環原子是N、nh 或N-烷基，其餘環原子構成伸烷基基團。 100732.doc -14- 1298636 雜環基”意謂單價飽和的基團，由一至三個環構成，内有一、二、或三或四個雜原子（選自氮、氧或硫）。此雜環基環可視情形作此處所界定的取代。雜環基團的例包括，但不限於，視情形經取代的六氫吡啶基，六氫吡畊基，高六鼠°比p井基’一鼠七圜稀基，0比略咬基，U比ϋ坐烧基，味嗤琳基’咪ϋ坐烧基’ σ比咬基，噠唤基，响咬基，嚼嗤烧基，異噁唑烷基，嗎啉基，噻唑烷基，異噻唑烷基，喹寧環基，喹啉基，異喹啉基，苯并咪唑基，噻二唑烷基，苯并噻唑烧基，苯并ϋ比17各咬基（benzoazolylidinyl)，二氳吱嚼基，二氫σ比喃基，四氫σ比喃基，硫嗎琳基，硫嗎琳基亞；e風，硫嗎淋基硬，二氫啥琳基，二氫異喧琳基，四氫噎淋基，四氫異喹啉基等等。 ’’雜環烷基’’意謂式-R_R’基團，其中R’是此處界定的雜環基而R是伸烷基。此處所謂”咪唑啉基”意謂下式基團：其中R’是氫或烷基。咪唑啉基可為如此處所述經取代的。 ”咪唑啉基烷基”意謂基團·ΙΙ_ΙΤ，其中R’為本文定義之咪唑啉基，且R為伸烷基。 ’’咪唑啉基胺基烷基π意謂-R-R’-RM基團，其中R"是此處界定的咪唑啉啉基，R’是胺基，而R是伸烷基。”咪唑啉基胺基烷基’’中的胺基可視情形是以烷基取代的。 π嘧啶基胺基烷基”意謂-R-R’-R"基團，其中『’是嘧啶基 100732.doc -15- 1298636 (較佳是嘧啶-2-基），R，是胺基，而R是伸烷基。"嘧啶基胺基烧基”中的哺σ定基基團可以是如此處所述經取代的，而 Π嘧啶基胺基烧基”中的胺基基團可以是經烧基取代的。 ”四氫嘧啶基”意謂1，4,5,6-四氫嘧啶基，較佳是1，4,5,6-四氫嘧啶-2-基，且可以是如此處所界定的取代的。”四氫嘧啶基”包括5,5-二甲基-1，4,5,6-四氫喊唆-2-基。 π四氫嘧啶基胺基烷基”意謂-R_R，_R，，基團，其中R，，是四氫嘧啶基，W是胺基，而R是伸烷基。”四氫嘧啶基胺基烷基” 中的胺基可以是經烷基取代的。

”脲”意謂式： 0 基團，其中Rg、Rh及“各獨立是氫或烧基。脈烧基意謂R-R1基團’其中R’是脈而R是伸烧基。 ”視情形經取代的”一詞在與”芳基”、”苯基”、”雜芳基，，或 π雜環基’’聯用時意謂視情形獨立經一至四個取代基，較佳是一或二個取代基，取代的芳基、苯基、雜芳基或雜環基，此等取代基係選自烷基、環烷基、環烷基烷基、雜烷基、羥基烷基、齒、硝基、氰基、羥基、烷氧基、胺基、醯基胺基、單-烧基胺基、二-烧基胺基、_烧基、_烧氧基、雜烷基、-COR(其中R是氫、烷基、苯基、或苯基烷基）、 -(CR’R")n-COOR(其中η是0至5的整數，R，及R，，獨立是氫或烷基’及R是氫、烷基、環烷基、環烷基烷基、苯基、或苯基烷基）或-(CR’R，’）n-CONRaRb(其中η是〇至5的整數，R，及R，，獨立是氫或烧基，而1^及Rb彼此獨立是氫、烧基、環烧基、 100732.doc -16- 1298636 環炫基烧基、苯基、或笨基烧基）。 ·*離去基”意謂合成有機化學上所用的基團，即在取代反應條件下可取代的基團。離去基的例包括，但不限於，鹵素、烷-或亞芳基磺醯基氧基，如甲烷磺醯基氧基、乙烷碏醯基氧基、甲硫基、苯磺醯基氧基、甲苯磺醯基氧基、及 °塞吩基氧基、二鹵膦醯基氧基、視情形經取代的苄基氧美、異丙基氧基、S篮基氧基等等。 ”調節劑”意謂與目標交互作用的分子。此等交互作用包括，但不限於，激動、拮抗等，如此處所界定者。 ’’視情形”或”視情形地”意謂下述事件或環境可以出現但並非必須出現，此說明包括可出現的事件或環境及不出現的事件。 ”病”及"病情"意謂任何疾病、情況、症狀、障礙或適庫症。 ”惰性有機溶劑”或"惰性溶劑"意謂在此處所述反應條件下為惰性的溶劑’包括例如苯、甲苯、乙猜、四氣咬。南、 N，N-二甲基甲醯胺、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、二乙醚、醋酸…丙_、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、異丙私、弟二_丁醇、二噁烷"比啶等等。除非有相反說明，本發明所用溶劑都是惰性溶劑。 ”醫藥上可接受的”意謂可用於製備一般是安全的、無毒的、醫藥組合物’既不是生物學上需要的也不是非必須的，是獸醫或人醫學可接受的。化合物"醫藥上可接受的鹽，，意謂醫藥上可接受的鹽’如此處所界定者，此種鹽具有f要的母化合物的藥理活性。 100732.doc 1298636 此類鹽包括：與無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、鱗酸等所形成的酸加成鹽；或與有機酸如醋酸、苯磺酸、笨甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烷磺酸、富馬酸、葡庚糖酸、葡糖酸、穀胺酸、乙醇酸、羥基萘甲酸、2-羥基乙烷磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、甲烷磺酸、枯糠酸、2-萘石黃酸、丙酸、水揚酸、丁二酸、酒石酸、甲笨磺酸、三甲基乙酸等所生成的鹽；或是當母化合物有酸性夤子存在時以金屬離子，例如驗金屬離子、驗土金屬離子或銘離子所取代而生成的鹽；或是與有機或無機鹼配價所生成的鹽。可接受的有機鹼包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、胺基丁三醇等等。可接受的無機鹼包括氫氧化銘、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉及氫氧化鈉。較佳的醫藥上可接受的鹽是與醋酸、鹽酸、硫酸、甲烷石尹、&L、馬來酸、磷酸、酒石酸、檸檬酸、納、鉀、約、鋅及鎂所生成的鹽。應了解到’所有述及的醫藥上可接受的鹽都包括此處所述的同一酸加成鹽的溶劑加成形式（溶劑合物）或結晶形式 (多晶形物）。蕖月il體（pro-drug)’’及’’前藥”（prodrug)此處可交互使用，疋才曰此大員某則體在給予哺乳動物個體後於體内釋出活性式 1母藥物的任何化合物。式I化合物的藥前體是藉修改式I化 a物的或夕個官能基製備，此類修改在活體内會裂解出母化口物藥㈤體包括式I化合物中之羥基、胺基、或硫氫基鍵合於任何可於活體内裂解的基團上以於活體内分別生 100732.doc -18- 1298636 成自由態Μ基、胺基或硫氫基的式I化合物。藥前體的例包括，但不限於，酯（例如醋酸酯、曱酸酯、及苯曱酸酯衍生物），式I化合物羥基官能基團的胺甲酸酯（例如N，N-二甲基胺基纟炭基）’ N -酿基衍生物（例如N-乙酿基曼尼期驗，

Schiff鹼及胺基官能基團的烯胺g同’將，乙縮路，縮_及酮的烯醇酯及式I化合物的醛官能基團等等，見Bundegaard， Η· ’’Design of Prodrugs，，頁 1-92, Elsevier，New York-Oxford (1985)等等。

保護基（protective group)，，或”保護基（protecting gr〇up)” 意謂合成化學上常用的有選擇性地阻斷多官能化合物的一反應位置使化學反應可選擇性地於另一未保護位進行的基團。本發明某些步驟有賴於保護基阻斷反應物内易反應的氮及/或氧原子。例如，”胺基保護基”及，，氮保護基，，此處可父換使用，是指可保護氮原子在合成過程中不起不需要的反應的有機基團。氮保護基的例包括，但不限於，三氟乙驢基、乙酸胺基、节基(Bn)、节基氧基幾基(节氧幾基， =)、對·甲氧基节基氧基聽、對硝基节基氧基幾基、第三-丁氧基羰基（B0C)等等。精於此技藝者會知道如何選擇易於除去並有能力忍受之後的反應的基團。 ’合d 口物忍謂加有溶劑的形式，其含化學計算量的或疋莫耳比的溶劑分子致使成為溶劑合物。如果溶劑是水，生成的 >谷劑合物即為匕人為欠口物，洛劑為醇時生成的溶劑合物卩為醇合物。一八. ^夕刀子的水與一分子物質混合，且水在 100732.doc -19- 1298636 其内仍維持Ηβ分子狀態，即可生成一或多水合物。 ”個體π意謂哺乳動物及非哺乳動物。哺乳動物意謂哺乳類的任何成員包括，但不限於，人；非人靈掌類如猩猩及其他私類及各猴種；農業動物如牛、馬、羊、山羊及豬；龍物如兔、狗、及猫；實驗室動物包括嚅齒類，如鼠（rat)、小鼠（mice)、及天竺鼠等等。非哺乳類包括，但不限於，鳥等等。”個體” 一詞並不指特定年齡與性別。疾病狀怨之π治療（treating)’’或"治療（treatment)，1包括： (1)預防疾病狀態’即使曝露於或易染疾病狀態而尚未經驗到換展現疾病狀態的個體不發生疾病的臨床症狀， (Π)抑制疾病狀態，即停止疾病狀態或其臨床症狀的發展，或 (iii)解除疾病狀態，即使疾病狀態或其臨床症狀暫時或永久退去。在述及化學反應時，”處理”、”接觸”及”反應”諸詞意謂在適宜條件下加或混合二種或多種試劑以產生指示的及/或所需的產物。應理解到，生產指示及/或所需產物的反應並非必須是由混合二種開始加入的試劑直接生成，即是混合物可能先生成一或多個中間體，最後生成指示及/或所需產物。一般而言，本申請書所用命名是以AUTONOMtm ν·4·0，一種IUPAC代的系統命名Beilstein Institute電腦化系統，為基準。此處所示化學構造是用ISIS® 2.2版製成。構造式中碳、氧或氮原子上出現的開放價係表示有氫原子存在。本 100732.doc -20 - I298636 發明苯并二噁烷、笨并噁嗪及苯并噻嗪化合物環位置之編號是根據下式完成：

本發明提供式I化合物：

R1 N 或其醫藥上可接受的鹽，其中： m是0至3 ; η是1至3 ; Ρ是〇至3 ;

Ar是視情形經取代的芳基或視情形經取代的雜芳基；乂是_〇_，-S_或_NRa-，其中Ra是氫、Ci_6烷基、C卜6烷基羰基或CN6烷基磺醯基； R1及R2各獨立是氫、Cu烷基、Cu烷氧基 Ci-6烷基、或羥基-Cm烷基；或R及R之一是氫或C〗·6烷基而另一個是烷基羰基， C3-8環烷基，芳基_Cl_6烷基，或五·或六員的雜芳基或含一或二個氮的雜環基；此種環或R1及R2共同與其相連的氮形成三_至七員的@ 視情形另含選自N，0及S的雜原子； 100732.doc -21 - 1298636 或R1及R2共同與其相連的氮形成胍基、脒基、胺甲醯基或脲基；每一 R3獨立是Ci_6烷基、羥基-Cw烷基或Ci.6烷氧基_CK6 烧基；或二個R3共同與其相連的原子形成C4-6碳環；或一個R3與R1及R2之一及其相連的原子形成五或六員的環； R及R各獨立是氫或C1-6烧基；

或R4及R5之一共同與Ri及r2之一及與其相連的原子形成五或六員的環；或R及R5共同形成=NRf ,其中Rf是氫或烷基；及每一 R6獨立是_、Cl.6烷基、烷基、氰基、_s〇2Rb、 -C( = 0)-NReRd、此、_c( = 〇)_Re，其中 Rb、R^Rd獨立是氫或Cw燒基。應了解到，本發明範圍不僅包括各種可能存在的異構 =也匕括可此生成的各種異構物混合物。此外，本發明範圍也包括標的化合物的溶劑合物、鹽及藥前體。X 於多種式1具體實施例中，X是-0_。於本發明特定具體實施例中，標的化合物是式II:

100732.doc -22- 1298636 於式I或式II之特定具體實施例中，R4及R5是氫。於式I或式II之特定具體實施例中，m是0。於式I或式II之特定具體實施例中，η是1或2。N較佳是i。於式I或式II之特定具體實施例中，p是〇。於式I或式II之特定具體實施例中，R1及R2各獨立是氫或

Ci·6烧基’或R及R共同與其相連的氮形成三、四、五或六員的環。於式I或式II之特定具體實施例中，R1及R2各獨立是氫或修 Cw烷基於式I或式II之特定具體實施例中，R1&R2共同與其相連 -的氮形成三、四、五或六員的環。 -於式I或式II之特定具體實施例中，Ar是視情形經取代的苯基。 • 於式1或式11之特定具體實施例中，R4及R5共同形成 • =NRf，其中Rf是氫或Ci_6烧基。鲁於式1或式11之特定具體實施例中，R1及R2之一是氫或Cl_6 烷基，而另一個是Ci-6烷基羰基，CM環烷基，芳基_Cl_6烷基，羥基或含一或二個氮的五-或六_員的雜芳基或雜環基。於式I或式11之特定具體實施例中，R4及R5之一與Ri及R2 之一及其相連的原子共同形成五或六員的環。於式1或式11之特定具體實施例中，R1及R2共同與其相連 • 的氮形成胍基、脒基、胺甲醯基或脲基。較佳是，於此等，具體實施例中，R1及R2共同與其相連的氮形成脈基。於式I或式II之特定具體實施例中，R1及R2共同與其相連 100732.doc -23- 1298636 的氮形成三至七員的環，豆葙样r a

^具視情形含另外的選自N、0及S 的雜原子。於式I或式II之特定具體實施例中，r^r2共同與其相連的氮形成三員的環。於式I或式II之特定具體實施例中，r1&r2共同與其相連的氮形成四員的環。於式I或式II之特定具體實施例中，r1&r2共同與其相連的氮形成五員的環。齡於式I或式II之特定具體實施{列中，RjR2共同與其相連的氮形成六員的環。於式丨或式Π之特定具體實施例中，⑺是丨及尺3是烷基。於式I或式II之特定具體實施例中’爪是丨且…及尺2之一共同與R3及其相連的原子形成五或六員的環。於式I或式II之特定具體實施例中’ ，m*0, 1)是〇, 及R4及R5是氫。 _ 於式1或式11之特定具體實施例中，η是1，m是0，p是〇, R4及R5是氫，及Ar是視情形經取代的苯基。於式I或式II之特定具體實施例中，，m*0，卩是〇， R及R是氫，Ar是視情形經取代的苯基，而Ri&R2各獨立是氫或Cw烷基。於式I或式II之特定具體實施例中，η是1，m是0，p是〇， • R4&R5是氫，Ar是視情形經取代的苯基，而R1及R2共同與，其相連的氮形成三至七員的環，此環視情形含另外選自N、 0及S的雜原子。 100732.doc -24- 1298636 於式I或式II之特定具體實施例中，η是1，m是〇，P是〇， R4及R5是氫，Ar是視情形經取代的苯基，而R1及R2共同與其相連的氮形成胍基、脒基或脲基。於此等具體實施例中， Rl及R2共同與其相連的氮較佳是形成胍基。於式I或式II之特定具體實施例中，n是1，m*〇，p是〇， R4及R5是氫，Ar是視情形經取代的苯基，而R1及R2之一是氫或Cw烷基而另一個烷基羰基、Cw環烷基、芳基 •Cw烧基、或五或六員的含一或二個氮的雜芳基或雜環基。較佳的雜芳基包括咪唑基、吡唑基、吡啶基、及喷σ定基。較佳的雜環基包括咪唑啉基及四氫嘧啶基。於式I或式II之特定具體實施例中，η是1，m是0，ρ是〇， R4及R5是氫，Ar是視情形經取代的苯基，而R1及R2之一是氫或Cw烧基而另一個是c1-6烷基羰基。較佳是於此類具體實施例中，R1是氫而R2是乙醯基。於式I或式II之特定具體實施例中，η是1，m是0，p是〇， R4及R5是氫，Ar是視情形經取代的苯基，R1及R2之一是氳或匸“烧基而另一個是匚“環烧基。於式I或式II之特定具體實施例中，η是1，m是0，p是0， R4及R5是氫，Ar是視情形經取代的苯基，R1及R2之一是氫或Cl·6烧基而另一個是芳基-Cw烷基。較佳是於此類具體實施例中，R1是氫而R2是苄基。於式I或式II之特定具體實施例中，η是1，m是〇，p是〇， R4及R5是氫，Ar是視情形經取代的苯基，R1及R2之一是Cl_6 烧基而另^個是經基。 100732.doc -25- 1298636 於本發明一些具體實施例中，標的化合物是式III :

其中： η是1或2 ; q是0至4 ; 每一R7獨立是鹵、Cb6烷基、鹵-Cu烷基、雜-Ci·6烧基、氰基、-S02Rb、-C(=0)-NRcRd、-SRC，其中每一 Rb、RC及 Rd獨立是氫或Cu烷基；及 m、p、Ri、R2、r3、R4、R5及汉6如此處所界定。於式III之特定具體實施例中，R4及R5是氫。於式III之特定具體實施例中，瓜是0。於式III之特定具體實施例中，η是1或2。N較佳是1。於式III之特定具體實施例中，ρ是〇。於式III之特定具體實施例中，R1及R2各獨立是氫或Cw 烧基，或R1及R2共同與其相連的氮形成三、四、五或六員的環。於式in之特定具體實施例中，Ri&R2各獨立是氫或Cl-6 院基。於式III之特定具體實施例中，R1&R2共同與其相連的氮形成三、四、五或六員的環。於式說特定具體實施例巾，以及作同形成=NRf，其 100732.doc '26- 1298636 中Rf是氫或CN6烷基。於式ΙΠ之特定具體實施 .s ^ κ及尺之一是氫或Ci-6烷基而另一個疋Cw烷基羰基、c A +人4 衣烷基、芳基-Cw烷基、羥基、或含一或二個氮的五或 ^ ^ τττ 次/、具的雜芳基或雜環基。於式III之特定具體實施例中，及其相連的原子形成五或六貝的I之/、R&R之一 =^之料具體實施例中，RjR2共同與其相連的氮 =胍基、肿基、胺甲醢基或腺基。較佳是於此具體實施例中，Rm同與其相連的氡形成脈基。於式III之特定具體實施例中，甲’ R及R2共同與其相連的氮形成二至七員的環，此環視需要含另-選自N、0及S的雜原子。 R及R2共同與其相連的氮 R及R共同與其相連的氮 R1及R2共同與其相連的氮 R1及R2共同與其相連的氮於式III之特定具體實施例中形成三員的環。於式III之特定具體實施例中形成四員的環。於式III之特定具體實施例中形成五員的環。於式III之特定具體實施例中形成六員的環。於式ΠΙ之特定具體實施射是烧基。於式ΙΠ之特定具體實施例中，瓜是丨而Ri及R2之一與R3共同與其相連的原子形成六員的環。於式III之特定具體實施例中，η是i，m是〇，卩是〇，而R4 100732.doc -27- 1298636 及R5是氫。於式III之特定具體實施例中，η是1，m是Ο，p是ο，R4及 R5是氫，q是〇至2，烷基、鹵基、鹵-Cw烷基、Cl.6 燒氧基或氰基。於式I或式III之特定具體實施例中，η是1，m是0，p是〇， R及R5是氫’ q是0至2，R7是（^_6烧基、鹵基、鹵-Ck燒基、 Cu烷氧基或氰基，而以及;^2各獨立是氫或Cl-6烷基。

於式III之特疋具體實施例中，η是1，m是0，ρ是〇，R4及 R是氫，q是0至2，R7是CN6烷基、鹵、__Cb6烷基、Cu 燒氧基或氰基’而R1及R2共同與其相連的氮形成三至七員的環’此環視需要另含選自N、〇及S的雜原子。於式III之特定具體實施例中，η是1，m是〇，p是〇，R4及 R5是氫，q是0至2，R7是Cl_6烷基、鹵、烷基、Ci6 烷氧基或氰基，而R1及R2共同與其相連的氮形成胍基、脒基或脲基。於此等具體實施例中，r1&r2共同與其相連的氮較佳是形成脈基。於式III之特疋具體實施例中，η是im是〇，p是〇，及4及 R是氫’ q是0至2，R7是Ci6院基、鹵、鹵_Ci6燒基、cy :氧基或=基，RiR2之—是氫另一個是CM烷基羰基、〔Η 衣烧基*基-Cu烧基、或五或六員的雜芳基或雜環基，其：二個氮。較佳的雜芳基包括咪唑基、吡唑基、吡啶基、 *疋基車又佳的雜環基包括咪唑啉基及四氫嘧啶美。 :式111之特定具體實施例中，η是卜喊G，P是〇^及 R是氫，q是〇至2，b r 上 R疋C丨·6烷基、齒、鹵_Ci 6烷基、Ci 6 •28- 1 00732.doc 1298636 烧氧基或氰基，R1及R2之—是氫或Ci 6^基而另—個是C 院基幾基。於此類具體實施例中，較佳是^錢而r2/乙( 醯基。 … -6 於式III之特定具體實施例中，i，瓜是〇，p是〇，反4及 R5是氫’ #0至2’R7是Cn6烧基、烧基、c

烷氧基或氰基，R1及R2之一是氫或Ci0烷基而另一個是C 壤统基。

於式III之特定具體實施例中，η是i，m是〇，p是〇，Μ及 R5是氫，q是0至2，^是〇^6烧基、齒、幽々6燒基、^ 烷氧基或氰基，R1及R2之一是氫或Ci·6烷基而另一個是芳基 -Cw烷基。於此類具體實施例中，較佳是…為氫而r2為苄基。、、於式III之特定具體實施例中，n* i，m是0，p是〇，R4及 R5是氫，q是0至2，R7是Cw烷基、鹵、鹵_Cl-6烷基、工 l 1 - 6 烷氧基或氰基，R1及R2之一是CN0烷基而另一個是羥基。於特定具體實施例中，式III化合物更特定地可為式…化合物：

其中η、p、q、R1、R2、R3、R6及尺7如此處所界定。於特定具體實施例中，式III化合物更特定地可為式V化合物： 100732.doc 29- I298636

廿 V; 、中n P q、Rl、r2、R3、R6及R7如此處所界定。於式IV或式V特定具體實施例中，或2。n較佳是i。於式1V或式V特定具體實施例中，p是〇。於式1V或式V特定具體實施例中，R1及R2各獨立是氫或

&院基’或R丨及r2共同與其相連的氮形成三、四、五或六員的環。於式1V或式V特定具體實施例中，Rl及R2各獨立是氫或 C 1-6烧基。 :弋或式V特定具體實施例中，R1及R2共同與其相連的氮形成三、四、五或六員的環。、、；、或式V特定具體實施例中，R1及R2之一是氫或Ci-6 坑基，而另一個是Ci-6烷基羰基、C3-8環烷基、芳基_Cl-6烷基、羥基、或含—+ 斤, 、或一個氮的五或六員的雜芳基或雜環基。 ^式1V或式¥之特定具體實施例中，R1及R2共同與其相連、氮形成胍基、脒基、胺甲醯基或脲基。較佳是於此具體實施例中，R 1 e n 2 , 、及R共同與其相連的氮形成胍基。；或式V之特定具體實施例中，R1及R2共同與其相連的氮形成三至七g a /、

貝的％，此環視需要含另一選自N、Ο及S 的雜原子。於式1V或式特定具體實施例中，R1及R2共同與其相連的氮形成三員的環。 100732.doc -30- 1298636 於式IV或式V之特定具體實施例中，R1&R2共同與其相連的氮形成四員的環。於式1v或式特定具體實施例中，R1及R2共同與其相連的氮形成五員的環。於式1v或式特定具體實施例中，R1及R2共同與其相連的氮形成六員的環。於式IV或式V之特定具體實施例中，η是1而p是〇。

於式IV或式V之特定具體實施例中，η是1，ρ是〇, q是〇至2 , 而R疋〇1-6烷基、鹵、鹵-Cu烷基、Ci-6烷氧基、或氰基。 η是1，p是0，q是〇 cle6烷氧基或氰基， η是1，p是0 , q是〇 Ci-6烷氧基或氰基於式IV或式V之特定具體實施例中至2 ’ R7是C1-6烷基、鹵、_ _Ci 6烷基而R1及R2各獨立是氫或Ci-6烷基。於式IV或式V之特定具體實施例中至2 R疋CN6燒基、鹵、鹵6院基而Rl及R2共同與其相連的氮形成三至七員的環，此環視需要另含選自Ν、Ο及S的雜原子。於式IV或式V之特定具體實施例中，η是1，p是〇，q是〇至 R是<^.6烷基、鹵、鹵-Ci·6烷基、Ci·6烷氧基或氰基，而 R及R共同與其相連的氮形成胍基、脒基或脲基。於此等具體實施例中，RjR2共同與其相連的氮較佳是形成脈基。於式W或式V之特定具體實施例中，nsi，？是〇, q是〇至2 ’ T是Ci-6烷基、-、__Cl-6烷基、Ci6烷氧基或氰基， ^及R之一是氫或Cl-6烷基，另一個是Cw烷基羰基、C3 8 %院基、芳基.Ci禮基、或五或六員的雜芳基或雜環基， 100732.doc -31 - 1298636 :合-或二個氮。較佳的雜芳基包括咪唑基、吡唑基、吡疋基。較佳的雜環基包括咪唑啉基及四氫嘧啶基。；或式V之特定具體實施例中，η是1，p是〇，q是〇至2，曰广 ^ R1及R2疋一 ]·6烷基、鹵、齒^1·6烷基、Cl·6烷氧基或氰基，及11之―是氫或cN6院基而另—個是Ci 6炫基縣。於此類^體實％例中’較佳是R1為氫而R2為乙醯基。於式1V或式¥之特定具體實施例中，n是1，P是〇，q是0 至2，R7是c 卜盆 ,2 Ν6、元基、鹵、鹵-Cw烷基、Ci.6烷氧基或氰基，、之疋氫或C1·6烷基而另一個是<：3-8環烷基。於式1V或式¥之特定具體實施例中，η是1，p是〇，q是〇 2 j j? ^ 疋烷基、鹵、鹵-Cw烷基、Cl_6烷氧基或氰基， R 及 R2之一 s > η 疋虱或Cw烷基而另一個是芳基_Ci 6烷基。於此類具體實施例中，較佳α為氫而R2為节基。 ;7或式V之特定具體實施例中，η是1，p是0，（1是〇至2,：疋Ck6烷基、自、齒々.6烷基、心烷氧基或氰基， R及R之一是CM烷基而另一個是羥基。 a於式IV之特定具體實施例中，…之一是一烷基而另—個是氫。 ;式V之特疋具體實施例中，二個R3都是氫。 j弋之特定具體實施例中，二個R3都是Cl 6烷基。於式1V之特定具體實施例中，二個R3共同與其相連的原子形成C4_6碳環。於式特定具體實施例中，R3是cle6烧基。於式v之特疋具體實施例中，r3是氫。 100732.doc -32- 1298636 於式V之特定具體實施例中，R3共同與Rl&R2之一及其相 ^的原子形成五或六員的環。於此具體實施例中，較佳是 R3共同與R1及R2之一及其相連的原子形成五員的環。疋於特定具體實施例中此等標的化合物可以是式VI ··

其中η、q、R1、R7如此處所定義。於特定具體實施例中此等標的化合物可以是式νΐι \//° Ν、、R1 VII: 其中η、q、Ri、R2及尺7如此處所定義。於式VI或式VII特定具體實施例中，11是1或2。n較佳是卜於式VI或式νπ特定具體實施例中，Rl&R2各獨立是氫或

C!·6烷基，或R1及R2共同與其相連的氮形成三、四、五或六員的環。 ^ 於式VI或式VII特定具體實施例中，Rl&R2各獨立是氫或 C 1 烧基。於式VI或式VII特定具體實施例中，…及尺2共同與其相連的氮形成三、四、五或六員的環。於式VI或式VII特定具體實施例中，Rl&R2之一是氫或 C!_6烷基，而另一個是Cw烷基羰基、Cw環烷基、芳基= 烷基、羥基、或含一或二個氮的五或六員的雜芳基或雜環基。於式VI或式VII之特定具體實施例中，Rl&R2共同與其相 100732.doc -33- 1298636 連的氮形成胍基、脒基、胺甲醯基或脲基。較佳是於此具體實施例中，R1及R2共同與其相連的氮形成胍基。於式VI或式VII之特定具體實施例中，R1及R2共同與其相連的氮形成三至七員的環，此環視需要含另一選自N、〇及 S的雜原子。於式VI或式VII之特定具體實施例中，R1及R2共同與其相連的氮形成三員的環。於式VI或式VII之特定具體實施例中，R1及R2共同與其相連的氮形成四員的環。於式VI或式VII之特定具體實施例中，R1及R2共同與其相連的氮形成五員的環。於式VI或式VII之特定具體實施例中，R1及R2共同與其相連的氮形成六員的環。於式VI或式VII之特定具體實施例中，η是i，q是〇至2，而烧基、鹵、鹵-Ci_6炫基、C!·6烧氧基、或氰基。於式VI或式VII之特定具體實施例中，η是1，q是〇至2， R^C!·6烷基、鹵、鹵-C!·6烷基、Ck烷氧基或氰基，而Ri 及R2各獨立是氫或Cl _6烧基。於式VI或式VII之特定具體實施例中，η是1，q是0至2， “是匕-6烷基、鹵、鹵-Cu烷基、Cu烷氧基或氰基，而Rl 及R2共同與其相連的氮形成三至七員的環，此環視需要另含選自N、0及S的雜原子。於式VI或式VII之特定具體實施例中，η是i , q是〇至2， R7是Cle6烷基、iS、li-Cu烷基、CK6烷氧基或氰基，而Rl 100732.doc -34- 1298636 及R共同與其相連的氮形成胍基、肺基或脲基。於此等具體實施例中，R1及R2共同與其相連的氮較佳是形成胍基。於式VI或式VII之特定具體實施例中，ni i，q是〇至2， R是匕·6烷基、鹵、鹵-Cw烷基、Ci 6烷氧基或氰基，…及 R之一疋氫或Cu烷基，另一個是Ci 6烷基羰基、c3 8環烷基、芳基-C^烷基、或五或六員的雜芳基或雜環基，其含一或二個氮。較佳的雜芳基包括咪唑基、吡唑基、吡啶基、及嘴啶基。較佳的雜環基包括咪唑啉基及四氫嘧啶基。於式VI或式VII之特定具體實施例中，n是1，q是〇至2， R 烷基、鹵、鹵-Cu烷基、Cl 6烷氧基或氰基，Ri及 R之一是氫或烷基而另一個是c：i 6烷基羰基。於此類具體實施例中’較佳是R1為氫而R2為乙醯基。於式VI或式VII之特定具體實施例中，η是1，q是〇至2， R7是Cw烷基、鹵、_-Cl-6烷基、Cl 6烷氧基或氰基，…及 R之一是氫或Cu烷基而另一個是c3-8環烷基。於式VI或式VII之特定具體實施例中，η是1，q是〇至2， R是匕·6烷基、鹵、鹵-Cw烷基、Ci-6烷氧基或氰基，Ri及 2 R之一是氫或Cw烷基而另一個是芳基_Ci 6烷基。於此類具體實施例中，較佳是R1為氫而R2為节基。於式VI或式VII之特定具體實施例中，η是丨，q是0至2， η R疋Cu烷基、鹵、鹵_c!·6烷基、Ci 6烷氧基或氰基，Ri及 r2之一是Cu烷基而另一個是羥基。於特疋具體實施例中，標的化合物可以是式VHI : 100732.doc -35- 1298636

其中q、R1、R2及R7之定義如此處所界定。於特定具體實施例中，標的化合物可以是式IX : Ον Ό '

其中q、R1、R2及R7之定義如此處所界定。 • 於式VIII或式IX特定具體實施例中，RrAR2各獨立是氫或C丨_6烷基，或R1及R2共同與其相連的氮形成三、四、五或六員的環。於式VIII或式IX特定具體實施例中，Rl&R2各獨立是氫或<^.6烷基。於式VIII或式IX特定具體實施例中，Rl&R2共同與其相 . 連的氮形成三、四、五或六員的環。於式VIII或式IX特定具體實施例中，以1及尺2之一是氫戋 ® Cl-6烷基，而另一個是C!·6烷基羰基、C3 8環烷基、芳基_cΗ 烷基、羥基、或含一或二個氮的五或六員的雜芳基或雜環基。於式VIII或式IX之特定具體實施例中，Rl&R2共同與其相連的氮形成胍基、脒基、胺甲醯基或脲基。較佳是於此具體實施例中，R1及R2共同與其相連的氮形成胍基。於式VIII或式IX之特定具體實施例中，r1&r2共同與其相連的氮形成二至七員的環，此環視需要含另_選自N、〇 5 及S的雜原子。 100732.doc • 36 - 1298636 於式VIII或式IX之特定具體實施例中，汉!及R2共同與其相連的氮形成三員的環。於式VIII或式IX之特定具體實施例中，^^及R2共同與其相連的氮形成四員的環。於式VIII或式IX之特定具體實施例中，义!及R2共同與其相連的氮形成五員的環。於式VIII或式IX之特定具體實施例中，^^及R2共同與其相連的氮形成六員的環。於式VIII或式IX之特定具體實施例中，^是〇至2，而R7是 C!·6燒基、鹵、鹵-Cw烷基、Cw烷氧基、或氰基。於式VIII或式IX之特定具體實施例中，q是〇至2，r7是Cj 6 烷基、鹵、鹵-Ci·6烷基、C!·6烷氧基或氰基，而R1及R2各獨立是氫SCu烷基。於式VIII或式IX之特定具體實施例中，^是〇至2，r7是6 烷基、鹵、鹵-C!·6烷基、Cw烷氧基或氰基，而Ri&R2共同與其相連的氮形成三至七員的環，此環視需要另含選自N、〇及S的雜原子。於式VIII或式IX之特定具體實施例中，q是〇至2，R7是cN6 院基、鹵、鹵-Cl·6烧基、CN0烧氧基或氰基，而R1及R2共同與其相連的氮形成脈基、脉基或腺基。於此等具體實施例中，R1及R2共同與其相連的氮較佳是形成胍基。於式VIII或式IX之特定具體實施例中，q是〇至2，R7是Cl_6 烷基、鹵、鹵-C^烷基、Cu烷氧基或氰基，R1及R2之一是氫或Cw烷基，另一個是Cw烷基羰基、C3-8環烷基、芳基 100732.doc -37- 1298636

Cl-6烧基、或五或六員的雜芳基或雜環基，其含_或二個氮。較佳的雜芳基包括咪唾基"比唾基、吡咬基、及㈣基。較佳的雜環基包括味唑啉基及四氫嘧啶基。於式vm或式IX之特定具體實施例中，…至㈣是^ 烷基、鹵、鹵Α·6烷基、Cl.6烷氧基或氰基，r1&r2之一是氫或Cl·6烷基而另-個是ci-6烷基羰基。於此類具體實施例中’較佳是R1為氫而R2為乙酿基。

於式VIII或式似特定具體實施例中，…，？是〇,伙〇至2、R疋Cu烷基、鹵、鹵-Ci6烷基，烷氧基或氰基， Rl及r2之一是氫或Cl_6烷基而另一個是C3_8環烷基。於式VIII或式IX2特定具體實施例中，^是〇至2，R?是烷基、鹵、鹵-C!·6烷基、Cw烷氧基或氰基，Rl&R2之一是氫或Cw烷基而另一個是芳基_Ci·6烷基。於此類具體實施例中’較佳是R1為氫而R2為苄基。

於式VIII或式IX之特定具體實施例中，q*〇至2，R7*Ci_6 烷基鹵、鹵-Cw烷基、cN0烷氧基或氰基，R1&R2之一是

Ci_6燒基而另一個是羥基。 q是〇或l，r7是鹵，r1及 ' R6或R7是烷基或含烷基於式VIII之特定具體實施例中， R之一是Ci_6烷基而另一個是氫。雖則任—Ri、R2、r3、r4、r5 分子團，但此類烷基較佳是低烷基、即CrG烷基，更佳是 Cl-C4垸基。根據本發明方法之代表性化合物如表丨所示。表1所示熔點除非另有說明，代表鹽酸鹽。 100732.doc -38- 1298636 表1 編號名稱（AutonomTM) 熔點°C pKi 5HT 6 pKi 5HT2 A 1 (+-)-(7•苯績S篮基-2，3-二氮-苯并[1，4]二噁烷基甲基）-甲基-胺 198.0- 199.4 9.16 7 2 (7 -苯續酿基-2,3-二鼠-苯弁 [1，4]二噁烷-2-(S)-基甲基）-甲基-胺 240.0- 243.6 9.06 6.87 3 (7 -苯續酿基-2，3 _二氮-苯弁 [1，4]二噁烷-2-(R)-基甲基）-甲基胺 247.1- 249.9 9.78 7.33 4 (6 -苯續隨基-2，3 _二氮-苯弁 [1，4]二噁烷-2-(R)-基甲基）-甲基-胺 219.7- 225.4 8.83 7.57 5 (6 -苯績基-2，3 -二氮-苯并 [1，4]二噁烷-2-(S)_基甲基）-甲基胺 218.2- 220.5 7.79 6.14 6 (7-苯磺醯基-2,3-二氫-苯并 [1，4]二噁烷-2-基）-曱基胺 107.8- 111.9 8.94 7.18 7 [7-(3 -亂-苯績酿基）-2,3-二氮_ 苯并[1，4]二噁烷-2-(S)-基甲基]-甲基-胺 245.8- 246.4 9.67 7.74 8 [7-(3 -氟-苯績酿基）-2,3-二氫-苯并[1，4]二噁烷-2-(R)-基曱基]-曱基-胺 250.1- 254.3 9 C-[7_(3 -氣-苯石黃S盘基）-2,3 -二氫-苯并[1，4]二噁烷-2-(S)-基]-曱基胺 224.9- 227.9 10 1 - (7 -苯績酿基-2,3·二氮-苯弁 [1，4]二°惡烧-2-(1^)_基曱基）-°比咯啶 75.8- 112.7 11 卞基_[7-(3 -氣-苯石黃酸基）-2，3_ 二鼠-苯弁[1，4]二°惡烧-2-基甲基]-胺 195.1- 197.1 100732.doc -39- 1298636 編號名稱（AutonomTM) 熔點°C pKi 5HT 6 pKi 5HT2 A 12 曱基-[7-(甲苯-4 -績酿基）-2，3_ 二氫-苯并[1，4]二噁烷-2-基甲基]-胺 213.0- 214.1 13 乙基-[7-(3 -說-苯石黃酿基）_2,3-二氫-苯并[1,4]二噁烷-2-基甲基]-胺 247.5- 251.3 14 [7-(3 -氟-苯績基）-2,3-二氫_ 苯并[1，4]二噁烷-2-基甲基]-二甲基-胺 228.7- 231.3 15 [7-(3 -氟-苯績S篮基）-2,3-二氫_ 苯并[1，4]二噁烷-2-基甲基]- 異丙基胺 242.4- 243.8 16 1-[7-(3 -敗-苯績酿基）-2,3 -二氫-苯并[1，4]二噁烷-2-基甲基]-氮雜環丁烷 100.8- 108.3 17 [7-(3 -氣-苯績S盘基）-2,3-二氮_ 苯并[1，4]二噁烷-2-基甲基]-(2 -曱氧基乙基）-胺 193.0- 196.9 18 4-[7-(3-氟-苯磺醯基）_2,3_ 二鼠-苯弁[1，4]二σ惡烧-2 -基甲基]-嗎琳 19 1 -(7-苯續S篮基-2,3-二氮·苯并 [1，4]二噁烷-2-基甲基）-氮雜環丁烷 132.3- 135.5 20 1-[7·(3-氟-苯磺醯基）-2,3-二氫-苯并[1，4]二噁烷-2-基甲基l·氮雜環丁烷 215.4- 217.2 21 (7-苯續酿基-2,3-二鼠-苯弁 [1，4]二0惡烧-2-基甲基）-节基_ 胺 220.9- 224.9 100732.doc -40- 1298636 編號名稱（AutonomTM) 熔點°C pKi 5HT 6 pKi 5HT2 A 22 C-(7-苯續酿基-2,3-二鼠-苯并 [1，4]二噁烷-2-基）-甲基胺 23 (7-苯績酿基-2,3-二鼠-苯弁 [1，4]二噁烷-2-基甲基）-二甲基-胺 232.0- 233.5 24 (7-苯磺醯基-2,3-二氫-苯并 [1，4]二噁烷-2-基曱基）-異丙基-胺 224.9- 228.8 25 1-(7-苯確酿基-2,3-二氮-苯并 [1，4]二噁烷-2_基甲基）-氮雜環丙烧 203.9- 206.6 26 (7-苯磺醯基-2,3-二氳-苯并 [1，4]二噁烷-2-基曱基）·(2-甲氧基-乙基）-胺 169.3- 171.9 27 (7-苯磺醯基-2,3-二氫-苯并 [1，4]二噁烷-2-基曱基）-乙基- 胺 242.2- 246.7 28 曱基-[7-(甲苯-3-磺醯基）-2,3-二氫-苯并[1，4]二噁烷-2-基甲基]-胺 99.9- 106.1 29 曱基-[7-(甲苯-2 -石黃酿基）-2,3· 二氫-苯并[1，4]二噁烷-2-基甲基]-胺 169.0- 170.8 30 1-(7-苯磺醯基-2,3-二氫-苯并 [1，4]二噁烷-2-基甲基）-六氫口比口井 279.2- 279.4 31 Ν-(7-苯磺醯基-2,3-二氫-苯并 [1，4]二噁烷-2-基甲基）-胍 126.5- 128.3 32 7-苯磺醯基-2,3-二氫-苯并 [1，4 ]二°惡烧_ 2，2f -螺-3 ϋ比洛σ定 100732.doc -41 - 1298636 編號名稱（AutonomTM) 熔點°C pKi 5HT 6 pKi 5HT2 A 33 N-(7-苯磺醯基-2,3-二氫-苯并 [1，4]二噁烷-2-基曱基）-N-甲基羥基胺 199.2- 200.8 34 1-(7-苯磺醯基-2,3-二氫-苯并 [1，4]二噁烷-2-基甲基）-111-咪口坐 88.0- 90.0 35 N-(7-苯磺醯基-2,3_二氫-苯并 [1，4]二噁烷-2-基甲基）-乙醯胺 36 2-(3 -曱基胺基甲基-2,3-二氫_ 苯并[1，4]二噁烷-6-磺醯基）-苯甲腈 37 1-(7-苯磺醯基-2,3-二氫-苯并 [1，4]二噁烷-2-基甲基）-吼咯啶-3-醇 94.7- 96.4 38 3-(3-甲基胺基甲基-2,3-二氫-苯并[l，4]二噁烷-6-磺醯基）-苯甲腈 190.6- 192.1 39 (7-苯磺醯基-2-甲基-2,3-二氫 -苯弁[1，4]二°惡烧-2-基曱基）-甲基-胺 40 (7-苯磺醯基-2,3-二氫-苯并 [1，4]二°惡烧-2-基甲基）-脈 104.9- 105.7 41 [2-(6-苯磺醯基-2,3-二氫-苯并[1，4]二噁烷-2-基）-乙基]-甲基-胺及 [2-(7-苯磺醯基-2,3-二氫-苯并[1，4]二噁烷-2-基）-乙基]-甲基-胺 8.41 6.4 本發明化合物可以如下說明性合成反應方案所述各種方 100732.doc -42- 1298636 法製備。製備此等化合物所用起始物料及試劑一般可由供應商如 Aldrich Chemical Co·購得或用精於此技藝者所知參考書所述方法製備’此等參考書見如⑽d厂丨以以？心叩抓仏 for Organic Synthesis , Wiley & Sons · New York, 1991, Volumes 1-15 , Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and

Supplementals，及 Orgam.c Wiley & Sons : New

York，1991，Volumes 1-40。下述合成反應方案指是一些方法的說明，以此等方法可合成本發明化合物，此等合成反應方案可作各種修改，對參考過此申請書的精於此技藝者也會是一種建議。起始物料及合成反應方案的中間體如有必要可以習用技術，包括，但不限於，過濾、、蒸餾、結晶、色層分析等等作分離並純化。此類物料可用習用方法’包括物理常數及光譜數據定性。除非另有极反說明，此處所述反應較佳是在惰性氣體下於大氣壓下於反應溫度約_78°c至約150°C ’較佳是約0°C至約125 °C，最佳及最方便是於約室溫（或週邊溫度），例如約 20°C進行。下方案A說明用於製備本發明化合物的一種合成工序，其中n、X、Ar、R1、R2、R3、r4、R5及R6如此處所定義。 100732.doc -43- 1298636

步驟5 ι^2νη2 a

方案A 於方案A步驟1中’將芳基石黃醯基化合物生用乙醯氯或類似的基_素化物在有路易士酸（Lewis acid)如三氯化紹之存、在下處理’製成醯基芳基磺醯基化合物b。如上所述，X可為〇、S或NRa ’是以芳基磺醯基化合物生可以是酚、硫酚或 _ 苯胺化合物。於X是NRa而Ra是氫的具體實施例中，可用習用的胺基保護基技術。芳基磺醯基化合物！可用芳基磺醯基 li素化合物或雜芳基磺醯基鹵素化物與適宜的經保護的酚 (其中X是0)、硫酚（其中X為S)或苯胺（其中X是NRa)反應，再經去保濩製得。此類芳基磺醯基化合物ML—種製法見 Simg-Eim等，EP 〇514935B1。於步驟2中’將醯基芳基磺醯基化合物^用_烷基環氧化物如i甲基環氧乙烷t反應，製得芳基磺醯基甲基環氧乙烷 100732.doc -44 - 1298636 驗化合物达。此反應可在有輕鹼之存在下於極性溶劑條件下進行。於步驟3中，將化合物d以過酸如間氣過苯甲酸（MCPBA) 或其他過酸處理行Bayer-Villager氧化，生成芳基磺醯基乙酉文S曰中間體（未示出），再以驗如氫氧化鉀處理行環化，製得醇化合物&。化合物反可為苯并二噁烷，其中X是〇，苯并噻嘹’其中X是S，或苯并噁嗪，其中X是NRa。於步驟4中，將醇乞用甲烷磺醯氯處理得甲磺酸酯化合物 1。步驟5反應可在極性非質子溶劑條件下在有三烷基胺催化劑之存在下達成。於步驟5中，將甲磺酸酯化合物【與胺£反應，得化合物蚁。此反應可在極性質子溶劑内加熱進行。化合物匕為本發明式 I化合物。方案A工序提供本發明化合物，其中芳基磺醯基及胺基烷基基團是置於核苯并二噁烷（或苯并噁嗪或苯并噻嗪）之間位。換句話說’芳基磺醯基基團是置於核環系統的7_位，而胺基烷基基團是置於2-位。如上所述，在以上述方法製備時，化合物t以環系統之2_位立體化學言，為純對映體。方案A工序可有多種變化。例如步驟5中的胺艮可為環形胺’其中R1及R2形成環。可以氰酸鹽代替胺&與甲磺酸酯£ 反應’經氛基基團還原及必須的烷基化後製得n=2的式I/f匕合物。精於此技藝者還可作其他變化。上述方案A工序所製得的化合物反在_甲基環氧乙烷£方面有相同的立體化學。 100732.doc -45- 1298636

下方案B說日月田序，其中用於製備本發明化合物的另一種合成工 I始物料之立體化學保存與終產物内。於方案B 中，P、Ar、Ri、p2 . R、R、R、R5及r6如此處所定義。

方案B 於方案B步驟1中，將芳基磺醯基酚l與甲苯磺酸二氧戊 % sg i反應，得醚化合物匕。此反應可在有碳酸鉀或類似的輕鹼之存在下於極性非質子溶劑條件下進行。於步驟2中將醚化合物匕水解，得二醇化合物卜以S.L· Buchwald等所述方法，j心以亂5%·別队 /23, 12202-12206 ’於步驟3中將二醇i環化，得醇化合物匪。於步驟4中，將醇化合物处轉化成對應的甲磺酸酯昱，再將其與胺反於步驟5中如方案a所述方法反應，得胺基烷基苯并二°惡烧化合物2，此為本發明式以匕合物。 100732.doc -46- 1298636 下方案c說明另一種用以製備本發明化合物的合成步驟，其中 p、Ar、X、Ri、R2、R3、r4、r5&r6也如此處所定義。

於方案C步驟1中，將芳基磺醯基化合物b以苄基溴烷基化，得苄基醚化合物巨。如上所述，其中X*NRa的具體實施例中’此步驟及其他步驟可使用適宜的胺基保護基。於步驟2中’以化合物£與過酸反應，如方案A步驟3所述行Bayer_Villager氧化，得醋酸酯化合物生。於步驟3中’將醋酸酯化合物生行驗催化水解由化合物辽除去醋酸基，得酚化合物t。於步驟4中’將化合物^以鹵烷基環氧化物如函曱基環氧乙烧£行烧基化，如方案A步驟2所述方式，得曱基環氧乙烷 100732.doc -47- 1298636

方案D 於方案D步驟1中，將芳基磺醯基兒茶酚化合物i用二芳基績酸酯，如一甲笨石黃酸酯，烧基化得笨并二σ惡烧L。苯并二噁烷L可能是區異構物，可於此步驟或下一步驟分離，也可不分離即使用。於步驟2中，將苯并二噁烷^除去保護基Ρ得醇毛。於步驟3中’將醇化合物及以上述方式用甲烧石黃醯氣或類似烧基續醯氯反應轉化成對應的甲續酸酯。再用甲磺酸酯U於步驟4中與胺£以上述相同方式反應得胺基烧基苯并二嗔烧化合物2上本發明式I化合物。本發明化合物在其R1及R2為氫時，可作進一步反應生成單烧基胺基、二燒基胺基、跡基、脈基、σ米嗤基、哺唾琳基胺基、及其他官能度，如方案Ε所示。 100732.doc -49- 1298636

於方木E中，芳基磺醯基胺化合物可作保護，在還原條件下行甲基化’然後去保護，得甲基胺基化合物U。化合物II可行又-㈣基化（未示出）生成對應的二甲基胺基或其他二甲基胺基化合物。化口物U也可與1H “比嗤」邊脉鹽酸鹽在有胺催化劑之存在下於極性非質子溶劑條件下反應生成脲化合物k。或者疋化口物ΐ£可與二甲基甲酿胺二甲基乙縮駿反應生成脲化口物UL。s有另夕卜的方法，可將化合物^用甲基甲 ^基L咪唾處理，製得味㈣基胺基化合物 u°於又—方法中’化合物U可用醯亞胺酸乙S旨處理製得乙酉赴肺化合物jjj[。這是精於此技藝者所了解方案D中還有其他可能的工序的0 於以下實例段說明生產本發本發明化合物對5-HT受體，明化合物的特定實例。包括5-HT6 5-HT2A受體，或 100732.doc -50· 1298636 此二者’有選擇性親合性，《以可用於治療某些中樞神經系、，’先疾病如巴金森氏病，杭亭頓氏病，焦慮，壓抑，躁鬱症，精神病，癲癇，強迫觀念，情緒障礙，偏頭痛，阿茲海默氏病（認知記憶增大），睡眠障礙，進食障礙如厭食症、貪食症及肥胖，恐懼發作，靜坐不能，注意力缺乏過動障礙（ADHD)，主思力缺乏障礙（add)，藥物如古柯驗、乙醇、尼古丁及苯并二氮雜萆成瘾戒除症狀，精神分裂，以及脊椎文傷及/或頭部受傷如腦水腫引起的疾病。此類化合物也可用於治療胃腸道疾病如功能性結腸障礙及易受刺激性結腸病徵。本發明化合物的藥理學是以此籍藝所承認的工序測定。活體外測定試驗化合物對放射配位體5_ΗΤ6受體及5-HT2A 父體的親合性及功能鑑定如下述。本發明包括含至少一種本發明化合物或其個別異構物、外消旋或非外消旋異構物混合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物以及至少一種醫藥上可接受的載劑及視情形使用的其他治療及/或預防成分的醫藥組合物。一般而言，本發明化合物是以任何可接受的給予方式以治療有效量給予。適宜的劑量範圍一般是每天1-500毫克，較佳是每天1-100毫克，最佳是每天1-30毫克，視各種因素如所治療的疾病扁嚴重性、個體的年齡及一般健康、所用化合物的效果、給予途徑及方式、適應症、醫生的喜好及經驗而定。一般治療此類疾病的醫生，不需特別試驗只以其個人知識及本發明申請書揭示即可確定給予疾病的本發 100732.doc •51 · 1298636 明化合物的治療有效量。本發明化合物可作為醫藥調配物給予，此等調配物包括適於經口（包括經頰及舌下）、經直腸、經鼻、局部、經肺、身經陰道、非經腸（包括肌肉内、動脈内、鞘内、皮下及靜脈内）以適於吸入或吹入形式給予。較阿的給予方式一般是經口給予’使用每日劑量，此劑量可根據痛苦程度調整。本發明化合物及一或多種習用助劑、載劑、或稀釋劑置於醫藥組合物及單位劑量内。醫藥組合物及單位劑形可包 • 括習用比例的習用成分，有或無另外的活性化合物或成刀’而單位劑形可含任何適宜的每日使用劑量範圍内的有 _ 效量的活性成分。此等醫藥組合物可作為固體，如錠或膠 • 囊、半固體、散、持續釋出的調配物，或液體如溶液、懸洋液、乳液、酏，或填充過的膠囊供經口使用；或是以塞劑形式供經直腸或陰道給予；或以滅菌溶液的形式供非經 - 腸使用。因之，每錠含約一（1)毫克活性成分或，更廣義地說，約0·01至約一百（100)毫克活性成分的調配物是適宜的 ♦代表性單位劑形。且的本1明化合物可調配成多種經口給予劑形。此等醫藥組合物及劑形可含本發明一種或多種化合物或作為活性成分的其醫藥上可接受的鹽。醫藥上可接受的載劑可以是固： 2液體。固體形式的製劑包括散、錠、丸、膠囊、扁膠囊、 • 塞劑、及可分散的顆粒。固體載劑可為-或多種物質，、其 Λ也可有稀釋劑、矯味劑；助溶劑、滑潤劑、懸浮劑、結合劑、防腐劑、錠崩解劑、或成膠囊物質的作用。於散二 100732.doc -52· 1298636 載劑一般是磨細的固體’為與模細的活性成分的混合物。於錠中，活性成分一般是與具必須結合能力的有適宜比例的混合物，此種混合物壓成所需大小及形狀。散及錠一般較佳是含約一（1)至約七十（70)百分比的活性化合物。適宜的載劑包括，但不限於，碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、椰子油等等。”製備” 一詞意謂包括活性化合物與作為載劑的成膠囊物料的調配物製成膠囊’於膠囊内活性成分，有或無載劑，由載劑所包圍，而此載劑是與活性成分混合的。同樣，也包括扁膠囊及糖衣錠。錠、散、膠囊、丸、扁膠囊、及糖衣錠可為適於經口給予的固體形式。其他適合供經口給予的形式包括液體形式製劑，包括乳液、糖漿、酏劑、水性溶液、水性懸浮液，或在臨用前轉化成液體形式製劑的固體形式製劑。乳液可在溶液中製備，例如水性丙二醇溶液，或可含乳化劑，例如卵填脂、單油酸山梨聚糖、或阿拉伯膠。水性溶液可藉將活性成分溶於水内再加適宜的增色劑、調味劑、安定劑、及增稠劑製備。水性懸浮液可藉將磨細的活性成分分散於帶有枯性物料（如天然的或合成的膠、樹脂、甲基纖維素、緩甲基纖維素鈉及其他已知的懸浮劑）的水内而製備。液體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳液，除活性成分外尚可含辦色劑、調味劑、安定劑、缓衝劑、人工或天然甘味劑、分散劑、增稠劑、助溶劑等等。 100732.doc -53- 1298636 本發明化合物可作調配供非經腸給予（例如注射，如藥團 (bolus)注射或連續輸液），並可製成安瓿内、預充滿的注射 • 同、或小容積輸液的單位劑形，或製成加有防腐劑的多劑 • 量容器内的形式。此等組合物可為油性或水性載劑内的懸浮液、溶液、或乳液形式，如水性聚乙二醇内的溶液。油性或非水性載劑、稀釋劑、溶劑或載劑的實例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油（例如撖欖油）、及可注射的有機酯（例如油酸乙酯），並可含調配劑如防腐劑、濕潤劑、乳化劑和懸 • 洋劑、安定劑及/或分散劑。或者是，活性成分可以是藉由將滅菌固體作無菌分離，或將在使用前以適宜的載體（例如 " 滅菌的無熱原水）組成之溶液凍乾製成的粉末形式 ' 本發明化合物可調配作為膏、霜、或洗液或經皮綷供局部給予至上皮。膏及霜可用，例如，水性或油性基質調配，同時加適宜的增稠劑及/或凝膠劑。洗液可用水性或油性基 — 質調配，一般也含一或多種乳化劑、安定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或增色劑。適於在口内作局部給予的調配物 _ 包括含活性劑於矯味基質，一般是蔗糖及阿拉伯膠或黃蓍膠，内所成的糖片；活性劑含於惰性基質如明膠及甘油或蔗糖及阿拉伯膠内的小丸；以及活性成分含於適宜的液體載劑内的漱口液。本發明化合物可調配作為塞劑給予。將低熔蠟，如脂防 , 酸甘油混合物或可可油，先炼解再將活性成分均勻地，如 < 藉攪拌，散佈其中。再將熔解的均質混合物倒入習用大小的模内，任其冷卻固化。 100732.doc -54· 1298636 本發明化合物可調配供經陰道給予。陰道栓、塞、霜、凝膠、糊劑、泡沫或噴劑除了活性成分外尚含此技藝所知的載劑。此等標的化合物可調配供經鼻給予。直接將溶液或懸浮液以習用手段使用於鼻腔，例如以滴管、吸管或喷霧劑使用。此等調配物可以單一或多劑形供應。於後一滴管或吸吕6形，此可藉病人給予適宜的預定容積的溶液或懸浮液達成。於喷霧劑的情形，可藉定量喷霧泵達成。此等標的化合物可調配供作煙霧劑給予，特別是供呼吸道及鼻内給予。化合物一般為小微粒大小，例如五（5)微米或更小。此種微粒大小可藉此技藝已知手段，例如微粒化取知。活性成分是以裝有適宜的推進氣如氯氟碳（(：1?(：)，例如一虱二氟曱烷、三氣氟甲烷、或二氣四氟乙烷或二氧化碳或其他適宜的氣體加壓的包裝供應。此煙霧劑較佳是也各界面活性劑如卵磷脂。藥物的劑量可以定量閥控制。或疋/舌丨生成分可以乾散形式供應，例如化合物與適宜的政基貝如乳糖、澱粉、澱粉衍生物如羥基丙基曱基纖維素及聚乙烯吡咯啶（PVP)所成的散混合物。此散載劑在鼻腔内 =形成凝膠。此散組合物可製成單位劑形，例如製成膠囊或月膠藥筒或泡裝（blister packs)，其中的散以吸管取出給予。舜=要捋，調配物可用供持續或控制釋出活性成分的腸塗 η製備例如，例如，本發明化合物可調配成經皮或皮下、又（衣置。此類投送系統有利於化合物的持續釋出及 I00732.doc -55· 1298636 病人對醫療方案的合作。經皮投送系統内的化合物常附於皮膚黏附性固體支撐上。欲使用的化合物也可與滲透增強劑Azone(l·十二烷基氮環庚烷-2-酮）合併。將持續釋出系統以外科手術或注射作皮下插入於下皮層（subdermal layer)。化合物包封於下皮植入物内的脂溶性膜，例如石夕橡膠、或生物降解聚合物如聚乳酸内。醫藥製劑較佳是單位劑形。以此形式，製劑可再分成含適宜量活性成分的單位劑量。此單位劑形可為包裝好的製劑，包裝内含分散量的製劑，如包裝了的錠、膠囊、及小瓶或安瓿内的散。此外，單位劑形也可為膠囊、錠、扁膠囊或糖衣錠本身，也可為任何適宜數量的此種包裝形式。其他適宜的醫藥載劑及其調配見於如.. The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E W Martin, Mack Publising Company, 19th edition, Easton,

PennsyWania。下面說明含有本發明化合物的代表性醫藥調配物。【實施方式】實例者更清楚地了解及使的限制，只為本發明下述製備及實例用以供精於此技藝用本發明。不能視其為對本發明範圍的說明及其代表。實例1 醯基m并_二域_2傅基甲基甲基-胺 100732.doc -56- 1298636 實例1之合成工序列於下方案F。

〇

°V° 、八〇》\ 步驟5

ch3nh2 方案F 步驟1 1-(5-苯續醜基_2-羥基·苯基）_乙烷酮

步驟1所用4_笨磺醯基-酚是根據Sung-Eun等於EP 0 514 935B1内所述製備，用茴香醚與苯磺醯氯在有A1C13之存在下反應’所得化合物用HBr在醋酸内於回流下處理，得4-苯石黃酿基-紛。將氣乙醯氣（2.35克；0.030莫耳）於〇°C加於4-苯磺醯基-紛（2.34克，0.010莫耳）於二硫化碳（50毫升）内的溶液中。於週邊溫度過1 〇分鐘後，分小批加三氣化紹。此反應於13 0 °C回流加熱，蒸餾去二硫化碳，再將反應於1 80°C加熱45 100732.doc -57- 1298636 分鐘。冷至週邊溫度後，此混合物以10% HC1水溶液（25毫升）處理，用醋酸乙酯（100毫升x2)萃取，乾燥（Na2S04)並真空濃縮。固體殘餘物於二氧化矽膠色層分析柱上純化（己烷 -醋酸乙酯；7: 3)，得1-(5·苯磺醯基-2-羥基-苯基）-乙烷酮，為白色固體（1.924克；70%)。用醋酸乙酯-己烧結晶出樣品： MS ; (M)+276，熔點 155.5-157.3°C。同樣可製得l-[5-(3-氟-苯磺醯基）-2-羥基-苯基；μ乙烷酮：熔點 164.5-165.1°C ❿ 步驟2 1-(5-苯磺醯基-2-(S)-環氧乙烷基甲氧基-苯基）-乙烷酮

將（R)-(-)表氣醇（1.93克；0.021莫耳）加於1_(5_苯續醯基 -2-羥基·苯基乙烷酮（1·92克；〇.〇〇7莫耳）及碳酸鉀（1.44 克’ 0.011莫耳）於乙腈（5毫升）内的懸浮液中。此混合物於回流加熱18小時。冷至週邊溫度後將混合物用醋酸乙酯稀釋’過濾’用水及飽和碳酸氫鈉洗，乾燥（Na2S〇4)並真空濃縮。粗製物料於二氧化矽膠上作閃色層分析純化（己烷_ 醋酸乙酯；7: 3)，得1-(5-苯磺醯基_2-(S)_環氧乙烷基甲氧基-苯基l·乙烷酮，為白色固體（1.456克；63%)。用二乙醚· 己烷重結晶出樣品··熔點115.1-116.8°C。同樣，但以（S)_(+) 表乳醇代替（R)-(-)表氣醇，製得1-(5-苯磺醯基-2-(R)-環氧乙烧基甲氧基一笨基）-乙烧酉同。、溶。同樣， 100732.doc -58 - 1298636 但以l-[5-(3-氟-笨磺醯基羥基-苯基]-乙烷酮代替ι_(5-苯確酸基-2-羥基-苯基兴乙烷酮，以上述工序製得1-[5-(3_ I-苯石夤酿基）-2-(S)-環氧乙烷基甲氧基-苯基]-乙烷酮：熔點 U2e7_114.9°C。以1-[5-(3-氟-苯磺醯基）·2-羥基-苯基]•乙烷酉同代替1 _(5-苯磺醯基-2_羥基_苯基-乙烷酮並以（SH+)表氣醇代替（RH·)表氣醇，製得1-[5-(3-氟-苯磺醯基）-2-(R)-環氧乙烧基甲氧基-苯基;]•乙烷酮：熔點U83-12〇5〇c。步驟3 (7-苯磺醢基-2,3_二氫-苯并[I，4]二噁烷_2-(R)-基）_甲醇

將將1-(5-苯磺醯基_2-(S)-環氧乙烷基甲氧基-苯基）_乙烷酉同（2.04克；0.059莫耳）及間-氯過苯甲酸（413克；〇〇18莫耳’农多77%)於氯仿（2〇毫升）内的溶液在回流下加熱18小時。冷至週邊溫度後，此混合物用氣仿稀釋，過濾，用水及飽和碳酸氫鈉洗，乾燥（NkSO4)並真空濃縮。將粗製殘餘物（0.85克；0.0024莫耳）溶於甲醇（5毫升）内，於加於 10%氫氧化鉀水溶液（4毫升）内。此混合物於室溫攪拌3〇分鐘。真空除去溶劑，將殘餘物溶於醋酸乙酯内，用1〇%鹽酸水溶液洗，再用鹽水洗，乾燥（NhSOd並真空濃縮，得（7_ 苯磺醯基-2,3-二氫-苯并[1，4]二噁烷_2^R>基甲醇，為油體（1.44克；77%) : MS(M+H)+ 3 07。步驟4 100732.doc -59- 1298636 甲烷磺酸7·苯磺醯基_2,3_二氫-苯并[by二噁烷_2_(s)_ 基）-曱基酯

將甲烷磺醯氯（0.550克；0.0048莫耳）於〇。〇滴加於7-苯磺酿基-2,3-二氫-苯并[14]二噁烷甲醇（ο υ克； 0.00238莫耳）及三乙基胺（〇·48克；〇〇〇48莫耳）於二氯甲烷 (1〇宅升）内的溶液中。此混合物於〇它攪拌45分鐘，然後用二氣甲院（20毫升）稀釋，用水洗，乾燥（Na2S〇4)並真空濃縮。粗製物料於二氧化矽膠上作閃色層分析純化（己烷-醋酸乙酯；1 : 1)，得曱烷磺酸7-苯磺醯基_2,3_二氫.苯并[14] 二嗯烧_2_(S)_基）·甲基酯，為泡沫樣（〇·67克；73%): MS(M+H)+ 385 〇步驟5 (7-苯磺醯基-2,3-二氫-苯并[1，4】二噁烷-2-(R)-基-甲基）-

將2M的甲基胺於甲醇内的溶液（1〇毫升）與甲烷磺酸7-苯磺酸基-2,3-二氫-苯并[14]二噁烷_2_(S)_基）_曱基酯（〇·87 克；2.26毫莫耳）於微波爐内於l〇〇°C加熱3小時。減壓除去溶劑，粗製物料於二氧化矽膠上作閃色層分析純化（以二氣 100732.doc -60- 1298636 甲烷-甲醇；98 : 2容積/容積，洗離)，得(7-苯磺醯基-2,3-二氫-苯并㈣二錢士叫基·甲基）·甲基.胺，為白色固體（0.557克’ 77/〇)，再將此轉化成鹽酸鹽：⑽(m)+3 19 ;嫁點 240.0-243.6°C，[a]=+40 5°(f 醇；c==1)。以類似方法製得： (7-苯石黃醯基_2,3-二氫_苯并㈣二嗯烧冬⑻备甲奸甲基-胺鹽酸鹽：MS(M)+ 319 ;熔點247 1_249 9， [α ]=-40°(甲醇；e==1); | [7_(3_氟-苯績醯基）_2,3_二氫_苯并[Wh σ惡烷_2_⑻士甲基]-甲基-胺鹽酸鹽：MS(M)+ 338 ;熔點245.8-246.4°C， [α ]=+40°(甲醇；c==0 5);及 [7-(3-氟-苯磺醯基）-2,3_二氫-苯并[丨〆]二噁烷_2-(8)-基· 甲基]-甲基-胺鹽酸鹽：MS(M)+ 338 ;熔點249·〇_25〇91， [α ]=-40°(甲醇；c=0 5)。實例2 (7-苯磺醯基_2,3-二氫-苯并[1，4]二噁烷-2-(R)-基-甲基）-_ 甲基-胺實例2提供另一種製備（7_苯磺醯基-2,3-二氫-苯并[14]二噁烷-2-(R)-基·甲基甲基_胺的方法，列於下方案g。

100732.doc -61 - 1298636

方案G 步驟1 4-(S)_(4-苯磺醯基·2-溴-苯氧基甲基）-2,2-二曱基-[3,3】二氧戊環

將甲笨-4-(R)-磺酸2,2-二曱基-[1，3]二氧戊環_4_基-甲基， S曰（〇·99克；〇·〇〇3莫耳）加於4-苯續醯基-2-溴-酚（〇·91克； 0·003莫耳）’如sung_Eun等所述實例1之工序製備，及破酸 # 钾（0·88克；0.0006莫耳）於乙腈（4毫升）内的懸浮液中。此混合物於回流加熱72小時。冷至週邊溫度後此混合物以醋酸乙醋稀釋，過濾，用水及飽和碳酸氫鈉洗，乾燥（Na2S〇4) 並真空濃縮。粗製物料用二乙醚-己烷結晶，得4_(3)_(4_苯磺醯基-2-溴-苯氧基甲基）_2,2-二甲基_[3,3]二氧戊環，為白色結晶（1.41 克；84%)。熔點 η5·8-ιΐ8·5Ό，[ α ]=+2〇.2。（甲醇；c=l)。 k 步驟2 100732.doc -62- 1298636 3-(4 -本績酿基-2-漠-苯氧基）_丙燒1 - 2-(R)-二醇

將4-(8)-(4-苯石黃醯基-2-溪-苯氧基甲基）-2,2-二甲基-[3,3] 一氧戊％ (1.07克；0.0025莫耳）及甲苯-4-石黃酸〇比唆銪（0.38 克’ 0.0015莫耳）於丙酮（20毫升）及水（5毫升）内的溶液於回流加熱12小時。減壓除去溶劑。將油樣殘餘物溶於醋酸乙醋（100毫升）内，用冷10%的鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉洗，乾燥（NajO4)並真空濃縮。殘餘物用二乙趟·己烧結晶，得 3-(4-苯績酿基-2-漠-苯氧基）-丙烧1-2-(R)-二醇，為白色結晶。熔點 104.6-105.9°C 〇步驟3 (7-苯績醯基-2,3-二氫·苯并[1，4]二嗔烧-2-(R)-基）-曱醇

OH

Pd(OAc)2 步驟3

OH 將3_(4_苯磺醯基-2_溴-苯氧基丙烷二醇（〇·39〇克，0.001 莫耳）’ Pd(〇Ac)2(〇.〇〇7 克，0.00003 莫耳，3 莫耳 %)，外消旋-2-(二 _t-丁基膦基）_!，！，·聯萘（〇〇12克，〇〇〇〇3， 3莫耳％)及Κ3Ρ〇4(〇·320克，〇·〇〇15，15當量）於甲苯毫升）内的懸浮液於80°C在氬氣下加熱5小時。冷至週邊溫度後此混合物以醋酸乙酯（1毫升）稀釋，用水及飽和氣化鈉洗，乾燥（NadOO並真空濃縮。粗製物料於二氧化矽膠上作閃色 I00732.doc -63 - 1298636 層分析純化（用己烷-醋酸乙酯；1 : 1，容積/容積），得（7-苯磺醯基-2,3-二氫-苯并[M]二噁烷-2-(R)-基）-曱醇為油體，靜置後固化（0.160克；52%)。熔點 ii2.〇-113.5°C，[α ]= +36.7°(CHC13，c=l)。步驟4 甲烷磺酸7-苯磺醯基-2,3-二氫-苯并[1，4】二噁烷-2-(S)-基甲基酯

以實例1步驟4製得曱烷磺酸7_苯磺醯基_2,3-二氫·苯并 [1，4]一噁统-2-(S)-基甲基酯：MS (M+H)+ 385。步驟5 (7_苯磺醯基-2,3-二氫-苯并[14】二噁烷甲基）_ 曱基-胺

步驟5 ch,nh2 … cTo 以K例1步驟5工序製得（7-苯磺醯基-2,3-二氫-苯并[1，4] 一心烷基·甲基）-甲基-胺，為鹽酸鹽：MS ; (M+H)+ 熔點 218.2-220.5°C，[〇： ]=+49。（曱醇；c=i)。 ^ 實例3 (苯磺醯基_2,3-二氫-苯并[1，4】二噁烷-2-(S)-基-甲基）-甲基-胺貝例3之合成卫序如下方案η所列。 100732.doc -64 - 1298636

方案Η 步驟1 1-(5•苯磺醯基苄氧基-苯基）_乙烷鲷

將苄基溴（1.443克；0.0087莫耳）加於i_(5-苯石黃醯基_2•經基-苯基）-乙烷酮（2.01克；0.0073莫耳）及碳酸鉀（2〇1克； 0.015莫耳）於乙腈（5.0¾升）内的懸浮液中。此混合物於回流加熱18小時。冷至週邊溫度後此混合物以醋酸乙_稀釋，過濾，用水及飽和碳酸氫鈉洗，乾燥（NajO4)並真空濃縮。 100732.doc -65- Ϊ298636 粗製物料於二氧化矽膠上作閃色層分析純化（己烷_醋酸乙 S曰，7 · 3)，得1-(5-苯磺醯基苄氧基_苯基兴乙烷酮，為白色固體（2· 17克；81%)。用二乙醚-己烷重結晶樣品：熔點 80.5-82.4t：。步驟2 錯酸5·本確酿基_2_节氧基·苯基酯

將1_(5_苯續酿基-2-苄氧基_苯基）_乙烷酮（216克；〇〇59 莫耳）及間-氣過苯甲酸（3·98克；〇〇18莫耳，最多77%)於氣仿（20毫升）内的溶液於回流加熱18小時。冷至週邊溫度後此混合物以氯仿稀釋，過濾，用水及飽和碳酸氫鈉洗，乾燥 (Na2S〇4)並真空濃縮。粗製物料於二氧化矽膠上作閃色層分析純化（己烷-醋酸乙酯；丨·· 1}，得醋酸5-苯磺醯基_2_苄 •氧基-苯基 ^(2.1 克；93%) ·•熔點 106.9-uirc。步驟3 5-苯磺醢基-2-节氧基-酚

將10°/。氫氧化鉀水溶液（4毫升）於〇t：加於5_笨磺醯基_2_ 节氧基-苯基酿（1.18克；0·0031莫耳）於曱醇（5毫升）内的溶 100732.doc -66· 1298636 液中，此混合物於室溫攪拌30分鐘。真空除去溶劑，將殘餘物溶於醋酸乙醋内，用10%鹽酸水溶液洗，用鹽水洗，乾燥（Na2S〇4)並真空濃縮，得5_苯磺醯基_2_苄氧基-酚，為白色固體（0.865克；82.4%)。用二乙醚重結晶樣品：MS ; (M-H)-339;熔點 144.5-147.8°C。步驟4 2-(S)-(5-苯磺醯基-2-苄氧基甲基）_環氧乙烷

以上述實例1步驟2工序製得2_(8)_(5_苯磺醯基_2_苄氧基甲基）-環氧乙烷：MS(M+H)+ 397。同樣也製得2-(R)-(5-苯續醯基-2-苄氧基曱基）_環氧乙烷：MS(M+H)+ 397。步驟5 (6-苯績醯基-2,3-二氫-苯并[1，4]二嚼烧_(1^)-2-基）-甲醇

將2-(S )-(5-笨石黃醯基_2_苄氧基甲基）-環氧乙烧（0.29克； 0-73毫莫耳），甲酸鉀（0.307克；0.0036莫耳）及10%鈀/礙 (0.002克）於乙醇（5毫升）内的混合物於回流加熱3〇分鐘。冷至週邊溫度後混合物用醋酸乙酯稀釋，用矽藻土過濾、。濾 100732.doc -67- 1298636 過物用水洗，用飽和氯化鈉洗，乾燥（NaaSO4)並真空濃縮。粗製物料於一氧化石夕膠上作閃色層分析純化（用己烧-醋酸乙酯；1 : 1容積/容積，洗離），得（6•苯磺醯基-2,3-二氫-苯并[1，4]二噁烷-2-(R)-基）-甲醇，為油體，靜置固化（〇155 克；69%) ; MS(M+H)+ 307 〇同法製得（6-苯績酿基_2,3-二氫·苯并[丨⑷二。惡烷_2_(s)_ 基曱醇。步驟6 甲烷磺酸苯磺醢基_2,3·二氣_苯并p，4】二噁烷_2_(8)_基 -曱基S旨

以貫例1步驟4方法製得曱烷磺酸6_苯磺醯基_2,3_二氫_ 苯并[1，4]二噁烷-2_(S)-基-曱基_ ·· ms(m+h)+385 同法製得甲烷磺酸6-苯磺醯基_2,3_二氫-苯并[丨〆]二噁烷-2-(R)-基-甲基酯。步驟7 (6·本續酿基-2,3-二氫苯并u，4】n2_(R)-基甲基）_ 甲基胺

以實例1步驟5工序製得A笨續隨基-2,3-二氫-苯并⑽ I00732.doc -68- 1298636 一心烷基甲基 > 甲基胺，為鹽酸鹽·· MS ; (M+H)+ 32〇,溶點 218·2-22〇·Γ(：，[α 卜％。（甲醇；c=i)。以相同方法製得（&苯磺醯基_2,3_二氫_苯并[丨，4]二噁烷 2 (S)基·甲基）_甲基胺，為鹽酸鹽：; (M+H)+ no，熔點 209』_212抑，[α 卜44。（甲醇；e=〇 5)。實例4 調配物以下諸表顯示供不同途徑投送的醫藥製劑。表中所用，，活性成分"或"活性化合物"意謂一或多種式〗化合物。合物成分、、口 r姐甘初 %重量/重量活性成分 20.0% 乳糖 79.5% 硬脂酸鎂 0.5% ---- 將各成分混合’分散於膠囊内’各含約1〇〇毫克；一膠囊可為約一日總劑量。成分合物 %重量/重量

乳糖 PVP(聚乙烯吡咯啶） 1〇% 將各成分混合並用溶劑如甲醇製成顆粒。㈣將調配物乾燥並以適宜的壓鍵機製成錠(含約20毫克活性化合物）。 100732.doc -69 - 1298636 供經口給予組合物成分量活性化合物 1.0克富馬酸 ' 0.5克氣化納 --—— 2.0克羥苯甲酸甲酯「0.15 克羥苯甲酸丙酯 0.05 克顆粒糖 ----- 25.5 克山梨糖醇（70%溶液） 12.85克 Veegum K (Vanderbilt Co.) 1.0克矯味劑 0.035毫升增色劑 0.5毫克蒸餾水適量加至100毫升將各成分混合生成供經口給予的懸浮液。 ---- 非經腸給予調配物成分 %重量/重量活性成分 H 0·25 克氯化鈉適量製成等張注射用水 100毫升將活性成分溶於部分注射用水内。然後在攪拌下加足量的氯化鈉使溶液成為等張。加剩餘的注射用水使成所泰量的溶液，用0·2微膜過濾器過濾，於滅菌條件下包爭而重成分 ' %重量/重量 ^ 活性成分 1.0% 、 100732.doc -70- 1298636 聚乙二醇1000 74.5% 聚乙二醇4000 24.5% 將各成分炼化與蒸氣浴上混合，倒入模内，局部給予調配物成分克活性化合物 0.2-2 斯潘（Span) 60 2 吐溫60 2 礦物油 5 礦脂 10 羥苯甲酸甲酯 0.15 羥苯甲酸丙酯 0.05 BHA(丁基化羥基茴香鱗） 0.01 水適量加至100 將所有成分’水除外，合併並在攪拌下加熱至約6〇〇c。然後於約60°C加足量的水使各成分乳化，再加水至約ι〇〇克。

鼻喷調配物將數種含約〇·〇25-〇·5%活性化合物的懸浮液製成鼻喷調配物。此等調配物視情形含非活性成分如，例如，微結晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、右旋糖等等。可加鹽酸調整pH。鼻喷調配物可用鼻飲計量泵投送，每次約5〇_1〇〇微升調配物。典型的給藥方式是每4_12小時2-4喷。實例5 放射配位體結合研究 100732.doc 1298636 此實例說明式i化合物的活體外放射配位體結合研究。本發明化合物之活體外結合活性係如下測定。藉衍生自表達重組人5-ΗΤ6受體的HEK293細胞的細胞膜内的 [3ίί]Ι^ϋ結合競爭完成配位體親合性雙重測定。 5-11丁^配位體親合性雙重測定是用衍生自穩定地表達重組人 5_HT2A 受體的 CH0_K1 細胞[3H]Ketanserin(3-(2-(4-(4_ 氟苯甲醯基）六氫。比啶醇）乙基）-2,4(111，311)-喹唑啉二酮）競爭完成。此等細胞膜是用HEK293細胞系以Monsma等人， _ Molecular Pharmacology, Vol· 43，320-327 頁（1993)所述方法及 Bonhaus等人，Br J Pharmacol· Jun; 115(4): 622-8(1995) 所述細胞系製備。。作5-HT6受體親合性評估時，所有的測定都是於含50 mM Tris_HCl，10 mM MgS04, 0.5 mM EDTA，ImM抗壞血酸，37 °CpH 7.4的緩衝液内於250微升反應容積進行。5-HT2A受體親合性之評估是於含50 mM Tris-HCl，5 mM抗壞血酸，4mM CaCl2,於32°CpH 7·4之鑑定緩衝液内於250微升反應容積進 •行。將含[3H]LSD或[3H]Ketanserin(5 ηΜ)，競爭配位體，及膜的鑑定試管於搖動水浴内於37°C培養75分鐘（鑑定5-ΗΤ6)或於32°C培養60分鐘（鑑定5-ΗΤ2Α)，用Packard 96凹細胞收穫器遽至Packard GF-B碟（以〇·3% PEI預浸過）上，於冰冷的50 mM Tris-HCl内洗三次。使用Packard TopCount測定結合的 [3H]LSD或[3H]Ketanserin之放射活性計數。將濃度結合數據代入4-參數對數方程式由結合位定量出 100732.doc -72- 1298636 [3H]LSD或[3H]Ketanserin之取代： r 結合=基底

Bmax-基底 l + l〇-Hill(log[配位 H]-logIC5() 其中Hill為Hill斜率，[配位體]為競爭放射性配位體濃度，而ICw為產生放射配位體半最大結合的特異結合。Bmax與基底參數間有不同的特異結合窗。利用此貫例工序試驗式I化合物，發現其為選擇性％ht6 • 拮抗劑，選擇性5-HT2A拮抗劑，或是二者。例如，化合物（7-苯磺醯基-2,3-二氫-苯并[1，4]二噁烷-2-(R)-基甲基）_曱基胺 • 對5_HT6受體所展現的pKi約9.78，而[7-(3_氟-苯磺醯 • 基）-2,3·二氫_苯并[1，4]二噁烷_2-(S)-基甲基卜甲基胺對 5-HT2A受體所展現的pKi約7 74。實例6 認知增強本發明化合物之認知增強性質可見於動物認知模型：目標識別工作型。使用4月大的雄Wistar鼠（Charles River，The Netherlands)。每天製備化合物並溶於生理鹽水内，分三劑量試驗。T1前60分鐘靜脈給予（注射容積i毫升/公斤注射化合物後3 0分鐘注射東莨菪鹼。二相同的試驗組各有隻鼠’分別由二個實驗人員試驗。給藥試驗順序隨機決定。 - 以雙盲方案進行實驗。所有鼠都以每種投藥條件處理。目標識別試驗如 Ennaceur，A.，DelacQur，j.，1988，A mw one trail test for neurobiological studies of memory in rats 100732.doc •73· 1298636 1 : Behavioral data· Behav· Brain Res. 31，47-59所述進行。雖則本發明已用特定具體實施例作了說明，但精於此技藝者應了解到還可作各種變化及作類似代替而仍不離本發明精神及範圍。此外，還可作多種修改以適應特殊情況、物料、實體組纟、過程、步驟以達本發明目的、精神及範圍。所有次類修改都認作是在所附本發明專利申請範圍内。

100732.doc 74·

Claims

I之9&&Ml4308專利申請案中文申請專利範圍替換&(97年i十、申請專利範圍： 1· 一種式I化合物：

曰修(更)正 £本丨

或其醫樂上可接受的鹽，其中： m為0至3 ; η為1至3 ; Ρ為0至3 ; Ar是未經取代或經取代的芳基，其中取代基係選自鹵基、Cw烷基、鹵基-Ci6烷基及氰基； X是-0- ’ -S-或-ΝΚΛ，其中Ra是氫、c卜6炫基、Cu烧基羰基或(^.6烷基磺醯基； R1及R2各獨立是氫、Cl6烷基、Ci6烷氧基—Cu烷基、或經基-Ci.6烧基；或R1及R2之一是氫或Cl_6烷基而另一個是CK6烷基羰基’〔3-8壞烧基’芳基-Ci_6烧基，羥基；或R1及R2共同與其相連的氮形成三-至七員的環，此種環可含或不含選自N及0的額外雜原子；或R1及R2共同與其相連的氮形成胍基、胺甲基或脲基；每一 R3獨立是C!·6烷基、羥基-Cw烷基或cK6烧氧基 -Cw烷基； 100732-970108.doc 1298636 R4及R5各獨立是氫或cN6烷基；及一每R獨立是鹵基、Cu烷基、鹵基-C〗·6烷基、雜烷基、氰基、-S02Rb、-C(=0)-NReRd、-SRC、_c J： Φ pb 、’ 八τ Re及Rd獨立是氳或Cm烷基。其中X是-0-。其中R4及R5是氫其中m是0。其中η是1或2。 ι 其中Rl及R2各獨立是氫或Cl_6烷基’或R1及R2共同與其相連的氮形成三疋的環。 2·根據請求項1之化合物 3.根據請求項1之化合物 4·根據請求項1之化合物 5.根據請求項1之化合物 6_根據請求項1之化合物四、五或六員根據請求項1項之化合物，其中Ar是未經取代或經取苯基。、、弋的 8·根據請求項1項之化合物，其中p是0。 9·根據請求項1項之化合物，其中該式II化合物是：

其中m 述。

請求 10.根據請求項9項之化合物，其中R4及R5是氫。 11·根據請求項1〇項之化合物，其中η是1。 12.根據請求項1!項之化合物，其中瓜是〇。 100732-970108.doc 1298636 13·根據請求項1項之化合物，其中p是0。 14·根據請求項13項之化合物，其中R1及R1各獨立是氫或Cl ^ 烷基。 15·根據請求項14項之化合物，其中Ar是未經取代或經取代的苯基。 16·根據請求項1項之化合物，其中該化合物是式m化合物：

其中： η是1或2 ; q是0至4 ; 每一 R7獨立是齒基、Cw烷基、_基彳丨-6烷基及氰基； m、p、R1、R1、R3、R4、RjR6如請求項丨項所述。 ^ 17.根據請求項1 6項之化合物，其中q是〇。 1 8 ·根據請求項16項之化合物，其中q是1而r7是齒在。 19·根據請求項16項之化合物，其中該化合物是式化合物：

IV；其中η、P、q、R1、R2、R3、R^R7如請求項所述。 100732-970108.doc 1 0 ·根據睛求項16項之化合物，其中該化合物是式v化合物： 1298636

其中η、p、q、R1、R2、R3、R6及R7如請求項16所述。 21.根據請求項16項之化合物，其中該化合物是式VI化合物：

VI;

其中η、q、R1、R2及R7如請求項16所述。 22.根據請求項16項之化合物，其中該化合物是式VII化合物：

VII ; 其中η、q、R1、R2及R7如請求項16所述。 23·根據請求項21項之化合物，其中該化合物是式Villa或

24.根據請求項21項之化合物。，其中該化合物是式Villa或式IX化合物：

其中q、R1、R2及R7如請求項21所述。 100732-970108.doc IX; 1298636 25.根據請求項23項之化合物，其中： q是〇或1 ; R7是鹵基；及 R1及R2之一是Cw烷基而另一個是氫。 26.根據請求項9項之化合物，其中該化合物是選自： (+-)-(7 -苯石黃酿基-2,3-二氯-苯弁[1，4]二。惡烧·2_基甲基）-甲基-胺； (7-苯磺醯基-2,3-二氫-苯并[1，4]二噁烷-2-(S)·基甲基）-

(7 -苯石黃酿基- 2,3-二氮-苯弁[l，4]二σ惡烧-2-(R)-基甲基）-曱基-胺； (6-苯磺醯基-2,3-二氫-苯并[1，4]二噁烷_2-(R)-基曱基）-甲基·胺； (6-苯磺醯基_2,3_二氫-苯并[1，4]二噁烷-2-(S)-基甲基）-甲基-胺；

(7 -苯石黃酿基-2,3-二氮-苯并[1，4]二°惡烧-2-基）-甲基胺； [7-(3-氟-苯磺醯基）-2,3-二氫-苯并[1，4]二噁烷-2-(S)-基甲基l·甲基-胺； [7-(3 -氣-苯績酿基）-2,3 -二氮-苯弁[1，4]二。惡烧-2-(R)· 基甲基]-甲基-胺； C-[7-(3-氟-苯磺醯基）-2,3-二氫-苯并[1，4]二噁烷 •2-(S)-基]甲基胺， 1-(7-苯磺醯基-2,3-二氫-苯并[1，4]二噁烷-2-(R)-基甲基）-°比σ各咬； 100732-970108.doc 1298636 节基- [7-(3 -氣-苯石黃酿基）-2，3-二氮-苯弁[1，4]二17惡烧- 2-基甲基]-胺；甲基-[7·(甲苯-4-石黃酿基）-2,3-二氮-苯弁[1，4]二°惡烧-2· 基甲基]-胺；乙基-[7-(3 -敦-苯石黃酿基）-2,3_二氮-苯弁[1，4]二嗔院_2-基甲基]-胺； [7-(3-氟4-苯石黃酿基）-2,3-二氮-苯弁[1，4]二°惡烧-2-基甲基]-二甲基-胺；

[7-(3·氟-苯磺醯基）-2,3-二氫·苯并[1，4]二噁烷-2-基甲基]-異丙基-胺； 1-[7-(3-氟-苯磺醯基）-2,3-二氫-苯并[1，4]二噁烷-2-基曱基]-氮雜環丁烷； [7-(3 -貌-苯石黃酿基）-2,3-二氮-苯弁[1，4]二°惡烧-2-基甲基]_(2_甲氧基-乙基）-胺； 4-[7-(3-氟-苯磺醯基）-2,3-二氫-苯并[1，4]二噁烷-2-基曱基]-嗎琳； 1 -(7-苯石黃酿基-2,3-二氣-苯弁[1，4]二σ惡烧-2-基甲基）_ 氮雜環丁烷； 1-[7-(3·氟-苯磺醯基）-2,3-二氫-苯并[1，4]二噁烷-2-基甲基]-氮丙啶； (7 -苯石黃酿基-2,3·二氮-苯弁[1，4]二°惡烧-2·基甲基）-节基-胺； C-(7-苯磺醯基-2,3-二氫-苯并[1，4]二噁烷-2-基）甲基胺； 100732-970108.doc 1298636 (7-苯石黃酿基·2,3-二氯苯弁[1，4]二°惡烧-2-基甲基）-二甲基-胺； (7-苯磺醯基·2,3-二氫-苯并[1，4]二噁烷-2-基甲基）-異丙基-胺； 1-(7 -苯石黃酿基-2,3·二氮-苯弁[1，4]二。惡烧-2-基甲基）_ 氮丙啶； (7-苯石黃酿基-2,3-二氮-苯并[1，4]二0惡烧-2-基曱基）-(2_ 曱氧基-乙基）-胺；

(7 -苯石黃酿基·2,3-二氮-苯弁[1，4]二。惡烧-2-基甲基）_乙基-胺；曱基_[7-(甲苯-3-石黃酿基）-2,3-二氮-苯并[1，4]:σ惡烧- 2-基甲基]-胺，甲基_[7-(甲苯-2-磺醯基）-2,3-二氫-苯并[1，4]二噁烷-2-基甲基]-胺； 1-(7 -苯石黃酿基-2,3·二氮-苯并[1，4]二°惡烧-2-基甲基）_ 六氫17比畊； 1^-(7-苯石黃酿基-2,3-二氮-苯弁[1，4]二11惡烧-2-基甲基）- 胍； 7-苯磺醯基·2,3-二氫-苯并[1，4]二噁烷-2,2’-螺-3-吡咯啶； Ν-(7-苯磺醯基_2,3_二氫-苯并[1，4]二噁烷-2-基甲基）-Ν-甲基-羥基胺； 1-(7-苯磺醯基-2,3-二氫-苯并[1，4]二噁烷-2-基曱基）-1Η-咪唑； 100732-970108.doc 1298636 N-(7-苯磺醯基_2,3·二氳-苯并[1，4]二噁烷-2_基甲基）_ 乙醯胺； 2-(3-甲基胺基甲基_2,3-二氫_苯并[1，4]二"惡烷磺醯基）-苯甲腈； 1-(7-苯磺醯基_2,3-二氫-苯并[1，4]二噁烷-2-基甲基）-口比哈σ定_ 3 -醉； 3-(3 -甲基胺基甲基-2,3_二氫-苯并[1，4]二噁烷-6-磺醯基）-苯甲腈；

(7-苯磺醯基-2-甲基_2,3-二氫-苯并tl，4]二噁烷-2_基甲基）-甲基-胺； (7-苯磺醯基_2,3-二氫-苯并[1，4]二噁烷-2-基甲基）-脲； p-(6_苯磺醯基_2,3_二氫-苯并[1，4]二噁烷-2-基）_乙基]-甲基胺；及 P-(7-苯磺醯基_2,3·二氫-苯并[1，4]二噁烷-2-基）_乙基]-甲基-胺。

27. —種用於治療中樞神經系統疾病狀態及胃腸道疾病之醫藥組合物，其含有效量的根據請求項1之化合物及與其相混合的醫藥上可接受的载劑。 28· —種根據請求項1至26任一項之化合物在製成供治療個體中樞神經系統疾病狀態之藥物的用途。 29·根據請求項28之用途，其中疾病狀態是選自精神病、精神分裂、躁鬱症、神經疾病、記憶障礙、注意力缺乏产礙、巴金森氏病、肌萎縮性側索硬化、阿茲海默氏病食物吸收障礙、及杭亭頓氏病。 100732-970108.doc 1298636 30· —種根據請求項1至26任一項之化合物在製成供治療胃腸道疾病之藥物的用途。

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