CN116669722A - 白细胞介素-1受体相关激酶(irak)降解物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供化合物、其组合物及其使用方法。
Description
相关申请案的交互引用
本申请案要求保护2020年12月9日申请的美国临时申请案第63/123,330号的权益，其全部内容以引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明涉及适用于经由泛素化及/或降解调节一或多种白细胞介素-1受体相关激酶(“IRAK”)的化合物，及用根据本发明的化合物经由泛素化及/或降解调节一或多种白细胞介素-1受体相关激酶(“IRAK”)的方法。本发明还提供包括本发明化合物的药学上可接受的组合物及使用所述组合物治疗各种病症的方法。
背景技术
泛素-蛋白酶体路径(UPP)为调控关键调控蛋白及降解错误折叠或异常蛋白的关键路径。UPP为多个细胞过程的中心，且若缺乏或不平衡，则其会引起多种疾病的发病机制。将泛素共价连接至特定蛋白底物经由E3泛素连接酶的作用实现。
存在超过600种促进不同蛋白质的体内泛素化的E3泛素连接酶，其可分成四个家族：HECT-域E3、U-box E3、单体RING E3及多次单元E3。一般参见李(Li)等人(综合公共科学图书馆(PLOS One)，2008，3，1487)，标题“人类E3泛素连接酶的全基因组及功能注释识别MULAN，即一种调控细胞器的动力学和信号传导的线粒体E3(Genome-wide and(unctionalannotation of human E3 ubiquitin ligases identifies MULAN，a mitochondrial E3that regulates the organelle′s dynamics and signaling)”；贝伦德森(Berndsen)等人(自然-结构与分子生物学(Nat.Struct.Mol.Biol.)，2014，21，301-307)，标题“关于泛素E3连接酶机制的新见解(New insights into ubiquitin E3 ligase mechanism)”；德赛(Deshaies)等人(生物化学年鉴(Ann.Rev.Biochem.)，2009，78，399-434)，标题“RING域E3泛素连接酶(RING domain E3 ubiquitin ligases.)”；斯普拉特(Spratt)等人(生物化学(Biochem.)2014，458，421-437)，标题“RBR E3泛素连接酶：新结构、新见解、新问题(RBR E3ubiquitin ligases：new structures，new insights，new questions)”；及王(Wang)等人(自然综述：癌症(Nat.Rev.Cancer.)，2014，14，233-347)，标题“F盒蛋白在癌症中的作用(Roles of F-box proteins in cancer)”。
UPP在多种基础细胞过程(包含细胞周期调节、细胞表面受体及离子通道的调节及抗原呈递)中至关重要的短寿命调控蛋白的降解中起关键作用。所述路径已牵涉到若干形式的恶性病、若干遗传病(包含囊性纤维化、天使人综合症(Angelman′s syndrome)及利德尔综合症(Liddle syndrome))的发病机制、免疫监视/病毒发病机制及肌肉萎缩的病理学。许多疾病与异常UPP相关且不利地影响细胞周期及分裂、细胞对应激及细胞外调节剂的反应、神经元网络的形态发生、细胞表面受体的调节、离子通道、分泌路径、DNA修复及细胞器的生物发生。
所述过程的偏差最近已牵涉到若干疾病(遗传性及获得性)的发病机制。这些疾病主要属于两组：(a)由功能丧失与某些蛋白的所得稳定化导致的疾病，及(b)由功能获得，即蛋白目标的异常或加速降解导致的疾病。
UPP用于诱导选择性蛋白降解，包含使用融合蛋白对靶蛋白及合成小分子探针进行人工泛素化，以诱导蛋白酶体依赖性降解。由结合靶蛋白的配体及E3泛素连接酶配体构成的双官能化合物经由将所选蛋白募集至E3泛素连接酶及后续泛素化而诱导所选蛋白的蛋白酶体介导的降解。这些类药物分子使得有可能暂时控制蛋白质表达。此类化合物能够在添加至细胞或向动物或人类投与时诱导所关注蛋白的不活化，且可适用作生物化学试剂且产生通过移除致病或致癌蛋白而治疗疾病的新范例(克鲁斯C(Crews C)，化学生物学(Chemistry&Biology)，2010，17(6)：551-555；小施内可洛斯(Schnnekloth JS Jr.)，生物化学(Chembiochem)，2005，6(1)：40-46)。
在本领域中持续需要有效治疗疾病，尤其增生及癌症，诸如多发性骨髓瘤。然而，非特异性作用及不能一起靶向及调节某些类别的蛋白质(诸如转录因子)仍为开发有效抗癌剂的障碍。因此，利用E3连接酶介导的蛋白质降解至目标癌症相关的蛋白质(诸如白细胞介素-1受体相关的激酶(“IRAK”)的小分子治疗剂拥有作为治疗剂的前景。因此，仍需要寻找为适用作治疗剂的IRAK降解物的双官能化合物。
发明内容
本申请案涉及新颖双官能化合物，其用以将IRAK激酶募集至E3泛素连接酶以进行降解，及其制备方法及用途。特别地，本发明提供双官能化合物，其适用作IRAK激酶的靶向泛素化的调节剂，所述IRAK激酶随后由如本文所描述的双官能化合物降解及/或以其它方式抑制。本文所提供的化合物的优势为大范围的药理学活性是可能的，与IRAK激酶的降解/抑制一致。另外，实施方式提供使用有效量的如本文中所描述的化合物来治疗或减轻疾病病状，诸如癌症(例如，多发性骨髓瘤)的方法。
本申请案进一步涉及双官能分子，包含将塞勒布隆(cereblon)结合部分连接至结合IRAK激酶的配体的双官能分子，所述IRAK激酶有效地调节靶向泛素化。此类化合物具有以下通式结构：
或其药学上可接受的盐，其中各变量如本文所定义及描述。
现已发现，本发明化合物及其药学上可接受的组合物经由使用双官能分子靶向降解IRAK激酶，所述双官能分子包含将塞勒布隆结合部分连接至结合IRAK激酶的配位体的双官能分子，所述IRAK激酶具有以下通式I：
或其药学上可接受的盐，其中各变量如本文所定义及描述。
本发明化合物及其药学上可接受的组合物适用于治疗与涉及IRAK激酶的信号传导路径的调节相关的多种疾病、病症或病状。此类疾病、病症或病状包含本文所描述的那些疾病、病症或病状。
本发明提供的化合物还适用于研究生物学及病理学现象中的IRAK酶；研究身体组织中出现的细胞内信号转导路径；及比较性评估新颖IRAK抑制剂或IRAK降解物或其它激酶调节剂、信号传导路径及体外或体内细胞因子含量。
具体实施方式
1.本发明的某些实施例的一般描述：
本发明化合物及其组合物适用作一或多种IRAK蛋白激酶的降解物及/或抑制剂。在一些实施例中，所提供的化合物降解及/或抑制IRAK-1/2/3/4。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
X1及X2独立地为共价键、-CR2-、-O-、-CF2-、或
X1及X2为-CR＝CR-；
X3及X4独立地为-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
环X及环Y独立地为稠环，其选自除了环X及环Y中已描绘的氮以外具有0至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元饱和、部分不饱和或杂芳环；
各Rx及Ry独立地选自氢、氘、Rz、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-CF2R、-CF3、-CR2(OR)、-CR2(NR2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-C(S)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2、-Si(OR)R2及-SiR3；
各R独立地选自氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至7元饱和或部分不饱和杂环及具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元杂芳环，或：
同一碳或氮上的两个R基团任选地与其间插原子一起形成除碳或氮以外，具有0至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的任选被取代的4至7元饱和、部分不饱和或杂芳环；
各Rz独立地选自任选被取代的基团，所述基团选自C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至7元饱和或部分不饱和杂环及具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元杂芳环；
x为0、1、2、3或4；及
y为0、1、2、3或4；
L为共价键或二价饱和或不饱和直链或支链C1-50烃链，其中L的0至6个亚甲基单元独立地经以下置换：-C(D)(H)-、-C(D)2-、-CRF-、-CF2-、-Cy-、-O-、-N(R)-、-Si(R)2-、-Si(OH)(R)-、-Si(OH)2-、-P(O)(OR)-、-P(O)(R)-、-P(O)(NR2)-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、 其中：
各-Cy-独立地为选自以下的任选被取代的二价环：亚苯基、8至10元双环亚芳基、4至7元饱和或部分不饱和亚碳环基、4至11元饱和或部分不饱和螺亚碳环基、8至10元双环饱和或部分不饱和亚碳环基、具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至7元饱和或部分不饱和亚杂环基、具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至11元饱和或部分不饱和螺亚杂环基、具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的8至10元双环饱和或部分不饱和亚杂环基、具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元亚杂芳基，或具有1至5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的8至10元双环亚杂芳基；
各p独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；及
IRAK为IRAK结合部分。
2.化合物及定义：
本发明化合物包含在本文中一般描述且通过本文所揭示的类别、子类及种类进一步说明的那些化合物。如本文所用，除非另有指示，否则以下定义应适用。出于本发明的目的，化学元素根据CAS版元素周期表(Periodic Table of the Elements)及第75版化学和物理手册(Handbook of Chemistry and Physics)来鉴别。另外，有机化学的一般原理描述于“有机化学(Organic Chemistry)”，托马斯索雷尔(Thomas Sorrell)，大学科学书籍(University Science Books)，索萨利托：1999；及“马奇高等有机化学(March′s AdvancedOrganic Chemistry)”，第5版，编者：史密斯M.B.(Smith，M.B.)及马奇J.(March，J.)，纽约约翰威利出版社(John Wiley&Sons)：2001，其全部内容以引用的方式并入本文中。
如本文所用，术语“脂肪族基”或“脂肪族基团”表示直链(即非支链)或支链经取代或未经取代烃链(其为完全饱和的或含有一或多个不饱和单元)或具有单个连接至分子的其余部分的连接点的单环烃或双环烃(其为完全饱和的或含有一或多个不饱和单元)，但其并非芳香族(在本文中还称为“碳环”、“环脂肪族基”或“环烷基”)。除非另外说明，否则脂肪族基含有1至6个脂肪族碳原子。在一些实施例中，脂肪族基团含有1至5个脂肪族碳原子。在其它实施例中，脂肪族基团含有1至4个脂肪族碳原子。在其它实施例中，脂肪族基团含有1至3个脂肪族碳原子，且在又其它实施例中，脂肪族基团含有1至2个脂肪族碳原子。在一些实施例中，“环脂肪族基”(或“碳环”或“环烷基”)是指完全饱和或含有一或多个不饱和单元，但不为芳香族的单环C3-C6烃，其具有单个连至分子其余部分的连接点。适合的脂肪族基团包含(但不限于)直链或支链、经取代或未经取代的烷基、烯基、炔基及其混合物，诸如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
如本文所用，术语“桥连双环”是指具有至少一个桥键的任何饱和或部分不饱和双环环系统，即，碳环或杂环。如IUPAC所定义，“桥键”为多个原子或一个原子的未分支链或连接两个桥头的价键，其中“桥头”为与三个或更多个骨架原子(除氢以外)键合的环系统的任何骨架原子。在一些实施例中，桥连双环基团具有7至12个环成员及0至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子。此类桥连双环基团已在本领域中熟知且包含在下文中阐述的基团，其中各基团在任何可取代碳或氮原子处连接至分子的其余部分。除非另外规定，否则桥连双环基团任选地经一或多个如关于脂肪族基团阐述的取代基取代。另外或替代地，桥连双环基团的任何可取代氮任选被取代。示例性桥连双环包含：
术语“低碳数烷基”是指C1-4直链或支链烷基。示例性低碳数烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基及叔丁基。
术语“低碳数卤烷基”是指经一或多个卤素原子取代的C1-4直链或支链烷基。
术语“杂原子”表示氧、硫、氮、磷或硅中的一或多者(包含氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式；或杂环的可取代氮，例如N(如在3，4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N经取代的吡咯烷基中))。
如本文所用，术语“不饱和”表示部分具有一或多个不饱和单元。
如本文所用，术语“二价C1-8(或C1-6)饱和或不饱和直链或支链烃链”是指如本文所定义为直链或支链的二价亚烷基、亚烯基及亚炔基链。
术语“亚烷基”是指二价烷基。“亚烷基链”是聚亚甲基，即-(CH2)n-，其中n为正整数，优选为1至6、1至4、1至3、1至2或2至3。经取代的亚烷基链为一或多个亚甲基氢原子经取代基置换的聚亚甲基。适合的取代基包含下文关于经取代的脂肪族基团所描述的取代基。
术语“亚烯基”是指二价烯基基团。经取代的亚烯基链为含有至少一个双键且一或多个氢原子经取代基置换的聚亚甲基。适合的取代基包含下文关于经取代的脂肪族基团所描述的取代基。
如本文所用，术语“亚环丙基”是指具有以下结构的二价环丙基：
术语“卤素”意指F、Cl、Br或I。
如在“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中单独使用或作为较大部分的一部分使用的术语“芳基”是指具有总共5至14个环成员的单环或双环环系统，其中系统中的至少一个环为芳香族且其中系统中的各环含有3至7个环成员。术语“芳基”可与术语“芳环”互换使用。在本发明的某些实施例中，“芳基”是指包含但不限于苯基、联苯基、萘基、蒽基及其类似者的可携带一或多个取代基的芳香族环系统。如本文所用，在术语“芳基”范围内还包含芳环与一或多个非芳环稠合的基团，诸如二氢茚基、邻苯二甲酰亚胺基、萘酰亚胺基、菲啶基或四氢萘基及其类似基团。
单独使用或作为例如“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”的较大部分的一部分使用的术语“杂芳基”及“杂芳-”是指具有5至10个环原子，优选5、6或9个环原子、在环状阵列中共享6、10或14π电子且除碳原子外具有一至五个杂原子的基团。术语“杂原子”是指氮、氧或硫，且包含氮或硫的任何氧化形式及盐基态氮的任何季铵化形式。杂芳基包含但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚嗪基、嘌呤基、萘啶基及蝶啶基。如本文所用，术语“杂芳基”及“杂芳-”还包含其中杂芳环与一或多个芳基、环脂肪族基或杂环基环稠合的基团，其中连接基或连接点在杂芳环上。非限制性实例包含吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基及吡啶并[2，3-b]-1，4-噁嗪-3(4H)-酮。杂芳基可为单环或双环。术语“杂芳基”可与术语“杂芳环”、“杂芳基基团”或“杂芳香族基”互换使用，所述术语中的任一者包含任选被取代的环。术语“杂芳烷基”是指经杂芳基取代的烷基，其中烷基及杂芳基部分独立地任选被取代。
如本文所用，术语“杂环(heterocycle/heterocyclic ring)”及“杂环基(heterocyclyl/heterocyclic radical)”可互换使用，且是指稳定的5至7元单环或7至10元双环杂环部分，其为饱和或部分不饱和的，且除碳原子以外具有一或多个，优选一至四个如上所定义的杂原子。当关于杂环的环原子使用时，术语“氮”包含经取代的氮。作为一实例，在具有0至3个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和或部分不饱和环中，氮可为N(如在3，4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或+NR(如在经N取代的吡咯烷基中)。
杂环可在任何杂原子或碳原子处连接至其侧基，从而产生稳定结构，且任何环原子可任选被取代。此类饱和或部分不饱和杂环基的实例包含但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二氧杂环己烷基、二氧杂环戊烷基、二氮杂卓基、氧氮杂卓基、硫氮杂卓基、吗啉基及奎宁环基。术语“杂环(heterocycle)”、“杂环基(heterocyclyl)”、“杂环基环(heterocyclyl ring)”、“杂环基团(heterocyclic group)”、“杂环部分”及“杂环基团(heterocyclic radical)”在本文中可互换使用，且还包含杂环基环与一或多个芳基、杂芳基或环脂肪族环稠合的基团，诸如吲哚啉基、3H-吲哚基、色满基、菲啶基或四氢喹啉基。杂环基可为单环或双环。术语“杂环基烷基”是指经杂环基取代的烷基，其中烷基及杂环基部分独立地任选被取代。
如本文所用，术语“部分不饱和”是指包含至少一个双键或三键的环部分。术语“部分不饱和”旨在涵盖具有多个不饱和位点的环，但并不旨在包含如本文所定义的芳基或杂芳基部分。
如本文所描述，本发明的化合物可含有“任选被取代”部分。一般来说，术语“经取代”表示指定部分中的一或多个氢经适合的取代基置换。除非另外指示，否则“任选被取代”的基团可在基团的各可取代位置处具有适合的取代基，且当任何既定结构中的一个以上位置可经一个以上选自指定基团的取代基取代时，在每一位置处的取代基可相同或不同。本发明所设想的取代基的组合优选为引起稳定或化学上可行的化合物形成的那些取代基组合。如本文所用，术语“稳定”是指化合物在经受允许其产生、检测及(在某些实施例中)其回收、纯化及用于本文所揭示的一或多种目的的条件时不发生实质性改变。
“任选被取代”的基团的可取代碳原子上的适合的单价取代基独立地为卤素；-(CH2)0-4Ro；-(CH2)0-4ORo；-O(CH2)0-4Ro；-O-(CH2)0-4C(O)ORo；-(CH2)0-4CH(ORo)2；-(CH2)0-4SRo；可经Ro取代的-(CH2)0-4Ph；可经Ro取代的-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph；可经Ro取代的-CH＝CHPh；可经Ro取代的-(CH2)0-4O(CH2)0-1-吡啶基；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0-4N(Ro)2；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)C(S)Ro；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)NRo 2；-N(Ro)C(S)NRo 2；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)ORo；-N(Ro)N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)N(Ro)C(O)NRo 2；-N(Ro)N(Ro)C(O)ORo；-(CH2)0-4C(O)Ro；-C(S)Ro；-(CH2)0- 4C(O)ORo；-(CH2)0-4C(O)SRo；-(CH2)0-4C(O)OSiRo 3；-(CH2)0-4OC(O)Ro；-OC(O)(CH2)0-4SRo-、SC(S)SRo；-(CH2)0-4SC(O)Ro；-(CH2)0-4C(O)NRo 2；-C(S)NRo 2；-C(S)SRo；-SC(S)SRo；-(CH2)0-4OC(O)NRo 2；-C(O)N(ORo)Ro；-C(O)C(O)Ro；-C(O)CH2C(O)Ro；-C(NORo)Ro；-(CH2)0-4SSRo；-(CH2)0- 4S(O)2Ro；-(CH2)0-4S(O)2ORo；-(CH2)0-4OS(O)2Ro；-S(O)2NRo 2；-(CH2)0-4S(O)Ro；-N(Ro)S(O)2NRo 2；-N(Ro)S(O)2Ro；-N(ORo)Ro；-C(NH)NRo 2；-P(O)2Ro；-P(O)Ro 2；-OP(O)Ro 2；-OP(O)(ORo)2；SiRo 3；-(C1-4直链或支链亚烷基)O-N(Ro)2；或-(C1-4直链或支链亚烷基)C(O)O-N(Ro)2，其中各Ro可如下文所定义经取代且独立地为氢、C1-6脂肪族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、-CH2-(5至6元杂芳环)或具有0至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元饱和、部分不饱和或芳环，或不管上文的定义，两个独立出现的Ro与其一或多个间插原子一起形成具有0至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3至12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环，其可如下文所定义经取代。
Ro(或两个单独出现的Ro与其间插原子一起形成的环)上的适合单价取代基独立地为卤素、-(CH2)0-2R·、-(卤基R·)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR·、-(CH2)0-2CH(OR·)2、-O(卤基R·)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R·、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR·、-(CH2)0-2SR·、-(CH2)0- 2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR·、-(CH2)0-2NR· 2、-NO2、-SiR· 3、-OSiR· 3、-C(O)SR·、-(C1-4直链或支链亚烷基)C(O)OR·或-SSR·，其中各R·未经取代或在冠有“卤基”的情况下仅经一或多个卤素取代，且独立地选自C1-4脂肪族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元饱和、部分不饱和或芳环。Ro的饱和碳原子上的适合二价取代基包含＝O及＝S。
“任选被取代”的基团的饱和碳原子上的适合二价取代基包含以下：＝O、＝S、＝NNR* 2、＝NNHC(O)R*、＝NNHC(O)OR*、＝NNHS(O)2R*、＝NR*、＝NOR*、-O(C(R* 2))2-3O-或-S(C(R* 2))2-3S-，其中R*在每次单独出现时选自氢、可如下文所定义经取代的C1-6脂肪族基或具有0至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的未经取代的5至6元饱和、部分不饱和或芳环。键结至“任选被取代”的基团的邻位可取代碳的适合二价取代基包含：-O(CR* 2)2-3O-，其中R*在每次单独出现时各独立地选自氢、可如下所定义经取代的C1-6脂肪族基或具有0至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的未经取代的5至6元饱和、部分不饱和或芳环。
R*的脂肪族基上的适合取代基包含卤素、-R·、-(卤基R·)、-OH、-OR·、-O(卤基R·)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR·、-NH2、-NHR·、-NR· 2或-NO2，其中各R·未经取代或在冠有“卤基”的情况下仅经一或多个卤素取代，且独立地为C1-4脂肪族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元饱和、部分不饱和或芳环。
“任选被取代”的基团的可取代氮上的适合取代基包含 或其中各/>独立地为氢、可如下文所定义经取代的C1-6脂肪族基、未经取代的-OPh或具有0至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的未经取代的5至6元饱和、部分不饱和或芳环，或不管以上定义，两个独立出现的/>与其一或多个间插原子一起形成具有0至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的未经取代的3至12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环。
的脂肪族基上的适合取代基包含卤素、-R·、-(卤基R·)、-OH、-OR·、-O(卤基R·)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR·、-NH2、-NHR·、-NR· 2或-NO2，其中各R·未经取代或在冠有“卤基”的情况下仅经一或多个卤素取代，且独立地为C1-4脂肪族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元饱和、部分不饱和或芳环。
如本文所用，术语“所提供化合物”是指本文所阐述的任何属、亚属及/或物种。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指在合理医学判断的范围内，适于与人类及低等动物的组织接触使用而无过度毒性、刺激、过敏反应及类似情形且与合理效益/风险比相称的盐。药学上可接受的盐为本领域中所熟知。例如，S.M.贝尔格(S.M.Berge)等人在药物科学杂志(J.Pharmaceutical Sciences)，1977，66，1-19中详细描述了药学上可接受的盐，所述文献以引用的方式并入本文中。本发明的化合物的药学上可接受的盐包含衍生自适合无机及有机酸及碱的那些盐。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例为氨基与无机酸(诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸及过氯酸)或有机酸(诸如乙酸、草酸、顺丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、丁二酸或丙二酸)形成的盐，或通过使用本领域中所用的其它方法(诸如离子交换)形成的盐。其它药学上可接受的盐包含己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐及其类似盐。
衍生自适当碱的盐包含碱金属盐、碱土金属盐、铵盐及N+(C1-4烷基)4盐。代表性碱金属或碱土金属盐包含钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐及类似盐。在适当时，其它药学上可接受的盐包含无毒铵、季铵及使用诸如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳数烷基磺酸根及芳基磺酸根的相对离子形成的胺阳离子。
除非另有说明，本文中描绘的结构还意在包含所述结构的所有异构(例如对映异构、非对映异构及几何(或构形))形式；例如，各不对称中心的R及S构形、Z及E双键异构体及Z及E构形异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构、非对映异构及几何(或构形)混合物在本发明范围内。除非另外说明，否则本发明的化合物的所有互变异构形式在本发明的范围内。另外，除非另外说明，否则本文所描绘的结构还意在包含仅在存在一或多个经同位素增浓的原子的方面不同的化合物。例如，包含氢由氘或氚置换或碳由13C或14C增浓的碳置换、具有本发明结构的化合物在本发明的范围内。此类化合物适用作例如分析工具、用作生物分析中的探针或用作根据本发明的治疗剂。
如本文所用，术语“抑制剂”定义为以可测量亲和力结合于及/或抑制IRAK激酶的化合物。在某些实施例中，抑制剂的IC50及/或结合常数小于约50μM、小于约1μM、小于约500nM、小于约100nM、小于约10nM或小于约1nM。
如本文所用，术语“降解物”定义为以可测量亲和力结合于及/或抑制IRAK激酶及E3连接酶两者，从而引起IRAK激酶的泛素化及后续降解的异双官能化合物。在某些实施例中，降解物的DC50小于约50μM、小于约1μM、小于约500nM、小于约100nM、小于约10nM或小于约1nM。
本发明的化合物可系栓至可检测部分。应了解，此类化合物适用作显影剂。本领域的一般技术人员将认识到可检测部分可经由适合的取代基连接至所提供化合物。如本文所用，术语“适合的取代基”是指能够共价连接至可检测部分的部分。此类部分己为本领域的一般技术人员所熟知且包含含有例如羧酸根部分、氨基部分、硫醇部分或羟基部分(仅举数例)的基团。应了解，此类部分可直接或经由系栓基团(诸如二价饱和或不饱和烃链)连接至所提供化合物。在一些实施例中，此类部分可经由点击化学连接。在一些实施例中，此类部分可经由叠氮化物与炔烃任选地在铜催化剂存在下的1，3-环加成连接。使用点击化学的方法在本领域中已知且包含罗斯托夫采夫(Rostovtsev)等人，应用化学国际版(Angew.Chem.Int.Ed.)2002，41：2596-99及孙(Sun)等人，生物共轭化学(BioconjugateChem.)，2006，17：52-57描述的那些方法。
如本文所用，术语“可检测部分”与术语“标记”可互换使用且是指任何能够检测到的部分，例如一级标记及二级标记。一级标记，诸如放射性同位素(例如氚、32P、33P、35S或14C)、质量标记及荧光标记为可在不进一步修饰的情况下检测到的信号产生报告基团。可检测部分还包含发光及磷光基团。
如本文所用的术语“二级标记”是指需要存在第二中间物以产生可检测信号的诸如生物素及各种蛋白抗原的部分。就生物素来说，二级中间物可包含抗生蛋白链菌素-酶结合物。就抗原标记来说，二级中间物可包含抗体-酶结合物。一些荧光基团充当二级标记，因为其以非放射荧光共振能量转移(FRET)方法将能量转移至另一基团，且第二基团产生被检测信号。
如本文所用的术语“荧光标记”、“荧光染料”及“荧光团”是指以限定激发波长吸收光能且以不同波长发射光能的部分。荧光标记的实例包含但不限于：Alexa Fluor染料(Alexa Fluor 350、Alexa Fluor 488、Alexa Fluor 532、Alexa Fluor 546、Alexa Fluor568、Alexa Fluor 594、Alexa Fluor 633、Alexa Fluor 660及Alexa Fluor 680)、AMCA、AMCA-S、BODIPY染料(BODIPY FL、BODIPY R6G、BODIPY TMR、BODIPY TR、BODIPY 530/550、BODIPY 558/568、BODIPY 564/570、BODIPY 576/589、BODIPY 581/591、BODIPY 630/650、BODIPY 650/665)、羧基若丹明6G(Carboxyrhodamine 6G)、羧基-X-若丹明(ROX)、CascadeBlue、CascadeYellow、香豆素343、花青染料(Cy3、Cy5、Cy3.5、Cy5.5)、丹磺酰基(Dansyl)、达珀西(Dapoxyl)、二烷基氨基香豆素、4′，5′-二氯-2′，7′-二甲氧基-荧光素、DM-NERF、伊红(Eosin)、赤藓红(Erythrosin)、荧光素、FAM、羟基香豆素、IRDye(IRD40、IRD 700、IRD800)、JOE、丽丝胺若丹明B(Lissamine rhodamine B)、玛丽娜蓝(Marina Blue)、甲氧基香豆素、萘荧光素、俄勒冈绿(Oregon Green)488、俄勒冈绿500、俄勒冈绿514、太平洋蓝(Pacific Blue)、PyMPO、芘、若丹明B、若丹明6G、若丹明绿、若丹明红、Rhodol Green、2′，4′，5′，7′-四-溴砜-荧光素、四甲基-若丹明(TMR)、羧基四甲基若丹明(TAMRA)、德克萨斯红(Texas Red)、德克萨斯红-X。
如本文所用的术语“质量标签”是指任何能够使用质谱(MS)检测技术借助于其质量唯一地检测到的部分。质量标签的实例包含电泳释放标签，诸如N-[3-[4′-[(对甲氧基四氟苯甲基)氧基]苯基]-3-甲基甘油基]异哌啶甲酸、4′-[2，3，5，6-四氟-4-(五氟苯氧基)]甲基苯乙酮及其衍生物。这些质量标签的合成及效用描述于美国专利4,650,750、4,709,016、5,360,8191、5,516,931、5,602,273、5,604,104、5,610,020及5,650,270中。质量标签的其它实例包含但不限于具有不同长度及碱基组成的核苷酸、双脱氧核苷酸、寡核苷酸；具有不同长度及单体组成的寡肽、寡糖及其它合成聚合物。具有适当质量范围(100至2000道尔顿)的多种多样的有机分子(中性及带电的(生物分子或合成化合物))还可用作质量标签。
如本文所用，术语“可测量亲和力”及“可测量地抑制”表示包括本发明的化合物或其组合物及IRAK蛋白激酶的样本与包括IRAK蛋白激酶而不存在所述化合物或其组合物的等效样本之间的IRAK蛋白激酶活性的可测量变化。
3.示例性实施例的描述：
本申请案的化合物包含将塞勒布隆结合部分连接至结合IRAK激酶的配位体的双官能分子，所述IRAK激酶具有以下通式结构：
或其药学上可接受的盐，其中：
IRAK为能够结合至IRAK1、IRAK2、IRAK3或IRAK4中的一或多者的IRAK结合部分；
L为将IRAK连接至LBM的二价部分；及
LBM为连接酶结合部分。
连接酶结合部分(LBM)
如上文所描述，在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L及IRAK如上文所定义及本文实施例中所描述，且其中：
X1及X2独立地为共价键、-CR2-、-O-、-CF2-、或
X1及X2为-CR＝CR-；
X3及X4独立地为-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
环X及环Y独立地为稠环，其选自除了环X及环Y中已描绘的氮以外具有0至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元饱和、部分不饱和或杂芳环；
各Rx及Ry独立地选自氢、氘、Rz、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-CF2R、-CF3、-CR2(OR)、-CR2(NR2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-C(S)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2、-Si(OR)R2及-SiR3；
各R独立地选自氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至7元饱和或部分不饱和杂环及具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元杂芳环，或：
同一碳或氮上的两个R基团任选地与其间插原子一起形成除碳或氮以外，具有0至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的任选被取代的4至7元饱和、部分不饱和或杂芳环；
各Rz独立地选自任选被取代的基团，所述基团选自C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至7元饱和或部分不饱和杂环及具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元杂芳环；
x为0、1、2、3或4；及
y为0、1、2、3或4。
如上文所定义及本文所描述，X1及X2独立地为共价键、-CR2-、-O-、-CF2-、或X1及X2为-CR＝CR-。
在一些实施例中，X1为共价键。在一些实施例中，X1为-CR2-。在一些实施例中，X1为-CH2-。在一些实施例中，X1为-O-。在一些实施例中，X1为-CF2-。在一些实施例中，X1为在一些实施例中，X2为共价键。在一些实施例中，X2为-CR2-。在一些实施例中，X2为-CH2-。在一些实施例中，X2为-O-。在一些实施例中，X2为-CF2-。在一些实施例中，X2为在一些实施例中，X1及X2为-CR＝CR-。在一些实施例中，X1及X2为-CH＝CH-。
在一些实施例中，X1及X2独立地选自表1的化合物中所示的那些基团。
如上文所定义及本文中所描述，X3及X4独立地为-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
在一些实施例中，X3为-CH2-。在一些实施例中，X3为-C(O)-。在一些实施例中，X3为-C(S)-。在一些实施例中，X3为在一些实施例中，X4为-CH2-。在一些实施例中，X4为-C(O)-。在一些实施例中，X4为-C(S)-。在一些实施例中，X4为/>
在一些实施例中，X3及X4选自表1的化合物中所示的那些基团。
如上文所定义及本文所描述，环X及环Y独立地为稠环，其选自除了环X及环Y中已描绘的氮以外具有0至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元饱和、部分不饱和或杂芳环。
在一些实施例中，环X及环Y独立地为稠环，其选自除了环X及环Y中已描绘的氮以外具有0至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元饱和、部分不饱和或杂芳环。
在一些实施例中，环X为在一些实施例中，环X为在一些实施例中，环X为/>在一些实施例中，环X为在一些实施例中，环X为/>在一些实施例中，环X为在一些实施例中，环X为/>在一些实施例中，环X为/>
在一些实施例中，环Y为在一些实施例中，环Y为/>在一些实施例中，环Y为/>在一些实施例中，环Y为/>在一些实施例中，环Y为/>在一些实施例中，环Y为/>在一些实施例中，环Y为在一些实施例中，环Y为/>
在某些实施例中，环X及环Y选自表1的化合物中所示的那些基团。
如上文所定义及本文所描述，各Rx及Ry独立地选自氢、氘、Rz、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-CF2R、-CF3、-CR2(OR)、-CR2(NR2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-C(S)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2、-Si(OR)R2及-SiR3。
在一些实施例中，Rx为氢。在一些实施例中，Rx为氘。在一些实施例中，Rx为Rz。在一些实施例中，Rx为卤素。在一些实施例中，Rx为-CN。在一些实施例中，Rx为-NO2。在一些实施例中，Rx为-OR。在一些实施例中，Rx为-SR。在一些实施例中，Rx为-NR2。在一些实施例中，Rx为-S(O)2R。在一些实施例中，Rx为-S(O)2NR2。在一些实施例中，Rx为-S(O)R。在一些实施例中，Rx为-CFR2。在一些实施例中，Rx为-CF2R。在一些实施例中，Rx为-CF3。在一些实施例中，Rx为-CR2(OR)。在一些实施例中，Rx为-CR2(NR2)。在一些实施例中，Rx为-C(O)R。在一些实施例中，Rx为-C(O)OR。在一些实施例中，Rx为-C(O)NR2。在一些实施例中，Rx为-C(O)N(R)OR。在一些实施例中，Rx为-OC(O)R。在一些实施例中，Rx为-OC(O)NR2。在一些实施例中，Rx为-C(S)NR2。在一些实施例中，Rx为-N(R)C(O)OR。在一些实施例中，Rx为-N(R)C(O)R。在一些实施例中，Rx为-N(R)C(O)NR2。在一些实施例中，Rx为-N(R)S(O)2R。在一些实施例中，Rx为-OP(O)R2。在一些实施例中，Rx为-OP(O)(OR)2。在一些实施例中，Rx为-OP(O)(OR)NR2。在一些实施例中，Rx为-OP(O)(NR2)2。在一些实施例中，Rx为-Si(OR)R2。在一些实施例中，Rx为-SiR3。
在一些实施例中，Ry为氢。在一些实施例中，Ry为氘。在一些实施例中，Ry为Rz。在一些实施例中，Ry为卤素。在一些实施例中，Ry为-CN。在一些实施例中，Ry为-NO2。在一些实施例中，Ry为-OR。在一些实施例中，Ry为-SR。在一些实施例中，Ry为-NR2。在一些实施例中，Ry为-S(O)2R。在一些实施例中，Ry为-S(O)2NR2。在一些实施例中，Ry为-S(O)R。在一些实施例中，Ry为-CFR2。在一些实施例中，Ry为-CF2R。在一些实施例中，Ry为-CF3。在一些实施例中，Ry为-CR2(OR)。在一些实施例中，Ry为-CR2(NR2)。在一些实施例中，Ry为-C(O)R。在一些实施例中，Ry为-C(O)OR。在一些实施例中，Ry为-C(O)NR2。在一些实施例中，Ry为-C(O)N(R)OR。在一些实施例中，Ry为-OC(O)R。在一些实施例中，Ry为-OC(O)NR2。在一些实施例中，Ry为-C(S)NR2。在一些实施例中，Ry为-N(R)C(O)OR。在一些实施例中，Ry为-N(R)C(O)R。在一些实施例中，Ry为-N(R)C(O)NR2。在一些实施例中，Ry为-N(R)S(O)2R。在一些实施例中，Ry为-OP(O)R2。在一些实施例中，Ry为-OP(O)(OR)2。在一些实施例中，Ry为-OP(O)(OR)NR2。在一些实施例中，Ry为-OP(O)(NR2)2。在一些实施例中，Ry为-Si(OR)R2。在一些实施例中，Ry为-SiR3。
在某些实施例中，各Rx及Ry选自表1的化合物中所示的那些基团。
如上文所定义及本文所描述，各R独立地选自氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至7元饱和或部分不饱和杂环及具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元杂芳环，或同一碳或氮上的两个R基团任选地与其间插原子一起形成除碳或氮以外，具有0至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的任选被取代的4至7元饱和、部分不饱和或杂芳环。
在一些实施例中，R为氢。在一些实施例中，R为任选被取代的C1-6脂肪族基。在一些实施例中，R为任选被取代的苯基。在一些实施例中，R为具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的任选被取代的4至7元饱和或部分不饱和杂环。在一些实施例中，R为具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的任选被取代的5至6元杂芳环。在一些实施例中，同一碳或氮上的两个R基团任选地与其间插原子一起形成除碳或氮以外，具有0至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的任选被取代的4至7元饱和、部分不饱和或杂芳环。
在某些实施例中，R选自表1的化合物中所示的那些基团。
如上文所定义及本文所描述，各Rz独立地为选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至7元饱和或部分不饱和杂环及具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元杂芳环。
在一些实施例中，Rz为任选被取代的C1-6脂肪族基。在一些实施例中，Rz为任选被取代的苯基。在一些实施例中，Rz为具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的任选被取代的4至7元饱和或部分不饱和杂环。在一些实施例中，Rz为具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的任选被取代的5至6元杂芳环。
在某些实施例中，Rz选自表1的化合物中所示的那些基团。
如上文所定义及本文所描述，x为0、1、2、3或4。
在一些实施例中，x为0。在一些实施例中，x为1。在一些实施例中，x为2。在一些实施例中，x为3。在一些实施例中，x为4。
在某些实施例中，x选自表1的化合物中所示的那些值。
如上文所定义及本文中所描述，y为0、1、2、3或4。
在一些实施例中，y为0。在一些实施例中，y为1。在一些实施例中，y为2。在一些实施例中，y为3。在一些实施例中，y为4。
在某些实施例中，y选自表1的化合物中所示的那些值。
在一些实施例中，本发明提供式I化合物，其中如所绘示，X1及X2为-CH2-且X3及X4为-C(O)-，以提供式I-a-1的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中IRAK、L、环X、环Y、Rx、Ry、x及y中的每一者单独及以组合形式如上文所定义及本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供式I化合物，其中如所绘示，X1及X2为-CH2-，X3及X4为-C(O)-，且环Y为以提供式I-a-2的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中IRAK、L、环X、Rx、Ry、x及y中的每一者单独及以组合形式如上文所定义及本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供式I化合物，其中如所绘示，X1及X2为-CH2-，X3及X4为-C(O)-，且环X为以提供式I-a-3的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中IRAK、L、环Y、Rx、Ry、x及y中的每一者单独及以组合形式如上文所定义及本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供式I化合物，其中如所绘示，X1及X2为-CH2-，X3及X4为-C(O)-，环X为且环Y为/>以提供式I-a-4的化合物：/>
或其药学上可接受的盐，其中IRAK、L、Rx、Ry、x及y中的每一者单独及以组合形式如上文所定义及本文实施例中所描述。
在一些实施例中，LBM为在一些实施例中，LBM为
IRAK结合部分(IRAK)
如上文所定义及本文中所描述，IRAK为能够结合至IRAK1、IRAK2、IRAK3或IRAK4中的一或多者的IRAK结合部分。在一些实施例中，IRAK为IRAK 4结合部分。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中IRAK为IRAK4结合部分，由此形成式I-aa化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L及LBM如上文所定义及本文实施例中所描述，且其中：
环A为具有0至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至10元饱和单环或双环碳环或杂环；
环B为苯基、具有1至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至10元饱和或部分不饱和单环或双环碳环或杂环，或具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至9元单环或双环杂芳环；
环C为苯基或具有1至5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至10元单环或双环杂芳环；
L2及L3各自独立地为共价键或C1-3二价直链或支链饱和或不饱和烃链，其中链的1至3个亚甲基单元独立地及任选地经以下置换：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2-、-CH(R)-、-CF(R)-、-C(F)2-、-N(R)-、-S-、-S(O)2-或-CR＝CR-；
各R1独立地为氢、氘、-R5、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-S(O)(NR)R、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)2、-CFR2、-CF2(R)、-CF3、-CR2(OR)、-CR2(NR2)、-C(O)R、-C(O)OR或-C(O)NR2；
各R独立地选自氢、氘或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至7元饱和或部分不饱和杂环及具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元杂芳环，或：
同一原子上的两个R基团任选地与其间插原子结合在一起以形成除其所连接的原子以外，具有0至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的任选被取代的4至11元饱和或部分不饱和碳环或杂环单环、双环、桥连双环、螺环或杂芳环；
各R2独立地为氢、氘、-R5、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-S(O)(NR)R、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)2、-CFR2、-CF2(R)、-CF3、-CR2(OR)、-CR2(NR2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
R4选自氢或任选被取代的基团，所述任选被取代的基团选自C1-6脂肪族基或具有1至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至11元饱和或部分不饱和碳环或杂环单环、双环、桥连双环或螺环；
环D为苯基、具有1至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至10元饱和或部分不饱和单环或双环碳环或杂环，或具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元杂芳环；
各R3独立地为氢、氘、-R5、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-S(O)(NR)R、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)2、-CFR2、-CF2(R)、-CF3、-CR2(OR)、-CR2(NR2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
各R5独立地为任选被取代的基团，所述基团选自C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和碳环或杂环，及具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元杂芳环；
各n为0、1或2；
各m为0、1、2、3或4；及
各p为0、1、2、3或4。
如上文一般所定义，环A为具有0至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至10元饱和单环或双环碳环或杂环。
在一些实施例中，环A为环己基。
在一些实施例中，环A选自下文表1中描绘的那些环。
如上文一般所定义，环B为苯基、具有1至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至10元饱和或部分不饱和单环或双环碳环或杂环，或具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至9元单环或双环杂芳环。
在一些实施例中，环B为苯基。在一些实施例中，环B为具有1至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至10元饱和或部分不饱和单环或双环碳环或杂环。在一些实施例中，环B为具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至9元单环或双环杂芳环。
在一些实施例中，环B为在一些实施例中，环B为/>在一些实施例中，环B为/>在一些实施例中，环B为/>
如上文一般所定义，环C为苯基或具有1至5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至10元单环或双环杂芳环。
在一些实施例中，环C为苯基。在一些实施例中，环C为具有1至5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至10元单环或双环杂芳环。
在一些实施例中，环C为在一些实施例中，环C为/>
在一些实施例中，环C选自下文表1中描绘的那些环。
如上文一般所定义，L2为选自共价键或C1-3二价直链或支链饱和或不饱和烃链的二价部分，其中所述链的1至3个亚甲基单元独立及任选地经以下置换：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2-、-CH(R)-、-CF(R)-、-C(F)2-、-N(R)-、-S-、-S(O)2-或-CR＝CR-。
在一些实施例中，L2为共价键。在一些实施例中，L2为C1-3二价直链或支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1至3个亚甲基单元独立及任选地经以下置换：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2-、-CH(R)-、-CF(R)-、-C(F)2-、-N(R)-、-S-、-S(O)2-或-CR＝CR-。在一些实施例中，L2为C1-3脂肪族基。在一些实施例中，L2为-CH2-。在一些实施例中，L2为-C(D)(H)-。在一些实施例中，L2为-C(D)2-。在一些实施例中，L2为-CH2CH2-。在一些实施例中，L2为-NR-。在一些实施例中，L2为-CH2NR-。在一些实施例中，L2为或-O-。在一些实施例中，L2为-CH2O-。在一些实施例中，L2为-S-。在一些实施例中，L2为-OC(O)-。在一些实施例中，L2为-C(O)O-。在一些实施例中，L2为-C(O)-。在一些实施例中，L2为-S(O)-。在一些实施例中，L2为-S(O)2-。在一些实施例中，L2为-NRS(O)2-。在一些实施例中，L2为-S(O)2NR-。在一些实施例中，L2为-NRC(O)-。在一些实施例中，L2为-C(O)NR-。在一些实施例中，L2为-OC(O)NR-。在一些实施例中，L2为-NRC(O)O-。
如上文一般所定义，L3为选自共价键或C1-3二价直链或支链饱和或不饱和烃链的二价部分，其中所述链的1至3个亚甲基单元独立及任选地经以下置换：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2-、-CH(R)-、-CF(R)-、-C(F)2-、-N(R)-、-S-、-S(O)2-或-CR＝CR-。
在一些实施例中，L3为C1-3二价直链或支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1至3个亚甲基单元独立及任选地经以下置换：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2-、-CH(R)-、-CF(R)-、-C(F)2-、-N(R)-、-S-、-S(O)2-或-CR＝CR-。在一些实施例中，L3为C1-3脂肪族基。在一些实施例中，L3为-CH2-。在一些实施例中，L3为-C(D)(H)-。在一些实施例中，L3为-C(D)2-。在一些实施例中，L3为-CH2CH2-。在一些实施例中，L3为-NR-。在一些实施例中，L3为-CH2NR-。在一些实施例中，L3为或-O-。在一些实施例中，L3为-CH2O-。在一些实施例中，L3为-S-。在一些实施例中，L3为-OC(O)-。在一些实施例中，L3为-C(O)O-。在一些实施例中，L3为-C(O)-。在一些实施例中，L3为-S(O)-。在一些实施例中，L3为-S(O)2-。在一些实施例中，L3为-NRS(O)2-。在一些实施例中，L3为-S(O)2NR-。在一些实施例中，L3为-NRC(O)-。在一些实施例中，L3为-C(O)NR-。在一些实施例中，L3为-OC(O)NR-。在一些实施例中，L3为-NRC(O)O-。
在一些实施例中，L2及L3选自下表1中描绘的那些基团。
如上文一般所定义，各R1独立地为氢、氘、-R5、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-S(O)(NR)R、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)2、-CF2(R)、-CFR2、-CF3、-CR2(OR)、-CR2(NR2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-N+(O-)R2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2、-P(O)R2、-SiR3、-Si(OR)R2、-SF5或
在一些实施例中，各R1独立地为氢。在一些实施例中，R1为氘。在一些实施例中，各R1独立地为-R5。在一些实施例中，各R1独立地为卤素。在一些实施例中，各R1独立地为-CN。在一些实施例中，各R1独立地为-NO2。在一些实施例中，各R1独立地为-OR。在一些实施例中，各R1独立地为-SR。在一些实施例中，各R1独立地为-NR2。在一些实施例中，各R1独立地为-S(O)2R。在一些实施例中，各R1独立地为-S(O)2NR2。在一些实施例中，各R1独立地为-S(O)R。在一些实施例中，各R1独立地为-S(O)(NR)R。在一些实施例中，各R1独立地为-P(O)(OR)2。在一些实施例中，各R1独立地为-P(O)(NR2)2。在一些实施例中，各R1独立地为-CF2(R)。在一些实施例中，各R1独立地为-CFR2。在一些实施例中，各R1独立地为-CF3。在一些实施例中，各R1独立地为-CR2(OR)。在一些实施例中，各R1独立地为-CR2(NR2)。在一些实施例中，各R1独立地为-C(O)R。在一些实施例中，各R1独立地为-C(O)OR。在一些实施例中，各R1独立地为-C(O)NR2。在一些实施例中，各R1独立地为-C(O)N(R)OR。在一些实施例中，各R1独立地为-OC(O)R。在一些实施例中，各R1独立地为-OC(O)NR2。在一些实施例中，各R1独立地为-N(R)C(O)OR。在一些实施例中，各R1独立地为-N(R)C(O)R。在一些实施例中，各R1独立地为-N(R)C(O)NR2。在一些实施例中，各R1独立地为-N(R)S(O)2R。在一些实施例中，各R1独立地为-N+(O-)R2。在一些实施例中，各R1独立地为-OP(O)R2。在一些实施例中，各R1独立地为-OP(O)(OR)2。在一些实施例中，各R1独立地为-OP(O)(OR)NR2。在一些实施例中，各R1独立地为-OP(O)(NR2)2。在一些实施例中，各R1独立地为-P(O)R2。在一些实施例中，各R1独立地为-SiR3。在一些实施例中，各R1独立地为-Si(OR)R2。在一些实施例中，各R1独立地为-SF5。在一些实施例中，各R1独立地为
在一些实施例中，R1为-CHF2。在一些实施例中，R1为-C(OH)(CH3)2。在一些实施例中，R1为-OMe。
如上文一般所定义，各R2及R3独立地为氢、氘、-R5、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-S(O)(NR)R、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)2、-CFR2、-CF2(R)、-CF3、-CR2(OR)、-CR2(NR2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-N+(O-)R2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2、-P(O)R2、-SiR3、-Si(OR)R2、-SF5或
在一些实施例中，各R2及R3独立地为氢。在一些实施例中，各R2及R3独立地为氘。在一些实施例中，各R2及R3独立地为-R5。在一些实施例中，各R2及R3独立地为卤素。在一些实施例中，各R2及R3独立地为-CN。在一些实施例中，各R2及R3独立地为-NO2。在一些实施例中，各R2及R3独立地为-OR。在一些实施例中，各R2及R3独立地为-SR。在一些实施例中，各R2及R3独立地为-NR2。在一些实施例中，各R2及R3独立地为-S(O)2R。在一些实施例中，各R2及R3独立地为-S(O)2NR2。在一些实施例中，各R2及R3独立地为-S(O)R。在一些实施例中，各R2及R3独立地为-S(O)(NR)R。在一些实施例中，各R2及R3独立地为-P(O)(OR)2。在一些实施例中，各R2及R3独立地为-P(O)(NR2)2。在一些实施例中，各R2及R3独立地为-CFR2。在一些实施例中，各R2及R3独立地为-CF2(R)。在一些实施例中，各R2及R3独立地为-CF3。在一些实施例中，各R2及R3独立地为-CR2(OR)。在一些实施例中，各R2及R3独立地为-CR2(NR2)。在一些实施例中，各R2及R3独立地为-C(O)R。在一些实施例中，各R2及R3独立地为-C(O)OR。在一些实施例中，各R2及R3独立地为-C(O)NR2。在一些实施例中，各R2及R3独立地为-C(O)N(R)OR。在一些实施例中，各R2及R3独立地为-OC(O)R。在一些实施例中，各R2及R3独立地为-OC(O)NR2。在一些实施例中，各R2及R3独立地为-N(R)C(O)OR。在一些实施例中，各R2及R3独立地为-N(R)C(O)R。在一些实施例中，各R2及R3独立地为-N(R)C(O)NR2。在一些实施例中，各R1及R2独立地为-N(R)S(O)2R。在一些实施例中，各R2及R3独立地为-N+(O-)R2。在一些实施例中，各R2及R3独立地为-OP(O)R2。在一些实施例中，各R2及R3独立地为-OP(O)(OR)2。在一些实施例中，各R2及R3独立地为-OP(O)(OR)NR2。在一些实施例中，各R2及R3独立地为-OP(O)(NR2)2。在一些实施例中，各R2及R3独立地为-P(O)R2。在一些实施例中，各R2及R3独立地为-SiR3。在一些实施例中，各R2及R3独立地为-Si(OR)R2。在一些实施例中，各R2及R3独立地为-SF5。在一些实施例中，各R2及R3独立地为
在一些实施例中，R2为氟。在一些实施例中，R2为氯。在一些实施例中，R2为-CF3。在一些实施例中，R4为在一些实施例中，R4为/>
在一些实施例中，各R1、R2及R3独立地选自下表1中描绘的那些基团。
如上文一般所定义，R4选自氢或任选被取代的基团，所述任选被取代的基团选自C1-6脂肪族基或具有1至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至11元饱和或部分不饱和碳环或杂环单环、双环或螺环。/>
在一些实施例中，R4为在一些实施例中，R4为氢。在一些实施例中，R4为选自C1-6脂肪族基的任选被取代的基团。在一些实施例中，R4为具有1至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的任选被取代的4至11元饱和或部分不饱和碳环或杂环单环、双环、桥连双环或螺环。
在一些实施例中，R4为在一些实施例中，R4为/>
如上文一般所定义，环D为苯基、具有1至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至10元饱和或部分不饱和单环或双环碳环或杂环，或具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元杂芳环。
在一些实施例中，环D为苯基。在一些实施例中，环D为具有1至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至10元饱和或部分不饱和单环或双环碳环或杂环。在一些实施例中，环D为具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元杂芳环。
在一些实施例中，环D选自下表1中描绘的那些环。
如上文一般所定义，各R独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至7元饱和或部分不饱和杂环及具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元杂芳环，或同一原子上的两个R基团任选地与其间插原子结合在一起以形成除其所连接的原子以外，具有0至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的任选被取代的4至11元饱和或部分不饱和碳环或杂环单环、双环、桥连双环、螺环或杂芳环。
在一些实施例中，各R独立地为氢。在一些实施例中，各R为选自C1-6脂肪族基的任选被取代的基团。在一些实施例中，各R为任选被取代的苯基。在一些实施例中，各R为具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的任选被取代的4至7元饱和或部分不饱和杂环。在一些实施例中，各R为具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的任选被取代的5至6元杂芳环。在一些实施例中，同一原子上的两个R基团任选地与其间插原子结合在一起以形成除其所连接的原子以外，具有0至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的任选被取代的4至11元饱和或部分不饱和碳环或杂环单环、双环、桥连双环、螺环或杂芳环。
在一些实施例中，各R选自下表1中所描绘的那些基团。
如上文一般所定义，各R5独立地为任选被取代的基团，其选自C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和碳环或杂环，及具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元杂芳环。
在一些实施例中，各R5独立地为选自C1-6脂肪族基的任选被取代的基团。在一些实施例中，各R5独立地为任选被取代的苯基。在一些实施例中，各R5独立地为具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的任选被取代的3至7元饱和或部分不饱和碳环或杂环。在一些实施例中，各R5独立地为具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的任选被取代的5至6元杂芳环。
在一些实施例中，各R5选自下表1中所描绘的基团。
如上文一般所定义，各n独立地为0、1或2。
在一些实施例中，各n独立地为0。在一些实施例中，各n独立地为1。在一些实施例中，各n独立地为2。
如上文一般所定义，各m及p独立地为0、1、2、3或4。
在一些实施例中，各m及p独立地为0。在一些实施例中，各m及p独立地为1。在一些实施例中，各m及p独立地为2。在一些实施例中，各m及p独立地为3。在一些实施例中，各m及p独立地为4。
在一些实施例中，各m及p选自下表1中所描绘的基团。
在一些实施例中，本发明提供式I-a-1的化合物，其中IRAK是如所示的式I-aa，以提供式I-aa-1化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L、环X、环Y、Rx、Ry、x、y、L2、L3、环A、环B、环C、R1、R2、R4、n及m中的每一者单独及以组合形式如上文所定义及本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供式I-a-2的化合物，其中IRAK是如所示的式I-aa，以提供式I-aa-2的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L、环X、Rx、Ry、x、y、L2、L3、环A、环B、环C、R1、R2、R4、n及m中的每一者单独及以组合形式如上文所定义及本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供式I-a-3的化合物，其中IRAK是如所示的式I-aa，以提供式I-aa-3的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L、环Y、Rx、Ry、x、y、L2、L3、环A、环B、环C、R1、R2、R4、n及m中的每一者单独及以组合方式如上文所定义及本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供式I-a-4的化合物，其中IRAK是如所示的式I-aa，以提供式I-aa-4的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L、Rx、Ry、x、y、L2、L3、环A、环B、环C、R1、R2、R4、n及m中的每一者单独及以组合方式如上文所定义及本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供式I-a-1的化合物，其中IRAK为式I-aa，其中如所绘示，环A为亚环己基且L2为共价键，以提供式I-aa-5的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L、环X、环Y、Rx、Ry、x、y、L3、环B、环C、R1、R2、R4、n及m中的每一者单独及以组合方式如上文所定义及本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供式I-a-2的化合物，其中IRAK为式I-aa，其中如所绘示，环A为亚环己基且L2为共价键，以提供式I-aa-6的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L、环X、Rx、Ry、x、y、L3、环B、环C、R1、R2、R4、n及m中的每一者单独及以组合形式如上文所定义及本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供式I-a-3的化合物，其中IRAK为式I-aa，其中如所绘示，环A为亚环己基且L2为共价键，以提供式I-aa-7的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L、环Y、Rx、Ry、x、y、L2、L3、环A、环B、环C、R1、R2、R4、n及m中的每一者单独及以组合方式如上文所定义及本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供式I-a-4的化合物，其中IRAK为式I-aa，其中如所绘示，环A为亚环己基且L2为共价键，以提供式I-aa-8的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L、Rx、Ry、x、y、L3、环B、环C、R1、R2、R4、n及m中的每一者单独及以组合方式如上文所定义及本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供式I-a-4的化合物，其中IRAK为式I-aa，其中如所绘示，环A为亚环己基，L2为共价键且环B为吲唑基，以提供式I-aa-9的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L、环X、环Y、Rx、Ry、x、y、L3、环C、R1、R2、R4、n及m中的每一者单独及以组合方式如上文所定义及本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供式I-a-2的化合物，其中IRAK为式I-aa，其中如所绘示，环A为亚环己基，L2为共价键且环B为吲唑基，以提供式I-aa-10的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L、环X、Rx、Ry、x、y、L3、环C、R1、R2、R4、n及m中的每一者单独及以组合方式如上文所定义及本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供式I-a-3的化合物，其中IRAK为式I-aa，其中如所绘示，环A为亚环己基，L2为共价键且环B为吲唑基，以提供式I-aa-11的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L、环Y、Rx、Ry、x、y、L2、L3、环A、环C、R1、R2、R4、n及m中的每一者单独及以组合方式如上文所定义及本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供式I-a-4的化合物，其中IRAK为式I-aa，其中如所绘示，环A为亚环己基，L2为共价键且环B为吲唑基，以提供式I-aa-12的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L、Rx、Ry、x、y、L3、环C、R1、R2、R4、n及m中的每一者单独及以组合方式如上文所定义及本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供式I-a-4的化合物，其中IRAK为式I-aa，其中如所绘示，环A为亚环己基，L2为共价键且环B为6-氮杂吲唑基，以提供式I-aa-13的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L、环X、环Y、Rx、Ry、x、y、L3、环C、R1、R2、R4、n及m中的每一者单独及以组合方式如上文所定义及本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供式I-a-2的化合物，其中IRAK为式I-aa，其中如所绘示，环A为亚环己基，L2为共价键且环B为6-氮杂吲唑基，以提供式I-aa-14的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L、环X、Rx、Ry、x、y、L3、环C、R1、R2、R4、n及m中的每一者单独及以组合方式如上文所定义及本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供式I-a-3的化合物，其中IRAK为式I-aa，其中如所绘示，环A为亚环己基，L2为共价键且环B为6-氮杂吲唑基，以提供式I-aa-15的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L、环Y、Rx、Ry、x、y、L2、L3、环A、环C、R1、R2、R4、n及m中的每一者单独及以组合方式如上文所定义及本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供式I-a-4的化合物，其中IRAK为式I-aa，其中如所绘示，环A为亚环己基，L2为共价键且环B为6-氮杂吲唑基，以提供式I-aa-16的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L、Rx、Ry、x、y、L3、环C、R1、R2、R4、n及m中的每一者单独及以组合方式如上文所定义及本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供式I-a-4的化合物，其中IRAK为式I-aa，其中如所绘示，环A为亚环己基，L2为共价键且环B为苯并噻唑基，以提供式I-aa-17的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L、环X、环Y、Rx、Ry、x、y、L3、环C、R1、R2、R4、n及m中的每一者单独及以组合方式如上文所定义及本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供式I-a-2的化合物，其中IRAK为式I-aa，其中如所绘示，环A为亚环己基，L2为共价键且环B为苯并噻唑基，以提供式I-aa-18的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L、环X、Rx、Ry、x、y、L3、环C、R1、R2、R4、n及m中的每一者单独及以组合方式如上文所定义及本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供式I-a-3的化合物，其中IRAK为式I-aa，其中如所绘示，环A为亚环己基，L2为共价键且环B为苯并噻唑基，以提供式I-aa-19的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L、环Y、Rx、Ry、x、y、L2、L3、环A、环C、R1、R2、R4、n及m中的每一者单独及以组合方式如上文所定义及本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供式I-a-4的化合物，其中IRAK为式I-aa，其中如所绘示，环A为亚环己基，L2为共价键且环B为苯并噻唑基，以提供式I-aa-20的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L、Rx、Ry、x、y、L3、环C、R1、R2、R4、n及m中的每一者单独及以组合方式如上文所定义及本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供式I-a-4的化合物，其中IRAK为式I-aa，其中如所绘示，环A为亚环己基，L2为共价键且环B为吡唑基，以提供式I-aa-21的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L、环X、环Y、Rx、Ry、x、y、L3、环C、R1、R2、R4、n及m中的每一者单独及以组合方式如上文所定义及本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供式I-a-2的化合物，其中IRAK为式I-aa，其中如所绘示，环A为亚环己基，L2为共价键且环B为吡唑基，以提供式I-aa-22的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L、环X、Rx、Ry、x、y、L3、环C、R1、R2、R4、n及m中的每一者单独及以组合方式如上文所定义及本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供式I-a-3的化合物，其中IRAK为式I-aa，其中如所绘示，环A为亚环己基，L2为共价键且环B为吡唑基，以提供式I-aa-23的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L、环Y、Rx、Ry、x、y、L2、L3、环A、环C、R1、R2、R4、n及m中的每一者单独及以组合方式如上文所定义及本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供式I-a-4的化合物，其中IRAK为式I-aa，其中如所绘示，环A为亚环己基，L2为共价键且环B为吡唑基，以提供式I-aa-24的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L、Rx、Ry、x、y、L3、环C、R1、R2、R4、n及m中的每一者单独及以组合方式如上文所定义及本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供式I-a-4的化合物，其中x为1且Rx为甲基，且其中IRAK为式I-aa，其中如所绘示，环A为亚环己基，L2为共价键，且环B为苯并噻唑基，以提供式I-a-25的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L、环X、环Y、Ry、y、L3、环C、R1、R2、R4、n及m中的每一者单独及以组合方式如上文所定义及本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供式I-a-2的化合物，其中x为1且Rx为甲基，且其中IRAK为式I-aa，其中如所绘示，环A为亚环己基，L2为共价键，且环B为苯并噻唑基，以提供式I-aa-26的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L、环X、Ry、y、L3、环C、R1、R2、R4、n及m中的每一者单独及以组合方式如上文所定义及本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供式I-a-3的化合物，其中x为1且Rx为甲基，且其中IRAK为式I-aa，其中如所绘示，环A为亚环己基，L2为共价键，且环B为苯并噻唑基，以提供式I-aa-27的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L、环Y、Ry、y、L2、L3、环A、环C、R1、R2、R4、n及m中的每一者单独及以组合方式如上文所定义及本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供式I-a-4的化合物，其中x为1且Rx为甲基，且其中IRAK为式I-aa，其中如所绘示，环A为亚环己基，L2为共价键，且环B为苯并噻唑基，以提供式I-aa-28的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L、Ry、y、L3、环C、R1、R2、R4、n及m中的每一者单独及以组合方式如上文所定义及本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供式I-a-4的化合物，其中L为且IRAK为式I-aa，其中如所绘示，环A为亚环己基，L2为共价键且环B为苯并噻唑基，以提供式I-aa-29的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中环X、环Y、Rx、Ry、x、y、L3、环C、R1、R2、R4、n及m中的每一者单独及以组合方式如上文所定义及本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供式I-a-4的化合物，其中L为且IRAK为式I-aa，其中如所绘示，环A为亚环己基，L2为共价键且环B为苯并噻唑基，以提供式I-aa-30的化合物：
/>
或其药学上可接受的盐，其中环X、Rx、Ry、x、y、L3、环C、R1、R2、R4、n及m中的每一者单独及以组合方式如上文所定义及本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供式I-a-4的化合物，其中L为且IRAK为式I-aa，其中如所绘示，环A为亚环己基，L2为共价键且环B为苯并噻唑基，以提供式I-aa-31的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中环Y、Rx、Ry、x、y、L2、L3、环A、环C、R1、R2、R4、n及m中的每一者单独及以组合方式如上文所定义及本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供式I-a-4的化合物，其中L为且IRAK为式I-aa，其中如所绘示，环A为亚环己基，L2为共价键且环B为苯并噻唑基，以提供式I-aa-32的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中Rx、Ry、x、y、L3、环C、R1、R2、R4、n及m中的每一者单独及以组合方式如上文所定义及本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供式I-a-4的化合物，其中L为且IRAK为式I-aa，其中如所绘示，环A为亚环己基，L2为共价键且环B为吲唑基，以提供式I-aa-33的化合物：/>
或其药学上可接受的盐，其中环X、环Y、Rx、Ry、x、y、L3、环C、R1、R2、R4、n及m中的每一者单独及以组合方式如上文所定义及本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供式I-a-4的化合物，其中L为且IRAK为式I-aa，其中如所绘示，环A为亚环己基，L2为共价键且环B为吲唑基，以提供式I-aa-34的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中环X、Rx、Ry、x、y、L3、环C、R1、R2、R4、n及m中的每一者单独及以组合方式如上文所定义及本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供式I-a-4的化合物，其中L为且IRAK为式I-aa，其中如所绘示，环A为亚环己基，L2为共价键且环B为吲唑基，以提供式I-aa-35的化合物：
/>
或其药学上可接受的盐，其中环Y、Rx、Ry、x、y、L2、L3、环A、环C、R1、R2、R4、n及m中的每一者单独及以组合方式如上文所定义及本文实施例中所描述。
在一些实施例中，本发明提供式I-a-4的化合物，其中L为且IRAK为式I-aa，其中如所绘示，环A为亚环己基，L2为共价键且环B为吲唑基，以提供式I-aa-36的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中Rx、Ry、x、y、L3、环C、R1、R2、R4、n及m中的每一者单独及以组合方式如上文所定义及本文实施例中所描述。
在某些实施例中，本发明提供式I的化合物，其中IRAK为IRAK-4抑制剂由此分别形成式I-dd-1或式I-d-2的化合物：
/>
或其药学上可接受的盐，其中L及LBM如上文所定义及本文实施例中所描述，且其中：
A为任选被取代的杂芳基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂环烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的(环烷基)烷基、任选被取代的(杂环烷基)烷基、任选被取代的芳烷基、任选被取代的杂芳烷基、任选被取代的环烷基-NRx-、任选被取代的杂环烷基-NRx-、任选被取代的芳基-NRx-、任选被取代的杂芳基-NRx-、任选被取代的环烷基-O-、任选被取代的杂环烷基-O-、任选被取代的芳基-O-或任选被取代的杂芳基-O-；例如，其中各任选的取代基独立地表示Rz的出现；
B为氢、卤素、氰基、任选被取代的烷基、任选被取代的烯基、任选被取代的烷氧基、-NRaRb、任选被取代的环烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂环烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的(环烷基)烷基、任选被取代的(杂环烷基)烷基、任选被取代的芳烷基、任选被取代的杂芳烷基、任选被取代的环烷基-NRx-、任选被取代的杂环烷基-NRx-、任选被取代的芳基-NRx-、任选被取代的杂芳基-NRx-、任选被取代的环烷基-O-、任选被取代的杂环烷基-O-、任选被取代的芳基-O-、任选被取代的杂芳基-O-；例如，其中各任选的取代基独立地表示Ry的出现；
Q为不存在或为任选被取代的杂环烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的芳基、任选被取代的环烷基、任选被取代的(杂环烷基)烷基、任选被取代的(杂芳基)烷基、任选被取代的芳烷基、任选被取代的(环烷基)烷基、-NR3R4、-O-R3或-S-R；例如，其中各任选的取代基独立地表示Rz的出现；
W为N或CH；
R1为氢、任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的(环烷基)烷基、任选被取代的(杂环烷基)烷基、任选被取代的杂环烷基、任选被取代的芳烷基、任选被取代的(杂芳基)烷基-、任选被取代的烷氧基烷基、任选被取代的氨基烷基或-(CH2)m-R2；例如，其中各任选的取代基独立地表示卤基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基；
R2为氢、-NRaRb、烷氧基、羟基、任选被取代的杂芳基或任选被取代的杂环烷基；例如其中各任选的取代基独立地表示Ry的出现；
各R3及R4独立地选自任选被取代的芳基、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环烷基、任选被取代的芳烷基、任选被取代的(环烷基)烷基、任选被取代的(杂芳基)烷基及任选被取代的(杂环烷基)烷基；例如其中各任选的取代基独立地选自基、卤基、卤烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基、硝基、环烷基、(环烷基)烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、杂芳基及(杂芳基)烷基；
各Ra及Rb独立地选自氢、烷基、氨基烷基、酰基及杂环基；或Ra及Rb与其所连接的氮结合在一起形成任选被取代的环；
Rx为氢、烷基、羟基、羟烷基、酰基或环烷基；
各Ry及Rz独立地选自羟基、羟烷基、卤基、烷基、氧代基、卤烷基、烷氧基、烯氧基、氨基、硝基、氰基、-SH、-S(烷基)、甘氨酸酯基、酯基、硫酯基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(环烷基)烷基、(杂环烷基)烷基、芳烷基及(杂芳基)烷基；任选地其中所述羟基、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基及杂芳基进一步经一或多个选自以下的取代基取代：烷基、卤基、烯基、氨基、硝基、环烷基及(环烷基)烷基；或
Ry及Rz与其所连接的原子一起形成具有1至10个碳原子的烷基链；任选地其中1至3个碳原子经O、NH或S置换；
m为1、2或3；及
n为1或2；
如WO 2017/009798及US 2018/0201609中所定义及描述，所述专利中的每一者的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中IRAK为IRAK4抑制剂
由此分别形成式I-ee-1、I-ee-2、I-ee-3或I-ee-4的化合物：/>
或其药学上可接受的盐，其中L及LBM如上文所定义及本文实施例中所描述，且其中：
环A选自苯基及5或6元杂芳基；
环B选自苯基及5或6元杂芳基；
n为0、1或2；
p为0、1或2；
W及X中的一者为N，且W及X中的另一者为C；
Y为N或C-R2；
R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3至6元饱和杂环基、卤基、-CN、-C(R1a)＝NR(OR1a)、-C(R1a)＝N(R1a)、-C(O)R1a、-C(O)2R1a、-C(O)N(R1a)2、-NO2、-N(R1a)2、-N(R1a)C(O)R1a、-N(R1a)C(O)2R1a、-N(R1a)C(O)N(R1a)2、-N(R1a)S(O)2R1a、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)N(R1a)2、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)N(R1a)2及-S(O)2N(R1a)2，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基及3至6元饱和杂环基任选地经一或多个R10取代；或两个R1取代基连同其间插原子一起形成C5-7环烷基或饱和5至7元杂环，其中所述C5-7环烷基或饱和5至7元杂环任选地经一或多个R15取代；
R1a在每次出现时独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3至6元单环碳环基及3至6元单环杂环基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3至6元单环碳环基及3至6元单环杂环基在每次出现时任选地及独立地经一或多个R10取代；
R10在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3至6元碳环基、3至6元杂环基、卤基、-CN、-C(R10a)＝NR(OR10a)、-C(R10a)＝N(R10a)、-C(O)R10a、-C(O)2R10a、-C(O)N(R10a)2、-NO2、-N(R10a)2、-N(R10a)C(O)R10a、-N(R10a)C(O)2R10a、-N(R10a)C(O)N(R10a)2、-N(R10a)S(O)2R10a、-OR10a、-OC(O)R10a、-OC(O)N(R10a)2、-SR10a、-S(O)R10a、-S(O)2R10a、-S(O)N(R10a)2及-S(O)2N(R10a)2；
R10a在每次出现时独立地选自H及C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地经一或多个卤基取代；
R15在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3至6元碳环基、3至6元杂环基、卤基、-CN、-C(R15a)＝NR(OR15a)、-C(R15a)＝N(R15a)、-C(O)R15a、-C(O)2R15a、-C(O)N(R15a)2、-NO2、-N(R15a)2、-N(R15a)C(O)R15a、-N(R15a)C(O)2R15a、-N(R15a)C(O)N(R15a)2、-N(R15a)S(O)2R15a、-OR15a、-OC(O)R15a、-OC(O)N(R15a)2、-SR15a、-S(O)R15a、-S(O)2R15a、-S(O)N(R15a)2及-S(O)2N(R15a)2；
R15a在每次出现时独立地选自H及C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地经一或多个卤基取代；
R2选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3至7元碳环基、3至7元杂环基、卤基、-CN、-C(R2a)＝NR(OR2a)、-C(R2a)＝N(R2)、-C(O)R2a、-C(O)2R2a、-C(O)N(R2a)2、-NO2、-N(R2a)2、-N(R2a)C(O)R2a、-N(R2a)C(O)2R2a、-N(R2a)C(O)N(R2a)2、-N(R2a)S(O)2R2a、-OR2a、-OC(O)R2a、-OC(O)N(R2a)2、-SR2a、-S(O)R2a、-S(O)2R2a、-S(O)N(R2a)2及-S(O)2N(R2a)2，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3至7元碳环基及3至7元杂环基任选地经一个或多个R20取代；
R2a在每次出现时独立地选自H及C1-6烷基，其中所述C1-6烷基在每次出现时任选地及独立地经一或多个R20取代；
R20在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、3至7元饱和杂环基、卤基、-CN、-C(R20a)＝NR(OR20a)、-C(R20a)＝N(R20a)、-C(O)R20a、-C(O)2R20a、-C(O)N(R20a)2、-NO2、-N(R20a)2、-N(R20a)C(O)R20a、-N(R20a)C(O)2R20a、-N(R20a)C(O)N(R20a)2、-N(R20a)S(O)2R20a、-OR20a、-OC(O)R20a、-OC(O)N(R20a)2、-SR20a、-S(O)R20a、-S(O)2R20a、-S(O)N(R20a)2及-S(O)2N(R20a)2，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基及3至7元饱和杂环基在每次出现时任选地及独立地经一个或多个R25取代；
R20a在每次出现时间独立地选自H及C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地经R25取代；
R25选自卤基及-OR25a；
R25a选自H及C1-6烷基；
R3选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3至6元饱和杂环基、卤基、-CN、-C(R3a)＝NR(OR3a)、-C(R3a)＝N(R3a)、-C(O)R3a、-C(O)2R3a、-C(O)N(R3a)2、-NO2、-N(R3a)2、-N(R3a)C(O)R3a、-N(R3a)C(O)2R3a、-N(R3a)C(O)N(R3a)2、-N(R3a)S(O)2R3a、-OR3a、-OC(O)R3a、-OC(O)N(R3a)2、-SR3a、-S(O)R3a、-S(O)2R3a、-S(O)N(R3a)2及-S(O)2N(R3a)2，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基及3至6元饱和杂环基任选地经一或多个R30取代；
R3a在每次出现时独立地选自H、C1-6烷基、3至6元碳环基及3至6元杂环基，其中所述C1-6烷基、3至6元碳环基及3至6元杂环基在每次出现时任选地及独立地经一或多个R30取代；
R30在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3至6元碳环基、3至6元杂环基、卤基、-CN、-C(R30a)＝NR(OR30a)、-C(R30a)＝N(R30a)、-C(O)R30a、-C(O)2R30a、-C(O)N(R30a)2、-NO2、-N(R30a)2、-N(R30a)C(O)R30a、-N(R30a)C(O)2R30a、-N(R30a)C(O)N(R30a)2、-N(R30a)S(O)2R30a、-OR30a、-OC(O)R30a、-OC(O)N(R30a)2、-SR30a、-S(O)R30aS(O)2R30a、-S(O)N(R30a)2及-S(O)2N(R30a)2，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3至6元碳环基、3至6元杂环基在每次出现时任选地及独立地经一或多个R35取代；
R30a在每次出现时独立地选自H及C1-4烷基，其中C1-4烷基任选地经一或多个R35取代；
R35在每次出现时独立地选自卤基及-OR35a；
R35a在每次出现时独立地选自H及C1-6烷基；
R4选自H、卤基、C1-6烷基、N(R4a)2及-OR4a；及
R4a在每次出现时独立地选自H及C1-6烷基；
如WO 2016/011390及US 2017/0204093中所定义及描述，所述专利中的每一者的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中IRAK为IRAK4抑制剂
由此分别形成式I-ff-1、I-ff-2、I-ff-3或I-ff-4的化合物：/>
或其药学上可接受的盐，其中L及LBM如上文所定义及本文实施例中所描述，且其中：
环A选自苯基及5或6元杂芳基；
环B选自苯基及5或6元杂芳基；
环C为3至6元碳环基，
n为1、2或3；
p为0、1或2；
W及X中的一者为N，且W及X中的另一者为C；
Y为N或C-R2；
R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤基、-CN、-C(R1a)＝NR(OR1a)、-C(R1a)＝N(R1a)、-C(O)R1a、-C(O)2R1a、-C(O)N(R1a)2、-NO2、-N(R1a)2、-N(R1a)C(O)R1a、-N(R1a)C(O)2R1a、-N(R1a)C(O)N(R1a)2、-N(R1a)S(O)2R1a、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)N(R1a)2、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)N(R1a)2及-S(O)2N(R1a)2，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基任选地经一或多个R10取代；
R1a在每次出现时独立地选自H或C1-6烷基，其中所述C1-6烷基在每次出现时任选地及独立地经一或多个R10取代；
R10在每次出现时独立地选自卤基、-CN、-C(R10a)＝NR(OR)10a、-C(R10a)＝N(R10a)、-C(O)R10a、-C(O)2R10a、-C(O)N(R10a)2、-NO2、-N(R10a)2、-N(R10a)C(O)R10a、-N(R10a)C(O)2R10a、-N(R10a)C(O)N(R10a)2、-N(R10a)S(O)2R10a、-OR10a、-OC(O)R10a、-OC(O)N(R10a)2、-SR10a、-S(O)R10a、-S(O)2R10a、-S(O)N(R10a)2及-S(O)2N(R10a)2；
R10a在每次出现时独立地选自H及C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地经一或多个卤基取代；
R选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3至7元碳环基、3至7元杂环基、卤基、-CN、-C(R2a)＝NR(OR2a)、-C(R2a)＝N(R2a)、-C(O)R2a、-C(O)2R2a、-C(O)N(R2a)2、-NO2、-N(R2a)2、-N(R2a)C(O)R2a、-N(R2a)C(O)2R2a、-N(R2a)C(O)N(R2a)2、-N(R2a)S(O)2R2a、-OR2a、-OC(O)R2a、-OC(O)N(R2a)2、-SR2a、-S(O)R2a、-S(O)2R2a、-S(O)N(R2a)2及-S(O)2N(R2a)2，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3至7元碳环基及3至7元杂环基任选地经一或多个R20取代；
R2a在每次出现时独立地选自H及C1-6烷基，其中所述C1-6烷基在每次出现时任选地及独立地经一或多个R20取代；
R20在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、3至7元饱和杂环基、卤基、-CN、-C(R20a)＝NR(OR20a)、-C(R20a)＝N(R20a)、-C(O)R20a、-C(O)2R20a、-C(O)N(R20a)2、-N02、-N(R20a)2、-N(R20a)C(O)R20a、-N(R20a)C(O)2R20a、-N(R20a)C(O)N(R20a)2、-N(R20a)S(O)2R20a、-OR20a、-OC(O)R20a、-OC(O)N(R20a)2、-SR20a、-S(O)R20a、-S(O)2R20a、-S(O)N(R20a)2及-S(O)2N(R20a)2，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基及3至7元饱和杂环基在每次出现时任选地及独立地经一个或多个R25取代；
R20a在每次出现时间独立地选自H及C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地经R25取代；
R25选自卤基及-OR25a；
R25a选自H及C1-6烷基；
R选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3至6元饱和杂环基、卤基、-CN、-C(R3a)＝NR(OR3a)、-C(R3a)＝N(R3a)、-C(O)R3a、-C(O)2R3a、-C(O)N(R3a)2、-NO2、-N(R3a)2、-N(R3a)C(O)R3a、-N(R3a)C(O)2R3a、-N(R3a)C(O)N(R3a)2、-N(R3a)S(O)2R3a、-OR3a、-OC(O)R3a、-OC(O)N(R3a)2、-SR3a、-S(O)R3a、-S(O)2R3a、-S(O)N(R3a)2及-S(O)2N(R3a)2，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基及3至6元饱和杂环基任选地经一或多个R30取代；
R3a在每次出现时独立地选自H、C1-6烷基、3至6元碳环基及3至6元杂环基，其中所述C1-6烷基、3至6元碳环基及3至6元杂环基在每次出现时任选地及独立地经一或多个R30取代；
R30在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3至6元碳环基、3至6元杂环基、卤基、-CN、-C(R30a)＝NR(OR30a)、-C(R30a)＝N(R30a)、-C(O)R30a、-C(O)2R30a、-C(O)N(R30a)2、-NO2、-N(R30a)2、-N(R30a)C(O)R30a、-N(R30a)C(O)2R30a、-N(R30a)C(O)N(R30a)2、-N(R30a)S(O)2R30a、-OR30a、-OC(O)R30a、-OC(O)N(R30a)2、-SR30a、-S(O)R30a、-S(O)2R30a、-S(O)N(R30a)2及-S(O)2N(R30a)2，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3至6元碳环基、3至6元杂环基在每次出现时任选地及独立地经一或多个R35取代；
R30a在每次出现时独立地选自H及C1-4烷基，其中C1-4烷基任选地经一或多个R35取代；
R35在每次出现时独立地选自卤基及-OR35a；及
R35a在每次出现时独立地选自H及C1-6烷基；
如WO 2017/127430中所定义及描述，所述专利的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中IRAK为IRAK4抑制剂由此形成式I-gg-1的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L及LBM如上文所定义及本文实施例中所描述，且其中：
HET为选自以下的杂芳基：吡咯并[2，3-b]吡啶基、吡咯并[2，3-d]嘧啶基、吡唑并[3，4-b]吡啶基、吡唑并[3，4-d]嘧啶基、咪唑并[4，5-b]吡啶基及咪唑并[4，5-d]嘧啶基，其中所述杂芳基通过所述杂芳基中的氮环原子连接至式(I)化合物中的吡啶基，且其中所述杂芳基经0至2个Rb取代；
A为吡唑基、咪唑基、三唑基、异噁唑基、噁二唑基或二氢异噁唑基，其各经Ra取代；
R3为C2-3烷基、C2-3氟烷基、C3-4羟烷基或选自以下的环状基团：C3-6环烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基及吡唑基，其中所述环状基团经0至2个独立地选自以下的取代基取代：F、-OH、C1-2烷基及-CH2CHF2；
Ra为：
(i)H、F、C1、-OH、-CN、C1-6烷基、C1-6氟烷基、C1-4氰基烷基、C1-6羟烷基、C1-5羟基-氟烷基、C2-4烯基、C1-6氨基烷基、-(CH2)1-3NHRy、-(CH2)1-3NRyRy、-CH2CH(OH)(苯基)、-CH(CH2OH)(苯基)、-CH2CH(OH)CH2(苯基)、-CH2CH(OH)CH2O(甲氧基苯基)、-CH2CH(NH2)CH2(苯基)、-(CH2CH2O)4H、-(CH2)1-3O(C1-3烷基)、-CH2CH(OH)CH2O(C1-3烷基)、-CH2C(O)(C1-3烷基)、-CH2C(O)NRyRy、-(CH2)1-3NRyC(O)(C1-3烷基)、-CH2C(O)O(C1-3烷基)、-C(O)NH2、-CH2NRyC(O)NH2、-(CH2)1-2NRyC(O)O(C1-2烷基)、-(CRyRy)1-5OC(O)CH2NRyRy、-CH2CH2S(O)2CH3、-CH2S(O)2(C1-3烷基)、-CH2S(O)2(苯基)或-NH(氨基环己基)；或
(ii)-(CH2)0-3Rz或-(CH2)0-1C(O)Rz，其中Rz为C3-6环烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基、吡咯烷酮基、吗啉基、吡咯烷基、苯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、二氧代嘧啶基、苯并[d]咪唑基、苯并[d]噻唑基、1，3-二氧戊环基或8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基，其各经0至4个独立地来自以下的取代基取代：F、-CN、-OH、-NRyRy、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-3羟烷基、-CH(苯基)2、-O(C1-4烷基)、-C(O)(C1-4烷基)、-C(O)(C1-4氘烷基)、-C(O)(C1-5羟烷基)、-C(O)(C1-3氟烷基)、-C(O)(C3-6环烷基)、-C(O)O(C1-3烷基)、-C(O)NRyRy、-C(O)(苯基)、-C(O)(吡啶基)、-C(O)CH2(C3-6环烷基)、-C(O)O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-NH(C1-3氟烷基)、-NHC(O)CH3、-NHC(O)O(C1-3烷基)、-NHC(O)OC(CH3)3、-S(O)2(C1-3烷基)、-OS(O)2(C1-3烷基)、甲基噁二唑基及嘧啶基；
各Rb独立地选自H、Cl、-CN、-NH2及-C(O)NH2，其中所述杂芳基通过所述杂芳基中的氮原子连接至吡啶基；及
各Ry独立地为H或C1-2烷基；
如WO 2016/210034及US 2018/0186799中所定义及描述，所述专利中的每一者的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中IRAK为IRAK4抑制剂
由此分别形成式I-hh-1、I-hh-2、I-hh-3或I-hh-4的化合物：
/>
或其药学上可接受的盐，其中L及LBM如上文所定义及本文实施例中所描述，且其中：
各X1、X2及X3独立地为CR2或N；
A为O、S、S(O)或S(O)2；
Z1为任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的环烷基、任选被取代的(杂环烷基)烷基-、任选被取代的芳烷基-、任选被取代的杂芳烷基-、任选被取代的(环烷基)烷基-、任选被取代的芳氧基-、任选被取代的杂芳氧基-、任选被取代的杂环烷氧基-、任选被取代的环烷氧基-、任选被取代的芳基-NR′-、任选被取代的杂芳基-NR′-、任选被取代的杂环烷基-NR′-、任选被取代的环烷基-NR′-、任选被取代的芳基-S-、任选被取代的杂芳基-S-、任选被取代的杂环烷基-S-、任选被取代的环烷基-S-、任选被取代的(环烷基)烷基-NR′-、任选被取代的芳烷基-NR′-、任选被取代的(杂环烷基)烷基-NR′-、任选被取代的杂芳烷基-NR′-、任选被取代的(环烷基)烷基-S-、任选被取代的芳烷基-S-、任选被取代的(杂环烷基)烷基-S-、任选被取代的杂芳烷基-S-、任选被取代的(环烷基)烷基-O-、任选被取代的芳烷基-O-、任选被取代的(杂环烷基)烷基-O-、任选被取代的杂芳烷基-O-；例如其中各任选的取代基独立地表示Rx的出现；
Z2为不存在或为任选被取代的环烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂环烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的芳氧基-、任选被取代的杂芳氧基-、任选被取代的环烷氧基-、任选被取代的杂环烷氧基-、任选被取代的(环烷基)烷基-、任选被取代的芳烷基-、任选被取代的(杂环烷基)烷基-、任选被取代的杂芳烷基-、任选被取代的(环烷基)烷基-NR″-、任选被取代的芳烷基-NR″-、任选被取代的(杂环烷基)烷基-NR″-、任选被取代的杂芳烷基-NR″-、任选被取代的(环烷基)烷基-O-、任选被取代的芳烷基-O-、任选被取代的(杂环烷基)烷基-O-、任选被取代的杂芳烷基-O-、任选被取代的(环烷基)烷基-S-、任选被取代的芳烷基-S-、任选被取代的(杂环烷基)烷基-S-或任选被取代的杂芳烷基-S-；例如其中各任选的取代基独立地表示Ry的出现；
Z3为任选被取代的环烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂环烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的芳氧基-、任选被取代的杂芳氧基-、任选被取代的环烷氧基-、任选被取代的杂环烷氧基-、任选被取代的(环烷基)烷基-、任选被取代的芳烷基-、任选被取代的(杂环烷基)烷基-、任选被取代的杂芳烷基-、任选被取代的(环烷基)-NR″′-、任选被取代的芳基-NR″′-、任选被取代的杂芳基-NR″′-、任选被取代的杂环烷基-NR″′-、任选被取代的芳基-S-、任选被取代的杂芳基-S-、任选被取代的环烷基-S-、任选被取代的杂环烷基-S-、任选被取代的(环烷基)烷基-NR″′-、任选被取代的芳烷基-NR″′-、任选被取代的(杂环烷基)烷基-NR″′-、任选被取代的杂芳烷基-NR″′-、任选被取代的(环烷基)烷基-O-、任选被取代的芳烷基-O-、任选被取代的(杂环烷基)烷基-O-、任选被取代的杂芳烷基-O-、任选被取代的(环烷基)烷基-S-、任选被取代的芳烷基-S-、任选被取代的(杂环烷基)烷基-S-或任选被取代的杂芳烷基-S-；例如其中各任选的取代基独立地表示Rz的出现；
各R2独立地选自氢、烷基、卤烷基、卤基、氰基、任选被取代的烷氧基、任选被取代的环烷基、任选被取代的(环烷基)烷基-、任选被取代的环烷氧基-、任选被取代的芳基、任选被取代的芳烷基-、任选被取代的杂环烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的(杂环烷基)烷基-、任选被取代的杂芳烷基-、-NRaRb、-O-R3及-S-R3；例如，其中各任选的取代基独立地表示烷基、烷氧基、卤基、卤烷基、羟基、羟烷基、-SH、-S(烷基)、氰基、酰氨基、氨基、甲酸酯基、甘氨酸酯基、丙氨酸酯基、氧代基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基；
各R′、R″及R″′独立地选自氢、烷基、羟基、羟烷基、酰基及环烷基；
各Rx、Ry及Rz独立地选自烷基、烯基、炔基、卤基、羟基、卤烷基、羟烷基、氨基烷基、烷氧基、-SH、-S(烷基)、氰基、酰氨基、羧酸、甲酸酯基、酯基、硫酯基、烷氧基羰基、-C(O)NH(烷基)、氧代基、环烷基、环烷氧基、(环烷基)烷基-、芳基、芳烷基-、杂环烷基、杂芳基、(杂环烷基)烷基-、杂芳烷基-、-NRaRb、-O-R4或-S-R4；任选地其中所述环烷基、芳基、杂环烷基及杂芳基进一步经一或多个选自以下的取代基取代：卤基、卤烷基、氨基、羟基、烷基、氰基、硝基、烯基、氨基烷基、羟烷基及卤烷氧基；
各Ra及Rb独立地选自氢、烷基、氨基烷基、酰基、氨基酰基、卤基、卤烷基、羟基、卤烷氧基、羟烷基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(环烷基)烷基-、(杂环烷基)烷基-、芳烷基-及(杂芳基)烷基-；任选地其中所述环烷基、杂环烷基、芳基及杂芳基进一步经一或多个选自以下的取代基取代：烷基、卤基、烯基、氰基、羟基、羟烷基、烷氧基、氨基及硝基；或
Ra及Rb与其所连接的原子结合在一起形成3至8元任选被取代的环；及
各R3及R4独立地选自氢、烷基、氨基酰基、磷酸酯基、膦酸酯基、烷基磷酸酯基、烷氧基羰基、环烷基、(环烷基)烷基-、芳基、杂芳基、杂环烷基、芳烷基-、杂芳烷基及(杂环烷基)烷基-；
如WO 2017/009806及US 2018/0208605中所定义及描述，所述专利中的每一者的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中IRAK为IRAK4抑制剂由此形成式I-ii-1的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L及LBM如上文所定义及本文实施例中所描述，且其中：
X为CR或N；
A为O、S、SO2、SO、-NRC(O)、-NRSO2或N(R)；或A为不存在；
R3为-R、卤素、-卤烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；或
当A为-NRC(O)、-NRSO2或N(R)时，则R及R3与其各自所连接的原子一起可形成具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3至7元杂环或具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元单环杂芳环；其中每一者任选被取代；
X′为CR或N；
环Z为具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3至7元杂环，或具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元单环杂芳环；其中每一者任选被取代；
R1为-R、卤素、-卤烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；
Ra为不存在、为-R、卤素、-卤烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；
环Y为具有2至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的任选被取代的5至6元单环杂芳环；
R2为-R、卤素、-卤烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；
Rb为不存在、为-R、卤素、-卤烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；
各R独立地为氢、C1-6脂肪族基、C3-10芳基、3至8元饱和或部分不饱和碳环、具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3至7元杂环或具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元单环杂芳环；其中每一者任选被取代；或
同一原子上的两个R基团与其所连接的原子结合在一起形成C3-10芳基、3至8元饱和或部分不饱和碳环、具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3至7元杂环或具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元单环杂芳环；其中每一者任选被取代；
如WO 2016/081679及US 2016/0145252中所定义及描述，所述专利中的每一者的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中IRAK为IRAK4抑制剂
由此分别形成式的I-jj-1或I-jj-2的化合物：/>
或其药学上可接受的盐，其中L及LBM如上文所定义及本文实施例中所描述，且其中：
X为NH或O；
b为0或1；
n为0、1、2、3或4；
R1及R2独立地为H、(C1-C4)烷基及杂环基，或R1及R2可与其所连接的氮结合在一起形成含有3至8个碳原子的单环或双环(稠合、桥连或螺环)杂环，除氮以外，所述杂环任选地含有一或两个另外选自N、O及S的杂原子，所述烷基及杂环任选地经一或多个选自Ra的取代基取代；
R3为(C1-C4)烷基，其中两个相邻烷基可连接在一起且形成3至6个碳原子的桥连部分；
R4为不存在、为卤基或Ob(C1-C4)烷基；
R5选自C1-C4烷基及C2-C4烯基，其任选地经一或多个选自Rb的取代基取代；
R6为不存在、为卤基或O(C1-C4)烷基；
Ra为卤基、氧代基、OH、Ob(C1-C4)烷基、CF3、SO2(C1-C4)烷基或杂环基，所述杂环基任选地经一或多个独立地选自F及(C1-C4)烷基的取代基取代；及
Rb独立地选自OH、卤基、Ob(C1-C4)烷基及CN；
如WO 2016/053769及US 2017/0247388中所定义及描述，所述专利中的每一者的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中IRAK为IRAK4抑制剂由此分别形成式I-kk-1或I-kk-2的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L及LBM如上文所定义及本文实施例中所描述，且其中：
B为CH、N或S；D为CH或N；E为CH或N；F为CH或N；G为CH或N；且J为C或N，其中当B为S时，则D为CH，E为N，F为CH，G为N且J为C；
X为O、S、CH2或N；
m为0或1；n为0、1或2；
环A为吡啶基、吡唑基、噻吩基、呋喃基或苯基；
R1独立地选自(C1-C4)烷基、嘧啶、哌啶及苯基，其各任选地经(C1-C4)烷基、OH、卤基、O(C1-C4)烷基、甲基哌啶、S(O)2Rc、C(O)N(Rb)2或C(O)O(C1-C4)烷基取代；
R2为不存在或为H，且R3独立地选自：(C1-C4)烷基、吡喃基、环戊基、环己基、环庚基、硫代吡喃基、吡唑基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基，其各任选地经一或多个独立地选自以下的取代基取代：卤基、OH、氧代基、N(Rb)2、氧代吡咯烷基或吗啉基，或R2及R3可与其所连接的氮结合在一起形成哌嗪或吗啉，其各任选地经氧代基取代；
R4独立地为H或甲基；
Rb独立地选自H及(C1-C4)烷基；及
Rc为甲基；
如WO 2016/144844及US 2018/0051027中所定义及描述，所述专利中的每一者的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中IRAK为IRAK4抑制剂由此分别形成式I-kk′-1或I-kk′-2的化合物：/>
或其药学上可接受的盐，其中L及LBM如上文所定义及本文实施例中所描述，且其中变量A、B、D、E、F、G、J、X、R1、R2、R3及n中的每一者如WO 2016/144844及US 2018/0051027中所定义及描述，其所述专利中的每一者的全部内容以引用的方式并入本文中。此类IRAK4抑制剂为本领域的一般技术人员所熟知且包含Smith等人，Bioorg.Med.Chem.，2017，27(12)：2721-2726及Lim等人，ACS Med.Chem.Lett.，2015，6(6)：683-688中所描述的那些抑制剂。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中IRAK为IRAK4抑制剂由此分别形成式I-ll-1或I-ll′-2的化合物：/>
或其药学上可接受的盐，其中L及LBM如上文所定义及本文实施例中所描述，且其中：
环A为芳基或杂环基；
n为0、1、2、3或4；
R1独立地选自：(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、杂环基、CF3、CHF2、CN、卤基，所述烷基、环烷基及杂环基任选地经卤基、OH、CH3及OCH3取代；
R2为H且R3独立地选自：(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基及杂环基，其各任选地经一或多个卤基、OH、N(Rb)2或吗啉基取代，或R2及R3可与其所连接的氮结合在一起形成杂环基，所述杂环基任选地经一或多个选自Ra的取代基取代；
Ra独立地选自(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、CF3、CHF2、OH、卤基及NH2，所述烷基任选地经(C3-C6)环烷基及CF3取代；及
Rb独立地选自H及(C1-C4)烷基；
如WO 2016/144847及US 2018/0051029中所定义及描述，所述专利中的每一者的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中IRAK为IRAK4抑制剂
由此分别形成式I-mm-1或I-mm′-2的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L及LBM如上文所定义及本文实施例中所描述，且其中：
环A为芳基或杂环基；
n为0、1、2、3或4；
R1独立地选自：(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、杂环基、CF3、CHF2、CN及卤基，所述烷基、环烷基及杂环基任选地经卤基、OH、CH3及OCH3取代；
R2为H且R3独立地选自：(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基及杂环基，其各任选地经一或多个卤基、OH、N(Rb)2或吗啉基取代，或R2及R3可与其所连接的氮结合在一起形成杂环基，所述杂环基任选地经一或多个选自Ra的取代基取代；
Ra独立地选自(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、CF3、CHF2、OH、卤基及NH2，所述烷基任选地经(C3-C6)环烷基或CF3取代；及
Rb独立地选自H及(C1-C4)烷基；
如WO 2016/144846及US 2018/0051028中所定义及描述，所述专利中的每一者的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中IRAK为IRAK4抑制剂
由此分别形成式I-nn-1或I-nn′-2的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L及LBM如上文所定义及本文实施例中所描述，且其中：
环A为芳基或杂环基；
n为0、1、2、3或4；
R1独立地选自：(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、杂环基、CF3、CHF2、CN、卤基，所述烷基、环烷基及杂环基任选地经卤基、OH、CH3及OCH3取代；
R2为H且R3独立地选自：(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基及杂环基，其各任选地经一或多个卤基、OH、N(Rb)2或吗啉基取代，或R2及R3可与其所连接的氮结合在一起形成杂环基，所述杂环基任选地经一或多个选自Ra的取代基取代；
Ra独立地选自(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、CF3、CHF2、OH、卤基及NH2，所述烷基任选地经(C3-C6)环烷基及CF3取代；及
Rb独立地选自H及(C1-C4)烷基；
如WO 2016/144848及US 2018/0051030中所定义及描述，所述专利中的每一者的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中IRAK为IRAK4抑制剂
由此分别形成式I-oo-1或I-oo′-2的化合物：
/>
或其药学上可接受的盐，其中L及LBM如上文所定义及本文实施例中所描述，且其中：
环A为芳基或杂环基；
n为0、1、2、3或4；
R1独立地选自：(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、杂环基、CF3、CHF2、CN、卤基，所述烷基、环烷基及杂环基任选地经卤基、OH、CH3及OCH3取代；
R2为H且R3独立地选自：(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基及杂环基，其各任选地经一或多个卤基、OH、N(Rb)2或吗啉基取代，或R2及R3可与其所连接的氮结合在一起形成杂环基，所述杂环基任选地经一或多个选自Ra的取代基取代；
Ra独立地选自(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、CF3、CHF2、OH、卤基及NH2，所述烷基任选地经(C3-C6)环烷基及CF3取代；及
Rb独立地选自H及(C1-C4)烷基；
如WO 2016/144849及US 2018/0051035中所定义及描述，所述专利中的每一者的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中IRAK为IRAK1及IRAK4抑制剂由此形成式I-pp-1的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L及LBM如上文所定义及本文实施例中所描述，且其中：
环A为3至7元饱和或部分不饱和碳环或具有1至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至7元饱和或部分不饱和杂环；
环B为
其中表示环中与嘧啶环稠合的部分，且#为-L2(R4)P-Rx；各R1及R1′独立地为-R2、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)N(R)2、Cy或-N(R)S(O)2R；或R1选自下式中的一者：
两个R1基团与其间插原子结合在一起形成具有0至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的任选被取代的4至7元稠合、螺稠合或桥连双环；
各Cy独立地为选自3至7元饱和或部分不饱和碳环或具有1至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至10元饱和或部分不饱和杂环的任选被取代的环；各R独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至7元饱和或部分不饱和杂环，或具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元杂芳环，或：
同一氮上的两个R基团与其间插原子结合在一起形成除氮以外，具有0至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至7元饱和、部分不饱和或杂芳环；
各R2独立地为选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至7元饱和或部分不饱和杂环，或具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元杂芳环；
各R4独立地为卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-N(R)C(O)OR、-N(R)S(O)2N(R)2、-N(R)S(O)2R或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至7元饱和或部分不饱和杂环，或具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元杂芳环；
Rx为氢、-R2、-CN、-NO2、卤素、-C(O)N(R)2、-C(O)OR、-C(O)R、-N(R)2、-NH[Ar]、-OR或-S(O)2N(R)2；
Rz为氢、-R2、-CN、-NO2、卤素、-C(O)N(R)2、-C(O)OR、-C(O)R、-N(R)2、-NH[Ar]、-OR或-S(O)2N(R)2；
[Ar]为苯基或具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元杂芳环，其中[Ar]经m个R1个例取代；
L1为共价键或C1-6二价烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地及独立地经-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-置换；
L2为共价键或C1-6二价烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地及独立地经-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-置换；
m为0至4；
n为0至4；及
p为0至2；
如WO 2017/004133中所定义及描述，其中每一者的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中IRAK为IRAK1及IRAK4抑制剂由此形成式I-qq-1的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L及LBM如上文所定义及本文实施例中所描述，且其中：
Y为N或C-Rx；
环A为3至7元饱和或部分不饱和碳环或具有1至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至7元饱和或部分不饱和杂环；
各R1及Rv独立地为-R2、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)N(R)2、Cy或-N(R)S(O)2R；或R1选自下式中的一者：
两个R1基团与其间插原子结合在一起形成具有0至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的任选被取代的4至7元稠合、螺稠合或桥连双环；
各Cy独立地为选自3至7元饱和或部分不饱和碳环或具有1至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至10元饱和或部分不饱和杂环的任选被取代的环；
各R独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至7元饱和或部分不饱和杂环，或具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元杂芳环，或：同一氮上的两个R基团与其间插原子结合在一起形成除氮以外，具有0至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至7元饱和、部分不饱和或杂芳环；
各R2独立地为选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至7元饱和或部分不饱和杂环，或具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元杂芳环；
Rx及Ry中的每一者独立地为氢、-R2、-CN、-NO2、卤素、-C(O)N(R)2、-C(O)OR、-C(O)R、-N(R)2、-H[Ar]、-OR或-S(O)2N(R)2；或
Rx及Ry与其间插原子结合在一起形成具有1至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至7元部分不饱和碳环或部分不饱和杂环；
Rz为氢、-R2、-CN、-NO2、卤素、-C(O)N(R)2、-C(O)OR、-C(O)R、-N(R)2、-NH[Ar]、-OR或-S(O)2N(R)2；
[Ar]为苯基或具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元杂芳香族环，其中所述[Ar]经m个Rr个例取代；
L1为共价键或C1-6二价烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地及独立地经-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-置换；
m为0至4；及
n为0至4；
如WO 2017/004134中所定义及描述，其中每一者的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中IRAK为IRAK抑制剂
由此形成式I-rr-1、I-rr-2或I-rr-3的化合物：/>
或其药学上可接受的盐，其中L及LBM如上文所定义及本文实施例中所描述，且其中：
R为脂肪族基、杂脂肪族基、杂芳基、芳基、卤基、酰胺或CN；
R1为H、脂肪族基或杂脂肪族基；
或R及R1与其所连接的原子一起形成杂环基环；
R2为H、脂肪族基、杂脂肪族基、杂环脂肪族基、芳基、酰胺、杂环基或芳脂肪族基；
各R3独立地为H、脂肪族基、卤素、杂脂肪族基、-O-脂肪族基、杂环基、芳基、芳脂肪族基、-O-杂环基、羟基、硝基、氰基、羧基、羧基酯、酰基、酰胺、氨基、磺酰基、磺酰胺、硫基、亚磺酰基、卤烷基、烷基磷酸酯基或烷基膦酸酯基；
y为1至6；
如WO 2016/172560及US 2016/0311839中所定义及描述，所述专利中的每一者的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中IRAK为IRAK4抑制剂由此形成式I-ss-1的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L及LBM如上文所定义及本文实施例中所描述，且其中：
A为
X为N或C-R7；
R为氢、R1、卤素、氰基、硝基、＝OR1、-C(＝O)-R1、-C(＝O)O-R1、-C(＝O)NR11-R1、-S(＝O)2-R1、-NR11C(＝O)-R1、-NR11C(＝O)NR11R11、-NR11C(＝O)O-R1、-NR11S(＝O)2R1或-NR11R11；
R1为经0至4个R1a取代的C1-6烷基、C1-6卤烷基、经0至3个R1a取代的C2-6烯基、经0至3个R1a取代的C2-6炔基、经0至3个R1a取代的C3-10环烷基、经0至3个R1a取代的C6-10芳基、经0至3个R1a取代的含有1至4个选自N、O及S的杂原子的5至10元杂环，或经0至3个R1a取代的含有1至4个选自N、O及S的杂原子的5至10元杂芳基；
R1a为氢、＝O、F、Cl、Br、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、经0至2个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤烷基、经0至3个Ra取代的-(CH2)r-3至14元碳环，或经0至3个Ra取代的-(CH2)r-5至7元杂环或杂芳基(各自包括碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子)；
R2为经0至4个R2a取代的C6-10芳基、经1至4个R2a取代的含有1至4个选自N、O及S的杂原子的5至10元杂环，或经0至4个R2a取代的含有1至4个选自N、O及S的杂原子的5至10元杂芳基；
R2a在每次出现时独立地选自氢、＝O、卤基、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、经0至2个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤烷基、经0至1个Ra取代的-(CH2)r-3至14元碳环，或经0至2个Ra取代的-(CH2)r-5至7元杂环或杂芳基(各自包括碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子)；
R3为经0至3个R3a取代的C1-6烷基、C1-6卤烷基、经0至3个R3a取代的C2-6烯基、经0至3个R3a取代的C2-6炔基、经0至3个R3a取代的C3-10环烷基、经0至3个R3a取代的C6-10芳基、经0至3个R3a取代的含有1至4个选自N、O及S的杂原子的5至10元杂环基，或经0至3个R3a取代的含有1至4个选自N、O及S的杂原子的5至10元杂芳基；
R3a为氢、＝O、F、Cl、Br、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、经0至2个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤烷基、经0至1个Ra取代的-(CH2)r-3至14元碳环，或经0至1个Ra取代的-(CH2)r-5至7元杂环或杂芳基(各自包括碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子)；
R4及R5独立地选自氢、经0至1个Rf取代的C1-4烷基、经0至3个Rd取代的(CH2)-苯基及包括碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的-(CH2)-5至7元杂环；
R6及R7在每次出现时独立地选自氢、＝O、F、Cl、Br、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)2Rc、-S(O)2Rc、经0至2个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤烷基、经0至3个Ra取代的-(CH2)r-3至14元碳环，或经0至3个Ra取代的-(CH2)r-5至7元杂环或杂芳基(各自包括碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子)，前提为R6及R7皆不为氢；
R11在每次出现时独立地为氢、Re、经0至1个Rf取代的C1-4烷基、经0至3个Rd取代的CH2-苯基，或经0至3个Rd取代的包括碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的-(CH2)-5至7元杂环；或
R11及同一氮原子上的另一R11、R1或R2可连接而形成任选被取代的杂环；
Ra为氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、经0至1个Rf取代的C1-6烷基、C1-6卤烷基、-(CH2)r-3至14元碳环，或各自包括碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5至7元杂环或杂芳基；或相邻或同一碳原子上的两个Ra形成式-O-(CH2)n-O-或-O-CF2-O-的环状缩醛，其中n选自1或2；
Rb为氢、Re、经0至2个Rd取代的C1-6烷基、C1-6卤烷基、经0至2个Rd取代的C3-6环烷基或经0至3个Rd取代的(CH2)r-苯基；
Rc为经0至1个Rf取代的C1-6烷基、C3-6环烷基或经0至3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Rd为氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6烷基或经0至3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Re选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基及经0至3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Rf为氢、卤基、NH2、OH或O(C1-6烷基)；
p为0、1或2；
r为0、1、2、3或4；及
m为0、1或2；
如WO 2013/106612及US 2015/0011532中所定义及描述，所述专利中的每一者的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中IRAK为IRAK4抑制剂由此形成式I-tt-1的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L及LBM如上文所定义及本文实施例中所描述，且其中：
A为任选地经0至2个R取代的三唑；
X为N或C-R7；
R为氢、R′、卤素、氰基、硝基、＝OR1、-C(＝O)-R1、-C(＝O)O-R1、-C(＝O)NR11-R1、-S(＝O)2-R1、-NR11C(＝O)-R′、-NR11C(＝O)NR11R1、-NR11C(＝O)O-R′、-NR11S(＝O)2R1或-NR11R1；
R1为经0至4个R1a取代的C1-6烷基、C1-6卤烷基、经0至3个R1a取代的C2-6烯基、经0至3个R1a取代的C2-6炔基、经0至3个R1a取代的C3-10环烷基、经0至3个R1a取代的C6-10芳基、经0至3个R1a取代的含有1至4个选自N、O及S的杂原子的5至10元杂环，或经0至3个R1a取代的含有1至4个选自N、O及S的杂原子的5至10元杂芳基；
R1a为氢、＝O、F、Cl、Br、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(C)Rc、-S(O)2Rc、经0至2个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤烷基、经0至3个Ra取代的-(CH2)r-3至14元碳环，或经0至3个Ra取代的-(CH2)r-5至7元杂环或杂芳基(各自包括碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子)；
R2为经0至4个R2a取代的C6-10芳基、经1至4个R2a取代的含有1至4个选自N、O及S的杂原子的5至10元杂环，或经0至4个R2a取代的含有1至4个选自N、O及S的杂原子的5至10元杂芳基；
R2a在每次出现时独立地选自氢、＝O、卤基、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、经0至2个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤烷基、经0至1个Ra取代的-(CH2)r-3至14元碳环，或经0至2个Ra取代的-(CH2)r-5至7元杂环或杂芳基(各自包括碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子)；
R3为经0至3个R3a取代的C1-6烷基、C1-6卤烷基、经0至3个R3a取代的C2-6烯基、经0至3个R3a取代的C2-6炔基、经0至3个R3a取代的C3-10环烷基、经0至3个R3a取代的C6-10芳基、经0至3个R3′取代的含有1至4个选自N、O及S的杂原子的5至10元杂环基，或经0至3个R3a取代的含有1至4个选自N、O及S的杂原子的5至10元杂芳基；
R3a为氢、＝O、F、Cl、Br、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、经0至2个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤烷基、经0至1个Ra取代的-(CH2)r-3至14元碳环，或经0至1个Ra取代的-(CH2)r-5至7元杂环或杂芳基(各自包括碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子)；
R4及R5独立地选自氢、经0至1个Rf取代的C1-4烷基、经0至3个Rd取代的(CH2)-苯基及包括碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的-(CH2)-5至7元杂环；
R6及R7在每次出现时独立地选自氢、＝O、F、Cl、Br、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、经0至2个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤烷基、经0至3个Ra取代的-(CH2)r-3至14元碳环，或经0至3个Ra取代的-(CH2)r-5至7元杂环或杂芳基(各自包括碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子)，前提为R6及R7皆不为氢；
R11在每次出现时独立地为氢、Re、经0至1个Rf取代的C1-4烷基、经0至3个Rd取代的CH2-苯基，或经0至3个Rd取代的包括碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的-(CH2)-5至7元杂环；或
R11及同一氮原子上的另一R11、R1或R2可连接而形成任选被取代的杂环；
Ra为氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、经0至1个Rf取代的C1-6烷基、C1-6卤烷基、-(CH2)r-3至14元碳环或各自包括碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5至7元杂环或杂芳基；或相邻或同一碳原子上的两个Ra形成式-O-(CH2)n-O-或-O-CF2-O-的环状缩醛，其中n选自1或2；
Rb为氢、Re、经0至2个Rd取代的C1-6烷基、C1-6卤烷基、经0至2个Rd取代的C3-6环烷基或经0至3个Rd取代的(CH2)r-苯基；
Rc为经0至1个Rf取代的C1-6烷基、C3-6环烷基或经0至3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Rd为氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6烷基或经0至3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Re选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基及经0至3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Rf为氢、卤基、NH2、OH或O(C1-6烷基)；
p为0、1或2；
r为0、1、2、3或4；及
m为0、1或2；
如WO 2013/106614及US 2015/0045347中所定义及描述，所述专利中的每一者的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中IRAK为IRAK4抑制剂由此形成式I-uu-1的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L及LBM如上文所定义及本文实施例中所描述，且其中：
X为N或C-R7；
R为R1、卤素、氰基、硝基、-O-R1、-C(＝O)-R1、-C(＝O)O-R1、-C(＝O)NR11-R1、-S(＝O)2-R1、-NR11C(＝O)-R1、-NR11C(＝O)NR11-R1、-NR11C(＝O)O-R1、-NR11S(＝O)2-R1或-NR11-R1；
R1为经0至4个R1a取代的C1-6烷基、C1-6卤烷基、经0至3个R1a取代的C2-6烯基、经0至3个R1a取代的C2-6炔基、经0至3个R1a取代的C3-10环烷基、经0至3个R1a取代的C6-10芳基、经0至3个R1a取代的含有1至4个选自N、O及S的杂原子的5至10元杂环，或经0至3个R1a取代的含有1至4个选自N、O及S的杂原子的5至10元杂芳基；
R1a为氢、＝O、F、Cl、Br、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、经0至2个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤烷基、经0至3个Ra取代的-(CH2)r-3至14元碳环，或经0至3个Ra取代的包括碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5至7元杂环；
R2为经0至4个R2a取代的C6-10芳基、经0至4个R2a取代的含有1至4个选自N、O及S的杂原子的5至10元杂环、经0至4个R2a取代的含有1至4个选自N、O及S的杂原子的5至10元杂芳基；
R2a在每次出现时独立地选自氢、＝O、卤基、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、经0至2个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤烷基、经0至1个Ra取代的-(CH2)r-3至14元碳环，或经0至2个Ra取代的-(CH2)r-5至7元杂环或杂芳基(各自包括碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子)；
R3为经0至3个R3a取代的C1-6烷基、C1-6卤烷基、经0至3个R3a取代的C2-6烯基、经0至3个R3a取代的C2-6炔基、经0至3个R3a取代的C3-10环烷基、经0至3个R3a取代的C6-10芳基、经0至3个R3a取代的含有1至4个选自N、O及S的杂原子的5至10元杂环，或经0至3个R3a取代的含有1至4个选自N、O及S的杂原子的5至10元杂芳基；
R3a为氢、＝O、F、Cl、Br、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、经0至2个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤烷基、经0至1个Ra取代的-(CH2)r-3至14元碳环，或经0至1个Ra取代的-(CH2)r-5至7元杂环或杂芳基(各自包括碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子)；
R4及R5独立地选自氢、经0至1个Rf取代的C1-4烷基、经0至3个Rd取代的(CH2)-苯基及包括碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的-(CH2)-5至7元杂环；
R6及R7在每次出现时独立地选自氢、＝O、F、Cl、Br、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、经0至2个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤烷基、经0至3个Ra取代的-(CH2)r-3至14元碳环，或经0至3个Ra取代的-(CH2)r-5至7元杂环或杂芳基(各自包括碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子)，前提为R6及R7皆不为氢；
R11在每次出现时独立地为Re、经0至1个Rf取代的C1-4烷基、经0至3个Rd取代的CH2-苯基，或经0至3个Rd取代的-(CH2)-5至7元杂环或杂芳基(各自包括碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子)；
或者，R11与同一氮原子上的另一R11、R1或R2可连接而形成任选被取代的氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或4-(C1-6烷基)哌嗪基；
Ra为Rd、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)2Rc、-S(O)2Rc、经0至1个Rf取代的C1-6烷基、C1-6卤烷基、-(CH2)r-3至14元碳环，或包括碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5至7元杂环；或者，相邻或同一碳原子上的两个Ra形成式-O-(CH2)n-O-或-O-CF2-O-的环状缩醛，其中n选自1或2；
Rb为Rc、经0至2个Rd取代的C1-6烷基、C1-6卤烷基、经0至2个Rd取代的C3-6环烷基或经0至3个Rd取代的(CH2)r-苯基；
Rc为经0至1个Rf取代的C1-6烷基、C3-6环烷基或经0至3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Rd为氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6烷基或经0至3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Re选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基及经0至3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Rf为氢、卤基、NH2、OH或O(C1-6烷基)；
p为0、1或2；
r为0、1、2、3或4；及
m为0、1或2；
如WO 2013/106641及US 2015/0018344中所定义及描述，所述专利中的每一者的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中IRAK为IRAK4抑制剂由此形成式I-vv-1或I-vv-2的化合物：/>
或其药学上可接受的盐，其中L及LBM如上文所定义及本文实施例中所描述，且其中：
R1为：
(a)经0至4个R1a取代的C2-3羟烷基，其中R1a独立地选自F、Cl、-OH、-CHF2、-CN、-CF3、-OCH3及环丙基；
(b)经-O(C1-3烷基)及0至4个R1a取代的C1-3烷基，其中R1a独立地选自F、Cl、-OH、-CHF2、-CN、-CF3及环丙基；
(c)经0至7个R1a取代的C4-8烷基，其中R1a独立地选自F、Cl、-OH、-CHF2、-CF3、-CN-OCH3、环丙基及-OP(O)(OH)2；
(d)-(CH2)2-4NHC(O)(C1-6烷基)、-(CH2)2CH(CH3)NHC(O)(C1-6烷基)、-(CH2)2CH(CH3)NHC(O)(CH2)0-1NH(C1-6烷基)或-(CH2)2CH(CH3)NHC(O)(CH2)0-1N(C1-4烷基)2；
(e)经0至2个独立地选自以下的取代基取代的环己基：-OH、-OCH3、C1-6烷基、C1-6羟烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-3烷基)、-C(O)NH(C1-6羟烷基)、-C(O)NH(C3-6环烷基)、-C(O)NH(C3-6氟环烷基)、-NHC(O)(C1-3烷基)、-NHC(O)O(C1-3烷基)、-NHS(O)2CH3、-S(O)2NH2、-S(O)2(C1-3烷基)、-S(C1-3烷基)、噻唑基、甲基吡唑基以及经-OH及环丙基取代的C1-3烷基；
(f)-(CH2)2(苯基)，其中所述苯基经-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-3烷基)或-S(O)2NH2取代；或
(g)经-C(O)(C1-3烷基)取代的哌啶基；
R2为苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基或三唑基，其各自经0至2个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、-OH、-CN、C1-3烷基、-CH2C(O)OCH3、-O(C1-3烷基)、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-NH(环丙基)、-C(O)NH2、-NHC(O)(C1-3烷基)、-NH(四氢吡喃基)、羟基吡咯烷基、＝O、-O(哌啶基)及吡啶基；及
R3为：
(a)经0至4个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：F、-OH、-CH3、-CF3及C3-6环烷基；
(b)经0至2个独立地选自以下的取代基取代的C3-6环烷基：F、-OH、C1-3羟烷基、-CH3、-CF2H、-NH2及-C(O)OCH2CH3；
(c)氧杂环丁烷基、四氢吡喃基或氟四氢吡喃基；
(d)经0至2个独立地选自以下的取代基取代的苯基：-OH、-CN、-O(C1-3烷基)、C1-3羟烷基、-C(O)NH2、-S(O)2NH2、-NHS(O)2(C1-3烷基)、吡唑基、咪唑基及甲基四唑基；或
如WO 2014/074675及US 2015/0284382中所定义及描述，所述专利中的每一者的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中IRAK为IRAK4抑制剂由此形成式I-xx-1的化合物：/>
或其药学上可接受的盐，其中L及LBM如上文所定义及本文实施例中所描述，且其中：
R1为任选被取代的芳香族杂环基团或任选被取代的C6-14芳基；
R2为氢原子或取代基；
R3及R4独立地为氢原子或取代基，或R3及R4以组合方式任选地形成任选被取代的环；
R5及R6独立地为氢原子或取代基，或R5及R6以组合方式任选地形成任选被取代的环；
X为CR7R8、NR9、O或S；
R7及R8独立地为氢原子或取代基，或R7及R8以组合方式任选地形成任选被取代的环；及
R9为氢原子或取代基；
如WO 2015/068856及US 2015/0133451中所定义及描述，所述专利中的每一者的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM为E3泛素接合酶(IAP)结合部分由此形成式I-yy-1的化合物：/>
或其药学上可接受的盐，其中L及IRAK如上文所定义及本文实施例中所描述，且其中变量R如以下中所定义及描述：Ohoka，N.等人(2017).In Vivo Knockdown ofPathogenic Proteins via Specific and Nongenetic Inhibitor of ApoptosisProtein(IAP)-dependent Protein Erasers(SNIPERs).Journal of BiologicalChemistry，292(11)，4556-4570，所述文献的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中IRAK为IRAK4抑制剂由此形成式I-zz-1的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L及LBM如上文所定义及本文实施例中所描述，且其中：
R1表示不存在，A或Q-Het，
Z为
其中
X表示O、S或N，
Y表示C或N，
T表示C或N，或
Z表示吡啶基或哒嗪基，
Ra为不存在、OR3、CF3、Hal或NO2，
Rb为不存在、A或COHet，
R2表示H、Het、Q-Het、Cyc、A或OA，
各Het独立地为饱和、不饱和或芳香族4至9元单环或稠合、螺合或桥连双环，其含有1至3个独立地选自N、O及S的杂原子及基团CO、SO或SO2，且其中1或2个H原子可经A、OA、COA、CN、Hal、NO2、OR3、SOA及/或SO2A置换，
Cyc表示4至8元饱和碳环，其任选地含有基团SO、SO2或CO且任选地经选自以下的基团取代一次或两次：CO(NR3)2、COHet、OR3、Het1、A、CH2Het1、NH2、NHCOA、OCH2Cyc1、SO2A及-SA(＝NH)(＝O)，
各Q独立地为具有1至6个碳原子的直链或支链亚烷基，其中1至5个H原子可经独立地选自OR3、Hal及N(R3)2的基团置换，且其中1或2个CH2基团可经独立地选自CO、SO、SO2及NR3的基团置换，或Q表示4至8元二价杂环，其为饱和、不饱和或芳香族的且含有1至3个独立地选自N、O及S的杂原子，
各A独立地为具有1至10个碳原子的直链或支链烷基，其中1至7个H原子可经独立地选自-OR3、Hal、NHSO2A、SO2A、SOA及N(R3)2的基团置换，且其中1、2或3个不相邻CH2-基团可经独立地选自-CO-、NR3及-O-的基团置换，
各Hal独立地为F、Cl、Br或I，
各R3独立地为H或C1-C6烷基，其中1个H原子可经选自OH、O-C1-C6烷基及Hal的基团置换，
各Het1独立地为含有1至3个N-原子及/或O-原子的五元或六元饱和单环杂环，其任选地经A单取代，
Cyc1表示具有3至7个原子的环烷基；如WO 2014/008992及US 2015/0141396中所定义及描述，所述专利中的每一者的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中IRAK为IRAK4抑制剂由此形成式I-aaa-1的化合物/>
或其药学上可接受的盐，其中L及LBM如上文所定义及本文实施例中所描述，且其中：
环A为单环杂芳基；
R1为任选地经一个至三个R10取代的单环或双环杂芳基；
R2为-C(O)NH2、-C(O)NH-R0、-C(O)NH-R00-OH、-C(O)NH-R00-OR0、-C(O)N(R0)2、-C(O)NH-环烷基、-C(O)NH-杂环烷基、-C(O)NH-(任选地经R0取代的吡唑基)、-C(O)-R0、-C(O)-环烷基、-S(O)2NH2、-S(O)2NH-R0、-S(O)2NH-环烷基、-R00-OH、-R00-OR0、-R00-(吗啉-4-基)苯基、噁二唑基或任选地经R0取代的四唑基，其中R2中的噁二唑基为R0、R00-OH或可经R0-OR0取代；
R3为H、R0、卤素、低碳数烷基或卤烷基、环烷基、杂环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、-C(O)N(R0)2、-R00-环烷基、-R00-杂环烷基、-R00-苯基、-R00-OH或-R00-OR0，其中R3中的环烷基、杂环烷基、苯基及吡啶基、R0、卤素、-C(O)OR0、-C(O)-R0、-OH、-OR0、-S(O)2-R0、-O-低碳数烷基或卤烷基、-OR00-(吗啉-4-基)、-R00-OH、-R00-OR0、吗啉-4-基或-R00-(吗啉-4-基)可经取代；
R10可彼此相同或不同，R0、卤素、低碳数烷基或卤烷基、环烷基、-OR0、任选被取代的氨基、-O-低碳数烷基或卤烷基、-R00-OH、-R00-OR0或-R00-任选地经氨基取代，R0彼此相同或不同，为低碳烷基；
R00彼此相同或不同，其为低碳数亚烷基；
如WO 2011/043371中所定义及描述，其全部内容以引用的方式并入本文中。
在一些实施例中，上式I-aaa-1的化合物以式I-aaa-2、I-aaa-3或I-aaa-4的化合物的形式提供：
或其药学上可接受的盐，其中：
LBM、L、R1、R2、R3及R10中的每一者如上文所定义。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中IRAK为IRAK4抑制剂由此形成式I-bbb-1的化合物：/>
或其药学上可接受的盐，其中L及LBM如上文所定义及本文实施例中所描述，且其中：
X选自O、S及NH；
A选自芳基或杂芳基；
R在每次出现时独立地选自氢、氰基、卤基、羟基、-NO2、-NR3R4、任选被取代的烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环烷基或任选被取代的杂芳基；其中任选的取代基在每次出现时独立地选自卤基、烷基、卤烷基、氰基、-NR5R6或-COOR7；
R1在每次出现时独立地选自氢、卤素、烷基、芳基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、Y-芳基烷基或-Y-环烷基；其中环烷基、芳基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基及芳基烷基可任选地经羟基、烷基、卤烷基、氰基或卤基取代；
Y选自直接键、O、-C(O)-或NR7；
R2在每次出现时独立地选自氢、羧基、氰基、羟基、羟烷基、烷基、芳基、杂芳基、-SO2R5或氧代基；
R3及R4独立地选自氢、羟烷基、氨基烷基、任选被取代的烷基、任选被取代的杂环基、任选被取代的芳基；其中任选的取代基在每次出现时独立地选自卤基、卤烷基或-COOR7；
R5及R6独立地选自氢、烷基、COR7或-COOR7；
R7在每次出现时独立地选自氢或烷基；及
m、n及p选自1、2或3；
如WO 2013/042137中所定义及描述，其全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中IRAK为IRAK4抑制剂由此形成式I-ccc-1的化合物/>
或其药学上可接受的盐，其中L及LBM如上文所定义及本文实施例中所描述，且其中：
环Z1为任选被取代的杂芳基；
环Z2为任选被取代的杂环烷基、任选被取代的杂芳基或直接键；
R1为烷基、氰基、-NRaRb或选自以下的任选被取代的基团：环烷基、芳基或杂环；其中取代基在每次出现时独立地为烷基、烷氧基、卤素、羟基、羟烷基、氨基、氨基烷基、硝基、氰基、卤烷基、卤烷氧基、-OCO-CH2-O-烷基、-OP(O)(O-烷基)2或-CH2-OP(O)(O-烷基)2；
R2在每次出现时独立地为选自烷基或环烷基的任选被取代的基团；其中取代基在每次出现时独立地为卤素、烷氧基、羟基、羟烷基、卤烷基或卤烷氧基；
R3在每次出现时独立地为氢、卤素、烷基、卤烷基、卤烷氧基、烷氧基、-NRaRb、羟基或羟烷基；
Ra为氢或烷基；
Rb为氢、烷基、酰基、羟烷基、-SO2-烷基或任选被取代的环烷基；
m及n独立地为1或2；
如WO 2015/104662及US 2016/0326151中所定义及描述，所述专利中的每一者的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中IRAK为IRAK4抑制剂由此形成式I-ddd-1的化合物：/>
或其药学上可接受的盐，其中L及LBM如上文所定义及本文实施例中所描述，且其中：
X1及X3独立地为CH或N；X2为CR2或N；其前提为X1、X2或X3中的一者及不超过一者为N；
A为O或S；
Y为-CH2-或O；
环Z为芳基或杂环基；
R1在每次出现时独立地为卤基或任选被取代的杂环基；其中取代基为烷基、烷氧基、氨基烷基、卤基、羟基、羟烷基或-NRaRb；
R2为氢、任选被取代的环烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂环基或-NRaRb；其中取代基为烷基、氨基、卤基或羟基；
R3在每次出现时为烷基或羟基；
Ra及Rb独立地为氢、烷基、酰基或杂环基；
m及n独立地为0、1或2；
p为0或1；
如WO 2015/104688及US 2016/0340366中所定义及描述，所述专利中的每一者的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中IRAK为IRAK4抑制剂由此形成式I-eee-1的化合物/>
或其药学上可接受的盐，其中L及LBM如上文所定义及本文实施例中所描述，且其中：
Z1为任选被取代的环烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂环基或不存在；
Z2为任选被取代的环烷基、芳基或杂环基；
R1为氢、任选被取代的烷基、氨基、卤素、氰基、任选被取代的环烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂环基、任选被取代的芳基烷基或任选被取代的杂环基烷基；
R2在每次出现时为氢、卤素、氨基、任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂环基、任选被取代的芳基烷基或任选被取代的杂环基烷基；
R3在每次出现时为羟基、卤素、任选被取代的烷基、任选被取代的烷氧基、任选被取代的环烷基或-NRaRb；
Ra及Rb在每次出现时独立地为氢、任选被取代的烷基、任选被取代的酰基、任选被取代的环烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂环基、任选被取代的芳基烷基或任选被取代的杂环基烷基；
m在每次出现时为0、1或2；及
n在每次出现时为0、1或2；
如WO 2015/193846及US 2017/0152263中所定义及描述，所述专利中的每一者的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中IRAK为IRAK4抑制剂由此形成式I-fff-1的化合物/>
或其药学上可接受的盐，其中L及LBM如上文所定义及本文实施例中所描述，且其中R0表示氢或C1-C4烷基，其中C1-C4烷基可任选地经来自由羟基及卤素组成的群组的相同或不同基团单或多取代；
R1表示氢、卤素、氰基、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、C(＝O)NH2、C(＝O)N(H)Ra、C(＝O)N(Ra)Rb、C(＝O)Rd、羟基或C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同基团单或多取代：羟基；卤素；氰基；C(＝O)OH；C(＝O)ORa；S(＝O)2-C1-C6烷基；NH2；NHRa；N(Ra)Rb；C1-C6烷氧基，其任选地经来自由卤素组成的群组的相同或不同基团单或多取代；C3-C8环烷氧基，其任选地经来自由卤素组成的群组的相同或不同基团单或多取代；杂环烷基，其任选地经来自由Rc组成的群组的相同或不同基团单或多取代，
或表示C1-C6烷氧基，其中所述C1-C6烷氧基可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同基团单或多取代：羟基；卤素；氰基；C(＝O)OH；C(＝O)ORa；S(＝O)2-C1-C6烷基；NH2；NHRa；N(Ra)Rb；C3-C8环烷基，其任选地经来自由卤素组成的群组的相同或不同基团单或多取代；C1-C6烷氧基，其任选地经来自由卤素组成的群组的相同或不同基团单或多取代；C3-C8环烷氧基，其任选地经来自由卤素组成的群组的相同或不同基团单或多取代；杂环烷基，其任选地经来自由Rc组成的群组的相同或不同基团单或多取代；芳基，其任选地经来自由Rc组成的群组的相同或不同基团单或多取代；或5或6元杂芳基，其任选地经来自由Rc组成的群组的相同或不同基团单或多取代，
或表示C3-C8环烷氧基或杂环烷氧基，其可任选地经来自由羟基、卤素、氰基及C1-C6烷基组成的群组的相同或不同基团单或多取代，
或表示芳氧基或5或6元杂芳氧基，其中芳氧基及5或6元杂芳氧基可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同基团单或多取代：羟基、卤素、氰基、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基，
或表示C3-C8环烷基或杂环烷基，其可任选地经来自由羟基、卤素、氰基及C1-C6烷基组成的群组的相同或不同基团单或多取代，
或表示C2-C6烯基或C2-C6炔基，
或表示芳基、5至10元杂芳基、芳基-C1-C4烷基或5或6元杂芳基-C1-C4烷基，其中芳基及杂芳基可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同基团单或多取代；卤素、羟基、氰基、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、C1-C6烷基、C3-C8环烷基及C1-C6烷氧基；
Ra表示C1-C6烷基、C3-C10环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基及杂芳基可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同基团单或多取代：卤素、羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、杂环烷基、-C(＝O)O-C1-C6烷基及S(＝O)2-C1-C6烷基；
Rb表示C1-C6烷基或C3-C10环烷基；
或Ra及Rb连同氮原子形成5或6元杂环，其可任选地经来自由羟基、卤素、氰基及C1-C6烷基组成的群组的相同或不同基团单或多取代；
Rc表示羟基、卤素、氰基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；
Rd表示氢、C1-C6烷基或C3-C10环烷基；
R2表示氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
R13表示氢或C1-C6烷基；
W表示5元杂芳基，其含有一至三个选自由N、O及S组成的群组的杂原子，且可任选地经R3单取代并任选地经相同或不同基团R4单或多取代，或
W表示吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、1，2，4-三嗪基或1，3，5-三嗪基，其可任选地经R3单取代且任选地经相同或不同基团R4单或多取代；
R3表示氢、卤素、氰基、C(＝O)Ra、NH2、NHRa、N(Ra)Rb、N(H)C(＝O)Ra或C1-C6烷基，
其中C1-C6烷基可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同基团单或多取代：羟基、卤素、氰基、C(＝O)Ra、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、S(＝O)2-C1-C6烷基、NH2、NHRa、N(Ra)Rb、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷氧基，
其中C1-C6烷氧基及C3-C8环烷氧基可任选地经相同或不同卤素基团单或多取代；
或C1-C6烷基任选地经来自由C3-C6环烷基及杂环烷基组成的群组的相同或基团单或多取代，
其中C3-C6环烷基及杂环烷基可任选地经来自由卤素、氰基、C1-C3烷基及C1-C3烷氧基组成的群组的相同或不同基团单、二或三取代，
或C1-C6烷基任选地经来自由芳基及5或6元杂芳基组成的群组的相同或不同基团单或多取代，
其中芳基及5或6元杂芳基可任选地经来自由卤素、氰基、C1-C3烷基及C1-C3烷氧基组成的群组的相同或不同基团单、二或三取代，
或R3表示C1-C6烷氧基，
其中C1-C6烷氧基可任选地经来自以下组成的群组的相同或不同基团单或多取代：羟基、卤素、氰基、C(＝O)ORa、S(＝O)2-C1-C6烷基、N(Ra)Rb、C3-C8环烷基、C1-C4烷氧基、C3-C8环烷氧基，
或表示C3-C6环烷基、杂环烷基或C5-C11螺环烷基，其中环烷基、杂环烷基及螺环烷基可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同基团单或多取代；羟基、卤素、氰基、C(＝O)Ra、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、C1-C6烷基及C1-C4烷氧基；
或表示芳基或5至10元杂芳基，
其中芳基及杂芳基可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同基团单或多取代：卤素、羟基、氰基、C(＝O)ORa、S(＝O)2-C1-C6烷基、NO2、NH2、NHRa、N(Ra)Rb、N(H)C(＝O)Ra、C3-C8环烷基、C1-C3烷氧基及C1-C3烷基，其中
C1-C3烷基可任选地经相同或不同卤素基团单或多取代；
R4表示卤素；羟基；氰基或C1-C6烷基，其中C1-C6烷基可任选地经来自由卤素组成的群组的相同或不同基团单或多取代；C1-C6烷氧基，其中C1-C6烷氧基可任选地经来自由卤素组成的群组的相同或不同基团单或多取代；C2-C6烯基；C2-C6炔基；C3-C10环烷基；3至10元杂环烷基；及芳基，其中芳基可任选地经相同或不同基团R单或多取代；
或R4表示芳基或杂芳基，其可任选地经相同或不同基团R单或多取代；
或R4表示C(＝O)Ra、C(＝O)NH2、C(＝O)N(H)Ra、C(＝O)N(Ra)Rb、C(＝O)ORa、NH2、NHRa、N(Ra)Rb、N(H)C(＝O)Ra、N(Ra)C(＝O)Ra、N(H)C(＝O)NH2、N(H)C(＝O)NHRa、N(H)C(＝O)N(Ra)Rb、N(Ra)C(＝O)NH2、N(Ra)C(＝O)NHRa、N(Ra)C(＝O)N(Ra)Rb、N(H)C(＝O)ORa、N(Ra)C(＝O)ORa、NO2、N(H)S(＝O)Ra、N(Ra)S(＝O)Ra、N(H)S(＝O)2Ra、N(Ra)S(＝O)2Ra、N＝S(＝O)(Ra)Rb、OC(＝O)Ra、OC(＝O)NH2、OC(＝O)NHRa、OC(＝O)N(Ra)Rb、SH、SRa、S(＝O)Ra、S(＝O)2Ra、S(＝O)2NH2、S(＝O)2NHRa、S(＝O)2N(Ra)Rb或S(＝O)(＝N-Ra)Rb；
R表示卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、3至10元杂环烷基、芳基、杂芳基、C(＝O)Ra、C(＝O)NH2、C(＝O)N(H)Ra、C(＝O)N(Ra)Rb、C(＝O)ORa、NH2、NHRa、N(Ra)Rb、N(H)C(＝O)Ra、N(Ra)C(＝O)Ra、N(H)C(＝O)NH2、N(H)C(＝O)NHRa、N(H)C(＝O)N(Ra)Rb、N(Ra)C(＝O)NH2、N(Ra)C(＝O)NHRa、N(Ra)C(＝O)N(Ra)Rb、N(H)C(＝O)ORa、N(Ra)C(＝O)ORa、NO2、N(H)S(＝O)Ra、N(Ra)S(＝O)Ra、N(H)S(＝O)2Ra、N(Ra)S(＝O)2Ra、N＝S(＝O)(Ra)Rb、OH、C1-C6-烷氧基、OC(＝O)Ra、OC(＝O)NH2、OC(＝O)NHRa、OC(＝O)N(Ra)Rb、SH、SRa、S(＝O)Ra、S(＝O)2Ra、S(＝O)2NH2、S(＝O)2NHRa、S(＝O)2N(Ra)Rb或S(＝O)(＝NRa)Rb；
n表示0或1；
Y表示选自以下的基团：
其中*表示所述基团与所述分子的其余部分的连接点；
R5表示氢、C1-C6烷基或C3-C10环烷基，其中
C1-C6烷基可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同基团单或多取代；羟基、卤素、氰基、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、S(＝O)2-C1-C6烷基、N(Ra)Rb、C1-C4烷氧基及C3-C8环烷基；
R6表示氢或C1-C6烷基，其中
C1-C6烷基可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同基团单或多取代：羟基、卤素、氰基、C3-C10环烷基、C(＝O)Ra、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、S(＝O)2-C1-C6烷基、N(Ra)Rb、C1-C4烷氧基及C3-C8环烷氧基，或表示C3-C10环烷基，其中
C3-C10环烷基可任选地经来自由羟基、卤素、氰基及C1-C6烷基组成的群组的相同或不同基团单或多取代，其中
C1-C6烷基可任选地经羟基取代，或表示杂环烷基，其中
杂环烷基可任选地经来自由卤素、氰基、C1-C3烷基及C1-C3烷氧基组成的群组的相同或不同基团单或多取代，或表示芳基或5或6元杂芳基，其中
芳基及5或6元杂芳基可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同基团单或多取代：卤素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、S(＝O)2NH2、S(＝O)2NHRa及S(＝O)2N(Ra)Rb；
R7a表示氢、卤素、N(Ra)Rb、C1-C6烷基或C3-C10环烷基，其中C1-C6烷基可任选地经来自以下组成的群组的相同或不同基团单或多取代：羟基、卤素、氰基、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、S(＝O)2-C1-C6烷基、N(Ra)Rb、C1-C4烷氧基、C3-C8环烷基及杂环烷基；
R7b表示氢、卤素或C1-C6烷基，其中C1-C6烷基可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同基团单或多取代：羟基、卤素、氰基、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、S(＝O)2-C1-C6烷基、N(Ra)Rb、C1-C4烷氧基、C3-C8环烷基及杂环烷基；
或R7a及R7b连同碳原子形成C3-C6环烷基，其可任选地经来自由羟基、卤素、氰基及C1-C6烷基组成的群组的相同或不同基团单或多取代，
或R7a及R7b一起表示氧代基；
R7c表示氢、卤素、N(Ra)Rb、C1-C6烷基或C3-C10环烷基，其中
C1-C6烷基可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同基团单或多取代：羟基、卤素、氰基、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、S(＝O)2-C1-C6烷基、N(Ra)Rb、C1-C4烷氧基、C3-C8环烷基及杂环烷基；
R7d表示氢、卤素或C1-C6烷基，其中
C1-C6烷基可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同基团单或多取代：羟基、卤素、氰基、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、S(＝O)2-C1-C6烷基、N(Ra)Rb、C1-C4烷氧基、C3-C8环烷基及杂环烷基；
或R7c及R7d连同碳原子形成C3-C6环烷基，其可任选地经来自由羟基、卤素、氰基及C1-C6烷基组成的群组的相同或不同基团单或多取代，
或R7c及R7d一起表示氧代基；
R8a表示氢、卤素、N(Ra)Rb、C1-C6烷基或C3-C10环烷基，其中
C1-C6烷基可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同基团单或多取代：羟基、卤素、氰基、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、S(＝O)2-C1-C6烷基、N(Ra)Rb、C1-C4烷氧基、C3-C8环烷基及杂环烷基；
R8b表示氢、卤素或C1-C6烷基，其中
C1-C6烷基可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同基团单或多取代：羟基、卤素、氰基、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、S(＝O)2-C1-C6烷基、N(Ra)Rb、C1-C4烷氧基、C3-C8环烷基及杂环烷基；
或R8a及R8b连同碳原子形成C3-C6环烷基，其可任选地经来自由羟基、卤素、氰基及C1-C6烷基组成的群组的相同或不同基团单或多取代，
R8c表示氢、卤素、N(Ra)Rb、C1-C6烷基或C3-C10环烷基，其中
C1-C6烷基可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同基团单或多取代：羟基、卤素、氰基、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、S(＝O)2-C1-C6烷基、N(Ra)Rb、C1-C4烷氧基、C3-C8环烷基及杂环烷基；
R8d表示氢、卤素或C1-C6烷基，其中
C1-C6烷基可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同基团单或多取代：羟基、卤素、氰基、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、S(＝O)2-C1-C6烷基、N(Ra)Rb、C1-C4烷氧基、C3-C8环烷基及杂环烷基；
或R8c及R8d连同碳原子形成C3-C6环烷基，其可任选地经来自由羟基、卤素、氰基及C1-C6烷基组成的群组的相同或不同基团单或多取代，
或R8c及R8d一起表示氧代基；
o表示0、1或2，
p表示0、1或2，
q表示0、1或2，
r表示0、1或2，
s表示0、1或2，
其中o、p、q、r及s不同时表示0；
Z表示选自C(＝O)、CR9R10、NR11、O、S、S(＝O)及S(＝O)2的基团；
R9表示氢或C1-C6烷基，
R10表示氢、卤素、氰基、C(＝O)Ra、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、C(＝O)NH2、C(＝O)N(H)Ra、C(＝O)N(Ra)Rb、N(H)C(＝O)Ra、N(Rb)C(＝O)Ra、S(＝O)2Ra、羟基、N(Ra)Rb及C1-C6烷基，其中
C1-C6烷基可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同基团单或多取代：羟基、卤素、氰基、C(＝O)Ra、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、S(＝O)2-C1-C6烷基、N(Ra)Rb、C1-C4烷氧基及C3-C8环烷氧基，或表示C1-C6烷氧基，其中
C1-C6烷氧基可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同基团单或多取代：羟基、卤素、氰基、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、S(＝O)2-C1-C6-烷基、N(Ra)Rb、C3-C8环烷基、C1-C4烷氧基、C3-C8环烷氧基、杂环烷基、芳基及5或6元杂芳基，其中
芳基及5或6元杂芳基可任选地经来自由卤素、氰基、C1-C3烷基及C1-C3烷氧基组成的群组的相同或不同基团单取代或多取代，或表示芳氧基或5或6元杂芳氧基，其中芳氧基及5或6元杂芳氧基可任选地来自由以下组成的群组的相同或不同基团单或多取代：羟基、卤素、氰基、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、C1-C3烷基及C1-C3烷氧基，
或表示C3-C8环烷基、C3-C8环烷基-C1-C4烷基、杂环烷基或杂环烷基-C1-C4烷基，其可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同基团单或多取代：羟基、卤素、氰基、C(＝O)Ra、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基，其中
C1-C6烷氧基可任选地经相同或不同卤素基团或氧代基单或多取代；
或表示C2-C6烯基或C2-C6炔基，
或表示芳基、5至10元杂芳基、芳基-C1-C4烷基或5或6元杂芳基-C1-C4烷基，其中
芳基及杂芳基可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同基团单或多取代：卤素、羟基、氰基、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、NHRa、N(Ra)Rb、C1-C3烷基、C3-C8环烷基及C1-C3烷氧基；
或R9及R10连同碳原子形成C3-C8环烷基或4至6元杂环，其中
C3-C8环烷基或4至6元杂环可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同基团单或多取代：羟基、卤素、氰基、C1-C6烷基、C(＝O)Ra及氧代基；
R11表示氢、C(＝O)Ra、C(＝O)ORa、C(＝O)NH2、C(＝O)N(H)Ra、C(＝O)N(Ra)Rb、S(＝O)2Ra、S(＝O)2N(Ra)Rb或C1-C6烷基，其中
C1-C6烷基可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同基团单或多取代：羟基、卤素、氰基、C(＝O)Ra、C(＝O)ORa、C(＝O)NH2、C(＝O)N(H)Ra、C(＝O)N(Ra)Rb、S(＝O)2-C1-C6烷基、N(Ra)Rb、C3-C8环烷基、C1-C4烷氧基及C3-C8环烷氧基，其中
C3-C8环烷基、C1-C4烷氧基及C3-C8环烷氧基可任选地经来自由羟基及卤素组成的群组的相同或不同基团单或多取代；
或表示C3-C8环烷基、杂环烷基或杂环烷基-C1-C4烷基，其可任选地经来自由羟基、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基组成的群组的相同或不同基团单或多取代，其中烷基及烷氧基可任选地经来自由卤素及氧代基组成的群组的相同或不同基团单或多取代，
或表示C2-C6烯基或C2-C6炔基，
或表示芳基、5至10元杂芳基、芳基-C1-C4烷基或5或6元杂芳基-C1-C4烷基，其中
芳基及杂芳基可任选地经来自由以下组成的群组的相同或不同基团单或多取代：卤素、羟基、氰基、C(＝O)OH、C(＝O)ORa、C1-C3烷基、C3-C8环烷基及C1-C3烷氧基；
如WO 2015/091426及US 2016/0311833中所定义及描述，所述专利中的每一者的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中IRAK为IRAK4抑制剂由此形成式I-ggg-1的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L及LBM如上文所定义及本文实施例中所描述，且其中：
环A为含有1至3个选自O、S及N的杂原子的亚苯基或5至6元亚杂芳基，其中环A任选地经进一步任选被取代的低碳数烷基取代，
环B为亚苯基、含有1至3个选自O、S及N的杂原子的5至6元杂芳基或含有1至3个选自O、S及N的杂原子的5至6元亚杂芳基，其中环B任选地经进一步任选被取代的低碳数烷基取代，
R3选自氢、任选地经烷氧基、氨基、N-(烷基)氨基、N，N-(二烷基)氨基或苯基取代的低碳数烷基、杂环烷基及杂芳基，
其中苯基、杂环烷基及杂芳基任选地经一或两个独立地选自低碳数烷基的基团取代，且其中烷氧基任选地经三(烷基)硅烷基取代，
R4选自亚杂芳基及亚芳基，其中每一者任选被取代，或R4及R3与其所键结的氮一起形成任选被取代的3至7元杂环烷基环，或R4为具有1至3个碳原子的亚烷基链，其任选地经一个或两个独立地选自低碳数烷基及环烷基的基团取代，所述基团中的每一者任选地经羟基或烷氧基取代，或R4为不存在，
R5选自C(O)NR51、NR52及O，其前提为若R4为不存在，则R5为不存在，
R6为具有一个或两个双键的亚烷基或亚烯基链，
其中亚烷基或亚烯基链具有2至10个碳原子，
其中亚烷基或亚烯基链任选地经一或两个独立地选自低碳数烷基及环烷基的基团取代，所述基团中的每一者任选地经羟基或烷氧基取代，及
另外其中亚烷基链中的一个或两个碳原子任选地经O、S、SO、SO2或NR61置换，及
其中亚烷基链中的两个碳原子任选地通过两个或三个碳原子亚烷基链连接以形成5至7元环。
R7选自NR71及O，或R7为不存在，
R51选自氢及低碳数烷基，
R52选自氢、低碳数烷基及-C(O)OR81，
R61选自氢、低碳数烷基及-C(O)OR81，
R71选自氢、低碳数烷基及-C(O)OR81，及
R81为低碳数烷基；
如WO 2014/143672及US 2016/0002265中所定义及描述，所述专利中的每一者的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中IRAK为IRAK4抑制剂由此形成式I-hhh-1的化合物：/>
或其药学上可接受的盐，其中L及LBM如上文所定义及本文实施例中所描述，且其中HET为选自以下的杂芳基：吡唑基、吲哚基、吡咯并[1，2-b]哒嗪、吡咯并[2，3-b]吡啶基、吡咯并[2，3-d]嘧啶基、吡唑并[3，4-b]吡啶基、吡唑并[3，4-d]嘧啶基、2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、咪唑并[4，5-b]吡啶基及嘌呤基，其中所述杂芳基经Ra及Rb取代；
Ra为H、F、Cl、Br、-CN、-OH、C1-4烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-NH(C1-4羟烷基)、-NH(C1-4氟烷基)、-NH(C1-6羟基-氟烷基)、-C(O)NH2、-CH2NHC(O)(C1-6烷基)、-CH2NHC(O)(C1-6羟烷基)、-CH2NHC(O)NH(C1-6烷基)、-CH2NHC(O)NHCH2(苯基)、-CH2NHC(O)N(C1-4烷基)2、-CH2NHC(O)O(C1-4烷基)、-CH2NHC(O)(C3-6环烷基)、-CH2NHC(O)(四氢呋喃基)、-CH2NHC(O)CH2(C3-6环烷基)、-CH2NHC(O)CH2(四氢吡喃基)、-CH2NHC(O)CH2(苯基)、-NHC(O)(C1-4烷基)、吡咯烷基、羟基吡咯烷基或哒嗪基；
Rb为H或-NH2；
R1为：
(i)C1-6烷基、C1-6氟烷基、C1-6羟烷基、C1-8羟基-氟烷基、-(C1-6亚烷基)O(C1-4烷基)、-(C1-6亚烷基)O(C1-4氟烷基)、-(C1-6氟亚烷基)O(C1-4烷基)、-(C1-6氟亚烷基)O(C1-4氘烷基)、-(C1-6氟亚烷基)O(C1-4氟烷基)、-(C1-4氟亚烷基)C(C3-6环烷基)2(OH)、-(C1-4亚烷基)NHC(O)(C1-4亚烷基)OC(O)(C1-3烷基)、-(C1-6亚烷基)NHS(O)2(C1-4烷基)、-(C1-6亚烷基)P(O)(C1-4烷氧基)2、-(C1-6氟亚烷基)NH(C1-4烷基)、-(C1-6亚烷基)C(O)NH(C1-4烷基)、-(C1-6氟亚烷基)C(O)NH(C1-4烷基)、-(C1-6氟亚烷基)C(O)NH(C1-4羟烷基)或-(C1-6氟亚烷基)OP(O)(OH)2；
(ii)-(C1-3亚烷基)Rx、-(C1-3氟亚烷基)Rx、-(C1-3亚烷基)C(O)Rx、-(C1-3亚烷基)C(O)NHRx、-(C1-3氟亚烷基)C(O)Rx或-CH2CF＝(四氢吡喃基)，其中Rx为选自以下的环状基团：C3-6环烷基、四唑基、1，1-二氧离子基四氢噻吩基、1，1-二氧离子基硫代吗啉基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡啶基、咪唑基、吗啉基、苯基及三嗪基，其中各环状基团经0至3个独立地选自以下的取代基取代：F、-OH、-CH3、-C(CH2)2OH、-OCH3、-C(O)CH2CN、-S(O)2CH3、-S(O)2NH2、-NHC(O)CH3、-N(S(O)2CH3)2、-CH2CH2(乙酰氨基苯基)、-CH2CH2(甲氧基苯基)、-CH2CH2(胺磺酰基苯基)、氧杂环丁烷基、苯甲基及吗啉基；
(iii)C3-6环烷基或C4-6环烯基，其各自经0至3个独立地选自以下的取代基取代：F、-OH、-CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-S(C1-3烷基)、-NO2、-S(O)2(C1-3烷基)、C1-4羟烷基、-C(C1-3烷基)(OH)(C3-6环烷基)、-CH2C(O)NH(C1-3烷基)、-NHC(O)(C1-3烷基)、-NHC(O)(C1-4羟烷基)、-C(O)NH(C1-3烷基)、-C(O)NH(C1-3氘烷基)、-C(O)NH(C3-6环烷基)、-NHC(O)O(C1-3烷基)、-NHS(O)2(C1-3烷基)、吡啶基、咪唑基、吡唑基、甲基咪唑基、甲基吡唑基及噻唑基；
(iv)四氢吡喃基、哌啶基、吡唑基、苯基、吡啶基或嘧啶基，其各自经0至1个选自以下的取代基取代：-OH、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-4羟烷基、C1-3烷氧基、-C(O)(C1-4烷基)、-S(O)2(C1-4烷基)、-S(O)2NH(C1-4烷基)、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-O(C1-3亚烷基)N(C1-3烷基)2、-CH2(吗啉基)、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢吡喃基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、甲基哌嗪基、甲氧基哌啶基、吡啶基、嘧啶基、甲基磺酰基、氮杂环丁烷基及-C(O)(甲基磺酰基氮杂环丁烷基)；或
(v)吡咯并[2，3-c]吡啶基、双环[2.2.1]庚-1-醇、四氢苯并[d]噻唑-2-胺或1，3-二氮螺[4.5]癸烷-2，4-二酮；及
R2为：
(i)C1-7烷基或C2-6烯基，其各自经零至三个独立地选自以下的取代基取代：F、-OH及-CN；-(C1-4亚烷基)O(C1-4烷基)、-(C1-4亚烷基)O(C1-4氟烷基)、-(C1-6亚烷基)NH2、-(C1-6亚烷基)S(O)2(C1-3烷基)、-(C1-6氟亚烷基)NH(C1-3烷基)或-(C1-6亚烷基)NHC(O)(C1-4氟烷基)；
(ii)-(C1-4亚烷基)Ry，其中Ry为C3-6环烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、噁唑基、吡啶基、四氢吡喃基或吗啉基，其各自经0至2个独立地选自F、-OH及C1-3烷基的取代基取代；
(iii)C3-6环烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、呋喃基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基或四氢吡喃基，其各自经0至3个独立地选自以下的取代基取代：F、-OH、C1-3烷基、C1-3羟烷基、-C(O)(C1-3烷基)、-C(O)(C1-3氟烷基)、-C(O)(C1-3氰基烷基)、-C(O)O(C1-3烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-3烷基)、-C(O)(二氟苯基)、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-NH(C1-3氟烷基)、-NH(氧杂环丁烷基)、-NHC(O)(C1-3烷基)、-NHC(O)(C1-3氟烷基)、-NHC(O)(C3-6环烷基)、-NHC(O)(氟苯基)、-S(O)2(C1-3烷基)、咪唑基、苯基、嘧啶基、氟嘧啶基、氯嘧啶基及甲氧基嘧啶基；
(iv)金刚烷基、羟基金刚烷基、苯并[d]咪唑基、苯并[d]噁唑基、苯并[d]三唑基、苯并噻唑基、双环[1.1.1]戊烷基或羟基-双环[2.2.1]庚烷基；或
(v)苯基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基或吲唑基，其各自经0至2个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-4羟烷基、C1-4氟烷基、C1-4氰基烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、-(C1-3亚烷基)O(C1-3烷基)、-(C1-3亚烷基)O(C1-3氟烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-3烷基)、-NHC(O)(C1-3烷基)、-NHC(O)S(O)2(C1-3烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2(C1-3烷基)、吡唑基、甲基吡唑基、咪唑基、三唑基、甲基四唑基、乙基四唑基、苯基、嘧啶基、氟嘧啶基及四氢吡喃基；
如WO 2015/103453及US 2015/0191464中所定义及描述，所述专利中的每一者的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中IRAK为IRAK4抑制剂由此形成式I-iii-1的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L及LBM如上文所定义及本文实施例中所描述，且其中为单键或双键；
W选自CH、CH-CH、O、S、NR6及CO；
Y为N或CR9；
Z为N或C，且若W为CH且Y为CR9，则Z为N；
R4选自氢、卤素、OR6、CN、NR7R8、CH2OR6、任选被取代的芳基任选被取代的杂芳基、情况经取代的非芳香族环、任选被取代的碳环、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C6卤烷基、任选被取代的C1-C6杂烷基、任选被取代的C1-C6烯基、任选被取代的C1-C6炔基、CO2R6、SO3R6、SO2R6及SO2NR7R8；
R5选自氢、卤素、OR6、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C6卤烷基、任选被取代的C1-C6杂烷基、任选被取代的C1-C6卤基杂烷基、任选被取代的C1-C6烯基及任选被取代的C1-C6炔基；
或R4与R5连接形成任选被取代的非芳香族环；
各R6独立地选自任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基及任选被取代的非芳香族环，其各自任选地与经取代芳基或经取代杂芳基、氢、任选被取代的C1-C10烷基、任选被取代的C1-C10卤烷基及任选被取代的C1-C10杂烷基稠合；
各R7及R8独立地选自任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的非芳香族环，其各自任选地与经取代芳基或经取代杂芳基、氢、任选被取代的C1-C10烷基、任选被取代的C1-C10卤烷基、任选被取代的C1-C10烯基、任选被取代的C1-C10炔基及任选被取代的C1-C10杂烷基稠合，或R7及R8连接形成任选被取代的非芳香族环；
R9选自氢、卤素、OR6、CN、NR7R8、CH2OR6、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的非芳香族环、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C6卤烷基、任选被取代的C1-C6杂烷基、任选被取代的C1-C6烯基、任选被取代的C1-C6炔基、CO2R6、SO3R6及SO2NR7R8；
A为任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基；
各任选被取代的基团是未经取代的或经一或多个独立地选自以下的基团取代：烷基、杂烷基、烯基、炔基、卤烷基、杂卤烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、非芳香族环、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷基硫基、芳基硫基、氰基、卤基、羰基、硫基羰基、O-胺甲酰基、N-胺甲酰基、O-硫代胺甲酰基、N-硫代胺甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、异氰酸基、硫氰基、异硫氰基、硝基、硅烷基、三卤基甲烷磺酰基、＝O、＝S、氨基及氨基的经保护衍生物；
如WO 2012/068546及US 2014/0155379中所定义及描述，所述专利中的每一者的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中IRAK为IRAK4抑制剂由此形成式I-jjj-1的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L及LBM如上文所定义及本文实施例中所描述，且其中：
Q表示Ar或Het；
E表示-(CH2)mCO-、-(CH2)mSO2、-(CH2)q-、-(CH2)mNHCO-或单键；
R1表示H、OH、NH-C1-C6烷基、OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、Cyc、Hal、Het1、O-Het1、CO-Het1、NH-Het1、CO-Ar1、O-Ar1、Ar1、NH-Ar1、-(CH2)qHet1、-CONH-(CH2)qHet1、-CONH-Het1、-(CH2)qO-Het1、-(CH2)qO-Ar1、-(CH2)qAr1、-CONH-(CH2)qAr1、-CONH-Ar1、-CONHC3-C6环烷基、-(CH2)qHal、-(CH2)qCyc、CF3、-(CH2)sNH-(CH2)q-Het1、-(CH2)sNH-(CH2)q-Ar1，其中NH-C1-C6烷基、OC1-C6烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基可经1至3个独立地选自以下的基团取代：OC1-C3-烷基、OH、CONH2、NH2；
R2表示H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、Hal、CF3，优选H；
R3表示Het1、Ar1、NRaRb、COOH、-(CH2)qHet1、-(CH2)qAr1、-(CH2)qNRaRb、-(CH2)qCOOH或C1-C6烷基，其中1至3个氢原子可独立地经OH或CF3置换；
R4表示H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、Hal；
Ra表示H、线性、支链或环状C1-C6烷基；
Rb表示H、Hetb、Arb、-CO-Hetb、-CO-Arb、C3-C8环烷基或具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，其中1至3个氢原子可经Hetb、Arb、NH2、N(C1-C6烷基)2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C3-C8环烷基)、NH(C3-C8环烷基)、O(C1-C6烷基)、CN、OH、CF3、Hal置换；
n为0、1、2、3或4；
m为0、1、2、3或4；
q为1、2或3；
s为0、1、2或3；
Hal表示Cl、Br、I、F，优选Cl或F；
Ar表示具有6至14个碳原子的二价单环或稠合双环亚芳基，其可进一步经1至4个选自以下的取代基取代：Hal、C1-C6烷基、-(CH2)mOC1-C6烷基、CN、OH、NO2、CF3、-(CH2)mCOOH、-(CH2)mCOOC1-C6烷基；
Het表示具有1至5个独立地选自N、O、S及/或基团-C＝O的杂原子的二价单环或稠合双环不饱和、饱和或芳香族杂环基，其可进一步经1至4个选自以下的取代基取代：Hal、C1-C6烷基、-(CH2)mOC1-C6烷基、CN、OH、NO2、CF3、-(CH2)mCOOH、-(CH2)mCOOC1-C6烷基；
Ar1表示具有6至14个碳原子的单环或双环芳香族碳环，其未经取代或经以下单取代、二取代或三取代：Hal、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、全氟烷基、Hal、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、全氟烷基、直链或支链C1-C6烷基、环烷基、-OH、-OC1-C6烷基、-COC1-C6-烷基、-NH2、-COH、-COOH、-CONH2、基团Rb(诸如-CH2O(C1-C6烷基)、-SO2NRaRb或SO2(C1-C6烷基))；
Het1表示具有1至4个独立地选自N、O、S及/或CO基团的杂原子的单环或双环(稠合、桥连或螺合)饱和、不饱和或芳香族杂环，其未经取代或经以下单取代、二取代或三取代：Hal、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、全氟烷基、直链或支链C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-OH、-OC1-C6烷基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-COH、-COOH、-CONH2、-COC1-C6烷基、-NHCO(C3-C6环烷基)、基团Rb(-SO2NRaRb或SO2(C1-C6烷基))；
Hetb表示具有1至4个独立地选自N、O、S及/或CO基团的杂原子的单环或双环(稠合或螺合)饱和、不饱和或芳香族杂环，其未经取代或以下单取代、二取代或三取代：Hal、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、全氟烷基、-OH、-OC1-C6-烷基、-NH2、-COH、-COOH、-CONH2或直链，或经支链C1-C6烷基单取代、二取代或三取代，其中1至3个氢原子可经以下置换：NH2、N(C1-C6烷基)2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C3-C8环烷基)、NH(C3-C8环烷基)、O(C1-C6烷基)、CN、OH、CF3、Hal、C3-C8环烷基，或经含有选自O、S及N的杂原子的4至8元杂环单取代、二取代或三取代；
Arb表示具有6至14个碳原子的单环或双环芳香族碳环，其未经取代或经以下单取代、二取代或三取代：Hal、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、全氟烷基、Hal、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、全氟烷基、-OH、-OC1-C6烷基、-NH2、-COH、-COOH、-CONH2，或经直链或支链C1-C6烷基单取代、二取代或三取代，其中1至3个氢原子可经以下置换：NH2、N(C1-C6烷基)2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C3-C8环烷基)、NH(C3-C8环烷基)、O(C1-C6烷基)、CN、OH、CF3、Hal、C3-C8环烷基，或经含有选自O、S及N的杂原子的4至8元杂环单取代、二取代或三取代；
Cyc表示具有3至8个碳原子、优选5或6个碳原子的饱和或不饱和碳环，其中1至5个H原子经以下置换：Hal、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、全氟烷基、Hal、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、全氟烷基、直链或支链C1-C6烷基、环烷基、-OH、-OC1-C6烷基、-COC1-C6烷基、-NH2、-COH、-COOH、-CONH2、基团Rb(诸如-CH2O(C1-C6烷基)、-SO2NRaRb或SO2(C1-C6烷基))；或
如WO 2012/084704及US 2013/0274241中所定义及描述，所述专利中的每一者的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中IRAK为IRAK4抑制剂由此形成式I-kkk-1的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L及LBM如上文所定义及本文实施例中所描述，且其中：
R1为芳基、杂芳基、杂环基或(C1-6烷基)R6，其中所述芳基、杂芳基及杂环基任选地经一或两个选自由以下组成的群组的取代基取代：卤基、氰基、R4、C3-8环烷基、C1-3氨基烷基、C1-3羟烷基、OR4、NR4R5、NR4COR6、NR4SO2R6、SO2NR4R5、CONR4R及CONR4R5；
R2为芳基、杂芳基、C3-8环烷基、杂环基或(C1-6烷基)R6，其中所述芳基、杂芳基、环烷基及杂环基任选地经一或两个选自由以下组成的群组的取代基取代：卤基、氰基、氧代基、羟基、亚氨基、羟基亚氨基、R4、OR4、O(C3-8环烷基)、(C＝O)OR4、SOmR6、SOmR4、NR4R5、SO2NR4R5及NR4SO2R6；
R3为卤基、氰基、氧代基、羟基、亚氨基、羟基亚氨基、R4、OR4、C3-8环烷基、SOmR6、SOmR4NR4R5或(C＝O)NR4R5、NR4(CO)R6、SOmNR4R5及NR4SO2R6；
R4为氢或C1-6烷基，其中所述烷基任选地经一至三个卤基或羟基取代；
R5为氢或C1-6烷基，其中所述烷基任选地经卤基或羟基取代；
R6为芳基、杂芳基、C3-8环烷基或杂环基；
m为0至2的整数；
如WO 2012/129258及US 2014/0194404中所定义及描述，所述专利中的每一者的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中IRAK为IRAK4抑制剂由此形成式I-lll-1的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L及LBM如上文所定义及本文实施例中所描述，且其中：
X为-N＝或-CH＝；
Y选自由-NR2-、-CH2-、-CHR-及-O-组成的群组，使得当Y为-CHR-时，R及R3与其所连接的碳一起任选地形成4至6元环烷基、环烯基或杂环，其中所述4至6元环烷基、环烯基或杂环基任选地经一至三个独立地选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基、CF3、杂环基、卤素、-COOR8、-NHR8、-SR8、-OR8、-SO2R8、-COR8、-NHCOR8及-CONHR8；或当Y为-NR2-时，R2及R3与其所连接的氮一起任选地形成4至6元杂环，其中所述4至6元杂环任选地经一至三个独立地选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基、CF3、杂环基、卤素、-COOR8、-NHR8、-SR8、-OR8、-SO2R8、-COR8、-NHCOR8及-CONHR8；
R1选自由以下组成的群组：氢、C1-10烷基、C3-8环烷基、芳基、杂环基、卤素、-COOR7、-NHR7、-SR7、-OR7、-SO2R7、-COR7、-NHCOR7及-CONHR7；其中所述烷基、环烷基、芳基及杂环基任选地经一至三个独立地选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-4烷基、C3-6环烷基、CN、苯基、CF3、杂环基、卤素、-COOR8、-NHR8、-SR8、-OR8、-SO2R8、-COR8、-NHCOR8及-CONHRS，其中所述-NHR8任选地经-N(C1-4烷基)NH2或-N(C3-6环烷基)NH2取代；
R2选自由氢、C1-10烷基及C3-8环烷基组成的群组；
R3选自由以下组成的群组：氢、C1-10烷基、C3-8环烷基、芳基、杂环基及-COOR7；其中所述烷基、环烷基、芳基及杂环基任选地经一至三个独立地选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基、CF3、杂环基、卤素、-COOR8、-NHR8、-SR8、-OR8、-SO2R8、-COR8、-NHCOR8及-CONHR8；
R6选自由以下组成的群组；C1-10烷基、C3-8环烷基、芳基、杂环基、-COOR7、-SO2R7及-COR7；其中所述烷基、环烷基、芳基及杂环基任选地经一至三个独立地选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基、CF3、杂环基、卤素、-COOR8、-NHR8、-SR8、-OR8、-SO2R8、-COR8、-NHCOR8及-CONHR8；
R7选自由以下组成的群组：氢、C1-10烷基、C3-8环烷基、芳基及杂芳基；其中所述烷基、环烷基、芳基及杂环基任选地经一至三个独立地选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基、CF3、杂环基、卤素、-COOR8、-NHR8、-SR8、-OR8、-SO2R8、-COR8、-NHCOR8及-CONHR8；及
R8选自由氢、C1-6烷基及C3-6环烷基组成的群组；
如WO 2013/066729及US 2014/0329799中所定义及描述，所述专利中的每一者的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中IRAK为IRAK4抑制剂由此形成式I-mmm-1的化合物
/>
或其药学上可接受的盐，其中L及LBM如上文所定义及本文实施例中所描述，且其中：
X独立地为CH或N；
Y为H或甲基；
a为0或1；b为0或1；m为0、1或2；n为0、1、2、3或4；
环A为任选地经一至三个独立地选自R1的取代基取代的(C3-C8)环烯基、芳基或杂环；
R1选自：H、氧代基、(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、(C＝O)aOb-芳基、(C＝O)aOb(C2-C10)烯基、(C＝O)aOb(C2-C10)炔基、CO2H、卤基、OH、Ob(C1-C6)氟烷基、(C＝O)aNR5R6、CN、(C＝O)aOb(C3-C8)环烷基、S(O)mNR5R6、SH、S(O)m-(C1-C10)烷基及(C＝O)aOb-杂环基，所述烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基及杂环基任选地经一或多个选自Ra的取代基取代；
R2及R3独立地选自：H、(C＝O)aObC1-C10烷基、(C＝O)aOb芳基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、(C＝O)aOb杂环基、CO2H、CN、ObC1-C6氟烷基、Oa(C＝O)bNR5R6、CHO、(N＝O)R5R6、S(O)mNR5R6、SH、S(O)m-(C1-C10)烷基、(C＝O)aObC3-C8环烷基，其任选地经一或多个选自R1的取代基取代；或R2及R3可与其所连接的氮结合在一起以形成在每个环中具有3至7个成员且除氮以外任选地含有一个或两个另外选自N、O及S的杂原子的单环或双环杂环，所述单环或双环杂环任选地经一或多个选自R1的取代基取代；
R4独立地选自：(C1-C6)烷基、OH、甲氧基、CF3及F，所述烷基任选地经OH取代；
R5及R6独立地选自H、(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、(C＝O)aOb-芳基、(C＝O)aOb(C2-C10)烯基、(C＝O)aOb(C2-C10)炔基、CO2H、Ob(C1-C6)氟烷基、(C＝O)aN(Ra)2、CN、(C＝O)aOb(C3-C8)环烷基、S(O)mN(Ra)2、SH、S(O)m-(C1-C10)烷基及(C＝O)aOb-杂环基，所述烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基及杂环基任选地经一或多个选自Ra的取代基取代；
Ra独立地选自Rb、OH、(C1-C6)烷氧基、卤素、环丙基、CO2H、CN、Oa(C＝O)b(C1-C6)烷基、氧代基及N(Rb)2；及
Rb独立地选自H及(C1-C6)烷基；
如WO 2014/058685及US 2015/0299224中所定义及描述，所述专利中的每一者的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中IRAK为IRAK4抑制剂由此形成式I-nnn-1的化合物：/>
或其药学上可接受的盐，其中L及LBM如上文所定义及本文实施例中所描述，且其中：
X为CH或N；
a为0或1；b为0或1；m为0、1或2；
环A为任选地经一个至三个独立地选自R1的取代基取代的(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烯基、芳基或杂环；
R1选自：H、氧代基、(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、(C＝O)aOb-芳基、(C＝O)aOb(C2-C10)烯基、(C＝O)aOb(C2-C10)炔基、CO2H、卤基、OH、Ob(C1-C6)氟烷基、(C＝O)aNR5R6、CN、(C＝O)aOb(C3-C8)环烷基、S(O)mNR5R6、SH、S(O)m-(C1-C10)烷基及(C＝O)aOb-杂环基，所述烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基及杂环基任选地经一或多个选自Ra的取代基取代；
R2及R3独立地选自：H、(C＝O)aObC1-C10烷基、(C＝O)aOb芳基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、(C＝O)aOb杂环基、CO2H、CN、ObC1-C6氟烷基、Oa(C＝O)bNR5R6、CHO、(N＝O)R5R6、S(O)mNR5R6、SH、S(O)m-(C1-C10)烷基、(C＝O)aObC3-C8环烷基，其任选地经一或多个选自R1的取代基取代；或R2及R3可与其所连接的氮结合在一起以形成在每个环中具有3至7个成员且除氮以外任选地含有一个或两个另外选自N、O及S的杂原子的单环或双环杂环，所述单环或双环杂环任选地经一或多个选自R1的取代基取代；
R4选自：(C1-C6)烷基及(C3-C6)环烷基，其任选地经Ra取代；
R5及R6独立地选自：H、氧代基、(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、(C＝O)aOb-芳基、(C＝O)aOb(C2-C10)烯基、(C＝O)aOb(C2-C10)炔基、CO2H、Ob(C1-C6)氟烷基、(C＝O)aN(Ra)2、CN、(C＝O)aOb(C3-C8)环烷基、S(O)mN(Ra)2、SH、S(O)m-(C1-C10)烷基及(C＝O)aOb-杂环基，所述烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基及杂环基任选地经一或多个选自Ra的取代基取代；
Ra独立地选自Rb、OH、(C1-C6)烷氧基、卤素、环丙基、CO2H、CN、Oa(C＝O)b(C1-C6)烷基、氧代基及N(Rb)2；及
Rb独立地选自H及(C1-C6)烷基；
如WO 2014/058691及US 2015/0274708中所定义及描述，所述专利中的每一者的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中IRAK为IRAK4抑制剂由此形成式I-nnn′-1的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L及LBM如上文所定义及本文实施例中描述，且其中变量R3、R4、X及环A中的每一者如WO 2014/058691中所定义及描述，所述专利各自以全文引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I、I′或II化合物，其中IRAK为IRAK4抑制剂由此形成式I-ooo-1的化合物/>
或其药学上可接受的盐，其中L及LBM如上文所定义及本文实施例中所描述，且其中：
Z表示基团其中
X为CH或N；
Y为CH或N；
Ra、Rc、R1各自独立地表示H、Hal或Al；
Rb为H或烷基；
Al为具有1至12个C原子的支链或直链烷基，其中一或多个(诸如1至7个)H原子可经Hal、ORb、COORb、CN或N(Rb)2置换，且其中一或多个(优选地1至5个)CH2-基团可经O、CO、NRb或S、SO、SO2、1，2-亚苯基、1，3-亚苯基或1，4-亚苯基、-CH＝CH-或-C≡C-置换；及
Hal表示F、Cl、Br、I；
如WO 2014/121931及US 2015/0376167中所定义及描述，所述专利中的每一者的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中IRAK为IRAK4抑制剂由此形成式I-ppp-1的化合物
或其药学上可接受的盐，其中L及LBM如上文所定义及本文实施例中所描述，且其中：
R1、R3各自彼此独立地表示H、(CH2)pCON(R5)2、OA、Hal、COOH、COOA、(CH2)pNHCOA、(CH2)pHet1、(CH2)pNR2R5或OH；
R2表示H或具有1、2或3个C原子的直链或支链烷基，其中所述烷基的一或两个H原子任选地经OR6、NR5R6、NHCOR5、CONR5R6置换；
R4表示H或A；
R5表示H或具有1、2或3个C原子的直链或支链烷基；
R6表示H或具有1、2或3个C原子的直链或支链烷基；
Z为不存在或表示Ar-二基或Het-二基；
L表示(CH2)n，其中一或两个CH2基团任选地经O及/或CH＝CH-基团置换，及/或其中一或两个H原子任选地经OR2、NR2R5或Het1置换；
Ar-二基表示1，2-亚苯基、1，3-亚苯基或1，4-亚苯基，其任选地经1至5个独立地选自由以下组成的群组的基团取代：Hal、CN、-CF3、-OCF3、OH、O-A、SO2-A、COOH、COOA、-CO-A、O-苯基、SO2-苯基、SO2-CF3、Het2及A；
Het-二基表示包括1至2个N、O及/或S原子的不饱和、饱和或芳香族5或6元杂环，其任选地未经取代或Hal、CN、-CF3、-OCF3、O-A、SO2-A、COOH、COOA、-CO-A、O-苯基、SO2-苯基、SO2-CF3、Het2及/或A单取代、二取代或三取代；
A表示包括1至10个C原子的未分支或支链烷基，其中1至5个H原子任选地经F置换及/或其中一或两个不相邻CH2基团任选地经O置换；
Het1表示吗啉基、哌啶基或吡咯烷基；
Het2表示吗啉基、哌啶基或吡咯烷基；
Hal表示F、Cl、Br、I；
n表示1、2、3、4、5或6；
p表示0、1或2；
如WO 2014/121942及US 2015/0376206中所定义及描述，所述专利中的每一者的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中IRAK为IRAK1及/或IRAK4抑制剂由此形成式I-qqq-1的化合物
或其药学上可接受的盐，其中L及LBM如上文所定义及本文实施例中所描述，且其中环A为3至7元饱和或部分不饱和碳环或具有1至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至7元饱和或部分不饱和杂环；
n为0至4；
各R1独立地为-R、卤素、-CN、-NO2、-OR、-CH2OR、-SR、-N(R)2、-SO2R、-SO2N(R)2、-SOR、-C(O)R、-COIR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)-OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、Cy或-NRSO2R；或R1选自下式中的一者：
或两个R1基团与其间插原子结合在一起形成具有0至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的任选被取代的4至7元稠合、螺稠合或桥连双环；
各Cy为选自3至7元饱和或部分不饱和碳环或具有1至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至7元饱和或部分不饱和杂环的任选被取代的环；
各R独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、芳基、具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至7元饱和或部分不饱和杂环，或具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元杂芳环，或：
同一氮上的两个R基团与其间插原子结合在一起形成除氮以外，具有0至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至7元饱和、部分不饱和或杂芳环；
Rz为-R、-CN、-NO2、卤素、-C(O)N(R)2、-C(O)OR、-C(O)R、-N(R)2、-OR或-SO2N(R)2；
环B为未经取代的4至8元部分不饱和碳环；及
L1为C1-6二价烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地及独立地经-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-或-SO2-置换；
如WO 2012/097013及US 2012/0283238中所定义及描述，所述专利中的每一者的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中IRAK为IRAK1及/或IRAK4抑制剂由此形成式I-rrr-1的化合物
或其药学上可接受的盐，其中L及LBM如上文所定义及本文实施例中所描述，且其中：
环A为3至7元饱和或部分不饱和碳环或具有1至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至7元饱和或部分不饱和杂环；
n为0至4；
各R1独立地为-R、卤素、-CN、-NO2、-OR、-CH2OR、-SR、-N(R)2、-SO2R、-SO2N(R)2、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)-OR、-NRC(O)OR、-NRC(O)N(R)2、Cy或-NRSO2；或R1选自下式中的一者：
或两个R1基团与其间插原子结合在一起形成具有0至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的任选被取代的4至7元稠合、螺稠合或桥连双环；
各Cy为选自3至7元饱和或部分不饱和碳环或具有1至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至7元饱和或部分不饱和杂环的任选被取代的环；
各R独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至7元饱和或部分不饱和杂环，或具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元杂芳环，或：
同一氮上的两个R基团与其间插原子结合在一起形成除氮以外，具有0至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至7元饱和、部分不饱和或杂芳环；
环B为环戊烷并或环己烷并稠环；
m为1至2；
p为0至2；
W为N；
Rz为R、CN、NO2、卤素、-C(O)N(R)2、-C(O)OR、-C(O)R、-N(R)C(O)OR、-NRC(O)N(R)2、-OR或-SO2N(R)2；
L1为共价键或C1-6二价烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地及独立地经-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-或-SO2-置换；
各L2独立地为共价键或C1-6二价烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地及独立地经-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-或-SO2-置换；
各R4独立地为卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-SO2R、-SO2N(R)2、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-N(R)C(O)OR、-N(R)S(O)2N(R)2、-NRSO2R或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至7元饱和或部分不饱和杂环，或具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元杂芳环，或：
两个-L2(R4)p-R4基团与其间插原子结合在一起形成具有0至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的任选被取代的4至7元稠合、螺稠合或桥连双环；
如WO 2013/106535及US 2013/0231328中所定义及描述，所述专利中的每一者的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中IRAK为IRAK1及/或IRAK4抑制剂由此形成式I-sss-1的化合物
或其药学上可接受的盐，其中L及LBM如上文所定义及本文实施例中所描述，且其中环A为3至7元饱和或部分不饱和碳环或具有1至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至7元饱和或部分不饱和杂环；
n为0至4；
各R1独立地为-R、卤素、-CN、-NO2、-OR、-CH2OR、-SR、-N(R)2、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)-OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)N(R)2、Cy或-N(R)S(O)2R；或R1选自下式中的一者：
或两个R1基团与其间插原子结合在一起形成具有0至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的任选被取代的4至7元稠合、螺稠合或桥连双环；
各Cy为选自3至7元饱和或部分不饱和碳环或具有1至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至7元饱和或部分不饱和杂环的任选被取代的环；
各R独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至7元饱和或部分不饱和杂环，或具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元杂芳环，或：
同一氮上的两个R基团与其间插原子结合在一起形成除氮以外，具有0至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至7元饱和、部分不饱和或杂芳环；
环B选自苯并稠环及具有1至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元杂芳香族稠环；其中所述环B可任选地经一或多个氧代基、硫羰基(thioxo)或亚氨基取代；
m为0至4；
p为0至2；
W为N或-C(R3)-；
Rz为R、CN、NO2、卤素、-C(O)N(R)2、-C(O)OR、-C(O)R、-N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)N(R)2、-OR或-S(O)2N(R)2；
R3为氢、卤素、-CN、C1-4脂肪族基、C1-4卤脂肪族基、-OR、-C(O)R或-C(O)N(R)2；
L1为共价键或C1-6二价烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地及独立地经-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-置换；
各L2独立地为共价键或C1-6二价烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地及独立地经-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-置换；及
各R4独立地为卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-N(R)C(O)OR、-N(R)S(O)2N(R)2、-N(R)S(O)2R或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至7元饱和或部分不饱和杂环，或具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元杂芳环，或
两个-L2(R4)p-R4基团与其间插原子结合在一起形成具有0至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的任选被取代的4至7元稠合或桥连双环；
如WO 2014/011902及US 2014/0018343中所定义及描述，所述专利中的每一者的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中IRAK为IRAK1及/或IRAK4抑制剂由此形成式I-ttt-1的化合物/>
或其药学上可接受的盐，其中L及LBM如上文所定义及本文实施例中所描述，且其中环A为3至7元饱和或部分不饱和碳环或具有1至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至7元饱和或部分不饱和杂环；
n为0至4；
各R1独立地为-R、卤素、-CN、-NO2、-OR、-CH2OR、-SR、-N(R)2、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)-OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)N(R)2、Cy或-N(R)S(O)2R；或R1选自下式中的一者：
两个R1基团与其间插原子结合在一起形成具有0至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的任选被取代的4至7元稠合、螺稠合或桥连双环；
各Cy为选自3至7元饱和或部分不饱和碳环或具有1至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至7元饱和或部分不饱和杂环的任选被取代的环；
各R独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至7元饱和或部分不饱和杂环，或具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元杂芳环，或：
同一氮上的两个R基团与其间插原子结合在一起形成除氮以外，具有0至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至7元饱和、部分不饱和或杂芳环；
环B选自4至8元部分不饱和碳环稠环及具有1至2个选自氮、氧及硫的杂原子的4至7元部分不饱和杂环稠环；其中所述环B可任选地经一或多个氧代基、硫羰基或亚氨基取代；
m为0至4；
p为0至2；
Rz为-R、-CN、-NO2、卤素、-C(O)N(R)2、-C(O)OR、-C(O)R、-N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)N(R)2、-OR或-S(O)2N(R)2；
R3为氢、卤素、-CN、C1-4脂肪族基、C1-4卤脂肪族基、-OR、-C(O)R或-C(O)N(R)2；
L1为共价键或C1-6二价烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地及独立地经-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-置换；
各L2独立地为共价键或C1-6二价烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地及独立地经-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-置换；及
各R4独立地为卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-N(R)C(O)OR、-N(R)S(O)2N(R)2、-N(R)S(O)2R或选自以下的情况经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至7元饱和或部分不饱和杂环，或具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元杂芳环，或
两个-L2(R4)p-R4基团与其间插原子结合在一起形成具有0至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的任选被取代的4至7元稠合、螺稠合或桥连双环；
如WO 2014/011906及US 2014/0018357中所定义及描述，所述专利中的每一者的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中IRAK为IRAK1及/或IRAK4抑制剂由此形成式I-uuu-1的化合物
或其药学上可接受的盐，其中L及LBM如上文所定义及本文实施例中所描述，且其中：
环A为3至7元饱和或部分不饱和碳环或具有1至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至7元饱和或部分不饱和杂环；
n为0至4；
各R1独立地为-R、卤素、-CN、-NO2、-OR、-CH2OR、-SR、-N(R)2、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)-OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)N(R)2、Cy或-N(R)S(O)2R；或R1选自下式中的一者：
或两个R1基团与其间插原子结合在一起形成具有0至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的任选被取代的4至7元稠合、螺稠合或桥连双环；
各Cy为选自3至7元饱和或部分不饱和碳环或具有1至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至7元饱和或部分不饱和杂环的任选被取代的环；
各R独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至7元饱和或部分不饱和杂环，或具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元杂芳环，或：
同一氮上的两个R基团与其间插原子结合在一起形成除氮以外，具有0至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至7元饱和、部分不饱和或杂芳环；
Rx及Ry各自独立地为-R、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2或-N(R)S(O)2R，或
Rx及Ry与其间插原子结合在一起以形成经出现m次的取代的环B；
环B选自苯并稠环、4至8元部分不饱和碳环稠环、具有一个或两个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至8元部分不饱和杂环稠环及具有1至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元杂芳香族稠环；其中所述环B可任选地经一或多个氧代基、硫羰基或亚氨基取代；
m为0至4；
p为0至2；
Q为-O-或-N(R)-
W为N或-C(R3)-；
Rz为-R、-CN、-NO2、卤素、-C(O)N(R)2、-C(O)OR、-C(O)R、-N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)N(R)2、-OR或-S(O)2N(R)2；
R3为氢、卤素、-CN、C1-4脂肪族基、C1-4卤脂肪族基、-OR、-C(O)R或-C(O)N(R)2；
L1为共价键或C1-6二价烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地及独立地经-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-置换；
各L2独立地为共价键或C1-6二价烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地及独立地经-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-置换；及
各R4独立地为卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-N(R)C(O)OR、-N(R)S(O)2N(R)2、-N(R)S(O)2R或选自以下的情况经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至7元饱和或部分不饱和杂环，或具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元杂芳环，或
两个-L2(R4)p-R4基团与其间插原子结合在一起形成具有0至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的任选被取代的4至7元稠合、螺合或桥连双环；
如WO 2014/011911及US 2014/0018361中所定义及描述，所述专利中的每一者的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中IRAK为IRAK1及/或IRAK4抑制剂由此形成式I-vvv-1的化合物
或其药学上可接受的盐，其中L及LBM如上文所定义及本文实施例中所描述，且其中：
Q为CH、C-CN或N；
X为C-L2(R4)p-Rx且Y为N；或
X为N且Y为C-Rx；
环A为3至7元饱和或部分不饱和碳环或具有1至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至7元饱和或部分不饱和杂环；
各R1及R1′独立地为-R2、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)N(R)2、Cy或-N(R)S(O)2R；或R1选自下式中的一者：
或两个R1基团与其间插原子结合在一起形成具有0至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的任选被取代的4至7元稠合、螺稠合或桥连双环；
各Cy为选自3至7元饱和或部分不饱和碳环或具有1至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至10元饱和或部分不饱和杂环的任选被取代的环；
各R独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至7元饱和或部分不饱和杂环，或具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元杂芳环，或：
同一氮上的两个R基团与其间插原子结合在一起形成除氮以外，具有0至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至7元饱和、部分不饱和或杂芳环；
各R2独立地为选自以下的任选被取代基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至7元饱和或部分不饱和杂环，或具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元杂芳环；
各R4独立地为卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-N(R)C(O)OR、-N(R)S(O)2N(R)2、-N(R)S(O)2R或选自以下的情况经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至7元饱和或部分不饱和杂环，或具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元杂芳环；
Rx为氢、-R2、-CN、-NO2、卤素、-C(O)N(R)2、-C(O)OR、-C(O)R、-N(R)2、-NH[Ar]、-OR或-S(O)2N(R)2；
Rz为氢、-R2、-CN、-NO2、卤素、-C(O)N(R)2、-C(O)OR、-C(O)R、-N(R)2、-NH[Ar]、-OR或-S(O)2N(R)2；
[Ar]为经m个R1′个例取代的苯基或杂芳香族环；
L1为共价键或C1-6二价烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地及独立地经-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-置换；
L2为共价键或C1-6二价烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地及独立地经-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-置换；
m为0至4；
n为0至4；及
p为0至2；
如WO 2015/048281及US 2015/0094305中所定义及描述，所述专利中的每一者的全部内容以引用的方式并入本文中。
在一些实施例中，本发明提供式I化合物，其中IRAK为IRAK4抑制剂由此形成式I-vvv′-1的化合物：/>
或其药学上可接受的盐，其中
L及LBM如上文所定义及本文实施例中所描述；
各A、B、C、D、E、F、G、H、X1、X2及X3各自独立地为碳原子、氮原子、氧原子或硫原子；及
各R1、R2、R3及R4独立地为氢或选自以下的经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至7元饱和或部分不饱和杂环及具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元杂芳环，或：
R1及R2及R3及R4各自任选地与其间插原子结合在一起形成具有0至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至7元饱和、部分不饱和或杂芳环。
此类IRAK4抑制剂为本领域的一般技术人员所熟知且包含斯科特(Scott)等人，药物化学杂志(J.Med.Chem.)，2017，60(24)：10071-10091及迪格斯(Degorce)等人，生物有机与药物化学(Bioorg.Med.Chem.)，2018，26(4)：913-924中所描述的那些抑制剂。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中IRAK为IRAK4抑制剂
/>
/> 由此形成式I-vvv′-2、I-vvv′-3、I-vvv′-4、I-vvv′-5、I-vvv′-6、I-vvv′-7、I-vvv′-8、I-vvv′-9、I-vvv′-10、I-vvv′-11、I-vvv′-12、I-vvv′-13、I-vvv′-14、I-vvv′-15、I-vvv′-16、I-vvv′-17、I-vvv′-18、I-vvv′-19、I-vvv′-20、I-vvv′-21、I-vvv′-22、I-vvv′-23、I-vvv′-24、I-vvv′-25、I-vvv′-26、I-vvv′-27、I-vvv′-28、I-vvv′-29、I-vvv′-30、I-vvv′-31、I-vvv′-32、I-vvv′-33、I-vvv′-34、I-vvv′-35、I-vvv′-36、I-vvv′-37、I-vvv′-38及I-vvv′-39的化合物：/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
或其药学上可接受的盐，其中
L及LBM如上文所定义及本文实施例中所描述；
各X1、X2及X3独立地为碳原子、氮原子、氧原子或硫原子；及
各R1、R2、R3及R4独立地为氢或选自以下的经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至7元饱和或部分不饱和杂环及具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元杂芳环，或：
R1及R2或R3及R4任选地与其间插原子一起形成具有0至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至7元饱和、部分不饱和或杂芳环。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中IRAK为IRAK1及/或IRAK4抑制剂由此形成式I-www-1的化合物
或其药学上可接受的盐，其中L及LBM如上文所定义及本文实施例中所描述，且其中：
Q为-N-或-CH-；
环A为3至7元饱和或部分不饱和碳环或具有1至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至7元饱和或部分不饱和杂环；
各R1独立地为-R2、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)NR2、Cy或-N(R)S(O)2R；或R1选自下式中的一者：
或两个R1基团与其间插原子结合在一起形成具有0至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的任选被取代的4至7元稠合、螺稠合或桥连双环；
各Cy独立地为选自3至7元饱和或部分不饱和碳环或具有1至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至10元饱和或部分不饱和杂环的任选被取代的环；
各R独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至7元饱和或部分不饱和杂环，或具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元杂芳环，或：
同一氮上的两个R基团与其间插原子结合在一起形成除氮以外，具有0至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至7元饱和、部分不饱和或杂芳环；
各R2独立地为选自以下的任选被取代基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至7元饱和或部分不饱和杂环，或具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元杂芳环；
R5及R6各自独立地为氢或-L2(R4)p-Rx；或
R5及R6与其间插原子结合在一起形成具有0至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至7元部分不饱和或芳香族环；
各R4独立地为卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-N(R)C(O)OR、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)S(O)2R或选自以下的情况经取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至7元饱和或部分不饱和杂环，或具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元杂芳环；
Rx为氢、-R2、-CN、-NO2、卤素、-C(O)NR2、-C(O)OR、-C(O)R、-NR2、-NH[Ar]、-OR或-S(O)2NR2；
Rz为氢、-R2、-CN、-NO2、卤素、-C(O)NR2、-C(O)OR、-C(O)R、-NR2、-NH[Ar]、-OR或-S(O)2NR2；
[Ar]为任选被取代的苯基或具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的任选被取代的5至6元杂芳环；
L1为共价键或C1-6二价烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地及独立地经-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-置换；
L2为共价键或C1-6二价烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地及独立地经-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-置换；
m为0至4；
n为0至4；及
p为0至2；
如WO 2015/164374及US 2015/0329498中所定义及描述，所述专利中的每一者的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中IRAK为IRAK4抑制剂由此形成式I-xxx-1的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L及LBM如上文所定义及本文实施例中所描述，且其中：
X及X′各自独立地为CR8、N或-N+-O-；Y独立地为N、-N+-O-或CR8′；前提为X、X′或Y中的至少一者既不为N、还不为-N+-O-，且X、X′或Y中不超过一者为-N+-O-；
R1为C1-C6烷基；C2-C6烯基；C2-C6炔基；-(CR3aR3b)m-(3至7元环烷基)；具有1至3个杂原子的-(CR3aR3b)m-(3至7元杂环烷基)；具有1至3个杂原子的-(CR3aR3b)m-(5至10元杂芳基)；或-(CR3aR3b)m-C6-C12芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、杂芳基或芳基任选地经一个至五个卤素、氘、-OR5、-SR5、-NR11aR11b、氰基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或-C1-C6烷氧基取代；
R2为-(CR3aR3b)m-(3至10元环烷基)；具有一个至三个杂原子的-(CR3aR3b)m-(3至10元杂环烷基)；具有一个至三个杂原子的-(CR3aR3b)m-(5至10元杂芳基)；或-(CR3aR3b)m-C6-C12芳基；其中所述环烷基、杂环烷基、杂芳基或芳基任选地经一个至五个R4取代；且其中若所述杂环烷基及杂芳基上的杂原子为N，则所述N任选地经R4′取代；或R2为C1-C6烷基，其中所述烷基任选地经NH2、OH或氰基取代；
R3a及R3b在每次出现时独立地为氢或C1-C3烷基；
R4在每次出现时独立地为键、氘、卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、氧代基、-OR5、-SR5、-S(O)R9、-S(O)2R9、-NR11aR11b、-C(O)R10、-(CR3aR3b)n-(3至7元环烷基)、具有一个至三个杂原子的-(CR3aR3b)n-(4至10元杂环烷基)、具有一个至三个杂原子的-(CR3aR3b)n-(5至10元杂芳基)或-(CR3aR3b)n-C6-C12芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基或芳基各自任选地及独立地经一个至五个氘、卤素、OR5、-SR5、-NR11aR11b、氰基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或-C1-C6烷氧基取代；或两个R4与其各自键合的相应碳一起形成3至6元环烷基或4至6元杂环烷基，其中所述环烷基或杂环烷基任选地经一个至三个卤素、氘、-OR5、-SR5、-NR11aR11b、氰基或C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代，其中所述烷基或烷氧基任选地经卤素、氘、-OR5、-SR5、-NR11aR11b或氰基取代；且其中若所述杂环烷基上的杂原子为N，则所述N任选地经R4′取代；
R4′独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、-C(O)R10、-S(O)2R9、-(CR3aR3b)n-(3至7元环烷基)、-(CR3aR3b)n-(4至10元杂环烷基)或C(O)(CH2)tCN；其中所述烷基、烯基、环烷基或杂环烷基各自任选地及独立地经一个至五个氘、氘、卤素、OH、氰基或C1-C6烷氧基取代；或R4及R4′与其各自键合的相应原子一起形成3至6元环烷基或4至6元杂环烷基，其中所述环烷基或杂环烷基任选地经一个至三个卤素、氘、-OR5、-SR5、-NR11aR11b、氰基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代，其中所述烷基或烷氧基任选地经卤素、氘、-OR5、-SR5、-NR11aR11b或氰基取代；
R5独立地为氢或C1-C6烷基，其中所述烷基任选地经卤素、氘、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、-NR11aR11b、氰基、C1-C6烷基或C3-C6环烷基取代；或两个R5与其所键结的氧原子一起形成5或6元杂环烷基；
R6为-C(O)NHR7、CO2R7或氰基；
R7为氢或C1-C6烷基；
各R8独立地为氢、卤素、氰基、-OR5、-SR5、-NR11aR11b、C6烷基、C3-C6环烷基、3至10元杂环烷基或5至6元杂芳基或芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基或芳基任选地经一个至三个卤素、-NR11aR11b、OR5、-SR5、氰基、C1-C3烷基、-C(O)R10或氧代基取代；
R8′为氢、氘、卤素、氰基、-OR5、-SR5或NR11aR11b；
R9为-(CR3aR3b)p-(C1-C3烷基)、-(CR3aR3b)p-(4至6元环烷基)、-(CR3aR3b)p-(4至6元杂环烷基)或-(CR3aR3b)p-(C5-C9芳基)，其中所述烷基、环烷基、杂环烷基或芳基各自任选地经氟或C1-C3烷基取代；
R10为C1-C6烷基，其中所述烷基任选地经氘、卤素、OH、C1-C6烷氧基或氰基取代；
R11a及R11b各自独立地为氢或C1-C6烷基，其中所述烷基任选地经氘、C1-C6烷氧基或氰基取代；且若为C2-C6烷基，则所述烷基任选地经氘、C1-C6烷氧基、氰基、卤素或OH取代；
m独立地为0、1、2或3；
n独立地为0、1、2或3；
p独立地为0或1；及
t为1、2或3；
如WO 2015/150995及US 2015/0284405中所定义及描述，所述专利中的每一者的全部内容以引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中IRAK为IRAK4抑制剂
由此形成式I-yyy-1或I-yyy-2的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L及LBM如上文所定义及本文实施例中所描述，且其中：
X为N或CH
m为1或2；
Ar为任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基；
R1为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷基-氨基、氨基-C1-6烷基、氨基-C1-6烷基-氨基、羟基-C1-6烷基氨基、C3-6环烷基氨基、氨基-C3-6环烷基氨基、氨基-C3-6杂环烷基氨基、氨基羰基、卤基、羟基-C1-6烷基或羟基-C1-6烷氧基；及
R2为氢或C1-6烷基；
如WO 2012/007375及US 2012/0015962中所定义及描述，所述专利中的每一者的全部内容以引用的方式并入本文中。
如上文所定义及本文中所描述，IRAK为能够结合至IRAK-1、IRAK-2、IRAK-3或IRAK-4中的一或多者的IRAK结合部分。
在一些实施例中，IRAK为能够结合至IRAK-1的IRAK结合部分。在一些实施例中，IRAK为能够结合至IRAK-2的IRAK结合部分。在一些实施例中，IRAK为能够结合至IRAK-3的IRAK结合部分。在一些实施例中，IRAK为能够结合至IRAK-4的IRAK结合部分。
在一些实施例中，IRAK选自Aurigene Discovery生物技术有限公司(AurigeneDiscovery Tech.Ltd.)出品：新颖IRAK-4抑制剂通过活化MYD88L264P突变在DLBCL细胞系中展现高效抗增殖活性(Presentation：Novel IRAK-4 Inhibitors exhibit highlypotent anti-proliferative activity in DLBCL cell lines with activation MYD88L264P mutation)中所述的部分，诸如(例如)AU-5850、AU-2807、AU-6686及AU-5792，其中连接至可修饰碳、氧、氮或硫原子。
在一些实施例中，IRAK选自斯科特J.S.(Scott，J.S.)等人，用于治疗突变MYD88弥漫型大B细胞淋巴瘤的白细胞介素-1受体相关激酶4(IRAK4)的发现与优化(Discovery andOptimization of Pyrrolopyrimidine Inhibitors of Interleukin-1 ReceptorAssociated Kinase 4(IRAK4)for the Treatment of Mutant MYD88 Diffuse Large B-cell Lymphoma.)药物化学杂志原稿，2017年11月29日，10.1021/acs.jmedchem.7b01290中所述的部分，诸如(例如)：
/>
/>
/>
其中连接至可修饰碳、氧、氮或硫原子。
在一些实施例中，IRAK选自鲍尔斯J.P.(Powers，J.P.)等人，白细胞介素-1受体相关激酶-4的抑制剂的发现与初始SAR(Discovery and initial SAR of inhibitors ofinterleukin-1 receptor-associated kinase-4)，生物有机化学与医药化学通讯(Bioorg.Med Chem Lett.)(2006)16(11)：2842-45中所述的部分，诸如(例如)：
/>
/>
/>
其中连接至可修饰碳、氧、氮或硫原子。
在一些实施例中，IRAK选自旺(Wan)等人，IRAK-4激酶与抑制剂复合的晶体结构：具有酪氨酸作为守门因子的丝氨酸/苏氨酸激酶(Crystal Structure of IRAK-4 Kinasein Complex with Inhibitors：Serine/Threonine Kinase with Tyrosine as aGatekeeper)，结构(Structure)，2006，14(12)：1835-44中所述的部分，诸如(例如)：
其中连接至可修饰碳、氧、氮或硫原子。
在一些实施例中，IRAK选自王Z(Wang，Z.)等人，白细胞介素-1受体相关激酶4的有效、选择性及口服生物可用抑制剂的发现(Discovery of potent，selective，and orallybioavailable inhibitors of interleukin-1 receptor-associated kinase 4)，生物有机化学与医药化学通讯，2015，25(23)：5546-50中所述的部分，诸如(例如)：
/>
/>
其中连接至可修饰碳、氧、氮或硫原子。
在一些实施例中，IRAK选自乔德哈里D.(Chaudhary，D.)等人，作为炎症性及肿瘤学病症的治疗目标的白细胞介素-1受体相关激酶4(IRAK4)的小分子抑制剂的最新发现进展(Recent Advances in the Discovery of Small Molecule Inhibitors ofInterleukin-1 Receptor-Associated Kinase 4(IRAK4)as a Therapeutic Target forInflammation and Oncology Disorders)，药物化学杂志，2015，58(1)：96-110中所述的部分，诸如(例如)：
/>
/>
/>
/>
/>
/>
其中连接至可修饰碳、氧、氮或硫原子。
在一些实施例中，IRAK选自张D.(Zhang，D.)等人，组成型IRAK4活化突显胰脏导管腺癌的不良预后及化学抗性(Constitutive IRAK4 Activation Underlies PoorPrognosis and Chemoresistance in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma)，临床癌症研究(Clin.Can.Res.)，2017，23(7)：1748-59中所述的部分，诸如(例如)：
其中连接至可修饰碳、氧、氮或硫原子。
在一些实施例中，IRAK选自库欣L.(Cushing，L.)等人，IRAK4激酶通过初级人类单核细胞中的转录因子IRF5控制铎样受体诱发的炎症(IRAK4 kinase controls Toll-likereceptor induced inflammation through the transcription factor IRF5 inprimary human monocytes)，生物化学杂志(J.Bio.Chem.)，2017，292(45)：18689-698中所述的部分，诸如(例如)：
其中连接至可修饰碳、氧、氮或硫原子。
在一些实施例中，IRAK选自李N.(Li，N.)等人，用于人类肝细胞癌瘤的靶向白细胞介素-1受体相关激酶(Targeting interleukin-1 receptor-associated kinase forhuman hepatocellular carcinoma)，实验与临床癌症研究杂志(J.Ex.Clin.Can.Res.)，2016，35(1)：140-50中所述的部分，诸如(例如)：
其中连接至可修饰碳、氧、氮或硫原子。
在一些实施例中，IRAK选自杜高卡S.(Dudhgaonkar，S.)等人，选择性IRAK4抑制减轻鼠类狼疮模型的疾病并展现出类固醇节制活性(Selective IRAK4 InhibitionAttenuates Disease in Murine Lupus Models and Demonstrates Steroid SparingActivity)，免疫学杂志(J.of Immun.)，2017，198(3)：1308-19中所述的部分，诸如(例如)：
BMS-986126
其中连接至可修饰碳、氧、氮或硫原子。
在一些实施例中，IRAK选自王Z.(Wang，Z.)等人，用于炎症的IRAK-4抑制剂(IRAK-4 Inhibitors for Inflammation)，药物化学当前主题(Cur.Top.Med.Chem3，2009，9(8)：724-37中所述的部分，诸如(例如)：
/>
/>
其中连接至可修饰碳、氧、氮或硫原子。
在一些实施例中，IRAK选自凯利P.N.(Kelly，P.N.)等人，用于治疗自体免疫病症及淋巴恶性肿瘤的选择性白细胞介素-1受体相关激酶4抑制剂(Selective interleukin-1receptor-associated kinase 4 inhibitors for the treatment of autoimmunedisorders and lymphoid malignancy)，实验医学杂志(J.Exp.Med.)，2015，212(13)：2189-201中所述的部分，诸如(例如)：
/>
其中连接至可修饰碳、氧、氮或硫原子。
在一些实施例中，IRAK选自邓恩A.(Dunne，A.)等人，IRAK1及IRAK4促进MyD88衔接蛋白样(Mal)的磷酸化、泛素化及降解(IRAK1 and IRAK4 Promote Phosphorylation，Ubiquitation，and Degradation of MyD88 Adaptor-like(Mal))，生物化学杂志，2010，285(24)：18276-82中所述的部分，诸如(例如)：
其中连接至可修饰碳、氧、氮或硫原子。
在一些实施例中，IRAK选自库珀R.(Küippers，R.)，用以关闭自体免疫性及MyD88依赖性淋巴瘤中的TLR信号传导的IRAK抑制(IRAK inhibition to shut down TLRsighaling in autoimmunity and MyD88-dependent lymphomas)，实验医学杂志，2015，212(13)：2184中所述的部分，诸如(例如)：
其中连接至可修饰碳、氧、氮或硫原子。
在一些实施例中，IRAK选自蒋E.Y.(Chiang，E.Y.)等人，来自全身性红斑狼疮及类风湿性关节炎患者的免疫复合物介导的细胞活化详细说明对于跨人类细胞类型的IRAK1/4激酶活性的不同要求(Immune Complex-Mediated Cell Activation from SystemicLupus Erythematosus and Rheumatoid Arthritis Patients Elaborate DifferentRequirements for IRAK1/4 Kinase Activity across human Cell Types)，免疫学杂志，2011，186(2)：1279-88中所述的部分，诸如(例如)：
其中连接至可修饰碳、氧、氮或硫原子。
在一些实施例中，IRAK选自李Lee，K.L.(Lee，K.L.)等人，通过基于片段的药物设计发现临床候选物1-{[2S，3S，4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(PF-06650833)，一种白细胞介素-1受体相关激酶49IRAK4)的高效选择性抑制剂(Discovery of Clinical Candidate 1-{[2S，3S，4S)-3-ethyl-4-fluoro-5-oxopyrrolidin-2-yl]methoxy}-7-methoxyisoquinoine-6-carbo xamide(PF-06650833)，a Potent，Selective Inhibitor of Interleukin-1 Receptor Associated Kinase 49IRAK4)，by Fragment-Based Drug Design)，药物化学杂志，2017，60(13)：5521-42中所述的部分，诸如(例如)：
/>
/>
/>
其中连接至可修饰碳、氧、氮或硫原子。
在一些实施例中，IRAK选自近藤M.(Kondo，M.)等人，在切除5/6肾脏的大鼠中新颖白细胞介素-1受体相关激酶4抑制剂AS2444697通过抗炎性作用的肾脏保护效果(Renoprotective effects of novel interleukin-1 receptor-associated kinase 4inhibitor AS2444697 through anti-inflammatory action in 5/6 nephrectomizedrats)，瑙宁史密特伯格药理学档案(Naunyn-Schmiedeberg′s Arch Pharmacol.)，2014，387(10)：909-19中所述的部分，诸如(例如)：
其中连接至可修饰碳、氧、氮或硫原子。
在一些实施例中，IRAK选自颂K.W.(Song，K.W.)等人，白细胞介素-1受体相关激酶(IRAK)-1及4的激酶活性在控制人类细胞中的炎症性细胞因子表达方面多余(The Kinaseactivities of interleukin-1 receptor associated kinase(IRAK)-1 and 4 areredundant in the control of inflammatory cytokine expression in human cells)，分子学免疫(Mol.Immunol.)，2009，46(7)：1458-66中所述的部分，诸如(例如)：RO0884、RO1679或RO6245，其中连接至可修饰碳、氧、氮或硫原子。
在一些实施例中，IRAK选自沃尔默S.(Vollmer，S.)等人，通过白细胞介素-1及铎样受体促效剂活化IRAK1及IRAK4的机制(The mechanism of activation of IRAK1 andIRAK4 by interleukin-1 and Toll-like receptor agonists)，生物化学杂志(Biochem.J.)，2017，474(12)：2027-38中所述的部分，诸如(例如)：IRAK-IN-1A、JNK-IN-7及JNK-IN-8，其中连接至可修饰碳、氧、氮或硫原子。
在一些实施例中，IRAK配合体选自麦克尔罗伊W.T.(McElroy，W.T.)等人，在炎症啮齿动物模型中有效的高效及选择性IRAK4酰胺基吡唑抑制剂(Potent and SelectiveAmidopyrazole Inhibitors of IRAK4 That Are Efficacious in a Rodent Model ofInflammation)，药物化学快报(Med.Chem.Lett.)，2015，6(6)：677-82中所述的部分，诸如(例如)：
/>
/>
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其中连接至可修饰碳、氧、氮或硫原子。
在一些实施例中，IRAK配位体选自W.M.等人，2，6-二氨基嘧啶-4-酮IRAK4抑制剂的发现与结构支持合成(Discovery and Structure Enabled Synthesis of 2，6-diaminopyrimidine-4-one IRAK4 Inhibitors)，药物化学快报，2015，6(8)：942-47中所述的部分，诸如(例如)：
/>
/>
/>
其中连接至可修饰碳、氧、氮或硫原子。
在一些实施例中，IRAK配位体选自赛格尼厄斯W.M.(Seganish，W.M.)等人，白细胞介素-1受体相关激酶4的二氨基嘧啶抑制剂的初始优化与系列演化(Initialoptimization and series evolution of diaminopyrimidine inhibitors ofinterleukin-1 receptor associated kinase 4)，生物有机化学与医药化学通讯，2015，25(16)：3203-207中所述的部分，诸如(例如)：
/>
/>
/>
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/>
其中连接至可修饰碳、氧、氮或硫原子。
在一些实施例中，RAK配位体选自麦克尔罗伊W.T.等人，白细胞介素-1受体相关激酶4的2，6-二氨基嘧啶抑制剂的发现与先导优化(Discovery and hit-to-leadoptimization of 2，6-diaminopyrimidine Inhibitors of interleukin-1 receptor-associated kinase 4)，生物有机化学与医药化学通讯，2015，25(9)：1836-41中所述的部分，诸如(例如)：
/>
/>
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其中连接至可修饰碳、氧、氮或硫原子。/>
在一些实施例中，IRAK配体选自图米L.N.(Tumey，L.N.)等人，IRAK4的吲哚并[2，3-c]喹啉抑制剂的识别与优化(Identification and optimization of indolo[2，3-c]quinoline inhibitors of IRAK4)，生物有机化学与医药化学通讯，2014，24(9)：2066-72中所述的部分，诸如(例如)：
/>
/>
其中连接至可修饰碳、氧、氮或硫原子。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中IRAK为IRAK4结合部分
由此形成式I-zzz的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L及IRAK如上文所定义及本文实施例中所描述，且其中X、Y、R1、R2及R3如WO 2018/209012中所定义及所描述，所述专利以全文引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中IRAK为IRAK4结合部分
由此形成式I-aaaa的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L及IRAK如上文所定义及本文实施例中所描述，且其中R1、R2、R3、R4、R5、R6及R7如US 2018/0230157中所定义及所描述，所述专利以全文引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中IRAK为IRAK1及/或IRAK4结合部分
由此形成式I-bbbb的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L及IRAK如上文所定义及本文实施例中所描述，且其中环A1、环B、环C、L1A、R1、R2、R3、R4、n及p如WO 2018/098367中所定义及所描述，所述专利以全文引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中IRAK为IRAK4结合部分
由此形成式I-cccc的化合物：
/>
或其药学上可接受的盐，其中L及IRAK如上文所定义及本文实施例中所描述，且其中R1、R2、R3、R4、R5及R6如WO 2018/052058中所定义及所描述，所述专利以全文引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中IRAK为IRAK1及/或IRAK4结合部分
由此形成式I-dddd的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L及IRAK如上文所定义及本文实施例中所描述，且其中环A、环B、R1、R2及R3如US 2017/0369476中所定义及所描述，所述专利以全文引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中IRAK为IRAK4结合部分
由此形成式I-eeee的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L及IRAK如上文所定义及本文实施例中所描述，且其中R1、R2、R3及R4如WO 2017/207385中所定义及所描述，所述专利以全文引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中IRAK为IRAK4结合部分
由此形成式I-ffff的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L及IRAK如上文所定义及本文实施例中所描述，且其中环A、X、Y、L1、Cy1、Cy2、R1、R8、R9、k、m及n如WO 2017/205766中所定义及所描述，所述专利以全文引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中IRAK为IRAK4结合部分
由此形成式I-gggg的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L及IRAK如上文所定义及本文实施例中所描述，且其中环A、L1、Cy1、Cy2、R1、R8、R9、m及n如WO 2017/205762中所定义及所描述，所述专利以全文引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中IRAK为IRAK4结合部分
由此形成式I-hhhh的化合物：
/>
或其药学上可接受的盐，其中L及IRAK如上文所定义及本文实施例中所描述，且其中环A、R1、R3、R4、R5及R16如WO 2017/108723中所定义及所描述，所述专利以全文引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中IRAK为IRAK1及/或IRAK4结合部分
由此形成式I-iiii的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L及IRAK如上文所定义及本文实施例中所描述，且其中环X、Z、R1、R2、R3、R4、Ra及p如WO 2017/049068中所定义及所描述，所述专利以全文引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中IRAK为IRAK4结合部分
由此形成式I-jjjj的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L及IRAK如上文所定义及本文实施例中所述，且其中X、X′、Y、Y′、Z、R1、R2、R3、R4a、R4b、R5a、R5b及R6如WO 2017/033093中所定义及所描述，所述专利以全文引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中IRAK为IRAK4结合部分
由此形成式I-kkkk的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L及IRAK如上文所定义及本文实施例中所述，且其中X、X′、Y、Y′、Z、R1、R2、R3、R4a、R4b、R5a、R5b及R6如WO 2017/033093中所定义及所描述，所述专利以全文引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中IRAK为IRAK-4结合部分，由此形成式I-llll的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L及LBM如上文所定义及本文实施例中所描述，且其中变量R1、R2及R3中的每一者如WO 2017/148902及US 2019/071432中所描述及定义，所述专利中的每一者以全文引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中IRAK为IRAK-4结合部分，由此形成式I-mmmm的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L及LBM如上文所定义及本文实施例中所描述，且其中变量R1、R2及R3中的每一者如WO 2017/108744中所描述及定义，其各自以全文引用的方式并入本文中。
在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为/>在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为/>在一些实施例中，IRAK为/>在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为/>在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为在一些实施例中，IRAK为
在一些实施例中，IRAK选自下表1中所描绘的那些者。
连接子(L)
如上文所定义及本文所描述，L为将IRAK连接至LBM的二价部分。
在一些实施例中，L为将IRAK连接至LBM的二价部分。
在一些实施例中，L为共价键或二价、饱和或不饱和、直链或支链C1-50烃链，其中L的0至6个亚甲基单元独立地经以下置换：-C(D)(H)-、-C(D)2-、-CRF-、-CF2-、-Cy-、-O-、-N(R)-、-Si(R)2-、-Si(OH)(R)-、-Si(OH)2-、-P(O)(OR)-、-P(O)(R)-、-P(O)(NR2)-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、 其中：
各-Cy-独立地为选自以下的任选被取代的二价环：亚苯基、8至10元双环亚芳基、4至7元饱和或部分不饱和亚碳环基、4至11元饱和或部分不饱和螺亚碳环基、8至10元双环饱和或部分不饱和亚碳环基、具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至7元饱和或部分不饱和亚杂环基、具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至11元饱和或部分不饱和螺亚杂环基、具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的8至10元双环饱和或部分不饱和亚杂环基、具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元亚杂芳基，或具有1至5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的8至10元双环亚杂芳基，及
各p独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一些实施例中，各-Cy-独立地为任选被取代的二价亚苯基。在一些实施例中，各-Cy-独立地为任选被取代的8至10元双环亚芳基。在一些实施例中，各-Cy-独立地为任选被取代的4至7元饱和或部分不饱和亚碳环基。在一些实施例中，各-Cy-独立地为任选被取代的4至11元饱和或部分不饱和螺亚碳环基。在一些实施例中，各-Cy-独立地为任选被取代的8至10元双环饱和或部分不饱和亚碳环基。在一些实施例中，各-Cy-独立地为具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的任选被取代的4至7元饱和或部分不饱和亚杂环基。在一些实施例中，各-Cy-独立地为具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的任选被取代的4至11元饱和或部分不饱和螺亚杂环基。在一些实施例中，各-Cy-独立地为具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的任选被取代的8至10元双环饱和或部分不饱和亚杂环基。在一些实施例中，各-Cy-独立地为具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的任选被取代的5至6元亚杂芳基。在一些实施例中，各-Cy-独立地为具有1至5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的任选被取代的8至10元双环亚杂芳基。
在一些实施例中，-Cy-为在一些实施例中，-Cy-为/>在一些实施例中，-Cy-为/>在一些实施例中，-Cy-为/>在一些实施例中，-Cy-为/>在一些实施例中，-Cy-为/>在一些实施例中，-Cy-为在一些实施例中，-Cy-为/>在一些实施例中，-Cy-为/>在一些实施例中，-Cy-为/>在一些实施例中，-Cy-为/>在一些实施例中，-Cy-为/>在一些实施例中，-Cy-为/>在一些实施例中，-Cy-为在一些实施例中，-Cy-为/>在一些实施例中，-Cy-为/>在一些实施例中，-Cy-为/>在一些实施例中，-Cy-为/>在一些实施例中，-Cy-为/>在一些实施例中，-Cy-为/>在一些实施例中，-Cy-为/>在一些实施例中，-Cy-为/>在一些实施例中，-Cy-为/>在一些实施例中，-Cy-为/>在一些实施例中，-Cy-为/>在一些实施例中，-Cy-为/>在一些实施例中，-Cy-为/>在一些实施例中，-Cy-为/>在一些实施例中，-Cy-为/>在一些实施例中，-Cy-为/>在一些实施例中，-Cy-为/>在一些实施例中，-Cy-为/>在一些实施例中，-Cy-为/>在一些实施例中，-Cy-为在一些实施例中，-Cy-为/>在一些实施例中，-Cy-为在一些实施例中，-Cy-为/>在一些实施例中，-Cy-为在一些实施例中，-Cy-为/>
在一些实施例中，-Cy-选自下表1中所描绘的那些基团。
在一些实施例中，r为0。在一些实施例中，r为1。在一些实施例中，r为2。在一些实施例中，r为3。在一些实施例中，r为4。在一些实施例中，r为5。在一些实施例中，r为6。在一些实施例中，r为7。在一些实施例中，r为8。在一些实施例中，r为9。在一些实施例中，r为10。
在一些实施例中，r选自下表1中所描绘的那些基团。
在一些实施例中，L为-NR-(C1-10脂肪族基)-。在一些实施例中，L为-(C1-10脂肪族基)-NR-(C1-10脂肪族基)-。在一些实施例中，L为-(C1-10脂肪族基)-NR-(CH2CH2O)1- 10CH2CH2-。在一些实施例中，L为-Cy-NR-(C1-10脂肪族基)-。在一些实施例中，L为-Cy-(C1-10脂肪族基)-NR-。在一些实施例中，L为-Cy-(C1-10脂肪族基)-NR-(C1-10脂肪族基)-。在一些实施例中，L为-(C1-10脂肪族基)-Cy-NR-(C1-10脂肪族基)-。在一些实施例中，L为-(C1-10脂肪族基)-Cy-(C1-10脂肪族基)-NR-。在一些实施例中，L为-(C1-10脂肪族基)-Cy-(C1-10脂肪族基)-NR-(C1-10脂肪族基)-。在一些实施例中，L为-Cy-(C1-10脂肪族基)-Cy-NR-。在一些实施例中，L为-Cy-(C1-10脂肪族基)-NR-Cy-。在一些实施例中，L为-Cy-(C1-10脂肪族基)-Cy-NR-(C1-10脂肪族基)-。在一些实施例中，L为-Cy-(C1-10脂肪族基)-NR-Cy-(C1-10脂肪族基)-。
在一些实施例中，L为-CONR-(C1-10脂肪族基)-。在一些实施例中，L为-(C1-10脂肪族基)-CONR-(C1-10脂肪族基)-。在一些实施例中，L为-(C1-10脂肪族基)-CONR-(CH2CH2O)1- 10CH2CH2-。在一些实施例中，L为-Cy-CONR-(C1-10脂肪族基)-。在一些实施例中，L为-Cy-(C1-10脂肪族基)-CONR-。在一些实施例中，L为-Cy-(C1-10脂肪族基)-CONR-(C1-10脂肪族基)-。在一些实施例中，L为-(C1-10脂肪族基)-Cy-CONR-(C1-10脂肪族基)-。在一些实施例中，L为-(C1-10脂肪族基)-Cy-(C1-10脂肪族基)-CONR-。在一些实施例中，L为-(C1-10脂肪族基)-Cy-(C1-10脂肪族基)-CONR-(C1-10脂肪族基)-。在一些实施例中，L为-Cy-(C1-10脂肪族基)-Cy-CONR-。在一些实施例中，L为-Cy-(C1-10脂肪族基)-CONR-Cy-。在一些实施例中，L为-Cy-(C1-10脂肪族基)-Cy-CONR-(C1-10脂肪族基)-。在一些实施例中，L为-Cy-(C1-10脂肪族基)-CONR-Cy-(C1-10脂肪族基)-。
在一些实施例中，L为-NRCO-(C1-10脂肪族基)-。在一些实施例中，L为-(C1-10脂肪族基)-NRCO-(C1-10脂肪族基)-。在一些实施例中，L为-(C1-10脂肪族基)-NRCO-(CH2CH2O)1- 10CH2CH2-。在一些实施例中，L为-Cy-NRCO-(C1-10脂肪族基)-。在一些实施例中，L为-Cy-(C1-10脂肪族基)-NRCO-。在一些实施例中，L为-Cy-(C1-10脂肪族基)-NRCO-(C1-10脂肪族基)-。在一些实施例中，L为-(C1-10脂肪族基)-Cy-NRCO-(C1-10脂肪族基)-。在一些实施例中，L为-(C1-10脂肪族基)-Cy-(C1-10脂肪族基)-NRCO-。在一些实施例中，L为-(C1-10脂肪族基)-Cy-(C1-10脂肪族基)-NRCO-(C1-10脂肪族基)-。在一些实施例中，L为-Cy-(C1-10脂肪族基)-Cy-NRCO-。在一些实施例中，L为-Cy-(C1-10脂肪族基)-NRCO-Cy-。在一些实施例中，L为-Cy-(C1-10脂肪族基)-Cy-NRCO-(C1-10脂肪族基)-。在一些实施例中，L为-Cy-(C1-10脂肪族基)-NRCO-Cy-(C1-10脂肪族基)-。
在一些实施例中，L为-O-(C1-10脂肪族基)-。在一些实施例中，L为-(C1-10脂肪族基)-O-(C1-10脂肪族基)-。在一些实施例中，L为-(C1-10脂肪族基)-O-(CH2CH2O)1-10CH2CH2-。在一些实施例中，L为-Cy-O-(C1-10脂肪族基)-。在一些实施例中，L为-Cy-(C1-10脂肪族基)-O-。在一些实施例中，L为-Cy-(C1-10脂肪族基)-O-(C1-10脂肪族基)-。在一些实施例中，L为-(C1-10脂肪族基)-Cy-O-(C1-10脂肪族基)-。在一些实施例中，L为-(C1-10脂肪族基)-Cy-(C1-10脂肪族基)-O-。在一些实施例中，L为-(C1-10脂肪族基)-Cy-(C1-10脂肪族基)-O-(C1-10脂肪族基)-。在一些实施例中，L为-Cy-(C1-10脂肪族基)-Cy-O-。在一些实施例中，L为-Cy-(C1-10脂肪族基)-O-Cy-。在一些实施例中，L为-Cy-(C1-10脂肪族基)-Cy-O-(C1-10脂肪族基)-。在一些实施例中，L为-Cy-(C1-10脂肪族基)-O-Cy-(C1-10脂肪族基)-。
在一些实施例中，L为-Cy-(C1-10脂肪族基)-。在一些实施例中，L为-(C1-10脂肪族基)-Cy-(C1-10脂肪族基)-。在一些实施例中，L为-(C1-10脂肪族基)-Cy-(CH2CH2O)1- 10CH2CH2-。在一些实施例中，L为-Cy-(C1-10脂肪族基)-Cy-。在一些实施例中，L为-Cy-(C1-10脂肪族基)-Cy-(C1-10脂肪族基)-。在一些实施例中，L为-Cy-(C1-10脂肪族基)-Cy-(C1-10脂肪族基)-Cy-。在一些实施例中，L为-(C1-10脂肪族基)-Cy-(C1-10脂肪族基)-Cy-(C1-10脂肪族基)-。
在一些实施例中，L为-NR-(CH2)1-10-。在一些实施例中，L为-(CH2)1-10-NR-(CH2)1-10-。在一些实施例中，L为-(CH2)1-10-NR-(CH2CH2O)1-10CH2CH2-。在一些实施例中，L为-Cy-NR-(CH2)1-10-。在一些实施例中，L为-Cy-(CH2)1-10-NR-。在一些实施例中，L为-Cy-(CH2)1-10-NR-(CH2)1-10-。在一些实施例中，L为-(CH2)1-10-Cy-NR-(CH2)1-10-。在一些实施例中，L为-(CH2)1-10-Cy-(CH2)1-10-NR-。在一些实施例中，L为-(CH2)1-10-Cy-(CH2)1-10-NR-(CH2)1-10-。在一些实施例中，L为-Cy-(CH2)1-10-Cy-NR-。在一些实施例中，L为-Cy-(CH2)1-10-NR-Cy-。在一些实施例中，L为-Cy-(CH2)1-10-Cy-NR-(CH2)1-10-。在一些实施例中，L为-Cy-(CH2)1-10-NR-Cy-(CH2)1-10-。
在一些实施例中，L为-CONR-(CH2)1-10-。在一些实施例中，L为-(CH2)1-10-CONR-(CH2)1-10-。在一些实施例中，L为-(CH2)1-10-CONR-(CH2CH2O)1-10CH2CH2-。在一些实施例中，L为-Cy-CONR-(CH2)1-10-。在一些实施例中，L为-Cy-(CH2)1-10-CONR-。在一些实施例中，L为-Cy-(CH2)1-10-CONR-(CH2)1-10-。在一些实施例中，L为-(CH2)1-10-Cy-CONR-(CH2)1-10-。在一些实施例中，L为-(CH2)1-10-Cy-(CH2)1-10-CONR-。在一些实施例中，L为-(CH2)1-10-Cy-(CH2)1-10-CONR-(CH2)1-10-。在一些实施例中，L为-Cy-(CH2)1-10-Cy-CONR-。在一些实施例中，L为-Cy-(CH2)1-10-CONR-Cy-。在一些实施例中，L为-Cy-(CH2)1-10-Cy-CONR-(CH2)1-10-。在一些实施例中，L为-Cy-(CH2)1-10-CONR-Cy-(CH2)1-10-。
在一些实施例中，L为-NRCO-(CH2)1-10-。在一些实施例中，L为-(CH2)1-10-NRCO-(CH2)1-10-。在一些实施例中，L为-(CH2)1-10-NRCO-(CH2CH2O)1-10CH2CH2-。在一些实施例中，L为-Cy-NRCO-(CH2)1-10-。在一些实施例中，L为-Cy-(CH2)1-10-NRCO-。在一些实施例中，L为-Cy-(CH2)1-10-NRCO-(CH2)1-10-。在一些实施例中，L为-(CH2)1-10-Cy-NRCO-(CH2)1-10-。在一些实施例中，L为-(CH2)1-10-Cy-(CH2)1-10-NRCO-。在一些实施例中，L为-(CH2)1-10-Cy-(CH2)1-10-NRCO-(CH2)1-10-。在一些实施例中，L为-Cy-(CH2)1-10-Cy-NRCO-。在一些实施例中，L为-Cy-(CH2)1-10-NRCO-Cy-。在一些实施例中，L为-Cy-(CH2)1-10-Cy-NRCO-(CH2)1-10-。在一些实施例中，L为-Cy-(CH2)1-10-NRCO-Cy-(CH2)1-10-。
在一些实施例中，L为-O-(CH2)1-10-。在一些实施例中，L为-(CH2)1-10-O-(CH2)1-10-。在一些实施例中，L为-(CH2)1-10-O-(CH2CH2O)1-10CH2CH2-。在一些实施例中，L为-Cy-O-(CH2)1-10-。在一些实施例中，L为-Cy-(CH2)1-10-O-。在一些实施例中，L为-Cy-(CH2)1-10-O-(CH2)1-10-。在一些实施例中，L为-(CH2)1-10-Cy-O-(CH2)1-10-。在一些实施例中，L为-(CH2)1-10-Cy-(CH2)1-10-O-。在一些实施例中，L为-(CH2)1-10-Cy-(CH2)1-10-O-(CH2)1-10-。在一些实施例中，L为-Cy-(CH2)1-10-Cy-O-。在一些实施例中，L为-Cy-(CH2)1-10-O-Cy-。在一些实施例中，L为-Cy-(CH2)1-10-Cy-O-(CH2)1-10-。在一些实施例中，L为-Cy-(CH2)1-10-O-Cy-(CH2)1-10-。
在一些实施例中，L为-Cy-(CH2)1-10-。在一些实施例中，L为-(CH2)1-10-Cy-(CH2)1-10-。在一些实施例中，L为-(CH2)1-10-Cy-(CH2CH2O)1-10CH2CH2-。在一些实施例中，L为-Cy-(CH2)1-10-Cy-。在一些实施例中，L为-Cy-(CH2)1-10-Cy-(CH2)1-10-。在一些实施例中，L为-Cy-(CH2)1-10-Cy-(CH2)1-10-Cy-。在一些实施例中，L为-(CH2)1-10-Cy-(CH2)1-10-Cy-(CH2)1-10-。
在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为共价键。在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为共价键。在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>在一些实施例中，L为/>
在一些实施例中，L选自下表1中描绘的那些基团。
在一些实施例中，所提供的化合物或其药学上可接受的盐选自其中LBM为IRAK选自下表A中的那些基团中的任一者且L选自下表B中的那些基团中的任一者的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，所提供的化合物或其药学上可接受的盐选自其中LBM为IRAK选自下表A中的那些基团中的任一者且L选自下表B中的那些基团中的任一者的化合物或其药学上可接受的盐。
表A.例示的IRAK结合子(IRAK)
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表B.例示的连接子(L)
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在一些实施例中，本发明提供具有本文所描述及揭示的LBM结合部分、本文所描述及揭示的IRAK及上表B中所阐述的连接子的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本发明提供具有本文所描述及揭示的LBM结合部分、上表A中所阐述的IRAK及本文所描述及揭示的连接子的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本发明提供具有本文所描述及揭示的IRAK结合部分、上表A中所阐述的LBM及上表B中所阐述的连接子的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的示例性化合物阐述于下表1中。
表1.示例性化合物
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在一些实施例中，本发明提供上表1中所阐述的化合物或其药学上可接受的盐。
4.提供本发明化合物的一般方法
本发明化合物一般可通过本领域的技术人员已知的用于类似化合物的合成及/或半合成方法及通过本文实例中详细描述的方法制备或分离。
在下文方案中，当描绘特定保护基、离去基或转化条件时，本领域的一般技术人员应了解，其它保护基、离去基及转化条件还为适合的且考虑在内。所述基团及转化详细描述于马奇高等化学：反应、机制与结构(March′s Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure)，M.B.史密斯(M.B.Smith)及J.马奇(J.March)，第5版，约翰威利出版社，2001；全面有机转化(Comprehensive Organic Transformations)，R.C.拉罗克(R.C.Larock)，第2版，约翰威利出版社，1999及有机化学中的保护基(Protecting Groupsin Organic Synthesis)，T.W.格林尼(T.W.Greene)及P.G.M.伍兹(P.G.M.Wuts)，第3版，约翰威利出版社，1999中，所述文献中的每一者的全部内容在此以引用的方式并入本文中。
如本文所用，短语“氧保护基”包含例如羰基保护基、羟基保护基等。羟基保护基为本领域中熟知且包含详细描述于有机化学中的保护基，T.W.格林尼及P.G.M.伍兹，第3版，约翰威利出版社，1999中的那些保护基，所述文献的全部内容以引用的方式并入本文中。适合的羟基保护基的实例包含但不限于酯、烯丙基醚、醚、硅烷基醚、烷基醚、芳烷基醚及烷氧基烷基醚。此类酯的实例包含甲酸酯、乙酸酯、碳酸酯及磺酸酯。特定实例包含甲酸酯、苯甲酰基甲酸酯、氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、对氯苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧代基戊酸酯、4，4-(亚乙基二硫基)戊酸酯、特戊酸酯(三甲基乙酰基)、巴豆酸酯、4-甲氧基-巴豆酸酯、苯甲酸酯、对苯甲基苯甲酸酯、2，4，6-三甲基苯甲酸酯、碳酸酯，诸如甲基、9-芴基甲基、乙基、2，2，2-三氯乙基、2-(三甲基硅烷基)乙基、2-(苯磺酰基)乙基、乙烯基、烯丙基及对硝基苯甲基。此类硅烷基醚的实例包含三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、三异丙基硅烷基及其它三烷基硅烷基醚。烷基醚包含甲基、苯甲基、对甲氧基苯甲基、3，4-二甲氧基苯甲基、三苯甲基、叔丁基、烯丙基及烯丙氧基羰基醚或衍生物。烷氧基烷基醚包含缩醛，诸如甲氧基甲基、甲硫基甲基、(2-甲氧基乙氧基)甲基、苯甲氧基甲基、β-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基及四氢吡喃基醚。芳烷基醚的实例包含苯甲基、对甲氧基苯甲基(MPM)、3，4-二甲氧基苯甲基、邻硝基苯甲基、对硝基苯甲基、对卤基苯甲基、2，6-二氯苯甲基、对氰基苯甲基以及2-吡啶甲基及4-吡啶甲基。
氨基保护基为本领域中熟知且包含有机化学中的保护基，T.W.格林尼及P.G.M.伍兹，第3版，约翰威利出版社，1999中详细描述的那些保护基，所述文献的全部内容以引用的方式并入本文中。适合的氨基保护基包含但不限于芳烷基胺、氨基甲酸酯、环状酰亚胺、烯丙基胺、酰胺及其类似物。此类基团的实例包含叔丁氧基羰基(BOC)、乙氧基羰基、甲氧基羰基、三氯乙氧基羰基、烯丙氧羰基(Alloc)、苯甲氧羰基(CBZ)、烯丙基、邻苯二甲酰亚胺、苯甲基(Bn)、芴基甲基羰基(Fmoc)、甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、苯乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基及其类似基团。
在某些实施例中，本发明的化合物一般根据下文所阐述的方案1制备：
方案1：合成本发明化合物
如以上方案1中所描绘，在碱DIPEA存在下于DMF中使用偶合剂HATU使胺A-1偶合至酸A-2，以形成具有包括酰胺键的连接子的所提供化合物。弯曲键分别表示IRAK与A-1的末端氨基之间的连接子的部分或LBM与A-2的末端羧基之间的连接子的部分。另外，可使用本领域中已知的偶合剂形成酰胺键，诸如但不限于DCC、DIC、EDC、HBTU、HCTU、PyAOP、PyBrOP、BOP、BOP-Cl、DEPBT、T3P、TATU、TBTU、TNTU、TOTU、TPTU、TSTU或TDBTU。
在某些实施例中，本发明的化合物一般根据下文所阐述的方案2制备：
方案2：合成本发明化合物
如以上方案2中所描绘，在碱DIPEA存在下于DMF中使用偶合剂PyBOP使胺A-1偶合至酸A-2，以形成具有包括酰胺键的连接子的所提供化合物。弯曲键分别表示IRAK与A-1的末端氨基之间的连接子的部分或LBM与A-2的末端羧基之间的连接子的部分。另外，可使用本领域中已知的偶合剂形成酰胺键，诸如但不限于DCC、DIC、EDC、HBTU、HCTU、PyAOP、PyBrOP、BOP、BOP-Cl、DEPBT、T3P、TATU、TBTU、TNTU、TOTU、TPTU、TSTU或TDBTU。
在某些实施例中，本发明的化合物一般根据下文所阐述的方案3制备：
方案3：合成本发明化合物
如以上方案3中所描绘，在碱DIPEA存在下于DMF中使用偶合剂HATU使酸A-3偶合至胺A-4，以形成具有包括酰胺键的连接子的所提供化合物。弯曲键分别表示IRAK与A-3的末端羧基之间的连接子的部分或LBM与A-4的末端氨基之间的连接子的部分。另外，可使用本领域中已知的偶合剂形成酰胺键，诸如但不限于DCC、DIC、EDC、HBTU、HCTU、PyAOP、PyBrOP、BOP、BOP-Cl、DEPBT、T3P、TATU、TBTU、TNTU、TOTU、TPTU、TSTU或TDBTU。
在某些实施例中，本发明的化合物一般根据下文所阐述的方案4制备：
方案4：合成本发明化合物
如以上方案4中所描绘，在碱DIPEA存在下于DMF中使用偶合剂PyBOP使酸A-3偶合至胺A-4，以形成具有包括酰胺键的连接子的所提供化合物。弯曲键分别表示IRAK与A-3的末端羧基之间的连接子的部分或LBM与A-4的末端氨基之间的连接子的部分。另外，可使用本领域中已知的偶合剂形成酰胺键，诸如但不限于DCC、DIC、EDC、HBTU、HCTU、PyAOP、PyBrOP、BOP、BOP-Cl、DEPBT、T3P、TATU、TBTU、TNTU、TOTU、TPTU、TSTU或TDBTU。
在某些实施例中，本发明的化合物一般根据下文所阐述的方案5制备：
方案5：合成本发明化合物
如以上方案5中所描绘，在碱DIPEA存在下于DMF中实现氟化物A-6经胺A-5的SNAr置换，以形成具有包括二级胺的连接子的所提供化合物。弯曲键表示IRAK与A-5的末端氨基之间的连接子的部分。
在某些实施例中，本发明的化合物一般根据下文所阐述的方案6制备：
方案6：合成本发明化合物
如以上方案6中所描绘，在碱DIPEA存在下于DMF中实现氟化物A-7经胺A-8的SNAr置换，以形成具有包括二级胺的连接子的所提供化合物。弯曲键表示LBM与A-8的末端氨基之间的连接子的部分。/>
方案7：合成本发明化合物
如上文方案7中所描绘，在NaHB(OAc)3及KOAc存在下于DMF/THF中实现醛A-9及胺A-10的混合物的还原胺化，以形成具有包括二级胺的连接子的所提供化合物。弯曲键表示LBM与A-8的末端氨基之间的连接子的部分。
本领域的技术人员应了解，存在于本发明化合物中的各种官能团(诸如脂肪族基、醇、羧酸、酯、酰胺、醛、卤素及腈)可通过包含(但不限于)还原、氧化、酯化、水解、部分氧化、部分还原、卤化、脱水、部分水合及水合的本领域中熟知的技术互相转化。“马奇高等有机化学”，第5版，编者：史密斯M.B.及马奇J.，纽约约翰威利出版社，2001，所述文献的全部内容以引用的方式并入本文中。此类相互转化可能需要前述技术中的一或多者，且用于合成本发明的化合物的某些方法描述于下文范例中。
5.使用、调配及投与
药学上可接受的组合物
根据另一实施例，本发明提供一种组合物，其包括本发明的化合物或其药学上可接受的衍生物及药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。本发明的组合物中化合物的量使得有效地以可测量方式降解及/或抑制生物样本或患者的IRAK蛋白激酶或其突变体。在某些实施例中，本发明的组合物中化合物的量使得有效地以可测量方式降解及/或抑制生物样本或患者的IRAK蛋白激酶或其突变体。在某些实施例中，本发明的组合物经调配以用于向需要此类组合物的患者投与。在一些实施例中，本发明的组合物经调配以用于向患者经口投与。
如本文所用的术语“患者”表示动物，优选为哺乳动物，且最优选为人类。
术语“药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂”是指不破坏与其一起调配的化合物的药理学活性的无毒载剂、佐剂或媒剂。可用于本发明的组合物中的药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂包含但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(诸如人类血清白蛋白)、缓冲物质(诸如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(诸如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐)、胶态二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯基吡咯烷酮、纤维素类物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇及羊毛脂。
“药学上可接受的衍生物”表示本发明化合物的任何无毒盐、酯、酯的盐或其它衍生物，其在投与至接受者后即能够直接或间接提供本发明化合物或其抑制或降解活性代谢物或残余物。
如本文所用，术语“其抑制活性代谢物或残余物”表示还为IRAK蛋白激酶或其突变体的抑制剂的其代谢物或残余物。
如本文所用，术语“其降解活性代谢物或残余物”表示还为IRAK蛋白激酶或其突变体的降解物的其代谢物或残余物。
本发明的组合物可经口、肠胃外、通过吸入喷雾、局部、经直肠、经鼻、经颊、经阴道或经由植入式贮器投与。如本文所用的术语“肠胃外”包含皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内及颅内注射或输注技术。优选地，组合物经口、腹膜内或静脉内投与。本发明的组合物的无菌可注射形式可为水性或油性悬浮液。这些悬浮液可根据本领域中已知的技术使用适合的分散剂或润湿剂及悬浮剂来调配。无菌可注射制剂还可为无毒肠胃外可接受稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如1，3-丁二醇中的溶液。可接受媒剂及溶剂可采用水、林格氏溶液及等张氯化钠溶液。另外，常规采用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。
为此，可采用任何温和不挥发性油，包含合成单甘油酯或二甘油酯。脂肪酸(诸如油酸及其甘油酯衍生物)适用于制备可注射剂，天然药学上可接受的油(诸如橄榄油或蓖麻油，尤其其聚氧乙烯化形式)也如此。这些油溶液或悬浮液还可含有长链醇稀释剂或分散剂，诸如羧甲基纤维素或通常用于调配药学上可接受的剂型(包含乳液及悬浮液)的类似分散剂。其它常用表面活性剂(诸如Tween、Span及其它乳化剂)或常用于制造药学上可接受的固体、液体或其它剂型的生物可用性增强剂还可用于调配的目的。
本发明的药学上可接受的组合物可以任何经口可接受剂型经口投与，包含但不限于胶囊、片剂、水性悬浮液或溶液。就用于经口使用的片剂来说，常用载剂包含乳糖及玉米淀粉。还通常添加润滑剂，诸如硬脂酸镁。对于以胶囊形式经口投与，适用的稀释剂包含乳糖及干燥玉米淀粉。当需要将水性悬浮液用于经口使用时，将活性成分与乳化剂及悬浮剂组合。视需要，还可添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。
或者，本发明的药学上可接受的组合物可以用于直肠投与的栓剂形式投与。这些栓剂可通过将药剂与适合的非刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在室温下为固体但在直肠温度下为液体且因此将在直肠中融化以释放药物。此类物质包含可可脂、蜂蜡及聚乙二醇。
本发明的药学上可接受的组合物还可局部投与，尤其当治疗目标包含通过局部施用容易达到的区域或器官(包含眼睛、皮肤或低位肠道的疾病)时。用于这些区域或器官中的每一者的适合局部调配物容易制备。
用于低位肠道的局部施用可以直肠栓剂调配物(参见上文)形式或以适合的灌肠调配物形式实现。还可使用局部经皮贴片。
对于局部施用来说，所提供的药学上可接受的组合物可以含有悬浮或溶解于一或多种载剂中的活性组分的适合的软膏形式调配。用于本发明的化合物的局部投与的载剂包含但不限于矿物油、液体石蜡脂、白石蜡脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡及水。或者，所提供的药学上可接受的组合物可以含有悬浮或溶解于一或多种药学上可接受的载剂中的活性组分的适合的洗剂或乳膏形式调配。适合的载剂包含但不限于矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二醇、苯甲醇及水。
对于眼科使用来说，所提供的药学上可接受的组合物可经调配为含或不含防腐剂(诸如氯苄烷铵)、于等张pH值经调整的无菌盐水中的微米尺寸化悬浮液，或优选于等张pH值经调整的无菌盐水中的溶液。或者，对于眼科使用来说，药学上可接受的组合物可以软膏(诸如石蜡脂)形式调配。
本发明的药学上可接受的组合物还可通过经鼻气雾剂或吸入剂来投与。此类组合物根据医药调配领域中熟知的技术制备，且可采用苯甲醇或其它适合的防腐剂、增强生物可用性的吸收促进剂、氟碳化物及/或其它常规增溶剂或分散剂制备为于生理盐水中的溶液。
最优选地，本发明的药学上可接受的组合物经调配以用于经口投与。此类调配物可与或不与食物一起投与。在一些实施例中，本发明的药学上可接受的组合物不与食物一起投与。在其它实施例中，本发明的药学上可接受的组合物与食物一起投与。
可与载剂材料组合以产生呈单一剂型的组合物的本发明化合物的量将取决于所治疗的宿主、特定投与模式而变化。优选地，所提供的组合物应调配成使得可向接受这些组合物的患者投与介于0.01至100毫克/公斤体重/天之间的剂量的化合物。
还应理解，任何特定患者的特定剂量及治疗方案将视多种因素而定，所述因素包含所用特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、膳食、投与时间、排泄率、药物组合及治疗医师的判断及所治疗特定疾病的严重程度。组合物中本发明的化合物的量还将视组合物中的特定化合物而定。
化合物及药学上可接受的组合物的用途
本文所描述的化合物及组合物一般适用于降解及/或抑制一或多种酶的激酶活性。
通过本文所描述的化合物及组合物降解及/或抑制且本文所描述的方法适用的激酶的实例包含白细胞介素-1受体相关激酶(IRAK)家族的那些激酶，其成员包含IRAK-1、IRAK-2及IRAK-4或其突变体。李(Li)等人，“IRAK-4：具有IRAK激酶特性的IRAK家族的新颖成员(IRAK-4：A novel member of the IRAK family with the properties of an IRAK-kinase)”，美国国家科学院院刊(PNAS)2002，99(8)，5567-5572，弗兰纳里(Flannery)等人，“白细胞介素-1受体相关激酶：先天免疫信号传导的关键调节因子(The interleukin-1receptor-associated kinases：Critical regulators of innate immune signaling)”生化药理学(Biochem Pharm)2010，80(12)，1981-1991，以全文引用的方式并入本文中。
可体外、体内或于细胞系中分析在本发明中用作IRAK-1、IRAK-2及/或IRAK-4或其突变体的降解物及/或抑制剂的化合物的活性。体外分析包含测定活化IRAK-1、IRAK-2及/或IRAK-4或其突变体的磷酸化活性及/或后续功能结果或ATP酶活性的抑制的分析。替代性体外分析定量抑制剂结合至IRAK-1、IRAK-2及/或IRAK-4的能力。可通过在结合之前对抑制剂进行放射性标记，分离抑制剂/IRAK-1、抑制剂/IRAK-2或抑制剂/IRAK-4复合物及测定结合的放射性标记的量来测量抑制剂结合。或者，抑制剂结合可通过执行竞争实验来测定，其中将新颖抑制剂与结合至已知放射性配位体的IRAK-1、IRAK-2及/或IRAK-4一起培育。适用于分析IRAK-4抑制剂的代表性体外及体内分析包含描述及揭示于例如金姆(Kim)等人，“IRAK4激酶活性在铎样受体介导的先天免疫性中的关键作用(A critical role forIRAK4 kinase activity in Toll-like receptor-mediated innate immunity)”，实验医学杂志2007204(5)，1025-1036；列巴肯(Lebakken)等人，“用以表征激酶抑制剂的基于荧光寿命的结合分析(A Fluorescence Lifetime Based Binding Assay toCharacterizeKinase Inhibitors)”，生物分子筛选杂志(J.Biomol.Screen.)2007，12(6)，828-841；马斯凯拉(Maschera)等人，“酶促失活白细胞介素-1受体相关激酶的过度表达活化核因子-κB(Overexpression of an enzymatically inactive interleukin-1-receptor-associated kinase activates nuclear factor-κb)”，生物化学杂志1999，339，227-231；颂(Song)等人，“白细胞介素-1受体相关激酶(IRAK)-1及4的激酶活性在控制人类细胞中的炎症性细胞因子表达方面多余”，分子免疫学2009，46，1458-1466中的那些分析，所述文献中的每一者的全部内容以引用的方式并入本文中。用于分析在本发明中用作IRAK-1、IRAK-2及/或IRAK-4或其突变体的降解物及/或抑制剂的化合物的详细条件阐述于下文实例中。
IRAK家族表征最佳的成员为丝氨酸/苏氨酸激酶IRAK-4。IRAK-4与对来自Toll样受体(TLR)及Toll/IL-1受体(TIR)的先天免疫反应进行信号传导有关。
先天免疫性经由识别TLR的病原体相关分子模式检测病原体，随后与适应性免疫反应连接。TLR识别微生物及内源性分子二者的保守结构。识别细菌及真菌组分的TLR位于细胞表面上，而识别病毒或微生物核酸的TLR定位于细胞内膜，诸如内体及吞噬体。细胞表面TLR可通过小分子及抗体靶向，而细胞内TLR需要通过寡核苷酸靶向。
TLR通过上调多个目标细胞中的炎性基因的表达介导先天免疫反应。参见例如生(Sen)等人，“双链RNA的转录信号传导：TLR3的作用(Transcriptional signaling bydouble-stranded RNA：role of TLR3)”，细胞因子及生长因子综述(Cytokine&GrowthFactor Rev.)2005，16，1-14，其以全文引用的方式并入本文中。尽管TLR介导的炎性反应对于针对感染的先天免疫性及宿主防御至关重要，但不受控炎症对宿主有害，导致败血症及慢性炎性疾病，诸如慢性关节炎、动脉粥样硬化、多发性硬化症、癌症、自体免疫病症(诸如类风湿性关节炎)、狼疮、哮喘、牛皮癣及炎性肠病。
在结合配位体后，大部分TLR经由TIR域募集衔接分子MyD88，从而调节MyD88依赖路径。MyD88随后募集与核因子-κB(NF-κB)、有丝分裂原活化蛋白(MAP)激酶及干扰素调节因子级联接合且导致诱导促炎性细胞因子的IRAK-4。NF-κB的活化引起炎性细胞因子及趋化因子(诸如TNF-α、IL-1α、IL-6及IL-8)的诱导。IRAK-4的激酶活性已显示在TLR介导的免疫及炎性反应中起关键作用。IRAK4为由白细胞介素-1受体(IL-1R)、白细胞介素-18受体(IL-18R)、IL-33受体(IL-33R)及Toll样受体(TLR)安排的先天免疫反应的关键介体。已显示IRAK-1及/或IRAK-4活性的不活化导致响应于IL-1及TLR配位体的刺激的细胞因子及趋化因子的产生减少。参见例如皮卡尔(Picard)等人，“具有IRAK-4及MyD88不足的患者的临床特征和效果(Clinical features and outcome of patients with IRAK-4 and MyD88deficiency)，”医学(Medicine)(巴尔的摩)，2010，89(6)，043-25；李，“TLR/IL-1R信号传导中的IRAK4：可能的临床应用(IRAK4 in TLR/IL-1R signaling：Possible clinicalapplications)，”欧洲免疫学杂志(Eur.J.Immunology)2008，38：614-618；科恩(Cohen)等人，“用于开发抗炎性药物的靶向蛋白质激酶(Targeting protein kinases for thedevelopment of anti-inflammatory drugs)，”细胞生物学新见(Curr.Opin.Cell Bio.)2009，21：317-324；弗兰纳里等人，“白细胞介素-1受体相关激酶：先天免疫信号传导的关键调节因子”生化药理学2010，80(12)，1981-1991；戈帕蒂(Gottipati)等人，“IRAK1：先天免疫性的关键信号传导介导因子(IRAK1：A critical signaling mediator of innateimmunity)”细胞信号传导(Cellular Signaling)2008，20，269-276；金姆等人，“IRAK4激酶活性在铎样受体介导的先天免疫性中的关键作用”实验医学杂志2007204(5)，1025-1036；科普茨克-霍尔布(Koziczak-Holbro)等人，“白细胞介素-1(IL-1)受体及铎样受体7介导的信号传导及基因表达需要IRAK-4激酶活性(IRAK-4 Kinase Activity Is Required forInterleukin-1(IL-1)Receptor-and Toll-like Receptor 7-mediated Signaling andGene Expressio)”生物化学杂志2007，282(18)，13552-13560；库博-穆雷(Kubo-Murai)等人，“IRAK-1的IRAK-4依赖性降解是TLR介导的NF-κb活化的负反馈信号(IRAK-4-dependentDegradation of IRAK-1 is a Negative Feedback Signal for TLR-mediated NF-κBActivation)，”生物化学杂志2008，143，295-302；马斯凯拉等人，“酶促失活白细胞介素-1受体相关激酶的过度表达活化核因子-κB”生物化学杂志1999，339，227-231；林(Lin)等人，“TLR/IL-1R信号传导中的MyD88-IRAK4-IRAK2复合物的螺旋组装(Helical assembly inthe MyD88-IRAK4-IRAK2 complex in TLR/IL-1Rsignaling)”自然(Nature)2010，465(17)，885-891；铃木(Suzuki)等人，“作为后天免疫性的中央TIR信号传导介导因子的IRAK-4(IRAK-4as the central TIR signaling mediator in innate immunity)，”免疫学趋势(TRENDS inImmunol.)2002，23(10)，503-506；铃木等人，“缺乏IRAK-4的小鼠中白细胞介素-1及铎样受体的严重损坏(Severe impairment of interleukin-1and Toll-likereceptor signaling in mice lacking IRAK-4)，”自然2002，416，750-754；斯沃特克(Swantek)等人，“IL-1受体相关激酶调节宿主对内毒素的反应(IL-1Receptor-AssociatedKinase Modulates Host Responsiveness to Endotoxin,)”免疫学杂志2000，164，4301-4306；亨内斯E.(Hennessy,E.)等人，“靶向铎样受体：新兴疗法？(Targeting Toll-likereceptors：emerging therapeutics？)”自然综述(Nature Reviews)，第9卷，第293-307页(2010)；达尼埃罗C.“白细胞介素-18及炎症性疾病的发病机制(Interleukin-18and thePathogenesis of Inflammatory Diseases)，”肾病学论文集(Seminars inNephrology)，第27卷，第1期，第98-114页(2007)，各文献的全部内容以引用的方式并入本文中。实际上，表达催化非活性突变体IRAK-4蛋白的阻断基因表达小鼠完全对败血性休克具抗性且显示经削弱的IL-1活性。此外，这些小鼠在关节炎模型中对关节炎及骨炎/破坏具抗性，表明IRAK-4可以治疗慢性炎症为目标。另外，尽管IRAK-4似乎对于儿童针对一些化脓性细菌的免疫性至关重要，但如通过缺乏IRAK-4活性的大于14岁的患者不展现侵袭性感染的一个研究所展示，已显示其在成人对大部分感染的保护性免疫中起多余作用。科恩等人，“用于开发抗炎性药物的靶向蛋白质激酶”细胞生物学新见2009，21：317-324；库(Ku)等人，“缺乏IRAK-4的儿童中对细胞感染的选择性易感性：IRAK-4依赖性TLR在其它方面在保护性免疫中多余(Selective predisposition to bacterial infections in IRAK-4-deficientchildren：IRAK-4-dependent TLRs are otherwise redundant in protectiveimmunity)，”实验医学杂志2007，204(10)，2407-2422；皮卡尔等人，“遗传人类IRAK-4不足：更新(Inherited human IRAK-4deficiency：an update)，”免疫学研究(Immunol.Res.)2007，38，347-352；颂等人，“白细胞介素-e受体相关激酶(IRAK)-1及4的激酶活性在控制人类细胞中的炎症性细胞因子表达方面多余(The kinase activities of interleukin-ereceptor associated kinase(IRAK)-1and 4are redundant in the control ofinflammatory cytokine expression in human cells)，”分子学免疫2009，46，1458-1466；罗科斯兹L.(Rokosz，L.)等人，“作为用于慢性炎症性及免疫性疾病药物的激酶抑制剂：进展及挑战(Kinase inhibitors as drugs for chronic inflammatory andimmunological diseases：progress and challenges)，”治疗靶点专家意见(ExpertOpinions on Therapeutic Targets)，12(7)，第883-903页(2008)；吉尔林A.(Gearing，A.)“用于药物开发的靶向铎样受体：商业方法的概述(Targeting toll-like receptors fordrug development：asummary of commercial approaches)，”免疫学和细胞生物学(Immunology and Cell Biology)，85，第490-494页(2007)；达尼埃罗C.(Dinarello，C.)“IL-1：发现、争论及未来方向(IL-1：Discoveries，controversies and futuredirections)，”欧洲免疫学杂志，40，第595-653页(2010)，各文献的全部内容以引用的方式并入本文中。因为TLR活化触发IRAK-4激酶活性，所以IRAK-4抑制提供用于治疗无数疾病的发炎的潜在病因的有吸引力的标靶。
代表性IRAK-4抑制剂包含描述及揭示于例如巴克利(Buckley)等人，生物有机化学与医药化学通讯2008，18，3211-3214；巴克利等人，生物有机化学与医药化学通讯2008，18，3291-3295；巴克利等人，生物有机化学与医药化学通讯2008，18，3656-3660；鲍尔斯等人，“白细胞介素-1受体相关激酶-4的抑制剂的发现与初始SAR”，生物有机化学与医药化学通讯2006，16，2842-2845；温(Wang)等人，“用于炎症的IRAK-4抑制剂(IRAK-4Inhibitorsfor Inflammation)”，医药化学当前论题(Curr.Topics inMed.Chem.)2009，9，724-737中的那些抑制剂，所述文献中的每一者的全部内容以引用的方式并入本文中。
如本文所用，术语“治疗(treatment/treat/treating)”是指逆转、缓解如本文所描述的疾病或病症或其一种或多种症状，延迟其发作或抑制其进展。在一些实施例中，可在一或多种症状已出现之后投与治疗。在其它实施例中，治疗可在症状不存在时投与。例如，可在症状发作之前向敏感个体投与治疗(例如，根据症状病史及/或根据遗传性或其它敏感性因素)。还可在症状消退之后继续治疗，例如以预防或延缓其复发。
所提供的化合物为IRAK-1、IRAK-2及/或IRAK-4中的一或多者的降解物及/或抑制剂，且因此可用于治疗与IRAK-1、IRAK-2及/或IRAK-4中的一或多者的活性相关的一或多种病症。因此，在某些实施例中，本发明提供一种治疗IRAK-1介导、IRAK-2介导及/或IRAK-4介导的病症的方法，其包含向有需要患者投与本发明化合物或其药学上可接受的组合物的步骤。
如本文所使用，术语“IRAK-1介导的”、“IRAK-2介导的”及/或“IRAK-4介导的”病症、疾病及/或病状表示已知IRAK-1、IRAK-2及/或IRAK-4或其突变体中的一或多者在其中起作用的任何疾病或其它有害病状。因此，本发明的另一实施例涉及治疗已知IRAK-1、IRAK-2及/或IRAK-4或其突变体中的一或多者在其中起作用的一或多种疾病或减轻其严重程度。
在一些实施例中，本发明提供一种用于治疗一或多种病症、疾病及/或病状的方法，其中所述病症、疾病或病状为癌症、神经退化性病症、病毒性疾病、自体免疫疾病、炎症性病症、遗传性病症、激素相关疾病、代谢病症、与器官移植相关的病状、免疫缺陷病症、破坏性骨病、增生性病症、传染病、与细胞死亡相关的病状、凝血酶诱发的血小板凝集、肝病、涉及T细胞活化的病理性免疫病状、心血管病症或CNS病症。
可根据本发明的方法治疗的疾病及病状包含(但不限于)患者的癌症(参见例如恩戈V.(Ngo，V.)等人，“人类淋巴瘤中的致肿瘤活性MYD88突变(Oncogenically activeMYD88 mutations in human lymphoma)”，自然，第000卷，第1页至第7页(2010)；路斯特J.(Lust，J.)等人，“通过靶向白细胞介素1β诱导的白细胞介素6生产及骨髓瘤增殖性组分诱导具有惰性多发性骨髓瘤的郁积的患者的慢性病状态(Induction of a Chronic DiseaseState in patients With Smoldering of Indolent Multiple Myeloma by TargetingInterleukin 1β-Induced Interleukin 6 Production and the Myeloma ProliferativeComponent)”，梅奥诊所学报(Mayo Clinic Proceedings)，84(2)，第114页至第122页(2009))、糖尿病、心血管疾病、病毒性疾病、自体免疫疾病(诸如狼疮)(参见例如达尼埃罗C.“白细胞介素-18及炎症性疾病的发病机制”，肾病学论文集，第27卷，第1期，第98页至第114页(2007)；科恩等人，“用于开发抗炎性药物的靶向蛋白质激酶”，细胞生物学新见2009，21：317-324)及类风湿性关节炎(参见例如盖尔M.(Geyer，M.)等人，“风湿性疾病中抗白细胞介素-1疗法的实际状态(Actual status of antiinterleukin-1 therapies inrheumatic diseases)”，风湿病学新见(Current Opinion in Rheumatology)，22，第246页至第251页(2010))、自体炎症性综合症(参见例如霍夫曼H.(Hoffman，H.)等人，“利纳西普(白细胞介素-1阱)在具有隐热蛋白相关周期综合症的患者中的功效和安全性(Efficacyand Safety of Rilonacept(Interleukin-1 Trap)in Patients with Cryopyrin-Associated Periodic Syndromes)”，关节炎与风湿病学(Arthritis&Rheumatism)，第58卷，第8期，第2443页至第2452页(2008))、动脉粥样硬化、牛皮癣、过敏性病症、炎症性肠病(参见例如卡里奥E.(Cario，E.)“铎样受体对炎症性肠病的治疗性影响：多刃劍(Therapeutic Impact of Toll-like Receptors on Inflammatory Bowel Diseases：AMultiple-edged Sword)”，炎症性肠病(Inflamm.Bowel Dis.)，14，第411页至第421页(2008))、发炎(参见例如达尼埃罗C.“作为炎症和衰老过程的介导因子的白细胞介素1和白细胞介素18(Interleukin 1 and interleukin 18 as mediators of inflammation andthe aging process)，”美国临床营养学杂志(The American Journal of ClinicalNutrition)，83，第447S页至第455S(2006))、急性及慢性痛风及痛风性关节炎(参见例如特克尔陶布R.(Terkeltaub，R.)“痛风更新：新的治疗策略和选择(Update on gout：newtherapeutic strategies and options)”，自然，第6卷，第30页至第38页(2010)；韦弗A.(Weaver，A.)“痛风的流行病学(Epidemiology of gout)”，克里夫兰医学临床杂志(Cleveland Clinic Journal of Medicine)，第75卷，增刊5，第S9页至第S12页(2008)；达贝斯N.(Dalbeth，N.)等人，“高尿酸血症和痛风：现状和未来展望(Hyperuricaemia andgout：state of the art and future perspectives)”，风湿病年鉴(Annals ofRheumatic Diseases)，69，第1738页至第1743页(2010)；马蒂诺F.(Martinon，F.)等人，“痛风相关的尿酸结晶活化NALP3炎性体(Gout-associated uric acid crystals activatethe NALP3 inflammasome)”，自然，第440卷，第237页至第241页(2006)；索A.(So，A.)等人，“关于阿那白滞素在急性痛风中抑制IL-1的初步研究(A pilot study of IL-1inhibition by anakinra in acute gout)”，关节炎研究与治疗(Arthritis Research&Therapy)，第9卷，第2期，第1页至第6页(2007)；特克尔陶布R.等人，“白细胞介素1抑制剂利纳西普治疗慢性痛风性关节炎：安慰剂对照、单序列交叉、非随机、单盲试点研究的结果(The interleukin 1 inhibitor rilonacept in treatment of chronic goutyarthritis：results of a placebo-controlled，monosequence crossover，non-randomised，single-blind pilot study)”，风湿病年鉴，68，第1613页至第1617页(2009)；托雷斯R.(Torres，R.)等人，“在痛风性关节炎的新型动物模型中通过白细胞介素1抑制来遏制痛觉过敏、滑膜炎和多种炎症生物标志物(Hyperalgesia，synovitis and multiplebiomarkers of inflammation are suppressed by interleukin 1 inhibition in anovel animal model of gouty arthritis)”，风湿病年鉴，68，第1602页至第1608页(2009))、神经病症、代谢综合症(参见例如特罗森M.(Troseid，M.)“白细胞介素18在代谢综合征中的作用(The role of interleukin-18 in the metabolic syndrome)”，心血管糖尿病学(Cardiovascular Diabetology)，9：11，第1页至第8页(2010))、免疫缺陷病症(诸如AIDS及HIV)(参见例如伊安内洛A.(Iannello，A.)等人，“白细胞介素18在艾滋病发生发展和发病机制中的作用(Role of Interleukin-18 in the Development and Pathogenesisof AIDS)”，艾滋病综述(AIDS Reviews)，11，第115页至第125页(2009))、破坏性骨病(参见例如亨内斯E.等人，“靶向铎样受体：新兴疗法？”自然综述，第9卷，第293页至第307页(2010))、骨关节炎、增生性病症、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(Macroglobulinemia)(参见例如特雷恩(Treon)等人，“全基因组测序揭示了瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症中具有致癌活性的广泛表达突变(MYD88L265P)(Whole genomesequencing reveals a widely expressed mutation(MYD88 L265P)with oncogenicactivity in />Macroglobulinemia)”第53届ASH年会(ASH AnnualMeeting)；许(Xu)等人，“全基因组测序揭示的MYD88(L256P)中的体细胞变异可将淋巴浆细胞性淋巴瘤与边缘区淋巴瘤区分开来(A somatic variant in MYD88(L256P)revealed bywhole genome sequencing differentiates lymphoplasmacytic lymphomafrommarginal zone lymphomas)”第53届ASH年会；杨(Yang)等人，“MYD88通路信号的破坏导致组成型IRAK1、NK-kB和JAK/STAT信号的丢失，并诱导在瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症中表达MYD88 L265P突变的细胞凋亡(Disruption of MYD88 pathway signaling leadsto loss of constitutive IRAK 1，NK-kB and JAK/STAT signaling and inducesapoptosis of cells expressing the MYD88 L265P mutation in />Macroglobulinemia)”第53届ASH年会；入山(Iriyama)等人，“CD79B、CARD11、MYD88、EZH2基因突变在弥漫性大B细胞淋巴瘤患者中的临床意义(Clinical significance of geneticmutations of CD79B，CARD11，MYD88，and EZH2 genes in diffuse large B-celllymphoma patients)”第53届ASH年会；传染性疾病、与细胞死亡相关的病状、涉及T细胞活化的病理性免疫病状及CNS病症。在一个实施例中，用本发明化合物及药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂治疗人类患者，其中所述化合物以可测量地降解及/或抑制仅IRAK-1、仅IRAK-2、仅IRAK-4及/或IRAK1及IRAK4激酶活性的量存在。
本发明的化合物适用于治疗选自以下的增生性疾病：良性或恶性肿瘤、实体肿瘤、脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、胃肿瘤、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、阴道癌、宫颈癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、皮肤癌、骨癌或甲状腺癌、肉瘤、神经胶母细胞瘤、神经母细胞瘤、多发性骨髓瘤、胃肠癌(尤其结肠癌或结直肠腺瘤)、颈部及头部的肿瘤、表皮过度增生、牛皮癣、前列腺增生、瘤形成、上皮特征的瘤形成、腺瘤、腺癌、角化棘皮瘤、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌、淋巴瘤(霍奇金氏(Hodgkin's)及非霍奇金氏)、乳腺癌、滤泡癌、未分化性瘤、乳头状癌、精原细胞瘤、黑色素瘤、IL-1驱动病症、MyD88驱动病症、惰性多发性骨髓瘤的潜伏或血液恶性病(包含白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、ABC DLBCL、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)/白血病、急性淋巴细胞性白血病、B细胞前淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症(WM)、脾缘带淋巴瘤(splenic marginal zone lymphoma)、多发性骨髓瘤、浆细胞瘤、血管内大B细胞淋巴瘤)。
在一些实施例中，可以根据本发明的方法治疗的增生性疾病为MyD88驱动病症。在一些实施例中，可根据本发明的方法治疗的MyD88驱动病症选自ABC DLBCL、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、霍奇金氏淋巴瘤、原发性皮肤T细胞淋巴瘤及慢性淋巴细胞性白血病。
在一些实施例中，可根据本发明的方法治疗的增生性疾病为IL-1驱动病症。在一些实施例中，IL-1驱动病症为惰性多发性骨髓瘤的郁积。
根据本发明的化合物适用于治疗炎症性或阻塞性呼吸道疾病，使得例如组织损伤、呼吸道发炎、支气管高反应性、重塑或疾病进展减少。本发明适用的炎症性或阻塞性呼吸道疾病包含任何类型或成因的哮喘，包含内源性(非过敏性)哮喘及外源性(过敏性)哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支气管哮喘、运动诱发的哮喘、职业性哮喘及细菌感染后诱发的哮喘。哮喘的治疗还应理解为涵盖治疗例如小于4岁或5岁的展现喘鸣症状且经诊断或可诊断为“喘鸣婴儿”的个体，此为主要医疗问题的确定患者类别且现常鉴别为初期或早期哮喘患者。
根据本发明的化合物适用于治疗异种免疫疾病。此类异种免疫疾病的实例包含但不限于移植物抗宿主疾病、移植、输注、过敏性休克、过敏(例如对植物花粉、乳胶、药物、食品、虫毒、动物毛发、动物皮屑、尘螨或蟑螂萼过敏)、I型超敏反应、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎及异位性皮肤炎。
哮喘治疗的预防功效将由症状发作、例如急性哮喘或支气管收缩发作的频率或严重程度下降、肺功能改善或呼吸道高反应性改善证明。其可进一步通过对于其它症状疗法，诸如用于或旨在在症状发作时限制或中止所述症状发作的疗法，例如抗炎剂或支气管扩张剂的需求减少来证明。对哮喘的预防益处可能尤其在易于“早间发作”的个体中明显。“早间发作”为公认的哮喘综合症，是相当大百分比的哮喘患者中常见的，且特征在于例如在上午约4点至6点之间哮喘发作，即哮喘在通常离任何预先投与的对症哮喘疗法相当远的时间点发作。
本发明的化合物可用于本发明适用的其它炎症性或阻塞性呼吸道疾病及病状，且所述疾病及病状包含急性肺损伤(ALI)、成人/急性呼吸窘迫综合症(ARDS)、慢性阻塞性肺、气管或肺病(COPD、COAD或COLD)，包含慢性支气管炎或与此相关的呼吸困难、肺气肿以及由其它药物治疗，特别地其它吸入药物治疗所致的呼吸道高反应性的恶化。本发明还适用于治疗任何类型或成因的支气管炎，包含但不限于急性、花生仁吸入性、卡他性(catarrhal)、格鲁布性(croupus)、慢性或结核性支气管炎。本发明适用的其它炎症性或阻塞性呼吸道疾病包含任何类型或成因的尘肺症(一种炎症性、通常职业性肺部疾病，经常伴有呼吸道阻塞，无论慢性抑或急性，且由重复吸入灰尘引起)，包含例如铝质沉着病、碳末沉着病、石棉沉着病、石末沉着病、睫毛脱落、铁末沉着病、硅肺病、烟草中毒及棉屑沉着病。
关于其抗炎活性，尤其关于对嗜酸粒细胞活化的抑制，本发明的化合物还适用于治疗嗜酸粒细胞相关病症，例如嗜酸粒细胞增多症，尤其呼吸道的嗜酸粒细胞相关病症(例如涉及肺部组织的病理性嗜酸粒细胞渗入)，包含嗜酸粒细胞过多，因为其影响呼吸道及/或肺；以及例如伴随或随吕氏综合症(Loffler's syndrome)发生的呼吸道的嗜酸粒细胞相关病症、嗜酸粒细胞性肺炎、寄生虫(尤其后生动物)感染(包含热带嗜酸粒细胞增多症)、支气管肺曲霉病、结节性多动脉炎(包含查格-施特劳斯综合症(Churg-Strauss syndrome))、嗜酸粒细胞性肉芽肿及由药物反应引起的影响呼吸道的嗜酸粒细胞相关病症。
本发明的化合物还适用于治疗皮肤的炎症性或过敏性病状，例如牛皮癣、接触性皮肤炎、异位性皮肤炎、斑秃、多形性红斑、疱疹样皮肤炎、硬皮病、白斑病、超敏性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、全身性红斑狼疮、寻常性天疱疮、落叶型天疱疮、伴肿瘤性天疱疮、后天性水疱性表皮松解症、寻常痤疮及其它炎症性或过敏性皮肤病状。
本发明的化合物还可用于治疗其它疾病或病状，诸如具有发炎成分的疾病或病状，例如治疗眼部疾病及病状，诸如眼部过敏、结膜炎、干性角膜结膜炎及春季结膜炎；影响鼻部的疾病，包含过敏性鼻炎；及自体免疫反应牵涉或具有自体免疫成分或病源学的炎症性疾病，包含自体免疫血液病症(例如溶血性贫血、再生不全性贫血、纯红血球贫血及特发性血小板减少症)；全身性红斑狼疮；类风湿性关节炎；多软骨炎；硬皮病；韦格纳肉牙肿病(Wegener granulomatosis)；皮肌炎；慢性活动性肝炎；重症肌无力；史蒂芬-约翰逊综合症(Steven-Johnson syndrome)；特发性口炎性腹泻；自体免疫炎症性肠病(例如溃疡性结肠炎及克罗恩氏病(Crohn's disease))；肠激躁综合症；乳糜泻；牙周炎；玻璃膜病；肾病；肾小球疾病；酒精肝病；多发性硬化症；内分泌眼病变；格雷氏病(Grave's disease)；类肉瘤病；肺泡炎；慢性过敏性肺炎；多发性硬化症；原发性胆汁性肝硬化；葡萄膜炎(前部及后部)；薛格连氏综合症(Siogren's syndrome)；干性角膜结膜炎及春季角膜结膜炎；肺间质纤维化；牛皮癣性关节炎；全身型幼年特发性关节炎；隐热蛋白相关周期性综合症；肾炎；血管炎；憩室炎；间质性膀胱炎；肾小球肾炎(具有或不具有肾病综合症，例如包含特发性肾病综合症或微小变化肾病变)；慢性肉芽肿病；子宫内膜异位；钩端螺旋体病肾病；青光眼；视网膜疾病；衰老；头痛；疼痛；复杂区域疼痛综合症；心肥大；肌肉萎缩；分解代谢病症；肥胖；胎儿生长迟缓；高胆固醇血症；心脏病；慢性心衰竭；间皮瘤；无汗性外胚层发育不良；白塞氏病(Behcet's disease)；色素失禁症；佩吉特氏病(Paget's disease)；胰腺炎；遗传性周期性发热综合症；哮喘(过敏性及非过敏性、轻度、中度、重度、支气管及运动诱发)；急性肺损伤；急性呼吸窘迫综合症；嗜酸粒细胞增多症；过敏反应；过敏性休克；鼻窦炎；眼部过敏；二氧化硅诱发的疾病；COPD(减轻损伤、呼吸道发炎、支气管高反应性、重塑或疾病进展)；肺病；囊性纤维化；酸诱发性肺损伤；肺高血压；多发性神经病；白内障；与全身性硬化症结合的肌肉发炎；包涵体肌炎；重症肌无力；甲状腺炎；阿狄森氏病(Addison's disease)；扁平苔癣；1型糖尿病或2型糖尿病；阑尾炎；异位性皮肤炎；哮喘；过敏；睑炎；细支气管炎；支气管炎；滑囊炎；子宫颈炎；胆管炎；胆囊炎；慢性移植排斥反应；结肠炎；结膜炎；克罗恩氏病；膀胱炎；泪腺炎；皮肤炎；皮肌炎；脑炎；心内膜炎；子宫内膜炎；肠炎；小肠结肠炎；上髁炎；附睪炎；筋膜炎；纤维组织炎；胃炎；肠胃炎；亨舍二氏紫癜(Henoch-Schonlein purpura)；肝炎；化脓性汗腺炎；免疫球蛋白A肾病变；间质性肺病；喉炎；乳房炎；脑膜炎；脊髓炎心肌炎；肌炎；肾炎；卵巢炎；睾丸炎；骨炎；耳炎；胰腺炎；腮腺炎；心包炎；腹膜炎；咽炎；胸膜炎；静脉炎；局部肺炎；肺炎；多发性肌炎；直肠炎；前列腺炎；肾盂肾炎；鼻炎；输卵管炎；鼻窦炎；口腔炎；滑膜炎；肌腱炎；扁桃腺炎；溃疡性结肠炎；葡萄膜炎；阴道炎；血管炎；或外阴炎。
在一些实施例中，可根据本发明的方法治疗的炎症性疾病为皮肤疾病。在一些实施例中，皮肤的炎症性疾病选自接触性皮肤炎、异位性皮肤炎、斑秃、多形性红斑、疱疹样皮肤炎、硬皮病、白斑病、超敏性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、寻常性天疱疮、落叶型天疱疮、伴肿瘤性天疱疮、后天性水疱性表皮松解症及皮肤的其它炎症性或过敏性病状。
在一些实施例中，可根据本发明的方法治疗的炎症性疾病选自急性及慢性痛风、慢性痛风性关节炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、全身性幼年型特发性关节炎(SJIA)、隐热蛋白相关周期综合症(CAPS)及骨关节炎。
在一些实施例中，可根据本发明的方法治疗的炎症性疾病为TH17介导的疾病。在一些实施例中，TH17介导的疾病选自全身性红斑狼疮、多发性硬化症及炎症性肠病(包含克罗恩氏病或溃疡性结肠炎)。
在一些实施例中，可根据本发明的方法治疗的炎症性疾病选自：薛格连氏综合症；过敏性病症；骨关节炎；诸如眼过敏、结膜炎、干性角膜结膜炎及春季结膜炎的眼部病状；及影响鼻部的疾病，诸如过敏性鼻炎。
可根据本发明的方法治疗的心血管病包含但不限于再狭窄、心肥大、动脉粥样硬化、心肌梗塞、缺血性中风、充血性心脏衰竭、心绞痛、血管成形术后再闭塞、血管成形术后再狭窄、主动脉冠状动脉旁路后再闭塞、主动脉冠状动脉旁路后再狭窄、中风、暂时性局部缺血、外周动脉闭塞症、肺栓塞及深度静脉血塞。
在一些实施例中，可根据本发明的方法治疗的神经退化性疾病包含但不限于阿尔茨海默症(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、肌肉萎缩性侧索硬化、亨廷顿氏病(Huntington's disease)、大脑缺血及由创伤性损伤、谷氨酸神经毒性、低氧症、癫痫症、糖尿病治疗、代谢综合症、肥胖、器官移植及移植物抗宿主疾病引起的神经退化性疾病。
IRAK4功能的缺失导致阿尔茨海默症的体内鼠类模型中的Aβ含量减小且与老化小鼠中减少的小胶质细胞增生及胶质化相关。从成年小鼠脑部分离的微神经胶质细胞的分析显示与微神经胶质细胞表型的变化相关的基因表达的改变模式，微神经胶质细胞表型的变化与控管微神经胶质细胞表型的IRF转录因子的表达相关。另外，IRAK4功能的缺失还促进淀粉状蛋白清除机制，包含胰岛素降解酶的较高表达。最后，阻断IRAK功能使嗅觉特性恢复(卡梅隆(Cameron)等人“白细胞介素受体相关激酶4信号传导的缺失抑制阿尔茨海默症小鼠模型中的淀粉样蛋白病理并改变小神经胶质细胞表型(Loss of InterleukinReceptor-Associated Kinase 4 Signaling Suppresses Amyloid Pathology andAlters Microglial Phenotype in a Mouse Model of Alzheimer's Disease)”神经科学杂志(Journal of Neuroscience)(2012)32(43)，15112-15123。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗、预防阿尔茨海默症或减轻其严重程度的方法，其包括向有需要患者投与所提供化合物或其药学上可接受的盐或组合物。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗发生通常与移植有关的疾病或病状的方法。在一些实施例中，发生通常与移植有关的疾病或病状选自器官移植、器官移植排斥及移植物抗宿主疾病。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗代谢疾病的方法。在一些实施例中，代谢疾病选自1型糖尿病、2型糖尿病、代谢综合症及肥胖症。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗病毒性疾病的方法。在一些实施例中，病毒感染为HIV感染。
此外，本发明提供根据本文的定义的化合物或其药学上可接受的盐或水合物或溶剂合物的用途，其用于制备治疗增生性疾病、炎症性疾病、阻塞性呼吸道疾病、心血管疾病、代谢疾病、神经疾病、神经退化性疾病、病毒性疾病或发生通常与移植有关的病症的药物。
组合疗法
视待治疗的特定病状或疾病而定，通常投与以治疗所述病状的其它治疗剂可与本发明的化合物及组合物组合投与。如本文所用，通常投与以治疗特定疾病或病状的其它治疗剂称作“适于所治疗的疾病或病状”。
在某些实施例中，所提供的组合或其组合物与另一治疗剂组合投与。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗所揭示疾病或病状的方法，其包括向有需要的患者投与有效量的本文所揭示的化合物或其药学上可接受的盐及同时或依序共同投与有效量的一或多种其它治疗剂，诸如本文所描述的那些治疗剂。在一些实施例中，所述方法包含共同投与一种其它治疗剂。在一些实施例中，所述方法包含共同投与两种其它治疗剂。在一些实施例中，所揭示的化合物与一或多种其它治疗剂的组合协同作用。
还可与本发明的组合进行组合的药剂的实例包含但不限于：用于阿尔茨海默症的治疗，诸如及/>用于HIV的治疗，诸如利托那韦(ritonavir)；用于帕金森氏病的治疗，诸如L-DOPA/卡比多巴(carbidopa)、恩他卡朋(entacapone)、罗匹尼罗(ropinrole)、普拉克索(pramipexole)、溴麦角环肽(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、三己芬迪(trihexephendyl)及阿曼他丁(amantadine)；用于治疗多发性硬化症(MS)的药剂，诸如β干扰素(例如/>及/>)、/>及米托蒽醌(mitoxantrone)；用于哮喘的治疗，诸如沙丁胺醇(albuterol)及/>用于治疗精神分裂症的药剂，诸如金普萨(zyprexa)、理斯必妥(risperdal)、思乐康(seroquel)及氟哌啶醇(haloperidol)；抗炎剂，诸如皮质类固醇、TNF阻断剂、IL-1 RA、硫唑嘌呤、环磷酰胺及柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)；免疫调节及免疫抑制剂，诸如环孢素、他克莫司(tacrolimus)、雷帕霉素(rapamycin)、霉酚酸吗啉乙酯、干扰素、皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤及柳氮磺胺吡啶；神经营养因子，诸如乙酰胆碱酯酶抑制剂、MAO抑制剂、干扰素、抗惊厥剂、离子通道阻断剂、利鲁唑(riluzole)及抗帕金森氏病剂；用于治疗心血管疾病的药剂，诸如β-阻断剂、ACE抑制剂、利尿剂、硝酸盐、钙离子通道阻断剂及斯他汀(statin)；用于治疗肝病的药剂，诸如皮质类固醇、消胆胺(cholestyramine)、干扰素及抗病毒剂；用于治疗血液病症的药剂，诸如皮质类固醇、抗白血病剂及生长因子；延长或改善药物动力学的药剂，诸如细胞色素P450抑制剂(即代谢分解的抑制剂)及CYP3A4抑制剂(例如酮康唑(ketoconazole)及利托那韦)，用于治疗免疫缺陷病症的药剂，诸如γ球蛋白。
在某些实施例中，本发明的组合疗法或其药学上可接受的组合物与单克隆抗体或siRNA治疗剂组合投与。
那些其它药剂可与所提供的组合疗法分开投与，作为多次给药方案的一部分。或者，那些药剂可为单一剂型的一部分，与本发明的化合物一起混合成单一组合物。若作为多次给药方案的一部分投与，那么两种活性剂可同时、依序或彼此间隔一定时间段(通常彼此间隔在五小时以内)提供。
如本文所用，术语“组合(combination/combined)”及相关术语是指同时或依序投与根据本发明的治疗剂。例如，本发明的组合可与另一治疗剂以分开的单位剂型或共同呈单一单位剂型同时或依次投与。
存在于本发明的组合物中的其它治疗剂的量将不超过通常会以包括所述治疗剂作为唯一活性剂的组合物投与的量。目前所揭示的组合物中其它治疗剂的量优选将在占通常存在于包括所述药剂作为唯一治疗活性剂的组合物中的量的约50％至100％的范围内。
一或多种其它治疗剂可与本发明的化合物或组合物分开投与，作为多次给药方案的一部分。或者，一或多种其它治疗剂可为单一剂型的一部分，与本发明的化合物一起在单一组合物中混合。若作为多次给药方案投与，则一或多种其它治疗剂及本发明的化合物或组合物可同时、依次或彼此间隔一定时间段(例如彼此间隔1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、18、20、21、22、23或24小时内)投与。在一些实施例中，一或多种其它治疗剂及本发明的化合物或组合物间隔超过24小时内以多次给药方案投与。
在一个实施例中，本发明提供一种组合物，其包括所提供化合物及一或多种其它治疗剂。治疗剂可与所提供的化合物一起投与，或可在投与所提供的化合物之前或之后投与。适合的治疗剂更详细地描述于下文中。在某些实施例中，所提供的化合物可在治疗剂之前至多5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时或18小时投与。在其它实施例中，所提供的化合物可在治疗剂之后至多5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时或18小时投与。
在另一实施例中，本发明提供一种通过向有需要的患者投与所提供化合物及一或多种其它治疗剂来治疗炎症性疾病、病症或病状的方法。此类其它治疗剂可为小分子或重组生物药剂且包含：例如乙酰胺酚；非类固醇抗炎药(NSAIDS)，诸如阿司匹林(aspirin)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、依托度酸(etodolac)及塞内昔布(celecoxib)；秋水仙碱/>皮质类固醇，诸如泼尼松(prednisone)、泼尼松龙(prednisolone)、甲基泼尼松龙、氢化可的松(hydrocortisone)及其类似物；丙磺舒(probenecid)；别嘌呤醇(allopurinol)；非布司他(febuxostat)/>柳氮磺胺吡啶抗疟疾药，诸如羟氯喹/>及氯喹/>甲胺蝶呤金盐，诸如金硫代葡萄糖/>硫代苹果酸金/>及金诺芬(auranofin)/>D-青霉胺(/>或/>)；硫唑嘌呤/>环磷酰胺/>苯丁酸氮芥/>环孢灵/>来氟米特(leflunomide)/>及“抗TNF”剂，诸如依那西普(etanercept)/>英利昔单抗(infliximab)/>戈利木单抗(golimumab)/>聚乙二醇化赛妥珠单抗(certolizumab pegol)/>及阿达木单抗(adalimumab)/>“抗IL-1”剂，诸如阿那白滞素(anakinra)/>及利纳西普(rilonacept)/>卡那吉努单抗(canakinumab)/>抗Jak抑制剂，诸如托法替尼(tofacitinib)；诸如利妥昔单抗(rituximab)/>的抗体；“抗T细胞”剂，诸如阿巴西普(abatacept)/>“抗IL-6”剂，诸如托西利单抗(tocilizumab)/>双氯芬酸(diclofenac)；可的松；玻尿酸(/>或/>)；单克隆抗体，诸如他尼珠单抗(tanezumab)；抗凝剂，诸如肝素(/>或/>)及华法林(warfarin)/>止泻药，诸如苯乙哌啶(diphenoxylate)/>及洛哌丁胺(loperamide)/>胆酸结合剂，诸如消胆胺；阿洛司琼(alosetron)/>鲁比前列酮(lubiprostone)/>轻泻剂，诸如镁乳、聚乙二醇/>及/>抗胆碱剂或镇痉剂，诸如双环维林(dicyclomine)/>β-2促效剂，诸如沙丁胺醇(HFA、/>HFA)、左旋沙丁胺醇/>间羟异丙肾上腺素乙酸吡布特罗(pirbuterol acetate)/>硫酸特布他林(terbutalinesulfate)/>羟萘甲酸沙美特罗(salmeterol xinafoate)/>及福莫特罗(formoterol)/>抗胆碱剂，诸如异丙托溴铵(ipratropium bromide)及噻托铵(tiotropium)/>吸入性皮质类固醇，诸如二丙酸倍氯米松(及/>)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)/>糠酸莫米松(mometasone)/>布地奈德(budesonide)/>及氟尼缩松(flunisolide)/> 色甘酸钠/>甲基黄嘌呤，诸如茶碱(/>)及胺茶碱；IgE抗体，诸如奥马珠单抗(omalizumab)/>核苷逆转录酶抑制剂，诸如齐多夫定(zidovudine)/>阿巴卡韦(abacavir)/>阿巴卡韦/拉米夫定阿巴卡韦/拉米夫定/齐多夫定/>地达诺新(didanosine)/>恩曲他滨(emtricitabine)/>拉米夫定/>拉米夫定/齐多夫定司他夫定/>及扎西他滨/>非核苷反转录酶抑制剂，诸如迪拉韦啶(delavirdine)/>依法韦仑(efavirenz)/>奈韦拉平(nevairapine)/>及依曲韦林(etravirine)/>核苷酸反转录酶抑制剂，诸如替诺福韦(tenofovir)/>蛋白酶抑制剂，诸如安普那韦(amprenavir)阿扎那韦/>达卢那韦(darunavir)/>夫沙那韦(fosamprenavir)/>茚地那韦(indinavir)/>洛匹那韦及利托那韦奈非那韦(nelfinavir)/>利托那韦/>沙奎那韦(saquinavir)(/>或/>)及替拉那韦/>进入抑制剂，诸如恩夫韦地/>及马拉维若(maraviroc)/>整合酶抑制剂，诸如劳特雷韦(raltegravir)/>阿霉素/>长春新碱/>硼替佐米(bortezomib)/>及地塞米松(dexamethasone)/>与来那度胺(lenalidomide)/>的组合，或其任何组合。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗痛风的方法，其包括向有需要的患者投与所提供的化合物及选自以下的一或多种其它治疗剂：非类固醇抗炎药(NSAIDS)，诸如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依托度酸及塞内昔布；秋水仙碱/>皮质类固醇，诸如泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、氢化可的松及其类似物；丙磺舒；别嘌呤醇；及非布司他/>
在另一实施例中，本发明提供一种治疗类风湿性关节炎的方法，其包括向有需要的患者投与所提供的化合物及选自以下的一或多种其它治疗剂：非类固醇抗炎药(NSAIDS)，诸如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依托度酸及塞内昔布；皮质类固醇，诸如泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、氢化可体松及其类似物；柳氮磺胺吡啶/>抗疟疾药，诸如羟氯喹/>及氯喹/>甲胺蝶呤/>金盐，诸如金硫代葡萄糖/>硫代苹果酸金/>及金诺芬/>D-青霉胺(或/>)；硫唑嘌呤/>环磷酰胺/>苯丁酸氮芥环孢灵/>来氟米特/>及“抗TNF”剂，诸如依那西普英利昔单抗/>戈利木单抗/>聚乙二醇化赛妥珠单抗及阿达木单抗/>“抗IL-1”剂，诸如阿那白滞素/>及利纳西普抗体，诸如利妥昔单抗/>“抗T细胞”剂，诸如阿巴西普/>及“抗IL-6”剂，诸如托西利单抗/>
在一些实施例中，本发明提供一种治疗骨关节炎的方法，其包括向有需要的患者投与所提供的化合物及选自以下的一或多种其它治疗剂：乙酰胺酚；非类固醇抗炎药(NSAIDS)，诸如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依托度酸及塞内昔布；双氯芬酸；可的松；玻尿酸(/>或/>)；及单克隆抗体，诸如他尼珠单抗。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗狼疮的方法，其包括向有需要的患者投与所提供的化合物及选自以下的一或多种其它治疗剂：乙酰胺酚；非类固醇抗炎药(NSAIDS)，诸如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依托度酸及塞内昔布；皮质类固醇，诸如泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、氢化可的松及其类似物；抗疟疾药，诸如羟氯喹/>及氯喹/>环磷酰胺/>甲胺蝶呤/>硫唑嘌呤/>及抗凝剂，诸如肝素(/>或/>)及华法林/>
在一些实施例中，本发明提供一种治疗炎症性肠病的方法，其包括向有需要的患者投与所提供的化合物及选自以下的一或多种其它治疗剂：美沙拉嗪(mesalamine)柳氮磺胺吡啶/>止泻药，诸如苯乙哌啶(diphenoxylate)及洛哌丁胺/>胆酸结合剂，诸如消胆胺；阿洛司琼/>鲁比前列酮/>轻泻剂，诸如镁乳、聚乙二醇/> 及及抗胆碱剂或镇痉剂，诸如双环维林/>抗TNF疗法；类固醇；及抗生素，诸如甲硝哒唑(Flagyl)或环丙沙星(ciprofloxacin)。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗哮喘的方法，其包括向有需要的患者投与所提供的化合物及选自以下的一或多种其它治疗剂：β-2促效剂，诸如沙丁胺醇(/>HFA、/>HFA)、左旋沙丁胺醇/>间羟异丙肾上腺素乙酸吡布特罗/>硫酸特布他林/>羟萘甲酸沙美特罗及福莫特罗/>抗胆碱剂，诸如异丙托溴铵/>及噻托铵吸入性皮质类固醇，诸如泼尼松、泼尼松龙、二丙酸倍氯米松(/> 及/>)、曲安奈德/>糠酸莫米松/>布地奈德氟尼缩松/>及/>色甘酸钠/>甲基黄嘌呤，诸如茶碱(/>)及胺茶碱；及IgE抗体，诸如奥马珠单抗/>
在一些实施例中，本发明提供一种治疗COPD的方法，其包括向有需要的患者投与所提供的化合物及选自以下的一或多种其它治疗剂：β-2促效剂，诸如沙丁胺醇(HFA、/>HFA)、左旋沙丁胺醇/>间羟异丙肾上腺素/>乙酸吡布特罗/>硫酸特布他林/>羟萘甲酸沙美特罗/>及福莫特罗抗胆碱剂，诸如异丙托溴铵/>及噻托铵/>甲基黄嘌呤，诸如茶碱(/>)及胺茶碱；吸入性皮质类固醇，诸如泼尼松、泼尼松龙、二丙酸倍氯米松(/> 及/>)、曲安奈德糠酸莫米松/>布地奈德/>氟尼缩松及/>
在一些实施例中，本发明提供一种治疗HIV的方法，其包括向有需要的患者投与所提供的化合物及选自以下的一或多种其它治疗剂：核苷逆转录酶抑制剂，诸如齐多夫定阿巴卡韦/>阿巴卡韦/拉米夫定/>阿巴卡韦/拉米夫定/齐多夫定/>地达诺新/>恩曲他滨/>拉米夫定/>拉米夫定/齐多夫定/>司他夫定/>及扎西他滨/>非核苷反转录酶抑制剂，诸如迪拉韦啶/>依法韦仑/>奈韦拉平/>及依曲韦林核苷酸反转录酶抑制剂，诸如替诺福韦/>蛋白酶抑制剂，诸如安普那韦/>阿扎那韦/>达卢那韦/>夫沙那韦/>茚地那韦/>洛匹那韦及利托那韦/>奈非那韦/>利托那韦沙奎那韦(/>或/>)及替拉那韦/>进入抑制剂，诸如恩夫韦地/>及马拉维若/>整合酶抑制剂，诸如劳特雷韦/>及其组合。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗血液科恶性病的方法，其包括向有需要的患者投与所提供的化合物及选自以下的一或多种其它治疗剂：利妥昔单抗环磷酰胺/>阿霉素/>长春新碱/>泼尼松、刺猬信号传导抑制剂、BTK抑制剂、JAK/pan-JAK抑制剂、TYK2抑制剂、PI3K抑制剂、SYK抑制剂及其组合。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗实体肿瘤的方法，其包括向有需要的患者投与所提供的化合物及选自以下的一或多种其它治疗剂：利妥昔单抗环磷酰胺阿霉素/>长春新碱/>泼尼松、刺猬信号传导抑制剂、BTK抑制剂、JAK/pan-JAK抑制剂、TYK2抑制剂、PI3K抑制剂、SYK抑制剂及其组合。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗血液科恶性病的方法，其包括向有需要的患者投与所提供的化合物及刺猬(Hh)信号传导路径抑制剂。在一些实施例中，血液科恶性病为DLBCL(拉米雷斯(Ramirez)等人“确定促成在弥漫性大B细胞淋巴瘤中活化刺猬信号传导的致病因素(Defining causative factors contributing in the activation ofhedgehog signaling in diffuse large B-cell lymphoma)”白血病研究(Leuk.Res.)(2012)，7月17日在线公开，且全部内容以引用的方式并入本文中)。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法，其包括向有需要的患者投与所提供的化合物及选自以下的一或多种其它治疗剂：利妥昔单抗环磷酰胺/>阿霉素/>长春新碱/>泼尼松、刺猬信号传导抑制剂及其组合。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗多发性骨髓瘤的方法，其包括向有需要的患者投与所提供的化合物及选自以下的一或多种其它治疗剂：硼替佐米及地塞米松/>刺猬信号传导抑制剂、BTK抑制剂、JAK/pan-JAK抑制剂、TYK2抑制剂、PI3K抑制剂、SYK抑制剂与来那度胺/>的组合。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗华氏巨球蛋白血症的方法，其包括向有需要的患者投与所提供的化合物及选自以下的一或多种其它治疗剂：苯丁酸氮芥环磷酰胺(/>)、氟达拉滨(fludarabine)/>克拉屈滨(cladribine)/>利妥昔单抗/>刺猬信号传导抑制剂、BTK抑制剂、JAK/pan-JAK抑制剂、TYK2抑制剂、PI3K抑制剂及SYK抑制剂。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为刺猬路径拮抗剂。可用于本发明中的经批准刺猬路径抑制剂包含索尼得吉(sonidegib)(Sun Pharmaceuticals)；及维莫德吉(vismodegib)(/>Genentech)，皆用于治疗基底细胞癌。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂。在一些实施例中，PARP抑制剂选自奥拉帕尼(olaparib)(AstraZeneca)；卢卡帕尼(rucaparib)(/>Clovis Oncology)；尼拉帕尼(niraparib)(/>Tesaro)；拉唑帕尼(talazoparib)(MDV3800/BMN 673/LT00673，Medivation/Pfizer/Biomarin)；维利帕尼(veliparib)(ABT-888，AbbVie)；及BGB-290(BeiGene，Inc.)。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为组蛋白去乙酰酶(HDAC)抑制剂。在一些实施例中，HDAC抑制剂选自伏立诺他(vorinostat)(Merck)；罗米地辛(romidepsin)(/>Celgene)；帕比司他(panobinostat)(/>Novartis)；贝林司他(belinostat)(/>Spectrum Pharmaceuticals)；恩替司他(entinostat)(SNDX-275，Syndax Pharmaceuticals)(NCT00866333)；以及西达本胺(chidamide)(HBI-8000，Chipscreen Biosciences，China)。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为CDK抑制剂，诸如CDK4/CDK6抑制剂。在一些实施例中，CDK 4/6抑制剂选自帕博西尼(palbociclib)(Pfizer)；瑞博西尼(ribociclib)(/>Novartis)；玻玛西尼(abemaciclib)(Ly2835219，Eli Lilly)；以及曲拉西尼(trilaciclib)(G1T28，G1 Therapeutics)。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为叶酸抑制剂。适用于本发明中的经批准叶酸抑制剂包含培美曲塞(pemetrexed)(Eli Lilly)。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为CC趋化介素受体4(CCR4)抑制剂。可适用于本发明中的正在研究的CCR4抑制剂包含莫格利珠单抗(mogamulizumab)(Kyowa Hakko Kirin，Japan)。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为异柠檬酸去氢酶(IDH)抑制剂。可用于本发明中的正在研究的IDH抑制剂包含AG120(Celgene；NCT02677922)；AG221(Celgene，NCT02677922；NCT02577406)；BAY1436032(Bayer，NCT02746081)；IDH305(Novartis，NCT02987010)。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为精氨酸酶抑制剂。可用于本发明中的正在研究的精氨酸酶抑制剂包含AEB1102(聚乙二醇化重组精氨酸酶，AegleaBiotherapeutics)，其正在针对急性骨髓白血病及骨髓发育不良综合症(NCT02732184)及实体肿瘤(NCT02561234)的1期临床试验中进行研究；及CB-1158(CalitheraBiosciences)。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为麸酰氨酸酶抑制剂。可用于本发明中的正在研究的麸酰氨酸酶抑制剂包含CB-839(Calithera Biosciences)。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为结合于肿瘤抗原，即在肿瘤细胞的细胞表面上表达的蛋白质的抗体。可用于本发明中的结合于肿瘤抗原的经批准抗体包含利妥昔单抗(Genentech/BiogenIdec)；奥伐木单抗(ofatumumab)(抗CD20，/>GlaxoSmithKline)；奥比珠单抗(obinutuzumab)(抗CD20，/>Genentech)；替伊莫单抗(ibritumomab)(抗CD20及钇-90，/>Spectrum Pharmaceuticals)；达雷木单抗(daratumumab)(抗CD38，/>Janssen Biotech)；达妥昔单抗(dinutuximab)(抗糖脂GD2，/>United Therapeutics)；曲妥珠单抗(trastuzumab)(抗HER2，Genentech)；曲妥珠单抗-美坦新结合物(ado-trastuzumab emtansine)(抗HER2，与美坦新稠合，/>Genentech)；及帕妥珠单抗(pertuzumab)(抗HER2，Genentech)；以及本妥昔单抗-维多汀结合物(brentuximab vedotin)(抗CD30药物结合物，/>Seattle Genetics)。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为拓扑异构酶抑制剂。适用于本发明的经批准拓扑异构酶抑制剂包含伊立替康(irinotecan)(MerrimackPharmaceuticals)；拓扑替康(topotecan)(/>GlaxoSmithKline)。可用于本发明中的正在研究的拓扑异构酶抑制剂包含匹杉琼(pixantrone)(/>CTI Biopharma)。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为抗凋亡蛋白，诸如BCL-2的抑制剂。可用于本发明中的经批准抗细胞凋亡剂包含维奈托克(venetoclax)(AbbVie/Genentech)及布林莫单抗(blinatumomab)(/>Amgen)。经过临床测试且可用于本发明中的靶向细胞凋亡蛋白的其它治疗剂包含纳维托克(navitoclax)(ABT-263，Abbott)，一种BCL-2抑制剂(NCT02079740)。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为雄激素受体抑制剂。适用于本发明的经批准雄激素受体抑制剂包含恩杂鲁胺(enzalutamide)(Astellas/Medivation)；经批准的雄激素合成抑制剂包含阿比特龙(abiraterone)(/>Centocor/Ortho)；经批准的促性腺激素释放激素(GnRH)受体的拮抗剂(degaralix，/>FerringPharmaceuticals)。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为选择性雌激素受体调节剂(SERM)，其干扰雌激素的合成或活性。适用于本发明的经批准SERM包含雷诺昔芬(raloxifene)(Eli Lilly)。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为骨胳再吸收抑制剂。抑制骨胳再吸收的经批准治疗剂为德诺单抗(Denosumab)(Amgen)，一种结合于RANKL、防止与其受体RANK的结合、发现于蚀骨细胞、其前体及蚀骨细胞样巨细胞的表面上的抗体，其调节有骨性转移的实体肿瘤中的骨胳病理学。抑制骨骼再吸收的其它批准治疗剂包含双膦酸盐，诸如唑来膦酸(/>Novartis)。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为两种原代p53抑制蛋白MDMX及MDM2之间的相互作用的抑制剂。可用于本发明中的正在研究的p53抑制蛋白的抑制剂包含ALRN-6924(Aileron)，一种等位结合于MDMX及MDM2且干扰MDMX及MDM2与p53的相互作用的切段肽。ALRN-6924当前正在针对AML、晚期骨髓发育不良综合症(MDS)及外周T细胞淋巴瘤(PTCL)(NCT02909972；NCT02264613)的治疗的临床试验中进行评估。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为转型生长因子β(TGF-β或TGFβ)的抑制剂。可用于本发明中的正在研究的TGF-β蛋白抑制剂包含NIS793(Novartis)，一种在临床中针对包含乳腺癌、肺癌、肝细胞癌、结直肠癌、胰腺癌、前列腺癌及肾癌的各种癌症(NCT02947165)的治疗进行测试的抗TGF-β抗体。在一些实施例中，TGF-β蛋白抑制剂为福莱索单抗(fresolimumab)(GC1008；Sanofi-Genzyme)，其正针对黑色素瘤(NCT00923169)、肾细胞癌(NCT00356460)及非小细胞肺癌(NCT02581787)进行研究。另外，在一些实施例中，其它治疗剂为诸如描述于Connolly等人(2012)Int'l J.Biological Sciences 8：964-978中的TGF-β捕获剂。目前针对实体肿瘤的治疗进行的临床试验中的一种治疗性化合物为M7824(Merck KgaA-原称MSB0011459X)，其为一种双特异性抗PD-L1/TGFβ捕获化合物(NCT02699515)；以及(NCT02517398)。M7824包括针对与人类TGF-β受体II的细胞外域融合的PD-L1的完全人类IgG1抗体，其用作TGFβ“捕获剂”。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂选自格雷巴单抗维多汀结合物-单甲基奥瑞他汀E(glembatumumab vedotin-monomethyl auristatin E，MMAE)(Celldex)，一种连接至细胞毒性MMAE的抗糖蛋白NMB(gpNMB)抗体(CR011)。gpNMB为由与癌症细胞的转移能力相关的多个肿瘤类型过度表达的蛋白质。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为抗增生化合物。此类抗增生化合物包含但不限于：芳香酶抑制剂；抗雌激素；拓扑异构酶I抑制剂；拓扑异构酶II抑制剂；微管活性化合物；烷化化合物；组蛋白去乙酰酶抑制剂；诱导细胞分化过程的化合物；环加氧酶抑制剂；MMP抑制剂；mTOR抑制剂；抗赘生性抗代谢物；铂化合物；靶向/降低蛋白质或脂质激酶活性的化合物及其它抗血管生成化合物；靶向、降低或抑制蛋白质或脂质磷酸酶的活性的化合物；高那瑞林促效剂(gonadorelin agonist)；抗雄激素；甲硫氨酸氨基肽酶抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；双膦酸盐；生物反应调节剂；抗增生抗体；肝素酶抑制剂；Ras致癌同功异型物的抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；用于治疗血液科恶性病的化合物；靶向、降低或抑制Flt-3的活性的化合物；Hsp90抑制剂，诸如来自Conforma Therapeutics的17-AAG(17-烯丙基氨基格尔德霉素，NSC330507)、17-DMAG(17-二甲基氨基乙基氨基-17-去甲氧基-格尔德霉素，NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010；替莫唑胺纺锤体驱动蛋白抑制剂，诸如来自GlaxoSmithKline的SB715992或SB743921，或来自CombinatoRx的喷他脒(pentamidine)/氯丙嗪；MEK抑制剂，诸如来自ArrayBioPharma的ARRY142886、来自AstraZeneca的AZd6244、来自Pfizer的PD181461及甲酰四氢叶酸(leucovorin)。/>
在一些实施例中，本发明提供一种治疗阿尔茨海默症的方法，其包括向有需要的患者投与所提供的化合物及选自以下的一或多种其它治疗剂：多奈哌齐(donepezil)雷斯替明(rivastigmine)/>加兰他敏(galantamine)他可林(tacrine)/>及美金刚(memantine)/>
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为紫杉烷(taxane)化合物，其引起微管的破坏，此为细胞分裂所必需的。在一些实施例中，紫杉烷化合物选自太平洋紫杉醇(paclitaxel)(Bristol-Myers Squibb)、多西他赛(docetaxel)(/>Sanofi-Aventis；/>Sun Pharmaceutical)、白蛋白结合的太平洋紫杉醇(Abraxis/Celgene)、卡巴他赛(cabazitaxel)(/>Sanofi-Aventis)及SID530(SK Chemicals，Co.)(NCT00931008)。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为核苷抑制剂，或干扰正常DNA合成、蛋白质合成、细胞复制或以其它方式抑制快速增殖的细胞的治疗剂。
在一些实施例中，核苷抑制剂选自曲贝替定(trabectedin)(胍烷化剂，Janssen Oncology)；甲氮芥(烷化剂，/>AktelionPharmaceuticals)；长春新碱(/>Eli Lilly；/>Teva Pharmaceuticals；Talon Therapeutics)；替莫唑胺(烷化剂5-(3-甲基三氮烯-1-基)-咪唑-4-甲酰胺(MTIC)的前药/>Merck)；阿糖胞苷注射剂(ara-C，抗代谢胞苷类似物，Pfizer)；洛莫司汀(烷化剂，/>Bristol-Myers Squibb；/>NextSourceBiotechnology)；阿扎胞苷(胞苷的嘧啶核苷类似物，/>Celgene)；高三尖杉酯碱(omacetaxine mepesuccinate)(三尖杉碱酯)(蛋白质合成抑制剂，/>TevaPharmaceuticals)；天冬酰胺酶菊欧文菌(Erwinia chrysanthemi)(消耗天冬酰胺的酶，Lundbeck；/>EUSA Pharma)；甲磺酸艾瑞布林(微管抑制剂，基于微管蛋白的抗有丝分裂剂，/>Eisai)；卡巴他赛(微管抑制剂，基于微管蛋白的抗有丝分裂剂，/>Sanofi-Aventis)；卡帕塞春(capacetrine)(胸苷酸合成酶抑制剂，/>Genentech)；苯达莫司汀(bendamustine)(双官能甲氮芥衍生物，认为会形成链间DNA交联，Cephalon/Teva)；伊沙匹隆(ixabepilone)(埃博霉素B的半合成类似物，微管抑制剂，基于微管蛋白的抗有丝分裂剂，/>Bristol-Myers Squibb)；奈拉滨(去氧鸟苷类似物的前药，核苷代谢抑制剂，/>Novartis)；氯伐拉滨(clorafabine)(核糖核苷酸还原酶抑制剂的前药，去氧胞苷的竞争性抑制剂，/>Sanofi-Aventis)；以及曲氟尿苷(trifiuridine)及替吡嘧啶(tipiracil)(基于胸苷的核苷类似物及胸苷磷酸化酶抑制剂，/>Taiho Oncology)。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为激酶抑制剂或VEGF-R拮抗剂。适用于本发明的经批准VEGF抑制剂及激酶抑制剂包含：贝伐单抗(bevacizumab)(Genentech/Roche)，一种抗VEGF单克隆抗体；雷莫芦单抗(ramucirumab)(/>EliLilly)，一种抗VEGFR-2抗体；及阿柏西普(ziv-aflibercept)，还称为VEGF捕获剂(Regeneron/Sanofi)。VEGFR抑制剂，诸如瑞戈非尼(regorafenib)(/>Bayer)；凡德他尼(vandetanib)(/>AstraZeneca)；阿西替尼(axitinib)(/>Pfizer)；以及乐伐替尼(lenvatinib)(/>Eisai)；Raf抑制剂，诸如索拉非尼(sorafenib)(/>Bayer AG及Onyx)；达拉非尼(dabrafenib)(/>Novartis)；及维罗非尼(vemurafenib)(/>Genentech/Roche)；MEK抑制剂，诸如卡比替尼(cobimetanib)(/>Exelexis/Genentech/Roche)；曲美替尼(trametinib)(Novartis)；Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂，诸如伊马替尼(imatinib)(/>Novartis)；尼罗替尼(nilotinib)(/>Novartis)；达沙替尼(dasatinib)(BristolMyersSquibb)；伯舒替尼(bosutinib)(/>Pfizer)；及普纳替尼(ponatinib)(/>Ariad Pharmaceuticals)；Her2及EGFR抑制剂，诸如吉非替尼(gefitinib)(/>AstraZeneca)；埃罗替尼(erlotinib)(/>Genentech/Roche/Astellas)；拉帕替尼(lapatinib)(/>Novartis)；阿法替尼(afatinib)(Boehringer Ingelheim)；奥希替尼(osimertinib)(巴向活化EGFR，/>AstraZeneca)；及布加替尼(brigatinib)(/>Ariad Pharmaceuticals)；c-Met及VEGFR2抑制剂，诸如卡博替尼(cabozanitib)(/>Exelexis))；以及多重激酶抑制剂，诸如舒尼替尼(sunitinib)(/>Pfizer)；帕唑帕尼(pazopanib)(/>Novartis)；ALK抑制剂，诸如克卓替尼(crizotinib)(/>Pfizer)；色瑞替尼(ceritinib)(/>Novartis)；及艾乐替尼(alectinib))(/>Genentech/Roche)；布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂(Bruton's tyrosine kinase inhibitor)，诸如依鲁替尼(ibrutinib)(/>Pharmacyclics/Janssen)；以及Flt3受体抑制剂，诸如米哚妥林(midostaurin)(/>Novartis)。
处于研发中且可用于本发明中的其它激酶抑制剂及VEGF-R拮抗剂包含替沃扎尼(tivozanib)(Aveo Pharmaecuticals)；凡他拉尼(vatalanib)(Bayer/Novartis)；鲁西坦布(lucitanib)(Clovis Oncology)；多韦替尼(dovitinib)(TKI258，Novartis)；西奥罗尼(Chiauanib)(Chipscreen Biosciences)；CEP-11981(Cephalon)；立尼法尼(linifanib)(Abbott Laboratories))；来那替尼(neratinib)(HKI-272，Puma Biotechnology)；拉多替尼(radotinib)(IY5511，Il-Yang Pharmaceuticals，S.Korea)；卢佐替尼(ruxolitinib)(/>Incyte公司)；PTC299(PTC Therapeutics)；CP-547,632(Pfizer)；弗雷替尼(foretinib)(Exelexis，GlaxoSmithKline)；喹杂替尼(quizartinib)(DaiichiSankyo)及莫替沙尼(motesanib)(Amgen/Takeda)。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗器官移植排斥或移植物抗宿主疾病的方法，其包括向有需要的患者投与所提供的化合物及一或多种选自以下的额外治疗剂：类固醇、环孢素、FK506、雷帕霉素、刺猬信号传导抑制剂、BTK抑制剂、JAK/pan-JAK抑制剂、TYK2抑制剂、PI3K抑制剂及SYK抑制剂。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗疾病或减轻其严重程度的方法，其包括向有需要的患者投与所提供的化合物及BTK抑制剂，其中疾病选自炎症性肠病；关节炎；全身性红斑狼疮(SLE)；血管炎；特发性血小板减少性紫癜(ITP)；类风湿性关节炎；牛皮癣性关节炎；骨关节炎；史迪尔氏病(Still's disease)；幼年型关节炎；糖尿病；重症肌无力；桥本氏甲状腺炎(Hashimoto's thyroiditis)；奥德氏甲状腺炎(Ord's thyroiditis)；格雷氏病；自体免疫甲状腺炎；薛格连氏综合症；多发性硬化症；全身性硬化症；莱姆神经螺旋体病(Lyme neuroborreliosis))；格-巴二氏综合症；急性弥漫性脑脊髓炎；阿狄森氏病；眼阵挛肌阵挛综合症；僵直性脊柱炎；抗磷脂抗体综合症；再生障碍性贫血；自体免疫性肝炎；自体免疫性胃炎；恶性贫血；乳糜泻；古巴士德氏综合症(Goodpasture'ssyndrome)；特发性血小板减少性紫癜；视神经炎；硬皮病；原发性胆汁性肝硬化；莱特尔氏综合症(Reiter′ssyndrome)；高安氏动脉炎(Takayasu′s arteritis)；颞动脉炎；暖性自体免疫溶血性贫血；韦格纳氏肉芽肿病；牛皮癣；普秃；白塞氏病；慢性疲劳；自主神经障碍；膜性肾小球肾病；子宫内膜异位；间质性膀胱炎；寻常性天疱疮；大疱性类天疱疮；神经肌强直；硬皮病；外阴疼痛；过度增生性疾病；移植器官或组织排斥；后天免疫缺陷综合症(AIDS，还称为HIV)；1型糖尿病；移植物抗宿主疾病；移植；输注；过敏性休克；过敏(例如对植物花粉、乳胶、药物、食品、虫毒、动物毛发、动物皮屑、尘螨或蟑螂萼过敏)；I型超敏反应；过敏性结膜炎；过敏性鼻炎及异位性皮肤炎；哮喘；阑尾炎；异位性皮肤炎；哮喘；过敏；睑缘炎；细支气管炎；支气管炎；滑囊炎；子宫颈炎；胆管炎；胆囊炎；慢性移植排斥反应；结肠炎；结膜炎；克罗恩氏病；膀胱炎；泪腺炎；皮肤炎；皮肌炎；脑炎；心内膜炎；子宫内膜炎；肠炎；小肠结肠炎；上髁炎；附睪炎；筋膜炎；纤维组织炎；胃炎；肠胃炎；亨舍二氏紫癜；肝炎；化脓性汗腺炎；免疫球蛋白A肾病变；间质性肺病；喉炎；乳房炎；脑膜炎；脊髓炎心肌炎；肌炎；肾炎；卵巢炎；睾丸炎；骨炎；耳炎；胰腺炎；腮腺炎；心包炎；腹膜炎；咽炎；胸膜炎；静脉炎；局部肺炎；肺炎；多发性肌炎；直肠炎；前列腺炎；肾盂肾炎；鼻炎；输卵管炎；鼻窦炎；口腔炎；滑膜炎；肌腱炎；扁桃腺炎；溃疡性结肠炎；葡萄膜炎；阴道炎；血管炎或外阴炎；B细胞增生性病症，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤；滤泡性淋巴瘤；慢性淋巴细胞性淋巴瘤；慢性淋巴细胞性白血病；急性淋巴细胞性白血病；B细胞前淋巴细胞性白血病；淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症；脾缘带淋巴瘤；多发性骨髓瘤(还称为浆细胞骨髓瘤)；非霍奇金氏淋巴瘤；霍奇金氏淋巴瘤；浆细胞瘤；结外缘带B细胞淋巴瘤；结缘带B细胞淋巴瘤；套细胞淋巴瘤；纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤；血管内大B细胞淋巴瘤；原发性渗出性淋巴瘤；伯基特氏淋巴瘤/白血病或类淋巴瘤肉芽肿；乳腺癌；前列腺癌或肥大细胞癌(例如肥胖细胞瘤、肥大细胞白血病、肥大细胞肉瘤、全身性肥大细胞增多症)；骨癌；结直肠癌；胰腺癌；骨及关节的疾病，包含但不限于类风湿性关节炎、血清阴性脊椎关节病变(包含僵直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎及莱特尔氏病)；白塞氏病；薛格连氏综合症；全身性硬化症；骨质疏松症；骨癌；骨转移；血栓栓塞病症(例如心肌梗塞、心绞痛、血管成形术后再闭塞、血管成形术后再狭窄、主动脉冠状动脉旁路后再闭塞、主动脉冠状动脉旁路后再狭窄、中风、暂时性局部缺血、外周动脉闭塞症、肺栓塞、深度静脉血塞)；炎症性骨盆疾病；尿道炎；皮肤晒伤；鼻窦炎；局部肺炎；脑炎；脑膜炎；心肌炎；肾炎；骨髓炎；肌炎；肝炎；胃炎；肠炎；皮肤炎；齿龈炎；阑尾炎；胰腺炎；胆囊炎；无γ球蛋白血症；牛皮癣；过敏；克罗恩氏病；肠激躁综合症；溃疡性结肠炎；薛格连氏病；组织移植排斥；超急性移植器官排斥；哮喘；过敏性鼻炎；慢性阻塞性肺病(COPD)；自体免疫性多腺疾病(还称为自体免疫性多腺综合症)；自体免疫性秃头症；恶性贫血；肾小球肾炎；皮肌炎；多发性硬化症；硬皮病；血管炎；自身免疫溶血性及血小板减少性病状；古巴士德氏综合症；动脉粥样硬化；阿狄森氏病；帕金森氏病；阿尔茨海默症；糖尿病；败血性休克；全身性红斑狼疮(SLE)；类风湿性关节炎；牛皮癣性关节炎；幼年型关节炎；骨关节炎；慢性特发性血小板减少性紫癜；华氏巨球蛋白血症；重症肌无力；桥本氏甲状腺炎；异位性皮肤炎；退化性关节病；白斑病；自体免疫性垂体机能减退；格-巴二氏综合症；白塞氏病；硬皮病；蕈状肉芽肿；急性发炎反应(诸如急性呼吸窘迫综合症及局部缺血/再灌注损伤)；及格雷氏病。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗疾病或减轻其严重程度的方法，其包括向有需要的患者投与所提供的化合物及PI3K抑制剂，其中所述疾病选自癌症、神经退化性病症、血管生成性病症、病毒性疾病、自体免疫疾病、炎症性病症、激素相关疾病、与器官移植相关的病状、免疫缺陷病症、破坏性骨病、增生性病症、感染性疾病、与细胞死亡相关的病状、凝血酶诱发的血小板凝集、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、肝病、涉及T细胞活化的病理性免疫病状、心血管病症及CNS病症。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗疾病或减轻其严重程度的方法，其包括向有需要的患者投与所提供的化合物及PI3K抑制剂，其中所述疾病选自良性或恶性肿瘤；以下的癌瘤或实体肿瘤：脑、肾(例如肾细胞癌(renal cell carcinoma；RCC))、肝、肾上腺、膀胱、乳房、胃、胃肿瘤、卵巢、结肠、直肠、前列腺、胰脏、肺、阴道、子宫内膜、宫颈、睾丸、泌尿生殖道、食道、喉、皮肤、骨或甲状腺；肉瘤、神经胶母细胞瘤、神经母细胞瘤、多发性骨髓瘤或胃肠癌(尤其结肠癌或结直肠腺瘤)；或颈部及头部的肿瘤、表皮过度增生、牛皮癣、前列腺增生、瘤形成、上皮特征的瘤形成、腺瘤、腺癌、角化棘皮瘤、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌、淋巴瘤(包含例如非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's Lymphoma；NHL)及霍奇金氏淋巴瘤(还称为霍奇金氏病或霍奇金氏病))、乳腺癌、滤泡癌、未分化性瘤、乳头状癌、精原细胞瘤、黑色素瘤或白血病；包含考登综合症(Cowden syndrome)、莱尔米特-杜多斯病(Lhermitte-Dudos disease)及潘纳扬-佐纳纳氏综合症(Bannayan-Zonana syndrome)的疾病；或PI3K/PKB路径异常活化的疾病；任何类型或成因的哮喘，包含内源性(非过敏性)哮喘及外源性(过敏性)哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支气管哮喘、运动诱发的哮喘、职业性哮喘及细菌感染后诱发的哮喘；急性肺损伤(ALI)、成人/急性呼吸窘迫综合症(ARDS)、慢性阻塞性肺、气管或肺病(COPD、COAD或COLD)，包含慢性支气管炎或与此相关的呼吸困难、肺气肿以及由其它药物治疗，尤其是其它吸入药物治疗所致的呼吸道高反应性的恶化；任何类型或成因的支气管炎，包含但不限于急性、花生性支气管炎、卡他性(catarrhal)支气管炎、格鲁布性(croupus)支气管炎、慢性或结核性支气管炎；任何类型或成因的尘肺症(一种炎症性、通常职业性肺部疾病，经常伴有呼吸道阻塞，无论慢性抑或急性，且因重复吸入灰尘引起)，包含例如铝质沉着病、碳末沉着病、石棉沉着病、石末沉着病、睫毛脱落、铁末沉着病、硅肺病、烟草中毒及棉屑沉着病；吕氏综合症、嗜酸粒细胞性肺炎、寄生虫(尤其后生动物)感染(包含热带嗜酸粒细胞增多症)、支气管肺曲霉病、结节性多动脉炎(包含查格-施特劳斯综合症)、嗜酸粒细胞性肉芽肿及由药物反应引起的影响呼吸道的嗜酸粒细胞相关病症；牛皮癣、接触性皮肤炎、异位性皮肤炎、斑秃、多形性红斑、疱疹样皮肤炎、硬皮病、白斑病、超敏性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、天疱疮、后天性水疱性表皮松解症；结膜炎、干性角膜结膜炎及春季结膜炎；影响鼻部的疾病，包含过敏性鼻炎；及自体免疫反应牵涉或具有自体免疫成分或病源学的炎症性疾病，包含自体免疫血液病症(例如溶血性贫血、再生不全性贫血、纯红血球贫血及特发性血小板减少症)；全身性红斑狼疮；类风湿性关节炎；多软骨炎；硬皮病；韦格纳肉牙肿病；皮肌炎；慢性活动性肝炎；重症肌无力；史蒂芬-约翰逊综合症；特发性口炎性腹泻；自体免疫炎症性肠病(例如溃疡性结肠炎及克罗恩氏病)；内分泌眼病变；格雷氏病；类肉瘤病；肺泡炎；慢性过敏性肺炎；多发性硬化症；原发性胆汁性肝硬化；葡萄膜炎(前部及后部)；干性角膜结膜炎及春季角膜结膜炎；肺间质纤维化；牛皮癣性关节炎及肾小球肾炎(具有或不具有肾病综合症，例如包含特发性肾病综合症或微小变化肾病变)；再狭窄、心肥大、动脉粥样硬化、心肌梗塞、缺血性中风及充血性心脏衰竭；阿尔茨海默症、帕金森氏病、肌肉萎缩性侧索硬化、亨廷顿氏病及大脑缺血；及因创伤性损伤、谷氨酸神经毒性及低氧症引起的神经退化性疾病。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)抑制剂。在一些实施例中，PI3K抑制剂选自艾德昔布(idelalisib)(Gilead)、艾培昔布(alpelisib)(BYL719，Novartis)、泰尼昔布(taselisib)(GDC-0032，Genentech/Roche)、皮克昔布(pictilisib)(GDC-0941，Genentech/Roche)、考班昔布(copanlisib)(BAY806946，Bayer)、杜维昔布(duvelisib)(原称IPI-145，Infinity Pharmaceuticals)、PQR309(PiqurTherapeutics，Switzerland)以及TGR1202(原称RP5230，TG Therapeutics)。
根据本发明的方法的化合物及组合物可使用对于治疗癌症、自体免疫性病症、增生性病症、炎症性疾病、神经退化性或神经病症、精神分裂症、骨相关病症、肝病或心脏病症或减轻其严重程度有效的任何量及任何投与途径来投与。所需精确量将随各个体而变化，视个体的物种、年龄及一般状况、感染的严重程度、特定药剂、其投与模式及其类似因素而定。优选以单位剂型调配本发明的化合物以实现投与便利性及剂量均一性。如本文所用，表述“单位剂型”是指适于待治疗患者的药剂的物理离散单位。然而，应理解，本发明的化合物及组合物的每日总用量将由主治医师在合理医学判断范围内决定。用于任何特定患者或生物体的特定有效剂量水准将视多种因素而定，所述因素包含待治疗病症及病症严重程度；所用特定化合物的活性；所用特定组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别及膳食；所用特定化合物的投与时间、投与途径及排泄率；治疗持续时间；与所用特定化合物组合或同时使用的药物；及医学技术中熟知的类似因素。
本发明的药学上可接受的组合物可视所治疗的疾病或病症的严重程度而经口、经直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过散剂、软膏或滴剂)、经颊、作为经口或经鼻喷雾或其类似方式向人类及其它动物投与。在某些实施例中，本发明的化合物可以每天每公斤个体体重约0.01mg至约50mg及优选约1mg至约25mg的剂量水准经口或肠胃外投与，一天一或多次以获得所需治疗效果。
用于经口投与的液体剂型包含但不限于药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆及酏剂。除活性化合物以外，液体剂型可含有：本领域中常用的惰性稀释剂，诸如水或其它溶剂；增溶剂及乳化剂，诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇及脱水山梨糖醇的脂肪酸酯；及其混合物。除惰性稀释剂以外，经口组合物还可包含佐剂，诸如润湿剂、乳化剂及悬浮剂、甜味剂、调味剂及芳香剂。
可根据已知技术使用适合的分散剂或润湿剂及悬浮剂来调配可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性悬浮液。无菌可注射制剂还可为无毒肠胃外可接受稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如1，3-丁二醇中的溶液。可接受的媒剂及溶剂可采用水、林格氏溶液、U.S.P.及等张氯化钠溶液。另外，常规地采用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。出于此目的，可采用任何温和的不挥发性油，包含合成的单甘油酯或二甘油酯。另外，在制备可注射剂时使用脂肪酸，诸如油酸。
可例如通过经由细菌截留过滤器过滤或通过并入在使用之前可溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中的呈无菌固体组合物形式的灭菌剂来将可注射调配物灭菌。
为延长本发明的化合物的作用，通常需要减缓来自皮下或肌肉内注射的化合物的吸收。此可通过使用水溶性较差的结晶或非晶形物质的液体悬浮液来实现。化合物的吸收率则视其溶解率而定，溶解率又可能视晶体大小及结晶形式而定。或者，通过将化合物溶解或悬浮于油媒剂中来实现肠胃外投与的化合物的延迟吸收。可注射积存形式通过在可生物降解聚合物(诸如聚乳酸交酯-聚乙交酯)中形成化合物的微胶囊基质来制得。视化合物与聚合物的比率及所采用的特定聚合物的性质而定，可控制化合物释放的速率。其它可生物降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。积存可注射调配物还通过将化合物包覆于与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备。
用于经直肠或经阴道投与的组合物优选为栓剂，其可通过将本发明的化合物与在环境温度下为固体，但在体温下为液体且因此在直肠或阴道腔中融化并释放活性化合物的适合非刺激性赋形剂或载剂(诸如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)混合来制备。
用于经口投与的固体剂型包含胶囊、片剂、丸剂、散剂及颗粒剂。在此类固体剂型中，活性化合物可与以下混合：至少一种惰性、药学上可接受的赋形剂或载剂，诸如柠檬酸钠或磷酸氢钙；及/或a)填充剂或增量剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及硅酸；b)粘合剂，诸如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖及阿拉伯胶；c)保湿剂，诸如甘油；d)崩解剂，诸如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸盐及碳酸钠；e)溶液阻滞剂，诸如石蜡；f)吸收促进剂，诸如第四铵化合物；g)润湿剂，诸如鲸蜡醇及单硬脂酸甘油酯；h)吸收剂，诸如高岭土及膨润土；及i)润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固态聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。就胶囊、片剂及丸剂来说，剂型还可包括缓冲剂。
还可采用类似类型的固体组合物作为软填充及硬填充的明胶胶囊中的填充剂，所述胶囊使用赋形剂，诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇及类似物。片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂及颗粒剂的固体剂型可制备有包衣及壳层，诸如肠溶包衣及医药调配技术中熟知的其它包衣。其可任选地含有乳浊剂，且还可具有仅在或优先在肠道的某一部分中任选地以延迟方式释放活性成分的组成。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质及蜡。还可采用类似类型的固体组合物作为软填充及硬填充明胶胶囊中的填充剂，所述胶囊使用赋形剂，诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇及类似物。
活性化合物还可呈具有一或多种如上文所指出的赋形剂的微胶囊化形式。片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂及颗粒剂的固体剂型可制备有包衣及壳层，诸如肠溶包衣、释放控制包衣及医药调配技术中熟知的其它包衣。在此类固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性稀释剂(诸如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。如在一般实践中，此类剂型还可包括除惰性稀释剂以外的其它物质，例如制锭润滑剂及其它制锭助剂，诸如硬脂酸镁及微晶纤维素。就胶囊、片剂及丸剂来说，剂型还可包括缓冲剂。其可任选地含有乳浊剂，且还可具有仅在或优先在肠道的某一部分中任选地以延迟方式释放活性成分的组成。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质及蜡。
用于局部或经皮投与本发明的化合物的剂型包含软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、散剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴片。活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载剂及可能需要的任何所需防腐剂或缓冲剂混合。还将眼科调配物、滴耳剂和滴眼剂考虑在本发明的范围内。另外，本发明考虑经皮贴片的用途，所述经皮贴片具有向身体受控递送化合物的附加优势。此类剂型可通过将化合物溶解或分配于适当介质中来制备。还可使用吸收增强剂来增加化合物通过皮肤的通量。速率可通过提供速率控制膜或通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制。
根据一个实施例，本发明涉及一种抑制蛋白激酶活性或降解生物样本中的蛋白激酶的方法，其包括使所述生物样本与本发明的化合物或包括所述化合物的组合物接触的步骤。
根据另一实施例，本发明涉及一种抑制或降解IRAK-1、IRAK-2及/或IRAK-4或其突变体在生物样本中的活性的方法，其包括使所述生物样本与本发明的化合物或包括所述化合物的组合物接触的步骤。
如本文所用，术语“生物样本”包含但不限于细胞培养物或其提取物；由哺乳动物所获得的活组织检查材料或其提取物；及血液、唾液、尿液、粪便、精液、眼泪或其它体液或其提取物。
抑制及/或降解蛋白激酶或选自IRAK-1、IRAK-2及/或IRAK-4或其突变体的蛋白激酶在生物样本中的活性适用于本领域的技术人员所知的各种目的。此类目的的实例包含但不限于输血、器官移植、生物样本储存及生物分析。
本发明的另一实施例涉及一种降解患者的蛋白激酶及/或抑制蛋白激酶活性的方法，其包括向所述患者投与本发明的化合物或包括所述化合物的组合物的步骤。
根据另一实施例，本发明涉及一种降解患者的IRAK-1、IRAK-2及/或IRAK-4中的一或多者或其突变体及/或抑制其活性的方法，其包括向所述患者投与本发明的化合物或包括所述化合物的组合物的步骤。在其它实施例中，本发明提供一种用于治疗有需要患者的由IRAK-1、IRAK-2及/或IRAK-4中的一或多者或其突变体介导的病症的方法，其包括向所述患者投与根据本发明的化合物或其药学上可接受的组合物的步骤。此类病症详细描述于本文中。
视待治疗的特定病状或疾病而定，通常投与以治疗彼病状的其它治疗剂还可存在于本发明的组合物中。如本文所用，通常投与以治疗特定疾病或病状的其它治疗剂称作“适于所治疗的疾病或病状”。
本发明的化合物还可有利地与其它抗增生化合物组合使用。此类抗增生化合物包含但不限于：芳香酶抑制剂；抗雌激素；拓扑异构酶I抑制剂；拓扑异构酶II抑制剂；微管活性化合物；烷化化合物；组蛋白去乙酰酶抑制剂；诱导细胞分化过程的化合物；环加氧酶抑制剂；MMP抑制剂；mTOR抑制剂；抗赘生性抗代谢物；铂化合物；靶向/降低蛋白质或脂质激酶活性的化合物及其它抗血管生成化合物；靶向、降低或抑制蛋白质或脂质磷酸酶的活性的化合物；高那瑞林促效剂(gonadorelin agonist)；抗雄激素；甲硫氨酸氨基肽酶抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；双膦酸盐；生物反应调节剂；抗增生抗体；肝素酶抑制剂；Ras致癌同功异型物的抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；用于治疗血液科恶性病的化合物；靶向、降低或抑制Flt-3的活性的化合物；Hsp90抑制剂，诸如来自Conforma Therapeutics的17-AAG(17-烯丙基氨基格尔德霉素，NSC330507)、17-DMAG(17-二甲基氨基乙基氨基-17-去甲氧基-格尔德霉素，NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010；替莫唑胺纺锤体驱动蛋白抑制剂，诸如来自GlaxoSmithKline的SB715992或SB743921，或来自CombinatoRx的喷他脒(pentamidine)/氯丙嗪；MEK抑制剂，诸如来自Array BioPharma的ARRY142886、来自AstraZeneca的AZD6244、来自Pfizer的PD181461及甲酰四氢叶酸(leucovorin)。
如本文所用的术语“芳香酶抑制剂”是指一种抑制雌激素产生，例如底物雄烯二酮及睪固酮分别转化为雌酮及雌二醇的化合物。所述术语包含但不限于类固醇，尤其阿他美坦(atamestane)、依西美坦(exemestane)及福美司坦(formestane)；及尤其非类固醇，尤其胺鲁米特(aminoglutethimide)、罗谷亚胺(roglethimide)、吡鲁米特(pyridoglutethimide)、曲洛司坦(trilostane)、睾内酯(testolactone)、酮康唑(ketoconazole)、伏罗唑(vorozole)、法屈唑(fadrozole)、阿那曲唑(anastrozole)及来曲唑(letrozole)。依西美坦以商品名AromasinTM销售。福美司坦以商品名LentaronTM销售。法屈唑以商品名AfemaTM销售。阿那曲唑以商品名ArimidexTM销售。来曲唑以商品名FemaraTM或FemarTM销售。胺鲁米特以商品名OrimetenTM销售。包括作为芳香酶抑制剂的化学治疗剂的本发明的组合尤其适用于治疗激素受体阳性肿瘤，诸如乳房肿瘤。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为mTOR抑制剂，其抑制细胞增殖、血管生成及葡萄糖吸收。在一些实施例中，mTOR抑制剂为依维莫司(everolimus)(Novartis)、坦罗莫司(temsirolimus)(/>Pfizer)及西罗莫司(sirolimus)(Pfizer)。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为芳香酶抑制剂。在一些实施例中，芳香酶抑制剂选自依西美坦(Pfizer)；阿那曲唑(/>AstraZeneca)及来曲唑(/>Novartis)。
如本文所用的术语“抗雌激素”是指在雌激素受体水准上拮抗雌激素效应的化合物。所述术语包含但不限于他莫昔芬(tamoxifen)、氟维司群(fulvestrant)、雷诺昔芬及雷诺昔芬盐酸盐。他莫昔芬以商品名NolvadexTM销售。雷诺昔芬盐酸盐以商品名EvistaTM销售。可投与商品名为FaslodexTM的氟维司群。包括作为抗雌激素的化学治疗剂的本发明的组合尤其适用于治疗雌激素受体阳性肿瘤，诸如乳房肿瘤。
如本文所用的术语“抗雄激素”是指任何能够抑制雄激素的生物效应的物质且包含但不限于比卡鲁胺(bicalutamide)(CasodexTM)。如本文所用的术语“性腺释素促效剂”包含但不限于阿巴瑞克(abarelix)、戈舍瑞林(goserelin)及乙酸戈舍瑞林。可投与商品名为ZoladexTM的戈舍瑞林。
如本文所用的术语“拓扑异构酶I抑制剂”包含但不限于拓扑替康、吉马替康(gimatecan)、伊立替康、喜树碱及其类似物、9-硝基喜树碱及大分子喜树碱结合物PNU-166148。伊立替康可例如以其例如以商标CamptosarTM销售的形式投与。拓扑替康以商品名HycamptinTM销售。
如本文所用的术语“拓扑异构酶II抑制剂”包含但不限于蒽环霉素(anthracycline)，诸如阿霉素(包含脂质调配物，诸如CaelyxTM)、道诺霉素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)、伊达比星(idarubicin)及奈莫柔比星(nemorubicin)、蒽醌米托蒽醌(mitoxantrone)及洛索蒽醌(losoxantrone)，及鬼臼毒素依托泊苷(etoposide)及替尼泊苷(teniposide)。依托泊苷以商品名EtopophosTM销售。替尼泊苷以商品名VM 26-Bristol销售。阿霉素以商品名AcriblastinTM或AdriamycinTM销售。表柔比星以商品名FarmorubicinTM销售。伊达比星以商品名ZavedosTM销售。米托蒽醌以商品名Novantron销售。
术语“微管活性剂”是指微管稳定化、微管去稳定化化合物及微管聚合抑制剂，包含但不限于紫杉烷，诸如太平洋紫杉醇及多西他赛；长春花生物碱，诸如长春碱或硫酸长春碱、长春新碱或硫酸长春新碱及长春瑞滨(vinorelbine)；迪斯德莫来(discodermolide)；秋水仙碱(cochicine)及埃博霉素(epothilone)及其衍生物。太平洋紫杉醇以商品名TaxolTM销售。多西他赛以商品名TaxotereTM销售。硫酸长春碱以商品名Vinblastin R.PTM销售。硫酸长春新碱以商品名FarmistinTM销售。
如本文所用的术语“烷化剂”包含但不限于环磷酰胺、异环磷酰胺(ifosfamide)、美法仑(melphalan)或亚硝基脲(nitrosourea)(BCNU或Gliadel)。环磷酰胺以商品名CyclostinTM销售。异环磷酰胺以商品名HoloxanTM销售。
术语“组蛋白去乙酰酶抑制剂”或“HDAC抑制剂”是指抑制组蛋白去乙酰酶且具有抗增生活性的化合物。此化合物包含但不限于辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)。
术语“抗赘生性抗代谢物”包含但不限于5-氟尿嘧啶或5-FU、卡培他滨(capecitabine)、吉西他滨(gemcitabine)、DNA去甲基化合物(诸如5-氮杂胞苷(5-azacytidine)及地西他滨(decitabine))、甲胺蝶呤(methotrexate)及依达曲沙(edatrexate)以及叶酸拮抗剂(诸如培美曲塞(pemetrexed))。卡培他滨以商品名XelodaTM销售。吉西他滨以商品名GemzarTM销售。
如本文所用的术语“铂化合物”包含但不限于卡铂、顺铂(cis-platin/cisplatinum)及奥沙利铂(oxaliplatin)。卡铂可例如以其例如以商标CarboplatTM销售的形式投与。奥沙利铂可例如以其例如以商标EloxatinTM销售的形式投与。
如本文所用的术语“Bcl-2抑制剂”包含但不限于对B细胞淋巴瘤2蛋白(Bcl-2)具有抑制活性的化合物，包含但不限于ABT-199、ABT-73l、ABT-737、阿朴棉子酚(apogossypol)、Ascenta的pan-Bcl-2抑制剂、姜黄素(及其类似物)、Bcl-2/Bcl-xL双重抑制剂(Infinity Pharmaceuticals/Novartis Pharmaceuticals)、根纳三思(Genasense)(G3139)、HA14-1(及其类似物；参见WO2008118802)、纳维托克(及其类似物，参见US7390799)、NH-1(Shenayng Pharmaceutical University)、奥布托克(obatoclax)(及其类似物，参见WO2004106328)、S-001(Gloria Pharmaceuticals)、TW系列化合物(Univ.ofMichigan)及维奈托克。在一些实施例中，Bcl-2抑制剂为小分子治疗剂。在一些实施例中，Bcl-2抑制剂为肽模拟物。
如本文所用的术语“靶向蛋白质或脂质激酶/降低其活性或靶向蛋白质或脂质磷酸酶活性/降低其活性的化合物；或其它抗血管生成化合物”包含但不限于：蛋白酪氨酸激酶及/或丝氨酸及/或苏氨酸激酶抑制剂或脂质激酶抑制剂，诸如a)靶向血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、降低或抑制其活性的化合物，诸如靶向PDGFR、降低或抑制其活性的化合物，尤其抑制PDGF受体的化合物，诸如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，诸如伊马替尼、SU101、SU6668及GFB-111；b)靶向纤维母细胞生长因子受体(FGFR)、降低或抑制其活性的化合物；c)靶向似胰岛素生长因子受体I(IGF-IR)、降低或抑制其活性的化合物，诸如靶向IGF-IR、降低或抑制其活性的化合物，尤其抑制IGF-I受体的激酶活性的化合物，或靶向IGF-I受体或其生长因子的细胞外域的抗体；d)靶向Trk受体酪氨酸激酶家族、降低或抑制其活性的化合物，或肝配蛋白(ephrin)B4抑制剂；e)靶向AxI受体酪氨酸激酶家族、降低或抑制其活性的化合物；f)靶向Ret受体酪氨酸激酶、降低或抑制其活性的化合物；g)靶向Kit/SCFR受体酪氨酸激酶、降低或抑制其活性的化合物，诸如伊马替尼；h)靶向C-kit受体酪氨酸激酶(其为PDGFR家族的部分)、降低或抑制其活性的化合物，诸如靶向c-Kit受体酪氨酸激酶家族、降低或抑制其活性的化合物，尤其抑制c-Kit受体的化合物，诸如伊马替尼；i)靶向c-Abl家族、其基因融合产物(例如BCR-Abl激酶)及突变体的成员、降低或抑制其活性的化合物，诸如靶向c-Abl家族成员及其基因融合产物、降低或抑制其活性的化合物，诸如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物(诸如伊马替尼或尼罗替尼(AMN107))、PD180970、AG957、NSC 680410、来自ParkeDavis的PD173955或达沙替尼(BMS-354825)；i)靶向丝氨酸/苏氨酸激酶的蛋白激酶C(PKC)及Raf家族的成员、MEK、SRC、JAK/pan-JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt、Ras/MAPK、PI3K、SYK、TYK2、BTK及TEC家族的成员及/或周期蛋白依赖型激酶家族(CDK)的成员、降低或抑制其活性的化合物，包含星形孢菌素衍生物，诸如米哚妥林；其它化合物的实例包含UCN-01、，(safingol)、BAY 43-9006、苔藓抑素(Bryostatin)1、哌立福新(Perifosine)、伊莫福新(llmofosine)、RO 318220及RO 320432、GO 6976、lsis 3521、LY333531/LY379196、异喹啉(isochinoline)化合物、FTIs、PD184352或QAN697(一种P13K抑制剂)或AT7519(CDK抑制剂)；k)靶向蛋白质酪氨酸激酶抑制剂、降低或抑制其活性的化合物，诸如靶向蛋白质酪氨酸激酶抑制剂、降低或抑制其活性的化合物，包含甲磺酸伊马替尼(GleevecTM)或泰福斯汀(tyrphostin)，诸如泰福斯汀A23/RG-50810、AG 99、泰福斯汀AG 213、泰福斯汀AG 1748、泰福斯汀AG 490、泰福斯汀B44、泰福斯汀B44(+)对映异构体、泰福斯汀AG 555、AG 494、泰福斯汀AG 556、AG957及阿达斯汀(adaphostin)(4-{[(2，5-二羟基苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金刚烷基酯；NSC 680410，阿达斯汀)；1)靶向受体酪氨酸激酶的表皮生长因子家族(EGFR1ErbB2、ErbB3、ErbB4，呈均二聚体或异二聚体形式)及其突变体、降低或抑制其活性的化合物，诸如靶向表皮生长因子受体家族、降低或抑制其活性的化合物，尤其抑制EGF受体酪氨酸激酶家族成员(诸如EGF受体ErbB2、ErbB3及ErbB4)或结合于EGF或EGF相关配体的化合物、蛋白质或抗体、CP 358774、ZD 1839、ZM 105180、曲妥珠单抗(HerceptinTM)、西妥昔单抗(cetuximab)(ErbituxTM)、Iressa、Tarceva、OSI-774、Cl-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3及7H-吡咯并-[2，3-d]嘧啶衍生物；m)靶向c-Met受体、降低或抑制其活性的化合物，诸如靶向c-Met、降低或抑制其活性的化合物，尤其抑制c-Met受体的激酶活性的化合物，或靶向c-Met的细胞外域或结合于HGF的抗体；n)靶向一或多个JAK家族成员(JAK1/JAK2/JAK3/TYK2及/或pan-JAK)、降低或抑制其激酶活性的化合物，包含但不限于PRT-062070、SB-1578、巴瑞替尼(baricitinib)、帕瑞替尼(pacritinib)、莫罗替尼(momelotinib)、VX-509、AZD-1480、TG-101348、托法替尼(tofacitinib)及卢佐替尼(ruxolitinib)；o)靶向PI3激酶(PI3K)、降低或抑制其激酶活性的化合物，包含但不限于ATU-027、SF-1126、DS-7423、PBI-05204、GSK-2126458、ZSTK-474、布帕昔布(buparlisib)、皮克特昔布(pictrelisib)、PF-4691502、BYL-719、达妥昔布(dactolisib)、XL-147、XL-765及艾德昔布(idelalisib)；及q)靶向刺猬蛋白(Hh)或平滑受体(SMO)路径、降低或抑制其信号传导作用的化合物，包含但不限于环巴胺(cyclopamine)、维莫德吉、伊曲康唑、伊莫德吉(erismodegib)及IPI-926(萨瑞德吉(saridegib))。
靶向蛋白质或脂质磷酸酶、降低或抑制其活性的化合物为例如磷酸酶1抑制剂、磷酸酶2A抑制剂或CDC25抑制剂，诸如冈田井酸(okadaic acid)或其衍生物。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为生长因子拮抗剂，诸如血小板衍生生长因子(PDGF)或表皮生长因子(EGF)或其受体(EGFR)的拮抗剂。可用于本发明中的经批准PDGF拮抗剂包含奥拉单抗(olaratumab)(Eli Lilly)。可用于本发明中的经批准EGFR拮抗剂包含西妥昔单抗(/>Eli Lilly)；莱西单抗(necitumumab)(Eli Lilly)；帕尼单抗(panitumumab)(/>Amgen)；及奥希替尼(靶向活化EGFR，/>AstraZeneca)。
如本文所用的术语“PI3K抑制剂”包含但不限于对磷脂酰肌醇-3-激酶家族中的一或多种酶具有抑制活性的化合物，所述酶包含但不限于PI3Kα、PI3Kγ、PI3Kδ、PI3Kβ、PI3K-C2α、PI3K-C2β、PI3K-C2γ、Vps34、p110-α、p110-β、p110-γ、p110-δ、p85-α、p85-β、p55-γ、p150、p101及p87。适用于本发明的PI3K抑制剂的实例包含但不限于ATU-027、SF-1126、DS-7423、PBI-05204、GSK-2126458、ZSTK-474、布帕昔布、皮克特昔布、PF-4691502、BYL-719、达妥昔布、XL-147、XL-765及艾德昔布。
如本文所用的术语“BTK抑制剂”包含但不限于对布鲁顿氏酪氨酸激酶(Bruton'sTyrosine Kinase；BTK)具有抑制活性的化合物，包含但不限于AVL-292及依鲁替尼。
如本文所用的术语“SYK抑制剂”包含但不限于对脾酪氨酸激酶(SYK)具有抑制活性的化合物，包含但不限于PRT-062070、R-343、R-333、艾塞莱尔(Excellair)、PRT-062607及福他替尼(fostamatinib)。
BTK抑制化合物及可通过此类化合物与本发明化合物的组合治疗的病状的其它实例可见于WO2008039218及WO2011090760中，所述文献的全部内容以引用的方式并入本文中。
SYK抑制化合物及可通过所述化合物与本发明化合物的组合治疗的病状的其它实例可见于WO2003063794、WO2005007623及WO2006078846中，所述文献的全部内容以引用的方式并入本文中。
PI3K抑制化合物及可通过所述化合物与本发明化合物的组合治疗的病状的其它实例可见于WO2004019973、WO2004089925、WO2007016176、US8138347、WO2002088112、WO2007084786、WO2007129161、WO2006122806、WO2005113554及WO2007044729中，所述文献的全部内容以引用的方式并入本文中。
JAK抑制化合物及可通过此类化合物与本发明化合物的组合治疗的病状的其它实例可见于WO2009114512、WO2008109943、WO2007053452、WO2000142246及WO2007070514中，所述文献的全部内容以引用的方式并入本文中。
其它抗血管生成化合物包含具有另一活性机制(例如与蛋白质或脂质激酶抑制无关的活性)的化合物，例如沙立度胺(thalidomide)(ThalomidTM)及TNP-470。
适用于与本发明的化合物组合使用的蛋白酶体抑制剂的实例包含但不限于硼替佐米、二硫龙(disulfiram)、表没食子儿茶素-3-没食子酸酯(EGCG)、盐孢菌素(salinosporamide)A、卡非佐米(carfilzomib)、ONX-0912、CEP-18770及MLN9708。
靶向蛋白质或脂质磷酸酶、降低或抑制其活性的化合物为例如磷酸酶1抑制剂、磷酸酶2A抑制剂或CDC25抑制剂，诸如冈田井酸或其衍生物。
诱导细胞分化过程的化合物包含但不限于视黄酸、α-γ-生育酚或δ-生育酚、或α-γ-生育三烯酚或δ-生育三烯酚。
如本文所用的术语环加氧酶抑制剂包含但不限于Cox-2抑制剂、经5-烷基取代的2-芳氨基苯乙酸及衍生物，诸如塞内昔布(celecoxib)(CelebrexTM)、罗非考昔(rofecoxib)(VioxxTM)、依托昔布(etoricoxib)、伐地考昔(valdecoxib)或5-烷基-2-芳氨基苯乙酸，诸如5-甲基-2-(2′-氯-6′-氟苯氨基)苯基乙酸、鲁米昔布(lumiracoxib)。
如本文所用的术语“双膦酸盐”包含但不限于依替膦酸(etridonic acid)、氯膦酸(clodronic acid)、替鲁膦酸(tiludronic acid)、帕米膦酸(pamidronic acid)、阿仑膦酸(alendronic acid)、伊班膦酸(ibandronic acid)、利塞膦酸(risedronic acid)及唑来膦酸(zoledronic acid)。依替膦酸以商品名DidronelTM销售。氯膦酸以商品名BonefosTM销售。替鲁膦酸以商品名SkelidTM销售。帕米膦酸以商品名ArediaTM销售。阿仑膦酸以商品名FosamaxTM销售。伊班膦酸以商品名BondranatTM销售。利塞膦酸以商品名ActonelTM销售。唑来膦酸以商品名ZometaTM销售。术语“mTOR抑制剂”是指抑制哺乳动物的雷帕霉素标靶(mammalian target of rapamycin；mTOR)且具有抗增生活性的化合物，诸如西罗莫司依维莫司(CerticanTM)、CCI-779及ABT578。
如本文所用的术语“肝素酶抑制剂”是指靶向硫酸肝素、降低或抑制其降解的化合物。所述术语包含但不限于PI-88。如本文所用的术语“生物反应调节剂”涉及淋巴介质或干扰素。
如本文所用的术语“Ras致癌同功异型物(诸如H-Ras、K-Ras或N-Ras)的抑制剂”是指靶向Ras、降低或抑制其致癌活性的化合物；例如“法呢基转移酶抑制剂(farnesyltransferase inhibitor)”，诸如L-744832、DK8G557或R115777(ZarnestraTM)。如本文所用的术语“端粒酶抑制剂”是指靶向端粒酶、降低或抑制其活性的化合物。靶向端粒酶、降低或抑制其活性的化合物尤其为抑制端粒酶受体的化合物，诸如特罗他汀(telomestatin)。
如本文所用的术语“甲硫氨酸氨基肽酶抑制剂”是指靶向甲硫氨酸氨基肽酶、降低或抑制其活性的化合物。靶向甲硫氨酸氨基肽酶、降低或抑制其活性的化合物包含但不限于苯胍麦(bengamide)或其衍生物。
如本文所用的术语“蛋白酶体抑制剂”是指靶向蛋白酶体、降低或抑制其活性的化合物。靶向蛋白酶体、降低或抑制其活性的化合物包含但不限于硼替佐米(VelcadeTM)、卡非唑米(Amgen)及依萨佐米(ixazomib)(/>Takeda)，及MLN 341。
如本文所用的术语“基质金属蛋白酶抑制剂”或(“MMP”抑制剂)包含但不限于胶原蛋白肽模拟及非肽模拟抑制剂、四环素衍生物，例如氢草酰氨酸酯肽模拟抑制剂巴马司他(batimastat)及其经口生物可用类似物马立马司他(marimastat)(BB-2516)、普利司他(prinomastat)(AG3340)、美他司他(metastat)(NSC 683551)、BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。
如本文所用的术语“用于治疗血液科恶性病的化合物”包含但不限于FMS样酪氨酸激酶抑制剂，其为靶向FMS样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)、降低或抑制其活性的化合物；干扰素，1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶(ara-c)及白消安(bisulfan)；及ALK抑制剂，其为靶向、减少或抑制退行性淋巴瘤激酶的化合物。
靶向FMS样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)、降低或抑制其活性的化合物尤其为抑制Flt-3R受体激酶家族成员的化合物、蛋白质或抗体，诸如PKC412、米哚妥林、星形孢菌素衍生物、SU11248及MLN518。
如本文所用的术语“HSP90抑制剂”包含但不限于靶向HSP90、降低或抑制其固有ATP酶(ATPase)活性，经由泛蛋白-蛋白酶体路径降解、靶向、减少或抑制HSP90客户蛋白的化合物。靶向HSP90、降低或抑制其固有ATP酶活性的化合物尤其为抑制HSP90的ATP酶活性的化合物、蛋白质或抗体，诸如17-烯丙基氨基、17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG)(一种格尔德霉素衍生物)、其它格尔德霉素相关化合物、根赤壳菌素(radicicol)及HDAC抑制剂。
如本文所用的术语“抗增生抗体”包含但不限于曲妥珠单抗(HerceptinTM)、曲妥珠单抗-DM1、爱必妥(erbitux)、贝伐单抗(bevacizumab)(AvastinTM)、利妥昔单抗PRO64553(抗CD40)及2C4抗体。抗体表示完整单克隆抗体、多克隆抗体、由至少2种完整抗体形成的多特异性抗体以及抗体片段，只要其展现所需生物活性即可。
为治疗急性骨髓性白血病(AML)，本发明的化合物可与标准白血病疗法组合，尤其与用于治疗AML的疗法组合使用。详言的，本发明的化合物可与例如法呢基转移酶抑制剂及/或其它适用于治疗AML的药物，诸如道诺霉素、阿德力霉素(Adriamycin)、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊达比星、卡铂及PKC412组合投与。
其它抗白血病化合物包含例如Ara-C，一种嘧啶类似物，其为去氧胞苷的2'-α-羟基核糖(阿拉伯糖苷)衍生物。还包含次黄嘌呤、6-巯基嘌呤(6-MP)及磷酸氟达拉滨的嘌呤类似物。靶向诸如丁酸钠及辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)的组蛋白去乙酰酶(HDAC)抑制剂、降低或抑制其活性的化合物抑制称为组蛋白去乙酰基酶的酶的活性。特定的HDAC抑制剂包含MS275、SAHA、FK228(原称FR901228)、曲古霉素A(Trichostatin A)及US 6,552,065中揭示的化合物，包含但不限于N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其药学上可接受的盐，及N-羟基-3-[4-[(2-羟乙基){2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其药学上可接受的盐，尤其乳酸盐。如本文所用的体抑素受体拮抗剂是指靶向、处理或抑制体抑素受体的化合物，诸如奥曲肽(octreotide)及SOM230。肿瘤细胞损伤方法是指诸如电离放射的方法。上文及下文中所提及的术语“电离放射”表示以电磁射线(诸如X射线及γ射线)或粒子(诸如α粒子及β粒子)形式发生的电离放射。电离放射提供于(但不限于)放射疗法中且在本领域中已知。参见霍尔曼(Hellman)，放射治疗原理、癌症、肿瘤学原理与实践(Principles of RadiationTherapy,Cancer，Principles and Practice of Oncology)，德维塔(Devita)等人编，第4版，第1卷，第248-275页(1993)。
还包含EDG结合剂及核糖核苷酸还原酶抑制剂。如本文所用的术语“EDG结合剂”是指调节淋巴细胞再循环的一类免疫抑制剂，诸如FTY720。术语“核糖核苷酸还原酶抑制剂”是指嘧啶或嘌呤核苷类似物，其包含但不限于氟达拉滨及/或胞嘧啶阿拉伯糖苷(ara-C)、6-硫鸟嘌呤、5-氟尿嘧啶、克拉屈滨、6-巯基嘌呤(尤其与ara-C组合抗ALL)及/或喷司他汀(pentostatin)。核糖核苷酸还原酶抑制剂尤其为羟基脲或2-羟基-1H-异吲哚-1，3-二酮衍生物。
还尤其包含VEGF的那些化合物、蛋白或单克隆抗体，诸如1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其药学上可接受的盐；1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪丁二酸盐；AngiostatinTM；EndostatinTM；邻氨基苯甲酸酰胺；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；贝伐单抗；或抗VEGF抗体或抗VEGF受体抗体，诸如rhuMAb及RHUFab；VEGF适体，诸如Macugon；FLT-4抑制剂、FLT-3抑制剂、VEGFR-2IgGI抗体、安吉酶(Angiozyme)(RPI 4610)及贝伐单抗(AvastinTM)。
如本文所用的光动力疗法是指使用某些称为光敏化合物的化学制品治疗或预防癌症的疗法。光动力疗法的实例包含使用诸如VisudyneTM及卟吩姆钠(porfimer sodium)的化合物的治疗。
如本文所用的血管生成抑制性类固醇(angiostatic steroid)是指阻断或抑制血管生成的化合物，诸如阿奈可他(anecortave)、曲安西龙(triamcinolone)、氢化可体松、11-α-表氢化皮质醇(11-α-epihydrocotisol)、脱氧皮醇(cortexolone)、17-羟基孕酮(17-hydroxyprogesterone)、皮质酮(corticosterone)、去氧皮质酮(desoxycorticosterone)、睾固酮(testosterone)、雌酮及地塞米松。
含有皮质类固醇的植入物是指诸如氟新龙(fluocinolone)及地塞米松的化合物。
其它化学治疗化合物包含但不限于植物碱、激素化合物及拮抗剂；生物反应调节剂，优选为淋巴介质或干扰素；反义寡聚核苷酸或寡聚核苷酸衍生物；shRNA或siRNA；或混杂化合物或具有其它或未知作用机制的化合物。
本发明的化合物还适用作辅助治疗化合物，用于与诸如抗炎药物、支气管扩张药物或抗组胺药物的其它药物物质组合，尤其用于治疗诸如上文所提及的那些阻塞性或炎症性呼吸道疾病，例如作为此类药物的治疗活性增强剂或作为减少此类药物的所需剂量或潜在副作用的方法。本发明的化合物可与其它药物物质以固定药物组合物形式混合或其可分开地在其它药物物质之前、同时或之后投与。因此，本发明包含如上文描述的本发明的化合物与抗炎药物物质、支气管扩张药物物质、抗组胺药物物质或止咳药物物质的组合，本发明的所述化合物及所述药物物质的医药组成相同或不同。
适合的抗炎药包含类固醇，尤其糖皮质类固醇，诸如布地奈德、二丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、环索奈德(ciclesonide)或糠酸莫米松(mometasone furoate)；非类固醇糖皮质激素受体促效剂；LTB4拮抗剂，诸如LY293111、CGS025019C、CP-195543、SC-53228、BIIL 284、ONO 4057、SB 209247；LTD4拮抗剂，诸如孟鲁司特(montelukast)及扎鲁司特(zafirlukast)；PDE4抑制剂，诸如西洛司特(cilomilast)(GlaxoSmithKline)、罗氟司特(Roflumilast)(Byk Gulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、阿罗茶碱(Arofylline)(AlmirallProdesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-281(Asta Medica)、CDC-801(Celgene)、SeICID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(Tanabe)、KW-4490(Kyowa Hakko Kogyo)；A2a促效剂；A2b拮抗剂；及β-2肾上腺素受体促效剂，诸如沙丁胺醇(albuterol/salbutamol)、间羟异丙肾上腺素、特布他林(terbutaline)、沙美特罗(salmeterol)、非诺特罗(fenoterol)、丙卡特罗(procaterol)及尤其福莫特罗(formoterol)及其药学上可接受的盐。适合的支气管扩张药物包含抗胆碱能或抗毒蕈碱化合物，特别地异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托铵盐及CHF 4226(Chiesi)及格隆溴铵(glycopyrrolate)。
适合的抗组胺药物物质包含盐酸西替利嗪(cetirizine)、乙酰胺苯酚、反丁烯二酸氯马斯汀(clemastine)、普鲁米近(promethazine)、氯雷他定(loratidine)、地氯雷他定(desloratidine)、苯海拉明(diphenhydramine)及盐酸菲索芬那定(fexofenadine)、阿伐斯丁(activastine)、阿司咪唑(astemizole)、氮拉斯汀(azelastine)、依巴司汀(ebastine)、依匹斯汀(epinastine)、咪唑司汀(mizolastine)及特非拉丁(tefenadine)。
本发明的化合物与抗炎药的其它适用组合为与趋化介素受体的拮抗剂，例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9及CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5，特别地CCR-5拮抗剂，诸如先灵葆雅拮抗剂(Schering-Plough antagonist)SC-351125、SCH-55700及SCH-D，及武田拮抗剂(Takeda antagonist)，诸如N-[[4-[[[6，7-二氢-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并-环庚烯-8-基]羰基]氨基]苯基]-甲基]四氢-N，N-二甲基-2H-吡喃-4-氯化铵(TAK-770)的那些组合。
以编码序号、类属或商标名鉴别的活性化合物的结构可自正版标准概要“摩克索引(The Merck Index)”或自数据库，例如专利国际组织(Patents International)(例如IMS世界公开案(IMS World Publications))获得。
本发明的化合物还可与已知治疗方法(例如投与激素或放射)组合使用。在某些实施例中，所提供的化合物用作放射增敏剂，尤其用于治疗对于放射线疗法展现不良敏感性的肿瘤。
本发明的化合物可单独或与一或多种其它治疗化合物组合投与，可能的组合疗法采用固定组合形式或交错或彼此独立地提供本发明的化合物及一或多种其它治疗化合物的投与，或组合投与固定组合及一或多种其它治疗化合物。可此外或另外投与本发明的化合物，尤其与化学疗法、放射线疗法、免疫疗法、光电疗法、手术干预或这些的组合进行组合以用于肿瘤治疗。如上文所描述，如其它治疗策略的情形下的辅助疗法一般，长期疗法同样为可能的。其它可能的治疗为在肿瘤消退后维持患者状态的疗法，或甚至为例如针对有风险的患者的化学预防疗法。
那些其它药剂可作为多次给药方案的一部分与含有本发明化合物的组合物分开投与。或者，那些药剂可为单一剂型的一部分，与本发明的化合物一起混合成单一组合物。若作为多次给药方案的一部分投与，那么两种活性剂可同时、依序或彼此间隔一定时间段(通常彼此间隔在五小时以内)提供。
如本文所用，术语“组合(combination/combined)”及相关术语是指同时或依序投与根据本发明的治疗剂。例如，本发明的化合物可与另一治疗剂以分开的单位剂型或共同呈单一单位剂型同时或依次投与。因此，本发明提供一种包括本发明的化合物、其它治疗剂及药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂的单一单位剂型。
可与载剂材料组合产生单一剂型的本发明化合物及其它治疗剂(在包括如上文所描述的其它治疗剂的那些组合物中)的量将视所治疗宿主及特定投与模式而变化。优选地，应调配本发明的组合物以使得可投与剂量介于0.01-100毫克/公斤体重/天之间的本发明化合物。
在包括其它治疗剂的那些组合物中，彼其它治疗剂及本发明的化合物可协同作用。因此，此类组合物中其它治疗剂的量将小于仅利用彼治疗剂的单一疗法中所需的量。在此类组合物中，可投与剂量介于0.01-1,000微克/公斤体重/天之间的其它治疗剂。
存在于本发明的组合物中的一或多种其它治疗剂的量将不超过通常会以包括彼治疗剂作为唯一活性剂的组合物投与的量。优选地，本发明所揭示的组合物中一或多种其它治疗剂的量将在包括彼药剂作为唯一治疗活性剂的组合物中通常存在的量的约50％至100％范围内。在一些实施例中，一或多种其它治疗剂的投与剂量为通常投与彼药剂的量的约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％或约95％。如本文所用，短语“通常投与”表示经FDA批准的治疗剂经过批准以根据FDA标签插页给药的量。
本发明的化合物或其药物组合物还可并入用于包覆可植入医疗装置的组合物中，所述可植入医疗装置诸如假体、人工瓣膜、血管移植物、支架及导管。血管支架例如已用于克服再狭窄(损伤后血管壁再变窄)。然而，使用支架或其它可植入装置的患者具有凝块形成或血小板活化的风险。可通过用包括激酶抑制剂的药学上可接受的组合物预包覆所述装置来预防或减轻这些有害效应。用本发明的化合物包覆的可植入装置为本发明的另一实施例。
示例性免疫肿瘤学药剂
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂为免疫肿瘤学药剂。如本文所用，术语“免疫肿瘤学药剂”是指有效增强、刺激及/或上调个体的免疫反应的药剂。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂与本发明的化合物一起投与在治疗癌症方面具有协同作用。
免疫肿瘤学药剂可为例如小分子药物、抗体或生物分子或小分子。生物免疫肿瘤学药剂的实例包含但不限于癌症疫苗、抗体及细胞因子。在一些实施例中，抗体为单克隆抗体。在一些实施例中，单克隆抗体为人类化或人类抗体。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为(i)刺激(包含共刺激)受体的促效剂或(ii)T细胞上抑制(包含共同抑制)信号的拮抗剂，两者均引起扩大抗原特异性T细胞反应。
某些刺激及抑制分子为免疫球蛋白超家族(IgSF)成员。结合于共刺激或共抑制受体的膜结合配体的一个重要家族为B7家族，其包含B7-1、B7-2、B7-H1(PD-L1)、B7-DC(PD-L2)、B7-H2(ICOS-L)、B7-H3、B7-H4、B7-H5(VISTA)及B7-H6。结合于共刺激或共抑制受体的另一膜结合配体家族为结合于同源TNF受体家族成员的分子的TNF家族，其包含CD40及CD40L、OX-40、OX-40L、CD70、CD27L、CD30、CD30L、4-1BBL、CD137(4-1BB)、TRAIL/Apo2-L、TRAILR1/DR4、TRAILR2/DR5、TRAILR3、TRAILR4、OPG、RANK、RANKL、TWEAKR/Fn14、TWEAK、BAFFR、EDAR、XEDAR、TACI、APRIL、BCMA、LTβR、LIGHT、DcR3、HVEM、VEGI/TL1A、TRAMP/DR3、EDAR、EDA1、XEDAR、EDA2、TNFR1、淋巴毒素α/TNFβ、TNFR2、TNFα、LTβR、淋巴毒素α1β2、FAS、FASL、RELT、DR6、TROY、NGFR。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为抑制T细胞活化的细胞因子(例如IL-6、IL-10、TGF-β、VEGF及其它免疫抑制性细胞因子)或刺激T细胞活化以便刺激免疫反应的细胞因子。
在一些实施例中，本发明的化合物与免疫肿瘤学药剂的组合可刺激T细胞反应。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为：(i)抑制T细胞活化的蛋白质的拮抗剂(例如免疫检查点抑制剂)，诸如CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、TIM-3、半乳糖凝集素9、CEACAM-1、BTLA、CD69、半乳糖凝集素-1、TIGIT、CD113、GPR56、VISTA、2B4、CD48、GARP、PD1H、LAIR1、TIM-1及TIM-4；或(ii)刺激T细胞活化的蛋白质的促效剂，诸如B7-1、B7-2、CD28、4-1BB(CD137)、4-1BBL、ICOS、ICOS-L、OX40、OX40L、GITR、GITRL、CD70、CD27、CD40、DR3及CD28H。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为NK细胞上的抑制受体的拮抗剂或NK细胞上的活化受体的促效剂。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为KIR的拮抗剂，诸如利瑞路单抗(lirilumab)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为抑制或耗竭巨噬细胞或单核细胞的药剂，包含但不限于CSF-1R拮抗剂，诸如CSF-1R拮抗性抗体，包含RG7155(WO11/70024、WO11/107553、WO11/131407、WO13/87699、WO13/119716、WO13/132044)或FPA-008(WO11/140249、WO13169264、WO14/036357)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂选自：连接阳性共刺激受体的促效剂；减弱经由抑制受体、拮抗剂及系统地增加抗肿瘤T细胞频率的一或多种药剂进行信号传导的阻断剂；克服肿瘤微环境内的独特免疫抑制路径(例如阻断抑制受体接合(例如PD-L1/PD-1相互作用)、耗竭或抑制Tregs(例如使用抗CD25单克隆抗体(例如达利珠单抗)或通过离体抗CD25珠粒耗竭)、抑制诸如IDO的代谢酶或逆转/预防T细胞能量或耗竭)的药剂；及触发先天免疫活化及/或肿瘤位点处的发炎的药剂。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为CTLA-4拮抗剂。在一些实施例中，CTLA-4拮抗剂为拮抗CTLA-4抗体。在一些实施例中，拮抗CTLA-4抗体为YERVOY(伊匹单抗(ipilimumab))或曲美单抗(tremelimumab)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为PD-1拮抗剂。在一些实施例中，PD-1拮抗剂通过输注投与。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为特异性结合于程序性死亡-1(PD-1)受体且抑制PD-1活性的抗体或其抗原结合部分。在一些实施例中，PD-1拮抗剂为拮抗PD-1抗体。在一些实施例中，拮抗PD-1抗体为OPDIVO(内武利尤单抗(nivolumab))、KEYTRUDA(帕博利珠单抗(pembrolizumab))或MEDI-0680(AMP-514；WO2012/145493)。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂可为皮立珠单抗(pidilizumab)(CT-011)。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为由PD-L2的细胞外域(B7-DC)与IgG1的Fc部分融合构成的重组蛋白，称为AMP-224。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为PD-L1拮抗剂。在一些实施例中，PD-L1拮抗剂为拮抗PD-L1抗体。在一些实施例中，PD-L1抗体为MPDL3280A(RG7446；WO2010/077634)、德瓦鲁单抗(durvalumab)(MEDI4736)、BMS-936559(WO2007/005874)及MSB0010718C(WO2013/79174)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为LAG-3拮抗剂。在一些实施例中，LAG-3拮抗剂为拮抗LAG-3抗体。在一些实施例中，LAG3抗体为BMS-986016(WO10/19570、WO14/08218)或IMP-731或IMP-321(WO08/132601、WO009/44273)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为CD137(4-1BB)促效剂。在一些实施例中，CD137(4-1BB)促效剂为促效CD137抗体。在一些实施例中，CD137抗体为乌瑞鲁单抗(urelumab)或PF-05082566(WO 12/32433)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为GITR促效剂。在一些实施例中，GITR促效剂为促效GITR抗体。在一些实施例中，GITR抗体为BMS-986153、BMS-986156、TRX-518(WO006/105021、WO009/009116)或MK-4166(WO11/028683)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为吲哚胺(2，3)-二氧酶(IDO)拮抗剂。在一些实施例中，IDO拮抗剂选自艾卡哚司他(epacadostat)(INCB024360，Incyte)；因多莫得(indoximod)(NLG-8189，NewLink Genetics Corporation)；卡博替尼(capmanitib)(INC280，Novartis)；GDC-0919(Genentech/Roche)；PF-06840003(Pfizer)；BMS：F001287(Bristol-Myers Squibb)；Phy906/KD108(Phytoceutica)；分解犬尿氨酸的酶(Kynase，KynTherapeutics)；及NLG-919(WO09/73620、WO009/1156652、WO11/56652、WO12/142237)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为OX40促效剂。在一些实施例中，OX40促效剂为促效OX40抗体。在一些实施例中，OX40抗体为MEDI-6383或MEDI-6469。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为OX40L拮抗剂。在一些实施例中，OX40L拮抗剂为拮抗OX40抗体。在一些实施例中，OX40L拮抗剂为RG-7888(WO06/029879)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为CD40促效剂。在一些实施例中，CD40促效剂为促效CD40抗体。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为CD40拮抗剂。在一些实施例中，CD40拮抗剂为拮抗CD40抗体。在一些实施例中，CD40抗体为鲁卡木单抗(lucatumumab)或达西珠单抗(dacetuzumab)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为CD27促效剂。在一些实施例中，CD27促效剂为促效CD27抗体。在一些实施例中，CD27抗体为瓦里木单抗(varlilumab)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为MGA271(针对B7H3)(WO11/109400)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为阿巴伏单抗(abagovomab)、阿达木单抗(adecatumumab)、阿托珠单抗(afutuzumab)、阿仑单抗(alemtuzumab)、麻安莫单抗(anatumomab mafenatox)、阿泊珠单抗(apolizumab)、阿特珠单抗(atezolimab)、阿维鲁单抗(avelumab)、布林莫单抗(blinatumomab)、BMS-936559、卡妥索单抗(catumaxomab)、德瓦鲁单抗、艾卡哚司他、依帕珠单抗(epratuzumab)、因多莫得、奥英妥珠单抗(inotuzumabozogamicin)、伊特鲁单抗(intelumumab)、伊匹单抗、伊萨妥昔单抗(isatuximab)、兰利珠单抗(lambrolizumab)、MED14736、MPDL3280A、纳武利尤单抗、奥比珠单抗(obinutuzumab)、奥卡拉珠单抗(ocaratuzumab)、奥伐木单抗、奥拉他单抗(olatatumab)、帕博利珠单抗、皮立珠单抗、利妥昔单抗、替西单抗(ticilimumab)、萨马里珠单抗(samalizumab)或曲美单抗。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为免疫刺激剂。例如，阻断PD-1及PD-L1抑制轴的抗体可释放活化的肿瘤反应性T细胞且已在临床试验中显示在数目增加的肿瘤组织结构(包含常规尚未认为对免疫疗法敏感的一些肿瘤类型)中诱导持久抗肿瘤反应。参见例如Okazaki，T.等人(2013)Nat.Immunol.14，1212-1218；Zou等人(2016)Sci.Transl.Med.8。抗PD-1抗体纳武利尤单抗(Bristol-Myers Squibb，还称为ONO-4538、MDX1106及BMS-936558)已显示提高在事先抗血管生成疗法期间或之后经历疾病进展的RCC患者的总存活率的潜能。
在一些实施例中，免疫调节治疗剂特异性地诱导肿瘤细胞的细胞凋亡。可用于本发明中的经批准免疫调节治疗剂包含泊利度胺(pomalidomide)(Celgene)；来那度胺(lenalidomide)(/>Celgene)；巨大戟醇甲基丁烯酸酯(ingenolmebutate)(/>LEO Pharma)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为癌症疫苗。在一些实施例中，癌症疫苗选自西普鲁塞-T(sipuleucel-T)(Dendreon/Valeant Pharmaceuticals)，已批准其用于治疗无症状或最少症状的转移性耐去势(激素难治性)前列腺癌；以及拉赫塔里(talimogene laherparepvec)(/>BioVex/Amgen，先前称为T-VEC)，一种批准用于治疗黑色素瘤中不可切除的皮肤、皮下及结节病变的经基因修饰的溶瘤病毒疗法。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂选自溶瘤病毒疗法，诸如派替德瓦(pexastimogenedevacirepvec)(PexaVec/JX-594，SillaJen/原称Jennerex Biotherapeutics)，一种经工程改造以表达GM-CSF的用于肝细胞癌(NCT02562755)及黑色素瘤(NCT00429312)的缺乏胸苷激酶(TK)的痘疮病毒；派拉瑞普(pelareorep)(/>Oncolytics Biotech)，一种在包含结直肠癌(NCT01622543)、前列腺癌(NCT01619813)、头颈部鳞状细胞癌(NCT01166542)、胰腺癌(NCT00998322)及非小细胞肺癌(NSCLC)(NCT 00861627)的多种癌症中于未经RAS活化的细胞中不复制的呼肠孤病毒(reovirus)的变体；恩那希瑞(enadenotucirev)(NG-348，PsiOxus，以前称为ColoAd1)，一种在卵巢癌(NCT02028117)、转移性或晚期上皮肿瘤(诸如结直肠癌、膀胱癌、头颈部鳞状细胞癌及唾液腺癌)(NCT02636036)中的经工程改造以表达对T细胞受体CD3蛋白具有特异性的全长CD80及抗体片段的腺病毒；ONCOS-102(Targovax/原称Oncos)，一种黑色素瘤(NCT03003676)及腹膜疾病、结直肠癌或卵巢癌(NCT02963831)中经工程改造以表达GM-CSF的腺病毒；GL-ONC1(GLV-1h68/GLV-1h153，Genelux GmbH)，在腹膜癌病(NCT01443260)、输卵管癌、卵巢癌(NCT02759588)中研究的经工程改造以分别表达β-半乳糖苷酶(β-gal)/β葡萄糖醛酸苷酶或β-gal/人类钠碘共载子(human sodium iodide symporter；hNIS)的痘疮病毒；或CG0070(Cold Genesys)，一种在膀胱癌(NCT02365818)中经工程改造以表达GM-CSF的腺病毒。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂选自JX-929(SillaJen/原称JennerexBiotherapeutics)，一种经工程改造以表达胞嘧啶脱胺酶的缺乏TK及痘疮生长因子的痘疮病毒，其能够将前药5-氟胞嘧啶转化成细胞毒性药物5-氟尿嘧啶；TG01及TG02(Targovax/原称Oncos)，靶向难以治疗的RAS突变的基于肽的免疫治疗剂；及TILT-123(TILTBiotherapeutics)，一种经工程改造的腺病毒，其称为：Ad5/3-E2F-δ24-hTNFα-IRES-hIL20；以及VSV-GP(ViraTherapeutics)，一种经工程改造以表达淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(LCMV)的糖蛋白(GP)的水泡性口炎病毒(VSV)，其可进一步经工程改造以表达经设计以产生抗原特异性CD8+T细胞反应的抗原。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为经工程改造以表达嵌合抗原受体或CAR的T细胞。经工程改造以表达此类嵌合抗原受体的T细胞称为CAR-T细胞。
已构建如下CAR，其由可来源于天然配体的结合域、来源于对细胞表面抗原具有特异性的单克隆抗体的单链可变片段(scFv)与作为T细胞受体(TCR)的功能末端的胞内域、诸如能够在T淋巴细胞中产生活化信号的来自TCR的CD3-ζ信号传导域融合组成。在抗原结合时，此类CAR连接至效应细胞中的内源性信号传导路径且产生类似于由TCR复合物引发的活化信号的活化信号。
例如，在一些实施例中，CAR-T细胞为描述于美国专利8,906,682(6月；以全文引用的方式并入本文中)中的那些细胞中的一者，所述专利揭示经工程改造以包括具有与T细胞抗原受体复合物ζ链(诸如CD3ζ)的胞内信号传导域融合的抗原结合域(诸如结合于CD19的域)的细胞外域的CAR-T细胞。当在T细胞中表达时，CAR能够基于抗原结合特异性重新引导抗原识别。就CD19来说，抗原表达于恶性B细胞上。当前超过200个在各种适应症中采用CAR-T的临床试验正在进展中。[https://clinicaltrials.gov/ct2/results？term＝chimeric+antigen+receptors&pg＝1]。
在一些实施例中，免疫刺激剂为视黄酸受体相关孤儿受体γ(RORγt)的活化剂。RORγt为一种在CD4+(Th17)及CD8+(Tc17)T细胞的类型17效应亚群的分化及维持以及表达IL-17的先天性免疫细胞亚群(诸如NK细胞)的分化中起关键作用的转录因子。在一些实施例中，RORγt的活化剂为LYC-55716(Lycera)，当前正在用于治疗实体肿瘤(NCT02929862)的临床试验中对其进行评估。
在一些实施例中，免疫刺激剂为铎样受体(TLR)的促效剂或活化剂。适合的TLR活化剂包含TLR9的促效剂或活化剂，诸如SD-101(Dynavax)。SD-101为一种免疫刺激CpG，正针对B细胞、滤泡性及其它淋巴瘤(NCT02254772)对其进行研究。可用于本发明中的TLR8的促效剂或活化剂包含莫托莫特(motolimod)(VTX-2337，VentiRx Pharmaceuticals)，正针对头颈部鳞状细胞癌(NCT02124850)及卵巢癌(NCT02431559)对其进行研究。
可用于本发明中的其它免疫肿瘤学药剂包含乌瑞鲁单抗(BMS-663513，Bristol-Myers Squibb)，一种抗CD137单克隆抗体；瓦里木单抗(CDX-1127，CelldexTherapeutics)，一种抗CD27单克隆抗体；BMS-986178(Bristol-Myers Squibb)，一种抗OX40单克隆抗体；利瑞路单抗(lirilumab)(IPH2102/BMS-986015，Innate Pharma，Bristol-Myers Squibb)，一种抗KIR单克隆抗体；莫纳珠单抗(monalizumab)(IPH2201，Innate Pharma，AstraZeneca)，一种抗NKG2A单克隆抗体；安德西单抗(andecaliximab)(GS-5745，Gilead Sciences)，一种抗MMP9抗体；MK-4166(Merck&Co.)，一种抗GITR单克隆抗体。
在一些实施例中，免疫刺激剂选自埃罗妥珠单抗(elotuzumab)、米伐木肽(mifamurtide)、铎样受体的促效剂或活化剂及RORγt的活化剂。
在一些实施例中，免疫刺激治疗剂为重组人类白细胞介素15(rhIL-15)。rhIL-15已在临床中作为黑色素瘤及肾细胞癌(NCT01021059及NCT01369888)及白血病(NCT02689453)的疗法进行测试。在一些实施例中，免疫刺激剂为重组人类白细胞介素12(rhIL-12)。在一些实施例中，IL-15类免疫治疗剂为异二聚体IL-15(hetIL-15，Novartis/Admune)，一种由内源性IL-15的合成形式与可溶性IL-15结合蛋白IL-15受体α链复合构成的融合复合物(IL15：sIL-15RA)，已在1期临床试验中针对黑色素瘤、肾细胞癌、非小细胞肺癌及头颈部鳞状细胞癌(NCT02452268)进行测试。在一些实施例中，重组人类白细胞介素12(rhIL-12)为NM-IL-12(Neumedicines，Inc.)、NCT02544724或NCT02542124。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂选自杰瑞L.亚当斯(Jerry L.Adams)等人，“免疫肿瘤学中小分子的巨大机遇(Big opportunities for small moleculesin immuno-oncology)，”癌症疗法(Cancer Therapy)2015，第14卷，第603-622页中所描述的免疫肿瘤学药剂，所述文献的内容以全文引用的方式并入本文中。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂选自杰瑞L.亚当斯等人的表1中所描述的实例。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为选自杰瑞L.亚当斯等人的表2中列出的那些靶向免疫肿瘤学目标的小分子的小分子。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为选自杰瑞L.亚当斯等人的表2中列出的那些小分子药剂的小分子药剂。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂选自彼得L.图古德(Peter L.Toogood)，“小分子免疫肿瘤治疗剂(Small molecule immuno-oncology therapeutic agents)”，生物有机化学与医药化学通讯2018，第28卷，第319-329页中所描述的小分子免疫肿瘤学药剂，所述文献的内容以全文引用的方式并入本文中。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为靶向如Peter L.Toogood中所描述的路径的药剂。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂选自桑德拉L.罗斯(Sandra L.Ross)等人，“双特异性T细胞接合子抗体构建体可以介导旁邻肿瘤细胞杀伤(Bispecific T cellengager/>antibody constructs can mediate bystander tumor cellkilling)”，综合公共科学图书馆12(8)：e0183390中所描述的免疫肿瘤学药剂，所述文献的内容以全文引用的方式并入本文中。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为双特异性T细胞接合子/>抗体构建体。在一些实施例中，双特异性T细胞接合子/>抗体构建体为CD19/CD3双特异性抗体构建体。在一些实施例中，双特异性T细胞接合子/>抗体构建体为EGFR/CD3双特异性抗体构建体。在一些实施例中，双特异性T细胞接合子/>抗体构建体活化T细胞。在一些实施例中，双特异性T细胞接合子/>抗体构建体活化T细胞，释放诱导旁邻细胞上细胞间粘附分子1(ICAM-1)及FAS的上调的细胞因子。在一些实施例中，双特异性T细胞接合子/>抗体构建体活化T细胞，诱导旁邻细胞溶解。在一些实施例中，旁邻细胞在实体肿瘤中。在一些实施例中，溶解的旁邻细胞接近/>活化的T细胞。在一些实施例中，旁邻细胞包括肿瘤相关抗原(TAA)阴性癌细胞。在一些实施例中，旁邻细胞包括EGFR阴性癌细胞。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为阻断PD-L1/PD1轴及/或CTLA4的抗体。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为离体扩增的肿瘤浸润T细胞。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为将T细胞与肿瘤相关的表面抗原(TAA)直接连接的双特异性抗体构建体或嵌合抗原受体(CAR)。
示例性免疫检查点抑制剂
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为如本文所描述的免疫检查点抑制剂。
如本文所用的术语“检查点抑制剂”是指适用于防止癌细胞避开患者的免疫系统的药剂。抗肿瘤免疫破坏的主要机制的一称为“T细胞耗尽”，其由长期暴露于引起抑制受体的上调的抗原引起。这些抑制受体用作免疫检查点以便防止不受控制的免疫反应。
PD-1以及诸如细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)、B及T淋巴细胞衰减因子(BTLA；CD272)、T细胞免疫球蛋白及粘蛋白域-3(Tim-3)、淋巴细胞活化基因-3(Lag-3；CD223)及其它受体的共抑制受体常常称为检查点调控因子。其充当允许细胞外信息指示细胞周期进程及其它细胞内信号传导过程是否将继续的分子“守门因子(gatekeeper)”。
在一些实施例中，免疫检查点抑制剂为对抗PD-1的抗体。PD-1结合于程序性细胞死亡1受体(PD-1)以预防受体结合于抑制性配体PDL-1，因此超越肿瘤抑制宿主抗肿瘤免疫反应的能力。
在一个方面中，检查点抑制剂为生物治疗剂或小分子。在另一方面中，检查点抑制剂为单克隆抗体、人类化抗体、完全人类抗体、融合蛋白或其组合。在另一方面中，检查点抑制剂抑制选自以下的检查点蛋白：CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK 1、CHK2、A2aR、B-7家族配体或其组合。在一其它方面中，检查点抑制剂与选自以下的检查点蛋白的配体相互作用：CTLA-4、PDL1、PDL2、PDl、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK 1、CHK2、A2aR、B-7家族配体或其组合。在一方面中，检查点抑制剂为免疫刺激剂、T细胞生长因子、白细胞介素、抗体、疫苗或其组合。在另一方面中，白细胞介素为IL-7或IL-15。在一特定方面中，白细胞介素为糖基化IL-7。在一方面中，疫苗为树突状细胞(DC)疫苗。
检查点抑制剂包含以统计学上显著的方式阻断或抑制免疫系统的抑制路径的任何药剂。此类抑制剂可包含小分子抑制剂，或可包含结合于免疫检查点受体且阻断或抑制免疫检查点受体的抗体或其抗原结合片段，或结合于免疫检查点受体配体且阻断或抑制所述配体的抗体。可靶向以进行阻断或抑制的说明性检查点分子包含但不限于CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、GAL9、LAG3、TIM3、VISTA、KIR、2B4(属于分子的CD2家族且表达于所有NK、γδ及记忆CD8+(αβ)T细胞上)、CD160(还称作BY55)、CGEN-15049、CHK 1及CHK2激酶、A2aR及各种B-7家族配体。B7家族配体包含但不限于B7-1、B7-2、B7-DC、B7-H1、B7-H2、B7-H3、B7-H4、B7-H5、B7-H6及B7-H7。检查点抑制剂包含抗体或其抗原结合片段、其它结合蛋白、生物治疗剂或小分子，其结合于以下中的一或多者且阻断或抑制其活性：CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD 160及CGEN-15049。说明性免疫检查点抑制剂包含曲美单抗(CTLA-4阻断抗体)、抗OX40、PD-L1单克隆抗体(抗B7-H1；MEDI4736)、MK-3475(PD-1阻断剂)、纳武利尤单抗(抗PD1抗体)、CT-011(抗PDl抗体)、BY55单克隆抗体、AMP224(抗PDLl抗体)、BMS-936559(抗PDLl抗体)、MPLDL3280A(抗PDL1抗体)、MSB0010718C(抗PDL1抗体)及伊匹单抗(抗CTLA-4检查点抑制剂)。检查点蛋白配体包含但不限于PD-L1、PD-L2、B7-H3、B7-H4、CD28、CD86及TIM-3。
在某些实施例中，免疫检查点抑制剂选自PD-1拮抗剂、PD-L1拮抗剂及CTLA-4拮抗剂。在一些实施例中，检查点抑制剂选自由以下组成的群组：纳武利尤单抗伊匹单抗/>及帕博利珠单抗/>在一些实施例中，检查点抑制剂选自纳武利尤单抗(抗PD-1抗体，/>Bristol-Myers Squibb)；帕博利珠单抗(抗PD-1抗体，Merck)；伊匹单抗(抗CTLA-4抗体，/>Bristol-Myers Squibb)；德瓦鲁单抗(抗PD-L1抗体，/>AstraZeneca)；及阿特珠单抗(抗PD-L1抗体，/>Genentech)。
在一些实施例中，检查点抑制剂选自由以下组成的群组：兰利珠单抗(lambrolizumab)(MK-3475)、纳武利尤单抗(BMS-936558)、皮立珠单抗(CT-011)、AMP-224、MDX-1105、MEDI4736、MPDL3280A、BMS-936559、伊匹单抗、利瑞路单抗、IPH2101、帕博利珠单抗及曲美单抗。
在一些实施例中，免疫检查点抑制剂为REGN2810(Regeneron)，一种在患有基底细胞癌(NCT03132636)、NSCLC(NCT03088540)、皮肤鳞状细胞癌(NCT02760498)、淋巴瘤(NCT02651662)及黑色素瘤(NCT03002376)的患者中测试的抗PD-1抗体；皮立珠单抗(CureTech)，还称为CT-011，一种在临床试验中用于弥漫性大型B细胞淋巴瘤及多发性骨髓瘤的结合于PD-1的抗体；阿维鲁单抗(Pfizer/Merck KGaA)，还称为MSB0010718C)，一种临床试验中用于非小细胞肺癌、梅克尔细胞癌、间皮瘤、实体肿瘤、肾癌、卵巢癌、膀胱癌、头颈癌及胃癌的完全人类IgG1抗PD-L1抗体；或PDR001(Novartis)，一种在临床试验中用于非小细胞肺癌、黑色素瘤、三阴性乳腺癌及晚期或转移性实体肿瘤的结合于PD-1的抑制性抗体。曲美单抗(CP-675,206；Astrazeneca)为已在针对多种适应症的临床试验中进行研究的针对CTLA-4的完全人类单克隆抗体，所述适应症包含：间皮瘤、结直肠癌、肾癌、乳腺癌、肺癌及非小细胞肺癌、胰管腺癌、胰腺癌、生殖细胞癌、头颈部鳞状细胞癌、肝细胞癌、前列腺癌、子宫内膜癌、肝脏中的转移癌、肝癌、大B细胞淋巴瘤、卵巢癌、子宫颈癌、转移性退行性甲状腺癌、尿道上皮癌、输卵管癌、多发性骨髓瘤、膀胱癌、软组织肉瘤及黑色素瘤。AGEN-1884(Agenus)为在针对晚期实体肿瘤(NCT02694822)的1期临床试验中研究的抗CTLA4抗体。
在一些实施例中，检查点抑制剂为含有蛋白质-3的T细胞免疫球蛋白粘蛋白的抑制剂(TIM-3)。可用于本发明中的TIM-3抑制剂包含TSR-022、LY3321367及MBG453。TSR-022(Tesaro)为在实体肿瘤(NCT02817633)中进行研究的抗TIM-3抗体。LY3321367(Eli Lilly)为在实体肿瘤(NCT03099109)中进行研究的抗TIM-3抗体。MBG453(Novartis)为在晚期恶性病(NCT02608268)中进行研究的抗TIM-3抗体。
在一些实施例中，检查点抑制剂为具有Ig域及ITIM域的T细胞免疫受体或TIGIT(一种在某些T细胞及NK细胞上的免疫受体)的抑制剂。可用于本发明中的TIGIT抑制剂包含BMS-986207(Bristol-Myers Squibb)，一种抗TIGIT单克隆抗体(NCT02913313)；OMP-313M32(Oncomed)；以及抗TIGIT单克隆抗体(NCT03119428)。
在一些实施例中，检查点抑制剂为淋巴细胞活化基因-3(LAG-3)的抑制剂。可用于本发明中的LAG-3抑制剂包含BMS-986016及REGN3767以及IMP321。在神经胶母细胞瘤及神经胶质肉瘤(NCT02658981)中研究BMS-986016(Bristol-Myers Squibb)，一种抗LAG-3抗体。REGN3767(Regeneron)还为抗LAG-3抗体且在恶性病(NCT03005782)中进行研究。IMP321(Immutep S.A.)为LAG-3-Ig融合蛋白，在黑色素瘤(NCT02676869)、腺癌(NCT02614833)及转移性乳腺癌(NCT00349934)中进行研究。
可用于本发明中的检查点抑制剂包含OX40促效剂。临床试验中研究的OX40促效剂包含：PF-04518600/PF-8600(Pfizer)，一种转移性肾癌(NCT03092856)及晚期癌症及肿瘤(NCT02554812；NCT05082566)中的促效抗OX40抗体；GSK3174998(Merck)，一种1期癌症试验(NCT02528357)中的促效抗OX40抗体；MEDI0562(Medimmune/AstraZeneca)，一种晚期实体肿瘤(NCT02318394及NCT02705482)中的促效抗OX40抗体；MEDI6469，一种患有结直肠癌(NCT02559024)、乳腺癌(NCT01862900)、头颈癌(NCT02274155)及转移性前列腺癌(NCT01303705)的患者中的促效抗OX40抗体(Medimmune/AstraZeneca)；以及BMS-986178(Bristol-Myers Squibb)，一种晚期癌症(NCT02737475)中的促效抗OX40抗体。
可用于本发明中的检查点抑制剂包含CD137(还称作4-1BB)促效剂。临床试验中研究的CD137促效剂包含：乌图木单抗(utomilumab)(PF-05082566，Pfizer)，一种弥漫性大型B细胞淋巴瘤(NCT02951156)中及晚期癌症及肿瘤(NCT02554812及NCT05082566)中的促效抗CD137抗体；乌瑞鲁单抗(BMS-663513，Bristol-Myers Squibb)，一种黑色素瘤及皮肤癌(NCT02652455)以及神经胶母细胞瘤及神经胶质肉瘤(NCT02658981)中的促效抗CD137抗体。
可用于本发明中的检查点抑制剂包含CD27促效剂。临床试验中研究的CD27促效剂包含：瓦里木单抗(CDX-1127，Celldex Therapeutics)，一种头颈部鳞状细胞癌、卵巢癌、结直肠癌、肾细胞癌及神经胶母细胞瘤(NCT02335918)、淋巴瘤(NCT01460134)以及神经胶质瘤及星形细胞瘤(NCT02924038)中的促效抗CD27抗体。
可用于本发明中的检查点抑制剂包含糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(GITR)促效剂。临床试验中研究的GITR促效剂包含：TRX518(Leap Therapeutics)，一种恶性黑色素瘤及其它恶性实体肿瘤(NCT01239134及NCT02628574)中的促效抗GITR抗体；GWN323(Novartis)，一种实体肿瘤及淋巴瘤(NCT 02740270)中的促效抗GITR抗体；INCAGN01876(Incyte/Agenus)，一种晚期癌症(NCT02697591及NCT03126110)中的促效抗GITR抗体；MK-4166(Merck)，一种实体肿瘤(NCT02132754)中的促效抗GITR抗体；及MEDI1873(Medimmune/AstraZeneca)，一种晚期实体肿瘤(NCT02583165)中的具有人类IgG1Fc域的促效六聚GITR配体分子。
可用于本发明中的检查点抑制剂包含诱导性T细胞共刺激剂(ICOS，还称为CD278)促效剂。临床试验中研究的ICOS促效剂包含：MEDI-570(Medimmune)，一种淋巴瘤(NCT02520791)中的促效抗ICOS抗体；GSK3359609(Merck)，一种1期(NCT02723955)中的促效抗ICOS抗体；JTX-2011(Jounce Therapeutics)，一种1期(NCT02904226)中的促效抗ICOS抗体。
可用于本发明中的检查点抑制剂包含杀手IgG样受体(KIR)抑制剂。临床试验中研究的KIR抑制剂包含：利瑞路单抗(IPH2102/BMS-986015，Innate Pharma/Bristol-MyersSquibb)，一种白血病(NCT01687387、NCT02399917、NCT02481297、NCT02599649)、多发性骨髓瘤(NCT02252263)及淋巴瘤(NCT01592370)中的抗KIR抗体；骨髓瘤(NCT01222286及NCT01217203)中的IPH2101(1-7F9，Innate Pharma)；以及IPH4102(Innate Pharma)，一种淋巴瘤(NCT02593045)中的结合于长细胞质尾区的三个域的抗KIR抗体(KIR3DL2)。
可用于本发明中的检查点抑制剂包含CD47与信号调节蛋白α(SIRPa)之间的相互作用的CD47抑制剂。临床试验中研究的CD47/SIRPa抑制剂包含：ALX-148(AlexoTherapeutics)，一种1期(NCT03013218)中结合于CD47且防止CD47/SIRPa介导的信号传导的(SIRPa)的拮抗性变体；TTI-621(SIRPa-Fc，Trillium Therapeutics)，一种1期临床试验(NCT02890368及NCT02663518)中的通过连接SIRPa的CD47结合域的N端与人类IgG1的Fc域而产生、通过结合人类CD47而起作用且预防其递送其“不许吞噬(do not eat)”信号至巨噬细胞的可溶性重组融合蛋白；CC-90002(Celgene)，一种白血病(NCT02641002)中的抗CD47抗体；以及结直肠赘瘤及实体肿瘤(NCT02953782)、急性骨髓性白血病(NCT02678338)以及淋巴瘤(NCT02953509)中的Hu5F9-G4(Forty Seven，Inc.)。
可用于本发明中的检查点抑制剂包含CD73抑制剂。临床试验中研究的CD73抑制剂包含MEDI9447(Medimmune)，一种实体肿瘤(NCT02503774)中的抗CD73抗体；以及BMS-986179(Bristol-Myers Squibb)，一种实体肿瘤(NCT02754141)中的抗CD73抗体。
可用于本发明中的检查点抑制剂包含干扰素基因蛋白刺激剂(STING，还称为跨膜蛋白173或TMEM173)的促效剂。临床试验中研究的STING的促效剂包含：MK-1454(Merck)，一种淋巴瘤(NCT03010176)中的促效合成环状二核苷酸；以及ADU-S100(MIW815，AduroBiotech/Novartis)，一种1期(NCT02675439及NCT03172936)中的促效合成环状二核苷酸。
可用于本发明中的检查点抑制剂包含CSF1R抑制剂。临床试验中研究的CSF1R抑制剂包含：吡昔替尼(pexidartinib)(PLX3397，Plexxikon)，一种结直肠癌、胰腺癌、转移性及晚期癌症(NCT02777710)以及黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、胃肠基质瘤(GIST)及卵巢癌(NCT02452424)中的CSF1R小分子抑制剂；以及IMC-CS4(LY3022855，Lilly)，一种胰腺癌(NCT03153410)、黑色素瘤(NCT03101254)及实体肿瘤(NCT02718911)中的抗CSF-1R抗体；以及BLZ945(4-[2((1R,2R)-2-羟基环己基氨基)-苯并噻唑-6-基氧基]-吡啶-2-甲酸甲基酰胺，Novartis)，一种晚期实体肿瘤(NCT02829723)中的CSF1R的经口有效抑制剂。
可用于本发明中的检查点抑制剂包含NKG2A受体抑制剂。临床试验中研究的NKG2A受体抑制剂包含莫纳珠单抗(IPH2201，Innate Pharma)，一种头颈赘瘤(NCT02643550)及慢性淋巴细胞性白血病(NCT02557516)中的抗NKG2A抗体。
在一些实施例中，免疫检查点抑制剂选自纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、伊匹单抗、阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗、阿特珠单抗或皮立珠单抗。
范例
缩写
Ac：乙酰基
AcOH：乙酸
ACN：乙腈
Ad：金刚烷基
AIBN：2，2′-偶氮基双异丁腈
Anhyd：无水
Aq：水溶液
B2Pin2：双(频哪醇基)二硼-4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)
BINAP：2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘基
BH3：硼烷
Bn：苯甲基
Boc：叔丁氧羰基
Boc2O：二碳酸二-叔丁酯
BPO：过氧化苯甲酰
nBuOH：正丁醇
CDI：羰基二咪唑
COD：环辛二烯
d：天
DABCO：1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷
DAST：三氟化二乙基氨基硫
dba：二苯亚甲基丙酮
DBU：1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯
DCE：1，2-二氯乙烷
DCM：二氯甲烷
DEA：二乙胺
DHP：二氢吡喃
DIBAL-H：氢化二异丁基铝
DIPA：二异丙胺
DIPEA或DIEA：N,N-二异丙基乙胺
DMA：N,N-二甲基乙酰胺
DME：1，2-二甲氧基乙烷
DMAP：4-二甲基氨基吡啶
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DMP：戴斯-马丁高碘烷
DMSO-二甲亚砜
DPPA：叠氮磷酸二苯酯
dppf：1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁
EDC或EDCI：1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐
ee：对映异构过量
ESI：电喷雾电离
EA：乙酸乙酯
EtOAc：乙酸乙酯
EtOH：乙醇
FA：甲酸
h或hr：小时
HATU：六氟磷酸N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲鎓
HCl：盐酸
HPLC：高效液相色谱
HOAc：乙酸
IBX：2-碘氧基苯甲酸
IPA：异丙醇
KHMDS：六甲基二硅氮化钾
K2CO3：碳酸钾
LAH：氢化锂铝
LDA：二异丙氨基锂
m-CPBA：间氯过氧苯甲酸
M：摩尔
MeCN：乙腈
MeOH：甲醇
Me2S：二甲硫
MeONa：甲醇钠
MeI：碘甲烷
min：分钟
mL：毫升
mM：毫摩尔
mmol：毫摩尔
MPa：兆帕
MOMCl：甲基氯甲基醚
MsCl：甲磺酰氯
MTBE：甲基叔丁基醚
nBuLi：正丁基锂
NaNO2：亚硝酸钠
NaOH：氢氧化钠
Na2SO4：硫酸钠
NBS：N-溴丁二酰亚胺
NCS：N-氯丁二酰亚胺
NFSI：N-氟苯磺酰亚胺
NMO：N-甲基吗啉N-氧化物
NMP：N-甲基吡咯烷
NMR：核磁共振
℃：摄氏度
Pd/C：钯/碳
Pd(OAc)2：乙酸钯
PBS：磷酸盐缓冲生理盐水
PE：石油醚
POCl3：氧氯化磷
PPh3：三苯基膦
PyBOP：六氟磷酸(苯并三唑-l-基氧基)三吡咯烷鳞
Rel：相对
R.T.或rt：室温
sat：饱和
SEMCl：氯甲基-2-三甲基硅烷基乙基醚
SFC：超临界流体色谱
SOCl2：二氯化硫
tBuOK：叔丁醇钾
TBAB：溴化四丁基铵
TBAI：碘化四丁基铵
TEA：三乙胺
Tf：三氟甲烷磺酸酯
TfAA、TFMSA或Tf2O：三氟甲烷磺酸酐
TFA：三氟乙酸
TIPS：三异丙基硅烷基
THF：四氢呋喃
THP：四氢吡喃
TLC：薄层色谱
TMEDA：四甲基乙二胺
pTSA：对甲苯磺酸
wt：重量
Xantphos：4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基二苯并吡喃
通用合成方法
以下实例旨在说明本发明，且不应解释为对其进行限制。温度以摄氏度为单位给出。若未另外提及，则所有蒸发均在减压下，优选在约15mm Hg与100mm Hg之间(＝20-133毫巴)进行。最终产物、中间物及起始物质的结构通过标准分析方法(例如微量分析)及光谱特征(例如MS、IR、NMR)来确认。所用缩写为本领域中常规的缩写。
用于合成本发明的化合物的所有起始物质、建构嵌段、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂及催化剂均为市售的或可通过本领域的一般技术人员已知的有机合成方法(豪本-魏尔(Houben-Weyl)第4版1952，有机合成方法(Methods of Organic Synthesis)，蒂姆(Thieme)，第21卷)来产生。此外，本发明的化合物可通过如以下实例中所示的本领域的一般技术人员已知的有机合成方法来产生。
除非另外说明，否则所有反应均在氮气或氩气下进行。
质子NMR(1H NMR)为在氘化溶剂中进行。在本文所揭示的某些化合物中，一或多个1H位移重叠，伴随残余蛋白溶剂信号；这些信号尚未报告在下文所提供的实验中。
分析仪器
对于酸性LCMS数据：在Agilent 1200系列LC/MSD或Shimadzu LCMS2020上记录LCMS，其配备有电喷雾电离及四极MS检测器[ES+ve得到MH+]且配备有Chromolith FlashRP-18e 25×2.0mm，用0.0375vol％TFA/水(溶剂A)及0.01875vol％TFA/乙腈(溶剂B)洗脱。在与Agilent 6120 Mass检测器附接的Agilent 1290 Infinity RRLC上记录其它LCMS。所使用的柱为BEH C18 50×2.1mm，1.7微米。柱流量为0.55ml/min，且使用移动相(A)2mM乙酸铵于0.1％甲酸/水中及(B)0.1％甲酸/乙腈。
对于碱性LCMS数据：在Agilent 1200系列LC/MSD或Shimadzu LCMS 2020上记录LCMS，其配备有电喷雾电离及四极MS检测器[ES+ve得到MH+]且配备有装填有5mm C18涂布的二氧化硅的Xbridge C18，2.1×50mm柱或装填有5mm C18涂布的二氧化硅的Kinetex EVOC182.1×30mm柱，用0.05vol％NH3·H2O/水(溶剂A)及乙腈(溶剂B)洗脱。
HPLC分析方法：在X Bridge C18 150×4.6mm，5微米上进行HPLC。柱流量为1.0ml/min且使用移动相(A)0.1％氨水及(B)0.1％氨/乙腈。
制备型HPLC分析方法：在Shimadzu LC-20AP及UV检测器上纯化化合物。使用的柱为X-BRIDGE C18(250×19)mm，5μ。柱流量为16.0ml/min。使用移动相(A)0.1％甲酸/水及(B)乙腈，碱性方法使用(A)5mM碳酸氢铵及0.1％NH3/水及(B)乙腈，或(A)0.1％氢氧化铵/水及(B)乙腈。在202nm及254nm处记录UV光谱。
NMR方法：在Bruker Ultra Shield Advance 400MHz/5mm Probe(BBFO)上记录1HNMR光谱。以百万分率报告化学位移。
如以下实例中所描绘，在某些示例性实施例中，根据以下通用程序来制备化合物。应了解，尽管通用方法描绘本发明的某些化合物的合成，但以下通用方法及本领域的一般技术人员已知的其它方法可应用于如本文所描述的所有化合物及这些化合物中的每一者的子类及种类。
中间物
(4-氨基环己基)甲醇(中间物ATD)
在0℃向LAH(26.5g，698mmol)于THF(900mL)中的溶液中逐滴添加4-氨基环己烷羧酸(50.0g，349mmol，CAS#3685-25-4)。在70℃搅拌反应混合物16小时。完成后，将反应混合物用水(28mL)淬灭，接着用10％NaOH水溶液(80mL)淬灭且过滤。用DCM/THF＝1/2(5×800mL)洗涤滤饼。真空浓缩经合并的有机层，得到呈淡黄色固体的标题化合物(40.0g，88％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.33(br s，1H)，3.18(d，J＝6.4Hz，2H)，2.41(tt，J＝4.0，10.4Hz，1H)，1.80-1.59(m，4H)，1.29-1.18(m，1H)，1.02-0.76(m，4H)。
[4-(5-氨基-6-甲氧基-吲唑-2-基)环己基]甲醇(中间物ATE)
步骤1-5-溴-4-氟-2-硝基-苯甲醛。在0℃向3-溴-4-氟-苯甲醛(10.0g，49.2mmol，CAS#77771-02-9)于H2SO4(80mL)中的溶液中逐滴添加HNO3(9.55g，98.5mmol，65％溶液)。在0至20℃搅拌反应混合物12小时。完成后，将反应混合物倒入水(600mL)中且用EA(3×200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过硅胶色谱(PE∶EA＝200∶1)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(9.60g，78％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.14(s，1H)，8.31(d，J＝8.0Hz，1H)，8.26(d，J＝6.8Hz，1H)。
步骤2-5-溴-4-甲氧基-2-硝基-苯甲醛。在0℃向5-溴-4-氟-2-硝基-苯甲醛(4.00g，16.1mmol)于MeOH(40mL)中的溶液中添加NaOMe(1.31g，24.1mmol)。在0至20℃搅拌反应混合物16小时。完成后，将反应混合物用水(10mL)淬灭，用水(60mL)稀释且过滤。真空干燥滤饼，得到呈黄色固体的标题化合物(2.10g，40％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.04(s，1H)，8.16(s，1H)，7.79(s，1H)，4.06(s，3H)。
步骤3-[4-(5-溴-6-甲氧基-吲唑-2-基)环己基]甲醇。在80℃搅拌5-溴-4-甲氧基-2-硝基-苯甲醛(1.90g，7.31mmol)及(4-氨基环己基)甲醇(1.04g，8.04mmol，中间物ATD)于IPA(20mL)中的混合物3小时。接着将溶液冷却至25℃，且添加三丁基膦烷(4.43g，21.9mmol)，且在80℃搅拌反应混合物16小时。完成后，真空浓缩反应混合物。通过硅胶色谱(PE∶EA＝1∶1)纯化残余物，得到不纯产物。用PE(30mL)湿磨不纯产物，得到呈白色固体的标题化合物(1.50g，60％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.27(s，1H)，7.95(s，1H)，7.10(s，1H)，4.47(t，J＝5.6Hz，1H)，4.42-4.31(m，1H)，3.86(s，3H)，3.28(t，J＝6.0Hz，2H)，2.17-2.04(m，2H)，1.95-1.79(m，4H)，1.54-1.39(m，1H)，1.21-1.05(m，2H)。
步骤4-[4-[5-(二苯亚甲基氨基)-6-甲氧基-吲唑-2-基]环己基]甲醇。反应分两批同时进行：在氮气下将[4-(5-溴-6-甲氧基-吲唑-2-基)环己基]甲醇(500mg、1.47mmol)、二苯基甲亚胺(534mg、2.95mmol)、Pd2(dba)3(134mg、147μmol)、Xantphos(170mg、294μmol)及t-BuOK(496mg、4.42mmol)于二噁烷(10mL)中的混合物在80℃搅拌1小时。完成后，通过甲醇(1mL)淬灭合并的反应混合物，过滤，且真空浓缩滤液。通过硅胶色谱(PE∶EA＝1∶2)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(600mg，11％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 440.2(M+H)+。
步骤5-[4-(5-氨基-6-甲氧基-吲唑-2-基)环己基]甲醇。向[4-[5-(二苯亚甲基氨基)-6-甲氧基-吲唑-2-基]环己基]甲醇(650mg，1.48mmol)于THF(3mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(2M于水中，18.7mL)。在20℃搅拌反应混合物1小时。完成后，真空浓缩反应混合物。通过逆相(0.1％NH3·H2O)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(180mg，33％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 276.1(M+H)+。
6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(中间物ATI)
步骤1-6-(三氟甲基)吡啶-2-碳酰氯。在0℃向6-(三氟甲基)吡啶-2-羧酸(21.0g，109mmol，CAS#131747-42-7)及DMF(401mg，5.49mmol)于DCM(300mL)中的混合物中添加(COCl)2(27.9g，219mmol)。在25℃搅拌混合物1小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈淡黄色油状物的标题化合物(22g，95％产率)。
步骤2-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。在0℃向6-(三氟甲基)吡啶-2-碳酰氯(21.5g，102mmol)于THF(100mL)中的溶液中添加NH3·H2O(143g，1.03mol，158mL，25％溶液)。在25℃搅拌混合物1小时。完成后，真空浓缩反应混合物以移除THF，且随后过滤，得到呈淡黄色固体的标题产物的滤饼(19g，90％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.35-8.24(m，2H)，8.08(dd，J＝1.6，6.8Hz，1H)，8.05-7.78(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 191.0(M+H)+。
N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(中间物ATJ)
步骤1-N-[2-[4-(羟基甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。向[4-(5-溴-6-甲氧基-吲唑-2-基)环己基]甲醇(6.50g，19.1mmol，经由中间物ATE的步骤1至3合成)于二噁烷(150mL)中的溶液中添加Pd2(dba)3(1.75g，1.92mmol)、Xantphos(2.22g，3.83mmol)、Cs2CO3(12.4g，38.3mmol)及6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(4.01g，21.0mmol，中间物ATI)。在80℃搅拌混合物16小时。完成后，将反应物过滤且真空浓缩，得到残余物。用DCM(150mL)稀释残余物，且用水(2×30mL)洗涤。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，PE/EA＝1/1)纯化残余物，得到呈灰色固体的标题化合物(6.50g，75％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.48(s，1H)，8.67(s，1H)，8.50-8.41(m，1H)，8.41-8.33(m，1H)，8.31(s，1H)，8.19(dd，J＝0.8，7.6Hz，1H)，7.14(s，1H)，4.77-4.26(m，2H)，4.04-3.92(m，1H)，3.97(s，2H)，3.29(d，J＝6.0Hz，2H)，2.22-2.06(m，2H)，1.96-1.79(m，4H)，1.55-1.40(m，1H)，1.25-1.03(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z449.4(M+H)+。
步骤2-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。向N-[2-[4-(羟基甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(6.70g，14.9mmol)于DCM(200mL)中的溶液中添加DMP(7.60g，17.9mmol)。在25℃搅拌混合物2小时。完成后，将反应混合物用DCM(100mL)稀释且在0℃通过和Na2S2O3(100mL)及饱和NaHCO3(100mL)淬灭。随后在25℃搅拌混合物30分钟。之后，分离有机层，随后用饱和NaHCO3(100mL)及饱和NaCl(100mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。用(EA/DCM＝10/1)湿磨残余物，得到呈淡黄色固体的标题化合物(6.6g，95％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.49(s，1H)，9.64(s，1H)，8.68(s，1H)，8.45(d，J＝8.0Hz，1H)，8.38(t，J＝8.0Hz，1H)，8.31(s，1H)，8.19(d，J＝7.6Hz，1H)，7.14(s，1H)，4.42-4.34(m，1H)，3.97(s，3H)，2.46-2.36(m，1H)，2.20(dd，J＝2.8，12.4Hz，2H)，2.10(d，J＝11.6Hz，2H)，1.99-1.89(m，2H)，1.48-1.38(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 447.2(M+H)+。
3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氢嘧啶-2,4-二酮(中间物BTJ)
在25℃向六氢嘧啶-2,4-二酮(3.0g，26.3mmol，CAS#504-07-4)于DMF(60mL)中的溶液中添加Cs2CO3(17.1g，52.6mmol)，随后在25℃将1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(3.71g，23.6mmol)缓慢地逐滴添加至混合物中。在25℃搅拌混合物2小时。完成后，过滤反应物且通过EA(30mL×2)洗涤滤饼。将滤液倒入水(150mL)中且用EA(100mL×2)萃取。用水(100mL)及饱和盐水(100mL)洗涤合并的有机层。有机层经Na2SO4干燥、过滤且浓缩，得到粗产物。将粗产物悬浮于EA/PE(1/1，80mL)中且搅拌0.5小时。过滤悬浮液，干燥滤饼，得到呈白色固体的化合物(2.80g，产率45％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.42-7.30(m，2H)，6.90-6.62(m，2H)，6.15(s，1H)，4.88(s，2H)，3.78(s，3H)，3.37(dt，J＝2.4，6.8Hz，2H)，2.71(t，J＝6.8Hz，2H)。
1-(7-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)六氢嘧啶-2,4-二酮(中间物BTK)
步骤1-7-溴-3-碘-咪唑并[1，2-a]吡啶。在25℃向7-溴咪唑并[1，2-a]吡啶(9.50g，48.2mmol，CAS#808744-34-5)于DMF(150mL)中的溶液中添加NIS(13.0g，57.8mmol)。在100℃搅拌混合物1小时。完成后，将反应混合物倒入400mL水中且用EtOAc(200mL×2)萃取。将有机层用水(200mL)及饱和盐水(200mL)洗涤，随后经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到粗产物。通过快速硅胶色谱(120g柱，洗脱剂0至5％乙酸乙酯/石油醚梯度，150mL/min)纯化粗产物，得到呈黑棕色固体的化合物(11.6g，产率74％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.00(d，J＝7.2Hz，1H)，7.82(d，J＝1.2Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.04(dd，J＝2.0，7.3Hz，1H)。
步骤2-1-(7-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氢嘧啶-2,4-二酮。在N2下，于25℃向3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氢嘧啶-2,4-二酮(4g，17.08mmol，中间物BTJ)、7-溴-3-碘-咪唑并[1，2-a]吡啶(6.62g，20.49mmol)于1，4-二噁烷(100mL)中的溶液中添加Cs2CO3(11.1g，34.1mmol)、CuI(650mg，3.42mmol)及(1R,2R)-N1,N2-二甲基环己烷-1，2-二胺(485mg，3.42mmol，CAS#68737-65-5)。随后在80℃搅拌混合物16小时。完成后，将反应混合物倒入200mL水中且用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机层用水(200mL)及饱和盐水(200mL)洗涤，随后经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到粗产物。通过硅胶色谱(用石油醚/乙酸乙酯＝10/1至0/1洗脱)纯化粗产物，得到呈黄色固体的标题化合物(2.00g，产率27％)。
步骤3-1-(7-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)六氢嘧啶-2,4-二酮。在65℃搅拌1-(7-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氢嘧啶-2,4-二酮(2.30g，5.36mmol)于TfOH(1.5mL)中的溶液4小时。完成后，浓缩混合物，得到残余物，随后在0℃用TEA将残余物的pH调节至6-7。随后浓缩混合物，得到残余物。将残余物悬浮于EtOAc(30mL)中且搅拌0.5小时。接下来，过滤悬浮液且浓缩滤饼，得到呈白色固体的标题化合物(1.55g，产率84％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.69(s，1H)，8.32(d，J＝7.2Hz，1H)，7.93(d，J＝1.2Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.15(dd，J＝2.0，7.2Hz，1H)，3.81(t，J＝6.8Hz，2H)，2.83(t，J＝6.4Hz，2H)。
1-[7-(4-哌啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]六氢嘧啶-2,4-二酮(中间物BTL)
步骤1-4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-3，5-二甲基-2-氧代-苯并咪唑并1-4-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯。向配备有搅拌棒的8mL小瓶中添加含1-(7-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)六氢嘧啶-2,4-二酮(61.8mg，0.20mmol，中间物BTK)、4-溴哌啶-1-甲酸叔丁酯(68.7mg，260μmol，CAS#180695-79-8)、Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)(PF6)(2.24mg，2.00μmol)、NiCl2.dtbbpy(398ug、1.00μmol)、TTMSS(49.7mg，200μmol，61.7μL)、2,6-二甲基吡啶(42.9mg，400μmol，46.6μL)的DME(2mL)。将小瓶密封且置于氮气下。随后搅拌反应物且用34W蓝色LED灯(相距7cm)照射，使用冷却风扇以使反应温度保持在25℃持续14小时。完成后，将反应混合物过滤且真空浓缩滤液。通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18150*25mm*10μm；移动相：水(0.225％FA)-ACN]；B％：1％-30％，11.5min]纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(25.0mg，62％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.63(s，1H)，8.21(d，J＝6.8Hz，1H)，7.48(d，J＝2.0Hz，1H)，7.36(s，1H)，6.93(d，J＝7.2Hz，1H)，4.09(d，J＝11.2Hz，2H)，3.77(t，J＝6.8Hz，2H)，2.83-2.77(m，5H)，1.81(d，J＝12.0Hz，2H)，1.58-1.49(m，2H)，1.42(d，J＝2.0Hz，9H)；LCMS(ESI+)m/z 414.2(M+H)+。
步骤2-1-[7-(4-哌啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]六氢嘧啶-2,4-二酮。向4-[3-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(19.0mg，45.9μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(292mg，2.57mmol，190μL)。在25℃搅拌反应混合物0.5小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色固体的标题化合物(1.55mg，10％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.22(d，J＝7.2Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.34(s，1H)，6.98-6.87(m，1H)，4.19-4.05(m，1H)，3.78(t，J＝6.4Hz，2H)，3.12(d，J＝9.6Hz，2H)，2.82(t，J＝6.4Hz，3H)，2.77-2.68(m，2H)，1.86-1.76(m，2H)，1.67-1.50(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z314.0(M+H)+。
N-[2-(4-甲酰基环己基)吡唑并[3，4-c]吡啶-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(中间物BRR)
步骤1-(E)-2-(2-溴-5-硝基-4-吡啶基)-N,N-二甲基-乙胺。向2-溴-4-甲基-5-硝基-吡啶(10.0g，46.0mmol，CAS#23056-47-5)于DMF(160mL)中的溶液中添加DMF-DMA(10.9g，92.1mmol)，且在60℃搅拌所述混合物2小时。随后用水(340mL)稀释反应物，且用EA(60mL×3)萃取。用NaCl水溶液(50mL)洗涤合并的有机层。有机层经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。将残余物用EA/PE(10/1，100mL)湿磨，过滤，得到呈棕色固体的标题化合物(7.70g，80％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.72(s，1H)，7.41(s，1H)，7.32(d，J＝13.2Hz，1H)，5.91(d，J＝13.2Hz，1H)，3.05(s，6H)。
步骤2-2-溴-5-硝基-吡啶-4-甲醛。在20℃向(E)-2-(2-溴-5-硝基-4-吡啶基)-N,N-二甲基-乙胺(6.70g，24.6mmol)于THF(134mL)及H2O(134mL)中的溶液中添加NaIO4(15.8g，73.8mmol)，持续16小时。完成时，向反应混合物中添加Na2S2O3水溶液(50mL)。随后在25℃搅拌反应混合物10min。在经由滤纸过滤之后，将滤液用水(300mL)稀释且用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。用NaCl水溶液(50mL)洗涤合并的有机层。有机层经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过硅胶色谱(PE/EA＝100/1、50/1、30/1、0/1)纯化残余物，得到呈黄色油状物的标题化合物(3.00g，52％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.51(s，1H)，9.21(s，1H)，7.92(s，1H)。
步骤3-[4-(5-溴吡唑并[3，4-c]吡啶-2-基)环己基]甲醇。向2-溴-5-硝基-吡啶-4-甲醛(3.00g，12.99mmol)及(4-氨基环己基)甲醇(1.85g，14.2mmol)于i-PrOH(80mL)中的溶液中添加三丁基膦烷(7.88g，38.9mmol，CAS#1467-84-1)。在80℃搅拌混合物16小时。完成后，将反应混合物用水(200mL)稀释且用EA(50mL×2)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过硅胶色谱(PE/EA＝5/1、1/1、0/1)纯化残余物，随后用PE(2mL)湿磨残余物30min。获得呈黄色固体的标题化合物(0.870g，21％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.04(s，1H)，7.97(s，1H)，7.74(d，J＝1.2Hz，1H)，4.50-4.42(m，1H)，3.58(d，J＝6.0Hz，2H)，2.37-2.33(m，2H)，2.09-2.05(m，2H)，2.05-1.95(m，2H)，1.73-1.53(m，2H)，1.33-1.23(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 309.9(M+H)+。
步骤4-N-[2-[4-(羟基甲基)环己基]吡唑并[3，4-c]吡啶-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。在N2下向[4-(5-溴吡唑并[3，4-c]吡啶-2-基)环己基]甲醇(500mg，1.61mmol)及6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(306mg，1.61mmol，中间物ATI)于二噁烷(20mL)中的溶液中添加Pd2(dba)3(147mg，161μmol)、Xantphos(186mg，322μmol)及Cs2CO3(1.58g，4.84mmol)。随后在80℃搅拌混合物16小时。完成后，过滤反应混合物，且将滤液用水(50mL)稀释并用EA(20ml×2)萃取。随后用NaCl水溶液(10mL)洗涤经合并的有机层。有机层经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过硅胶色谱(PE/EA＝10/1、5/1、1/1、0/1)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(180mg，26.63％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.45(s，1H)，9.11(s，1H)，8.66-8.51(m，2H)，8.15-7.88(m，3H)，4.52-4.45(m，1H)，3.59(d，J＝6.4Hz，2H)，2.39-2.36(m，2H)，2.10-1.98(m，5H)，1.81-1.71(m，1H)，1.44-1.42(m，1H)，0.96-0.85(m，1H)；LC-MS(ESI+)m/z 420.3(M+H)+。
步骤5-N-[2-(4-甲酰基环己基)吡唑并[3，4-c]吡啶-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。向N-[2-[4-(羟基甲基)环己基]吡唑并[3，4-c]吡啶-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(80.0mg，190μmol)于DCM(4mL)中的溶液中添加DMP(121mg，286μmol，88.58μL)。在0℃搅拌混合物6小时。完成后，过滤反应混合物，且将滤液用NaHCO3(5mL)及Na2S2O3(5mL)的水溶液洗涤并用DCM(10mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过逆相(0.1％FA)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(70.0mg，87％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ10.40(s，1H)，9.74(s，1H)，9.10(s，1H)，8.65-8.51(m，2H)，8.16-7.88(m，3H)，4.52-4.45(m，1H)，2.47-2.29(m，5H)，2.17-2.05(m，2H)，1.81-1.74(m，1H)，1.43(s，1H)；LC-MS(ESI+)m/z 418.2(M+H)+。
5-氯-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]吡啶-3-甲酰胺(中间物BTM)
步骤1-5-氯-N-[2-[4-(羟基甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]吡啶-3-甲酰胺。向[4-(5-氨基-6-甲氧基-吲唑-2-基)环己基]甲醇(200mg，726μmol，中间物ATE)于DMF(6mL)中的溶液中添加含CMPI(167mg，653μmol)、5-氯吡啶-3-羧酸(103mg，653μmol，CAS#22620-27-5)及DIEA(375mg，2.91mmol)的DMF(6mL)。随后在25℃搅拌反应混合物1小时。完成后，减压浓缩混合物，得到残余物。通过制备型HPLC(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈灰白色固体的标题化合物(220mg，73％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 415.3(M+H)+。
步骤2-5-氯-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]吡啶-3-甲酰胺。向5-氯-N-[2-[4-(羟基甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]吡啶-3-甲酰胺(50.0mg，120μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加DMP(61.3mg，144μmol)。随后在25℃搅拌混合物2小时。完成后，在25℃用Na2S2SO3水溶液(10mL)及NaHCO3水溶液(10mL)淬灭反应混合物。随后，将混合物用NaHCO3水溶液(15mL)稀释且用DCM(10mL×2)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩，得到呈黄色固体的粗标题产物(49.0mg，98％产率)。
3-(4-甲氧基苯甲基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(中间物BRW)
在25℃向二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(10.0g，87.6mmol，CAS#504-07-4)于DMF(100mL)中的混合物中添加PMB-Cl(13.7g，87.6mmol，11.9mL)、Cs2CO3(28.5g，87.6mmol)。随后在50℃搅拌混合物3小时。完成后，将反应混合物用水(100mL)淬灭，且用EtOAc(3×50mL)萃取。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过在25℃下自EA/PE(20mL，v/v＝1/1)再结晶来纯化粗产物，得到呈白色固体的标题化合物(9.40g，产率45％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(s，1H)，7.18(d，J＝8.4Hz，2H)，6.83(d，J＝8.4Hz，2H)，4.72(s，2H)，3.72(s，3H)，3.23-3.20(m，2H)，2.63(t，J＝6.8Hz，2H)。
1-(8-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(中间物BTP)
步骤1-8-溴-3-碘咪唑并[1，2-a]吡啶。在25℃向8-溴咪唑并[1，2-a]吡啶(5.00g，25.3mmol，CAS#850349-02-9)于CH3CN(30mL)中的溶液中添加NIS(5.71g，25.3mmol)。在25℃搅拌混合物0.5小时。完成后，真空浓缩混合物。通过硅胶柱纯化混合物，得到呈浅绿色固体的标题化合物(7.30g，产率89％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.38(d，J＝6.8Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.70(d，J＝7.2Hz，1H)，7.00(t，J＝7.2Hz，1H)。
步骤2-1-(8-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-3-(4-甲氧基苯甲基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。在N2下，将8-溴-3-碘-咪唑并[1，2-a]吡啶(500mg，1.55mmol)、3-(4-甲氧基苯甲基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(362mg，1.55mmol，中间物BRW)、CuI(58.9mg，309μmol)、Cs2CO3(1.01g，3.10mmol)及(1S,2S)-N1,N2-二甲基环己烷-1，2-二胺(44.0mg，309μmol)于二噁烷(10mL)中的混合物在60℃搅拌6小时。完成后，经由硅藻土过滤混合物，且真空浓缩滤液。残余物通过逆相快速(120g闪蒸塔，Welch Ultimate XB_C18，20-40μm；120A，5％至35％MeCN/H2O，0.5％FA/H2O)纯化，且随后通过制备型HPLC(柱：Waters xbridge，150mm*25mm*10μm；移动相：[水(10mM NH4HCO3)-MeCN]；B％：22％-52％，10min)进一步纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(200mg，10％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.35(dd，J＝0.8，6.8Hz，1H)，7.69-7.67(m，1H)，7.67(s，1H)，7.24(d，J＝7.6Hz，2H)，6.91(t，J＝7.2Hz，1H)，6.87-6.84(m，2H)，4.81(s，2H)，3.84(t，J＝6.4Hz，2H)，3.72(s，3H)，3.02(s，2H)。
步骤3-1-(8-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。将1-(8-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-3-(4-甲氧基苯甲基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(50.0mg，116μmol)于TFA(0.5mL)及TfOH(0.01mL)中的溶液在70℃搅拌2.5小时。完成后，真空浓缩混合物。残余物通过制备型HPLC(Waters xbridge，150mm*25mm*10μm，水(10mM NH4HCO3)-MeCN，1％至30％MeCN/H2O，11min)纯化，且随后通过制备型HPLC(柱：Phenomenex LunaC18，150mm*25mm*10μm；移动相：[水(0.225％FA)-MeCN]；MeCN％：0％-20％，11min)进一步纯化，得到呈白色固体的标题化合物(3.19mg，77％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.70(s，1H)，8.38(d，J＝6.0Hz，1H)，7.67-7.65(m，2H)，6.91(t，J＝6.8Hz，1H)，3.81(t，J＝6.8Hz，2H)，2.84(t，J＝5.2Hz，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 308.9(M+H)+。
1-[8-[4-(甲基氨基)-1-哌啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]六氢嘧啶-2,4-二酮(中间物BTN)
步骤1-(1-(3-(3-(4-甲氧基苯甲基)-2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯。将1-(8-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-3-(4-甲氧基苯甲基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(200mg，465μmol，经由中间物BTP的步骤1至2合成)、甲基(哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(199mg，931μmol、CAS#108612-54-0)、RuPhos Pd G3(38.9mg，46.5μmol)、Cs2CO3(455mg，1.40mmol)及分子筛(200mg)于二噁烷(8mL)中的混合物在100℃搅拌12小时。完成后，真空浓缩混合物。通过逆相快速(C18，10％至50％MeCN/H2O，含有0.1％FA/H2O)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(100mg，32％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.78(d，J＝6.0Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.28-7.20(m，2H)，6.89-6.84(m，2H)，6.82(t，J＝7.2Hz，1H)，6.54(d，J＝7.2Hz，1H)，4.81(s，2H)，4.42(d，J＝12.0Hz，2H)，3.80-3.73(m，2H)，3.72(s，3H)，3.23-3.21(m，1H)，3.05-3.00(m，2H)，2.71-2.67(m，5H)，1.96-1.77(m，2H)，1.65-1.61(m，2H)，1.41(s，9H)。LC-MS(ESI+)m/z563.3(M+H)+。
步骤2-1-(8-(4-(甲基氨基)哌啶-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。将(1-(3-(3-(4-甲氧基苯甲基)-2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，177μmol)于TFA(1mL)及TfOH(0.02mL)中的溶液在60℃搅拌3小时。完成后，真空浓缩混合物。通过逆相快速(C18，10％至40％MeCN/H2O，含有0.1％FA/H2O)纯化残余物，得到呈无色油状物的标题化合物(64.0mg，90％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 343.0(M+H)+。
3-氟-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(中间物BTO)
步骤1-3-氟-N-[2-[4-(羟基甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺。向3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸(146mg，705μmol，CAS#161622-05-5)于DMF(3mL)中的溶液中添加CMPI(180mg，705μmol)及DIEA(248mg，1.92mmol)，随后在25℃搅拌混合物5min。接下来，向上述混合物中添加[4-(5-氨基-6-甲氧基-吲唑-2-基)环己基]甲醇(200mg，641μmol，HCl，中间物ATE)于DMF(2mL)中的溶液，且在25℃搅拌反应物1小时。完成后，将反应混合物用水(0.05mL)淬灭，且用EtOAc(30mL)稀释。用盐水(2×10mL)洗涤有机层。分离有机层，经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到呈棕色固体的标题化合物(210mg，70.34％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 466.4(M+H)+。
步骤2-3-氟-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺。在25℃向3-氟-N-[2-[4-(羟基甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(150mg，322μmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加DMP(177mg，418μmol)，随后在25℃搅拌混合物2小时。完成后，将反应混合物用Na2S2O3溶液(3mL)淬灭，用DCM(20mL)稀释，且接着用NaHCO3(2×15mL)洗涤。分离有机层，经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到呈棕色固体的标题化合物(0.149g，79％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 464.1(M+H)+。
1-[7-[4-(甲基氨基)-1-哌啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]六氢嘧啶-2,4-二酮(中间物BTQ)
步骤1-N-[1-[3-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯向1-(7-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氢嘧啶-2,4-二酮(400mg，931μmol，经由中间物BTK的步骤1至2合成)及N-甲基-N-(4-哌啶基)氨基甲酸叔丁酯(399mg，1.86mmol，CAS#108612-54-0)于二噁烷(5mL)中的混合物中添加RuPhos Pd G3(77.9mg，93.1μmol)、分子筛(10mg，931μmol)及Cs2CO3(910mg，2.80mmol)。随后在100℃搅拌反应混合物12小时。完成后，将反应混合物过滤且真空浓缩。通过逆相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(100mg，19％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.15(s，1H)，7.99(d，J＝7.6Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.24(d，J＝8.4Hz，2H)，6.90-6.84(m，3H)，6.70(d，J＝2.0Hz，1H)，4.81(s，2H)，3.96(d，J＝0.8Hz，1H)，3.91(d，J＝12.8Hz，2H)，3.77(t，J＝6.8Hz，2H)，3.72(s，3H)，2.99(t，J＝6.4Hz，2H)，2.80(t，J＝12.0Hz，2H)，2.67(s，3H)，1.82-1.69(m，2H)，1.62(d，J＝10.0Hz，2H)，1.40(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 563.2(M+H)+。
步骤2-1-[7-[4-(甲基氨基)-1-哌啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]六氢嘧啶-2,4-二酮。向N-[1-[3-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(90.0mg，159μmol)于TFA(2mL)中的混合物中添加TfOH(0.1mL)。在70℃搅拌反应混合物1小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈淡黄色油状物的标题化合物(73.0mg，99％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 343.2(M+H)+。
步骤3-N-[1-[3-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯。向1-[7-[4-(甲基氨基)-1-哌啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]六氢嘧啶-2,4-二酮(81.0mg，177μmol，TFA)于ACN(10mL)中的混合物中添加Boc2O(50.3mg，230μmol、53.0μL)及TEA(53.8mg，532μmol、74.1μL)。在25℃搅拌反应混合物12小时。完成后，真空浓缩反应混合物。通过逆相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(78.0mg，99％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 443.1(M+H)+。
步骤4-1-[7-[4-(甲基氨基)-1-哌啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]六氢嘧啶-2,4-二酮。向N-[1-[3-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(78.0mg，176μmol)于DCM(3mL)中的混合物中添加TFA(770mg，6.75mmol，0.5mL)。在25℃搅拌反应物1小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈淡黄色油状物的标题化合物(78.0mg，96％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 343.2(M+H)+。
4-(对甲苯磺酰氧基)环己烷甲酸乙酯(中间物AGK)
在15℃向4-羟基环己烷甲酸乙酯(10.0g，58.06mmol，CAS#75877-66-6)、DMAP(710mg，5.81mmol)及TEA(17.6g，174mmol)于DCM(150mL)中的溶液中添加p-TsCl(22.1g，116mmol)。在15℃搅拌混合物16小时。完成后，用水(20mL)淬灭反应物且分配混合物。真空浓缩有机层。通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(16.0g，84％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.79(d，J＝8.2Hz，2H)，7.33(d，J＝7.9Hz，2H)，4.79-4.64(m，1H)，4.10(q，J＝7.2Hz，2H)，2.45(s，3H)，2.35-2.27(m，1H)，1.93-1.82(m，4H)，1.76-1.66(m，2H)，1.60-1.50(m，2H)，1.24(t，J＝7.2Hz，3H)。
N-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(中间物TJ)
步骤1-5-硝基-1H-吲唑-6-甲酸甲酯。在-10℃至0℃在30分钟内向1H-吲唑-6-甲酸甲酯(10.0g，56.7mmol)于H2SO4(100mL)中的溶液中添加HNO3(12.1g，125mmol，65％纯度)于H2SO4(20mL)中的溶液。在-10℃至0℃搅拌混合物1小时。完成后，将混合物缓慢倒入冰/水(1.0L)中。过滤混合物且用水(2×200mL)洗涤滤饼。随后收集滤饼且真空干燥，得到呈黄色固体的标题化合物(11.9g，94％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.69(s，1H)，8.44(s，1H)，7.97(s，1H)，3.86(s，3H)。
步骤2-5-氨基-1H-吲唑-6-甲酸甲酯。在25℃向5-硝基-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(10.9g，49.2mmol)于MeOH(100mL)及THF(60mL)中的溶液中添加NH4Cl(26.3g，492mmol)于H2O(100mL)中的溶液。随后在70℃分批添加Fe(13.7g，245mmol)至混合物中，且在70℃搅拌混合物1小时。完成后，过滤混合物且用EA(200mL)洗涤滤饼。真空浓缩滤液。用水(100mL)洗涤残余物，且用EA(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体的标题化合物(7.30g，77％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.82(s，1H)，7.99(s，1H)，7.85(s，1H)，6.99(s，1H)，6.00(s，2H)，3.85(s，3H)。
步骤3-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]-1H-吲唑-6-甲酸甲酯。在0℃向5-氨基-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(7.20g，37.6mmol)、6-(三氟甲基)吡啶-2-羧酸(6.48g，33.9mmol，CAS#131747-42-7)及DIPEA(7.35g，56.8mmol)于THF(70mL)中的溶液中缓慢添加T3P(47.9g，44.8mL，50wt％)。随后在0℃至5℃搅拌混合物2小时。完成后，用冷水(0.1mL)淬灭反应物。用水(280mL)稀释混合物，且在25℃搅拌0.5小时。过滤混合物且用水(30mL)洗涤滤饼。收集滤饼且真空干燥，得到呈黄色固体的标题化合物(12.3g，99％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.58(s，1H)，9.15(s，1H)，8.47(d，J＝7.6Hz，1H)，8.39(t，J＝7.6Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.25(s，1H)，8.20(d，J＝8.0Hz，1H)，3.97(s，3H)。
步骤4-N-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。在0℃向5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(4.00g，10.9mmol)于THF(40mL)中的溶液中缓慢添加MeMgBr-Et2O溶液(3.0M，29.3mL)。在0至25℃搅拌混合物16小时。完成后，在0至10℃用饱和NH4Cl(40mL)缓慢淬灭反应物。用EA(3×40mL)萃取混合物。真空浓缩合并的有机层。通过逆相色谱(FA条件)纯化残余物，得到呈淡黄色固体的标题化合物(1.50g，37％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.23(s，1H)，8.96(s，1H)，8.52(d，J＝7.6Hz，1H)，8.12(t，J＝7.6Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.85(d，J＝7.6Hz，1H)，7.50(s，1H)，1.80(s，6H)。
N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(中间物AGL)
/>
步骤1-4-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吲唑-2-基]环己烷甲酸乙酯。将N-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(1.30g，3.57mmol，中间物TJ)、4-(对甲苯磺酰氧基)环己烷甲酸乙酯(2.33g，7.14mmol，中间物AGK)及Cs2CO3(2.33g，7.14mmol)于DMF(20mL)中的混合物在80℃搅拌16小时。在15℃向混合物中添加4-(对甲苯磺酰氧基)环己烷甲酸乙酯(2.33g，7.14mmol)及Cs2CO3(2.33g，7.14mmol)。在80℃搅拌混合物16小时。完成后，冷却至15℃后，合并两批的混合物，用水(100mL)稀释，且用EA(3×60mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过逆相快速及制备型HPLC(柱：PhenomenexSynergi Max-RP 150*50mm*10μm；移动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：52％-82％，11min)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(530mg，14％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.28(s，1H)，8.87(s，1H)，8.50(d，J＝7.6Hz，1H)，8.10(t，J＝8.0Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.84(d，J＝7.6Hz，1H)，7.74(s，1H)，4.43-4.35(m，1H)，4.17(q，J＝7.2Hz，2H)，2.48-2.40(m，1H)，2.36-2.34(m，2H)，2.28-2.19(m，3H)，2.10-1.97(m，2H)，1.81(s，6H)，1.76-1.64(m，2H)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤2-N-[2-[4-(羟基甲基)环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。在0℃向4-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吲唑-2-基]环己烷甲酸乙酯(200mg，385μmol)于THF(3mL)及MeOH(0.4mL)中的溶液中添加LiBH4(21.0mg，964μmol)。在50℃搅拌混合物1小时。完成后，用NH4Cl饱和水溶液(5mL)淬灭反应物。用水(40mL)稀释混合物，随后用EA(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈淡黄色固体的标题化合物(180mg，98％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.35(s，1H)，8.71(s，1H)，8.48-8.42(m，1H)，8.39-8.34(m，2H)，8.16(d，J＝7.6Hz，1H)，7.58(s，1H)，6.51(s，1H)，5.93(s，1H)，4.46-4.35(m，1H)，3.29(s，2H)，2.19-2.10(m，2H)，1.92-1.89(m，4H)，1.62(s，6H)，1.25-1.11(m，3H)。
步骤3-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。在0℃向N-[2-[4-(羟基甲基)环己基]-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(50.0mg，104μmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加DMP(89.0mg，209μmol)。在0至10℃搅拌混合物6小时。完成后，将反应物用饱和Na2S2O3水溶液(5mL)淬灭，且用DCM(2×10mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈淡黄色固体的标题化合物(49.0mg，98％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 475.2(M+H)+。
N-[2-[3-(羟基甲基)环丁基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(中间物BUI)
步骤1-(3-氨基环丁基)甲醇。在25℃向N-[3-(羟基甲基)环丁基]氨基甲酸叔丁酯(5.30g，26.3mmol；CAS#167081-37-0)于DCM(30mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，100mL)，且在25℃搅拌混合物16小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈无色油状物的标题化合物(3.50g，96％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.23(s，2H)，3.74-3.59(m，2H)，3.44-3.36(m，2H)，2.38(d，J＝4.4，8.9Hz，1H)，2.21-1.87(m，4H)。
步骤2-[3-(5-溴吲唑-2-基)环丁基]甲醇。在0℃向(3-氨基环丁基)甲醇(3.14g，22.8mmol)于i-PrOH(50mL)中的溶液中添加Et3N(7.70g，76.0mmol)。在0℃搅拌混合物0.5小时，随后向所述混合物中添加5-溴-2-硝基-苯甲醛(3.5g，15.2mmol，CAS#20357-20-4)且在25℃搅拌2小时。接下来，将三丁基膦烷(9.24g，45.6mmol)添加至混合物中，且升温至80℃并搅拌2小时。完成后，将反应混合物倒入50mL水中且用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机层用饱和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到粗产物。通过柱色谱(SiO2，PE/EA＝50∶1至EA)纯化粗产物，得到呈黄色油状物的标题化合物(3.60g，84％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 280.9(M+H)+。
步骤3-[3-(5-溴吲唑-2-基)环丁基]甲氧基-叔丁基-二甲基-硅烷。在25℃向[3-(5-溴吲唑-2-基)环丁基]甲醇(3.00g，10.6mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加TBSCl(1.93g，12.8mmol)、咪唑(1.09g，16.0mmol)，随后在25℃搅拌混合物16小时。完成后，将反应混合物倒入50mL水中且用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机层用饱和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到粗产物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至50/1)纯化粗产物，得到呈黄色固体的标题化合物(1.00g，23％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.91(s，1H)，7.80(d，J＝0.8Hz，1H)，7.63(d，J＝9.2Hz，1H)，7.33(dd，J＝1.2，9.4Hz，1H)，5.08-5.16(m，1H)，3.77(d，J＝4.8Hz，2H)，2.89-2.74(m，2H)，2.64(td，J＝4.4，9.2Hz，1H)，2.60-2.48(m，2H)，0.96(s，9H)，0.12(s，6H)。
步骤4-[3-(5-溴吲唑-2-基)环丁基]甲醇。向[3-(5-溴吲唑-2-基)环丁基]甲氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(1.00g，2.53mmol)于THF(15mL)中的溶液中添加TBAF(1M，2.78mL)且在25℃搅拌1小时。完成时，将混合物倒入水(40mL)中且用EA(20mL×2)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝100∶1，5∶1)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(650mg，91％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.92(s，1H)，7.80(d，J＝1.2Hz，1H)，7.62(d，J＝9.2Hz，1H)，7.34(d，J＝9.2Hz，1H)，5.10-5.18(m，1H)，3.84(d，J＝6.4Hz，2H)，2.93-2.83(m，2H)，2.71(d，J＝2.8，Hz，1H)，2.62-2.47(m，2H)。
步骤5-N-[2-[3-(羟基甲基)环丁基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。在N2下，于25℃向[3-(5-溴吲唑-2-基)环丁基]甲醇(0.45g，1.60mmol)于二噁烷(8mL)中的溶液中添加6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(365mg，1.92mmol，中间物ATI)、Cs2CO3(1.04g，3.20mmol)Pd2(dba)3(146mg，160μmol)及二叔丁基-[2-(2，4，6-三异丙基苯基)苯基]膦烷(67.9mg，160μmol)。随后在100℃搅拌混合物16小时。完成后，将混合物用水(20mL)稀释且用EA(20mL×2)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝100∶1至1/3)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(350mg，56％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.37(s，1H)，8.44(s，1H)，8.42-8.33(m，2H)，8.29(s，1H)，8.17(d，J＝7.2Hz，1H)，7.66-7.53(m，2H)，5.16-5.24(m，1H)，4.76(t，J＝5.2Hz，1H)，3.58(t，J＝6.0Hz，2H)，2.81-2.61(m，2H)，2.48-2.44(m，1H)，2.41-2.34(m，2H)。
N-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2-[4-(碘甲基)环己基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(中间物BUJ)
步骤1-甲烷磺酸[3-[5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吲唑-2-基]环丁基]甲酯。向N-[2-[3-(羟基甲基)环丁基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(0.06g，153μmol，中间物BUI)于THF(2mL)中的溶液中添加甲烷磺酸甲基磺酰酯(80.3mg，461μmol)及DIEA(79.4mg，614μmol)。随后在25℃搅拌混合物2小时。完成后，将反应混合物倒入10mL水中且用EtOAc(10mL×2)萃取。将合并的有机层用饱和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体的标题化合物(68.0mg，94％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.92(s，1H)，8.64-8.48(m，2H)，8.26-8.11(m，2H)，8.05-7.87(m，2H)，7.59(d，J＝9.2Hz，1H)，5.48(s，1H)，4.43(d，J＝3.2Hz，2H)，3.14(s，3H)，2.96(s，2H)，2.80-2.62(m，2H)，1.46-1.39(m，1H)。
步骤2-N-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2-[4-(碘甲基)环己基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。向甲烷磺酸[3-[5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吲唑-2-基]环丁基]甲酯(66.0mg，140μmol)于THF(2mL)中的溶液中添加NaI(95.0mg，634μmol)。随后在65℃搅拌混合物16小时。完成后，将反应混合物倒入10mL水中且用EtOAc(10mL×2)萃取。将合并的有机层用饱和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到呈黄色固体的标题化合物(65mg，92％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.37(s，1H)，8.44(s，1H)，8.41-8.33(m，2H)，8.29(d，J＝1.2Hz，1H)，8.17(dd，J＝1.2，7.6Hz，1H)，7.69-7.54(m，2H)，5.28(q，J＝7.2Hz，1H)，3.62-3.57(m，2H)，2.96-2.83(m，1H)，2.76-2.66(m，2H)，2.38-2.26(m，2H)。
N-[2-(3-甲酰基环丁基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(中间物BTT)
向N-[2-[3-(羟基甲基)环丁基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(80.0mg，205μmol，中间物BUI)于DCM(2mL)中的溶液中添加DMP(104mg，245μmol)。在25℃搅拌混合物0.5小时。完成后，将混合物用DCM(5mL)稀释，随后用饱和NaHCO3(15mL)及饱和Na2S2O3(15mL)淬灭。随后在25℃搅拌混合物0.5小时。接下来，用饱和NaHCO3(15mL×3)洗涤有机层。分离有机层且用饱和NaCl(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体的标题化合物(79.0mg，99％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.3(s，1H)，9.89(d，J＝1.6Hz，1H)，8.47(s，1H)，8.42-8.33(m，2H)，8.30(d，J＝1.2Hz，1H)，8.17(dd，J＝1.2，7.6Hz，1H)，7.68-7.64(m，1H)，7.61-7.57(m，1H)，5.16(t，J＝8.0Hz，1H)，2.88-2.81(m，4H)，2.52(s，1H)。
1-[8-(4-哌啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]六氢嘧啶-2,4-二酮(中间物BTV)
步骤1-4-[3-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯。向1-(8-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)六氢嘧啶-2,4-二酮(0.90g，2.91mmol，中间物BTP)及4-溴哌啶-1-甲酸叔丁酯(999mg，3.78mmol，CAS#180695-79-8)于DME(2mL)中的溶液中添加Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)(PF6)(32.6mg，29.1μmol)、NiCl2.dtbbpy(5.79mg，14.5μmol)、TTMSS(723mg，2.91mmol)、2,6-二甲基吡啶(623mg，5.82mmol)。密封小瓶(15mL)且放置在氮气下，且搅拌反应物，并用10W[455nm]蓝色LED灯(相距3cm)照射，使用冷却水以使反应温度保持在25℃持续16小时。完成后，用ACN(8mL)稀释混合物。随后用水(40mL)稀释混合物且用EA(20mL×2)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。残余物通过逆相(0.1％FA条件)及制备型HPLC(柱：3_Phenomenex Luna C18 75*30mm*3μm；移动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：20％-50％，10min)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(130mg，10％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.73-7.67(m，2H)，7.61(s，1H)，7.08(d，J＝6.8Hz，1H)，6.91(t，J＝6.8Hz，1H)，4.29(d，J＝4.6Hz，2H)，3.96-3.87(m，2H)，3.62-3.51(m，1H)，2.96(t，J＝6.6Hz，4H)，2.05(d，J＝13.0Hz，2H)，1.76-1.67(m，2H)，1.50(s，9H)。LC-MS(ESI+)m/z 414.2(M+H)+。
步骤2-1-[8-(4-哌啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]六氢嘧啶-2,4-二酮。向4-[3-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(70.0mg，169μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(359mg，3.15mmol)。在25℃搅拌混合物1小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈黄色油状物的标题化合物(70.0mg，89％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 314.1(M+H)+。
4-溴-2-碘-5-甲氧基苯胺(中间物BCT)
步骤1-2-碘-5-甲氧基苯胺。向1-碘-4-甲氧基-2-硝基-苯(12.5g，44.8mmol，CAS#58755-70-7)于EtOH(200ml)及H2O(40mL)中的溶液中添加NH4Cl(24.0g，448mmol)及Fe(15.0g，269mmol)。使混合物在80℃回流3小时。完成后，将反应混合物过滤且真空浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(10.5g，94％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.49(d，J＝8.6Hz，1H)，6.34(d，J＝2.8Hz，1H)，6.14(dd，J＝2.8，8.4Hz，1H)，4.08(s，2H)，3.75(s，3H)。
步骤2-4-溴-2-碘-5-甲氧基苯胺。向2-碘-5-甲氧基-苯胺(5.00g，20.1mmol)于DCM(100mL)中的溶液中添加NBS(3.57g，20.1mmol)。在25℃搅拌混合物1小时。完成后，真空浓缩反应混合物且通过柱色谱(SiO2，PE∶EA＝10∶1至5∶1)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(6.30g，96％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(s，1H)，6.33(s，1H)，4.13(s，2H)，3.83(s，3H)。
(1R,4r)-4-(氯羰基)环己烷甲酸甲酯(中间物BCU)
向4-甲氧基羰基环己烷羧酸(500mg，2.69mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加DMF(19.6mg，268μmol，20.6μL)及(COCl)2(511mg，4.03mmol)。在25℃搅拌混合物1小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色油状物的标题化合物(549mg，99％产率)。
4-(6-溴-5-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)环己烷甲酸甲酯(中间物BFN)
步骤1-(1r,4r)-4-((4-溴-2-碘-5-甲氧基苯基)胺甲酰基)环己烷甲酸甲酯。向4-溴-2-碘-5-甲氧基-苯胺(880mg，2.68mmol，中间物BCT)及Et3N(814mg，8.05mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加4-氯羰基环己烷甲酸甲酯(549mg，2.68mmol，中间物BCU)。在25℃搅拌混合物12小时。完成后，用水(50mL)洗涤反应混合物。有机层经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，并且用(PE∶EA＝3∶1)湿磨残余物，得到呈白色固体的标题化合物(800mg，60％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(s，1H)，7.86(s，1H)，7.52(s，1H)，3.91(s，3H)，3.70(s，3H)，2.41-2.27(m，2H)，2.15(d，J＝12.6Hz，4H)，1.69-1.49(m，4H)。
步骤2-(1R,4r)-4-(6-溴-5-羟基苯并[d]噻唑-2-基)环己烷羧酸。向4-[(4-溴-2-碘-5-甲氧基-苯基)胺甲酰基]环己烷甲酸甲酯(0.8g，1.61mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加Na2S·9H2O(774mg，3.22mmol)及CuI(61.4mg，322μmol)。在N2下将混合物在80℃搅拌12小时。随后将混合物冷却至室温且添加HCl(12M，1.34mL，36％溶液)。在25℃搅拌混合物5小时。完成后，将反应混合物用EA(100mL)稀释且用水(3×100mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体的标题化合物(570mg，99％产率)。LC-MS(ESI+)m/z370.2(M+H)+。
步骤3-(1R,4r)-4-(6-溴-5-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)环己烷甲酸甲酯。向4-(6-溴-5-羟基-1，3-苯并噻唑-2-基)环己烷羧酸(567mg，1.59mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加K2CO3(440mg，3.19mmol)及MeI(678mg，4.78mmol)。在25℃搅拌混合物3小时。完成后，将反应混合物用EA(100mL)稀释且用水(3×100mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，并且通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至5/1)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(320mg，47％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(s，1H)，7.49(s，1H)，3.97(s，3H)，3.71(s，3H)，3.10-3.01(m，1H)，2.34-2.30(m，2H)，2.21-2.16(m，2H)，2.15-2.10(m，1H)，1.75-1.61(m，4H)。
N-[2-(4-甲酰基环己基)-5-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(中间物BCN)
步骤1-(1R,4r)-4-(5-甲氧基-6-(6-(三氟甲基)甲基吡啶酰氨基)苯并[d]噻唑-2-基)环己烷甲酸甲酯。向4-(6-溴-5-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)环己烷甲酸甲酯(300mg，780μmol，中间物BFN)及6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(163mg，858μmol，中间物ATI)于二噁烷(3mL)中的溶液中添加Pd2(dba)3(71.4mg，78.0μmol)、Xantphos(90.3mg，156μmol)及Cs2CO3(508mg，1.56mmol)。在N2下将混合物在100℃搅拌6小时。完成后，真空浓缩混合物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至3/1)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(300mg，74％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.70(s，1H)，9.12(s，1H)，8.51(d，J＝8.0Hz，1H)，8.14(t，J＝8.0Hz，1H)，7.89(d，J＝7.6Hz，1H)，7.54(s，1H)，4.06(s，3H)，3.72(s，3H)，3.10-3.06(m，1H)，2.47-2.39(m，1H)，2.34(d，J＝11.2Hz，2H)，2.19(d，J＝11.2Hz，2H)，1.78-1.59(m，4H)。
步骤2-N-(2-((1r,4r)-4-(羟基甲基)环己基)-5-甲氧基苯并[d]噻唑-6-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺。在0℃向4-[5-甲氧基-6-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]-1，3-苯并噻唑-2-基]环己烷甲酸甲酯(50.0mg，101μmol)于THF(1mL)中的溶液中添加LiAlH4(3.85mg，101μmol)。在0℃搅拌混合物1小时。完成后，在0℃通过水(0.05mL)及NaOH(15％水溶液，0.05mL)淬灭反应混合物。随后混合物经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体的标题化合物(47.0mg，99％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.70(s，1H)，9.11(s，1H)，8.51(d，J＝7.6Hz，1H)，8.14(t，J＝7.6Hz，1H)，7.89(d，J＝7.6Hz，1H)，7.54(s，1H)，4.06(s，3H)，3.55(t，J＝6.0Hz，2H)，3.08-3.02(m，1H)，2.36-2.29(m，2H)，2.01(dd，J＝3.2，13.2Hz，2H)，1.77-1.66(m，2H)，1.65-1.58(m，1H)，1.33(t，J＝5.6Hz，1H)，1.25-1.14(m，2H)。
步骤3-N-(2-((1r,4r)-4-甲酰基环己基)-5-甲氧基苯并[d]噻唑-6-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺。向N-[2-[4-(羟基甲基)环己基]-5-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(47.0mg，100μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加DMP(51.4mg，121μmol)。在25℃搅拌混合物1小时。完成后，通过添加Na2S2O3(水溶液3mL)及NaHCO3(水溶液3mL)淬灭反应混合物。随后用DCM(2×20mL)萃取混合物。有机层经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体的标题化合物(46.0mg，98％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 464.1(M+H)+。
1-(8-哌嗪-1-基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)六氢嘧啶-2,4-二酮(中间物BVM)
步骤1-4-[3-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。将1-(8-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氢-嘧啶-2,4-二酮(500mg，1.16mmol，经由中间物BTP的步骤1至2合成)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(433mg，2.33mmol)、RuPhos Pd G3(97.4mg，116μmol)、Cs2CO3(1.14g，3.49mmol)、分子筛(200mg，2.33mmol)于二噁烷(8mL)中的混合物用N2吹扫三次且在100℃搅拌12小时。完成后，过滤混合物且浓缩，得到残余物。通过逆相快速(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(400mg，54％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 535.3(M+H)+。
步骤2-1-(8-哌嗪-1-基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)六氢嘧啶-2,4-二酮。向4-[3-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(400mg，748μmol)于TFA(8mL)中的混合物中添加TfOH(1.6mL)。在70℃搅拌混合物3小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈棕色油状物的标题化合物(300mg，93％产率，TFA盐)。LC-MS(ESI+)m/z 315.1(M+H)+。
步骤3-4-[3-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。在0℃向1-(8-哌嗪-1-基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)六氢嘧啶-2,4-二酮(300mg，700μmol，TFA盐)于ACN(3mL)中的混合物中添加TEA(70.8mg，700μmol)直到pH约7至8为止。接下来，添加含Boc2O(229mg，1.05mmol)的ACN(3mL)且在20℃搅拌反应混合物3小时。完成后，将反应混合物用H2O(50mL)稀释且用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到呈棕色油状物的标题化合物(290mg，99％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 415.2(M+H)+。
步骤4-1-(8-哌嗪-1-基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)六氢嘧啶-2,4-二酮。向4-[3-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(60.0mg，144μmol)于DCM(2mL)中的混合物中添加TFA(0.5mL)。在20℃搅拌混合物1小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈棕色油状物的标题化合物(62.0mg，99％产率，TFA盐)。LC-MS(ESI+)m/z 315.2(M+H)+。
3-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑(中间物HS)
步骤1-1-苯甲基-1H-吡唑-3-甲醛。向1H-吡唑-3-甲醛(5.00g，52.0mmol，CAS#：3920-50-1)及BnBr(9.34g，54.6mmol)于DMF(50mL)中的溶液中添加Cs2CO3(42.4g，130mmol)。在25℃搅拌反应混合物1小时。完成后，将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1)纯化粗产物，得到呈无色油状物的标题化合物(8.00g，83％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.02(s，1H)，7.44(d，J＝2.4Hz，1H)，7.43-7.33(m，3H)，7.29-7.24(m，2H)，6.85(d，J＝2.4Hz，1H)，5.42(s，2H)。
步骤2-1-苯甲基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑。在0℃向1-苯甲基吡唑-3-甲醛(5.00g，26.9mmol)于DCM(30mL)中的溶液中添加DAST(17.3g，107mmol)。在25℃搅拌反应混合物5小时。完成后，在0℃用甲醇(30mL)淬灭反应混合物。之后，真空浓缩混合物。通过硅胶色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1)纯化粗产物，得到呈白色固体的标题化合物(3.30g，59％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.43-7.36(m，3H)，7.27-7.21(m，2H)，6.91-6.57(m，1H)，6.55-6.51(m，1H)，5.35(s，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 209.1(M+H)+。
步骤3-3-(二氟甲基)-1H-吡唑。在N2气氛下向1-苯甲基-3-(二氟甲基)吡唑(1.00g，4.80mmol)于甲醇(20mL)中的溶液中添加Pd(OH)2/C(0.1g，10％纯度)。使悬浮液脱气且用H2吹扫3次。在H2(50Psi)下在40℃搅拌混合物12小时。完成后，将反应混合物过滤且真空浓缩，得到呈无色油状物的标题化合物(470mg，83％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.16(s，1H)，7.85(s，1H)，7.14-6.82(m，1H)，6.52(s，1H)。
步骤4-3-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑。在0℃向3-(二氟甲基)-1H-吡唑(470mg，3.98mmol)于H2SO4(5mL)中的溶液中逐滴添加65％HNO3溶液(965mg，9.95mmol)。在搅拌10分钟之后，将反应混合物加热至115℃且搅拌12小时。完成后，使反应混合物冷却至25℃。随后，将反应混合物倒于(100mL)冰上，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩，得到标题化合物(530mg，82％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.41(s，1H)，9.04(s，1H)，7.50-7.17(m，1H)，7.50-7.17(m，1H)。
4-[4-氨基-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]环己烷甲酸甲酯(中间物QS)
步骤1-4-甲基磺酰氧基环己烷甲酸甲酯。在0℃向4-羟基环己烷甲酸甲酯(1.00g，6.32mmol，CAS#3618-03-9)于DCM(10mL)中的混合物中添加TEA(831mg，8.22mmol)及MsCl(1.09g，9.48mmol)，在0℃搅拌反应混合物2小时。完成后，将混合物倒入冰水(50mL)中且用DCM(2×30mL)萃取。将合并的有机相用盐水(2×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈无色油状物的标题化合物(1.20g，80％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.91(t，J＝2.8，5.2Hz，1H)，3.69(s，3H)，3.02(s，3H)，2.41-2.39(m，1H)，2.09-1.99(m，2H)，1.97-1.86(m，2H)，1.80(t，J＝4.4，9.2Hz，2H)，1.75-1.66(m，2H)。
步骤2-4-[3-(二氟甲基)-4-硝基-吡唑-1-基]环己烷甲酸甲酯。向3-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑(555mg，3.40mmol，中间物HS)及4-甲基磺酰氧基环己烷甲酸甲酯(1.20g，5.08mmol)于DMF(30mL)中的混合物中添加K2CO3(2.11g，15.2mmol)。在80℃搅拌反应混合物12小时。完成后，将混合物倒入水(50mL)中。用乙酸乙酯(2×30mL)萃取水相。将合并的有机相用盐水(2×40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到呈棕色油状物的标题化合物(480mg，25％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.23(s，1H)，7.25-6.96(m，1H)，4.26-4.14(m，1H)，3.76-3.65(m，3H)，2.40(t，J＝3.6，12.4Hz，1H)，2.36-2.17(m，4H)，1.83(d，J＝3.6，12.8Hz，2H)，1.69-1.59(m，2H)。
步骤3-4-[4-氨基-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]环己烷甲酸甲酯。在N2下向4-[3-(二氟甲基)-4-硝基-吡唑-1-基]环己烷甲酸甲酯(430mg，1.42mmol)于THF(20mL)中的混合物中添加Pd/C(100mg，10wt％)。使悬浮液在真空下脱气且用H2气体吹扫三次。在H2(15psi)下在25℃搅拌混合物12小时。完成后，过滤混合物且真空浓缩滤液，得到呈棕色固体的标题化合物(350mg，90％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 274.1(M+H)+。
[4-[4-氨基-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]环己基]甲醇(中间物TD)
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在0℃向4-[4-氨基-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]环己烷甲酸甲酯(1.20g，4.39mmol，中间物QS)于THF(80mL)及MeOH(10mL)中的混合物中添加LiBH4(191mg，8.78mmol)，随后在60℃搅拌混合物1小时。完成后，将反应混合物倒入水(120mL)中，且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取水相。将合并的有机相用盐水(2×40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈棕色固体的标题化合物(860mg，79％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ7.02(s，1H)，6.82-6.53(m，1H)，3.94(tt，J＝4.0，12.0Hz，1H)，3.50(d，J＝6.4Hz，2H)，2.21-2.12(m，3H)，2.01-1.92(m，3H)，1.69(d，J＝3.6，12.4Hz，2H)，1.56(tt，J＝3.0，6.4，12.0Hz，2H)，1.20-1.08(m，2H)。随机指定绝对立体化学，化合物为反式异构体。
5-[(1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸(中间物AEH)
步骤1-5-[(1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯。向5-氯吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(200mg，886μmol，CAS#1224944-77-7)及(1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷(144mg，1.06mmol，HCl盐，CAS#661470-56-0)于ACN(5.00mL)中的溶液中添加DIPEA(343mg，2.66mmol)。在60℃搅拌混合物3小时。完成后，在空浓缩反应混合物，随后用水(5mL)稀释且用EA(2×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩，得到呈白色固体的标题化合物(180mg，产率70％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.38-8.18(m，2H)，6.12(s，1H)，5.46(s，1H)，4.77(s，1H)，4.34(q，J＝7.2Hz，2H)，4.06-3.87(m，2H)，3.75-3.38(m，2H)，2.09-1.90(m，2H)，1.38(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤2-5-[(1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸。向5-[(1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(150mg，520μmol)于MeOH(10.0mL)及H2O(2.00mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(43.6mg，1.04mmol)。在60℃搅拌混合物16小时。完成后，用水(1mL)淬灭反应混合物且真空浓缩以移除MeOH。随后用HCl(1N)酸化混合物直到pH＝5为止。用EA(3×5mL)萃取水相。将合并的有机层用盐水(2×10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈白色固体的标题化合物(135mg，99％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.31-9.30(m，1H)，8.32(d，J＝7.6Hz，1H)，8.28(s，1H)，6.44-6.12(m，1H)，5.29-4.58(m，2H)，4.00-3.85(m，2H)，3.77-3.49(m，2H)，2.20-1.97(m，2H)。
N-[3-(二氟甲基)-1-(4-甲酰基环己基)吡唑-4-基]-5-[(1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(中间物AJB)
步骤1-N-[3-(二氟甲基)-1-[4-(羟基甲基)环己基]吡唑-4-基]-5-[(1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。向5-[(1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸(3.71g，14.2mmol，中间物AEH)于MeCN(75mL)中的溶液中添加1-甲基咪唑(4.10g，49.9mmol，3.98mL)、六氟磷酸[氯(二甲氨基)亚甲基]-二甲基-铵(4.80g，17.1mmol)。在20℃搅拌混合物30min。随后向混合物中添加[4-[4-氨基-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]环己基]甲醇(3.5g，14.2mmol，中间物TD)，在20℃搅拌反应混合物2小时。完成后，将反应混合物过滤且真空浓缩滤饼，得到呈白色固体的标题化合物(3.80g，55％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.49(d，J＝5.2Hz，1H)，8.77(dd，J＝2.4，8.0Hz，1H)，8.39(d，J＝4.0Hz，1H)，8.25(d，J＝5.2Hz，1H)，7.27-6.95(m，1H)，6.88-6.40(m，1H)，5.32-5.01(m，1H)，4.76(d，J＝14.8Hz，1H)，4.47(t，J＝5.2Hz，1H)，4.23-4.10(m，1H)，3.84-3.72(m，2H)，3.65-3.42(m，2H)，3.25(t，J＝5.6Hz，2H)，2.07-1.90(m，4H)，1.89-1.81(m，2H)，1.78-1.66(m，2H)，1.50-1.36(m，1H)，1.17-1.00(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 488.3(M+H)+。
步骤2-N-[3-(二氟甲基)-1-(4-甲酰基环己基)吡唑-4-基]-5-[(1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。向N-[3-(二氟甲基)-1-[4-(羟甲基)环己基]吡唑-4-基]-5-[(1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(3.80g，7.79mmol)于DCM(78mL)中的溶液中添加DMP(3.64g，8.57mmol)，在20℃搅拌反应混合物3小时。完成后，将反应混合物用Na2S2O3(50mL)淬灭且用DCM(2×60mL)萃取。将合并的有机相用NaHCO3及盐水(2×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体的标题化合物(3.30g，87％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.60(s，1H)，9.49(d，J＝5.2Hz，1H)，8.76(dd，J＝4.0，8.0Hz，1H)，8.40(d，J＝4.0Hz，1H)，8.25(d，J＝4.8Hz，1H)，7.27-6.94(m，1H)，6.88-6.40(m，1H)，5.30-5.02(m，1H)，4.76(d，J＝14.0Hz，1H)，4.29-4.14(m，1H)，3.85-3.72(m，2H)，3.64-3.41(m，2H)，2.43-2.31(m，1H)，2.14-1.90(m，6H)，1.88-1.73(m，2H)，1.48-1.24(m，2H)。
(3S,4R)-3-氟-4-丙-2-炔氧基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间物BVN)
向(3S,4R)-3-氟-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1g，4.56mmol，CAS#1174020-40-6)及3-溴丙-1-炔(1.02g，6.84mmol，80％溶液，CAS#106-96-7)于THF(10mL)中的溶液中添加TBAI(168mg，456μmol)及KOH(383mg，6.84mmol)。在25℃搅拌混合物16小时。完成后，将混合物用H2O(30mL)稀释，用EA(2×30mL)萃取，用盐水(2×30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈橙色固体的标题化合物(1.1g，93％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.92-4.74(m，1H)，4.23(d，J＝2.4Hz，2H)，4.10-3.98(m，1H)，3.90-3.75(m，1H)，3.75-3.60(m，1H)，3.45(t，J＝2.4Hz，1H)，3.22-3.05(m，1H)，3.00-2.75(m，1H)，1.75-1.67(m，1H)，1.65-1.51(m，1H)，1.38(s，9H)。
1-[7-[3-[[(3S,4R)-3-氟-4-哌啶基]氧基]丙-1-炔基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]六氢嘧啶-2,4-二酮(中间物BVO)
步骤1-(3S,4R)-4-[3-[3-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]丙-2-炔氧基]-3-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯。在N2下，向(3S,4R)-3-氟-4-丙-2-炔氧基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(466mg，1.81mmol，中间物BVN)、1-(7-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)六氢嘧啶-2,4-二酮(280mg，905μmol，中间物BTK)于DMF(6.00mL)中的溶液中添加Cs2CO3(885mg，2.72mmol)、分子筛(300mg)及Pd(PPh3)2Cl2(63.5mg，90.5μmol)及CuI(17.2mg，90.5μmol)。在N2下将混合物在80℃搅拌6小时。完成后，过滤混合物且真空浓缩滤液。通过逆相(0.1％FA)纯化混合物，得到呈黄色固体的标题化合物(330mg，75％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.69(s，1H)，9.31-8.47(m，1H)，8.34-7.40(m，1H)，7.10-6.90(m，1H)，5.15-4.78(m，1H)，4.52(s，2H)，4.17-4.01(m，1H)，3.91-3.70(m，4H)，3.51-3.28(m，2H)，3.20-3.06(m，1H)，2.87-2.76(m，2H)，1.87-1.59(m，2H)，1.40(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 486.3(M+H)+。/>
步骤21-[7-[3-[[(3S,4R)-3-氟-4-哌啶基]氧基]丙-1-炔基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]六氢嘧啶-2,4-二酮。向(3S,4R)-4-[3-[3-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]丙-2-炔氧基]-3-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(60.0mg，123μmol)于DCM(3.00mL)中的溶液中添加TFA(154mg，1.35mmol，0.1mL)。在25℃搅拌混合物0.5小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈黄色油状物的标题化合物(60mg，97％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 386.4(M+H)+。
N-[2-(4-甲酰基环己基)吲唑-5-基]氨基甲酸叔丁酯(中间物BVP)
步骤1-[4-(5-溴吲唑-2-基)环己基]甲醇。向5-溴-2-硝基-苯甲醛(2.00g，8.70mmol，CAS#20357-20-4)于i-PrOH(30mL)中添加(4-氨基环己基)甲醇(1.24g，9.56mmol，CAS#1467-84-1)。在80℃搅拌混合物5小时，随后在25℃添加三丁基膦烷(5.28g，26.0mmol，6.44mL)。接下来，在80℃搅拌反应混合物5小时。完成后，真空浓缩反应混合物。通过柱色谱纯化残余物，随后用PE(2mL)湿磨残余物且过滤，得到呈黄色固体的标题化合物(1.00g，37％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.39(d，J＝0.8Hz，1H)，7.93(dd，J＝0.4，2.0Hz，1H)，7.61-7.56(m，1H)，7.29(dd，J＝2.0，9.2Hz，1H)，4.49(t，J＝5.2Hz，1H)，4.47-4.40(m，1H)，2.13-2.10(m，2H)，1.94-1.83(m，4H)，1.63-1.32(m，3H)，1.21-1.08(m，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 309.1(M+H)+。
步骤2-N-[2-(4-甲酰基环己基)吲唑-5-基]氨基甲酸叔丁酯。在0℃向N-[2-[4-(羟基甲基)环己基]吲唑-5-基]氨基甲酸叔丁酯(600mg，1.74mmol)于DCM(8mL)中的溶液中添加DMP(884mg，2.08mmol)。在20℃搅拌混合物2小时。完成后，将混合物用Na2S2O3水溶液淬灭，随后用DCM(30mL×3)萃取。将合并的有机相用NaHCO3水溶液、水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈粉色固体的标题化合物(580mg，97％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 652.3(M+H)+。
6-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸(中间物BUW)
步骤1-5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸。向5-氨基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(5.00g，32.2mmol，CAS#6994-25-8)于EtOH(25mL)及H2O(25mL)中的溶液中添加NaOH(2.58g，64.4mmol)，随后在80℃搅拌混合物12小时。完成后，真空浓缩反应混合物且通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10∶1至1∶1)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(4.00g，28.3mmol)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.68(s，1H)，7.53(s，1H)，5.70(s，2H)。
步骤2-6-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸。将AcOH(472mg，7.87mmol)缓慢添加至5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸(50.0mg，393μmol)且在25℃搅拌混合物10min。随后添加[(E)-2-氰基-3，3-二乙氧基-丙-1-烯氧基]钾(82.3mg，393μmol，中间物BUV)于EtOH(0.5mL)中的溶液。在添加之后，在80℃搅拌反应混合物2小时。大量固体沉淀。过滤固体，得到呈白色固体的标题化合物(50.0mg，265μmol)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.01(d，J＝2.0Hz，1H)，8.89(d，J＝2.0Hz，1H)，8.62(s，1H)。
6-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-碳酰氯(中间物BVQ)
向6-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸(60.0mg，318μmol，中间物BUW)于DCM(2mL)中的溶液中添加TEA(32.2mg，318μmol)，随后在0℃逐滴添加(COCl)2(40.4mg，318μmol)。随后在20℃搅拌混合物0.5小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈棕色固体的标题化合物(65.0mg，98％产率)。
1-[7-[1-[[4-(5-氨基吲唑-2-基)环己基]甲基]-4-哌啶基]-4-异喹啉基]六氢嘧啶-2,4-二酮(中间物BVR)
步骤1-N-[2-[4-[[4-[3-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-1-哌啶基]甲基]环己基]吲唑-5-基]氨基甲酸叔丁酯。向1-[7-(4-哌啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]六氢嘧啶-2,4-二酮(98.5mg，314μmol，中间物BTL)于DMF(1.5mL)中的混合物中添加TEA(31.8mg，314μmol)，直到pH稳定在8。在25℃搅拌混合物10min，随后冷却混合物至-15℃，且向溶液中添加HOAc(18.0μL，314μmol)直到pH稳定在5-6。接下来，向反应混合物中添加N-[2-(4-甲酰基环己基)吲唑-5-基]氨基甲酸叔丁酯(108mg，314μmol，中间物BVP)且搅拌溶液20min。随后，一次性添加NaBH(OAc)3(79.9mg，377μmol)。在-15℃搅拌所得反应混合物1小时。完成后，用H2O(0.5mL)淬灭残余物。通过逆相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(180mg，89％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 641.3(M+H)+。
步骤2-1-[7-[1-[[4-(5-氨基吲唑-2-基)环己基]甲基]-4-哌啶基]-4-异喹啉基]六氢嘧啶-2,4-二酮。向N-[2-[4-[[4-[3-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-1-哌啶基]甲基]环己基]吲唑-5-基]氨基甲酸叔丁酯(80.0mg，124μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，1.25mL)。在20℃搅拌混合物1小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈灰色油状物的标题化合物(72.0mg，99％产率，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z541.2(M+H)+。
6-(5-氰基吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-羧酸(中间物BUQ)
步骤1-6-氯-4-(异丙基氨基)吡啶-3-甲酸乙酯。向4,6-二氯吡啶-3-甲酸乙酯(1g，4.54mmol，CAS#40296-46-6)于DMA(10mL)中的溶液中添加DIEA(2.94g，22.7mmol，3.96mL)及丙-2-胺(537mg，9.09mmol，CAS#4432-77-3)。在50℃搅拌反应混合物3小时。完成后，将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释且用水(50mL×3)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1，P1：Rf＝0.5)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(0.968g，87％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.53(s，1H)，7.99(d，J＝6.8Hz，1H)，6.83(s，1H)，4.29(q，J＝7.2Hz，2H)，3.92-3.79(m，1H)，1.31(t，J＝7.2Hz，3H)，1.20(d，J＝6.4Hz，6H)。
步骤2-6-(5-氰基吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-甲酸乙酯。向6-氯-4-(异丙基氨基)吡啶-3-甲酸乙酯(868mg，3.58mmol)及1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲腈(511mg，3.58mmol，CAS#517918-95-5)于二噁烷(9mL)中的溶液中添加Xantphos(206mg，357μmol)及Cs2CO3(2.33g，7.15mmol)。用N2气体吹扫反应混合物若干次，然后添加Pd2(dba)3(327mg，357μmol)，随后再次用N2吹扫混合物。在N2下，于110℃搅拌混合物16小时。完成后，将反应混合物过滤且真空浓缩。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至5/1，P1：Rf＝0.5)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(500mg，40％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.83(s，1H)，8.67(s，1H)，8.57(d，J＝4.0Hz，1H)，8.25(d，J＝12.0Hz，2H)，8.19(s，1H)，6.71(d，J＝3.6Hz，1H)，4.37(q，J＝7.2Hz，2H)，3.98-3.88(m，1H)，1.44(s，9H)。
步骤3-6-(5-氰基吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-羧酸。向6-(5-氰基吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-甲酸乙酯(1g，2.86mmol)于EtOH(2mL)、THF(8mL)及H2O(1.2mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(1.20g，28.6mmol)。在50℃搅拌混合物9小时。完成后，过滤反应混合物且用水(10mL)稀释。将水层用6N HCl酸化至pH 5-6且冻干。将产物溶解于DCM∶MeOH＝10∶1(22mL)中且过滤。真空浓缩滤液，得到呈黄色固体的标题化合物(800mg，86％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.20-13.11(m，1H)，9.53-9.52(m，1H)，8.82(d，J＝2.0Hz，1H)，8.71(s，1H)，8.67(d，J＝2.0Hz，1H)，8.54(d，J＝4.0Hz，1H)，8.28(d，J＝7.2Hz，1H)，6.89(d，J＝4.0Hz，1H)，3.89-3.79(m，1H)，1.33(d，J＝6.4Hz，6H)。
6-(5-氰基吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)-N-(4-甲酰基环己基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-甲酰胺(中间物BUR)
步骤1-6-(5-氰基吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)-N-[4-(羟基甲基)环己基]-4-(异丙基氨基)吡啶-3-甲酰胺。向6-(5-氰基吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-羧酸(100mg，311μmol，中间物BUQ)、(4-氨基环己基)甲醇(44.2mg，342μmol，CAS#1467-84-1)及DIEA(80.4mg，622μmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加HATU(236mg，622μmol)。随后在25℃搅拌反应物1小时。完成后，用EtOAc(20mL)稀释反应混合物。将有机层用水(20mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝2/1至0/1)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(130mg，96％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.81(d，J＝2.0Hz，1H)，8.67(d，J＝2.0Hz，1H)，8.60(d，J＝7.2Hz，1H)，8.57(s，1H)，8.52(d，J＝4.0Hz，1H)，8.31(d，J＝7.6Hz，1H)，8.08(s，1H)，6.89(d，J＝4.0Hz，1H)，4.40(s，1H)，3.81-3.66(m，2H)，3.24(d，J＝6.0Hz，2H)，1.88(d，J＝9.6Hz，2H)，1.79(d，J＝11.6Hz，2H)，1.36-1.31(m，2H)，1.29(d，J＝6.4Hz，6H)，1.04-0.91(m，2H)。
步骤2-6-(5-氰基吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)-N-(4-甲酰基环己基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-甲酰胺。向6-(5-氰基吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)-N-[4-(羟基甲基)环己基]-4-(异丙基氨基)吡啶-3-甲酰胺(75mg，173μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加DMP(95.6mg，225μmol)。随后在25℃搅拌反应物1小时。完成后，用Na2S2O3(4mL)及NaHCO3(5mL)淬灭反应物且用DCM(20mL)稀释混合物。将合并的有机层用水(20mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体的标题化合物(60mg，80产率)。LC-MS(ESI+)m/z 431.1(M+H)+。
5-氰基-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]吡啶-3-甲酰胺(中间物BVB)
步骤1-5-氰基-N-[2-[4-(羟基甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]吡啶-3-甲酰胺。在25℃搅拌[4-(5-氨基-6-甲氧基-吲唑-2-基)环己基]甲醇(260mg，833μmol，HCl，中间物ATE)及DIEA(431mg，3.34mmol)于DMF(3mL)中的混合物0.2小时。随后，在25℃将含5-氰基吡啶-3-羧酸(111mg，750μmol、CAS#887579-62-6)、DIEA(431mg，3.34mmol)及CMPI(276mg，1.08mmol)的DMF(3mL)搅拌0.2小时且接着将其逐滴添加至反应混合物中。在25℃搅拌反应混合物1.5小时。完成后，将混合物用水(30mL)稀释且用EA(2×30mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过逆相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈淡黄色固体的标题化合物(335mg，99％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.31(d，J1.6Hz，1H)，9.05(d，J＝1.6Hz，1H)，8.80-8.69(m，2H)，8.51(s，1H)，7.91(s，1H)，7.11(s，1H)，4.43-4.29(m，1H)，4.03(s，3H)，3.57(d，J＝6.4Hz，2H)，2.39-2.32(m，2H)，2.10-1.96(m，4H)，1.73-1.64(m，1H)，1.26(s，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 406.2(M+H)+。
步骤2-5-氰基-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]吡啶-3-甲酰胺。向5-氰基-N-[2-[4-(羟基甲基)环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]吡啶-3-甲酰胺(360mg，887μmol)于DCM(5mL)中的混合物中添加DMP(489mg，1.15mmol)。在25℃搅拌反应混合物1小时。完成后，在25℃用饱和Na2S2O3(10mL)及饱和NaHCO3(10mL)淬灭反应混合物，且随后搅拌混合物30分钟。用水(50mL)稀释残余物且用DCM(2×50mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过逆相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(250mg，69％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 404.2(M+H)+。
N-[2-(4-甲酰基环己基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(中间物BTW)
步骤1-[4-(5-溴吲唑-2-基)环己基]甲醇。向5-溴-2-硝基-苯甲醛(4.00g，17.3mmol，CAS#20357-20-4)及(4-氨基环己基)甲醇(2.47g，19.1mmol，CAS#1467-84-1)于IPA(60mL)中的溶液，随后在N2下将反应混合物在80℃搅拌4小时。接下来，将混合物冷却至25℃且添加三丁基膦烷(3.52g，17.3mmol，4.29mL)。随后在N2下将混合物在80℃搅拌16小时。完成后，将反应混合物用EA(50mL)稀释且用EA(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到呈白色固体的标题化合物(1.8g，33％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.39(d，J＝0.8Hz，1H)，7.93(d，J＝1.6Hz，1H)，7.58(d，J＝9.2Hz，1H)，7.29(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，4.54-4.48(m，1H)，4.48-4.36(m，1H)，3.28(t，J＝5.6Hz，2H)，2.18-2.06(m，2H)，1.95-1.81(m，3H)，1.96-1.79(m，1H)，1.47(m，1H)，1.22-1.06(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 308.9(M+H)+。
步骤2-N-[2-[4-(羟基甲基)环己基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。向[4-(5-溴吲唑-2-基)环己基]甲醇(800mg，2.59mmol)及6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(688mg，3.62mmol，中间物ATI)于二噁烷(15mL)中的溶液中添加Pd2(dba)3(236mg，258μmol)、Xantphos(299mg，517μmol)及Cs2CO3(1.69g，5.17mmol)，随后在N2下将反应混合物在100℃搅拌6小时。完成后，将反应混合物过滤且真空浓缩滤液，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，PE∶EA＝1∶1至PE∶EA＝0∶1)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(800mg，73％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.35(s，1H)，8.44-8.31(m，3H)，8.29(d，1H)，8.17(d，J＝7.2Hz，1H)，7.65-7.58(m，1H)，7.58-7.51(m，1H)，4.49(t，J＝5.2Hz，1H)，4.42(m，1H)，3.29(t，J＝5.6Hz，2H)，2.15(d，J＝9.6Hz，2H)，1.97-1.84(m，4H)，1.49(m，1H)，1.24-1.08(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 419.3(M+H)+。
步骤3-N-[2-(4-甲酰基环己基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。向N-[2-[4-(羟基甲基)环己基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(400mg，956μmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加DMP(608mg，1.43mmol，443μL)，随后在25℃搅拌反应混合物2小时。完成后，将反应混合物用Na2S2O3(10mL)及NaHCO3(10mL)淬灭且用DCM(2×40mL)萃取。将合并的有机相用NaHCO3(20mL)及盐水(2×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈棕色固体的标题化合物(390mg，97％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 417.3(M+H)+。
7-溴吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲腈(中间物BVT)
步骤1-[(E)-2-氰基-3，3-二乙氧基-丙-1-烯氧基]钾。向3，3-二乙氧基丙腈(10.0g，69.8mmol，CAS#2032-34-0)及甲酸甲酯(5.45g，90.8、CAS#107-31-3)于THF(80mL)中的溶液中缓慢添加含1M t-BuOK的THF(69.84mL)。在20℃搅拌混合物2小时。完成后，向混合物中添加己烷(400mL)且搅拌20分钟。随后过滤浆液且用己烷/THF(1∶1)洗涤滤饼，并在60℃真空干燥，得到呈黄色固体的标题化合物(7g，48％产率)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.12(s，1H)，7.95(s，1H)，5.22(s，1H)，4.68(s，1H)，3.60-3.50(m，J＝7.0Hz，4H)，1.14(t，J＝7.0Hz，6H)。
步骤2-吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲腈。向[(E)-2-氰基-3，3-二乙氧基-丙-1-烯氧基]钾(4g，19.1mmol)的溶液中缓慢添加HCl(12M，5.57mL)且在25℃搅拌0.2小时。随后向混合物添加含吡咯-1-胺(1.57g，19.1mmol，CAS#765-39-9)的MeOH(20mL)。在添加之后，在90℃搅拌反应混合物2小时。完成后，向混合物中小心地添加NaHCO3(水溶液)，直到所得残余物鼓泡停止为止。随后用乙酸乙酯(30mL)萃取混合物，将有机相用盐水(20mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过硅胶色谱凝胶(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(2g，73％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.14-8.11(m，2H)，7.94(dd，J＝1.6，2.0Hz，1H)，7.05(dd，J＝2.8，4.6Hz，1H)，6.85(dd，J＝1.2，4.4Hz，1H)。
步骤3-7-溴吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲腈。向吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲腈(1.00g，6.99mmol)于ACN(20mL)中的溶液中添加NBS(l.24g，6.99mmol)，在20℃搅拌混合物1小时。完成后，过滤混合物且真空浓缩过滤，得到残余物。在20℃用石油醚湿磨残余物20min，通过过滤收集固体。通过逆相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(1.40g，90％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.28(d，J＝1.6Hz，1H)，8.10(d，J＝2.0Hz，1H)，7.12(d，J＝4.8Hz，1H)，6.93(d，J＝4.6Hz，1H)。
6-(3-氰基吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-基)-N-(4-甲酰基环己基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-甲酰胺(中间物BVU)
步骤1-4,6-二溴吡啶-3-甲酸乙酯。向4,6-二氯吡啶-3-甲酸乙酯(10.0g，45.4mmol)于ACN(200mL)中的溶液中添加TMSBr(34.8g，227mmol)。在80℃搅拌混合物16小时。完成后，用乙酸乙酯(500mL)萃取混合物。将有机相用盐水(100mL×3)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈灰色油状物的标题化合物(13g，93％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.77(s，1H)，7.86(s，1H)，4.44(M，J＝7.0Hz，2H)，1.43(t，J＝7.1Hz，3H)；LC-MS(ESI+)m/z 309.8(M+H)+。
步骤2-6-溴-4-(异丙基氨基)吡啶-3-甲酸乙酯。向4,6-二溴吡啶-3-甲酸乙酯(13.0g，42.1mmol)于DMA(50mL)中的溶液中添加DIEA(27.2g，210mmol)及丙-2-胺(2.49g，42.1mmol)。在50℃搅拌混合物3小时。完成后，用乙酸乙酯(80mL)萃取反应混合物。将有机相用盐水(40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩滤液。通过硅胶色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化残余物，得到呈黄色油状物的标题化合物(9.00g，74％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.53(s，1H)，8.01(d，J＝6.0Hz，1H)，6.64(s，1H)，4.26-4.23(M，J＝7.0Hz，2H)，3.61(d，J＝6.4，13.2Hz，1H)，1.31(t，J＝7.2Hz，3H)，1.21(d，J＝6.4Hz，6H)。
步骤3-6-溴-4-(异丙基氨基)吡啶-3-羧酸。向6-溴-4-(异丙基氨基)吡啶-3-甲酸乙酯(5.00g，17.4mmol)于MeOH(25mL)及H2O(25mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(3.65g，87.1mmol)。随后在50℃搅拌混合物16小时。完成后，向反应混合物中添加KHSO4(水溶液)直到pH＝5为止。随后用乙酸乙酯(80mL×2)萃取混合物，且将有机相用盐水(40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈白色固体的标题化合物(3.2g，71％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.34(s，1H)，8.45(s，1H)，6.92(s，1H)，3.91-3.74(m，1H)，3.32(s，1H)，1.18(d，J＝6.3Hz，6H)；LC-MS(ESI+)m/z 259.0(M+H)+。
步骤4-6-溴-N-[4-(羟基甲基)环己基]-4-(异丙基氨基)吡啶-3-甲酰胺。向6-溴-4-(异丙基氨基)吡啶-3-羧酸(3.20g，12.4mmol)于DMF(30mL)中的溶液中添加HATU(5.64g，14.8mmol)、DIEA(4.79g，37.1mmol)及(4-氨基环己基)甲醇(1.76g，13.6mmol，CAS#1467-84-1)。随后在25℃搅拌混合物1小时。完成后，将反应混合物添加至水(200mL)中，通过过滤收集沉淀物，得到呈白色固体的标题化合物(3.8g，83％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.40(d，J＝7.6Hz，1H)，8.31(d，J＝7.6Hz，1H)，6.80(s，1H)，4.39(t，J＝5.3Hz，1H)，3.78-3.62(m，2H)，3.22(t，J＝5.8Hz，2H)，2.07(s，2H)，1.87-1.74(m，4H)，1.29(dd，J＝2.4，12.0Hz，2H)，1.15(d，J＝6.4Hz，6H)，1.01-0.88(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 372.1(M+H)+。
步骤5-N-[4-(羟基甲基)环己基]-4-(异丙基氨基)-6-三丁基锡烷基-吡啶-3-甲酰胺。向6-溴-N-((1r,4r)-4-(羟基甲基)环己基)-4-(异丙基氨基)烟碱酰胺(500mg，1.35mmol)于二噁烷(3mL)中的溶液中添加LiCl(172mg，4.05mmol)、Pd2(dba)3(123mg，135μmol)、(SnBu3)2(2.35g，4.05mmol)及CPy3(37.9mg，135μmol)。随后在氮气气氛下于100℃搅拌混合物8小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色固体的标题化合物(700mg，89％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 582.4(M+H)+。
步骤6-6-(3-氰基吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-基)-N-[4-(羟基甲基)环己基]-4-(异丙基氨基)吡啶-3-甲酰胺。向N-((1r,4r)-4-(羟基甲基)环己基)-4-(异丙基氨基)-6-(三丁基锡烷基)烟碱酰胺(700mg，1.21mmol)及7-溴吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲腈(250mg，1.13mmol，中间物BVT)于二噁烷(15mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)2Cl2(84.7mg，121)、CuI(23.0mg，121μmol)及K2CO3(166mg，1.21mmol)。随后在N2下将混合物在110℃搅拌1小时。完成后，将反应混合物过滤且真空浓缩滤液。通过硅胶色谱(100至200目硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝0/1)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(300mg，58％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.83(d，J＝2.0Hz，1H)，8.70(d，J＝2.0Hz，1H)，8.67(s，1H)，8.46(d，J＝7.0Hz，1H)，8.26(d，J＝7.6Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.82(d，J＝4.8Hz，1H)，7.10(d，J＝4.8Hz，1H)，4.40(t，J＝5.3Hz，1H)，3.81-3.68(m，2H)，3.23(t，J＝5.8Hz，2H)，1.90-1.84(m，2H)，1.79(d，J＝12.4Hz，2H)，1.39-1.29(m，3H)，1.27(d，J＝6.4Hz，6H)，1.03-0.92(m，2H)。
步骤7-6-(3-氰基吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-基)-N-(4-甲酰基环己基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-甲酰胺。向6-(3-氰基吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-基)-N-[4-(羟基甲基)环己基]-4-(异丙基氨基)吡啶-3-甲酰胺(210mg，486μmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加DMP(309mg，728μmol)。在20℃搅拌混合物4小时。完成后，将反应混合物用DCM(40mL)稀释，用Na2S2O3(水溶液，20mL)及NaHCO3(水溶液20mL)淬灭。在20℃搅拌混合物30min，随后用盐水(3×10mL)洗涤有机层。分离有机相且经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩滤液。通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(80mg，38％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 431.3(M+H)+。
1-[8-[1-[[4-(5-氨基吲唑-2-基)环己基]甲基]-4-哌啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]六氢嘧啶-2,4-二酮(中间物BVV)
步骤1-N-[2-[4-[[4-[3-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]-1-哌啶基]甲基]环己基]吲唑-5-基]氨基甲酸叔丁酯。向1-[8-(4-哌啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]六氢嘧啶-2,4-二酮(157mg，367μmol，TFA，中间物BTV)于DMF(2mL)中的溶液添加TEA(74.3mg，734μmol)，直到pH＝8，且在20℃搅拌混合物10min。随后在-10℃添加HOAc(44.1mg，734μmol)，且添加N-[2-(4-甲酰基环己基)吲唑-5-基]氨基甲酸叔丁酯(126mg，367μmol，中间物BVP)。此后，在10℃搅拌混合物20min且添加NaBH(OAc)3(155mg，734μmol)。在-10℃再搅拌混合物1小时。完成后，将混合物用H2O(0.5mL)淬灭且通过逆相(0.1％FA条件)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(170mg，72％产率)。LC-MS(ESI+)m/z641.4(M+H)+。
步骤2-1-[8-[1-[[4-(5-氨基吲唑-2-基)环己基]甲基]-4-哌啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]六氢嘧啶-2,4-二酮。将N-[2-[4-[[4-[3-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]-1-哌啶基]甲基]环己基]吲唑-5-基]氨基甲酸叔丁酯(60.0mg，93.6μmol)溶解于HCl/二噁烷(4M，2M)中。在25℃搅拌混合物1小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈棕色固体的标题化合物(50.0mg，92％产率，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z 541.1(M+H)+。
(3S,4S)-3-甲基-4-丙-2-炔氧基-哌啶-1-甲酸苯甲酯(中间物BVW)
步骤1-3-甲基哌啶-4-醇。向叔丁基-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-甲酸酯(1.50g，6.97mmol，CAS#955028-90-7)于DCM(50mL)中的溶液中添加TFA(15.4g，135mmol，10mL)。在20℃搅拌混合物4小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈无色油状物的标题化合物(1.59g，99％产率，TFA盐)。
步骤2-(3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-甲酸苯甲酯及(3R，4R)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-甲酸苯甲酯。向3-甲基哌啶-4-醇(1.59g，6.94mmol，TFA盐)于H2O(25mL)及CH3CN(25mL)中的溶液中添加NaHCO3(5.83g，69.3mmol)及氯甲酸苯甲酯(1.42g，8.32mmol)。在20℃搅拌所得混合物12小时。完成后，真空浓缩反应混合物以移除大部分溶剂。将残余物用乙酸乙酯(20mL)稀释，用水(30mL)洗涤且用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水20mL洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝2/1至1/1)纯化残余物，得到呈无色油状物的所需混合物化合物(1.8g)，其通过SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm，10μm))；移动相：[0.1％NH3H2O MEOH]；B％：30％-30％，3.5；80min)进一步分离。如此得到两种对映异构体：呈淡黄色油状物的(3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-甲酸苯甲酯(930mg，44％产率，＞99％ee，滞留时间1.265min)，LC-MS(ESI+)m/z 250.3(M+Na)+；及呈淡黄色油状物的(3R，4R)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-甲酸苯甲酯(950mg，45％产率，＞99％ee，滞留时间1.649min)，LC-MS(ESI+)m/z 250.3(M+Na)+。对映异构体的绝对立体化学通过单晶衍射来确认。
步骤3-(3S，4S)-3-甲基-4-丙-2-炔氧基-哌啶-1-甲酸苯甲酯。向(3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-甲酸苯甲酯(930mg，3.73mmol)、KOH(369mg，5.60mmol，85％溶液)及TBAI(275mg，746μmol)于THF(20mL)中的溶液中逐滴添加3-溴丙-1-炔(于甲苯中，602mL，80％溶液)。在25℃搅拌所得混合物5小时。完成后，将反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，用水(30mL)洗涤且用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩滤液，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝9/1至1/1)纯化残余物，得到呈无色油状物的标题化合物(540mg，45％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44-7.28(m，5H)，5.19-5.08(m，2H)，4.29-4.15(m，2H)，4.10-3.92(m，2H)，3.24(m，1H)，3.01(m，1H)，2.83-2.57(m，1H)，2.41(t，J＝2.3Hz，1H)，2.07-1.97(m，1H)，1.68(br s，1H)，1.44(br s，1H)，1.00(d，J＝6.5Hz，3H)，LC-MS(ESI+)m/z 288.3(M+H)+。
1-[8-[3-[[(3S，4S)-3-甲基-4-哌啶基]氧基]丙-1-炔基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]六氢嘧啶-2，4-二酮(中间物BVX)
步骤1-(3S，4S)-4-[3-[3-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]丙-2-炔氧基]-3-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯。向(3S，4S)-3-甲基-4-丙-2-炔氧基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(330mg，1.30mmol，中间物BVW)及1-(8-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)六氢嘧啶-2，4-二酮(300mg，970μmol，中间物BTP)于DMF中的溶液中添加Cs2CO3(948mg，2.91mmol)、CuI(18.4mg，97.0μmol)及Pd(PPh3)2Cl2(68.1mg，97.0μmol)。随后在N2下将反应混合物在80℃搅拌16小时。完成后，将反应混合物过滤且真空浓缩滤液，得到残余物。通过制备型HPLC(柱：YMC Triart C18 250*50mm*7μm；移动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：30％-60％，10min)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(350mg，75％产率)；LC-MS(ESI+)m/z482.4(M+H)+。
步骤2-1-[8-[3-[[(3S，4S)-3-甲基-4-哌啶基]氧基]丙-1-炔基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]六氢嘧啶-2，4-二酮。向(3R，4R)-4-[3-[3-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]丙-2-炔氧基]-3-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(70mg，145μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(770mg，6.75mmol)。在25℃搅拌混合物2小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈棕色固体的标题化合物(50mg，100mmol，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 382.1(M+H)+。
1-[8-(3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]六氢嘧啶-2，4-二酮(中间物BVY)
步骤1-3-[3-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2，4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁酯。向1-(8-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氢嘧啶-2，4-二酮(500mg，1.16mmol，经由中间物BTP的步骤1至2合成)及3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁酯(230mg，1.16mmol，CAS#869494-16-6)于二噁烷(15mL)中的溶液中添加PD-PEPPSI-IHeptCl3-氯吡啶(100mg，116μmol)及Cs2CO3(759mg，2.33mmol)。随后在N2下将反应混合物在100℃搅拌16小时。完成后，将反应混合物过滤且真空浓缩滤液，得到残余物。通过制备型HPLC(柱：YMC Triart C18250*50mm*7μm；移动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：35％-65％，10min)纯化残余物，得到呈棕色固体的标题化合物(354mg，56％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.59(d，J＝6.4Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.24(d，J＝8.8Hz，2H)，6.87(d，J＝8.8Hz，2H)，6.77(t，J＝7.2Hz，1H)，6.28(d，J＝7.6Hz，1H)，4.81(s，2H)，4.39-4.23(m，2H)，4.20(d，J＝6.0Hz，2H)，3.98-3.88(m，2H)，3.82-3.75(m，2H)，3.72(s，3H)，3.10-2.95(m，2H)，2.55-2.52(m，1H)，1.55(d，J＝8.4Hz，1H)，1.29(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 547.2(M+H)+。
步骤2-1-[8-(3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]六氢嘧啶-2，4-二酮。向3-[3-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2，4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁酯(50.0mg，91.47μmol)于TFA(2.5mL)中的溶液中添加TfOH(0.5mL)，随后在70℃搅拌反应物12小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。随后用DCM(5mL)稀释残余物且用TEA碱化直到pH＝9-10为止。随后真空浓缩反应混合物，得到呈棕色油状物的标题化合物(30.0mg，74％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 327.2(M+H)+。
1-[7-[(1R，4R)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]六氢-嘧啶-2，4-二酮(中间物BVZ)
步骤1-(1R，4R)-5-[3-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2，4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯。使1-(7-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氢嘧啶-2，4-二酮(450mg，1.05mmol，经由中间物BTK的步骤1至2合成)、(1R，4R)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(207mg，1.05mmol，CAS#134003-84-2)、Cs2CO3(1.02g，3.14mmol)、PD-PEPPSI-IHeptCl 3-氯吡啶(101mg，104μmol)于二噁烷(10mL)中的混合物脱气且用N2吹扫三次。随后在N2气氛下将混合物在100℃搅拌8小时。完成后，过滤反应混合物且用EA(30mL)洗涤，随后减压浓缩有机相，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，DCM∶MeOH＝100/1至30/1)纯化残余物，得到呈棕色固体的标题化合物(300mg，52％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 547.3(M+H)+。
步骤2-1-[7-[(1R，4R)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]六氢-嘧啶-2，4-二酮。向(1R，4R)-5-[3-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2，4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(100mg，182μmol)于TFA(3mL)中的溶液中添加TfOH(274mg，1.83mmol)。随后在70℃搅拌混合物3小时。完成后，减压浓缩混合物，得到残余物，得到呈黑棕色油状物的标题化合物(80.0mg，99％产率，TFA盐)。LC-MS(ESI+)m/z 327.2(M+H)+。
1-[8-[(1R，4R)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]六氢嘧啶-2，4-二酮(中间物CDA)
步骤1-(1R，4R)-5-[3-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2，4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯。向1-(8-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氢嘧啶-2，4-二酮(450mg，1.05mmol，经由中间物BTP的步骤1至2合成)及(1R，4R)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(228mg，1.15mmol，CAS#134003-84-2)于二噁烷(10mL)中的混合物中添加PD-PEPPSI-IHeptCl 3-氯吡啶(135mg，1.05mmol)及Cs2CO3(1.02g，3.14mmol)及分子筛(300mg，1.05mmol)。随后在100℃搅拌反应混合物12小时。完成后，用水(20mL)稀释残余物，随后用EA(3×70mL)萃取残余物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过逆相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(215mg，37％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.60-7.56(m，1H)，7.48(s，1H)，7.24(d，J＝7.6Hz，2H)，6.87(d，J＝7.2Hz，2H)，6.77(t，J＝6.8Hz，1H)，6.21-6.14(m，1H)，5.81-5.60(m，1H)，4.81(s，2H)，4.50-4.43(m，1H)，3.80-3.76(s，2H)，3.72(d，J＝1.6Hz，3H)，3.29-3.24(m，3H)，3.05-2.97(m，2H)，1.95-1.89(m，2H)，1.42-1.31(m，10H)LC-MS(ESI+)m/z 547.3(M+H)+。
步骤2-1-[8-[(1R，4R)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]六氢嘧啶-2，4-二酮。向(1R，4R)-5-[3-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2，4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(0.10g，182μmol)于TFA(1mL)的溶液中添加TfOH(0.5mL)。随后在70℃搅拌反应混合物1小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈棕色油状物的标题化合物(80.0mg，99％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 326.1(M+H)+。
1-[8-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]六氢嘧啶-2，4-二酮(中间物CDB)
步骤1-(1S，4S)-5-[3-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2，4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯。向1-(8-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氢嘧啶-2，4-二酮(500mg，1.16mmol，经由中间物BTP的步骤1至2合成)及(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(230mg，1.16mmol，CAS#113451-59-5)于二噁烷(8mL)中的溶液中添加Cs2CO3(1.52g，4.66mmol)及PD-PEPPSI-IHeptCl 3-氯吡啶(55.0mg，59.2μmol)。随后在N2下将反应混合物在100℃搅拌16小时。完成后，将反应混合物过滤且真空浓缩滤液。通过柱色谱(SiO2，PE∶EA＝5∶1至PE∶EA＝1∶1；PE∶EA＝1∶1，P1∶Rf＝0.3)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(400mg，63％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.56(d，J＝6.4Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.25(d，J＝8.4Hz，2H)，6.92-6.83(m，2H)，6.80-6.72(m，1H)，6.19-6.09(m，1H)，4.82(s，2H)，4.52-4.42(m，1H)，3.78(d，J＝6.4Hz，2H)，3.73(s，3H)，3.38(dd，J＝1.6，3.2Hz，2H)，3.31-3.23(m，2H)，3.02(s，2H)，2.53(s，1H)，1.94(s，2H)，1.42-1.33(m，9H)。
步骤2-1-[8-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]六氢嘧啶-2，4-二酮。向(1S，4S)-5-[3-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2，4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(120mg，219μmol)于TFA(2mL)中的溶液中添加TfOH(850mg，5.66mmol)。随后在70℃搅拌反应混合物3小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈棕色油状物的标题化合物(96mg，99％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 327.2(M+H)+。
1-[8-(3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]六氢嘧啶-2，4-二酮(中间物CDC)
步骤1-3-[3-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2，4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯。向1-(8-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氢嘧啶-2，4-二酮(450mg，1.05mmol，经由中间物BTP的步骤1至2合成)及3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(222mg，1.05mmol，CAS#149771-44-8)于二噁烷(5mL)中的溶液中添加PD-PEPPSI-IHeptCl 3-氯吡啶(80.0mg，104μmol)及Cs2CO3(1.37g，4.19mmol)。随后在N2下将反应混合物在110℃搅拌16小时。完成后，将反应混合物过滤且真空浓缩滤液，得到残余物。通过逆相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(350mg，59％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.78(d，J＝6.4Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.24(d，J＝8.4Hz，2H)，6.90-6.84(m，2H)，6.80(t，J＝7.6Hz，1H)，6.45(d，J＝7.6Hz，1H)，4.81(s，2H)，4.30-4.23(m，2H)，3.77(t，J＝6.4Hz，2H)，3.72(s，3H)，3.30-3.25(m，1H)，3.10-2.95(m，2H)，2.88(d，J＝10.8Hz，2H)，2.53-2.51(m，1H)，2.04-1.93(m，2H)，1.91-1.80(m，2H)，1.43(s，9H)；LCMS(ESI+)m/z 561.2(M+H)+。
步骤2-1-[8-(3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]六氢嘧啶-2，4-二酮。向3-[3-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2，4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(80.0mg，142μmol)于TFA(2.5mL)中的混合物中添加(680mg，4.53mmol，400μL)。随后在70℃搅拌反应混合物3小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈棕色油状物的标题化合物(60mg，92％产率，TFA)。LCMS(ESI+)m/z 341.2(M+H)+。
1-[7-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]六氢嘧啶-2，4-二酮(中间物CDD)
步骤1-(1S，4S)-5-[3-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2，4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯。向1-(7-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氢嘧啶-2，4-二酮(300mg，698μmol，经由中间物BTK的步骤1至2合成)及(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(138mg，698μmol，CAS#113451-59-5)于二噁烷(5mL)中的溶液中添加Cs2CO3(910mg，2.80mmol)及PD-PEPPSI-IHeptCl 3-氯吡啶(35.0mg，37.7μmol)。随后在N2下将反应混合物在100℃搅拌16小时。完成后，将反应混合物过滤且真空浓缩滤液。通过逆相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(340mg，89％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.15(s，1H)，8.00(d，J＝7.2Hz，1H)，7.27-7.22(m，2H)，6.87(d，J＝8.4Hz，1H)，6.64(d，J＝8.0Hz，1H)，6.43(s，1H)，5.75(s，1H)，4.81(s，2H)，4.69(d，J＝16.0Hz，1H)，4.49-4.41(m，1H)，3.77(t，J＝6.4Hz，2H)，3.73-3.71(m，3H)，3.58(s，1H)，3.35-3.31(m，1H)，3.22(d，J＝8.4Hz，1H)，3.10(d，J＝9.6Hz，1H)，2.99(s，2H)，2.62(t，J＝6.8Hz，1H)，1.98-1.93(m，1H)，1.44-1.30(m，9H)。
步骤2-1-[7-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]六氢嘧啶-2，4-二酮。向(1S，4S)-5-[3-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2，4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(70.0mg，128μmol)于TFA(1mL)中的溶液中添加TfOH(510mg，3.40mmol)。随后在70℃搅拌反应混合物3小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈棕色油状物的标题化合物(56mg，99％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 327.2(M+H)+。
1-[7-(3-哌嗪-1-基丙-1-炔基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]六氢嘧啶-2，4-二酮(中间物CDE)
步骤1-4-[3-[3-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2，4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]丙-2-炔基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。向4-丙-2-炔基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(235mg，1.05mmol，CAS#199538-99-3)及1-(7-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氢嘧啶-2，4-二酮(300mg，699μmol，经由中间物BTK的步骤1至2合成)于DMF(5mL)中的溶液中添加CuI(26.6mg，140μmol)及DIEA(452mg，3.49mmol)及Pd(PPh3)2Cl2(49.1mg，69.9μmol)。将混合物用N2吹扫三次且随后在N2气氛下于80℃搅拌2小时。完成后，将混合物过滤且真空浓缩。通过制备型HPLC(逆相：0.1％FA)纯化混合物，得到呈黄色固体的标题化合物(400mg，99％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.24(d，J＝8.4Hz，3H)，6.97(d，J＝6.8Hz，1H)，6.86(d，J＝8.4Hz，3H)，4.81(s，2H)，3.83(s，2H)，3.72(s，4H)，3.59(s，2H)，3.46(s，1H)，3.36(s，5H)，3.01(s，2H)，2.38(s，2H)，1.39(s，9H)。LC-MS(ESI+)m/z573.3(M+H)+。
步骤2-1-[7-(3-哌嗪-1-基丙-1-炔基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]六氢嘧啶-2，4-二酮。向4-[3-[3-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2，4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]丙-2-炔基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(250mg，437μmol)于TFA(4mL)中的溶液中添加TfOH(0.5mL)。在70℃搅拌反应混合物2小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈粉色油状物的标题化合物(200mg，98％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 353.3(M+H)+。
步骤3-4-[3-[3-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]丙-2-炔基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。在0℃向1-[7-(3-哌嗪-1-基丙-1-炔基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]六氢嘧啶-2，4-二酮(200mg，429μmol，TFA)于DCM(1.50mL)中的溶液中添加TEA(43.4mg，429μmol)及(Boc)2O(140mg，643μmol)。随后在20℃搅拌反应混合物2小时。完成后，将混合物用H2O(40mL)稀释且用EA(3×15mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过制备型HPLC(逆相：0.1％FA)纯化混合物，得到呈黄色固体的标题化合物(150mg，77％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.73(s，1H)，8.54-8.34(m，1H)，8.04-7.65(m，2H)，7.09(d，J＝7.2Hz，1H)，4.33-3.95(m，2H)，3.86-3.78(m，3H)，3.11(m，3H)，3.05-2.90(m，3H)，2.84(s，3H)，1.42(s，9H)。LC-MS(ESI+)m/z 453.3(M+H)+。
步骤4-1-[7-(3-哌嗪-1-基丙-1-炔基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]六氢嘧啶-2，4-二酮。向4-[3-[3-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]丙-2-炔基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(50mg，111μmol)于DCM(2.00mL)中的溶液中添加TFA(616mg，5.40mmol)。随后在20℃搅拌混合物0.5小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈淡黄色固体的标题化合物(50.0mg，97％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 353.3(M+H)+。
(3R，4S)-3-氟-4-丙-2-炔氧基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间物CDF)
向(3R，4S)-3-氟-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.00g，4.56mmol，CAS#1174020-42-8)及3-溴丙-1-炔(814mg，6.84mmol，CAS#106-96-7)于THF(10.0mL)中的溶液中添加TBAI(168mg，456μmol)及KOH(384mg，6.84mmol)。在25℃搅拌混合物16小时。完成后，将混合物用H2O(40mL)稀释且用EA(3×15mL)萃取。将有机层用盐水(15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈棕色固体的标题化合物(1.17g，100％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.99-4.67(m，1H)，4.24(s，2H)，4.02(m，1H)，3.86-3.62(m，2H)，3.49-3.42(m，1H)，3.15-2.81(m，2H)，1.72(m，1H)，1.63-1.51(m，1H)，1.39(s，9H)。
1-[7-[3-[[(3R，4S)-3-氟-4-哌啶基]氧基]丙-1-炔基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]六氢嘧啶-2，4-二酮(中间物CDG)
步骤1-(3R，4S)-4-[3-[3-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]丙-2-炔氧基]-3-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯。使1-(7-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)六氢嘧啶-2，4-二酮(150mg，485μmol，中间物BTK)、(3R，4S)-3-氟-4-丙-2-炔氧基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(249mg，970μmol，中间物CDF)、CuI(4.62mg，24.2μmol)、Cs2CO3(632mg，1.94mmol)及Pd(PPh3)2Cl2(34.1mg，48.5μmol)于DMF(2mL)中的混合物脱气且用N2吹扫三次。随后在N2气氛下将混合物在80℃搅拌3小时。完成后，真空浓缩混合物。通过逆相HPLC(0.1％FA条件)纯化粗产物，得到呈白色固体的标题化合物(130mg，53％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.69(s，1H)，8.60-8.26(m，1H)，8.18-7.39(m，2H)，6.97(d，J＝6.8Hz，1H)，5.00-4.82(m，1H)，4.56-4.50(m，2H)，4.13-4.00(m，1H)，3.87-3.75(m，4H)，2.82(t，J＝6.2Hz，2H)，1.85-1.75(m，1H)，1.70-1.51(m，2H)，1.39(s，9H)。LC-MS(ESI+)m/z 486.3(M+H)+。
步骤2-1-[7-[3-[[(3R，4S)-3-氟-4-哌啶基]氧基]丙-1-炔基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]六氢嘧啶-2，4-二酮。向(3R，4S)-4-[3-[3-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]丙-2-炔氧基]-3-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(20.0mg，41.2μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(308mg，2.70mmol)，且随后在25℃搅拌混合物2小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈棕色油状物的标题化合物(15.0mg，87％产率)。LC-MS(ESI+)m/z386.1(M+H)+。
1-[8-[3-[[(3R，4R)-3-甲基-4-哌啶基]氧基]丙-1-炔基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]六氢嘧啶-2，4-二酮(中间物CDH)
步骤1-(3R，4R)-4-[3-[3-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]丙-2-炔氧基]-3-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯。向(3R，4R)-3-甲基-4-丙-2-炔氧基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(209mg，825μmol，中间物CDI)及1-(8-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)六氢嘧啶-2，4-二酮(170mg，550μmol，中间物BTP)于DMF(10mL)中的溶液中添加Cs2CO3(538mg，1.65mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(38.6mg，52.0μmol)及CuI(10.5mg，55μmol)。随后在N2下将混合物在80℃搅拌3小时。完成后，过滤反应物且减压浓缩滤液，得到残余物。通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；移动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：18％-48％，10min)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(70mg，26％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.69(s，1H)，8.38(d，J＝6.8Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.50(d，J＝6.8Hz，1H)，6.98(t，J＝6.8Hz，1H)，4.61-4.47(m，2H)，3.80(t，J＝6.8Hz，4H)，2.97-2.88(m，1H)，2.83(t，J＝6.0Hz，2H)，2.52(s，2H)，2.15-2.05(m，1H)，1.58-1.47(m，1H)，1.39(s，9H)，1.31-1.22(m，1H)，0.95(d，J＝6.4Hz，3H)，LC-MS(ESI+)m/z 482.3(M+H)+。
步骤3-1-[8-[3-[[(3R，4R)-3-甲基-4-哌啶基]氧基]丙-1-炔基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]六氢嘧啶-2，4-二酮。向(3R，4R)-4-[3-[3-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]丙-2-炔氧基]-3-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(70.0mg，145μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(308mg，2.70mmol)。完成后，在25℃搅拌混合物1小时。减压浓缩混合物，得到呈棕色固体的标题化合物(70mg，96％产率，TFA盐)。LC-MS(ESI+)m/z 382.2(M+H)+。
N-[3-(二氟甲基)-1-(3-甲酰基环丁基)吡唑-4-基]-5-[(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(中间物BWA)
步骤1-5-[[4-(苯甲氧基甲基)环己烷羰基]氨基]-2-溴-4-碘-苯甲酸甲酯。向5-[(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸(335mg，1.29mmol，中间物AEH)及DIEA(357mg，2.76mmol)于DMF(4mL)中的溶液中添加HATU(420mg，1.10mmol)。在25℃搅拌反应混合物1小时。随后添加[3-[4-氨基-3-(二氟甲基)吡唑-1-基]环丁基]甲醇(200mg，920μmol，中间物CEC)且在25℃搅拌反应混合物14小时。完成后，将反应混合物倒入碳酸氢钠饱和水溶液(40mL)中。用乙酸乙酯(30mL×4)萃取混合物。合并的有机层经硫酸钠干燥，且随后真空浓缩，得到残余物。通过制备型TLC(10％甲醇/二氯甲烷)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(211mg，50％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.50(d，J＝5.2Hz，1H)，8.78(d，J＝7.6Hz，1H)，8.40(d，J＝4.8Hz，1H)，8.26(d，J＝5.6Hz，1H)，7.32-6.98(m，1H)，6.90-6.37(m，1H)，5.35-5.03(m，1H)，5.01-4.90(m，1H)，4.77-4.78(m，1H)，4.72-4.70(m，1H)，3.84-3.71(m，2H)，3.67-3.57(m，2H)，3.56-3.49(m，2H)，3.43-3.45(m，1H)，2.43-2.34(m，1H)，2.30-2.19(m，2H)，2.06-1.87(m，2H)，1.32-1.20(m，1H)。LC-MS(ESI+)m/z 460.3(M+H)+。
步骤2-N-[3-(二氟甲基)-1-(3-甲酰基环丁基)吡唑-4-基]-5-[(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。在0℃向N-[3-(二氟甲基)-1-[3-(羟基甲基)环丁基]吡唑-4-基]-5-[(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(80.0mg，174μmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加DMP(81.2mg，191μmol)。在20℃搅拌反应混合物1小时。完成后，将反应混合物分配于二氯甲烷(30mL)与NaHCO3(10mL)之间，随后用水(10mL)稀释。将有机相分离，用H2O(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(79.0mg，72％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.92(s，1H)，9.62(s，1H)，8.51-8.41(m，2H)，8.37-8.30(m，1H)，6.68-6.93(m，1H)，6.13(d，J＝7.6Hz，1H)，5.46(s，1H)，4.87-4.76(m，2H)，4.01-3.94(m，2H)，3.39-3.27(m，1H)，3.17-2.90(m，1H)，2.86-2.80(m，3H)，2.15-2.07(m，3H)，1.98-1.99(m，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 458.3(M+H)+。
(3R，4R)-3-甲基-4-丙-2-炔氧基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间物CDI)
步骤1-(3S，4S)-3-甲基哌啶-4-醇。向(3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-甲酸苯甲酯(1.70g，6.82mmol，经由中间物BVW的步骤1至3合成)于THF(50mL)中的混合物中添加Pd/C(771mg，654μmol，10wt％)。用H2吹扫混合物三次，且随后在H2气氛(15psi)下在25℃下搅拌混合物16小时。完成后，经由硅藻土过滤反应混合物且减压浓缩滤液，得到呈无色油状物的标题化合物(700mg，89％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ3.25-3.17(m，1H)，3.14-3.07(m，1H)，3.04-2.98(m，1H)，2.67-2.58(m，1H)，2.29-2.21(m，1H)，1.98-1.91(m，1H)，1.48-1.35(m，2H)，0.98(d，J＝6.4Hz，3H)。
步骤2-(3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯。向(3S，4S)-3-甲基哌啶-4-醇(700mg，6.08mmol)于THF(16mL)中的混合物中添加KOH(1M于H2O中，18.2mL)。随后在0℃将(Boc)2O(1.46g，6.69mmol)添加至混合物中且在25℃搅拌混合物16小时。完成后，用EA(3×50mL)萃取反应混合物，有机层经Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩滤液，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝20/1至5/1)纯化残余物，得到呈黄色油状物的标题化合物(1.10g，84％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ4.08-3.92(m，2H)，3.35-3.25(m，1H)，2.88-2.79(m，1H)，2.51-2.41(m，1H)，1.95-1.87(m，1H)，1.54-1.41(m，12H)，1.00(d，J＝6.8Hz，3H)。
步骤3-(3S，4S)-3-甲基-4-丙-2-炔氧基-哌啶-1-甲酸叔丁酯。在0℃向(3S，4S)-4-羟基-3-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.00g，4.64mmol)于THF(15mL)中的混合物中添加KOH(390mg，6.97mmol)及TBAI(343mg，928μmol)，且在氮气气氛下在0℃搅拌反应物1小时。随后在0℃向混合物中添加3-溴丙-1-炔(1.38g，9.29mmol，80％溶液，CAS#106-96-7)且在氮气气氛下在25℃搅拌混合物17小时。完成后，用EA(3×100mL)萃取反应混合物，合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并且减压浓缩滤液，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝20/1至10/1)纯化残余物，得到呈黄色油状物的标题化合物(1.10g，93％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.28-4.14(m，2H)，4.00-3.82(m，2H)，3.25-3.18(m，1H)，2.95-2.87(m，1H)，2.65-2.55(m，1H)，2.42-2.40(m，1H)，2.06-1.95(m，1H)，1.69-1.60(m，1H)，1.46(s，9H)，1.43-1.35(m，1H)，0.99(d，J＝6.4Hz，3H)。
(3R，4R)-4-[3-[3-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]丙-2-炔氧基]-3-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间物CDI)
步骤1-(3R，4R)-4-[3-[3-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]丙-2-炔氧基]-3-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯。使(3R，4R)-3-甲基-4-丙-2-炔氧基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，592μmol，中间物CDI)、1-(7-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)六氢嘧啶-2，4-二酮(91.5mg，296μmol，中间物BTK)、Cs2CO3(289mg，888μmol)及Pd(PPh3)2Cl2(20.7mg，29.6μmol)于DMF(3mL)中的混合物脱气，且用N2吹扫三次。随后，将CuI(5.64mg，29.6mmol)添加至混合物中，且随后在N2气氛下在80℃下搅拌混合物2小时。完成后，过滤反应混合物且减压浓缩，得到残余物。通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi Polar-RP 100*25mm*4μm；移动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：22％-52％，8min)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(98mg，66％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 482.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.68(s，1H)，8.67-8.24(m，1H)，7.89-7.57(m，1H)，6.95(d，J＝6.8Hz，1H)，4.55-4.40(m，2H)，3.88-3.67(m，4H)，3.30-3.27(m，2H)，2.98-2.87(m，1H)，2.83-2.80(m，2H)，2.12-2.00(m，1H)，1.50(d，J＝5.2Hz，1H)，1.39(s，9H)，1.24(d，J＝9.6Hz，1H)，0.94(d，J＝6.4Hz，3H)。
步骤2-(3R，4R)-4-[3-[3-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]丙-2-炔氧基]-3-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯。向(3R，4R)-4-[3-[3-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]丙-2-炔氧基]-3-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(50.0mg，103μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(385mg，3.38mmol)。随后在25℃搅拌混合物1小时。完成后，减压浓缩反应混合物，得到呈白色固体的标题化合物(39mg，98％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 382.2(M+H)+。
1-(7-溴-8-甲氧基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)六氢嘧啶-2，4-二酮(中间物CDK)
步骤1-4-溴-3-甲氧基-吡啶-2-胺。在0℃向3-甲氧基吡啶-2-胺(3.00g，24.2mmol，CAS#10201-71-5)在-0℃于TFA(15.0mL)中的溶液中逐滴添加NBS(5.16g，29.0mmol)于TFA(15.0mL)中的溶液。随后在20℃搅拌混合物16小时。完成后，真空浓缩混合物且将pH调整至6。通过柱色谱(SiO2，DCM/MeOH)纯化残余物，得到呈红色固体的标题化合物(4.90g，99％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.54(d，J＝2.0Hz，1H)，7.15(d，J＝1.6Hz，1H)，4.01(s，3H)。
步骤2-7-溴-8-甲氧基-咪唑并[1，2-a]吡啶。向4-溴-3-甲氧基-吡啶-2-胺(2.50g，12.3mmol)及2-氯乙醛(6.04g，30.8mmol，40％溶液)于EtOH(20.0mL)中的溶液。在80℃搅拌混合物16小时。完成后，将混合物真空浓缩且用50℃温水洗涤。随后通过制备型HPLC(逆相：0.1％FA)纯化混合物，得到呈黄色固体的标题化合物(1.40g，50％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.85(d，J＝0.8Hz，1H)，8.26(d，J＝2.4Hz，1H)，8.08(d，J＝1.6Hz，1H)，7.52(d，J＝0.8Hz，1H)，4.09(s，3H)。
步骤3-7-溴-3-碘-8-甲氧基-咪唑并[1，2-a]吡啶。向7-溴-8-甲氧基-咪唑并[1，2-a]吡啶(1.00g，4.40mmol)于ACN(10.0mL)中的溶液中添加NIS(1.09g，4.84mmol)。随后在20℃搅拌混合物1小时。完成后，将混合物用Na2S2O3饱和溶液(20mL)淬灭，接着用DCM(3×15mL)萃取。将合并的有机层用盐水mL(3×10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩，得到残余物。将残余物用50℃温水(500mL)洗涤且干燥，得到呈淡棕色固体的标题化合物(650mg，42％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.09(s，1H)，7.66(s，1H)，6.95(s，1H)，3.98(s，3H)。
步骤4-1-(7-溴-8-甲氧基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氢嘧啶-2，4-二酮。向7-溴-3-碘-8-甲氧基-咪唑并[1，2-a]吡啶(300mg，850μmol)及3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氢嘧啶-2，4-二酮(239mg，1.02mmol，中间物BTJ)于DMF(10.0mL)中的溶液中添加CuI(64.8mg，340μmol)、Cs2CO3(554mg，1.70mmol)、分子筛(850μmol)及(1R，2R)-N1，N2-二甲基环己烷-1，2-二胺(48.4mg，340μmol)，并且用N2脱气三次。在N2下，于70℃搅拌混合物16小时。完成后，真空浓缩混合物。通过制备型HPLC(逆相：0.1％FA)纯化混合物，得到呈深棕色胶状物的标题化合物(250mg，64％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.51(s，1H)，7.44(d，J＝8.8Hz，3H)，6.92-6.85(m，2H)，6.69-6.59(m，1H)，5.00(s，2H)，4.05(s，3H)，3.82(s，3H)，3.81-3.77(m，2H)，3.01(m，2H)。
步骤5-1-(7-溴-8-甲氧基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)六氢嘧啶-2，4-二酮。向1-(7-溴-8-甲氧基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氢嘧啶-2，4-二酮(80.0mg，174μmol)于TFA(19.9mg，174μmol)中的溶液中添加TfOH(26.14mg、174μmol)，随后将反应物加热至80℃持续2小时。完成后，将混合物真空浓缩，随后溶解于DCM(5mL)中，调整至pH＝6且真空浓缩。混合物首先通过HPLC(逆相：0.1％FA)纯化，且随后通过制备型HPLC(柱：Waters xbridge 150*25mm 10μm；移动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：2％-32％，11min)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(25.35mg，42％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.62(s，1H)，8.32(d，J＝1.6Hz，1H)，7.49(s，1H)，6.86(d，J＝1.2Hz，1H)，3.97(s，3H)，3.77(m，2H)，2.81(s，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 339.1(M+H)+。
1-[8-甲氧基-7-(4-哌啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]六氢嘧啶-2，4-二酮(中间物CDL)
步骤1-4-[3-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-8-甲氧基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯。向配备有搅拌棒的15mL小瓶中添加含1-(7-溴-8-甲氧基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)六氢嘧啶-2，4-二酮(60.0mg，177μmol，中间物CDK)、4-溴哌啶-1-甲酸叔丁酯(60.8mg，230μmol，CAS#180695-79-8)、Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)(PF6)(1.98mg，1.77μmol)、TTMSS(177μmol)、NiCl2·dtbbpy(352μg，8.85e-1μmol)及Na2CO3(37.5mg，354μmol)的DME(1.00mL).将小瓶密封且置于氮气下。搅拌反应物且用10W蓝色LED灯(相距3cm)照射，使用冷却水以使反应温度保持在25℃下14小时。完成后，将混合物过滤且真空浓缩。通过制备型TLC(DCM∶EtOH＝20∶1，Rf＝0.1)纯化混合物，得到呈无色胶状物的标题化合物(45mg，57％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.64-10.57(m，1H)，7.73(s，1H)，7.41(s，1H)，6.69(s，1H)，4.23-4.03(m，2H)，3.94(s，3H)，3.79-3.72(m，2H)，2.88-2.76(m，4H)，1.82-1.72(m，3H)，1.69-1.60(m，2H)，1.42(s，9H)。LC-MS(ESI+)m/z 444.3(M+H)+。
步骤2-1-[8-甲氧基-7-(4-哌啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]六氢嘧啶-2，4-二酮。向4-[3-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-8-甲氧基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(45mg，102μmol)于DCM(2.00mL)中的溶液中添加TFA(308mg，2.70mmol)。随后在20℃搅拌混合物0.5小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈棕色油状物的标题化合物(45.0mg，96％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 344.2(M+H)+。
3-丙-2-炔氧基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(中间物CDM)
向3-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(1.10g，4.84mmol，CAS#143557-91-9)、KOH(407mg，7.20mmol)及TBAI(358mg，968μmol)于THF(30mL)中的溶液中逐滴添加3-溴丙-1-炔(于甲苯中，782μL，80％溶液，CAS#106-96-7)。随后在25℃搅拌反应混合物3小时。完成后，将反应混合物用乙酸乙酯(20ml)稀释，用水(30mL)洗涤，且用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩滤液，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝50/1至5/1)纯化残余物，得到呈黄色油状物的标题化合物(490mg，38％产率)。1H NMR(490MHz，氯仿-d)δ4.25(br s，2H)，4.16(d，J＝2.4Hz，2H)，3.99(tt，J＝5.6，10.8Hz，1H)，2.42(t，J＝2.4Hz，1H)，2.02-1.94(m，4H)，1.67-1.57(m，4H)，1.47(s，9H)。
3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮(中间物HP)
步骤1-2-溴-N-甲基-6-硝基-苯胺。向1-溴-2-氟-3-硝基-苯(40.0g，181mmol，CAS#58534-94-4)于THF(40mL)中的溶液中添加MeNH2(2M，400mL)。在60℃搅拌反应混合物12小时。完成后，将反应混合物倒入饱和NaHCO3(30mL)中且用EA(3×200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×200mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈红色油状物的标题化合物(40.0g，95％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 230.9(M+H)+。
步骤2-3-溴-N2-甲基-苯-1，2-二胺。向2-溴-N-甲基-6-硝基-苯胺(23.0g，99.5mmol)于EA(300mL)及H2O(10mL)中的混合物中添加AcOH(100mL)。使混合物升温至50℃。随后将Fe(22.2g，398mmol)添加至反应混合物中且将混合物加热至80℃，持续约4小时。完成后，将反应混合物过滤且真空浓缩。将残余物用水(100mL)稀释且用EA(3×200mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤且真空浓缩，得到呈红色油状的标题化合物(20.0g，99％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.73-6.70(m，1H)，6.68-6.60(m，2H)，5.02(s，2H)，3.67(s，1H)，2.58(s，3H)。
步骤3-4-溴-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮。向3-溴-N2-甲基-苯-1，2-二胺(20.0g，99.4mmol)于ACN(300mL)中的混合物中添加CDI(32.2g，198mmol)。在N2气氛下将反应混合物在85℃搅拌12小时。完成后，真空浓缩反应混合物。用水(200mL)稀释反应混合物，其中形成固体沉淀物，滤出沉淀物。将固体用水(1L)洗涤且真空干燥，得到呈白色固体的标题化合物(20.0g，88％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.17(s，1H)，7.14(dd，J＝1.2，8.0Hz，1H)，7.00-6.95(m，1H)，6.93-6.87(m，1H)，3.55(s，3H)。
步骤4-3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-2，6-二酮。向4-溴-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(12.0g，52.8mmol)于THF(300mL)中的溶液中添加t-BuOK(7.12g，63.4mmol)。在0℃搅拌反应混合物0.5小时。随后，逐滴添加含[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]三氟甲烷磺酸酯(20.1g，52.8mmol，中间物IQ)的THF溶液(100mL)。在N2下将所得反应混合物在20℃搅拌0.5小时。完成后，将反应混合物用饱和NH4Cl(100mL)淬灭且用乙酸乙酯(200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×100mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤，真空浓缩滤液。通过逆相HPLC(0.1％FA条件)纯化粗产物，得到呈黄色固体的标题化合物(13.3g，55％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(d，J＝8.8Hz，2H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，6.84(d，J＝8.8Hz，2H)，6.80(t，J＝8.0Hz，1H)，6.48-6.40(d，J＝8.0Hz，1H)，5.22(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，5.04-4.93(m，2H)，3.81(s，3H)，3.80(s，3H)，3.12-2.98(m，1H)，2.93-2.77(m，1H)，2.62(dq，J＝4.4，13.2Hz，1H)，2.20-2.17(m，1H)。
步骤5-3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2，6-二酮。使3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-2，6-二酮(13.3g，29.0mmol)于甲苯(80mL)及甲磺酸(40mL)的混合溶剂中的混合物脱气且用N2吹扫3次，且随后在N2气氛下在120℃下搅拌混合物2小时。完成后，真空中缩反应混合物以移除甲苯。向残余物中添加200mL冰水，且随后形成白色固体沉淀物。过滤混合物且收集滤饼，并真空干燥，得到呈白色固体的标题化合物(7.30g，74％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.13(s，1H)，7.25(d，J＝8.0Hz，1H)，7.17(d，J＝8.0Hz，1H)，7.05-6.93(m，1H)，5.41(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，3.64(s，3H)，2.96-2.83(m，1H)，2.78-2.59(m，2H)，2.08-2.00(m，1H)。
1-(7-溴-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)六氢嘧啶-2，4-二酮(中间物CDO)
/>
步骤1-7-溴-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶。向4-溴-3-甲基-吡啶-2-胺(1.00g，5.35mmol，CAS#1227586-05-1)于EtOH(12.0mL)中的溶液中添加2-氯乙醛(2.62g，13.3mmol，40％溶液，CAS#107-20-0)。在80℃搅拌混合物16小时。完成后，真空浓缩反应混合物。通过逆相(0.1％FA)纯化粗产物，得到呈白色固体的标题化合物(1.1g，97％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.73(d，J＝7.2Hz，1H)，8.39(d，J＝2.0Hz，1H)，8.20(d，J＝2.0Hz，1H)，7.70(d，J＝7.2Hz，1H)，2.68(s，3H)。LC-MS(ESI+)m/z 213.0(M+H)+。
步骤2-7-溴-3-碘-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶。向7-溴-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(1.1g，5.21mmol)于ACN(15mL)中的溶液中添加NIS(1.41g，6.25mmol)。在25℃搅拌混合物3小时。完成后，真空浓缩混合物。随后在25℃用H2O(20mL)湿磨15min，过滤且真空干燥滤饼。通过柱色谱(SiO2，DCM∶MeOH＝1/0至10/1)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(1.5g，85％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.18-8.09(m，1H)，7.69(s，1H)，7.26-7.16(m，1H)，2.55(s，3H)。LC-MS(ESI+)m/z 338.8(M+H)+。
步骤3-1-(7-溴-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氢嘧啶-2，4-二酮。向7-溴-3-碘-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(620mg，1.84mmol)及3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氢嘧啶-2，4-二酮(517mg，2.21mmol，中间物BTJ)于DMF(10mL)中的溶液中添加CuI(140mg，736μmol)、Cs2CO3(1.20g，3.68mmol)、分子筛(200mg)及(1R，2R)-N1，N2-二甲基环己烷-1，2-二胺(104mg，736μmol)。使混合物脱气且用N2吹扫三次，并且在N2气氛下将混合物在100℃搅拌16小时。完成后，将混合物过滤且真空浓缩。通过逆相(0.1％FA)纯化残余物，得到呈棕色固体的标题化合物(120mg，14％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.66(d，J＝6.8Hz，1H)，8.33(s，1H)，7.79(d，J＝7.2Hz，1H)，7.25(d，J＝8.8Hz，2H)，6.90-6.82(m，2H)，4.82(s，2H)，3.87(t，J＝6.0Hz，2H)，3.72(s，3H)，3.08-3.02(m，2H)，2.69(s，3H)。LC-MS(ESI+)m/z 445.0(M+H)+。
步骤4-1-(7-溴-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)六氢嘧啶-2，4-二酮。将1-(7-溴-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氢嘧啶-2，4-二酮(120mg，270μmol)于TFA(320μL)及TfOH(40μL)的混合溶剂中的溶液在70℃搅拌2小时。完成后，将混合物真空浓缩，随后溶解于ACN(1mL)中，且用TEA调整至pH＝5至6。通过逆相(0.1％FA)纯化粗产物，随后通过制备型HPLC(柱：Waters xbridge 150*25mm 10μm；移动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：12％-42％，11.5min)纯化，且通过制备型HPLC(柱：Watersxbridge 150*25mm 10μm；移动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：70％-37％，11.5min)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(9.88mg，11％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.66(s，1H)，8.15(d，J＝7.2Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.14(d，J＝7.2Hz，1H)，3.79(t，J＝6.8Hz，2H)，2.82(t，J＝6.4Hz，2H)，2.56(s，3H)；LC-MS(ESI+)m/z 323.0(M+H)+。
1-[8-甲基-7-(4-哌啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]六氢嘧啶-2，4-二酮(中间物CDP)
步骤1-4-[3-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯。向配备有搅拌棒的15mL小瓶中添加含1-(7-溴-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)六氢嘧啶-2，4-二酮(60mg，185μmol，中间物CDO)、4-溴哌啶-1-甲酸叔丁酯(63.7mg，241μmol，CAS#180695-79-8)、Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)(PF6)(4.17mg，3.71μmol)、NiCl2.dtbbpy(1.48mg，3.71μmol)、TTMSS(46.17mg，185μmol)及2，6-二甲基吡啶(39.7mg，371μmol)的DME(5mL)。将小瓶密封且置于氮气下。搅拌反应物且用10W蓝色LED灯(相距3cm)照射，使用冷却水以使反应温度保持在25℃下14小时。完成后，将混合物过滤且真空浓缩。通过逆相(0.1％FA)纯化粗产物，得到呈黄色固体的标题化合物(25mg，31％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 428.3(M+H)+。
步骤2-1-[8-甲基-7-(4-哌啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]六氢嘧啶-2，4-二酮。向4-[3-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(25mg，58.4μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(231mg，2.03mmol)。在25℃搅拌混合物7小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈黄色油状物的标题化合物(25mg，96％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 328.2(M+H)+。
1-(8-甲基-7-哌嗪-1-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)六氢嘧啶-2，4-二酮(中间物CDQ)
步骤1-4-[3-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2，4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。向1-(7-溴-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氢嘧啶-2，4-二酮(200mg，451μmol，经由中间物CDO的步骤1至3合成)及哌嗪-1-甲酸叔丁酯盐酸盐(200mg，902μmol，CAS#57260-71-6)于甲苯(10mL)中的溶液中添加RuPhos(42.1mg，90.2μmol)、RuPhos Pd G2(75.4mg，90.2μmol)、LiHMDS(1M，1.58mL)及分子筛(500mg)。使混合物脱气且用N2吹扫三次，并且在N2气氛下将混合物在80℃搅拌1.5小时。完成后，将混合物用DMF(10mL)稀释，用FA调整至pH＝5，随后过滤且真空浓缩。通过逆相(0.1％FA)纯化粗产物，得到呈棕色固体的标题化合物(30mg，12％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.26(s，1H)，7.50-7.35(m，1H)，7.23(d，J＝8.8Hz，2H)，6.91(d，J＝7.2Hz，1H)，6.86(d，J＝8.4Hz，2H)，4.81(s，2H)，3.83-3.76(m，2H)，3.72(s，3H)，3.53-3.49(m，4H)，3.19-3.13(m，2H)，3.04-2.97(m，2H)，2.92-2.86(m，5H)，1.43(s，9H)。LC-MS(ESI+)m/z 549.3(M+H)+。
步骤2-1-(8-甲基-7-哌嗪-1-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)六氢嘧啶-2，4-二酮。向4-[3-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2，4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(50mg，91.1μmol)于TFA(800μL)中的溶液中添加TfOH(100μL)。随后在70℃搅拌混合物2小时。完成后，将混合物用DCM(2mL)稀释，随后用TEA调整至pH＝8，得到呈棕色油状物的标题化合物(29mg，96％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 329.1(M+H)+。
步骤3-4-[3-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。向1-(8-甲基-7-哌嗪-1-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)六氢嘧啶-2，4-二酮(29mg，88.3μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加Boc2O(28.9mg，132μmol)。随后在25℃搅拌混合物2小时。完成后，真空浓缩混合物。通过逆相(0.1％FA)纯化粗产物，得到呈黄色油状物的标题化合物(35mg，92％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.82(s，1H)，8.60-8.49(m，1H)，8.09-7.98(m，1H)，7.22(d，J＝6.4Hz，1H)，3.83(t，J＝6.8Hz，2H)，3.56-3.49(m，4H)，3.33-3.26(m，4H)，2.88-2.80(m，2H)，2.43(s，3H)，1.43(s，9H)。LC-MS(ESI+)m/z429.2(M+H)+。
步骤4-1-(8-甲基-7-哌嗪-1-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)六氢嘧啶-2，4-二酮。向4-[3-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(30mg，70.0μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(154mg，1.35mmol)。随后在25℃搅拌混合物0.5小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈黄色油状物的标题化合物(30.5mg，98％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 329.2(M+H)+。
3-[[5-[1-[(2S，4R)-4-乙酰氧基-2-[(4-乙炔基苯基)甲基胺甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]异噁唑-3-基]氧基甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(中间物CDR)
步骤1-4-[3-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2，4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。在N2下，于25℃向1-(7-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氢嘧啶-2，4-二酮(500mg，1.16mmol，经由中间物BTK的步骤1至2合成)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(216mg，1.16mmol)于二噁烷(6mL)中的溶液中添加Cs2CO3(759mg，2.33mmol)及PD-PEPPSI-IHeptCl 3-氯吡啶(60.0mg，116μmol)。随后在100℃搅拌混合物16小时。完成后，将反应混合物倒入水(10mL)中且用EtOAc(15mL×2)萃取。合并的有机层通过饱和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到粗产物。通过逆相(0.1％FA条件)纯化粗产物，得到呈黄色固体的标题化合物(350mg，56％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.47(d，J＝7.6Hz，1H)，7.44-7.39(m，2H)，7.38-7.35(m，1H)，6.87-6.82(m，3H)，6.65(dd，J＝2.4，7.6Hz，1H)，4.97(s，2H)，3.86-3.74(m，5H)，3.68-3.55(m，4H)，3.22(d，J＝4.8Hz，4H)，2.96(t，J＝6.4Hz，2H)，1.50(s，9H)，1.46-1.43(m，1H)。
步骤2 3-[[5-[1-[(2S，4R)-4-乙酰氧基-2-[(4-乙炔基苯基)甲基胺甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]异噁唑-3-基]氧基甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。将4-[3-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2，4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100mg，187μmol)于TFA(5mL)及TfOH(0.5mL)中的溶液在70℃搅拌1.5小时。完成后，真空浓缩混合物，得到残余物，随后在0℃将残余物用TEA调整至pH 7-8。随后真空浓缩混合物，得到粗产物。使粗产物悬浮于EA(3mL)中且搅拌0.5小时。过滤悬浮液且干燥滤饼，得到呈黄色固体的标题化合物(55.0mg，94％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 315.1(M+H)+。
N-[6-氰基-2-(4-甲酰基环己基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(中间物BXI)
步骤1-5-硝基-2H-吲唑-6-甲酸甲酯。在0至10℃向2H-吲唑-6-甲酸甲酯(30.0g，170mmol，CAS#170487-40-8)于H2SO4(200mL)中的溶液中逐滴添加HNO3(45.9g，511mmol，70％solution)于H2SO4(40mL)中的溶液。在0℃搅拌反应混合物30分钟。完成后，将混合物倒入冰水(1.5L)中，搅拌且过滤。将滤饼用水(4×100mL)洗涤，接着真空干燥，得到呈黄色固体的标题化合物(34.0g，90％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.69(s，1H)，8.45(s，1H)，7.96(s，1H)，3.87(s，3H)
步骤2-2-[4-(羟基甲基)环己基]-5-硝基-吲唑-6-甲酸甲酯。向5-硝基-2H-吲唑-6-甲酸甲酯(15.0g，67.8mmol)及4-甲基苯磺酸[4-(羟基甲基)环己酯](48.2g，169mmol，中间物AGK)于DMF(300mL)中的溶液中添加K2CO3(23.4g，169mmol)、18-冠-6(1.79g，6.78mmol)及分子筛(2g)。在80℃搅拌反应混合物2天。完成后，真空浓缩混合物，随后用水(1L)稀释，且用EA(2×300mL)萃取。将有机层用盐水(200mL)洗涤，随后真空浓缩。通过硅胶色谱(SiO2)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(5.00g，22％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.42(s，1H)，8.23(d，J＝0.6Hz，1H)，8.03(s，1H)，4.55-4.40(m，H)，3.93(s，3H)，3.57(t，J＝5.2Hz，2H)，2.44-2.31(m，2H)，2.14-1.95(m，4H)，1.68-1.62(m，1H)，1.55(t，J＝4.8Hz，1H)，1.35-1.24(m，2H)。
步骤3-5-氨基-2-[4-(羟基甲基)环己基]吲唑-6-甲酸甲酯。向2-[4-(羟基甲基)环己基]-5-硝基-吲唑-6-甲酸甲酯(4.94g，14.8mmol)于EtOH(70mL)及H2O(20mL)的混合溶剂中的溶液中添加Fe(8.28g，148mmol)及NH4Cl(7.93g，148mmol)。在70℃搅拌反应混合物1小时。完成后，将混合物用水(200mL)稀释，随后用EA(2×200mL)萃取。将有机层用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩滤液，得到呈黄色固体的标题化合物(3.60g，80％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 304.1(M+H)+。
步骤4-5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-[4-(羟基甲基)环己基]吲唑-6-甲酸甲酯。向5-氨基-2-[4-(羟基甲基)环己基]吲唑-6-甲酸甲酯(520mg，1.71mmol)于THF(5mL)中的溶液中逐滴添加TEA(260mg，2.57mmol)及(Boc)2O(411mg，1.89mmol)。随后在60℃搅拌混合物4小时。完成后，将混合物用H2O(5mL)淬灭，随后用EA(5mL×3)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥、过滤且浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，PE/EA＝100∶1至50∶1)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(450mg，65％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.05(s，1H)，8.61-8.49(m，2H)，7.87(s，1H)，4.46-4.37(m，1H)，3.97(s，3H)，3.58(d，J＝6.0Hz，2H)，2.39-2.32(m，2H)，2.12-1.94(m，5H)，1.75-1.63(m，1H)，1.56(s，9H)，1.30-1.24(m，2H)。
步骤5-5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-[4-(羟基甲基)环己基]吲唑-6-羧酸。向5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-[4-(羟基甲基)环己基]吲唑-6-甲酸甲酯(400mg，991μmol)于THF(2mL)及H2O(0.5mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(124mg，2.97mmol)。随后在50℃搅拌混合物4小时。完成后，将混合物真空浓缩，随后用H2O(8mL)稀释，且使用0.5M HCl水溶液调整至pH为4以沉淀固体。过滤固体且真空干燥滤饼，得到呈黄色固体的标题化合物(377mg，97％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 390.2(M+H)+。
步骤6-N-[6-胺甲酰基-2-[4-(羟基甲基)环己基]吲唑-5-基]氨基甲酸叔丁酯。向5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-[4-(羟基甲基)环己基]吲唑-6-羧酸(370mg，950μmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加NH4Cl(203mg，3.80mmol)、HATU(433mg，1.14mmol)及DIEA(245mg，1.90mmol)。随后在20℃搅拌混合物2小时。完成后，将混合物用H2O(10mL)淬灭且用EA(20mL×3)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到呈黄色固体的标题化合物(320mg，86％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，8.38-8.27(m，3H)，8.10(s，1H)，7.70(s，1H)，4.54-4.38(m，2H)，3.68-3.57(m，1H)，3.29(t，J＝5.6Hz，2H)，3.20-3.11(m，1H)，2.39-2.20(m，2H)，1.89(s，2H)，1.48(s，9H)，1.22-1.09(m，3H)。
步骤7-N-[6-氰基-2-[4-(羟基甲基)环己基]吲唑-5-基]氨基甲酸叔丁酯。向N-[6-胺甲酰基-2-[4-(羟基甲基)环己基]吲唑-5-基]氨基甲酸叔丁酯(300mg，772μmol)于MeCN(1mL)及H2O(1mL)中的溶液中添加PdCl2(13.6mg，77.2μmol)。随后在55℃搅拌混合物2小时。完成后，过滤残余物且通过逆相(0.1％FA条件)纯化滤液，得到呈棕色固体的标题化合物(210mg，73％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.14-9.06(m，1H)，8.53(s，1H)，8.29(s，1H)，7.65(s，1H)，4.57-4.46(m，2H)，2.39-2.18(m，2H)，1.97-1.83(m，6H)，1.46(s，9H)，1.23-1.12(m，3H)。
步骤8-5-氨基-2-[4-(羟基甲基)环己基]吲唑-6-甲腈。将N-[6-氰基-2-[4-(羟基甲基)环己基]吲唑-5-基]氨基甲酸叔丁酯(150mg，404μmol)溶解于HCl/二噁烷(4M，3mL)中。随后在20℃搅拌混合物1小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈黄色固体的标题化合物(124mg，99％产率，HCl)。LC-MS(ESI+)m/z 271.2(M+H)+。
步骤9-N-[6-氰基-2-[4-(羟基甲基)环己基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。向6-(三氟甲基)吡啶-2-羧酸(36.4mg，190μmol，CAS#131747-42-7)于DMF(0.5mL)中的溶液中添加CMPI(48.7mg，190μmol)及DIEA(54.7mg，423μmol)。随后逐滴添加含5-氨基-2-[4-(羟基甲基)环己基]吲唑-6-甲腈(65.0mg，211μmol，HCl)的DMF(0.5mL)。随后在20℃搅拌混合物16小时。完成后，将混合物用H2O(0.5mL)淬灭且通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 150*25mm*10μm；移动相：[水0.225％FA)-ACN]；B％：38％-68％，11.5min)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(48.0mg，51％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.64(s，1H)，8.64(s，1H)，8.47-8.36(m，3H)，8.27-8.20(m，2H)，4.62-4.47(m，2H)，3.31-3.28(m，2H)，2.25-2.12(m，2H)，2.01-1.89(m，4H)，1.62-1.41(m，1H)，1.25-1.13(m，2H)。
步骤10-N-[6-氰基-2-(4-甲酰基环己基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。向N-[6-氰基-2-[4-(羟基甲基)环己基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(40.0mg，90.2μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加DMP(45.9mg，108μmol)。随后在20℃搅拌混合物1小时。完成后，将混合物用Na2S2O3水溶液淬灭且用DCM(5mL×3)萃取。将合并的有机相用NaHCO3水溶液、水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈灰白色固体的标题化合物(39.0mg，97％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 464.1(M+H)+。
1-(8-甲氧基-7-哌嗪-1-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)六氢嘧啶-2，4-二酮(中间物CDS)
步骤1-4-[8-甲氧基-3-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2，4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。向1-(7-溴-8-甲氧基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氢嘧啶-2，4-二酮(550mg，1.20mmol，中间物CDK)及哌嗪-1-甲酸叔丁酯(324mg，1.32mmol，HOAC)于二噁烷(8mL)中的溶液中添加含分子筛(50mg)、Cs2CO3(1.17g，3.59mmol)及PD-PEPPSI-IHeptCl 3-氯吡啶(100mg，119μmol)的二噁烷(8mL)。随后在N2下将反应混合物在100℃搅拌16小时。完成后，将反应混合物过滤且真空浓缩滤液，得到残余物。通过制备型HPLC(柱：YMC Triart C18 250*50mm*7μm；移动相：[水(FA)-ACN]；B％：42％-72％，10min)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(350mg，51％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.92(d，J＝7.2Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.24(d，J＝8.8Hz，2H)，6.87(d，J＝8.4Hz，2H)，6.78(d，J＝7.2Hz，1H)，4.80(s，2H)，4.07(s，3H)，3.78(t，J＝6.4Hz，2H)，3.72(s，3H)，3.53-3.44(m，4H)，3.13-3.04(m，4H)，2.99(t，J＝5.6Hz，2H)，1.43(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 565.2(M+H)+。
步骤2-1-(8-甲氧基-7-哌嗪-1-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)六氢嘧啶-2，4-二酮。向4-[8-甲氧基-3-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2，4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg，354μmol)于TFA(3mL)中的溶液中添加TfOH(1.02g，6.80mmol)。随后在70℃搅拌反应混合物2小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈棕色油状物的标题化合物(160mg，98％产率，TFA盐)。LC-MS(ESI+)m/z 345.2(M+H)+。
步骤3-4-[3-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-8-甲氧基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。向1-(8-甲氧基-7-哌嗪-1-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)六氢嘧啶-2，4-二酮(160mg，349μmol，TFA)于ACN(4mL)中的溶液中添加TEA(176mg，1.75mmol，242μL)直到pH＝8至9为止。随后在0℃添加(Boc)2O(114mg，523μmol，120μL)，接着在25℃搅拌反应混合物16小时。完成后，将反应混合物用H2O(10mL)稀释，接着用DCM(2×15mL)萃取。将合并的有机相用盐水(2×15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩滤液，得到呈棕色油状物的标题化合物(150mg，96％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 445.2(M+H)+。
步骤4-1-(8-甲氧基-7-哌嗪-1-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)六氢嘧啶-2，4-二酮。向4-[3-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-8-甲氧基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(75.0mg，168μmol)于DCM(2.5mL)中的溶液中添加TFA(1.54g，13.5mmol，1mL)，且在25℃搅拌反应混合物1小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈棕色油状物的标题化合物(77mg，99％产率，TFA盐)。LC-MS(ESI+)m/z 345.2(M+H)+。
1-[7-[3-[[(3S，4S)-3-甲基-4-哌啶基]氧基]丙-1-炔基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]六氢嘧啶-2，4-二酮(中间物CDT)
步骤1-(3S，4S)-4-[3-[3-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]丙-2-炔氧基]-3-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯。使(3S，4S)-3-甲基-4-丙-2-炔氧基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(98.3mg，388μmol，中间物BVW)、1-(7-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)六氢嘧啶-2，4-二酮(100mg，323μmol，中间物BTK)、Cs2CO3(210mg，647μmol)、Pd(PPh3)2Cl2(22.7mg，32.3μmol)及CuI(6.16mg，32.3μmol)于DMF(3mL)中的混合物脱气，且用N2吹扫三次。随后在N2气氛下，于80℃搅拌混合物2小时。完成后，过滤反应混合物且减压浓缩滤液，得到残余物。通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 150*25mm*10μm；移动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：17％-47％，10min)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(130mg，83％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 482.2(M+H)+。
步骤2-1-[7-[3-[[(3S，4S)-3-甲基-4-哌啶基]氧基]丙-1-炔基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]六氢嘧啶-2，4-二酮。向(3S，4S)-4-[3-[3-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]丙-2-炔氧基]-3-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，207μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(770mg，6.75mmol)。随后在25℃搅拌混合物1小时。完成后，减压浓缩反应混合物，得到呈黄色油状物的标题化合物(70.0mg，68％产率)。LC-MS(ESI+)m/z382.2(M+H)+。
1-[7-(3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]六氢嘧啶-2，4-二酮(中间物CDU)
步骤1-(1S，5R)-3-[3-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2，4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯。在N2下，于25℃向1-(7-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氢嘧啶-2，4-二酮(1g，2.33mmol，经由中间物BTK的步骤1至2合成)及(1S，5R)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(593mg，2.80mmol，CAS#149771-44-8)于二噁烷(15mL)中的溶液中添加Cs2CO3(1.52g，4.66mmol)及PD-PEPPSI-IHeptCl 3-氯吡啶(150mg，232μmol)。随后在80℃搅拌混合物16小时。完成后，将反应混合物倒入50mL水中且用EA(100mL×2)萃取。将合并的有机层用饱和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到粗产物。通过逆相(0.1％FA条件)纯化粗产物，得到呈白色固体的标题化合物(0.9g，68％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.47-7.38(m，3H)，7.35(s，1H)，6.85(d，J＝8.8Hz，2H)，6.77(s，1H)，6.63(d，J＝2.0，7.6Hz，1H)，4.97(s，2H)，4.41(s，2H)，3.83-3.75(m，5H)，3.44(d，J＝11.2Hz，2H)，3.10(s，2H)，2.96(t，J＝6.8Hz，2H)，2.04-1.95(m，2H)，1.84-1.76(m，2H)，1.49(s，9H)。
步骤2-1-[7-(3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]六氢嘧啶-2，4-二酮。将(1S，5R)-3-[3-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2，4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(0.2g，356μmol)于TFA(10mL)及TfOH(0.5mL)中的溶液在70℃搅拌1.5小时。完成后，真空浓缩混合物，得到粗产物，随后在0℃用TEA将粗产物调整至pH 7至8。真空浓缩混合物，得到粗产物。使粗产物悬浮于EA(3mL)中且搅拌0.5小时。过滤悬浮液且干燥滤饼，得到呈黄色固体的标题化合物(0.11g，90％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 340.9(M+H)+。
1-[7-(3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]六氢嘧啶-2，4-二酮(中间物CDV)
步骤1-3-[3-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2，4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁酯。将1-(7-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氢嘧啶-2，4-二酮(500mg，1.16mmol，经由中间物BTK的步骤1至2合成)、3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁酯(346mg，1.75mmol，CAS#869494-16-6)、Cs2CO3(759mg，2.33mmol)、PD-PEPPSI-IHeptCl3-氯吡啶(113mg，116μmol)及分子筛(20mg)于二噁烷(8mL)中的混合物在100℃搅拌12小时。完成后，将反应混合物过滤且真空浓缩，得到残余物。通过逆相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈棕色固体的标题化合物(950mg，75％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 547.6(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.48(d，J＝7.6Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.85(s，1H)，7.24(d，J＝8.4Hz，2H)，7.17(dd，J＝2.4，7.6Hz，1H)，6.90-6.83(m，2H)，6.74(d，J＝2.0Hz，1H)，4.81(s，2H)，4.27(d，J＝6.0Hz，2H)，4.03(m，1H)，3.86(t，J＝6.8Hz，2H)，3.72(s，3H)，3.55-3.46(m，2H)，3.03(s，2H)，2.64-2.55(m，1H)，2.09-1.96(m，1H)，1.51(d，J＝8.8Hz，1H)，1.30(s，9H)。
步骤2-1-[7-(3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]六氢嘧啶-2，4-二酮。向3-[3-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2，4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁酯(200mg，365μmol)于TFA(2mL)中的溶液中添加TfOH(4.53mmol，400.00μL)，随后在60℃搅拌混合物1小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈棕色油状物的标题化合物(160mg，99％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 327.5(M+H)+。
4-丙-2-炔氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间物BWO)
在0℃向4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.38g，16.8mmol，CAS#106-96-7)于THF(5mL)中的溶液中添加NaH(1.34g，33.6mmol，60％于矿物油中的分散液)。在0℃搅拌反应混合物0.5小时。随后向以上混合物中添加3-溴丙-1-炔(2.00g，16.8mmol，CAS#109384-19-2)。随后在25℃搅拌所得反应混合物3小时。完成后，将反应溶液用水(100mL)稀释，且随后用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。通过硅胶柱纯化混合物，得到呈黄色固体的标题化合物(4.00g，93％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.17(d，J＝2.4Hz，2H)，3.67-3.56(m，3H)，3.38(t，J＝2.4Hz，1H)，3.03(t，J＝10.0Hz，2H)，1.84-1.74(m，2H)，1.39(s，9H)，1.37-1.35(m，2H)。
1-[7-[3-(4-哌啶基氧基)丙-1-炔基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]六氢嘧啶-2，4-二酮(中间物CDW)
步骤1-4-[3-[3-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]丙-2-炔氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯。向1-(7-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)六氢嘧啶-2，4-二酮(250mg，808μmol，中间物BTK)及4-丙-2-炔氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯(290mg，1.21mmol，中间物BWO)于DMF(7.5mL)中的溶液中添加CuI(15.4mg，80.8μmol)、Cs2CO3(790mg，2.43mmol)、分子筛(250mg)及Pd(PPh3)2Cl2(56.7mg，80.8μmol)。随后在N2气氛下在80℃搅拌混合物2小时。完成后，将反应混合物过滤且真空浓缩。将残余物用水(30mL)稀释且用EA(3×100mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过逆相(FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(100mg，26％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.7(s，1H)，8.33(d，J＝6.40Hz，1H)，7.74(s，1H)，6.97(d，J＝7.20Hz，1H)，4.47(s，2H)，3.80(t，J＝6.80Hz，2H)，3.75-3.68(m，1H)，3.68-3.61(m，2H)，3.06(t，J＝9.60，2H)，2.82(t，J＝6.40Hz，2H)，1.89-1.80(m，2H)，1.42-1.36(m，12H)；LC-MS(ESI+)m/z 468.2(M+H)+。
步骤2-1-[7-[3-(4-哌啶基氧基)丙-1-炔基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]六氢嘧啶-2，4-二酮。向4-[3-[3-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]丙-2-炔氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(40mg，85.5μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(308mg，2.70mmol)。随后在25℃搅拌混合物1小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈黄色油状物的标题化合物(40mg，97％产率，TFA)；LC-MS(ESI+)m/z 368.1(M+H)+。
3-[5-甲氧基-3-甲基-2-氧代-4-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(中间物BUC)
步骤1-4-(5-甲氧基-3-甲基-2-氧代-1H-苯并咪唑-4-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯。在N2下，将4-溴-5-甲氧基-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(2.00g，7.78mmol，中间物BUB)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(3.13g，10.1mmol，CAS#286961-14-6)、K3PO4(3.30g，15.5mmol)及XPHOS-PD-G2(306mg，388μmol)于二噁烷(50mL)及H2O(10mL)中的溶液在80℃搅拌16小时。完成后，过滤反应物且真空浓缩滤液。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝3/1至1/1)纯化残余物，得到呈灰色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.67(s，1H)，6.81(d，J＝8.4Hz，1H)，6.62(d，J＝8.4Hz，1H)，5.58(s，1H)，3.69(s，3H)，3.59-3.47(m，2H)，3.18(s，3H)，2.42(s，1H)，2.14(d，J＝16.8Hz，1H)，1.43(s，9H)，1.06(s，2H)。
步骤2-4-(5-甲氧基-3-甲基-2-氧代-1H-苯并咪唑-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。在N2气氛下向4-(5-甲氧基-3-甲基-2-氧代-1H-苯并咪唑-4-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(600mg，1.67mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中添加HCOOH(80.2mg，1.67mmol)、Pd/C(600mg，563μmol，10wt％)及Pd(OH)2/C(600mg，427μmol，10wt％)。使悬浮液在真空下脱气且用H2吹扫若干次。在H2(50Psi)下在60℃搅拌混合物48小时。完成后，将反应混合物过滤且真空浓缩滤液，得到呈黑色固体的标题化合物(570mg，87％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.83(d，J＝8.4Hz，1H)，6.55(d，J＝8.4Hz，1H)，4.16(s，2H)，3.71(s，3H)，3.58(s，3H)，3.35-3.30(m，1H)，2.76-2.62(m，2H)，2.43-2.29(m，2H)，1.53(d，J＝12.4Hz，2H)，1.43(s，9H)，1.38-1.36(m，1H)。
步骤3-4-[5-甲氧基-1-[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯。在0℃向4-(5-甲氧基-3-甲基-2-氧代-1H-苯并咪唑-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.49g，4.12mmol)于THF(30mL)中的溶液中添加t-BuOK(693mg，6.18mmol)且搅拌反应物0.5小时。随后，向混合物中缓慢逐滴添加[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]三氟甲烷磺酸酯(2.36g，6.18mmol，中间物IQ)于THF(20mL)溶液中的溶液。在0℃搅拌反应物1.5小时。完成后，用NH4Cl溶液(10mL)淬灭反应物。将混合物用水(150mL)稀释且用EA(200mL)萃取。将合并的层用水(150mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥且过滤。真空浓缩滤液。通过逆相HPLC(0.1％FA条件)及柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝2/1至1/2)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(1.53g，62％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39-7.35(m，2H)，6.83(d，J＝8.4Hz，2H)，6.48(d，J＝8.4Hz，1H)，6.27(d，J＝8.4Hz，1H)，5.22-5.13(m，1H)，4.97(s，2H)，4.24(s，2H)，3.78(d，J＝13.6Hz，6H)，3.66(s，3H)，3.47-3.37(m，1H)，3.04-2.96(m，1H)，2.87-2.71(m，3H)，2.67-2.53(m，1H)，2.42(q，J＝11.6Hz，2H)，2.19-2.10(m，1H)，1.63-1.55(m，2H)，1.51(s，9H)。
步骤4-3-[5-甲氧基-3-甲基-2-氧代-4-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮。向4-[5-甲氧基-1-[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2，6-二氧代-3-哌啶基]-3甲基-2-氧代-苯并咪唑并l-4-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.53g，2.58mmol)于TFA(8mL)中的溶液中添加TfOH(3.40g，22.6mmol)。在70℃搅拌反应物4小时。完成后，真空浓缩反应物，得到呈棕色油状物的标题化合物(1.26g，100％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 373.3(M+H)+。
步骤5-4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-5-甲氧基-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯。在0℃向3-[5-甲氧基-3-甲基-2-氧代-4-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮(1.26g，2.59mmol)及TEA(2.62g，25.9mmol)于DCM(15mL)中的溶液中添加Boc2O(847mg，3.89mmol)。随后在25℃搅拌反应物1小时。完成后，用DCM(30mL)稀释反应物。将有机层用水(20mL×3)洗涤，经Na2S04干燥且过滤。真空浓缩滤液。通过逆相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(0.9g，73％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，6.92(d，J＝8.8Hz，1H)，6.72(d，J＝8.8Hz，1H)，5.37-5.29(m，1H)，4.08-3.95(m，2H)，3.73(s，3H)，3.59(s，3H)，3.52-3.43(m，1H)，2.94-2.76(m，3H)，2.71-2.61(m，2H)，2.28-2.17(m，2H)，2.02-1.93(m，1H)，1.59(d，J＝11.2Hz，2H)，1.44(s，9H)。
步骤6-3-[5-甲氧基-3-甲基-2-氧代-4-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2，6-二酮。向4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-5-甲氧基-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-4-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.06mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(1.5mL)。在25℃搅拌反应物1小时。完成后，真空浓缩反应物，得到呈棕色油状物的标题化合物(390mg，75％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 373.2(M+H)+。
3-[5-甲氧基-3-甲基-2-氧代-4-(4-哌啶基)苯并咪唑并l-1-基]哌啶-2，6-二酮(中间物BVA)
向4-[1-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-5-甲氧基-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑并l-4-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(80.0mg，169μmol，经由中间物BUC的步骤1至5合成)于DCM(0.5mL)中的溶液中添加MsOH(48.8mg，507μmol)。在25℃搅拌反应混合物30min。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈灰色固体的标题化合物(60.0mg，757％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 373.3(M+H)+。
1-(8-(哌啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(中间物CDX)
步骤1-4-(3-(3-(4-甲氧基苯甲基)-2，4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯。将1-(8-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-3-(4-甲氧基苯甲基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(200mg，465μmol，经由中间物BTP的步骤1至2合成)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(144mg，465μmol，CAS#286961-14-6)、Xphos Pd G2(73.3mg，93.1μmol)及K3PO4(197mg，931μmol)于二噁烷(3.0mL)及H2O(0.3mL)中的溶液在80℃搅拌5小时。完成后，将反应混合物用30mL水淬灭且用EtOAc(3×30mL)萃取。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到粗产物。通过柱色谱纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(191mg，77％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.56-7.54(m，2H)，7.42(d，J＝8.8Hz，2H)，7.14(d，J＝6.8Hz，1H)，6.87-6.83(m，4H)，4.99(s，2H)，4.20(d，J＝2.8Hz，2H)，3.83-3.78(m，5H)，3.71(t，J＝4.2Hz，2H)，2.99(t，J＝6.4Hz，2H)，2.70(s，2H)，1.51(s，9H)。LC-MS(ESI+)m/z 532.2(M+H)+。
步骤2-4-(3-(3-(4-甲氧基苯甲基)-2，4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。在N2下向4-(3-(3-(4-甲氧基苯甲基)-2，4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(180mg，338μmol)、HCOONH4(213mg，3.39mmol)于EtOH(10mL)中的溶液中添加Pd/C(50mg，10wt％)。在20℃搅拌混合物0.5小时。完成后，混合物经由硅藻土过滤，用THF(40mL)洗涤，随后真空浓缩滤液。通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18，150mm*25mm*10μm；移动相：[水(0.225％FA)-MeCN]；MeCN％：20％-50％，10min)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(80.0mg，43％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.10(d，J＝6.8Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.23(d，J＝8.8Hz，2H)，7.13(d，J＝6.8Hz，1H)，6.91(t，J＝7.2Hz，1H)，6.86(d，J＝8.8Hz，2H)，4.81(s，2H)，4.12(d，J＝4.8Hz，2H)，3.82(t，J＝6.8Hz，2H)，3.72(s，3H)，3.05-2.95(m，2H)，2.91-2.85(m，2H)，1.91(d，J＝11.6Hz，2H)，1.76-1.68(m，2H)，1.43(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z534.1(M+H)+。
步骤3-1-(8-(哌啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮。将4-(3-(3-(4-甲氧基苯甲基)-2，4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(80.0mg，149μmol)于TFA(5mL)及TdOH(0.2mL)中的溶液在70℃搅拌0.5小时。完成后，真空浓缩混合物。通过逆相快速(C18，0％至5％MeCN/H2O，含有0.1％FA/H2O)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(40.0mg，84％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.75(s，1H)，8.56(d，J＝9.2Hz，1H)，8.44-8.30(m，2H)，7.90-7.80(m，1H)，7.33(s，1H)，7.15(s，1H)，3.82(t，J＝6.4Hz，2H)，3.47-3.43(m，3H)，3.13-3.04(m，2H)，2.85(s，2H)，2.10(t，J＝12.4Hz，2H)，2.04-1.98(m，2H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ8.37(d，J＝6.8Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.37(d，J＝6.0Hz，1H)，7.16(t，J＝6.4Hz，1H)，3.81(t，J＝6.4Hz，2H)，3.45-3.41(m，3H)，3.10-3.07(m，2H)，2.89-2.80(m，2H)，2.14-2.09(m，2H)，2.05-1.94(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 314.1(M+H)+。
1-(8-(3-(哌啶-4-基氧基)丙-1-n-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(中间物CDY)
步骤1-4-((3-(3-(2，4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。在N2下将1-(8-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(317mg，1.03mmol，中间物BTP)、4-(丙-2-炔-1-基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(245.4mg，1.03mmol，中间物BWO)、CuI(19.5mg，102μmol)、Pd(PPh3)2C12(72.0mg，102μmol)及Cs2CO3(1.00g，3.08mmol)于DMF(10mL)中的溶液在80℃搅拌2小时。完成后，真空浓缩混合物。通过逆相快速(C18，10％至37％MeCN/H2O，含有0.1％FA/H2O)纯化粗产物，得到呈黄色固体的标题化合物(77.0mg，16％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 468.4(M+H)+。
步骤2-1-(8-(3-(哌啶-4-基氧基)丙-1-炔-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)二氢嘧啶。在25℃将4-((3-(3-(2，4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)丙-2-炔-1-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(77.0mg，164μmol)及TFA(154mg，1.35mmol，0.1mL)于DCM(1mL)中的溶液搅拌0.5小时。完成后，真空浓缩混合物。通过制备型HPLC(Phenomenexluna C18，150mm*25mm*10μm；[水(0.1％TFA)-MeCN]；B％：0％-15％，11min)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(45.0mg，75％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.71(s，1H)，8.45-8.32(m，3H)，7.54(d，J＝14.0Hz，1H)，7.04-7.01(m，1H)，4.57(s，2H)，3.92-3.86(m，1H)，3.83-3.78(m，2H)，3.23-3.17(m，2H)，3.08-3.00(m，2H)，2.87-2.80(m，2H)，2.07-1.99(m，2H)，1.82-1.73(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 368.1(M+H)+。
1-[7-[3-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]丙-1-炔基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]六氢嘧啶-2，4-二酮(中间物CDZ)
步骤1-N-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯。向N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(1.00g，4.87mmol，CAS#139115-91-6)、KOH(410mg，7.31mmol)及TBAI(359mg，974μmol)于THF(15mL)中的溶液中添加3-溴丙-1-炔(869mg，7.31mmol)。在25℃搅拌反应混合物16小时。完成后，将反应混合物用水(30mL)稀释且用EA(2×20mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝15/1至5/1，石油醚/乙酸乙酯＝3/1，Rf＝0.5)纯化残余物，得到呈黄色油状物的标题化合物(806mg，68％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.98(s，1H)，4.20(d，J＝2.4Hz，2H)，3.73-3.66(m，2H)，3.66-3.61(m，2H)，3.54(t，J＝5.2Hz，2H)，3.32(s，2H)，2.44(t，J＝2.4Hz，1H)，1.44(s，9H)。
步骤2-N-[2-[2-[3-[3-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2，4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]丙-2-炔氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯。在N2气氛下向1-(7-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氢嘧啶-2，4-二酮(300mg，698μmol，经由中间物BTK的步骤1至2合成)、N-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(255mg，1.05mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(49.1mg，69.8μmol)及CuI(26.6mg，139μmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加DIEA(451mg、3.49mmol)。随后在80℃搅拌混合物2小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过逆相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(352mg，78％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.74(s，1H)，7.61-7.56(m，2H)，7.45-7.38(m，2H)，6.90-6.81(m，3H)，4.98(s，3H)，4.46(s，2H)，3.85-3.81(m，2H)，3.81-3.79(m，3H)，3.79-3.75(m，2H)，3.72-3.66(m，2H)，3.58(t，J＝5.2Hz，2H)，3.39-3.29(m，2H)，2.99(t，J＝6.8Hz，2H)，1.45(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 592.2(M+H)+。
步骤3-1-[7-[3-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]丙-1-炔基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]六氢嘧啶-2，4-二酮。向N-[2-[2-[3-[3-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2，4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]丙-2-炔氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(300mg，507μmol)于TFA(770mg，6.75mmol)中的溶液中添加TfOH(170mg，1.13mmol)。在70℃搅拌混合物2小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈红色固体的标题化合物(180g，95％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 372.0(M+H)+。
步骤4-N-[2-[2-[3-[3-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]丙-2-炔氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯。在0℃向1-[7-[3-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]丙-1-炔基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]六氢嘧啶-2，4-二酮(180mg，484μmol，TFA)于DCM(1mL)中的溶液中添加TEA(49.0mg，484μmol)及(Boc)2O(158mg，727μmol)。在25℃搅拌反应混合物16小时。完成后，将反应混合物用水(10mL)稀释且用DCM(2×10mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过逆相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(48.0mg，19％产率，FA)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.75(s，1H)，8.49(d，J＝7.2Hz，1H)，7.91-7.78(m，2H)，7.15(d，J＝7.2Hz，1H)，6.78(t，J＝5.6Hz，1H)，4.46(s，2H)，3.82(t，J＝6.8Hz，2H)，3.67-3.64(m，2H)，3.57(dd，J＝2.8，6.4Hz，2H)，3.51-3.46(m，2H)，3.08(q，J＝6.0Hz，2H)，2.83(t，J＝6.4Hz，2H)，1.37(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z472.1(M+H)+。
步骤5-1-[7-[3-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]丙-1-炔基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]六氢嘧啶-2，4-二酮。向N-[2-[2-[3-[3-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]丙-2-炔氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(48.0mg，92.7μmol，FA)于DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(168mg，1.48mmol)。在25℃搅拌反应混合物0.5小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈橙色固体的标题化合物(40.0mg，88％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z372.2(M+H)+。
1-[8-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]六氢嘧啶-2，4-二酮(中间物CEA)
步骤1-4-[3-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2，4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯。使1-(8-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(500mg，1.16mmol，经由中间物BTP的步骤1至2合成)、1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(279mg，1.40mmol，CAS#112275-50-0)、Pd-PEPPSI-IHeptCl 3-氯吡啶(113mg，116μmol)及Cs2CO3(1.14g，3.49mmol)于二噁烷(5mL)中的混合物脱气，且用N2吹扫三次。在N2气氛下在80℃搅拌混合物16小时。完成后，过滤反应混合物，得到滤液。通过逆相(0.1％FA条件)纯化滤液，得到呈黄色固体的标题化合物(190mg，29％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.58(d，J＝6.4Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.24(d，J＝8.8Hz，2H)，6.87(d，J＝8.8Hz，2H)，6.74(t，J＝7.6Hz，1H)，6.35(dd，J＝7.6，12.8Hz，1H)，4.81(s，2H)，4.16(d，J＝2.4Hz，1H)，4.09(s，1H)，3.95-3.85(m，1H)，3.83(s，1H)，3.77-3.74(m，1H)，3.72(s，3H)，3.51(d，J＝4.8Hz，2H)，3.30(s，2H)，3.01(s，2H)，2.00-1.76(m，2H)，1.35(s，4H)，1.15(s，5H)；LC-MS(ESI+)m/z 549.5(M+H)+。
步骤2-1-[8-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]六氢嘧啶-2，4-二酮。将4-[3-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2，4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(156mg，284μmol)、TfOH(530mg，3.53mmol)及TFA(4.32g，37.9mmol)的混合物在70℃搅拌2小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黑棕色液体的标题化合物(124mg，98％产率，TFA)。
步骤3-4-[3-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯。向1-[8-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]六氢嘧啶-2，4-二酮(123mg，278μmol，TFA)于ACN(4mL)中的溶液中添加TEA(168mg，1.67mmol)以调节pH＝8，随后添加(Boc)2O(303mg，1.39mmol)。随后在25℃搅拌混合物2小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。将残余物用水(15ml)稀释且用DCM(15mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到粗产物。通过逆相(0.1％FA条件)纯化粗物质，得到呈白色固体的标题化合物(35mg，29％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.62(s，1H)，7.65(d，J＝6.0Hz，1H)，7.47(s，1H)，6.77(t，J＝7.2Hz，1H)，6.46-6.31(m，1H)，4.27-4.00(m，2H)，3.90-3.79(m，2H)，3.77-3.66(m，2H)，3.52(s，2H)，3.11-3.08(m，2H)，2.82(s，2H)，1.95-1.82(m，2H)，1.35(s，4H)，1.17(t，J＝7.2Hz，5H)。LC-MS(ESI+)m/z 429.2(M+H)+。
步骤4-1-[8-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]六氢嘧啶-2，4-二酮。向4-[3-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(35.0mg，81.6μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(61.6mg，540μmol)。随后在25℃搅拌混合物1小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈黄色油状物的标题化合物(36.0mg，95％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 329.1(M+H)+。
N-(6-氯-2-((1r，4r)-4-甲酰基环己基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺(中间物BPQ)
步骤1-5-溴-4-氯-2-硝基苯甲醛。在0℃向NaNO3(426mg，5.01mmol)于H2SO4(15mL，98％溶液)中的溶液中添加3-溴-4-氯-苯甲醛(1.00g，4.56mmol，CAS#86265-88-5)。在20℃搅拌混合物12小时。完成后，在0℃将反应混合物倒入冰水(100mL)中，且随后用H2O(50mL)稀释，并用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝0/1至50/1)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(650mg，50％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.40(s，1H)，8.24(s，1H)，8.23(s，1H)；LC-MS(ESI+)m/z 263.9(M+H)+。
步骤2-((1R，4r)-4-(5-溴-6-氯-2H-吲唑-2-基)环己基)甲醇。将5-溴-4-氯-2-硝基-苯甲醛(650mg，2.46mmol)及(4-氨基环己基)甲醇(317mg，2.46mmol，CAS#1467-84-1)于IPA(7mL)中的溶液在80℃搅拌3小时。随后添加三丁基膦烷(1.49g，7.37mmol)，且在80℃搅拌混合物9小时。完成后，减压浓缩反应混合物，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至1/1)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(600mg，70％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.98(s，1H)，7.91(s，1H)，7.86(s，1H)，4.38(m，1H)，3.57(m，2H)，2.42-2.28(m，2H)，2.10-2.03(m，2H)，2.02-1.90(m，2H)，1.68(m，1H)，1.26(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 343.9(M+H)+。
步骤3-N-(6-氯-2-((1r，4r)-4-(羟基甲基)环己基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺。向[4-(5-溴-6-氯-吲唑-2-基)环己基]甲醇(200mg，581μmol)及6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(110mg，581μmol，中间物ATI)于二噁烷(4mL)中的溶液中添加Pd2(dba)3(53.2mg，58.20μmol)、Cs2CO3(379mg，1.16mmol)及Xantphos(67.3mg，116μmol)。在80℃搅拌混合物12小时。完成后，过滤反应混合物且减压浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝5/1至1/1)纯化残余物，得到呈灰白色固体的标题化合物(240mg，91％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.71(s，1H)，8.91(s，1H)，8.51(d，J＝7.6Hz，1H)，8.15(t，J＝7.6Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.90(d，J＝7.6Hz，1H)，7.85(s，1H)，4.40(tt，J＝4.4，11.6Hz，1H)，3.57(d，J＝6.0Hz，2H)，2.41-2.31(m，2H)，2.12-1.93(m，4H)，1.78-1.65(m，1H)，1.33-1.21(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 453.3(M+H)+。
步骤4-N-(6-氯-2-((1r，4r)-4-甲酰基环己基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)甲基吡啶酰胺。向N-[6-氯-2-[4-(羟基甲基)环己基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(220mg，485μmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加DMP(309mg，728μmol)。在20℃搅拌混合物0.5小时。完成后，在0℃将反应混合物用饱和NaHCO3(20mL)及饱和Na2SO3(20mL)淬灭，且随后用H2O(10mL)稀释，并用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩，得到呈黄色固体的标题化合物(200mg，89％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.72(s，1H)，9.74(s，1H)，8.92(s，1H)，8.51(d，J＝7.6Hz，1H)，8.15(t，J＝7.6Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.90(d，J＝7.68Hz，1H)，7.85(s，1H)，4.40(tt，J＝4.0，11.2Hz，1H)，2.48-2.37(m，3H)，2.29(d，J＝12.0Hz，2H)，2.14-1.99(m，2H)，1.56-1.48(m，2H)。
N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(中间物BSC)
步骤1-N-[2-[4-(羟基甲基)环己基]-6-甲基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。向N-[6-氯-2-[4-(羟基甲基)环己基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(50.0mg，110μmol，经由中间物BPQ的步骤1至3)于二噁烷(1mL)中的溶液中添加2，4，6-三甲基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三硼杂环己烷(27.7mg，220μmol，CAS#823-96-1)、K2CO3(45.7mg，331μmol)及XPHOS-PD-G2(8.69mg，11.0μmol)。在N2气氛下在90℃搅拌反应混合物16小时。完成后，将反应混合物用水(5mL)稀释且用DCM(2×10mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈白色固体的标题化合物(38.0mg，79％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.12(s，1H)，8.46-8.34(m，3H)，8.23-8.17(m，2H)，7.53-7.46(m，1H)，4.53-4.34(m，2H)，3.29(s，2H)，2.40(s，3H)，2.17-2.12(m，2H)，1.94-1.86(m，4H)，1.52-1.45(m，1H)，1.17-1.13(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 433.3(M+H)+。
步骤2-N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。向N-[2-[4-(羟基甲基)环己基]-6-甲基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(38.0mg，87.8μmol)于DCM(0.5mL)中的溶液中添加DMP(48.4mg，114μmol)，且在25℃搅拌混合物2小时。完成后，在25℃用饱和Na2S2O3(2mL)及饱和NaHCO3(2mL)淬灭反应混合物，且随后搅拌15分钟。用DCM(2×5mL)萃取混合物，随后用饱和NaCl(2×10mL)洗涤合并的有机层。随后，合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体的标题化合物(30.0mg，79％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.13(s，1H)，9.65(s，1H)，8.49-8.32(m，3H)，8.27-8.14(m，2H)，7.51(s，1H)，4.55-4.33(m，1H)，2.40(s，3H)，2.21(dd，J＝2.4，12.0Hz，2H)，2.14-2.08(m，2H)，1.98(dd，J＝3.2，12.4Hz，2H)，1.45(dd，J＝3.2，12.8Hz，2H)，1.25(s，1H)；LC-MS(ESI+)m/z 431.2(M+H)+。
1-(7-氯异喹啉-4-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(中间物BRX)
步骤1-4-溴-7-氯异喹啉
向7-氯异喹啉(5.00g，30.5mmol，CAS#34784-06-0)于DCE(50mL)中的溶液中添加PhI(OAc)2(14.7g，45.8mmol)及KBr(18.1g，152mmol)，且在50℃搅拌混合物16小时。完成后，将混合物倒入水(100mL)中，且用EA(300mL)萃取。将有机层用盐水(2×100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过硅胶柱纯化混合物，得到呈白色固体的标题化合物(5.50g，65％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.13(s，1H)，8.74(s，1H)，8.13(d，J＝9.2Hz，1H)，7.99(d，J＝2.0Hz，1H)，7.77(dd，J＝2.0，9.2Hz，1H)。
步骤2-1-(7-氯-4-异喹啉基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氢嘧啶-2，4-二酮
向4-溴-7-氯异喹啉(2.00g，8.25mmol)及3-(4-甲氧基苯甲基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(1.93g，8.25mmol，中间物BRW)于DMF(20mL)中的溶液中添加(1S，2S)-N1，N2-二甲基环己烷-1，2-二胺(234mg，1.65mmol)、CuI(314mg，1.65mmol)及K2CO3(3.42g，24.7mmol)。随后在N2下在100℃搅拌混合物16小时。完成后，将反应溶液用水(100mL)稀释，且随后用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且在真空下浓缩。通过逆相快速(C18，10％至40％MeCN/H2O，含有0.1％FA/H2O)纯化混合物，得到呈淡黄色固体的标题化合物(200mg，5％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.31(s，1H)，8.60(s，1H)，8.39(d，J＝2.0Hz，1H)，8.00(d，J＝9.2Hz，1H)，7.83(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，7.25(d，J＝8.8Hz，2H)，6.90-6.86(m，2H)，4.83(s，2H)，4.00-3.94(m，1H)，3.79-3.76(m，1H)，3.73(s，3H)，3.19-3.11(m，1H)，2.99-2.92(m，1H)。
步骤3-1-(7-氯异喹啉-4-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
将1-(7-氯异喹啉-4-基)-3-(4-甲氧基苯甲基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(50.0mg，126μmol)添加至TFA(0.5mL)及TfOH(0.01mL)中，且在60℃搅拌混合物2小时。完成后，将反应溶液用水(5mL)稀释，且随后用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×5mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。通过制备型HPLC(柱：[Phenomenexluna C18，150mm*25mm*10μm]；移动相：(水(0.225％FA)-MeCN，MeCN％：8％-38％)；11min)进-步纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(5.18mg，14％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.56(s，1H)，9.31(s，1H)，8.59(s，1H)，8.38(d，J＝2.0Hz，1H)，8.06(d，J＝9.2Hz，1H)，7.84(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，4.00-3.93(m，1H)，3.75-3.69(m，1H)，3.02-2.94(m，1H)，2.78-2.71(m，1H)。LC-MS(ESI+)m/z 275.9(M+H)+。
1-(7-(4-(甲基氨基)哌啶-1-基)异喹啉-4-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(中间物BRZ)
步骤1-(1-(4-(3-(4-甲氧基苯甲基)-2，4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)异喹啉-7-基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
向1-(7-氯异喹啉-4-基)-3-(4-甲氧基苯甲基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(200mg，505μmol，经由中间物BRX的步骤1至2合成)及甲基(哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(108mg，505μmol，CAS#108612-54-0)于二噁烷(2mL)中的溶液中添加Pd2(dba)3(92.5mg，101μmol)、BINAP(125mg，202μmol)及Cs2CO3(329mg，1.01mmol)。随后在N2下在100℃搅拌混合物12小时。完成后，将混合物倒入水(20mL)中，随后用EA(30mL)萃取混合物。将有机层用盐水(2×10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过制备型HPLC(柱：Phenomenexluna C18，150mm*25mm*10μm；移动相：[水(0.225％FA)-MeCN]；B％：33％-63％，11.5min)纯化残余物，得到呈淡黄色固体的标题化合物(50.0mg，15％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.07(s，1H)，8.27(s，1H)，7.75-7.69(m，1H)，7.66-7.61(m，1H)，7.45(d，J＝2.0Hz，1H)，7.25(d，J＝8.8Hz，2H)，6.91-6.84(m，2H)，4.83(s，2H)，4.01(d，J＝12.8Hz，2H)，3.92-3.86(m，1H)，3.73(s，3H)，3.15-3.06(m，2H)，2.99-2.82(m，4H)，2.68(s，3H)，1.86-1.74(m，2H)，1.71-1.61(m，2H)，1.41(s，9H)。
步骤2-1-(7-(4-(甲基氨基)哌啶-1-基)异喹啉-4-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
向(1-(4-(3-(4-甲氧基苯甲基)-2，4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)异喹啉-7-基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(20.0mg，122μmol)添加至TFA(0.5mL)及TfOH(0.01mL)中。在60℃搅拌溶液2小时。完成后，真空浓缩混合物。用三乙胺将残余物调节至pH＝7。将混合物通过逆相快速(柱：Phenomenex luna C18，150mm*25mm*10μm；移动相：[水(0.225％FA)-MeCN]；B％：1％-20％，11.5min)纯化且通过制备型HPLC(柱：Waters xbridge，150mm*25mm*10μm；移动相：[水(10mM NH4HCO3)-MeCN]；B％：0％-15％，11min)进-步纯化，得到呈白色固体的标题化合物((1.17mg，94％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.49(s，1H)，9.05(s，1H)，8.25(s，1H)，7.81-7.74(m，1H)，7.65-7.63(m，1H)，7.41(d，J＝2.4Hz，1H)，3.93-3.79(m，3H)，3.71-3.69(m，1H)，2.95-2.89(m，4H)，2.88-2.71(m，2H)，2.32(s，3H)，1.94-1.91(m，2H)，1.41-1.36(m，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 354.2(M+H)+。
1-[8-[4-(甲基氨基)-1-哌啶基]-4-异喹啉基]六氢嘧啶-2，4-二酮(中间物BSA)
步骤1-4-溴-8-氯-异喹啉。使8-氯异喹啉(5.00g，30.5mmol，CAS#34784-07-1)、NBS(7.07g，39.7mmol)于HOAc(50mL)中的混合物脱气且用N2吹扫三次，且随后在N2气氛下在50℃搅拌混合物40分钟。完成后，用15％NaOH(20mL)中和反应混合物且用EA(3×20mL)萃取混合物。将合并的有机层用水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。随后通过柱色谱纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(400mg，73.90％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3-d)δ9.58(s，1H)，8.79(s，1H)，8.12-8.05(m，1H)，7.73-7.66(m，2H)。
步骤2-1-(8-氯-4-异喹啉基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氢嘧啶-2，4-二酮。向4-溴-8-氯-异喹啉(200mg，824μmol)及3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氢嘧啶-2，4-二酮(231mg，989μmol，中间物BRW)于DMF(3mL)中的溶液中添加CuI(47.1mg，247μmol)、K2CO3(227mg，1.65mmol)及2-氨基乙酸(18.5mg，247μmol)。随后用N2吹扫混合物三次且在140℃搅拌8小时。完成后，过滤混合物，用水(100mL)稀释且用EA(5×80mL)萃取。合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。随后通过逆相HPLC(0.1％FA)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(99.2mg，30.41％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.56(s，1H)，8.72(s，1H)，7.98(d，J＝8.4Hz，1H)，7.91-7.87(m，1H)，7.83-7.77(m，1H)，7.29-7.23(m，2H)，6.91-6.84(m，2H)，4.84(s，2H)，4.01-3.94(m，1H)，3.80-3.75(m，1H)，3.73-3.71(m，3H)，3.20-3.12(m，1H)，3.01-2.93(m，1H)。LC-MS(ESI+)m/z 396.0(M+H)+。
步骤3-N-[1-[4-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2，4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]-8-异喹啉基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯。向1-(8-氯-4-异喹啉基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氢嘧啶-2，4-二酮(200mg，505μmol)及N-甲基-N-(4-哌啶基)氨基甲酸叔丁酯(119mg，555μmol，CAS#108612-54-0)于二噁烷(4mL)中的溶液中添加Cs2CO3(329mg，1.01mmol)及Pd-PEPPSI-IHeptc13-氯吡啶(49.1mg，50.5μmol)，随后在80℃搅拌混合物8小时。完成后，过滤混合物，用水(20mL)稀释且用EA(4×10mL)萃取。萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体的标题化合物(216mg，74.52％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.45(s，1H)，8.53(s，1H)，7.72-7.66(m，1H)，7.54(d，J＝8.4Hz，1H)，7.31-7.24(m，3H)，6.88(d，J＝8.8Hz，2H)，4.83(s，2H)，3.93-3.87(m，1H)，3.78-3.71(m，4H)，3.50-3.42(m，2H)，3.17-3.08(m，1H)，2.99-2.96(m，1H)，2.81(s，3H)，2.18-2.03(m，2H)，1.75-1.68(m，2H)，1.43(s，9H)，0.88-0.70(m，3H)；LC-MS(ESI+)m/z 574.3(M+H)+。
步骤4-1-[8-[4-(甲基氨基)-1-哌啶基]-4-异喹啉基]六氢嘧啶-2，4-二酮。将N-[1-[4-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2，4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]-8-异喹啉基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(206mg，359μmol)于TFA(0.5mL)及TfOH(0.05mL)中的溶液在70℃搅拌1小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈黄色固体的标题化合物(100mg，78.80％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 354.0(M+H)+。
步骤5-N-[1-[4-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-8-异喹啉基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯。在0℃向1-[8-[4-(甲基氨基)-1-哌啶基]-4-异喹啉基]六氢嘧啶-2，4-二酮(100mg，282μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加Et3N(787μL、5.66mmol)及Boc2O(92.6mg，424μmol)，随后在25℃搅拌混合物13小时。完成后，真空浓缩混合物，得到残余物，随后通过逆相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(70.0mg，54.55％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.53(s，1H)，9.45(s，1H)，8.53(s，1H)，7.75-7.68(m，1H)，7.61(d，J＝8.4Hz，1H)，7.28(d，J＝7.2Hz，1H)，4.15-3.96(m，1H)，3.92-3.86(m，1H)，3.72-3.66(m，1H)，3.48-3.41(m，2H)，3.01-2.84(m，3H)，2.81(s，3H)，2.78-2.71(m，1H)，2.19-2.02(m，2H)，1.72-1.70(m，2H)，1.43(s，9H)。LC-MS(ESI+)m/z 454.1(M+H)+。
步骤6-1-[8-[4-(甲基氨基)-1-哌啶基]-4-异喹啉基]六氢嘧啶-2，4-二酮。向N-[1-[4-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-8-异喹啉基]-4-哌啶基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(60mg，132μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(0.5mL，6.75mmol)，随后在25℃搅拌混合物1小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈黄色固体的标题化合物(58.0mg，93.79％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 354.0(M+H)+。
1-(8-氯-4-异喹啉基)六氢嘧啶-2，4-二酮(中间物BSL)
步骤1-4-溴-8-氯-异喹啉。向8-氯异喹啉(5.00g，30.5mmol，CAS#34784-07-1)于AcOH(50mL)中的溶液中添加NBS(7.07g，39.7mmol)，随后在50℃搅拌反应混合物40min。完成后，将反应混合物用水(100mL)稀释，随后用EA(3×80mL)萃取。用NaHCO3碱化合并的有机层，直到pH＝6-7为止，随后用EA(2×60mL)萃取混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，PE∶EA＝100∶1至PE∶EA＝50∶1，PE∶EA＝10∶1，P1∶Rf＝0.74)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(1.00g，37％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.56(s，1H)，8.78(s，1H)，8.10-8.03(m，1H)，7.73-7.64(m，2H)。LC-MS(ESI+)m/z241.9(M+H)+。
步骤2-1-(8-氯-4-异喹啉基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氢嘧啶-2，4-二酮。向4-溴-8-氯-异喹啉(100mg，412μmol)及3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氢嘧啶-2，4-二酮(96.6mg，412.37μmol，中间物BRW)于DMF(1mL)中的溶液中添加CuI(7.85mg，41.2μmol)、(1S，2S)-N1，N2-二甲基环己烷-1，2-二胺(5.87mg，41.2μmol)及K3PO4(175mg，824μmol)，随后在110℃搅拌混合物8小时。完成后，将反应混合物过滤且真空浓缩，得到残余物。将残余物用水(50mL)稀释且用EA(5×30mL)萃取。随后，合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过逆相(0.1％FA)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(15mg，3.06产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.89-9.56(br s，1H)，8.59(br s，1H)，7.73-7.68(m，1H)，7.64(t，J＝8.0Hz，1H)，7.60-7.55(m，1H)，7.43(d，J＝8.4Hz，2H)，6.85(d，J＝8.4Hz，2H)，5.00(s，2H)，3.95-3.86(m，1H)，3.80(s，3H)，3.78-3.69(m，1H)，3.07-2.99(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 396.1(M+H)+。
步骤3-1-(8-氯-4-异喹啉基)六氢嘧啶-2，4-二酮。向1-(8-氯-4-异喹啉基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氢嘧啶-2，4-二酮(40.0mg，101μmol)于TFA(0.49mL)及TfOH(0.01mL)中的溶液中，并在60℃搅拌混合物2小时。完成后，浓缩混合物，得到残余物，且通过制备型HPLC(0.1％FA)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(3mg，10.77％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝10.59(s，1H)，9.56(s，1H)，8.71(s，1H)，8.03(d，J＝8.4Hz，1H)，7.92-7.87(m，1H)，7.85-7.78(m，1H)，4.00-3.93(m，1H)，3.75-3.69(m 1H)，3.03-2.95(m，1H)，2.79-2.72(m，1H)。LC-MS(ESI+)m/z 276.0(M+H)+。
4-丙-2-炔氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间物TM)
将4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.00g，9.94mmol，CAS#109384-19-2)于无水THF(10mL)中的溶液冷却至0℃，且随后添加NaH(477mg，11.9mmol，60％油状物分散液)。在0℃搅拌反应混合物0.5小时。随后，添加3-溴丙-1-炔(1.18g，9.94mmol，856μL)。在25℃搅拌所得反应混合物12小时。完成后，将反应混合物用水(1mL)淬灭，随后用乙酸乙酯(100mL)稀释。将有机层用盐水(20mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤，且在真浓缩滤液。通过柱色谱纯化残余物，得到呈黄色油状物的标题化合物(2.38g，100％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.22(d，J＝2.4Hz，2H)，3.84-3.75(m，2H)，3.73-3.70(m，1H)，3.15-3.09(m，2H)，2.43(t，J＝2.4Hz，1H)，1.93-1.82(m，2H)，1.61-1.50(m，2H)，1.47(s，9H)。
1-[8-[3-(4-哌啶基氧基)丙-1-炔基]-4-异喹啉基]六氢嘧啶-2，4-二酮(中间物BSM)
步骤1-4-[3-[4-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-8-异喹啉基]丙-2-炔氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯。向1-(8-氯-4-异喹啉基)六氢嘧啶-2，4-二酮(88.0mg，319μmol，中间物BSL)及4-丙-2-炔氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯(114mg，478μmol，中间物TM)于ACN(1mL)中的溶液中添加Xphos-Pd-G3(27.0mg，31.9μmol)及Cs2CO3(312mg，957μmol)。在N2气氛下在80℃搅拌混合物10小时。完成后，将混合物过滤且真空浓缩，得到残余物。随后通过逆相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(40.0mg，26％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.58(s，1H)，9.55(s，1H)，8.66(s，1H)，8.05(d，J＝8.4Hz，1H)，7.91-7.87(m，1H)，7.85-7.79(m，1H)，4.64(s，2H)，3.99-3.93(m，1H)，3.86-3.78(m，1H)，3.75-3.63(m，3H)，3.09-3.05(m，2H)，3.03-2.94(m，1H)，2.80-2.71(m，1H)，1.95-1.85(m，2H)，1.49-1.43(m，2H)，1.39(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 479.1(M+H)+。
步骤2-1-[8-[3-(4-哌啶基氧基)丙-1-炔基]-4-异喹啉基]六氢嘧啶-2，4-二酮。4-[3-[4-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-8-异喹啉基]丙-2-炔氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(35.0mg，73.1μmol)于TFA(0.5mL)及DCM(1mL)中的混合物，随后在25℃搅拌混合物1小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈黄色油状物的标题化合物(30.0mg，83.29％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 379.3(M+H)+。
1-[8-(4-哌啶基)-4-异喹啉基]六氢嘧啶-2，4-二酮(中间物BSN)
步骤1-4-[4-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2，4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]-8-异喹啉基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯。向1-(8-氯-4-异喹啉基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氢嘧啶-2，4-二酮(220mg，555μmol，经由中间物BSL的步骤1至2合成)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(223mg，722μmol，CAS#286961-14-6)及K3PO4(353mg，1.67mmol)于二噁烷(1mL)及H2O(0.05mL)中的混合物添加XPHOS-PD-G2(43.7mg，55.5μmol)。在80℃下搅拌反应混合物2.5小时。完成后，将反应混合物过滤且真空浓缩。通过逆相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈淡黄色固体的标题化合物(240mg，79％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.35(s，1H)，8.59(s，1H)，7.91-7.83(m，1H)，7.79(dd，J＝7.2，8.4Hz，1H)，7.55(d，J＝7.2Hz，1H)，7.26(d，J＝8.4Hz，2H)，6.91-6.85(m，2H)，5.87(s，1H)，4.84(s，2H)，4.09(s，2H)，3.94(ddd，J＝5.2，9.6，12.0Hz，1H)，3.81-3.74(m，1H)，3.73(s，3H)，3.68(t，J＝5.4Hz，2H)，3.21-3.10(m，1H)，3.02-2.92(m，1H)，2.49-2.44(m，2H)，1.47(s，9H)。
步骤2-4-[4-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2，4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]-8-异喹啉基]哌啶-1-甲酸叔丁酯。向4-[4-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2，4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]-8-异喹啉基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(230mg，423μmol)于MeOH(10mL)中的混合物中添加Pd/C(100mg，10wt％)。在H2(15psi)气氛下在40℃搅拌反应混合物3小时。完成后，将反应混合物过滤且真空浓缩，得到呈白色固体的标题化合物(220mg，95％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.68(s，1H)，8.58(s，1H)，7.82-7.72(m，2H)，7.62(d，J＝6.8Hz，1H)，7.28-7.23(m，2H)，6.90-6.86(m，2H)，4.83(s，2H)，4.14(d，J＝9.6Hz，2H)，3.92(ddd，J＝5.2，9.6，12.4Hz，1H)，3.83(t，J＝11.6Hz，1H)，3.78-3.74(m，1H)，3.73(s，3H)，3.15-2.92(m，4H)，1.95-1.85(m，2H)，1.74-1.60(m，2H)，1.44(s，9H)。
步骤3-1-[8-(4-哌啶基)-4-异喹啉基]六氢嘧啶-2，4-二酮。向4-[4-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2，4-二氧代-六氢嘧啶-1-基]-8-异喹啉基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(210mg，385μmol)于TFA(3mL)中的混合物中添加TfOH(0.2mL)。在70℃搅拌反应混合物2小时。完成后，真空浓缩反应混合物。通过逆相(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈红色油状物的标题化合物(200mg，98％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 325.0(M+H)+。
1-(7-(哌啶-4-基)异喹啉-4-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(中间物BRY)
步骤1-4-(4-(3-(4-甲氧基苯甲基)-2，4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)异喹啉-7-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯。向1-(7-氯异喹啉-4-基)-3-(4-甲氧基苯甲基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(150mg，378μmol，经由中间物BRX的步骤1至2合成)及4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(140mg，454μmol，CAS#286961-14-6)于二噁烷(2.0mL)及水(0.2mL)中的溶液中添加Pd G2(29.8mg，37.8μmol)及K3PO4(160mg，757μmol)。随后在80℃搅拌混合物6小时。完成后，将反应溶液用水(20mL)稀释，且随后用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且在真空下浓缩。通过制备型TLC纯化残余物，得到呈棕色油状物的标题化合物(170mg，67％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 543.4(M+H)+。
步骤2-4-(4-(3-(4-甲氧基苯甲基)-2，4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)异喹啉-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。在N2下向4-(4-(3-(4-甲氧基苯甲基)-2，4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)异喹啉-7-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(160mg，294μmol)于THF(20mL)中的溶液中添加Pd/C(30mg，294μmol，10wt％)。在H2气球(15psi)下在20℃搅拌混合物1小时。完成后，经由硅藻土过滤混合物，接着用THF(50mL)洗涤。真空浓缩滤液，得到呈棕色油状物的标题化合物(130mg，72％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.26(s，1H)，8.49(s，1H)，8.06(s，1H)，7.85(d，J＝8.4Hz，1H)，7.75(dd，J＝1.6，8.8Hz，1H)，7.25(d，J＝8.8Hz，2H)，6.90-6.86(m，2H)，4.83(s，2H)，4.13(d，J＝11.0Hz，2H)，3.94-3.91(m，1H)，3.73(s，3H)，3.66-3.54(m，4H)，3.15-3.08(m，1H)，3.02-2.97(m，1H)，1.88-1.85(m，2H)，1.68-1.57(m，2H)，1.35(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 545.2(M+H)+。
步骤3-1-(7-(哌啶-4-基)异喹啉-4-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮。将4-(4-(3-(4-甲氧基苯甲基)-2，4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)异喹啉-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(40.0mg，73.4μmol)于TFA(1.0mL)及TfOH(0.05mL)中的溶液在70℃搅拌3小时。完成后，真空浓缩残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18，150mm*25mm*10μm；移动相：[水(0.225％FA)-MeCN]；B％：1％-15％，11.5min)纯化，且随后通过制备型HPLC(柱：Waters xbridge，150mm*25mm*10μm；移动相：[水(10mM NH4HCO3)-MeCN]；B％：0％-26％，11min)进-步纯化，得到呈白色固体的标题化合物(1.03mg，4％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400Hz)δ10.53(s，1H)，9.26(s，1H)，8.48(s，1H)，8.01(s，1H)，7.92(d，J＝8.8Hz，1H)，7.77-7.74(m，1H)，3.96-3.89(m，1H)，3.75-3.69(m，1H)，3.09(d，J＝12.0Hz，2H)，3.00-2.72(m，4H)，2.65-2.62(m，2H)，1.80(d，J＝12Hz，2H)，1.68-1.58(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 325.0(M+H)+。
N-[2-[3-(羟基甲基)环丁基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(中间物BQI)
步骤1-3-(5-溴-6-甲氧基-吲唑-2-基)环丁烷甲酸甲酯。向3-氨基环丁烷甲酸甲酯(3g，18.11mmol，HCl盐，CAS#74316-29-3)于IPA(60mL)中的溶液中添加Et3N(1.83g，18.1mmol，2.52mL)及5-溴-4-甲氧基-2-硝基-苯甲醛(5.18g，19.9mmol，经由中间物ATE的步骤1至2合成)，且在80℃搅拌混合物4小时。在将反应物冷却至室温之后，将三丁基膦烷(10.9g，54.3mmol，13.41mL)添加至混合物且在80℃搅拌混合物4小时。完成后，真空浓缩混合物。通过柱色谱(SiO2，PE∶EA 5∶1)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(900mg，15％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.34(d，J＝0.8Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.14(s，1H)，5.32-5.22(m，1H)，3.87(s，3H)，3.69(s，3H)，3.33-3.27(m，1H)，2.94-2.84(m，2H)，2.77-2.69(m，2H)。
步骤2-3-[6-甲氧基-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吲唑-2-基]环丁烷甲酸甲酯。向3-(5-溴-6-甲氧基-吲唑-2-基)环丁烷甲酸甲酯(600mg，1.77mmol)及6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(403mg，2.12mmol，中间物ATI)于DMA(20mL)中的溶液中添加BrettPhosPd G3(160mg，176μmol)、Cs2CO3(1.15g，3.54mmol)及分子筛(100mg)。在90℃搅拌混合物6小时。完成后，用硅藻土过滤混合物。通过逆相HPLC(0.1％FA条件)纯化粗产物，得到呈黄色固体的标题化合物(500mg，63％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.51(s，1H)，8.68(s，1H)，8.48-8.36(m，3H)，8.22(d，J＝7.6Hz，1H)，7.20(s，1H)，5.25(q，J＝7.6Hz，1H)，3.99(s，3H)，3.70(s，3H)，3.31-3.27(m，1H)，2.97-2.85(m，2H)，2.81-2.69(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 449.3(M+H)+。
步骤3-N-[2-[3-(羟基甲基)环丁基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。向3-[6-甲氧基-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吲唑-2-基]环丁烷甲酸甲酯(150mg，334μmol)于THF(1mL)中的溶液中添加LiAlH4(25.4mg，669μmol)，且在N2下在0℃搅拌混合物1小时。完成后，在0℃向混合物中添加水(0.5mL)，接着添加15％NaOH水溶液(0.5mL)，且最后添加水(1.5mL)。混合物经Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩，得到呈黄色固体的标题化合物(130mg，92％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.50(s，1H)，8.67(s，1H)，8.49-8.32(m，3H)，8.21(br d，J＝7.6Hz，1H)，7.18(s，1H)，5.13(br t，J＝8.0Hz，1H)，4.98-4.62(m，2H)，3.98(s，3H)，3.58(br s，1H)，2.71-2.62(m，2H)，2.38-2.30(m，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 421.2(M+H)+。
步骤4-N-[2-[3-(羟基甲基)环丁基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。向N-[2-[3-(羟基甲基)环丁基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(65.0mg，154μmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加DMP(98.3mg，231mol)，且在25℃搅拌混合物2小时。完成后，向混合物中添加饱和NaHCO3水溶液(10ml)及饱和Na2S2O3水溶液(10ml)，且用150mL DCM(3×50mL)萃取混合物。将合并的有机层用盐水100mL洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩，得到呈黄色固体的标题化合物(64.0mg，99％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 421.2(M+H)+。
N-[2-(3-甲酰基环丁基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(中间物BUY)
向N-[2-[3-(羟基甲基)环丁基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(50.0mg，118mol，经由中间物BQI的步骤1至3合成)于DCM(3mL)中的混合物中添加DMP(75.6mg，178μmol)。在25℃搅拌反应混合物12小时。完成后，在25℃用饱和Na2S2O3(8mL)及饱和NaHCO3(8mL)淬灭反应混合物，且随后搅拌30分钟。用DCM(2×30mL)萃取混合物。随后分离有机层且真空浓缩，得到呈黄色固体的标题化合物(49.0mg，98％产率)。LC-MS(ESI+)m/s 419.1(M+H)+。
1-[8-(3-哌嗪-1-基丙-1-炔基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]六氢嘧啶-2，4-二酮(中间物CEB)
步骤1-4-[3-[3-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]丙-2-炔基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。向4-丙-2-炔基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(816mg，3.64mmol，CAS#199538-99-3)及1-(8-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)六氢嘧啶-2，4-二酮(375mg，1.21mmol，中间物BTP)于DMF(30mL)中的溶液中添加CuI(23.1mg，121μmol)、Cs2CO3(1.58g，4.85mmol)及Pd(PPh3)2Cl2(85.1mg，121μmol)。随后在N2气氛下在80℃搅拌将混合物2小时。完成后，将反应混合物用水(5mL)稀释且用EA(10mL×3)萃取，接着冷冻干燥水相，得到残余物。通过逆相(中性条件)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(230mg，42％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.67(s，1H)，8.34(d，J＝6.8Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.46(d，J＝7.2Hz，1H)，6.95(t，J＝6.8Hz，1H)，3.80(t，J＝6.4Hz，2H)，3.66(s，2H)，3.36(d，J＝4.4Hz，4H)，2.83(t，J＝6.4Hz，2H)，2.58-2.53(m，4H)，1.39(s，9H)；LC-MS(ESI+)m/z 453.3(M+H)+。
步骤2-1-[8-(3-哌嗪-1-基丙-1-炔基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]六氢嘧啶-2，4-二酮。向4-[3-[3-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]丙-2-炔基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(75.0mg，165μmol)于DCM(2.6mL)中的溶液中添加TFA(825mg，7.24mmol)，随后在25℃搅拌混合物0.5小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈淡黄色液体的标题化合物(58mg，75％产率，TFA)。LC-MS(ESI+)m/z 353.2(M+H)+。
N-[2-[3-(碘甲基)环丁基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(中间物BSW)
步骤1-甲烷磺酸3-[6-甲氧基-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吲唑-2-基]环丁基]甲酯。向N-[2-[3-(羟基甲基)环丁基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(230mg，547mmol，经由中间物BQI的步骤1至3合成)及DIEA(212mg，1.64mmol，285μL)于THF(5mL)中的混合物中添加甲烷磺酸甲基磺酰酯(142mg，820μmol)。在25℃搅拌反应混合物12小时。完成后，将反应混合物用水(10mL)稀释且用EA(2×20mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过柱色谱纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(210mg，77％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 499.1(M+H)+。
步骤2-N-[2-[3-(碘甲基)环丁基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。向甲烷磺酸[3-[6-甲氧基-5-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]吲唑-2-基]环丁基]甲酯(210mg，421μmol)于THF(8mL)中的混合物中添加NaI(284mg，1.90mmol)。在65℃搅拌反应混合物12小时。完成后，将反应混合物过滤且真空浓缩。将残余物用水(10mL)稀释且用EA(2×30mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体的标题化合物(210mg，396.02μmol，94.00％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 531.0(M+H)+。
1-[8-(4-哌啶基)-4-异喹啉基]六氢嘧啶-2，4-二酮(中间物BSZ)
步骤1-4-[4-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-8-异喹啉基]哌啶-1-甲酸叔丁酯。向1-[8-(4-哌啶基)-4-异喹啉基]六氢嘧啶-2，4-二酮(480mg，1.09mmol，TFA，中间物BSN)于ACN(10mL)中的混合物中添加Boc2O(358mg，1.64mmol)及TEA(332mg，3.28mmol)。在25℃搅拌反应混合物12小时。完成后，将反应混合物过滤且真空浓缩，得到呈棕色油状物的标题化合物(350mg，75％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.54(s，1H)，9.67(s，1H)，8.57(s，1H)，7.88-7.85(m，1H)，7.76(t，J＝7.6Hz，1H)，7.61(d，J＝7.6Hz，1H)，4.14(d，J＝9.6Hz，2H)，3.96-3.88(m，1H)，3.83(t，J＝11.6Hz，1H)，3.74-3.68(m，1H)，3.02-2.93(m，2H)，2.79-2.72(m，1H)，1.94-1.87(m，2H)，1.73-1.59(m，3H)，1.44(s，9H)。
步骤2-1-[8-(4-哌啶基)-4-异喹啉基]六氢嘧啶-2，4-二酮。向4-[4-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-8-异喹啉基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(60.0mg，141μmol)于DCM(2mL)中的混合物中添加MsOH(40.7mg，424mmol)，且在25℃搅拌反应混合物1小时。完成后，用MTBE(3mL)湿磨反应混合物且过滤，得到白色固体，将其收集且真空干燥，得到呈白色固体的标题化合物(45.0mg，98％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 325.1(M+H)+。
((1r，3r)-3-(4-氨基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环丁基)甲醇(中间物CEC)
步骤1-3-甲基磺酰氧基环丁烷甲酸甲酯。将3-羟基环丁烷甲酸甲酯(3.00g，23.0mmol)及TEA(6.42mL、46.1mmol)于DCM(30mL)中的溶液冷却至0℃。随后在0℃逐滴添加MsCl(2.29mL，29.5mmol)。随后在20℃搅拌反应混合物2小时。完成后，添加冰水(40mL)以淬灭反应物。分离混合物且用DCM(20mL)萃取。在真空下浓缩合并的有机层，得到残余物。通过硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至2/1)纯化残余物，得到呈无色油状物的标题化合物(4.80g，100％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.98-4.89(m，1H)，3.72(s，3H)，3.01(s，3H)，2.80-2.67(m，3H)，2.65-2.54(m，2H)。
步骤2-3-[3-(二氟甲基)-4-硝基-吡唑-1-基]环丁烷甲酸甲酯。将3-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑(1.00g，6.13mmol)、3-甲基磺酰氧基环丁烷甲酸甲酯(1.91g，9.20mmol)、18-冠-6(162mg，613μmol)及K2CO3(2.54g，18.3mmol)于DMF(20mL)中的混合物在80℃搅拌14小时。完成后，添加水(50mL)以淬灭反应物。分离混合物且用DCM(30mL)萃取混合物。随后真空浓缩有机层。通过硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至4/1)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(1.12g，66％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.23-8.19(m，1H)，7.27-6.99(m，1H)，5.06-5.12(m，1H)，3.78(s，3H)，3.31-3.22(m，1H)，3.00-2.89(m，2H)，2.86-2.77(m，2H)。
步骤3-[3-[3-(二氟甲基)-4-硝基-吡唑-1-基]环丁基]甲醇。在25℃向3-[3-(二氟甲基)-4-硝基-吡唑-1-基]环丁烷甲酸甲酯(910mg，3.31mmol)于THF(20mL)及MeOH(2.5mL)中的溶液中添加LiBH4(150mg，6.89mmol)。在60℃搅拌反应混合物2小时。完成后，使反应混合物冷却至25℃且逐滴添加水(32mL)以淬灭反应物。用乙酸乙酯(30mL×2)萃取混合物。在真空下浓缩合并的有机层，得到残余物。通过硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝5/1至1/1)纯化残余物，得到呈无色胶状物的标题化合物(780mg，95％产率)。LC-MS(ESI+)m/z248.1(M+H)+。
步骤4-((1r，3r)-3-(4-氨基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环丁基)甲醇。在N2气氛下向[3-[3-(二氟甲基)-4-硝基-吡唑-1-基]环丁基]甲醇(700mg，2.83mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加Pd/C(100mg，0.5wt％)。使反应混合物脱气并充入氢气三次，且随后在H2(15psi)下在25℃搅拌2小时。完成后，过滤反应混合物，且用THF(30mL)洗涤滤饼。真空浓缩滤液，得到呈无色胶状物的标题化合物(600mg，97％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 218.1(M+H)+。
1-[7-[3-(4-哌啶基氧基)丙-1-炔基]-4-异喹啉基]六氢嘧啶-2，4-二酮(中间物CED)
步骤1-4-[3-[4-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-7-异喹啉基]丙-2-炔氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯。向1-(7-氯-4-异喹啉基)六氢嘧啶-2，4-二酮(50.0mg，181μmol，中间物BRX)及4-丙-2-炔氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯(43.4mg，181μmol，中间物BWO)于MeCN(0.5mL)中的溶液中添加BrettPhos Pd G3(32.9mg，36.2μmol)及Cs2CO3(177mg，544μmol)，随后在80℃搅拌溶液2小时。完成后，将反应溶液用水(10mL)稀释，接着用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩，得到残余物。通过逆相HPLC(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈淡黄色固体的标题化合物(40mg，45％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.56(s，1H)，9.41-9.21(m，1H)，8.68-8.52(m，1H)，8.38(s，1H)，8.00(d，J＝8.6Hz，1H)，7.84-7.76(m，1H)，4.51(s，2H)，4.01-3.91(m，1H)，3.78-3.70(m，2H)，3.69-3.62(m，2H)，3.12-3.03(m，2H)，3.02-2.93(m，1H)，2.79-2.71(m，1H)，1.93-1.82(m，2H)，1.46-1.41(m，2H)，1.39(s，9H)。LC-MS(ESI+)m/z 479.2(M+H)+。
步骤2-1-[7-[3-(4-哌啶基氧基)丙-1-炔基]-4-异喹啉基]六氢嘧啶-2，4-二酮。向4-[3-[4-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-7-异喹啉基]丙-2-炔氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(40.0mg，83.6μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(0.1mL)，随后在25℃搅拌混合物2小时。完成后，将TEA添加至混合物中直到pH＝7为止。通过制备型HPLC(柱：Waters xbridge150*25mm 10μm；移动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：1％-30％，11min)纯化粗产物，得到呈白色固体的标题化合物(1.78mg，5％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.34-9.73(m，1H)，9.31(s，1H)，8.58(s，1H)，8.38(s，2H)，8.00(d，J＝8.8Hz，1H)，7.80(d，J＝8.4Hz，1H)，4.53-4.47(m，2H)，3.99-3.93(m，1H)，3.74-3.70(m，2H)，3.11-2.92(m，4H)，2.79-2.73(m，2H)，2.03-1.89(m，2H)，1.56(s，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 379.1(M+1)+。
实例1(方法2).N-[2-[4-[[4-[3-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-1-哌啶基]甲基]环己基]-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(I-36)。
向1-[7-(4-哌啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]六氢嘧啶-2，4-二酮(30.0mg，70.2μmol，TFA，中间物BTL)于THF(1mL)及DMF(0.5mL)中的溶液中添加TEA(7.10mg，70.2μmol，9.77μL)。在-10℃搅拌混合物10min，随后向混合物中添加N-[2-(4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(31.3mg，70.2μmol，中间物ATJ)及HOAc(8.43mg，140μmol，8.03μL)，且在-10℃搅拌混合物20min。接下来，向混合物中添加NaBH(OAc)3(17.8mg，84.2μmol)且在-10℃搅拌反应物1小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5μm；移动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：16％-46％，11min)纯化残余物，得到呈灰白色固体的标题化合物(24.0mg，46％产率，FA)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.73(s，1H)，10.51(s，1H)，9.13-8.97(m，1H)，8.70(s，1H)，8.48-8.40(m，2H)，8.35(s，1H)，8.22(d，J＝7.6Hz，1H)，7.78-7.62(m，1H)，7.58-7.42(m，1H)，7.15(s，1H)，7.10-7.00(m，1H)，4.50-4.36(m，1H)，3.99(s，3H)，3.81(t，J＝6.4Hz，2H)，3.76-3.64(m，2H)，3.19-3.04(m，4H)，3.03-2.95(m，1H)，2.84(t，J＝6.4Hz，2H)，2.26-2.08(m，4H)，2.08-1.79(m，7H)，1.38-1.18(m，2H)。LC-MS(ESI+)m/z 744.4(M+H)+。
表2.经由方法2合成的化合物，其中对相应胺及醛进行还原胺化。
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a对于方法2来说，当胺为HCl盐时，将TEA添加至游离碱(盐)中，随后添加HOAc以将pH调节至3-4。还可使用KOAc替代TEA/HOAc组合。方法1在0.5-48hr的任何位置进行且反应温度从-15℃达到室温。在包含逆HPLC、硅胶色谱及具有适当溶剂条件的制备型TLC的标准纯化技术下分离最终产物。
实例3(方法6).合成N-[2-[3-[[4-[3-(2，4二氧代六氢嘧啶-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]-1-哌啶基]甲基]环丁基]吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(I-39)
在-10℃向1-[8-(4-哌啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]六氢嘧啶-2，4-二酮(40.0mg，93.5μmol，TFA，中间物BTV)于DMF(2mL)中的溶液中添加TEA(18.9mg，187μmol)在-10℃搅拌混合物30min。随后在-10℃向反应混合物中添加HOAc(11.2mg，187μmol)及NaBH(OAc)3(39.6mg，187μmol)。接下来，向混合物中逐滴添加含N-[2-(3-甲酰基环丁基)吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(36.3mg，93.5μmol，中间物BUJ)的DCM(6mL)，且在-20℃搅拌反应物5.5小时。完成后，在25℃用H2O(0.1mL)淬灭混合物且真空浓缩，得到残余物。通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；移动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：7％-37％，11.5min)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(16.3mg，25％产率，FA)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.64(s，1H)，10.37(s，1H)，8.46(d，J＝0.6Hz，1H)，8.42-8.39(m，1H)，8.38-8.33(m，1H)，8.30(d，J＝1.0Hz，1H)，8.19-8.14(m，2H)，7.68-7.62(m，1H)，7.57(dd，J＝2.0，9.2Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.14(d，J＝6.8Hz，1H)，6.91(t，J＝6.8Hz，1H)，5.33-5.21(m，1H)，3.79(t，J＝6.6Hz，2H)，3.23-3.20(m，1H)，3.06(d，J＝11.0Hz，2H)，2.82(s，2H)，2.77-2.69(m，3H)，2.64-2.57(m，2H)，2.37(t，J＝8.4Hz，2H)，2.20-2.11(m，2H)，1.96-1.84(m，4H)。LC-MS(ESI+)m/z686.2(M+H)+。
表3.经由方法6合成的化合物，其中使相应胺与碘化物偶合。
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a偶合在70℃下进行16至24小时。
实例3.合成6-氰基-N-[2-[4-[[4-[3-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]-1-哌啶基]甲基]环己基]吲唑-5-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-65)
向1-[8-[1-[[4-(5-氨基吲唑-2-基)环己基]甲基]-4-哌啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]六氢嘧啶-2，4-二酮(40.0mg，73.9μmol，中间物BVV)于DCM(1mL)中的溶液中添加TEA(7.49mg，73.9μmol)，以将pH值调节至8。随后在0℃逐滴添加含6-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-碳酰氯(15.2mg，73.9μmol，中间物BVQ)的DCM(1mL)。在0℃搅拌混合物0.5小时。完成后，真空浓缩混合物且通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；移动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：8％-38％，11min)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(0.58mg，1％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.71-10.57(m，1H)，10.21(d，J＝2.0Hz，1H)，9.85(s，1H)，9.15(d，J＝2.0Hz，1H)，8.93(s，1H)，8.39(s，1H)，8.15(d，J＝6.4Hz，1H)，7.63(d，J＝9.2Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.35(dd，J＝2.0，9.2Hz，1H)，7.17-7.06(m，2H)，6.91(t，J＝6.8Hz，1H)，4.49-4.40(m，1H)，3.79(t，J＝6.4Hz，2H)，3.02(d，J＝5.2Hz，3H)，2.82(s，2H)，2.25(s，2H)，2.19-2.15(m，3H)，1.97-1.88(m，8H)，1.71-1.65(m，2H)，1.14(d，J＝4.0Hz，2H)；LC-MS(ESI+)m/z 711.3(M+H)+。
实例4.6-氰基-N-[2-[4-[[4-[4-(2，4-二氧代六氢嘧啶-1-基)-7-异喹啉基]-1-哌啶基]甲基]环己基]吲唑-5-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(I-72)
向1-[7-[1-[[4-(5-氨基吲唑-2-基)环己基]甲基]-4-哌啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]六氢嘧啶-2，4-二酮(63.3mg，96.8μmol，HCl，中间物BVR)于DCM(2mL)中的溶液中添加TEA(27.0μL，193μmol)直到pH＝8为止，随后在0℃逐滴添加含6-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-碳酰氯(20.0mg，96.81μmol，中间物BVQ)的DCM(2mL)。随后在0℃搅拌混合物0.5小时。完成后，用H2O(0.5mL)淬灭混合物，随后真空浓缩。通过制备型HPLC(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(1.22mg，2％产率)。LC-MS(ESI+)m/z 711.3(M+H)+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.65(s，1H)，10.23(d，J＝2.0Hz，1H)，9.83(s，1H)，9.16(d，J＝2.0Hz，1H)，8.94(s，1H)，8.40(s，1H)，8.25(br s，2H)，7.64(d，J＝9.2Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.41-7.33(m，2H)，6.94(br d，J＝7.6Hz，1H)，4.47(br d，J＝8.0Hz，1H)，3.79(br t，J＝6.4Hz，2H)，2.83(br t，J＝6.4Hz，2H)，2.24-2.12(m，4H)，2.06-1.73(m，14H)，1.31-1.20(m，2H)。
实例5.OCI-LY10分析法
运行MSD分析法以测定降解50％蛋白质所需的化合物浓度(DCso)。
MSD分析DC50方案
第1天
·在储备溶液中将化合物复原至10mM。将储备溶液稀释至5mM且将45μL各稀释液转移至384pp板中。通过使用Janus将15μL化合物转移至30μL DMSO中进行3倍8点连续稀释。
·向96孔板(Corning3799)的各孔中添加20nL各化合物。
·以3.0*10e5个细胞/100微升/孔将OCI-Ly10细胞接种于96孔板中。
·将细胞培养板在720rpm下振荡5min且培育4小时。
·将100μL细胞转移至96-PCR培养板中且以高速快速旋转5min。
·丢弃上清液且每孔添加100μL具有蛋白酶抑制剂的RIPA溶解缓冲液。随后将培养板密封且在600rpm及4℃下振荡约20min。
·随后以高速(约3200g)使培养板短暂离心30min，且随后冷冻在-80℃冰箱中。
·按40微升/孔用含2μg/mL捕捉抗体(小鼠抗IRAK4抗体[2H9]，ab119942)的PBS涂布裸MSD培养板(L15XA-3)，且在4℃下培育过夜。
第2天
·用1×TBST(CST#9997S)洗涤经MSD涂布的培养板3次(150微升/孔)。
·随后用每孔150μL阻断缓冲液[3％阻断剂A(MSD，R93BA-4)于TBST中]堵塞MSD培养板且在室温及600rpm下振荡1小时。
·用1×TBST洗涤MSD培养板3次(150微升/孔)。随后将样本RIPA溶胞物添加至MSD培养板(50微升/孔)中且在室温及600rpm下振荡1小时。
·用1×TBST洗涤MSD培养板3次(150微升/孔)，且以25微升/孔添加初级检测抗体(兔抗IRAK4抗体[Y279]，ab32511)，使最终浓度为1μg/ml。随后在室温及600rpm下震荡培养板1小时。
·用1×TBST及二级检测抗体洗涤MSD培养板3次(150微升/孔)，以1μg/mi的最终浓度添加SULFO-TAG抗物种抗体(R32AB-5)MSD，R32AB-1)，使得体积为25微升/孔。随后在室温及600rpm下震荡培养板1小时。
·随后用1×TBST洗涤MSD培养板3次(150微升/孔)。
·随后添加1×MSD读取缓冲液(150微升/孔)且用4×水稀释培养板。(MSD，R92TC-2)
·随后读取MSD仪器。
数据分析
·根据下式计算剩余活性：
计算
·通过使用Xlfit(v5.3.1.3)、方程式201拟合曲线来计算IC50：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
OCI-LY-10IRAK DC50结果展示于表4中。IRAK4 DC50的字母代码指示降解50％蛋白质所需的化合物浓度：A(＜0.01μM)，B(0.01-0.1μM)，C(＞0.1-0.2μM)，D(＞0.2μM)。
表4.OCI-IY-10 IRAK4 DC50
实例6.细胞存活力分析
根据制造商推荐程序，使用来自Promega(目录号G7570)的CellTiter-发光细胞存活力分析试剂盒定量地测定对OCI-LY10的化合物介导的存活力作用。简单来说，将OCI-LY10细胞以每孔10,000个细胞的密度接种于384孔板(Grenier Bio-One，目录号781080)中。随后将化合物添加至具有10μM的最终最高浓度及总共9个剂量的1∶3稀释系列的分析培养板中。将最终DMSO浓度标准化至0.2％。将分析培养板在5％CO2下在37℃培育4天。随后将分析培养板在室温平衡10分钟。为了测定细胞存活力，将30μL CellTiter Glo试剂添加至各孔中且将分析培养板在1000rpm下离心30秒，在室温下培育10min，且通过使用多模式板读取器(EnVision 2105，PerkinElmer)检测发光进行分析。随后通过来自GraphPad的软件Prism 7.0分析数据，且使用三参数逻辑方程式拟合剂量反应曲线以计算IC50。
本发明化合物的CI-LY10 CTG细胞存活力结果呈现于表5中。OCI-LY10 CTG IC50的字母代码包含：A(＜1μM)、B(1-10μM)、C(＞10μM)。
表5.CTG细胞存活力结果
虽然己经描述本发明的多个实施例，但显而易知，可以改变基础实例以提供利用本发明的化合物及方法的其它实施例。因此，应了解，本发明范围应所述由所附权利要求书而不是举例表示的特定实施例来限定。
Claims (22)
1.一种式I化合物，
或其药学上可接受的盐，其中：
X1及X2独立地为共价键、-CR2-、-O-、-CF2-、或
X1及X2为-CR＝CR-；
X3及X4独立地为-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
环X及环Y独立地为稠环，其选自除了环X及环Y中已描绘的氮以外具有0至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元饱和、部分不饱和或杂芳环；
各Rx及Ry独立地选自氢、氘、Rz、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、
-S(O)2NR2、-S(O)R、-CF2R、-CF3、-CR2(OR)、-CR2(NR2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、
-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-C(S)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、
-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、
-OP(O)(NR2)2、-Si(OR)R2及-SiR3；
各R独立地选自氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至7元饱和或部分不饱和杂环及具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元杂芳环，或：
同一碳或氮上的两个R基团任选地与其间插原子结合在一起形成除碳或氮以外，具有0至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的任选被取代的4至7元饱和、部分不饱和或杂芳环；
各Rz独立地选自任选被取代的基团，所述基团选自C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至7元饱和或部分不饱和杂环及具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元杂芳环；
x为0、1、2、3或4；及
y为0、1、2、3或4；
L为共价键或二价饱和或不饱和直链或支链C1-50烃链，其中L的0至6个亚甲基单元独立地经以下置换：-C(D)(H)-、-C(D)2-、-CRF-、-CF2-、-Cy-、-O-、-N(R)-、-Si(R)2-、-Si(OH)(R)-、-Si(OH)2-、-P(O)(OR)-、-P(O)(R)-、-P(O)(NR2)-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、 其中：
各-Cy-独立地为选自以下的任选被取代的二价环：亚苯基、8至10元双环亚芳基、4至7元饱和或部分不饱和亚碳环基、4至11元饱和或部分不饱和螺亚碳环基、8至10元双环饱和或部分不饱和亚碳环基、具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至7元饱和或部分不饱和亚杂环基、具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至11元饱和或部分不饱和螺亚杂环基、具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的8至10元双环饱和或部分不饱和亚杂环基、具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元亚杂芳基，或具有1至5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的8至10元双环亚杂芳基；
各p独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；及
IRAK为IRAK结合部分。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自下式中的任一者：
或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中所述IRAK结合部分为：
或其药学上可接受的盐，其中：
环A为具有0至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至10元饱和单环或双环碳环或杂环；
环B为苯基、具有1至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至10元饱和或部分不饱和单环或双环碳环或杂环，或具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至9元单环或双环杂芳环；
环C为苯基或具有1至5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至10元单环或双环杂芳环；
L2及L3各自独立地为共价键或C1-3二价直链或支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1至3个亚甲基单元独立及任选地经以下置换：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2-、-CH(R)-、-CF(R)-、-C(F)2-、-N(R)-、-S-、-S(O)2-或-CR＝CR-；
各R1独立地为氢、氘、-R5、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-S(O)(NR)R、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)2、-CFR2、-CF2(R)、-CF3、-CR2(OR)、-CR2(NR2)、-C(O)R、-C(O)OR或-C(O)NR2；
各R独立地选自氢、氘或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至7元饱和或部分不饱和杂环及具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元杂芳环，或：
同一原子上的两个R基团任选地与其间插原子结合在一起以形成除其所连接的原子以外，具有0至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的任选被取代的4至11元饱和或部分不饱和碳环或杂环单环、双环、桥连双环、螺环或杂芳环；
各R2独立地为氢、氘、-R5、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-S(O)(NR)R、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)2、-CFR2、-CF2(R)、-CF3、-CR2(OR)、-CR2(NR2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
R4选自氢或任选被取代的基团，所述任选被取代的基团选自C1-6脂肪族基或具有1至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至11元饱和或部分不饱和碳环或杂环单环、双环、桥连双环或螺环；
环D为苯基、具有1至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至10元饱和或部分不饱和单环或双环碳环或杂环，或具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元杂芳环；
各R3独立地为氢、氘、-R5、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-S(O)(NR)R、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)2、-CFR2、-CF2(R)、-CF3、-CR2(OR)、-CR2(NR2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
各R5独立地为任选被取代的基团，所述基团选自C1-6脂肪族基、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和碳环或杂环，及具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元杂芳环；
各n为0、1或2；
各m为0、1、2、3或4；及
各p为0、1、2、3或4。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中所述化合物为下式中的一者：
或其药学上可接受的盐。
5.根据任一权利要求3所述的化合物，其中环B为具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至9元单环或双环杂芳环。
6.根据权利要求3至5中任一权利要求所述的化合物，其中环C为苯基或具有1至5个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的6至10元单环或双环杂芳环。
7.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中所述IRAK结合部分为
/>
8.根据权利要求1至7中任一权利要求所述的化合物，其中L为共价键或二价、饱和或不饱和、直链或支链C1-20烃链，其中L的0至6个亚甲基单元独立地经以下置换：-Cy-、-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-NRS(O)2-、-S(O)2NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-或-NRC(O)O-。
9.根据权利要求1至8中任一权利要求所述的化合物，其中所述化合物选自表1中所描绘的化合物中的任一者或其药学上可接受的盐。
10.一种药物组合物，其包括根据权利要求1至9中任一权利要求所述的化合物及药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其进一步包括另一治疗剂。
12.一种降解患者或生物样本中IRAK4蛋白激酶的方法，其包括向所述患者投与根据权利要求1至9中任一权利要求所述的化合物或其药物组合物或使所述生物样本与根据权利要求1至9中任一权利要求所述的化合物或其药物组合物接触。
13.一种治疗患者中IRAK4介导的病症、疾病或病状的方法，其包括向所述患者投与根据权利要求1至9中任一权利要求所述的化合物或其药物组合物。
14.根据权利要求13所述的方法，其进一步包括投与另一治疗剂。
15.根据权利要求13所述的方法，其中所述IRAK4介导的病症、疾病或病状选自癌症、神经退化性疾病、病毒性疾病、自体免疫疾病、炎症性病症、遗传性病症、激素相关疾病、代谢病症、与器官移植相关的病状、免疫缺陷病症、破坏性骨病、增生性病症、传染病、与细胞死亡相关的病状、凝血酶诱发的血小板凝集、肝病、涉及T细胞活化的病理性免疫病症、心血管病症及CNS病症。
16.根据权利要求13所述的方法，其中所述IRAK4介导的病症、疾病或病状选自MyD88驱动病症。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述MyD88驱动病症选自ABC DLBCL、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、霍奇金氏淋巴瘤、原发性皮肤T细胞淋巴瘤及慢性淋巴细胞性白血病。
18.一种根据权利要求1至9中任一权利要求所述的化合物的用途，其用于制造用以治疗患者中IRAK4介导的病症、疾病或病状的药剂。
19.根据权利要求18所述的用途，其进一步包括用另一治疗剂治疗所述患者。
20.根据权利要求18所述的用途，其中所述IRAK4介导的病症、疾病或病状选自癌症、神经退化性疾病、病毒性疾病、自体免疫疾病、炎症性病症、遗传性病症、激素相关疾病、代谢病症、与器官移植相关的病状、免疫缺陷病症、破坏性骨病、增生性病症、传染病、与细胞死亡相关的病状、凝血酶诱发的血小板凝集、肝病、涉及T细胞活化的病理性免疫病症、心血管病症及CNS病症。
21.根据权利要求18所述的用途，其中所述IRAK4介导的病症、疾病或病状选自MyD88驱动病症。
22.根据权利要求21所述的用途，其中所述MyD88驱动病症选自ABC DLBCL、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、霍奇金氏淋巴瘤、原发性皮肤T细胞淋巴瘤及慢性淋巴细胞性白血病。
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