MXPA01010545A - Pirazolbenzodiazepinas como inhibidores de quinasas dependientesde ciclina - Google Patents
Pirazolbenzodiazepinas como inhibidores de quinasas dependientesde ciclinaInfo
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Abstract
Se describen nuevas pirazolbenzodiazepinas que presentan la fórmula I, y las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, en donde R1. R2. R3 y R 4 son como se han definido aquí, son inhibidores de quinasas dependientes de ciclina (CDFs), en particular CDK2 y son agentes antiproliferativosútiles en el tratamiento o control de los trastornos proliferativos celulares, en particular, tumores de mama, colon, pulmón y próstata.
Description
PIRAZOLBENZODIAZEPINAS COMO INHIBIDORES DE QUINASAS DEPENDIENTES DE CICLINA
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevas pirazolbenzodiazepinas que inhiben quinasas dependientes de ciclina (CDKs), en particular CDK2. Estos compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables, y los profármacos de los compuestos, son agentes antiproliferativos utilizados en el tratamiento o control de trastornos proliferativos celulares, en particular del cáncer. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos, y a métodos para el tratamiento y/o prevención del cáncer, particularmente en el tratamiento o control de tumores sólidos. Los compuestos de la invención son especialmente útiles en el tratamiento o control de tumores de mama, colon, pulmón y próstata. La invención también se refiere a intermediarios útiles en la preparación de los agentes antiproliferativos anteriormente citados. La proliferación celular descontrolada es la característica del cáncer. Las células tumorales cancerosas presentan normalmente algún tipo de daño en los genes que directamente o indirectamente regulan el ciclo de división celular. Las quinasas dependientes de ciclina (CDKs) son enzimas críticas en el control del ciclo celular. Estas
REF: 133380 enzimas regulan las transiciones entre las diferentes fases del ciclo celular, tales como la progresión desde la fase Gi a la fase S (el periodo de la síntesis activa de ADN) , o la progresión desde la fase G2 a la fase M, en la cual se produce la mitosis activa y la división celular. Las CDKs están compuestas por una subunidad CDK catalítica y una subunidad ciclina reguladora. La subunidad ciclina es el regulador clave de la actividad CDK, con cada CDK interaccionando con un subconjunto específico de ciclinas: por ejemplo ciclina A (CDKl, CDK2). Los diferentes pares de quinasa/ciclina regulan la progresión a través de los estadios específicos del ciclo celular. Las aberraciones en el sistema de control del ciclo celular se han implicado en el crecimiento descontrolado de las células cancerosas. Existe una gran cantidad de literatura publicada que valida el uso de los compuestos que inhiben las CDKs como agentes terapéuticos antiproliferativos . La presente invención se refiere a pirazolbenzodiazepinas capaces de inhibir la actividad de una o más CDKs, en particular CDK2. Tales compuestos son útiles para el tratamiento de cáncer, en particular de tumores sólidos. En particular, los compuestos de la presente invención son especialmente útiles en el tratamiento o control de tumores de mama, colon, pulmón y próstata. La invención también se refiere a compuestos intermediarios útiles en la preparación de las pirazolbenzodiazepinas anteriormente mencionadas. Los compuestos de la presente invención son compuestos de fórmula I tal como se describe a continuación
en donde R1 es hidrógeno, -N02, -CN, -halógeno, -OR5, -R6OR7, -COOR7, -CONR8Rq, -NR10R , -NHCOR12, -NHS02R13 o alquilo inferior de cadena lineal el cual opcionalmente se encuentra sustituido por hidroxi y/o halógeno; R2 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno,
-halógeno, -N02, -CF3, o alquilo inferior de cadena lineal; R3 es hidrógeno, -cicloalquilo, -arilo, -heterociclo, -heteroarilo, -COOR7, -CN, -alquenilo, -CONR8R9, -alquinilo, o alquilo inferior el cual opcionalmente se encuentra sustituido por hidroxi, -OR9, F, y/o arilo; R5 es alquilo inferior el cual opcionalmente se encuentra sustituido por halógeno; R6 es alquilo inferior; R7 es hidrógeno o alquilo inferior; R8 y R9 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo inferior, los cuales a su vez se encuentran sustituidos opcionalmente por hidroxi y/o -NH2; alternativamente, R8 y R9 pueden formar un heterociclo de 5 ó 6 miembros, el cual opcionalmente se encuentra sustituido por hidroxi, -NH2 y/o alquilo inferior; R10, R11 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo inferior; R13 es alquilo inferior, el cual opcionalmente se encuentra sustituido por halógeno y/o -NR14R15; y R14 y R15 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo inferior, los cuales opcionalmente se encuentran sustituidos por halógeno, o alternativamente, -NR14R15 es un heterociclo. Además, la invención se refiere a profármacos y metabolitos farmacéuticamente activos de compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos anteriores.
La presente invención también se refiere al uso de los compuestos de fórmula I, o profármacos y metabolitos farmacéuticamente activos de compuestos de fórmula I, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos anteriores como medicamentos; y a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad farmacéuticamente efectiva de uno o más de los compuestos anteriormente descritos, o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco de la misma, y un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también se refiere al uso de los compuestos de fórmula I, profármacos o metabolitos farmacéuticamente activos de compuestos de fórmula I, o las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos anteriores para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de tumores sólidos, en particular tumores de mama, colon, pulmón y próstata, más específicamente tumores de mama y colon. Como se usan en la presente, los siguientes términos tendrán las siguientes definiciones. "Arilo" significa un grupo aromático que tiene 5 a 10 átomos y consiste de 1 ó 2 anillos. Ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo y 1- ó 2-naftilo. "Alquenilo" significa una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada, sustituida o no sustituida, alifática, insaturada, que presenta de 2 a 6, preferiblemente 2 a 4, átomos de carbono y contiene enlaces dobles. Los grupos alquenilo comunes incluyen etileno, propileno, isopropileno, butileno y similares. Los grupos alquenilo preferidos son de cadena lineal. "Alquinilo" significa una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada, sustituida o no sustituida, alifática, insaturada, que presenta de 2 a 6, preferiblemente 2 a 4, átomos de carbono y contiene enlaces triples. Los grupos alquinilo comunes incluyen acetileno y similares. Los grupos alquinilo preferidos son de cadena lineal. "Cicloalquilo" significa un grupo de hidrocarburo alifático, cíclico, saturado parcial o completamente, no aromático, que presenta de 3 a 8 átomos. Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo. "Cantidad efectiva" significa una cantidad de al menos un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o metabolito del mismo, que inhibe significativamente la proliferación de una célula tumoral, incluyendo lineas celulares de tumores humanos. "Halógeno" significa fluoro, cloro, bromo o yodo. Los alógenos preferidos son fluoro y cloro. Grupos "heteroarilo" son grupos aromáticos que presentan de 5 a 10 átomos, uno o 2 anillos, y contienen uno o más heteroátomos. Ejemplos de grupos heteroarilo son 2-, 3-, ó 4-piridilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, pirazinilo, quinolilo, pirrolilo, e imidazolilo. "Heteroátomo" significa un átomo seleccionado de N, 0 y S. "Heterociclo" significa un grupo de hidrocarburo saturado parcial o completamente, no aromático, de 3 a 10 miembros, tal como tetrahidroquinolilo, el cual contiene uno o más anillos y al menos un heteroátomo. "IC50" se refiere a la concentración de una pirazolbenzodiazepina particular necesaria para inhibir el 50% de una actividad especifica medida. La IC50 se puede medir, entre otros, como se describe en el Ejemplo 4, ver más adelante. "Alquilo inferior" denota una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada, sustituida o no sustituida, alifática, saturada, que presenta de 1 a 6, preferiblemente 1 a 4, átomos de carbono. Los grupos alquilo inferior comunes incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, 2-butilo, pentilo, hexilo y similares . "Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales de adición acida o sales de adición básica convencionales, las cuales mantienen la eficacia biológica y propiedades de los compuestos de fórmula I y están formadas a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos o bases orgánicas o inorgánicas no tóxicas adecuadas. Como muestra, las sales de adición acida incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido iodihídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido fosfórico y ácido nítrico, y aquellas derivadas de ácidos orgánicos tales como ácido p-toluensulfónico, ácido salicilico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido láctico, ácido fumárico, y similares. Las sales de adición básica incluyen aquellas derivadas de amonio, potasio, sodio e, hidróxidos de amonio cuaternarios, tales como por ejemplo, hidróxido tetrametilamonio . "Farmacéuticamente aceptable" tal como vehículo, excipiente, profármaco farmacéuticamente aceptable, etc., significa farmacológicamente aceptable y sustancialmente no tóxico para el sujeto al que se le administra el compuesto particular. "Metabolito farmacéuticamente activo" significa un producto metabólico de un compuesto de fórmula I el cual es efectivo y aceptable farmacéuticamente. "Profármaco" se refiere a un compuesto que se puede convertir bajo condiciones fisiológicas o por solvólisis en cualquiera de los compuestos de fórmula I o en una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I . Un profármaco puede ser inactivo cuando se administra a un sujeto, pero se puede convertir in vi vo en un compuesto de fórmula I activo. "Sustituido" como en alquilo sustituido, significa que la sustitución se puede dar en una o más posiciones y, a menos que se indique de otra manera, que los sustituyentes en cada punto de sustitución están seleccionados de forma independiente a partir de las opciones especificadas.
Los Compuestos En una modalidad, la presente invención se refiere a compuestos que presentan la fórmula:
y profármacos y metabolitos activos farmacéuticamente de compuestos de fórmula I, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos anteriores, en donde R1 a R15 son como se han definido anteriormente.
En una modalidad preferida de los compuestos de fórmula I, R1 es hidrógeno, N02, CN, C0NH2, halógeno o alquilo inferior no sustituido. Los alquilos inferiores preferidos son metilo y etilo. Más preferiblemente, R1 es N02, CN, o CONH2. R1 se encuentra preferiblemente en la posición 7 u 8. En otra modalidad preferida de los compuestos de fórmula I, R2 se encuentra en la posición 2 ' y es hidrógeno o halógeno. En otra modalidad preferida de los compuestos de fórmula I, R3 es alquilo inferior no sustituido, hidroxi alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclo, o heteroarilo. Los grupos alquilo inferior preferidos son metilo, etilo e hidroximetilo. Los grupos cicloalquilo preferidos son de C3-C5 no sustituidos. En otra modalidad preferida de los compuestos de fórmula I, R4 se encuentra en la posición 4' y es hidrógeno o halógeno, más preferiblemente R4 es hidrógeno. En otra modalidad preferida de los compuestos de fórmula I, R5 y R6 son independientemente metilo o etilo, cada uno de los cuales puede opcionalmente estar sustituido por halógeno. Más preferiblemente, R5 es trifluorometilo. En otra modalidad preferida de los compuestos de fórmula I, R7 es hidrógeno, metilo o etilo.
En otra modalidad preferida de los compuestos de fórmula I, R8 y R9 son cada uno independientemente hidrógeno, metilo, etilo o hidroxietilo. Cuando R8 y R9 forman un heterociclo, los grupos heterociclos preferidos son de 6 miembros, no sustituidos, y con mayor preferencia incluyen dos heteroátomos. Los heteroátomos más preferidos son seleccionados de 0 y N. En otra modalidad preferida de los compuestos de fórmula I, R10, R11 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno, metilo y etilo. En otra modalidad preferida de los compuestos de fórmula I, R13 es alquilo inferior el cual opcionalmente puede estar sustituido por halógeno, más preferiblemente R13 es metilo, etilo o trifluorometilo. En otra modalidad preferida de los compuestos de fórmula- I, R14 y R15 son cada uno independientemente hidrógeno, metilo, etilo o heterociclo. Los heterociclos preferidos son anillos de 3-7 miembros que incluyen al menos un nitrógeno. Los siguientes intermediarios también son ejemplos de compuestos preferidos adicionales de acuerdo con la presente invención:
en donde R1, R2 y R4 son como se han definido anteriormente;
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en donde, en cada una de las fórmulas inmediatamente anteriores, cada uno de R1, R2, R3 y R4 son como se han definido previamente en la presente. Estos intermediarios son útiles en la síntesis de compuestos de fórmula I. Los compuestos descubiertos en la presente y cubiertos por las fórmulas anteriores pueden mostrar tautomerismo o isomerismo estructural. Se pretende que la invención abarque cualquier forma isomérica estructural o tautomérica de estos compuestos, o mezclas de las formas, y no se limita a ninguna forma isomérica o tautomérica estructural en particular utilizada dentro de las fórmulas descritas anteriormente.
Síntesis de Compuestos de Fórmula I Los compuestos de la invención se pueden preparar mediante procesos conocidos en la técnica. Los procesos adecuados para sintetizar estos compuestos se proporcionan en los ejemplos. Generalmente, estos compuestos se pueden preparar de acuerdo con los esquemas de síntesis proporcionados a continuación.
Esquema de reacción 1 R3=H
a) Reactivo de Lawesson (una reacción conocida para muchas sustituciones) b) reacción con Me2N-CH (OEt) 2 c) reacción con hidrazina, El compuesto 1 se encuentra disponible a través de fuentes comerciales o se sintetiza por métodos conocidos en la técnica.
Esquema de reacción 2 R3 es diferente de H
a) Reactivo de Lawesson (una reacción conocida para muchas sustituciones) d) reacción con R3-CHO, en presencia de una base preferiblemente de piperidina c) reacción con hidrazina e) oxidación de dihidropirazol a pirazol (uso de aire en DMSO Temperatura ambiente -150 °C, o en presencia de aire y base (Cs2C03/DMF) ) .
Esquema de reacción 3 Esquema de reacción Alternativo cuando R3 es diferente de H
a) Reactivo de Lawesson (una reacción conocida para muchas sustituciones) f) reacción con R3-CHO, en presencia de una base preferiblemente diazabicicloundecano o 2,2,6,6-tetrametilpiperidina . g) deshidratación, mediante tratamiento con ácido débil (p-toluensulfonato de piridinio, acetato de piridinio, etc.) o con clorotrimetilsilano en piridina a reflujo c) reacción con hidrazina e) oxidación de dihidropirazol a pirazol (uso de aire en DMSO Temperatura ambiente -150°C, o en presencia de aire y base (Cs2C03/DMF) .
Esquema de reacción 4 Transformación de Grupos Funcionales R1 o R3
en donde R1' puede ser cualquiera de las opciones para R1 como se ha definido anteriormente y, de forma similar, R3' puede ser cualquiera de las opciones para R3 como se ha definido anteriormente. Varias sustituciones se puede obtener por modificación química de grupos funcionales existentes utilizando métodos conocidos como se ejemplifica en el Esquema de reacción 4 anterior. Por ejemplo, cuando se desea R1 = NH2, esta sustitución se puede obtener por la reducción del correspondiente grupo nitro. De forma similar, cuando el deseado R1 = NHR' (en donde R' = -COR12, -S02R13, o -R10R1:L), esta sustitución se puede obtener por reacción del correspondiente compuesto R1 = NH2 con un anhídrido o haluro de ácido. Cuando el deseado R1 = CONRR" (en donde R = hidrógeno o alquilo inferior, y R" = alquilo inferior) , esta sustitución se puede obtener por reacción del correspondiente compuesto en donde R1 = I, con monóxido de carbono y una amina primaria o secundaria en presencia de un catalizador de paladio. Además, si R3 en el material de partida es C02Et, la modificación química estándar se puede usar para producir compuestos que tienen los siguientes grupos R3 correspondientes : CH2OH (reducción) ; CHO (reducción parcial) ; CH2NMe2 (aminación reductora del aldehido) ; CH2OMe (alquilación del alcohol); CH=CH2 (olefinación del aldehido) ; CONRR" (en donde R = H o alquilo inferior y R" = H o alquilo inferior, aminólisis con la correspondiente amina HNRR" en donde R = H o alquilo inferior y R" = H o alquilo inferior) ; CONHNHR (en donde R = H, alquilo inferior o arilo) (hidrazinólisis - reacción con hidrazina) ; CN (deshidratación de la amida CONH2) . En los esquemas de reacción anteriores, el compuesto 1 está disponible comercialmente, por ejemplo a través de Sigma, o se puede sintetizar rápidamente por métodos conocidos en la técnica. Así, el compuesto 2 se prepara a partir de la correspondiente lactama (compuesto 1) por el procedimiento de Sternbarch y colaboradores, J. Org. Chem. 2_9:231 (1964) o por reacción con el reactivo de Lawesson.
Composiciones/Formulaciones En una modalidad alternativa, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de fórmula I o un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I o un profármaco del compuesto. Estas composiciones farmacéuticas se pueden administrar oralmente, por ejemplo en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Estas también se pueden administrar rectalmente, por ejemplo, en forma de supositorios, o parenteralmente, por ejemplo, en forma de soluciones inyectables. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden compuestos de fórmula I, profármacos de los compuestos, o las sales de los mismos, se pueden elaborar de un modo conocido en la técnica, por ejemplo por medio de procesos de mezcla, encapsulación, disolución, granulación, emulsificación, entrampación, elaboración de grageas o liofilización. Estas preparaciones farmacéuticas se pueden formular con vehículos inorgánicos u orgánicos, terapéuticamente inertes. Lactosa, almidón de maiz o derivados de los mismos, talco, ácido esteárico o sus sales se pueden utilizar como vehículos para comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los vehículos adecuados para cápsulas de gelatina blanda incluyen aceites vegetales, ceras y grasas. Dependiendo de la naturaleza de la sustancia activa, en el caso de las cápsulas de gelatina blanda no son necesarios los vehículos. Los vehículos adecuados para la elaboración de soluciones y jarabes son agua, polioles, sacarosa, azúcar invertida y glucosa. Los vehículos adecuados para inyección son agua, alcoholes, polioles, glicerina, aceites vegetales, fosfolípidos y surfactantes. Los vehículos adecuados para supositorios son aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas y polioles semiliquidos . Las preparaciones farmacéuticas también pueden contener agentes conservantes, agentes solubilizantes, agentes estabilizantes, agentes humectantes, agentes emulsificantes, agentes edulcorantes, agentes colorantes, agentes saborizantes, sales para la variación de la presión osmótica, tampones, agentes de recubrimiento o antioxidantes. Estas también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas, incluyendo ingredientes activos adicionales diferentes de los de la fórmula I .
Dosis Como se ha mencionado anteriormente, los compuestos de la formula I, los profármacos de los mismos, y sus sales, y composiciones que contienen estos compuestos son útiles en el tratamiento o control de trastornos de proliferación celular, en particular trastornos oncológicos. Estos compuestos y formulaciones que contienen dichos compuestos son particularmente útiles en el tratamiento o control de tumores sólidos, tal como, por ejemplo, tumores de mama y colon.
Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con esta invención significa una cantidad de compuesto que es efectiva para evitar, aliviar o mejorar síntomas de enfermedad o prolongar la supervivencia del sujeto que está siendo tratado. La determinación de una cantidad terapéuticamente efectiva se encuentra dentro de la rutina de la técnica. La dosis o cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I puede variar dentro de amplios límites y será ajustada a los requerimientos individuales en cada caso particular. En general, en el caso de la administración oral o parenteral a humanos adultos de peso aproximadamente de 70 kg, una dosis diaria de alrededor de 10 mg a alrededor de 10.000 mg, preferiblemente de alrededor de 200 mg a alrededor de 1.000 mg, sería apropiada, aunque el límite superior seria excedido cuando así fuese indicado. La dosis diaria se puede administrar como una dosis simple o dosis divididas, o para administración parenteral, se podria dar como infusión continua.
Ejemplos Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar de acuerdo con técnicas conocidas, tales como por ejemplo los esquemas de reacción generales proporcionados anteriormente. Los siguientes ejemplos ilustran métodos preferidos para sintetizar los compuestos y formulaciones de la presente invención. En los ejemplos siguientes los datos de RMN se proporcionan en ppm relativo a tetrametilsilano, en el disolvente y la frecuencia del espectrómetro indicada.
Ejemplo 1: Pirazoles Preparados de acuerdo con el Esquema de reacción 1 Etapa a: Reacción de Lactama (compuesto 1) con el Reactivo de Lawesson para formar la Tiolactama (compuesto 2)
1.1 Compuesto Al: R1 = H. R2 = F, R4 = H A una solución de 5.085 g (20 mmoles) de lactama 1 (en donde R1 = H, R2 = F, y R4 = H) en 50 ml de dimetoxietano a 75°C se añadieron 8.9 g (22 mmoles) de Reactivo de Lawesson (2.4-bis (4-metoxifenil) -1.3-ditia-2.4-difosfetano-2.4-disulfuro; Pedersen, B. S.; Scheibye, S.; Nilsson, N. H.; Lawesson, S. -O., Bull. Soc. Chim. Belg., 1978. 8_7:223.). La mezcla se agitó durante 30 minutos, se enfrió y entonces se depositó en una solución al 10% de bicarbonato sódico (ac). La mezcla acuosa se extrajo con cloruro de metileno, y los extractos se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se recristalizó a partir de cloruro de metileno-metanol para dar 4.0 g del Compuesto Al (tiolactama 0). ?E non: (DMSO-d6, 300 mHz) 12.56 (s, ÍH, NH) , 7.10-7.65 (m, 8H) , 4.59 (s, 2H) .
1.2 Compuesto A2 : R1 = F, R2 = R4 = H El compuesto A2 se preparó de la misma forma como se describió anteriormente para el Compuesto Al. XH rmn: (DMSO-d6, 300 mHz) 12.50 (s, ÍH, NH) , 7.37-7.56 (m, 7H) , 7.06 (dd, J = 3, 9 Hz, 1 H) , 4.60 (s amplio, 2H) . Etapa b: Reacción de tiolactama 2 con DMF acetal para formar el derivado 3 de dimetilaminometileno:
1.3 Compuesto A3: R1 = Cl, R2 = Cl, R4 = H Una solución de 0.999 g (3.1 mmoles) de tiolactama
2 (R1 = Cl, R2 = Cl, R4 = H) , 10 mL de tetrahidrofurano seco y 10 ml de dimetilformamida dietil acetal se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Los volátiles se eliminaron bajo presión reducida dando un residuo sólido de color rojo anaranjado. La cristalización a partir de hexano-acetato de etilo dio 0.716 g del Compuesto A3 (derivado 3 donde R1 = Cl, R2 = Cl, R4 = H) , en forma de sólido de color rojo, punto de fusión 196-198°C.
?E rmn: (DMSO-d6, 400 mHz) 10.21 (s, ÍH) , 7.84 (s, ÍH) , 7.43-7.56 (m, 4H) , 7.32 (dd, J = 3, 9 Hz, ÍH) , 7.00 (d, J = 9 Hz, ÍH) , 6.60 (d, J = 3Hz, ÍH) , 3.27 (s, 6H) . Etapa c: Conversión del derivado 3 de dimetilaminometileno a Pirazol 4:
1.4 Compuesto A4 : R1 = Cl, R2 = Cl, R3 = R4 = H 5- (2-clorofenil) -7-cloro-pirazol [3, 4] [1, 4] benzodiazepina A una solución de 0.265 g (0.71 mmoles) en 10 ml de cloruro de metileno seco se añadieron aproximadamente 39.8 microlitros (1.27 mmoles) de hidrazina anhidra. La mezcla se agitó bajo una atmósfera de argón durante 85 min., se recogió en cloruro de metileno y se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar 0.219 g del Compuesto A4 (pirazol 4 donde R1 = Cl, R2 = Cl, R4 = H) en forma de sólido tanino. La muestra analítica se filtró a través de una columna corta de gel de sílice, se eluyó con acetato de etilo, y entonces se recristalizó a partir de acetato de etilo punto de fusión > 300°C. XH rmn: (DMSO-d6, 400 mHz) 12.07 (s, ÍH, NH) , 8.03 (s, ÍH, NH), 7.58 (s, ÍH) , 7.4-7.5 (m, 4H) , 7.17 (dd, J = 2, 9 Hz, ÍH) , 6.79 (d, J - 9 Hz, ÍH) , 6.25 (s, ÍH) .
Los siguientes pirazoles (Compuesto 4) se prepararon de acuerdo con el Esquema de reacción de reacción 1 y como se describió anteriormente en las etapas a-c:
1.5 Compuesto A5 : R1 = N02, R2 = Cl, R3 = H, R4 = H 5- (2-clorofenil) -7-nitro-pirazol [3, 4] [1, 4] benzodiazepina XH rmn: (DMS0-d6, 300 mHz) 9.16 (s, ÍH, NH) , 7.90 (dd, J = 2.8 Hz, ÍH), 7.4-7.6 (m, 5H) , 7.08 (d, J = 2 Hz, ÍH) , 6.75 (d, J = 8 Hz, ÍH) .
1.6 Compuesto A6: R1 = Cl, R2 = H, R3 = H, R4 = H 5-f enil-7-cloro-pirazol [3,4] [1, 4] benzodiazepina XH rmn: (DMSO-d6, 200 mHz) 7.97 (s, ÍH, NH) , 7.62 (s, ÍH) , 7.35-7.60 (m, 5H) , 7.29 (dd, J = 2, 9 Hz, ÍH) , 6.93 (d, J = 9 Hz, ÍH) , 6.60 (d, J = 2 Hz, ÍH) .
1.7 Compuesto A7 : R1 = Cl, R2 = F, R3 = H, R4 = H 5- (2-f luorof enil) -7-cloro-pirazol [3,4] [1,4] benzodiazepina XH rmn: (DMSO-d6, 400 mHz) 12.10 (s, ÍH, NH) , 8.01 (s, ÍH) , 7.60 (s, ÍH) , 7.5 (m, 2H) , 7.18-7.33 ( , 3H) , 6.83 (d, J = 8
Hz, ÍH) , 6.47 (s, ÍH) .
1.8 Compuesto A8: R1 = Cl, R2 = Cl, R3 = H, R4 = Cl 5- (2, 4 -diclorofenil) -7-cloro-pirazol [3,4] [1, 4] benzodiazepina XH rmn: (DMSO-d6, 400 mHz) 12.09 (s, ÍH, NH) , 8.05 (s, ÍH, NH) , 7.68 (s, ÍH) , 7.56 (s, ÍH) , 7.52 (d, J = 10 Hz, ÍH) , 7.48 (d, J = 10 Hz, ÍH) , 7.19 (dd, J = 2, 9 Hz, ÍH) , 6.78 (d, J = 9 Hz, ÍH) , 6.27 (d, J = 2 Hz, 1H) .
1.9 Compuesto A9: R1 = H, R2 = H, R3 = H, R4 = H 5-f enil-pirazol [3, 4] [1, 4] benzodiazepina XH rmn: (DMSO-d6, 300 mHz) 12.04 (s, ÍH) , 7.77 (s, ÍH) , 7.58
(s, ÍH) , 7.32-7.47 (m, 5H) , 7.22 (dt, J = 2.8 Hz, ÍH) , 6.92 (d, J = 8 Hz, ÍH) , 6.76 (d, J = 8 Hz, ÍH) , 6.67 (dd, J = 1,
8 Hz, ÍH) .
1.10 Compuesto A10: R1 = H, R2 = F, R3 = H, R4 = H 5- (2- fluorofenil) -pirazol [3,4] [1, 4] benzodiazepina XH rmn: (DMSO-d6, 200 mHz) 12.00 ' (s, ÍH, NH) , 7.79 (s, ÍH) ,
7.32-7.56 (m, 3H) , 7.00-7.32 (m, 3H) , 6.78 (d, J = 6 Hz, ÍH) , 6.64 (t, J = 6 Hz, ÍH) , 6.48 (d, J = 6 Hz, ÍH) .
1.11 Compuesto All: R1 = F, R2 = F, R3 = H, R4 = H 5- (2-f luorofenil) -7-f luoro-pirazol [3, 4] [1, 4] benzodiazepina
XH rmn: (DMSO-d6, 200 mHz) 12.10 (s, ÍH, NH) , 7.85 (s, ÍH) , 7.4-7.7 (m, 3H) , 7.18-7.39 (m, 2H) , 7.05 (m, ÍH) , 6.86 (m, ÍH) , 6.26 (d amplio, J = 8 Hz, ÍH) .
1.12 Compuesto A12 : R1 = CH30, R2 = Cl, R3 = H,
Rq = H 5- (2-clorofenil) -7-metoxi-pirazol [3, 4] [1, 4] benzodiazepina XH rmn: (DMSO-d6, 200 mHz) 12.00 (s, ÍH, NH) , 7.35-7.60 (m, 5H) , 6.81 (d, J = 8 Hz, ÍH) , 6.75 (d, J = 8 Hz, ÍH) , 5.89
(s, ÍH) , 3.46 (s, 3H) .
1.13 Compuesto A13: R1 = N02, R2 = F, R3 = H, R4 = H 5- (2-fluorofenil) -7-nitro-pirazol [3, 4] [1, 4] benzodiazepina XH rmn: (DMS0-d6, 300 mHz) 12.14 (s, ÍH, NH) , 9.06 (s, ÍH,
NH) , 7.89 (dd, J = 2, 9 Hz, ÍH) , 7.55 (s, ÍH) , 7.4-7.5 (m, 2H) , 6.76 (d, J = 9 Hz, ÍH) .
1.14 Compuesto A14 : R1 = CH3S02, R2 = H, R3 = H, R4 = H 5-f eni 1-7-met anosulf oni 1-pirazol [3,4] [1, 4] benzodiazepina XH rmn: (DMS0-d6, 400 mHz) 12.18 (s, ÍH, NH) , 8.54 (s, ÍH, NH) , 7.72 (dd, J = 2, 9 Hz, ÍH) , 7.64 (s, ÍH) , 7.43 (m, 5H) , 7.14 (d, J = 2, Hz, ÍH) , 7.06 (d, J = 9 Hz, ÍH) , 3.01 (s, 3H) .
1.15 Compuesto A15: R1 = CN, R2 = F, R3 = H, R4 = H 5- (2-f luorofenil) -7-ciano-pirazol [3, 4] [1, 4] benzodiazepina ?E rmn: (DMSO-d6, 300 mHz) 12.16 (s, ÍH, NH) , 8.63 (s, ÍH, NH) , 7.59 (s, ÍH) , 7.4-7.58 (m, 3H) , 7.2-7.37 (m, 2H) , 6.82 (dd, J = 2, 8 Hz, ÍH) , 6.78 (s, ÍH) .
1.16 Compuesto A16: R1 = N02, R2 = H, R3 = H, R4 = H
-fenil-7-nitro-pirazol [3, 4] [1, 4] benzodiazepina ?E rmn: (DMS0-d6, 400 mHz) 12.19 (s, 1H, NH) , 8.96 (s, ÍH, NH) , 8.03 (dd, J = 2, 9 Hz, ÍH) , 7.62 (s, ÍH) , 7.35-7.5 (m, 6H) , 6.94 (d, J = 9 Hz, ÍH) . 1.17 Compuesto A17: R1 = N02, R2 = CF3, R3 = H,
R4 = H 5- (2-trif luorometilfenil) -7-nitro-pirazol[3,4] [1, ] benzodiazepina XH rmn: (DMS0-d6, 300 mHz) 12.12 (s, ÍH, NH) , 9.18 (s, ÍH, NH) , 7.45-7.9 (m, 6H) , 7.00 (s, ÍH) , 6.71 (d, J = 9 Hz, ÍH) .
1.18 Compuesto A18: R1 = C02CH3, R2 = H, R3 = H, R4 = H 5-fenil-7-carbometoxi-pirazol [3, 4] [1, 4]benzodiazepina XH rmn: (DMSO-d6, 300 mHz) 12.15 (s, ÍH, NH) , 8.42 (s, ÍH,
NH) , 7.78 (dd, J = 2, 9 Hz, ÍH) , 7.62 (s, ÍH) , 7.35-7.45 (m, 5 H), 7.29 (d, J = 2 Hz, ÍH) , 6.93 (d, J = 9 Hz, ÍH) , 3.66 (s, 3H) .
1.19 Compuesto A19: R1 = 1, R2 = F, R3 = H, R4 = H 5- (2-fluorofenil) -7-yodo-pirazol [3, 4] [1, 4] benzodiazepina XH nmr (DMS0-d6, 300 mHz) 12.09 (s, ÍH, NH) 7.99 (s, ÍH, NH) , 7.58 (s, 1H) , 7.4-7.55 (m, 3H) , 7.19-7.35 (m, 2H) , 6.76 (s, 1H) , 6.62 (d, J = 8Hz, ÍH) .
1.20 Compuesto A20: R1 = C02Et, R2 = F, R3 = H, R4 = H 5- (2-fluorofenil) -7-carboetoxi-pirazol[3,4] [1, 4] benzodiazepina ?E rmn: (DMS0-d6, 300 mHz) 12.08 (s, ÍH, NH) , 8.50 (s, ÍH, NH) , 7.62 (d, J = 8 Hz, ÍH) , 7.57 (s, ÍH) , 7.4-7.5 (m, 2H) , 7.18-7.35 (m, 2H) , 7.14 (s, ÍH) , 6.80 (d, J = 8 Hz, ÍH) , 4.15 (q, J = 6 Hz, 2H) , 1.17 (t, J = 6 Hz, 3H) .
1.21 Compuesto A21: R1 = H, R2 = Cl, R3 = H, R4 = H
- (2 -cloro fenil) -pirazol [3,4] [1, 4] benzodiazepina ?E rmn: (DMS0-d6, 300 mHz) 11.95 (s, ÍH) , 8.40 (s, ÍH) , 7.84 (s, ÍH) , 7.53 (s, ÍH) , 7.38-7.48 (m, 4H) , 7.09 (t, J = 8 Hz, ÍH) , 6.78 (d, J = 8 Hz, ÍH, ) , 6.61 (t, J = 8 Hz, ÍH) , 6.34 (d, J = 8 Hz, ÍH) .
Ejemplo 2: Conversión de Tiolactama 2 a Pirazol 7 Sustituido de Acuerdo con los esquemas de reacción 2 y 3 2.1 Compuesto Bl: R1 = N02, R2 = Cl, R3 = 2-pirrolilo, R4 = H; Esquema de reacción 2 3- (2-pirrolil) -5- (2-clorofenil) -7-nitro-pirazol [3,4] [1,4] benzodiazepina Una mezcla de 0.995 g (3 mmoles) de tiolactama 2 (R1 = N02, R2 = Cl, R3 = 2-pirrolilo, R4 = H) , 0.571 g (6 mmoles) de pirrol-2-carboxaldehido, 0.383 g (4.5 mmoles)
(Aldrich) de piperidina y 10 ml de dimetoxietano se agitó bajo atmósfera de argón durante 2 horas. La mezcla se recogió en acetato de etilo, y se lavó sucesivamente con ácido sulfúrico 0.1 M, agua y después con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. La correspondiente olefina 5 se aisló por cromatografía de gel de sílice (elución con hexano/acetato de etilo (1:1)) en forma de sólido de color rojo (0.309 g) y se usó directamente en la siguiente etapa. La olefina 5 (0.309 g) se disolvió en 6 ml de sulfóxido dimetílico y se dejó reaccionar con 72.5 mg (2.2 mmol) de hidrazina bajo una atmósfera de argón. Tras 20 min. la mezcla se recogió en acetato de etilo y se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar una mezcla de dihidropirazoles 6 (0.296 g) . La mezcla de 6 se disolvió en sulfóxido dimetílico y se calentó en presencia de aire a 130°C durante 2 horas, se enfrió, se recogió en acetato de etilo, y se lavó sucesivamente con agua y después con salmuera. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto, Compuesto Bl,
7 se purificó por cromatografía de gel de sílice (elución con hexano-acetato de etilo 25/75) . XH rmn: (DMSO-d6, 300 mHz) 12.12 (s, ÍH, NH) , 10,39 (s, ÍH,
NH) , 9.07 (s, ÍH, NH) , 7.96 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H) , 7.4-7.65
(m, 4H) , 7.15 (d, J = 2 Hz, ÍH) , 6.90 (s, ÍH) , 6.79 (d, J =
8 Hz, ÍH) , 6.48 (s, 1H) , 6.12 (d, J = 2 Hz, ÍH) . 2.2 Compuesto B2 : R1 = N02, R2 = Cl, R3 = C02Et, R4
= H; Esquema de reacción 3, 3-carboetoxi-5- (2-clorofenil) -7-nitro-pirazol [3,4] [1,4] benzodiazepina Una mezcla de 5.0 g (15.1 mmoles) de tiolactama 2 (R1 = N02, R2 = Cl), 6 mL de una solución al 50% de glioxilato de etilo en tolueno, 4.5 ml (31 mmoles) de diazabicicloundecano y 100 ml de dimetoxietano se agitó bajo una atmósfera de argón durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se acidificó con H2S04 0.005 M, se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida. El aducto de aldol 8 se obtuvo como una mezcla de diastereómeros (5.6 g) por cromatografía de gel de sílice (elución con hexano-acetato de etilo 60/40) .
Una mezcla de 4.7 g (10.8 mmoles) de aducto de aldol 8 obtenido anteriormente, 100 ml de piridina y 6.9 ml
(54.4 mmoles) de clorotrimetilsilano se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente y entonces se calentó a 120°C durante 1.5 horas. La mezcla se enfrió, se recogió en 1 1 de acetato de etilo y se lavó sucesivamente con agua y salmuera, y la capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Tras la filtración y evaporación de los agentes volátiles bajo presión reducida, el residuo crudo se filtró a través de gel de sílice, se eluyó con hexano-acetato de etilo (1:1), para dar 4.3 g de olefina 5. Una solución de 4.3 g de olefina 5, obtenida anteriormente, en 210 ml de diclorometano, se agitó con 0.68 ml (21.6 mmoles) de hidrazina anhidra durante 30 min. La mezcla entonces se dividió entre agua, y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo, el cual contenía una mezcla de dihidropirazoles 6, se disolvió en 50 ml de dimetiisulfóxido y se calentó a 130°C en presencia de aire durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se recogió en acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto se aisló por cromatografía de gel de sílice, se eluyó con hexano- acetato de etilo (40/60) para dar 0.580 g del Compuesto B2 (R1 = N02, R2 = Cl, R3 = C02Et, R4 = H) . XH rmn: (DMSO-d6, 400 mHz) 13.33 (s, ÍH) , 9.15 (s, ÍH) , 8.02 (dd, J = 2, 9 Hz, ÍH) , 7.46-7.55 (m, 4H) , 7.18 (d, J = 2 Hz, ÍH) , 6.89 (d, J = 9 Hz, ÍH) , 4.25 (c, J = 7 Hz, 2H) , 1.27 (t, J = 7 Hz, 3H) . Los siguientes pirazoles (Compuesto 7) se prepararon de acuerdo con el Esquema de reacción 2 ó 3 como se describió anteriormente:
2.3 Compuesto B3: R1 = N02, R2 = Cl, R3 = CH3, R4 = H (Esquema de reacción 2) 3-metil-5- (2-clorofenil) -7-nitro-pirazol[3,4] [1, 4] benzodiazepina XE rmn: (DMSO-d6, 300 mHz) 11.85 (s, ÍH, NH) , 9.04 (s, ÍH, NH) , 7.83 (dd, J = 2, 9 Hz, ÍH) , 7.39-7.52 (m, 4H) , 7.05 (d, J = 2 Hz, ÍH) , 6.69 (d, J = 9 Hz, ÍH) , 1.98 (s, 3H) .
2.4 Compuesto B : R1 = N02, R2 = Cl, R3 = CH2CH3, R4 = H (Esquema de reacción 2) 3-etil-5- (2-clorofenil) -7-nitro-pirazol [3, 4] [1, 4] benzodiazepina ?E rmn: (DMSO-d6, 300 mHz) 11.91 (s, ÍH, NH) , 9.05 (s, ÍH, NH) , 7.85 (dd, J = 2, 8 Hz, ÍH) , 7.35-7.58 (m, 4H) , 7.04 (d, J = 2 Hz, ÍH) , 6.71 (d, J = 8 Hz, ÍH) , 2.41 (c, J = 7 Hz, 2H) , 1.06 (t, J = 7 Hz, 3H) .
2.5 Compuesto B5 : R1 = N02, R2 = Cl, R3 = CH2CH2F, R4 = H (Esquema de reacción 2) 3- (2-feniletil) -5- (2-clorofenil) -7-nitro-pirazol [3,4] [1, 4] benzodiazepina ?E rmn: (DMSO-d6, 200 mHz) 11.95 (s, ÍH, NH) , 9.05 (s, ÍH, NH) , 7.82 (dd, J = 2, 8 Hz, ÍH) , 7.05-7.60 (m, 10H) , 6.70
(d, J = 8 Hz, ÍH) , 2.82 (m, 2H) , 2.64 (m, 2H) .
2.6 Compuesto B6: R1 = N02, R2 = Cl, R3 = i-Pr, R4 = H (Esquema de reacción 2) 3- (1-metiletil) -5- (2-clorofenil) -7-nitro-pirazol [3, 4] [1, 4] benzodiazepina XH rmn: (DMSO-d6, 300 mHz) 11.90 (s, 1H, NH) , 9.02 (s, ÍH, NH) , 7.84 (dd, J = 2, 9 Hz, ÍH) , 7.35-7.55 (m, 4H) , 7.04 (d, J = 2 Hz, ÍH) , 6.74 (d, J = 9 Hz, ÍH) , 2.86 (sept, J = 9 Hz, ÍH) , 1.14 (d, J = 9 Hz, 6H) .
2.7 Compuesto B7 : R1 = CN, R2 = F, R3 = CH3, R4 = H (Esquema de reacción 2) 3-metil-5- (2-fluorofenil) -pirazol [3, 4] [1, ]benzodiazepina-7-carbonitrilo XH rmn: (DMSO-d6, 300 mHz) 12.05 (s, ÍH, NH) , 8.55 (s, ÍH, NH) , 7.45 (m, 3H) , 7.25 (m, 2H) , 6.78 (d, J = 8 Hz, ÍH) , 6.71 (s, ÍH) , 2.03 (s, 3H) .
2.8 Compuesto B8: R1 = N02, R2 = Cl, R3 = CH2F, R4 = H (Esquema de reacción 2) 3- (fenilmetil) -5- (2-clorofenil) -7-nitro-pirazol [3, 4] [1, 4] benzodiazepina XE rmn: (DMSO-d6, 300 mHz) 12.08 (s, ÍH, NH) , 9.08 (s, ÍH) , 7.85 (d, J = 9 Hz, ÍH) , 7.40-7.56 (m, 4H) , 7.16-7.34 (m, 5H) , 7.06 (s amplio, ÍH) , 6.71 (d, J = 9 Hz, ÍH) , 3.71 (s, 2H) .
2, 9 Compuesto B9: R1 = C02Et, R2 = F, R3 = CH3, R4 = H (Esquema de reacción 2) 3-metil-5- (2-f luorofenil) -7-carboetoxi-pirazol [3,4] [1, 4 ] benzodiazepina XH rmn: (DMS0-d6, 300 mHz) 11.81 (s, ÍH) , 8.37 (s, ÍH) , 7.59 (dd, J = 2, 9 Hz, ÍH) , 7.39-7.51 (m, 2H) , 7.16-7.31 (m, 2H) ,
7.09 (s, ÍH) , 6.74 (d, J = 9 HZ, ÍH) , 4.08 (c, J = 7 Hz, 2H) , 2.04 (s, 3H) , 1.12 (t, J = 7 Hz, 3H) .
2.10 Compuesto BIO: R1 = N02, R2 = Cl, R3 = 5- (4-Me) -pirazolilo, R4 = H (Esquema de reacción 2) 3- (4-metilpirazol-5-il) -5- (2-clorofenil) -7-nitro-pirazol[3,4] [1, 4] benzodiazepina ?E rmn: (DMSO-d6, 400 mHz) 12.58 (s, ÍH) , 9.26 (s, ÍH) , 8.75 (s, amplio ÍH) , 7.95 (d, J = 8 Hz, ÍH) , 7.42-7.6 (m, 5H) , 7.12 (s, ÍH) , 6.81 (d, J = 8 Hz, ÍH) , 2.32 (s, 3H) .
2.11 Compuesto Bll: R1 = N0, R2 = Cl, R3 = CH2-iPr, R4 = H (Esquema de reacción 2) 3- (2-metilpropil) -5- (2-clorofenil) -7-nitro-pirazol [3, 4] [1, 4] benzodiazepina ?E rmn: (DMSO-d6, 400 mHz) 11.91 (s, ÍH) , 9.06 (s, ÍH) , 7.87 (dd, J = 2, 9 Hz, ÍH) , 7.4-7.56 (m, 4H) , 7.08 (d, J = 2 Hz, ÍH) , 6.74 (d, J = 9 Hz, ÍH) , 2.28 (d, J = 7 Hz, 2H) , 1.89 (n, J = 7 Hz, ÍH) , 0.88 (d, J = 7 Hz, 6H) .
2.12 Compuesto B12: R1 = N0, R2 = Cl, R3 = CF3, R4 = H (Esquema de reacción 3) 3-trifluorometil-5- (2-clorofenil) -7-nitro-pirazol [3, 4] [1, ] benzodiazepina XH rmn: (CDCl3+DMSO-d6, 300 mHz) 7.98 (dd, J = 2, 9 Hz, ÍH) , 7.2-7.6 (m, 6H) , 7.02 (s amplio, ÍH) , 6.62 (d, J = 9 Hz, ÍH) . 2.13 Compuesto B13: R1 = N02, R2 = Cl, R3 = 1-tiazolilo, R4 = H (Esquema de reacción 3) 3- (1-tiazolil) -5- (2-clorofenil) -7-nitro-pirazol [3, 4] [1, ] benzodiazepina XH rmn: (DMSO-d6, 300 mHz) 13.08 (s, ÍH) , 9.21 (s, ÍH) , 7.88-7.92 (m, 2H) , 7.84 (d, J = 3 Hz, ÍH) , 7.42-7.62 (m, 4H) , 7.12 (d, J = 2 Hz, ÍH) , 6.79 (d, J = 8 Hz, ÍH) .
2.14 Compuesto B14 : R1 = N02, R2 = Cl, R3 = 4-imidazolilo, R4 = H (Esquema de reacción 2) 3- (4-imidazolil) -5- (2-clorofenil) -7-nitro-pirazol[3,4] [1, 4]benzodiazepina ?E rmn: (DMS0-d6, 400 mHz) 12.33 (s, ÍH) , 12.29 (s, ÍH) , 9.07 (s, ÍH) , 7.90 (dd, J = 2, 9 Hz, ÍH) , 7.76 (s, ÍH) , 7.44-7.63 ( , 4H) , 7.35 (s, ÍH) , 7.11 (d, J = 2 Hz, ÍH) , 6.78 (d, J = 9 Hz, ÍH) .
2.15 Compuesto B15 : R1 = N02, R2 = Cl, R3 = 2-pirazolilo, R4 = H, Esquema de reacción 2) 3- (2-pirazolil) -5- (2-clorofenil) -7-nitro-pirazol [3, 4] [1, 4] benzodiazepina. XH rmn: (DMS0-d6, 300 mHz) 13.11 (s, ÍH) , 12.48 (s, ÍH) , 9.12 (s, 1H) , 7.93 (d, J = 9 Hz, ÍH) , 7.76 (s, ÍH) , 7.39-7.60 (m, 4H) , 7.11 (s, ÍH) , 6.78 (d, J = 9 Hz, ÍH) , 6.59 (s, ÍH) 2.16 Compuesto B16: R1 = N02, R2 = Cl, R3 = 3-pirazolilo, R4 = H (Esquema de reacción 2) 3- (3-pirazolil) -5- (2-clorofenil) -7-nitro-pirazol [3, 4] [1, 4] benzodiazepina
XH rmn: (DMS0-d6, 300 mHz) 13.09 (s, ÍH) , 12.31 (s, ÍH) , 9.13 (s, ÍH) , 7.80-8.05 (m, 4H) , 7.40-7.62 (m, 3H) , 7.13 (s, ÍH) , 6.78 (d, J = 9 Hz, ÍH) .
2.17 Compuesto B17: R1 = N02, R2 = Cl, R3 = CH(Me)CH2Me, R4 = H (Esquema de reacción 2) 3- (1-metilpropil) -5- (2-clorofenil) -7-nitro-pirazol [3, 4] [1, 4]benzodiazopina ?E rmn: (DMS0-d6, 300 mHz) 11.90 (s, ÍH) , 9.04 (s, ÍH) , 7.85 (dd, J = 2, 9 Hz, ÍH) , 7.38-7.55 (m, 4H) , 7.05 (d, J = 2 Hz, ÍH) , 6.72 (d, J = 9 Hz, ÍH) , 2.65 (m, ÍH) , 1.52 (m, 2H) , 1.13 (d, J = 7 Hz, 3H) , 0.79 (t, J = 8 Hz, 3H) .
2.18 Compuesto B18: R1 = MeO, R2 = Cl, R3 = CH3, R4 = H (Esquema de reacción 2) 3-metil-5- (2-clorofenil) -7-metoxi-pirazol [3, ] [1, 4] benzodiazepina 1H rmn: (DMSO-d6, 300 mHz) 11.69 (s, ÍH) , 7.34-7.50 (m, 5H) , 6.77 (dd, J = 2, 9 Hz, ÍH) , 6.72 (d, J = 9 Hz, ÍH) , 5.86 (d, J = 9 Hz, ÍH) , 5.86 (d, J = 2 Hz, ÍH) , 3.44 (s, 3H) , 2.05 (s, 3H) .
2.19 Compuesto B19: R1 = Cl, R2 = H, R3 = CH3, R4 = H (Esquema de reacción 2) 3-metil-5-fenil-7-cloro-pirazol [3, 4] [1, 4] benzodiazepina ?E rmn: (DMS0-d6, 400 mHz) 11.85 (s, ÍH) , 7.90 (s, ÍH) , 7.46-7.52 (m, 2H) , 7.39-7.44 (m, 3H) , 7.29 (dd, J - 2, 9 Hz, ÍH) , 6.92 (d, J = 9 Hz, ÍH) , 6.62 (d, J = 2 Hz, ÍH) , 2.16 (s, 3H) .
2.20 Compuesto B20: R1 = Cl, R2 = Cl, R3 = NH3, R4 = H (Esquema de reacción 2) 3-metil-5- (2-clorof enil) -7-cloro-pirazol[3,4] [1, 4] benzodiazepina lE rmn: (DMSO-d5, 300 mHz) 11.78 (s, ÍH) , 7.95 (s, ÍH) , 7.38- 7.55 (m, 4H) , 7.17 (dd, J = 2, 9 Hz, ÍH) , 6.75 (d, J = 9 Hz, ÍH) , 6.22 (d, J = 2 Hz, ÍH) , 2.03 (s, 3H) .
2.21 Compuesto B21: R1 = H, R2 = F, R3 = CH3, R4 = H (Esquema de reacción 2) 3-meti1-5- (2-fluorofenil) -pirazol [3,4] [1, 4] benzodiazepina
1H rmn: (DMSO-de, 300 mHz) 11.75 (s, 1H) , 7.69 (s, ÍH) , 7.36-7.52 (m, 2H) , 7.04-7.30 (m, 3H) , 6.77 (d, J = 8 Hz, ÍH) , 6.63 (t, J = 8 Hz, ÍH) , 6.50 (d, J = 8 Hz, ÍH) , 2.07 (s, 3H) .
2.22 Compuesto B22: R1 = F, R2 = H, R3 = CH3, R4 = H (Esquema de reacción 2) 3-metil-5-fenil-7-fluoro-pirazol[3,4] [1,4] benzodiazepina : XH rmn: (DMSO-d6, 300 mHz) 11.85 (s, ÍH) , 7.70 (s, ÍH) , 7.46-7.55 (m, 2H), 7.35-7.43 (m, 2H) , 7.11 (dt, J = 3, 9 Hz, ÍH) ,
6.92 (dd, J = 5, 9 Hz, ÍH) , 6.41 (dd, J = 3, 10 Hz, ÍH) , 2.14 (s, 3H) .
2.23 Compuesto B23: R1 = N02, R2 = Cl, R3 = fenilo, R4 = H (Esquema de reacción 2) 3-fenil-5- (2-clorofenil) -7-nitro-pirazol [3, 4] [1, 4] benzodiazepina XH rmn: (DMSO-d6, 400 mHz) 12.65 (s, ÍH) , 9.18 (s, ÍH) , 7.95 (dd, J = 2, 9 Hz, ÍH) , 7.78 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7.32-7.63 (m, 7H) , 7.14 (d, J = 2 Hz, ÍH) , 6.85 (d, J = 9 Hz, ÍH) .
2.24 Compuesto B24 : R1 = N02, R2 = Cl, R3 = n-propilo, R4 = H (Esquema de reacción 2) 3-propil-5- (2-clorofenil) -7-nitro-pirazol [3, 4] [1, 4] benzodiazepina ?E rmn: (DMSO-d6, 400 mHz) 11.91 (s, ÍH) , 9.06 (s, ÍH) , 7.86 (d, J = 8 Hz, ÍH) , 7.41-7.53 (m, 4H) , 7.08 (s, ÍH) , 6.72 (d, J = 8 Hz, ÍH) , 2.38 (t, J = 8 Hz, 2H) , 1.54 (tq, J = 8, 7 Hz, 2H) , 0.88 (t, J = 7 Hz, 3H) .
2.25 Compuesto B25 : R1 = N02, R2 = Cl, R3 = ciclopropilo, R4 = H (Esquema de reacción 2) 3-ciclopropil-5- (2-clorofenil) -7-nitro-pirazol [3, 4] [1, 4] benzodiazepina ?E rmn: (DMS0-d6, 400 mHz) 11.72 (s, ÍH) , 9.05 (s, ÍH) , 7.87 (dd, J = 2, 9 Hz ÍH) , 7.41-7.55 (m, 4H) , 7.08 (d, J = 2 Hz,
ÍH), 6.72 (d, J = 9 Hz, ÍH) , 1.79 (p, J = 7 Hz, ÍH) , 0.88 (d, J = 7 Hz, 4H) .
2.26 Compuesto B26: R1 = F, R2 = F, R3 = CH3, R4 = H (Esquema de reacción 2) 3-metil-5- (2-fluorofenil) -7-fluoro-pirazol [3, 4] [1, 4] benzodiazepina XH rmn: (DMSO-de, 300 mHz) 11.82 (s, ÍH) , 7.76 (s, ÍH) , 7.41-7.58 (m, 2H) , 7.18-7.35 (m, 2H) , 7.05 (dt, J = 3, 9 Hz, ÍH) , 6.84 (dd, J = 6, 9 Hz, ÍH) , 6.25 (dd, J = 3, 9 Hz, ÍH) , 2.08 (s, 3H) .
2.27 Compuesto B27: R1 = N02, R2 = H, R3 = CH3, R4 = H (Esquema de reacción 2) 3-metil-5-f enil-7-nitro-pirazol[3,4] [1, ] benzodiazepina 2.28 Compuesto B28: R1 = H, R2 = H, R3 = CH3, R4 = H (Esquema de reacción 2) 3-metil-5-fenilpirazol [3, 4] [1, 4] benzodiazepina XH rmn: (DMSO-d6, 300 mHz) 11.78 (s, ÍH) , 7.66 (s, ÍH) , 7.47 (m, 2H) , 7.39 ( , 3H) , 7.20 (dt, J = 1, 8 Hz, ÍH) , 6.88 (d, J = 8 Hz, ÍH) , 6.75 (t, J = 8 Hz, ÍH) , 6.68 (dt, J = 1, 8 Hz, ÍH) , 2.14 (s, 3H) .
2.29 Compuesto B29: R1 = I, R2 = F, R3 = CH3, R4 = H (Esquema de reacción 2) 3-metil-5- (2-fluorofenil) -7-yodo-pirazol[3,4] [1, 4] benzodiazepina XH rmn: (DMSO-de, 300 mHz) 11.81 (s, ÍH) , 7.90 (s, ÍH) , 7.39-7.57 (m, 3H) , 7.18-7.36 (m, 2H) , 6.75 (s, ÍH) , 6.59 (d, J = 9 Hz, ÍH) , 2.07 (s, 3H)
2.30 Compuesto B30 : R1 = H, R2 = Cl, R3 = CH3, R4 = H (Esquema de reacción 2) 3-metil-5- (2-clorofenil) -pirazol [3, ] [1, 4] benzodiazepina
2.31 Compuesto B31: R1 = N02, R2 = F, R3 = CH3, R4 =
H (Esquema de reacción 2) 3-metil-5- (2-fluorofenil) -7-nitro-pirazol [3, 4] [1, 4] benzodiazepina ?E rmn: (DMSO-de, 300 mHz) 11.90 (s, ÍH) , 9.00 (s, ÍH) , 7.87 (dd, J = 3, 9 Hz, ÍH) , 7.47 (m, 2H) , 7.18-7.32 (m, 3H) , 6.73 (d, J = 9 Hz, 1H) , 2.02 (s, 3H) .
2.32 Compuesto B32 : R1 = Cl, R2 = F, R3 = CH3, R4 = H (Esquema de reacción 2) 3-metil-5- (2-fluorofenil) -7-cloro-pirazol [3, 4] [1, ] benzodiazepina 1H rmn: (DMSO-de, 300 mHz) 11.81 (s, ÍH) , 7.96 (s, ÍH) , 7.40-7.55 (m, 2H) , 7.17-7.32 (m, 3H) , 6.79 (d, J = 9 Hz, ÍH) , 6.42 (s, ÍH) , 2.08 (s, 3H) .
2.33 Compuesto B33: R1 = I, R2 * H, R3 = CH3, R4 = H (Esquema de reacción 2) 3-metil-5-fenil-7-yodo-pirazol [3, 4] [1, 4] benzodiazepina ?E rmn: (DMSO-de, 300 mHz) 11.82 (s, ÍH) , 7.85 (s, ÍH) , 7.36-7.55 (m, 6H) , 6.91 (d, J = 2 Hz, ÍH) , 6.70 (d, J = 9 Hz, ÍH) , 2.15 (s, 3H) .
2.34 Compuesto B34 : R1 = Br, R2 = H, R3 = CH3, R4 = H (Esquema de reacción 2) 3-metil-5-f enil-7-bromo-pirazol[3,4] [1, 4] benzodiazepina XH rmn: (DMSO-d6, 300 mHz) 7.89 (s, ÍH) , 7.49 (m, 2H) , 7.38 (m, 4H) , 6.85 (d, J = 9 Hz, ÍH) , 6.74 (d, J = 2 Hz, ÍH) ,
2.15 (s, 3H) .
2.35 Compuesto B35: R1 = CN, R2 = F, R3 = -CH20H, R4 = H (Esquema de reacción 3) 3-hidroximetil-5- (2-fluorofenil) -pirazol [3,4] [1, 4] benzodiazepina-7-carbonitrilo.
Ejemplo 3: Modificación del Grupo Funcional de Acuerdo con en Esquema de reacción 4 Como se ha mencionado anteriormente con referencia al Esquema de reacción 4, ciertos compuestos se pueden obtener fácilmente mediante la transformación de los grupos funcionales existentes. Algunas de estas transformaciones se ejemplifican a continuación.
A. Sustitución de yodo por carbonilo: R1 = I a R1
= CONRR' 3.1 Compuesto Cl : R1 = CON (-CH2CH2-O-CH2CH2-) , R2 = F, R3 = H, R4 = H 5- (2-fluorofenil) -7-morfolinilcarbonil-pirazol [3, 4] [1,4] benzodiazepina Una mezcla de 0.0712 g (0.17 mmoles) de pirazol 4
(R1 = I, R2 = F, R3 = H, R4 = H) , 0.0082 g (0.0012 mmoles) de catalizador dicloruro bis trifenilfosfina paladio, 1 ml de morfolina se agitó y se calentó (75°C) bajo una atmósfera de monóxido de carbono durante 90 minutos. La mezcla se enfrió, y después se purificó por cromatografia en fase inversa de gel de sílice (gradiente de elución con agua-acetonitrilo) para dar 0.06 g del Compuesto Cl (pirazol 4 en donde R1 = CON (-CH2CH2-O-CH2CH2-) , R2 = F, R3 = H, R4 = H) .
?E rmn: (DMSO-d6, 300 mHz) 12.05 (s, ÍH, NH) , 8.18 (s, ÍH, NH) , 7.59 (s, ÍH) , 7.4-7.5 (m, 2H) , 7.18-7.35 (m, 3H) , 6.84 (d, J = 9 Hz, ÍH) , 3.25 (m, 8H) .
Los siguientes compuestos se prepararon utilizando el método A anterior:
3.2 Compuesto C2 : R1 = CONHCH2CH2OH, R2 = F, R3 = H, R4 = H 4-(2-hidroxietil)-5-(2-fluorofenil)-pirazol[3,4] [1,4] benzodiazepina-7-carboxamida ?E rmn: (DMSO-de, 300 mHz) 12.08 (s, ÍH, NH) , 8.20 (s, ÍH, NH) , 8.16 (m, ÍH, NH) , 7.61 (d, J = 9 Hz, ÍH) , 7.57 (s, ÍH) , 7.4-7.5 (m, 2H) , 7.14-7.3 (m, 2H) , 7.11 (s, ÍH) , 6.89 (d, J = 9 Hz, ÍH) , 4.63 (m, ÍH, OH), 3.40 ( , 2H) , 3.18 (m, 2H) .
3.3 Compuesto C3: R1 = CON (CH2CH2OH) 2, R2 = F, R3 = H, R4 = H N,N-bis-(2-hidroxietil)-5- (2-f luorof enil) -pirazol[3,4] [1,4] benzodiazepina- 7 -carboxamida H rmn: (DMSO-de, 300 mHz) 12.10 (s, ÍH, NH) , 8.11 (s, ÍH, NH) 7.59 (s, ÍH) , 7.4-7.52 (m, 2H) , 7.15-7.3 (m, 3H) , 6.80
(d, J = 9 Hz, ÍH) , 6.58 (s, ÍH) , 4.65 (m, 2H, OH), 3.30 (m,
8H)
B. Reducción de nitro a amino: R1 = N02 a R1 = NH2 3.4 Compuesto C4 : R1 = NH2, R2 = Cl, R3 = CH3, R4 = H 3-metil-5- (2-clorofenil) -7-amino-pirazol [3, 4] [1, 4] benzodiazepina Una solución de 0.20 g (0.57 mmoles) de pirazol 7 (R1 = N02, R2 = Cl, R3 = CH3, R4 = H) en 8 ml de etanol se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno con níquel Raney (0.5 ml de una suspensión al 50% en agua, es lavada con etanol antes de utilizarla) . Tras 4 horas, la mezcla se filtró, y se concentró bajo presión reducida para dar 0.177 g del Compuesto C4 (amino derivado 7 en donde R1 = NH2, R2 = Cl, R3 = CH3, R4 = H) . pf . 260-263°C. ?E rmn: (DMSO-de, 300 mHz) 11.62 (s, ÍH) , 7.38-7.47 (m, 4H) , 7.07 (s, s, ÍH) , 6.53 (d, J = 8 Hz, ÍH) , 6.38 (dd, J = 2, 9 Hz, ÍH) , 5.74 (d, J = 2 Hz, 1H) , 4.52 (s, 2H) , 2.06 (s, 3H) .
Los siguientes compuestos se prepararon utilizando el método B anterior: 3.5 Compuesto C5 : R1 = NH2, R2 = Cl, R3 = H, R4 = H 5- (2-cloro fenil) -7-amino-pirazol [3,4] [1, 4] benzodiazepina XH rmn: (CD3OD, 300 mHz) 7.35-7.55 (m, 5 H) , 6.72 (dd, J = 3,
7 Hz, ÍH) , 6.62 (d, J = 7 Hz, ÍH) , 6.13 (d, J = 3 Hz, ÍH) .
3.6 Compuesto C6: R1 = NH2, R2 = Cl, R3 = i-Pr, R4 = H 3- (1-metiletil) -5- (2-clorofenil) -7-amino-pirazol [3, 4] [1,4] benzodiazepina XH rmn: (DMSO-d6, 300 mHz) 11.65 (2, ÍH) , 7.38-7.4 (m, 4H) , 7.08 (s, ÍH) , 6.75 (d, J = 8 Hz, ÍH) , 6.39 (dd, J = 2, 8, ÍH) , 5.74 (d, J = 2 Hz, ÍH) , 2.98 (sept, J = 7 Hz, ÍH) , 1.18 (d, J = 7 Hz, 6H) .
C. Derivación de compuestos amino: R1 = NH2 a R1 = NHR' (como se ha definido en el Esquema de reacción 4 más arriba) 3.7 Compuesto C7 : R1 = NHAc, R2 = Cl, R3 = CH3, R4 = H N- (3-metil-5- (2-clorofenil) -pirazol [3, 4] [1, 4]benzodiazepin-7-il) -acetamida Una suspensión de 0.323 g (1 mmol) de pirazol 7 (R1
= NH2, R2 = Cl, R3 = CH3, R4 = H) en 20 ml de diclorometano se dejó reaccionar con 0.112 g (1.1 mmoles) de anhídrido acético bajo una atmósfera inerte a temperatura ambiente durante 2 horas. Entonces la mezcla se diluyó con acetato de etilo se lavó sucesivamente con agua y salmuera. Las capas acuosas se extrajeron con acetato de etilo, y los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto se aisló por cromatografía en gel de sílice eluyendo con hexano-acetato de etilo (30/70) para dar 0.175 g del Compuesto C7. XH rmn: (DMS0-d6, 300 mHz) 11.71 (s, ÍH) , 9.56 (s, ÍH) , 7.56 (s, ÍH) , 7.38-7.57 (m, 5H) , 6.67 (d, J = 8 Hz, ÍH) , 6.57 (d, J = 2 Hz, ÍH) , 2.05 (s, 3H) , 1.83(s, 3H) . Los siguientes compuestos se prepararon de forma análoga a la del compuesto C7 de acuerdo con el Método C anterior:
3.8 Compuesto C8 : R1 = AcriloilNH, R2 = Cl, R3 =
CH3, R4 = H N- (3-metil-5- (2-clorofenil) -pirazol [3,4] [1, 4] benzodiazepin- 7-il) -2-propenamida 1H rmn: (DMSO-d6, 300 mHz) 11.71 (s, ÍH) , 9.78 (s, 1H) , 7.63 (s, ÍH) , 7.52 (dd, J = 2, 9 Hz, ÍH) , 7.35-7.50 (m, 4H) , 6.71
(d, J = 9 Hz, ÍH) , 6.69 (d, J = 2 Hz, ÍH) , 6.23 (dd, J = 10,
18 Hz, ÍH) , 6.08 (dd, J = 2, 18 Hz, ÍH) , 5.60 (dd, J = 2, 10
Hz, ÍH) , 2.05 (s, 3H) .
3.9 Compuesto C9: R1 = CH3S02NH, R2 = Cl, R3 = CH3,
R4 = H N- (3-metil-5- (2-clorofenil) -pirazol [3, 4] [1, 4] benzadiazopin- 7-il) metanosulfonamida Una mezcla de 0.323 g (1 mmol) de pirazol 7 (R1 = NH2, R2 = Cl, R3 = CH3, R4 = H) , 0.122 g (1 mmol) de 4-dimetilaminopiridina y 5 ml de tetrahidrofurano se agitó bajo una atmósfera inerte a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con agua y salmuera, con reextracción de las fases acuosas con acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto se aisló por cromatografía de gel de sílice eluyendo con hexano-acetato de etilo (10/90) para dar 0.244 g del Compuesto C9 (pirazol 7 donde R1 = CH3S02NH, R2 = Cl, R = CH3, R4 = H) (recristalización a partir de acetato de etilo) punto de fusión 196-198°C. XH rmn: (DMSO-de, 300 mHz) 11.74 (s, ÍH) , 9.12 (s, ÍH) , 7.71 (s, ÍH) , 7.36-7.46 (m, 4H) , 6.94 (dd, J = 2, 8 Hz, ÍH) , 6.72 (d, J = 8 Hz, ÍH) , 6.31 (d, J = 2 Hz, ÍH) , 2.70 (s, 3H) , 2.05 (s, 3H) .
D. Aminólisis de R3 = C02Et a R3 = CONRR' 3.10 Compuesto CIO: R1 = N02, R2 = Cl, R3 = CONH2, R4 = H 5- (2-clorofenil) -7-nitro-pirazol [3, 4] [1, 4]benzodiazepina-3-carboxamida 0.15 g (0.36 mmoles) de pirazol 7 (R1 = N02, R2 =
Cl, R3 = C02Et, R4 = H) se agitaron con una solución de amoníaco (15 ml) en etanol (50 ml) a temperatura ambiente durante 48 horas. Los agentes volátiles se eliminaron bajo presión reducida y el producto se purificó por cromatografía de gel de sílice. La elución con acetato de etilo-isopropanol (95/5) dio 0.074 g del Compuesto CIO (pirazol 7' en donde R1 = N02, R2 = Cl, R3 = CONH2, R4 = H) , en forma de sólido, punto de fusión > 340°C (recristalización a partir de acetato de etilo) . XH rmn: (DMSO-d6, 400 mHz) 12.95 (s amplio, ÍH) , 9.23 (s amplio, ÍH) , 7.92 (d, J = 8 Hz, ÍH) , 7.81 (s, ÍH) , 7.45-7.61 (m, 4H) , 7.21 (s, ÍH) , 7.08 (s, ÍH) , 6.75 (d, J = 8 Hz, ÍH) .
Los siguientes compuestos se prepararon de forma análoga a la del Compuesto CÍO utilizando el Método D anterior:
3.11 Compuesto Cll: R1 = N02, R2 = Cl, R3 = CONMe2,
R4 = H N,N-dimetil-5- (2-clorof enil) -7-nitro-pirazol [3,4] [1,4] benzodiazepina- 3-carboxamida 1H rmn: (DMSO-d6, 300 mHz) 12.65 (s, ÍH) , 9.18 (s, ÍH) , 7.91
(d, J = 9 Hz, ÍH) , 7.41-7.55 (m, 4H) , 7.08 (s, ÍH) , 6.75 (d, J = 9 Hz, ÍH) , 3.01 (s, 3H) , 2.88 (s, 3H) .
3.12 Compuesto C12 : R1 = N02, R2 = Cl, R3 = CONHNH2, R4 = H N-amino-5- (2-clorofenil) -7-nitro-pirazol [3, 4] [1,4] benzodiazepina-3-carboxamida XH rmn: (DMSO-de, 300 mHz) 13.02 (s, ÍH) , 9.19 (s, ÍH) , 8.58
(t, J = 5 Hz, ÍH) , 7.91 (dd, J = 2, 9 Hz, ÍH) , 7.41-7.62 (m, 4H) , 7.09 (d, J = 2 Hz, ÍH) , 6.75 (d, J = 9 Hz, ÍH) , 4.54
(d, J = 5 Hz, 2H) .
E. Reducción de R3 = C02Et a R3 = CHO y R3 = CH2OH 3.13 Compuesto C13: R1 = N02, R2 = Cl, R3 = CHO, R4 = H; y el Compuesto C14 R1 = N02, R2 = Cl, R3 = CH2OH, R4 = H Una mezcla de 0.48 g (1.17 mmoles) de pirazol 7 (R1 = N02, R2 = Cl, R3 = C02Et, R4 = H) y 30 ml de tetrahidrofurano a -15°C bajo una atmósfera inerte se trató con 1.52 ml de una solución 1 M de hidruro de aluminio litio en tetrahidrofurano durante 30 minutos. Entonces la mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con sulfato de sodio potasio acuoso y salmuera, reestrayendo las fases orgánicas con acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación por cromatografía de gel de sílice, eluyendo con hexano-acetato de etilo dio 0.21 g del Compuesto C13 (pirazol 7' en donde R1 = N02, R2 = Cl, R3 = CHO, R4 = H) en forma de sólido de color rojo, y 0.11 g de Compuesto C14 (pirazol 7' en donde R1 = N02, R2 = Cl, R3 = CH20H, R4 = H) , también en forma de un sólido de color rojo.
Compuesto C13: 5- (2-clorofenil) -7-nitro-pirazol [3,4] [1, 4]benzodiazepina-3-carboxaldehído XH rmn: (DMS0-d6, 300 mHz) 13.29 (s, ÍH) , 9.66 (s, ÍH) , 9.27 s, ÍH) , 7.96 (dd, J = 2, 9 Hz, ÍH) , 7.45-7.59 (m, 4H) , 7.13 d, J = 2 Hz, ÍH) , 6.79 (d, J = 9 Hz, ÍH) .
Compuesto C14 : 3-hidroximetil-5- (2-clorofenil) -7-nitro-pirazol [3, 4] [1,4] benzodiazepina XH rmn: (DMS0-d6, 300 mHz) 12.11 (s, ÍH) , 9.08 (s, ÍH) , 7.85 dd, J = 2, 9 Hz, 1HR, 7.42-7.50 (m, 4H) , 7.06 (d, J = 2 Hz, ÍH) , 6.71 (d, J = 9 Hz, ÍH) , 5.23 (t, J = 5 Hz, ÍH) , 4.27 (d, J = 5 Hz, 2H) .
F. Aminación reductora de un Aldehido: R3 = CHO a R3 = CH2NR2 3.14 Compuesto C15: R1 = N02, R2 = Cl, R3 = CH2NMe2,
R4 = H 3- (N,N-dimetilaminsmetil) -5- (2-clorofenil) -7-nitro-pirazol [3,4] [1, 4] benzodiazepina Una suspensión de 0.142 g (0.39 mmoles) de pirazol 7 (R1 = NH2, R2 = Cl, R3 = CHO, R4 = H) , 0.0631 g (0.78 mmoles) de clorhidrato de dimetilamina, 0.11 ml (0.78 mmoles) de trieilamina, 0.165 g (1 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio, 0.2 de tamices moleculares 4A y 20 ml de diclorometano se agitó bajo una atmósfera inerte durante 3 horas. La mezcla se filtró, se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con agua y salmuera, reextrayendo las fases acuosas con acetato de etilo. Los extractos de acetato de tilo combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación por cromatografía de gel de sílice en fase inversa (gradiente de elución con agua-acetonitrilo-ácido trifluoroacético) dio 0.147 g del Compuesto C15 (pirazol 7' en donde R1 = N02, R2 = Cl, R3 = CH2NMe2, R4 = H) en forma de sal de trifluoroacetato. ?E rmn: (DMS0-d6, 300 mHz) 12.54 (s, ÍH) , 9.92 (s, ÍH) , 9.25 s, ÍH) , 7.91 (dd, J = 2, 8 Hz, ÍH) , 7.45-7.55 (m, 4H) , 7.10 (d, J = 2 Hz, ÍH) , 6.76 (d, J = 8 Hz, ÍH) , 4.08 (s, 2H) , 2.75 (s, 6H) .
G. Alquilación de Alcoholes: R3 = CH2OH a R3 = CH2OCH3 3.15 Compuesto C16: R1 = N02, R2 = Cl, R3 = CH2OCH3,
R = H 3-metoximetil-5- (2-clorofenil) -7-nitro-pirazol [3, 4] [1,4] benzodiazepina Una mezcla de 0.075 g (0.2 mmoles) de pirazol 7 (R1 = N02, R2 = Cl, R3 = CH2OH, R4 = H) , 0.2 g de gel de sílice y 20 ml de tetrahidrofurano se agitó con una solución de diazometano en éter (50 ml, ca. 9.2 mmoles) . Tras 2 horas la mezcla se filtró, se concentró bajo presión reducida. El producto se purificó en cromatografía de gel de silice, se eluye con hexano-acetato de etilo, para dar el Compuesto C16 (pirazol 7' en donde R1 = N02, R2 = Cl, R3 = CH2OCH3, R4 = H) en forma de un sólido de color rojo. XH rmn: (DMSO-de, 300 mHz) 12.27 (s, ÍH) , 9.11 (s, ÍH) , 7.86 (dd, J = 2, 9 Hz, ÍH) , 7.43-7.50 (m, 4H) , 7.06 (d, J = 2 Hz, ÍH) , 6.72 (d, J = 9 Hz, ÍH) , 4.20 (s, 2H) , 3.25 (s, 3H) .
H. Metilenación del Aldehido: R3 = CHO a R3 = CHCH2 3.16 Compuesto C17: R1 = N02, R2 = Cl, R3 = CHCH2,
R4 = H 3-etenil-5- (2-clorofenil) -7-nitro-pirazol [3,4] [1, ] benzodiazepina
A una solución de trifenilfosforano de metileno, preparada por reacción de 0.109 g (0.31 mmoles) de bromuro de metiltrifenilfosfonio en 5 ml de tetrahidrofurano y 0.29 ml de una solución 1 M de terc-butóxido de potasio en tetrahidrofurano, a -78°C bajo una atmósfera inerte, se añadieron 0.080 g (0.22 mmoles) de pirazol 7 (R1 = N0 , R2 = Cl, R3 = CHO, R4 = H) . La mezcla se calentó a reflujo, y se agitó durante toda la noche, tras lo cual la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con agua y salmuera. El extracto de acetato de etilo se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía de gel de sílice, eluyendo con hexano-acetato de etilo (70/30) dio 0.043 g del Compuesto C17 (pirazol 7' en donde R1 = N02, R2 = Cl, R3 = CHCH2, R4 = H) en forma de un sólido de color rojo. XH rmn: (DMS0-d5, 300 mHz) 12.33 (s, ÍH) , 9.11 (s, ÍH) , 7.88 (dd, J = 2, 9 Hz, ÍH) , 7.40-7.50 (m, 4H) , 7.08 (d, J = 2 Hz, ÍH), 6.74 (d, J = 9 Hz, ÍH) , 6.40 (dd,= 12, 18 Hz, ÍH) , 5.85 (d, J = 18 Hz, ÍH) , 5.36 (d, J = 12 Hz, ÍH) .
I. Deshidratación de Amida: R3 = CONH2 a R3 = CN 3.17 Compuesto C18: R1 = N02, R2 = Cl, R3 = CN,
R4 = H 5- (2-clorofenil) -7-nitro-pirazol [3, 4] [1, 4]benzodiazepina-3-carbonitrilo Una mezcla de 0.47 g (1.23 mmoles) de pirazol 7 (R1 = N02, R2 = Cl, R3 = CONH2, R4 = H) , 0.34 g (2.46 mmoles) de carbonato potásico, 0.94 g (6.15 mmoles) de oxicloruro fosforoso y 20 ml de acetonitrilo se calentó a reflujo durante 4 horas bajo una atmósfera inerte. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, agua y salmuera, reextrayendo las fases acuosas con acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo combinados se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía de gel de sílice eluyendo con hexano-acetato de etilo (70/30) para dar 0.24 g del Compuesto C18 (pirazol 7' en donde R1 = N02, R2 = Cl, R3 = CN, R4 = H) en forma de sólido de color naranja (recristalización a partir de diclorometano) . punto de fusión 193-196°C. IR (KBr) 2240 cm-1, XH rmn: (DMSO-de, 300 mHz) 9.36 (s, ÍH) , 7.96 (dd, J = 2, 9 Hz, ÍH) , 7.48-7.58 (m, 4H) , 7.11 (d, J = 2 Hz, ÍH) , 6.77 (d, J = 9 Hz, ÍH) .
J. Hidrólisis de Nitrilo R1 = CN a R3 = CONH2. 3.18 Compuesto C19: R1 = CONH2, R2 = F, R3 = CH3,
R4 = H 3-metil-5- (2-fluorofenil) -pirazol [3, 4] [1, 4] benzodiazepina-7-carboxamida A una solución de 0.5 g (1.6 mmoles) de pirazol 7
(R1 = CN, R2 = F, R3 = CH3, R4 = H) en 79 ml de dimetiisulfóxido se añadieron 47 ml de peróxido de hidrógeno enfriado con hielo (solución acuosa al 30%) y 24 ml de una solución 1 M de hidróxido sódico. Tras completar la reacción, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y los extractos se lavaron sucesivamente con agua, salmuera y entonces se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. La mezcla se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía de gel de sílice (elución con acetato de etilo/metanol (95:5)) dio 0.5 g del Compuesto C19
(pirazol 7 en donde R1 = CONH2, R2 = F, R3 = CH3, R4 = H) en forma de un sólido de color amarillo, pf. 323-324 °C. XE rmn: (DMSO-d6, 300 mHz) 11.79 (s, ÍH) , 8.08 (s, ÍH) , 7.64
(s, ÍH) , 7.58 (dd, J = 2, 9 Hz, ÍH) , 7.38-7.52 (m, 2H) , 7.02-7.30 ( , 4H) , 6.73 (d, J = 9 Hz, ÍH) , 2.05 (s, 3H) . Los compuestos adicionales no descritos específicamente en los Ejemplos 1-3 anteriores, se prepararon utilizando los métodos descritos anteriormente. Estos compuestos, designados "D" se incluyen en las tablas I-IV a continuación.
Ejemplo 4 : Actividad Antiproliferativa La actividad antiproliferativa de los compuestos de la invención se demuestra a continuación. Estos efectos indican que los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento del cáncer, en particular de tumores sólidos tales como tumores de mama y de colon.
Ensayo en FlashPlate de CDK2 Para determinar la inhibición de la actividad CDK2, con proteína de retinoblastoma (Rb) recombinante purificada se recubrieron las FlashPlates de 96 pocilios (New England Nuclear, Boston, MA) . La Rb es un sustrato natural para la fosforilación por parte de CDK2 (Herwig y Strauss Eurr. J. Biochem. , Vol. 246 (1997) pp. 581-601 y referencias que se pueden encontrar en el mismo) . Los complejos de Ciclina E humana activa recombinante/CDK2 se purificaron parcialmente a partir de extractos de células de insecto. La Ciclina E activa/CDK2 se añadió a lo largo de las FlashPlates recubiertas con Rb junto con 33P-ATP y diluciones de los compuestos a valorar. Las placas se incubaron durante 25 minutos a temperatura ambiente con agitación, después se lavaron y se procedió el conteo en el contador de centelleo Topcount (Packard Instrument Co., Downers Grove, IL) . Las diluciones de los compuestos a valorar se comprobaron por duplicado en cada ensayo. El porcentaje de inhibición de la fosforilación de Rb, el cual es una medida de la inhibición de la actividad CDK2, se determinó de acuerdo con la siguiente fórmula:
100X 1 - compuesto a valorar - no especifico total - no específico donde "compuesto a valorar" se refiere a la media de las cuentas por minuto de los duplicados comprobados, "no específico" se refiere a la media de cuentas por minuto cuando no se añade Ciclina E/CDK2, y "total" se refiere a la media de las cuentas por minuto cuando no se añade el compuesto. Los resultados de los anteriores experimentos in vi tro se muestran en las tablas IA a IC a continuación.
TABLA IA Inhibición de Cdk2-IC50 Rango 0.01 - 0.99 µM TABLA IA (Continuación) Inhibición de Cdk2-IC5o Rango 0.01 - 0.99 µM TABLA IA (Continuación) Inhibición de Cdk2-IC5o Rango 0.01 - 0.99 µM TABLA IA (Continuación) Inhibición de Cdk2-IC50 Rango 0.01 - 0.99 µM
• A menos que se indique de otra forma. ** Posición 3' . En el reto de tablas, la posición de los Ri, R2 R3 y R4 sustituidos es la mostrada en la anterior tabla IA
TABLA IB Dnhibición de Cdk2-IC50 Rango 1 - 9. 99 µM
TABLA IB (Continuación) Inhibición de Cdk2-IC5o Rango 1 - 9. 99 µM TABLA IB (Continuación) Inhibición de Cdk2-IC5o Rango 1 - 9.99 µM
TABLA IC Inhibición de Cdk2-IC5o Rango 10 - 30 µM
Ensayos Basados en Células La línea de carcinoma de mama epitelial negativa de receptor de estrógeno (MDA-MB-435) se obtuvo de la American Type Cell Culture Collection (ATCC; Rockville, MD) y se hizo crecer en el medio recomendado por la ATCC. Para el análisis del efecto de los compuestos a valorar en el crecimiento de estas células, las células se plaquearon a 2.000 células por pocilio en una placa de cultivo tisular de 96 pocilios y se incubaron durante toda la noche a 37 °C con C02 al 5%. Al siguiente día, los compuestos a valorar se disolvieron en dimetiisulfóxido 100% (DMSO) para obtener una solución madre 10 mM. Cada compuesto se diluyó con medio estéril a 1 mM obteniendo la cantidad suficiente para conseguir una concentración final de 120 µM. Los compuestos se diluyeron serialmente en medio con DMSO al 1.2%. Una cuarta parte del volumen final de los compuestos diluidos se transfirieron a placas de 96 pocilios. Los compuestos a valorar se ensayaron por duplicado. El DMSO se añadió a una fila de "células control" de forma que la concentración de DMSO en cada pocilio fue de 0.3%. Los pocilios en los cuales no se añadieron células sirvieron como "blanco". Los pocilios en los cuales no se añadieron inhibidor sirvieron como "control de no inhibidor". Las placas se devolvieron al incubador, y 5 días después de la adición del compuesto a valorar, se analizaron como se describe a continuación.
Bromuro de 3- (4, 5-dimetiltiazol-2-il) -2, 5-difenil-2H-tetrazolio (tiazolilo azul; MTT) se añadió a cada pocilio para conseguir una concentración de 1 mg/ml. Las placas se incubaron a 37 °C durante 3 horas. Las placas se centrifugaron a 1.000 rpm durante 5 minutos previo a la aspiración del medio que contenía MTT. El medio que contenía MTT se eliminó y 100 µL de etanol al 100% se añadieron a cada pocilio para disolver el metabolito de formazán resultante. Para asegurar la completa disolución, las placas se agitaron durante 15 minutos a temperatura ambiente. Las absorbancias se midieron en un lector de placas microtitulador (Molecular Dynamics) a una longitud de onda de 570 nm con una referencia de 650 nm. El porcentaje de inhibición se calculó mediante la resta de la absorbancia de los pocilios que servían como blanco (no células) a todos los pocilios, entonces sustrayendo la división de la absorbancia media de cada duplicado por la media de los controles de 1.00. Las concentraciones inhibitorias (IC50) se determinaron a partir de la regresión linear de una gráfica en la que se representa el logaritmo de la concentración versus del porcentaje de inhibición. Los resultados del anterior ensayo basado en células MDA-MB-435 se muestran en las tablas IIA-IIC a continuación.
TABLA HA
TABLA IIB Ensayo de la Actividad antiproliferativa de MDA-MB435 (mama) IC50 Rango 1.1 - 9.99 µM
TABLA IIC Ensayo de la Actividad antiproliferativa de MDA-MB435 (mama) IC50 Rango 10 - 30 µM
La línea de adenocarcinoma de colon SW480 y la línea de carcinoma de colon HCT-116 también se obtuvieron de la TCC y se valoraron de acuerdo al mismo protocolo proporionado para el ensayo basado en células MDA-MB-435 con las siguientes modificaciones. La línea celular SW480 se plaqueó a 1.000 células por pocilio y se analizó 6 días después de la adición del compuesto a valorar. La línea celular HCT-116 se plaqueó a 1.000 células por pocilio y se analizó 4 días después de la adición del compuesto a valorar. Los resultados de los anteriores ensayos basados en Sw480 (colon) y HCT-116 (colon) se muestran a continuación en las Tablas IIIA - IIIC y IVA - IVC, respectivamente .
TABLA IIIA Ensayo de la Actividad antiproliferativa de SW480 (colon) IC50 Rango 0.01 - 1 µM
TABLA IIIA (continuación) Ensayo de la Actividad antiproliferativa de S 480 (colon) IC5o Rango 0.01 - 1 µM
TABLA IIIB Ensayo de la Actividad antiproliferativa de SW480 (colon) IC50 Rango 1.1 - 9.99 µM
TABLA IIIC Ensayo de la Actividad antiproliferativa de S 480 (colon) IC50 Rango 10 - 30 µM
TABLA IVA Ensayo de la Actividad antiproliferativa de HCT 116 (colon) -IC50 Rango 0.01 - 1 µM
TABLA IVB Ensayo de la Actividad antiproliferativa de HCT 116 (colon) -IC50 Rango 1.1 - 9.99 µM
TABLA IVC Ensayo de la Actividad antiproliferativa de HCT 116 (colon) -IC50 Rango 10 - 30 µM
TABLA rvc (Continuación) Ensayo de la Actividad antiproliferativa de HCT 116 (colon) -IC5o Rango 10 - 30 µM
Ejemplo 5: Formulación de comprimidos
El compuesto 1 representa un compuesto de la invención.
Procedimiento de Elaboración: 1. Mezclar los compuestos 1. 2 y 3 en un mezclador adecuado durante 15 minutos. 2. Granular la mezcla pulvurulenta de la mezcla del Paso 1 con una solución al 30 % de Povidone K30 (elemento 4). 3. Secar el granulado del Paso 2 a 50 °C. 4. Pasar el granulado del Paso 3 a través de un equipo de molienda adecuado. 5. Añadir el compuesto 5 al granulado molido del Paso 4 y mezclar durante 3 minutos. 6. Comprimir el granulado del Paso 5 en una presa adecuada.
Ejemplo 6: Formulación de cápsulas
* El compuesto 1 representa un compuesto de la invención.
Procedimiento de Elaboración: 1. Mezclar los compuestos 1. 2 y 3 en un mezclador adecuado durante 15 minutos. 2. Añadir los compuestos 4 y 5 y mezclar durante 3 minutos.
3. Rellenar una cápsula adecuada.
Ejemplo 7: Preparación de la Emulsión / Solución de inyección
* El compuesto 1 representa un compuesto de la invención.
Procedimiento de Elaboración 1. Disolver el compuesto 1 en el compuesto 2. 2. Añadir los compuestos 3. 4 y 5 al compuesto 6 y mezclar hasta conseguir la dispersión, y a continuación homogeneizar.
3. Añadir la solución del paso 1 a la mezcla del paso 2 y homogeneizar hasta que la dispersión sea translúcida. 4. Esterilizar por filtración mediante un filtro de 0.2 µm y rellenar viales.
Ejemplo 8: Preparación de la Emulsión/ Solución de inyección
* El compuesto 1 representa un compuesto de la invención.
Procedimiento de Elaboración 1. Disolver el compuesto 1 en el compuesto 2. 2. Añadir los compuestos 3. 4 y 5 al compuesto 6 y mezclar hasta conseguir la dispersión, entonces homogeneizar. 3. Añadir la solución del paso 1 a la mezcla del paso 2 y homogeneizar hasta que la dispersión sea translúcida. 4. Esterilizar por filtración mediante un filtro de 0.2 µm y rellenar viales.
Si bien la invención se ha ilustrado por referencia a realizaciones específicas y preferidas, aquellos expertos en la técnica entenderán que se pueden realizar variaciones y modificaciones durante la experimentación y puesta en práctica normales de la invención. Así, se pretende que la invención no se encuentre limitada por la descripción anterior, sino que esté definida por las reivindicaciones adjuntas y sus equivalentes .
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos o productos a que la misma se refiere.
Claims (19)
- REIVINDICACIONES
- Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de fórmula: caracterizado porque R1 es hidrógeno, -N02, -CN, -halógeno, -OR5, -R6OR7, -COOR7, -CONR8R9, -NR^R11, -NHCOR12, -NHS02R13, o alquilo inferior de cadena lineal en el cual opcionalmente se encuentra sustituido por hidroxi y/o halógeno; R2 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, -halógeno, -N02, -CF3, o alquilo inferior de cadena lineal; R3 es hidrógeno, -cicloalquilo, -arilo, heterociclo, -heteroarilo, -COOR7, -CN, alquenilo, -CONR8R9, -alquinilo, o alquilo inferior el cual opcionalmente se encuentra sustituido por hidroxi, -OR9' F y/o arilo; R5 es alquilo inferior el cual opcionalmente se encuentra sustituido por halógeno; R6 es alquilo inferior; R7 es hidrógeno o alquilo inferior; R8 y R9 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo inferior el cual a su vez puede estar opcionalmente sustituido por hidroxi y/o -NH2; alternativamente, R8 y R9 pueden formar un heterociclo de 5 ó 6 miembros el cual opcionalmente se encuentra sustituido por hidroxi, -NH2, y/o alquilo inferior; R10, R11 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo inferior; R13 es alquilo inferior el cual opcionalmente se encuentra sustituido por halógeno y/o -NR14R15; y R14 y R15 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo inferior el cual opcionalmente esta sustituido por halógeno, o alternativamente, -NR14R15 es un heterociclo; y profármacos y metabolitos farmacéuticamente activos de compuestos de fórmula I, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos anteriores. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es hidrógeno, N02, CN, C0NH , halógeno o alquilo inferior.
- 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R1 es N02, CN o CONH2.
- 4. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R2 se encuentra en la posición 2' y es hidrógeno o halógeno.
- 5. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R3 es alquilo inferior, hidroxi alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclo, o heteroarilo.
- 6. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R3 es metilo, etilo o hidroximetilo.
- 7. El compuesto 3-metil-5- (2-clorofenil) -7-nitro-pirazol [3, 4] [1, 4 ] benzodiazepina .
- 8. El compuesto 3-metil-5- (2-fluorofenil) pirazol [3,4] [1, ] benzodiazepina-7-carbonitrilo .
- 9. El compuesto 3-metil-5- (2-fluorofenil) pirazol [3, 4] [1, 4 ] benzodiazepina-7-carboxamida .
- 10. El compuesto 3-hidroximetil-5- (2-fluorofenil) pirazol [3, 4] [ 1, 4 ] benzodiazepina-7-carbonitrilo .
- 11. Un compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es -5- (2-clorofenil) -7-nitro-pirazol [3,4] [1,4] benzo-diazepina, -5- (2-clorofenil) -7-amino-pirazol [3,4] [1,4] benzo-diazepina, -5-fenil-7-cloro-pirazol [3, 4] [ 1, ] benzodiazepina, -5- (2-fluorofenil) -7-cloro-pirazol [3, 4] [1, 4] benzodiazepina, -5- (2-clorofenil) -7-cloro-pirazol [3, 4] [1, 4] benzodiazepina, -5- (2, 4-diclorofenil) -7-cloro-pirazol [3, 4] [1, 4]benzodiazepina, -5-fenil-pirazol [3, 4] [1, 4]benzodiazepina, -5- (2-fluorofenil) -pirazol [3, 4] [1, 4]benzodiazepina, -5- (2-fluorofenil) -7-fluoro-pirazol [3, 4] [1, 4] benzodiazepina, -5- (2-clorofenil) -7-metoxi-pirazol [3, 4] [1, 4] benzodiazepina, -5- (2-fluorofenil) -7-nitro-pirazol [3, 4] [1, 4]benzodiazepina, -5-fenil-7-metanosulfonil-pirazol [3, 4] [1, 4] benzodiazepina, -5- (2-fluorofenil) -7-ciano-pirazol [3, 4] [1, 4] benzodiazepina, -5-fenil-7-nitro-pirazol [3,4] [1, 4] benzodiazepina, -5- (3-nitrofenil) -7-nitro-pirazol [3, 4] [1, 4] benzodiazepina, -5- (2-trifluorometil) -7-nitro-pirazol [3,4] [1,4] benzodiazepina, -5-fenil-7-carbometoxi-pirazol [3, 4] [1, 4] benzodiazepina, -sal sódica del ácido (5-fenil-pirazol [3, 4] [1, 4] benzodiazepin-7-i1) -carboxílico, -5- (2-fluorofenil) -7-yodo-pirazol [3, ] [1, 4]benzodiazepina, -5- (2-fluorofenil) -7-carboetoxi-pirazol [3, 4] [1,4] benzodiazepina, -N- (2-hidroxietil) -5- (2-fluorofenil) -pirazol [3, 4] [1,4] benzodiazepina-7-carboxamida, -5- (2-fluorofenil) -7-morfolinilcarbonil-pirazol [3, 4] [1, 4] benzodiazepina, -N,N-bis- (2-hidroxietil) -5- (2-fluorofenil) -pirazol [3, 4] [1,4] benzodiazepina-7-carboxamida, -ácido (5- (2-fluorofenil) -pirazol [3, 4] [1, 4] benzodiazepin-7-il) carboxílico, -5- (2-fluorofenil) -pirazol [3, 4] [1, 4]benzodiazepina-7-carboxamida, o -5- (2-clorofenil) -pirazol [3, 4] [1, 4] benzodiazepina,
- 12. Un compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es -3-etil-5- (2-clorofenil) -7-nitro-pirazol [3,4] [1,4] benzodiazepina, -3- (2-feniletil) -5- (2-clorofenil) -7-nitro-pirazol [3,4] [1,4] benzodiazepina, -3- (1-metiletil) -5- (2-clorofenil) -7-nitro-pirazol [3, 4] [1,4] benzodiazepina, -3- (1-metiletil) -5- (2-clorofenil) -7-amino-pirazol [3, 4] [1,4] benzodiazepina, -3- (fenilmetil) -5- (2-clorofenil) -7-nitro-pirazol [3,4] [1,4] benzodiazepina, -3-metil-5- (2-fluorofenil) -7-carboetoxi-pirazol [3, 4] [1,4] benzodiazepina, 3- (2-metilpropil) -5- (2-clorofenil) -7-nitro-pirazol [3, 4] [1,4] benzodiazepina, 3-trifluorometil-5- (2-clorofenil) -7-nitro-pirazol [3,4] [1, 4 ] benzodiazepina, 3-hidroximetil-5- (2-clorofenil) -7-nitro-pirazol [3, ] [1, 4] benzodiazepina, N- (2-hidroxietil) -3-metil-5- (2-fluorofenil) -pirazol [3, 4] [1,4] benzodiazepina-7-carboxamida, 3- (N,N-dimetilaminometil) -5- (2-clorofenil) -7-nitro-pirazol [3,4] [1, 4] benzodiazepina, 3- (1-metilpropil) -5- (2-clorofenil) -7-nitro-pirazol [3, 4] [1,4] benzodiazepina, 3-metoximetil-5- (2-clorofenil) -7-nitro-pirazol [3,4] [1,4] benzodiazapina, 3-etenil-5- (2-clorofenil) -7-nitro-pirazol [3, 4] [1,4] benzoiazepina, 3-metil-5- (2-clorofenil) -7-metoxi-pirazol [3, 4] [1, 4] benzodiazepina, 3-metil-5- (2-clorofenil) -7-amino-pirazol [3, 4] [1,4] benzodiazepina, 3-metil-5-fenil-7-cloro-pirazol [3, 4] [1, 4] benzodiazepina, 3-metil-5- (2-clorofenil) -7-cloro-pirazol [3, 4] [1,4] benzodiazepina, 3-metil-5- (2-fluorofenil) -pirazol [3, 4] [1, 4] benzodiazepina, N- (3-metil-5- (2-clorofenil) -pirazol [3, 4] [1, 4]benzodiazepin- 7-il) -acetamida, N- (3-metil-5- (2-clorofenil) -pirazol [3, 4] [1, 4]benzodiazepin- 7-il) -metanosulfonamida, N- (3-meti1-5- (2-clorofenil) -pirazol [3, ] [1, 4 ] benzodiazepin- 7-il) -2-propenamida, 3-meti1-5-fenil-7-fluoro-pirazol [3,4] [1, 4 ] benzodiazepina, 3-meti1-5- (2-clorofenil) -pirazol [3,4] [1, 4 ] benzodiazepina, 3-metil-5-fenil-7-nitro-pirazol [3, 4] [ 1, ] benzodiazepina, 3-metil-5- (2-fluorofenil) -7-yodo-pirazol [3, 4] [1, 4] benzodiazepina, 3-metil-5- (2-fluorofenil) -7-morfolinilcarbonil-pirazol [3,4] [1, ] benzodiazepina, 3-metil-5- (2-fluorofenil) -7-nitro-pirazol [3, 4] [1,4] benzodiazepina, 3-metil-5-fenil-pirazol [3, 4] [1, 4 ] benzodiazepina, 3-metil-5- (2-fluorofenil) -7-cloro-pirazol [3,4] [1,4] benzodiazepina, 3-metil-5- (2-trifluoro etilfenil) -7-nitro-pirazol [3, 4] [1,4] benzodiazepina, N' - (3-meti1-5- (2-clorofenil) -pirazol [3, 4 ] [1, 4 ] benzodiazepin- 7-il) -4-N, N-dimetilaminasulfonamida, N' - (3-meti1-5- (2-clorofenil) -pirazol [3, 4 ] [1, 4 ] benzodiazepin-7-il) -4-N-clorometilaminasulfonamida, N' - (3-meti1-5- (2-clorofenil) -pirazol [3, 4] [1, 4 ] benzodiazepin- 7-il) -4-morfolinasulfonamida, N- [2- (4-morfolinil) etil] -3-meti1-5- (2-fluorofenil) -pirazol [3,4] [1,4] benzodiazepina- -carboxamida, 3-metil-5-fenil-7-yodo-pirazol [3, 4 ] [1, 4 ] benzodiazepina, 3-metil-5-fenil-7-bromo-pirazol [3, 4] [1, 4] benzodiazepina, 3-metil-5- (2-fluorofenil) -7-fluoro-pirazol [3, 4] [1,4] benzodiazepina, 3-ciclopropil-5- (2-clorofenil) -7-nitro-pirazol [3,4] [1,4] benzodiazepina, 3-ciclopropil-5- (2-clorofenil-7-nitro-pirazol [3, 4] [1, 4] benzodiazepina, o 3-propil-5- (2-clorofenil) -7-nitro-pirazol [3,4] [1,4] benzodiazepina.
- 13. Un compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 3-carboetoxi-5- (2-clorofenil) -7-nitro-pirazol [3, 4] [1,4] benzodiazepina, 5- (2-clorofenil) -7-nitro-pirazol [3, 4] [1, 4]benzodiazepina-3-carboxamida, N,N-dimetil-5- (2-clorofenil) -7-nitro-pirazol [3, 4] [1,4] benzodiazepina-3-carboxamida, N-amino-5- (2-clorofenil) -7-nitro-pirazol [3, 4] [1,4] benzodiazepina-3-carboxamida, 5- (2-clorofenil) -7-nitro-pirazol [3,4] [1, 4] benzodiazepina-3-carboxaldehído, o 5- (2-clorofenil) -7-nitro-pirazol [3, 4] [1, 4]benzodiazepina-3-carbonitrilo.
- 14. Un compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 3- (4-metilfenil) -5- (2-clorofenil) -7-nitro-pirazol [3, 4] [1,4] benzodiazepina, 3- (4-dimetilaminofenil) -5- (2-clorofenil) -7-nitro-pirazol[3,4] [1,4] benzodiazepina, 3- (2-cianofenil) -5- (2-clorofenil) -7-nitro-pirazol [3, 4] [1, 4] benzodiazepina, 3-fenil-5- (2-clorofenil) -7-nitro-pirazol [3,4] [1,4] benzodiazepina, 3- (2-metilfenil) -5- (2-clorofenil) -7-nitro-pirazol [3, 4] [1,4] benzodiazepina, 3- (2-nitrofenil) -5- (2-clorofenil) -7-nitro-pirazol [3, 4] [1,4] benzodiazepina, 3- (2-trifluorometilfenil) -5- (2-clorofenil) -7-nitro-pirazol [3,4] [1, 4] benzodiazepina, 3- (3-trifluorometilfenil) -5- (2-clorofenil) -7-nitro-pirazol [3,4] [1, 4] benzodiazepina, 3- (1-naftil) -5- (2-clorofenil) -7-nitro-pirazol [3, 4] [1,4] benzodiazepina, 3- (2-metoxifenil) -5- (2-clorofenil) -7-nitro-pirazol [3, 4] [1,4] benzodiazepina, 3- (4- (metiltio) fenil) -5- (2-clorofenil) -7-nitro-pirazol[3,4] [1,4] benzodiazepina, 3- (4-trifluorometoxifenil) -5- (2-clorofenil) -7-nitro-pirazol [3,4] [1, 4] benzodiazepina, 3- (4-hidroxi-2-metoxifenil) -5- (2-clorofenil) -7-nitro-pirazol [3,4] [1, 4]benzodiazepina, 3- (3-hidroxifenil) -5- (2-clorofenil) -7-nitro-pirazol [3, ] [1, 4] benzodiazepina, 3- ( (l,l'-bifenil) -4-il) -5- (2-clorofenil) -7-nitro-pirazol [3,4] [1,4] benzodiazepina, 3- (2-naftil) -5- (2-clorofenil) -7-nitro-pirazol [3, 4] [1,4] benzodiazepina, 3- (3-nitrofenil) -5- (2-clorofenil) -7-nitro-pirazol [3, 4] [1,4] benzodiazepina, 3- (3-fenoxifenil) -5- (2-clorofenil) -7-nitro-pirazol [3, 4] [1, 4] benzodiazepina, 3- (3-cianofenil) -5- (2-clorofenil) -7-nitro-pirazol [3, 4] [1,4] benzodiazepina, 3- (3-etoxifenil) -5- (2-clorofenil) -7-nitro-pirazol [3, 4] [1,4] benzodiazepina, 3- (3-metilfenil) -5- (2-clorofenil) -7-nitro-pirazol [3, 4] [1,4] benzodiazepina, o 3- (2-fluorofenil) -5-fenil-7-nitro-pirazol [3, 4] [1, 4] benzodiazepina.
- 15. Un compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque 3- (4-metilpirazol-5-il) -5- (2-clorofenil) -7-nitro-pirazol [3,4] [1, 4] benzodiazepina, 3- (1-tiazolil) -5- (2-clorofenil) -7-nitro-pirazol [3, 4] [1,4] benzodiazepina, 3- (1, 3, 4-oxadiazol-2-il) -5- (2-clorofenil) -7-nitro-pirazol [3,4] [1, 4]benzodiazepina, 3- (4-imidazolil) -5- (2-clorofenil) -7-nitro-pirazol [3, 4] [1, 4] benzodiazepina, 3- (2-pirazolil) -5- (2-clorofenil) -7-nitro-pirazol [3, 4] [1, 4] benzodiazepina, 3- (3-pirazolil) -5- (2-clorofenil) -7-nitro-pirazol [3, 4] [1,4] benzodiazepina, 3- (2-tienil) -5- (2-clorofenil) -7-nitro-pirazol [3, 4] [1,4] benzodiazepina, 3- (2-furanil) -5- (2-clorofenil) -7-nitro-pirazol [3, 4] [1,4] benzodiazepina, 3- (3-metiltien-2-il) -5- (2-clorofenil) -7-nitro-pirazol [3, 4] [1, 4]benzodiazepina, 3- (3-metiltien-2-il) -5- (2-clorofenil) -7-nitro-pirazol [3, 4] [1, 4] benzodiazepina, 3- (indol-2-il) -5- (2-clorofenil) -7-nitro-pirazol [3, 4] [1,4] benzodiazepina, 3- (l-metil-lH-pirrol-2-il) -5- (2-clorofenil) -7-nitro-pirazol [3,4] [1,4] benzodiazepina, 3- (3-piridinil) -5- (2-clorofenil) -7-nitro-pirazol [3, 4] [1, 4] benzodiazepina, 3- (4-piridinil) -5- (2-clorofenil) -7-nitro-pirazol [3,4] [1,4] benzodiazepina, 3- (4- (1-pirrolil) fenil) -5- (2-clorofenil) -7-nitro-pirazol [3,4] [1, 4] benzodiazepina, 3- (2-pirrolil) -5- (2-clorofenil) -7-nitro-pirazol [3, 4] [1,4] benzodiazepina, 3- (4-isoquinolinil) -5- (2-clorofenil) -7-nitro-pirazol [3, 4] [1, 4] benzodiazepina, 3- (2-benzofuranil) -5- (2-clorofenil) -7-nitro-pirazol [3, 4] [1, 4] benzodiazepina, 3- (3-tienil) -5- (2-clorofenil) -7-nitro-pirazol [3,4] [1,4] benzodiazepina, 3- (5-metiltien-2-il) -5- (2-clorofenil) -7-nitro-pirazol [3, 4] [1,4] benzodiazepina, 3- (2-imidazolil) -5-fenil-7-nitro-pirazol [3, 4] [1,4] benzodiazepina, 3- ( 3-piridinil ) -5-fenil-7-nitro-pirazol [ 3, 4 ] [ 1 , 4 ] benzodiazepina, 3- ( 1 , 3-benzodioxol-5-il ) -5-fenil-7-nitro-pirazol [ 3 , 4 ] [ 1 , 4 ] benzodiazepina, 3- (2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-6-il) -5-fenil-7-nitro-pirazol [3,4] [1, 4]benzodiazepina, 3- (2, 3-metilenodioxifenil) -5- (2-clorofenil) -7-nitro-pirazol [3, 4] [1, 4] benzodiazepina, o 3- (5-etilfuran-2-il) -5- (2-clorofenil) -7-nitro-pirazol [3,4] [1, 4] benzodiazepina.
- 16. Un compuesto de las fórmulas o caracterizado porque R1 a R4, son de conformidad con la reivindicación 1.
- 17. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende como ingrediente activo un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 y un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
- 18. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para su uso como medicamentos .
- 19. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 en la elaboración de un medicamento para el tratamiento o control de tumores de mama, colon, pulmón y próstata.
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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