MXPA01005933A - 4, 5-azolo-oxindoles - Google Patents
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Abstract
La invención presente describe un equipo que consiste en una cubierta (23) en la cual se vierten líquidos que contienen materia orgánica;portadores de microorganismos (B) que se vierten en los líquidos que están en la cubierta (23) y que tengan un peso específico que permita removerse junto con los líquidos mediante el aire flotante que se encuentra dentro de dichos líquidos;y aparato alimentador de aire (24) con el cual se alimenta el aire a la cubierta (23) y en consecuencia, se alimenta el oxígeno a las bacterias que viven dentro de los portadores de microorganismos (B). Este equipo es para el tratamiento de líquidos, eliminando materia orgánica contenida mediante bacterias que viven en los portadores de microorganismos (B), alimentando el aire a través del aparato alimentador de aire (24).
Description
, 5-AZOLO-OXINDOLES Descripción de la Invención La proliferación celular incontrolada es la característica principal del cáncer. Las células tumorales cancerosas padecen normalmente ciertas formas de lesiones en los genes que directa o indirectamente regulan el ciclo proliferativo celular. Las quinasas dependientes de ciclina (CDKs) son enzimas críticos para el control del ciclo celular. Ver, por ejemplo Coleman et al., 'Chemical Inhibitors of
Cyclin-dependent Kinases," Annual Reports in Medicinal
Chemistry, vol. 32, 1997, pp . 171-179. Estos enzimas regulan las transiciones entre las diferentes fases del ciclo celular, tales como la progresión de la fase Gi a la fase £ (el período de síntesis activa de DNA), o la progresión de la fase G2 a la fase M, en la cual ocurren la mitosis y la división celular activas. Ver, por ejemplo los artículos sobre este tema aparecidos en
Science, vol. 274, 6 de Diciembre de 1996, pp . 1643-1677. Las CDKs se componen de una subunidad catalítica CDK y una subunidad reguladora de ciclina. La subunidad de ciclina es el regulador clave de la actividad CDK, de modo que cada CDK interactúa con un subconjunto REF.: 129860
especifico de ciclínas: por ejemplo Ciclina A (CDK1, CDK2 ) . Los diferentes pares quinasa/ciclina regulan la progresión hacia estadios específicos del ciclo celular. Ver: por ejemplo Coleman, s upra . Las aberraciones en el control del ciclo celular se 25 han relacionado con el crecimiento incontrolado de las células cancerosas. Ver, por ejemplo Kamb, wCell-Cycle Regulators and Cáncer", Trends in Genetics, vol. 11, 1995, pp . 136-140; y Coleman, supra. Además, en algunos tumores se han observado cambios en la expresión de, o en los genes codificantes para, las CDKs o sus regaladores. Ver, por ejemplo Webster, *The therapeutic Potential of Targeting the Cell Cycle," Exp. Opin. Invest. Drugs, Vol. 7, pp . 865-887 (1998), y referencias allí citadas. Así, existe una extendida opinión en la literatura que da validez al uso de compuestos inhibidores de CDKs como agentes antiprolí ferativos celulares. Ver, por ejemplo Patente estadounidense núm. 5,621,082 a Xiong et al., EP O 666 270 A2; WC 97/16447; y las referencias citadas en Coleman, s upra , en particular la referencia núm. 10, Así, es deseable identificar inhibidores químicos de la actividad CDK quinasa. Es particularmente deseable identificar pequeños
compuestos moleculares que puedan ser fácilmente sintetizados y sean efectivos en la inhibición de uno o más CDKs o complejos CDK/ciclina, para tratar uno o más tipos de t.umores. Los compuestos de tipo indolinona (también conocida como oxindol) postulados como útiles en la regulaciór. de la proliferación celular a través de la inhibición de la tirosina quinasa son descubiertos en WO 96/40116, WO 98/07695, WO 95/01349, WO 96/32380, WO 96/22976, WO 96/16964 (inhibidores de la tirosina quinasa), y WO 98/50356 (derivados 2-indolinona como moduladores de la actividad proteína quinasa) . Los derivados oxindol han sido también descritos para otros variados usos terapéuticos: 5,206,261 (mejora de la función cerebral); WO 92/07830 (antagonistas peptídicos); EP 580 502 Al (antioxidantes) . Continúa existiendo una necesidad de pequeños compuestos moleculares fácilmente sinte t i zables , para el tratamiento de uno o más tipos de tumores, en particular a través de la regulación de CDKs. Es así un objetivo de esta invención el proporcionar tales compuestos y composiciones que contengan dichos compuestos . La presente invención está dirigida a nuevos
4 , 5-azolo-oxindoles los cuales inhiban las quinasas dependientes de ciclina (CDKs) en particular CDK2, Estos compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables, y los profármacos de dichos compuestos, son agentes antiproli ferativos útiles en el tratamiento o control de los desórdenes proli ferativos celulares, en particular, del cáncer. La invención está también dirigida a las composiciones farmacéuticas conteniendo tales compuestos, y al uso de estos compuestos en la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o prevención del cáncer, particularmente para el tratamient.o o control de tumores sólidos. Los compuestos de la invención son especialmente útiles en el tratamiento o control de los tumores de colon y mama. La presente invención está también dirigida a compuestos nuevos útiles en la síntesis de los compuestos arriba descritos. Los compuestos de la presente invención son 4,5-azolo-oxindoles que presentan la siguiente fórmula:
y- profármacos y metabolitos farmacéuticamente activos de los compuestos de la fórmula I; y las sales farmacéuticamente aceptables de los anteriores compuestos; donde R1 es hidrógeno, -OR3, -COR3, -COOR3, -CONR R5, -NR R5; alquilo inferior (opcionalmente sustituido por uno o más de (b), cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroariLo, donde el cicloalquilo y el heterociclo son opcionalmente sustituidos por R11 y el arilo y heteroariLo son opcionalmente sustituidos por R12), cicloalquilo (opcionalmente sustituido por uno o más de (b), alquilo inferior, heterociclo, arilo, heteroariLo, donde el alquilo inferior y el heterociclo son opcionalmente sustituidos por R11 y el arilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos por R12), heterociclo (opcionalmente sustituido por uno o más de (b) , alquilo inferior, cicloalquilo, arilo y heteroarilo, donde el alquilo inferior y el cicloalquilo son opcionalmente sustituidos por R11 y el arilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos por R12), arilo (opcionalmente sustituido por uno o más de
(b) , -N02 , perfluoroalquilo, alquilo inferior, cícloalquilo, heterociclo, arilo y heteroarilo, donde el alquilo inferior, cicloalquilo y heterociclo son
opcionalmente sustituidos por R11 y el arilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos por R12), o heteroarilo (opcionalmente sustituido por uno o más de (b), -N02, perfluoroalquilo, alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclo, arilo y heteroarilo, donde el alquilo inferior, cicloalquilo y heterociclo son opcionalmente sustituidos por R11 y el arilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos por R12); (b) es -OR3, -NR4R5, halógeno, -COR3, -COOR3, -OCOR3, -CONRR5, -CN, -S02R3, -S02NR4R5; R2 es hidrógeno, OR3, -COR3, -COOR3, -OCOR3, -OCOR3, -CONR4R5, halógeno, -CN, perfluoroalquilo, -NR4R5, o alquilo inferior (opcionalmente sustituido por uno o más de -OR3, -OCOR3, y -NR R5) ; R3 es hidrógeno, alquilo inferior (opcionalmente sustituido por uno o más de (c) , cicloalquilo, heterociclo, arilo, y heteroarilo, donde cicloalquilo y heterociclo son opcionalmente sustituidos por R11 y arilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos por R12) , cicloalquilo (opcionalmente sustituido por uno o más de (c), alquilo inferior, heterociclo, arilo, y heteroarilo, donde el alquilo inferior y heterociclo son opcionalmente sustituidos por R11 y arilo y heteroarilo
son opcionalmente sustituidos por R12) , heterociclo (opcionalmente sustituido por uno o más de (c) , cicloalquilo, alquilo inferior, arilo, y heteroarilo, donde el cicloalquilo y alquilo inferior son cada uno opcionalmente sustituidos por R11 y arilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos por R12), arilo (opcionalmente sustituido por uno o más de
(c), -N02, halógeno, perfluoroalquilo, alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclo, arilo, y heteroarilo, donde el alquilo inferior, cicloalquilo y heterociclo son opcionalmente sustituidos por R11 y arilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos por R12), o heteroarilo (opcionalmente sustituido por uno o más de (c), -N02, halógeno, perfluoroalquilo, alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclo, arilo, y heteroarilo, donde el alquilo inferior, cicloalquilo y heterociclo son opcionalmente sustituidos por R11 y arilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos por R12); (c) es -OR7, -COOR6, -COR6, -CONR4R5, -NR4R5, -S02R6, -S02NR R5, R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, -CORe, -COOR6, -CONR6R8, alquilo inferior (opcionalmente sustituido por uno o más de (d), cicloalquilo, heterociclo, arilo, y
heteroarilo, donde el cicloalquilo y heterociclo son opcionalmente sustituidos por R11 y el arilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos por R12), ciclcalquilo (opcionalmente sustituido por uno o más de (d) , alquilo inferior, heterociclo, arilo, y heteroarilo, donde el alquilo inferior y heterociclo son opcionalmente sustituidos por R11 y el arilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos por R12), heterociclo (opcionalmente sustituido por uno o más de (d), alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclo, arilo, y heteroarilo, donde el alquilo inferior, cícloalquilo y heterociclo son opcionalmente sustituidos por R11 y el arilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos por R12), arilo (opcionalmente sustituido por uno o más de
(d) , -N02 halógeno, perfluoroalquilo, alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclo, arilo, y heteroarilo, donde el alquilo inferior, cicloalquilo y heterociclo son opcionalmente sustituidos por el grupo R11 y el arilo y heteroarilD son opcionalmente sustituidos por el grupo R12), o heteroarilo (opcionalmente sustituido por uno o más de (d), -N02, halógeno, perfluoroalquilo, alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclo, arilo,
y heteroarilo, donde el alquilo inferior, cicloalquilo y heteroc.Lclo son opcionalmente sustituidos por R11 y el arilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos por R12); (d) es -OP7, -COOR6, -COR6, -CONR6R7, -NR6R7, -S02R6, -S02NR6R7; alternativamente, -NR4R5 forma un anillo de 3 a 7 átomos, dicho anillo opcionalmente incluye uno o más heteroátomos adicionales siendo opcionalmente sustituidos por uno o más alquilos inferiores, -OR7,
-COR5, -COOR6, -CONR6R8, y -NR7R8; R6 es hidrógeno o alquilo inferior (opcionalmente sustituido por uno o más de cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, -OR6, y -NR7R8); R7 es hidrógeno, -COR8 -CONR9R6 o alquilo inferior (opcionalir.ente sustituido por R11) ; R y H son cada uno independendient emente hidrógeno o alquilo inferior; R11 es -OR8, -COR8, -COOR8, -OCOR8, -CONR8R9, NR8R9, N(COR8)R9, S02R8, o S02NR8R9; R12 es OR8, -COR8, -COOR8, -OCOR8, -CONR8R9, -NR8R9, -N(COR8)R9, -S02R8, -S02NR8R9, halógeno, -CN, -N02, o perfluoroalquilo; X es =N- o =C(R5)-;
Y y Z son cada uno independientemente N, O, o S ; teniendo ? cuenta que, al menos uno de Y y Z es N; y teniendo en cuenta también que si ambos Y y Z son N, entonces uno puede ser sustituido por alquilo inferior el cual es opcionalmente sustituido por uno o más de -OR7, -NR4R5, cicloalquilo, heterociclo, arilo, y heteroarilo; y a es un doble enlace o entre Y-C o Z-C. Tal y como aquí se utiliza, los siguientes términos tienen las definiciones siguientes: "Arilo" significa un grupo aromático que tiene de 5 a 10 átomos y que consiste en 1 o 2 anillos. Ejemplos de grupos arilo incluyen al fenilo y al 1- y 2-naftilo. "cicloalquilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático no aromático que contiene de 3 a 8 átomos, parcial o completamente saturado. Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclopentilo y ciciohexil o . "Cantidad efectiva" significa una cantidad de al menos un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, o metabolito de éste", que inhibe significativamente la proliferación y/o previene la diferenciación de una célula tumoral humana, incluyendo líneas celulares
tumorales humanas. "Halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo. "Heteroarilos" son grupos aromáticos teniendo 5 a 10 átomos, uno o 2 anillos, y que contienen uno o más heteroátomos . Ejemplos de grupos heteroarilo son 2- 3- o 4-piridilo, tetrazolilo, oxadiazolilo , pirazinilo, quinolilo, pirrolilo, e imidazolilo. "Heteroátomo" significa un átomo escogido entre N, O y S . "Heterociclo" significa un grupo hidrocarbonado no aromático con 3 a 10 miembros, parcial o completamente saturado, tal como tetrahidroquinolilo, el cual contiene uno o dos anillos y al menos un heteroátomo . "ICs 'se refiere a la concentración de un particular 4 , 5-azolo-oxindol requerida para inhibir el 50% de ura actividad específica medida. IC50 puede ser medida, entre otros, tal y como se describe en el Ejemplo 47, ver más abajo. "Alquilo inferior" denota una cadena lineal o ramificada de un hidrocarburo alifático que tiene 1 a 6, preferiblemente 1 a 4, átomos de carbono. Los grupos típicos de alquilos inferiores incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, 2-butilo,
pentilo, hexilo y similares. "Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales convencionales de adición acida o básica las cuales conservan la efectividad biológica y propiedades de los compuestos de fórmula 1 y están formadas a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos adecuados no tóxicos o bases orgánicas o inorgánicas. Muestras de sales de adición acida incluyen aquéllas derivadas de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido iodhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido fosfórico y ácido nítrico y aquellos derivados de ácidos orgánicos tales como ácido p-toluenosul fónico , ácido salicílico, ácido metanosul fónico , ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido láctico, ácido fumárico, y similares. Muestras de sales de adición básica incluyen aquellas derivadas, del hidróxido potásico, sódico, amónico y amonio cuaternario, tales como por ejemplo hidróxido de tetrametilamonio. "Farmacéuticamente aceptable" tal como transportador farmacéuticamente aceptable, excipiente, profármaco, etc., significa farmacológicamente acceptable y substancialmente no tóxico para el sujeto al cual e s administrado el compuesto particular.
"Metabolito farmacéuticamente activo" significa un compuesto de fórmula I el cual es farmacéuticamente aceptable y efectivo. "Profármaco" se refiere a un compuesto que puede convertirse bajo condiciones fisiológicas o por solvólisis a cualquiera de los compuestos de fórmula I o a una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I . Un profármaco puede ser inactivo cuando se administra a un sujeto pero es convertido i n vi vo a un compuesto activo de fórmula I. "Sustituido," como en alquilos sustituidos significa que la sustitución puede ocurrir en una o más posiciones y, si no se indica de otra forma, que los sustituyentes son escogidos independientemente a partir de las opciones especificadas. En ura realización preferida de los compuestos de fórmula I R5 es hidrógeno. En otra realización preferida de los compuestos de fórmula I R1 es hidrógeno, -NR4R5, Alquilo inferior (opcionalmente sustituido por uno o más de R11, cicloalquilo, heterociclo, arilo, y heteroarilo, donde el cicloalquilo y el heterociclo son opcionalmente sustituidos por R11, y el arilo y hereroarilo son sustituidos opcionalmente por R12),
Cicloalquilo (opcionalmente sustituido por uno o más de P11' alquilo inferior, heterociclo, arilo y heteroarilo, donde alquilo inferior y heterociclo son sustituidos opcíonalmente por R11, y arilo y heteroarilo son sustituidos opcionalmente por R12), Heterociclo (opcionalmente sustituido por uno o más de R11, alquilo inferior, cicloalquilo, arilo, y heteroarilo, donde alquilo inferior y cicloalquilo son opcionalmente sustituidos por R11, y arilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos por R12), Arilo (opcionalmente sustituido por uno o más de
R12, alquiLo inferior, cicloalquilo, heterociclo, arilo y heteroarilo, donde alquilo inferior, cicloalquilo y heterociclo son sustituidos opcionalmente por R11, y heterociclo y heteroarilo son sustituidos opcionalmente
Heteroarilo (opcionalmente sustituido por uno o más de R 12 , alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclo y arilo, donde alquilo inferior y cicloalquilo son sustituidos opcionalmente por R11; y heterociclo y arilo son sustituidos opcionalmente por R12) . En otra realización preferida de los compuestos de fórmula I, R2 es hidrógeno, -OR, -NR4R5, o alquilo inferior (sustituido opcionalmente por uno o más OR3
-NR4R5) . En u a realización más preferida de los compuestos de fórmula I, R1 es hidrógeno, -NR4R5, alquilo inferior (opcionalmente sustituido por uno o más R11, heterociclo, arilo y heteroarilo, donde el heterociclo es sustituido opcionalmente por R11, y el arilo y heteroarilo son sustituidos opcíonalmente por
R12), arilo (opcionalmente sustituido por uno o más R12 y alquilo inferior, donde el alquilo inferior es opcionalmente sustituido además por R11), o heteroarilo (opcionalmente sustituido por uno o más R12 y alquilo inferior, donde el alquilo inferior es opcionalmente sustituido además por R11); y R2 es hidrógeno, OR8, o alquilo inferior (opcionalirente sustituido por uno o más OR8 y -NR8R9) . En otra realización preferida de los compuestos de fórmula I, tanto Y como Z son N. En otro aspecto, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I, donde uno de Y o Z es nitrógeno y el otro es oxígeno o azufre . Los compuestos preferidos de fórmula I incluyen aquéllos en los que R1 es hidrógeno o el alquilo inferior (opcionalmente sustituido como se especificó
anteriormente) ; aquéLlos donde R1 es arilo, especialmente fenilo (opcionalmente sustituido como se especificó anteriormente) ; aquéllos donde R1 es -NR4R5 donde uno de los R4 ó R5 es hidrógeno, y el otro es el alquilo inferior (opcionalmente sustituido como se especificó anteriormente) ; y aquéllos donde R1 es -NR4R5 donde uno de R4 y R5 es hidrógeno, y el otro es arilo, especialmente fenilo (opcionalmente sustituido como se especificó anteriormente) . Los compuestos mostrados aquí y cubiertos por las fórmulas anteriores pueden exhibir tautomería o isomería estructural. Se entiende que la invención abarca cualquier forma tautomérica o isomérica estructural de estos compuestos, o mezclas de tales formas, y no está limitada a una forma cualquiera tautomérica o isomérica estructure.l utilizada dentro de las fórmulas descritas anteriormente. Los compuestos de fórmula I pueden ser preparados por procesos conocidos en el arte. Procesos adecuados para la síntesis de estos compuestos se han proporcionado en los ejemplos posteriores. Generalmente,
estos compuestos pueden ser preparados de acuerdo con los siguientes esquemas de síntesis. Método 1
Paso A:
1 Paso B:
Paso C:
Paso D:
Paso E :
Método 2 :
Método 3:
Mé todo 4 Paso A
Paso B
Paso C
11 12
En los posteriores Métodos 1 a 3, Y y Z son ambos el Método 4, uno de Y y Z es N y el otro es O o S.
En una realización alternativa, la presente invención se dirige a las composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de fórmula I o un profármaco de éste, o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de 5 fórmula I o un profár aco de dicho compuesto. Estas composiciones farmacéuticas pueden ser administradas oralmente, por ejemplo, en la forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Pueden ser administradas por vía rectal, en forma de supositorios, o parenteralmente, por ejemplo, en forma de soluciones inyectables. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprendiendo compuestos de fórmula I, profármacos de tales compuestos, o las sales de éstos, pueden ser fabricados mediante métodos conocidos en el campo, por ejemplo por medio de procesos de mezclado, encapsulación, disolución, granulación, emulsi ficación, atrapamiento, grageado, o liofilización convencionales. Estas preparaciones farmacéuticas pueden ser formuladas con vehículos terapéuticamente inertes, inorgánicos u orgánicos. Lactosa, almidón de maíz o derivados de éstos, talco, ácido estérico o sus
sales pueden ser usados como tales vehículos para comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas o cápsulas de gelatina dura. Los vehículos adecuados para las cápsulas de gelatina blanda son aceites vegetales, ceras, ?rrasas, polioles semisólidos o líquidos. Dependiendo de la naturaleza de la sustancia activa, generalmente no son necesarios vehículos en el caso de las cápsulas de gelatina blanda. Los vehículos adecuados para la fabricación de soluciones y jarabes son agua, pol oles, sacarosa, azúcar invertido y glucosa. Los vehículos adecuados para inyección son agua, alcoholes, polioles, glicerina, aceites vegetales, fosfolípidos y surfactantes. Los vehículos adecuados para supositorios son aceites naturales o en-durecidos , ceras, grasas y polioles semilí quidos . Las preparaciones farmacéuticas pueden también contener agentes conservantes, solubili zantes , estabilizantes, humectantes, emulsificantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes de cobertura o antioxidantes. Pueden contener también otras substancias terapéuticamente activas, incluyendo otros ingredientes activos adicionales diferentes de la fórmula I .
Como se mencionó anteriormente, los compuestos de fórmula I, profármacos de éstos, y sus sales, y composiciones que contienen estos compuestos son útiles en el tratamiento o control de los desórdenes prolifera tivos celulares, en particular desórdenes oncológicos. Estos compuestos y formulaciones conteniendo dichos compuestos son particularmente útiles en el tratamiento o control de tumores sólidos, tales como, por ejemplo, tumores de mama y colon. Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con esta invención representa una cantidad de compuesto que es efectiva para prevenir, aliviar o mejorar los síntomas de la enfermedad o prolongar la supervivencia del sujeto que es tratado. La determinación de una cantidad terapéuticamente efectiva está dentro de las habilidades de los expertos en el campo . La cantidad terapéuticamente efectiva o dosis de un compuesto de fórmula I puede variar dentro de limites amplios y será ajustada a los requerimientos individuales en cada caso particular. En general, en el caso de administración oral o parenteral a humanos adultos ds peso aproximado de 70 kg, una dosis diaria de aproximadamente 10 mg a 10.000 mg preferiblemente de
aproximadamente 200 mg a 1000 mg seria apropiada, aunque el límite superior puede ser excedido cuando sea conveniente. La dosis diaria puede ser administrada como única o en dosis divididas, o en administración parenteral puede ser administrada como una infusión continua . Los compuestos de la presente invención pueden ser sintetizados conforme a técnicas conocidas, como por ejemplo los esquemas generales proporcionados más arriba. Los siguientes ejemplos ilustran los métodos preferidos en la síntesis de compuestos y formulaciones de la presente invención. Ejemplo 1 : Pasos de la Síntesis General y Materiales de Partida Método General Preparación de bencimidazoles tri cí cl i cos sus ti tuidos
R— C= N
R = H o OCH-, R3= H o' OC H3
Paso 1 : Una solución del nitrilo (RCN, 2 g) en MeOH (20 ml) i todos los nitrilos usados en estos ejemplos fueron obtenidos de fuentes comerciales) se enfría a 0°C (baño de hielo) y se burbujea gas HCl o HBR en la mezcla de solución. La desaparición del nitrilo de partida es monitorizada por TLC. Después de una conversión total, la mezcla se concentra a presión reducida para proporcionar el imidato como material crudo el cual fue usado en el siguiente paso sin más puri ficación . Paso 2 : Una irezcla de diamino oxindol (0.22 mmol, 60 mg) y el 25 imidato crudo (4 eq, 0.88 mmol) en etanol (3 ml) se calienta a reflujo. La reacción es monitorizada por TLC. La conversión completa es obtenida normalmente después de 0.5 a 4. . La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente (t.a.), y para con HCl ÍN. El precipitado resultante es recogido por filtración de succión, lavado con agua y secado en un horno de vacío. Si se considera necesario, el producto se purifica por cromatografía de fase reversa.
Método General B: Preparación de amino-bencimidazoles sustituidos
Una mezcla heterogénea de un diamino oxindol (60 mg, 0,22 mmmol) y un isotiocianato (5 eq, 1.1 mmol) en etanol (2 ml ) se coloca en un tubo de vidrio de paredes muy gruesas. El agente de acoplamiento clorhidrato de N- ( 3-dimet il-aminopropil ) -N1-et ilcarbodiimida (Fluka) es añadido a temperatura ambiente (65 mg, 0.33 mmol) . El tubo es sellado con un tapón de teflón y colocado en un baño caliente de aceite a 94 a 98°C. La reacción se monitoriza por TLC. Los tiempos de reacción van de 45 min a 12 h. Después de completar la reacción, la mezcla se enfría a t.a. y para con agua. Si se forma un precipitado se sigue el paso 1 a continuación. Caso contrario se ha de seguir el
paso 2. Paso 1: El precipitado se recoge por filtración de succión, se lava con agua y seca en un horno de vacío. Si es necesario, se realiza una purificación por medio de HPLC en fase reversa. Paso 2: La mezcla es extraída con acetato de etilo. Las fases son separadas. La fase orgánica es lavada con salmuera, secada con sulfato sódico anhidro y concentrada bajo presión reducida. El residuo es triturado con éter, y el sólido resultante es recogido por filtración de succión. Si es necesario, el producto es purificado por HPLC en fase reversa. Material de partida 1 : 5-Nitro-2-fenil-benzotiazol
2-Cloro-5-nitroanilina (2.00 g 11.8 mmol)
(Aldrich), cloruro de benzoilo (1.98 g, 14.2 mmol)
(J.T. Baker), trietilamina ("TEA", 1.79 g 17.7 mmol)
(Aldrich), y unos pocos cristales de 4-dimetilaminopiridina ("DMAP", Aldrich) se combinan en
100 ml de diclorometano a 0°C. La mezcla se deja templar a temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla es lavada con una solución de ácido clorhídrico diluido, agua, solución saturada de bicarbonato sódico, salmuera y es secada sobre sulfato sódico anhidro. El solvente es concentrado hasta dar 2.57 g de' un sólido que se combina con etanol absoluto y se calienta a reflujo. Subsiguientemente, una mezcla de azufre (310 mg) y sulfuro de sodio (2.23 g) es calentada (heatgun) hasta formar un sólido gÉanular. Esta mezcla sólida se añade a la mezcla etanólica en reflujo y el reflujo se hace durar hasta 6 horas. La mezcla ee enfría, acidifica con ácido clorhídrico concentrado, y se vierte en agua. La mezcla acuosa es extraída tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados son lavados con agua, salmuera, y secado sobre sulfato magnésico anhidro. La solución concentrada da 1.52 g de un sólido amarillo que se usa sin más purificación. Material de partida 2 : 5-Nitro-2 -fenil -benzoxaxol
2-Amino-4-nitrofenol (1.00 g, 6.49 mmol)
(Aldrich), trimetilortobenzoato (1.42 g, 7.79 mmol)
(Aldrich) , y 50 mg de ácido p-toluensulfónico monohidrato (Aldrich) son mezclados en 30 ml de benceno. La mezcla se calienta en reflujo durante 3 h, se enfría, diluye con 30 ml de hexano, y filtra. El residuo sólido se cristaliza a partir de
AcOEt/Hexanos para dar 1.30 g (5.42 mmol, 83%) de un sólido amarillo-verdoso que es usado sin más purificación. Material de Partida 3: 6-Ni tro-2- enil-benzoxazol
2-Am?no-5-nitrofenol (1.00 g, 6.49 mmol) (Aldrich), trimetilortobenzoato (1.42 g, 7.79 mmol) (Aldrich) , y 50 mg de ácido p-toluensulfónico monohidrato (Aldrich) son mezclados en 30 ml de benceno. Lá mezcla es refluida durante 3 horas, enfriada, diluida con 30 ml de hexano, y filtrada. El residuo sólido es cristalizado a partir de
AcOEt/Hexanos para dar 1.32 g (5.52 mmol, 85%) de un sólido verde. Material c.e partida 4 : 6-Ni tro-2-fenil-benzotiazol
En una mezíca agitada de 2-fenil-benzotiazol (1.05 g, 4.97 mmol) (Lancaster) en H2S0 concentrado (10 ml) se añade una solución de HN03 (0.35 ml) y H2S04 (1.8 ml) a -5°C. La mezcla de reacción es agitada a -5°C durante 2 h, vertida sobre hielo acuoso y extraída con AcOEt (3 x 50 ml) . Los extractos combinados son lavados con salmuera, secados sobre MgS04 anhidro y concentrado a l va cí o . El residuo es purificado en una columna de gel de sílice eluyendo con Hex/AcOEt=5/ 1 para dar 0.802 g (3.13 mmol, 63%) de un sólido blanco.
Material de partida 5: (5-Nitro-2-fenil -benzoxazol-4 il) -acetonitrilo
-Nitro-2-fenil-benzoxazol (300 mg, 1.25 mmol)
(Material de partida 2) y 4-clorofenoxiacetonitrilo
(219 mg, 1.3 mmol) (Aldrich) son mezclados en dimetiisulfóxido (3.5 ml) . Hidróxido de potasio pulverulento (276 mg, 5 mmol) es añadido y la mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 2.25 horas. La mezcla es vertida en hielo acuoso y acidificada con ácido clorhídrico concentrado. La mezcla es extraída con acetato de etilo (3X) . Las fases orgánicas combinadas son lavadas con agua (2X), salmuera, y secadas sobre sulfato magnésico anhidro. El solvente es concentrado al va cí o y el residuo es cristalizado del acetato de etilo/hexano para dar el producto (Rendimiento 114 mg, 33%) .
Material de partida 6: (5-Nitro-2 -fenil -benzotiazol -4 il) -acetonitrilo
-Nitro-2-fenil-benzotiazol (1.52 g, 5.94 mmol) (Material de partida 1) y 4-clorofenoxiacetonitrilo (1.05 g, 6.26 mmol) (Aldrich) son mezclados en dimetiisulfóxido (20 ml) . Hidróxido de potasio pulverulento (1.40 g, 25 mmol) es añadido, y la mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla es vertida sobre hielo acuoso y acidificada con ácido clorhídrico concentrado. La mezcla es extraída con acetato de etilo (3X) . Las fases orgánicas combinadas son lavadas con agua (2X), salmuera y secadas sobre sulfato magnésico anhidro. El solvente es concentrado al va cí o y el residuo es cristalizado a partir del Acetato de etilo/hexano para dar el producto. (Rendimiento 0.64 g, 37%) .
Material de Partida 7 (6-Nitro-2-fenil-benzoxazol-7-il) -acetonitrilo
A una suspensión agitada de ter-butóxido de potasio
(701 mg, 6.25 mmol) en DMF (6 ml ) se le añade una solución de 6-nitro-2-fenil-benzoxazol (500 mg, 2.08 mmol) (Material de Partida 3) y 4-clorofenoxiacetoni trilo (366 mg, 2.19 mmol) (Aldrich) en DMF (20 ml ) a -30°C. La mezcla es agitada a esta temperatura durante 3 h y neutralizada con una solución de ácido clorhídrico acuoso ÍN a 0°C. La fase acuosa es extraída con acetato de etilo. Los extractos combinados son secados sobre sulfato magnésico anhidro y concentrados al vacío para dar un sólido amarillo. El producto crudo es purificado por cromatografía en gel de sílice (Rendimiento 520 mg, 90%) .
Material de Partida 8: (6-Nitro-2-fenil-benzotiazol-7- il) -acetonitrilo
A una suspensión agitada de ter-butoxído de potasio
(171 mg, 1.53 mmol) (Aldrich) en DMF (2 ml) se le añade una solución de 6-nitro-2- fenil-benzotiazol (130 mg,
0.51 mmol) (Material de Partida 4) y 4-clorofenoxiacetonitrilo (89.4 mg, 0.53 mmol) (Aldrich) en DMF (7 ml ) a -30°C. La mezcla es agitada a esta temperatura durante 3 h y neutralizada con una solución de ácido clorhídrico acuoso ÍN a 0°C. La fase acuosa es extraída con acetato de etilo. Los extractos combinados son secados sobre sulfato magnésico anhidro y concentrados a l va ci o hasta dar un sólido amarillo. El producto crudo es purificado por cromatografía gel de sílice (Rendimiento 42 mg, 28%) .
Material de Partida 9: 1 , 3-Dihidro-4 -flúoro-2H-indol -2- ona
6-fluoro-2-nitrobencil cianuro (23.10 g, 0.12 moles) (preparado según A. Kalir, Synthesis (1987) 514- 515) se disuelve en 10:1 MeOH/H20 (250 ml), y la solución es enfriada en baño de hielo acuoso. Se burbujea HBr gaseoso sobre la mezcla fría durante 75 min. La solución se deja templar hasta temperatura ambiente y luego se concentra a la mitad de su volumen a presión reducida. Se añaden sucesivamente, THF (100 ml), agua (100 ml) y HCl concentrado (6 ml ) a temperatura ambiente y en agitación continua durante 75 min. La mezcla es vertida sobre agua y extraída con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas son lavadas con agua, agua, saturada de NaHC03 y salmuera, luego secadas so-bre sulfato sódico y concentradas a presión reducida. Este material (20.9 g) se disuelve en ácido acético (200 ml) y se hidrogena durante 2 horas en el aparato de
Parr a 50 Psi, en presencia de 10% Pd/C (4.33 g) . La mezcla de reacción se filtra a través de una pastilla de Celite®, y la pastilla se lava con ácido acético. La solución se con-centra a presión reducida y se disuelve en MeOH (300 ml ) conteniendo NaOH ÍN (15 ml ) . Esta mezcla se vierte en saturación acuosa 2:1 NaCl/H20 (600 ml) y se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato sódico y se concentran. El residuo crudo se tritura con éter hasta conseguir 5.8 g (primer resultado) de 1 , 3-dihidro-4 - fluoro-2H-indol-2 -ona puro. La solución madre es cromatografiada sobre Gel de sílice (230-400 malla, eluída con 40% de acetato de etilo en hexanos) hasta producir 1.6 g de producto (rendimiento total a partir de cianuro: 41%) Material de Partida 10: 1-3-Dihidro-4 -fluoro-5-ni tro-2H-indol -2 -ona
1, 3-Dihidro-4-fluoro-2H-indol-2-ona (6.29g, 41.6 mmol) (Ma:erial de partida 9) se disuelve en 100 ml de H2S04 con agitación. Esta mezcla es enfriada en baño seco de hielo acetona hasta -20 °C a la cual se le añade lentamente; durante 30 mm . una solución de 2.6 ml (41.6 mmol) de HN03 en 10 ml de H2S04, La mezcla de reacción se agita a -20 °C durante 45 min. después de la adición. (TLC: 50% acetato de etilo en hexanos muestra reacción completa después de 30 min.), luego se vierte en 1 litro de agua y hielo, se extrae con 2 x 200 ml de acetato de etilo, se lava con 2 X 200 ml de solución saturada de NaCl, se seca sobre Na2S04 , se filtra y se concentra a 45 °C a alto vacío hasta dar un sólido marrón (7.87 g) . La cris ta.-ización desde acetato de etilo da un sólido marrón (3.94 g) . La solución madre se cromatografía sobre Gel de sílice (230-400 malla, eluida con 50% acetato de etilo en. hexanos) para dar 1.91 g de producto adicional (Rendimiento total 5.85 g, 71.7%). Ejemplo 2 : 2-Fenil-6, 8-dihidro-oxazolo [4 , 5-el indol -7 -ona
Una solución de ( 5-ni tro-2-fenil-benzoxazol-4-il ) -acetonitrilo (1.10 g, 3.98 mmol) (Material de partida 5) es suspendida en solución concentrada de H2S0„/H20 11/1, 25 ml ) y agitada a 100 °C durante 30 min. La solución resultante es diluida con agua y extraída con acetato de etilo, y los extractos orgánicos combinados son secados sobre sulfato magnésico anhidro y concentrados al va ci o hasta dar el ácido crudo. A una solución del ácido crudo en ácido acético (10 ml ) calentada a reflujo, se añade polvo de zinc en exceso (1.57 g, 24.2 mmol) a pequeñas dosis durante treinta minutos o hasta que la solución de reacción se clarifique. La mezcla es filtrada a través de Celite® (Fisher Scientific) recogida y lavada con DMF caliente. El disolvente se elimina al va cí o y el residuo es suspendido y agitado durante 30 minutos en acido clorhídrico 3M . El material sólido insoluble se recoge, se lava con agua y se seca al aire hasta obtener 2-fenil-6, 8-dihidro-oxazolo [ , 5-e] indol-7-ona (Rendimiento 180 mg, 18%).
Ejemplo 3: 2-Fenil-6, 8-dihidro-tiazolo- , 5-e] indol -7 -ona
Una solución de ( 5-nitro-2-fenil-benzot iazol-4-il) -acetonitrilo (204.2 mg, 0.692 mmol) (Material de partida 6) es suspendida en solución concentrada de H2S04/H20 (1/1, 3 ml) y agitada a 100 °C durante 30 min. La solución resultante es diluida con agua y extraída con acetato de etilo, y los extractos orgánicos combinados son secados sobre sulfato magnésico anhidro y concentrados a l va cí o hasta dar el ácido crudo. A una solución del ácido crudo en ácido acético (5 ml) calentada a reflujo, se añade polvo de zinc en exceso
(0.45 g, 6.92 mmol) a pequeñas dosis durante treinta minutos. La mezcla es filtrada a través de Celite® recogida y lavada con DMF. El disolvente se elimina al va cí o y e.L residuo es suspendido y agitado durante 30
minutos en ácido clorhídrico 3 M. El material sólido insoluble se recoge, se lava con agua y se seca al aire hasta obtener 2-fenil-6, 8-dihidro- tiazolo [ 4 , 5-e] indol-7-ona (Rendimiento 20 mg, 11%). Ejemplo 4 : 2-Fenil-6, 8-dihidro-oxazolo [5 , 4-e] indol -7 -ona
(C)
Una solución de 6-nitro-2-fenil-benzoxazol-7-il ) -aceto ni trilo (66 mg, 0.23 mmol) (Material de partida i ) es suspendida en solución concentrada de H2S04/H20 (1/1, 2 ml) y agitada a 100°C durante 30 min. La solución resultante es diluida con agua y extraída con acetato de etilo, y los extractos orgánicos combinados son secados sobre sulfato magnésico anhidro y concentrados a l va cí o hasta dar el ácido crudo. A una solución del ácido crudo en ácido acético (3 ml ) calentada a reflujo, se añade polvo de zinc en exceso
(120 mg, 1.85 mmol) a pequeñas dosis durante treinta minutos. La mezcla es filtrada a través de Celite® recogida y lavada con DMF. El disolvente se elimina al va cí o y sl residuo es suspendido y agitado durante 30 minutos en acido clorhídrico 3 M. El material sólido insoluble se recoge, se lava con agua y se seca al aire hasta obtener 2-fenil- 6, 8-dihidro-oxazolo [ 5 , 4 -e ] indol-7-ona (Rendimiento 17 mg, 30%) . Ejemplo 5 : 2-Fenil -6, 8-dihidro-tiazolo (5 , 4-e] indol -7 -ona (D)
Una solución de ( 6-ni tro-2-feni l-benzotiazol-7-il) -acetonitrilo (40 mg, 0.23 mmol) (Material de partida 8) "es suspendida en solución concentrada de H2S04/H20 (1/1, 2 ml) y agitada a 100 °C durante 30 min. La solución resultante es diluida con agua y extraída
con acetato de etilo, y los extractos orgánicos combinados son secados sobre sulfato magnésico anhidro y concentrados al va cí o hasta dar el ácido crudo. Posteriormente, a una solución del ácido crudo en ácido acético (3 ml) calentada a reflujo, se añade polvo de zinc en e>ceso (88.4 mg, 1.36 mmol) a pequeñas dosis durante treinta minutos. La mezcla es filtrada a través de Celite® recogida y lavada con DMF caliente. El disolvente se elimina al va ci o y el residuo es suspendido y agitado durante 30 minutos en acido clorhídrico 3M . El material sólido insoluble se recoge, se lava con agua y se seca al aire hasta obtener 2-fenil- 6, 8-dihidro-tiazolo [5, 4-e] indo1-7 -ona (Rendimiento 12 mg, 33%) . Ejemplo 6: (Z) -6, 8 -dihidro- 8- [ (3-metoxi -lH-pirrol -2 -il)metilen]-2-fenil-7H-pirrolo[3, 2-e ] benzoxazol -7 -ona (E)
3-Metoxipirrol-2-carboxaldehido (15 mg, 0.12 mmol) (preparado según F. Bellamy et. Al., J. Ch em . Res earch (S) (1979), 18-19; J. Ch em . Research (M)
(1979) 0101-0116), piperidina (3 gotas) (Aldrich), y 2-fenil-6, 8-dihidro-oxazo-lo [ , 5-e ] indol-7-ona (25 mg, 0.10 mmol) (del Ejemplo 2) son disueltos en DMF (1 ml ) . La mezcla es calentada hasta 90 °C y agitada a esta temperatura durante 1 hora. La mezcla es enfriada, vertida en agua y acidificada con ácido clorhídrico concentrado . La mezcla es extraída con acetato de etilo, y los extractos orgánicos combinados son lavados con agua, salmuera, y secados sobre sulfato magnésico anhidro. El disolvente es concentrado a presión reducida, y el producto crudo es purificado por HPLC de fase reversa con mezcla de acetoni trí lo-agua como solvente (Rendimiento 3.6 mg, 8.4%). Ejemplo 7: (Z) -6, 8-dihidro-8- [ (3-metoxi -lH-pirrol -2 -il) metilen] -2-fenil -7H-pirrolo [3 , 2-e] benzotiazol -7 -ona (F)
3-Metoxipirrol-2-carboxaldehído (11 mg, 0.088 mmol) (Bellamy s upra ) , piperidina (3 gotas) (Aldrich), y 2-fenil-6, 8-dihidro- t iazolo [4, 5-e] indol-7-ona (21.4 mg, 0.08 mmol i (Ejemplo 3) son disueltos en DMF (3 ml) . La mezcla es calentada hasta 90 °C y agitada a esta temperatura durante 1 hora. La mezcla es enfriada, vertida en agua y acidificada con ácido clorhídrico concentrado. La mezcla es extraída con acetato de etilo, y Los extractos orgánicos combinados son lavados con agua, salmuera, y secados sobre sulfato magnésico anhidro. El disolvente es concentrado a presión reducida, y el producto crudo es purificado por HPLC de fase reversa usando acetoni trilo-agua como solvente y luego cristalización a partir de etanol. (Rendimiento 4.5 mg, 15%) . Ejemplo 3: (Z) -6, 8-dihidro-8-l [ (3 -metoxi -lH-pirrol -2 -il)metilen]-2-fenil-7H-pirrolo[2, 3-g] benzoxazol -7 -ona (G)
3-Metoxipirrol-2-carboxaldehido (13 mg, 0.105 mmol) (Bellamy s upra ) y 2- fenil-6 , 8-dihidro-oxazolo [ 5, 4-e] -indol-7-ona ( 17 mg, 0.068 mmol) (Material de partida 4), son suspendidos en una solución al 10% de piperidina (Aldrich) en 2-propanol (1 ml ) . La mezcla se calienta a reflujo durante 2 horas. Luego se enfría, se vierte sobre agua y la mezcla acuosa se acidifica con ácido clorhídrico concentrado. La fase acuosa es extraída con acetato de etilo, y los extractos orgánicos combinados son lavados con agua, salmuera, y son secados sobre sulfato de magnesio anhidro El disolvente se elimina al va cí o y el producto crudo se purifica por HPLC en fase reversa usando acetonitrilo-agua como solvente. (Rendimier.to 10 mg, 41%) . Ejemplo 9: (Z) -6 , 8-dihidro-8- [ (3-metoxi -lH-pirrol -2 -il ) metilen. ] -2-fenil -7H-pirrolo [2 , 3-g] benzotiazol -7 -ona (H)
3-Metoxipirrol-2-carboxaldehido (13 mg, 0.105 mmol) (Bellamy s upra ) y 2-fenil- 6, 8-dihidro-tiazolo [ 5, -e] -indol- 7-ona ( 20 mg, 0.075 mmol) (del Ejemplo 5), son suspendidos en una solución al 10% de piperidina (Aldrich) en 2-propanol (1 ml) . La mezcla se calienta a reflujo durante 3 horas. Luego se enfría, se vierte sobre agua y la mezcla acuosa se acidifica con ácido clorhídrico concentrado. La fase acuosa es extraída con acetato de etilo, y los extractos orgánicos combinados son lavados con agua, salmuera, y son secados sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se elimina d i va ci o y el producto crudo se purifica por HPLC en fase reversa usando acetonitrilo-agua como solvente. (Rendimiento 10 mg, 36%) Ejemplo 10: (Z) -1 , 3-Dihidro-4 -fluoro-5-ni tro-3- [ (1H-pirrol-2-il)metilen] -2H-indol-2-ona (I)
A una solución de 1 , 3-dihidro-4-fluoro-5-ni tro-2H- indol-2-ona (400 mg, 2.04 mmol) (Material de partida 10) en MeOH (4 ml ) , se le añade sucesivamente a temperatura ambiente pirrol-2-carboxaldehído (220 mg, 2.25 mmol) (Aldrich) e hidróxido de tetrabutilamonio (4.5 ml, solución 1,0 M en MeOH) (Aldrich). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 12 h, y luego se neutraliza con HCL ÍN. El precipitado amarillo se recoge por filtración de succión, se lava con agua y se seca en horno de vacío. (Rendimiento 510 mg, 92%) . Ejemplo 1_1 : (Z) -4-Azido-l , 3-dihidro-5-ni tro-3- [ (1H-pi rrol -2 -il ) meti len ] -2H-indol -2 -ona ( J)
(Z)-l,3-Dihidro-4-fluoro-5-nitro-3-[(lH-pirrol-2-il) -metilen] -2H-indol-2-ona (400 mg, 1.46 mmol) (del Ejemplo 10), se suspende en THF/EtOH (20 ml/lO l). La
base de Kunig (diisopropiletilamina, 3.8 ml, 22 mmol) (Aldrich) y trimetiilsililazida (1.87 ml, 14.65 mmol) (Aldrich) son añadidas sucesivamente a temperatura ambiente. La mezcla es refluida durante 12 h. La mezcla homogénea de reacción se enfría a temperatura ambiente y se neutraliza con HCl ÍN. El precipitado se recoge por filtración de succión, se lava con agua y se seca en horno de i/acío hasta obtener ( Z ) -4 -azido-1 , 3-dihidro-5-nitro-3- ( lH-pirrol-2-il ) met ilen] -2H-indol-2-ona como un sólido rojo (Rendimiento 340 mg, 79%) . Ejemplo 12 : (Z) -4 , 5-Diamino-1 , 3-dihidro-3- [ ( 1H-pirrol -2 -il)metilenl -2H-indol -2-ona (K)
(Z) -4-Azido-l, 3-dihidro-5-nitro-3[(lH-pirrol-2-il) metilen] -2H- indol-2-ona (340 mg, 1.15 mmol) (del Ejemplo 11) se disuelven en THF a temperatura ambiente (30 ml) . Se añade hidróxido amónico (0.36 ml ) , seguidos
de una mezcla catalítica de platino sobre carbono (5% Pt/C* l / 2 S, 50 mg) (Engelhard Industries) . La mezcla de reacción es hidrogenada en bomba de Parr a 50 psi de hidrógeno durante 2.5 h. La mezcla se filtra a través de una pastilla de Celite® y la pastilla es lavada dos veces con THF. La hidrogenación se repite con una carga catalítica, fresca, disolvente e hidróxido amónico (50 psi, 2 h) Después de filtrar a través de Celite®, la mezcla se concentra a presión reducida. El material crudo se purifica por cromatografía flash sobre Gel de sílice (230-400 malla, eluido con 75% de acetato de etilo en hexanos) hasta obtener ( Z ) -4 , 5-diamino-l,3-dihidro-3-[ ( lH-pi rrol-2 -il ) met i len ] -2H- indol -2 -ona . (Rendimiento 160 mg, 58%) . Ejemplo 13: (Z) -1 , 3-Dihidro-4 -fluoro-3 [ (3-metoxi -1H-pirrol-2-il)metilen] -5 -ni tro-2H-indol-2 -ona (L)
l,3-Dihidro-4-fluoro-5-nitro-2H-indol-2-ona (5.25 g, 25 26,8 mmol) (Material de partida 9), se suspende en 110 ml de solución de 1.35% de piperidina en 2-propanol (Aldrích) . Se añade 3-Metoxi-2-pirrolocar-boxaldehído (3.68 g, 29.4 mmol, 1.1 eq.) (Bellamy, s upra ) a la mezcla, y ésta se calienta a 60 °C durante 3.5 horas (TLC: 50% acetato de etilo en hexanos). La mezcla de reacción se vierte en 1 L de mezcla de agua y hielo y el precipitado sólido se filtra, se lava con agua y se seca a 50 °C a alto vacio hasta obtener (Z)-l, 3-dihidro-4-fluoro-3- [ ( 3-metoxi- lH-pirrol-2- i 1 ) met ilen] -5-ni tro-2H-indol-2-ona como un sólido naranja-marrón. (Rendimiento 6.6 g, 81%) . Ejemplo 14: (Z) -4-Azido-l , 3-dihidro-3- [ 3-metoxi-lH-pirrol-2-il)metilen] -5-ni tro-2H-indol-2 -ona (M)
(z) -1, 3-Dihidro-4-fluoro-3 [ (3-metoxi-lH-pirrol-2- il ) metilen] -5-ni tro-2H-indol-2-ona (6.60 g, 21.8 mmol) (del Ejemplo 13) es suspendida en 330 ml de THF y 165 ml de etanol. A esta mezcla se le añade diisopropiletilamina (56.9 ml, 326 mmol) y trimetilsililazida (28.6 ml, 218 mmol) (Aldrich). La mezcla de reacción es calentada a reflujo durante la noche, y entonces vertida en 2 1 de mezcla de hielo y solución HCl ÍN. El precipitado sólido es filtrado, lavado con agua y secado a 50° C bajo alto vacío para dar (Z)-4-Azido-l,3-dihidro-3-[3-metoxi-lH-pirrol-2-il ) et ile ] -5-ni tro-2H-indol-2-ona como un sólido rojo oscuro. (Rendimiento 6.44 g, 90%) . Ejemplo 15: (Z) -4 , 5-Diamino-1 , 3-dihidro-3- [ (3 -metoxi -1H-pirrol-2- Ll)metilen] -2H-indol -2-ona (N)
(Z) -4-Azido-l, 3-dihidro-3- [3-metoxi-lH-pirrol-2- il ) metilem] -5-nitro-2H-indol-2-ona (2.08 g, 6.37 mmol) (del Ejemplo 14) es disuelta en THF (160 ml ) a t.a. Se añade hidróxido amónico (2 ml ) , seguido de una cantidad catalítica de platino envenenado en carbono (300 mg) . La mezcla de reacción es hidrogenada en una bomba Pa.:r bajo 50 psi de hidrógeno durante 12 h. La mezcla es; filtrada a través de una pastilla de Celite®, la pastilla es lavada dos veces con THF, y el filtrado es concertrado a presión reducida. El material crudo es purificado por cromatografía flash en Gel de sílice (230-400 malla, eluído con 75% de Acetato de Etilo en hexanos) para dar ( Z ) -4 , 5-Diamino-l , 3-dihidro-3- [ ( 3-metoxi-lH-pirrol-2-il)metilen]-2H-indol-2-ona. (Rendimiento 1.44 g, 84%) . Ejemplo 16: (Z) -2 -Fenil -8- [ 1H-pirrol -2-il ) metilen ] -3, 6, 7 , 8-tetrahidropirrolo [ 3 , 2-e] benciinidazol -7-ona (O)
Usando el Método A anterior, (Z ) -2-fenil-8- [ (lH-pirrol-2-il)metilen]-3, 6,7, 8 -tetrahidro [3,2- e ] bencimidazol-7-ona es preparado a partir del imidato de benzonitrilo (220 mg, 0.88 mmol) (benzonitrilo de Aldrich) y HBr. (Rendimiento 58%). Ejemplo 17: (Z) -8- [3-Metoxi -lH-pirrol -2 -il ) metilen ] -2-metil-3 ,6,7, 8-tetrahidro-pirrol - [3 ,2-e] bencimidazol -7-ona (P)
Usando el Método A anterior, ( Z ) -8- [ 3-Metoxi-lH-pirrol-2-il)metilen] -2-metil-3, 6, 7, 8-tetrahidro-pirrol- [ 3 , 2-e] bencimidazol- 7-ona es preparada a partir del imidato de acetonitrilo (94.6 mg, 0.88 mmol) y HCl. (Rendimiento 93%).
Ejemplo 1.8: (Z) -8- [3-Metoxi -lH-pirrol-2 -il ) metilen] -2 fenil -3 ,6,7, 8-tetrahidro-pirrol- [ 3 , 2-e] bencimidazol -7-ona (Q)
Usando el Método A anterior, ( Z ) -8 - [ 3-Metoxi-lH-pirrol-2-il) metilen] -2-fenil-3, 6, 7, 8-tetrahidro-pirrol- [ 3 , 2-e ] bencimidazol-7-ona es preparada a partir del imidato de benzonitrilo (165 mg, 0.88 mmol) y HCl. (Rendimiento 58%). Ejemplo 19: Ácido (Z ) -4 - [ 8- [ (3-Metoxi-lH-pirrol -2-il-metilen] -3,6,7, 8-tetrahidro-pirrolo [3 , 2-e] -bencimidazol -2-il ] benzoico (R)
Usando el Método A anterior, el ácido (Z)-4-[8- [ (3-Metoxi-lH-pirrol-2-il) metilen] -3,6,7, 8- tetrahidro-pirrolo [3, 2-e] -bencimidazol-2-il] benzoico es preparado a partir del imidato del ácido 4-cianobenzoí éo (191.5 mg, 0.88 mmol) y HCl. (Rendimiento 82%) Ejemplo 20: (Z) -2- (2-Hidroxifenil ) -8- [ (3-metoxi -1H-pirrol-2-il)metilen]3,6,7, 8-tetrahidro-pirrolo [3,2-e] bencimid.azol-7-ona (S)
Usando el Método A anterior, (Z)-2-(2-Hidroxi fenil) -8- (3-me toxi-lH-pirrol-2-il) metilen] 3, 6, 7, 8-tetrahidro-pirrolo[ 3, 2-e] bencimidazol -7 -ona es preparado a partir del imidato de 2-cianofenol (166 mg, 0.88 mmol) y HCl. (Rendimiento 78%) . Ejemplo 21: (Z) -2- [ (4 -Metoxifenil ) metil ] -8- [ ( 3-metoxi -lH-pirrol-2-il)metilen]3,6,7, 8- tetrahidro-pirrolo [3,2-e]bencimidazol-7-ona (T)
Usanco el Método A anterior, (Z) -2-[ (4-metoxi-fe il) metil] -8- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il) metilen] 3, 6, 7, 8-tetrahidro-pirrolo [3, 2-e]bencimi-dazol-7-ona es preparada a partir del imidato de (4-metoxi fenil ) acetoni trilo (191.5 mg, 0.88 mmol) y HCl (Rendimiento 97%) . Ejemplo 22: rae- (Z) -2- ( 1 -Hidroxi -1 -fenil -metil ) -8- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il ) metilen] -3,6,7, 8 -tetrahidro-pirrolo- [ 3 , 2-e ] bencimidazol -7-ona (U)
Usando el Método A anterior, rae- ( Z ) -2- ( 1-Hidroxi- l-fenil-metil)-8-[(3-metoxi-lH-pirrol-2-il)metilen]- 3,6,7,8-tetrahidro-pirrolo[3,2-e]bencimidazol-7-ona es preparado a partir del imidato de mandelonitrilo (179 mg, 0.88 mmol) y HCl. (Rendimiento 50%) . Ejemplo 23: (Z) -2- [2- (4 -Hidroxifenil ) etil ] -8- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il)metilen] -3,6,7, 8- tetrahidro-pirrolo [3,.2-e] bencimidazol -7 -ona (V)
Usando el Método A anterior, (Z)-2-[2-(4-Hidroxi-femil) etil] -8- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il ) metilen] -3, 6, 7, 8-tetrahidro-pirrolo [3, 2-e] bencimida-zol-7-ona es preparada a partir del imidato de 3- (4-hidroxifer.il ) -propio-nitrilo (191.5 mg, 0.88 mmol) y HCl. (Renc.imiento 79%) . Ejemplo 24: (Z) -2- [3- (Fenil ) propil ] -8- [ (3-metoxi-lH-pirrol -2 -il) metilen] -3, 6, 7, 8-tetrahidro-pirrolo [3,2-e] bencimidazol -7-ona ( )
Usando el Método A anterior, (Z)-2-[3- (Fenil) propil] -8- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-.il ) metilen] - 3, 6, 7, 8-tetrahidro-pirrolo [3, 2-e]bencimidazol-7-ona es preparada a partir del imidato de 4-fenilbut ironitrilo (189.8 mg, 0.88 mmol) y HCl. (Rendimiento 82%). Ejemplo 25^: (Z) -2- [N- (3-metoxipropil ) amino] -8- [ (3-metoxi -1H -pirrol -2-il ) metilen] -3,6,7, 8-tetrahidro-pirrolo [3 , 2-e] bencimidazol -7 -ona (X)
Usar.do el Método B anterior (Paso 2), (Z)-2-[N-(3-metoxiprcpil) amino] -8- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il) etilen] -3, 6, 7, 8-tetrahidro-pirrolo [3, 2-e]bencimidazol-7-ona es preparada a partir de 3-metoxipropil isot iocianato (150 µl ) (Lancaster). (Rendimiento 23%). Ejemplo 26: (Z)-2-[N-(3, 4 -Dimetoxifenil ) amino] -8- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il ) metilen] -3,6,7, 8-tetrahidro-pirrolo [3 , 2-e ] bencimidazol -7-ona (Y)
Usando el Método B anterior (Paso 2), (Z)-2-[N-(3, 4 -Dime :oxifenil) amino] -8- [ ( 3-metoxi -lH-pirrol-2-il) metilen] -3, 6,7, 8-tetrahidro-pirrolo [3, 2-e]bencimi-dazol-7-ona es preparada a partir de 3 , 4-dimetoxifenil isotiocianato (214.8 mg) ( Transworld) . (Rendimiento 84%) .
Ejemplo 27: (Z) -2- [N- (4 -Metoxifenil ) amino] -8- [ (3-metoxi lH-pirrol-2-il)metilen] -3,6,7, 8-tetrahidro-pirrolo [3,2-e] bencimidazol-7-ona (Z)
Usando el Método B anterior (paso 1), (Z)-2-[N- (4 -Metoxi fenil ) amino] -8- [ ( 3-metoxi-lH-pirrol-2-il) metilen] -3, 6, 7, 8-tetrahidro-pirrolo [3, 2-e]bencimidazol-7-ona es preparado a partir de 4-Metoxifenil isot iocianato (182 µl) (Transworld) . (Rendimiento 32%) . Ejemplo 23 : (Z ) -2- [N- [ (4 -Metoxifenil ) metil ] amino] -8- [ (3-metoxi-lH--pirrol-2-il)metilen] -3,6,7, 8-tetrahidro-pirrólo [3 , 2-e bencimidazol-7-ona (AA)
Usando el Método B (Paso 1) anterior, (z)-2- [N- (4 -Metoxi fenil ) amino] -8- [ ( 3-me toxi-lH-pirrol-2- il) metilen] -3, 6, 7, 8-tetrahidro-pirrolo [3, 2- e] bencimidazol-7-ona es preparado a partir de 4-Metoxibencil isot ioci anato (197 µl ) (Transworld) (Rendimiento 38%) . Ejemplo 29: (Z) -2- [N- (3-Acetilfenil ) amino] -8- [ ( 3-metoxi -1H-pirrol -2-il) metilen] -3,6,7 , 8-tetrahidro-pirrolo- [3,2-e] bencimidazol-7-ona (BB)
Usando el Método B (Paso 1) anterior, (Z)-2- [N- ( 3-acet il fenil) amino] -8- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il)metilen] -3, 6, 7, 8-tetrahidro-pirrolo [3, 2-e]bencimi-dazol-7-ona es preparada a partir de 3-aceti 1 feni 1 isotiocianato (195 mg) ( Trans orId) . (Rendimiento 76%). Ejemplo 30: (Z) -4- [ [8- [ (3-Metoxi-lH-pirrol -2-il ) metilen] -7 -oxo-3 ,6,7, 8-tetrahidro-imidazo [4 , 5-e] indol -2-il ] amino] benzoato de etilo (CC)
Usando el Método B (Paso 1) anterior, el (Z)-4- [ [8- [ (3-Metoxi-lH-pirrol-2-il) metilen] -7 -oxo- 3, 6,7,8-tetrahidro-imidazo [4, 5-e] indol-2-il] amino] benzoato de etilo es preparado a partir de 4-etoxicarbonilfenil isotiocianato (228 mg) ( Transwor Id) . (Rendimiento 99%).
Ejemplo 31: (Z ) -2- [N- (4 -Dimetilaminofenil ) amino] -8- [ (3-metoxi-lH-pirrol -2-il) metilen] -3,6,7, 8-tetrahidro-pirrolo [3 , 2-e] bencimidazol-7-ona (DD)
Usando el Método B (Paso 1) anterior, (Z)-2- [N- (4-Dim tilaminofenil) amino] -8- [ ( 3-metoxi- lH-pirrol-2- il ) metilen] -3, 6, 7, 8-tetrahidro-pirrolo [3, 2-e]bencimida- zol-7-ona es preparada a partir de 4-dimetilaminofenil isotiocianato (196 mg) (Trans orld) . (Rendimiento 76%) .
Ejemplo 32 : (Z) -4- [ [8- [ (3-Metoxi -lH-pirrol-2-il) metilen] 7-oxo-3,6,7, 8-tetrahidro-imidazo [ , 5-e] indol -2-il ] amino] benzoato de metilo (EE)
Usando el Método B (Paso 1) anterior, (Z)-4-[[8- [ (3-Metoxi-lH-pirrol-2-il) metilen]7-oxo-3, 6,7,8-tetrahidro-imidazo [ 4 , 5-e] indol-2-il ] amino] benzoato de metilo es preparada a partir de 4-metoxicarbonilfenil isotiocianato (212 mg) ( Transworld) . (Rendimiento
75%) .
Ejemplo 33: (Z) -2- [N- [ (4 -Fluorofenil ) metil ] aminol -8- [ (3-metoxi -1H -pirrol -2-il) metilen] -3,6,7, 8-tetrahidro-pirro-
Usando el Método B (Paso 1) anterior, (Z)-2-[N- [ (4-Fluorofenil) metil] amino] -8- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il ) metil en] -3, 6, 7, 8-tetrahidro-pirrolo [3, 2-e] bencimida-zol-7-ona es preparada a partir de 4-fluorobencil isotiocianato (184 µl ) (Trans orld) . (Rendimiento 59%) . Ejemplo 34: (Z) -2- [N- [ (3 , 4 -Dimetoxifenil ) etil ] amino ] -8-[ ( 3-metoxi. -lH-pirrol -2-il ) metilen ]-3, 6, 7, 8-tetrahidro-pirrolo [ , 2-e] bencimidazol-7-ona (GG)
Usando el Método B (Paso 1) anterior, (z)-2-[N- [ (3, 4-Di?retoxi fenil) etil] amino] -8- [ ( 3-metoxi-lH-pirrol-2-il)metilen]-3,6,7, 8 -tetrahidro-pirrólo [3,2-e] bencimidazol-7-ona es preparada a partir de 2- (3, 4-dimetoxifenil) -etil isotiocianato (246 µl
Transwor Id' Rendimiento 78% Ejemplo 35 rae- (Z) -8- [ (3-Metoxi -lH-pirrol -2 il) me ti len] -2 [N-(l- feniletil) amino] -3,6,7, 8- tetrahidro-pirrolo [3, 2-e] bencimidazol -7 -ona (HH)
Usando el Método B (Paso 1) anterior, rac-(Z)-8-[ (3-Metoxi-lH-pirrol-2-il) etilen] -2 [N- (1-feniletil) -amino] -3, 6, 7, 8-tetrahidro-pirrolo [3, 2-e]bencimidazol-7-ona es preparada a partir de alfa-met ilbencil isotiocianato (180 µl ) ( TransworId) . (Rendimiento 31%).
Ejemplo 36: (Z) -2- [N- (2 -Metoxifenil ) amino] -8- [ (3-metoxi • 1H-pirrol -2-il ) metilen ] -3, 6 , 7 , 8-tetrahidro-pirrolo [3,2-e] bencimidazol-7-ona (II)
Usando el Método B (Paso 1) anterior, (Z)-2- [N- (2-Metoxifenil) amino] -8- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il) metilen] -3, 6, 7, 8-tetrahidro-pirrolo [3, 2-e]bencimi-dazol-7-ona es preparada a partir de 2-Metoxi fenil isotiocianato (182 µl) Transworld] ( Rendimiento
37! Ejemplo 37: (Z) -8- [ ( 3 -Metoxi -lH-pir rol -2 -i 1 ) metilen ] - 2[N-(4-fenilbutil) amino] -3,6,7, 8- tetrahidro-pirrolo [3,2-e] bencimidazol-7-ona (JJ)
Usando el Método B (Paso 1) anterior, (Z)- 8- [ (3-Metcxi-lH-pirrol-2-il) metilen] -2 [N- ( 4-fenilbutil ) amino] -3, 6, 7, 8-tetrahidro-pirrolo [3, 2-e]bencimidazol-7- ona es preparada a partir de 4-fenilbutil isotiocianato (210 mg) (Sigma) . (Rendimiento 52%) . Ejemplo 38: (Z) -8- [ ( 3-Metoxi -lH-pirrol -2 -i1 ) metilen ] -2 [N- (2-Tetrahidrofuranil)metil ] -amino] -3,6,7,8-tetrahidro-pirrolo [3 , 2-e] bencimidazol -7 -ona (KK)
Usando el Método B (Paso 1) anterior, (Z) 8- [ (3-Metoxi-lH-pirrol-2-il) metilen] -2 [N- ( 2 -Tetrahidro-furanil) metil] -amino] -3, 6, 7, 8-tetrahidro-pirrolo[3, 2-e ] bencimidazol-7-ona es preparada a partir de 2 tetrahidrofurfuril isotiocianato (157 mg) (Transworld) (Rendimiento 44%). Ejemplo 39: (Z) -4- [ [8- [ (3-Metoxi -lH-pirro-2 -i 1 ) metilen ] • 7-oxo-3 ,6,7, 8 -tetrahidro-imidazo [4 , 5-e] indol -2-il ] amino) -butanoato de etilo (LL)
Usando el Método B (Paso 1) anterior, (Z)-4-[[8- [ (3-Metoxi-lH-pirro-2-il) etilen] -7-oxo-3, 6, 7, 8-tetrahidro-imidazo [ , 5-e] indol-2-il ] amino] -butanoato de etilo es preparado a partir de etil isotiocianato-butirato (191 µl ) (Transworld) . (Rendimiento 35%) . Ejemplo 40: (Z) -8- [ (3-Metoxi -lH-pirrol -2 -il ) metilen ] -2 [N- (1-naftil) amino ]-3,6,7,8-tetrahidro-pirrolo[3,2-e ] bencimidazol -7-ona (MM)
Usando el Método B (Paso 1) anterior, (Z)- 8- [ (3-Metoxi-lH-pirrol-2-il) metilen] -2[N-(l-naftil) amino] -3, , 7, 8-tetrahidro-pirrolo [3, 2-e]bencimidazol-7- ona es preparado a partir de 1-naftil isotiocianato (204 mg) (Aldrich) (Rendimiento 65%) . Ejemplo 41: (Z) -8- [ ( 3 -Metoxi -lH-pirrol -2 -il ) metilen ] -2 [N- [2- (N-piperidinil) etil] amino] -3,6,7, 8 -tetrahidro-pirrólo [3 , 2-e ] bencimidazol -7 -ona (NN)
Usando el Método B (Paso 1) anterior, (Z)-8- [ (3-Met oxi- lH-pirrol-2-il) metilen] -2 [N- [2- (N-piperidinil) etil] amino] -3, 6, 7, 8-tetrahidro-pirrolo [3, 2-e ] bencimidazol-7-ona es preparada a partir de 2-piperidinoetil isotiocianato (187 mg) (Transworld) (Rendimiento 68%) .
Ejemplo 42: (Z) -1 , 3-Dihidro-4 - luoro-3- [ (4 -metil -1H-imidazol-5-il) metilen] -5-ni tro-2H-indol -2-ona (OO)
A una solución de 1 , 3-dihidro-4 -fluoro-5-ni tro-2H-indol-2-ona (1 g, 5 mmol) en MeOH (10 ml ) (Material de Partida 10), se le añade sucesivamente, a temperatura ambiente, 4-metil-5-imidazolcarboxaldehído (612 mg,
.5 mmol) (Aldrich) e hidróxido de tetrabutilamonio
(11 ml, solución 1, O M en MeOH) (Aldrich) . La mezcla es agitac.a a temperatura ambiente durante 4 h. El precipitado verdoso resultante es recogido por filtración de succión, lavado con éter y secado al aire para dar ( Z ) - 1 , 3-Dihidro-4 -fluoro-3- { ( 4-met il-lH-imidazol-5-il)metilen]-5-nitro-2H-indol-2-ona como un polvo verde. (Rendimiento 1.14 g, 79%). Ejemplo 43: (Z) -4 -Azido-1 , 3-dihidro-3- [ (4 -metil -1H-imidazol-5-il)metilen] -5-ni tro-2H-indol -2-ona (PP)
(Z) -1, 3-Dihidro- 4-fluoro- 3- [ ( 4 -met i 1- 1H-imidazol- 5- il) metilen] -5-nitro-2H-indol-2-ona (576 mg, 2.0 mmol) (del Ejemplo 42 anterior) es suspendido en THF/EtOH (15 ml/8 ml). Base de Hunig (diisopropiletil amina, 5 ml, 30 mmol) (Aldrich) y trimetilsilil azida (2.6 ml, 20 mmol) (Aldrich) se añaden sucesivamente a temperatura ambiente. La mezcla es calentada a reflujo durante 3 h 20 min. La heterogénea mezcla de reacción es enfriada a temperatura ambiente y la suspensión naranja es recogida por filtración de succión. El precipitado es lavado con etanol y secado en un horno de vacío durante una noche. (Rendimiento 490 mg, 79%) . Ejemplo 44: (Z) -4 -Amino-1 , 3-dihidro-3- [ (4-metil-lH-imidazol- 5-il ) metilen ] -5-ni tro-2H-indol -2 -ona (QQ)
A una suspensión de ( Z ) -4 -Az ido- 1 , 3-dihidro-3-[ ( 4-metil -lH-imidazol-5-il) metilen] -5-nitro-2H-indol-2-ona (160 mg, 051 mmol) (del Ejemplo 43 anterior) en
EtOH (10 ml), se le añade, a temperatura ambiente, dicloruro de estaño dihídrato. La mezcla heterogénea es calentada a reflujo durante 6 h y enfriada a temperatura ambiente. El sólido naranja es recogida por filtración de succión, lavada con éter y secada en un horno de vacío dirante una noche para dar ( Z ) -4-Amino-l , 3-dihidro-3- [ ( 4-met il-lH-imidazol-5-il ) metilen] -5-nitro-2H-indol-2-ona . (Rendimiento 45 mg, 31%) . Ejemplo 45: (Z) -4 , 5-Diamino-1 , 3-dihidro-3- [ (4 -metil -1H-imidazol-5-il ) metilen ] -5-ni tro-2H-indol -2 -ona (RR)
(Z) -4-Azido-l, 3-dihidro-3-[ ( 4-meti 1- 1H- imidazol- 5-il ) etilen] -5-ni tro-2H-indol-2-ona (150 mg, 0.48 mmol)
(del Ejemplo 44 anterior) es suspendida en THE (40 ml) a temperatura ambiente. Es añadido hidróxido de amonio
(0.15 ml), seguido de una cantidad catalítica de platino envenenado en carbono (50 mg, 5% Pt/C»l/2S) (Engelhard
Ind.) . La mezcla de reacción es hidrogenada en una bomba Parr bajo 50 psi de hidrógeno durante 16 h : La mezcla es filtrada a través de una pastilla de Celite®, y la pastilla es lavada dos veces con THF. El material crudo es purificado por cromatografía flash en Cel de sílice (230-400 malla, eluida con 1% MeOH/l%Et3N en THF) para dar (Z) -4 , 5-diamino-l, 3-dihidro-3- [ (4-metil-lH-imidazol-5-il ) metilen] -5-ni tro-2H-indol-2-ona como un sólido rojo oscuro. (Rendimiento 52 mg, 42%) . Ejemplo 46: (Z) -8- [ (4 -Metil -1H-imidazol -5-il ) -metilen] -3,6,7, 8 -tetrahidro-pirrolo [3 ,2-e] bencimidazol -7 -ona (SS)
Una mezcla de ( Z ) - , 5-diamino-l , 3-dihidro-3- [ ( 4-metil- lH-imidazol-5-il) metilen] -5-nitro-2H-indol-2-ona
(30 mg, 0.1175 mmol) (del Ejemplo 45 anterior) y clorhidrato de formamidina (95 mg, 1.18 mmol) (Aldrich) en etanol (1.5 ml ) es calentada a reflujo durante 1 h. La mezcla es enfriada a temperatura ambiente, y la
reacción es parada con agua. La capa acuosa es extraída con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas son lavadas con salmuera, secadas sobre Mg2S04 anhidro y concentradas a presión reducida. El residuo aceitoso crudo es triturado con éter y el precipitado amarillo resultante es recogido por filtración de succión. (Primer resultado; rendimiento 5 mg, 16%) . Ejemplo 47: (Z) -8- [ (3-Metoxi-lH-pirrol -2 -il ) -metilen] - 3,6,7, 8-tetrahidro-pirrolo [3 ,2-e] bencimidazol -7 -ona (TT)
Una mezcla de ( Z ) -4 , 5-diamino-l , 3-dihidro- 3- [ ( 3-metoxi-lH-pirrol-2-il) metilen] -2H-indol-2-ona (60 mg, 0.22 mmol) (del Ejemplo 15 anterior) y clorhidrato de formamidina (177 mg, 2.2 mmol) (Aldrich) en etanol (3 ml) es calentada a reflujo durante 45 min. La mezcla es enfriada a temperatura ambiente, y se le añade agua lentamente hasta provocar la precipitación. El precipitado es recogido por filtración de- succión,
lavado con agua y secado en horno de vacío, durante una noche, hasta obtener ( Z ) - 8- [ ( 3-Metoxi -lH-pi rrol-2 -il ) -metilen] -3, 6, 7, 8-tetrahidro-pirrolo [3, 2-e] bencimidazol -7-ona. (Rendimiento 48 mg, 99%). Ejemplo 4 El : (Z) -8- [ (3-Metoxi -lH-pirrol -2 -il ) -metilen] -2- [N- [4 -fenil- (2 -metoxifenil ] amino] -3,6,7, 8-tetrahidro-pirrolo [3, 2-e] bencimidazol -7 -ona (UU)
Usando el Método B anterior (Paso 1), (Z)-8- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il) -metilen] -2- [N- [4-fenil- (2-metoxifenil] amino] -3, 6, 7, 8-tetrahidro-pirrolo [3, 2-e ] bencimidazol- 7-ona , es preparada a partir de
[4-fenil- ( 2 -metoxi fenil ) ] isotiocianato (265mg )
(Transworld) . (Rendimiento 102 mg, 96%). Ejemplo 49: (Z)-2-[N-(l, 3-benzodioxol -5-il ) metilamino] -8- [ ( 3-metoxi -lH-pirrol -2-il) -metilen] -3,6,7,8-tetrahidro-pirrolo [3 , 2-e] bencimidazol -7 -ona (W)
Usando el Método B anterior (Paso 2), (Z)-2-[N- (1, 3-benzodioxol-5-il) metilamino] -8- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il) -metilen] -3, 6, 7, 8-tetrahidro-pirrolo [3, 2-e ] bencimidazol-7-ona, es preparada a partir de ( 1 , 3-benzodioxol-5-il ) metilisotiocianato (212 mg) (Transworld) . (Rendimiento 86 mg, 90%). Ejemplo 50: (Z) -8- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2 -il ) -metilen] -2 [N- (1-naftalenil) meti lamino] -3,6,7, 8-tetrahidro-pirrolo [3 , 2-e] bencimidazol-7-ona (WW)
Usando el Método B anterior (Paso 2), (Z)-8- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il) -metilen] -2- [N- (1-naftalenil) metil-amino] -3, 6, 7, 8-tetrahidro-pirrólo [3,2-e] bencimidazol-7-ona es preparada a partir de (1-naftalenil ) met i 1 isotiocianato (220 mg) ( Transworld) . (Rendimiento 60 mg, 62%) . Ejemplo 51: (Z) -8- [ (3-metoxi-lH-pirrol -2-il ) -metilen] -2- [N- (3-f nilpropil ) amino] -3,6,7, 8-tetrahidro-pirrolo [ 3 , 2-e ] bencimidazol -7 -ona (XX)
Usando el Método B anterior (Paso 2), (Z) • 8- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il) -metilen] -2- [N- (3-fenilpropi 1) amino] -3,6,7, 8-tetrahidro-pirrolo[ 3,2-e ] bencimiclazol- 7 -ona , es preparada a partir de 3-fenilpropi lisot iocianato (195 mg) (Transworld) (Rendimierto 44 mg, 48%).
Ejemplo 52: (Z)-2-[N-(2, 3-dihidro-lH-inden-5-il ) amino] 8- [ ( 3-met.oxi-lH-pirrol -2-il) -metilen] -3,6,7,8- tetrahidro-pirrolo [3 , 2-e] bencimidazol-7-ona (YY)
Usando el Método B anterior (Paso 2), (Z)-2-[N- (2, 3-dihidro-lH-inden-5-il) amino ] -8- [ ( 3 -metoxi- 1H-pirrol-2-il) -metílen] -3, 6, 7, 8-tetrahidro-pirrolo [3, 2-e ] bencimidazol-7-ona, es preparada a partir (2,3-dihidro-lH-inden-5-il ) isot iocianato (193 mg) (Transworld) . (Rendimiento 27 mg, 30%) . Ejemplo 53: Actividad antiproliferativa La actividad ant íprolí feratíva de los compuestos de la invención se demuestra a continuación. Estos efectos indican que los compuestos de la presente invención son valiosos en el tratamiento del cáncer, en particular para tumores sólidos, tales como los tumores de mama y de colon.
Ensayo CDK2 de Placa Flash Para determinar la inhibición de la actividad CDK2, placas Flash de 96 pocilios (New England Nuclear, Boston, MA) fueron recubiertas con proteína de retinoblastoma (Rb) purificada recombinante. Rb es un substrato natural para la fosforilación por CDK2
(Herwig and Strauss E ur . J . Bi och em . , Vol. 246 (1997) pp . 581-601 y referencias contenidas en ella) . Los complejos recombinantes activos humanos Cidina E/CDK2 son añadidos a las placas Flash cubiertas con Rb junto con 33P-ATP y diluciones de los compuestos de ensayo. Las placas son incubadas durante 25 minutos a temperatura ambiente con agitación, lavadas y contadas en el contador de centelleo Topcount (Packard Instrumen; Co . , Downers Grove, IL) . Las diluciones de los compuestos de ensayo son testeadas por duplicado en cada ensayo. El porcentaje de inhibición de la fosforilación de Rb, que es una medida de la inhibición de la actividad CDK2, es determinado de acuerdo con la fórmula siguiente
100 x 1- [ compuesto de ensayo - no específico] (total - no especifico)
donde "compuesto de ensayo" se refiere al promedio de cuentas por minuto en los duplicados del ensayo, "no
específico" se refiere al promedio de cuentas por minuto cuando no es añadida Ciclina E/CDK2, y 'total" se refiere al promedio de cuentas por minuto cuando no es añadido compuesto. Los resultados de los anteriores experimentos in vi tro se presentan en la Tabla 1 siguiente. TABLA I
Ensayos Basados en Células La línea de carcinoma epitelial de mama negativa al
receptor de estrógenos (MDA-MB435) fue adquirida a la Colección Americana de Cultivos Celulares Tipo (ATCC; Rockville, MD) y se hace crecer en el medio recomendado por ATCC. Para el análisis del efecto de los compuestos de ensayo sobre el crecimiento de estas células, las células son plaqueadas a 2000 células por pocilio en una placa de cultivo de tejidos de 96 pocilios y son incubadas por una noche a 37°C con 5% de C02. Al siguiente día, los compuestos de ensayo son disueltos en dimetiisulfóxido al 100% (DMSO) para dar una solución madre de 10 mM . Cada compuesto es diluido con medio estéril a 1 mM en una cantidad suficiente para dar una concentración final de 120 µM . Los compuestos son entonces diluidos en serie en medio con 1.2% de DMSO. Un cuarto del volumen final de los compuestos diluidos es transferido a las placas de 96 pocilios. Los compuestos de ensayo son ensayados por duplicado. Se añade DMSO a una celda de "células control" de forma que la concentración final de DMSO en cada celda sea 0.3%. Las celdas en las cuales no se añaden células sirven de "blanco". Las celdas a las cuales no se les añade inhibidor sirven como 'control sin inhibidor". Las placas son devueltas al incubador, y 5 días después de la adición del compuesto de ensayo, son analizadas como
se describe a continuación. Bromuro de 3- ( 4 , 5-Dimet il t iazol-2-il ) -2 , 5-difenil-2H-tetrazolio (azul tiazolil; MTT) es añadido a cada pocilio para dar una concentración final de 1 mg/ml. Las placas son incubadas a 37°C durante 3 horas. Las placas son centrifugadas a 1000 rpm durante 5 minutos antes de la aspiración del medio conteniendo MTT. El medio conteniendo MTT es entonces eliminado y son añadidos 100 µl de etanol 100% a cada celda para disolver el metabolito formazano resultante. Para asegurar la disolución completa, las placas son agitadas 15 minutos a temperatura ambiente Las absorbancias son leídas en un lector de placas de microfitra.ción (Molecular Dynamics) a una longitud de onda de 570 nm con una referencia de 650 nm. El porcentaje de inhibición es calculado por substracción de la absorbancia de las celdas blanco (sin células) de todas las celdas, y substrayendo la división de la absorbancia promedio de cada ensayo duplicado por el promedio de controles de 1,00. Las concentraciones inhibitorias (IC50) son determinadas a partir de la regresión lineal de una gráfica del logaritmo de la concentración frente al porcentaje de inhibición. La linea de carcinoma de colon SW480 es obtenida
también de ATCC y es ensayada conforme al mismo protocolo proporcionado más arriba con la siguiente modificación: la línea celular SW480 es plaqueada a 1000 células por celda y analizada a los 4 días después de la adición del compuesto de ensayo. Los resultados de los precendentes ensayos in vi tro son adelantados a continuación en las Tablas II y III.
TABLA II Actividad Antiproliferativa en la Linea Celular MDA- MB435*
*La mayoría de datos reflejan los resultados de un experimento. En aquellos casos donde un experimento es repetido, los datos de arriba son un promedio de los resultados de los experimentos separados.
TABLA III Actividad Antiproliferativa en la Linea Celular SW480
E j emplo 54 : Formulación de Comprimidos
El compuesto representa un compuesto de la invención
Procedimiento de fabricación: 1. Mezclar ítems 1, 2 y 3 en mezclador adecuado durante 15 minuto . 2. Granular la mezcla pulverulenta del Paso 1 con una Solución de Povidona K30 al 20% (item 4) . 3. Secar la granulación del Paso 2 a 50°C.
4. Pasar la granulación del Paso 3 a través de un equipo de molienda adecuado. 5. Añadir el item 5 a la granulación molida del Paso 4 y mezclar durante 3 minutos. 6. Comprimir la granulación del Paso 5 en una prensa adecuada . Ejemplo 5 : Formulación de Cápsulas
*E1 compuesto 1 representa a un compuesto de la invención Procedimiento de Fabricación 1. Mezclar ítems 1,2 y 3 en un mezclador adecuado durante 15 minutos 2. Añadir ítems 4 y 5 y mezclar durante 3 minutos. 3. Llenar una cápsula adecuada.
Ejemplo 56: Preparación de una Solución de Inyección/ emulsión
El compuesto representa un compuesto de la invención
Procedimiento de Fabricación: 1. Disolver item 1 en item 2 2. Añadir ítems 3, 4 y 5 al ítem 6 y mezclar hasta dispersión, entonces homogeneizar. 3. Añadir la solución del paso 1 a la mezcla del paso 2 y homogeneLzar hasta que la dispersión sea translúcida. 4. Filtrar estérilmente a través de filtros de 0.2 µm y llenar viales.
Ejemplo 57: Preparación de solución de
Inyección/'Emulsión
*E1 compuesto 1 representa a un compuesto de la invención . Procedimiento de Fabricación: 1. Disolver item en item 2 2. Añadir items 3, 4 y 5 al item 6 y mezclar hasta dispersión, entonces homogeneizar. 3. Añadir la solución del paso 1 a la mezcla del paso 2 y homogeneizar hasta que la dispersión sea translúcida.
4. Filtrar estérilmente a través de filtros de 0.2 µm y llenar viales . Si bien la invención se ha descrito e ilustrado en referencia a realizaciones específicas y preferidas, los expertos en el campo conocerán que pueden realizarse
variaciones y modificaciones mediante la habitual experimentación y puesta en práctica de la invención. De este modo la invención no pretende resultar limitada por la descripción anterior, sino que resulta definida por las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos a que la misma se refiere.
Claims (17)
1. Un compuesto de fórmula y s:ales farmacéuticamente aceptables de los compuestos prcedentes, donde R1 es hidrógeno, -OR3, -COR3, -COOR3, -CONR4R5, -NR4R5; alquilo inferior (opcionalmente sustituido por uno o más de (b), . cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, donde el cicloalquilo y el heterociclo son opcionalmente sustituidos por R11 y el arilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos por R12), cicloalquilo (opcionalmente sustituido por uno o más de (b), alquilo inferior, heterociclo, arilo, heteroarilo, donde el alquilo inferior y el heterociclo son opcicnalmente sustituidos por R11 y el arilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos por R12), heterociclo (opcionalmente sustituido por uno o más de (b) , alquilo inferior, cicloalquilo, arilo y heteroarilo, donde el alquilo inferior y el cicloalquilo son opcionalmente sustituidos por R11 y el arilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos por R12), arilo (opcionalmente sustituido por uno o más de (b), -N02, perfluoroalquilo, alquilo inferior, cí cloalquilo, heterociclo, arilo y heteroarilo, donde el alquil o inferior, cicloalquilo y heterociclo son opcionalmente sustituidos por R11 y el arilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos por R12), o heteroarilo (opcionalmente sustituido por uno o más de (b), -N02, perfluoroalquilo, alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclo, arilo y heteroarilo, donde el alquilo inferior, cicloalquilo y heterociclo son opcionalmente sustituidos por R11 y el arilo y heteroariLo son opcionalmente sustituidos por R12); (b) es -OR3, -NRR5, halógeno, -COR3, -COOR3, -OCOR3, -CONR4R5, -CN, -S02R\ -S02NR4R5; R2 es hidrógeno, OR3, -COR3, -COOR3, -OCOR3, -OCOR3, -CONR4R5, halógeno, -CN, perfluoroalquilo, -NR4R5, o alquilo inferior (opcionalmente sustituido por uno o más de -OR3, -OCOR3, y -NR4R5) ; R3 es hidrógeno, alquilo inferior (opcionalmente sustituido por uno o más de (c) , cicloalquilo, heterociclo, arilo, y heteroarilo, donde cicloalquilo y heterociclo son opcionalmente sustituidos por R11 y arilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos por R12), cicloalquilo (opcionalmente sustituido por uno o más de ic), alquilo inferior, heterociclo, arilo, y heteroarilo, donde el alquilo inferior y heterociclo son opcionalmente sustituidos por R11 y arilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos por R12), heterociclo (opcionalmente sustituido por uno o más de (c), cicloalquilo, alquilo inferior, arilo, y heteroariLo, donde el cicloalquilo y alquilo inferior son cada uno opcionalmente sustituidos por R11 y arilo y heteroariLo son opcionalmente sustituidos por R12), arilo (opcionalmente sustituido por uno o más de (c), -N02, halógeno, perfluoroalquilo, alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclo, arilo, y heteroarilo, donde el alquilo inferior, cicloalquilo y heterociclo son opcionaimente sustituidos por R11 y arilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos por R12), o heteroarilo (opcionalmente sustituido por uno o más de (c), ~N02, halógeno, perfluoroalquilo, alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclo, arilo, y heteroarilo, donde el alquilo inferior, cicloalquilo y heterociclo son opcionalmente sustituidos por R11 y arilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos por R12); (c) es -OR7, -COOR6, -COR6, -C0NR4R5, -NR4R5, -S02R6, -S02NR4R5, R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, -COR6, -COOR6, -C0NR6R8, alquilo inferior (opcionalmente sustituido por uno o más de (d), cicloalquilo, heterociclo, arilo, y heteroarilo, donde el cicloalquilo y heterociclo son opcionalmente sustituidos por R11 y el arilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos por R12), cicloalquilo (opcionalmente sustituido por uno o más de (d), alquilo inferior, heterociclo, arilo, y heteroarilo, donde el alquilo inferior y heterociclo son opcionalmente sustituidos por R11 y el arilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos por R12), heterociclo (opcionalmente sustituido por uno o más de (d) , alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclo, arilo, y heteroarilo, donde el alquilo inferior, cícloalqui Lo y heterociclo son opcionalmente sustituidos por R11 y el arilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos por R12), arilo (opcionalmente sustituido por uno o más de (d), -N02 halógeno, perfluoroalquilo, alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclo, arilo, y heteroarilo, donde el alquilo inferior, cicloalquilo y heterociclo son opcionalmente sustituidos por el grupo R11 y el arilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos por el grupo R12), o heteroarilo (opcionalmente sustituido por uno o más de \d) , -N02, halógeno, perfluoroalquilo, alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclo, arilo, y heteroarilo, donde el alquilo inferior, cicloalquilo y heteroci.clo son opcionalmente sustituidos por R11 y el arilo y h.eteroarilo son opcionalmente sustituidos por (d) es -OR7, -COOR6, -COR* •CONR6R7, -NRbR , -S02Re -S02NR6R7 alternativamente, -NR4R5 forma un anillo de 3 a 7 átomos, dicho anillo opcionalmente incluye uno o más heteroátomos adicionales siendo opcionalmente sustituidos por uno o más alquilos inferiores, -OR7, -COR5, -COOR6, -CONR6R8, y -NR7R8; R6 es hidrógeno o alquilo inferior (opcionalmente sustituido por uno o más de cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, -OR6, y -NR7RB) ; R7 es hidrógeno, -COR8 -CONR9R6 o alquilo inferior (opcionalmente sustituido por R11); R8 y R9 son cada uno independendientemente hidrógeno o alquilo inferior; R11 es -OR8, -COR8, -COOR8, -OCOR8, -CONR8R9, NR8R9, N(COR8)R9, S02R8, o S02NR8R9; R12 es OR8, -COR8, -COOR8, -OCOR8, -CONR8R9, -NR8R9, -N(COR8)R9, -S02R8, -S02NR8R9, halógeno, -CN, -N02, o perfluoroalquilo; X es =N- o =C(R5)-; Y y Z son cada uno independientemente N, O, o S; teniendo en cuenta que, al menos uno de Y y Z es N; y teniendo en cuenta también que si ambos Y y Z son N, entonces uno puede ser sustituido por alquilo inferior el cual es opcionalmente sustituido por uno o más de -OR7, -NR4R5, cicloalquilo, heterociclo, arilo, y heteroarilo; y a es un doble enlace o entre Y-C o Z-C.
2. Los compuestos de la reivindicación 1, caracterizados porque R5 es hidrógeno
3. Los compuestos de la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque R1 es hidrógeno, -NR4R5, alquilo inferior (opcionalmente sustituido por uno o más de R11, cí cloal qui lo , heterociclo, arilo, y heteroarilo, donde cicloalquilo heterociclo son opcionalmente sustituidos por R11 y arilo y heteroarilo son opcionalmente substituidos por R12), cicloalquilo (opcionalmente sustituidos por uno o más de R11, alquilo inferior, heterociclo, arilo, y heteroarilo, donde alquilo inferior y heterociclo son opcionalmente sustituidos por R11 y arilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos por R12), heterociclo (opcionalmente sustituido por uno o más de R11, alquilo inferior, cicloalquilo, arilo, y heteroarilo, donde alquilo inferior y cicloalquilo son opcionalmente sustituidos por R11 y arilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos por R12), arilc (opcionalmente sustituido por uno o más de R12, lo alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclo, arilo, y heteroarilo, donde alquilo inferior, cicloalquilo y heterociclo, son opcionalmente sustituidos por R11 y heterociclo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos por R12), o heteroarilo (opcionalmente sustituido por uno o más de R12, alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclo, y arilo, dorde alquilo inferior y cicloalquilo son opcionalmente sustituidos por R11 y heterociclo y arilo son opcionalmente sustituido por R12) .
4. Los compuestos de la reivindicación 3, caracterizados porque R2 es hidrógeno, -OR3, -NR4R5, o alquilo inferior (opcionalmente sustituido por uno o más de -CR3, -NR4R5) .
5. Los compuestos de la reivindicación 3, caracterizados porque R1 es hidrógeno, -NR4R5, alquilo inferior (opcionalmente sustituido por uno o más de R11, heterociclo, arilo y heteroarilo, donde el heterociclo es opcionalmente sustituido por R11, y arilo y heteroarilo opcionalmente son sustituidos por R12), arilo (opcionalmente sustituido por uno o más de R12 y alquilo inferior donde alquilo inferior es opcionalmente sustituido además por R11), o heteroarilo (opcionalmente sustituido por uno o más de R12 y alquilo inferior, donde alquilo inferior es opcionalmente sustituido además por R11) .
6. Los compuestos de la reivindicación 5, caracterizados porque R2 es hidrógeno, OR8, o alquilo inferior (opcionalmente sustituido por uno o más de 0R8 y -NR8R9) .
7. Los compuestos de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizados porque Y y Z sean ambos N.
8. Los compuestos de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizados porque uno de Y y Z es nitrógeno y el otro es oxígeno ó azufre.
9. Un compuesto de la reivindicación 8, caracterizados porque es 8- (3-metoxi-lH-pirrol-2-ilmetilen) -2-fenil-ß, 8-dihidroxo-oxazolo [4, 5-e] indol-7-ona, 8- (3-metoxi-lH-pirrol-2-ilmetilen) -2-fenil-6, 8-dihidroxo-tiazolo [4, 5-e] indol-7-ona, 8- (3-metoxi-lH-pirrol-2-ilmetilen) -2 -fenil- 6, 8-dihidroxo-oxazolo [5, 4-e] indol-7-ona, o 8- (3-metoxi-lH-pirrol-2-ilmetilen) -2-fenil-6, 8-dihidroxo-tiazolo [5, 4-e] indol-7-ona.
10. Un compuesto de la reivindicación 7, caracterizado porque es (Z) -3- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il) metilen] -2 -met i 1-3,6,7,8-tetrahidropirrolo-[3,2-e]bencimidazol-7-ona; (Z) -2- [ (4 -hidroxi fenil) metil] -8- [ ( 3 -metoxi- 1H-pirrol-2- 1) metilen] -3, 6, 7, 8-tetrahidro-pirrolo [3,2-e ] bencimidazol- 7-ona; (Z) -2- (1-hidroxi-l-fenil-metil) -8- [ ( 3-me toxi- 1H-pirrol-2- 1) metilen] -3, 6, 7, 8-tetrahidro-pirrolo [3, 2-e ] bencimidazol- 7-ona ; (Z)-2-[2-(4-hidroxifenil)etil]-8-[ ( 3-metoxi- 1H- pirrol-2- il) metilen] 3,6,7, 8-tetrahidro-pirrolo [ 3, 2-e]benc-imidazol-7-ona; (Z) -2- [3- (fenil) propil] -8- [ ( 3-metoxi-lH-pirrol-2- il) metilen] -3, 6, 7, 8-tetrahidro-pirrolo [3, 2-e]bencimida- zol-7-ona; (Z) -3- [ (4-metil-lH-imidazol-5-il) metilen] -3,6,7,8-tetrahidro-pirrólo [3, 2-e]bencimidazol-7-ona; o (Z) - 3- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il) metilen] -3,6,7,8-tetrahidro-pirrólo- [3, 2-e]bencimidazol-7-ona.
11. Un compuesto de la reivindicación 7, caracteri ado porque es (Z)-2-fenil-8-[( lH-pirrol-2-il) metilen] -3,6,7,8-tetrahidr o-pirrólo [3, 2-e]benzimidazol-7-ona; (Z) -8- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il) metiten]-2-fenil-3, 6, 7, 8-tet ahidropirrolo [3, 2-e]bencimidazol-7-ona; ácido (Z)-4-[8-[ (3-Metoxi-lH-pirrol-2-il) -metilen] -3, 6, "i f 8-tetrahidropirrolo [3, 2-e] -bencimidazol-2-iljbenzoico; o (Z) -2- (2 -hidroxi fenil) -8- [ ( 3-metoxi- lH-pirrol-2 -il ) metilen] -3, 6, 7, 8-tetrahidro-pirrolo [3, 2-e] bencimi-dazol-7-ona .
12. Un compuesto de la reivindicación 7, caracterizado porque es (Z) -2 - [N- (3-metoxipropil) amino] -8- [ (3-metoxi-lH- pirrol-2-il) metilen] 3, 6, 7, 8-tetrahidro-pirrolo [3, 2-e]bencimidazol-7-ona; (Z) -2- [N- [ (4 -metoxi fenil) met il ] amino ] -8- [ ( 3-metoxi- l-H-pirrol-2-il ) metilen] -3, 6,7, 8-tetrahidro-pirrolo [3,2-e ] bencimidazol-7-ona; (Z)-2-[N-[ (4-fluorofenil) metil] amino] -8- [ ( 3-me toxi-l-H-pirrol-2-il ) metilen] -3, 6, 7, 8-tetrahidro-pirrolo [3, 2-e]bencimidazol-7-ona; (Z)-2-[N-[2-(3, 4 -dimetoxi fenil) etil] amino] -8- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2il) metilen] -3, 6, 7, 8-tetrahidro-pirro-lo [3, 2-e] bencimidazol-7-ona; rac-(Z)-8-[ (3-metoxi- lH-pirrol-2-il) metilen]-2-[N- (1-feniletil) amino ] -3, 6, 7, 8-tetrahidro-pirrolo [3, 2-e] bencimidazol -7 -ona; (Z) -8- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il) metilen] -2- [N- (4-fenilbutil) amino] 3, 6, 7, 8-tetrahidro-pirrolo [3, 2-e]bencimidazol-7-ona; (Z) -8- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il) metilen] -2- [N- [ (2-tetrahidrofuranil) metil] -amino] -3, 6, 7, 8-tetrahidro-pirrólo [3, 2-e] bencimidazol- 7-ona; (Z) -4- [ [8- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il) metilen] -7-o-xo -3, 6, 7, 8-t rahidroimidazo [4, 5-e] indol-2-il] amino] -butanoato de e ilo; (Z) -8 - [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il) metilen] -2- [N- [2- (N-piperidinil)etil]amino]-3,6,7, 8-tetrahidro-pirrolo- [3, 2-e] bencimidazol-7-ona; (Z)-2-[N-(l,3-benzodioxol-5-il) metilamino] -8- [ (3- metoxi-lH-pirrol-2-il) metilen] -3, 6, 7, 8-tetrahidro- pirrolo- [3, 2-e]bencimidazol-7-ona; (Z) -8- [ ( 3-metoxi -lH-pirrol-2-il) metilen] -2- [N- ( 1- naftalenil) metí lamino] -3, 6, 7, 8-tetrahidro-pirrolo- [3, 2- e ] benzimidazol-7-ona ; o (Z) -8- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il) metilen] -2- [N- (3- fenilpropil) amino] 3, 6, 7, 8-tetrahidro-pirrolo [3, 2- e] bencimidazol- 7-ona.
13. Un compuesto de la reivindicación 7, caracterizado porque es (Z)-2-[N-(3,4-dimetoxifenil) amino] -8- [ ( 3 -metoxi- 1H-pirrol-2-il ) metilen] -3, 6, 7 , 8-tetrahidro-pirrolo- [3, 2-e]bencimidazol-7-ona; (Z) -2- [N- (4 -metoxi fenil) amino] -8- [ ( 3-metoxi- 1H- pirrol-2-il) metilen] 3,6,7, 8-tetrahidro-pirrolo-[ 3, 2-e] - bencimidazol-7-ona; (Z)-2-[N-(3-acetilfenil) amino] -8- [ ( 3-metoxi-lH-pi- rrol-2-il)netilen]3, 6,7, 8-tetrahidro-pirrolo[3, 2- e] bencimidazol- 7 -ona; (Z) -4- [ [8- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il) metilen] -7-oxo-3, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo [4, 5-e] indol-2-il] amino] -ben- zoato de etilo; (Z ) -2- [N- ( 4 -dimeti lamino fenil) amino] -8- [ ( 3-metoxi- lH-pirrol -2-il) metilen] -3, 6, 7, 8-tetrahidro-pirrolo- [3, 2- e] bencimi azol- 7-ona; (Z) -4.- [ [8- [ (3-metoxi- lH-pirrol-2-il) metilen] -7-oxo- 3, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo [4, 5-e] indol-2-il] amino] -benzoato ele metilo; (Z) -2- [N- (2 -metoxi fenil) amino] -8- [ ( 3-metoxi- 1H-pirrol-2-il) metilen] 3, 6, 7, 8-tetrahidro-pirrolo [3, 2-e ] bencimic.azol-7-ona; (Z) -8- [ ( 3-metoxi-lH-pirrol-2 -i 1) metilen] -2- [N- (1-naftil) amino] 3, 6, 7, 8-tetrahidro-pirrolo [3, 2-e]bencimida-zol-7-ona; (Z) -8- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il) metilen] -2- [N- [4-fenil- (2-metoxi fenil) ] amino] -3, 6, 7, 8-tetrahidro-pirrolo- [ 3 , 2-e] bencimidazol-7-ona; o (Z) -2- [N- (2, 3tdihidro-lH-inden-5-il) amino] -8- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-il) etilen] -3, 6, 7, 8-tetrahidro-pirrolo- [3, 2-e]bencimidazol-7-ona.
14. Los compuestos, 2- fenil- 6 , 8-dihidro-oxazolo[4,5-e] indol- 7 -ona; 2-fenil-6, 8-dihidro-tiazolo[4,5-e] indol- 7 -ona; 2-fenil-6, 8-dihidro-oxazolo[5,4-e]indol-7-ona; 2-fenil-6,8-dihidro-tiazolo [5, 4-e] indol-7-ona; (Z) -1, 3-dihidro-4-fluoro-5- nitro-3-[ (lH-pirrol-2-il)metilen] -2H-in-dol-2-ona; (Z)- 4-azido-l, 3-dihidro-5-nitro-3- [ ( lH-pirrol-2-i 1 ) etilen] - 2H-indol-2-ona; (Z)-4,5-diamino-l,3-dihidro-3-[ (1H-pirro1-2- :.l) metilen] -2H-indol-2-ona; (Z)-l,3-dihidro-4- fluoro-3- ; ( 3-metoxi-lH-pirrol-2-il) metilen] -5-nitro-2H- indol-2-ona; (Z) -4-azido-l, 3-dihidro-3- [ (3-metoxi-lH-pirrol-2-?l) metilen] -5-nitro-2H-indol-2-ona; (Z) -4, 5-diamino-1, 3-dihidro-3-[ ( 3-metoxi-lH-pirrol-2-il) efilen] -2H-indol-2-ona; (Z) -1, 3-dihidro-4-fluoro-3- [ (4-metil-lH- imidazol-5-il) metilen] -5-nitro-2H-indol-2-ona; (Z) -4-azi o-l, 3-dihidro-3- [ ( 4-met i 1-1H- imidazol - 5-il)metilen]-5-nitro-2H-indol-2-ona; (Z) -4 -amino- 1 , 3-dihidro-3- [ (4-metil-lH-imidazol-5-il) metilen] -5-nitro-2H-in-dol- 2-ona; y ( Z ) -4 , 5-Diamino-l , 3-dihidro-3- [ ( -metil-lH-imidazol-5-il) metilen] -2H-indol-2-ona.
15. Una composición farmacéutica caracterizada porque contiene como ingrediente activo un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
16. Un compuesto de la reivindicación 1 para uso como medicamento.
17. El uso de un compuesto de la reivindicación 1 o profármacos o metabolitos farmacéuticamente activos de compuestos de fórmula I en la preparación de un medicamerto para tratar un trastorno proli ferat ivo celular, particularmente tumores de mama o colon. 4 , 5-AZOLO-OXINDOLES RESUMEN DE LA INVENCIÓN 4 , 5-azolo-oxindoles nuevos con la fórmula donde R1, R2, Y, Z y a tienen el significado indicado en la especificación, inhiben las quinasas dependientes de ciclína (CDKs), en particular CDK2, y son útiles en el tratamiento o control de los desórdenes proli ferativos celulares, en particular el cáncer.
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