TW585866B - Novel pyrazolobenzodiazepines and pharmaceutical compositions containing the same - Google Patents
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Description
585866 A7 B7 五、發明說明(1 ) 本發明專注於抑制環態·從屬激酶(CDKs),特別是CDK2 之新穎吡唑苯幷二氮雜革。這些化合物及其以製藥用可接 受的鹽類與該化合物之前體藥物是在細胞增生病症之治療 及控制中有用的抗增生試劑,特別癌症。本發明也專注於 含有這些化合物之製藥用組合物及癌症之治療及/或預防方 法’特別是固體腫瘤之治療或控制。本發明的化合物尤其 適用於乳房、結腸、肺及前列腺等腫瘤之治療或控制。本 發明也專注於在以上抗增生試劑的製備作用中有用的中間 物。 未受控制之細胞增生作用是癌症前兆。癌性腫瘤細胞典 型對直接或間接調節細胞分裂循環之遺傳因子有部份形式 的受損。 環態-從屬激酶(CDKs)是細胞循環控制的重要酵素。這些 酵素會調節不同的細胞循環相之間的轉變,如從G i相行進 至S相(活性DNA合成期間)或從G2相行進至]^相,在期間會 發生間接核分裂及細胞分裂。 CDKs由催化的CDK副單元與調節環態副單元組成的。環 副卓元疋C D K活性的關键調節劑,以每一個c d K與特殊 的環態副組(例如,環態A (CDK1,CDK2))交互作用。不同 的激酶/環態對會調節經由特殊的細胞循環階段之行進。 在未受控制之癌性細胞成長已牽涉到細胞循環控制系統 中的迷亂現象。有一份有效利用抑制CDKsi化合物當成抗 增生治療試劑之延伸本文之文獻。 本發明係關於能夠抑制一或數種CDKs (特別是CDK2)活 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,-------^訂---- ♦ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 585866 Α7 ______ Β7 五、發明說明(2 ) 性之吡唑苯幷二氮雜萆。這些化合物適用於癌症之治療, 特別是固體腫瘤。特別地是本發明的化合物尤其適用於乳 房、結腸、肺及前列腺等腫瘤之治療。本發明也專注於在 以上提及之吡唑苯幷二氮雜萆的製備作用中有用的中間化 合物。 本發明的化合物是以下化學式I之化合物
其中
Ri是氫、-N02、-CN、-鹵素、-OR5、_R6〇r7、_c〇〇R7、 -CONR8R9、-NRWr11、-NHCOR12、-NHS02R13或可視需要以經 基及/或由素取代之直鏈低碳烷基; R2及R4各自單獨是氫、-函素、-N02、-CF3或直鏈低碳烷 基; R3是氫、-環烷基、-芳基、-雜環、-雜芳基、-COOR7、 -CN、-烯基、-conW、·炔基、或可視需要以羥基、 -OR9、F及/或芳基取代之低碳烷基; R5是可視需要以鹵素取代之烷基; R6是低碳烷基; R7是氫或低碳烷基; R8及R9各自單獨是氫或其本身可視需要以羥基及/或-NH2 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公ίΤ •»^ --------------^-------------------^— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 585866 A7 B7 五、發明說明(3 ) 取代之低碳纟充基·,可替換之R8及R9可形成可視需要以經 基、-NH2& /或低碳烷基取代之5 -或6 -員雜環; R 1G、R11及R12各自單獨是氫或低碳烷基; R 13是可視需要以鹵素及/或-NR14R15取代之低碳烷基;及 R 14及R15各自單獨是氳或可視需要以鹵素取代之低碳燒 基;或可替換-NR14R15是雜環。 而且本發明係關於化學式I之化合物的前體藥物與製藥用 活性代謝物及上述化合物在製藥用可接受的鹽。 本發明進一步係專注於以化學式I化合物、或前體藥物及 化學式I之化合物之製藥用活性代謝物與上述化合物在製藥 用可接受的鹽類等當成藥劑之用途,及含有製藥用有效量 之任何一或數種上述化合物或其在製藥用可接受之鹽或前 體藥物及在製藥用可接受之載體或賦形劑。 本發明也專注於供製造治療固體腫瘤(特別地是乳房、結 腸、肺及前列腺等腫瘤,更特別是乳房及結腸腫瘤)之化學 式I之化合物、前體藥物或化學式I之化合物之製藥用活性 代謝物或上述化合物在製藥用可接受的鹽類等之用途。 根據本文的應用,以下的術語具有以下的定義。 “芳基”代表具有5至1 0個碳原子及由1或2個環組成的芳 族基。芳基實例包括苯基及1-或2 -萘基。 “烯基’’代表具有2至6個碳原子(以2至4個碳原子較佳)及 包括雙鍵之直鏈或支化、經取代或未經取代、脂肪族不飽 和烴。典型的烯基包括乙晞、丙烯、異丙烯、丁烯及類似 物。較佳的烯基是成直鏈的。 -6- 本紙張尺度過用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) -----------1 (請先閱讀背面之注音?事項再填寫本頁) 訂---------線# 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 585866 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 __________ B7____ 五、發明說明(4 ) ‘‘炔基”代表具有2至6個碳原子(以2至4個碳原子較佳)及 包括三鍵之直鏈或支化、經取代或未經取代、脂肪族不飽 和烴。典型的炔基包括乙炔及類似物。較佳的晞基是成直 鍵的。 “環烷基”代表含有3至8個碳原子之非芳族、部份或完全 不飽和之環系脂肪族烴基。環烷基實例包括環丙基、環丁 基、環戊基及環己基。 ‘‘有效量”代表至少一種化學式I之化合物、或其在製藥用 可接受的鹽、前體藥物或代謝物及上述化合物在製藥用可 接焚的鹽類等的量’其明顯會抑制腫瘤細胞之增生作用, 包括人類腫瘤細胞線。 “自素”代表氟、氯、溴或碘。較佳的鹵素是氟及氣。 “雜芳基”是具有5至10個碳原子、個環及包括一或 數個雜原子之芳族基。雜芳基實例是2 ·、3 _或仁吡啶基、 四上基、p惡一峻基、p比喚基、4琳基、p比洛基及咪峻基。 “雜原子”代表選自N、Ο及S之原子。 “雜環’’代表3 -至1 〇-員不飽和、部份或完全飽和之烴基, 如四氫喹啉基,其包括1或2個環及至少1個雜原子。 “ ICsq”表不需要抑制50%特別測得的活性之特殊的吡唑苯 幷一氮雜萆濃度。根據在下文實施例4的説明特別可以測出 IC50〇 “低碳烷基”代表具有丨至6個碳原子(以丨至4個碳原子較 佳)之直鏈或支化、經取代或未經取代、脂肪族不飽和烴。 典型的低碳烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、 I紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(21G x 297公餐1---- ^ --------^---------一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 585866 A7 __ B7 五、發明說明(5 ) 特丁基、2 - 丁基、戊基、己基及類似物。 “以製藥用可接受的鹽,,表示保留化學式I之化合物的生物 有效性與特性及由適合的無毒性有機或無機酸或有機或無 機鹼形成的熟知的酸加成鹽或鹼加成鹽。酸加成鹽實例包 括那些由無機酸,如氫氣酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、氨 基磺酸、嶙酸及硝酸等衍生之各物,及那些由有機酸,如 對甲苯磺酸、水楊酸、甲烷磺酸、草酸、丁二酸、檸檬 酸、馬來酸、乳酸、富馬酸及類似物等衍生之各物。鹼加 成鹽實例包括那些由銨、鉀、鈉及四級氫氧化銨,如舉例 的四甲基氫氧化銨等衍生之各物。 “以製藥用可接受的”,如以製藥用可接受的載體、賦形 劑、前體藥物等代表在藥理學上可由服用特殊化台物之病 人接受及實質上無毒性。 “製藥用活性代謝物”代表以製藥用可接受及有效的化學 式I之化合物的代謝產物。 “前體藥物”表示可在生理學條件下或以溶劑分解可轉換 成任何化學式I之化合物或化學式I之化合物以製藥用可接 受之鹽的化合物。在病人服藥時,前體藥物不具活性,但 疋其會在活體内轉換成化學式I之活性化合物。 “經取代”,在經取代之烷基中,其代表取代作用可發生 在一或數個位置上及(除非有其它的説明)在每一個取代位 置上之取代物是單獨選自指定的選擇物。 化合物 在一個具體實施例中,本發明專注於具有以下化學式I之 -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) ------------ΜΨ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂— # 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 585866 A7
五、發明說明(6 ) 化合物、化學式I之化合物的前體藥物與製藥用活性代謝物 可接受的鹽類及以製藥用可接受的鹽類,其中R !至υ是根據 以上的定義。
在化學式I之化合物的一個較佳的具體實施例中,R 1是 氫、N〇2、CN、CONH 2、鹵素或未經取代之低碳烷基。較佳 的低碳烷基是甲基及乙基。R 1以N〇2、CN或c〇NH2更佳。R i 疋在7 -或8 -位置上較佳。 在化學式I之化合物的另一個較佳的具體實施例中,R2是 在2W立置上及是氫或_素。 在化學式I之化合物的另一個較佳的具體實施例中,&3是 未經取代之低碳烷基、羥基低碳烷基、環烷基、雜環或雜 芳基。較佳的低碳烷基是甲基、乙基及羥甲基。較佳的環 烷基是未經取代之C 3- C 5。 在化學式I之化合物的另一個較佳的具體實施例中,r 4是 在4f位置上及是氫或鹵素,R 4是氫最佳。 在化學式I义化合物的另一個較佳的具體實施例中,r5及 R6單獨是甲基或乙基,各自可視需要以鹵素取代。r5是三 氟甲基更佳。 在化學式I之化合物的另一個較佳的具體實施例中,r7是 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 585866 五、發明說明(7 ) 氫、甲基或乙基 在化學式I之化合物的另一個較佳的具體實施例中,汉8 R9單獨是氫、甲基、乙基或羥乙基。當R8與R9形成雜環時及 則較佳的雜環基6-員的未經取代基,其以包括兩個雜原予 最佳。最佳的雜原子係選自〇及N。 在化學式I之化合物的另一個較佳的具體實施例中,r 1〇、 R11及R12各自單獨是氫、甲基及乙基。 在化學式I之化合物的另一個較佳的具體實施例中,rU是 可視需要以鹵素取代之低碳烷基,R13是甲基、乙基或一友 甲基最佳。 S —氟
在化學式I之化合物的另一個較佳的具體實施例中,R H R15各自單獨是氫、甲基、乙基或雜環。較佳的雜環是 至少一個碳之3 - 7員環。 實例: 其中R 1、R2及R4係根據以上的定義
-10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(21〇 X 297公髮) ---------------訂--------- f請先閱讀背面之注音?事項再填寫本頁) 585866 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(8
及
其中’在每一個以上化學式之中間物中,每一個r1、r2、 R3及R4係根據本文先前的定義。這些中間物適用於化學式 之化合物的合成作用。 由本文揭示及由以上化學式涵蓋之化合物可展現互變赛 象及結構上的異構現象。本發明意圖包含這些化合物的妇 订互k及結構上的異構形式或這些形式之混合物,並未抒 制成任何一種在以下表示的化學式内利用的互變及結構J 的異構形式。 之化合物的合成作用 以本技藝已知的方法可以製備本發明的化合物。在實说 例中提供適合於合成這些化合物之方法。通常可根據以1 提供的合成方程式製備這些化合物。 方程式1 r3=h -11 - 本、·.氏狀!姻中國國家標準(CNS)A4規格(21Q x 297公爱) ------^--------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 585866 A7 R7
五、發明說明(9
a) 勞維森(Lawesson,s)試劑(最高取代之已知反應) b) 與 Me2N_CHt〇Et)2之反應 Ο與肼之反應。 化合物1或可由商業來源取得或以本技藝已知的方法合 成 方程式2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
R3是除了 Η之外 s
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 a)勞維森試劑(最高取代之已知反應) -12 y
R4 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 585866 A7
五、發明說明(10 ) d )與R _CHO在驗(以喊淀較佳)的存在下反應 〇與胼之反應 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) e)二羥基吡唑成爲吡唑之氧化作用,利用在室溫_15(rc之 DMSO中的空氣或在空氣與鹼(Cs2C〇3/dmf)的存在下。 方程式3 在R3是除了 Η之外的可替換方程式
a)勞維森試劑(最高取代之已知反應) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 f) 與R3-CHO在鹼(以二吖雙環十二烷或2,2,6,6_四甲基喊啶 較佳)的存在下反應 g) 以弱酸(吡錠基對甲苯磺酸、吡錠基醋酸酯等)或以在毗 啶中的氣基三甲基矽烷在回流下處理之脱水幕應 c)與胼之反應 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(21〇 x 297公餐) 585866
7 A7 B7 五、發明說明(11 ) 〇二幾基峨唆成爲吡唑之氧化作用,利用在室溫_丨50〇C之 DMS0中的空氣或在空氣與鹼(Cs2C03/DMF)的存在下。 方程式4 R1或R3官能基之轉變作用
其中Rl’可以是任何根據以上定義之R1之選項物,同樣地R3, 可以是任何根據以上定義之R 3之選·項物。 利用根據在以上方程式4中以實例説明的已知方法,以現 有官能基之化學改良作用可獲得許多取代作用。例如,當 預期的R1==N Η2時,則以對應的硝基之還原作用可獲得該取 代作用。同樣地當預期的RLNHR,時(在此R,=-COR12、 •S〇2R13或-R1GRU),則以對應的Ri=NH2化合物與酸由化物或 酐之反應可獲得該取代作用。當預期的RbCONRR’,時(在此 氫或低碳烷基及R ” =低碳烷基),則以對應的化合物(在 此R 1= 1)與一氧化碳及一級或二級胺在Ie摧化劑的存在下之 反應可獲得該取代作用。 此外,在起始物中的R3是CC^Et時,則可利用標準的化學 改良作用生產具有以下對應的R3基之化合物: CH2OH (還原);CHO (部份還原);CH2NM、e2 (醛之還原 胺基化作用);CH2OMe (醇之烷基化作用);CH=CH2 ( 之 -14- 本紙張尺度適用4國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公爱) ϋ ϋ ϋ ϋ I ϋ ϋ ϋ ϋ n ϋ ^1 ϋ I ^1 ϋ “:0* · ϋ ϋ ϋ ^1 ϋ ^1 I I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 12 585866 A7 __ B7 五、發明說明( 晞烴化作用);CONRR”(在此R = H或低碳烷基及R,,= h或 低碳烷基,以對應的胺HNRR”之胺解作用:在此R = H或低 碳烷基及R,,= H或低碳烷基);CONHNHR (在此R = H、低 碳燒基或芳基)(胼解作用-與胼之反應);CN (醯胺C〇NH2 之脱水作用)。 在以上的方程式中,化合物i或可由商業上取得(例如, 來自Sigma)或以本技藝已知的方法輕易合成。因此,以
Sternbach等人在有機化學期刊(j· 〇rg chem) 29:231 (1964年) 之步驟或與勞維森試劑的反應可自對應的内醯胺(化合物1 ) 製備化合物2。 組合物/配古 在可替換的具體實施例中,本發明專注於含有至少一種 化學式I之化合物之製藥用組合物或其前體藥物或化學式工 之化合物之在製藥用可接受的鹽或這種化合物之前體藥 物。 可將這些例如具有藥片狀、塗佈之藥片狀、糖衣狀、硬 式或軟式明膠囊狀、溶液狀、乳液狀或懸浮液狀之製藥用 組合物以口服方式投藥。也可以將具有例如栓劑狀之組合 物以直腸方式或例如注射溶液狀之組合物以靜脈方式投 可以本技藝已知的方式,例如,以熟知的混合、包膠、 化、乳化、誘陷、栓劑製造或親液化方法製造含 有化予式I之化合物、這此化合物乏访 k二化口物又則體藥物或其鹽之製藥 用、、且6物。可以治療用惰性、無機 同 味及有機载體調配這些製 本紙張尺度_ T關家鮮(CNS)A4 ---------------訂---------^^^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -15-
585866 五、發明說明(13) 藥用製品。可利用乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石粉、 硬脂酸或其鹽當成藥片、塗佈之藥片、糖衣及硬式明膠囊 的這些載體。適合於軟式明膠囊之載體包括蔬菜油、蠟及 脂肪。根據活性物質之本性而定,在軟式明膠囊的實例中 通常不需要載體。適合於溶液及糖漿製造之載體是水、多 元醇2蔗糖、轉化糖及葡萄糖。適合於注射用之載體是 水、醇、多元醇、甘油、蔬菜油、磷脂及界面活性劑。適 合於栓劑之載體是天然或硬化油、蠟、脂肪及半液態多元 醇0 製藥用製品也可以包括防腐劑、溶解劑、安定劑、濕潤 劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、香味劑、供改變滲透壓之 鹽、緩衝劑、塗料劑或抗氧化劑。其也可以包括其它治療 用有價値之物質,包括除了那些化學式I之外的其它活性成 份0 劑量 根據以上的説明,化學式I之化合物、其前體藥物及其鹽 與含有這些化合物之組合物有用於細胞增生病症之治療或 控制’特別是腫瘤性病症。這些化合物及含有該化合物之 配方特別有用於固體腫瘤(如舉例的乳房及結腸腫瘤)之治 療或控制。 根據本發明的化合物治療用有效量代表有效預防、減輕 或改善疾病徵候或延長欲治療之病人存活之化合物量。治 療用有效量的決定是屬於本技藝中技巧範圍内。 化學式I之化合物治療用有效量或劑量可在寬廣的範圍内 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公爱) ^ --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 585866 五、發明說明(14) 變化及將以每一個特4每 何?禾實例的個人需求做調整。 重達約7 0公斤之成人以 吊在ί _ 乂 口服或非經腸投藥的實例中,約i 〇 4;克至約1〇,〇〇〇臺吞夕n ' 日剑量應該是適當的,以從約2〇〇毫 至約1,000笔克較佳,雖然上限可在指示下延伸。可以單 -劑或分成數劑投藥日劑量,或就非經腸投藥而言,其可 以連續注入方式提供。 、 口根據已知的技術可以合成本發明的化合物,如舉例以上 k供的-般方程式。以下的實施例例證供合成本發明化合 物及配方之較佳的方法。 在以下的實施例中,在依據指示的溶液及分光計頻率中 提供相關於四甲基矽烷之^^^汉數據(以ppm表示)。 复_施例1 :盖據方程式1事借毗岫 步驟a : 0 _胺(化與勞維森試劑反應形成硫夜 内醯胺(化合物:η : 1.1 化合物 A 1 : R1==H,R2=F,R4=h 將8.9公克(22毫莫耳)之勞維森試劑(2,4_雙(4-甲氧基苯 基)·1,3·二噻 _2,4_ 二 phosphetane-2,4二硫化物;Pedersen, B.S· ; Scheibye,S. ; Nilsson,Ν·Η· ; Lawesson,S.-O.,Bull. Soc· Chim. Belg·,1978 年,ϋ:223·)加入在 75°C 下的 50 毫升 二甲氧基乙烷中之5.085公克(20毫莫耳)内醯胺1 (在此 R 1=H,R2=F及R4= Η )之溶液中。將混合物攪拌3 〇分鐘,冷 卻後倒入10%的碳酸氫鈉水溶液中。此水性混合物接著以二 氣甲烷萃取,並將萃取液以水清洗,在無水的硫酸鈉上乾 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公髮) --------I I --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 585866 A7 B7 -------— 五、發明說明(15 ) 燥,過濾及在減壓下濃縮。將殘餘物自二氣甲烷-甲醇再結 晶’以得到4.0公克之化合物A1 (硫代内醯胺2)。 W nmr : (DMSO-d6,300 毫赫兹)12 % (s,1Η,ΝΗ),7 1〇_ 7.65 (m,8H),4.59 (s,2H)。 ’ 1.2 化合物 A2 : R1=F,R2=R4=h 以根據與以上化合物A 1的説明相同的式方製備化合物 A2。W 丽:(DMSO-d6,300 亳赫兹)12 5〇 (s,1H,), 7.37-7.56 (m,7H),7·06 (dd,J=3,9赫茲,1H),4.60 (br s, 2H)。 , 步騍b :以後代内酿胺乙縮醛反應形成二甲 基胺基甲撐衍生物3 :
1.3 化合物 A3 : R1=C1,R2=ci,R4=H 將0.999公克(3.1毫莫耳)之硫代内醯胺2 (Ri=cl,R2=cl, R4=H)、10毫升之無水四氫呋喃及1〇毫升之二甲基甲醯胺二 乙基乙縮酸之溶液在室溫下攪拌2小時。在減壓下除去揮發 物,留下紅-橘色固體殘留物。自己烷_醋酸乙晞之結晶作 用知到0.716公克之化合物a 3 (衍生物3,在此Rbci, r2=ci,r4=h),其成爲紅色固體,196_198t之熔點。lH nmr ·· (DMSO-d6,400 毫赫茲)10·21 (s,1H) 7 84 (s,1H), 7.43-7.56 (m,4H),7.32 (dd,J=3,9 赫茲,ih),7.00 (d,J=9 赫 茲,1H),6.60 (d,J=3赫茲,1H),3.27 (s,6H)。 步驟e :-以二甲基胺基甲撑衍生物3轉化成咐峻4 : 1 · 4 化合物 A4 : Ri=Cl,R2=ci,r3=r 4= η 5 - (2 -氣苯基)-7 -氣基-吡唑琳酮基[3,4][ι,4]苯幷吖庚因 將約39.8么克(1.27¾莫耳)之無水肼加入毫升無水的二 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -·丨 I I I I I I 訂· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 585866 A7 發明說明( (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 氣甲烷中之0.265公克(0·71毫莫耳)溶液中。將混合物在氬 氣下攪拌8 5分鐘'接著在二氣甲燒中處理及以水清洗,在 無水的硫酸鈉上乾燥,過濾及在減壓下濃縮,以得到〇 219 公克成爲黃褐色固體之化合物八4 (吨 r^=h)。經由短床的二氧化樣: 以醋酸乙酯洗k及接著自醋酸乙酯再結晶。熔點〉3〇〇c>c。 W nmr : (DMS〇-d6,400 亳赫茲)12·〇7 (s,m,),8 〇3 (s, 1H,NH),7.58 (s,1H),7·4·7·5 (m,4H),7.17 (dd,J=2, 9赫兹, 1H),6.79 (d,J=9赫兹,1H),6.25 (s,1H)。 根據方程式1及在以上步驟a - c的説明製備以下的吡唑(化 合物4): 1 · 5 化合物 A 5 : R Ν Ο 2,R 2= c 1,R 3= Η,R 4= η 5-(2 -氯苯基)-7-硝基-吡唑啉酮基[3 jhu]苯幷吖庚因 W nmr : (DMSO-d6,300 毫赫兹)9.16 (s,1H,NH),7.90 (dd J=2, 8赫兹,1H),7.4-7.6 (m,5H),7.08 (d,J=2赫兹,1H),6 75 (d,J=8赫茲,1H)。 1.6 化合物 A 6 : R 1== C 1,R 2= Η,R 3= Η,R 4= Η 5 ·苯基· 7 氣基-吡唑啉酮基[3,4][1,4]苯幷吖庚因 !H nmr ·· (DMSO-d6,200 毫赫茲)7.97 (s,1H,NH),7 62 (s 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1H),7.35-7.60 (m,5H),7.29 (dd,J=2, 9赫茲,1H),6 93 (/ J=9赫兹,1H),6.60 (d,J=2赫兹,1H)。 ’ 1.7化合物 A7 : R1=C1,R2=F,R3=H,R4=h 5 - ( 2 -氟苯基)-7 -氣基-吡唑啉酮基[3,4Π 1,4]苯幷p丫庚因 4 nmr : (DMSO-d6,400 毫赫茲)12.10 (s,1H,NH) 8 〇i (s -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 地866 五、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明說明(17 ) ^7.6G(s,1H),7.5(m,2H),7i8_7 33 (m,3H),6 83 (dj 赫茲,1H),6.47 (s,1H)。 1.8 化合物 A8:r1=CM,r2,,r3=h,r4=ci 广(2,4· -乳冬基)-7_乳基_吨唆琳睏基以⑴,4]苯并叮庚因 H nmr : (DMS0-d6,4〇〇* 杜斗、, 赫錄)12.09 (s,1H,NH),8.05 (s 1H),7.68 (s,1H),7.56 (s m、” (’ 1H),7.52 (d,J=l〇赫兹,1H),7.48 (d,J=l〇赫茲,1H),7.19 (dd T—。,
Wd,J—2, 9赫茲,1H),6.78 (d,J=9赫兹 1H),6.27 (d,J=2赫茲,1H)。 ’ 1·9 化合物 A9 : R^H,r^h,r3=h,r4=h 5-苯基-吡唑啉酮基[3,4][i,4]苯幷吖庚因 【H nmr : (DMSO-d6,300 亳赫兹)12 〇4 (s,1H),7 77 (s,ih), 7.58 (s,1H),7.32-7.47 (m,5H),7 22 J=2,8 赫茲,1H), 6.92 (d,J=8赫兹,1H),6.76 (d,J=8赫兹,1H),6.67 (dd,J=1.8 赫茲,1H)。 1.10化合物 A10 : R1=H,R2=F,r3=h,R4=h 5-(2-氟苯基)-吡唑啉酮基[3,4Π1,4]苯幷吖庚因 4 nmr : (DMSO-d6,200 毫赫茲)12.00 (s,1Η,ΝΗ),7.79 (s, 1H),7.32-7.56 (m,3H),7.00-7.32 (m,3H),6.78 (d,J=6赫兹, 1H),6.64 (t,J=6赫茲,1H),6.48 (d,J=6赫茲,1H)。
Ml 化合物 All : RbF,R2=F,R3=H,R4=H 5-(2-氟苯基)-7 -氟基-吡唑啉酮基[3,4][ 1,4]苯幷吖庚因 4 nmr : (DMSO-d6,200 毫赫茲)12.10 (s,1H,NH),7 85 (s 1H),7.4-7.7 (m,3H),7·18-7·39 (m,2H),7·05 (m,1H),6.86 (m,1H),6.26 (br d,J=8赫茲,1H)。 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(2W x 297公爱) -----------——訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5物66 A7 五、 發明說明( 18 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1.12 化合物 A12 ·· RbCHsO,R2=C1, 丄、—il, 5-(2-氣苯基)-7 -甲氧基比唆琳酮基[3,4][i,4]苯、 H nmr : (DMS0-d6,200 毫赫茲)12.00 (s,ιΗ Nh , )’7·35·76〇 (m5 5Η),6_81 (d,J=8赫茲,1Η),6·75 (d,J=8赫茲 1tJ、 观錄,1H),5·89 f 1H),3.46 (s,3H)。 vs, M3 化合物 A13 : RkNO" R2=F,R3=h,r、h 5-(2-氟苯基)-7 ·硝基· p比♦琳自同基[3,4][i,4]苯幷p丫庚、 4 nmr ·· (DMSO-d6,300 毫赫茲)12.14 (s 1H \TtT、 v ? in, NH)5 9 〇6 / 1H,NH),7.89 (dd,J=2, 9赫茲,1H),7.55 (s lm, · ,/.4-7.5 fm 2H),6.76 (d,J=9赫茲,1H)。 1.14 化合物 A14 : RbCHAO〗,R2=H,R3=h, i K = h 5·苯基-7 -甲烷磺基-吡唑啉酮基[3,4][1,4]苯幷,丫庚因 4 nmr : (DMSO_d6,400 毫赫茲)12.18 (s,1H,NH) 8 54 1H,NH),7.72 (dd,J=2, 9赫茲,1H),7.64 (s,1H) 7 h _ (S, ’·43 (m,5H) 7.14 (d,J=2 赫茲,1H),7.06 (d,J=9赫茲,1H),3.0! (s 3h) ’
1 · 15 化合物 A 1 5 : R C N,R 2= F,R 3= Η,R 仫 H 5-(2-氟苯基)-7 -氰基-吡唑啉酮基[3,4Π1,4]苯幷丫庚因 4 nmr : (DMSO-d6,300 毫赫茲)12.16 (s,1H,NH) 8 63 1H,NH),7·59 (s,1H),7.4-7.58 (m,3H),7.2-7 π , (S, •J7 (m, 2H) 6.82 (dd,J=2, 8赫茲,1H),6.78 (s5 1H)。 1.16化合物 A16 : R1=N02,R2=H,R3=H,R4=h 5-苯基-7-硝基-吡唑啉酮基[3,4][1,4]苯幷吖庚因 W nmr : (DMSO-d6,400 毫赫兹)12.19 (s,1H,NH) 8 96 1H,NH),8·03 (dd,J=2, 9赫茲,1H),7.62 (s,1H),7 % 7 (§, 5 _7·5 (m, -21 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) I I MB I MM MS 0 i i^i I 1_1 I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 585866 A7 B7__ 五、發明說明(2〇 ) J=6赫兹,2H),1.17 (t,J=6赫兹,3H)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1.21 化合物 A21 : R1=H,R1 2=C1,R3=H,R4=h 5-(2-氣苯基)-吡唑啉酮基[3,4][1,4]苯幷吖庚因 b nmr : (DMS0-d6,300 毫赫茲)11.95 (s5 1H),8.40 (s,1H), 7.84 (s,1H),7.53 (s,1H),7.38-7.48 (m,4H),7.09 (t,J=8赫茲, 1H),6.78 (d,J=8赫茲,1H),6.61 (t,J=8赫茲,1H),6.34 (d,J=8 赫茲,1H)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 _實施例2 ··根據方程式2及3將硫代内醯胺 吡唑7 2 · 1 化合物 B 1 : R ι= Ν Ο 2 ’ R2= C1 ’ R2 p比口坐基,r η ;方 程式2 3 3-(2- ρ比洛基)-5-(2 -氣苯基)-7 -硝基-ρ比嗅琳酮基[3,4][ 1,4]苯 幷吖庚因 4 將0.995公克(3毫莫耳)之硫代内醯胺2 (Ι^=Ν02,R2=C1, R3=2_吡咯基,R4=H)0.571公克(6毫莫耳)之吡咯_2-複基醛、 〇·3 83公克(4.5毫莫耳)(Aldrich)之哌啶及1〇毫升之二甲氧基 乙燒之混合物在氬氣下攪拌2小時。將混合物在醋酸乙酯中 處理,並連續以0.1克分子之硫酸、水及接著鹽水清洗,在 無水的硫酸鈉上乾燥,過濾及在減壓下濃縮。以二氧化名夕 凝膠色層法(以己烷/醋酸乙酯(1 : 1 )洗提)分離出成爲紅色 固體之對應的晞烴5 (0.309公克)及接著直接在下一步中使 用。將晞烴5溶解在6毫升二甲基亞砜中及與72.5毫克(2.2 毫莫耳)肼在氬氣下反應。在20分鐘之後,將混合物在醋酸 乙酯中處理,並連續以水及鹽水清洗,在無水的硫酸鈉上 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 585866 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明(22 ) 在1:溫下攪拌10分鐘及接著在12(rc下攪拌15小時。將混合 物冷卻,在1公升醋酸乙酯中處理及連續以水及鹽水清洗, 並將醋酸乙酯層在無水的硫酸鈉上乾燥。在過濾及在減壓 下蒸發揮發物之後’將粗產物經由二氧化矽凝膠以己燒/醋 酸乙酿(1 : 1)洗提過濾,以得到4.3公克之晞烴5。 將以上獲得的4.3公克締烴5在21〇毫升二氣甲烷溶液中與 0.68¾升(21.6毫莫耳)無水胼攪拌3〇分鐘。接著將混合物在 水之間分配,並以二氣甲烷萃取水相。將組合的萃取物在 無水的硫酸鈉上乾燥,過濾及在減壓下濃縮。將含有二氫 峨嗤6之殘餘物溶解在5〇毫升二甲基亞砜中及在空氣存在下 以130 C加熱3小時。將反應混合物冷卻,在醋酸乙酯中處 理及以水清洗。將有機層在無水的硫酸鈉上乾燥,過濾及 在減壓下濃縮。以二氧化矽凝膠色層法(以己烷/醋酸乙酯 (40/60)洗提)分離出產物,以得到〇58〇公克之化合物B2 (Ι^=Ν02,R2=ci,R3=C02Et,R4=H)。 nmr : (DMSO-d6,400 亳赫茲)13 33 (s,iH),9.15 (s,1H), 8.02 (dd,J=2, 9赫兹,1H),7.46-7.55 (m,4H),7.18 (d,J=2赫茲, 1H),6·89 (d,J=9赫兹,1H),4.25 (q,J=7赫兹,2H),1.27 (t,J=7 赫茲,3H)。 根據以上説明的方程式2或3製備以下的吡唑(化合物7 ): 2.3化合物 B 3 : 1^=>102,R2=C1,R3=CH3,R4=H (方程式 2 ) 3 -甲基-5 - ( 2 ·氣苯基)-7 -硝基·吡唑啉酮基[3,4][ 1,4]苯幷吖 庚因 H nmr : (DMSO-d6 ’ 300 亳赫兹)n 85 (s,iH,NH),9.04 (s, -25 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公爱) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------訂— 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 585866 A7 ____ B7 五、發明說明(23) 1H,NH),7.83 (dd,J=2, 9赫兹,1H),7.39-7.52 (m,4H),7.05 (d, J=2赫茲,1H),6.69 (d,J=9赫兹,1H),1.98 (s,3H)。 2.4化合物 B 4 : rWn〇2,R2=C1,R3=CH2CH3,R4=H (方程式 2 ) 3 -乙基· 5 - (2 -氣苯基)-7 -硝基-吡唑啉酮基[3,4^,4]苯幷吖 庚因 nmr : (DMSO-d6,300 毫赫茲)11.91 (s,1H,NH),9.05 (s, 1H,NH),7.85 (dd,J=2, 8赫兹,1H),7.35-7.58 (m,4H),7·04 (d, J=2 赫茲,1Η),6·71 (d,J=8 赫茲,1Η),2.41 (q,J=7 赫茲,2Η), 1.06 (t,J=7赫茲,3H)。 2.5化合物 B5 : RWNOr R2=C1,R3=CH2CH2Ph,R4=H (方程 式2) 3_(2 -苯基乙基)-5_(2 -氣苯基)-7 -硝基-p比峻琳自同基 [3,4][1,4]苯幷吖庚因 4 nmr : (DMSO.d6,200 毫赫茲)11.95 (s,1H,NH),9.05 (s, 1H,NH),7.82 (dd,J=2, 8赫茲,1H),7.05-7.60 (m,10H),6.70 (d,J=8赫茲,1H),2.82 (m,2H),2.64 (m,2H)。 2.6化合物B6:R1=N02,R2=Cl,R3=iPl·,R4=H(方程式2) 3 - (1 -甲基乙基)-5 - ( 2 -氣苯基)-7 -硝基·吡唑啉酮基 [3,4Π1,4]苯幷吖庚因 4 nmr : (DMSO-d6,300 毫赫茲)11.90 (s,1Η,ΝΗ),9.02 (s, 1H,NH),7.84 (dd,J=2, 9赫兹,1H),7.35-7.55 (m,4H),7.04 (d, J=2赫茲,1H),6.74 (d,J=9赫茲,1H),2.86 (sept,J=9赫茲,1H), 1.14 (d,J=9赫兹,6H)。 2.7化合物 B 7 : RkCN,R2=F,R3=CH3,R4=H (方程式 2 ) -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) ---------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 585866 A7 B7 五、發明說明(25) (s,1H),6.81 (d,J=8赫茲,1H),2 32 (s,3H)。 2.11 化合物 B 11 : RLN〇2,R2=C1,R3=CHriPr,R4=H (方程 式2) 3. - ( 2 -甲基丙基)· 5 _ ( 2 -氯苯基)_ 7 _硝基-吡唑啉酮基 [3,4][1,4]苯幷吖庚因 H nmr : (DMS0-d6,400 毫赫兹)11.91 (s,1H),9.06 (s,1H), 7·87 (dd,J=2, 9赫兹,1H),7 心7 56 (m,4H),7 〇8 ⑷ J=2赫茲, 1H),6.74 (d,J=9赫茲,iH),2.28 (d,J=7赫兹,2H),1.89 (n,J=7 赫兹,1H),0.88 (d,J=7赫兹,6H)。 2.12化合物3 12:1^=>^02,112=(:1,113=€?3,114=11(方程式3) 3·三氟甲基-纟-^-氣苯基卜厂硝基-吡唑啉酮基^^丨⑷苯 并吖庚因 iH nmr : (CDCl3+DMSO-d0,300 毫赫兹)7.98 (dd,J=2, 9 赫兹, 1H),7.2-7.6 (m,6H),7_02 (br s,1H),6.62 (d5 J=9赫茲,1H)。 2.13化合物6 13:尺1=:^02,112=(:1,113=1-喧吐基,尺4=1^(方程 式3 ) 3 - ( 1 -違峻基· 5 _ ( 2 _氣苯基)_ 7 ·硝基_ ?比π坐淋酮基[3,4] [ 1,4] 苯幷吖庚因 iH nmr : (DMSO_d6,300 毫赫茲)13.08 (s,1H),9.21 (s,1H), 7.88-7.92 (m,2H),7.84 (d,J=3 赫兹,1H),7.42-7.62 (m,4H), 7.12 (d,J=2赫兹,1H),6.79 (d,J=8赫兹,1H)。 2.14化合物 B14 : R1=N〇2 ’ R2=C1 ’ ^^‘味。坐基,r4=h (方程 式2) 3·(4·咪峻基)-5-(2 -氣苯基)-7 -確基·ρ比峻琳酮基[3,4][ι,4] -28 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 Χ297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - l^i ϋ ϋ 一 一口,I ϋ ϋ ϋ ϋ _1 ϋ I . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 585866 五、發明說明(26) 苯幷p丫庚因 H nmr : (DMS0-d6,40rt 暮 4土斗 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 赫茲)12.33 (s 1H),12.29 (s,1H), · ;;- ^ 7-9〇^^9^5^7,6 (, 1H), ,44- = (m,4H),7.35(s,1H),7ll(d,j=2^,iH),6 78 (dj=9 赫么么,1 Η) 〇 2.15化合物 Β15 : Κ^=ν〇9,r飞 4 jj / ^ R —C卜1^24唑基,r>H (万程 式2) 3_(24<基)-5-(24苯基).7_硝基〇比嗤琳_基[3,4][1,4] 苯幷吖庚因 H nmr : (DMSO-C16,300毫赫茲)13 " (s,1H),12 48 (s,1H), 9.12 (s,1H),7.93 (d,卜9赫茲,1H),7 76 (s,1Η),7 39-7·60 (m, 4H),7.11 (s,1H),6.78 (d,卜9赫兹,1H),6 59 (s,即。 2.16化合物B16 : β>Ν02, R2=ci,R3=3_吡唑基,R4=H (方程 式2) 3 · ( 3 -批σ坐基卜5 - ( 2 -氣苯基)-7 -硝基·吡唑啉酮基[3,4] [ 1,4] 苯幷吖庚因 W nmr : (DMSO-d6,300毫赫兹)13_〇9 (s,1H),12.31 (s,1H), 9.13 (s,1H),7.80-8.05 (m,4H),7·40·7_62 (m,3H),7.13 (s, 1H),6.78 (d,J=9赫茲,1H)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
2·17化合物 B 1 7 : rWnO〗,R2=C1,R3=CH(Me)CH2Me,R4=H (方程式2 ) 3 - ( 1 ·甲基丙基)-5 _ ( 2 -氯苯基)-7 -硝基-吡唑啉酮基 [3,4][1,4]苯幷吖庚因 4 nmr : (DMSO-d6,300 毫赫茲)11.90 (s,1H),9.04 (s,1H), -29- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 585866 A7 _ B7 五、發明說明(27) 7.85 (dd,J=2, 9赫兹,1Η),7·38-7·55 (m,4H),7.05 (d,J=2赫兹, 1H),6.72 (d,J=9赫茲,1H),2.65 (m,1H),1.52 (m,2H),1.13 (d,J=7赫兹,3H),0.79 (t,j=8赫茲,3H)。 2.18化合物 B18 : R^MeO,R2=C1,R3==CH3 ’ R4=H (方程式 2 ) 3 -甲基·5“2 -氣苯基)-7_甲氧基-吡唑啉酮基苯幷 吖庚因 4 nmr : (DMSO-d6,300 毫赫茲)11.69 (s,1H),7.34-7.50 (m, 5H),6.77 (dd,J=2, 9赫兹,1H),6.72 (d,J=9赫兹,1H),5.86 (d, J=9赫茲,1H),5.86 (d,J=2赫茲,1H),3.44 (s,3H),2·05 (s, 3H) 0 2.19化合物8 19:111=(:卜112=11,113=(:113,114=11(方程式2) 3 -甲基-5·苯基-7-氣基-吡唑啉酮基[3,4][1,4]苯并吖庚因 nmr : (DMSO-d6,400 毫赫茲)11.85 (s,1H),7.90 (s,1H), 7.46-7.52 (m,2H),7.39-7.44 (m,3H),7.29 (dd,J=2, 9赫茲, 1H),6.92 (d,J=9赫茲,1H),6.62 (d,J=2赫茲,1H),2.16 (s, 3H)。 2.20化合物 B 2 0 : R^C 卜 R2=Cn,R3=CH3,R4=H (方程式 2 ) 3 -甲基-5-(2 -氣苯基)-7 -氯基-吡唑啉酮基[3,4][1,4]苯幷口丫 庚因 !H nmr : (DMSO-d6,300 毫赫茲)11.78 (s,1H),7.95 (s,1H), 7.38-7.55 (m,4H),7.17 (dd,J=2, 9赫茲,1H),6.75 (d,J=9赫茲, 1H),6.22 (d,J=2赫茲,1H),2·03 (s,3H)。 2.21化合物B21 : RLH,R2=F,R3=CH3, R4=H (方程式2) 3 -甲基-5 - (2 -氟苯基)-吡唑啉酮基[3,4][1,4]苯幷吖庚因 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注咅?事項再填寫本頁) 585866 A7 ________ B7 五、發明說明(28) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 巾 nmr : (DMS0-d6,300 亳赫兹)u 75 (s,1H),7 69 (s,1H), 7.36-7.52 (m,2H),7.04-7.30 (m,3H),6 77 (d,J=8赫兹,1H), 6.63 (t,J=8赫兹,1H),6·50 (d,J=8赫兹,ih),2.07 (s,3H)。 2.22化合物 B 2 2 : RLF,R2=H,r3=CH3,r4=h (方程式 2 ) 3_甲基_5_苯基-7_氟基_吡唑啉酮基苯幷吖庚因 nmr : (DMSO-d6,300 毫赫茲)u 85 (s,1H),7 7〇 (s,1H), 7.46-7.55 (m,2H),7.35-7.43 (m,2H),7.11 (dt,J=3,9赫兹, 1H),6.92 (dd,J=5, 9赫兹,1H),6.41 (dd,J=3,10赫茲,1H), 2.14 (s,3H)。 2.23化合物 B23 : RLNCV R2=:C1,r3=苯基,r4=h (方程式2) 3 -苯基· 5 - ( 2 -氣苯基)· 7 -硝基·吡唑啉酮基[3,4Π1,4]苯幷吖 庚因 咕 nmr : (DMSO-d6,400 毫赫兹)12.65 (s,1Η),9 18 (s,m), 7.95 (dd,J=2, 9赫茲,1Η),7.78 (d,J=8赫兹,2Η),7.32-7.63 (m, 7H),7.14 (d,J=2赫茲,1H),6.85 (d,J=9赫兹,1H)。 2.24化合物 B24 : Κ>Ν02,r2=Ci,R3=正丙基,R4=H (方程 式2) 3 -丙基-5 - ( 2 -氣苯基)-7 -硝基·吡唑啉酮基[3,4][1,4]苯并吖 庚因 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 W nmr : (DMSO-d6,400 毫赫兹)η·91 (s,1H),9 〇6 (s,1H), 7.86 (d,卜8赫兹,1H),7.41-7.53 (m,4H),7·08 (s,1H),6.72 (d, J=8赫兹,1H),2.38 (t,J=8赫兹,2H),1.54 (tq,J=8, 7赫茲,2H), 0.88 (t,J=7赫茲,3H)。 2.25化合物 B25 : RkNC^,r2=c1,R3=環丙基,R4=H (方程 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(21〇 X 297公餐) 585866 A7
五、發明說明(29 ) 式2) 3 -環丙基-5 - ( 2 -氣苯基)_ 7 ·硝基_吡唑啉酮基[3,4][苯幷 吖庚因 $ W nmr : (DMS0-d6,400 亳赫兹)u.72 (s,1H),9 〇5 (s,1H), 7.87 (dd,J-2, 9赫錄,1H),7.41-7.55 (m,4H),7·08 (d,J=2赫兹, 1H),6.72 (d,J=9赫兹,1H),1.79 (p,j=7赫兹,1H),〇 88 (d,J=7 赫茲,4H)。 2.26化合物 B 2 6 : R〗=F,R2=F,R3=CH3,R4=H (方程式 2 ) 3 -甲基-5 - ( 2 -氟苯基)-7 -氟基-P比吐琳酮基[3,4][丨,4]苯幷吖 庚因 4 nmr : (DMSO-d6,300 毫赫兹)n 82 (s,1H),7 76 (s,1H), 7.41-7.58 (m,2H),7.18-7.35 (m,2H),7.05 (dt,J=3,9赫兹, 1H),6.84 (dd,J=6, 9赫兹,1H),6.25 (dd,J=3, 9赫兹,1H),2.08 (s,3H) 〇 2.27化合物 B27 : Ri=N02,R2=H,R3=cH3,R4=H (方程式2) 3 -甲基-5 -苯基-7-硝基·吡唑啉酮基[3,4]^,4]苯幷吖庚因 2.28化合物 B 2 8 : RbH,R2=H,R3=CH3,R4=H (方程式 2 ) 3 -甲基-5_苯基吡唑啉酮基[3…[丨,々]苯并吖庚因 巾 nmr : (DMSO-d6,300 毫赫兹)1K78 (s,1H),7 66 (s,1H), 7.47 (m,2H),7.39 (m,3H),7.20 (dt,J=l,8赫茲,1H),6.88 (d, J-8赫錄,1H), 6.75 (t, J=8赫茲,1H),6.68 (dt,J=l,8赫兹,1H), 2.14 (s,3H)。 2.29化合物 B 2 9 : R〗=I,R2=F,R3=CH3,R4=H (方程式 2 ) 3 -甲基- 5- (2 -鼠苯基)·7·破基-p比吐淋酮基[3,4][i,4]苯幷口丫 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公髮) -----------ΛΨ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) tT---------Φ. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 585866 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _____B7___ 五、發明說明(3〇 ) 庚因 nmr : (DMS0-d6,300 毫赫茲)11.81 (s,1H),7.90 (s,1H), 7·39-7·57 (m,3H),7.18-7.36 (m,2H),6.75 (s,1H),6.59 (d, J=9赫兹,1H),2·07 (s,3H)。 2.30化合物 B 3 0 : rLh,R2=C1,R3=CH3,R4=H (方程式 2 ) 3 -甲基_ 5 - ( 2 -氣苯基)· P比嗅琳酮基[3,4][i,4]苯幷吖庚因 2·31化合物 B3 1 : ϊ^=ν〇2,R2=F,R3=CH3,R4=H (方程式 2) 3-甲基-5-(2-氟苯基)-7-硝基-吡唑啉酮基[3,4][1,4]苯幷11丫 庚因 4 nmr : (DMSO-d6,300 毫赫茲)11.90 (s,1H),9·〇〇 (s,1H), 7.87 (dd,J=3, 9赫茲,1H),7.47 (m,2H),7.18-7.32 (m,3H), 6.73 (d,J=9赫茲,1H),2.02 (s,3H)。 2.32化合物 B 3 2 : RkcM,R2=F,R3=CH3,R4=H (方程式 2 ) 3 -甲基-5-(2 -說苯基)-7 -氣基-p比a坐琳酮基[3,4][1,4]苯幷p 丫 庚因 4 nmr : (DMSO-d6,300 毫赫茲)11.81 (s,1H),7.96 (s,1H), 7.40-7.55 (m,2H),7.17-7.32 (m,3H),6.79 (d,J=9赫茲,1H), 6.42 (s,1H),2.08 (s,3H)。 2.33化合物333:111=1,112=心113=(:113,114=:11(方程式2) 3 -甲基-5-苯基-7-碘基·吡唑啉酮基[3,4] [M]苯幷吖庚因 4 nmi· : (DMSO-d6,300 毫赫茲)11.82 (s,1Η),7.85 (s,1Η), 7.36-7.55 (m,6H),6.91 (d,J=2 赫兹,1H),6·70 (d,1=9 赫兹, 1H),2.15 (s,3H) 〇 2.34化合物B3 4 : R^Br,R2=H,R3=CH3,r4=H (方程式2) -33- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公釐) tmmB ·ϋ tmmf ϋ i^i I 1·-_、I 1 ϋ ·ϋ ϋ I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、發明說明(31) 3 -甲基-5 - +基 7 _溪其 4 , 旲基_吡唑啉酮基[3,4][1,4]苯幷吖庚因 H nmr : (DMS0-d6 ^ inn ^ ^ 〇0笔赫旬 7·89 (s,1H),7.49 (m,2H) 7·38 (m,4H),6.85 (d 卜〇 社斗 ’ 、,J—9赫兹,1H),6·74 (d5 J=2赫茲,1H) 2.15 (S? 3H) 〇 h 2.35化合物63 5:尺1=(:^,口2^。3 . ^ LN ’ R 邛 ’ R、CH2OH,R4=H (方程式 7_羧腈 t& 3 之官能基改良作用 根據參考以上提及的方程式4,以現有的官能基之轉變作 用可輕易獲得特定的化合物。以下進一步以實例説明許多 這些轉變作用。 Α·以羰基之碘基取代作用:r1=]^r1=c〇nrr, 3.1化合物 Cl : RbcONGCHKHrO-CI^CHr),R2=F,R3=H,
R4=H 5 - ( 2 -氟苯基)-7 -嗎啉基羰基-吡唑啉酮基[3,4][丨,4]苯幷吖 庚因 將0.0712公克(〇.17毫莫耳)之11比峻4(1^1=1,1^2=卩,1^3=1^, R -H)、0.0082公克(0.0012毫莫耳)之雙·三苯基膦二氣化鈀 催化劑、1毫升嗎啉之混合物在一氧化碳下攪捽及加熱(75 C) 90分鐘。將混合物冷卻及接著以逆向二氧化矽凝膠色層 法(以水-乙腈之梯度洗提)純化,以得到〇 〇6公克之化合物 C1 (吡唑 4,其中 RbcONOCHfHrO-CH^CHr),R2=F, R3=H,R4=H) 〇 -34 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) ---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) tr---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 585866 A7 B7 五、發明說明(32) nmr : (DMS0-d6,300 毫赫茲)12.05 (s,1H,NH),8.18 (s, 1H,NH),7.59 (s,1H),7.4-7.5 (m,2H),7.18-7.35 (m,3H), 6.84 (d,J=9赫兹,1H),3.25 (m,8H)。 利用以上的方法A製備以下的化合物: 3.2化合物02:111=(:〇]^11(:112(:112〇11,112=^,113=^1,尺4=11 Ν·(2-羥乙基)-5·(2 -氟苯基)·吡唑啉酮基[3,4][1,4]苯幷吖 庚因_7_羧醯胺 4 nmr : (DMSO-d6,300 毫赫茲)12.08 (s,1Η,ΝΗ),8.20 (s, 1H,ΝΗ),8·16 (m,1H,NH),7.61 (d,J=9 赫茲,1H),7.57 (s, 1H),7.4-7.5 (m,2H),7.14-7.3 (m,2H),7.11 (s,1H),6.89 (d, J=9赫茲,1H),4.63 (m,1H,OH),3.40 (m,2H),3.18 (m,2H)。 3.3化合物 C3 : Ι^=(:ΟΝ((:Η2(:Η2ΟΗ)2, R2=F,R3=H,R4=H N,N_雙-(2 -羥乙基)-5 - ( 2 -氟苯基)·吡唑啉酮基[3,4] [ 1,4]苯 幷吖庚因-7 -羧醯胺 4 nmr : (DMSO-d6,300 毫赫茲)12.10 (s,1H,ΝΗ),8·11 (s, 1Η,ΝΗ),7.59 (s,1Η),7.4-7.52 (m,2Η),7.15-7.3 (m,3Η), 6.80 (d,J=9赫茲,1H),6.58 (s,1H),4.65 (m,2H,OH),3.30 (m, 8H)。 Β·以硝基至胺基之還原作用:RLNOARLNl·^ 3.4化合物〇4:111=_,112=(:卜尺3=(:113,114=1^ 3 -甲基-5 - ( 2 -氣苯基)-7 -胺基·吡唑啉酮基[3,4][1,4]苯幷吖 庚因 將在8亳升乙醇中的0.20公克(〇·57亳莫耳)之吡唑7 (R1==N02,R2=C卜R3=CH3,R4=H)溶液在氫下與雷氏鎳(〇·5毫 • 35- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂--------- 585866 A7 B7 五、發明說明(33 ) 升在水中的50%泥漿,以正好使用之前以水清洗)在室溫下 攪拌。在4小時之後,將混合物過濾及在減壓下濃縮,以得 到0.177公克之化合物C4 (胺基衍生物7,其中Rl=Nh, R2=(M’ R3=CH3,R4=H)。260-263°C 的溶點。 利用以上的方法B製備以下的化合物: 3.5化合物〇5:尺1==]^1^,112=(^1,113=11,尺4=11 5 - ( 2 -氣苯基)-7 -胺基_吡唑啉酮基[3,4 ][丨,4 ]苯幷吖庚因 lH nmr : (CD3〇D,3〇〇 毫赫兹)7.35-7.55 (m,5H),6.72 (dd, J=3, 7赫茲,1H),6.62 (d,J=7赫茲,1H),6.13 (d,J=3赫茲, 1H) 〇 ’ 3.6化合物〇6:111=1^2,112=(:1,113=^?1*,114=11 3-(1-甲基乙基)-5-(2_氣苯基)_7—胺基_吡唑啉酮基 [3,4][1,4]苯幷吖庚因 4 nmr : (DMSO-d6,300 亳赫兹)11.65 (2,1H),7.38-7.4 (m, 4H),7·08 (s,1H),6.75 (d,J=8赫兹,1H),6.39 (dd,J=2, 8赫兹, 1H),5.74 (d,J=2赫兹,1H),2.98 (sept,J=7赫兹,1H),1.18 (d, J=7赫兹,6H)。 C ·胺基化合物之衍生作用:ri=nh2至rLnhr,(根據以上 方程式之定義) 3.7化合物〇7:尺1=^11八(:,112=(:卜113=(:113,114=11 N-(3 ·甲基-5 - (2 -氣苯基)_吡唑啉酮基[3,4][1,4]苯幷吖庚 因-7·基)·乙醯胺 將在20毫升二氣甲烷中的0.323公克(丨毫莫耳)吡唑7 (R1=NH2 ’ R2=C1,R3=CH3,R4=H)懸浮液在惰性氣體下與 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注音?事項再填寫本頁) tr---------Φ, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 585866 A7 -- B7 五、發明說明(34) 0.112公克(1.1毫莫耳)醋酸酐在室溫下攪拌2小時。接著將 混合物以醋酸乙酯稀釋,並連續以水及鹽水清洗。將水層 以醋酸乙酯萃取,並將組合的萃取物在無水硫酸鈉上乾 燥,過濾及在減壓下濃縮。將產物以己烷_醋酸乙酯(3〇/7〇) 洗提之二氧化碎凝膠色層法分離,以得到〇175公克之化合 物C7。 H nmr · (DMSO-d6 ’ 300 毫赫兹)η 71 (s,1H),9.56 (s,1H), 7·56 (s,1H),7.38-7.57 (m,5H),6.67 (d,J=8赫兹,1H),6.57 (d, J=2赫兹,1H),2·05 (s,3H),1.83 (s,3H)。 根據以上的方法C製備以下類似於化合物c 7之化合物: 3.8化合物08:111=丙晞醯随,112==(:1,113=(:1^,114=11 N-(3 -甲基-5 - (2 -氣苯基)_吡唑啉酮基苯并吖庚 因-7·基)-2·丙酿胺 4 nmi- (DMSO-d6,300 毫赫兹)U.71 (s,m),9 78 (s,1H), 7.63 (s,1H),7.52 (dd,J=2,9赫茲,1H),7.35-7.50 (m,4H), 6.71 (d,J=9赫兹,1H),6.69 (d,J=2赫兹,1H),6.23 (dd,J=l〇, 18赫兹,1H),6.08 (dd,J=2, 18赫茲,1H),5.60 (dd,J=2, 10赫茲, 1H),2.05 (s,3H)。
3.9化合物 C9 : R^CHAC^NH,R2=C1,R3=Ch3, R4=H N-(3 -甲基-5-(2·氣苯基卜吡唑啉酮基[3,4][1,4]苯幷吖庚 因-7·基)-甲橫酿胺 將 0.323 公克(1 毫莫耳)吡唑 7 (ri=NH2,r2=c1,r3=CH3, R4=H)、0· 122公克(1毫莫耳)4 ·二甲基胺基吡啶及5毫升四 氫呋喃之混合物在惰性氣體下以室溫攪拌2小時。接著將混 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(21〇 X 297公餐) ---------------訂-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 585866 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7___ 五、發明說明(35 ) 合物以醋酸乙酯稀釋,並連續以水及鹽水清洗,以醋酸乙 酿再萃取。將組合的醋酸乙酯萃取物在無水硫酸鈉上乾 燥,過濾及在減壓下濃縮。將產物以己烷·醋酸乙酯〇〇/9〇) 洗提之一氧化石夕凝膠色層法分離,以得到0.244公克之化合 物 C9 (吡唑 7,在此 RkCHsSC^NH,R2=ci,R3=CH3, R4=H)(以醋酸乙酯再結晶)。196-198°C的溶點。 1h nmr : (DMSO-d6,300 毫赫茲)11·74 (s,1H),9.12 (s,1H) 7.71 (s, 1Η), 7.36-7.46 (m,4Η),6.94 (dd,J=2,8赫茲,1Η), 6.72 (d,J=8赫兹,1H),6.31 (d,J=2赫兹,ih),2.70 (s,3H), 2.05 (s,3H)。 D. R3=C02Et至R3=CONRR’之胺基分解作用
3.10化合物 C 1 0 : R1=N02,R2=C1,R3=C〇NH2,R4=H 5-(2-氣苯基)-7-硝基·吡唑啉酮基[3 ^[丨,^苯幷吖庚因_3· 羧醯胺 將 0.15 公克(0.36 毫莫耳)p比峻 7 (κ^=ν〇2,R2=ci, R3=C〇2Et ’ R4=H)與在乙醇(5〇毫升)中的氨(15毫升)溶液在 室溫下攪拌48小時。在減壓下除去揮發物,並以二氧化矽 凝膠色層法純化產物。以醋酸乙酯_異丙醇(95/5)洗提得到 成爲固體的0.074公克之化合物ci〇 (吡唑7,,其中ri=n〇2, R2=C1 ’ R3=CONH2 ’ R4=H)。熔點 > 34(rc (自醋酸乙酯再結 晶)。 4 nmr ·· (DMSO-d6,400 亳赫兹)12 95 (br s,1H),9 23 伽 s, 1H),7.92 (d,J=8 赫兹,1H),7.81 (s,1H),7.45-7.61 (m,4H), 7.21 (s,1H),7.08 (s,1H),6.75 (d,J=8赫兹,1H)。 •38- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公爱) ---------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 585866 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ______ B7____ 五、發明說明(36 ) 根據以上的方法D製備以下類似於化合物C 10之化合物: 3.11化合物(:11:111=卵2,112=<:卜113=(:0腿62,114=11 N,N-二甲基-5-(2 -氣苯基)-7-硝基-吡唑啉酮基[3,4][1,4]苯 幷吖庚因-3 -羧醯胺 W nmr : (DMSO-d6,300 毫赫茲)12.65 (s,1H),9·18 (s,1H), 7·91 (d,J=9赫茲,1Η),7.41-7.55 (m,4Η),7.08 (s,1Η),6.75 (d, J=9赫茲,1H),3.01 (s,3H),2.88 (s,3H)。 3.12化合物(:12:111=;^02,112=(:卜113=(:0簡丽2,114=11 N-胺基-5 - (2 -氣苯基)-7 -硝基-p比咬琳酮基[3,4][i,4]苯幷ϊτ丫 庚因-3 -羧醯胺 W nmr : (DMSO-d6,300 毫赫茲)13.02 (s,1Η),9.19 (s,1Η), 8.58 (t,J=5赫兹,1H),7.91 (dd,J=2, 9赫兹,1H),7.41-7.62 (m, 4H),7.09 (d,J=2赫兹,1H),6·75 (d5 J=9赫兹,1H),4.51 (d,J=5 赫茲,2H)。 E · R3=C02Et至R3=CHO及R3=CH2OH之還原作用 3.13化合物 C13 : Κ^=Ν02,R2=C1,R3=CHO,R4=H ;及化合物 C14 : Ι^=Ν02,R2=CM,R3=CH2OH,R4=H 將 0.48 公克(1·17 毫莫耳)p比嗤 7 (κ^=:ν〇2,R2=C1, R3=C〇2Et ’ R4=H)及3 0亳升四氫呋喃之混合物在惰性氣體下 以1.52毫升在四氫吱喃中的1克分子氫化雜麵溶液處理在-^ $ °C下處理。接著將混合物以醋酸乙酯稀釋,並連續以水硫 酸氫納及鹽水清洗,以醋酸乙酯再萃取有機洗液。將組合 的醋酸乙醋萃取物在無水硫酸鈉上乾燥,過濾及在減壓下 濃縮。以己烷-醋酸乙酯洗提之二氧化矽凝膠色層法純化, -39 - 張尺度適用中國國家標準(CNS)A4 g (21〇 x 297公i") ------I-----ΜΨ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) tr--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 585866 A7 __ B7 五、發明說明(37) 以得到成爲紅色固體的Ο·21公克之化合物c 13 (吡唑7,,其 中R1=N02,R2=C1,R3=CHO,R4=H)及也成爲紅色固體的〇」J 公克之化合物C 1 4 (吡唑7,,其中RkNC^,R2=C1, R3==CH2〇H,R4=H)。 化合物C 1 3 : 5 - (2 -氣苯基)-7 -硝基-吡唑啉酮基[3,4][1,4]苯幷吖庚因_3 - 羧醛 1h nmr : (DMS0-d6,300 毫赫茲)13.29 (s,1H),9.66 (s,1H), 9.27 (s,1H),7.96 (dd,J=2,9赫茲,1H),7.45-7.59 (m,4H), 7.13 (d,J=2赫茲,1H),6.79 (d,J=9赫茲,1H)。 化合物C 1 4 : 3 -每甲基-5 - (2 -氣苯基)-7 -硝基-p比峻啦酮基[3,4][i,4]苯幷 吖庚因 H nmr : (DMSO_d6,300¾ 赫茲)12.11 (s,1H),9.08 (s,1H), 7.85 (dd,J=2, 9赫兹,1H),7.42-7.50 (m,4H),7.06 (d,J=2赫兹, 1H),6.71 (d,J=9赫兹,1H),5.23 (t,J=5赫茲,ih),4.27 (d,J=5 赫茲,2H)。 F· R3=CHO至R3=CH2NR2之還原胺基化作用
3.14 化合物 C15 : R^NOrR^C 卜 R3=CH2NMe2,R4=H 3-(N,N-二甲基胺基甲基)-5-(2-氣苯基)·7•硝基·吡唑啉酮 基[3,4][1,4]苯幷吖庚因 將 0.142 公克(0.39 cc 莫耳)ρ比 π坐 7 (RkNOz,R2=ci, R3=CHO,R4=H)、0.0631公克(0.78毫莫耳)二甲胺氫氣酸、 0.11 rs升(0.78毫莫耳)、0.165公克(1亳莫耳)三醋酸基氫硼 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 9 I KB J,J MB SB MB t (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 585866 A7 B7 五、發明說明(38 ) (請先閱讀背面之注咅?事項再填寫本頁) 化鈉、0.2公克4A分子篩及20毫升二氣甲烷之懸浮液在惰性 氣體下攪拌3小時。接著將混合物過濾,以醋酸乙酯稀釋, 並連續以水及鹽水清洗,以醋酸乙酯再萃取水相。將組合 的醋酸乙酯萃取物在無水硫酸鈉上乾燥,過濾及在減壓下 濃縮。以逆向二氧化矽凝膠色層法(以水-乙腈-三氟醋酸梯 度洗提)純化,以得到成爲三氟醋酸鹽之〇147公克之化合物 C15 (吡唑 7 ’,其中 Ι^=ν〇2,R2=C卜 R3=CH2NMe2,R4=H)。 W nmr ·· (DMSO-d6,300 毫赫兹)12.54 (s,1H),9.92 (s,1H), 9.25 (s,1H),7.91 (dd,J=2,8赫茲,1H),7.45-7.55 (m,4H), 7.10 (d,J=2赫茲,1H),6.76 (d,J=8赫兹,1H),4.08 (s,2H), 2.75 (s,6H)。 G·醇之燒基匕作用:R3=ch2〇H至R3=CH2OCH3 3.15化合物 C 1 6 : RLNC^,R2=C1,R3=CH2〇CH3,R4=H 3 -甲氧基甲基-5-(2-氣苯基)-7-硝基-吡唑啉酮基[3,4][1,4] 苯幷吖庚因 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將 0.075 公克(0.2 毫莫耳)吡唑 7 (R1=N02,R2=C1, R3=CH2〇H,R4=H)、0.2公克二氧化矽凝膠及2 0毫升四氫呋 喃之混合物與醚中(50毫升,約9.2毫莫耳)的重氮甲烷溶液 攪拌。在2小時之後,將混合物過濾及在減壓下濃縮。將產 物在以己烷·醋酸乙酯洗提之二氧化矽凝膠色層法純化,以 4到成爲紅色固體之化合物C16 〇比π坐7 ',其中R β^=Ν02, R2=cn,r3=ch2och3,r4=h)。 iH nmr : (DMSO-d6,300 毫赫茲)12.27 (s,1H),9.11 (s,1H), 7.86 (dd,J=2, 9赫兹,1H),7.43-7.50 (m,4H),7.06 (d,J=2赫兹, -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) 585866 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 ____ 五、發明說明(4G ) 將0.47公克(1.23毫莫耳)吡唑7 (RbNC^,R2=C1, R3=CONH2, R4=H)、0.34 公克(2·46 毫莫耳)碳酸神、〇 94 公 克(6· 15亳莫耳)氧氯化磷及20毫升乙腈之混合物在惰性氣體 下加熱回流4小時。將混合物冷卻至室溫,以醋酸乙g旨稀 釋,並連續以飽合的碳酸氫鋼水溶液、水及鹽水清洗,以 醋酸乙酯再萃取水相。將組合的醋酸乙酯萃取物在無水硫 酸鈉上乾燥,過濾及在減壓下濃縮。將產物在以己烷-醋酸 乙醋(70/30)洗提之二氧化碎凝膠色層法純化,以得到成爲 橘色固體之0.24公克之化合物C18 (吡唑7,,其中ι^=:ν〇2, R2=Cn,R3=CN,R4=H) 〇 193-196〇C的熔點。 IR (KBr) 2240公分.1。nmr ·· (DMS0-d6,300毫赫茲)9.36 (s, 1H),796 (dd,J=2, 9赫茲,1H),7.48-7.58 (m,4H),7.11 (d,J=2 赫茲,1H),6.77 (d,J=9赫兹,1H)。 J·腈水解作用:R!=CN至R3=CONH2 3.18化合物(:19:111=(:〇]^2,尺2=卩,113=〇^3,114=11 3 -甲基-5 - (2 -氟苯基)-吡唑琳酮基[3,4][i,4]苯幷吖庚因 7 _ 羧醯胺 將47毫升冰冷的過氧化氫(30%水溶液)及24毫升之1克分 子量氫氧化鈉加入在79毫升二氣甲基亞砜中的〇·5公克(16 毫莫耳)吡唑7 (RkCN,R2=F,R3=CH3,R4=H)溶液中。在反 應完成之後’將混合物以醋酸乙醋萃取,並連續以水及鹽 水清洗萃取物及接著在無水硫酸鈉上乾燥。將混合物過減 及在減壓下濃縮。以二氧化矽凝膠色層法(以醋酸乙酿/甲 醇(95:5)洗提)純化,以得到成爲黃色固體之〇5公克之化合 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) --------------------丨訂------1— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 585866 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(41 物C19 〇比唆7,其中p 323-3YC熔點。' 〇NH2 5 R2=F ? R3=CH3 ^ R4=H> ° Γ6Γ/: irrd6 ’3GG 毫赫茲)u.79 (s,ih),8.°8 (s,ih), 7.64 (s,1H),7.58 (dd m m α A 1 ’ J—2,9赫兹,1H),7.38-7.52 (m,2H) 7.02-7.30 (m,4H),6.73 (d 卜㈣斗 , ld,J一9赫茲,1H),2.05 (s,2H)。 利用以上説明的方法制供士 ^ 去I備在以上實施例1 - 3中未特別陳列 的另外的化合物。在以下 隹乂下的表I-IV中包括這些以“D”命名 的這些化合物。 :抗增生活性 在以下例证本發明化合物的抗增生活性。這些效果顯示 本發月的化口物有用於治療癌症,特別是固體腫瘤,如乳 房及結腸腫瘤。 CDK2閃蕙皿分虼 爲決定CDK2活性之抑制作用,將純化的複合物視網膜胚 細胞瘤(Rb)蛋白質塗佈於96井狀閃蒸凰上(麻薩諸塞州波士 頓之New England Nuclear)。Rb是CDK2磷醯化作用的天然物 質(Herwig and Strauss Eurr. J. Biochem·,第 246册(1997年)第 581-601頁,並供本文參考)。以昆蟲細胞萃取物純化複合物 活性人類%態E/CDK2。將活性環態E/CDK2與33P-ATP及試 驗化合物之稀釋液一併加入以塗佈之閃蒸皿。將皿在室 溫下以搖動培育25分鐘,接著清洗及以T〇pcount閃爍計數器 计數(依利諾州Downers Grove之Packard儀器公司)數値。每 一個分析重覆測試試驗化合物之稀釋液。根據以下的公式 決定測量CDK2活性抑制作用之Rb磷醯化作用之抑制百分 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) I 1·^· IBM am ^10, ϋ i^i n n I C請先閱讀背面之注音?事項再填寫本頁) 6 6 8 5 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ---_____ 發明說明(42 ) 比: 1 〇〇 X [ 1 -試驗化合物-非特異物/總數非特異物] 在此以“試驗化合物”代表每分鐘試驗重覆物之平均數量, 以“非特異物,,代表在未加入環態E/CDK2時每分鐘之平均數 量,並以“總數,,代表在未加入化合物時每分鐘之平均數 量。 將以上在活體外實驗的結果陳列在以下的表I A至I C中。
表I A
Cdk2之抑制作用-ICsn範圍0.01-0.99uM 化合物 編號 R1 (位置7) R2 (位置2f)* R3 R4 (位置 4,) A5 no2 Cl H Η NO, F H Η ^A15 CN F H Η _A16 NO, H H Η ^\17 NO, cf3 H Η A20 CO,Et F H Η A21 H Cl H Η B1 N〇2 Cl 2-外b峻基 Η B3 NO, Cl ch3 Η B4 NO, Cl ch2ch3 Η B6 NO, Cl i-Pr Η B7 CN F ch3 Η B9 CO?Et F ch3 Η BIO N02 Cl 5-(4-Me)-吡唑基 Η B12 NO, Cl cf3 Η B13 N02 Cl 1·嘧唑基 Η B14 no2 Cl 4_咪吐基 Η B15 N〇2 Cl 2-吡唑基 Η B16 N02 Cl 2-吡唑基 Η B17 NO, Cl CH(Me)CH2Me Η -45- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(21〇 X 297公爱) ί請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 585866 A7 B7 五、發明說明(43 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B18 MeO Cl ch3 Η B19 Cl H ch3 Η B20 Cl Cl ch3 Η B21 Η F ch3 Η B22 F H ch3 Η B23 N〇2 Cl Ph Η B24 N〇2 Cl 丙基 Η B25 N02 Cl 環丙基 Η B26 F F ch3 Η B27 N02 H ch3 Η B28 H H ch3 Η B29 I F ch3 Η B30 H Cl ch3 Η B31 N02 F ch3 Η B32 Cl F ch3 Η B35 CN F ch2oh Η C1 CON-嗎啉醯胺 F H Η C2 CONHCH2CH2OH F H Η C4 nh2 Cl ch3 Η C6 nh2 Cl i-Pr Η C7 AcNH Cl ch3 Η C8 乙醯基NH Cl ch3 Η C9 MsNH Cl ch3 Η CIO N02 Cl conh2 Η C12 N02 Cl conhnh2 Η C13 N02 Cl CHO Η C14 no2 Cl ch2oh Η C16 no2 Cl CH2〇Me Η C17 N02 Cl ch=ch2 Η C18 N02 Cl CN Η C19 conh2 F ch3 Η D1 no2 m-N02* * H Η D2 N02 cf3 ch3 Η D3 Me2NS02NH Cl ch3 Η D4 C1CH2NHS02NH Cl ch3 Η D5 嗎啉基so2nh Cl ch3 Η D6 N〇2 Cl 2-硫代苯基 Η -46- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) t--------^---------♦ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 585866 A7 B7 五、發明說明(Μ) D7 N〇2 Cl 2-呋喃基 Η D8 N〇2 Cl 代苯基 Η D9 N〇2 Cl 3 - p比淀基 Η D10 N〇2 Cl 4 - p比淀基 Η D11 N〇2 Cl 對-MeSPh Η D12 no2 Cl • _CF3OPh Η D13 N〇2 Cl 鄰,間·甲撐基二氧-Ph Η D14 N02 Cl 對-OH-o-MeOPh Η D15 no2 Cl 3-硫代苯基 Η D16 N〇2 Cl 對-Ph-Ph Η D17 no2 Cl 間-N02Ph Η D18 no2 H 環丙基 Η D50 conh2 F Η Η D51 CON-嗎啉醯胺 F ch3 Η D52 CONHCH2CH2OH F ch3 Η D53 CONHCH2CHrN- 嗎淋基 F ch3 Η *除非有其它的指定 **位置Υ 在表中的殘存者中,由以上的表ΙΑ提供取代之R1、R2、 R3及R4位置。 --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 585866 A7 B7 45 五、發明說明()
表IB 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Cdk2之抑制作用-1C%範圍1·9.99ιΐΜ 化合物 編號 R1 R2 R3 R4 A6 Cl Η Η Η A7 Cl F Η Η A9 Η Η Η Η A10 Η F Η Η All F F Η Η A14 ch3so2 Η Η Η A18 C02CH3 Η Η Η A19 I F Η Η B2 νο2 C1 C02Et Η B5 νο2 C1 CH2CH2Ph Η B8 νο2 C1 CH2Ph Η B11 νο2 C1 CHriPr Η B33 I Η ch3 Η C3 CON(CH2CH2OH)2 F H Η C5 νη2 C1 H Η C11 νο2 C1 CONMe2 Η D19 νο2 C1 2 -苯并咬喃基 Η D20 νο2 C1 2-indoylyl Η D21 Ν〇2 C1 2-N-Me-吡咯基 Η D22 co2h F H Η D23 νο2 C1 間-OH_Ph Η D24 Ν02 C1 對-MePh Η D25 Ν〇2 C1 間-CNPh Η D26 Ν02 C1 2-(5-Me)-硫代苯基 Η D27 Ν〇2 Η 3-吡啶基 Η D28 νο2 C1 對-Me2NPh Η D29 νο2 C1 鄰 _CNPh Η D30 Ν〇2 C1 間 _MePh Η D31 Ν02 C1 間-EtO-Ph Η D32 Ν〇2 C1 2-(5-Me)-呋喃基 Η D33 Ν〇2 C1 2-莕基 Η -48- • - - I -----------------------訂---------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 585866 A7 _B7 五、發明說明(46 ) D34 νο2 Η 2-咪吐基 Η D35 C02Na Η Η Η D37 νο2 C1 鄰-MePh Η
表1C
Cdk2之抑制作用-1C%範圍10-30uM 化合物 編號 R1 R2 R3 R4 A4 C1 Cl H Η D38 N〇2 Cl 1-噁二唑基 Η D39 no2 Cl 鄰-N02Ph Η D40 N〇2 Cl 鄰-CF3Ph Η D41 N〇2 Cl 間-CF3Ph Η D42 N〇2 Cl 鄰-MeOPh Η D43 N〇2 Cl 4-N-吡咯基Ph Η D44 N02 Cl 間-PhOPh Η D45 N〇2 H 間,對-甲撑基二氧-Ph Η D46 N02 H 間,對-乙撑基二氧-Ph Η D47 no2 H 鄰-F-Ph Η 以細胞爲主的分析 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -—i 訂--- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 自 American Type Cell Culture Collection (ATCC ;馬里蘭 州Rockville)購買春情素類受體負上皮乳房癌瘤線(MDA-MB-43 5),並在建議的ATCC介質中成長。爲了分析試驗化 合物對這些細胞成長的效果,在96-井狀組織培養皿中的每 一個井狀皿中裝入2000個細胞,並在37°C下以5% C02培育 隔夜。隔天將試驗化合物再溶解在100%二甲基亞颯(DMSO) 中,以得到1 0毫克分子貯存溶液。將每一個化合物以足夠 的無菌介質稀釋成1毫克分子,以得到120微克分子之最終 濃度。接著將化合物依序以1.2% DMSO在介質中稀釋。將 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 585866
五、發明說明(47) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 稀釋化合物的1/40最終體積轉移至96個井狀皿中。將試驗 化合物重覆分析。將DMS〇加入粗“控制細胞,,中,使二在 每一個井狀皿中的最終DMS〇濃度是〇·3%。將未加入細胞之 井狀皿當成“空白”。未加入抑制劑之井狀皿當成“無抑制劑 空白’’。將孤放回培育器中,並根據以下的説明分析在加入 試驗化合物5天之後的培育皿。 將3-(4,5·二甲基嘧唑基)_2,5_二苯基_211_四唑嗅化 物(ρ塞峻藍,ΜΤΤ)加入每一個井狀皿中,以得到1毫克/毫 升之最終濃度。接著將皿在37°c下培育3小時。在吸出含 MTT之介質之前,先將皿以1〇〇〇轉/分鐘離心5分鐘。接著 將含MTT之介質除去,並將1〇〇微升之ι〇〇%乙醇加入每一 個井狀皿中,以溶解生成之甲賸(f〇rmazan)代謝物。爲了確 定使溶解完全,將皿在室溫下搖動15分鐘。在57〇毫微米 波長(以650毫微米爲參考)之微滴定板讀計(分子動態)讀取 吸收度。將所有的井狀皿減掉空白皿(無細胞)之吸收度, 接著以控制品平均値除以每一個重覆試驗之平均吸收度減 掉1 ·00。以濃度對數對抑制百分比作圖之線型回歸決定抑制 濃度(IC5〇)。 將以上以MDA-MB-435細胞爲主之結果陳列在下的表IIA-IIC 中 〇 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) ------------------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂— 争 585866 A7 B7 五、發明說明(48)
表II A 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
MDA_MB43 5(乳房)分析之抗增生活性-ICs。範圍0.01-1 uM 化合物 編號 R1 R2 R3 R4 B3 N〇2 Cl ch3 H B4 N〇2 Cl CH2CH3 H B6 N〇2 Cl i-Pr H B7 CN F ch3 H B22 F H ch3 H B25 no2 Cl 環丙基 H B29 no2 H ch3 H B31 N02 F ch3 H B35 CN F ch2oh H C4 nh2 Cl ch3 H C7 AcNH Cl ch3 H C8 乙烯醯基NH Cl ch3 H C9 MsNH Cl ch3 H C13 N02 Cl CHO H C14 no2 Cl ch2oh H C17 no2 Cl ch=ch2 H D3 Me2NS02NH Cl ch3 H 表IIB
MDA-MB435(乳房)分析之抗,生活性-ICw範圍1·1-9·99ι^Μ 化合物 編號 R1 R2 R3 R4 A15 CN F H H B9 C02Et F ch3 H BIO N〇2 Cl 5-(4-Me)-吡唑基 H B12 N02 Cl cf3 H B14 N02 Cl 4-咪哇基 H B16 N02 Cl 3 ^比峻基 H B18 MeO Cl ch3 H B19 Cl H ch3 H B20 Cl Cl ch3 H B21 H F ch3 H -51 · I ϋ i^i ϋ ·1 ϋ ·ϋ 1 一-0、I ϋ I ϋ I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公釐) 585866 B7 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五 、發明說明(49) B30 Η Cl ch3 Η C6 νη2 Cl i-Pr Η C16 νο2 Cl CH2OMe Η D4 cich2nhso2nh Cl ch3 Η D5 嗎啉基so2nh Cl ch3 Η D51 CON·嗎啉醯胺 F ch3 Η D52 CONHCH2CH2OH F ch3 Η D53 conhch2ch2-n- 嗎琳基 F ch3 Η 表IIC MDA_MB43 5(乳房)分析之抗增ί L 活性_ICU〇範圍 10-30uM 化合物 編號 R1 R2 R3 R4 Α5 N〇2 Cl H Η Α13 no2 F H Η Β2 no2 Cl C02Et Η Β5 N02 Cl CH2CH2Ph Η Β8 N〇2 Cl CH2Ph Η Β13 no2 Cl 1-嘧唑基 Η Β15 no2 Cl 2-p比峻基 Η Β24 no2 Cl 丙基 Η C5 nh2 Cl Η Η CIO no2 Cl conh2 Η C15 N〇2 Cl CH2NMe2 Η C18 no2 Cl CN Η D38 no2 Cl 1 -噁二唆基 Η 也自ATCC取得結腸腺癌線SW480及結腸癌瘤線HCT-116,並根據以上由MDA-MB_435細胞爲主之分析提供的相 同的程序試驗,但有以下的改良。在每一個井狀m中裝入 1000個細胞之細胞線SW480,並在試驗化合物加入6天之後 分析。在每一個井狀皿中裝入1000個細胞之細胞線HCT-116,並在試驗化合物加入4天之後分析。 -52- ------;---I----------訂--------I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 585866 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(5Q ) 將以上以SW480 (結腸)及HCT-116 (結腸)爲主之結果分 另U陳列在下的表IIIA-IIIC及IVA-IVC中。
表 III A
SW480 (結腸)分析之抗增生活性-ICsn範圍0.01-luM 此 〇1 Τ
化合物 編號 R1 R2 R3 R4 B3 N〇2 Cl ch3 H B4 N〇2 Cl ch2ch3 H B6 N〇2 Cl i-Pr H B7 CN F ch3 H B10 N〇2 Cl 5-(4-Me)-吡唑基 H B21 H F ch3 H B26 F F ch3 H B27 no2 H ch3 H B31 N02 F ch3 H B35 CN F ch2oh H C1 CON·嗎淋醯胺 F H H C4 nh2 Cl ch3 H C7 AcNH Cl ch3 H C8 乙烯醯基NH Cl ch3 H C9 MsNH Cl ch3 H C14 N02 Cl ch2oh H C19 conh2 F ch3 H D2 N02 cf3 ch3 H D51 C ON -嗎淋酿胺 F ch3 H D52 CONHCH2CH2OH F ch3 H D53 CONHCH2CHrN- 嗎琳基 F ch3 H -53- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) ------1 —--------訂"-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 585866 A7 B7 五、發明說明(51 )
表 IIIB 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 SW480 (結腸)分析之抗增生活性-IC5〇範圍1.1-9·99μΜ 化合物 編號 R1 R2 R3 R4 A5 N〇2 Cl H H A13 N〇2 F H H A15 CN F H H B1 N〇2 Cl 2-吡啶基 H B9 C02Et F ch3 H B18 MeO Cl ch3 H B19 Cl H ch3 H B20 Cl Cl ch3 H B22 F H ch3 H B25 N02 Cl 環丙基 H B29 I F ch3 H B30 H Cl ch3 H B32 Cl F ch3 H D3 Me2NS02NH Cl ch3 H D4 C1CH2NHS02NH Cl ch3 H D5 嗎啉基so2nh Cl ch3 H D50 conh2 F H H 表me
SW480 (結腸)分析之抗增生活性-IC^n範圍10-30μΜ 化合物 編號 R1 R2 R3 R4 A9 H H H H A10 H F H H All F F H H A21 H Cl H H B5 N02 Cl CH2CH2Ph H B8 no2 Cl CH2Ph H B23 N〇2 Cl Ph H B24 N02 Cl 丙基 H B33 I H ch3 H C5 nh2 Cl H H -54- ------1-----------— —訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 585866 A7 B7 五、發明說明(52 )
C12 no2 Cl conhnh2 Η D6 N〇2 Cl 2 ·硫代丰基 Η D7 no2 Cl 2-呋喃基 Η D9 N〇2 Cl 3 - p比淀基 Η D10 no2 Cl 4 - p比淀基 Η D20 no2 Cl 2-indoylyl Η D34 Br H ch3 Η D37 N〇2 Cl 鄰·MePh Η D40 no2 Cl 鄰-CF3Ph Η D48 N〇2 Cl 1-莕基 Η 表I VA
HCT116 (結腸)分析之抗增生活性-IC50範圍O.Ol-luM 化合物 編號 R1 R2 R3 R4 Β3 νο2 Cl ch3 H Β4 νο2 Cl ch2ch3 H 表I VB (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
HCT116 (結腸)分析之抗增生活性-ICsn範圍1·1-9·99μΜ 化合物 編號 R1 R2 R3 R4 A15 CN F H H B1 N〇2 Cl 2-吡唑基 H B6 N02 Cl i-Pr H B7 CN F ch3 H B9 C02Et F ch3 H BIO N02 Cl 5-(4_Me)·吡唑基 H B25 no2 Cl 環丙基 H C12 N〇2 Cl conhnh2 H D50 conh2 F H H -55- --------訂---------AWI. 準 標 家 國 國 中 用 適 度 尺 張 紙 本 格 規 Α4 S) 210 χ 297 公釐) 585866 A7 B7 五、發明說明(53 )
表I VC 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 HCT116 (結腸)分析之抗增生活性-ICsn範圍l〇-3〇uM -όΠ 〇2 Τ 化合物 編號 R1 R2 R3 R4 A5 no2 Cl H Η A9 Η H H Η A10 Η F H Η A13 Ν〇2 F H Η A14 ch3so2 H H Η A16 Ν〇2 H H Η A21 Η Cl H Η B5 Ν〇2 Cl CH2CH2Ph Η B8 νο2 Cl CH2Ph Η B23 Ν〇2 Cl Ph Η B24 Ν〇2 Cl 丙基 Η C1 CON·嗎啉醯胺 F H Η C2 conhch2ch2oh F H Η C5 no2 Cl H Η D6 N〇2 Cl 2-硫代苯基 Η D7 N〇2 Cl 2_呋喃基 Η D8 N02 Cl 2-(3-Me)-硫代苯基 Η D9 no2 Cl 3 -外1:淀基 Η D10 no2 Cl 4 - p比淀基 Η D11 N02 Cl 對-MeSPh Η D12 N02 Cl 對-CF3OPh Η D13 no2 Cl 鄰,間-甲撑基二氧-Ph Η D14 no2 Cl 對-OH_o_MeOPh Η D18 N〇2 H 環丙基 Η D19 N〇2 Cl 2-苯幷呋喃基 Η D20 N02 Cl 2-indoylyl Η D37 no2 Cl 鄰-MePh Η D41 no2 Cl 間-CF3Ph Η D43 N〇2 Cl 4-N-吡唑基 Η D48 N02 Cl 1-莕基 Η D49 N〇2 Cl 4 - p奎淋基 Η -56- --------^---I----I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 585866 A7
C •D/
五、發明說明(54 )
總重量 *化合物1代表本發明的化合 製造步驪: 1·將項目1、2及3在適合的混合器中混合丨5分鐘。 2.以20% Povidone Κ30溶液(項目4)將來自步驟i的粉未混 合物粒化。 3·將來自步驟2之顆粒在50°C下乾燥。 4·將來自步驟3之顆粒壓過一個適合的磨碎設備。 5 ·將項目5加入磨碎的顆粒步驟4中及混合3分鐘。 6.在適合的壓機上壓縮來自步驟5之顆粒。 項目 成份 毫克/膠1 1 化合物1* 5 25 100 250 500 2 無水乳糖 159 123 148 _ _ -- 3 玉米澱粉 25 35 40 35 70 4 滑石粉 10 15 10 12 24 5 硬脂酸鎂 1 2 2 3 6 總重量 200 200 300 300 600 *化合与 勿1代表本發明的4 匕合物。 製造步驟: 1 ·將項目1、2及3在合的混合器中混合1 5分鐘 2 ·加入項目4及5,並混合3分鐘。 -57- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ϋ ϋ ·ϋ ϋ I ϋ i-i ϋ an 1 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 週 度 尺 張 紙 本 « 公 97 2 X 10 ΓΜ {> 格 規 4 )A S) N (C 準 標 家 585866 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(55 填入適合的膠囊中
1 ·將項目1溶解在項日2中。 2 ·將項目3、4及5加至項目6中,並混合,直到分散爲止, 接著均質化。 3 ·將來自步驟1之溶液加入來自步驟2之混合物中,並均質 化,直到分散液透明爲止。 4.經0.2微米濾器無菌過濾,並裝入瓶中。 項目 成份 耄克/毫井 1 化合物1 * 1 ^ jC 2 甘糠醛 10-50亳克 3 卵磷脂 2〇·50亳克 一 4 黃豆油 1-5亳克 5 甘油 8-12亳克 一 6 水加滿 加滿至1毫弁 *化合与 勿1代表本發明的化合物。 」 製造步驟: 1 ·將項目1溶解在項日2中。 2 ·將項目3、4及5加至項目6中,並混合,直到分散爲止, -58· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -------1——--------訂--------- (請先閱讀背面之注音?事項再填寫本頁) 585866 A7 _B7 五、發明說明(56 ) 接著均質化。 3 ·將來自步驟1之溶液加入來自步驟2之混合物中,並均質 化,直到分散液透明爲止。 4.經0.2微米濾器無菌過濾,並裝入瓶中。 雖然已以參考特殊及較佳的具體實施例例證本發明,但 是,本技藝的那些熟練者將會瞭解可經由一般的實驗及本 發明的實例進行變化及改良。因此,未打算由以上的説明 限制本發明,但是,由伴隨的申請專利範圍及其同等物做 爲定義。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 59 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 申請日期 MU. 案 號 089107370 ll 類 別 (以上各棚由本局填註 C4 年 91. 文說明書修正頁(91年5月) 靠I專利説明書 -、霧s名稱 中 文 新穎吡唑苯并二氮雜萆及含彼等之醫藥組合物 英 文 NOVEL PYRAZOLOBENZODIAZEPINES AND PHARMACElJTTrAi COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME 姓 名 國 籍 發明 創作> 中請人 1. 丁崑吉 2. 劉津強 3·文森史都華麥迪森 1.3·4·5.6·均美國 2.中國 4·吉亞可莫皮索勒托 5. 衛常真 6. 彼得麥可沃夫庫利契 住、居所 姓 名 (名稱) 國 籍 1.美國新澤西州克利夫頓市布魯恩園54A 2·美國新澤西州衛倫唐席市高山街50號 3. 美國新澤西州山湖市羅納恩街12號 4. 美國新澤西州格蘭脊市森林街194號 5·美國加州佛斯特市康蒙斯街39號 五美國新澤ill州納特利市洛璋街124號 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 瑞士 瑞士貝士勞市格蘭山查街124號 1. 菲杜林·克勞士納 2. 羅蘭·包爾
本崎 A4規格(210 X 297公货) 裝 訂 線 第089107370號專利申請^ 中文說明書修正頁(91年 五、發明説明(
6H),6.94 (d,J = 9赫兹,1H)。
1.17 化合物 A17 : R^NC^,R2=CF3, r3=H,R4=H 5-(2_三氟甲基苯基)-7 -碲基-u比吨p林酮基[3,4][1,4]苯并吖庚 因 巾 nmr : (DMSO-d6,300 亳赫茲)η 12 (s,1H,NH),9.18 (s, 1Ή,ΝΗ),7·45-7·9 (m,6H),7.00 (s,1H),6.71 (d,J=9赫兹 1H)。 1.18化合物八18:111=€;02(:113,112=只,尺3==只,114=只 5-苯基-7 -甲氧羰基-峨嗅淋酮基[3,4][i,4]苯并0丫庚因 屮 nmr : (DMSO-d6,300亳赫茲)12.15 (s,1H,NH),8.42 (s 1H,ΝΗ),7·78 (d,J=2, 9赫茲,1H),7.62 (s,1H),7·35_7.45 (m, 5H),7.29 (d,J=2赫茲,1H),6.93 (d,J=9赫茲,1H),3.66 (s, 3H)。
1.19 化合物 A19 : R1==I,R2=F,r3=H,R4=H 5-(2·氟苯基)-7 -破基-t7比吐琳嗣基[3,4][1,4]本并庚因 ιΗ nmr : (DMSO-d6,300亳赫茲)12.09 (s,1Η,ΝΗ),7·99 (s, 1Η,ΝΗ),7.58 (s,1Η),7.4_7·55 (m,3Η),7.19-7.35 (m,2Η), 6.76 (s,1H),6.62 (d,J=8赫兹,1H)。
1.20 化合物 A20 : RkCC^Et, R2=F,R3=h,R4=H 5-(2_氟苯基)-7-乙氧羰基-吡唑啉酮基[3,4][1,4]苯并吖庚 因 4 nmr ·· (DMSO-d6,300毫赫茲)12.08 (s,1H,NH),8.50 (s,1H, NH),7·62 (d,J=8赫茲,11^,7.57(3,11^),7.4-7.5(111,21^,7.18-7.35 (m,2H),7·14 (s,1H),6.80 (d,J = 8赫茲,1H),4.15 (q, -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 585866 第089107370號專利申請案 中文說明書修正頁(91年5月)
克)之混合物。將6之混合物溶解在二甲基亞颯中及在空 氣存在下以13 0 °C加熱2小時,冷卻,在酯酸乙酯中處 理,並連續以水及接著以鹽水清洗。將萃取物在無水的 硫酸鈉上乾燥,過濾及在減壓下濃縮。以二氧化矽凝膠 色層法(以己烷/醋酸乙酯(25/75)洗提)純化產物,化合物 B 1,7。
W nmr : (DMSO-d6,300毫赫兹)12.12 (s,1H,NH),10.39 (s, 1H,NH),9.07 (s,1H,NH),7.96 (dd,J=2, 8赫茲,111),7.4-7.65 (m,4H),7.15 (d,J=2赫兹,1H),6.90 (s,1H),6.79 (d, 赫兹,1H),6.48 (s,1H),6.12 (d,J=2赫兹,1H)。 裝 2.2化合物 B 2 : R ,R2=C1,R3= C〇2Et,R4=H ;方程 式3 訂 3 -乙氧叛基-5-(2-氯苯基)-7 -硝基-π比唾琳酮基[3,4][i,4]苯 并吖庚因 將5.0公克(15.1毫莫耳)之硫代内醯胺2 (r1=n〇2, R2=C1)、6毫升在甲苯中的50%二羥醋酸乙酯溶液、4 5毫 升(31毫莫耳)之二吖雙環十一烷及1〇〇毫升之二甲氧基乙 坑之混合物在室溫的氬氣下擾拌3 〇分鐘。將混合物以 0.005克分子之HjO4酸化,以醋酸乙酯萃取。將組合的萃 取物中處理,在無水的硫酸鈉上乾燥,過濾及在減壓下 濃縮。以二氧化矽凝膠色層法(以己烷/醋酸乙酯(6〇/4〇)洗 提)獲得成為非對映異構物(5.6公克)混合物之醇醛加成物 8 0 將以上獲得的4.7公克(10.8毫莫耳)之醇醛加成物8、1〇〇 毫升吡啶及6.9毫升(54.4毫莫耳)之氣三甲基矽烷之混合物 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 585866 第089107370號專利申請案 中文說明書修正 五、發明説明(
3 -甲基-5 - ( 2 -氟苯基)_吡唑啉酮基[3,4][1,4]苯并吖庚因-7 -羧腈 4 nmr : (DMSO-d6,300 毫赫茲)12.05 (s,1H,NH),8.55 (s, 1H,NH),7.45 (m,3H),7.25 (m,2H),6·78 (d,J=8赫茲,1H), 6·71 (s,1H),2.03 (s,3H)。 2.8化合物8 8:111=^〇2,尺2=(:1,113:=(^2?11,114:=^(方程式2) 3 -(苯基甲基)_ 5 _ ( 2 -氯苯基)-7 -硝基-吡唑啉酮基 [3,4][1,4]苯并吖庚因 W nmr ·· (DMSO-d6 ’ 300毫赫茲)12.08 (s,1H,NH),9.08 (s, 1H),7.85 (d,J=9赫茲,iH),7.40-7.56 (m,4H),7.16-7.34 (m, 5H),7.06 (br s,1H),6.71 (d,J=9赫兹,1H),3.71 (s,2H)。 2.9化合物89:尺1=(:0办,112=17,113=:(:113,尺4=^(方程式2) 3 -甲基-5 - ( 2 _氟苯基)_ 7 _乙氧瘦基-吡唑4酮基[3,4][1,4] 苯并吖庚因 巾 nmr : (DMS〇_d6,300 毫赫兹)1181 (s,1H),8.37 (s,1H), 7.59 (dd,J=2, 9赫茲,1H),7 39-7 5 1 (m,2H),7.16-7.31 (m, 2H),7 09 (s,1H),6.74 (d,J=9赫兹,1H),4.08 (q,J=7赫兹, 2H)? 2.04 (s, 3H)5 1.12 (t5 3H) ° 2.10化合物8 10:111,〇2,112=(:1,113=:5-(4-甲基)-吡唑基, R4=H (方程式2) 3-(4 -甲基π比吐-5·基)_5_(2·氟苯基)·7_硝基比也淋酮 基[3,4][1,4]苯并吖庚因 巾 nmr : (DMSO-d6,400 毫赫兹)12 58 (s, 1H),9.26 (s,1H), 8.75 (br s,1H),7.95 (d,㈣赫兹,1H),7 42-7.6 (m,5H), 7.12
585866 A7 —-B7i _ll 第08910737〇號專利申請案 中文說明書修正頁(91年5月)
五、發明説明( 1H),6.72 (d, J=9赫茲,1H),4.20 (s,2H),3.25 (s,3H)。 H. 醛之甲ix化作用·· R3=CHO至R3=CHCH2 3.16化合物(:17:111=1^02,112=(:卜113=(:^1<:112,尺4=^ 3 -乙烯基- 5-(2 -氯苯基)-7-硝基-吡唑啉酮基[3,4][ 1,4]苯 并吖庚因 將 0.080 公克(0.22 毫莫耳)吡唑 7 (Ι^=Ν〇2,R2=C1, R3=CHO,R4=H)在-78〇C的惰性氣體下加入以在5毫升四氫 呋喃中的0.109公克(0.31毫莫耳)甲基三苯基溴化膦與0.29 毫升在四氫呋喃中的1克分子量特丁氧酸鈉溶液反應製備 之甲ix基三苯基磷烷溶液中。將混合物溫熱至回流,並 攪拌隔夜,然後將混合物冷卻至室溫,以醋酸乙酯稀 釋,並連績以水及鹽水清洗。將醋酸乙酯萃取物在無水 \ · 硫酸鈉上乾燥,過濾及在減壓下濃。將產物在以己烷-醋 酸乙酯(70/30)洗提之二氧化矽凝膠色層法純化,以得到成 為紅色固體之0.043公克之化合物C17 (吡唑7·,其中 Ι^=Ν02,R2=C卜 r3=chch2,R4=H)。 4 nmr : (DMSO-d6,300毫赫茲)12.33 (s,1H),9.11 (S,1H), 7.88 (dd,J=2, 9赫茲,1H),7.40-7.50 (m,4H),7.08 (d,J=2赫 茲,1H),6.74 (d,J=9赫茲,1H),6.40 (dd,J=12,18赫茲,ih) 5.85 (d,J=18赫茲,1H),5.36 (d,J=12赫茲,1H)。 I. 醯胺之脫水作用:R3=CONH2至R3=cn 3· 174匕合物 C 1 8 : Ι^=Ν02,R2=C1,R3=CN,R4=h 5-(2 -氯苯基)-7-硝基- a比峻林嗣基[3,4][1,4]苯并u丫庚因_ 3-羧腈
Claims (1)
- 第〇891〇737〇號專利申請案 益 中文申請專利範圍替換本(92年12月)C8 六、申請專利範— 1. 一種化學式I之化合物及其製藥用可接受之鹽類R 疋氫、-N02、-CN、-鹵素、-〇r5、_c〇〇r7 CONr8r9、-NR1GRn、-NHCOR12或-NHS02R13 ; R2及R4各自單獨是氫、-鹵素、-CF3; r3是氫、(VCV環烷基、苯基、萘基、含有1至3個 選自N,〇及S之雜原子之5-至1〇-員芳香或非芳香雜 環 ' -co〇R7 、 -CN 、 c2-c6-晞基、 CONR R或ci - C6坑基’其係視情況經經基、-〇 r 9、 Ν Ο 2、F及/或苯基取代; R5是CVC6烷基; R7是氫或CVC6烷基; R8及R9各自單獨是氫或其本身可視需要以羥基及/或 -NH2取代之Cl_C6烷基;或者R8&R9可形成嗎啉醯胺; R1Q' R11及R12各自單獨是氫; 基及或-nr14r15 ;及 R及R15各自單獨是氫或可視需要以鹵素取代之Cl_ c6 垸基;或者-NR14R15是嗎啉基。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物及其製藥用可接受之 鹽類’其中R1是氫、N〇2、CN或c〇丽2或鹵素。 據申叫專利範圍第1或第2項之化合物及其製藥用可 接受之鹽類,其中]^是N02、CN或conh2。 根據申印專利範圍第1或第2項之化合物及其製藥用可 接雙之鹽類’其中在2,位置上之R2是氫或鹵素。 根據申印專利範圍第1或第2項之化合物及其製藥用可 接文 < 鹽類,其中r3是q-c:3烷基、羥基Cl-C3烷基、 C3_C6環烷基或含有1至3個選自N,〇及s之雜原子之 5 -至1 〇 -員芳香或非芳香雜環。 6·根據申請專利範圍第丨或第2項之化合物及其製藥用可 接雙之鹽類,其中R3是甲基、乙基或羥甲基。 7.根據申請專利範圍第1項之化合物及其製藥用可接受之 鹽類’其係為3 -甲基—5 _( 2 -氯苯基)-7 _硝基-吡唑啉酮 基[3,4][1,4]苯并吖庚因。 8·根據申請專利範圍第丨項之化合物及其製藥用可接受之 鹽類’其係為3_甲基_5-(2_氟苯基)_吡唑啉酮基 [3,4;|[1,4]苯幷吖庚因-7-羧腈。 9·根據申請專利範圍第丨項之化合物及其製藥用可接受之 鹽類,其係為3_甲基_5_(2_氟苯基)_吡唑啉酮基 [3.4] [1,4]苯并吖庚因-7 -瘦醯胺。 10·根據申請專利範圍第i項之化合物及其製藥用可接受之 鹽類,其係為3-羥甲基-5-(2-氟苯基)_吡唑啉酮基 [3.4] [M]苯并吖庚因7-竣腈。 11·根據申請專利範圍第i項之化學式j之化合物及其製藥 585866 A8 B8 C8 _____ D8________ 六、申請專利範圍 用可接受之鹽類,其是 5 - ( 2 -氯苯基)-7 -硝基-吡唑0林酮基卩,4^1,4]苯并吖庚 因, 5 - (2 -氯苯基)-7 -胺基-吡唑啉酮基[3/几1,4]苯并吖庚 因, 5-苯基-7-氯基-吡唑啉酮基[3,4几1,4]苯并11丫庚因, 5 - ( 2 -氟苯基)_ 7 -氯基-ρ比吐淋酮基[3,4][i,4]苯并吖庚 因, 5 - ( 2 -氯苯基)-7 -氯基-吡岐4酮基[3,4]Π,4]苯并吖庚 因, 5-(2,4 -二氯苯基)-7 -氯基-吡唑啉酮基[3,4]Π,4]苯并 吖庚因, 5-苯基-吡唑啉酮基[3,4][1,4]苯并吖庚因, 5-(2-氟苯基)-吡唑啉酮基[3,4][1,4]苯并吖庚因, 5-(2 -氟苯基)-7 -氟基-吡唑啉酮基[3,4][M]苯并吖庚 因, 5-(2 -氯苯基)-7 -甲氧基-吡唑啉嗣基[3,4][M]苯并吖 庚因, 5-(2 -氟苯基)-7 -硝基-吡唑啉酮基[3,4Π1,4]苯并吖庚 因, 5 -苯基-7 -甲燒績g盤基-ρ比峻p林酮基[3,4][ 1,4]苯并 < 庚 因, 5 - ( 2 -氟苯基)-7 ·氰基-吡唑啉酮基[3,4Π1,4]苯并吖庚 因, -3- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 585866 8 8 8 8 ABCD 六、申請專利範圍 5 -苯基-7 -硝基-吡唑啉酮基[3,4][i,4]苯并吖庚因, 5-(3-硝基苯基)-7-硝基-说咬淋嗣基t3,4^,4]苯并吖 庚因, 5-(2-三氟苯基)-7-硝基-毗嗅淋®同基^4^1,4]苯并吖 庚因, 5 -苯基-7 -幾f氧基-4 α坐 '"林酮基[3,4][1,4]苯并Ρ丫庚 因, (5-苯基-吡唑啉酮基[3,4][1,4]苯并17丫庚因-7-基)-羧酸 鋼鹽, 5 -(2 -氟苯基)_ 7 -碘基-毗唑啉酮基t3,4]·^1,4]苯并吖庚 因, 5_(2 -氟苯基)-7_羧乙氧基-吡嗤淋酮基[3,4][1,4]苯并 吖庚因, ^(2-羥乙基)-5-(2-氟苯基)-吡嗅啉酮基[3,4][1,4]苯 并吖庚因-7 -羧醯胺, 5 - ( 2 -氟苯基)-7 -嗎啉基羰基-吡唑啉酮基[3,4][1,4]苯 并吖庚因, N,N-雙- (2 -羥乙基)-5-(2-氟苯基)-吡唑啉酮基 [3,4][1,4]苯并吖庚因-7-羧醯胺’ (5-(2-氟苯基)-吡唑啉酮基[3,4][1,4]苯并吖庚因-7-基) 羧酸, 5-(2-氟苯基)_吡唑啉酮基[3,4几1,4]苯并吖庚因-7-羧 醯胺,或 5 - ( 2 -氯苯基)-峨吐淋酮基[3,4][1,4]苯并吖庚因。 -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇 χ 297公釐) 585866 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 12.根據申請專利範圍第1項之化學式I之化合物及其製藥 用可接受之鹽類,其是 3 -乙基-5 - ( 2 -氯苯基)-7 -硝基-吡唑啉酮基[3,4] [ 1,4]苯 并吖庚因, 3 - (2 -苯基乙基)-5 - ( 2 -氯苯基)-7 -硝基-吡唑啉酮基 [3.4] [1,4]苯并吖庚因, 3 - ( 1 -甲基乙基)-5 - ( 2 -氯苯基)-7 -硝基-吡唑啉酮基 [3.4] [1,4]苯并吖庚因, 3 - ( 1 -甲基乙基)-5 - (2 -氯苯基)-7 -胺基-吡唑啉酮基 [3,4几1,4]苯并吖庚因, 3 -(苯基甲基)· 5 - ( 2 -氯苯基)-7 -硝基-吡唑啉酮基 [3.4] [1,4]苯并吖庚因, 3 -甲基-5 - ( 2 -氟苯基)-7 -羧乙氧基-吡唑啉酮基 [3.4] [1,4]苯并吖庚因, 3 - ( 2 -甲基丙基)-5 - ( 2 -氯苯基)-7 -硝基-吡唑啉酮基 [3.4] [1,4]苯并吖庚因, 3 -三氟甲基-5 - ( 2 -氯苯基)-7 -硝基-吡唑啉酮基 [3.4] [1,4]苯并吖庚因, 3 -羥甲基-5 - ( 2 -氯苯基)-7 -硝基-吡唑啉酮基[3,4] [ 1,4] 苯并吖庚因, Ν - ( 2 -羥乙基)-3 -甲基-5 - ( 2 -氟苯基)-吡唑啉酮基 [3.4] [1,4]苯并吖庚因-7-羧醯胺, 3 - (Ν,Ν-二甲基胺基甲基)-5 - ( 2 -氯苯基)-7 -硝基-吡唑 啉酮基[3,4][1,4]苯并吖庚因, -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 585866 8 8 8 8 ABCD 穴、申請專利範圍 3 - ( 1 -甲基丙基)_ 5 - ( 2 -氯苯基)-7 -硝基-毗唑啉酮基 [3.4] [1,4]苯并吖庚因, 3 -甲氧基甲基-5 - ( 2 -氯苯基)-7 -硝基-吡唑啉酮基 [3.4] [1,4]苯并吖庚因, 3 -乙炔基-5 - ( 2 -氯苯基)-7 -硝基-吡唑淋酮基[3/Π1,4] 苯并吖庚因, 3 -甲基-5 - (2 -氯苯基)_ 7 -甲氧基-毗唑啉酮基[3,4][1,4] 苯并吖庚因, 3 -甲基_ 5 - (2 -氯苯基卜7 -胺基-吡唑啉酮基[3,4][1,4]苯 并吖庚因, 3 -甲基-5 -苯基-7 -氯基-咐;吐琳酮基[3,4] [ 1,4]苯并叶庚 因, 3 -甲基-5 - ( 2 -氯苯基)_ 7 -氯基-吡唑啉酮基[3,4几1,4]苯 并吖庚因, 3 -甲基-5 - ( 2 -說苯基)-ρ比ττ坐π林酮基[3,4] [ 1,4]苯并口丫庚 因, N-(3 -甲基- 5- (2 -氯苯基)-p比吐淋酮基[3,4] [ 1,4]苯并〆f 庚因-7-基)-乙驗胺, N - ( 3 -甲基-5 - ( 2 -氣苯基)-吡唑啉酮基[3,4] [ 1,4]苯并吖 庚因-7 -基)-甲坑橫酸胺, N - ( 3 -甲基-5 - ( 2 -氯苯基)-吡唑啉酮基[3,4] [ 1,4]苯并吖 庚因-7 -基)-2 -丙晞g龜胺, 3-甲基-5-苯基-7-氟基-吡唑啉酮基[3,4][1,4]苯并吖庚 因, -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)~ 一 "- 585866 A8 B8 C8 __ D8___ 々、申請專利範圍 3 -甲基- 5- (2-氯苯基)-P比嗅琳g同基[3,4][1,4]冬并叶庚 因, 3 -甲基-5 -苯基-7 -硝基-p比嗤淋酮基[3,4] [ 1,4]苯并p丫庚 因, 3 -甲基-5-(2 -氟苯基)_7-碘基-吡唑啉酮基[3,4几1,4]苯 并吖庚因, 3 -甲基-5 - (2 -氟苯基卜7 -嗎啉基碳基-吡唑啉酮基 [3.4] [1,4]苯并吖庚因, 3 -甲基-5-(2 -氟苯基)·7_硝基-吡唑啉酮基[3,4][1,4]苯 并吖庚因, 3 -甲基-5 -苯基-吡唑啉酮基[3,4][1,4]苯并吖庚因, 3 -甲基-5-(2 -氟苯基)-7 -氯基-吡唑啉酮基[3,4Π1,4]苯 并吖庚因, 3 -甲基-5 - ( 2 -三氟甲基苯基)-7 -硝基-ρ比吨淋酮基 [3.4] [1,4]苯并吖庚因, Nf-(3 -甲基- 5-(2 -氯苯基)-吡唑啉酮基[3,4][1,4]苯并 口丫庚因-7 -基)-4 _ N,N-二甲基胺磺醯胺, N’-(3 -曱基-5-(2 -氯苯基)-吡唑啉酮基[3,4][1,4]苯并 口丫庚因·7-基)-4-N-氯甲基胺磺醯胺, Nf-(3 -甲基-5 - (2 -氯苯基)-吡唑啉酮基[3,4][1,4]苯并 叶庚因-7 -基)-4 -嗎4木磺酿胺, N-[ 2-(4-嗎啉基)乙基卜3 -甲基-5_(2-氯苯基)_吡唑 琳酮基[3,4][1,4]苯并吖庚因-7·羧醯胺, 3 -甲基-5 -苯基_ 7 -碘基-吡唑啉酮基[3苯并吖庚 本紙默度適财® Η家鮮(CNS) M規格(灿χ撕公董) :------ 585866 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 因, 3 -甲基-5 -苯基_ 7 _溴基-吡唑啉酮基[3,4Π1,4]苯并吖庚 因, 3 -甲基-5 - ( 2 -氟苯基)_ 7 _氟基-毗唑淋酮基[3,4][1,4]苯 并吖庚因, 3 -環丙基-5 - ( 2 -氯苯基)_ 7 _硝基-毗唑啉酮基[3,4] [ 1,4] 苯并吖庚因, 3 一環丙基-5 - (2 -氯苯基)· 7 -硝基-毗唑啉酮基[3,4][Μ] 苯并吖庚因,或 3 -丙基-5 _ ( 2 -氯苯基)_ 7 -硝基-外1: 17坐17林酮基[3,4][1,4]苯 并吖庚因。 13·根據申請專利範圍第1項之化學式I之化合物及其製藥 用可接受之鹽類,其是 3 β叛乙氧基-5 - ( 2 -氯苯基)-7 -硝基-吡唑啉酮基 [3,4][1,4]苯并吖庚因, 5-(2-氯苯基)-7-硝基-吡唑啉酮基[3,4][1,4]苯并吖庚 因-3 -羧醯胺, Ν,Ν-二甲基_ 5 _ ( 2 ·氯苯基)_ 7 _硝基-吡唑啉酮基 [ΜΠΜ]苯并吖庚因-3_羧醯胺, Ν -胺基-5 - ( 2 -氯苯基)-7 -硝基-吡唑啉酮基[3,4] [ 1,4]苯 并叶庚因-3-致酸胺, 5-(2-氯苯基卜7-硝基-吡唑啉酮基[3,4][1,4]苯并吖庚 因-3 ·幾駿,或 5-(2 -氯苯基)-7_硝基-吡唑啉酮基[3,4][1,4]苯并吖庚 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 585866 8 8 8 8 A B c D 々、申請專利範圍 因-3 -羧腈。 14.根據申請專利範圍第1項之化學式I之化合物及其製藥 用可接受之鹽類,其是 3 - ( 4 -甲基苯基)-5 - ( 2 -氯苯基)-7 -硝基-吡唑啉酮基 [3.4] [1,4]苯并吖庚因, 3 - ( 4 -二甲胺基苯基)-5 - ( 2 -氯苯基)-7 -硝基-吡唑啉酮 基[3,4Π1,4]苯并吖庚因, 3 - ( 2 -氰基苯基)-5 - ( 2 -氯苯基)-7 -硝基-吡唑啉酮基 [3.4] [1,4]苯并吖庚因, 3 -苯基-5 - ( 2 -氯苯基)-7 -硝基-吡唑啉酮基[3,4] [ 1,4]苯 并吖庚因, 3 - ( 2 -甲基苯基)-5 - ( 2 -氯苯基)· 7 -硝基-吡唑啉酮基 [3.4] [1,4]苯并吖庚因, 3 - ( 2 -硝基苯基)-5 - ( 2 -氯苯基)· 7 -硝基-吡唑啉酮基 [3,4Π1,4]苯并吖庚因, 3 - ( 2 -三氟甲基苯基)-5 - ( 2 -氯苯基)-7 -硝基-吡唑啉酮 基[3,4Π1,4]苯并吖庚因, 3 - ( 3 -三氟甲基苯基)-5 - ( 2 -氯苯基)-7 -硝基-吡唑啉酮 基[3,4][1,4]苯并吖庚因, 3 - ( 1 -莕基)-5 - ( 2 -氯苯基)-7 -硝基-吡唑啉酮基 [3.4] [1,4]苯并吖庚因, 3 - ( 2 -甲氧基苯基)-5 - ( 2 -氯苯基)_ 7 -硝基-吡唑啉酮基 [3.4] [1,4]苯并吖庚因, 3 - ( 4 -(甲基硫代)苯基)-5 - ( 2 -氯苯基)-7 -硝基-吡唑啉 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 585866 A8 B8 C8 六、申請專利範圍 酮基[3,4][1,4]苯并吖庚因, 3 - ( 4 -二氟甲氧基苯基^ 5、2 _氯苯基卜7 _硝基-毗唑啉 酮基[3,4][1,4]苯并吖庚因, 3 - ( 4 -搜基-2 -甲氧基苯基卜5 _( 2 _氯苯基卜7 •硝基-毗 唑啉酮基[3,4][1,4]苯并吖庚因, 3 - ( 3 ·喪苯基)-5 - ( 2 -氯笨基)_ 7 _硝基-吡唑啉酮基装 [3.4] [1,4]苯并吖庚因, 3 - (( 1,Γ-二苯基)_4 -基)_5_(2 -氯苯基卜'硝基_毗唑 啉酮基[3,4][1,4]苯并吖庚因, 3 — ( 2 -奈基)-5 - ( 2 -氯苯基)-7 -硝基-吡唑啉酮基 [3.4] [1,4]苯并吖庚因, 3 - ( 3 -硝基苯基)_ 5 _ ( 2 ·氯苯基)_ 7 _硝基-吡唑啉酮基 [3.4] [1,4]苯并吖庚因, 3 - ( 3 -苯氧基苯基)_ 5气2 _氯苯基)_ 7 _硝基-吡唑啉酮基 [3.4] [1,4]苯并吖庚因,3 — ( 3 -氰基苯基卜5 - (2 -氯苯基)-7 -硝基-吡唑啉酮基 [3.4] [1,4]苯并吖庚因, 3 - ( 3 -乙氧基苯基)_ 5 _ ( 2 _氯苯基)_ 7 _硝基-吡唑啉g同基 [3.4] [1,4]苯并吖庚因, 3 '( 3 —甲基苯基)-5 - ( 2 -氯苯基)-7 -硝基-吡唑啉酮基 [3.4] [1,4]苯并吖庚因,或 3 - (2 -氟苯基)-5 _苯基_ 7 _硝基_吡唑啉酮基[3,4][1,4]苯 并吖庚因。 15.根據申請專利範圍第i項之化學式j之化合物及其製藥 -10-585866 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 用可接受之鹽類,其是 3 - ( 4 -甲基吡唑-5 -基)-5 - ( 2 -氯苯基)-7 -硝基-吡唑啉 酮基[3,4][1,4]苯并吖庚因, 3 - ( 1 -嘧唑基)-5 - ( 2 -氯苯基)-7 -硝基-吡唑啉酮基 [3.4] [1,4]苯并吖庚因, 3 - ( 1,3,4-噁二唑-2 -基)-5 - ( 2 -氯苯基)-7 -硝基-吡唑啉 酮基[3,4][1,4]苯并吖庚因, 3 - ( 4 -咪唑基)-5 - ( 2 -氯苯基)-7 -硝基-吡唑啉酮基 [3.4] [1,4]苯并吖庚因, 3 - ( 2 -吡唑基)-5 - ( 2 -氯苯基)-7 -硝基-吡唑啉酮基 [3.4] [1,4]苯并吖庚因, 3 - ( 3 - p比咬基)-5 - ( 2 -氯苯基)-7 -硝基-峨嗤p林酮基 [3.4] [1,4]苯并吖庚因, 3 - ( 2 -噻嗯基)-5 - ( 2 -氯苯基)· 7 -硝基-吡唑啉酮基 [3.4] [1,4]苯并吖庚因, 3 - ( 2 -呋喃基)-5 - ( 2 -氯苯基)-7 -硝基-吡唑啉酮基 [3.4] [1,4]苯并吖庚因, 3 - ( 3 -甲基噻嗯-2 -基)-5 - ( 2 -氯苯基)-7 -硝基-吡唑啉 酮基[3,4][1,4]苯并吖庚因, 3 -(吲哚-2 -基)-5 - ( 2 -氯苯基)-7 -硝基-吡唑啉酮基 [3.4] [1,4]苯并吖庚因, 3 - ( 1 -甲基-1 Η -吡咯-2 -基)-5 - ( 2 -氯苯基)-7 -硝基-吡 唑啉酮基[3,4][1,4]苯并吖庚因, 3 - ( 3 -吡啶基)-5 - ( 2 -氯苯基)-7 -硝基-吡唑啉酮基 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 585866 六、申請專利範園 [3.4] [1,4]苯并吖庚因,. 3 - ( 4 -吡哫基)-5 - ( 2 _氯苯基卜7 _硝基-吡唑啉酮基 [3,4ΠΜ]苯并吖庚因, 3 -( 4 - ( 1 -说咯基)苯基)_ 5 2 _氯苯基)· 7 m坐琳 酮基[3,4][1,4]苯并吖庚因, 3 ( 2吡p基)-5 - ( 2 _氯苯基卜7 _硝基-吡唑啉酮基 [3.4] [1,4]苯并吖庚因, 3-(4-異喹啉基)-5_(2_氯苯基)]_硝基-吡唑啉酮基 [3.4] [1,4]苯并吖庚因, 3-(2-苯并呋喃卜5_(2_氯苯基)·'硝基·吡唑啉酮基 [3.4] [1,4]苯并吖庚因, 喧嗯基)-5_(2_氯苯基卜7·硝基比峻啉酮基 [3,4Π1,4]苯并吖庚因, 3-(5 -甲基,塞嗯·2_基)小(2_氯苯基卜硝基♦坐啉 酮基[3,4][1,4]苯并吖庚因, (米全基)-5 -苯基-7 -硝基-?比嗤琳酉同基 并吖庚因, h η,η 3-,姆)-5-苯基-7-硝基”比她同 苯 并吖庚因, 3-(1,3-苯并二鳴、-5·基)小苯基1硝基♦圭淋酉同基 [3.4] [1,4]苯并吖庚因, 3-(2,3-二氫-^苯并二氧_6_基)·5_苯基_7_硝基-吡 "坐4木酮基[3,4][1,4]苯并吖庚因, M2’甲撐基二氧苯基)_Μ2_氯苯基)_7-硝基-峨峻 -12 本紙張尺度相巾® @家檩準(CNS) Α4規格(21G X 297公董) 六、申請專利範圍 淋顯I基[3,4][1,4]苯并吖庚因,或 3-(5-乙基呋喃_2_基)_5_(2·氯笨 嗣基[3,4][1,4]苯并吖庚因。 -~基-说^林 16·.—種以下化學式之化合物/、中R至R4係根據申請專利範圍第1項中的定義。 Π. -種:有抗增生活性之醫藥組合物’其包括:據申, 專利範圍第1或第2項之化合物當成活性成份及製藥月 可接X之載體或賦形劑。 18·根據申請專利範圍第1或第2項之化合物及其製藥用^ 接受之鹽類,其係用於製造治療或控制乳房、結腸 肺及前列腺等腫瘤之藥劑。
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