CN103288830A - 一种合成手性二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,4]-苯并二氮杂卓的方法 - Google Patents
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Abstract
一种铱催化不对称氢化合成手性二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]-苯并二氮杂卓的方法，反应条件如下，温度：20-50℃；溶剂：苯或甲苯；压力：13-50个大气压；底物和催化剂的比例是50/1；催化剂为(1，5-环辛二烯)氯化铱二聚体和双膦配体的配合物。对七元环状吡咯并[2，1-c][1，4]-苯并二氮杂卓的氢化得到相应的手性二氢产物，其对映体过量可达到96％。本发明操作简便实用，原料易得，对映选择性好，产率高，且反应具有原子经济性，对环境友好。
Description
技术领域
本发明涉及一种应用铱的均相体系高度对映选择性催化氢化吡咯并[2，1-c][1，4]-苯并二氮杂卓合成手性二氢-吡咯并[2，1-c][1，4]-苯并二氮杂卓的方法，具体地说是一种铱催化不对称氢化合成手性二氢-吡咯并[2，1-c][1，4]-苯并二氮杂卓的方法。
背景技术
二氢-吡咯并[2，1-c][1，4]-苯并二氮杂卓是一类结构独特的七元杂环化合物，它们通常具有抗抑郁、抗癌、抗细菌等生物活性。利伐普坦(Lixivaptan)是治疗低钠血糖症的一种重要药物，它是V2受体的拮抗剂，V2受体位于远端肾集合管，是G-蛋白介导的受体，平衡体内自由水的重吸收和排出。阿普氮平(Aptazepine)是一种强大的α2肾上腺素受体激动抑制剂。多年来对这类化合物的结构和生物活性研究引起了药学界的重视。
由于二氢-吡咯并[2，1-c][1，4]-苯并二氮杂卓衍生物新颖的结构和强大的生物活性，它的合成研究引起了合成化学家的广泛兴趣(文献1：(a)Boyer，S.K.；Fitchett，G.；Wasley，J.W.F.；Zaunius，G.J.Heterocyclic Chem.1984，21，833.(b)Massa，S.；Mai，A.；Corelli，F.Tetrahedron Lett.1988，29，6471.(c)Ong-Lee，A.； Sylvester，L.；Wasley，J.W.F.J.Heterocyclic Chem.1983，20，1565.(d)Pawlowska，J.；Czarnocki，Z.；Wojtasiewicz，K.；Maurin，J.K.Tetrahedron：Asymmetry 2003，14，3335.)。而对于光学活性的二氢-吡咯并[2，1-c][1，4]-苯并二氮杂卓的合成研究却鲜有文献报道。为了更好地研究这类化合物的生物活性，获得光学纯的七元环二氢-吡咯并[2，1-c][1，4]-苯并二氮杂卓衍生物将具有重要意义。
不对称氢化具有催化剂的活性高、反应速度快、产物的分离方便、原子经济等优点。目前已有许多手性催化氢化体系在工业上获得了应用。由于环状亚胺的不对称氢化能够得到手性胺，因此，通过不对称催化氢化七元环亚胺吡咯并[2，1-c][1，4]-苯并二氮杂卓的方法可以得到手性二氢-吡咯并[2，1-c][1，4]-苯并二氮杂卓。
发明内容
本发明的目的是提供一种应用铱催化的均相体系高度对映选择性催化氢化吡咯并[2，1-c][1，4]-苯并二氮杂卓合成手性二氢-吡咯并[2，1-c][1，4]-苯并二氮杂卓的方法。本发明操作简便实用，对映选择性好，产率高，且反应具有原子经济性，环境友好等优点。
为实现上述目的，本发明的技术方案如下：
一种铱催化不对称氢化合成手性二氢-吡咯并[2，1-c][1，4]-苯并二氮杂卓的方法，反应式和条件如下，
式中：
温度：20-50℃；
溶剂：苯、甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种；
氢气压力：13-50个大气压；
时间：20-24小时；
催化剂为(1，5-环辛二烯)氯化铱二聚体和双膦配体的配合物；
所述R1为C1-C20的烷基基团、苄基、或环中含有N、O、S的5元或6元杂环基团和芳基基团中的一种取代基；
所述R2为H、C1-C20的烷基基团以及F、Cl、Br中的一种取代基或二种取代基或三种取代基；
所述R3为H、C1-C20的烷基基团以及F、Cl、Br、甲氧基中的一种取代基或二种取代基或三种取代基或四种取代基。
所述(1，5-环辛二烯)氯化铱二聚体和双膦配体的配合物是由铱的金属前体(1，5-环辛二烯)氯化铱二聚体([Ir(COD)Cl]2)和手性双膦配体在苯或甲苯中室温搅拌10-15分钟而成；(1，5-环辛二烯)氯化铱二聚体与手性双膦配体的摩尔比为1∶2.0-2.2，(1，5-环辛二烯)氯化铱于混合溶剂中的摩尔浓度为0.002-0.01mol/L；
所述手性双膦配体为(R)-P-Phos，(R)-SynPhos，(S)-f-BinaPhane，(R)-MeO-BiPhep，(R)-C4-TunePhos，(S，S，R)-C3*-TunePhos中的一种。
所述R1为环中含有N、O、S的5元或6元杂环基团，这些杂环基团是呋喃环、吡咯环、噻吩环、吡啶环中的一种；
所述R1为芳基基团，其为苯基或苯环上带有取代基的苯基；取代基为甲基、甲氧基、三氟甲基、F、Cl或Br中1、2、3、4或5种。
所述配合物摩尔量为氢化底物摩尔量的0.5％到2％。
所述溶剂用量为每0.125毫摩尔氢化底物用2到4毫升。
所述反应式为对七元环的吡咯并[2，1-c][1，4]-苯并二氮杂卓氢化得到相应的手性二氢吡咯并[2，1-c][1，4]-苯并二氮杂卓，配体为(R)-C4-TunePhos，溶剂为苯或甲苯，温度为室温，氢气压力为50大气压所述结果最佳，对映体过量可达到96％。
本发明所获得的手性二氢-吡咯并[2，1-c][1，4]-苯并二氮杂卓， 其对映体过量在89-96％。
本发明具有以下优点：
1.反应活性和对映选择性高，反应完全，生成产物专一，核磁氢谱没有检测到副反应，使得能分离方便，能获得高的对映体过量纯品。
2.能得到各种类型的手性二氢-吡咯并[2，1-c][1，4]-苯并二氮杂卓，例如长链烷烃或芳基取代基的七元环手性胺。
3.催化剂制备方便，反应操作简便实用。
4.氢化反应条件温和，室温就能反应。
5、比较传统的合成方法，此方法能用少量的手性催化剂得到大量手性二氢-吡咯并[2，1-c][1，4]-苯并二氮杂卓，实现手性增值，而且还可以通过改变配体的构型而获得不同构型的手性胺。
具体实施方式
下面通过实施例详述本发明，但本发明并不限于下述的实施例。
实施例1：条件的优化
在一充满氮气的手套箱中，向装有(1，5-环辛二烯)氯化铱二聚体(0.0025毫摩尔，1.7毫克)和下式中手性配体之一(0.0055毫摩尔)的反应瓶中加入1mL溶剂苯，室温搅拌10分钟，然后将制备好的催化剂用针管转移到另一装有原料吡咯并[2，1-c][1，4]-苯并二氮杂卓1a(25毫克，0.125毫摩尔)的反应瓶中，总共用3mL溶剂苯。将反应瓶放入一个不锈钢的高压釜中，通入氢气50个大气压，室温下反应20小时。慢慢释放氢气，用旋转蒸发仪除去溶剂后直接柱层析(淋洗剂石油醚和乙酸乙酯的体积比为50∶1-20∶1)分离得到纯的产物，反应式和配体结构如下：
11-methyl-10，11-dihydro-5H-benzo[e]pyrrolo[1，2-a][1，4]diazepine(2a)：yield：96％，96％ee，[α]24 D＝-92.3(c＝0.80，CHCl3).1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.04-6.92(m，2H)，6.68-6.55(m，2H)，6.47(dd，J＝8.0，0.8Hz，1H)，6.08-5.93(m，2H)，5.69(d，J＝15.4Hz，1H)，4.98(q，J＝6.6Hz，1H)，4.64(d，J＝15.5Hz，1H)，3.78(s，1H)，1.60(d，J＝6.6Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ146.5，135.6，129.8，128.9，120.6，120.2，117.9，117.8，106.1，103.4，51.7，45.7，19.5.HPLC：Chiracel AD-H column，254nm，30℃，n-hexane/i-propanol＝70/30，flow＝0.7mL/min，retention time 8.9min(maj)and 11.1mi n.
转化率靠核磁共振氢谱确定，产物的对映体过量用手性液相色谱测定，见表1。
表1.吡咯并[2，1-c][1，4]-苯并二氮杂卓1a的不对称氢化
实施例2：铱催化不对称氢化合成各种手性二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]-苯并二氮杂卓2
在一充满氮气的手套箱中，向装有(1，5-环辛二烯)氯化铱二聚体(0.0025毫摩尔，1.7毫克)和手性配体(R)-C4-TunePhos(0.0055毫摩尔)的反应瓶中加入1mL溶剂苯，室温搅拌10分钟，然后将制备好的催化剂用针管转移到另一装有底物吡咯并[2，1-c][1，4]-苯并二氮杂卓1(0.125毫摩尔)的反应瓶中，总共用3mL溶剂苯。将反应瓶放入一个不锈钢的高压釜中，通入氢气50个大气压，室温下反应20小时。慢慢释放氢气，用旋转蒸发仪除去溶剂后直接柱层析(淋洗剂石油醚和乙酸乙酯的体积比为50∶1-20∶1)分离得到纯的产物，反 应式如下：
11-ethyl-10，11-dihydro-5H-benzo[e]pyrrolo[1，2-a][1，4]diazepine(2b)：yield：96％，92％ee，[α]24 D＝-87.9(c＝0.97，CHCl3). 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.15-6.93(m，2H)，6.79-6.61(m，2H)，6.54(d，J＝7.8Hz，1H)，6.08(dd，J＝19.7，16.9Hz，2H)，5.66(d，J＝15.4Hz，1H)，4.74(dd，J＝14.3，8.0Hz，2H)，3.85(br，1H)，2.28-2.04(m，1H)，2.00-1.76(m，1H)，1.20(t，J＝7.4Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ146.5，134.6，129.7，128.9，120.6，118.2，117.9，110.1，106.2，103.9，52.3，51.7，27.2，11.6.HPLC：Chiracel OD-H column，254nm，30℃，n-hexane/i-propanol＝70/30，flow＝0.7mL/min，retention time 10.7min and 132.1min(maj).
11-propyl-10，11-dihydro-5H-benzo[e]pyrrolo[1，2-a][1，4]diazepine(2c)：yield：96％，91％ee，[α]24 D＝-87.1(c＝1.13，CHCl3).1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.04(dd，J＝18.6，7.8Hz，2H)，6.67(dd，J＝15.5，8.1Hz，2H)，6.53(d，J＝8.0Hz，1H)，6.06(d，J＝30.0Hz，2H)，5.68(d，J＝15.4Hz，1H)，4.89-4.67(m，2H)，3.84(br，1H)，2.10(dd，J＝14.5，8.1Hz，1H)，1.86(dd，J＝14.9，6.2Hz，1H)，1.64(dt，J＝15.2，7.5Hz， 2H)，1.08(t，J＝7.3Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ146.5，134.9，129.7，128.9，120.5，120.4，118.1，117.8，106.2，103.8，51.7，50.1，36.1，20.0，14.2.HPLC：Chiracel AS-H column，254nm，30℃，n-hexane/i-propanol＝80/20，flow＝0.7mL/min，retention time 7.5min(maj)and 8.9min.
11-phenethyl-10，11-dihydro-5H-benzo[e]pyrrolo[1，2-a][1，4]diazepine(2d)：yield：98％，93％ee，[α]24 D＝-92.0(c＝1.13，CHCl3).1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.35(dq，J＝9.1，7.3Hz，5H)，7.18-6.98(m，2H)，6.81-6.64(m，2H)，6.53(d，J＝8.0Hz，1H)，6.23-6.05(m，2H)，5.63(d，J＝15.4Hz，1H)，4.92-4.68(m，2H)，3.87(br，1H)，3.11-2.82(m，2H)，2.48(td，J＝13.7，7.3Hz，1H)，2.23(td，J＝15.6，7.4Hz，1H)； 13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ146.3，141.5，134.4，129.7，128.9，128.7，128.6，126.3，120.7，118.3，118.0，106.3，104.0，51.7，50.1，35.7，33.0.HPLC：Chiracel AS-H column，254nm，30℃，n-hexane/i-propanol＝70/30，flow＝0.7mL/min，retention time 8.6min(maj)and 10.3min.
11-benzyl-10，11-dihydro-5H-benzo[e]pyrrolo[1，2-a][1，4]diazepine(2e)：yield：97％，87％ee，[α]24 D＝-66.8(c＝1.27，CHCl3).1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.52-7.30(m，5H)，7.02(t，J＝8.0Hz，2H)，6.69(dd，J＝19.1，11.7Hz，2H)，6.41(d，J＝7.9Hz，1H)，6.23-6.05(m，2H)，5.62(d，J＝15.3Hz， 1H)，5.13(dd，J＝10.4，3.4Hz，1H)，4.81(d，J＝15.3Hz，1H)，3.92(br，1H)，3.53(dd，J＝13.9，3.5Hz，1H)，3.10(dd，J＝13.8，10.6Hz，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ146.4，137.9，133.9，129.5，129.4，129.1，128.9，127.2，121.4，120.9，118.5，118.4，106.4，104.7，51.9，51.8，40.4.HPLC：Chiracel OD-H column，254nm，30℃，n-hexane/i-propanol＝70/30，flow＝0.7mL/min，retention time 10.5min and 14.1min(maj).
11-phenyl-10，11-dihydro-5H-benzo[e]pyrrolo[1，2-a][1，4]diazepine(2f)：yield：97％，92％ee，[α]24 D＝-59.9(c＝1.00，CHCl3).1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.52(d，J＝7.2Hz，2H)，7.41(dt，J＝21.9，7.0Hz，3H)，7.17-7.09(m，1H)，7.05(d，J＝7.4Hz，1H)，6.73(dd，J＝8.6，4.9Hz，2H)，6.64(d，J＝7.9Hz，1H)，6.10-6.00(m，1H)，5.81(dd，J＝14.5，13.0Hz，2H)，5.20(d，J＝15.3Hz，1H)，4.86(d，J＝15.3Hz，1H)，4.44(br，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ146.2，142.5，133.2，129.7，129.0，128.9，127.9，127.4，121.3，121.1，118.3，118.2，108.1，106.2，56.3，51.8.HPLC：Chiracel AD-H column，254nm，30℃，n-hexane/i-propanol＝70/30，flow＝0.7mL/min，retention time 11.0min(maj)and 13.0min.
11-p-tolyl-10，11-dihydro-5H-benzo[e]pyrrolo[1，2-a][1，4]diazepine(2g)：yield：97％，82％ee，[α]24 D＝-2.6(c＝0.97，CHCl3).1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.38(d，J＝7.7Hz，2H)， 7.24(t，J＝10.7Hz，2H)，7.14-6.93(m，2H)，6.65(dd，J＝35.9，7.7Hz，3H)，6.02(s，1H)，5.78(d，J＝39.8Hz，2H)，5.24(d，J＝15.3Hz，1H)，4.84(d，J＝15.3Hz，1H)，4.39(br，1H)，2.40(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ146.4，139.4，137.6，133.5，129.7，129.6，129.1，127.4，121.2，118.2，107.9，106.2，56.1，51.8，21.3.HPLC：Chiracel AD-H column，254nm，30℃，n-hexane/i-propanol＝70/30，flow＝0.7mL/min，retention time 10.5min(maj)and 16.3min.
11-(4-fluorophenyl)-10，11-dihydro-5H-benzo[e]pyrrolo[1，2-a][1，4]diazepine(2h)：yield：97％，91％ee，[α]24 D＝-7.9(c＝1.03，CHCl3).1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.45(s，2H)，7.24-6.92(m，4H)，6.82-6.50(m，3H)，6.03(d，J＝2.6Hz，1H)，5.78(d，J＝27.5Hz，2H)，5.16(d，J＝15.2Hz，1H)，4.83(d，J＝15.1Hz，1H)，4.37(br，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ162.5(1JF-C＝244.5Hz)，146.0，138.3，132.9，129.8，129.1，129.0，121.5，118.6，118.4，115.7(2JF-C＝21.3Hz)，108.1，106.3，55.8，51.8.HPLC：Chiracel AD-H column，254nm，30℃，n-hexane/i-propanol＝70/30，flow＝0.7mL/min，retention time 10.7min(maj)and 14.1min.
产率为分离收率，产物的对映体过量用手性液相色谱测定，见表2。
表2.铱催化不对称氢化合成各种手性二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]-苯并二氮杂卓2
本发明对吡咯并[2，1-c][1，4]-苯并二氮杂卓的氢化得到相应的手性二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]-苯并二氮杂卓，其对映体过量可达到96％。本发明操作简便实用，对映选择性高，产率好，且反应具有原子经济性，对环境友好。
Claims (8)
1.一种合成手性二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]-苯并二氮杂卓的方法，其特征在于：反应式和条件如下，
式中：
温度：20-50℃；
溶剂：苯、甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种；
氢气压力：13-50个大气压；
时间：20-24小时；
催化剂为(1，5-环辛二烯)氯化铱二聚体和双膦配体的配合物；
所述R1为C1-C20的烷基基团、苄基、或环中含有N、O、S的5元或6元杂环基团和芳基基团中的一种取代基；
所述R2为H、C1-C20的烷基基团以及F、Cl、Br中的一种取代基或二种取代基或三种取代基；
所述R3为H、C1-C20的烷基基团以及F、Cl、Br、甲氧基中的一种取代基或二种取代基或三种取代基或四种取代基。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述(1，5-环辛二烯)氯化铱二聚体和双膦配体的配合物是由铱的金属前体(1，5-环辛二烯)氯化铱二聚体([Ir(COD)Cl]2)和手性双膦配体在苯或甲苯中室温搅拌10-15分钟而成；(1，5-环辛二烯)氯化铱二聚体与手性双膦配体的摩尔比为1∶2.0-2.2，(1，5-环辛二烯)氯化铱于混合溶剂中的摩尔浓度为0.002-0.01mol/L。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述手性双膦配体为(R)-P-Phos，(R)-SynPhos，(S)-f-BinaPhane，(R)-MeO-BiPhep，(R)-C4-TunePhos，(S，S，R)-C3*-TunePhos中的一种。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于：
所述R1为环中含有N、O、S的5元或6元杂环基团，这些杂环基团是呋喃环、吡咯环、噻吩环、吡啶环中的一种。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述R1为芳基基团，其为苯基或苯环上带有取代基的苯基；取代基为甲基、甲氧基、三氟甲基、F、Cl或Br中1、2、3、4或5种。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于：以(1，5-环辛二烯)氯化铱二聚体计，所述配合物摩尔量为氢化底物摩尔量的0.5％到2％。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述溶剂用量为每0.125毫摩尔氢化底物用2到4毫升。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述反应式为对七元环的吡咯并[2，1-c][1，4]-苯并二氮杂卓氢化得到相应的手性二氢吡咯并[2，1-c][1，4]-苯并二氮杂卓，配体为(R)-C4-TunePhos，溶剂为苯或甲苯，温度为室温，氢气压力为50大气压所述结果最佳，对映体过量可达到96％。
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| CN (1) | CN103288830A (zh) |
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| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20130911 |