JP2024517309A - マルチキナーゼ阻害剤の医薬組成物および使用 - Google Patents

マルチキナーゼ阻害剤の医薬組成物および使用 Download PDF

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Abstract

マルチキナーゼ阻害剤の医薬組成物および使用。本発明は、医薬の技術分野に関し、マルチキナーゼ阻害剤の医薬組成物および使用に関する。医薬組成物は、（ａ）一般式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは結晶形JPEG2024517309000046.jpg9365（式中、一般式（Ｉ）中のＰ１、Ｗ１、Ｙ１、およびＡｒは、本明細書において記載するとおりである）；および（ｂ）パクリタキセル薬物を含む。一般式中の変数は、明細書において定義するとおりである。研究は、本発明における一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは結晶形が、癌を治療することについてパクリタキセル薬物と組み合わせて著しい相乗的な相互作用を有することを示した。【選択図】なし

Description

本発明は、医薬品の技術分野に属し、特にマルチキナーゼ阻害剤の医薬組成物およびその使用に関する。
背景
癌は、体細胞の異常な調節および過剰増殖によって引き起こされる疾患である。最も一般的な小児癌は、白血病、リンパ腫、脳腫瘍、および骨癌であり、一方、成人癌は主に、肺癌、結腸癌、乳癌、前立腺癌、および膵臓癌である。今日では、癌の増加する発生率とともに、それは、ヒトの健康に対する重大な脅威である。
トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）は、エストロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲストゲン受容体（ＰＲ）、およびヒト表皮受容体２（ＨＥＲ２）についてネガティブであるように見える乳癌のサブタイプであり、総乳癌患者の約１５％～２０％を占める。上記の３つの受容体の欠如のため、ＴＮＢＣを有する患者は、ホルモン抗腫瘍療法（タモキシフェンまたはアロマターゼ阻害剤などの）、ＨＥＲ２受容体標的療法（トラスツズマブ、Ｔ－ＤＭ１、ペルツズマブ）、またはＣＤＫ４／６阻害剤（パルボシクリブ、リボシクリブ、およびアベマシクリブなどの）を受けたが、それらのどれも、軽減を示さなかった。近年、ＰＤ－Ｌ１の高い発現を有するＴＮＢＣ患者についてのアルブミンパクリタキセルと組み合わせたアテゾリズマブ（２０１９年に承認）、転移性疾患を治療するための少なくとも２つの療法を以前に受けた、転移性トリプルネガティブ乳癌（ｍＴＮＢＣ）患者についてのトロデルヴィ（サシツズマブ ゴビテカン－ｈｚｉｙ）（２０２０年に承認）、およびＰＤ－Ｌ１の高い発現を有するＴＮＢＣ患者を治療することについての化学療法と組み合わせたペムブロリズマブ（キイトルーダ）（２０２０年に承認）を含む、３つの療法が、ＴＮＢＣの全身治療について承認された。しかしながら、ＴＮＢＣの高い不均一性のため、効果的な治療薬の欠如が依然としてあり、より効果的な治療戦略を開発する緊急のニーズがある。
肺癌は、世界中で最も高い発生率および死亡率を有する癌であり、主に非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）および小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）に分類される。非小細胞肺癌は、肺癌の約８５％を占め、これはさらに、腺癌、扁平上皮癌、および大細胞癌に分類することができる。確定診断の時点で、ほとんどの患者の疾患は、中等度または進行期に進行しており、これが、治療をさらにより困難にする。現在、肺癌についての主な臨床治療方法は、化学療法、介入、手術、遺伝子療法、免疫療法、標的療法等を含む。臨床において現在一般的に使用される化学療法剤は、シスプラチン、ゲムシタビン、ドキソルビシン、パクリタキセル、ビンクリスチン等を含む。肺癌を治療するために使用される多くの薬物があるが、患者の生存率は、明らかには改善されておらず、化学療法は、患者の生存を延長し、患者の生活の質を改善するという主な目的で、緩和的である。近年、薬理学の分野の進歩および発展とともに、手術、化学療法、ホルモン療法、放射線療法、免疫療法、遺伝子療法等を含む、癌を治療するためのますます多くの介入手段があり、ここで、手術、放射線療法、および化学療法は、最も一般的に使用される治療手段である。
一般的な化学療法手段については、パクリタキセル薬物が、最も広く使用され、重要な化学療法薬物であり、これは、独特の抗腫瘍機構を有し、主にチューブリン上で作用する。チューブリンは、全ての真核細胞の細胞骨格を構成する成分であり、また細胞分裂の間に紡錘体を構成する重要な成分である。パクリタキセルは、チューブリンの重合を誘導しおよび安定化して、その通常の生理学的解重合を阻害することによって、細胞中のチューブリンの含有量を増加させる。細胞分裂の過程において、チューブリンの増加は、紡錘体微小管の減少につながるであろう、並びに紡錘体線維および紡錘体装置が形成され得ず、そのため、癌細胞の分裂は常に、Ｇ２期およびＭ期に保たれ、それらの複製不能につながり、最終的にアポトーシスにつながる。現在、臨床においては、パクリタキセル注射剤、ドセタキセル、注射用パクリタキセルリポソーム、および注射用パクリタキセル（アルブミン結合）の主に４つの種類のパクリタキセル薬物があり、これらは、主に、乳癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、および膵臓癌などのさまざまな癌の治療用に、単独でまたは他の抗腫瘍薬物と組み合わせて使用される。それにもかかわらず、パクリタキセル薬物によって引き起こされる副作用は、血液系、神経系、心臓血管系、消化器系、皮膚、およびそれらの付属品などの種々の系および臓器に影響を及ぼす。最も一般的な副作用は、骨髄抑制、アナフィラキシー、および神経毒性である。用量因子は、パクリタキセル薬物の副作用を引き起こす最も重要な因子である。副反応の発現率および深刻度は、高い用量で特に明白であり、現在、そのような副作用を軽減する効果的な手段は何らない。さらに、パクリタキセルに対する耐性の出現もまた、その臨床適用を限定する。
化学療法の強い副作用並びに乳癌、胆管癌、および肺癌などのさまざまな癌についてのより効果的な治療手段の欠如に基づいて、より効果的な治療手段の開発が、緊急に解決すべき課題になった。
概要
本発明における一般式（Ｉ）の化合物は、細胞増殖、血管形成、および腫瘍免疫シグナル伝達経路を標的とするマルチキナーゼ阻害剤であり、これらの経路は、サイトカインシグナル伝達および血管形成を調節することにおいて重要な役割を果たし、おそらくは、細胞増殖について必要とされるタンパク質をブロックすることによって腫瘍細胞の増殖を防ぎ、おそらくは、腫瘍増殖について必要とされる血管新生を防ぐ。研究によって、本発明のマルチキナーゼ阻害剤およびパクリタキセル薬物の組合せが、癌に対して著しい相乗的な治療効果を有することが見出される。
上記の目的を達成するために、本発明はまず、以下の解決策を提供する：
本発明は、（ａ）一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは結晶形、および（ｂ）パクリタキセル薬物；
（式中、Ａｒは、１つから３つのＲ６で任意に置換されたフェニルであり、各Ｒ６は、水素、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、およびトリフルオロメチルから独立して選択され；
Ｙ１は、ＣＲ３であり；
Ｐ１は、ＣＲ４であり；
Ｗ１は、Ｎであり；
Ｒ３は、水素またはＣ１－４アルキルであり；
Ｒ４は、－（ＣＨ２）ｎ－（５～１１）員のヘテロシクリル（式中、ｎ＝０から６の整数であり、ヘテロシクリル中の環形成Ｓ原子（存在する場合）は、任意にＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２に酸化されており、ヘテロシクリル中の環形成Ｃ原子（存在する場合）は、任意にＣ（Ｏ）に酸化されており、ヘテロシクリルは、Ｃ１－３アルキルおよびＣ３－６シクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている）である）を含む、医薬組成物を提供する。
一つの実施態様においては、Ａｒは、１つから３つのＲ６で任意に置換されたフェニルであり、各Ｒ６は、水素およびハロゲンから独立して選択され；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、－（ＣＨ２）ｎ－（５～６）員の単環式ヘテロシクリルおよび－（ＣＨ２）ｎ－（７～１１）員の縮合ヘテロシクリル（式中、ｎ＝０から６の整数であり、ヘテロシクリル中の環形成Ｓ原子（存在する場合）は、任意にＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２に酸化されており、ヘテロシクリル中の環形成Ｃ原子（存在する場合）は、任意にＣ（Ｏ）に酸化されており、ヘテロシクリルは、Ｃ１－３アルキルおよびＣ３－６シクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている）から選択される。
さらなる実施態様においては、（５～６）員の単環式ヘテロシクリルは、（５～６）員の飽和単環式ヘテロシクリルであり、（７～１１）員の縮合ヘテロシクリルは、（７～１１）員の飽和縮合ヘテロシクリルである。好ましい実施態様においては、（７－１１）員の飽和縮合ヘテロシクリルは、（７－１１）員の飽和オルト縮合ヘテロシクリル、（７－１１）員の飽和スピロヘテロシクリル、または（７－１１）員の飽和架橋ヘテロシクリルである。
一つの実施態様においては、Ｒ４は、
であり、ｎ＝０から３の整数であり（式中、Ｒ４中のヘテロシクリルは、Ｃ１－３アルキルおよびＣ３－６シクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基（例えば、Ｃ１－２アルキルおよびＣ３シクロアルキルから独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基）で任意に置換されている）；例えば、Ｒ４は、
であり、ｎ＝０から３の整数である（式中、Ｒ４中のヘテロシクリルは、Ｃ１－３アルキルおよびＣ３－６シクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基（例えば、Ｃ１－２アルキルおよびＣ３シクロアルキルから独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基）で任意に置換されている）。
好ましい実施態様においては、Ｒ４は好ましくは、
であり、ｎ＝０から３の整数であり（式中、Ｒ４中のヘテロシクリルは、Ｃ１－３アルキルおよびＣ３－６シクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基（例えば、Ｃ１－２アルキルおよびＣ３シクロアルキルから独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基）で任意に置換されている）；例えば、Ｒ４は好ましくは、
であり、ｎ＝０から３の整数である（式中、Ｒ４中のヘテロシクリルは、Ｃ１－３アルキルおよびＣ３－６シクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基（例えば、Ｃ１－２アルキルおよびＣ３シクロアルキルから独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基）で任意に置換されている）。
一つの実施態様においては、一般式（Ｉ）の化合物には、表１に示す化合物を含む。
一つの実施態様においては、本発明の化合物はまた、一般式（Ｉ）の化合物以外の化合物、例えば、以下の表に示す特定の化合物を含み得る。
一つの実施態様においては、パクリタキセル薬物は、パクリタキセル、注射用パクリタキセル（アルブミン結合）、注射用パクリタキセルリポソーム、およびドセタキセルの１つ以上から選択される。
一つの実施態様においては、化合物は、
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは結晶形であり；パクリタキセル薬物は、注射用パクリタキセル（アルブミン結合）またはパクリタキセルである。
一つの実施態様においては、パクリタキセル薬物は、パクリタキセル並びにその類似体および製剤から選択される。
一つの実施態様においては、パクリタキセル薬物は、パクリタキセル、ドセタキセル、およびカバジタキセルの１つ以上から選択される。
本発明において、「パクリタキセル薬物」は、抗腫瘍薬物のタキサンファミリーに属する分子を指す。タキサンファミリーの分子は、β－チューブリンに結合し、微小管の重合形態を安定化させる。従って、それらは、微小管機能を破壊することによって有糸分裂阻害剤として作用する。
パクリタキセルの作用の機構は、チューブリン二量体の集合を促進し、それらの解重合を防ぐことによって微小管を安定化し、それによって間期および有糸分裂期の細胞機能にとって重要である微小管の正常な動的再編成を阻害し、腫瘍細胞の複製を妨げ、癌細胞を、分裂し続けることをできなくし、そのようにして死滅させることである。さらに、パクリタキセルはまた、放射線増感効果を有し、それが、イオン照射によって引き起こされる細胞損傷を促進し得る。
本発明においては、パクリタキセル類似体は、抗腫瘍機構においてパクリタキセルに類似しているが、それら自身の特徴および利点を有する、タキサン骨格構造を有する有効成分またはその修飾された誘導体、例えば、ドセタキセルおよびカバジタキセルを指す。
一つの実施態様においては、パクリタキセル薬物は：
タキソール（登録商標）、アオス（登録商標）、アンザタックス（登録商標）、テス（登録商標）、フネン（登録商標）、ジス（登録商標）、ゼキシン（登録商標）、アンシャオ（登録商標）、フルイタイ（登録商標）、およびパクリタキセル カビ（登録商標）などのパクリタキセル；
リプス（登録商標）などの注射用パクリタキセルリポソーム；
ケルイフェイ（登録商標）およびキルルイベイ（登録商標）などの、注射用パクリタキセル（アルブミン結合）（ｎａｂ－パクリタキセル）；
アブラキサン（登録商標）、アイユエ（登録商標）、およびケアイリ（登録商標）などの、ｎａｂ－パクリタキセル；
タキソテール（登録商標）、アオミングルン（登録商標）、アイス（登録商標）、シクディ（登録商標）、デュオパフェイ（登録商標）、チェンファン（登録商標）、イーヨウルイカン（登録商標）、およびシクン（登録商標）などの、ドセタキセル；
から選択される。
一つの実施態様においては、パクリタキセル薬物は、カバジタキセル（ジェブタナ（登録商標）などの）、ポリグルタミン酸パクリタキセル（オパクシオ（登録商標））、ＢＭＳ－２７５１８３、オルタタキセル、またはＢＭＳ－１８４４７６である。
一つの実施態様においては、パクリタキセル類似体は、ドセタキセル、カバジタキセル（ジェブタナ（登録商標）などの）、ラロタキセル、ポリグルタミン酸パクリタキセル（オパクシオ（登録商標））、ＢＭＳ－２７５１８３、オルタタキセル、ＢＭＳ－１８４４７６、パクリタキセル トレバチド、サルタキセル、コンムタキソール、フェロタキセル、ＢＭＳ－１８８７９７、ミラタキセル、テセタキセル、およびドコサヘキサエン酸－パクリタキセル（ＤＨＡ－パクリタキセル）を含む。
一つの実施態様においては、パクリタキセル薬物は、製剤によって分類され、パクリタキセルは、例えば、パクリタキセル注射剤、注射用パクリタキセルリポソーム、注射用パクリタキセル（アルブミン結合）、パクリタキセル経口液、パクリタキセルカプセル、パクリタキセルカチオン性リポソームＥｎｄｏＴＡＧ－１、パクリタキセルミセル、およびパクリタキセルポリマーミセルを含む。ドセタキセルの製剤は、ドセタキセル注射剤、ドセタキセルリポソーム、ドセタキセルマイクロスフェア注射剤、ドセタキセルポリマーミセル等を含む。上記の他のパクリタキセル類似体の製剤は、パクリタキセルおよびドセタキセルの製剤と同様である。
本発明はまた、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは結晶形、およびパクリタキセル薬物、および薬学的に許容される担体を含む組合せ製剤を提供する。
本発明はまた、上記の医薬組成物または組合せ製剤、および添付文書を含む、キットを提供する。
さらに、本明細書において記載するキットは、ａ）本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは結晶形の、１つ以上の単位製剤；ｂ）パクリタキセル薬物の、１つ以上の単位製剤；およびｃ）添付文書を含む。
本発明はまた、癌を予防するおよび／または治療するための薬剤の製造における、上記の医薬組成物、組合せ製剤、またはキットの使用を提供する。
一つの実施態様においては、使用はさらに、医薬組成物、組合せ製剤、またはキット中の一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは結晶形、およびパクリタキセル薬物を、組み合わせて、治療有効量で同時に、別々に、または連続的に癌患者に投与することを含む。
一つの実施態様においては、本発明はまた、必要とする癌患者に有効量の、一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは結晶形、およびパクリタキセル薬物を含む医薬組成物、組合せ製剤、またはキットを投与することを含む、癌の組合せ治療の方法を提供する。
一つの実施態様においては、本発明はまた、癌を予防するおよび／または治療することにおける、一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは結晶形、およびパクリタキセル薬を含む、医薬組成物、組合せ製剤、またはキットの使用を提供する。
本明細書において記載する「治療する、治療すること、または治療」は、検出可能か検出不能かにかかわらず、症状の緩和、疾患の減少、疾患状態の安定化（すなわち、悪化しない）、疾患の進行の遅延または減速、疾患状態の改善または緩和、および疾患の退行（部分的か完全かにかかわらず）を含むが、これらに限定されない、好ましいまたは望ましい臨床結果を達成するために、癌の増殖、形成、または広がりなどの、過剰増殖状態などの、患者における望ましくない生理学的変化または状態を遅らせるかまたは治癒する有効量の薬剤を患者に投与することを指す。
本明細書において記載する「治療する、治療すること、または治療」は、ネオアジュバント治療およびアジュバント治療を含み得る。
「ネオアジュバント治療」は、計画された手術の前の元の腫瘍を有する患者についての全身治療、または手術プラス放射線療法での局所的治療を指し、ネオアジュバント治療の治療手段は、腫瘍のタイプに依存して、化学療法、内分泌療法、標的療法、免疫療法、および放射線療法であり得る。ネオアジュバント治療の目的は、即座の全身治療を提供し、それによって、その後に全身治療が伴う標準的な一連の手術に従ったときの、さもなければ増殖する微小転移巣を、潜在的に根絶することである。ネオアジュバント治療はまた、腫瘍サイズを低下させるのを助け、これが、最初は切除不能であった腫瘍の完全切除または臓器の部分およびその機能の保持を可能にする。さらに、ネオアジュバント治療は、インビボでの薬剤の有効性の評価を可能にし、これが、引き続く治療の選択を導き得る。
「アジュバント治療」は、腫瘍の再発または他の部位への伝播の可能性の低下における使用のための、体の中のいかなる残存癌細胞をも破壊するために根治的手術後に行う治療を指す（残存疾患の証拠を検出することができない場合）。アジュバント治療の治療手段は、ネオアジュバント治療の治療手段とほぼ同じである。アジュバント治療の目的は、癌の再発を予防し、そのようにして癌関連死の可能性を低下させることである。アジュバント治療は具体的には、本明細書におけるネオアジュバント治療を除外する。
本明細書において記載する「組合せ」、「組合せ製剤」、「組み合わせて使用する」、「組合せ療法」、または「組合せ治療」は、化合物製剤に共調製することができる、またはそれぞれ別々に、患者への同時の、別個の、若しくは連続的な投与用の製剤に調製することができる、少なくとも１つの用量の、上記の一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは結晶形および上記のパクリタキセル薬物を、一定期間にわたって投与することを意味する。
本発明の組合せ製剤中の、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは結晶形およびパクリタキセル薬物はそれぞれ、別々に製剤に調製する、または化合物製剤に共調製することができ、任意の製剤は、１つ以上の薬学的に許容される担体を含み得る。
本明細書において記載する「治療有効量」は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体および結晶形並びに上記パクリタキセル薬物の、患者に投与したときに、患者の状態の症状を少なくとも軽減することができる量を指す。「治療有効量」を含む実際の量は、治療する特定の状態、状態の深刻度、患者の体格および健康状態、並びに治療の経路を含むがこれらに限定されない、さまざまな状況に依存して変化するであろう。例えば、単回ボーラスを投与することができ、いくつかの別個の用量を経時的に投与することができ、または用量を、治療についての緊急のニーズによって示されるように比例的に低下させまたは増加させることができる。用量の値は、緩和する状態のタイプおよび深刻度に依存して変化し得、単回または複数の用量を含み得ることに留意されるべきである。任意の特定の個体について、特定の投与レジメンは、該個体のニーズおよび組成物を投与するかまたは組成物の投与を監督する人の専門的判断に従って、経時的に調整されるであろう。
本明細書において記載する「単位製剤」は、ヒト対象および他の哺乳動物についての単位用量としての使用に適した物理的に個別の単位を指し、各単位は、所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性物質、並びに適切な医薬賦形剤を含有する。典型的な単位製剤は、液体組成物については充填済み、計量済みのアンプルまたはシリンジ、または、固体組成物の場合においては、丸薬、錠剤、カプセル、トローチ等を含む。そのような組成物においては、活性物質は通常、少量（約０．１重量％から約５０重量％または好ましくは約１重量％から約４０重量％）の成分であり、残りは、所望の剤形の形成に寄与するさまざまなビヒクルまたは担体および加工助剤である。単位用量製剤は好ましくは、単位あたり約４、５、６、７、８、９、１０、２５、５０、１００、２５０、５００、または１０００ｍｇである。特定の実施態様においては、単位製剤は、引き続く使用のためにマルチパック、例えば、少なくとも６、９、または１２個の単位製剤錠剤を含有するブリスターパック中で包装されている。
本明細書において記載する「薬学的に許容される担体」は、固体担体および液体担体を含むが、これらに限定されない。適切な固体担体は、セルロース、グルコース、ラクトース、マンニトール、ステアリン酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、炭酸ナトリウム、サッカリンナトリウム、スクロース、デキストリン、タルク、デンプン、ペクチン、ゼラチン、トラガカント、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ｐ－ヒドロキシル安息香酸エステル、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバター等を含むが、これらに限定されない。適切な液体担体は、水、エタノール、ポリオール（グリセリン、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなどの）、植物油、グリセリド、およびそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。
一つの実施態様においては、癌は、固形腫瘍である。
一つの実施態様においては、癌は、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、頭頸部癌、上咽頭癌、食道癌、肺癌、乳癌、胃癌、胆道腫瘍、膵臓癌、膀胱癌、または黒色腫である。
本発明においては、子宮内膜癌は、進行再発性の子宮内膜癌を含み；頭頸部癌は、第一線の再発性および転移性の頭頸部扁平上皮癌を含み；上咽頭癌は、再発性および転移性の上咽頭癌を含み；食道癌は、食道扁平上皮癌および転移性食道癌を含み；肺癌は、小細胞肺癌、切除不能な非小細胞肺癌、非扁平上皮非小細胞肺癌、および扁平上皮非小細胞肺癌を含み；乳癌は、ＨＥＲ２ポジティブ／ネガティブ乳癌およびＨＥＲ２－２ポジティブ／ネガティブ進行性乳癌を含み；胃癌は、進行性転移性胃癌を含み；胆道腫瘍は、悪性胆道腫瘍および進行性胆道悪性腫瘍を含み（解剖学的位置に従って、胆道腫瘍は、胆管癌および胆嚢癌に分類することができる）；膵臓癌は、境界切除可能膵臓癌および転移性膵臓癌を含み；膀胱癌は、転移性膀胱尿路上皮癌を含む。
一つの実施態様においては、乳癌は、標準治療の失敗後の乳癌であり、並びに／または転移性、および／若しくは再発性、若しくは局所進行性、若しくは進行性の乳癌である。
一つの実施態様においては、乳癌は、標準治療の失敗後のＨＥＲ２ネガティブ乳癌である。
一つの実施態様においては、乳癌は、転移性のＨＥＲ２ネガティブ乳癌である。
一つの実施態様においては、乳癌は、局所進行性または進行性のＨＥＲ２ネガティブ乳癌である。
一つの実施態様においては、乳癌は、再発性のＨＥＲ２ネガティブ乳癌である。一つの実施態様においては、乳癌は、ＨＥＲ２ネガティブ乳癌である。一つの実施態様においては、乳癌は、トリプルネガティブ乳癌である。
一つの実施態様においては、乳癌は、標準治療の失敗後のトリプルネガティブ乳癌である。
一つの実施態様においては、乳癌は、転移性のトリプルネガティブ乳癌である。
一つの実施態様においては、乳癌は、局所進行性または進行性のトリプルネガティブ乳癌である。
一つの実施態様においては、乳癌は、再発性のトリプルネガティブ乳癌である。
一つの実施態様においては、パクリタキセル薬物は、例えば、静脈内に、３０分間を超えて注射により投与する。一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは結晶形は、経口で、さらに空腹の胃に経口で投与する。
一つの実施態様においては、一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは結晶形は、３ｍｇから２０ｍｇ、例えば、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、または２０ｍｇの単回用量で投与し、１日１回または２日に１回、好ましくは１日１回投与する。
一つの実施態様においては、パクリタキセル薬物は、５０ｍｇ／ｍ２から４００ｍｇ／ｍ２、例えば、５０ｍｇ／ｍ２、５５ｍｇ／ｍ２、６０ｍｇ／ｍ２、６５ｍｇ／ｍ２、７０ｍｇ／ｍ２、７５ｍｇ／ｍ２、８０ｍｇ／ｍ２、８５ｍｇ／ｍ２、９０ｍｇ／ｍ２、９５ｍｇ／ｍ２、１００ｍｇ／ｍ２、１０５ｍｇ／ｍ２、１１０ｍｇ／ｍ２、１１５ｍｇ／ｍ２、１２０ｍｇ／ｍ２、１２５ｍｇ／ｍ２、１３０ｍｇ／ｍ２、１３５ｍｇ／ｍ２、１４０ｍｇ／ｍ２、１４５ｍｇ／ｍ２、１５０ｍｇ／ｍ２、１５５ｍｇ／ｍ２、１６０ｍｇ／ｍ２、１６５ｍｇ／ｍ２、１７０ｍｇ／ｍ２、１７５ｍｇ／ｍ２、１８０ｍｇ／ｍ２、１８５ｍｇ／ｍ２、１９０ｍｇ／ｍ２、１９５ｍｇ／ｍ２、２００ｍｇ／ｍ２、２０５ｍｇ／ｍ２、２１０ｍｇ／ｍ２、２１５ｍｇ／ｍ２、２２０ｍｇ／ｍ２、２２５ｍｇ／ｍ２、２３０ｍｇ／ｍ２、２３５ｍｇ／ｍ２、２４０ｍｇ／ｍ２、２４５ｍｇ／ｍ２、２５０ｍｇ／ｍ２、２５５ｍｇ／ｍ２、２６０ｍｇ／ｍ２、２６５ｍｇ／ｍ２、２７０ｍｇ／ｍ２、２７５ｍｇ／ｍ２、２８０ｍｇ／ｍ２、２８５ｍｇ／ｍ２、２９０ｍｇ／ｍ２、２９５ｍｇ／ｍ２、３００ｍｇ／ｍ２、３０５ｍｇ／ｍ２、３１０ｍｇ／ｍ２、３１５ｍｇ／ｍ２、３２０ｍｇ／ｍ２、３２５ｍｇ／ｍ２、３３０ｍｇ／ｍ２、３３５ｍｇ／ｍ２、３４０ｍｇ／ｍ２、３４５ｍｇ／ｍ２、３５０ｍｇ／ｍ２、３５５ｍｇ／ｍ２、３６０ｍｇ／ｍ２、３６５ｍｇ／ｍ２、３７０ｍｇ／ｍ２、３７５ｍｇ／ｍ２、３８０ｍｇ／ｍ２、３８５ｍｇ／ｍ２、３９０ｍｇ／ｍ２、３９５ｍｇ／ｍ２、または４００ｍｇ／ｍ２、または５０ｍｇ／ｍ２と４００ｍｇ／ｍ２との間の任意の値の単回用量で投与し、推奨される単回用量は、１００ｍｇ／ｍ２から３００ｍｇ／ｍ２である。好ましくは、パクリタキセル薬物は、５０ｍｇ／ｍ２から２００ｍｇ／ｍ２の単回用量で投与する。
一つの実施態様においては、パクリタキセル薬は、１日１回、２日に１回、３日に１回、５日に１回、週１回、２週間に１回、３週間に１回、または４週間に１回投与する。
好ましくは、化合物は、５ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ、１２ｍｇ、または１５ｍｇの単回用量で投与し、１日１回投与する。好ましくは、注射用パクリタキセル（アルブミン結合）は、２６０ｍｇ／ｍ２の単回用量で投与し、３週間に１回投与する。好ましくは、注射用パクリタキセル（アルブミン結合）は、１００ｍｇ／ｍ２～１２５ｍｇ／ｍ２の単回用量で投与し、週１回投与する。
定義
本明細書において記載する「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等、並びに好ましくはフッ素および塩素を指す。
本明細書において記載する「ハロゲン化された」は、置換基中の任意の水素原子が、１つ以上の同一のまたは異なるハロゲン原子で置換され得ることを意味する。「ハロゲン」は、上記のように定義される。
本明細書において記載する「シアノ」は、－ＣＮ基を指す。
本明細書において記載する「アミノ」は、－ＮＨ２基を指す。
本明細書において記載する「Ｃ１－４アルキル」は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、またはｔｅｒｔ－ブチルなどの、１つから４つの炭素原子を有するアルカン部分から１つの水素原子を取り除くことにより誘導される直鎖のまたは分岐状のアルキルを指す。「Ｃ１－３アルキル」は、１つから３つの炭素原子を有する上記のアルキルを指す。
本明細書において記載する「Ｃ３－６シクロアルキル」は、３つから６つの炭素原子を有する、単環式シクロアルキル若しくは二環式シクロアルキル系または多環式シクロアルキル系を指す。これらの基は、飽和しているが芳香族ではなく、他に指定しない限り、単環式構造および形成し得る縮合構造を含む。Ｃ３－６シクロアルキルの例は：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを含むが、これらに限定されない。
本明細書において記載する「５～１１員のヘテロシクリル」は、５から１１個の環炭素原子を有する非芳香族環式基を指し、ここで、少なくとも１つの環炭素原子は、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１つ以上のヘテロ原子、好ましくは１つから３つのヘテロ原子で置換されている。さらに、炭素原子、窒素原子、および硫黄原子を含む環形成原子が酸化され得る場合が、含まれる。
「ヘテロシクリル」は、飽和のおよび部分的に飽和のヘテロシクリルを含むが、芳香環は含まない、単環式ヘテロシクリル若しくは二環式ヘテロシクリル系または多環式ヘテロシクリル系を指す。他に指定しない限り、本明細書において記載する「５～１１員のヘテロシクリル」は、単環式構造および形成し得る縮合構造を含む。
単環式ヘテロシクリルは、５～７員のヘテロシクリル、５～６員のヘテロシクリル、５～６員の酸素含有ヘテロシクリル、５～６員の窒素含有ヘテロシクリル、５～６員の飽和ヘテロシクリル等であり得る。本明細書において記載する５～６員の単環式ヘテロシクリルの例は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピロリル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、１，２－オキサゾリジニル、１，３－オキサゾリジニル、１，２－チアゾリジニル、１，３－チアゾリジニル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル、テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、１，４－ジオキサニル、１，４－オキサチアニル、４，５－ジヒドロイソオキサゾリル、４，５－ジヒドロオキサゾリル、２，５－ジヒドロオキサゾリル、２，３－ジヒドロオキサゾリル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロリル、２，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾリル、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾリル、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾリル、４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾリル、４，５－ジヒドロチアゾリル、２，５－ジヒドロチアゾリル、２Ｈ－ピラニル、４Ｈ－ピラニル、２Ｈ－チオピラニル、４Ｈ－チオピラニル、２，３，４，５－テトラヒドロピリジル、１，２－イソオキサゾリル、１，４－イソオキサゾリル、６Ｈ－１，３－オキサジニル等を含むが、これらに限定されない。
縮合ヘテロシクリルは、オルト縮合ヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、および架橋ヘテロシクリルを含み、これらは、飽和、部分的に飽和、または不飽和であり得るが、非芳香族であり得る。他に指定しない限り、本明細書において記載する７～１１員の縮合ヘテロシクリルは、形成し得るオルト縮合構造、スピロ構造、および架橋構造を含む。
オルト縮合ヘテロシクリルは、７～１１員のオルト縮合シクリル、好ましくは７～１１員の飽和オルト縮合シクリルであり得、その例は：３，６－ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプチル、３，８－ジアザビシクロ［４．２．０］オクチル、３，７－ジアザビシクロ［４．２．０］オクチル、オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロリル、オクタヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロリル、オクタヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジニル、オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジル、２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル、２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－イル、インドリン－１－イル、インドリン－２－イル、インドリン３－イル、２，３－ジヒドロベンゾチエン－２－イル、オクタヒドロ－１Ｈ－インドリル、およびオクタヒドロベンゾフラニルを含むが、これらに限定されない。
スピロヘテロシクリルは、７～１１員のスピロヘテロシクリル、好ましくは７～１１員の飽和スピロヘテロシクリルであり得、その例は：
を含むが、これらに限定されない。
架橋ヘテロシクリルは、７～１１員の架橋ヘテロシクリル、好ましくは７～１１員の飽和架橋ヘテロシクリルであり得、その例は：
を含むが、これらに限定されない。
本明細書において記載する「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容される酸および塩基の付加塩並びに溶媒和物を指す。そのような薬学的に許容される塩は、以下の酸：塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸、亜硫酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硝酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、ヨウ化水素酸、アルカン酸（酢酸、ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨ（式中、ｎ＝０から４の整数）などの）等の塩を含む。そのような薬学的に許容される塩はさらに、以下の塩基：ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム等の塩を含む。当業者は、さまざまな、薬学的に許容される非毒性の付加塩を知っている。
本明細書において記載する全ての数値範囲は、範囲の両端点、範囲内の全ての整数、およびこれらの整数によって形成されるサブ範囲を含む。例えば、「５～１１員の」は、５、６、７、８、９、１０、または１１員を含み、「５～６員の」は、５または６員を含み、「７～１１員の」は、７、８、９、１０、１１員を含む等。
本明細書において置換基に関して記載する「１つ以上の」は、全ての位置が置換基中で化学的に置換され得る置換基の数、好ましくは１つから６つ、より好ましくは１つから５つ、より好ましくは１つから３つ、およびより好ましくは１つから２つを指す。
本明細書において記載する「結晶形」は、当技術分野において使用する結晶形を調製するための従来の方法によって、一般式（Ｉ）の化合物から調製し得る。
本明細書において記載する一般式（Ｉ）の化合物の「立体異性体」は、一般式（Ｉ）の化合物において不斉炭素原子が存在するとき、鏡像異性体を形成し得ること；該化合物において炭素－炭素二重結合または環構造が存在するとき、シス－トランス異性体を形成し得ること；該化合物においてケトンまたはオキシムが存在するとき、互変異性体を形成し得ることを意味する。一般式（Ｉ）の化合物の全ての鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、シス－トランス異性体、互変異性体、幾何異性体、およびエピマー並びにそれらの混合物は、本発明の範囲中に含まれる。
本明細書において記載する一般式（Ｉ）の化合物の調製は、ＷＯ２０１８１０８０７９Ａ１の詳細な説明に見出すことができる。
用語「相乗的な効果」は、２つの有効成分（例えば、一般式（Ｉ）の化合物およびパクリタキセル薬物）によって生み出される効果を指し、そのポジティブな効果は：相加効果よりも大きい効果、さらなる有利な効果（例えば、どちらの成分においても以前には観察されなかった追加の治療効果）、低下した副作用、第１のおよび第２の有効成分の一方または両方の非有効用量によって生み出される組み合わせた治療効果、並びに２つの有効成分のより相乗的な効果を含む。相乗的な効果のポジティブな効果は、それらに限定されず、他のポジティブな効果もまた、含まれ得る。
用語「臨床において治療効果を有する」は、臨床患者が、延長された無増悪生存期間（ＰＦＳ）、延長された全生存期間（ＯＳ）、改善された客観的奏効率（ＯＲＲ）、改善された疾患制御率（ＤＣＲ）、副作用の低下した数および／または程度、減少した遠隔転移率、並びに減少した局所制御率等を有することを意味する。具体的には、本出願のいくつかの特定の実施態様においては、特に本出願の特定の例においては、臨床試験におけるＨＥＲ２ネガティブまたはトリプルネガティブ乳癌を有する患者の客観的奏効率は、最大約１５％以上、好ましくは最大約２０％以上、さらに好ましくは最大約２５％以上、より好ましくは最大約３０％以上、および特に最大３５％以上であり；患者の無増悪生存期間は、最長３か月以上、好ましくは最長約５か月以上、およびさらに好ましくは最長約７か月以上であり；全生存期間は、最長約９か月以上、好ましくは最長約１５か月以上、さらに好ましくは最長約２０か月以上、より好ましくは最長約２５か月以上、および特に最長３５か月以上である。
用語「標準治療の失敗後の乳癌／ＨＥＲ２ネガティブ乳癌／トリプルネガティブ乳癌」は、治療中若しくは最後の治療後の疾患の進行、または毒性副作用のための治療中の不耐を指す。「標準治療」は、手術、放射線療法、および化学療法などの第一線のまたは第二線の治療手段を含む。
用語「進行性の乳癌／ＨＥＲ２ネガティブ乳癌／トリプルネガティブ乳癌」は、遠隔転移または深刻な局所浸潤のため根治的切除に対して難治性である、乳癌／ＨＥＲ２ネガティブ乳癌／トリプルネガティブ乳癌を指す。
用語「転移性の乳癌／ＨＥＲ２ネガティブ乳癌／トリプルネガティブ乳癌」は、それが発生する体の部位（主要部位）から他の体の部位に広がる、乳癌／ＨＥＲ２ネガティブ乳癌／トリプルネガティブ乳癌を指す。
用語「再発性の乳癌／ＨＥＲ２ネガティブ乳癌／トリプルネガティブ乳癌」は、初期の治療（例えば、手術）への応答後に初期の部位または遠隔部位で再生する、乳癌／ＨＥＲ２ネガティブ乳癌／トリプルネガティブ乳癌である。
本発明は、以下の技術スキームの群を提供する：
１．（ａ）一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは結晶形、および（ｂ）パクリタキセル薬物；
（式中、Ａｒは、１つから３つのＲ６で任意に置換されたフェニルであり、各Ｒ６は、水素、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、およびトリフルオロメチルから独立して選択され；
Ｙ１は、ＣＲ３であり；
Ｐ１は、ＣＲ４であり；
Ｗ１は、Ｎであり；
Ｒ３は、水素またはＣ１－４アルキルであり；
Ｒ４は、－（ＣＨ２）ｎ－（５～１１）員のヘテロシクリル（式中、ｎ＝０から６の整数であり、ヘテロシクリル中の環形成Ｓ原子（存在する場合）は、任意にＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２に酸化されており、ヘテロシクリル中の環形成Ｃ原子（存在する場合）は、任意にＣ（Ｏ）に酸化されており、ヘテロシクリルは、Ｃ１－３アルキルおよびＣ３－６シクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている）である）を含む、医薬組成物。
２．Ａｒが、１つから３つのＲ６で任意に置換されたフェニルであり、各Ｒ６は、水素およびハロゲンから独立して選択され；
Ｙ１が、ＣＲ３であり；Ｒ３は、水素であり；
Ｐ１が、ＣＲ４であり；Ｒ４は、－（ＣＨ２）ｎ－（５～６）員の単環式ヘテロシクリルおよび－（ＣＨ２）ｎ－（７～１１）員の縮合ヘテロシクリル（式中、ｎ＝０から６の整数であり、ヘテロシクリル中の環形成Ｓ原子（存在する場合）は、任意にＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２に酸化されており、ヘテロシクリル中の環形成Ｃ原子（存在する場合）は、任意にＣ（Ｏ）に酸化されており、ヘテロシクリルは、Ｃ１－３アルキルおよびＣ３－６シクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている）から選択され；
Ｗ１が、Ｎである、技術スキーム１に記載の医薬組成物。
３．Ｒ４が、
であり、ｎ＝０から３の整数である（式中、Ｒ４中のヘテロシクリルは、Ｃ１－３アルキルおよびＣ３－６シクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている）、技術スキーム２に記載の医薬組成物。
４．以下の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは結晶形の１つ以上：
を含む、技術スキーム３に記載の医薬組成物。
５．パクリタキセル薬物が、パクリタキセル、注射用パクリタキセル（アルブミン結合）、注射用パクリタキセルリポソーム、およびドセタキセルの１つ以上から選択される、技術スキーム１から４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
６．化合物
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは結晶形を含み；パクリタキセル薬物が、注射用パクリタキセル（アルブミン結合）またはパクリタキセルである、技術スキーム１から４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
７．技術スキーム１から６のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは結晶形、およびパクリタキセル薬物、並びに薬学的に許容される担体を含む、組合せ製剤。
８．技術スキーム１から６のいずれか１つに記載の医薬組成物または技術スキーム７に記載の組合せ製剤、および添付文書を含む、キット。
９．癌を予防するおよび／または治療するための薬剤の製造における、技術スキーム１から６のいずれか１つに記載の医薬組成物、技術スキーム７に記載の組合せ製剤、または技術スキーム８に記載のキットの使用。
１０．医薬組成物、組合せ製剤、またはキット中の、一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは結晶形、およびパクリタキセル薬物を、組み合わせて、治療有効量で同時に、別々に、または連続的に癌患者に投与する、技術スキーム９に記載の使用。
１１．癌が、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、頭頸部癌、上咽頭癌、食道癌、肺癌、乳癌、胃癌、胆道腫瘍、膵臓癌、膀胱癌、または黒色腫である、技術スキーム９または１０に記載の使用。
１２．乳癌がＨＥＲ２ネガティブ乳癌である、技術スキーム１１に記載の使用。
１３．乳癌がトリプルネガティブ乳癌である、技術スキーム１１に記載の使用。
本発明はまた、以下の技術スキームの群を提供する：
１．（ａ）一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは結晶形、および（ｂ）パクリタキセル薬物；
（式中、Ａｒは、１つから３つのＲ６で任意に置換されたフェニルであり、各Ｒ６は、水素、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、およびトリフルオロメチルから独立して選択され；
Ｙ１は、ＣＲ３であり；
Ｐ１は、ＣＲ４であり；
Ｗ１は、Ｎであり；
Ｒ３は、水素またはＣ１－４アルキルであり；
Ｒ４は、－（ＣＨ２）ｎ－（５～１１）員のヘテロシクリル（式中、ｎ＝０から６の整数であり、ヘテロシクリル中の環形成Ｓ原子（存在する場合）は、任意にＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２に酸化されており、ヘテロシクリル中の環形成Ｃ原子（存在する場合）は、任意にＣ（Ｏ）に酸化されており、ヘテロシクリルは、Ｃ１－３アルキルおよびＣ３－６シクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている）であり；
好ましくは、
Ａｒは、１つから３つのＲ６で任意に置換されたフェニルであり、各Ｒ６は、水素およびハロゲンから独立して選択され；
Ｙ１は、ＣＲ３であり、Ｒ３は、水素であり；
Ｐ１は、ＣＲ４であり、Ｒ４は、－（ＣＨ２）ｎ－（５～６）員の単環式ヘテロシクリルおよび－（ＣＨ２）ｎ－（７～１１）員の縮合ヘテロシクリル（式中、ｎ＝０から６の整数であり、ヘテロシクリル中の環形成Ｓ原子（存在する場合）は、任意にＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２に酸化されており、ヘテロシクリル中の環形成Ｃ原子（存在する場合）は、任意にＣ（Ｏ）に酸化されており、ヘテロシクリルは、Ｃ１－３アルキルおよびＣ３－６シクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている）から選択され；
Ｗ１は、Ｎである）を含むまたはそれらからなる、医薬組成物。
２．Ｒ４が、
であり、ｎ＝０から３の整数であり（式中、Ｒ４中のヘテロシクリルは、Ｃ１－３アルキルおよびＣ３－６シクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基（例えば、Ｃ１－２アルキルおよびＣ３シクロアルキルから独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基）で任意に置換されている）；
好ましくは、Ｒ４が、
であり、ｎ＝０から３の整数である（式中、Ｒ４中のヘテロシクリルは、Ｃ１－３アルキルおよびＣ３－６シクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基（例えば、Ｃ１－２アルキルおよびＣ３シクロアルキルから独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基）で任意に置換されている）、先行する技術スキームのいずれか１つに記載の医薬組成物。
３．Ｒ４が、
であり、ｎ＝０から３の整数であり（式中、Ｒ４中のヘテロシクリルは、Ｃ１－３アルキルおよびＣ３－６シクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基（例えば、Ｃ１－２アルキルおよびＣ３シクロアルキルから独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基）で任意に置換されている）、
好ましくは、Ｒ４が、
であり、ｎ＝０から３の整数である（式中、Ｒ４中のヘテロシクリルは、Ｃ１－３アルキルおよびＣ３－６シクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基（例えば、Ｃ１－２アルキルおよびＣ３シクロアルキルから独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基）で任意に置換されている）、先行する技術スキームのいずれか１つに記載の医薬組成物。
４．（ａ）以下の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは結晶形の１つ以上、および（ｂ）パクリタキセル薬物：
を含むまたはそれらからなる、医薬組成物。
５．パクリタキセル薬物が、パクリタキセル並びにその類似体および製剤から選択される、先行する技術スキームのいずれか１つに記載の医薬組成物。
６．パクリタキセル薬物が、パクリタキセル、ドセタキセル、およびカバジタキセルの１つ以上から選択される、先行する技術スキームのいずれか１つに記載の医薬組成物。
７．パクリタキセル薬物が、パクリタキセル、注射用パクリタキセル（アルブミン結合）、注射用パクリタキセルリポソーム、およびドセタキセルの１つ以上から選択される、先行する技術スキームのいずれか１つに記載の医薬組成物。
８．成分（ａ）が、
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは結晶形であり；パクリタキセル薬物が、注射用パクリタキセル（アルブミン結合）またはパクリタキセル（好ましくは、パクリタキセル薬物は、アブラキサンなどの、注射用パクリタキセル（アルブミン結合）であり；より好ましくは、成分（ａ）は、２８日連続の投与を１サイクルとして、８ｍｇ、１０ｍｇ、または１２ｍｇの用量で１日１回経口で投与され、成分（ｂ）は、２８日を１サイクルとして、各サイクルの１、８、および１５日目に約３０分～１２０分間５０ｍｇ／ｍ２～４００ｍｇ／ｍ２（例えば、１００ｍｇ／ｍ２）の用量で静脈内注入により投与される、先行する技術スキームのいずれか１つに記載の医薬組成物。
９．（ａ）以下の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは結晶形の１つ以上、および（ｂ）パクリタキセル薬物（好ましくは、該パクリタキセル薬物は、パクリタキセル、注射用パクリタキセル（アルブミン結合）、注射用パクリタキセルリポソーム、およびドセタキセルの１つ以上から選択される）：

を含むまたはそれらからなる、医薬組成物。
１０．パクリタキセル薬物が：パクリタキセル カビ、タキソール、アオス、アンザタックス、テス、フネン、ジス、ゼキシン、アンシャオ、フルイタイ、リプス、ケルイフェイ、キルルイベイ、アブラキサン、アイユエ、ケアイリ、タキソテール、アオミングルン、アイス、デュオパフェイ、チェンファン、イーヨウルイカン、シクン、シクディ、カバジタキセル、ポリグルタミン酸パクリタキセル、ＢＭＳ－２７５１８３、オルタキセル、ＢＭＳ－１８４４７６、ラロタキセル、パクリタキセル トレバチド、サルタキセル、コンムタキソール、フェロタキセル、ＢＭＳ－１８８７９７、ミラタキセル、テセタキセル、およびドコサヘキサエン酸－パクリタキセルから選択される、先行する技術スキームのいずれか１つに記載の医薬組成物。
１１．成分（ａ）および成分（ｂ）が、１：１０から１０：１、例えば、１５：２５の重量比である、先行技術スキームのいずれか１つに記載の医薬組成物。
１２．技術スキーム１から１１のいずれか１つに記載の医薬組成物および薬学的に許容される担体を含み、ここで好ましくは、該医薬組成物および該担体が、１：１０００から１０００：１の重量比である、組合せ製剤。
１３．技術スキーム１から１１のいずれか１つに記載の医薬組成物または技術スキーム１２に記載の組合せ製剤、および添付文書を含む、キット。
１４．癌を予防するおよび／または治療するための薬剤の製造における、技術スキーム１から１１のいずれか１つに記載の医薬組成物、技術スキーム１２に記載の組合せ製剤、または技術スキーム１３に記載のキットの使用。
１５．医薬組成物、組合せ製剤、またはキット中の成分（ａ）および成分（ｂ）が、組み合わせて、治療有効量で同時に、別々に、または連続的に癌患者に投与される、技術スキーム１４に記載の使用。
１６．癌が、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、頭頸部癌、上咽頭癌、食道癌、肺癌、乳癌、胃癌、胆道腫瘍、膵臓癌、膀胱癌、または黒色腫であり；好ましくは、乳癌は、ＨＥＲ２ネガティブ乳癌またはトリプルネガティブ乳癌であり、より好ましくは、乳癌は、標準治療の失敗後の乳癌であり、並びに／あるいは転移性、および／若しくは再発性、若しくは局所進行性、若しくは進行性の乳癌またはＨＥＲ２ネガティブ乳癌またはトリプルネガティブ乳癌である、技術スキーム１４または１５に記載の使用。
１７．癌の予防および／または治療における使用のための、技術スキーム１から１１のいずれか１つに記載の医薬組成物、技術スキーム１２に記載の組合せ製剤、または技術スキーム１３に記載のキット。
１８．医薬組成物、組合せ製剤、またはキット中の成分（ａ）および成分（ｂ）が、組み合わせて、治療有効量で同時に、別々に、または連続的に癌患者に投与される、技術スキーム１７に記載の医薬組成物、組合せ製剤、またはキット。
１９．癌が、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、頭頸部癌、上咽頭癌、食道癌、肺癌、乳癌、胃癌、胆道腫瘍、膵臓癌、膀胱癌、または黒色腫であり；好ましくは、乳癌は、ＨＥＲ２ネガティブ乳癌またはトリプルネガティブ乳癌であり、より好ましくは、乳癌は、標準治療の失敗後の乳癌であり、並びに／あるいは転移性、および／若しくは再発性、若しくは局所進行性、若しくは進行性の乳癌またはＨＥＲ２ネガティブ乳癌またはトリプルネガティブ乳癌である、技術スキーム１７または１８に記載の医薬組成物、組合せ製剤、またはキット。
２０．癌を予防するおよび／または治療する方法であって、それを必要とする癌患者に、治療有効量の、技術スキーム１から１１のいずれか１つに記載の医薬組成物、技術スキーム１２に記載の組合せ製剤、または技術スキーム１３に記載のキットを投与することを含む、方法。
２１．医薬組成物、組合せ製剤、またはキット中の成分（ａ）および成分（ｂ）が、組み合わせて、治療有効量で同時に、別々に、または連続的に癌患者に投与される、技術スキーム２０に記載の方法。
２２．癌が、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、頭頸部癌、上咽頭癌、食道癌、肺癌、乳癌、胃癌、胆道腫瘍、膵臓癌、膀胱癌、または黒色腫であり；好ましくは、乳癌は、ＨＥＲ２ネガティブ乳癌またはトリプルネガティブ乳癌であり、より好ましくは、乳癌は、標準治療の失敗後の乳癌であり、並びに／あるいは転移性、および／若しくは再発性、若しくは局所進行性、若しくは進行性の乳癌またはＨＥＲ２ネガティブ乳癌またはトリプルネガティブ乳癌である、技術スキーム２０または２１に記載の方法。
２３．成分（ｂ）が、例えば、静脈内に、３０分間以上注射により投与され；成分（ａ）が、経口で、さらに空腹の胃に経口で投与される；または
成分（ａ）が、３ｍｇから２０ｍｇ、例えば、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、若しくは２０ｍｇの単回用量で投与され、１日１回若しくは２日に１回、好ましくは１日１回投与され；
成分（ｂ）が、５０ｍｇ／ｍ２から４００ｍｇ／ｍ２、例えば、５０ｍｇ／ｍ２、５５ｍｇ／ｍ２、６０ｍｇ／ｍ２、６５ｍｇ／ｍ２、７０ｍｇ／ｍ２、７５ｍｇ／ｍ２、８０ｍｇ／ｍ２、８５ｍｇ／ｍ２、９０ｍｇ／ｍ２、９５ｍｇ／ｍ２、１００ｍｇ／ｍ２、１０５ｍｇ／ｍ２、１１０ｍｇ／ｍ２、１１５ｍｇ／ｍ２、１２０ｍｇ／ｍ２、１２５ｍｇ／ｍ２、１３０ｍｇ／ｍ２、１３５ｍｇ／ｍ２、１４０ｍｇ／ｍ２、１４５ｍｇ／ｍ２、１５０ｍｇ／ｍ２、１５５ｍｇ／ｍ２、１６０ｍｇ／ｍ２、１６５ｍｇ／ｍ２、１７０ｍｇ／ｍ２、１７５ｍｇ／ｍ２、１８０ｍｇ／ｍ２、１８５ｍｇ／ｍ２、１９０ｍｇ／ｍ２、１９５ｍｇ／ｍ２、２００ｍｇ／ｍ２、２０５ｍｇ／ｍ２、２１０ｍｇ／ｍ２、２１５ｍｇ／ｍ２、２２０ｍｇ／ｍ２、２２５ｍｇ／ｍ２、２３０ｍｇ／ｍ２、２３５ｍｇ／ｍ２、２４０ｍｇ／ｍ２、２４５ｍｇ／ｍ２、２５０ｍｇ／ｍ２、２５５ｍｇ／ｍ２、２６０ｍｇ／ｍ２、２６５ｍｇ／ｍ２、２７０ｍｇ／ｍ２、２７５ｍｇ／ｍ２、２８０ｍｇ／ｍ２、２８５ｍｇ／ｍ２、２９０ｍｇ／ｍ２、２９５ｍｇ／ｍ２、３００ｍｇ／ｍ２、３０５ｍｇ／ｍ２、３１０ｍｇ／ｍ２、３１５ｍｇ／ｍ２、３２０ｍｇ／ｍ２、３２５ｍｇ／ｍ２、３３０ｍｇ／ｍ２、３３５ｍｇ／ｍ２、３４０ｍｇ／ｍ２、３４５ｍｇ／ｍ２、３５０ｍｇ／ｍ２、３５５ｍｇ／ｍ２、３６０ｍｇ／ｍ２、３６５ｍｇ／ｍ２、３７０ｍｇ／ｍ２、３７５ｍｇ／ｍ２、３８０ｍｇ／ｍ２、３８５ｍｇ／ｍ２、３９０ｍｇ／ｍ２、３９５ｍｇ／ｍ２、若しくは４００ｍｇ／ｍ２、若しくは５０ｍｇ／ｍ２と４００ｍｇ／ｍ２との間の任意の値の単回用量で投与され；好ましくは、成分（ｂ）が、１００ｍｇ／ｍ２から３００ｍｇ／ｍ２、より好ましくは５０ｍｇ／ｍ２から２００ｍｇ／ｍ２の単回用量で投与され；
成分（ｂ）が、１日１回、２日に１回、３日に１回、５日に１回、週１回、２週間に１回、３週間に１回、若しくは４週間に１回投与され；
成分（ａ）が、５ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ、１２ｍｇ、若しくは１５ｍｇの単回用量で投与され、１日１回投与される；または
成分（ｂ）が、２６０ｍｇ／ｍ２の単回用量で投与され、３週間に１回投与される、注射用パクリタキセル（アルブミン結合）であり；好ましくは、成分（ｂ）が、１００ｍｇ／ｍ２～１２５ｍｇ／ｍ２の単回用量で投与され、週１回投与される、注射用パクリタキセル（アルブミン結合）である、
技術スキーム１４から１６のいずれか１つに記載の使用、または技術スキーム１７から１９のいずれか１つに記載の医薬組成物、組合せ製剤、若しくはキット、または技術スキーム２０から２２のいずれか１つに記載の方法。
本発明の有利な効果
本発明の一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは結晶形は、癌を治療するためのパクリタキセル薬物と組み合わせて投与するとき、相乗的な効果を有し、特に、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、頭頸部癌、上咽頭癌、食道癌、肺癌、乳癌、胃癌、胆道腫瘍、膵臓癌、膀胱癌、または黒色腫に対して著しい効果を有する。さらに、臨床的な標準治療であるパクリタキセル単独療法と比較して、本発明の一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは結晶形の、パクリタキセル薬物との組合せ投与は、トリプルネガティブ乳癌の治療において著しく改善された有効性を有し、より良好な臨床適用の可能性を有する。
本発明の目的、技術スキーム、および利点をより明らかにするために、本発明を、以下に詳細にさらに説明する。本明細書において記載する例は、本発明のいくつかの例であるだけであり、全ての例ではないことは、明らかであるべきである。本発明の例に基づいて、創作的作業なしに当業者によって得られる全ての他の例は、本発明の保護範囲内に入るものとする。
本発明において使用する略語および英語表現は、以下の意味を有する：
実験例１：トリプルネガティブ乳癌患者由来異種移植片（ＰＤＸ）皮下腫瘍モデル上での、パクリタキセルと組み合わせた本発明の化合物のインビボ薬力学研究
試験サンプル：上に示す構造を有する本発明の化合物２９、および調製方法は、ＷＯ２０１８１０８０７９Ａ１の詳細な説明に見出すことができる。
動物、腫瘍塊が由来する患者についての情報、および他の材料：
女性患者由来の、ヒトトリプルネガティブ乳癌腫瘍サンプルＢＣ４０８；
チャールズ・リバー研究所由来の、６から８週齢の雌性ヌードマウス；
パクリタキセル注射剤：パクリタキセル カビ（登録商標）６ｍｇ／ｍＬ、Ｆｒｅｎｅｓｉｕｓ Ｋａｂｉ社から。
試験方法：
１．腫瘍担持マウスの構築および群分け
腫瘍塊をマウスの右背中の中に接種し、動物を投与前に計量し、腫瘍体積を測定した。群分けは、６匹のマウスを含有するビヒクル対照を除き、１群あたり８匹のマウスで、腫瘍体積に従ってブロックで設計した。
２．投与レジメン
投与は、下の表３におけるように行った。
実験観察指標
動物を、健康状態および死亡率について毎日監視し、体重および腫瘍体積を１週間に２回測定し、サンプルを最後の投与後に収集した。腫瘍体積の治療効果は、ＴＧＩ％（相対腫瘍阻害率ＴＧＩ（％）：ＴＧＩ＝１－Ｔ／Ｃ（％））によって評価した。Ｔ／Ｃ％は、相対的な腫瘍増殖率、すなわち、所与の時点での治療群および対照群における相対腫瘍体積のパーセンテージである。ＴおよびＣは、それぞれ、所与の時点での治療群および対照群の相対腫瘍体積（ＲＴＶ）である。計算式は、以下のとおりである：Ｔ／Ｃ％＝ＴＲＴＶ／ＣＲＴＶ×１００％（ＴＲＴＶ：治療群についての平均ＲＴＶ；ＣＲＴＶ：ビヒクル対照群についての平均ＲＴＶ；ＲＴＶ＝Ｖｔ／Ｖ０、ここで、Ｖ０は、群分けの時の動物の腫瘍体積であり、Ｖｔは、治療後の動物の腫瘍体積である）。
結果を、下の表４に示す：

表４における実験結果から分かるように、化合物２９は、トリプルネガティブ乳癌患者由来異種移植片（ＰＤＸ）皮下腫瘍モデルに対して著しい阻害効果を有し、これは、臨床的な標準治療において使用されるパクリタキセルよりも著しく優れており、有効性は、化合物２９のパクリタキセルとの組合せによって著しく改善され、これは、本発明の化合物およびパクリタキセルの組合せ投与が、トリプルネガティブ乳癌の臨床治療に適しており、良好な臨床適用の可能性を有することを示した。
実験例２：乳癌を有する患者の治療における注射用パクリタキセル（アルブミン結合）と組み合わせた本発明の化合物の臨床研究
目的：注射用パクリタキセル（アルブミン結合）と組み合わせた本発明の化合物２９を受けるＨＥＲ２ネガティブ乳癌を有する患者の治療の予備的有効性を評価した。
包含基準：標準治療後に失敗し転移したＨＥＲ２ネガティブ乳癌を有する患者（トリプルネガティブ乳癌を有する患者を含む）。
試験薬物：４ｍｇ、５ｍｇ、および６ｍｇの仕様で、ＷＯ２０１８１０８０７９Ａ１に記載されているように調製した、化合物２９。
試験薬物：注射用パクリタキセル（アルブミン結合）は、アブラキサン（登録商標）であった。
投与レジメン：
化合物２９は、２８日連続の投与を１サイクルとして、所定の用量（８ｍｇ、１０ｍｇ、または１２ｍｇなどの）で１日１回経口で投与した。
注射用パクリタキセル（アルブミン結合）は、２８日を１サイクルとして、各サイクルの１、８、および１５日目に約３０分間所定の用量（１００ｍｇ／ｍ２などの）で静脈内注入によって投与した。
臨床評価：評価は、客観的奏効率（ＯＲＲ）、疾患制御率（ＤＣＲ）、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、および全生存期間（ＯＳ）などの予備的な有効性パラメータによって行った。
該研究は、化合物２９の注射用パクリタキセル（アルブミン結合）との組合せが臨床において治療効果を有することを示す。
上記の説明は、本発明の好ましい例を例示する目的のためだけであり、本発明の範囲を限定することを意図していない。本発明の精神および原理から逸脱することなく作製される任意の変形、同等物、改善等が、本発明の保護範囲中に含まれるべきである。

Claims (16)

  1. （ａ）一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは結晶形、および（ｂ）パクリタキセル薬物；


    （式中、Ａｒは、１つから３つのＲ６で任意に置換されたフェニルであり、各Ｒ６は、水素、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、およびトリフルオロメチルから独立して選択され；
    Ｙ１は、ＣＲ３であり；
    Ｐ１は、ＣＲ４であり；
    Ｗ１は、Ｎであり；
    Ｒ３は、水素またはＣ１－４アルキルであり；
    Ｒ４は、－（ＣＨ２）ｎ－（５～１１）員のヘテロシクリル（式中、ｎ＝０から６の整数であり、ヘテロシクリル中の環形成Ｓ原子（存在する場合）は、任意にＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２に酸化されており、ヘテロシクリル中の環形成Ｃ原子（存在する場合）は、任意にＣ（Ｏ）に酸化されており、ヘテロシクリルは、Ｃ１－３アルキルおよびＣ３－６シクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている）であり；
    好ましくは、
    Ａｒは、１つから３つのＲ６で任意に置換されたフェニルであり、各Ｒ６は、水素およびハロゲンから独立して選択され；
    Ｙ１は、ＣＲ３であり、Ｒ３は、水素であり；
    Ｐ１は、ＣＲ４であり、Ｒ４は、－（ＣＨ２）ｎ－（５～６）員の単環式ヘテロシクリルおよび－（ＣＨ２）ｎ－（７～１１）員の縮合ヘテロシクリル（式中、ｎ＝０から６の整数であり、ヘテロシクリル中の環形成Ｓ原子（存在する場合）は、任意にＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２に酸化されており、ヘテロシクリル中の環形成Ｃ原子（存在する場合）は、任意にＣ（Ｏ）に酸化されており、ヘテロシクリルは、Ｃ１－３アルキルおよびＣ３－６シクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている）から選択され；
    Ｗ１は、Ｎである）を含む、医薬組成物。
  2. Ｒ４が、


    であり、ｎ＝０から３の整数であり（式中、Ｒ４中のヘテロシクリルは、Ｃ１－３アルキルおよびＣ３－６シクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基（例えば、Ｃ１－２アルキルおよびＣ３シクロアルキルから独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基）で任意に置換されている）；
    好ましくは、Ｒ４が、


    であり、ｎ＝０から３の整数であり（式中、Ｒ４中のヘテロシクリルは、Ｃ１－３アルキルおよびＣ３－６シクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基（例えば、Ｃ１－２アルキルおよびＣ３シクロアルキルから独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基）で任意に置換されている）；
    特に好ましくは、Ｒ４が、


    であり、ｎ＝０から３の整数であり（式中、Ｒ４中のヘテロシクリルは、Ｃ１－３アルキルおよびＣ３－６シクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基（例えば、Ｃ１－２アルキルおよびＣ３シクロアルキルから独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基）で任意に置換されている）；
    より特に好ましくは、Ｒ４が、


    であり、ｎ＝０から３の整数である（式中、Ｒ４中のヘテロシクリルは、Ｃ１－３アルキルおよびＣ３－６シクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基（例えば、Ｃ１－２アルキルおよびＣ３シクロアルキルから独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基）で任意に置換されている）、先行する請求項１に記載の医薬組成物。
  3. （ａ）以下の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは結晶形の１つ以上、および（ｂ）パクリタキセル薬物：




    を含む、医薬組成物。
  4. パクリタキセル薬物が、パクリタキセル並びにその類似体および製剤から選択される、先行する請求項１から３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  5. パクリタキセル薬物が、パクリタキセル、ドセタキセル、およびカバジタキセルの１つ以上から選択される、先行する請求項１から３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  6. パクリタキセル薬物が、パクリタキセル、注射用パクリタキセル（アルブミン結合）、注射用パクリタキセルリポソーム、およびドセタキセルの１つ以上から選択される、先行する請求項１から３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  7. 成分（ａ）が、

    またはその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは結晶形であり；パクリタキセル薬物が、注射用パクリタキセル（アルブミン結合）またはパクリタキセルである、先行する請求項１から３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  8. 成分（ａ）および成分（ｂ）が、１：１０から１０：１、例えば、１５：２５の重量比である、先行する請求項１から３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  9. パクリタキセル薬物が：パクリタキセル カビ、タキソール、アオス、アンザタックス、テス、フネン、ジス、ゼキシン、アンシャオ、フルイタイ、リプス、ケルイフェイ、キルルイベイ、アブラキサン、アイユエ、ケアイリ、タキソテール、アオミングルン、アイス、デュオパフェイ、チェンファン、イーヨウルイカン、シクン、シクディ、カバジタキセル、ポリグルタミン酸パクリタキセル、ＢＭＳ－２７５１８３、オルタキセル、ＢＭＳ－１８４４７６、ラロタキセル、パクリタキセル トレバチド、サルタキセル、コンムタキソール、フェロタキセル、ＢＭＳ－１８８７９７、ミラタキセル、テセタキセル、およびドコサヘキサエン酸－パクリタキセルから選択される、先行する請求項１から３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  10. パクリタキセル薬物が：パクリタキセル カビ、タキソール、アオス、アンザタックス、テス、フネン、ジス、ゼキシン、アンシャオ、フルイタイ、リプス、ケルイフェイ、キルルイベイ、アブラキサン、アイユエ、ケアイリ、タキソテール、アオミングルン、アイス、デュオパフェイ、チェンファン、イーヨウルイカン、シクン、シクディ、カバジタキセル、ポリグルタミン酸パクリタキセル、ＢＭＳ－２７５１８３、オルタキセル、ＢＭＳ－１８４４７６、ラロタキセル、パクリタキセル トレバチド、サルタキセル、コンムタキソール、フェロタキセル、ＢＭＳ－１８８７９７、ミラタキセル、テセタキセル、およびドコサヘキサエン酸－パクリタキセルから選択され；
    成分（ａ）および成分（ｂ）が、１：１０から１０：１、例えば、１５：２５の重量比である、先行する請求項１から３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  11. 請求項１から１０のいずれか一項に記載の医薬組成物および薬学的に許容される担体を含み、ここで好ましくは、該医薬組成物および該担体が、１：１０００から１０００：１の重量比である、組合せ製剤。
  12. 請求項１から１０のいずれか一項に記載の医薬組成物または請求項１１に記載の組合せ製剤、および添付文書を含む、キット。
  13. 癌を予防するおよび／または治療するための薬剤の製造における、請求項１から１０のいずれか一項に記載の医薬組成物、請求項１１に記載の組合せ製剤、または請求項１２に記載のキットの使用。
  14. 医薬組成物、組合せ製剤、またはキット中の成分（ａ）および成分（ｂ）が、組み合わせて、治療有効量で同時に、別々に、または連続的に癌患者に投与される、請求項１３に記載の使用。
  15. 癌が、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、頭頸部癌、上咽頭癌、食道癌、肺癌、乳癌、胃癌、胆道腫瘍、膵臓癌、膀胱癌、または黒色腫であり；好ましくは、乳癌は、ＨＥＲ２ネガティブ乳癌またはトリプルネガティブ乳癌であり、より好ましくは、乳癌は、標準治療の失敗後の乳癌であり、並びに／あるいは転移性、および／若しくは再発性、若しくは局所進行性、若しくは進行性の乳癌またはＨＥＲ２ネガティブ乳癌またはトリプルネガティブ乳癌である、請求項１３または１４に記載の使用。
  16. 成分（ｂ）が、例えば、静脈内に、３０分間を超えて注射により投与され；成分（ａ）が、経口で、さらに空腹の胃に経口で投与される；または
    成分（ａ）が、３ｍｇから２０ｍｇ、例えば、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、若しくは２０ｍｇの単回用量で投与され、１日１回若しくは２日に１回、好ましくは１日１回投与され；
    成分（ｂ）が、５０ｍｇ／ｍ２から４００ｍｇ／ｍ２、例えば、５０ｍｇ／ｍ２、５５ｍｇ／ｍ２、６０ｍｇ／ｍ２、６５ｍｇ／ｍ２、７０ｍｇ／ｍ２、７５ｍｇ／ｍ２、８０ｍｇ／ｍ２、８５ｍｇ／ｍ２、９０ｍｇ／ｍ２、９５ｍｇ／ｍ２、１００ｍｇ／ｍ２、１０５ｍｇ／ｍ２、１１０ｍｇ／ｍ２、１１５ｍｇ／ｍ２、１２０ｍｇ／ｍ２、１２５ｍｇ／ｍ２、１３０ｍｇ／ｍ２、１３５ｍｇ／ｍ２、１４０ｍｇ／ｍ２、１４５ｍｇ／ｍ２、１５０ｍｇ／ｍ２、１５５ｍｇ／ｍ２、１６０ｍｇ／ｍ２、１６５ｍｇ／ｍ２、１７０ｍｇ／ｍ２、１７５ｍｇ／ｍ２、１８０ｍｇ／ｍ２、１８５ｍｇ／ｍ２、１９０ｍｇ／ｍ２、１９５ｍｇ／ｍ２、２００ｍｇ／ｍ２、２０５ｍｇ／ｍ２、２１０ｍｇ／ｍ２、２１５ｍｇ／ｍ２、２２０ｍｇ／ｍ２、２２５ｍｇ／ｍ２、２３０ｍｇ／ｍ２、２３５ｍｇ／ｍ２、２４０ｍｇ／ｍ２、２４５ｍｇ／ｍ２、２５０ｍｇ／ｍ２、２５５ｍｇ／ｍ２、２６０ｍｇ／ｍ２、２６５ｍｇ／ｍ２、２７０ｍｇ／ｍ２、２７５ｍｇ／ｍ２、２８０ｍｇ／ｍ２、２８５ｍｇ／ｍ２、２９０ｍｇ／ｍ２、２９５ｍｇ／ｍ２、３００ｍｇ／ｍ２、３０５ｍｇ／ｍ２、３１０ｍｇ／ｍ２、３１５ｍｇ／ｍ２、３２０ｍｇ／ｍ２、３２５ｍｇ／ｍ２、３３０ｍｇ／ｍ２、３３５ｍｇ／ｍ２、３４０ｍｇ／ｍ２、３４５ｍｇ／ｍ２、３５０ｍｇ／ｍ２、３５５ｍｇ／ｍ２、３６０ｍｇ／ｍ２、３６５ｍｇ／ｍ２、３７０ｍｇ／ｍ２、３７５ｍｇ／ｍ２、３８０ｍｇ／ｍ２、３８５ｍｇ／ｍ２、３９０ｍｇ／ｍ２、３９５ｍｇ／ｍ２、若しくは４００ｍｇ／ｍ２、若しくは５０ｍｇ／ｍ２と４００ｍｇ／ｍ２との間の任意の値の単回用量で投与され；好ましくは、成分（ｂ）が、１００ｍｇ／ｍ２から３００ｍｇ／ｍ２、より好ましくは５０ｍｇ／ｍ２から２００ｍｇ／ｍ２の単回用量で投与され；
    成分（ｂ）が、１日１回、２日に１回、３日に１回、５日に１回、週１回、２週間に１回、３週間に１回、若しくは４週間に１回投与され；
    成分（ａ）が、５ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ、１２ｍｇ、若しくは１５ｍｇの単回用量で投与され、１日１回投与される；または
    成分（ｂ）が、２６０ｍｇ／ｍ２の単回用量で投与され、３週間に１回投与される、注射用パクリタキセル（アルブミン結合）であり；好ましくは、成分（ｂ）が、１００ｍｇ／ｍ２～１２５ｍｇ／ｍ２の単回用量で投与され、週１回投与される、注射用パクリタキセル（アルブミン結合）である、
    請求項１３から１５のいずれか一項に記載の使用。
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