TW202304427A - 多激酶抑制劑的藥物組合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
多激酶抑制劑的藥物組合物及其用途。本發明屬於醫藥技術領域，涉及多激酶抑制劑的藥物組合物及其用途。該藥物組合物包括：（a）通式（I）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構物或晶型，
，
其中通式（I）中的P
1、W
1、Y
1和Ar是如本文中所述的；和（b）紫杉醇類藥物。所述通式中的各個變數如說明書中所定義。研究表明，本發明通式（I）的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構物或晶型與紫杉醇類藥物聯合施用治療癌症具有顯著的協同增效的作用。
Description
本發明屬於醫藥技術領域，具體涉及多激酶抑制劑的藥物組合物及其用途。
癌症是由於機體細胞失去正常調控，過度增殖而引起的疾病。最常見的兒童癌症有白血病、淋巴瘤、腦瘤和骨癌，而成人癌症則多為肺癌、結腸癌、乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌。現如今，隨著癌症的發病率越來越高，嚴重威脅著人類健康。
三陰性乳腺癌（Triple Negative Breast Cancer, TNBC）是乳腺癌的一種亞型，表現為雌激素受體（Estrogen Receptor, ER）、孕激素受體（Progesterone Receptor, PR）、人表皮受體2（Human Epidermal Receptor 2, HER2）陰性，約占總乳腺癌患者的15-20 %。由於缺乏上述三種受體，TNBC患者接受激素抗腫瘤治療（如他莫昔芬或芳香化酶抑制劑）、HER2受體標靶治療（曲妥珠單抗、T-DM1、帕妥珠單抗）、或是CDK4/6抑制劑（如帕博西尼、瑞博西尼及玻馬西林）均無緩解。近年來，有3種療法獲批用於TNBC的系統性治療，包括2019年批準的阿替利珠單抗聯合白蛋白紫杉醇用於PD-L1高表達的TNBC患者、2020年批準的Trodelvy（sacituzumab govitecan-hziy）用於先前已接受過至少兩種療法治療轉移性疾病的轉移性三陰性乳腺癌（mTNBC）患者以及2020年批準的Pembrolizumab （Keytruda）聯合化療用於治療PD-L1高表達的TNBC 患者。儘管如此，由於TNBC的高異質性，尚缺乏有效的治療藥物，亟待開發出更多有效的治療策略。
肺癌是全球腫瘤發病率和死亡率最高的癌種，主要分為非小細胞肺癌（NSCLC）和小細胞肺癌（SCLC）。非小細胞肺癌約占肺癌的85%，其可以進一步分為腺癌、鱗狀細胞癌和大細胞癌。多數患者確診時病情已發展至中晚期，治療難度進一步加大。目前臨床上對肺癌的主要治療方法有化療、介入、手術、基因、免疫治療、標靶治療等。目前臨床上常用的化療藥物有順鉑、吉西他濱、多柔比星、紫杉醇、長春新鹼等。雖然治療肺癌的藥物較多，但是患者的生存率並沒有明顯改善，而且化療屬於姑息性的，主要目的是延長患者生存期，提高其生活品質。近年來隨著醫藥學領域的進步和發展，治療癌症的干預措施也越來越多，包括手術、化療、激素治療、放射治療、免疫療法和基因療法等，其中手術治療、放射治療以及化療是最常用的治療手段。
對於常用的化療手段，使用最廣、最重要的化療藥紫杉醇類藥物，其具有獨特的抗腫瘤機制，主要作用於微管蛋白。微管蛋白是所有真核細胞中構成細胞骨架的成分，也是細胞分裂過程中組成紡錘體的重要成分。紫杉醇通過誘導和穩定微管蛋白聚合並抑制其正常的生理性解聚，使細胞中微管蛋白含量增多。在細胞分裂過程中，微管蛋白的增多會導致紡錘體微管的減少，紡錘絲與紡錘體無法形成，從而使癌症細胞的分裂永遠停留在G2和M期，導致其無法複製，最終使其凋亡。目前臨床上主要有四種紫杉醇類藥物：紫杉醇注射液（Paclitaxel Injection）、多烯紫杉醇（多賜特舒（docetaxel））、紫杉醇脂質體（Paclitaxel Liposome for Injection）、白蛋白結合型紫杉醇（Paclitaxel for Injection（Albumin Bound）），單獨或與其他抗腫瘤藥物聯合使用，主要用於治療乳腺癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、胰腺癌等多個癌種。儘管如此，紫杉醇類藥物引起的不良反應累及不同系統和器官，如血液系統、神經系統、心血管系統、消化系統、皮膚及其附件。最為常見的不良反應是骨髓抑制、過敏反應和神經毒性。劑量因素是引起紫杉醇類藥物不良反應的最主要因素，其不良反應發生率及嚴重程度在高劑量下尤為顯著，且目前沒有改善此類不良反應的有效手段。此外，對紫杉醇的抗性的出現也限制了其在臨床中的應用。
基於目前化療較強的副作用以及對於乳腺癌、膽管癌、肺癌等多個癌種仍缺乏更有效的治療手段，因此開發更加有效的治療手段成為亟需解決的問題。
本發明通式（I）化合物為多激酶抑制劑，標靶作用於細胞增殖、血管生成和腫瘤免疫信號通路，這些通路在調節細胞因數信號和血管生成中起著關鍵作用，可能通過阻斷細胞生長所需的蛋白質來阻止腫瘤細胞的生長，並可能阻止腫瘤生長所需的新血管的生成。通過研究發現，本發明的多激酶抑制劑與紫杉醇類藥物聯用對癌症具有顯著的協同增效的治療作用。
為實現上述目的，本發明首先提供了下述方案：
本發明提供一種藥物組合物，包括：（a）通式（I）的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構物或晶型，和（b）紫杉醇類藥物；
（I）
其中，Ar為任選被1-3個R
6取代的苯基，每個R
6獨立地選自氫、胺基、氰基、鹵素、C
1-4烷基和三氟甲基；
Y
1為CR
3；
P
1為CR
4；
W
1為N；
R
3為氫或C
1-4烷基；
R
4為-(CH
2)
n-(5-11)元雜環基，其中，n = 0-6的整數，所述雜環基中的成環S原子（如果有的話）任選被氧化為S(O)或S(O)
2，成環C原子任選被氧化為C(O)，所述雜環基任選被一至多個獨立地選自C
1-3烷基和C
3-6環烷基的取代基取代。
在一個實施方式中，Ar任選被1-3個R
6取代的苯基，每個R
6獨立地選自氫和鹵素；
R
3為氫；
R
4選自-(CH
2)
n-(5-6)元單雜環基和-(CH
2)
n-(7-11)元稠雜環基，其中，n = 0-6的整數，所述雜環基中的成環S原子（如果有的話）任選被氧化為S(O)或S(O)
2，成環C原子任選被氧化為C(O)，所述雜環基任選被一至多個獨立地選自C
1-3烷基和C
3-6環烷基的取代基取代。
在進一步的實施方式中，所述的(5-6)元單雜環基為(5-6)元飽和單雜環基，所述的(7-11)元稠雜環基為(7-11)元飽和稠雜環基。在一個優選的實施方式中，所述的(7-11)元飽和稠雜環基為(7-11)元飽和并雜環基、(7-11)元飽和螺雜環基或(7-11)元飽和橋雜環基。
在一個實施方式中，所述的R
4為
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
，n = 0-3的整數，其中R
4中所述的雜環基任選被一至多個獨立地選自C
1-3烷基和C
3-6環烷基(例如1、2或3個獨立地選自C
1-2烷基和C
3環烷基)的取代基取代；例如，所述的R
4為
、
、
、
、
、
、
、
或
，n = 0-3的整數，其中R
4中所述的雜環基任選被一至多個獨立地選自C
1-3烷基和C
3-6環烷基(例如1、2或3個獨立地選自C
1-2烷基和C
3環烷基)的取代基取代；
在優選的實施方式中，所述的R
4優選為
、
、
、
、
、
、
、
、
或
，n = 0-3的整數，其中R
4中所述的雜環基任選被一至多個獨立地選自C
1-3烷基和C
3-6環烷基(例如1、2或3個獨立地選自C
1-2烷基和C
3環烷基)的取代基取代；例如所述的R
4優選為
、
、
、
、
、
、
或
，n = 0-3的整數，其中R
4中所述的雜環基任選被一至多個獨立地選自C
1-3烷基和C
3-6環烷基(例如1、2或3個獨立地選自C
1-2烷基和C
3環烷基)的取代基取代。
在一個實施方式中，通式（I）的化合物包括表1所示的化合物。
表1：通式（I）的化合物的實例
| 序號 | 結構 | 序號 | 結構 |
| 22 |  | 29 |  |
| 33 |  | 34 |  |
| 35 |  | 36 |  |
| 37 |  | 38 |  |
| 39 |  | 40 |  |
| 41 |  | 42 |
 |
| 43 |  | 44 |  |
| 45 |  | 46 |  |
| 47 |  | 48 |  |
| 49 |  | 50 |  |
| 51 |  |
在一個實施方式中，本發明的化合物還可以包括除通式（I）的化合物之外的化合物，例如，下表中所示的具體化合物。
| 序號 | 結構 | 序號 | 結構 |
| 1 |  | 2 |  |
| 3 |  | 4 |  |
| 5 |  | 6 |  |
| 7 |  | 8 |  |
| 9 |  | 10 |  |
| 11 |  | 12 |  |
| 13 |  | 14 |  |
| 15 |  | 16 |  |
| 17 |  | 18 |  |
| 19 |  | 20 |  |
| 21 |  | 30 |  |
| 23 |  | 24 |  |
| 25 |  | 26 |  |
| 27 |  | 28 |  |
| 31 |  | 32 |  |
在一個實施方式中，所述紫杉醇類藥物選自紫杉醇、白蛋白結合型紫杉醇、紫杉醇脂質體和多烯紫杉醇中的一種或幾種。
在一個實施方式中，所述化合物為
或其藥學上可接受的鹽、立體異構物或晶型；所述紫杉醇類藥物為白蛋白結合型紫杉醇或紫杉醇。
在一個實施方式中，所述紫杉醇類藥物選自紫杉醇及其類似物和製劑。
在一個實施方式中，所述紫杉醇類藥物選自紫杉醇、多烯紫杉醇(又名多賜特舒(Docetaxel))和卡巴他賽(cabazitaxel)中的一種或幾種。
本發明中“紫杉醇類藥物”是指屬於抗腫瘤藥物紫杉烷家族的分子。紫杉烷家族的分子與β-微管蛋白結合並穩定微管的聚合形式。因此，它們通過破壞微管功能充當有絲分裂抑制劑。
紫杉醇的作用機制是：通過促進微管蛋白二聚體的組合並阻止其解聚而達到穩定微管的作用，從而抑制了對於分裂間期和有絲分裂期細胞功能至關重要的微管的正常動態重組，阻礙腫瘤細胞複製，使癌細胞無法繼續分裂而死亡。另外，紫杉醇還具有放射增敏效應，可促進離子照射所致細胞損害。
在本發明中，紫杉醇類似物是指具有紫杉烷骨架結構的活性成分或其修飾衍生物，例如多烯紫杉醇和卡巴他賽，與紫杉醇的抗腫瘤作用機制類似，但分別具有各自的特點和優勢。
在一個實施方式中，所述紫杉醇類藥物選自：
紫杉醇如Taxol®、奧素®，安素泰®，特素®、複能®、紫素®、擇欣®、安效®、孚瑞泰®、Paclitaxel Kabi®等等；
紫杉醇脂質體如力撲素®；
白蛋白結合型紫杉醇(nab-紫杉醇)，如科瑞菲®、齊魯銳貝®；
nab-紫杉醇，如Abraxane®、艾越®、克艾力®；
多烯紫杉醇，如Taxotere®、奧名潤®、艾素®、斯曲帝®、多帕菲®、辰煥®、易優瑞康®、希存®。
在一個實施方式中，所述紫杉醇類藥物為卡巴他賽（如Jevtana®)、聚麩胺酸紫杉醇(Opaxio®)、BMS-275183、歐塔他賽(Ortataxel)、BMS-184476。
在一個實施方式中，所述紫杉醇類似物包括多烯紫杉醇、卡巴他賽（如Jevtana®)、拉洛他賽(larotaxel)、聚麩胺酸紫杉醇(Opaxio®)、BMS-275183、歐塔他賽(Ortataxel)、BMS-184476、曲伐肽紫杉醇、信立他賽、康莫他賽、非洛他賽、BMS-188797、米拉他賽(milataxel)和替司他賽(tesetaxel)、二十二碳六烯酸-紫杉醇(DHA-紫杉醇)。
在一個實施方式中，所述紫杉醇類藥物按照製劑分類：紫杉醇包括如紫杉醇注射液、紫杉醇脂質體、白蛋白結合型紫杉醇、紫杉醇口服液、紫杉醇膠囊、紫杉醇陽離子脂質體EndoTAG-1、紫杉醇膠束、紫杉醇聚合物膠束。多烯紫杉醇的製劑包括多烯紫杉醇注射液、多烯紫杉醇脂質體、多烯紫杉醇微球注射液、多烯紫杉醇聚合物膠束等等。上述其他紫杉醇類似物的製劑與紫杉醇、多烯紫杉醇的製劑類似。
本發明還提供一種聯合制劑，包括本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構物或晶型，和所述的紫杉醇類藥物，和藥學上可接受的載體。
本發明還提供一種藥盒，包括上述的藥物組合物或聯合制劑，和施用說明書。
進一步地，本發明所述的藥盒包括a) 一個或多個單位制劑的本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構物或晶型；b) 一個或多個單位制劑的紫杉醇類藥物；c)施用說明書。
本發明還提供上述的藥物組合物、聯合制劑或藥盒在製備預防和/或治療癌症的藥物中的用途。
在一個實施方式中，所述用途還包括所述藥物組合物、聯合制劑或藥盒中的通式（I）的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構物或晶型，和紫杉醇類藥物採用聯合使用的方式，以治療有效量同時、分開或順序施用於癌症患者。
在一個實施方式中，本發明還提供聯合治療癌症的方法，包括向有需要的癌症患者施用有效量的包括通式（I）的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構物或晶型，和紫杉醇類藥物的藥物組合物、聯合制劑或藥盒。
在一個實施方式中，本發明還提供包括通式（I）的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構物或晶型，和紫杉醇類藥物的藥物組合物、聯合制劑或藥盒在預防和/或治療癌症的用途。
本發明所述的“治療”是指給予患者有效量的藥物，減緩或者治癒患者不想要的生理學變化或病症，諸如過度增殖性狀況，諸如癌症的生長、形成或擴散，以獲得有利或期望的臨床結果，包括但不限於：緩解症狀、削弱疾病的程度、疾病狀態穩定(即不惡化)、延遲或減緩疾病進展、改善或減輕疾病狀態、及消退(無論是部分的還是完全的)，無論是可檢測的還是不可檢測的。
本發明所述的“治療”可以包括新輔助治療和輔助治療。
“新輔助治療”是指對於初始腫瘤患者，在計畫中的手術治療或者手術加放療的局部治療前進行的全身系統性治療，根據不同的腫瘤類型，新輔助治療手段可能是化療、內分泌、標靶、免疫或者放療。新輔助治療的目的是提供即刻系統性治療，從而潛在根治微轉移，所述微轉移在其它情況中在遵循手術，繼之以系統性療法的標準順序時會增殖。新輔助治療也可以幫助縮小腫瘤大小，從而容許最初不能切除的腫瘤的完全切除或者保留器官及其功能的部分。此外，新輔助治療允許藥物效力的體內評估，其可以指導隨後治療的選擇。
“輔助治療”是指在確定性手術(其中不能檢出殘餘疾病的證據)之後給予的療法，以消滅體內任何殘留的癌細胞，用於降低腫瘤復發或者向其他部位散播的可能性。治療手段與新輔助治療大致相同。輔助療法的目標是預防癌症復發，及因此降低癌症相關死亡的機會。輔助療法在本文中明確排除新輔助治療。
本發明所述的“聯用”、“聯合制劑”、“聯合使用”或“聯合治療”是指在一定時間期限內給予至少一種劑量的前述通式（I）的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構物或晶型和前述紫杉醇類藥物，其可以共同製成複方製劑、各自獨立製成製劑以同時、分開或順序施用於患者。
本發明的聯合制劑中的本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構物或晶型，和所述的紫杉醇類藥物可以各自獨立製成製劑，也可以共同製成複方製劑，任意製劑可以包含一種或多種藥用載體。
本發明所述的“治療有效量”是指當給藥到患者時至少能夠減輕患者病症的症狀的本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構物或晶型與前述紫杉醇類藥物的量。包含“治療有效量”的實際量會根據多種情況而變化，多種情況包括但不限於所治療的特定病症、病症的嚴重程度、患者的體格和健康狀況以及給藥途徑。例如，可給藥單次推注，可隨時間給藥數個分劑量，或可如治療情況的急需所表明而按比例減少或增加劑量。要注意，劑量值可隨要減輕的病況的類型及嚴重性而變化，且可包括單次或多次劑量。對於任何特定個體，具體的給藥方案應根據個體需要及給藥組合物或監督組合物的給藥的人員的專業判斷來隨時間調整。
本發明所述的“單位制劑”是指適於作為用於人類受試者和其他哺乳動物的單位劑量的物理離散單位，每個單位含有經計算產生所需治療效果的預定量的活性物質以及合適的藥物賦形劑。典型的單位制劑包括液體組合物的預填充的、預測量的安瓿或注射器，或在固體組合物的情況下，丸劑、片劑、膠囊、錠劑等。在這樣的組合物中，活性物質通常是少量組份(按重量計約0.1％至約50％或優選按重量計約1％至約40％)，其餘為有助於形成所需劑型的各種媒介物(vehicle)或載體和加工助劑。單位劑量製劑優選為每單位約4、5、6、7、8、9、10、25、50、100、250、500或1,000mg。在一個具體的實施方案中，單位劑型包裝在用於相繼使用的合裝包中，例如包含至少6、9或12個單位劑型片的泡罩包裝(blisterpack)。
本發明所述的“藥學上可接受的載體”包括但不限於固體載體和液體載體。合適的固體載體包括但不限於纖維素、葡萄糖、乳糖、甘露醇、硬脂酸鎂、碳酸鎂、碳酸鈉、糖精鈉、蔗糖、糊精、滑石、澱粉、果膠、明膠、黃芪膠、阿拉伯膠、藻酸鈉、對羥基苯甲酸酯、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可哥脂等。合適的液體載體包括但不限於水、乙醇、多元醇（例如甘油、丙二醇、液體聚乙二醇等）、植物油、甘油酯及其混合物。
在一個實施方式中，所述癌症是實體瘤。
在一個實施方式中，所述癌症是卵巢癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、頭頸癌、鼻咽癌、食管癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、膽道腫瘤、胰腺癌、膀胱癌、黑色素瘤。
本發明所述子宮內膜癌包括晚期復發子宮內膜癌；所述頭頸癌包括一線復發轉移性頭頸部鱗癌；所述鼻咽癌包括復發轉移性鼻咽癌；所述食管癌包括食管鱗癌和轉移性食管癌；所述肺癌包括小細胞肺癌、不可手術非小細胞肺癌、非鱗癌非小細胞肺癌和鱗癌非小細胞肺癌；所述乳腺癌包括HER2-陽性/陰性乳腺癌和HER2-2陽性/陰性晚期乳腺癌；所述胃癌包括晚期轉移性胃癌；所述膽道腫瘤包括惡性膽道腫瘤、晚期膽道惡性腫瘤；膽道腫瘤根據解剖學位置可將其區分為膽管癌和膽囊癌；所述胰腺癌包括臨界可切除胰腺癌、轉移性胰腺癌；所述膀胱癌包括轉移性膀胱尿路上皮癌。
在一個實施方式中，所述乳腺癌經過標準治療失敗的，和/或轉移的，和/或復發的，或局部進展的，或晚期的乳腺癌。
在一個實施方式中，所述乳腺癌是經過標準治療失敗的HER2-陰性乳腺癌。
在一個實施方式中，所述乳腺癌是轉移的HER2-陰性乳腺癌。
在一個實施方式中，所述乳腺癌是局部進展的或晚期的HER2-陰性乳腺癌。
在一個實施方式中，所述乳腺癌是復發的HER2-陰性乳腺癌。在一個實施方式中，所述乳腺癌是HER2-陰性乳腺癌。在一個實施方式中，所述乳腺癌是三陰乳腺癌。
在一個實施方式中，所述乳腺癌是經過標準治療失敗的三陰乳腺癌。
在一個實施方式中，所述乳腺癌是轉移的三陰乳腺癌。
在一個實施方式中，所述乳腺癌是局部進展的或晚期的三陰乳腺癌。
在一個實施方式中，所述乳腺癌是復發的三陰乳腺癌。
在一個實施方式中，所述紫杉醇類藥物採用注射的方式給藥，例如靜脈注射，注射超過30min。所述通式（I）的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構物或晶型採用口服給藥，更進一步地，空腹口服給藥。
在一個實施方式中，所述通式（I）的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構物或晶型的單次給藥劑量為3mg至20mg，例如：3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8 mg、9 mg、10 mg、11 mg、12 mg、13 mg、14 mg、15 mg、16 mg、17 mg、18 mg、19 mg、20 mg。給藥頻次為每日一次或兩日一次。優選給藥頻次為每日一次。
在一個實施方式中，所述紫杉醇類藥物的單次給藥劑量為50 mg/m
2至400 mg/m
2，例如：50 mg/m
2、55 mg/m
2、60 mg/m
2、65 mg/m
2、70 mg/m
2、75 mg/m
2、80 mg/m
2、85 mg/m
2、90 mg/m
2、95 mg/m
2、100 mg/m
2、105 mg/m
2、110 mg/m
2、115 mg/m
2、120 mg/m
2、125 mg/m
2、130 mg/m
2、135 mg/m
2、140 mg/m
2、145 mg/m
2、150 mg/m
2、155 mg/m
2、160 mg/m
2、165 mg/m
2、170 mg/m
2、175 mg/m
2、180 mg/m
2、185 mg/m
2、190 mg/m
2、195 mg/m
2、200 mg/m
2、205 mg/m
2、210 mg/m
2、215 mg/m
2、220 mg/m
2、225 mg/m
2、230 mg/m
2、235 mg/m
2、240 mg/m
2、245 mg/m
2、250 mg/m
2、255 mg/m
2、260 mg/m
2、265 mg/m
2、270 mg/m
2、275 mg/m
2、280 mg/m
2、285 mg/m
2、290 mg/m
2、295 mg/m
2、300 mg/m
2、305 mg/m
2、310 mg/m
2、315 mg/m
2、320 mg/m
2、325 mg/m
2、330 mg/m
2、335 mg/m
2、340 mg/m
2、345 mg/m
2、350 mg/m
2、355 mg/m
2、360 mg/m
2、365 mg/m
2、370 mg/m
2、375 mg/m
2、380 mg/m
2、385 mg/m
2、390 mg/m
2、395 mg/m
2、400 mg/m
2或50 mg/m
2至400 mg/m
2之間的任意數值；推薦單次給藥劑量為100 mg/m
2至300 mg/m
2。優選地單次給藥劑量為50 mg/m
2至200 mg/m
2。
在一個實施方式中，所述紫杉醇類藥物的給藥頻次為每天一次、2天一次、3天一次、5天一次、每週一次、兩週一次、三週一次、四周一次。
優選地，所述化合物的單次給藥劑量為5mg、8 mg、10 mg、12 mg、15 mg，給藥頻次為每日一次。優選地，白蛋白結合型紫杉醇的單次給藥劑量為260 mg/m
2，給藥頻次為每3週一次。優選地，白蛋白結合型紫杉醇的單次給藥劑量為100mg/m
2~125mg/m
2，給藥頻次為每週一次。
定義
本發明所述的“鹵素”是指氟、氯、溴和碘等，優選氟和氯。
本發明所述的“鹵代”是指取代基中的任一氫原子可被一個或多個相同或不同的鹵素替代。“鹵素”如前文所定義。
本發明所述的“氰基”是指-CN基團。
本發明所述的“胺基”是指-NH
2基團。
本發明所述“C
1-4烷基”指含有1-4個碳原子的烷烴部分去除一個氫原子衍生的直鏈或支鏈的烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基等。所述“C
1-3烷基”指含有1-3個碳原子的上述烷基。
本發明所述的“C
3-6環烷基”，是指含有3-6個碳原子的單環環烷基，雙環環烷基系統或者多環環烷基系統。這些基團是飽和的、但不是芳族的。在不特別指明的情況下，包括所能夠形成的單環和稠環結構。其實例包括但不限於：環丙烷基、環丁烷基、環戊烷基、環己烷基。
本發明所述的“5-11元雜環基”是指具有5-11個環碳原子的非芳香性的環狀基團，其中至少一個環碳原子被選自O、S、N的一個或多個雜原子替代，優選1-3個雜原子，同時包括碳原子、氮原子和硫原子在內的成環原子可以被氧化。
所述的“雜環基”，是指單環雜環基、雙環雜環基系統或多環雜環基系統，包括飽和、部分飽和的雜環基，但不包括芳環。本發明所述的“5-11元雜環基”在不特別指明的情況下，包括所能夠形成的單環和稠環結構。
所述的單雜環基可以為5-7元雜環基、5-6元雜環基、5-6元含氧雜環基、5-6元含氮雜環基、5-6元飽和雜環基等。本發明所述的5-6元單雜環基的實例包括但不限於四氫呋喃基、四氫吡咯基、四氫噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、1,2-噁唑烷基、1,3-噁唑烷基、1,2-噻唑烷基、1,3-噻唑烷基、四氫-2H-吡喃基、四氫-2H-噻喃基、哌啶基、哌𠯤基、嗎啉基、1,4-二氧雜環己烷基、1,4-氧硫雜環己烷基、4,5-二氫異噁唑基、4,5-二氫噁唑基、2,5-二氫噁唑基、2,3-二氫噁唑基、3,4-二氫-2H-吡咯基、2,3-二氫-1H-吡咯基、2,5-二氫-1H-咪唑基、4,5-二氫-1H-咪唑基、4,5-二氫-1H-吡唑基、4,5-二氫-3H-吡唑基、4,5-二氫噻唑基、2,5-二氫噻唑基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、2H-噻喃基、4H-噻喃基、2,3,4,5-四氫吡啶基、1,2-異噁𠯤基、1,4-異噁𠯤基或6H-1,3-噁𠯤基等。
所述的稠雜環包括并雜環基、螺雜環基、橋雜環基，可以是飽和的、部分飽和的或不飽和的，但不是芳香性的。本發明所述的7-11元稠雜環基，在不特別指明的情況下，包括所能夠形成的並、螺、橋結構。
所述的并雜環基可以為7-11元并環基，優選7-11元飽和并環基，其實例包括但不限於：3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷、3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛烷基、3,7-二氮雜雙環[4.2.0]辛烷基、八氫吡咯并[3,4-c]吡咯、八氫吡咯并[3,4-b]吡咯、八氫吡咯并[3,4-b][1,4]噁𠯤基、八氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶、2,3-二氫苯并呋喃-2-基、2,3-二氫苯并呋喃基-3-基、二氫吲哚-1-基、二氫吲哚-2-基、二氫吲哚3- 基、2,3 二氫苯并噻吩-2基、八氫-1H- 吲哚基、八氫苯并呋喃基。
所述的螺雜環基可以為7-11元螺雜環基，優選7-11元飽和螺雜環基，其實例包括但不限於：
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
。
所述的橋雜環基可以為7-11元橋雜環基，優選7-11元飽和橋雜環基，其實例包括但不限於：
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
。
本發明所述的“藥學上可接受的鹽”是指可藥用的酸和鹼的加成鹽和溶劑化物。這樣的可藥用鹽包括諸如以下的酸的鹽：鹽酸、磷酸、氫溴酸、硫酸、亞硫酸、甲酸、甲苯磺酸、甲磺酸、硝酸、苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、馬來酸、氫碘酸、鏈烷酸(諸如乙酸、HOOC-(CH
2)
n-COOH(其中n=0-4的整數)) 等。這樣的可藥用鹽還包括諸如以下的鹼的鹽：鈉、鉀、鈣、銨等。本領域技術人員知曉多種無毒的可藥用加成鹽。
本發明所述的所有數值範圍，均表示包括該範圍的兩個端點、該範圍之內的所有整數以及由這些整數形成的子範圍。例如“5-11元”包括5、6、7、8、9、10、11元，“5-6元”包括5、6元，“7-11元”包括7、8、9、10、11元等等。
本發明關於取代基所述的“一至多個”是指取代基的數量可以為所取代基團所有化學上可以被取代的位置，優選1-6個，更優選1-5個，更優選1-3個，更優選1-2個。
本發明所述的“晶型”可以通過本領域用於製備晶型的傳統方法由通式（I）的化合物製備。
本發明所述的通式（I）化合物的“立體異構物”是指當通式（I）化合物存在不對稱碳原子時，會產生鏡像異構物；當化合物存在碳碳雙鍵或環狀結構時，會產生順反異構物；當化合物存在酮或肟時，會產生互變異構物。所有通式（I）化合物的鏡像異構物、非鏡像異構物、消旋異構物、順反異構物、互變異構物、幾何異構物、差向異構物及其混合物，均包括在本發明範圍中。
本發明所述的通式（I）化合物的製備可參見WO2018108079A1具體實施方式部分。
術語“協同增效的作用”是指兩種活性成分(例如通式（I）的化合物和所述紫杉醇類藥物)產生的作用，它的積極效果包括：大於加和的效果、額外有利效果(如任一成分未曾發現的其它治療作用)、副作用減少、第一種和第二種活性成分的一種或兩種處於非有效劑量時可以獲得聯合治療作用，以及兩種活性成分具有更強的協同作用。協同作用的積極效果不限於此，還可以包括其他的積極效果。
術語“臨床上具有治療效果”是指：臨床患者無進展生存期(PFS)得到延長、總生存期(OS)得到延長、客觀回應率(ORR)得到提高、疾病控制率(DCR)得到提高、不良反應數量減少和/或程度降低、遠處轉移率以及局部控制率下降等。具體來說，在本申請的一些具體的實施方案中，尤其是在本申請的具體實施例中，在臨床試驗中對於HER2陰性或三陰乳腺癌患者的客觀回應率達到約15％以上，優選達到約20％以上，進一步優選達到約25％以上，更優選達到約30％以上，尤其是達到35％以上；患者的無進展生存期達到3個月以上，優選達到約5個月以上，進一步優選達到約7個月以上；總生存期達到約9個月以上，優選達到約15個月以上，進一步優選達到約20個月以上，更優選達到約25個月，尤其是達到35個月以上。
術語“經過標準治療後失敗的乳腺癌/HER2-陰性乳腺癌/三陰乳腺癌”是指治療過程中或末次治療後出現疾病進展、或治療過程中因為毒副作用不可耐受。“標準治療”包括手術、放療、化療等一線或二線治療手段。
術語“晚期的乳腺癌/HER2-陰性乳腺癌/三陰乳腺癌”是指因遠處轉移或嚴重的局部浸潤，難以獲得根治性切除的乳腺癌/ HER2-陰性乳腺癌/三陰乳腺癌。
術語“轉移性的乳腺癌/HER2-陰性乳腺癌/三陰乳腺癌”是指從其開始的身體部位(主要部位)擴散到身體其他部位的乳腺癌/HER2-陰性乳腺癌/三陰乳腺癌。
術語“復發性的乳腺癌/HER2-陰性乳腺癌/三陰乳腺癌”是在對初始治療(例如手術)產生應答後，在初始部位或遠處部位再生的乳腺癌/HER2-陰性乳腺癌/三陰乳腺癌。
本發明提供了下述一組技術方案：
1、一種藥物組合物，其特徵在於，包括：（a）通式（I）的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構物或晶型，和（b）紫杉醇類藥物；
（I）
其中，Ar為任選被1-3個R
6取代的苯基，每個R
6獨立地選自氫、胺基、氰基、鹵素、C
1-4烷基和三氟甲基；
Y
1為CR
3；
P
1為CR
4；
W
1為N；
R
3為氫或C
1-4烷基；
R
4為-(CH
2)
n-(5-11)元雜環基，其中，n = 0-6的整數，所述雜環基中的成環S原子（如果有的話）任選被氧化為S(O)或S(O)
2，成環C原子（如果有的話）任選被氧化為C(O)，所述雜環基任選被一至多個獨立地選自C
1-3烷基和C
3-6環烷基的取代基取代。
2、如技術方案1所述的藥物組合物，其特徵在於，
其中，Ar任選被1-3個R
6取代的苯基，每個R
6獨立地選自氫和鹵素；
Y
1為CR
3；R
3為氫；
P
1為CR
4；R
4選自-(CH
2)
n-(5-6)元單雜環基和-(CH
2)
n-(7-11)元稠雜環基，其中，n = 0-6的整數，所述雜環基中的成環S原子（如果有的話）任選被氧化為S(O)或S(O)
2，成環C原子（如果有的話）任選被氧化為C(O)，所述雜環基任選被一至多個獨立地選自C
1-3烷基和C
3-6環烷基的取代基取代；
W
1為N。
3、如技術方案2所述的藥物組合物，其特徵在於，R
4為
、
、
、
、
、
、
、
、
或
，n = 0-3的整數，其中R
4中的雜環基任選被一至多個獨立地選自C
1-3烷基和C
3-6環烷基的取代基取代。
4、如技術方案3所述的藥物組合物，其特徵在於，包括如下化合物中的一種或多種，或其藥學上可接受的鹽、立體異構物或晶型：
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
。
5、如技術方案1-4任一項所述的藥物組合物，其特徵在於，所述紫杉醇類藥物選自紫杉醇、白蛋白結合型紫杉醇、紫杉醇脂質體和多烯紫杉醇中的一種或幾種。
6、如技術方案1-4任一項所述的藥物組合物，其特徵在於，包括化合物
或其藥學上可接受的鹽、立體異構物或晶型；所述紫杉醇類藥物為白蛋白結合型紫杉醇或紫杉醇。
7、一種聯合制劑，其特徵在於，包括技術方案1至6任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構物或晶型，和所述的紫杉醇類藥物，和藥學上可接受的載體。
8、一種藥盒，其特徵在於，包括技術方案1至6任一項所述的藥物組合物或技術方案7所述的聯合制劑，和施用說明書。
9、技術方案1至6任一項所述的藥物組合物、技術方案7所述的聯合制劑或技術方案8所述的藥盒在製備預防和/或治療癌症的藥物中的用途。
10、如技術方案9所述的用途，其特徵在於，所述藥物組合物、聯合制劑或藥盒中的通式（I）的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構物或晶型，和紫杉醇類藥物採用聯合使用的方式，以治療有效量同時、分開或順序施用於癌症患者。
11、如技術方案9或10所述的用途，其特徵在於，所述癌症是卵巢癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、頭頸癌、鼻咽癌、食管癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、膽道腫瘤、胰腺癌、膀胱癌、黑色素瘤。
12、如技術方案11所述的用途，其特徵在於，所述乳腺癌是HER2-陰性乳腺癌。
13、如技術方案11所述的用途，其特徵在於，所述乳腺癌是三陰乳腺癌。
本發明還提供了下述一組技術方案：
1. 一種藥物組合物，其特徵在於，包括或由以下組成：（a）通式（I）的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構物或晶型，和（b）紫杉醇類藥物；
（I）
其中，Ar為任選被1-3個R
6取代的苯基，每個R
6獨立地選自氫、胺基、氰基、鹵素、C
1-4烷基和三氟甲基；
Y
1為CR
3；
P
1為CR
4；
W
1為N；
R
3為氫或C
1-4烷基；
R
4為-(CH
2)
n-(5-11)元雜環基，其中，n = 0-6的整數，所述雜環基中的成環S原子（如果有的話）任選被氧化為S(O)或S(O)
2，成環C原子（如果有的話）任選被氧化為C(O)，所述雜環基任選被一至多個獨立地選自C
1-3烷基和C
3-6環烷基的取代基取代；
優選地，
Ar任選被1-3個R
6取代的苯基，每個R
6獨立地選自氫和鹵素；
Y
1為CR
3，R
3為氫；
P
1為CR
4，R
4選自-(CH
2)
n-(5-6)元單雜環基和-(CH
2)
n-(7-11)元稠雜環基，其中，n = 0-6的整數，所述雜環基中的成環S原子（如果有的話）任選被氧化為S(O)或S(O)
2，成環C原子（如果有的話）任選被氧化為C(O)，所述雜環基任選被一至多個獨立地選自C
1-3烷基和C
3-6環烷基的取代基取代；
W
1為N。
2. 如前述技術方案中任一項所述的藥物組合物，其特徵在於，
所述的R
4為
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
，n = 0-3的整數，其中R
4中所述的雜環基任選被一至多個獨立地選自C
1-3烷基和C
3-6環烷基(例如1、2或3個獨立地選自C
1-2烷基和C
3環烷基)的取代基取代；
優選地，所述的R
4為
、
、
、
、
、
、
、
或
，n = 0-3的整數，其中R
4中所述的雜環基任選被一至多個獨立地選自C
1-3烷基和C
3-6環烷基(例如1、2或3個獨立地選自C
1-2烷基和C
3環烷基)的取代基取代；
3. 如前述技術方案中任一項所述的藥物組合物，其特徵在於，
R
4為
、
、
、
、
、
、
、
、
或
，n = 0-3的整數，其中R
4中所述的雜環基任選被一至多個獨立地選自C
1-3烷基和C
3-6環烷基(例如1、2或3個獨立地選自C
1-2烷基和C
3環烷基)的取代基取代，
優選地，R
4為
、
、
、
、
、
、
或
，n = 0-3的整數，其中R
4中所述的雜環基任選被一至多個獨立地選自C
1-3烷基和C
3-6環烷基(例如1、2或3個獨立地選自C
1-2烷基和C
3環烷基)的取代基取代。
4. 一種藥物組合物，其特徵在於，包括或由以下組成：（a）如下化合物中的一種或多種，或其藥學上可接受的鹽、立體異構物或晶型，和（b）紫杉醇類藥物：
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
。
5. 如前述技術方案中任一項所述的藥物組合物，其特徵在於，所述紫杉醇類藥物選自紫杉醇及其類似物和製劑。
6. 如前述技術方案中任一項所述的藥物組合物，其特徵在於，所述紫杉醇類藥物選自紫杉醇、多烯紫杉醇和卡巴他賽中的一種或幾種。
7. 如前述技術方案中任一項所述的藥物組合物，其特徵在於，所述紫杉醇類藥物選自紫杉醇、白蛋白結合型紫杉醇、紫杉醇脂質體和多烯紫杉醇中的一種或幾種。
8. 如前述技術方案中任一項所述的藥物組合物，其特徵在於，組份（a）為
或其藥學上可接受的鹽、立體異構物或晶型；所述紫杉醇類藥物為白蛋白結合型紫杉醇或紫杉醇（優選地，所述紫杉醇類藥物為白蛋白結合型紫杉醇，如Abraxane；更優選地，組份(a)的劑量為8 mg、10 mg或12 mg，口服，每日1次，連續給藥，28天/週期，組份(b)的劑量為50-400mg/m
2（例如100 mg/m
2），在每週期第1天、第8天和第15天，靜脈輸注約30-120分鐘給藥，28天/週期）。
9. 一種藥物組合物，其特徵在於，包括或由以下組成：（a）如下化合物中的一種或多種，或其藥學上可接受的鹽、立體異構物或晶型，和（b）紫杉醇類藥物（優選地，所述紫杉醇類藥物選自紫杉醇、白蛋白結合型紫杉醇、紫杉醇脂質體和多烯紫杉醇中的一種或幾種）：
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10. 如前述技術方案中任一項所述的藥物組合物，其特徵在於，所述紫杉醇類藥物選自：Paclitaxel Kabi、Taxol、奧素，安素泰，特素、複能、紫素、擇欣、安效、孚瑞泰、力撲素、科瑞菲、齊魯銳貝、Abraxane、艾越、克艾力、Taxotere、奧名潤、艾素、多帕菲、辰煥、易優瑞康、希存、斯曲帝、卡巴他賽、聚麩胺酸紫杉醇、BMS-275183、歐塔他賽、BMS-184476、拉洛他賽、曲伐肽紫杉醇、信立他賽、康莫他賽、非洛他賽、BMS-188797、米拉他賽、替司他賽、二十二碳六烯酸-紫杉醇。
11. 如前述技術方案中任一項所述的藥物組合物，其特徵在於，組份a與組份b的重量比為1:10至10:1，例如15:25。
12. 一種聯合制劑，其包括技術方案1至11任一項所述的藥物組合物，和藥學上可接受的載體，優選地，藥物組合物與載體之間的重量比為1:1000和1000:1。
13. 一種藥盒，其包括技術方案1至11任一項所述的藥物組合物或技術方案12所述的聯合制劑，和施用說明書。
14. 技術方案1至11任一項所述的藥物組合物、技術方案12所述的聯合制劑或技術方案13所述的藥盒在製備預防和/或治療癌症的藥物中的用途。
15. 如技術方案14所述的用途，其特徵在於，所述藥物組合物、聯合制劑或藥盒中的組份(a) 和組份(b) 採用聯合使用的方式，以治療有效量同時、分開或順序施用於癌症患者。
16. 如技術方案14或15所述的用途，其特徵在於，所述癌症是卵巢癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、頭頸癌、鼻咽癌、食管癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、膽道腫瘤、胰腺癌、膀胱癌、黑色素瘤；優選地，所述乳腺癌是HER2-陰性乳腺癌或三陰乳腺癌，更優選地，乳腺癌經過標準治療失敗的，和/或轉移的，和/或復發的，或局部進展的，或晚期的乳腺癌或HER2-陰性乳腺癌或三陰乳腺癌。
17. 技術方案1至11任一項所述的藥物組合物、技術方案12所述的聯合制劑或技術方案13所述的藥盒用於預防和/或治療癌症。
18. 如技術方案17所述的藥物組合物、聯合制劑或藥盒，其特徵在於，所述藥物組合物、聯合制劑或藥盒中的組份(a) 和組份(b) 採用聯合使用的方式，以治療有效量同時、分開或順序施用於癌症患者。
19. 如技術方案17或18所述的藥物組合物、聯合制劑或藥盒，其特徵在於，所述癌症是卵巢癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、頭頸癌、鼻咽癌、食管癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、膽道腫瘤、胰腺癌、膀胱癌、黑色素瘤；優選地，所述乳腺癌是HER2-陰性乳腺癌或三陰乳腺癌，更優選地，乳腺癌經過標準治療失敗的，和/或轉移的，和/或復發的，或局部進展的，或晚期的乳腺癌或HER2-陰性乳腺癌或三陰乳腺癌。
20. 一種預防和/或治療癌症的方法，其包括將治療有效量的技術方案1至11任一項所述的藥物組合物、技術方案12所述的聯合制劑或技術方案13所述的藥盒施用於有其需要的癌症患者。
21. 如技術方案20所述的方法，其特徵在於，所述藥物組合物、聯合制劑或藥盒中的組份(a) 和組份(b) 採用聯合使用的方式，以治療有效量同時、分開或順序施用於癌症患者。
22. 如技術方案20或21所述的方法，其特徵在於，所述癌症是卵巢癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、頭頸癌、鼻咽癌、食管癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、膽道腫瘤、胰腺癌、膀胱癌、黑色素瘤；優選地，所述乳腺癌是HER2-陰性乳腺癌或三陰乳腺癌，更優選地，乳腺癌經過標準治療失敗的，和/或轉移的，和/或復發的，或局部進展的，或晚期的乳腺癌或HER2-陰性乳腺癌或三陰乳腺癌。
23. 如技術方案14-16中任一項所述的用途，或者如技術方案17-19中任一項所述的藥物組合物、聯合制劑或藥盒，或者如技術方案20-22中任一項所述的方法，其特徵在於，
組份(b)採用注射的方式給藥，例如靜脈注射，注射超過30min；組份(a)採用口服給藥，更進一步地，空腹口服給藥；或者
組份(a)的單次給藥劑量為3mg至20mg，例如：3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8 mg、9 mg、10 mg、11 mg、12 mg、13 mg、14 mg、15 mg、16 mg、17 mg、18 mg、19 mg、20 mg；給藥頻次為每日一次或兩日一次，優選給藥頻次為每日一次；
組份(b)的單次給藥劑量為50 mg/m
2至400 mg/m
2，例如：50 mg/m
2、55 mg/m
2、60 mg/m
2、65 mg/m
2、70 mg/m
2、75 mg/m
2、80 mg/m
2、85 mg/m
2、90 mg/m
2、95 mg/m
2、100 mg/m
2、105 mg/m
2、110 mg/m
2、115 mg/m
2、120 mg/m
2、125 mg/m
2、130 mg/m
2、135 mg/m
2、140 mg/m
2、145 mg/m
2、150 mg/m
2、155 mg/m
2、160 mg/m
2、165 mg/m
2、170 mg/m
2、175 mg/m
2、180 mg/m
2、185 mg/m
2、190 mg/m
2、195 mg/m
2、200 mg/m
2、205 mg/m
2、210 mg/m
2、215 mg/m
2、220 mg/m
2、225 mg/m
2、230 mg/m
2、235 mg/m
2、240 mg/m
2、245 mg/m
2、250 mg/m
2、255 mg/m
2、260 mg/m
2、265 mg/m
2、270 mg/m
2、275 mg/m
2、280 mg/m
2、285 mg/m
2、290 mg/m
2、295 mg/m
2、300 mg/m
2、305 mg/m
2、310 mg/m
2、315 mg/m
2、320 mg/m
2、325 mg/m
2、330 mg/m
2、335 mg/m
2、340 mg/m
2、345 mg/m
2、350 mg/m
2、355 mg/m
2、360 mg/m
2、365 mg/m
2、370 mg/m
2、375 mg/m
2、380 mg/m
2、385 mg/m
2、390 mg/m
2、395 mg/m
2、400 mg/m
2或50 mg/m
2至400 mg/m
2之間的任意數值；優選地，組份(b)的單次給藥劑量為100 mg/m
2至300 mg/m
2，更優選地，50 mg/m
2至200 mg/m
2；
組份(b)的給藥頻次為每天一次、2天一次、3天一次、5天一次、每週一次、兩週一次、三週一次、四周一次；
組份(a)的單次給藥劑量為5mg、8 mg、10 mg、12 mg、15 mg，給藥頻次為每日一次；或者
組份(b) 為白蛋白結合型紫杉醇，其單次給藥劑量為260 mg/m
2，給藥頻次為每3週一次；優選地，組份(b) 為白蛋白結合型紫杉醇，其單次給藥劑量為100mg/m
2~125mg/m
2，給藥頻次為每週一次。
本發明的有益效果
本發明通式（I）的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構物或晶型與紫杉醇類藥物聯合施用治療癌症起到協同增效的作用，特別是針對卵巢癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、頭頸癌、鼻咽癌、食管癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、膽道腫瘤、胰腺癌、膀胱癌、黑色素瘤具有顯著的效果。更進一步地，本發明通式（I）的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構物或晶型與紫杉醇類藥物聯合施用治療三陰乳腺癌，相較於臨床標準治療即紫杉醇的單藥治療，藥效顯著提高，具有較好的臨床應用潛力。
為使本發明的目的、技術方案、及優點更加清楚明白，以下對本發明進一步詳細說明。顯然，所描述的實施例僅僅是本發明一部分實施例，而不是全部的實施例。基於本發明中的實施例，本領域普通技術人員在沒有作出創造性勞動前提下所獲得的所有其他實施例，都屬於本發明保護的範圍。
在本發明中所使用的縮寫和英文表述具有以下含義：
表2：縮寫和含義
| 縮寫/英文 | 含義 |
| DMSO | 二甲基亞碸 |
| MC | 甲基纖維素 |
| Qd | 每日一次 |
| Qw | 每週一次 |
實驗例1 本發明化合物對人三陰乳腺癌PDX皮下異種移植腫瘤模型的體內聯合紫杉醇藥效學研究
測試物：本發明中的化合物29，其結構見前文所示，製備方法可參見WO2018108079A1具體實施方式部分。
動物、瘤塊來源患者資訊等材料：
人源三陰乳腺癌腫瘤樣本BC408來源於一名女性患者；
雌性裸小鼠，6-8周，來源於Charles River Lab公司；
紫杉醇注射液：Paclitaxel Kabi
®6 mg/ml，來源於Frenesius Kabi公司。
試驗方法：
1、荷瘤小鼠構建與分組
瘤塊接種於小鼠右後背，給藥前稱重動物，測量瘤體積。根據瘤體積採用區組設計分組，除溶媒對照為6只小鼠外，其餘每組8只小鼠。
2、給藥方案
按照如下表3進行給藥。
表3：給藥方案
| 組別 | 劑量(mg/kg) | 給藥途徑 | 給藥頻率 | 給藥週期 |
| 溶媒對照 | 0 | 口服灌胃 | Qd*5天/周 | 5周 |
| 化合物29 | 15 | 口服灌胃 | Qd*5天/周 | 5周 |
| 紫杉醇注射液 | 25 | 腹腔注射 | Qw | 5周 |
| 化合物29 +紫杉醇注射液 | 15 +25 | 口服灌胃 腹腔注射 | Qd*5天/周 Qw | 5周 |
註：溶媒對照：5%DMSO+0.5%MC；化合物29處方：5%DMSO+0.5%MC；紫杉醇注射液處方：生理鹽水。
實驗觀察指標
每天監測動物的健康狀況及死亡情況，每週測量兩次體重以及瘤體積，末次給藥後收集樣本。腫瘤體積大小的療效用TGI%評價，相對腫瘤抑制率TGI（%）：TGI=1-T/C（%）。T/C % 為相對腫瘤增值率，即在某一時間點，治療組和對照組相對腫瘤體積的百分比值。T和C分別為治療組和對照組在某一特定時間點的相對腫瘤體積（RTV）。計算公式為：T/C % = TRTV / CRTV×100%（TRTV：治療組平均RTV；CRTV：溶媒對照組平均RTV；RTV=Vt/V0，V0為分組時該動物的瘤體積，Vt為治療後該動物的瘤體積。
結果如表4所示：
表4：本發明的化合物29聯合紫杉醇對人三陰乳腺癌BC408皮下異種移植腫瘤模型腫瘤生長的影響
| 組別 | 動物數 | 腫瘤體積 (mm 3) | TGI (%) |
| 溶媒對照 | 6 | 2056 | -- |
| 化合物29 | 8 | 666 | 72 |
| 紫杉醇 | 8 | 1132 | 58 |
| 化合物29+紫杉醇 | 8 | 111 | 94 |
由表4實驗結果可見，化合物29對人三陰乳腺癌PDX皮下異種移植腫瘤模型具有顯著的抑制作用，明顯優於臨床標準治療紫杉醇，且化合物29與紫杉醇聯合使用後，藥效顯著提高，說明本發明化合物與紫杉醇的聯合施用適用於臨床三陰乳腺癌治療，具有較好的臨床應用潛力。
實驗例2 本發明化合物聯合注射用紫杉醇（白蛋白結合型）治療乳腺癌患者的臨床研究
研究目的：評估HER2陰性乳腺癌患者接受本發明化合物29聯合注射用紫杉醇（白蛋白結合型）治療的初步療效。
入組標準：經過標準治療後失敗、轉移的HER2陰性乳腺癌患者（包括三陰乳腺癌患者）。
受試藥物：化合物29，製備方法參見WO2018108079A1，規格：4 mg，5 mg，6 mg。
受試藥物：注射用紫杉醇（白蛋白結合型）為Abraxane®。
給藥方案：
化合物29按照規定劑量（如8 mg、10 mg或12 mg）口服，每日1次，連續給藥，28天/週期。
注射用紫杉醇（白蛋白結合型）按照規定劑量（如100 mg/m
2），在每週期第1天、第8天和第15天，靜脈輸注約30分鐘給藥，28天/週期。
臨床評價：通過初步有效性參數（如：客觀回應率(ORR)、疾病控制率(DCR)、無進展生存期(PFS)、總生存期(OS)等）進行評估。
該研究表明，化合物29與紫杉醇（白蛋白結合型）聯用在臨床上具有治療效果。
以上所述僅為本發明的較佳實施例而已，並不用以限制本發明，凡在本發明的精神和原則之內，所做的任何修改、等同替換、改進等，均應包含在本發明保護的範圍之內。
無
無
無
Claims (16)
- 一種藥物組合物，其特徵在於，包括：（a）通式（I）的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構物或晶型，和（b）紫杉醇類藥物；（I） 其中，Ar為任選被1-3個R 6取代的苯基，每個R 6獨立地選自氫、胺基、氰基、鹵素、C 1-4烷基和三氟甲基； Y 1為CR 3； P 1為CR 4； W 1為N； R 3為氫或C 1-4烷基； R 4為-(CH 2) n-(5-11)元雜環基，其中，n = 0-6的整數，所述雜環基中的成環S原子（如果有的話）任選被氧化為S(O)或S(O) 2，成環C原子（如果有的話）任選被氧化為C(O)，所述雜環基任選被一至多個獨立地選自C 1-3烷基和C 3-6環烷基的取代基取代； 優選地， Ar任選被1-3個R 6取代的苯基，每個R 6獨立地選自氫和鹵素； Y 1為CR 3，R 3為氫； P 1為CR 4，R 4選自-(CH 2) n-(5-6)元單雜環基和-(CH 2) n-(7-11)元稠雜環基，其中，n = 0-6的整數，所述雜環基中的成環S原子（如果有的話）任選被氧化為S(O)或S(O) 2，成環C原子（如果有的話）任選被氧化為C(O)，所述雜環基任選被一至多個獨立地選自C 1-3烷基和C 3-6環烷基的取代基取代； W 1為N。
- 如前述請求項1中所述的藥物組合物，其中， 所述的R 4為、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
，n = 0-3的整數，其中R 4中所述的雜環基任選被一至多個獨立地選自C 1-3烷基和C 3-6環烷基(例如1、2或3個獨立地選自C 1-2烷基和C 3環烷基)的取代基取代； 優選地，所述的R 4為
、、、、、、、或，n = 0-3的整數，其中R 4中所述的雜環基任選被一至多個獨立地選自C 1-3烷基和C 3-6環烷基(例如1、2或3個獨立地選自C 1-2烷基和C 3環烷基)的取代基取代； 特別優選地，所述的R 4為、
、
、
、
、
、
、
、
或
，n = 0-3的整數，其中R 4中所述的雜環基任選被一至多個獨立地選自C 1-3烷基和C 3-6環烷基(例如1、2或3個獨立地選自C 1-2烷基和C 3環烷基)的取代基取代， 更特別優選地，所述的R 4為
、、、、、、或，n = 0-3的整數，其中R 4中所述的雜環基任選被一至多個獨立地選自C 1-3烷基和C 3-6環烷基(例如1、2或3個獨立地選自C 1-2烷基和C 3環烷基)的取代基取代。 - 一種藥物組合物，其特徵在於，包括：（a）如下化合物中的一種或多種，或其藥學上可接受的鹽、立體異構物或晶型，和（b）紫杉醇類藥物：、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
。
- 如前述請求項1-3中任一項所述的藥物組合物，其中，所述紫杉醇類藥物選自紫杉醇及其類似物和製劑。
- 如前述請求項1-3中任一項所述的藥物組合物，其中，所述紫杉醇類藥物選自紫杉醇、多烯紫杉醇和卡巴他賽中的一種或幾種。
- 如前述請求項1-3中任一項所述的藥物組合物，其中，所述紫杉醇類藥物選自紫杉醇、白蛋白結合型紫杉醇、紫杉醇脂質體和多烯紫杉醇中的一種或幾種。
- 如前述請求項1-3中任一項所述的藥物組合物，其中，組份（a）為或其藥學上可接受的鹽、立體異構物或晶型；所述紫杉醇類藥物為白蛋白結合型紫杉醇或紫杉醇。
- 如前述請求項1-3中任一項所述的藥物組合物，其中，組份(a)與組份(b)的重量比為1:10至10:1，例如15:25。
- 如前述請求項1-3中任一項所述的藥物組合物，其中，所述紫杉醇類藥物選自：Paclitaxel Kabi、Taxol、奧素，安素泰，特素、複能、紫素、擇欣、安效、孚瑞泰、力撲素、科瑞菲、齊魯銳貝、Abraxane、艾越、克艾力、Taxotere、奧名潤、艾素、多帕菲、辰煥、易優瑞康、希存、斯曲帝、卡巴他賽、聚麩胺酸紫杉醇、BMS-275183、歐塔他賽、BMS-184476、拉洛他賽、曲伐肽紫杉醇、信立他賽、康莫他賽、非洛他賽、BMS-188797、米拉他賽、替司他賽、二十二碳六烯酸-紫杉醇。
- 如前述請求項1-3中任一項所述的藥物組合物，其中，所述紫杉醇類藥物選自：Paclitaxel Kabi、Taxol、奧素，安素泰，特素、複能、紫素、擇欣、安效、孚瑞泰、力撲素、科瑞菲、齊魯銳貝、Abraxane、艾越、克艾力、Taxotere、奧名潤、艾素、多帕菲、辰煥、易優瑞康、希存、斯曲帝、卡巴他賽、聚麩胺酸紫杉醇、BMS-275183、歐塔他賽、BMS-184476、拉洛他賽、曲伐肽紫杉醇、信立他賽、康莫他賽、非洛他賽、BMS-188797、米拉他賽、替司他賽、二十二碳六烯酸-紫杉醇； 其中組份(a)與組份(b)的重量比為1:10至10:1，例如15:25。
- 一種聯合制劑，其包括如請求項1至10任一項所述的藥物組合物，和藥學上可接受的載體，優選地，藥物組合物與載體之間的重量比為1:1000和1000:1。
- 一種藥盒，其包括如請求項1至10任一項所述的藥物組合物或如請求項11所述的聯合制劑，和施用說明書。
- 一種如請求項1至10任一項所述的藥物組合物、如請求項11所述的聯合制劑或如請求項12所述的藥盒在製備預防和/或治療癌症的藥物中的用途。
- 如請求項13所述的用途，其中，所述藥物組合物、聯合制劑或藥盒中的組份(a) 和組份(b) 採用聯合使用的方式，以治療有效量同時、分開或順序施用於癌症患者。
- 如請求項13或14所述的用途，其中，所述癌症是卵巢癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、頭頸癌、鼻咽癌、食管癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、膽道腫瘤、胰腺癌、膀胱癌、黑色素瘤；優選地，所述乳腺癌是HER2-陰性乳腺癌或三陰乳腺癌，更優選地，乳腺癌經過標準治療失敗的，和/或轉移的，和/或復發的，或局部進展的，或晚期的乳腺癌或HER2-陰性乳腺癌或三陰乳腺癌。
- 如請求項13-15中任一項所述的用途，其中， 組份(b)採用注射的方式給藥，例如靜脈注射，注射超過30min；組份(a)採用口服給藥，更進一步地，空腹口服給藥；或者 組份(a)的單次給藥劑量為3mg至20mg，例如：3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8 mg、9 mg、10 mg、11 mg、12 mg、13 mg、14 mg、15 mg、16 mg、17 mg、18 mg、19 mg、20 mg；給藥頻次為每日一次或兩日一次，優選給藥頻次為每日一次； 組份(b)的單次給藥劑量為50 mg/m 2至400 mg/m 2，例如：50 mg/m 2、55 mg/m 2、60 mg/m 2、65 mg/m 2、70 mg/m 2、75 mg/m 2、80 mg/m 2、85 mg/m 2、90 mg/m 2、95 mg/m 2、100 mg/m 2、105 mg/m 2、110 mg/m 2、115 mg/m 2、120 mg/m 2、125 mg/m 2、130 mg/m 2、135 mg/m 2、140 mg/m 2、145 mg/m 2、150 mg/m 2、155 mg/m 2、160 mg/m 2、165 mg/m 2、170 mg/m 2、175 mg/m 2、180 mg/m 2、185 mg/m 2、190 mg/m 2、195 mg/m 2、200 mg/m 2、205 mg/m 2、210 mg/m 2、215 mg/m 2、220 mg/m 2、225 mg/m 2、230 mg/m 2、235 mg/m 2、240 mg/m 2、245 mg/m 2、250 mg/m 2、255 mg/m 2、260 mg/m 2、265 mg/m 2、270 mg/m 2、275 mg/m 2、280 mg/m 2、285 mg/m 2、290 mg/m 2、295 mg/m 2、300 mg/m 2、305 mg/m 2、310 mg/m 2、315 mg/m 2、320 mg/m 2、325 mg/m 2、330 mg/m 2、335 mg/m 2、340 mg/m 2、345 mg/m 2、350 mg/m 2、355 mg/m 2、360 mg/m 2、365 mg/m 2、370 mg/m 2、375 mg/m 2、380 mg/m 2、385 mg/m 2、390 mg/m 2、395 mg/m 2、400 mg/m 2或50 mg/m 2至400 mg/m 2之間的任意數值；優選地，組份(b)的單次給藥劑量為100 mg/m 2至300 mg/m 2，更優選地，50 mg/m 2至200 mg/m 2； 組份(b)的給藥頻次為每天一次、2天一次、3天一次、5天一次、每週一次、兩週一次、三週一次、四周一次； 組份(a)的單次給藥劑量為5mg、8 mg、10 mg、12 mg、15 mg，給藥頻次為每日一次；或者 組份(b) 為白蛋白結合型紫杉醇，其單次給藥劑量為260 mg/m 2，給藥頻次為每3週一次；優選地，組份(b) 為白蛋白結合型紫杉醇，其單次給藥劑量為100mg/m 2~125mg/m 2，給藥頻次為每週一次。
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