CN105142629A - 组合治疗 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包括8-[(1R)-1-(3，5-二氟苯基氨基)乙基]-N，N-二甲基-2-吗啉代-4-氧-4H-色烯-6-羧酰胺或其药学上可接受的盐和紫杉烷的组合在癌症的治疗或预防中的用途；包括化合物[I](或其药学上可接受的盐)和紫杉烷的药用组合物；包括化合物[I]或其药学上可接受的盐和紫杉烷，任选地具有使用说明书的试剂盒；以及包括同时、顺序或分别向温血动物，例如人给予化合物[I]或其药学上可接受的盐和紫杉烷的治疗方法。

Description

组合治疗
本发明涉及包括8-[(1R)-1-(3，5-二氟苯基氨基)乙基]-N，N-二甲基-2-吗啉代-4-氧-4H-色烯-6-羧酰胺(以下“化合物[I]”)或其药学上可接受的盐和紫杉烷的组合在癌症的治疗或预防中的用途。紫杉烷包括己确立的抗癌药物，例如多西他赛(TaxotereTM)和紫杉醇(TaxolTM)。其他紫杉烷包括卡巴他赛、拉罗他赛、奥他赛、以及替司他赛。本发明还涉及药用组合物，包括化合物[I]或其药学上可接受的盐和紫杉烷；并且涉及试剂盒，包括化合物[I]或其药学上可接受的盐和紫杉烷，可任选地具有使用说明书。本发明进一步涉及治疗方法，该治疗方法包括化合物[I]或其药学上可接受的盐和紫杉烷同时的、顺序的或分别的给予至温血动物，例如人。
已发现细胞可能由于它DNA的一部分转化成致癌基因而变成癌性的，致癌基因是一种一旦激活即导致恶性肿瘤细胞形成的基因(布拉德肖(Bradshaw)，诱变(Mutagenesis)，1986，1，91)。若干此类致癌基因引起肽的产生，这些肽是生长因子的受体。生长因子受体复合物的激活随后导致了细胞增殖的增加。例如已知若干致癌基因编码酪氨酸激酶酶类，并且某些生长因子受体也是酪氨酸激酶酶类(亚登等人，生物化学年鉴(Ann.Rev. Biochem)，1988，57，443；拉森等人，医药化学年报(Ann.ReportsinMed. Chem.)，1989，第13章)。待鉴定的第一组酪氨酸激酶来自于病毒癌基因，例如pp60v-Src酪氨酸激酶(另外被称为v-Src))，和在正常细胞中的相应的酪氨酸激酶(例如pp60c-Src酪氨酸激酶(另外被称为c-Src)。
受体酪氨酸激酶在生物化学信号(其启动细胞复制)的传递中是十分重要的。它们是跨越细胞膜的大型酶类，并且具有针对生长因子(例如表皮生长因子(EGF))的胞外结合域、和用作激酶来磷酸化在蛋白质中的酪氨酸氨基酸的胞内部分，并因此来影响细胞增殖。已知受体酪氨酸激酶的不同类别(威尔克斯(Wilks)，癌症研究进展，1993，60，43-73)，这些类别包括脂质激酶，其位于细胞内并且涉及生物化学信号(例如影响肿瘤细胞生长和侵袭性的那些)的传递。已知脂质激酶的不同类别，这些类别包括PI3-激酶家族，其被替代性地称为磷脂酰肌醇-3-激酶家族。
现充分了解，致癌基因和肿瘤抑制基因的失调促成恶性肿瘤形成，例如经由增加细胞增殖或增加细胞存活。目前还已知，由PI3-激酶家族介导的信号传导路径在多个细胞过程(包括增殖和存活)中具有核心作用，并且这些路径的失调是广谱人类癌症和其他疾病的病因因素(卡索(Katso)等人，细 胞和发育生物学年鉴(AnnualRev.CellDev.Biol.)，2001，17：615-617和福斯特(Foster)等人，细胞科学杂志(J.CellScience)，2003，116：3037-3040)。
脂质激酶的PI3-激酶家族是使磷脂酰肌醇(PI)的肌醇环的3-位磷酸化的一组酶。已知主要的三组PI3-激酶酶类，它们是根据其生理学底物特异性分类的(凡艾斯布鲁艾克(Vanhaesebroeck)等人，生物科学趋势(TrendsinBiol.Sci.)，1997，22，267)。III类PI3-激酶酶类仅使PI磷酸化。相比之下，II类PI3-激酶酶类使PI和PI4-磷酸酯[在下文中简称为PI(4)P]两者磷酸化。I类PI3-激酶酶类使PI、PI(4)P以及PI4，5-双磷酸酯[在下文中简称为PI(4，5)P2]磷酸化，尽管只有PI(4，5)P2被认为是生理学细胞底物。PI(4，5)P2的磷酸化产生脂质第二信使PI3，4，5-三磷酸酯[在下文中简称为PI(3，4，5)P3]。与这一超家族的关系较疏远的成员是IV类激酶，如mTOR和DNA依赖性激酶，它们使蛋白质底物内的丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化。这些脂质激酶中被最多研究和了解的是I类PI3-激酶酶类。
I类PI3-激酶是由p110催化亚基和调节亚基组成的杂二聚体，并且基于调节配偶体和调节机制，该家族进一步分为Ia类和Ib类酶类。Ia类酶类包括PI3-激酶β，并且由与五种不同的调节亚基(p85α、p55α、p50α、p85β和p55γ)二聚的三种不同的催化亚基组成(p110α、p110β和p110δ)，其中所有催化亚基均能够与所有调节亚基相互作用以形成各种杂二聚体。Ia类PI3-激酶酶类总体上经由调节亚基SH2域与激活受体或衔接蛋白(如IRS-1)的特异性磷酸化-酪氨酸残基的相互作用，响应于受体酪氨酸激酶的生长因子刺激而被激活。p110α和p110β两者均在所有细胞类型中组成性地表达，而p110δ表达更受限于白细胞群体和一些上皮细胞。相比之下，单一Ib类酶由与p101调节亚基相互作用的p110γ催化亚基组成。此外，Ib类酶类响应于G蛋白偶联受体(GPCR)系统并且通过上述机制激活。
目前存在大量证据表明，在多种人类癌症中，Ia类PI3-激酶酶类(其包括PI3-激酶β)或者直接或者间接地促成肿瘤形成(维万科(Vivanco)和索耶斯(Sawyers)，癌症自然评论(NatureReviewsCancer)，2002，2，489-501)。例如，p110α亚基在如卵巢肿瘤的一些肿瘤中扩增(沙耶斯迪(Shayesteh)等人，自然遗传学(NatureGenetics，)，1999，21：99-102)和宫颈肿瘤(马(Ma)等人，致癌基因(Oncogene)，2000，19：2739-2744)。在p110α的催化部位内激活突变与多种其他肿瘤(例如结肠直肠区域的和乳腺与肺的肿瘤)有关(塞缪尔斯(Samuels)等人，科学(Science)，2004，304，554)。也已在如卵巢癌和结肠癌的癌症中鉴别出p85α中的肿瘤相关突变(菲利普(Philp)等人，癌症研究(CancerResearch)，2001，61，7426-7429)。PI3激酶-β在B-细胞功能中发挥着关键作用并且显示出是在一系列B-细胞恶性肿瘤中的存活信号的介体。这包括但不限于慢性淋巴细胞白血病(CLL)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和套细胞淋巴瘤(池田(Ikeda)等人，血液(Blood)，2010，116，1460-1468；赫尔曼(Herman)等人，血液(Blood)，2010，116，2078-2088；兰努蒂(Lannutti)等人，血 液(Blood)，2011，117，591-594；郝伦理盖尔(Hoellenriegel)等人，血液(Blood)，2011，118，3603-3612)。除直接作用以外，据信Ia类PI3-激酶的激活促成信号传导路径上游发生的肿瘤形成事件，例如经由受体酪氨酸激酶、GPCR系统或整合素的配体依赖性或非配体依赖性激活(瓦拉(Vara)等人，癌症治疗综述(CancerTreatmentReviews)，2004，30，193-204)。这些上游信号传导路径的实例包括在多种肿瘤中使得PI3-激酶介导的路径激活的受体酪氨酸激酶Erb2的过表达(哈拉瑞(Harari)等人，致癌基因(Oncogene)，2000，19，6102-6114)，以及致癌基因Ras的过表达(考夫曼-泽(Kauffmann-Zeh)等人，自然(Nature)，1997，385，544-548)。另外，Ia类PI3-激酶可能直接促成由不同下游信号传导事件造成的肿瘤形成。举例来说，催化PI(3，4，5)P3转化回PI(4，5)P2的PTEN肿瘤抑制因子磷酸酶的作用的缺失经由PI3-激酶介导产生PI(3，4，5)P3的失调而与肿瘤的极宽范围相关(辛普森(Simpson)和帕森斯(Parsons)，实验细胞研究(Exp.CellRes.)，2001，264，29-41)。此外，加强其他PI3-激酶介导的信号传导事件的作用被认为促成了各种癌症，例如通过AKT的激活(尼克尔森(Nicholson)和安德森(Anderson)，细胞信号传导(CellularSignalling)，2002，14，381-395)。
除在肿瘤细胞中介导增殖和存活信号传导中的作用之外，还存在充分证据表明Ia类PI3-激酶酶类还经由其在肿瘤相关的基质细胞中的功能促成肿瘤形成。举例来说，PI3-激酶信号传导已知在内皮细胞中响应于如VEGF的促血管生成因子来介导血管生成事件方面起重要作用(阿比德(Abid)等人，动脉硬化、血栓和血管生物学(Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.)，2004，24，294-300)。因为I类PI3-激酶酶类还涉及运动和迁移(索耶(Sawyer)，研究药物的专家意见(ExpertOpinionInvestig.Drugs)，2004，13，1-19)，所以PI3-激酶抑制剂应经由肿瘤细胞侵袭和转移的抑制提供治疗效益。
另外，I类PI3-激酶酶类在调节具有PI3-激酶活性的促成炎性细胞的促肿瘤形成作用的免疫细胞方面起重要作用(库曾斯(Coussens)和韦布(Werb)，自然，2002，420，860-867)。
这些发现表明，I类PI3-激酶酶类的药理学抑制剂应针对不同形式癌症疾病的治疗具有治疗价值，该癌症疾病包括实体肿瘤(如癌瘤和肉瘤)和白血病以及淋巴性恶性疾病。具体来说，例如，I类PI3-激酶酶类的抑制应当针对乳腺癌、结肠直肠癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌和细支气管肺泡癌)以及前列腺癌的治疗，和胆管癌、骨癌、膀胱癌、脑癌、头颈癌、肾癌、肝癌、胃肠组织的癌症、食道癌、卵巢癌、胰脏癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、宫颈癌以及外阴癌、还有白血病(包括急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病和慢性骨髓性白血病)、多发性骨髓瘤以及淋巴瘤(包括非何杰金氏淋巴瘤例如弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡淋巴瘤、和套细胞淋巴瘤)的治疗具有治疗价值。
总体来说，调查者使用上述的PI3-激酶抑制剂LY294002和渥曼青霉素探究了PI3-激酶家族的生理学和病理学作用。尽管使用那些化合物能够表明细胞事件中的PI3-激酶的作用，但他们在PI3-激酶家族中没有充分地选择性来允许家族成员的个体作用的剖析。由于这个原因，更强效的并且更具有选择性的药用PI3-激酶抑制剂对于允许PI3-激酶作用的更全面理解和提供有效的治疗剂将是有用的。
除肿瘤形成之外，有证据表明I类PI3激酶酶类在其他疾病中起作用(怀曼(Wymann)等人，药理学科学趋势(TrendsinPharmacologicalScience)，2003，24，366-376)。Ia类PI3-激酶酶类与单一的Ib类酶在免疫系统的细胞中具有重要作用(小保(Koyasu)，自然免疫学(NatureImmunology)，2003，4，313-319)，并且因此它们是炎性和过敏性适应症的治疗靶标。如前所述，PI3-激酶的抑制还有用于经由消炎作用或直接通过影响心肌细胞来治疗心血管疾病(普拉萨德(Prasad)等人，心血管医学趋势(TrendsinCardiovascularMedicine)，2003，13，206-212)。PI3-激酶的抑制还对治疗血栓症有用。WO2004016607提供了一种破坏在高剪切条件下发生的血小板聚集和粘附的方法，以及一种用于抑制由剪切诱导的血小板激活的方法，其中两种方法均包括给予一种选择性的PI3-激酶β抑制剂。WO2004016607还提供了一种抗血栓形成的方法，该方法包括给予有效量的选择性的PI3-激酶β抑制剂。根据该方法，可以不影响正常止血、通过靶向对剪切诱导的血小板激活十分重要的PI3-激酶β来获得血栓症的特异性抑制。因此，所述的抗血栓形成的方法不涉及由正常止血的破坏(例如流血时间的延长)造成的副作用。
化合物[I]是一种磷酸肌醇(PI)3-激酶β(其在国际专利申请公开号WO2011/051704中的许多其他实例中披露)的选择性抑制剂。化合物[I]具有以下结构：
在WO2011/051704中一般认为其中所披露的化合物“可以按单独疗法形式施用，或除本发明的化合物外，还可以涉及常规外科手术或放射线疗法或化学疗法”。然后WO2011/051704列出了用于这种化学疗法的许多潜在的抗肿瘤制剂。
目前已发现与紫杉烷组合使用化合物[I]出人意料地提供了一种协同效应，并且因此能够提供一种相比于单独使用化合物[I]或紫杉烷的癌症治疗改善的方法。
如果按照通过，例如，应答程度、应答速率、疾病进展或生存期的时间所测量的，这种作用在治疗上优于以它们的常规计量给药组合治疗中的组分的一种或另一种可达到的效果，那么可以认为这种组合治疗提供了一种协同作用。例如，如果使用组合优于用化合物[I]或规定的组合配偶体之一(当单独使用时)可达到的作用，那么组合治疗的作用是协同的。具体来说，如果在组合治疗期间以比相应的单一疗法治疗所需的组合配偶体中的一种或多种的更低剂量可以保持疗效，那么该组合治疗的作用是协同的。进一步地，如果在对化合物[I]或规定的组合配偶体之一(当单独使用时)无响应的一组病人中获得了有益效果，那么该组合治疗的作用是协同的。
如果组分中的一种或两种都可比用于常规地给药每个组分(当单独使用时)的给药方案较少频率地给药，而不会不利地影响通过使用常规量的独用试剂以其他方式所达到的有益效果，那么也可认为组合治疗提供了一种协同作用。具体地说，如果化合物[I]和/或一种规定的组合配偶体的给药频率可以相对于另外的常规的/所需的(当单独使用组合配偶体之一时)减少，对一个或多个因子(例如：应答程度、应答速率、疾病进展和生存期的时间)没有损害并且具体的是对应答持续时间没有损害，那么认为存在协同。针对一种具体的化合物减少给药量和给药频率导致比当使用常规的进度安排/剂量时发生的麻烦的副作用更少和/或程度更轻。
在本发明的第一个方面中，提供一种用于癌症治疗的组合，包括化合物[I]或其药学上可接受的盐和紫杉烷。
药学上可接受的盐是，例如，具有无机酸或有机酸的酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、甲磺酸、硫酸或三氟乙酸。
在本文中，当使用术语“紫杉烷”时，应了解，这可以是指通过涉及细胞分裂的微管蛋白微管的稳定发挥其抗癌作用的任何化学类似物。
可以与化合物[I]组合的紫杉烷的实例包括：(2aR，3aR，4aR，6R，9S，11S，12S，12aR，12bS)-6，12b-二乙酰氧基-9-[3(S)-(叔-丁氧基羰基氨基)-2(R)-羟基-3-苯基丙酰氧基]-12-苯酰氧基-11-羟基-8，13，13-三甲基-2a，3，3a，4，5，6，9，10，11，12，12a，12b-十二氢-1H-7，11-桥亚甲基环癸并[3，4]-环丙并[4，5]苯并[1，2-b]氧杂环-5-酮二水化合物；紫杉醇(Taxol)，BMS-184476(7-甲基硫甲基紫杉醇)；BMS-188797；BMS-275183；BMS-188797；BMS-109881；CYC-3204(穿透素-紫杉醇共轭物)；二十二碳六烯酸和紫杉醇轭合物(Taxoprexin)；DJ-927；多西他赛(TaxotereTM)；拉罗他赛(XRP9881；RPR-109881A)；XRP6258(RPR112658)；米拉他赛(MAC-321)；MST997；MBT-206；NBT-287；奥他赛；宝达-3(Protax-3)；PG-TXL；PNU-166945；PNU-106258；奥拉他赛(Orataxel)(BAY59-8862；IDN5109；半合成的紫杉烷)；TPI-287；普罗他赛(Protaxel)和MAC-321(Taxalog)。
紫杉烷的配制品的实例包括：
-紫杉醇或多西他赛的常规配制品，例如目前获得批准的TaxolTM和TaxotereTM配制品；
-具有生物相容聚合物的配制品，具体的是蛋白质例如白蛋白，更具体的是具有白蛋白的紫杉醇或多西他赛的纳米颗粒或微颗粒配制品，例如AbraxaneTM(在US5,439,686和US6,749,868中所描述的)或NAB-多西他赛(例如，在US20080161382、US20070117744和US20070082838中所描述的)；
-聚合物共轭物，具体的是紫杉醇或多西他赛的聚合物共轭物，更具体的是具有聚-L-谷氨酸酯的多西他赛或紫杉醇的共轭物，例如紫杉醇聚谷氨酸(Opaxio)(也称为Xyotax、聚谷氨酸紫杉醇(paclitaxelpoliglumex)、CT-2103，并且描述于例如李(LiC.)；聚(L-谷氨酸)-抗癌药共轭物(Poly(L-glutamicacid)-anticancerdrugconjugates)；先进药物递送评论(Adv.DrugDeliv.Rev)2002；54：695-713)中。
-具有脂肪酸的多西他赛或紫杉醇的共轭物，具体的是具有二十二碳六烯酸(DHA)的多西他赛或紫杉醇的共轭物，例如Taxoprexin(DHA-紫杉醇，描述于例如布拉德利莫(BradleyMO)等人通过天然脂肪酸的共价共轭物靶向紫杉醇的肿瘤(Tumortargetingbycovalentconjugationofanaturalfattyacidtopaclitaxel)；临床癌症研究(Clin.CancerRes)2001；7：3229-38)中；
-微颗粒组合物例如在US6,645,528中描述的多孔的微颗粒配制品，例如紫杉醇AI-850的微颗粒配制品，包括在多孔、亲水、主要由糖组成的基质中的紫杉醇纳米颗粒；以及
-在维生素E中的紫杉醇或多西他赛的乳液，例如Tocosol。
在一个实施例中，紫杉烷选自紫杉醇、多西他赛和白蛋白结合型紫杉醇(Abraxane)。
在一个实施例中，紫杉烷选自多西他赛和紫杉醇。
在一个实施例中，紫杉烷是紫杉醇。
在一个实施例中，紫杉烷是多西他赛。
在一个实施例中，紫杉烷是白蛋白结合型紫杉醇。
在一个实施例中，紫杉烷是卡巴他塞。
在一个实施例中，紫杉烷选自多西他赛、紫杉醇、卡巴他塞、拉罗他赛、奥他赛和替司他赛。
在此，当使用术语“组合”时，应了解，这一术语是指同时、分别或顺序给予组合的组分。
在一个实施例中，“组合”是指同时给予药组合的组分。
在一个实施例中，“组合”是指分别给予药组合的组分。
在一个实施例中，“组合”是指顺序给予药组合的组分。
如在下文所示，在PC3和HCC70异种移植物模型中将化合物[I]与紫杉烷(例如多西他赛)组合存在益处。此外，也如在此所示的，间歇给药与紫杉烷(例如多西他赛)组合的化合物[I]在调节肿瘤大小方面与连续给药与紫杉烷(例如多西他赛)组合的化合物[I]具有相似的效果。具体来说，间歇给药化合物[I]，随后仅单次给药紫杉烷(例如多西他赛)在调节肿瘤大小方面与连续给药与紫杉烷(例如多西他赛)组合的化合物[I]具有相似的效果。
因此，在一个实施例中，提供一种用于癌症治疗的组合，该组合包括化合物[I]或其药学上可接受的盐和紫杉烷，其中间歇给药化合物[I]或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，剂量周期包括间歇给药化合物[I]或其药学上可接受的盐。
为免生疑，间歇给予化合物[I]或其药学上可接受的盐意指在既定剂量周期中，即存在一天或更多天(例如1、2、3、4、5、6或7天)，此间不给予化合物[I]或其药学上可接受的盐。
在既定剂量周期内，给予该组合的一种特定组分，随后为另一种组分(即顺序给予)可为有利的。
因此，在一个实施例中，剂量周期包括在给予紫杉烷(例如多西他赛)之前化合物[I]或其药学上可接受的盐的顺序给予。
在另一个实施例中，剂量周期包括在给予化合物[I]或其药学上可接受的盐之前给予紫杉烷(例如多西他赛)的顺序给予。
在一个实施例中，剂量周期只涉及紫杉烷(例如多西他赛)的单次给药。
在一个实施例中，剂量周期包括在一个剂量周期内第一次给予化合物[I]或其药学上可接受的盐之前的仅2天内给予紫杉烷(例如多西他赛)的顺序给予。
在一个实施例中，剂量周期包括在一个剂量周期内第一次给予化合物[I]或其药学上可接受的盐之前的仅24小时内给予紫杉烷(例如多西他赛)的顺序给予。
在一个实施例中，剂量周期包括在一个剂量周期内第一次给予化合物[I]或其药学上可接受的盐之前的仅12小时内给予紫杉烷(例如多西他赛)的顺序给予。
在一个实施例中，剂量周期包括在一个剂量周期内第一次给予化合物[I]或其药学上可接受的盐之前的仅6小时内给予紫杉烷(例如多西他赛)的顺序给予。
在一个实施例中，剂量周期包括在一个剂量周期内第一次给予化合物[I]或其药学上可接受的盐之前的仅3小时内给予紫杉烷(例如多西他赛)的顺序给予。
在一个实施例中，剂量周期包括在一个剂量周期内第一次给予化合物[I]或其药学上可接受的盐之前的仅1.5小时内给予紫杉烷(例如多西他赛)的顺序给予。
为免生疑，“在第一次给予化合物之前的x小时内”意指在既定剂量周期内第一次给予化合物[I]或其药学上可接受的盐之前的最多为x小时的任何时间，并且包括与既定剂量周期的第一次给予化合物[I]或其药学上可接受的盐一起地、本质上同时地给予紫杉烷(例如多西他赛)。
在一个实施例中，剂量周期的长度是从8到29天。
在一个实施例中，剂量周期的长度是从15到29天。
在一个实施例中，剂量周期的长度是从15到22天。
在一个实施例中，剂量周期的长度是从22到29天。
在一个实施例中，剂量周期的长度是从8到22天。
在一个实施例中，剂量周期的长度是从8到15天。
在一个实施例中，剂量周期的长度是29天。
在一个实施例中，剂量周期的长度是22天。
在一个实施例中，剂量周期的长度是15天。
在一个实施例中，剂量周期的长度是8天。
在一个实施例中，剂量周期包括给药化合物[I]或其药学上可接受的盐持续连续的3-5天(例如3、4或5天)的至少一个时期(例如1、2、或3个时期)，这个(些)时期之后紧接着是另一个至少一天(例如连续的2、3、4或5天)的时期，期间不给药化合物[I]或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，剂量周期包括至少一个7天的时期，其中给药化合物[I]或其药学上可接受的盐只有连续的3-5天。
在一个实施例中，剂量周期包括一个7天的时期，其中只给药化合物[I]或其药学上可接受的盐连续的3-5天。
在一个实施例中，剂量周期包括两个7天的时期，其中只给药化合物[I]或其药学上可接受的盐连续的3-5天。
在一个实施例中，剂量周期包括三个7天的时期，其中只给药化合物[I]或其药学上可接受的盐连续的3-5天。
在一个实施例中，剂量周期包括给药化合物[I]或其药学上可接受的盐持续至少一个连续的5天的时期，其后紧接着另一个连续2天的时期，期间不给药化合物[I]或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，剂量周期包括给药化合物[I]或其药学上可接受的盐持续至少一个连续的4天的时期，其后紧接着另一个连续3天的时期，期间不给药化合物[I]或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，剂量周期包括给药化合物[I]或其药学上可接受的盐持续至少一个连续的3天的时期，其后紧接着另一个连续4天的时期，期间不给药化合物[I]或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，剂量周期长度为29天并且包括四个7天的时期，每个这样的时期由5天(其间给药化合物[I]或其药学上可接受的盐)、随后的2天(其间不给药化合物[I]或其药学上可接受的盐)组成。
在一个实施例中，剂量周期长度为29天并且包括四个7天的时期，每个这样的时期由4天(其间给药化合物[I]或其药学上可接受的盐)、随后的3天(其间不给药化合物[I]或其药学上可接受的盐)组成。
在一个实施例中，剂量周期长度为29天并且包括四个7天的时期，每个这样的时期由3天(其间给药化合物[I]或其药学上可接受的盐)、随后的4天(其间不给药化合物[I]或其药学上可接受的盐)组成。
在一个实施例中，剂量周期长度为22天并且包括三个7天的时期，每个这样的时期由5天(其间给药化合物[I]或其药学上可接受的盐)、及随后的2天(其间不给药化合物[I]或其药学上可接受的盐)组成。
在一个实施例中，剂量周期长度为22天并且包括三个7天的时期，每个这样的时期由4天(其间给药化合物[I]或其药学上可接受的盐)、及随后的3天(其间不给药化合物[I]或其药学上可接受的盐)组成。
在一个实施例中，剂量周期长度为22天并且包括三个7天的时期，每个这样的时期由3天(其间给药化合物[I]或其药学上可接受的盐)、及随后的4天(其间不给药化合物[I]或其药学上可接受的盐)组成。
在一个实施例中，剂量周期长度为15天并且包括两个7天的时期，每个这样的时期由5天(其间给药化合物[I]或其药学上可接受的盐)、及随后的2天(其间不给药化合物[I]或其药学上可接受的盐)组成。
在一个实施例中，剂量周期长度为15天并且包括两个7天的时期，每个这样的时期由4天(其间给药化合物[I]或其药学上可接受的盐)、及随后的3天(其间不给药化合物[I]或其药学上可接受的盐)组成。
在一个实施例中，剂量周期长度为15天并且包括两个7天的时期，每个这样的时期由3天(其间给药化合物[I]或其药学上可接受的盐)、及随后的4天(其间不给药化合物[I]或其药学上可接受的盐)组成。
在一个实施例中，剂量周期长度为8天并且包括一个7天的时期，该时期由5天(其间给药化合物[I]或其药学上可接受的盐)、及随后的2天(其间不给药化合物[I]或其药学上可接受的盐)组成。
在一个实施例中，剂量周期长度为8天并且包括一个7天的时期，该时期由4天(其间给药化合物[I]或其药学上可接受的盐)、及随后的3天(其间不给药化合物[I]或其药学上可接受的盐)组成。
在一个实施例中，剂量周期长度为8天并且包括一个7天的时期，该时期由3天(其间给药化合物[I]或其药学上可接受的盐)、及随后的4天(其间不给药化合物[I]或其药学上可接受的盐)组成。
在一个实施例中，剂量周期长度为8-29天并且包括第一次给予化合物[I]或其药学上可接受的盐之前的24小时内紫杉烷(例如多西他赛)的单次给予，随后间歇给药化合物[I]或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，剂量周期长度为15-29天并且包括在化合物[I]、或其药学上可接受的盐的第一次给予之前的24小时内给予紫杉烷(例如多西他赛)，随后在7天的时期中间歇的给予化合物[I]、或其药学上可接受的盐，该7天的时期由5天(其中给予化合物[I]、或其药学上可接受的盐)、随后的2天(其中不给予化合物[I]、或其药学上可接受的盐)组成。
在一个实施例中，剂量周期长度为15-29天并且包括在化合物[I]、或其药学上可接受的盐的第一次给予之前的24小时内给予紫杉烷(例如多西他赛)，随后在7天的时期中间歇的给予化合物[I]、或其药学上可接受的盐，该7天的时期由4天(其中给予化合物[I]、或其药学上可接受的盐)、随后的3天(其中不给予化合物[I]、或其药学上可接受的盐)组成。
在一个实施例中，剂量周期长度为15-29天并且包括在化合物[I]、或其药学上可接受的盐的第一次给予之前的24小时内给予紫杉烷(例如多西他赛)，随后在7天的时期中间歇的给予化合物[I]、或其药学上可接受的盐，该7天的时期由3天(其中给予化合物[I]、或其药学上可接受的盐)、随后的4天(其中不给予化合物[I]、或其药学上可接受的盐)组成。
在一个实施例中，该剂量周期包括下列步骤：
a)第1天：给予紫杉烷(例如多西他赛)；
b)第2-6天：给予化合物[I]或其药学上可接受的盐；
c)第7-8天：不给药化合物[I]或其药学上可接受的盐或紫杉烷；
d)第9-13天：给予化合物[I]或其药学上可接受的盐；
e)第14-15天：不给药化合物[I]或其药学上可接受的盐或紫杉烷；
f)第16-20天：给予化合物[I]或其药学上可接受的盐；
g)第21-22天：不给药化合物[I]或其药学上可接受的盐或紫杉烷。
在一个实施例中，该剂量周期包括下列步骤：
a)第1天：给予紫杉烷(例如多西他赛)；
b)第2-5天：给予化合物[I]或其药学上可接受的盐；
c)第6-8天：不给药化合物[I]或其药学上可接受的盐或紫杉烷；
d)第9-12天：给予化合物[I]或其药学上可接受的盐；
e)第13-15天：不给药化合物[I]或其药学上可接受的盐或紫杉烷；
f)第16-19天：给予化合物[I]或其药学上可接受的盐。
g)第20-22天：不给药化合物[I]或其药学上可接受的盐或紫杉烷。
在一个实施例中，该剂量周期包括下列步骤：
a)第1天：给予紫杉烷(例如多西他赛)；
b)第2-4天：给予化合物[I]或其药学上可接受的盐；
c)第5-8天：不给药化合物[I]或其药学上可接受的盐或紫杉烷；
d)第9-11天：给予化合物[I]或其药学上可接受的盐；
e)第12-15天：不给药化合物[I]或其药学上可接受的盐或紫杉烷；
f)第16-18天：给予化合物[I]或其药学上可接受的盐。
g)第19-22天：不给药化合物[I]或其药学上可接受的盐或紫杉烷。
在本发明的一个实施例中，当给予化合物[I]或其药学上可接受的盐时，在剂量周期的这些天中，将其每天给予一次。
在本发明的一个实施例中，当给予化合物[I]或其药学上可接受的盐时，在剂量周期的这些天中，将其每天给予两次。
为免生疑，剂量周期可以通过天(在这些天中未给予任何活性组合成分)数(例如1、2、3、4、5、6或7天)分开。
在一方面，在提及化合物[I]的情况下，化合物[I]是8-[(1R)-1-(3，5-二氟苯基氨基)乙基]-N，N-二甲基-2-吗啉代-4-氧-4H-色烯-6-羧酰胺。
在另一方面，在提及化合物[I]的情况下，化合物[I]是8-[(1R)-1-(3，5-二氟苯基氨基)乙基]-N，N-二甲基-2-吗啉代-4-氧-4H-色烯-6-羧酰胺的药学上可接受的盐。
在本发明的一个实施例中，提供一种用于癌症治疗的组合，该组合包括化合物[I]或其药学上可接受的盐和多西他赛。
在本发明的一个实施例中，提供一种用于癌症治疗的组合，该组合包括化合物[I]或其药学上可接受的盐和多西他赛。
在本发明的一个实施例中，提供一种用于癌症治疗的组合，该组合包括化合物[I]的药学上可接受的盐和多西他赛。
根据本发明的一个另外的方面，提供了一种药用组合物，该药用组合物包括与一种药学上可接受的稀释剂或载体相关的化合物[I]或其药学上可接受的盐和紫杉烷。
根据本发明的一个另外的方面，提供了一种药用组合物，该药用组合物包括与一种药学上可接受的稀释剂或载体相关的化合物[I]或其药学上可接受的盐和多西他赛。
在一个实施例中，提供了一种药用产品，包括：
(i)一种药用组合物，其包括与药学上可接受的稀释剂或载体相关的化合物[I]、或其药学上可接受的盐；和
(ii)一种药用组合物，其包括与药学上可接受的稀释剂或载体相关的紫杉烷。
在一个实施例中，提供了一种药用产品，包括：
(i)一种药用组合物，其包括与药学上可接受的稀释剂或载体相关的化合物[I]、或其药学上可接受的盐；和
(ii)一种药用组合物，其包括与药学上可接受的稀释剂或载体相关的多西他赛。
在一方面，提供一种在温血动物(例如人)中治疗癌症的方法，该方法包括向所述动物给予与一种有效量的紫杉烷组合的一种有效量的化合物[I]、或其药学上可接受的盐。
在一方面，提供一种在温血动物(例如人)中治疗癌症的方法，该方法包括向所述动物给予与一种有效量的多西他赛组合的一种有效量的化合物[I]、或其药学上可接受的盐。
在表明癌症治疗的情况下，应了解，这可能是指预防转移以及治疗转移(即癌症扩散)。因此，本发明的组合能够用于治疗不具有转移的患者而终止转移发生，或延长转移发生前的时间段，以及针对已具有转移的患者来治疗转移本身。此外，癌症治疗可能指治疗一种或多种确定的原发性肿瘤和一种或多种发展中的原发性肿瘤。
因此，在一个方面中，癌症治疗涉及预防转移。
在本发明的另一个方面中，癌症治疗涉及治疗转移。
在本发明的另一个方面中，癌症治疗涉及治疗一种或多种确定的原发性肿瘤或一种或多种发展中的原发性肿瘤。
在此，癌症的治疗可以是指预防癌症本身。
根据本发明的一个另外的方面，提供了一种试剂盒，该试剂盒包括化合物[I]或其药学上可接受的盐和紫杉烷，任选地具有使用说明书。
根据本发明的一个另外的方面，提供了一种试剂盒，该试剂盒包括化合物[I]或其药学上可接受的盐和多西他赛，任选地具有使用说明书。
根据本发明的另一个方面，提供一种试剂盒，该试剂盒包括：
a)处于第一单位剂型的化合物[I]、或其药学上可接受的盐；
b)处于第二单位剂型的紫杉烷；
c)用于容纳所述第一和第二剂型的容器装置；以及任选的
d)使用说明书。
根据本发明的另一个方面，提供一种试剂盒，该试剂盒包括：
a)处于第一单位剂型的化合物[I]、或其药学上可接受的盐；
b)处于第二单位剂型的多西他赛；
c)用于容纳所述第一和第二剂型的容器装置；以及任选的
d)使用说明书。
一种单位剂型的实例是用于口服给予的片剂。
根据本发明的一个另外的方面，提供了一种药用组合物，该药用组合物包括与一种药学上可接受的稀释剂或载体相关的化合物[I]或其药学上可接受的盐和紫杉烷，用于癌症的治疗。
根据本发明的一个另外的方面，提供了一种药用组合物，该药用组合物包括与一种药学上可接受的稀释剂或载体相关的化合物[I]或其药学上可接受的盐和多西他赛，用于癌症的治疗。
根据本发明的一个另外的方面，提供了一种药用组合物，该药用组合物包括与一种药学上可接受的稀释剂或载体相关的化合物[I]或其药学上可接受的盐；与一种药用组合物组合，该药用组合物包括与一种药学上可接受的稀释剂或载体相关的紫杉烷，用于癌症的治疗。
根据本发明的一个另外的方面，提供了一种药用组合物，该药用组合物包括与一种药学上可接受的稀释剂或载体相关的化合物[I]或其药学上可接受的盐；与一种药用组合物组合，该药用组合物包括与一种药学上可接受的稀释剂或载体相关的多西他赛，用于癌症的治疗。
该药用组合物可以处于适合口服给予的形式，例如为片剂或胶囊；适合肠胃外注射(包括静脉内、皮下、肌内、血管内注射或输注)的形式，如无菌溶液、悬浮液或乳液；适合局部给予的形式，如软膏或乳膏；或适合直肠给予的形式，如栓剂。通常，可以使用常规赋形剂以常规方式制备上述组合物。
根据本发明的一个另外的方面，提供了一种用于癌症治疗的试剂盒，该试剂盒包括化合物[I]或其药学上可接受的盐和紫杉烷；任选地具有使用说明书。
根据本发明的一个另外的方面，提供了一种用于癌症治疗的试剂盒，该试剂盒包括化合物[I]或其药学上可接受的盐和多西他赛；任选地具有使用说明书。
根据本发明的另一个方面，提供一种试剂盒，该试剂盒包括：
a)处于第一单位剂型的化合物[I]、或其药学上可接受的盐；
b)紫杉烷；
c)用于容纳所述第一和第二剂型的容器装置；以及任选的
d)使用说明书；
用于癌症的治疗。
根据本发明的另一个方面，提供一种试剂盒，该试剂盒包括：
a)处于第一单位剂型的化合物[I]、或其药学上可接受的盐；
b)多西他赛；
c)用于容纳所述第一和第二剂型的容器装置；以及任选的
d)使用说明书；
用于癌症的治疗。
根据本发明，提供一种组合，该组合包括化合物[I]或其药学上可接受的盐和紫杉烷，用来作为一种药物。
根据本发明，提供一种组合，该组合包括化合物[I]或其药学上可接受的盐和多西他赛，用来作为一种药物。
根据本发明的另一个特征，提供了与紫杉烷组合的化合物[I]、或其药学上可接受的盐在生产用于癌症治疗的药物中的用途。
根据本发明的另一个特征，提供了与多西他赛组合的化合物[I]、或其药学上可接受的盐在生产用于癌症治疗的药物中的用途。
对于一名内科医生来说，确定组合产品使用的精确剂量和进度安排可以是方便的或医学上适当的，这使得组合产品的活性组分可以不必需以固定剂量共同存在于单一剂型中。因此，一名内科医生或药剂师可以制备一种组合药物，该组合药物包含在医学中同时、分别或顺序的组合使用准备妥当的活性组合产品，例如在温血动物(例如人)中来治疗癌症。
根据本发明的另一个特征，提供了与紫杉烷(例如多西他赛)组合的化合物[I]、或其药学上可接受的盐的在制备医学中使用组合药物中的用途。
根据本发明的另一个特征，提供了与紫杉烷(例如多西他赛)组合的化合物[I]、或其药学上可接受的盐在制备用于医学中同时、分别或顺序组合使用的组合药物中的用途。
根据本发明的另一个特征，提供了与紫杉烷(例如多西他赛)组合的化合物[I]、或其药学上可接受的盐在制备用于癌症治疗中同时、分别或顺序组合使用的组合药物中的用途。
根据本发明的另一个特征，提供了与紫杉烷(例如多西他赛)组合的化合物[I]、或其药学上可接受的盐在制备用于温血动物(例如人)中的癌症治疗中同时、分别或顺序组合使用的组合药物中的用途。
根据本发明的另一个特征，提供了与紫杉烷(例如多西他赛)组合的化合物[I]、或其药学上可接受的盐在制备用于温血动物(例如人)中的癌症治疗中分别组合使用的组合药物中的用途。
根据本发明的另一个特征，提供了与紫杉烷(例如多西他赛)组合的化合物[I]、或其药学上可接受的盐在制备用于温血动物(例如人)中的癌症治疗中顺序组合使用的组合药物中的用途。
根据本发明的另一个特征，提供了与紫杉烷(例如多西他赛)组合的化合物[I]、或其药学上可接受的盐的在制备用于癌症治疗的组合药物中的用途。
根据本发明的一个另外的方面，提供了一种组合，该组合包括化合物[I]或其药学上可接受的盐、和紫杉烷(例如多西他赛)，用于癌症的治疗。
在一个实施例中，提供了化合物[I]或其药学上可接受的盐、和紫杉烷(例如多西他赛)，用于在温血动物(例如人)中的癌症治疗。
在一个实施例中，提供了化合物[I]或其药学上可接受的盐、和紫杉烷(例如多西他赛)，用于在温血动物(例如人)中的癌症治疗；其中向该温血动物同时、分别或顺序给予化合物[I]或其药学上可接受的盐、和紫杉烷。
在一个实施例中，提供了一种用于在温血动物例如人中产生一种抗癌作用的方法，该方法包括向所述动物给予有效量的化合物[I]、或其药学上可接受的盐，任选地与药学上可接受的稀释剂或载体一起给予；之前、之后或同时地与有效量的紫杉烷(例如多西他赛)一起给予，任选地与药学上可接受的稀释剂或载体一起给予。
在提及癌症的情况下，它可以是指食管癌、骨髓瘤、肝细胞癌、胰腺癌、宫颈癌、尤因氏瘤(ewingstumour)、成神经细胞瘤、卡波济肉瘤、卵巢癌、乳腺癌、结肠直肠癌、前列腺癌、膀胱癌、黑色素瘤、肺癌、非小细胞肺癌、和小细胞肺癌、胃癌、头颈癌、脑癌、肾癌、淋巴瘤和白血病。
在一个实施例中，癌症是前列腺癌。
在一个实施例中，癌症是胰腺癌。
在一个实施例中，癌症是去势抗性前列腺癌。
在一个实施例中，癌症是小细胞肺癌。
在一个实施例中，癌症是非小细胞肺癌。
在一个实施例中，癌症是鳞状非小细胞肺癌。
在一个实施例中，癌症是结肠直肠癌。
在一个实施例中，癌症是卵巢癌。
在一个实施例中，癌症是乳腺癌。
在一个实施例中，癌症是三阴性乳腺癌。
在一个实施例中，癌症是前列腺癌、非小细胞肺癌或乳腺癌。
在一个实施例中，癌症是去势抗性前列腺癌、鳞状非小细胞肺癌、结肠直肠癌、胰腺癌或三阴性乳腺癌。
在一个实施例中，癌症是去势抗性前列腺癌、鳞状非小细胞肺癌或三阴性乳腺癌。
在一个实施例中，癌症是膀胱癌、食管癌、胃癌、黑色素瘤、宫颈癌或肾癌。
在一个实施例中，癌症是子宫内膜癌、肝癌、胃癌、甲状腺癌、直肠癌或脑癌。
在一个实施例中，癌症是缺乏基因PTEN的癌症。
在另一个实施例中，癌症是处于转移性状态的，并且更具体的是癌症向骨产生了转移。
在本发明的一个实施例中，具体的是癌症是处于转移性状态的，并且更具体的是癌症产生了皮肤转移。
在本发明的一个实施例中，具体的是癌症是处于转移性状态的，并且更具体的是癌症产生了淋巴转移。
在本发明的一个实施例中，癌症是处于非转移性状态。
可以通过本领域熟知的常规程序使用常规药用辅料来获得本发明的组合物。因此，旨在口服使用的组合物可以包含，例如，一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。
一种化合物(例如化合物I)可以正常地向温血动物以单位剂量在5-5000mg/m2动物的体表面积(即，大约0.1-200mg/kg)范围内进行给予，并且这一般提供了治疗上有效的剂量。一种单位剂型例如片剂或胶囊剂通常包含，例如1-250mg的活性成分。优选地，一种单位剂型例如片剂或胶囊剂通常包含，例如10-70mg的活性成分。优选地，采用在10-150mg/kg范围内的每日剂量，例如每天两次给予10-50mg/kg。然而，每日剂量将必然取决于被治疗的宿主、具体的给予途径、以及正在被治疗的疾病的严重性而变化。因此，治疗任何具体病人的执业医生可以确定最佳剂量。例如，适合口服给予的本发明的药用组合物可以包含0.5％羟丙基甲基纤维素(HPMC)中的1-200mg/mL的化合物I。
紫衫烷(例如多西他赛)一般以技术熟练的执业医生已知的、为治疗有效剂量的单位剂量给予至温血动物。对于单一剂型，可以将活性成分与适当且适宜量的赋形剂混合，该赋形剂可以按总组合物的重量计从约5％至约98％变化。剂量单位形式通常含有大约20mg至大约500mg的活性成分。然而，每日剂量将必然取决于被治疗的宿主、具体的给予途径、以及正在被治疗的疾病的严重性而变化。因此，可以由治疗任何具体患者的执业医生确定最佳剂量。
任何在此所述的实施例中，在给药紫衫烷(例如多西他赛)的那(些)天，可以按50-140mg/m2动物的体表面积，例如60-120mg/m2动物的体表面积，或例如65-110mg/m2动物的体表面积进行给药。在任何在此所述的实施例中，化合物[I]或其药学上可接受的盐在给药的那些天中能以每天两次10-50mg/kg进行给药。技术人员了解，如果使用化合物[I]的药学上可接受的盐，那么基于用来制作具体的盐的平衡离子的质量、以及该盐的化学计量学，该剂量的化合物[I]的含量小于100％并且给药的盐的实际质量比上述的每天两次10-50mg/kg要高。用于既定患者的实际剂量应当由有适当资格的医师来确定。
必须组配每种药物的剂量及其比例，以便达到如国家和国际指南(其是定期修订并重新定义的)所定义的最可能的治疗效果。
实验细节
可以根据WO2011/051704(其相关细节通过引用结合在此)中所描述的过程来制备化合物[I]。
用0.1mlPC3细胞(在以50∶50与基质胶相混合的Iscove无血清培养基中的1x106个细胞)或HCC70细胞(在以50∶50与基质胶相混合的RPMI无血清培养基中的1x106个细胞)皮下植入到雌性瑞士无胸腺nu/nu小鼠的左肋部。一旦肿瘤在大小上达到了约200-500mm3，那么将动物随机分入对照组和治疗组。
在ABT(氨基苯并噻唑)存在或不存在的情况下，给药游离碱形式的化合物[I]。针对给予ABT的组，在仅10％DMSO/60％TEG/30％WFI中或在处于10mg/ml的ABT存在的情况下每周一次配制化合物[I]。在第0小时将每天给药两次的化合物[I]与ABT共同给药，并且然后在第6-8小时作为单一配制品单独给予。针对不给予ABT的组，将化合物[I]每周一次配制为在HPMC/Tween中的悬浮液并且每天给药一次或两次(0和6-8小时)
将多西他赛(TaxotereTM)以1.5mg/ml在生理盐水中新鲜制备，并且在给予化合物[I]之前24小时、第0天以0.1ml/10g的比率单次静脉内推注进行给药。
使用公式(长x宽x宽)xπ/6从双边卡尺测量中每周两次计算肿瘤体积。从治疗起始的生长抑制通过比较对照组与治疗组的肿瘤体积的几何平均变化进行评估。使用单侧“t”-检测来评估统计显著性。
附图目录
图1-在小鼠PC3异种移植物模型中，长期连续给药与多西他赛组合的、同ABT一起配制的化合物[I]。
该图显示了当用以下各项进行治疗时，经42天的时期，在小鼠PC3(一种前列腺癌细胞系)异种移植物模型中的肿瘤体积的变化：
i.处于10mg/Kgbid剂量的单独化合物[I]；
ii处于30mg/Kgbid剂量的单独化合物[I]；
iii.单独紫杉烷(多西他赛)；
iv.处于10mg/Kgbid剂量的化合物[I]与紫杉烷(多西他赛)一起的组合；和
v.处于30mg/Kgbid剂量的化合物[I]与紫杉烷(多西他赛)一起的组合。
图1显示了当相比于单独使用化合物[I]或多西他赛时，化合物[I]与多西他赛的组合的使用似乎实现了加性肿瘤收缩。
图2-在小鼠HCC70异种移植物模型中，当连续给药时与多西他赛组合的、在ABT不存在的情况下配制的化合物[I]的抗肿瘤活性。
该图显示了当用以下各项进行治疗时，经21天的时期，在小鼠HCC70(一种乳腺癌细胞系)异种移植物模型中的肿瘤体积的变化：
i.处于25mg/Kgbid剂量的单独化合物[I]；
ii处于50mg/Kgbid剂量的单独化合物[I]；
iii.单独紫杉烷(多西他赛)；
iv.处于25mg/Kgbid剂量的化合物[I]与紫杉烷(多西他赛)一起的组合；和
v.处于50mg/Kgbid剂量的化合物[I]与紫杉烷(多西他赛)一起的组合。
图2再一次显示了，组合治疗的使用似乎实现了优于单独使用化合物[I]或多西他赛的加性肿瘤收缩。
图3-在HCC70异种移植物模型中，当给药时与多西他赛组合的、在ABT不存在的情况下配制的间歇高剂量化合物[I]的抗肿瘤活性。
图3显示了当用以下各项进行治疗时，经23天的时期，在小鼠HCC70(一种乳腺癌细胞系)异种移植物模型中的肿瘤体积的变化：
i.单独紫杉烷(多西他赛)；
ii处于100mg/Kgbid剂量的单独化合物[I]，其中仅在7天的时期中的连续5天给予化合物[I]，在剩余2天不给予药剂；和
iii.处于100mg/Kgbid剂量的化合物[I]和多西他赛的组合，其中仅在7天的时期中的连续5天给予化合物[I]，在剩余2天不给予药剂。
图3显示了与多西他赛单次剂量组合的化合物[I]的甚至间歇剂量可以导致持续加性抗肿瘤活性，优于单独的多西他赛或化合物[I]。
图4-在HCC70异种移植物模型中，当给药时与多西他赛组合的、在ABT不存在的情况下配制的间歇低剂量化合物[I]的抗肿瘤活性。
该图显示了当用以下各项进行治疗时，经21天的时期，在小鼠HCC70(一种乳腺癌细胞系)异种移植物模型中的肿瘤体积的变化：
i.单独紫杉烷(多西他赛)；
ii处于25mg/Kgbid剂量的化合物[I]与紫杉烷(多西他赛)一起的组合，连续给药；
iii.处于25mg/Kgbid剂量的化合物[I]和多西他赛的组合，其中仅在7天的时期中的连续5天给予化合物[I]，在剩余2天不给予药剂。
iv.处于25mg/Kgbid剂量的化合物[I]和多西他赛的组合，其中仅在7天的时期中的连续2天给予化合物[I]，在剩余5天不给予药剂。
图4显示了当与单独的多西他赛或化合物[I]相比时，与多西他赛单次剂量组合的、相对低剂量的化合物[I]的甚至间歇剂量可以导致持续加性抗肿瘤活性。

Claims (15)

1.一种组合，包括化合物[I]：
或其药学上可接受的盐和紫杉烷，用于癌症治疗。
2.一种包括化合物[I]、或其药学上可接受的盐和多西他赛的组合，用于如权利要求1所述的癌症治疗。
3.一种如权利要求1或权利要求2所述的用于癌症治疗的组合，其中顺序给予化合物[I]、或其药学上可接受的盐和紫杉烷。
4.一种如以上权利要求中任一项所述的用于癌症治疗的组合，其中间歇给药化合物[I]、或其药学上可接受的盐。
5.一种如以上权利要求中任一项所述的用于癌症治疗的组合，其中以长度为8-29天的一个剂量周期给予化合物[I]、或其药学上可接受的盐和紫杉烷。
6.一种如权利要求5所述的用于癌症治疗的组合，其中在一个既定剂量周期中仅给予一次紫杉烷。
7.一种如权利要求6所述的用于癌症治疗的组合，其中在一个既定剂量周期中在化合物[I]、或其药学上可接受的盐的第一次给予之前的24小时内给予紫杉烷。
8.一种如权利要求1所述的用于癌症治疗的组合，其中该剂量周期长度为15-29天并且包括在化合物[I]、或其药学上可接受的盐的第一次给予之前的24小时内给予紫杉烷，随后在7天的时期中间歇给药化合物[I]、或其药学上可接受的盐，该7天的时期由以下组成：期间5天给药化合物[I]、或其药学上可接受的盐，随后2天期间不给药化合物[I]、或其药学上可接受的盐。
9.一种如权利要求1所述的用于癌症治疗的组合，其中该剂量周期长度为15-29天并且包括在化合物[I]、或其药学上可接受的盐的第一次给予之前的24小时内给予紫杉烷，随后在7天的时期中间歇给药化合物[I]、或其药学上可接受的盐，该7天的时期由以下组成：期间4天给药化合物[I]、或其药学上可接受的盐，随后3天期间不给药化合物[I]、或其药学上可接受的盐。
10.一种如以上权利要求中任一项所述的用于癌症治疗的组合，其中在给药紫杉烷的那天或那些天将其以50-140mg/m2病人表面积进行给药，并且在给药化合物[I]、或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的那些天将其以10-50mg/kg每天两次进行给药。
11.一种如以上权利要求中任一项所述的用于癌症治疗的组合，其中该癌症选自去势抗性前列腺癌、鳞状非小细胞肺癌、结肠直肠癌、胰腺癌和三阴性乳腺癌。
12.一种用于在温血动物例如人中产生抗癌作用的方法，该方法包括向所述动物给予有效量的化合物[I]、或其药学上可接受的盐，任选地与药学上可接受的稀释剂或载体一起给予；之前、之后或同时地给予有效量的紫杉烷，任选地与药学上可接受的稀释剂或载体一起给予。
13.与紫杉烷组合的化合物[I]、或其药学上可接受的盐在生产用于癌症治疗的药物中的用途。
14.一种药用组合物，包括与药学上可接受的稀释剂或载体相关的化合物[I]、或其药学上可接受的盐、和紫杉烷。
15.一种试剂盒，包括：
处于第一单位剂型的化合物[I]、或其药学上可接受的盐；
处于第二单位剂型的紫杉烷；
用于容纳所述第一和第二剂型的容器装置；以及任选的使用说明书。
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