BRPI0610806A2

BRPI0610806A2 - terapia de combinação

Info

Publication number: BRPI0610806A2
Application number: BRPI0610806-7A
Authority: BR
Inventors: Fargnoli Joseph
Original assignee: Bristol-Myers Squibb Company
Priority date: 2005-05-13
Filing date: 2006-05-12
Publication date: 2010-07-27
Also published as: CN101175495A; WO2006124689A2; CN101175495B; EP1879588A2; CA2608473A1; MX2007013830A; US20060257400A1; ZA200709627B; WO2006124689A3

Abstract

TERAPIA DE COMBINAçãO. A presente invenção refere-se a uma combinação terapêutica de compostos anticâncer que compreende a) um inibidor de VEGFR-2 e b) uma substância que se liga ao receptor de fator de crescimento epidermal (EGFR) e bloqueia a habilidade do fator de crescimento epidermal (EGF) em iniciar atividades do receptor que resulta em inibição de crescimento de tumor e opcionalmente pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável para uso simultâneo, separado ou seqúencial.

Description

Relatório Descritivo da Patente dé Invenção para "TERAPIA DECOMBINAÇÃO".

Campo da Invenção

A presente invenção refere-se a uma combinação de compostosanticâncer que compreende a) Inibidor de Fator de Crescimento EndotelialVascular-2 (VEGFR-2) e b) um anticorpo de receptor de fator de crescimentoepidermal (EGFR) e opcionalmente pelo menos um veículo farmaceuticá-mente aceitável para uso simultâneo, separado ou seqüencial.

Antecedentes da Invenção

O receptor VEGFR-2 é um receptor de tirosina proteína cinaseque direciona a angiogênese, um processo crítico para crescimento e metás-tase de tumor. A angiogênese é um processo complexo e altamente regula-do. Um número substancial de fatores de crescimento e citocinas foi identifi-cado nos últimos anos que ativam e mantêm angiogênese através de tumo-rigênese. Existem três receptores de VEGF que estão implicados em angio-gênese, no entanto, VEGFR-2 é o mais altamente validado em angiogênesedentre esses três receptores porque ele está implicado em etapas múltiplas,incluindo proliferação, sobrevivência, migração e diferenciação de célula en-dotelial bem como permeabilidade vascular.

Anticorpos de EGFR podem ser selecionados de anticorposquimerizados, humanizados, completamente humanos e de cadeia simplesderivados do anticorpo de murino 225 descrito na Patente U.S. N2 4.943.533para Mandelsohn e outros. O anticorpo de EGFR pode ser, por exemplo,cetuximab que é comercializado como Erbitux® pela ImClone Systems, Inc. eBristol-Myers Squibb Company. O anticorpo de EGFR pode também ser se-lecionado dos anticorpos descritos na Patente U.S. N2 6.235.883 para Jako-bovits e outros, Patente U.S. N2 5.558.864 para Bendi e outros e PatenteU.S. N2 5.891.996 para Mateo de Acosta dei Rio e outros.

Sumário da Invenção

A presente invenção refere-se a uma combinação de compostosanticâncer que compreende a) um inibidor de VEGFR-2 e b) um anticorpo deEGFR e opcionalmente pelo menos um carreador farmaceuticamente aceitávelpara uso simultâneo, separado ou seqüencial.

Em particular, foi verificado que os compostos inibidores deVEGFR-2, quando administrados essencialmente simultaneamente com umanticorpo de receptor de fator de crescimento epidermal, exibiram atividadeantitumor melhor do que aditiva.

Mais particularmente, foi verificado que os compostos inibidoresde VEGFR-2, quando administrados essencialmente simultaneamente com oanticorpo de receptor de fator de crescimento epidermal, cetuximab, exibi-ram atividade antitumor melhor do que aditiva em um modelo de camundon-go previsivo.

Breve Descrição do Desenho

Figura 1. Atividade antitumor do Composto I quando combinadocom Cetuximab.

Descrição Detalhada da Invenção

Foi verificado que certos compostos inibidores de VEGFR-2,quando administrados ou simultaneamente ou seqüencialmente com um an-ticorpo de EGFR, exibem atividade antitumor em um modelo de camundon-go previsivo. A invenção refere-se também a métodos de tratamento de cân-cer e outras doenças proliferativas usando a combinação terapêutica decompostos.

Um composto inibidor de VEGFR-2 particular da fórmula (daquiem diante referido como Composto I)

<formula>formula see original document page 3</formula>

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster ou isômero, é u-sado na combinação e métodos da invenção. Este composto e outros com-postos inibidores de VEGFR-2, que podem mostrar propriedades similares, esua preparação são mostrados na Patente U.S. N2 6.869.952, cujo relatório éaqui incorporado a título de referência. Formas de cristal do composto I sãomostradas e reivindicadas no Pedido de Patente Provisório N- 60/721.021depositado em 27 de setembro de 2005, cuja relatório é aqui incorporado atítulo de referência.

Anticorpos de EGFR podem ser selecionados de anticorposquimerizados, humanizados, completamente humanos e de cadeia curta de-rivados do anticorpo de murino 225 descrito na Patente U.S. N2 4.943.533para Mendelson e outros. O anticorpo de EGFR pode ser, por exemplo, ce-tuximab, que é comercializado como Erbitux® pela ImClone Systems, Inc., eBristol-Myers Squibb Company. O anticorpo de EGFR pode ser também se-lecionado a partir de anticorpos mostrados na Patente U.S. N2 6.235.883para Jakobovits e outros, Patente U.S. N2 5.558.864 para Bendi e outros ePatente U.S. N2 5.891.996 para Mateo de Acosta dei Rio e outros.

O anticorpo monoclonal de EGFR, Erbitux® (cetuximab), foi veri-ficado prover a atividade antitumor terapeuticamente sinérgica in vivo quan-do combinado com o taxano oral.

A natureza da doença proliferativa, tal como doenças de tumorsólido é multifatorial. Sob certas circunstâncias, fármacos com mecanismosde ação diferentes podem ser combinados. No entanto, apenas considerarqualquer combinação de fármacos tendo modos de ação diferentes não ne-cessariamente leva a combinações com efeitos vantajosos. Na verdade,fármacos com a mesma classe podem não ter todos o mesmo efeito quandousados em combinação.

Foi surpreendentemente verificado que a combinação de Com-posto I mais anticorpo monoclonal de EGFR, cetuximab, proveu atividadeantitumor em um modelo de camundongo previsivo. Foi verificado que houveum retardo no crescimento do tumor quando ambos agentes foram combi-nados que era maior do que a soma de cada tratamento sozinho.

Pode ser mostrado através de modelos de teste estabelecidos eem particular aqueles modelos mostrados aqui que a combinação da inven-ção resulta em melhor atividade comparado com os efeitos observados comcontrapartes de combinação sozinhos. A atividade farmacológica da combi-nação da invenção pode ser demonstrada mais em um estudo clínico bemcomo no procedimento mostrado aqui.

Em uma modalidade da invenção, cada paciente recebe um an-ticorpo de EGFR, tal como cetuximab, em um programa semanalmente ououtro clinicamente útil, em níveis de dose tipicamente usados para o anticor-po de EGFR particular envolvido. No caso específico de cetuximab, que in-cluiria uma dose inicial de 400 mg/m2 seguido depois por 250 mg/m2 sema-nalmente, ou um regime de níveis de dose similares ajustados para uso óti-mo no ambiente de combinação. O composto inibidor de VEGFR-2, Com-posto I, poderia ser administrado em um programa quimicamente útil, inclu-indo, mas não limitado a, diariamente, duas vezes por semana, semanal-mente ou semana sim semana não. Especificamente, para administraçãodiária, dosagens típicas de Composto I poderiam variar de a partir de 2 a1000 mg/m2, ajustadas conforme a decisão do médico, para acomodarquaisquer necessidades do paciente que se desenvolvesse.

O que segue são definições de termos que podem ser usadosno presente pedido. A definição inicial provida para um grupo ou termo aquise aplica a este grupo ou termo em todo o presente relatório individualmenteou como parte de um outro grupo, a menos que de outro modo indicado.

Os compostos inibidores de VEGFR-2 da invenção podem for-mar sais que estão também dentro do escopo da presente invenção. Saisfarmaceuticamente aceitáveis (isto é, não-tóxicos, fisiologicamente aceitá-veis) são preferidos, embora outros sais sejam também úteis, por exemplo,no isolamento ou purificação dos compostos da invenção.

Os compostos inibidores de VEGFR-2 da invenção podem for-mar sais com metais alcalinos, tal como sódio, potássio e lítio, com metaisalcalinos, tal como cálcio e magnésio, com bases orgânicas, tal como dici-cloexilamina, tributilamina, piridina e amino ácidos, tal como asparagina, usi-na e similar. Tais sais podem ser formados conforme sabido por aquelesversados na técnica.Os compostos inibidores de VEGFR-2 da invenção podem for-mar sais com uma variedade de ácidos orgânicos e inorgânicos. Tais saisincluem aqueles formados com cloreto de hidrogênio, brometo de hidrogê-nio, ácido metanossulfôníco, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido trifluoracé-tico, ácido oxálico, ácido maléico, ácido benzenossulfônico, ácido toluenos-sulfônico e vários outros (por exemplo, nitratos, fosfatos, boratos, tartratos,citratos, succinatos, benzoatos, ascorbatos, salicilatos e similar). Tais saispodem ser formados como sabido daqueles versados na técnica.

Ainda, zwitteríons ("sais internos") podem ser formados.

Todos os estereoisômeros dos compostos da presente invençãosão compreendidos, ou em mistura ou em forma pura ou substancialmentepura. A definição de compostos de acordo com a invenção inclui todos ospossíveis estereoisômeros e suas misturas. Particularmente preferidas sãoas formas racêmicas e os isômeros ópticos isolados tendo a atividade espe-cificada. As formas racêmicas podem ser dissolvidas através de métodosfísicos, tal como, por exemplo, cristalização fracional, separação ou cristali-zação de derivados diastereoméricos ou separação através de cromatografiade coluna quiral. Os isômeros ópticos individuais podem ser obtidos a partirdos racematos dos métodos convencionais tal como, por exemplo, formaçãode sal com um ácido opticamente ativo seguido por cristalização.

A combinação da invenção é útil no tratamento de uma varieda-de de cânceres, incluindo (mas não limitado a) o que segue:carcinoma, incluindo aquele da bexiga, mama, colo, rim, fíga-do, pulmão, incluindo câncer de pulmão de célula pequena, esôfago, vesícu-la biliar, ovário, pâncreas, estômago, cervix, tireóide, próstata, e pele, inclu-indo carcinoma de célula escamosa;

- tumores hematopoiéticos de linhagem linfóide, incluindo leu-cemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma decélula B, linfoma de célula T, linfoma de Hodgkin, linfoma de não-Hodgkin,linfoma de célula pilosa e linfoma de Burkitt;

- tumores hematopoiéticos de linhagem mielóide, incluindo leu-cemias mielógenas agudas e crônicas, síndrome mielodisplástica e leucemiapromielocítica;

- tumores de origem mesenquimal, incluindo fibrossarcoma erabdomiossarcoma;

- tumores dos sistema nervoso central e periférico, incluindo as-trocitoma, neuroblastoma, glioma e schwannomas; e

- outros tumores, incluindo melanoma, seminoma, teratocarci-noma, osteossarcoma, xenoderma pigmentoso, queratoctantoma, câncerfolicular da tireóide e sarcoma de Kaposi.

Exemplos

Materiais e Métodos

Compostos. O Composto I foi sintetizado pelos químicos da Bris-tol-Myers Squibb (BMS). Cetuximab (também conhecido como Erbitux®) foipresente da Imclone Systems, Inc. O anticorpo foi dissolvido em solução sa-lina tamponada com fosfato para injeção i.p. para camundongos. O Compos-to I foi administrado a camundongos em um volume de 100 mg/kg em pesodo corpo com base no peso médio dos camundongos em cada grupo nomomento do tratamento. Cetuximab foi administrado em 0,25 ml em umabase por camundongo.

Animais. Camundongos Athymic ("nus"), 5-6 semanas de vida,comprados da Harlan Sprague Dawley (Indianápolis, IN) foram postos emquarentena por ~2 semanas antes de seu uso para propagação de teste detumor e de eficácia de fármaco. Eles forma alimentados com alimento e á-gua ad libtum. Todos os estudos envolvendo esses animais foram realizadosde acordo com orientações de cuidado e uso de animais NIH (Bethesda,MD) e Bristol Myers-Squibb.

Tumores. Carcinomas de pulmão L2987 humanos foram mantidosem camundongos nus através de passagem s.c. serial. Todo o teste de efi-cácia envolvia tumores implantados s.c. em camundongos nus. Tratamentofoi iniciado quando tumores ficaram bem estabelecidos entre 100-200 mm3.

Teste Antitumor

O Composto I foi administrado em combinação com Erbitux ecomparado com qualquer agente dosado sozinho. Cada composto foi dosa-do em seu programa pré-clínico e nível de dosagem ótimos. Isto incluía umregime diário para Composto I a 100 mg/kg enquanto Erbitux foi dosado em1 mg por camundongo a cada três dias para uma aplicação total de 5 doses.

Quando o Composto I e cetuximab foram ambos administrados acamundongos, eles foram dados essencialmente simultaneamente, sem ne-nhuma tentativa em nenhuma seqüência particular aplicada.

Resultados

Conforme mostrado na figura 1, Erbitux quando dosado sozinhoretardou o crescimento de tumor em 6 dias quando comparado com um ta-manho de tumor de 500 mm3 no grupo de controle tratado com veículo en-quanto o Composto I retardou o crescimento de tumor para este mesmo ta-manho alvo por dez dias. Quando ambos agentes foram combinados, umretardo de 20 dias em atingir esse mesmo tamanho alvo foi observado, queé maior do que a soma para cada tratamento sozinho. Com base neste re-sultado, terapia de combinação com esses agentes é possível e resulta empotencialização de retardo de crescimento de tumor. Estudos adicionais po-dem ser planejados para determinar se esta combinação é sinérgica atravésdo uso de doses menos do que ótimas de cada composto.

Apesar dos avanços na última década, pacientes com NSCLC eoutros tumores estão com necessidade de intervenções terapêuticas maiseficazes. Os dados pré-clínicos apresentados aqui, demonstrando algumretardo adicional em tumor quando o inibidor de VEGFR-2, Composto I eanticorpo de EGFR, cetuximab, foram combinados sugerem uma abordagemque deveria ser avaliada clinicamente em indicações apropriadas.

Claims

1. Combinação farmacêutica de compostos anticâncer que com-preende:a) um inibidor de VEGFR-2, eb) um anticorpo de receptor de fator de crescimento epidermal,onde os ingredientes ativos estão presentes em cada caso na forma livre oucomo um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou éster.

2. Combinação de acordo com a reivindicação 1, onde o inibidorde VEGFR-2 é um composto da fórmula:<formula>formula see original document page 9</formula>ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster ou isômero.

3. Combinação de acordo com a reivindicação 1, onde o anticor-po de receptor de fator de crescimento epidermal é quimerizado, humaniza-do, completamente humano ou um anticorpo de cadeia simples.

4. Combinação de acordo com a reivindicação 3, onde o anticor-po de receptor de fator de crescimento epidermal é cetuximab.

5. Combinação de acordo com a reivindicação 1, onde o inibidorde VEGFR-2 é um composto da fórmula<formula>formula see original document page 9</formula>ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster ou isômero; e oanticorpo de receptor de fator de crescimento epidermal é cetuximab.

6. Combinação de acordo com a reivindicação 5, onde o inibidorde VEGFR-2 é administrado em uma dose de cerca de 2 a 1000 mg/m2 acada 1 a 14 dias para 1 ou mais administrações.

7. Combinação de acordo com a reivindicação 5, onde cetuxi-mab é administrado em uma dose de 4 a 400 mg/m2 i.v. a cada 1 a 13 diaspor 1 ou mais administrações.

8. Combinação de acordo com a reivindicação 5, onde os doiscompostos são administrados essencialmente simultaneamente.

9. Método para o tratamento de câncer que compreende admi-nistrar uma) inibidor de VEGFR-2, eb) um anticorpo de receptor de fator de crescimento epidermal,onde os ingredientes ativos estão presentes em cada caso na forma livre oucomo um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou éster.

10. Método de acordo com a reivindicação 9, onde o inibidor deVEGF-2 é um composto da fórmula<formula>formula see original document page 10</formula>ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster ou isômero.

11. Método de acordo com a reivindicação 9, onde o anticorpode receptor de fator de crescimento epidermal é anticorpo quimerizado, hu-manizado, completamente humano ou um de cadeia simples.

12. Método de acordo com a reivindicação 11, onde o anticorpode receptor de fator de crescimento epidermal é cetuximab.

13. Método de acordo com a reivindicação 9, onde o inibidor deVEGFR-2 é um composto da fórmulaou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster ou isômero.

14. Método de acordo com a reivindicação 9, onde os dois com-postos são administrados essencialmente simultaneamente.

15. Método de acordo com a reivindicação 9, onde o câncer tra-tado é selecionado de câncer colorretaí, câncer de mama, câncer gástrico,câncer ovariano, câncer de pulmão de célula não-pequena e canceres dacabeça e pescoço.