CN112174900A - 芳香杂环衍生物、包含其的药物组合物及用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种新型的芳香杂环衍生物及其在制备预防和/或治疗抗恶性肿瘤药物中的用途和包含其的药物组合物。所述的芳香杂环衍生物的结构通式如式(Ⅰ)所示：

Description

芳香杂环衍生物、包含其的药物组合物及用途
技术领域
本发明涉及一种芳香杂环衍生物及其用途和药物组合物。
背景技术
EGFR是一种跨膜受体，与增殖等多种细胞功能相关。近80％～85％非小细胞肺癌患者可检测到EGFR。常见EGFR突变包括外显子19缺失和外显子21L858R突变等，与肿瘤对小分子TKI的敏感度相关。已经上市的药物包括第一代、第二代和第三代TKI。
第三代TKI药物(如AZD9291)与797位点的半胱氨酸结合，诱导肿瘤细胞进行相关基因的定点突变，即AZD9291使用后常出现C797S突变，阻断该结合位点，导致AZD9291失效。目前还没有针对C797S突变的药物上市。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种新型的芳香杂环衍生物，其是理想的EGFR激酶抑制剂，可用于有效预防或治疗肺癌、胃肠癌、乳腺癌、胰腺癌、食管癌、头颈部鳞癌、表皮鳞癌、神经胶质瘤和鼻咽癌等多种恶性肿瘤疾病。
为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：
一种芳香杂环衍生物，其可药用盐、水合物，或以任何形式代谢形成的代谢产物，其中，芳香杂环衍生物具有如式(Ⅰ)所示的结构通式：
Figure BDA0002113738200000011
其中：
R1为-C(O)CH2CH3、-C(O)CH2CH2N(CH3)2、-S(O)CH2CH3、-S(O)CH2CH2N(CH3)2、-SO2CH2CH3或-SO2CH2CH2N(CH3)2；
R2为-NHC(O)CH＝CH2、
Figure BDA0002113738200000012
R3为H、F、Cl、或Br；
R4为H、F、Cl、或Br；
X为N或C-CN。
进一步地，所述的芳香杂环衍生物，其可药用盐、水合物，或以任何形式代谢形成的代谢产物中，非交换性的氢未被取代，或部分或全部被氘取代。在一些具体实施方式中，非交换性的氢中的一个，二个、三个、四个、五个、六个及更多个氢被氘取代。
根据本发明的一些优选方面，式(I)中，X为C-CN时，R1为-SO2CH2CH3或-SO2CH2CH2N(CH3)2。
根据本发明的另一些优选方面，式(I)中，X为N，R1为-C(O)CH2CH3或-S(O)CH2CH3或-SO2CH2CH3。
优选地，式(I)中，R3与R4中至少有一个为F、Cl、或Br。
在一些实施方式中：式(I)中，R3与R4分别为F、Cl、或Br，且二者处于邻位。
在一些实施方式中：式(I)中，R3与R4中至少有一个处于苯环上与亚氨基相对或相间的位置。
在一更具体的实施方式中，R3与R4分别中的一个为F，另外一个为氢，F位于苯环上亚氨基的对位。
在一更具体的实施方式中，R3与R4分别中的一个为F，另外一个为Cl或Br，F位于苯环上亚氨基的对位，Cl或Br位于苯环上亚氨基的间位。
本发明的典型芳香杂环衍生物例如下面所示的化合物。
Figure BDA0002113738200000021
Figure BDA0002113738200000031
Figure BDA0002113738200000041
本发明还提供一种用于预防和/或治疗与EGFR激酶功能有关的适应症的药物组合物，其包含如上所述的芳香杂环衍生物，其可药用盐、水合物，或以任何形式代谢形成的代谢产物。
进一步地，所述与EGFR激酶功能相关的适应症包括乳腺癌、胃肠癌、食管癌、肺癌、头颈部鳞癌、胰腺癌、表皮鳞癌、神经胶质瘤和鼻咽癌。
根据本发明的药物组合物，其中本发明所述化合物优选以治疗有效量存在。
上述药物组合物中还包括药学上可接受的载体，如药学上可接受的稀释剂、赋型剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、润滑剂、香味剂、甜味剂等。
以本发明化合物为活性成分制备的药物可以是片剂、粉剂、胶囊、粒剂、口服液以及注射制剂等多种形式。
上述各种剂型的药物均可以按药学领域的常规方法制备。
根据本发明，所述的化合物，其不仅包括单一的某种化合物形式，还包括多种结构满足通式(Ⅰ)要求的化合物的混合物形式，以及同一化合物的不同异构体形式例如外消旋体、对映异构体、非对映异构体等。所述的可药用盐包括但不限于盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐、醋酸盐、马来酸盐、苯磺酸盐、苯酸盐、甲基苯磺酸盐、琥珀酸盐、延胡索酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、没食子酸盐、柠檬酸盐等。所述的“具有通式(Ⅰ)的化合物的前药“指一种物质，当采用适当的方法施用后，可在受试者体内进行代谢或化学反应而转变成结构式(Ⅰ)的至少一种化合物或其盐。
本发明化合物的制备可以通过化学领域众所周知的那些类似的方法的合成途径，特别是根据本文包含的描述合成本发明的化合物。试剂一般从商业来源获得或易于使用本领域技术人员众所周知的方法制备。
由于以上技术方案的实施，本发明与现有技术相比具有如下优点：
本发明提供的化合物是新型的芳香杂环衍生物，其是理想的高效EGFR酪氨酸激酶抑制剂。因此本发明化合物可用于制备治疗或预防各种与EGFR激酶功能有关的适应症，包括但不限于肺癌、胃肠癌、乳腺癌、胰腺癌、食管癌、头颈部鳞癌、表皮鳞癌、神经胶质瘤和鼻咽癌等多种恶性肿瘤疾病。更为特殊的是本发明化合物可特异性地作用于携带C797S突变的EGFR激酶，而对野生型EGFR激酶只有较弱的抑制作用，这一选择性的抑制作用对携带C797S突变的获得性耐药肿瘤具有治疗意义，并且毒副反应较小。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步详细的说明，但本发明并不限于以下实施例。
实施例1
本实施例提供一种式(I-1)表示的化合物：
Figure BDA0002113738200000051
实施例2
本实施例提供一种式(I-2)表示的化合物：
Figure BDA0002113738200000052
实施例3
本实施例提供一种式(I-4)表示的化合物：
Figure BDA0002113738200000053
实施例4
本实施例提供一种式(I-6)表示的化合物：
Figure BDA0002113738200000061
实施例5
本实施例提供一种式(I-7)表示的化合物：
Figure BDA0002113738200000062
实施例6
本实施例提供一种式(I-13)表示的化合物：
Figure BDA0002113738200000063
实施例7
本实施例提供一种式(I-14)表示的化合物：
Figure BDA0002113738200000064
实施例8
本实施例提供一种式(I-18)表示的化合物：
Figure BDA0002113738200000071
实施例9
本实施例提供一种式(I-20)表示的化合物：
Figure BDA0002113738200000072
实施例10
本实施例提供一种式(I-22)表示的化合物：
Figure BDA0002113738200000073
实施例11
本实施例提供一种式(I-25)表示的化合物：
Figure BDA0002113738200000074
实施例12
本实施例提供一种式(I-26)表示的化合物：
Figure BDA0002113738200000081
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种芳香杂环衍生物，其可药用盐、水合物，或以任何形式代谢形成的代谢产物，其特征在于：所述的芳香杂环衍生物的结构通式如式(Ⅰ)所示：
Figure FDA0002113738190000011
其中：
R1为-C(O)CH2CH3、-C(O)CH2CH2N(CH3)2、-S(O)CH2CH3、-S(O)CH2CH2N(CH3)2、-SO2CH2CH3或-SO2CH2CH2N(CH3)2；
R2为-NHC(O)CH＝CH2、
Figure FDA0002113738190000012
R3为H、F、Cl、或Br；
R4为H、F、Cl、或Br；
X为N或C-CN。
2.根据权利要求1所述的芳香杂环衍生物，其可药用盐、水合物，或以任何形式代谢形成的代谢产物，其特征在于：所述的芳香杂环衍生物，其可药用盐、水合物，或以任何形式代谢形成的代谢产物中，非交换性的氢未被取代，或部分或全部被氘取代。
3.根据权利要求1所述的芳香杂环衍生物，其可药用盐、水合物，或以任何形式代谢形成的代谢产物，其特征在于：式(I)中，X为C-CN时，R1为-SO2CH2CH3或-SO2CH2CH2N(CH3)2。
4.根据权利要求1所述的芳香杂环衍生物，其可药用盐、水合物，或以任何形式代谢形成的代谢产物，其特征在于：式(I)中，X为N，R1为-C(O)CH2CH3或-S(O)CH2CH3或-SO2CH2CH3。
5.根据权利要求1所述的芳香杂环衍生物，其可药用盐、水合物，或以任何形式代谢形成的代谢产物，其特征在于：式(I)中，R3与R4中至少有一个为F、Cl、或Br。
6.根据权利要求5所述的芳香杂环衍生物，其可药用盐、水合物，或以任何形式代谢形成的代谢产物，其特征在于：式(I)中，R3与R4分别为F、Cl、或Br，且二者处于邻位。
7.根据权利要求5或6所述的芳香杂环衍生物，其可药用盐、水合物，或以任何形式代谢形成的代谢产物，其特征在于：式(I)中，R3与R4中至少有一个处于苯环上与亚氨基相对或相间的位置。
8.根据权利要求1所述的芳香杂环衍生物，其可药用盐、水合物，或以任何形式代谢形成的代谢产物，其特征在于：所述的芳香杂环衍生物为如下结构式表示的化合物中的一种或多种的混合物：
Figure FDA0002113738190000021
Figure FDA0002113738190000031
9.一种用于预防和/或治疗与EGFR激酶功能有关的适应症的药物组合物，其特征在于：包含如权利要求1至8中任一项权利要求所述的芳香杂环衍生物，其可药用盐、水合物，或以任何形式代谢形成的代谢产物。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于：所述与EGFR激酶功能相关的适应症包括乳腺癌、胃肠癌、食管癌、肺癌、头颈部鳞癌、胰腺癌、表皮鳞癌、神经胶质瘤和鼻咽癌。
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