CN112174950A - 杂环衍生物、包含其的药物组合物及其用途 - Google Patents

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CN112174950A CN201910589705.4A CN201910589705A CN112174950A CN 112174950 A CN112174950 A CN 112174950A CN 201910589705 A CN201910589705 A CN 201910589705A CN 112174950 A CN112174950 A CN 112174950A
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Abstract

本发明涉及一种新型的如式(I)或(II)所示的杂环衍生物，其可药用盐、水合物，或以任何形式代谢形成的代谢产物，及其在制备预防和/或治疗抗恶性肿瘤药物中的用途和包含其的药物组合物。

Description

杂环衍生物、包含其的药物组合物及其用途
技术领域
本发明涉及杂环衍生物、包含其的药物组合物及其用途。
背景技术
KRas是GTP酶，在无活性(GDP结合)和活性(GTP结合)状态之间进行循环，将接收的上游细胞信号转至下游，以调节多种过程，包括细胞增殖。KRas基因突变在胰腺癌、肺腺癌、结肠直肠癌、胆囊癌、甲状腺癌和胆管癌中很常见，其中在肺腺癌中最常见的KRas驱动突变为Gl2C颠换。目前还没有针对KRas的药物上市。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种新型的杂环衍生物，其是理想的KRas抑制剂，可用于有效预防或治疗乳腺癌、肺癌、胃肠癌、结肠直肠癌、食管癌、胆囊癌、胰腺癌、头颈部鳞癌、甲状腺癌、表皮鳞癌、神经胶质瘤、鼻咽癌、胆管癌、肉瘤和血癌等多种恶性肿瘤疾病。
为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：
一种具有通式(I)所示结构的杂环衍生物，其可药用盐、水合物，或以任何形式代谢形成的代谢产物，
Figure BDA0002115694220000011
其中：
A为4～12元饱和或不饱和单环、螺环或桥环；
R1为-C(O)CR10＝CR11、
Figure BDA0002115694220000012
-SO2CR10＝CR11或
Figure BDA0002115694220000013
其中R10为氢、C1-6烷基；R11为氢、C1-6烷基、C3-8杂环烷基、C3-8杂环烷基取代C1-3烷基、C1-6烷基取代氨基、二烷基取代氨基、二烷基取代氨基C1-3烷基；
R2为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、氰基、氰基取代C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-3烷氧基取代C1-3烷基；
R3为-X-R30或-NR31R32，其中：
X为O或S，R30为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基取代C1-3烷基、C3-6杂环烷基取代C1-3烷基或二烷基取代氨基C1-3烷基；
R31、R32独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基取代C1-3烷基、C3-6杂环烷基取代C1-3烷基或二烷基取代氨基C1-3烷基，或者NR31R32形成4至7元饱和或不饱和环；
R4为-Y-R40，其中：
Y不存在，或为-C(O)-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH＝CH-；
R40为氢；C1-3烷基，其未被取代或被选自5-8元芳环、羟基、卤素、C1-3烷氧基、三氟甲基氧基中的一个或多个取代基取代；4-8元饱和或不饱和单环，其未被取代或被选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、氰基、三氟甲基氧基中的一个或多个取代基取代；6-16元饱和或不饱和稠环，其未被取代或被选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、氰基、三氟甲基氧基中的一个或多个取代基取代；
所述的卤素包括氟、氯、溴；所述的杂原子包括N、O和S；
所述具有通式(I)所示结构的杂环衍生物，其可药用盐、水合物，或以任何形式代谢形成的代谢产物中，非交换性的氢未被取代，或部分或全部被氘取代。
根据本发明的一些优选方案，杂环衍生物具有如式(Ia)、(Ib)或(Ic)所示的结构：
Figure BDA0002115694220000021
式Ia、Ib以及Ic中，R1，R2，R3以及R4的定义同上。
进一步地，R10为氢、甲基、乙基、丙基、丁基或异丙基。
进一步地，R11为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、5元氮杂环烷基、6元氮杂环烷基、5元氮杂环烷基取代甲基、6元氮杂环烷基取代甲基、二甲基取代氨基甲基、二甲基取代氨基乙基。
根据本发明的一个优选方面，R1为-C(O)CH＝CH2、-C(O)CCCH3、-C(O)CH＝CHCH2N(CH3)2或
Figure BDA0002115694220000031
在一些具体实施方式中，R2为甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、乙烯基、丙烯基、氰基甲基、氰基乙基、卤代甲基、卤代乙基。
在一些具体实施方式中，R30为甲基、乙基、
Figure BDA0002115694220000032
-CH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH2CH3)2。
在一些具体实施方式中，NR31R32构成5元或6元饱和环，该环进一步优选包含1-2个杂原子，杂原子优选是氧、氮。
在一些具体实施方式中，R40为6元芳环，其未被取代或被选自甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、氟、氯、氰基、甲氧基、乙氧基、羟基、三氟甲基氧基中的一个或多个取代；
在又一些具体实施方式中，R40为1-苯基-2-羟基取代乙基；
在另一些具体实施方式中，R40为9-10元稠芳环，其未被取代或被选自甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、氟、氯、氰基、甲氧基、乙氧基、羟基、三氟甲基氧基中的一个或多个取代。
在一个优选的实施方式中，R40为
Figure BDA0002115694220000033
其中R41、R42、R43、R44、R45、R46独立选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、氟、氯、氰基、甲氧基、乙氧基、羟基、三氟甲基氧基。
本发明还一种具有通式(II)所示结构的杂环衍生物，其可药用盐、水合物，或以任何形式代谢形成的代谢产物，
Figure BDA0002115694220000041
其中，B为4～12元饱和或不饱和单环、螺环或桥环，所述环未被取代或被选自C1-6烷基、C2-6烯基、氰基、氰基取代C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-3烷氧基取代C1-3烷基中的一个或多个取代基取代；
M为N或CR5，其中R5为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、氰基、氰基取代C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-3烷氧基取代C1-3烷基；
R1为-C(O)CR10＝CR11、
Figure BDA0002115694220000042
-SO2CR10＝CR11或
Figure BDA0002115694220000043
其中R10为氢、C1-6烷基；R11为氢、C1-6烷基、C3-8杂环烷基、C3-8杂环烷基取代C1-3烷基、C1-6烷基取代氨基、二烷基取代氨基、二烷基取代氨基C1-3烷基；
R2为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、氰基、卤素、氰基取代C1-6烷基；
R3为C3-8环烃基或C3-8杂环烃基，其未被取代或被选自C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、氰基、卤素中的一个或多个所取代；或者R3为C3-8环烃基取代C1-3烷基，其中的C3-8环烃基未被取代或被选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、氰基、卤素中的一个或多个所取代；
R4为-Y-R40，其中：
Y不存在，或为-C(O)-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH＝CH-；
R40为氢；4-8元饱和或不饱和单环，其未被取代或被选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、氰基中的一个或多个取代基基取代；6-16元饱和或不饱和稠环，其未被取代或被选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、氰基中的一个或多个取代基取代；
所述的卤素包括氟、氯、溴；所述的杂原子包括N、O和S；
所述具有通式(II)所示结构的杂环衍生物，其可药用盐、水合物，或以任何形式代谢形成的代谢产物中，非交换性的氢未被取代，或部分或全部被氘取代。
在一些具体实施方式中，R1为-C(O)CH＝CH2、-C(O)CCCH3、-C(O)CH＝CHCH2N(CH3)2
Figure BDA0002115694220000051
在一些具体实施方式中，R3为
Figure BDA0002115694220000052
环丙烷基取代甲基、或环丙烷基取代乙基，其中R30、R31独立选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、氰基、卤素，优选地，R30、R31独立地为甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、氟、氯、氰基、甲氧基、乙氧基、羟基、环丙基、环丁基。
在一些具体实施方式中，R40为6元芳环，其未被取代或被选自甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、氟、氯、氰基、甲氧基、乙氧基、羟基中的一个或多个取代；
在一些具体实施方式中，R40为9-10元稠芳环，其未被取代或被选自甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、氟、氯、氰基、甲氧基、乙氧基、羟基中的一个或多个取代；
优选地，R40为
Figure BDA0002115694220000053
其中R41、R42、R43、R44独立选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、氟、氯、氰基、甲氧基、乙氧基、羟基。
本发明的典型杂环衍生物例如下面所示的化合物。
Figure BDA0002115694220000054
Figure BDA0002115694220000061
Figure BDA0002115694220000071
本发明还提供一种用于预防和/或治疗与KRas功能有关的适应症的药物组合物，其包含如上所述的杂环衍生物，其可药用盐、水合物，或以任何形式代谢形成的代谢产物。
进一步地，所述与KRas酶功能相关的适应症包括但不限于乳腺癌、肺癌、胃肠癌、结肠直肠癌、食管癌、胆囊癌、胰腺癌、头颈部鳞癌、甲状腺癌、表皮鳞癌、神经胶质瘤、鼻咽癌、胆管癌、肉瘤和血癌。
根据本发明的药物组合物，其中本发明所述化合物优选以治疗有效量存在。
上述药物组合物中还包括药学上可接受的载体，如药学上可接受的稀释剂、赋型剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、润滑剂、香味剂、甜味剂等。
以本发明化合物为活性成分制备的药物可以是片剂、粉剂、胶囊、粒剂、口服液以及注射制剂等多种形式。
上述各种剂型的药物均可以按药学领域的常规方法制备。
根据本发明，所述的化合物，其不仅包括单一的某种化合物形式，还包括多种结构满足通式(Ⅰ)要求的化合物的混合物形式，以及同一化合物的不同异构体形式例如外消旋体、对映异构体、非对映异构体等。所述的可药用盐包括但不限于盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐、醋酸盐、马来酸盐、苯磺酸盐、苯酸盐、甲基苯磺酸盐、琥珀酸盐、延胡索酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、没食子酸盐、柠檬酸盐等。所述的“具有通式(Ⅰ)的化合物的前药“指一种物质，当采用适当的方法施用后，可在受试者体内进行代谢或化学反应而转变成结构式(Ⅰ)的至少一种化合物或其盐。
本发明化合物的制备可以通过化学领域众所周知的那些类似的方法的合成途径，特别是根据本文包含的描述合成本发明的化合物。试剂一般从商业来源获得或易于使用本领域技术人员众所周知的方法制备。
由于以上技术方案的实施，本发明与现有技术相比具有如下优点：
本发明提供的化合物是新型的杂环衍生物，其是理想的高效KRas抑制剂。因此本发明化合物可用于制备治疗或预防各种与KRas功能有关的适应症，包括但不限于乳腺癌、肺癌、胃肠癌、结肠直肠癌、食管癌、胆囊癌、胰腺癌、头颈部鳞癌、甲状腺癌、表皮鳞癌、神经胶质瘤、鼻咽癌、胆管癌、肉瘤和血癌等多种恶性肿瘤疾病。更为特殊的是本发明化合物可特异性地作用于KRasG12C，这一选择性的抑制作用对携带KRasG12C突变的恶性肿瘤具有治疗意义，并且毒副反应较小。
具体实施方式
除非另外定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。
术语“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体。包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。所有立体异构体均属于本发明的范围。本发明的化合物可以为单独立体异构体或其它异构体的混合例如外消旋体，或者所有其它立体异构体的混合。
术语“盐”是指本发明所述的化合物与酸形成的药学上可接受的盐，所述的酸可以是有机酸或无机酸，具体可选自：磷酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、柠檬酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、琥珀酸、富马酸、醋酸、乳酸、硝酸、磺酸、对甲苯磺酸、苹果酸、甲烷磺酸或其类似物。
术语“溶剂化物”是指通过与溶剂分子配位形成固态或液态的配合物的本发明化合物的形式。水合物是溶剂合物的特殊形式，其中与水发生配位。在本发明范围内，溶剂合物优选是水合物。
术语“烃基”是指直链、支链或环状的饱和或不饱和主要由碳和氢构成的取代基。优选1-20个碳原子，更优选1-12个碳原子。术语“烷基”是指直链、支链或环状的饱和烃基。烷基具体包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、正戊基、异戊基、新戊基、环己基、正己基、异己基、2,2,-甲基丁基和2,3-二甲基丁基、16-烷基、18-烷基。术语“C1-6烷基”是指含有1-6个碳原子的直链、支链或环状的饱和烃基。烷基包括取代的和没有取代的烷基。当烷基被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上取代，取代基可以是单取代或多取代。取代基独立的选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、氘、卤素、硫醇、羟基、硝基、羧基、酯基、氰基，环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、氧代，在命名时取代基通常置于烷基之前，例如C1-3烷氧基取代C1-3烷基。
术语“烯基”和“炔基”分别是指直链、支链或环状的含有双键和三键的不饱和烃基，优选2-20个碳原子，更优选2-12个碳原子。烯基、炔基包括取代的和没有取代的烯基、炔基。当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上取代，取代基可以是单取代或多取代。取代基独立的选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、氘、卤素、硫醇、羟基、硝基、羧基、酯基、氰基，环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、氧代，在命名时取代基通常置于烯基、炔基之前。
术语“环烷基”指饱和和/或部分不饱和单环或多环环烃基。单环可包括3-10个碳原子。单环环烷烃基的非限制实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基等。多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。环烷基包括无取代基和含有取代基。取代基选自一个或多个取代基团，包括但不仅限于以下基团，独立的选自烷基、环烷基、烷氧基、卤素、羧基、酯基、氨基、酰胺基、羟基、氰基、硝基、芳基、杂芳基。
术语“芳基”指6-10元全碳单环或多环的芳香基团，包括苯基，奈基，联苯基等。芳基可以是取代的和未取代的。取代基独立的选自烷基、环烷基(环丙烷基、环丁烷基和环戊烷基等)、烯基、炔基、叠氮、氨基、氘、烷氧基、烷硫基、烷基氨基，卤素、硫醇、羟基，硝基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、烷基硅基等。
术语“卤素”是指氟、氯、溴、碘，优选为氟、氯、溴。术语“卤代烷基”是指至少被一个卤素原子取代的烷基。
术语“氘”是氢的同位素，原子质量是后者的2倍，与碳的结合更强。氘化“和”氘“表示氢在指定位置被替换为氘。一个“氘化的取代基”是取代基，其中至少一个氢被以指定的百分比富集的氘取代。
术语“杂环基”是指至少含有一个杂原子的环状基团，其中杂原子为氮、氧、硫、硫等。杂环基包括单杂环基和多杂环基。
下面结合具体实施例对本发明做进一步详细的说明，但本发明并不限于以下实施例。
实施例1本实施例提供一种式(I-1)表示的化合物：
Figure BDA0002115694220000101
实施例2本实施例提供一种式(I-2)表示的化合物：
Figure BDA0002115694220000102
实施例3本实施例提供一种式(I-4)表示的化合物：
Figure BDA0002115694220000103
实施例4本实施例提供一种式(I-5)表示的化合物：
Figure BDA0002115694220000111
实施例5本实施例提供一种式(I-7)表示的化合物：
Figure BDA0002115694220000112
实施例6本实施例提供一种式(I-13)表示的化合物：
Figure BDA0002115694220000113
实施例7本实施例提供一种式(I-14)表示的化合物：
Figure BDA0002115694220000121
实施例8本实施例提供一种式(I-17)表示的化合物：
Figure BDA0002115694220000122
实施例9本实施例提供一种式(II-4)表示的化合物：
Figure BDA0002115694220000123
实施例10
本实施例提供一种式(II-6)表示的化合物：
Figure BDA0002115694220000131
实施例11
本实施例提供一种式(II-9)表示的化合物：
Figure BDA0002115694220000132
实施例12
本实施例提供一种式(II-10)表示的化合物：
Figure BDA0002115694220000133
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种具有通式(I)所示结构的杂环衍生物，其可药用盐、水合物，或以任何形式代谢形成的代谢产物，
Figure RE-FDA0002156701930000011
其中：
A为4～12元饱和或不饱和单环、螺环或桥环；
R1为-C(O)CR10＝CR11、
Figure RE-FDA0002156701930000012
-SO2CR10＝CR11或-SO2C≡CR11，其中R10为氢、C1-6烷基；R11为氢、C1-6烷基、C3-8杂环烷基、C3-8杂环烷基取代C1-3烷基、C1-6烷基取代氨基、二烷基取代氨基、二烷基取代氨基C1-3烷基；
R2为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、氰基、氰基取代C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-3烷氧基取代C1-3烷基；
R3为-X-R30或-NR31R32，其中：
X为O或S，R30为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基取代C1-3烷基、C3-6杂环烷基取代C1-3烷基或二烷基取代氨基C1-3烷基；
R31、R32独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基取代C1-3烷基、C3-6杂环烷基取代C1-3烷基或二烷基取代氨基C1-3烷基，或者NR31R32形成4至7元饱和或不饱和环；
R4为-Y-R40，其中：
Y不存在，或为-C(O)-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH＝CH-；
R40为氢；C1-3烷基，其未被取代或被选自5-8元芳环、羟基、卤素、C1-3烷氧基、三氟甲基氧基中的一个或多个取代基取代；4-8元饱和或不饱和单环，其未被取代或被选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、氰基、三氟甲基氧基中的一个或多个取代基取代；6-16元饱和或不饱和稠环，其未被取代或被选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、氰基、三氟甲基氧基中的一个或多个取代基取代；
所述的卤素包括氟、氯、溴；所述的杂原子包括N、O和S；
所述具有通式(I)所示结构的杂环衍生物，其可药用盐、水合物，或以任何形式代谢形成的代谢产物中，非交换性的氢未被取代，或部分或全部被氘取代。
2.根据权利要求1所述的具有通式(I)所示结构的杂环衍生物，其可药用盐、水合物，或以任何形式代谢形成的代谢产物，其特征在于：具有如式Ia、Ib或Ic所示的结构：
Figure RE-FDA0002156701930000021
式Ia、Ib以及Ic中，R1，R2，R3以及R4的定义同权利要求1。
3.根据权利要求1所述的具有通式(I)所示结构的杂环衍生物，其可药用盐、水合物，或以任何形式代谢形成的代谢产物，其特征在于：R10为氢、甲基、乙基、丙基、丁基或异丙基；R11为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、5元氮杂环烷基、6元氮杂环烷基、5元氮杂环烷基取代甲基、6元氮杂环烷基取代甲基、二甲基取代氨基甲基、二甲基取代氨基乙基；优选地，R1为-C(O)CH＝CH2、-C(O)CCCH3、-C(O)CH＝CHCH2N(CH3)2或
Figure RE-FDA0002156701930000022
4.根据权利要求1所述的具有通式(I)所示结构的杂环衍生物，其可药用盐、水合物，或以任何形式代谢形成的代谢产物，其特征在于：R2为甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、乙烯基、丙烯基、氰基甲基、氰基乙基、卤代甲基、卤代乙基；和/或，R30为甲基、乙基、
Figure RE-FDA0002156701930000023
-CH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH2CH3)2；和/或，NR31R32构成5元或6元饱和环，该环进一步优选包含1-2个杂原子，杂原子优选是氧、氮。
5.根据权利要求1所述的具有通式(I)所示结构的杂环衍生物，其可药用盐、水合物，或以任何形式代谢形成的代谢产物，其特征在于：
R40为6元芳环，其未被取代或被选自甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、氟、氯、氰基、甲氧基、乙氧基、羟基、三氟甲基氧基中的一个或多个取代；
或者，R40为1-苯基-2-羟基取代乙基；
或者，R40为9-10元稠芳环，其未被取代或被选自甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、氟、氯、氰基、甲氧基、乙氧基、羟基、三氟甲基氧基中的一个或多个取代；
优选地，R40为
Figure RE-FDA0002156701930000031
其中R41、R42、R43、R44、R45、R46独立选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、氟、氯、氰基、甲氧基、乙氧基、羟基、三氟甲基氧基。
6.一种具有通式(II)所示结构的杂环衍生物，其可药用盐、水合物，或以任何形式代谢形成的代谢产物，
Figure RE-FDA0002156701930000032
其中，B为4～12元饱和或不饱和单环、螺环或桥环，所述环未被取代或被选自C1-6烷基、C2-6烯基、氰基、氰基取代C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-3烷氧基取代C1-3烷基中的一个或多个取代基取代；
M为N或CR5，其中R5选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、氰基、氰基取代C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-3烷氧基取代C1-3烷基；
R1为-C(O)CR10＝CR11、
Figure RE-FDA0002156701930000033
-SO2CR10＝CR11或-SO2C≡CR11，其中R10为氢、C1-6烷基；R11为氢、C1-6烷基、C3-8杂环烷基、C3-8杂环烷基取代C1-3烷基、C1-6烷基取代氨基、二烷基取代氨基、二烷基取代氨基C1-3烷基；
R2选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、氰基、卤素、氰基取代C1-6烷基；
R3为C3-8环烃基或C3-8杂环烃基，其未被取代或被选自C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、氰基、卤素中的一个或多个所取代；或者R3为C3-8环烃基取代C1-3烷基，其中的C3-8环烃基未被取代或被选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、氰基、卤素中的一个或多个所取代；
R4为-Y-R40，其中：
Y不存在，或为-C(O)-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH＝CH-；
R40为氢；4-8元饱和或不饱和单环，其未被取代或被选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、氰基中的一个或多个取代基基取代；6-16元饱和或不饱和稠环，其未被取代或被选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、氰基中的一个或多个取代基取代；
所述的卤素包括氟、氯、溴；所述的杂原子包括N、O和S；
所述具有通式(II)所示结构的杂环衍生物，其可药用盐、水合物，或以任何形式代谢形成的代谢产物中，非交换性的氢未被取代，或部分或全部被氘取代。
7.根据权利要求6所述的杂环衍生物，其可药用盐、水合物，或以任何形式代谢形成的代谢产物，其特征在于：R1为-C(O)CH＝CH2、-C(O)CCCH3、-C(O)CH＝CHCH2N(CH3)2或
Figure RE-FDA0002156701930000041
R3为
Figure RE-FDA0002156701930000042
环丙烷基取代甲基、或环丙烷基取代乙基，其中R30、R31独立选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、氰基、卤素，优选地，R30、R31独立地为甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、氟、氯、氰基、甲氧基、乙氧基、羟基、环丙基、环丁基。
8.根据权利要求6所述的杂环衍生物，其可药用盐、水合物，或以任何形式代谢形成的代谢产物，其特征在于：R40为6元芳环，其未被取代或被选自甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、氟、氯、氰基、甲氧基、乙氧基、羟基中的一个或多个取代；
或者，R40为9-10元稠芳环，其未被取代或被选自甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、氟、氯、氰基、甲氧基、乙氧基、羟基中的一个或多个取代；
优选地，R40为
Figure RE-FDA0002156701930000043
其中R41、R42、R43、R44独立选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、氟、氯、氰基、甲氧基、乙氧基、羟基。
9.一种杂环衍生物，其可药用盐、水合物，或以任何形式代谢形成的代谢产物，其特征在于：所述杂环衍生物为如下结构式表示的化合物中的一种：
Figure RE-FDA0002156701930000051
Figure RE-FDA0002156701930000061
10.一种用于预防和/或治疗与KRas功能有关的适应症的药物组合物，其特征在于：包含如权利要求1至9中任一项权利要求所述的杂环衍生物，其可药用盐、水合物，或以任何形式代谢形成的代谢产物，所述与KRas功能相关的适应症包括但不限于乳腺癌、肺癌、胃肠癌、结肠直肠癌、食管癌、胆囊癌、胰腺癌、头颈部鳞癌、甲状腺癌、表皮鳞癌、神经胶质瘤、鼻咽癌、胆管癌、肉瘤和血癌。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021078312A1 (zh) * 2019-10-23 2021-04-29 苏州泽璟生物制药股份有限公司 环烷基类和杂环烷基类抑制剂及其制备方法和应用
WO2022171143A1 (zh) * 2021-02-09 2022-08-18 南京明德新药研发有限公司 5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶化合物
WO2024081674A1 (en) 2022-10-11 2024-04-18 Aadi Bioscience, Inc. Combination therapies for the treatment of cancer

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021078312A1 (zh) * 2019-10-23 2021-04-29 苏州泽璟生物制药股份有限公司 环烷基类和杂环烷基类抑制剂及其制备方法和应用
US11459327B1 (en) 2019-10-23 2022-10-04 Suzhou Zelgen Biopharmaceuticals Co., Ltd. Cycloalkyl and hetero-cycloalkyl inhibitors, preparation methods therefor, and use thereof
WO2022171143A1 (zh) * 2021-02-09 2022-08-18 南京明德新药研发有限公司 5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶化合物
WO2024081674A1 (en) 2022-10-11 2024-04-18 Aadi Bioscience, Inc. Combination therapies for the treatment of cancer

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