JP2021510176A - 置換ハロキノリン誘導体、その調製方法及び適用 - Google Patents
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Abstract
Description
の化合物及びこうした化合物を含有する医薬組成物、並びにその使用に関する。
R1は、OCH2CH2OCH3又はOCH3であり、
R'1は、H又はOHであり、
R2は、クロロ(Cl)、フルオロ(F)、ブロモ(Br)及びヨード(I)から選択されるハロ基であり、
ただし、
R1がOCH2CH2OCH3である場合、R'1はHであり、
R1がOCH3である場合、R'1はOHである)
の化合物、その薬学的に許容される塩及び/又はその光学異性体、互変異性体、溶媒和物若しくは同位体変種に関する。
- 7-クロロ-N-(4-(2-メトキシエトキシ)フェニル)キノリン-4-アミン(化合物42)、及び
- 7-クロロ-N-(3-(ヒドロキシ)-4-(メトキシ)フェニル)キノリン-4-アミン(5-((7-クロロキノリン-4-イル)アミノ)-2-メトキシフェノールとも称される)(化合物43)。
- 少なくとも1種の免疫調節化合物であって、好ましくは免疫調節抗体であり、更により好ましくは抗PD1抗体、抗CTLA4抗体、抗PD-L1抗体及びこれらの2種以上の混合物から選択される抗体である前記免疫調節化合物、並びに/又は
- 少なくとも1種の別の治療薬
を追加で含む。
- 抗PD1抗体は、ニボルマブ、ピジジルマブ(pidizilumab)、ペムブロリズマブ、チスレリズマブ及びAMP-514、
- 抗CTLA4抗体は、イピリムマブ、
- 抗PD-L1抗体は、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、ウトミルマブ及びMPDL3280Aである。
- ダカルバジン等のがんの治療に使用される抗がん剤、
- フォテムスチン等のニトロソウレアアルキル化剤、
- ベムラフェニブ又はダブラフェニブ等のBRAF阻害剤、
- トラメチニブ等のMEK阻害剤、
- AMP-224等の抗PD1融合タンパク質、
- 他の免疫チェックポイント遮断剤、又は一般にがんを処置するための免疫アプローチに基づく治療的処置薬、即ち、生物学的若しくは化学的化合物、又は養子細胞療法薬、治療用がんワクチン、T/NK細胞活性化剤等の細胞療法薬。
(i)式(I)の化合物を所望の酸又は塩基と反応させること;
(ii)式(I)の化合物の好適な前駆体から酸若しくは塩基に不安定な保護基を除去すること、又は所望の酸若しくは塩基を使用して好適な環状前駆体、例えば、ラクトン若しくはラクタムを開環すること;又は
(iii)式(I)の化合物の1種の塩を、適切な酸若しくは塩基との反応によって、又は好適なイオン交換カラムによって別の塩に変換すること
のうちの1つ又は複数によって調製できる。
化合物42及び43を、以下の手順に従い調製した。
エタノール中の4,7-ジクロロキノリン(1mmol、1当量)と4-(2-メトキシエトキシ)アニリン(1mmol、1当量)の混合物を、80℃で1時間のマイクロ波照射に供した。混合物を室温に冷却してから酢酸エチルを添加し、結果として得られた沈殿物を収集し、酢酸エチルとジエチルエーテルで洗浄して、更なる精製をすることなく純粋な生成物を得た。
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 157.2, 154.8, 142.6, 138.5, 137.76, 128.9, 126.7, 126.6, 125.6, 118.6, 115.2, 115.12, 99.5, 69.8, 66.7, 57.7.
MS: ESI (m/z): [M+H]+ C18H17ClN2O2の計算値329.09 実測値329.32
HPLC: 純度 λ254: 99.4%, tR: 3.54
エタノール中の4,7-ジクロロキノリン(1mmol、1当量)と5-アミノ-2-メトキシフェノール(1mmol、1当量)の混合物を、80℃で1時間のマイクロ波照射に供した。混合物を室温に冷却してから酢酸エチルを添加し、結果として得られた沈殿物を収集し、酢酸エチルとジエチルエーテルで洗浄して、更なる精製をすることなく純粋な生成物を得た。
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 154.7, 147.1, 146.7, 142.5, 138.5, 137.7, 129.0, 126.6, 125.5, 118.6, 115.7, 115.2, 112.4, 112.3, 99.6, 55.3.
MS: ESI (m/z): [M+H]+ C16H13ClN2O2の計算値301.06 実測値301.14
HPLC: 純度λ254: 99.0%, tR: 3.21
材料及び方法
がん細胞増殖アッセイ(A375、A549、PC3、HT-29、MiaPaca-2及びMCF-7)
試験を行ったがん細胞は、下記の通りである:ヒト黒色腫細胞(A375)、肺がん細胞(A549)、前立腺がん細胞(PC3)、結腸腺がん(HT29)、膵臓がん(MiaPaca2)及び乳がん(MCF-7)。
細胞生存率効果をトリパンブルー色素排除アッセイにより評価した。端的に言えば、細胞を12ウェルプレートに播種し、表示の化合物を追加して10μMとした培地中で96時間増殖させた。細胞をPBSで洗浄し、トリプシン処理により分離し、収集してトリパンブルーで着色した。死細胞及び生細胞を計数し、細胞生存率を次のように計算した:生存率(%)=100-[(死細胞数/全細胞)×100]。
RNAeasy minikit(Qiagen社)を用い、製造元の手順に従い全RNAを細胞から単離した。AMV逆転写システム(Promega社)を用いて逆転写を遂行し、Power Sybr green(Applied Biosystems, Life Technologies社、Grand Island、NY)を用い、製造元の指示に従い定量的PCRを遂行した。PCRは、Step One plus Real-Time PCRシステム(Applied Biosystems社)で行った。分析は全て、三重反復で行い、溶融曲線分析を対照に対して遂行して生成物の品質と特異性を求めた。発現レベルを、SB34を正規化群として相対定量の比較法を用いて算出した。データは、スチューデントt-検定を用いて統計的有意性について分析した。結果を、対照に対する平均±SEMとして提示する。
96時間処理した細胞からの上清を、ELISA(peprotech社、カタログ番号900-k27及び900-k98)キットにより、製造元の指示に従い、ヒト又はマウスのIFN-γ含有量について試験を行った。
細胞抽出物中の老化関連β-ガラクトシダーゼ(SA-β-Gal)の活性を、酵素によって開裂されてフルオロフォア4-メチルウンベリフェロンを生成するまで蛍光を発しない4-メチルウンベリフェリル-β-D-ガラクトピラノシド(4-MUG)の開裂を測定することにより定量化した。フルオロフォアの産生を、報告されているように(Gary及びKindell、2005)、365/460nmの発光/励起波長でモニターした。
ミクロソーム安定性を、37℃でマウス肝臓ミクロソーム(0.5mg/mL)とNADPH補因子(1mM)を用いて評価した。残存する化合物のパーセンテージを、5分の時点でLC-MSよりクロマトグラム上で化合物のピークの下の面積を測定することによって判定する。
得られた結果をTable 1a(表1)、Table 1b(表2)、Table 2(表3)〜Table 6(表7)に要約する。
黒色腫細胞株A375を段階的濃度の化合物42及び43で96時間処理した。培養期間の終了時に、細胞濃度を判定した。
B9黒色腫細胞を、皮下接種した。
Claims (8)
- R2がClである、請求項1に記載の化合物。
- 7-クロロ-N-(4-(2-メトキシエトキシ)フェニル)キノリン-4-アミン、及び
7-クロロ-N-(3-(ヒドロキシ)-4-(メトキシ)フェニル)キノリン-4-アミン
から選択される、請求項1又は2に記載の化合物。 - がん、即ち固形腫瘍がん、好ましくは黒色腫、結腸がん、肺がん、膵臓がん、腎臓がん、メルケルがん、有棘細胞がん、前立腺がん、乳がん及び膀胱がんから選択されるがんの処置に使用するための、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1から3のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物と、
任意選択で、少なくとも1種の薬学的に許容される担体と
を含む、医薬組成物。 - 少なくとも1種の免疫調節化合物であって、好ましくは免疫調節抗体であり、更により好ましくは抗PD1抗体、抗CTLA4抗体、抗PD-L1抗体及びこれらの2種以上の混合物から選択される抗体である、前記免疫調節化合物、並びに/又は
少なくとも1種の別の治療的処置薬
を追加で含む、請求項5に記載の医薬組成物。 - 治療的処置薬が、抗がん剤、ニトロソウレアアルキル化剤、BRAF阻害剤、MEK阻害剤、抗PD1融合タンパク質、養子細胞療法薬、治療用がんワクチン、T/NK細胞活性化剤から選ばれる、請求項6に記載の医薬組成物。
- がん、即ち固形腫瘍がん、好ましくは黒色腫、結腸がん、肺がん、膵臓がん、腎臓がん、メルケルがん、有棘細胞がん、前立腺がん、乳がん及び膀胱がんから選択されるがんの処置における、同時、個別又は逐次使用のための組み合わせ調製物としての、請求項5から7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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