CN102846623A - 氯喹或其衍生物与糖皮质激素受体的配体联合应用方法 - Google Patents
氯喹或其衍生物与糖皮质激素受体的配体联合应用方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及氯喹或其衍生物与糖皮质激素受体的配体的联合应用，更具体地，涉及一种包含氯喹及其衍生物与糖皮质激素受体的配体的组合物，以及氯喹及其衍生物与糖皮质激素受体的配体在制备治疗或预防促炎或自身免疫疾病的药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体而言，涉及氯喹或其衍生物与糖皮质激素受体的配体的联合应用，更具体地，涉及一种包含氯喹或其衍生物与糖皮质激素受体的配体的组合物，以及氯喹或其衍生物与糖皮质激素受体的配体在制备治疗或预防促炎或自身免疫疾病的药物中的应用。
背景技术
奎宁类化合物(如氯喹和阿莫地喹)一直应用于疟疾的治疗与预防。由于奎宁类化合物可以结合血红蛋白的血红素，因此可以阻断寄生虫引起的血红素的生物结晶，进而血红素积累最终导致细胞裂解和寄生虫细胞的自身消化。氯喹和它的类似物也被用来作为非甾类药物来治疗自身免疫疾病，如类风湿性关节炎，红斑狼疮，哮喘等。然而，氯喹来抑制免疫系统的机制尚不明确。
糖皮质激素受体(GR)是核受体家族成员，通过转录激活或转录抑制的方式来调控目的基因的表达。根据GR对主要炎性细胞因子(如TNF-alpha，IL-8，IL-6，AP-1)的转录抑制特性，可以作为治疗如类风湿性关节炎，哮喘，移植排斥反应和过敏性皮肤病等抗炎和自身免疫疾病的靶点。同时，由于皮质激素可诱导白血病细胞的凋亡，GR也作为白血病，尤其是儿童急性淋巴细胞白血病的治疗靶点。
发明内容
本发明涉及氯喹或其衍生物(a)与糖皮质激素受体(GR)的配体(b)的组合应用。
本发明的一个目的是提供一种组合物，该组合物包含：
(c)如式I所示的氯喹及其衍生物或者它们的对映体、异构体、互变异构体、酯及前药、可药用盐或水合物；和
(d)糖皮质激素受体(GR)的配体，
其中，在式I中，
L未取代的或有取代基取代的亚苯基、未取代的或有取代基取代的亚C4～6环烷基、未取代的或有取代基取代的亚C2～C4烷基、亚(苯基C1～C4烷基)、或者
(其中，n为1～4的整数，优选为1～2的整数)，
所述的取代基为C1～C3烷基、羟基、苯基、C1～C3烷氧基苯基、或者羟基苯基；优选为
或者
R1和R2各自独立地为氢、C1～C6烷基、C2～C6烯基、苯基、或同时被羟基和C1～C3烷基氨基C1～C3烷基取代的苯基；或者，R1和R2与和它们相连的N原子一起形成5～6元饱和或不饱和环，所述5～6元饱和或不饱和环非必须地含有1个选自N、O和S中的杂原子；优选地，R1和R2各自独立地为氢、C1～C4烷基、C2～C4烯基、苯基、或
或者，R1和R2与和它们相连的N原子一起形成5～6元饱和或不饱和环，所述5～6元饱和或不饱和环非必须地含有1个选自N和S中的杂原子；
R3是氯、溴、氟、NH2、或者C1～C3烷基氨基；优选为氯、NH2、或者C1～C3烷基氨基；
最优选地，式I所示的氯喹及其衍生物为以下化合物：
(化合物4050)、
(化合物4064)、
(化合物4711)、
所述糖皮质激素受体(GR)的配体优选为地塞米松、氢化可的松、脱酰可的发唑(deacylcortivazol)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、醋酸去炎松(triamcinolone)、或布地缩松(budesonide)等药物。
本发明所述组合物进一步包含药学上可接受的辅料。
所述可药用盐可以为上述式I所示氯喹及其衍生物与盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸等的加成盐。
本发明的另一个目的是提供上述组合物在制备治疗或预防促炎或自身免疫疾病的药物中的应用，优选为在制备治疗关节炎、哮喘、红斑狼疮、移植排斥、过敏性皮肤疾病、黑色素瘤、或白血病的药物中的应用。
本发明的再一个目的是提供(a)如式I所示的氯喹及其衍生物或者它们的对映体、异构体、互变异构体、酯及前药、可药用盐或水合物；和(b)糖皮质激素受体(GR)的配体在制备治疗或预防促炎或自身免疫疾病的药物中的应用，优选为在制备治疗关节炎、哮喘、红斑狼疮、移植排斥、过敏性皮肤疾病、黑色素瘤、或白血病的药物中的应用。并且，在上述(a)和(b)的联合应用中，(a)和(b)可以同时给药或者分步给药，如先给予(a)再给予(b)，或先给予(b)再给予(a)。
本项发明将氯喹或其类似物(a)(包括式I所述化合物及化合物4710等)和GR配体(b)联合应用，可以提高细胞内糖皮质激素的活性，抑制促炎细胞因子TNF-α、IL-8、IL-6或AP-1基因的表达。此外，这种方法也可以提高GR的转录激活活性。
本文所使用的术语“增加糖皮质激素转录激活活性”是指与GR配体(如地塞米松)单独作用相比，一个细胞中糖皮质激素转录激活活性的增加。文中“增加糖皮质激素转录抑制活性”是指与GR配体(如地塞米松)单独作用相比，一个细胞中糖皮质激素转录抑制活性的增加。
研究表明氯喹发挥抗炎作用是通过提高糖皮质激素和糖皮质激素受体相互作用而实现的。通过体外和体内实验发现氯喹协同增加GR和GR配体的相互作用，这种相互作用可以是转录激活和转录抑制，也可以在不同类型的细胞中或是在报告基因中或是在内源性GR目标基因中。体外结合实验表明氯喹增强了GR结合GR配体的相互作用，基于细胞的报告基因检测实验也发现了阿莫地喹)和一系列的氯喹相似物能够协同增强GR和GR配体的相互作用。在小鼠的关节炎模型中就有氯喹和地塞米松(GR配体)的组合给药，表明这种组合比单独的氯喹或是单独的地塞米松不仅具有更好的效果，也提供了一种低剂量的类固醇药物的治疗，从而避免了高剂量的类固醇激素的有害副作用。
通过体内和体外的实验方法，发明人表明氯喹表现出的抗炎作用是由于促进了糖皮质激素和糖皮质激素受体之间的相互作用。在不同的细胞中，通过报告基因或者内源性GR靶基因的转录激活及转录抑制，氯喹可协同增强GR和其配体之间的相互作用。在体外结合实验中，氯喹可以促进GR与GR配体之间的结合。通过细胞水平的报告基因实验，发明人可以测定阿莫地喹和氯喹类似物增强GR与GR配体相互作用的能力。在关节炎小鼠模型中，组合使用氯喹和地塞米松(一种GR的配体)，不仅可以达到比单独使用氯喹或地塞米松更好的效果，并且还可以降低类固醇药物的剂量，因此可以避免高剂量类固醇导致的副作用。
本发明涉及一种组合，其中包括了两种化合物的组合：一是氯喹或其氯喹衍生物(例如阿莫地喹、羟基氯喹及各类分子、或本发明所示具体化合物)，另一种是GR配体(如地塞米松、氢化可的松、脱酰可的发唑、丙酸氟替卡松、醋酸去炎松、或布地缩松等)。这个组合可以用于治疗自身免疫病(如类风湿关节炎、红斑狼疮、哮喘、皮肤过敏)和其他需要用糖皮质激素治疗的疾病(如白血病、黑色素瘤)。
氯喹或其衍生物(a)和GR配体(b)的结合比氯喹或其类似物或者是GR配体单独作用更有效，因此，该组合可用于治疗一些严重症状，如单独使用皮质激素药物(如地塞米松，丙酸氟替卡松)或是氯喹(如阿莫地喹)不能解决的症状。这种综合疗法也可能减少类固醇的药物计量，因此减少不必要的类固醇激素类药物的副作用。
本发明还包含增加糖皮质激素受体介导的基因转录调控，包括GR配体和氯喹或其衍生物(a)用药的方法。一个典型的氯喹或其衍生物中的化合物就是氯喹、阿莫地喹、羟化氯喹，或者本发明所示具体化合物。
本项发明的化合物(即，所述组合物中组分(a)、(b))当不适于注射给药和口服用药时，可以通过皮下给药。此外，这些化合物还可配制成直肠给药的栓剂。制备注射用药，固体和液体用药，皮下用药和栓剂的技术均为已知。本发明使用的化合物也可以外用剂型给药，包括但不限于药膏、洗剂、溶液、悬浮液、乳液。其制备技术均为已知。
本项发明所选择的化合物按照有效剂量给药，根据需要，用以提高糖皮质激素的转录抑制活性或提高糖皮质激素的转录激活活性。同样，所选择的化合物也要按照治疗促炎或自身免疫疾病的有效剂量给药。注射给药有效剂量指，每种GR配体(b)和氯喹或其类似物(a)给药约1～100mg/kg/天，最好约5～50mg/kg/天。GR(b)配体剂量与氯喹或其类似物(a)剂量相同或不同。这些化合物通过每天4次得连续静脉注射给药。静脉注射根据组合物的浓度每小时给药60～120ml。口服给药剂量为每天一次或平均分为2或4次给药。外用有效剂量为0.05％-5％选择化合物。
GR配体(b)和氯喹或其类似物(a)中提到的化合物的用药顺序、确切剂量、以及给药频率取决于特定使用的化合物、特定处理条件、被处理的严重程度、年龄、体重、特定主体的一般生理状况，其他药物使用的主体，和/或主体对特定处理条件的反应。此外，医生可以通过监控血液相关标记物和血压来监控治疗进展。
正在接受治疗的主体是温血哺乳动物，包括人类、马、羊、牛、喇嘛、猪之类的家畜，以及宠物如猫、狗等。在一个实施例中，温血哺乳动物是指人。
附图说明
图1显示了氯喹(Chloroquine)在AD293细胞中协同地塞米松(Dex)增强了在MMTV(pHHLuc)报告基因上GR-dex剂量-响应诱导作用。
图2显示了氯喹在AD293细胞中协同地塞米松(Dex)增强了在AP-1报告基因上GR-dex剂量-响应抑制作用。
图3显示了氯喹在MMTV(pHHLuc)报告基因上的内源诱导活性依赖于GR内源配体。
图4显示了氯喹在AP-1报告基因上的内源抑制活性依赖于GR内源配体。
图5显示了氯喹可增强在THP-1细胞中地塞米松对炎症细胞因子IL-1的抑制作用。
图6显示了氯喹可增强在THP-1细胞中地塞米松对GILZ的诱导作用。
图7显示了通过体外结合实验证明了氯喹增强了GR-Dex结合作用。
图8显示了小鼠胶原诱导关节炎模型中氯喹增强了地塞米松的抗炎作用。
图9显示了氯喹类似物在AD293细胞中协同地塞米松增强了在MMTV(pHHLuc)报告基因上的GR-dex诱导作用。
具体实施方式
实施例1：在AD293细胞(该细胞及下述细胞均来自美国标准生物品收藏中心(ATCC))中，氯喹协同地塞米松(Dex)诱导GR转录活性MMTV-luc。10ng Renilla对照质粒(该质粒及下述质粒均来自美国普勒麦格公司(PROMEGA))和0.1ng GR，100ng pHHLuc报告基因(该质粒及下述质粒均来自美国标准生物品收藏中心(ATCC))共同转染了AD293细胞，乙醇(空载对照)，不同浓度的地塞米松(1nM，10nM，100nM和1μM)，有或无氯喹(50μM)，诱导，双荧光酶活性测定见Promega公司标准手册(promega货号：E2940)。见图1。
实施例2：AD293细胞中，氯喹协同地塞米松诱导GR转录抑制活性。10ng Renilla对照质粒和10ng GR，10ng AP1-luc报告基因共同转染了AD293细胞，佛波酯(PMA)和不同浓度的地塞米松(0，1nM，10nM，100nM和1μM)，有或无氯喹(50μM)诱导，双荧光酶活性测定见Promega公司标准手册。见图2。
实施例3：内源性的GR配体(MMTV-luc(该质粒及下述质粒均来自美国标准生物品收藏中心(ATCC)，AD293细胞)增强了氯喹的转录活性。AD293细胞用不含木炭的培养基重悬，接种于24孔板，10ng Renilla对照质粒和0.1ng GR，100ng pHHLuc报告基因共同转染AD293细胞，转染一天后，PBS((gibco公司)，空载对照)，氯喹(50μM)，分别用不含木炭的培养基和包含普通血清的完全培养基(DMEM，gibco公司)培养。双荧光酶活性测定见Promega公司标准手册。见图3。
实施例4：内源性的GR配体增强了氯喹的转录抑制活性。AD293细胞用不含木炭的培养基重悬，接种于24孔板，10ng Renilla对照质粒和10ng GR，10ng AP-1-luc报告基因共同转染了AD293细胞，转染一天后，PBS(空载对照)，氯喹(50μM)，分别用不含木炭的培养基和包含普通血清的完全培养基培养。双荧光酶活性测定见Promega公司标准手册。见图4。
实施例5：在巨噬细胞THP-1(该细胞及下述细胞均来自美国标准生物品收藏中心(ATCC))细胞中，氯喹协同地塞米松诱导GR转录活性(IL-1β(白细胞介素β))。THP-1细胞首先被PMA诱导48小时分化为巨噬细胞，然后用LPS加乙醇(对照)或地塞米松100nM，有或无氯喹(50μM)诱导。刺激后12小时，细胞用Trizol试剂(invitrogen公司)裂解，抽提RNA，反转录RNA为cDNA，并通过实时PCR定量分析。见图5。
实施例6：在巨噬细胞THP-1细胞中，氯喹协同地塞米松诱导GR调节的转录激活(GILZ)。THP-1细胞首先被PMA诱导48小时分化为巨噬细胞，然后用脂多糖(LPS)加乙醇(对照)或地塞米松100nM，有或无氯喹(50μM)诱导。刺激后12小时，细胞用Trizo试剂裂解，抽提RNA，反转录RNA为cDNA，并通过实时PCR定量分析。见图6。
实施例7：在配体结合实验中，氯喹增强了GR地塞米松结合能力。5％U2OS.rGR细胞质和不同浓度的H3-Dex(0-25nM)，有或无氯喹(500μM)4度过夜共同孵育。第二天，10％葡聚糖被覆活性炭加入去除未结合的配体，结合的配体通过PerkinElmer 1450 LSC和Lumminescence计数器(MicroBetaTrilux)测定。见图7。
实施例8：在胶原诱导小鼠关节炎模型中，地塞米松和氯喹组合治疗比单独治疗更有效。7-9周龄DBA1小鼠用鸡胶原免疫诱导关节炎，关节炎发作后，小鼠被皮下注射注入或是地塞米松，或是氯喹或是两者结合。小鼠医学关节炎标准方法测定足肿胀。见图8。
实施例9：AD293细胞中报告基因实验显示氯喹类似物(25μM)增强了GR地塞米松活性。10ng Renilla对照质粒和0.1ng GR，100ng pHHLuc报告基因共同转染了AD293细胞，乙醇(空载对照)，地塞米松(10nM)，有或无氯喹类似物(25μM)，诱导，双荧光酶活性测定见Promega公司标准手册。见图9。
实施例10：AD293细胞中报告基因实验显示氯喹类似物是浓度依赖性的增强GR地塞米松活性。10ng Renilla对照质粒和0.1ng GR，100ng pHHLuc报告基因共同转染了AD293细胞，乙醇(空载对照)，地塞米松(10nM)，有或无氯喹衍生物(50uM，15uM，5.0uM，1.5uM，0.5uM，0.0uM)，诱导，双荧光酶活性测定见Promega公司标准手册。见图9。
上述实验所用化合物如化合物4047、4050、4064、4104、4106、4079、4080、4703、4704、4705、4708、4710、4711、4714、4715、4716、4717、4723、4726、4729、4730、4731、4737均来自美国癌症研究所(NCI)化合物数据库。
Claims (9)
1.一种组合物，该组合物包含：
(a)如式I所示的氯喹及其衍生物或者它们的对映体、异构体、互变异构体、酯及前药、可药用盐或水合物；和
(b)糖皮质激素受体的配体，
其中，
L未取代的或有取代基取代的亚苯基、未取代的或有取代基取代的亚C4～6环烷基、未取代的或有取代基取代的亚C2～C4烷基、亚(苯基C1～C4烷基)、或者
其中，n为1～4的整数，所述的取代基为C1～C3烷基、羟基、苯基、C1～C3烷氧基苯基、或者羟基苯基；
R1和R2各自独立地为氢、C1～C6烷基、C2～C6烯基、苯基、或同时被羟基和C1～C3烷基氨基C1～C3烷基取代的苯基；或者，R1和R2与和它们相连的N原子一起形成5～6元饱和或不饱和环，所述5～6元饱和或不饱和环非必须地含有1个选自N、O和S中的杂原子；
R3是氯、溴、氟、NH2、或者C1～C3烷基氨基。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述糖皮质激素受体的配体为地塞米松、氢化可的松、脱酰可的发唑、丙酸氟替卡松、醋酸去炎松或布地缩松。
3.根据权利要求2所述的组合物，其中，在式I中，L为
R1和R2各自独立地为氢、C1～C4烷基、C2～C4烯基、苯基、或
或者，R1和R2与和它们相连的N原子一起形成5～6元饱和或不饱和环，所述5～6元饱和或不饱和环非必须地含有1个选自N和S中的杂原子；
R3为氯、NH2、或者C1～C3烷基氨基。
4.根据权利要求3所述的组合物，其中，式I所示的氯喹及其衍生物为：
5.根据权利要求1～4任意一项所述的组合物在制备治疗或预防促炎或自身免疫疾病的药物中的应用，优选在制备治疗关节炎、哮喘、红斑狼疮、移植排斥、过敏性皮肤疾病、黑色素瘤、或白血病的药物中的应用。
6.如式I所示的氯喹及其衍生物或者它们的对映体、异构体、互变异构体、酯及前药、可药用盐或水合物(a)与糖皮质激素受体的配体(b)在制备治疗或预防促炎或自身免疫疾病的药物中的应用，优选在制备治疗关节炎、哮喘、红斑狼疮、移植排斥、过敏性皮肤疾病、黑色素瘤、或白血病的药物中的应用，
其中，
L未取代的或有取代基取代的亚苯基、未取代的或有取代基取代的亚C4～6环烷基、未取代的或有取代基取代的亚C2～C4烷基、亚(苯基C1～C4烷基)、或者
其中，n为1～4的整数，所述的取代基为C1～C3烷基、羟基、苯基、C1～C3烷氧基苯基、或者羟基苯基；
R1和R2各自独立地为氢、C1～C6烷基、C2～C6烯基、苯基、或同时被羟基和C1～C3烷基氨基C1～C3烷基取代的苯基；或者，R1和R2与和它们相连的N原子一起形成5～6元饱和或不饱和环，所述5～6元饱和或不饱和环非必须地含有1个选自N、O和S中的杂原子；
R3是氯、溴、氟、NH2、或者C1～C3烷基氨基。
7.根据权利要求6所述的应用，其中，所述糖皮质激素受体的配体为地塞米松、氢化可的松、脱酰可的发唑、丙酸氟替卡松、醋酸去炎松、或布地缩松。
8.根据权利要求7所述的应用，其中，在式I中，L为
R1和R2各自独立地为氢、C1～C4烷基、C2～C4烯基、苯基或
或者，R1和R2与和它们相连的N原子一起形成5～6元饱和或不饱和环，所述5～6元饱和或不饱和环非必须地含有1个选自N和S中的杂原子；
R3为氯、NH2、或者C1～C3烷基氨基。
9.根据权利要求8所述的应用，其中，式I所示的氯喹及其衍生物为：
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| CN2011101845552A CN102846623A (zh) | 2011-07-01 | 2011-07-01 | 氯喹或其衍生物与糖皮质激素受体的配体联合应用方法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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