KR20030063046A - 엘비84068을 함유하는 염증으로 인한 질환의 예방 및치료용 조성물 및 이를 포함하는 제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의(3S)-3-{3-[2-메틸-(1S)-1-(나프탈렌-1-카보닐아미노)-프로필]-5-메틸-4,5-다이하이드로-이소옥사졸-5-카보닐아미노}-4-케토-5-(2,6-다이클로로벤조일옥시)-펜타논산((3S)-3-{3-[2-methyl-(1S)-1-(naphthalene-1-carbonylamino)-propyl]-5-methyl-4,5-dihydro- isoxazole-5-carbonylamino}-4-keto-5-(2,6-dichlorobenzoyloxy)-pentanoic acid; 이하 'LB84068'이라 칭한다), 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 이성체 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 염증성 질환의 예방 및 치료용 조성물 및 이를 포함하는 염증성 질환의 예방 및 치료용 제제에 관한 것으로, LB84068은 사구체 신염, 류마치스관절염, 만성 대장염(IBD), 전신 염증 반응 증상(SIRS)의 예방 및 치료제로서 유용하게 사용될 수 있다.
화학식 1

Description

엘비84068을 함유하는 염증으로 인한 질환의 예방 및 치료용 조성물 및 이를 포함하는 제제{LB84068-Containing composition for prevention and treatment of inflammatory diseases and formulation containing thereof}
본 발명은 캐스파제-1(caspase-1,ICE)을 효과적으로 저해하여 염증으로 인한 질환의 예방 및 치료용 조성물에 관한 것으로, 하기 화학식 1의(3S)-3-{3-[2-메틸-(1S)-1-(나프탈렌-1-카보닐아미노)-프로필]-5-메틸-4,5-다이하이드로-이소옥사졸-5-카보닐아미노}-4-케토-5-(2,6-다이클로로벤조일옥시)-펜타논산((3S)-3-{3-[2-methyl-(1S)-1-(naphthalene-1-carbonylamino)-propyl]-5-methyl-4,5-dihydro-isoxazole-5-carbonylamino}-4-keto-5-(2,6-dichlorobenzoyloxy)-pentanoic acid; 이하 'LB84068'이라 칭한다), 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 이성체 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 염증성 질환의 예방 및치료용 조성물 및 이를 포함하는 염증성 질환의 예방 및 치료용 제제에 관한 것이다.
더욱 자세하게는, 본 발명은 하기 화학식 1의 LB84068을 유효성분으로 함유하는 사구체 신염, 류마치스관절염, 만성 대장염(IBD), 전신 염증 반응 증상(SIRS) 등의 염증질환 예방 및 치료용 조성물 및 이를 포함하는 염증 질환 예방 및 치료용 제제에 관한 것이다.
인터류킨-1(Interleukin-1,IL-1; 이하 'IL-1'이라 칭한다)은 급성 또는 류마치스성 관절염을 포함하는 만성의 염증 증상에 주요한 매개체로 알려져 있다(디나렐로(Dinarello), Curr Opin Immunol. 1991 12월;3(6):941-8). IL-1의 투여는 백혈구 유입, 고통 그리고 조직붕괴와 같은 염증에 일반적인 증상을 일으키는 것으로 증명되었으며(퍼레이라(Ferreira) 등. Nature. 1988.8.25;334(6184):698-700.), 염증부위에서 나오는 유출물에서도 높은 수준의 IL-1가 검출되었다(보크너(Bochner) 등, J Allergy Clin Immunol. 1990 12월;86(6 Pt 1):830-9.).
항 염증치료제로서 IL-1을 목표로 하는 가설은 다양한 동물 모델에서 IL-1 수용체의 잘려진 형태(soluble IL-1 receptor), IL-1의 중성화 항체를 통한 실험에서그 유효성이 입증되었다(제이콥스(Jacobs) 등, J Immunol. 1991.5.1;146(9):2983-9). 예를 들면 패혈증모델이나 이나 장기이식, 그리고 류마치스 관절염 동물 모델들에서 이러한 용해성(soluble) IL-1 수용체(receptor)나 IL-1의 중성화 항체 투여는 증세를 완화시키고 병의 진전을 억제하였다고 한다.
두개의 알려진 형태의 IL-1 단백질(알파 와 베타) 중에 IL-1β(베타) 형태가 활성화된 사람의 단핵 백혈구(monocyte)와 대식세포(macrophage)에서 주로 분비되며(베일리(Bailly) 등, Cytokine. 1994 3월;6(2):111-5), IL-1은 33kDa의 세포질내 전구체로 먼저 합성된다음 잘려져서 17.5kDa의 성숙한 형태로 만들어진다. 인터류킨-1 전환효소(Interleukin-1 convertase, ICE; 이하 'ICE'라 칭한다)라고 알려진 단백질 분해효소는 이러한 반응을 담당하며 최근에 클로닝되어 그 분자구조도 밝혀졌다(워커(Walker) 등, Cell. 1994. 29;78(2):343-52.; 윌슨(Wilson) 등, Nature. 1994. 28;370(6487):270-5.).
ICE는 두개의 이질이합체 단위(heterodimer subunit, p10 과 p20)로 구성된 동종이합체(homodimer) 구조를 가지고 있는 시스테인(cysteine) 잔기 단백질 분해효소로 독특한 기질특이성을 가지고 IL-1 전구체의 아스파르트산(Asp)116과 알라닌(Ala)117 사이를 자른다.
IL-1의 분비는 ICE의 활성에 의하므로(영(Young) 등, J Cell Biol. 1988. 107(2):447-56.) ICE의 저해는 항염증 치료제의 개발에 주요한 목표가 될 수 있다. 실제로 자연계에서는 ICE 저해로 인한 염증저하현상을 보여주는 예가 있는데 우두(cowpox) 바이러스는 ICE 저해단백질을 생성하여 염증반응을 막는다. 이러한ICE 저해단백질을 생성할 수 없는 우두(cowpox) 바이러스 돌연변이는 병원성을 덜 지닌다(머렉(Marrack) & 케플러(Kappler), Cell. 1994. 28;76(2):323-32).
또한 합성한 ICE 저해제들도 단핵세포나 동물에서 IL-1의 생성을 저해함이 밝혀졌고, 류마치스 관절염 질환동물시험에서도 이들 펩티드 유사 약물들이 효과가 있음이 밝혀졌다. 실제로 버텍스라는 회사에는 ICE저해제로 현재 임상 2상에 진입해 있다.
이러한 보고들을 볼 때, ICE저해제가 새로운 소염제로 적용될 가능성이 매우 높으므로 우리는 새로운 구조의 ICE저해제들를 합성하여 스크리닝 하였다. 시험관내(in vitro) ICE 저해 시험에서 LB84068이 다른 물질들 보다 우수한 효과를 보였으며 또한 THP-1 세포를 이용한 IL-1β생성 저해력 시험에서도 우수한 효과를 보임에 따라 현재까지의 ICE 저해제의 공통적 문제점인 세포 투과성에서 문제가 없음을 확인하였다.
따라서 LB84068의 소염제로써의 생체내(in vivo) 효능를 확인하고자 쥐(rat)를 이용한 족부종 시험에 적용한 결과 족부종 동물모델에서도 우수한 소염효과를 나타냄을 알게 되었다.
또한 설치류와 사람의 ICE는 고도로 유사하며 활성부위의 티올(thio)l 과 인접한 잔기는 완전히 동일하다. 이러한 사람과 설치류의 유사성은 설치류의 실험 모델이 사람의 ICE 저해제 개발에 중요한 역할을 담당할 수 있음을 예상케 해주며 실제로 사람의 ICE 저해제는 설치류에서도 높은 효과를 보인다(카사노(Casano)등, Genomics. 1994. 20(3):474-81).
LB84068은 이러한 쥐(rat)를 이용한 동물시험에서 카라기난(carrageenan)에 의한 염증증상을 완화함을 보였고 이런 결과에 따라 LB84068이 염증으로 인한 여러 질환에 치료제로 사용할 가능성이 있다고 생각된다.
현재까지 약효가 강력하면서 부작용이 없는 소염제는 없다. 따라서 새로운 타겟으로 우수한 소염제를 개발하려는 노력이 전세계적으로 계속 되고 있으며 ICE 또한 이러한 유망한 타겟 중의 하나이다. 따라서 본 발명은 새로운 구조의 ICE 저해제인 LB84068을 유효성분으로 하는 염증으로 인한 질환의 예방 및 치료제로서의 약제학적 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
도 1은 LB84068의 효소저해력을 나타낸 그래프이다.
도 2는 LB84068의 IL-1β생성 억제력을 나타낸 그래프이다.
도 3은 LB84068의 족부종 모델에 대한 효과를 나타낸 그래프이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에서는 하기 화학식 1의 의 구조를 가진 소염용 LB84068을 제공한다.
화학식 1
상기 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에서는 상기 소염용 LB84068, 약제학적으로 허용되는 이의 염, 수화물, 용매화물 또는 이성체 또는 이들중 2 이상의 혼합물로 이루어지는 그룹중에서 선택되는 약리 활성물질 및 이의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하여 이루어짐을 특징으로 하는 염증성 질환의 예방 및 치료용 조성물을 제공한다.
또한 본 발명에서는 상기 염증성 질환들이 사구체 신염, 류마치스관절염, 만성 대장염(IBD), 전신염증 반응 증상(SIRS) 및 이와 유사한 성질의 질환중에서 1 이상 선택된 것임을 특징으로 하는 상기 염증성 질환의 예방 및 치료용 조성물을 제공한다.
또한 본 발명에서는 상기 염증성 질환의 예방 및 치료용 조성물을 포함하는 염증성 질환의 예방 및 치료용 제제를 제공한다.
또한 본 발명에서는 상기 제제가 정제, 경질 연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 주사용 제제, 연고제, 크림제, 겔제 또는 로숀제의 그룹중에서 1이상 선택되어 지는 것을 특징으로 하는 상기 염증성 질환의 예방 및 치료용 제제를 제공한다.
상기 물질의 합성방법은 이미 보고된 PCT국제출원 공개번호 제WO 200121598-A1호에 자세히 상술되어 있다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 화학식 1의 LB84068은 그 구조 내에 비대칭 탄소 중심을 가질 수 있으므로, 거울상 이성질체 또는 부분 입체이성체로 존재할 수 있고, 라세미체를 포함한 이들의 혼합물로도 존재할 수 있다. 또한 LB84068은 약학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있으며, 수화물 또는 용매화물의 형태일 수도 있다. 약제학적으로 허용되는 염에는 알칼리금속 수산화물(예: 수산화나트륨, 수산화칼륨), 알칼리금속 중탄산염(예: 중탄산나트륨, 중탄산칼륨), 알칼리금속 탄산염(예: 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 칼슘) 등과 같은 무기염기와 1차, 2차, 3차 아민, 아미노산과 같은 유기염기가 포함된다.
본 발명의 LB84068에 대한 족부종 실험 및 시험관내(in vitro) 실험을 통하여, 상기 화합물은 소염작용 및 IL-1β의 합성 저해에 있어서 유의성 있는 활성을 나타내었다. 따라서, LB84068은 염증으로 인한 질환의 치료 및 예방에 이용될 수 있다. 이와 관련 질병으로는 사구체 신염, 류마치스관절염, 만성 대장염(IBD), 전신 염증 반응 증상(SIRS)을 들 수 있다.
이에 따라, 본 발명에서는 LB84068을 유효성분으로 하고 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 염증으로 인한 급성 및 만성 질환의 예방 및 치료용 조성물을 제조할 수 있다.
이 조성물은 다양한 경구 또는 비경구 투여 형태로 제형화할 수 있다. 경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경질 연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/ 또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/ 또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유할 수 있다.
정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를함유할 수 있다.
상기 제형은 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 의해 제조될 수 있다. 또한 비경구 투여용 제형의 대표적인 것은 주사용 제제로 용매로서 물, 링거액, 등장성 생리식염수 또는 현탁액을 사용할 수 있으며, 멸균 고정 오일로는 용매 또는 현탁 매질로서 사용할 수 있고, 모노-, 디-글리세라이드를 포함하여 어떠한 무자극성 고정오일도 이러한 목적으로 사용될 수 있으며, 올레산과 같은 지방산은 주사용 제제에 사용할 수 있다. 또한, 수성 또는 유성연고제, 산화방지제, 방부제, 증량제 등을 이용하여 연고제, 크림제, 겔제, 로숀제 등의 외용제로도 제형화될 수 있다.
상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법에 따라 제형화할 수 있다.
본 발명의 화합물은 임상적인 목적으로 투여시에 단일용량 또는 분리용량으로 투여될 수 있으며 투여될 총 일일용량은 환자의 체중 1 kg 당 0.3 내지 1000 mg의 범위가 바람직하나, 특정 환자에 대한 특이 용량 수준은 사용될 특정 화합물, 체중, 성, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설률, 약제혼합 및 질환의 중증도에 따라 변화될 수 있다.
LB84068의 소염효과를 검색하기 위하여 시험관내 효소 측정법(in vitroenzyme assay), 세포 활성측정법(cell-based assay), 그리고 족부종 동물모델에서 그 효과를 시험하였다. 캐스파제-1(Caspase-1, ICE) 효소활성저해능 시험결과 IC50 가7nM정도로 효소 활성 저해능이 아주 우수함을 확인하였고(표1, 도1) THP-1 세포에서 LPS를 이용하여 IL-1β 분비를 유도시킨 후, LB84068을 처리할 경우 IL-1β 의 생성이 억제되었다(표 2, 도 2). 이러한 시험관내(in vitro) 시험 결과는 생체내(in vivo) 족부종 모델에서 뚜렷한(30%) 소염효과를 나타냄으로써 LB84068이 시험관내(in vitro) 뿐만 아니고 생체내(in vivo) 에서도 약효를 나타냄이 증명되었으며 대조약물인 세레브렉스와 비슷하거나 조금 우수한 소염효과를 보이는 것으로 보아 LB84068이 염증질환을 치료하는 치료제로 매우 유용하게 사용될 수 있음을 제시한다 (표3, 도3).
이하, 본 발명을 참조예 및 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명하고자 한다. 그러나, 이들 참조예 및 실시예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들에 의해 제한되는 것은 아니다.
<참조예>
1. 효소 활성 저해력: ICE
캐스파제-1(Caspase-1) 및 그 기질인 Ac-DEVD-AFC(LGCI에서 자체 합성)에 LB84068을 처리한 후에 일정시간 반응을 시켰다. 그 후에 400nm 파장의 빛(자외선)을 조사한 후에 505nm 에서 나오는 형광을 측정하였다.
2. 배양된 세포에서의 IL-1β 생성 억제력
THP-1 세포에 100ng/ml 의 지질다당류(Lipopolysaccharide, LPS) 로 IL-1β의 분비를 유도하고 이와 동시에 LB84068을 처리한 후에 일정시간 동안 반응 시켰다. 그 다음에 세포를 원심분리 하여 세포를 제거하고 배지(상층액)만 취한 후에항체를 이용하여 만들어지는 IL-1β의 양을 측정하였다.
3. 족부종 모델 제작
하룻밤 절식시킨 SD계 쥐(rat)의 오른쪽 뒷발의 발목 관절부위를 유성펜으로 표시한 후 부종측정기를 사용하여 발의 부피를 측정하였다. 시험약 및 양성대조약인 세레브렉스(화이자(Pfizer)사 제품)를 효력 검색하고자 하는 투여 경로로 투여하고, 일정시간 후 생리식염수에 녹여 제조한 1% 카라기난(carrageenan, 시그마(Sigma)사 제품)을 뒷발에 0.1㎖/paw 용량으로 피하주사 하였다. 3시간 후 부종 정도를 뒷발의 부피를 부종측정기(미합중국 소재 유고 바실(ugo basile)사 제품)로 측정하여 대조군과 비교하였다.
<실시예 1> LB84068의 효소저해력 검증
캐스파제-1(Caspase-1) 및 그 기질인 Ac-DEVD-AFC에 LB84068을 처리한 후에 30 분 동안 반응을 시켰다. 그 후에 400nm 파장의 빛(자외선)을 조사한 후에 505nm 에서 나오는 형광을 측정하여 본 결과를 하기의 표 1에 나타내었다. 하기 표 1에서 보는 바와 같이 LB84068이 7nM 일 때 캐스파제-1(caspase-1)의 효소력(Enzyme Activity)의 50% 정도를 억제하는 효과를 보여 주었다.
LB84068 의 농도와 캐스파제-1(Caspase-1) 효소력과의 관계
농도(μM) 효소력(%)
10 2.8
5 3.1
2.5 3.8
1.25 4.8
0.63 7.1
0.31 10.8
0.16 20.7
0.08 34.3
0.04 59.1
0 100
<실시예 2> 배양된 세포에서의 IL-1β 생성 억제력
THP-1세포에 100ng/ml의 지질다당류(Lipopolysaccharide, LPS; 시그마(Sigma)사 제품)로 IL-1β의 분비를 유도하고 이와 동시에 LB84068을 1μM 로 처리한 후에 18 시간 동안 반응 시켰다. 그 다음에 세포를 원심분리 하여 세포를 제거하고 배지(상층액)만 취한 다음 200㎕씩 IL-1β항체가 코팅되어져 있는 마이크로플레이트 웰(microplate well)에 넣었다.
그 후에 접착띠(adhesive strip)로 플레이트(plate)를 덮고, 실온에서 2시간 동안 항원 항체반응을 수행하였다. 각 웰(well)을 세정 완충액(wash buffer)으로 3번 세척한 후 남아있는 세정 완충액(wash buffer)을 완전히 제거하고, 플레이트(plate)를 뒤집어, 깨끗한 종이타월에 대고 두드려서 물기를 완전히 제거하였다. 발색기가 결합되어 있는 IL-1β항체 결합체(conjugate)를 200㎕씩 각 웰(well)에 넣은 후 새로운 접착띠(adhesive strip)로 플레이트(plate)를 덮고, 상온에서 1시간 동안 두었다.
다시 위와 같이 세척한 후 각 웰(well) 에 기질 용액(발색시약(color reagent) A: 발색시약(color reagent) B=1:1, 알엔디 시스템(R&D System)사 제품, part 895000, 895001)을 200㎕씩 넣어 상온에서 20분간 반응시켰다. 각 웰(well)에 정지 용액(stop solution)을 50㎕씩 첨가한 후 마이크로플레이트 리더(Microplate reader, 몰레큘러 디바이시즈(Molecular Devices)사 제품, 제품명 SpectraMax 340)를 이용, 450nm에서 흡광도(optical density)를 측정하여 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
하기 표 2에서와 같이 LB84068 이 1μM에서 90% 의 효소 억제력을 보여 주었다.
LB84068 의 1μM 에서의 IL-1β생성 억제력
흡광도(O.D. in 450nm)
THP-1 0.07
THP-1 + LPS 1.02
THP-1 + LPS + LB84068 0.17
THP-1 + LB84068 0.07
<실시예 3> LB84068의 족부종 모델에서의 효과
하룻밤 절식시킨 SD계 쥐(rat, 7주령 수컷 270g)의 오른쪽 뒷발의 발목 관절부위를 유성펜으로 표시한 후 부종측정기(미합중국 소재 유고 바실(ugo basile)사 제품)를 사용하여 발의 부피를 측정하였다. LB84068을 폴리에틸렌글리콜400(PEG400):에탄올:트윈80(Tween 80)의 비율이 15:7.5:2.5가 되도록 한 용액에 녹이고 이것을 2%의 덱스트로스(dextrose)가 포함된 인산완충액(100mM, pH 7.4)으로 1/5로 희석시켰다. 이런 방법으로 LB84068을 10mg/ml농도로 만들고 5마리의 쥐에 50mg/kg의 용량으로 부종유발 10분전에 복강내 주사로 투여하였다.
양성대조약인 세레브렉스(화이자(Pfizer)사 제품)는 부종유발 1시간 전에 생리식염수로 10 mg/ml 농도로 에멀젼을 만든 후 50 mg/kg의 용량으로 경구 투여하였다.
이렇게 LB84068과 세레브렉스를 투여한 쥐에 생리식염수에 녹여 제조한 1 % 카라기난(carrageenan, 미합중국 소재, Sigma사 제품)을 뒷발에 0.1㎖/발 용량으로 피하주사하였으며, 3시간 후 부종 정도를 측정하여 대조군과 비교하여 그 결과를 하기의 표 3에 나타내었다.
LB84068의 족부종 모델에 대한 효과
구분 음성대조군 LB84068 세레브렉스
부종크기 (ml) 1.14 ±0.07 0.761 ±0.075 0.805 ±0.046
상기 표 3에서 보는 바와 같이 LB84068의 경우, 50mg/kg에서 음성대조군과 비교시 30% 정도의 소염효과를 나타내었다. 이러한 효과는 대조 약물인 세레브렉스와 비교하여 큰 차이가 없거나 조금 나음을 알 수 있었다.
이상에서 본 바와 같이 본 발명은 소염효과가 우수하고, 염증으로 인한 여러 질환들, 즉 사구체 신염, 류마치스관절염, 만성 대장염 (IBD), 전신 염증 반응 증상(SIRS)의 예방 및 치료제로서 유용하게 사용될 수 있는 LB84068, 이를 포함하는 조성물 및 제제를 제공하는 유용한 발명인 것이다.

Claims (5)

  1. 하기 화학식 1의 의 구조를 가진 소염용 LB84068;
    화학식 1
  2. 상기 소염용 LB84068, 약제학적으로 허용되는 이의 염, 수화물, 용매화물 또는 이성체 또는 이들중 2 이상의 혼합물로 이루어지는 그룹중에서 선택되는 약리 활성물질 및 이의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하여 이루어짐을 특징으로 하는 염증성 질환의 예방 및 치료용 조성물.
  3. 제 2항에 있어서,
    상기 염증성 질환들이 사구체 신염, 류마치스관절염, 만성 대장염(IBD), 전신염증 반응 증상(SIRS) 및 이와 유사한 성질의 질환중에서 1 이상 선택된 것임을 특징으로 하는 상기 염증성 질환의 예방 및 치료용 조성물.
  4. 상기 제 2항의 염증성 질환의 예방 및 치료용 조성물을 포함하는 염증성 질환의 예방 및 치료용 제제.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 제제가 정제, 경질 연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 주사용 제제, 연고제, 크림제, 겔제 또는 로숀제의 그룹중에서 1이상 선택되어 지는 것을 특징으로 하는 상기 염증성 질환의 예방 및 치료용 제제.
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