TWI620738B - 聚蛋白多糖酶抑制劑 - Google Patents

聚蛋白多糖酶抑制劑 Download PDF

Info

Publication number
TWI620738B
TWI620738B TW102137198A TW102137198A TWI620738B TW I620738 B TWI620738 B TW I620738B TW 102137198 A TW102137198 A TW 102137198A TW 102137198 A TW102137198 A TW 102137198A TW I620738 B TWI620738 B TW I620738B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
compound
pharmaceutical composition
formula
Prior art date
Application number
TW102137198A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201427955A (zh
Inventor
麥可 羅伯特 威力
提摩西 巴瑞特 杜哈曼
喬梭瑞賈 瑪瑞默縮
Original Assignee
美國禮來大藥廠
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 美國禮來大藥廠 filed Critical 美國禮來大藥廠
Publication of TW201427955A publication Critical patent/TW201427955A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI620738B publication Critical patent/TWI620738B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • C07D233/78—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/417—Imidazole-alkylamines, e.g. histamine, phentolamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本發明提供具有下式之化合物： 式I
其中R1係選自甲基、乙基、丙基、環丙基及二甲基，或其醫藥上可接受的鹽，以及其製備方法及中間物，及其用途。

Description

聚蛋白多糖酶抑制劑
結締組織為所有哺乳動物之必需組件。其提供剛性、分化、附接及在一些情形下之彈性。結締組織組分包括例如膠原蛋白、彈力蛋白、含蛋白多糖、纖連蛋白及層黏連蛋白。該等生化物質構成結構，諸如皮膚、骨骼、牙齒、腱、軟骨、基底膜、血管、角膜及玻璃體液(或為其等之組分)。關節炎為一種涉及一或多個關節之結締組織發炎的關節異常形式。不論關節炎之類型，所有關節炎異常之常見症狀包括不同等級的疼痛、腫脹、關節僵硬度及有時關節週圍之長期疼痛。
據估計65歲及以上人類患者中半數，及幾乎每個75歲及以上患者患有骨關節炎(OA)。存在諸多針對骨關節炎(OA)的治療，範圍自泰勒諾(Tylenol)至鴉片劑(用於控制OA疼痛)，及在極端下全關節置換術。目前，不存在被證明可影響OA進展之經核准治療。
關節炎在狗中比在其他家養寵物中更常見得多。由於關節炎導致動物疼痛及限制移動，故其為一種可怕的疾病。儘管更老的狗及更大的品種可更易感，但是任何狗可罹患關節炎。如工作狗或獵狗之活動狗因其增加的活動程度亦可處於更大的風險中。
關節炎關節之軟骨的生化特徵分析顯示大量損失兩種重要基質組分膠原蛋白(尤其II型膠原蛋白)及聚蛋白多糖。聚蛋白多糖降解係在軟骨侵蝕中(尤其在骨關節炎(OA)中)可觀察到的早期變化之一。研究已經表明，聚蛋白多糖係藉由識別為聚蛋白多糖酶之兩種細胞外基 質蛋白酶而發生分解代謝。兩種聚蛋白多糖酶ADAMTS-4(一種解聚蛋白及具有血小板反應蛋白基元之金屬蛋白酶，聚蛋白多糖酶1)及ADAMTS-5(聚蛋白多糖酶2)已經識別為在使聚蛋白多糖發生分解代謝中尤其有效。需要提供一種更有效的關節炎之治療，及特定言之OA之治療。
關節之退化或侵蝕出現在多種疾病中，包括類風濕性關節炎、牛皮癬關節炎、骨關節病(osteoarthosis)、肥大性關節炎及骨關節炎(osteoarthritis)。而且關節之急性發炎可伴有軟骨之破壞。涉及急性關節發炎之疾病的實例為耶爾森氏菌(yersinia)關節炎、焦磷酸鹽關節炎、痛風關節炎及化膿性關節炎。而且，可能有助於軟骨之破壞或退化的另一因素為利用可的松(cortisone)之治療。
本發明提供可用於治療關節炎及特定言之骨關節炎，以及抑制軟骨侵蝕的化合物。本發明之化合物展現對於ADAMTS 4及/或ADAMTS 5的效能。
本發明提供具有下式之化合物：
其中R1係選自甲基、乙基、丙基、二甲基及環丙基，或其醫藥上可接受的鹽。如從式I可見，本發明之化合物具有兩個掌性中心，或當R1為二甲基時一個掌性中心：
本發明提供下式之化合物： 其中R1係選自甲基、乙基、丙基及環丙基，或
當R1為二甲基時，及其醫藥上可接受的鹽。
本發明提供下式之化合物： 及其醫藥上可接受的鹽。
在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含根據本發明之化合物或其醫藥上可接受的鹽，及至少一種醫藥上可接受的載劑、賦形劑或稀釋劑。
在另一態樣中，本發明提供一種抑制有需要患者之諸如在骨關節炎中可見之軟骨侵蝕的方法，其包括投與有效量之根據本發明之化合物或其醫藥上可接受的鹽至該患者。
在另一態樣中，本發明提供一種治療有需要患者之關節炎的方法，其包括投與有效量之根據本發明之化合物或其醫藥上可接受的鹽至該患者。
在另一態樣中，本發明提供根據本發明之化合物，或其醫藥上可接受的鹽的用途，其用於製造醫藥品，及尤其用於治療關節炎或抑制軟骨侵蝕之醫藥品。
在另一態樣中，本發明提供一種根據本發明之化合物，或其醫藥上可接受的鹽，其用於療法中。
在另一態樣中，本發明提供一種根據本發明之化合物，或其醫藥上可接受的鹽，其用於治療關節炎或抑制軟骨侵蝕。
在另一態樣中，本發明提供一種根據本發明之化合物、方法、用途或與一或多種其他活性劑組合之組合物。
如上所表明，本發明之較佳化合物展現與聚蛋白多糖酶(特定言之ADAMTS4/5)之改進的結合性及抑制其活性。因此，該等化合物可抑制聚蛋白多糖之降解。抑制軟骨中之聚蛋白多糖之降解可用於治療關節炎(較佳而言OA)及/或其病理續發症或症狀。
「患者」係指哺乳動物，及包括人類、其他靈長類(例如猴、猩猩等)、伴侶動物(例如狗、貓、馬等)、農場動物(例如山羊、綿羊、豬、牛等)、實驗室動物(例如小鼠、大鼠等)及野生及動物園動物(例如狼、熊、鹿等)。術語「患者」亦係指正遭受軟骨侵蝕、關節炎及/或骨關節炎之不良病理效應的哺乳動物，尤其人類及/或伴侶動物諸如狗及貓或家養動物諸如馬。
「有效量」係指足以治療關節炎或骨關節炎及/或關節炎或骨關節炎之一或多種續發症的本發明化合物或其醫藥上可接受的鹽的量。對於在哺乳動物上或中之用途，用於該等方法之範圍包括0.01至1000mg/kg及更合要求地，0.1至100mg/kg哺乳動物體重。投與之頻率亦取決於若干因素，及可為每日一次、每週一次或每月一次投與之單一劑量，持續一段由主治醫生或獸醫決定之持續期。其他活性劑可隨本發明化合物一起投與。
該申請案中例如就提及鹽及調配物組分時所使用的「醫藥上可接受的」係指不會對患者有害且與其他成分、活性劑、鹽或組分相容的彼等鹽及組分。醫藥上可接受的包括「獸醫上可接受的」，及因此獨立地包括人類及非人類哺乳動物應用。
「抑制」係指其通常所接受的含義，其包括預防性治療經歷復發性軟骨侵蝕的患者，及抑制及/或治療患者之現有的軟骨侵蝕。如此，本發明方法視需要包括醫療療法及/或預防性治療。
文中所用之術語「投與」係指投與有效量之本發明化合物至患者。投與可經由各種方式發生，其包括例如經口投與、非經腸投與諸如注射(肌內、皮下、靜脈內、腹膜內)等；或有或無穿皮式滲透之局部應用。
本發明之化合物抑制聚蛋白多糖酶及因此可具有用於治療關節炎及尤其較佳地用於治療OA的優勢。文中所用之術語「有效量」意指能夠或有效地治療或減輕文中所述之各種病理病症之症狀的本發明化合物(即式I化合物)的量。應理解內科醫生經考慮與患者有關的情形及狀況(諸如年齡、體重、疾病之進展及嚴重性)可決定實際投與之化合物的量。較佳地將本發明化合物調配成藉由各種途徑投與之醫藥組合物。最佳而言，該等組合物係用於經口投與，諸如呈錠劑、膠囊、溶液或懸浮液形式。
因此，本發明之另一態樣為一種醫藥組合物，其包含有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受的鹽。醫藥上可接受的鹽之實例可見於S.M.Berge等人，「Pharmaceutical Salts,」J.Phar.Sci.,66：1-19(1977)及「A Handbook of Pharmaceutical Salts Properties,Selection，and Use」,Wermuth,C.G.及Stahl,P.H.(編輯)Verlag Helvtica Chimica Acta,2002。例如，本發明之化合物可利用醫藥上可接受的賦形劑、稀釋劑或載劑調配，及形成錠劑、膠囊、懸浮液、溶液、粉劑等。技術中已知醫藥組合物及其製備方法及實例可見於Remington，「The Science and Practice of Pharmacy」(A.Gennaro等人編輯，第19版，Mack Publishing Co.1995)，其以引用之方式併入本文中。可經由各種方式投與調配物，其包括例如經口投與、非經腸投與諸如注射(肌內、皮下、靜脈內、腹膜內)等；或有或無穿皮式滲透之局部應用。其他活性劑亦可併入包含本發明化合物的調配物中。
除了醫藥上可接受的鹽，本發明包括其他鹽。該等鹽可用作純 化化合物或製備其他醫藥上可接受的鹽的中間物，或可用於識別、表徵或純化。
本發明化合物可發現有利地用於治療關節炎及伴隨的後遺症。文中所用之術語關節炎包括(但不限於)類風濕性關節炎(RA)、青少年類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡(SLE)、痛風、硬皮病、牛皮癬關節炎、關節黏連性脊椎炎、骨關節炎(OA)及萊特爾氏症候群(Reiter's syndrome)(反應性關節炎)。本發明化合物可發現尤其有利地用於治療骨關節炎(OA)。
當與另一活性劑(例如消炎劑或緩解疼痛劑，其可為類固醇或非類固醇劑)組合使用時，本發明化合物及另一活性劑可以單一調配物或以分開調配物並行地投與。或者，本發明化合物及另一藥劑可依序或如患者所需投與。
如文中所用，以下術語具有所示之含義：「n-BuLi」係指正丁基鋰；「DCM」係指二氯甲烷；「Dibal-H」係指二異丁基氫化鋁；「DMF」係指N,N-二甲基甲醯胺；「DMSO」係指二甲基亞碸；「EDTA」係指乙二胺四乙酸；「EtOAc」係指乙酸乙酯；「Et2O」係指乙醚；「EtOH」係指乙醇；「Ex」係指實例；「IPA」係指異丙醇；「LDA」係指二異丙基醯胺鋰；「MeOH」係指甲醇；「Prep」係指製備；「t-boc或boc」係指第三丁氧基羰基；TFA係指三氟乙酸；「THF」係指四氫呋喃；文中所用之「X」係指鹵化物，即I、Br、Cl或F；「IC50」係指藥劑產生50%之該藥劑可能最大抑制反應之濃度。
可根據以下實例中所描述之反應製備根據本發明之化合物。
製法1
(5R)-5-(胺基甲基)-5-環丙基-咪唑啉-2,4-二酮鹽酸鹽
步驟1：N-[2-(甲氧基(甲基)胺基)-2-側氧基-乙基]胺基甲酸第三丁酯之合成
在0℃，歷時90min向含Boc-Gly-OH(4250g，24.26mol)、N,O-二甲基羥基胺-HCl(2839g，29.10mol)及DMAP(297g，2.43mol)之二氯甲烷(36L)溶液中添加三乙胺(5.54L)，接著添加EDC鹽酸鹽(5674g，29.60mol)。在0℃攪拌該混合物1h，接著升溫至室溫持續24h。將反應混合物冷卻至0℃及利用1.0M HCl淬滅至pH 3至4，在室溫下攪拌20min，接著可靜置及分離。按順序利用1.0M HCl(15L)、水(15.0L)及鹽水(8.0L)洗滌有機相，經Na2SO4乾燥及過濾。減壓下濃縮濾液，提供呈白色固體之標題化合物(4985g；94%產率)。
步驟2：N-(2-環丙基-2-側氧基-乙基)胺基甲酸第三丁酯之合成
在-30℃，經由添加漏斗歷時60min向含N-[2-(甲氧基(甲基)胺基)-2-側氧基-乙基]胺基甲酸第三丁酯(2,455.3g，11.25mol)之THF(9.0L)溶液添加2.0M異丙基氯化鎂的THF溶液(5.34L，10.69mol)以使內部溫度不超過0℃。接著將混合物緩慢地升溫至10℃及經由添加漏斗歷時1h添加0.5M環丙基溴化鎂的THF溶液(27.0L，13.50mol)。在室溫下攪拌該混合物24h。將混合物冷卻至0℃及利用1.0M HCl淬滅至pH 5至6，接著升溫至室溫及利用EtOAc(12L及10L)萃取。按順 序利用水(10L)及鹽水(8L)洗滌合併之有機相，經Na2SO4乾燥及過濾。減壓下蒸發濾液，提供2.24kg(100%產率)呈淡黃色油之標題化合物，其直接用於下一步驟。
步驟3：N-[(4-環丙基-2,5-二側氧基-咪唑啉-4-基)甲基]胺基甲酸第三丁酯之合成
在65℃攪拌含於甲醇(16.0L)及DI水(19.5L)中之化合物N-(2-環丙基-2-側氧基-乙基)胺基甲酸第三丁酯(4204g，~21.10mol)、KCN(1786g，27.43mol)及(NH4)2CO3(4866g，50.64mol)之混合物72h。減壓下濃縮該混合物以除去大多數甲醇，及接著利用EtOAc(5 x 20L)萃取。利用鹽水(8.0L)洗滌有機相，乾燥(Na2SO4)及過濾。將合併之有機相分成兩個相等的部份。將每一部份濃縮成15L之體積及可在室溫下靜置過夜。過濾沉澱物及利用EtOAc(3 x 1.0L)洗滌。合併所得白色固體及在45℃真空乾燥3天，提供標題化合物(3605g，64.3%產率)。
步驟4：N-[[(4R)-4-環丙基-2,5-二側氧基-咪唑啉-4-基]甲基]胺基甲酸第三丁酯之單離
可利用掌性柱分離N-[(4-環丙基-2,5-二側氧基-咪唑啉-4-基)甲基]胺基甲酸第三丁酯之對映體。柱：11 x 33cm Chiralpak AD®,20μm；流率/檢測：800mL/min/230nm；流動相：甲醇。
步驟5：(5R)-5-(胺基甲基)-5-環丙基-咪唑啉-2,4-二酮鹽酸鹽之合成
在6℃，將N-[[(4R)-4-環丙基-2,5-二側氧基-咪唑啉-4-基]甲基]胺基甲酸第三丁酯(310g，1151mmol)溶於MeOH(3.1L)中。添加4M HCl的二噁烷溶液(310mL)及將該混合物升溫至25℃。在攪拌22h之後，添加第二份4M HCl的二噁烷溶液(110mL)及再持續攪拌16h。接著容許反應在無攪拌下靜置2天。然後利用甲苯(6L)稀釋該混合物。藉由過濾該混合物收集呈白色固體之標題化合物(180g)。
實例1
(2R)-N-[[(4R)-4-環丙基-2,5-二側氧基-咪唑啉-4-基]甲基]-2-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙醯胺
藉由利用丙醯氯替代丁醯氯，基本上如實例2中所述之合成可用於製備以上化合物。
實例2
(2R)-N-[[(4R)-4-環丙基-2,5-二側氧基-咪唑啉-4-基]甲基]-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]丁醯胺
步驟1：(4S)-4-苯甲基-3-丁醯基-噁唑烷-2-酮之合成
向3頸RBF(圓底燒瓶)中添加二氯甲烷(2.4L)、(S)-4-苯甲基-2-噁唑烷酮(200g，1.13莫耳)及N,N-二甲基-4-吡啶胺(13.6g；111.32毫莫耳)。在冰水浴中冷卻燒瓶及在0℃滴加三乙胺(472mL；3.39莫耳)。接著歷時3h向所得溶液滴加丁醯氯(152.2mL；1.46莫耳)，同時保持溫度低於5℃。然後過濾反應及利用1M HCl(水溶液)(500ml x 1)及飽和NaHCO3(500ml x 1)洗滌濾液。有機相經Na2SO4乾燥，過濾，及濃縮，提供標題化合物(275g，MS：[M+H]+=248.1m/z)。
步驟2：(4S)-4-苯甲基-3-[(2R)-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]丁醯基]噁唑烷-2-酮之合成
在N2下，向3頸5L RBF中添加THF(2L)及(4S)-4-苯甲基-3-丁醯基-噁唑烷-2-酮(270g，1.09莫耳)。在丙酮-乾冰浴中將所得溶液冷卻至-68℃。歷時1.5h向冷溶液中滴加雙(三甲基甲矽烷基)醯胺鈉(1320mL 1M THF溶液；1.32莫耳)同時保持內部溫度介於-68至-60℃之間。在添加完成時，在-68℃攪拌反應30min。接著在-68℃，歷時30min向該冷溶液添加含於THF(1L)中之4-三氟甲基苯甲基溴(278g；1.16莫耳)。1.5h之後，將反應倒入1M HCl中。利用乙酸乙酯(3L x 1)萃取混合物。合併萃取物及利用NaHCO3水溶液(2L x 1)及鹽水(2L x1)洗滌。有機相經Na2SO4乾燥，過濾，及濃縮。在15℃用EtOH(600mL)濕磨固體。過濾提供呈固體之標題化合物(270g，MS：[M+H]+=406m/z)。
步驟3：(2R)-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]丁酸之合成
向3頸RBF中添加四氫呋喃(4.2L)及水(0.8L)。添加(4S)-4-苯甲基-3-(2-(苯甲基氧基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙醯基)噁唑烷-2-酮(250g；616.65毫莫耳)及將溶液冷卻至0℃。歷時45min滴加過氧化氫(4.93莫耳；500.30mL)。歷時1h滴加含於1.2L水中之LiOH(1.08莫耳；45.28g)。接著在2℃攪拌所得混合物1h。將亞硫酸鈉(2.47莫耳；310.90g)溶於2L水中，及歷時1h將所得溶液滴加至反應混合物中。在完成添加時，利用DCM(2 x 2L；1L x 1)洗滌混合物。接著利用濃HCl(100ml)將含水相酸化至pH=1。利用EA(2L x 2)萃取所得懸浮液。合併有機萃取物，利用Na2SO3溶液(2L x 1)及鹽水(2L x 1)洗 滌，經Na2SO4乾燥，及過濾，提供標題化合物(140g，MS：[M+H]+=247m/z)。
步驟4：(2R)-N-[[(4R)-4-環丙基-2,5-二側氧基-咪唑啉-4-基]甲基]-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]丁醯胺(實例2)之合成
在環境溫度下，在氮氣氛圍中，向3頸RBF(2L)中添加二氯甲烷(996mL)、二甲基甲醯胺(200mL)、(2R)-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]丁酸(53g，215毫莫耳)及六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓(215毫莫耳；81.84g)。以一份向該混合物添加N,N-二甲基-乙胺(1.08莫耳；116.80mL)。攪拌該混合物30min。以一份向所得溶液添加(5R)-5-(胺基甲基)-5-環丙基-咪唑啉-2,4-二酮鹽酸鹽(237毫莫耳；49g)。攪拌所得溶液2.5h。然後停止攪拌及敞開接觸空氣靜置該混合物16h。接著利用EtOAc(200mL)稀釋反應混合物及利用2M HCl(水溶液)(200ml x 2)、5% NaHCO3(水溶液)(200ml x 2)及鹽水(500mL)洗滌。有機相經Na2SO4乾燥，過濾及濃縮成油。利用CH2Cl2(250mL)稀釋該油，導致白色固體沉澱出。藉由過濾收集固體及利用石油醚(100mL x 2)洗滌，產生標題化合物(55g；MS：[M+H]+=398m/z)。
實例3
(2S)-2-環丙基-N-[[(4R)-4-環丙基-2,5-二側氧基-咪唑啉-4-基]甲基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙醯胺
藉由利用2-環丙基乙醯氯替代丁醯氯，基本上如實例2中所述之合成可用於製備以上化合物。
實例4
(2S)-N-[[(4R)-4-環丙基-2,5-二側氧基-咪唑啉-4-基]甲基]-3-甲基-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]丁醯胺
藉由利用3-甲基丁醯氯替代丁醯氯，基本上如實例2中所述之合成可用於製備以上化合物。
實例5
N-[[(4R)-4-環丙基-2,5-二側氧基咪唑啉-4-基]甲基]-2,2-二甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙醯胺
實例Im
步驟1：(E)-2-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙烯酸酯之合成
在氮氣氛圍中，將2-二乙氧基磷醯基丙酸乙酯(5.24g，22mmol)及4-(三氟甲基)苯甲醛(3.48g，20mmol)溶於乾THF(50mL)中。將所得溶液冷卻至0℃。小心地添加60重量% NaH(960mg，24mmol)。容許升溫至環境溫度及攪拌12h。濃縮反應。利用快速層析法(5% EtOAc/石油醚)純化殘質，產生標題化合物(4.18g)。
步驟2：2-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酸乙酯之合成
由於Pd-C與氧氣接觸可產生火，故在氮氣下，在RBF中將(E)-2-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙烯酸乙酯(2.58g，10mmol)溶於10重量% Pd-C(258mg)/MeOH(20mL)的懸浮液中。小心地利用氫氣淨化燒瓶及在氫氣(1Atm)下攪拌所得混合物16h。利用氮氣淨化燒瓶及使溶劑脫氣以除去所有氫氣，然後暴露於空氣中。透過矽藻土墊過濾懸浮液。濃縮濾液，產生標題化合物(2.39g)。
步驟3：2,2-二甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酸乙酯之合成
在-78℃，向含LDA(2M，2.9mL)之THF(30mL)溶液中添加2-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酸乙酯(1g，3.85mmol)。攪拌10min，接著添加甲基碘(1.48g，10.4mmol)及再攪拌15min。利用10mL 1N HCl淬滅反應及容許升溫至環境溫度。利用EtOAc(50mL)萃取。利用鹽水洗滌萃取物，經硫酸鈉乾燥，過濾，及濃縮。藉由快速層析法(含於石油醚中之5% EtOAc)純化殘質，產生標題化合物(475mg)。
步驟4：2,2-二甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酸之合成
將2,2-二甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酸乙酯(400mg，1.46mmol)溶於MeOH(2mL)中及添加NaOH水溶液(3N，3mL)。加熱至80℃及攪拌3h。冷卻至環境溫度及利用1N HCl酸化直至pH4。利用EtOAc萃取。合併有機萃取物，利用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，及濃縮，產生標題化合物(272mg)。
步驟5：N-[[(4R)-4-環丙基-2,5-二側氧基-咪唑啉-4-基]甲基]-2,2-二甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙醯胺之合成
實例Im
向含胺(205mg，1mmol)之15mL無水乙腈溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(387mg，3mmol)。向所得溶液添加2,2-二甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酸(246mg，1mmol)、EDCI(229mg，1.2mmol)及HOAT(163mg，1.2mmol)。在環境溫度下攪拌12h。利用製備型HPLC以單離標題化合物(282mg)。
進一步證明本發明之化合物及/或方法的功用及效能的以下檢定方案及結果係出於闡明之目的提供及不欲以任何方式受限制。下列檢定中所用之所有配體、放射性標記、溶劑及試劑可容易從商業來源獲得，或可容易由熟習此項技術者合成。
進行聚蛋白多糖酶結合檢定以證明本發明中所包括之化合物展現對於聚蛋白多糖酶之親和性。更特定地，本發明之較佳化合物展現改進的對於聚蛋白多糖酶之親和性，如在ADAMTS-4及ADAMTS-5 AlphaScreen檢定中其結合親和性所例示。
已知基質金屬蛋白酶(MMPs)參與若干穩態過程，包括組織重塑、脫落酶(sheddase)活性及胞吞作用。臨床中測試之廣譜MMP抑制 劑已經與纖維組織增生及關節僵硬及相關副作用(統稱為肌肉骨骼症候群(MSS))有關。因此，一般需要針對聚蛋白多糖酶超過MMPs之選擇性。類似地，對於ADAMTS家族，若干成員已經與不同於所需聚蛋白多糖酶抑制之重要功能有關。本發明之化合物於血漿中亦展現效能(即抑制ADAMTS-4及ADAMTS-5)及/或對ADAMTS-4及ADAMTS-5超過MMP-2及MMP-14之增加選擇性。
ADAMTS-4及ADAMTS-5 AlphaScreen檢定：
可利用聚蛋白多糖酶ADAMTS-4及ADAMTS-5 AlphaScreen檢定(Miller J.A.等人，Anal.Biochem.2003,314,260-265)評估本發明之化合物，其中修改如下：一般3或4nM ADAMTS-4或2.1nM ADAMTS-5與80nM 43-mer肽基質+/-抑制劑(1%最終DMSO濃度)在白色非結合表面96孔板(Corning 3990)中在室溫培育3小時。抑制劑連續稀釋3倍及在達約100μM之最終初始濃度測試。接著利用含EDTA(62.5mM)、50mM叁(羥甲基)胺基甲烷(Tris)(pH 7.5)、10mM氯化鈣、100mM氯化鈉、0.2% Brij® 35(主要組分為聚氧伸乙基(23)月桂醚)、0.1%牛血清白蛋白(BSA)、BC3單株抗體融合瘤上清液(1：2000最終稀釋)、鏈霉親和素(streptavidin)共軛之供體珠粒及抗-小鼠IgG共軛之接受體珠粒(兩種珠粒為15μg/mL最終濃度)之混合物淬滅該檢定。利用鋁箔帶覆蓋該板及允許結合培育過夜。然後板在Perkin Elmer之AlphaScreen Fusion Alpha讀數儀中讀取。利用ActivityBaseTM軟體(IDBS Alameda,CA)分析數據。類似的檢定使用經純化之狗ADAMTS-4酶。下表1提供本發明之代表性化合物的數據。
大鼠及狗血漿轉移AlphaScreen檢定
調整AlphaScreen檢定以包括在50%劉易斯(Lewis)大鼠血漿存在下測試抗ADAMTS-5之抑制劑以測定血漿蛋白質結合性對抑制劑效能的影響。計算在50%劉易斯大鼠血漿中之抗ADAMTS-5之抑制劑的IC50與在緩衝劑中之該抑制劑的IC50的比及描述為該抑制劑之血漿轉移。利用10nM ADAMTS-5替代2.1nM以相同方式完成該檢定。以狗ADAMTS-4，在25%狗血漿存在下利用類似的檢定。下表2提供來自本發明之代表性化合物的數據。
MMP-2活性之活體外螢光檢定
使用一連續檢定，其中該基質為包含螢光基團(7-甲氧基香豆素，Mca)的合成肽，其係藉由能量轉移至2,4-二硝基苯基而淬滅。該基質為肽Mca-PQGL-(3-[2,4-二硝基苯基]-L-2,3-二胺基丙醯基)-AR- OH。當藉由MMP分解該肽時，觀察到螢光大量增加。用於該檢定之酶源為在中國倉鼠卵巢(CHO)細胞中表現之全長、重組、人類pro-MMP-2，其隨後藉由有機汞化合物4-胺基苯基乙酸汞(APMA)激活。經由脫鹽柱(MMP-2 Calbiochem®目錄號PF023)除去APMA。檢定緩衝劑係由100mM Tris-HCl(pH 7.5)、100mM NaCl、10mM CaCl2及10μM人類血清白蛋白組成。96孔板之每一孔係由100μL反應混合物組成，該反應混合物係由檢定緩衝劑、MMP(0.2nM之最終濃度，藉由在檢定緩衝劑中稀釋而製備)及不同濃度之抑制劑(利用10點或11點稀釋方案，藉由在96孔聚丙烯板中將給定抑制劑於DMSO中連續稀釋而製備)組成。藉由將基質添加成20μM之最終濃度引發酶反應。該檢定中之最終DMSO濃度為1.0%。在室溫下培養該板2至4小時及在室溫下利用螢光板讀數儀(激發濾波器320及發射濾波器436)在LJL Analyst®或Wallac Envision®上測定基質裂解。
藉由利用ActivityBase®軟體程式5.3版本，利用4參數擬合模型等式205分析數據，其產生相對IC50。由未經抑制劑處理但具有酶、基質及1.0% DMSO之孔計算最大信號。由僅具有緩衝劑(無酶)、基質及1.0% DMSO之孔計算最小信號。
其他MMP活性之活體外螢光檢定
對於其餘MMP檢定而言，使用實質上與以上MMP-2分析相同或技術中已知的程序。例如，對於MMP-14而言，酶源為藉由激活由周質純化之酶的重組可溶前期形式而產生的MMP-14(MT1-MMP)催化結構域。其係由成熟人類MT1-MMP(Calbiochem®目錄號475935)之胺基酸殘基Tyr89至Gly265組成。每一孔之最終濃度為0.5nM，替代MMP-2分析中之0.2nM。下表3提供來自本發明之代表性化合物的數據。
大鼠中之MIA注射PD模型
可應用如Swearingen等人，Osteoarthritis and Cartilage 18(2010)1159-1166中所述之檢定。在使用當天以3mg含於50μl無菌0.9%鹽水中新鮮製備MIA(Sigma，目錄號I2512，鈉鹽)。在實驗當天麻醉7至8週齡雄性劉易斯大鼠及利用MIA經關節內注入右膝(以誘發內源性聚蛋白多糖酶活性及釋放聚蛋白多糖片段至滑液)及將鹽水注入左(對側)膝。從第3天開始，每天兩次經口投與聚蛋白多糖酶抑制劑(3、10或30mg/kg)或媒劑[1%羥基乙基纖維素(HEC)；0.25%吐溫80；0.05%消泡劑]。在第7天給予單一劑量的化合物，4h之後殺死動物，及利用200μl鹽水灌洗膝關節。利用NITEGE夾心ELISA分析滑液灌洗液之經聚蛋白多糖酶裂解之聚蛋白多糖片段。存在於滑液灌洗液中之聚蛋白多糖片段的含量係基於利用經聚蛋白多糖酶消化之大鼠聚蛋白多糖產生的標準曲線測定。利用鄧恩(Dunnett)檢驗進行統計分析。
夾心ELISA分析：對於NITEGE ELISA而言，在4℃將a-NITEGE單株抗體固定在白色高結合性ELISA板(Nunc)中過夜。阻斷之後，將大鼠滑液灌洗液樣本添加至該板及捕獲具有C-端NITEGE序列之片段。利用HRP-共軛之a-HABR單株抗體檢測捕獲之片段。利用Supersignal ELISA femto最大靈敏度基質(Pierce)測量ELISA信號及在Victor光度計中讀取。存在於樣本中之聚蛋白多糖片段的含量係基於 利用經聚蛋白多糖酶消化之大鼠軟骨肉瘤聚蛋白多糖(於抗體稀釋緩衝劑中稀釋之850mg/ml原料)產生的標準曲線測定。表4呈現數據。
骨關節炎狗中之血漿生物標記ARGN的研究
該研究之目的在於測定在骨關節炎(OA)狗中對遵循每日經口投與一系列劑量達21天的本發明化合物的血漿生物標記ARGN反應。該研究招收16隻在髖關節中具有OA射線照相跡象的8歲的成年實驗室比格犬(Beagle dog)及4隻無OA之年齡匹配的對照比格犬。
在開始劑量投與之前的30、28及26天，從所有狗收集用於基線血漿ARGN濃度的血液樣本。16隻患有OA之狗由其平均基線血漿ARGN濃度區組隨機化至以下4個治療組中之1組：安慰劑、0.1、1及10mg/kg實例2化合物。4隻無OA之年齡匹配的對照狗均分配至安慰劑治療組。在實驗當天開始，狗根據其所分配之治療組每日一次接受經口管飼投與呈溶液/懸浮液之實例2化合物持續3週。在第一次劑量投與之前及另外4週(28天)每週3次收集用於血漿ARGN及實例2化合物濃度測定之血液樣本。
在最後一次劑量投與(第20天)之前及之後的1、2、6、12及24小時收集用於血漿ARGN及實例2化合物濃度測定之其他血液樣本。藉 由利用夾心ELISA方案之免疫分析測定血漿ARGN濃度及利用LC-MS/MS法測定實例2化合物血漿濃度。計算血漿ARGN及實例2化合物的濃度之總統計及進行實例2化合物的濃度的非參數PK分析。
血漿ARGN濃度係以劑量反應方式受抑制，其中在每日投與0.1、1及10mg/kg實例2化合物之後的平均第21天抑制分別為33.8%、70.7%及80.3%。在正常及OA安慰劑治療狗中之ARGN抑制相當低，在-1.30%至13.4%的範圍內。ARGN濃度在正常與OA安慰劑狗之間無顯著性差異。實例2化合物血漿濃度係以成次比例方式隨劑量增加及快速地實現穩態低谷濃度。顯而易見，實例2化合物之增加的劑量及全身接觸導致血漿ARGN濃度之增加的抑制。因此，實例2化合物在每日一次經口投與之後在患有自然出現OA的狗中抑制其目標聚蛋白多糖酶。
藉由以下條款敘述本發明。
1.一種具有下式之化合物： 其中R1係選自甲基、乙基、丙基、二甲基及環丙基，或其醫藥上可接受的鹽。
2.如條款1之化合物，其具有下式： 式Ia，或 或其醫藥上可接受的鹽。
3.如條款1之化合物，其具有下式： 或其醫藥上可接受的鹽。
4.如條款3之化合物，其具有下式： 或其醫藥上可接受的鹽。
5.如條款1之化合物，其具有下式： 或其醫藥上可接受的鹽。
6.如條款5之化合物，其具有下式： 或其醫藥上可接受的鹽。
7.如條款1之化合物，其具有下式： 或其醫藥上可接受的鹽。
8.如條款7之化合物，其具有下式： 或其醫藥上可接受的鹽。
9.如條款1之化合物，其具有下式： 或其醫藥上可接受的鹽。
10.如條款9之化合物，其具有下式： 或其醫藥上可接受的鹽。
11.如條款1之化合物，其具有下式： 或其醫藥上可接受的鹽。
12.如條款11之化合物，其具有下式： 或其醫藥上可接受的鹽。
13.如條款1之化合物，其具有下式： 或其醫藥上可接受的鹽。
14.如條款13之化合物，其具有下式： 或其醫藥上可接受的鹽。
15.一種醫藥組合物，其包含如條款1至14中任一項之化合物，或其醫藥上可接受的鹽，及至少一種醫藥上可接受的載劑、賦形劑或稀釋劑。
16.如條款15之醫藥組合物，其中該組合物包括至少一種其他活性劑。
17.如條款15或16之醫藥組合物，其中該組合物為人類醫藥組合物。
18.如條款15或16之醫藥組合物，其中該組合物為獸用組合物。
19.如條款15至18中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物適用於經口投與。
20.如條款15至19中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物係呈錠劑、膠囊、溶液或懸浮液的形式。
21.一種治療有需要患者之關節炎的方法，該方法包括投與有效量之如條款1至14中任一項之化合物，或其醫藥上可接受的鹽至該患者。
22.如條款21之方法，其中對該患者投與至少一種其他活性劑。
23.如條款21或22之方法，其中該患者為人類。
24.如條款21或22之方法，其中該患者為狗。
25.如條款21至24中任一項之方法，其中該投與為經口投與。
26.如條款21至25中任一項之方法，其中該投與係利用呈錠劑、膠囊、溶液或懸浮液之該化合物進行。
27.一種抑制有需要患者之軟骨侵蝕的方法，該方法包括投與有效量之如條款1至14中任一項之化合物，或其醫藥上可接受的鹽至該患者。
28.如條款27之方法，其中對該患者投與至少一種其他活性劑。
29.如條款27或28之方法，其中該患者為人類。
30.如條款27或28之方法，其中該患者為狗。
31.如條款27至30中任一項之方法，其中該投與為經口投與。
32.如條款27至31中任一項之方法，其中該投與係利用呈錠劑、膠囊、溶液或懸浮液之該化合物進行。
33.如條款1至14中任一項之化合物，或其醫藥上可接受的鹽，其用於療法中。
34.如條款1至14中任一項之化合物，或其醫藥上可接受的鹽，其用於治療關節炎。
35.如條款1至14中任一項之化合物，或其醫藥上可接受的鹽，其用於抑制軟骨侵蝕。
36.一種如條款1至14中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽的用途，其用於製造藥物。
37.如條款36之用途，其中該藥物用於治療關節炎。
38.如條款36或37之用途，其中該藥物用於抑制軟骨侵蝕。
39.如條款36至38中任一項之用途，其中該藥物適用於經口投與。
40.如條款36至39中任一項之用途，其中該藥物係呈錠劑、膠囊、溶液或懸浮液的形式。

Claims (20)

  1. 一種化合物，其具有下式：
    Figure TWI620738B_C0001
    其中R1係選自甲基、乙基、丙基、二甲基及環丙基，或其醫藥上可接受的鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其具有下式：
    Figure TWI620738B_C0002
    或其醫藥上可接受的鹽。
  3. 如請求項1之化合物，其具有下式：
    Figure TWI620738B_C0003
    Figure TWI620738B_C0004
    Figure TWI620738B_C0005
    Figure TWI620738B_C0006
    Figure TWI620738B_C0007
    Figure TWI620738B_C0008
    或其醫藥上可接受的鹽。
  4. 如請求項3之化合物，其具有下式：
    Figure TWI620738B_C0009
    Figure TWI620738B_C0010
    Figure TWI620738B_C0011
    Figure TWI620738B_C0012
    Figure TWI620738B_C0013
    或其醫藥上可接受的鹽。
  5. 如請求項1之化合物，其具有下式：
    Figure TWI620738B_C0014
    或其醫藥上可接受的鹽。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物，或其醫藥上可接受的鹽，其用於療法。
  7. 如請求項1至5中任一項之化合物，或其醫藥上可接受的鹽，其用於治療關節炎。
  8. 如請求項1至5中任一項之化合物，或其醫藥上可接受的鹽，其用於抑制軟骨侵蝕。
  9. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至5中任一項之化合物，或其醫藥上可接受的鹽，及至少一種醫藥上可接受的載劑、賦形劑或稀釋劑。
  10. 如請求項9之醫藥組合物，其中該組合物包括至少一種其他活性劑。
  11. 如請求項9或10之醫藥組合物，其中該組合物為人類醫藥組合物。
  12. 如請求項9或10之醫藥組合物，其中該組合物為獸用組合物。
  13. 如請求項9或10之醫藥組合物，其中該醫藥組合物適用於經口投與。
  14. 如請求項9或10之醫藥組合物，其中該醫藥組合物係呈錠劑、膠囊、溶液或懸浮液的形式。
  15. 一種如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽的用途，其係用於製造用以治療關節炎之藥物。
  16. 如請求項15之用途，其中該藥物適用於經口投與。
  17. 如請求項15之用途，其中該藥物係呈錠劑、膠囊、溶液或懸浮液的形式。
  18. 如請求項15之用途，其中該藥物係用於與至少一種其他活性劑一起投與。
  19. 如請求項15之用途，其中該藥物係用於治療人類。
  20. 如請求項15之用途，其中該藥物係用於治療狗。
TW102137198A 2012-10-26 2013-10-15 聚蛋白多糖酶抑制劑 TWI620738B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261718965P 2012-10-26 2012-10-26
US61/718,965 2012-10-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201427955A TW201427955A (zh) 2014-07-16
TWI620738B true TWI620738B (zh) 2018-04-11

Family

ID=49515523

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW102137198A TWI620738B (zh) 2012-10-26 2013-10-15 聚蛋白多糖酶抑制劑

Country Status (20)

Country Link
US (1) US9206139B2 (zh)
EP (1) EP2912021B1 (zh)
JP (1) JP6251279B2 (zh)
KR (1) KR101689983B1 (zh)
CN (1) CN104755464B (zh)
AR (1) AR092971A1 (zh)
AU (1) AU2013334989B2 (zh)
BR (1) BR112015009032B1 (zh)
CA (1) CA2886526C (zh)
DK (1) DK2912021T3 (zh)
EA (1) EA026037B1 (zh)
ES (1) ES2645970T3 (zh)
HK (1) HK1211927A1 (zh)
HU (1) HUE034616T2 (zh)
MX (1) MX364207B (zh)
NZ (1) NZ706772A (zh)
PL (1) PL2912021T3 (zh)
PT (1) PT2912021T (zh)
TW (1) TWI620738B (zh)
WO (1) WO2014066151A1 (zh)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CU24405B1 (es) 2014-10-16 2019-05-03 Monsanto Technology Llc Proteínas de variantes de secuencias de aminoácidos de cry1da1 activas para lepidópteros
JO3501B1 (ar) * 2014-12-22 2020-07-05 Servier Lab مشتقات 5-{(بيبرازين - 1-يل)-3-أوكسو - بروبيل}- إيميدازوليدين-2، 4 - دايون كمثبطات ل adamts لمعالجة هشاشة العظام)
GB201610055D0 (en) 2016-06-09 2016-07-27 Galapagos Nv And Laboratoires Servier Les Novel compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders and osteoarthritis
GB201610056D0 (en) 2016-06-09 2016-07-27 Galapagos Nv And Laboratoires Servier Les Novel compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders and osteoarthritis
WO2021011723A1 (en) * 2019-07-18 2021-01-21 Avidence Therapeutics, Inc. Anti-osteoarthritis hydantoin compounds and related compositions and methods
EP3822265A1 (en) 2019-11-15 2021-05-19 Bayer AG Substituted hydantoinamides as adamts7 antagonists
EP3822268A1 (en) 2019-11-15 2021-05-19 Bayer Aktiengesellschaft Substituted hydantoinamides as adamts7 antagonists
US20230201208A1 (en) * 2020-04-20 2023-06-29 St. Jude Children's Research Hospital Composition and methods for treating respiratory diseases
WO2022007866A1 (zh) * 2020-07-09 2022-01-13 深圳信立泰药业股份有限公司 并三环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002096426A1 (en) * 2001-05-25 2002-12-05 Bristol-Myers Squibb Company Hydantion derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0202539D0 (sv) * 2002-08-27 2002-08-27 Astrazeneca Ab Compounds
ATE474829T1 (de) * 2005-06-27 2010-08-15 Amgen Inc Entzündungshemmende arylnitrilverbindungen
EP1902014A2 (en) * 2005-07-11 2008-03-26 Wyeth Glutamate aggrecanase inhibitors
AR059036A1 (es) * 2006-01-17 2008-03-12 Schering Corp Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios
TW200831488A (en) * 2006-11-29 2008-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002096426A1 (en) * 2001-05-25 2002-12-05 Bristol-Myers Squibb Company Hydantion derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases

Also Published As

Publication number Publication date
EA026037B1 (ru) 2017-02-28
MX364207B (es) 2019-04-16
KR20150058480A (ko) 2015-05-28
TW201427955A (zh) 2014-07-16
CN104755464A (zh) 2015-07-01
JP2015535248A (ja) 2015-12-10
ES2645970T3 (es) 2017-12-11
EP2912021B1 (en) 2017-08-16
PL2912021T3 (pl) 2018-01-31
DK2912021T3 (en) 2017-10-02
AU2013334989B2 (en) 2016-02-18
EP2912021A1 (en) 2015-09-02
AU2013334989A1 (en) 2015-04-23
PT2912021T (pt) 2017-11-14
CA2886526A1 (en) 2014-05-01
HUE034616T2 (en) 2018-02-28
BR112015009032A2 (pt) 2017-07-04
KR101689983B1 (ko) 2016-12-26
WO2014066151A1 (en) 2014-05-01
MX2015005297A (es) 2015-07-17
CA2886526C (en) 2018-03-27
JP6251279B2 (ja) 2017-12-20
HK1211927A1 (zh) 2016-06-03
CN104755464B (zh) 2017-03-29
BR112015009032B1 (pt) 2022-06-28
NZ706772A (en) 2018-05-25
EA201590621A1 (ru) 2015-07-30
US9206139B2 (en) 2015-12-08
US20150218107A1 (en) 2015-08-06
AR092971A1 (es) 2015-05-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI620738B (zh) 聚蛋白多糖酶抑制劑
MacPherson et al. Discovery of CGS 27023A, a non-peptidic, potent, and orally active stromelysin inhibitor that blocks cartilage degradation in rabbits
WO2017202274A1 (zh) 烟醇醚类衍生物、及其制法和药物组合物与用途
Sellmer et al. Marbostat-100 defines a new class of potent and selective antiinflammatory and antirheumatic histone deacetylase 6 inhibitors
Nara et al. Discovery of novel, highly potent, and selective quinazoline-2-carboxamide-based matrix metalloproteinase (MMP)-13 inhibitors without a zinc binding group using a structure-based design approach
JPWO2005095327A1 (ja) アニリン誘導体
JP2016536354A (ja) 非ホジキンリンパ腫を治療するための、ｈｄａｃ阻害剤単独またはｂｔｋ阻害剤との組み合わせ
JPH11502523A (ja) ラクタム含有ヒドロキサム酸誘導体、その製造およびメタロプロテアーゼ基質の阻害剤としての使用
JP2018530518A (ja) 荷電イオンチャネル遮断薬及び使用方法
JP5450407B2 (ja) 置換アミノ−キナゾリノン、前記化合物を含む薬物、それらの使用及び製造方法
EP0821669A1 (en) Hydroxamic and carboxylic acids as metalloprotease inhibitors
Macabuag et al. Developing HDAC4-selective protein degraders to investigate the role of HDAC4 in Huntington’s disease pathology
EA019838B1 (ru) КОВАЛЕНТНЫЕ КОНЪЮГАТЫ α,α-ДВУЗАМЕЩЕННОГО ГЛИЦИНОВОГО ЭФИРА И МОДУЛЯТОРА АКТИВНОСТИ ВНУТРИКЛЕТОЧНОГО ФЕРМЕНТА ИЛИ РЕЦЕПТОРА
G Li et al. Discovery of selective small molecular TACE inhibitors for the treatment of rheumatoid arthritis
Wu et al. Discovery of a novel oral proteasome inhibitor to block NLRP3 inflammasome activation with anti-inflammation Activity
EP1534706A1 (en) Furanthiazole derivatives as heparanase inhibitors
JP2023062141A (ja) グランザイムｂ阻害剤組成物ならびに皮膚の水泡形成および／または剥離の予防および／または処置のための方法
KR20220152535A (ko) 신규 3,5-디아미노벤조산계 화합물, 및 이것을 사용한 Pin1 저해제 및 염증성 질환의 치료제
JP2005501087A (ja) アリールピペラジンとアリールピペリジン、およびメタロプロテイナーゼ阻害剤としてのそれらの使用
BG99767A (bg) Лизинова сол на 6-хлоро-5-флуоро-3-(2-теноил)-2-оксиндол-1- карбоксамид
Cai et al. Discovery of a dual-acting inhibitor of interleukin-1β and STATs for the treatment of inflammatory bowel disease
WO2024023696A1 (en) Dosing regimen for a nlrp3 inhibitor