CN1422279A - A82846糖肽类似物的选择性n－酰化 - Google Patents

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Abstract

本发明提供在N1、N2或N3位上选择性酰化A82846A、A82846B、A82846C或PA－42867A糖肽的方法和用其制备的单酰化化合物。

Description

A82846糖肽类似物的选择性N-酰化
                    发明领域
本发明涉及选择性N-酰化糖肽尤其是A82846A、A82846B、A82846C和PA-42867A的方法。
                    背景
过去十年里肠球菌对万古霉素的抗性逐年增加。已知万古霉素是对许多革兰氏阳性菌的最后防线，包括甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌(MRSA)，迫切需要新的抗生素。近年来，在研究可有效对抗这些抗药株(包括万古霉素抗性肠球菌(VRE))新的抗生素中，研究集中在与万古霉素结构类似的糖肽上。
已经证实A82846糖肽类似物是对各种各样的多药抗性菌最有效糖肽中的部分糖肽。(参见例如，美国专利号5591714和5840684;及Cooper，R.D.G，N.J.Snyder，M.J.Zweifel，M.A.Staszak，S.C.Wilkie，T.I.Nicas，D.L.Mullen，T.F.Butler，M.J.Rodriguez，B.E.Huff和R.C.Thompson，“糖肽抗生素的还原性烷基化：合成和抗菌活性”，J.Antibiotics，49(6)，575-581(1996))。
天然A82846类似物和万古霉素得自相同大类的糖肽且具有非常类似的结构。主要差异包括在A82846类似物第6个氨基酸的苄基羟基上存在4-表-vancosaminyl糖，以及与万古霉素相反，在A82846类似物二糖的4-位氨基糖存在不同的立体化学。通常，这些变化导致抗菌活性增加。已经证实A82846类似物对肠球菌比万古霉素的活性更强，而对大多数葡萄球菌株具有等同活性。
由于糖肽抗生素结构复杂以及不溶于反应溶剂，所以糖肽抗生素的合成改进是困难的。文献公开了许多氨基酸酰化条件，其中许多条件已经成功用于万古霉素酰化。例如，美国专利号4639433、4643987和4698327描述了糖肽万古霉素的N-酰基衍生物A51568A、A51568B、M43A和M43D的制备。(另见Nagarajan，R.，A.A.Schabel，J.L.Occolowitz，F.T.Counter和J.L.Ott，“N-酰基万古霉素的合成和抗菌活性”， J.Antibiotics，41(10)，1430-1438(1988))。然而，大多数所述条件不生成A82846B的酰化产物。与万古霉素不同，在A82846类似物中存在3个独立酰化部位：2个糖氨基(N1和N2)和N-末端N-甲基亮氨酸氮(N3)，能够生成7种不同的产物，3种单取代产物-、3种二取代产物和1种三取代产物。
美国专利号5591714描述了A82846A、A82846B、A82846C和PA-42867-A的酰化。然而，其中描述的条件不提供如何选择性酰化N1和N2位或N3位的指导原则。因此，需要选择性酰化A82846糖肽类似物的改进方法。
                    概述
本发明提供通过用活化酯例如N-酰基-羟基琥珀酰亚胺或N-酰基-羟基邻苯二甲酰亚胺在二甲基亚砜(DMSO)中酰化母体糖肽来选择性酰化A82846糖肽例如A82846A、A82846B、A82846C和PA-42867A的N1或N2位的方法。或者，当用活化酯例如N-酰基-羟基琥珀酰亚胺或N-酰基-羟基邻苯二甲酰亚胺在甲醇水溶液中酰化母体糖肽时，可选择性酰化N3位。本发明也提供由其形成的N-单酰化糖肽化合物。
另外，本发明提供如下产品和方法：本文介绍的N-单酰化糖肽的药用组合物、单酰化糖肽用于治疗葡萄球菌感染的用途、单酰化糖肽用于制备治疗葡萄球菌感染的药物的用途、以及在存在所述微生物的部位提供有效量所述糖肽(或者接触所述微生物)来控制对所述单酰化糖肽抗微生物活性敏感的微生物生长的方法。
                    详细描述定义
以上使用以及在本发明整个说明书中使用的下列术语，除非另外指明，应理解为具有下面的含义：
母体糖肽A82846A、A82846B、A82846C和PA-42867A用以下结构式表式，X和Y的相应标识列于结构式下面的表格。
Figure A0180773800131
                化合物          X     Y
                A82846A        H     Cl
                A82846B        Cl    Cl
                A82846C        H     H
                PA-42867A      C1    H
“酸生物电子等排物”是指具有对羧基产生广泛相似生物学特性的化学和物理相似性的基团(参见Lipinski，Annual Reports inMedicinal Chemistry，“药物设计中的生物电子等排性”21，283(1986)；Yun，Hwahak Sekye，“生物电子等排性在新药设计中的应用”33，576-579，(1 993)；Zhao，Huaxue，Tongbao，“药物设计中先导化合物的生物电子等排置换和发展”34-38，(1995)；Graham，Theochem，“应用于药物设计的理论研究：生物电子等排物中的从头开始电子分布” 343，105-109，(1995))。合适的酸生物电子等排物的实例包括：-C(O)-NHOH、-C(O)-CH2OH、-C(O)-CH2SH、-C(O)-NH-CN、磺基、膦酰基、烷基磺酰基氨基甲酰基、四唑基、芳基磺酰基氨基甲酰基、N-甲氧基氨基甲酰基、杂芳基磺酰基氨基甲酰基、3-羟基-3-环丁烯-1，2-二酮、3，5-二氧代-1，2，4-噁二唑烷基或羟基杂芳基例如3-羟基异噁唑基和3-羟基-1-甲基吡唑基。
“酸性官能团”是指载荷酸性氢的部分。典型酸性官能团包括羧基(-C(O)OH)、酸生物电子等排物、咪唑基、巯基和合适的羟基例如芳族羟基，例如羟基苯基。
“酸保护基团”是指这样的易于除去的基团：本领域已知在合成过程中保护羧基的酸性氢免于不需要反应，例如封闭或保护酸官能团而进行涉及所述化合物其它功能部位的反应，并且可被选择性除去。这样的酸保护基团是本领域技术人员熟知的，如在美国专利号3840556和3719667介绍，已经广泛用于羧基的保护，其公开内容通过引用结合到本文中。关于合适的酸保护基团，参见T.W.Green和P.G.M.Wuts，“有机化学保护基团”，John Wiley和Sons，1991。酸保护基团也包括本文定义的氢化不稳定酸保护基团。酸保护基团的实例包括酯类，例如取代和未取代的C1-C8低级烷基(例如甲基、乙基、叔丁基、甲氧基甲基、甲基硫代甲基、2，2，2-三氯乙基等)、四氢吡喃基、取代和未取代的苯基烷基(例如苄基和它们的取代衍生物，例如烷氧基苄基或硝基苄基等)、肉桂基、二烷基氨基烷基(例如二甲基氨基乙基等)、三甲基甲硅烷基、取代和未取代的酰胺和酰肼(例如N，N-二甲基胺、7-硝基吲哚、肼、N-苯基肼等的酰胺和酰肼)、酰氧基烷基(例如新戊酰氧基甲基或丙酰氧基甲基等)、芳酰氧基烷基(例如苯甲酰氧基乙基等)、烷氧基羰基烷基(例如甲氧基羰基甲基、环己基氧基羰基甲基等)、烷氧基羰氧基烷基(例如叔丁氧基羰氧基甲基等)、烷氧基羰基氨基烷基(例如叔丁氧基羰基氨基甲基等)、烷基氨基羰基氨基烷基(例如甲基氨基羰基氨基甲基等)、酰氨基烷基(例如乙酰氨基甲基等)、杂环基羰氧基烷基(例如4-甲基哌嗪基羰氧基甲基等)、二烷基氨基羰基烷基(例如二甲基氨基羰基-甲基等)、(5-(低级烷基)-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)烷基(例如(5-叔丁基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)等)、以及(5-苯基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)烷基(例如(5-苯基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基等)。
“酸不稳定胺保护基团”是指本文定义的胺保护基团，其用酸处理易于除去，而对其它试剂相对稳定。典型酸不稳定胺保护基团为BOC。
“酰基”是指H-CO-、(脂族或环基)-CO-或(芳族或杂芳族)-CO-基团，其中脂族、环基、芳族或杂芳族基团见本文介绍。优选酰基包含低级烷基；更优选酰基包括4-苯基苯甲酰基、4-(4’-氯代苯基)苯甲酰基、4-辛氧基苯甲酰基、辛酰基和8-苯基辛酰基。典型酰基包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、2-甲基丙酰基、丁酰基、棕榈酰基、丙烯酰基、丙炔酰基和环己基羰基。
“脂族”是指本文定义的烷基、链烯基或炔基。
“脂族基团取代基”是指本文定义的连接于脂族基团的取代基，包括：芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、环氧基、芳氧基、杂芳氧基、酰基或其硫代类似物、环基羰基或其硫代类似物、芳酰基或其硫代类似物、杂芳酰基或其硫代类似物、酰氧基、环基羰氧基、芳酰氧基、杂芳酰氧基、卤代、硝基、氰基、羧基(酸)、酸生物电子等排物、烷氧基羰基、环氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳氧基羰基、烷基磺酰基、环基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基亚硫酰基、环基亚硫酰基、芳基亚硫酰基、杂芳基亚硫酰基、烷硫基、环硫基、芳硫基、杂芳硫基、环基、芳基重氮基、杂芳基重氮基、硫醇基、亚甲基(H2C＝)、氧代(O＝)、硫代(S＝)、Y1Y2N-、Y1Y2NC(O)-、Y1Y2NC(O)O-、Y1Y2NC(O)NY3-或Y1Y2NSO2-，其中Y1、Y2和Y3独立为氢、任选取代的烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，或者当取代基为Y1Y2N-时，则Y1和Y2中的一个基团可为本文定义的酰基、环基羰基、芳酰基、杂芳酰基、烷氧基羰基、环氧基羰基、芳氧基羰基或杂芳氧基羰基，且Y1和Y2中的另一个基团同前定义，或者当取代基为Y1Y2NC(O)-、Y1Y2NC(O)O-、Y1Y2NC(O)NY3-或Y1Y2NSO2-时，Y1和Y2也可与连接Y1和Y2的N原子一起形成4-7元的氮杂杂环基或氮杂杂环烯基。酸性/酰胺脂族基团取代基为羧基(酸)、酸生物电子等排物和Y1Y2NCO-。非-酸性极性脂族基团取代基为羟基、氧代(O＝)、硫代(S＝)、酰基或其硫代类似物、环基羰基或其硫代类似物、芳酰基或其硫代类似物、杂芳酰基或其硫代类似物、烷氧基羰基、环氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳氧基羰基、酰氧基、环基羰氧基、芳酰氧基、杂芳酰氧基、烷基磺酰基、环基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基亚硫酰基、环基亚硫酰基、芳基亚硫酰基、杂芳基亚硫酰基、硫醇基、Y1Y2N-、Y1Y2NC(O)-、Y1Y2NC(O)O-、Y1Y2NC(O)NY3-或Y1Y2NSO2-。带有脂族取代基的脂族基团的实例包括如下：甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、乙氧基乙氧基、(甲氧基-、苄氧基-、苯氧基-或乙氧基)羰基(甲基或乙基)、苄氧基羰基、吡啶基甲氧基羰基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、正丁氧基甲基、环戊基甲氧基乙基、苯氧基丙基、苯氧基烯丙基、三氟甲基、环丙基甲基、环戊基甲基、羧基(甲基或乙基)、2-苯乙基、苄氧基、1-或2-萘基-甲氧基、4-吡啶基甲氧基、苄氧基乙基、3-苄氧基烯丙基、4-吡啶基甲氧基乙基、4-吡啶基甲氧基烯丙基、苄基、2-苯乙基、萘基甲基、苯乙烯基、4-苯基-1，3-戊二烯基、苯基丙炔基、3-苯基丁-2-炔基、吡啶-3-基乙炔基和喹啉-3-基乙炔基、4-吡啶基乙炔基、4-吡啶基乙烯基、噻吩基乙烯基、吡啶基乙烯基、咪唑基乙烯基、吡嗪基乙烯基、吡啶基戊烯基、吡啶基己烯基和吡啶基庚烯基、噻吩基甲基、吡啶基甲基、咪唑基甲基、吡嗪基甲基、四氢吡喃基甲基和四氢吡喃基甲氧基甲基。
“链烯酰基”是指链烯基-CO-基团，其中链烯基见本文定义。
“链烯基”是指含碳-碳双键且其链具有约2-约15个碳原子的直链或支链脂族烃基基团。优选链烯基在链上具有2-约12个碳原子;且更优选链烯基在链上具有约2-约4个碳原子。支链脂族烃基是指一个或多个低级烷基例如甲基、乙基或丙基与线性链烯基链连接。“低级链烯基”是指约2-约4个碳原子的直链或支链链烯基。链烯基任选被一个或多个本文定义的相同或不同“脂族基团取代基”取代。典型链烯基包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、庚烯基、辛烯基、环己基丁烯基和癸烯基。
“链烯氧基”是指链烯基-O-基团，其中链烯基见本文介绍。典型链烯氧基包括烯丙氧基或3-丁烯氧基。
“烷氧基”是指烷基-O-基团，其中烷基见本文介绍。典型烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和庚氧基。
“烷氧基羰基”是指烷基-O-CO-，其中烷基见本文定义。典型烷氧基羰基包括甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基。
“烷基”是指在链上具有约1-约20个碳原子的直链或支链脂族烃基基团。优选烷基在链上具有1-约12个碳原子，更优选本文定义的低级烷基。支链烷基是指一个或多个低级烷基例如甲基、乙基或丙基与线性烷基链连接。“低级烷基”是指链上含有约1-约4个碳原子的支链或支链烷基。烷基任选被一个或多个本文定义的相同或不同“脂族基团取代基”取代。
“烷基亚硫酰基”是指烷基-SO-基团，其中烷基见本文定义。优选基团为其中烷基为低级烷基的基团。
“烷基磺酰基”是指烷基-SO2-基团，其中烷基见本文定义。优选基团为其中烷基为低级烷基的基团。
“烷基磺酰基氨基甲酰基”是指烷基-SO2-NH-C(＝O)-基团，其中烷基见本文介绍。优选烷基磺酰基氨基甲酰基为其中烷基为C1-4烷基的基团。
“烷硫基”是指烷基-S-基团，其中烷基见本文介绍。典型烷硫基包括甲硫基、乙硫基、异丙基硫基和庚硫基。
“炔酰基”是指炔基-CO-基团，其中炔基见本文定义。
“炔基”是指含有碳-碳叁键且在链上具有约2-约15个碳原子的直链或支链脂族烃基基团。优选炔基在链上具有2-约12个碳原子，更优选在链上具有约2-约4个碳原子。支链炔基是指一个或多个低级烷基例如甲基、乙基或丙基与线性炔基链连接。“低级炔基”是指在其直链或支链上含有约2-约4个碳原子。炔基任选被一个或多个相同或不同本文所述的“脂族基团取代基”取代。典型炔基包括乙炔基、丙炔基、正丁炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基、庚炔基、辛炔基和癸炔基。
“炔氧基”是指炔基-O-基团，其中炔基见本文介绍。典型炔氧基包括丙炔氧基或3-丁炔氧基。
“胺保护基团”是指本领域已知合成过程中保护氨基免于不需要反应且可选择性除去的易于除去的基团。胺保护基团用于合成过程中保护基团免于不需要反应是众所周知的，而且许多这样的保护基团是已知的，例如，T.W.Green和P.G.M.Wuts，“有机合成保护基团，John Wiley和Sons，New York(1991)，其通过引用结合到本文中。胺保护基团也包括“酸不稳定胺保护基团”和“氢化不稳定胺保护基团”。具体的胺保护基团有酰基，包括甲酰基、乙酰基、氯代乙酰基、三氯代乙酰基、邻-硝基苯基乙酰基、邻-硝基苯氧基乙酰基、三氟乙酰基、乙酰乙酰基、4-氯代丁酰基、异丁酰基、邻-硝基肉桂酰基、吡啶甲酰基、酰基异硫代氰酸酯、氨基己酰基、苯甲酰基等，以及酰氧基，包括甲氧基-羰基、9-芴基甲氧基羰基、2，2，2-三氟乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基-羰基、乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、叔丁氧基羰基(BOC)、1，1-二甲基-丙炔氧基羰基、苄氧基羰基(CBZ)、对-硝基苄氧基羰基、2，4-二氯-苄氧基羰基等。
“芳族基团”是指本文定义的芳基或杂芳基。典型芳族基团包括苯基、卤代苯基和氮杂杂芳基。
“芳酰基”是指芳基-CO-基团，其中芳基见本文介绍。典型基团包括苯甲酰基以及1-和2-萘甲酰基。
“芳基”是指约6-约14个碳原子、优选约6-约10个碳原子的芳族单环或多环系统。芳基包括本文定义的稠合芳基环烯基、稠合芳基环烷基、稠合芳基杂环烯基和稠合芳基杂环基，这种情况下通过芳基部分连接。芳基任选被一个或多个相同或不同本文定义的“环基取代基”取代。典型芳基包括苯基或萘基，或取代苯基或取代萘基。优选芳基为苯基和联苯基。
“芳基重氮基”是指芳基-重氮基-基团，其中芳基和重氮基团见本文定义。
“亚芳基”是指任选取代的1，2-、1，3-、1，4-二价芳基，其中芳基见本文定义。典型亚芳基包括任选取代的亚苯基、亚萘基和亚茚满基。特别的亚芳基为任选取代的亚苯基。合适的取代基包括以上定义的一个或多个“环基取代基”。
“芳氧基”是指芳基-O-基团，其中芳基见本文定义。典型基团包括苯氧基和2-萘氧基。
“芳氧基羰基”是指芳基-O-CO-基团，其中芳基见本文定义。典型芳氧基羰基包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。
“芳基磺酰基”是指芳基-SO2-基团，其中芳基见本文定义。
“芳基磺酰基氨基甲酰基”是指芳基-SO2-NH-C(＝O)-基团，其中芳基见本文介绍。典型芳基磺酰基氨基甲酰基为苯基磺酰基氨基甲酰基。
“芳基亚硫酰基”是指芳基-SO-基团，其中芳基见本文定义。
“芳硫基”是指芳基-S-基团，其中芳基见本文介绍。典型芳硫基包括苯硫基和萘硫基。
“羧基”是指HO(O)C-(羧酸)基团。
“环烯基”是指约3-约10个碳原子、优选约5-约10个碳原子且包含至少一个碳-碳双键的非-芳族单环或多环系统。环烯基包括本文定义的稠合芳基环烯基和稠合杂芳基环烯基，在这种情况下通过其环烯基部分结合。环系统环的优选环大小包括约5-约6个环原子;这样的优选环大小也称为“低级”。“环烯基”任选被一个或多个相同或不同本文定义的“环基取代基”取代。典型单环烯基包括环戊烯基、环己烯基、环庚烯基等。典型多环环烯基为降冰片烯基。
“环烷基”是指约3-约10个碳原子、优选约5-约10个碳原子的非-芳族单环或多环系统。环系统环的优选环大小包括约5-约6个环原子；并且这样的优选环大小也称作“低级”。环烷基包括本文定义的稠合芳基环烷基和稠合杂芳基环烷基，在这种情况下通过其环烷基部分结合。“环烷基”任选被一个或多个相同或不同本文定义的“环基取代基”取代。典型单环环烷基包括环戊基、环己基、环庚基等。典型多环环烷基包括1-萘烷、降冰片基、金刚烷-(1-或2-)基等。
“亚环烷基”是指具有约4-约8个碳原子的二价饱和碳环基团。典型亚环烷基包括1，2-、1，3-或1，4-顺式或反式亚环己基。
“环”是指本文定义的环烷基、环烯基、杂环基或杂环烯基。如在与术语环的联合所用的术语“低级”如在此关于环烷基、环烯基、杂环基或杂环烯基指明的相同。
“环氧基”是指环基-O-基团，其中环基见本文介绍。典型环烷氧基包括环戊氧基、环己氧基、奎宁环氧基、五亚甲基硫氧基、四氢吡喃氧基、四氢硫代氧基、吡咯烷氧基、四氢呋喃氧基或7-氧杂双环[2.2.1]庚烷氧基、羟基四氢吡喃氧基和羟基-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷氧基。
“环基亚硫酰基”是指环基-S(O)-基团，其中环基见本文介绍。
“环基磺酰基”是指环基-S(O)2-基团，其中环基见本文介绍。
“环硫基”是指环基-S-基团，其中环基见本文介绍。
“重氮基”是指二价-N＝N-基团。
“有效量”是指本发明的化合物/组合物产生需要治疗作用的有效量。
“稠合芳基环烯基”是指稠合的本文定义的芳基和环烯基。优选的稠合芳基环烯基为其中芳基为苯基和环烷基由约5-约6个环原子组成的基团。稠合芳基环烯基变体可通过能够键合的任何环系原子结合。稠合芳基环烯基可任选被一个或多个环基取代基取代，其中“环基取代基”见本文定义。典型稠合芳基环烯基包括1，2-二氢亚萘基、茚基等。
“稠合芳基环烷基”是指稠合的本文定义的芳基和环烷基。优选的稠合芳基环烷基为其中芳基为苯基和环烷基由约5-约6个环原子组成的基团。稠合芳基环烷基变体可通过能够键合的任何环系原子结合。稠合芳基环烷基可任选被一个或多个环基取代基取代，其中“环基取代基”见本文定义。典型稠合芳基环烷基包括1，2，3，4-四氢-亚萘基等。
“稠合芳基杂环烯基”是指稠合的本文定义的芳基和杂环烯基。优选的稠合芳基杂环烯基为其中芳基为苯基和杂环烯基由约5-约6个环原子组成的基团。稠合芳基杂环烯基变体可通过能够键合的任何环系原子结合。氮杂、氧杂或硫杂作为稠合芳基杂环烯基的杂环烯基部分之前的前缀的定义为至少一个氮、氧或硫原子分别作为环原子存在。稠合芳基杂环烯基可任选被一个或多个环基取代基取代，其中“环基取代基”见本文定义。稠合芳基杂环烯基的氮原子可为碱性氮原子。稠合芳基杂环烯基的杂环烯基部分的氮或硫原子也可任选被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。典型稠合芳基杂环烯基包括3H-二氢吲哚基、1H-2-氧代喹啉基、2H-1-氧代异喹啉基、1，2-二-氢喹啉基、3，4-二氢喹啉基、1，2-二氢异喹啉基、3，4-二氢异喹啉基等。
“稠合芳基杂环基”是指稠合的本文定义的芳基和杂环基。优选的稠合芳基杂环基为其中芳基为苯基和杂环基由约5-约6个环原子组成的基团。稠合芳基杂环基变体可通过能够键合的任何环系原子结合。氮杂、氧杂或硫杂作为稠合芳基杂环基的杂环基部分之前的前缀定义为至少一个氮、氧或硫原子分别作为环原子存在。稠合芳基杂环基可任选被一个或多个环基取代基取代，其中“环基取代基”见本文定义。稠合芳基杂环基的氮原子可为碱性氮原子。稠合芳基杂环基的杂环基部分的氮或硫原子也可任选被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。典型优选稠合芳基杂环基环系统包括二氢吲哚基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、1H-2，3-二氢异吲哚-2-基、2，3-二氢苯并[f]异吲哚-2-基、1，2，3，4-四氢苯并[g]异喹啉-2-基等。
“稠合杂芳基环烯基”是指稠合的本文定义的杂芳基和环烯基。优选的稠合杂芳基环烯基为其中杂芳基为苯基和环烯基由约5-约6个环原子组成的基团。稠合杂芳基环烯基变体可通过能够键合的任何环系原子结合。氮杂、氧杂或硫杂作为稠合杂芳基环烯基的环烯基部分之前的前缀定义为至少一个氮、氧或硫原子分别作为环原子存在。稠合杂芳基环烯基可任选被一个或多个环基取代基取代，其中“环基取代基”见本文定义。稠合杂芳基环烯基的氮原子可为碱性氮原子。稠合杂芳基环烯基的杂芳基部分的氮原子也可任选被氧化为相应的N-氧化物。典型稠合杂芳基环烯基包括5，6-二氢喹啉基、5，6-二氢异喹啉基、5，6-二氢喹喔啉基、5，6-二氢喹唑啉基、4，5-二氢-1H-苯并咪唑基、4，5-二氢苯并噁唑基等。
“稠合杂芳基环烷基”是指稠合的本文定义的杂芳基和环烷基。优选的稠合杂芳基环烷基为其中杂芳基由约5-约6个环原子组成和环烷基由约5-约6个环原子组成的基团。稠合杂芳基环烷基变体可通过能够键合的任何环系原子结合。氮杂、氧杂或硫杂作为稠合杂芳基环烷基的杂芳基部分之前的前缀定义为至少一个氮、氧或硫原子分别作为环原子存在。稠合杂芳基环烷基可任选被一个或多个环基取代基取代，其中“环基取代基”见本文定义。稠合杂芳基环烷基的氮原子可为碱性氮原子。稠合杂芳基环烷基的杂芳基部分的氮原子也可任选被氧化为相应的N-氧化物。典型稠合杂芳基环烷基包括5，6，7，8-四氢喹啉基、5，6，7，8-四氢异喹啉基、5，6，7，8-四氢喹喔啉基、5，6，7，8-四氢喹唑啉基、4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑基、4，5，6，7-四氢苯并噁唑基、1H-4-氧杂-1，5-二氮杂萘-2-酮基、1，3-二氢咪唑-4，5-吡啶-2-酮基等。
“稠合杂芳基杂环烯基”是指稠合的本文定义的杂芳基和杂环烯基。优选的稠合杂芳基杂环烯基为其中杂芳基由约5-约6个环原子组成和杂环烯基由约5-约6个环原子组成的基团。稠合杂芳基杂环烯基变体可通过能够键合的任何环系原子结合。氮杂、氧杂或硫杂作为稠合杂芳基杂环烯基的杂芳基或杂环烯基部分之前的前缀定义为至少一个氮、氧或硫原子分别作为环原子存在。稠合杂芳基杂环烯基可任选被一个或多个环基取代基取代，其中“环基取代基”见本文定义。稠合杂芳基杂环烯基的氮原子可为碱性氮原子。稠合杂芳基杂环基的杂芳基部分的氮或硫原子也可任选被氧化为相应的N-氧化物。稠合杂芳基杂环基的杂芳基或杂环基部分的氮或硫原子也可任选被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。典型稠合杂芳基杂环烯基包括7，8-二氢[1，7]萘啶基、1，2-二氢[2，7]-萘啶基、6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶基、1，2-二氢-1，5-萘啶基、1，2-二氢-1，6-萘啶基、1，2-二氢-1，7-萘啶基、1，2-二氢-1，8-萘啶基、1，2-二氢-2，6-萘啶基等。
“稠合杂芳基杂环基”是指稠合的本文定义的杂芳基和杂环基。优选的稠合杂芳基杂环基为其中杂芳基由约5-约6个环原子组成和杂环基由约5-约6个环原子组成的基团。稠合杂芳基杂环基变体可通过能够键合的任何环系原子结合。氮杂、氧杂或硫杂作为稠合杂芳基杂环基的杂芳基或杂环基部分之前的前缀定义为至少一个氮、氧或硫原子作为环原子分别存在。稠合杂芳基杂环基可任选被一个或多个环基取代基取代，其中“环基取代基”见本文定义。稠合杂芳基杂环基的氮原子可为碱性氮原子。稠合杂芳基杂环基的杂芳基部分的氮或硫原子也可任选被氧化为相应的N-氧化物。稠合杂芳基杂环基的杂芳基或杂环基部分的氮或硫原子也可任选被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。典型稠合杂芳基杂环基包括2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-b]喹啉-2-基、1，2，3，4-四氢苯并[b][1，7]萘啶-2-基、1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]萘啶-2-基、1，2，3，4-四-氢-9H-吡咯并[3，4-b]吲哚-2-基、1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基、2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-b]吲哚-2-基、1H-2，3，4，5-四氢氮杂并[3，4-b]吲哚-2-基、1H-2，3，4，5-四-氢氮杂并[4，3-b]吲哚-3-基、1H-2，3，4，5-四氢氮杂并[4，5-b]吲哚-2-基、5，6，7，8-四氢[1，7]萘啶基、1，2，3，4-四氢[2，7]萘啶基、2，3-二氢[1，4]二氧芑并[2，3-b]吡啶基、2，3-二氢[1，4]二氧芑并[2，3-b]吡啶基、3，4-二氢-2H-1-氧杂[4，6]二氮杂萘基、4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶基、6，7-二氢[5，8]二氮杂萘基、1，2，3，4-四氢[1，5]萘啶基、1，2，3，4-四氢[1，6]萘啶基、1，2，3，4-四氢[1，7]萘啶基、1，2，3，4-四氢[1，8]萘啶基、1，2，3，4-四氢[2，6]萘啶基等。
“卤代”是指氟、氯、溴或碘。优选为氟、氯或溴，且更优选为氟或氯。
“杂芳酰基”是指杂芳基-CO-基团，其中杂芳基见本文介绍。典型基团包括噻吩甲酰基、烟酰基、吡咯-2-基羰基以及1-和2-萘甲酰基和吡啶甲酰基。
“杂芳基”是指约5-约14个碳原子、优选约5-约10个碳原子的芳族单环或多环的环系统，其中环系统中的一个或多个碳原子为碳以外的元素，例如氮、氧或硫。环系统环的优选环大小包括约5-约6个环原子。当通过其杂芳基部分结合时，杂芳基包括本文定义的稠合杂芳基环烯基、稠合杂芳基环烷基、稠合杂芳基杂环烯基和稠合杂芳基杂环基。“杂芳基”也可任选被一个或多个相同或不同本文定义的“环基取代基”取代。氮杂、氧杂或硫杂作为杂芳基之前的前缀定义为至少一个氮、氧或硫原子作为环原子分别存在。杂芳基的氮原子可为碱性氮原子且也可任选被氧化为相应的N-氧化物。典型杂芳基和取代的杂芳基包括吡嗪基、噻吩基、异噻唑基、噁唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、1，2，4-噻二唑基、哒嗪基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、咪唑并[1，2-a]吡啶、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基、呋喃基、咪唑基、吲哚基、中氮茚基、异噁唑基、异喹啉基、异噻唑基、噁二唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、1，3，4-噻二唑基、噻唑基、噻吩基和三唑基。优选杂芳基为吡嗪基。
“杂芳基重氮基”是指杂芳基-偶氮-基团，其中杂芳基和偶氮基团见本文定义。
“亚杂芳基”是指衍生自杂芳基的二价基团，其中杂芳基见本文介绍。具体的亚杂芳基为任选取代的亚吡啶基。
“杂芳基磺酰基氨基甲酰基”是指杂芳基-SO2-NH-C(＝O)-基团，其中杂芳基见本文介绍。
“杂环烯基”是指约3-约10个碳原子、优选约5-约10个碳原子的非-芳族单环或多环烃环系统，其中环系统中的一个或多个碳原子为碳以外的元素，例如氮、氧或硫原子，并且其包含至少一个碳-碳双键或碳-氮双键。环系统环的优选环大小包括约5-约6个环原子;这样的优选环大小也称作“低级”。当通过它们的杂环烯基部分结合时，杂环烯基包括本文定义的稠合芳基杂环烯基和稠合杂芳基杂环烯基。氮杂、氧杂或硫杂作为杂环烯基之前的前缀定义为至少一个氮、氧或硫原子分别作为环原子存在。杂环烯基可任选被一个或多个环基取代基取代，其中“环基取代基”见本文定义。杂环烯基的氮原子可为碱性氮原子。杂环烯基的氮或硫原子也可任选被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。典型单环氮杂杂环烯基包括1，2，3，4-四氢吡啶、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡啶基、1，2，3，6-四-氢吡啶、1，4，5，6-四氢嘧啶、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基等。典型氧杂杂环烯基包括3，4-二氢-2H-吡喃、二氢呋喃基和氟代二氢呋喃基。典型多环氧杂杂环烯基包括7-氧杂双环[2.2.1]庚烯基。典型单环硫杂杂环烯基环包括二氢噻吩基和二氢硫代吡喃基。
“杂环基”是指约3-约10个碳原子、优选约5-约10个碳原子的非-芳族饱和单环或多环的环系统，其中环系统中的一个或多个碳原子为碳以外的元素，例如氮、氧或硫。环系统环的优选环大小包括约5-约6个环原子；这样的优选的环大小也称作“低级”。当通过它们的杂环基部分结合时，杂环基包括本文定义的稠合芳基杂环基和稠合杂芳基杂环基。氮杂、氧杂或硫杂作为杂环基之前的前缀定义为至少一个氮、氧或硫原子分别作为环原子存在。杂环基可任选被一个或多个相同或不同本文定义的“环基取代基”取代。杂环基的氮原子可为碱性氮原子。杂环基的氮或硫原子也可任选被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。典型单环杂环基环包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，3-二氧戊环基、1，4-二噁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢硫代吡喃基等。
“水合物”是指其中溶剂分子为H2O的溶剂合物。
“N-氧基琥珀酰亚胺”是指以下结构部分
Figure A0180773800261
“N-氧化物”是指以下结构部分
“患者”包括人和其它哺乳动物。
“药学上可接受的盐”指本发明化合物的相对于无毒性无机和有机酸加成盐和碱加成盐。化合物的最后分离和纯化期间可就地制备这些盐。尤其是分别通过使游离碱形式的纯化化合物与合适的有机酸或无机酸反应，然后分离因此形成的盐，从而可制备酸加成盐。典型酸加成盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、枸橼酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘甲酸盐、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐、氨基磺酸盐、丙二酸盐、水杨酸盐、丙酸盐、亚甲基-双-β-羟基萘甲酸盐、龙胆酸盐、羟乙磺酸盐、二-对甲苯甲酰基酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、环己基氨基磺酸盐和奎尼酸盐月桂基磺酸盐等。参见例如S.M.Berge等，“药用盐”， J.Pharm.Sci.， 66，1-19(1977)，其通过引用结合到本文中。通过使其酸形式的纯化化合物与合适的有机碱或无机碱分别反应并分离因此形成的盐，也可制备碱加成盐。碱加成盐包括药学上可接受的金属盐和胺盐。合适的金属盐包括钠、钾、钙、钡、锌、镁和铝盐。优选钠盐和钾盐。由以下金属碱可制备合适的无机碱加成盐，包括：氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铝、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化锌。由具有形成稳定盐的足够碱性的胺且优选包括因为毒性低和可医学应用而在药物化学中经常使用的胺，可制备合适的胺碱加成盐。包括：氨、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N，N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、二乙醇胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙胺、二乙胺、哌嗪、三(羟基甲基)-氨基甲烷、四甲基氢氧化铵、三乙胺、二苄基胺、ephenarmine、去氢枞胺、N-乙基哌啶、苄基胺、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、碱性氨基酸，例如赖氨酸和精氨酸，以及二环己基胺等。
“环基基团取代基”是指与芳族或非-芳族环系统连接的取代基，包括：芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、环氧基、芳氧基、杂芳氧基、酰基或其硫代类似物、环基羰基或其硫代类似物、芳酰基或其硫代类似物、杂芳酰基或其硫代类似物、酰氧基、环基羰氧基、芳酰氧基、杂芳酰氧基、卤代、硝基、氰基、羧基(酸)、酸生物电子等排物、烷氧基羰基、环氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳氧基羰基、烷基磺酰基、环基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基亚硫酰基、环基亚硫酰基、芳基亚硫酰基、杂芳基亚硫酰基、烷硫基、环硫基、芳硫基、杂芳硫基、环基、芳基重氮基、杂芳基重氮基、硫醇基、Y1Y2N-、Y1Y2NC(O)-、Y1Y2NC(O)O-、Y1Y2NC(O)NY2-或Y1Y2NSO2-，其中Y1、Y2和Y3独立为氢、任选取代的烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，或者当取代基为Y1Y2N-时，则Y1和Y2中的一个基团可为本文定义的酰基、环基羰基、芳酰基、杂芳酰基、烷氧基羰基、环氧基羰基、芳氧基羰基或杂芳氧基羰基，且Y1和Y2中的另一个基团同前定义，或者当取代基为Y1Y2NC(O)-、Y1Y2NC(O)O-、Y1Y2NC(O)NY3-或Y1Y2NSO2-时，Y1和Y2也可与其连接的N原子一起形成4-7元的氮杂杂环基或氮杂杂环烯基。当环系统是饱和或部分饱和环系统时，“环基取代基”还包括亚甲基(H2C＝)、氧代(O＝)和硫代(S＝)。酸性/酰胺环基取代基为羧基(酸)、酸生物电子等排物和Y1Y2NCO-。非酸性极性环基取代基为羟基、氧代(O＝)、硫代(S＝)、酰基或其硫代类似物、环基羰基或其硫代类似物、芳酰基或其硫代类似物、杂芳酰基或其硫代类似物、烷氧基羰基、环氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳氧基羰基、酰氧基、环基羰氧基、芳酰氧基、杂芳酰氧基、烷基磺酰基、环基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基亚硫酰基、环基亚硫酰基、芳基亚硫酰基、杂芳基亚硫酰基、硫醇基、Y1Y2N-、Y1Y2NC(O)-、Y1Y2NC(O)O-、Y1Y2NC(O)NY3-或Y1Y2NSO2-。
“溶剂合物”是指本发明化合物与一种或多种溶剂分子的物理缔合。这种物理缔合包括氢键合。在某些情况下，溶剂合物应能够分离，例如当一种或多种溶剂分子掺入到结晶固体的晶格中时。“溶剂合物”包含溶液相和可分离的溶剂合物。典型溶剂合物包括水合物、乙醇合物、甲醇合物等。
术语“甲醇水溶液”是指甲醇和水的混合物，优选甲醇含约40％-约60％水的甲醇；更优选约1∶1甲醇和水。
实施方案
在本发明第一个实施方案中，提供用于制备在其N1或N2位酰化的单酰化糖肽的方法。该方法包括在二甲基亚砜中用选自N-酰基-羟基琥珀酰亚胺和N-酰基-羟基邻苯二甲酰亚胺的活化酯酰化选自A82846A、A82846B、A82846C和PA-42867-A的母体糖肽，得到单酰化的糖肽。
在一个优选实施方案中，活化酯为式Ia的N-酰基-羟基琥珀酰亚胺其中：
R0为C2-C13烷酰基，或式 Ia’基团
Figure A0180773800301
m为0-15的整数；
n为0、1或2，条件是m+n不等于0；和
Ra为H、卤代、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、-NH2、-NH(C1-C3烷基)或-N((C1-C3)烷基)2。
在另一个优选实施方案中，单酰化糖肽为下式I其中：
X和Y独立为氢或氯；
R1为C2-C13烷酰基，或式 Ia’基团
R2为H；
m为0-15的整数；
n为0、1或2，条件是m+n不等于0；和
Ra为H、卤代、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、-NH2、-NH(C1-C3烷基)或-N((C1-C3)烷基)2。
在另一个优选实施方案中，单酰化糖肽为下式II
Figure A0180773800312
其中：
X和Y独立为氢或氯；
R1为H；
R2为C2-C13烷酰基，或式 Ia’基团
m为0-15的整数；
n为0、1或2，条件是m+n不等于0；和
Ra为H、卤代、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、-NH2、-NH(C1-C3烷基)或-N((C1-C3)烷基)2。
在本发明第二个实施方案中，提供用于制备在其N3位酰化的单酰化糖肽的方法。该方法包括在甲醇水溶液中用选自N-酰基-羟基琥珀酰亚胺和N-酰基-羟基邻苯二甲酰亚胺的活化酯酰化选自A82846A、A82846B、A82846C和PA-42867-A的母体糖肽，得到单酰化的糖肽。
在一个优选实施方案中，甲醇水溶液包含约40％-约60％水。
在一个更优选实施方案中，甲醇水溶液包括甲醇和水的约1∶1混合物。
在另一个优选实施方案中，活化酯为下式Ia的N-酰基-羟基琥珀酰亚胺
Figure A0180773800322
其中：
R0为C2-C13烷酰基，或下式 Ia’基团
m为0-15的整数；
n为0、1或2，条件是m+n不等于0；和
Ra为H、卤代、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、-NH2、-NH(C1-C3烷基)或-N((C1-C3)烷基)2。
在另一个优选实施方案中，单酰化糖肽为下式III其中：
X和Y独立为氢或氯；
R3为C2-C13烷酰基，或下式 Ia’基团
m为0-15的整数；
n为0、1或2，条件是m+n不等于0；并且
Ra为H、卤代、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、-NH2、-NH(C1-C3烷基)或-N((C1-C3)烷基)2。
在本发明第三个实施方案中，提供下式IV的N-单酰化糖肽和它们的药学上可接受的盐其中：
X和Y独立为氢或氯；
R1、R2和R3独立为H、C2-C13烷酰基，或下式 Ia’基团
Figure A0180773800351
并且R1、R2和R3中的两个基团为氢；
m为0-15的整数；
n为0、1或2，条件是m+n不等于0；和
Ra为H、卤代、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、-NH2、-NH(C1-C3烷基)或-N((C1-C3)烷基)2。
在一个优选实施方案中，单酰化糖肽为下式I和它们的药学上可接受的盐其中：
X和Y独立为氢或氯；
R1为C2-C13烷酰基，或下式 Ia’基团
Figure A0180773800361
R2为H；
m为0-15的整数;
n为0、1或2，条件是m+n不等于0；和
Ra为H、卤代、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、-NH2、-NH(C1-C3烷基)或-N((C1-C3)烷基)2。
在另一个优选实施方案中，单酰化糖肽为下式II和它们的药学上可接受的盐其中：
X和Y独立为氢或氯；
R1为氢；R2为C2-C13烷酰基，或下式 Ia’基团
m为0-15的整数；
n为0、1或2，条件是m+n不等于0；和
Ra为H、卤代、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、-NH2、-NH(C1-C3烷基)或-N((C1-C3)烷基)2。
在另一个优选实施方案中，单酰化糖肽为下式III和它们的药学上可接受的盐其中：
X和Y独立为氢或氯；
R3为C2-C13烷酰基，或下式 Ia’基团
Figure A0180773800381
m为0-15的整数；
n为0、1或2，条件是m+n不等于0；并且
Ra为H、卤代、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、-NH2、-NH(C1-C3烷基)或-N((C1-C3)烷基)2。
在一个更优选实施方案中，R0、R1、R2或R3中的任一个选自4-苯基苯甲酰基、4-(4’-氯代苯基)苯甲酰基、4-辛氧基苯甲酰基、辛酰基和8-苯基辛酰基。
在本发明第四个实施方案中，提供药用组合物，它包含药学上可接受量的式I-IV中任一种N-单酰化糖肽和药学上可接受的载体。
本发明第五个实施方案提供式I-IV中的任一种N-单酰化糖肽或其药学上可接受的盐用于治疗葡萄球菌引起的感染的用途。
在一个优选实施方案中，所述葡萄球菌为凝固酶阴性菌株。
本发明第六个实施方案提供式I-IV中的任一种N-单酰化糖肽或其药学上可接受的盐用于制备治疗葡萄球菌引起的感染的药物的用途。
在一个优选实施方案中，所述葡萄球菌为凝固酶阴性菌株。
第七个实施方案提供控制对式I-IV中的任一种N-单酰化糖肽抗生素抗微生物活性敏感的微生物的生长的方法，包括向微生物存在的部位提供控制生长有效量的所述糖肽抗生素。
第八个实施方案提供控制对式I-IV中的任一种N-单酰化糖肽抗生素的抗微生物活性敏感的微生物的生长的方法，包括使所述微生物与控制生长有效量的所述糖肽抗生素接触。
本发明也包括本文介绍的具体优选的实施方案的所有组合。本发明化合物的制备
在对多种氨基酸酰化条件进行无数尝试后，本申请者令人惊奇地发现，通过在DMSO中用活化酯例如N-酰基-羟基琥珀酰亚胺或N-酰基-羟基邻苯二甲酰亚胺酰化母体糖肽，人们可选择性地酰化A82846糖肽例如A82846A、A82846B、A82846C或PA-42867-A的N1或N2位。或者，当在甲醇水溶液中用活化酯例如N-酰基-羟基琥珀酰亚胺或N-酰基-羟基邻苯二甲酰亚胺酰化母体糖肽时，N3位被选择性酰化。
关于活化酯的一般性讨论，参见M.Bodanszky，“Principles ofPeptide Synthesis，”第32-35页，Springer-Verlag，1984。本申请者发现N-酰基-羟基琥珀酰亚胺或N-酰基-羟基邻苯二甲酰亚胺在指定溶剂如DMSO或甲醇水溶液混合物中选择性酰化。使用本领域技术人员熟知的标准酸/醇缩合化学，制备N-酰基-羟基琥珀酰亚胺和N-酰基-羟基邻苯二甲酰亚胺活化酯。(参见例如，M.Bodanszky和A.Bodanszky，“肽合成实践”Springer-Verlag，第124-125页，1984)。
使用本领域熟知的标准方法，可制备A82846糖肽类似物(A82846A、A82846B、A82846C和PA-42867-A)(参见例如，U.S.专利4,946,941；EP 265,071和EP 231,111)。
N-酰基-羟基琥珀酰亚胺或N-酰基-羟基邻苯二甲酰亚胺与糖肽的反应通常在合适的指定的溶剂中于大约50℃-大约110℃(优选大约60℃-80℃)的温度下进行大约15-24小时(优选为16-20小时)。温度和反应时间可依起始原料的溶解度而变化。当使用DMSO作为溶剂时，二甲基甲酰胺(DMF)作为助溶剂也可以以高达约40％的量存在。然而，仅DMF不能得到显著量的需要酰化产物。活化酯与糖肽的比率通常为约2∶1-约3∶1。
使用本领域已知的方法学，例如使用反相HPLC条件(用pH3硫酸盐缓冲液和乙腈)，可分离酰化产物。分离的产物本身可使用或以其药学上可接受的盐或溶剂合物的形式使用。以下实施例阐明用于选择性酰化A82846A、A82846B、A82846C或PA-42967-A糖肽的N1或N2位或N3位的一般反应条件。
实施例
除非另外指明，所有的化学品可从商业供应商如Aldrich Chemical(Milwaukee，WI)、Sigma和其他本领域技术人员熟知的商业来源获得。分析实验方法
使用快速原子轰击质谱(FAB-MS)以测定纯化产物的酰化位置。参见例如，Nagarajan，R.等J.Antibiotics，41，1430-1438(1988)和Roberts，G.D.等，J.Antibiotics，38，713-720(1985)。观察分子离子峰表明得到要求的酰基衍生物，然后按照以下表I使用碎片方式确定酰化位置：表I：
酰化位置 N1  N2  N3
分子离子峰 1591.5+R-H  1591.5+R-H  1591.5+R-H
碎片 1591.5-S1-S2  1591.5+R-S11591.5-S3  1591.5+R-S1-S31591.5+R-S1-S2-S3
当对每个区域异构的酰基衍生物观察到其其碎片时，表示对每一个观察到独特的碎片。S1、S2和S3代表以上结构中的箭头表示的糖部分。N1、N2和N3标记为酰化位置。HPLC方法
分析：使用Waters μBondapak C18柱(3.9×300mm)且在280nm下的UV检测，通过分析型HPLC监测反应。于30分钟内，用5％CH3CN∶95％缓冲液-80％CH3CN∶20％缓冲液的线形梯度完成洗脱。缓冲液为0.5％三乙胺水溶液，用H3PO4调节至pH3。
制备型(条件A)：使用Waters Nova-Pak柱(40×300mm)且在280nm下的UV检测，通过制备型HPLC纯化粗品反应混合物。于30分钟内，用5％CH3CN∶95％缓冲液-80％CH3CN∶20％缓冲液的线形梯度完成洗脱。缓冲液为在水中的0.5％三乙胺，用H3PO4调节至pH3。随后将需要馏分用Waters C18Sep-Pak(10cc)脱盐，随后冷冻干燥。
半制备型(条件B)：使用Zorbax C18柱(21.2mm×25cm)和在280nm下的UV检测，通过半制备型HPLC纯化不纯的产物。于30分钟内，用5％CH3CN∶95％缓冲液-80％CH3CN∶20％缓冲液的线形梯度完成洗脱。缓冲液为在水中的0.5％三乙胺，用H3PO4调节至pH3。随后将所要求的馏分用Waters C18Sep-Pak(10cc)脱盐，随后冷冻干燥。
实施例1和2
实施例1和2阐明分别用于选择性酰化N1和N2位的方法。4’-N-辛酰基-A82846B(化合物I，其中R1＝正辛酰基；X和Y＝Cl)和6’-N-辛酰基-A82846B(化合物II，其中R2＝正辛酰基；X和Y＝Cl)的制备：
将A82846B(390mg，0.245mmol)溶于DMSO(40ml)中并用琥珀酰辛酸酯(127mg，0.527mmol)处理。把生成的混合物加热至75℃反应17小时。然后，将反应物冷却至室温，用水(500ml)稀释，冷冻干燥，得到固体。将粗品物质重新溶于1∶1 CH3CN∶H2O(15ml)中，经制备型HPLC(条件A)纯化。把所要求的馏分(分析型HPLC测定)真空浓缩至3ml，脱盐。冷冻干燥后，得到为白色粉末的4’-N-辛酰基-A82846B(7mg，0.0041mmol，1.7％)。FAB-MS：1719.7。
得到不纯固体的6’-N-辛酰基-A82846B并经半制备型HPLC(条件B)再次纯化。把所要求的馏分(分析型HPLC测定)真空浓缩至3ml，脱盐。冷冻干燥后，得到为白色粉末的6’-N-辛酰基-A82846B(3mg，0.0017mmol，0.7％)。FAB-MS：1718.5。
实施例3
实施例3阐明用于选择性酰化N3位的方法。1’-N-辛酰基-A82846B(化合物III，其中R3＝正辛酰基；X和Y＝Cl)的制备：
将A82846B(235mg，0.148mmol)溶于1∶1 H2O∶MeOH(22ml)中并用琥珀酰辛酸酯(93mg，0.386mmol)处理。把生成的混合物加热至75℃反应19小时。然后，将反应物冷却至室温，真空浓缩，得到固体。将粗品物重新溶于1∶1 CH3CN∶H2O(15ml)中，经制备型HPLC(条件A)纯化。把所要求的馏分(分析型HPLC测定)真空浓缩至3ml，脱盐。冷冻干燥后，得到为白色粉末的1’-N-辛酰基-A82846B(30mg，0.0175mmol，11.8％)。FAB-MS：1719.4。
使用与实施例1-3中描述的相同的通用方法，也可制备相应的N1、N2和N3取代的4-苯基苯甲酰基、4-(4’-氯代苯基)-苯甲酰基、4-正辛酰氧基-苯甲酰基和8-苯基-正辛酰基衍生物。(参见下表2)表II
实例编号 酰化位置 侧链 收率 FAB-MS
 1  N1  4-苯基苯甲酰基 2.4％ 1773.2
 2  N2  4-苯基苯甲酰基 8.7％ 1773.5
 3  N3  4-苯基苯甲酰基 1772.7
 4  N1  4-(4’-氯代苯基)苯甲酰基 0.6％ 1807.3
 5  N2  4-(4’-氯代苯基)苯甲酰基 2.2％ 1807.7
 6  N1  4-辛酰氧基苯甲酰基 0.5％ 1825.0
 7  N2  4-辛酰氧基苯甲酰基 2.1％ 1825.6
 8  N1 辛酰基 1.7％ 1719.7
 9  N2 辛酰基 0.7％ 1718.5
 10  N3 辛酰基 11.8％ 1719.4
 11  N1  8-苯基辛酰基 1.8％ 1794.4
 12  N2  8-苯基辛酰基 4.6％ 1795.5
 13  N3  8-苯基辛酰基 7.3％ 1795.5
药理学
本发明化合物具有体外抗革兰氏阳性病原菌的活性。本发明化合物的抗菌活性在表III和IV中阐述。使用标准液体培养基微量稀释试验，可测定最小抑制浓度(MICs)。表IV比较了所述说明性化合物对代表性万古霉素抗性和万古霉素敏感性肠球菌(屎肠球菌和粪肠球菌)的活性，根据标准液体培养基微量稀释试验测定平均几何MIC(mcg/mL)。
使用NCCLS(国家临床实验室标准委员会。1990，批准标准M7-A2。Methods for dilution antimicrobial susceptibility testing for bacteriathat grow aerobically，笫2版，Villanova PA)描述的微量液体培养基敏感性试验方法，可进行抗微生物活性试验。脑-心灌注培养基(BHI)用于试验肠球菌，并且NCCLS推荐的培养基用于以下其其细菌。
如上所述，本发明化合物具有抗葡萄球菌(包括甲氧西林-抗性和万古霉素-中等敏感型金黄色葡萄球菌菌株)和肠球菌(包括万古霉素-抗性肠球菌和万古霉素-敏感型分离株)的活性。对于万古霉素-中等敏感型金黄色葡萄球菌(VISA)菌株的讨论参见例如F.C.Tenover，M.V.Lancaster，N.C.Hill，C.D.Steward，S.A.Stocker，G.A.Hancock，C.M.O’hara，N.C.Clark和K.Hiramatsu“对万古霉素和其其糖肽敏感性下降的葡萄球菌的特性表征”， J.Clinical Microbiol.36(4)，1020-1027(1998)。所述化合物特别对葡萄球菌、尤其是凝固酶阴性葡萄球菌(即非金黄色葡萄球菌菌株)有效。因此，本发明化合物特别是对于那些对已知疗法产生抗性的感染提供有用的替代疗法。
                  表III
                体外抗菌活性
              MIC(μg/ml)/化合物
    微生物                                                       实例号
    1    2   3   4    5     6     7     8   9   10   11   12   13
金黄色葡萄球菌446     2    8   0.5   1   0.5     2   ≤.06     2   1   1   1   0.125   0.5
金黄色葡萄球菌489     0.5    0.5   0.5   0.25   ≤.06     1   ≤.06     0.25   0.125   0.25   0.25   ≤.06   0.125
金黄色葡萄球菌447     16    32   16   4   2     8   0.125     8   2   1   2   2   0.5
金黄色葡萄球菌X400     1    2   0.5   0.25   ≤.06     4   0.125     0.5   0.5   0.5   0.5   0.125   0.25
金黄色葡萄球菌X778     1    2   1   0.25   0.5     2   0.125     1   0.25   0.5   0.125   ≤.06   0.25
金黄色葡萄球菌491     0.25    1   0.5   0.5   ≤.06     2   ≤.06     0.25   0.125   0.25   0.125   ≤.06   0.125
金黄色葡萄球菌S13E     2    4   0.25   0.5   0.5     8   ≤.06     2   1   0.5   0.25   ≤.06   0.5
金黄色葡萄球菌SA1199     2    4   1   0.5   0.5     4   ≤.06     2   0.5   0.5   1   0.25   0.5
金黄色葡萄球菌SA1199A     0.125    1   1   0.25   ≤ 06     0.25   ≤.06     0.25   0.125   0.125   ≤.06   ≤.06   ≤.06
金黄色葡萄球菌SA1199B     2    2   2   0.5   0.25     2   ≤.06     2   0.5   0.5   0.25   0.125   0.25
溶血性葡萄球菌105     1    2   4   1   0.5     0.5   ≤.06     0.5   0.25   1   ≤.06   ≤.06   ≤.06
溶血性葡萄球菌415     8    ＞64   2   4   8     8   8     16   16   16   4   8   8
表皮葡萄球菌270     16    32   2   2   4     8   ≤.06     8   2   0.5   1   2   0.25
粪肠球菌180     0.25    32   0.25   ≤.06   1     0.25   0.5     2   32   32   0.5   2   8
粪肠球菌180-1     ≤.06    1   ≤.06   ≤.06   ≤.06     0.125   ≤.06     0.125   0.125   ≤.06   ≤.06   ≤.06   ≤.06
粪肠球菌2041     0.125    1   ≤.06   ≤.06   ≤.06     0.25   ≤.06     0.25   0.5   0.25   ≤.06   ≤.06   0.25
粪肠球菌276     0.5    1   0.125   0.125   ≤.06     1   ≤.06     0.5   0.125   0.25   0.25   ≤.06   0.25
鹑鸡肠球菌245     8    ＞64   2   4   8     8   8     16   16   2   4   8   2
流感嗜血杆菌RD     ＞64    ＞64   ＞64   0.25   ＞64     ＞64   ＞64     64   64
大肠杆菌EC14     ＞64    ＞64   ＞64   ＞64   ＞64     ＞64   ＞64     ＞64   ＞64   ＞64   ＞64   ＞64   ＞64
化脓链球菌C203     ≤.06    ≤.06   ≤.06   0.125   ≤.06     0.125   ≤.06     ≤.06   ≤.06   ≤.06   ≤.06   ≤.06   ≤.06
肺炎链球菌P1     ≤.06    ≤.06   ≤.06   0.125   ≤.06     0.25   ≤.06     ≤.06   ≤.06   ≤.06   ≤.06   ≤.06   ≤.06
                 表IV
             抗肠球菌体外活性
            平均几何MIC(μg/ml)
    实例编号   万古霉素抗性菌株   万古霉素敏感菌株
    1     11.3     0.38
    2     ＞25     0.38
    3     4     0.19
    4     3.4     0.093
    5     19     0.29
    6     11.3     1.2
    7     6.7     0.06
    8     54     0.87
    9     ＞90     1.2
    10     90     2.3
    11     9.5     0.093
    12     45     0.33
    13     ＞51     1.5
结果，本文介绍方法制备的酰化糖肽化合物可用于治疗甲氧西林抗性葡萄球菌以及万古霉素抗性肠球菌和万古霉素敏感肠球菌引起的感染。所述化合物特别可用于治疗由葡萄球菌、更特别是由葡萄球菌凝固酶阴性菌菌株引起的感染。因此，酰化糖肽化合物(包括制剂)用于制备本文介绍的治疗用途的药物。
本文公开的组合物也可用来控制对本文讨论的N-单酰化糖肽抗生素的抗微生物活性敏感的微生物的生长。“控制生长”是指阻滞或抑制微生物的生长、阻止微生物的生长或杀死微生物。从而使在任何具体部位或环境存在的微生物所引起的副作用减少。通过常规方法能够配制这些组合物，并且这些组合物可包含制剂辅助剂，例如载体、稀释剂、惰性材料、表面活性剂、溶剂和本领域熟知的其它添加剂。例如在美国药典和国家处方集中公开的药学上可接受的载体。利用这些制剂，也可制备单独的本发明N-单酰化糖肽抗生素或与其其抗微生物物质例如抗生素、抗真菌药等组合的药物。可与本发明肽和金属离子使用的众多常规抗生素和抗真菌药是本领域已知的。
本发明控制微生物生长的方法能够以多种方式进行。本文论述的N-单酰化糖肽抗生素和组合物能够直接应用于不需要微生物存在的部位，所述药物可单独应用或以与其它活性成分、载体、稀释剂或其它添加剂的混合物使用，包括本领域已知的其它抗微生物药物。所述用药部位可以是惰性表面、哺乳动物表面或植物表面。惰性表面包括例如医疗和手术器械表面、实验室台面、医院病房和医院手术室器械表面、墙壁、地板和洗涤槽表面。
另外，本发明还涉及治疗患有或经受葡萄球菌感染的患者的方法，包括给予患者药学有效量的式I-IV中的任一种化合物。本文涉及治疗葡萄球菌感染应理解为包括预防或抑制感染的预防治疗以及对确认的急性或慢性葡萄球菌感染或与葡萄球菌感染有关的生理症状的治疗，以基本治愈所述患者的感染、抑制感染的程度(量)或改善与它们有关的生理情况。“有效量”是指本发明化合物在合理生物判断的范围内的有效量，它适用于与人体和其它哺乳动物细胞接触而没有不适当的毒性、刺激性、变应性反应等，并且与治疗葡萄球菌感染并因此产生需要治疗作用的合理效益/风险比相适配。
本文论述的生理情况包括某些但不是全部的可能临床状况，其中适合抗葡萄球菌治疗。本领域技术人员熟知需要两者中的任何一种抗葡萄球菌治疗的情况。
尽管所述化合物可单独给药，但是本发明一个具体方面提供用于以药用组合物的形式给予的本发明化合物。依据给药方式和剂型的性质，“药用组合物”是指包含式I-IV中任一种化合物和至少一种选自以下成分的组合物：药学上可接受的载体、稀释剂、包衣剂、辅剂、赋形剂或媒介物，例如防腐剂、填充剂、崩解剂、湿润剂、乳化剂、乳化稳定剂、悬浮剂、等渗剂、甜味剂、矫味剂、香味剂、着色剂、抗菌剂、抗真菌剂、其它的治疗药物、润滑剂、吸收延迟或促进剂、以及分散剂。所述组合物可以为片剂、丸剂、颗粒剂、粉剂、水溶液剂或混悬剂、注射溶液剂、酏剂或糖浆剂。悬浮剂的实例包括乙氧基化异硬脂醇、多氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶、或这些物质的混合物。用于防止微生物作用的抗菌剂和抗真菌的实例包括对羟基苯甲酸酯、氯代丁醇、苯酚、山梨酸等。等渗剂的实例包括糖类、氯化钠等。延长吸收的吸收延迟剂的实例包括单硬脂酸铝和明胶。增强吸收的吸收促进剂的实例包括二甲基亚砜和相关类似物。合适的载体、稀释剂、溶剂、媒介物、助溶剂、乳化剂和乳化稳定剂的实例包括水、氯仿、蔗糖、乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、四氢呋喃甲醇、苯甲酸苄酯、多元醇、丙二醇、1，3-丁二醇、甘油、聚乙二醇、二甲基甲酰胺、吐温60、Span80、十六醇十八醇混合物、十四烷醇、单硬脂酸甘油酯和十二烷基硫酸钠、脂肪酸脱水山梨醇酯、植物油(例如棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、和注射有机酯例如油酸乙酯等、或者所述物质的合适混合物。赋形剂的实例包括乳糖、奶糖、枸橼酸钠、碳酸钙、磷酸二钙。崩解剂的实例包括淀粉、藻酸和某些复合硅酸盐。润滑剂的实例包括硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、以及高分子量聚乙二醇。
其它治疗药物可与本发明化合物联合应用，包括任何其它抗生素。
通常根据活性化合物的化学性质例如溶解度、具体给药方式和在药用实践中观察到的条件，确定药用组合物中式I-IV中的任一种化合物以外的物质的选择。例如，赋形剂如乳糖、枸橼酸钠、碳酸钙、磷酸二钙和崩解剂如淀粉、藻酸和某些复合硅酸盐与润滑剂如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石粉可组合用于制备片剂。
药用组合物可以为各种各样的形式例如片剂、丸剂、颗粒剂、粉剂、水溶液剂或混悬剂、注射溶液剂、酏剂或糖浆剂。
“液体剂型”是指给予患者的活性化合物剂量是液体形式，例如药学上可接受的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除所述活性化合物以外，液体剂型可包含本领域常用的惰性稀释剂，例如溶剂、助溶剂和乳化剂。
所述赋形剂例如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等，也可用作固体组合物软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。
当使用水混悬剂时，它们可包含乳化剂或有利于悬浮的物质。
应用已知方法可由已知的成分制备乳剂药用组合物的油相。当油相仅包含乳化剂(其它情况下称作利泄剂)时，它最好包括至少一种乳化剂与脂肪或油或者脂肪与油两者的混合物。优选同时包含亲水性乳化剂和用作稳定剂的亲脂性乳化剂。也优选同时包括油和脂肪。总之，乳化剂与稳定剂一起或没有稳定剂组成乳化蜡，乳化蜡与油和脂肪一起组成乳化膏基质，其形成霜剂的油分散相。
如果需要，霜剂基质的水相可包括例如至少30％w/w的多元醇，即具有两个或更多个羟基的醇，例如丙二醇、丁烷1，3-二醇、甘露糖醇、山梨醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG 400)及它们的混合物。局部制剂可能需要包括增强所述活性成分通过皮肤或其它涉及区域吸收或渗透的化合物。
选择制剂的合适油或脂肪的依据是达到需要的美容特性。因此，霜剂应优选为非-油腻、非-着色和可洗涤、具有避免从管或其它容器泄露的合适稠度的产品。可以使用直链或支链、单-或二-碱式烷基酯例如肉豆蔻酸二异丙基酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基己酯或称作Crodamol CAP的支链酯混合物。根据需要特性，可以单独使用或组合使用所述物质。或者，可使用高熔点类脂例如白色软石蜡和/或液体石蜡或其它的矿物油。
实践中，本发明的化合物/药用组合物可以合适制剂经局部或全身给药给予人和动物，包括口服、吸入、直肠、鼻、颊、舌下、阴道、结肠、非肠道(包括皮下、肌内、静脉、皮内、鞘内和硬膜外)、脑池内和腹膜内。应该知道优选途径可随着例如接受者的情况而变化。
“药学上可接受的剂型”是指本发明化合物的剂型，包括例如片剂、糖锭剂、粉剂、酏剂、糖浆剂、液体制剂，包括混悬剂、喷雾剂、吸入片剂、锭剂、乳剂、溶液剂、颗粒剂、胶囊剂和栓剂、以及注射用液体制剂，包括脂质体制剂。技术和配制一般可见Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing，Easton，PA，最新版。
“适用于口服给药的制剂”可以为独立的单位，例如每粒含预定量活性成分的胶囊剂、扁囊剂或片剂；粉剂或颗粒剂;水性液体或非水性液体的溶液剂或混悬剂；或水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。所述活性成分也可为大丸剂、干药糖剂或糊剂。
片剂可通过压制或模压制得，任选含有一种或多种辅助成分。压制片剂可通过在合适的机器中压制自由流动形式如粉末或颗粒的活性成分来制备，所述活性成分任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合。模制片可通过合适的机器模压用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物而制得。片剂可任选包衣或刻痕，并且可配制以缓慢释放或控制释放活性成分。
用于直肠给药的固体组合物包括按照已知方法配制的栓剂并且含有至少一种本发明化合物。
如果需要，并且为了更有效分布，所述化合物可微囊化或者结合在缓释或靶向传递系统中，例如生物相容性生物可降解聚合物基质(例如，聚(d，l-丙交酯共聚乙交酯))、脂质体和微球，并且通过所谓的皮下或肌内贮库技术皮下或肌内注射，持续2周或更长时间持续缓释所述化合物。所述化合物可通过例如细菌滞留滤膜过滤，或者掺入灭菌固体组合物的形式的灭菌剂(临用前可将其溶于灭菌水或者一些其它无菌注射介质中)。
“适用于鼻或吸入给药的制剂”是指以适于鼻给药的形式或者通过吸入给予患者的制剂。该制剂可包含粉末状形式的载体，粉末颗粒例如1-500微米(包括20-500微米的范围内粒子大小，增幅为5微米，例如30微米、35微米等)的范围内粒子体积。其中载体为液体以用作例如鼻喷雾或鼻滴剂给药的合适制剂，它包括所述活性成分的水溶液或油溶液。适用于气溶胶给药的制剂可按照常规方法制备并且可与其它的治疗药物一起传递。通过计算剂量的吸入器易于给予吸入疗法。
“适用于口服给药的制剂”是指适于口服给予患者形式的制剂。制剂可为独立单位，例如每粒含预定量活性成分的胶囊剂、扁囊剂或片剂；粉剂或颗粒剂；例如在水性液体或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；或水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。所述活性成分也可为大丸剂、干药糖剂或糊剂。
“适用于非肠道给药的制剂”是指可以适于非肠道给予患者形式的制剂。制剂是灭菌的且包括乳剂、混悬剂、水性和非水性注射溶液剂，它们可包含悬浮剂和增稠剂以及抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预定接受者血液等渗且具有适当调节pH的溶质，。
“适用于直肠或阴道给药的制剂”是指适于直肠或阴道给予患者形式的制剂。该制剂优选栓剂形式，其通过使本发明化合物与合适的非刺激性赋形剂或载体例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合制备，它在常温下为固体但在体温下为液体，因此，在直肠或阴道腔熔融并释放出所述活性成分。
“适用于全身给药的制剂”是指适于全身给药给患者的制剂。该制剂优选注射给药，包括经肌肉、静脉、腹膜和皮下。注射给药时，本发明化合物可优选用生理学匹配的缓冲液例如Hank溶液或Ringer溶液配制成液体溶液。另外，所述化合物可配制成固体形式，临用前再溶解或悬浮。也包括冻干形式。通过经粘膜或经皮方法，也可全身给药，或者所述化合物可口服给药。经粘膜或经皮给药时，适宜于透过屏障的渗透剂可用于所述制剂。这样的渗透剂通常是本领域已知的，包括例如用于经粘膜给药的胆汁盐和梭链孢酸衍生物。另外，可使用洗涤剂以便利于渗透。例如，经粘膜给药可通过例如鼻喷雾或栓剂应用。对于口服给药，所述化合物配制成常规口服给药形式，例如胶囊剂、片剂和补剂。
“适用于局部给药的制剂”是指适合局部给予患者的形式的制剂。该制剂可为本领域普遍已知的局部膏剂、油膏剂、粉剂、喷雾剂和吸入剂、凝胶剂(水或醇基质)、霜剂，或者掺入到贴剂用的混合基质中，后者可控释所述化合物透过皮屏障。当配制成膏剂时，所述活性成分可与石蜡或水混溶性膏剂基质一起使用。或者，所述活性成分可以用水包油霜剂基质配制成霜剂。适用于眼局部给药的制剂包括眼滴剂，其中所述活性成分可溶于或悬浮于合适的载体中，特别是用于所述活性成分的水性溶剂。适于口腔局部给药的制剂包括在矫味基质通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶中包含所述活性成分的锭剂；在惰性基质例如明胶和甘油、或蔗糖和阿拉伯胶中包含所述活性成分的软锭剂、在合适的液体载体中包含所述活性成分的漱口剂。
“固体剂型”是指本发明化合物剂型为固体形式，例如胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂、糖锭剂或颗粒剂。在这样的固体剂型中，本发明化合物与之混合的组分有：至少一种惰性常规赋形剂(或载体)例如枸橼酸钠或磷酸二钙，或者(a)填充剂或膨胀剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，(b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，(c)湿润剂，例如甘油，(d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐和碳酸钠，(e)溶液阻聚剂，例如石蜡，(f)吸收促进剂，例如季铵化合物，(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，(h)吸附剂，例如高岭土和膨润土，(i)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，(j)遮光剂，(k)缓冲剂，和以延迟方式在消化道特定部位释放本发明化合物的物质。
本发明组合物中的活性成分的实际剂量水平可以改变，以达到就具体组合物和给药方法在患者有效获得需要治疗反应的活性成分量。因此，所选择的剂量水平取决于需要的治疗作用、给药途径、需要的疗程、疾病的病因学和严重程度、患者的情况和年龄、每种成分的效价和其它因素。
所述治疗方法包括给予所述动物一定量的有效达到所述目的的式I-IV中的任一种化合物。通常，式I-IV中的任一种化合物的有效量为介于约0.5-约100mg/kg范围内的剂量。优选剂量为约1-约60mg/kg的活性化合物。典型成人日剂量约50mg-约5g。
组合物中活性成分的百分比可以改变，但是它所占的百分比应可达到合适剂量。剂量单位组合物可包含所述剂量的可用以达到所述日剂量的所述多个组分。显然，若干单位剂型可以大约相同的时间给药。可以必要频率给予一定剂量，以获得需要的治疗作用。某些患者可能迅速对较高或较低剂量产生反应，并且可能小得多的维持剂量就可能了。其它患者可能必需按照每个具体患者的生理需要，以每天1-4个剂量频率进行长期治疗。勿庸置疑，其它患者可能必需每天处方不多于一剂或两剂。然而，应该知道的是，任何具体患者的特定剂量水平取决于多种因素，包括所述患者的病情、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药的时间、持续时间和途径、吸收和排泄的速率、与其它药物的组合用药以及待治疗具体疾病的严重程度。
通过药学领域中任一种熟知方法可制备单位剂型的所述制剂。所述方法包括使所述活性成分与由一种或多种辅助成分组成的载体混合在一起的步骤。一般通过使所述活性成分与液体载体或细粒固体载体或者两种载体均匀紧密地混合在一起，然后，如果必要，使产品成形，可制得所述制剂。
所述制剂可以装在单位剂量或多剂量容器中，例如密封安瓿和带有橡胶塞的小瓶，可在冷冻干燥(冻干)条件下贮存，只需在临用前加入灭菌液体载体，例如注射用水。临时调配的注射溶液和混悬液可用前述类型的灭菌粉末、颗粒和片剂制备。
按照认为试验结果与人体和其它动物体内药理活性相关的文献和以上描述的试验，本发明范围内的化合物具有显著药理活性。

Claims (27)

1.一种制备在其N1或N2位酰化的单酰化糖肽的方法，该方法包括：在二甲基亚砜中用选自N-酰基-羟基琥珀酰亚胺和N-酰基-羟基邻苯二甲酰亚胺的活化酯酰化选自A82846A、A82846B、A82846C和PA-42867-A的母体糖肽，从而得到所述单酰化糖肽。
2.权利要求1的方法，其中所述单酰化糖肽为下式I化合物：其中：
X和Y独立为氢或氯；
R1为C2-C13烷酰基或下式Ia’基团；
Figure A0180773800022
R2为H；
m为0-15的整数；
n为0、1或2，条件是m+n不等于0；
Ra为H、卤代、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、-NH2、-NH(C1-C3烷基)或-N((C1-C3)烷基)2。
3.权利要求1的方法，其中所述单酰化糖肽为下式II化合物：
Figure A0180773800031
其中：
X和Y独立为氢或氯；
R1为H；
R2为C2-C13烷酰基或下式Ia，基团；
Figure A0180773800032
m为0-15的整数；
n为0、1或2，条件是m+n不等于0；
Ra为H、卤代、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、-NH2、-NH(C1-C3烷基)或-N((C1-C3)烷基)2。
4.一种制备在其N3位酰化的单酰化糖肽的方法，该方法包括：在甲醇水溶液中使选自A82846A、A82846B、A82846C和PA-42867-A的母体糖肽与选自N-酰基-羟基琥珀酰亚胺和N-酰基-羟基邻苯二甲酰亚胺的活化酯反应，从而得到所述单酰化糖肽。
5.权利要求4的方法，其中所述单酰化糖肽为下式III化合物：
Figure A0180773800041
其中：
X和Y独立为氢或氯；
R3为C2-C13烷酰基或下式Ia’基团；
Figure A0180773800042
m为0-15的整数；
n为0、1或2，条件是m+n不等于0；
Ra为H、卤代、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、-NH2、-NH(C1-C3烷基)或-N((C1-C3)烷基)2。
6.权利要求5的方法，其中所述甲醇水溶液包含约40％-约60％水。
7.权利要求6的方法，其中所述甲醇水溶液为1∶1的甲醇和水混合物。
8.权利要求1或4的方法，其中活化酯为下式Ia的N-酰基-羟基琥珀酰亚胺：其中：
R0为C2-C13烷酰基或下式Ia’基团；
m为0-15的整数；
n为0、1或2，条件是m+n不等于0；
Ra为H、卤代、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、-NH2、-NH(C1-C3烷基)或-N((C1-C3)烷基)2。
9.一种下式IV的N-单酰化糖肽及其药学上可接受的盐：其中：
X和Y独立为氢或氯；
R1、R2或R3独立为H、C2-C13烷酰基或下式Ia’基团；
Figure A0180773800062
且R1、R2和R3中的两个基团为氢；
m为0-15的整数；
n为0、1或2，条件是m+n不等于0；
Ra为H、卤代、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、-NH2、-NH(C1-C3烷基)或-N((C1-C3)烷基)2。
10.权利要求9的单酰化糖肽，它为下式I化合物及其药学上可接受的盐：
Figure A0180773800071
其中：
X和Y独立为氢或氯；
R1为C2-C13烷酰基或下式Ia，基团；
R2为H；
m为0-15的整数；
n为0、1或2，条件是m+n不等于0；
Ra为H、卤代、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、-NH2、-NH(C1-C3烷基)或-N((C1-C3)烷基)2。
11.权利要求10的单酰化糖肽，其中X和Y为氯，且R1为4-(4’-氯代苯基)苯甲酰基。
12.权利要求9的单酰化糖肽，它为下式II化合物及其药学上可接受的盐：其中：
X和Y独立为氢或氯；
R1为氢；R2为C2-C13烷酰基或下式Ia，基团；
m为0-15的整数；
n为0、1或2，条件是m+n不等于0；
Ra为H、卤代、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、-NH2、-NH(C1-C3烷基)或-N((C1-C3)烷基)2。
13.权利要求9的单酰化糖肽，它为下式III化合物及其药学上可接受的盐：其中：
X和Y独立为氢或氯；
R3为C2-C13烷酰基或下式Ia，基团；
m为0-15的整数；
n为0、1或2，条件是m+n不等于0；
Ra为H、卤代、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、-NH2、-NH(C1-C3烷基)或-N((C1-C3)烷基)2。
14.权利要求9-13任一项的单酰化糖肽，其中R1、R2或R3为4-苯基苯甲酰基、4-(4’-氯代苯基)苯甲酰基、4-辛氧基苯甲酰基、辛酰基或8-苯基辛酰基。
15.一种药用组合物，它包含药学上可接受量的权利要求9-14任一项要求保护的N-单酰化糖肽和药学上可接受的载体。
16.式I-IV任一种N-单酰化糖肽或其药学上可接受的盐用于治疗葡萄球菌引起的感染的用途。
17.权利要求16的用途，其中所述葡萄球菌为凝固酶阴性菌株。
18.式I-IV中任一种N-单酰化糖肽或其药学上可接受的盐用于制备治疗葡萄球菌引起的感染的药物的用途。
19.权利要求18的用途，其中所述葡萄球菌为凝固酶阴性菌株。
20.一种基本上如本文所述的式I-IV任一种N-单酰化糖肽。
21.权利要求20的N-单酰化糖肽，它为实例1-13任一实例所述的化合物。
22.一种控制对式I-IV任一种N-单酰化糖肽抗生素的抗微生物活性敏感的微生物生长的方法，该方法包括对存在所述微生物的部位提供控制生长有效量的所述糖肽抗生素。
23.权利要求22的方法，其中所述部位为体内或体外部位。
24.权利要求22的方法，其中所述部位为惰性表面、哺乳动物表面或植物表面。
25.权利要求22的方法，其中所述提供方法包括所述微生物与所述部位接触之前、接触同时或接触之后将所述糖肽抗生素施用或给予到所述部位。
26.一种控制对式I-IV任一种N-单酰化糖肽抗生素的抗微生物活性敏感的微生物生长的方法，该方法包括使所述微生物与控制生长有效量的所述糖肽抗生素接触。
27.权利要求26的方法，其中所述接触在体内或体外进行。
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