MXPA02007739A - N-acilacion selectiva de analogos del glicopeptido a82846. - Google Patents

Abstract

La presente invencion proporciona un procedimiento para acilar de manera selectiva un glicopeptido A82846A, A82846B, A82846C o PA-42867-A en las posiciones Nl, N2 o N3 y los compuestos monoacilados preparados a partir del mismo.

Description

N-ACILACIÓN SELECTIVA DE ANÁLOGOS DEL GLICOPÉPTIDO A82846 CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un procedimiento para la N-acilación de manera selectiva de un glicopéptido, en particular, A82846A, A82846B, A82846C y PA-42867-A.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El surgimiento de enterococos resistentes a la Vancomicina ha incrementado en la década pasada. Dado que la vancomicina es la última defensa contra muchos organismos Gram-positivos, que incluyen staphylococcus aureus resistentes a la meticilina (MRSA, por sus siglas en inglés) , existe una urgencia por nuevos antibióticos. En años recientes, la investigación se ha enfocado en glicopéptidos que son estructuralmente similares a la vancomicina en la búsqueda por nuevos antibióticos que pueden ser activos contra estas cepas resistentes, que incluyen los Enterococos Resistentes a la Vancomicina (VRE, por sus siglas en inglés) . Los análogos del glicopéptido A82846 han mostrado que son algunos de los glicopéptidos más activos contra una amplia gama de organismos resistentes a múltiples fármacos. (Ver, por ejemplo, las patentes norteamericanas Nos. 5,591,714 y 5,840,684; y Cooper, R.D.G., N.J. Snyder, M.J. Zweifel, M.A. Staszak, S.C. ilkie, T.I. Nicas, D.L. Mullen, REF: 141000 T.F. Butler, M.J. Rodriguez, B.E. Huff, y R.C. Thompson, "Reductive Alkylation of Glycopeptide Antibiotics: Synthesis and Antibacterial Activity," J. Antibiotics, 49 (6) 575-581 (1996) ) . Los análogos naturales de A82846 y la Vancomicina son de la misma clase general de los glicopéptidos y tienen estructuras muy similares. La diferencia principal involucra la presencia de un azúcar 4-epi-vancosaminilo en el hidroxilo bencílico del sexto aminoácido en los análogos de A82846 y la diferente estereoquímica en la posición 4 del amino azúcar en el disacárido de los análogos de A82846 lo cual es opuesto a la Vancomicina. En general, estos cambios dan por resultado un incremento en la actividad antibiótica. Los análogos de A82846 han mostrado que son más activos que la Vancomicina contra los enterococos e igualmente activos contra la mayoria de cepas de staphylococcus . Las modificaciones sintéticas de los antibióticos del glicopéptido pueden ser difíciles debido a sus estructuras complejas y su insolubilidad en solventes de -reacción. Existen muchas condiciones descritas en la bibliografía para las acilaciones de aminoácidos, una variedad de las cuales han sido utilizadas exitosamente para la acilación de la Vancomicina. Por e-jemplo, las patentes norteamericanas nos. 4,639,433; 4,643,987; y 4,698,327 describen la preparación de derivados de N-acilo de los glicopéptidos vancomicina, A51568A, A51568B, M43A y M43D. (Ver también Nagarajan, R. , A. A. Schabel, J.L. Occolo itz, F.T. Counter, y J.L. Ott, "Synthesis and Antibacterial Activity of N-acil vancomycins", J. Antibiotics, 41 (10) , 1430-1438 (1988)). Sin embargo, la mayoria de estas condiciones no da por resultado productos acilados de A82846B. A diferencia de la vancomicina, existen 3 sitios separados de acilación en los análogos de A82846: los 2 grupos amino del sacárido (NI y N2) y el nitrógeno de N-metil leucina N-terminal (N3) , los cuales pueden dar por resultado 7 diferentes productos, 3 productos mono-, 3 productos di-, y 1 producto tri-sustituido. La patente norteamericana No. 5,591,714 describe la acilación de A82846A, A82846B, A82846C, y PA-42967-A. Sin embargo, las condiciones descritas en este documento no proporcionan la guia sobre como acilar selectivamente las posiciones ya sea NI como N2 o la posición N3. Por lo tanto, existe la necesidad de un método mejorado para acilar selectivamente los análogos del glicopéptido A82846.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona métodos para acilar selectivamente las posiciones NI o N2 de un glicopéptido A82846 tal como A82846A, A82846B, A82846C o PA-42867-A al acilar el glicopéptido precursor con un éster activado tal como N-acil-hidroxisuccinimida o N-acil-hidroxiftali ida en sulfóxido de dimetilo (DMSO) . Alternativamente, la posición N3 es acilada selectivamente cuando el glicopéptido precursor es acilado con un éster activado tal como N-acil-hidroxisuccinimida o N-acil-hidroxiftalimida en metanol acuoso. La invención también proporciona los compuestos de los glicopéptidos N-monoacilados que resultan de los mismos. Además, la invención proporciona lo siguiente: composiciones farmacéuticas de los glicopéptidos N-monoacilados descritos en este documento; el uso de los glicopéptidos monoacilados para el tratamiento de una infección de estafilococos; el uso de los glicopéptidos monoacilados para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una infección de estafilococos; y un método para controlar el crecimiento de un microorganismo susceptible a la actividad antimicrobiana del glicopéptido onoacilado al proporcionar al sitio donde está presente el microorganismo (o que está en contacto con el microorganismo) con una cantidad efectiva del glicopéptido.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definí dones Como se utiliza anteriormente, y por toda la descripción de la invención, será entendido que los siguientes términos tienen los siguientes significados, a menos que indique de otra manera: Los glicopéptidos precursores A82846A, A82846B, A82846C y PA-42867-A son representados por la siguiente estructura que tiene las identificaciones correspondientes de X e Y indicadas en el listado inmediatamente después de la estructura.

Compuesto X Y A82846A H Cl A82846B Cl Cl A82846C H H PA-42867-A Cl H "Bioisóstero ácido" significa un grupo el cual tiene similitudes químicas y físicas que producen propiedades biológicas ampliamente similares con un grupo carboxi (ver Lipinski, Annual Reports in Medicinal Chemistry, "Bioisosterism In Drug Design" 21, 283 (1986); Yun, H ahak Sekye, "Application Of Bioisosterism To New Drug Design" 33, 576-579, (1993); Zhao, Huaxue Tongbao, "Bioisosteric Replacement And Development Of Lead Compounds In Drug Design" 34-38, (1995); Graham, Theochem, "Theoretical Studies Applied To Drug Design : ab initio Electronic Distributions In Bioisosteres" 343, 105-109, (1995) ) . Los ejemplos de bioisósteros ácidos adecuados incluyen: -C (O) -NHOH, -C(0)-CH20H, -C(0)-CH2SH, -C(0)-NH-CN, sulfo, fosfono, alquilsulfonilcarbamoil, tetrazolilo, arilsulfonilcarbamoil, N-metoxicarbamoil, heteroarilsulfonilcarbamoil, 3-hidroxi-3-ciclobuteno-1, 2-diona, 3, 5-dioxo-l, 2, 4-oxadiazolidinilo o hidroxiheteroarilo tal como 3-hidroxiisoxazolilo y 3-hidroxi-1-metilpirazolilo .

"Grupo funcional ácido" significa una porción que lleva un hidrógeno ácido. Los grupos funcionales ácidos, ejemplares incluyen carboxil (-C (0) -OH) , bioisóstero ácido, imidazolilo, mercapto y un hidroxi apropiado tal como un hidroxi aromático, por ejemplo hidroxifenilo. "Grupo protector ácido" significa un grupo fácilmente removible que se sabe en la técnica que protege un hidrógeno ácido de un grupo carboxilo contra la reacción indeseable durante los procedimientos sintéticos, por ejemplo, para bloquear o proteger la funcionalidad acida mientras que se llevan a cabo las reacciones que involucran otros sitios funcionales del compuesto, y que es removible de manera selectiva. Tales grupos protectores ácidos son bien conocidos para aquellas personas expertas en la técnica, que han sido utilizados extensivamente en la protección de grupos carboxilo, como se describe en la patente norteamericana no. 3,840,556 y 3,719,667, las descripciones de las cuales se incorporan en este documento para referencia. Para los grupos protectores ácidos, adecuados, ver T.W. Green y P.G.M Wuts en "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991. El grupo protector ácido también incluye un grupo protector ácido lábil en la hidrogenación tal como se describe en este documento. Los ejemplos de grupos protectores ácidos incluyen esteres tales como alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono sustituido o no sustituido, por ejemplo, metilo, etilo, t-butilo, metoximetilo, metiltiometilo, 2, 2, 2-tricloroetilo y similares, tetrahidropiranilo, fenilalquilo sustituido o no sustituido tal como bencilo o derivados sustituidos del mismo tal como grupos alcoxibencilo o nitrobencilo y similares, cinamilo, dialquilaminoalquilo, por ejemplo dimetilaminoetilo y similares, trimetilsililo, amidas e hidrazidas sustituidas y sin sustituir, por ejemplo, amidas e hidrazidas de N,N-dimetilamina, 7-nitroindol, hidrazina, N-fenilhidrazina y similares, grupos aciloxialquilo tal como pivaloiloximetilo o propioniloximetilo y similares, aroiloxialquilo tal como benzoiloxietilo y similares, alcoxicarbonilalquilo tal como metoxicarbonil etilo, ciclohexiloxicarbonilmetilo y similares, alcoxicarboniloxialquilo tal como t-butiloxicarboniloximetilo y similares, alcoxicarbonilaminoalquilo tal como t-butiloxicarbonilaminometilo y similares, alquilaminocarbonilaminoalquilo, tal como metilaminocarbonilaminometilo y similares, acilaminoalquilo tal como acetilaminometilo y similares, heterociclilcarboniloxialquilo tal como 4-metilpiperazinil-carboniloximetilo y similares, dialquilaminocarbonilalquilo tal como dimetilaminocarbonil-metilo y similares, (5- (alquilo inferior) -2-oxo-l, 3-dioxolen-4-il) alquilo tal como (5-t-butil-2-oxo-l, 3-dioxolen-4-il) metilo y similares, y (5-fenil-2-oxo-l, 3-dioxolen-4-il) alquilo tal como (5-fenil-2-oxo-l, 3-dioxolen-4-il) metilo y similares. "Grupo protector amina lábil en ácido" significa un grupo protector amina como se definiera en este documento, el cual es removido fácilmente mediante el tratamiento con ácido mientras que permanece relativamente estable a otros reactivos. Un grupo protector amina lábil en ácido ejemplar es BOC. "Acilo" significa un grupo H-CO-, -CO- (alifático o ciclilo) , o -CO- (aromático o heteroaromático) en donde el grupo alifático, ciclilo, aromático o heteroaromático es como se describe en este documento. Los acilos preferidos contienen un alquilo inferior; los acilos más preferidos incluyen 4-fenilbenzoilo, 4- (4' -clorofenil) benzoilo, 4-octiloxibenzoilo, octanoilo y 8-feniloctanoilo. Los grupos acilo ejemplares incluyen formilo, acetilo, propanoilo, 2-metilpropanoilo, butanoilo, palmitoilo, acriloilo, propinoilo y ciclohexilcarbonilo. "Alifático" significa alquilo, alquenilo o alquinilo como se definiera en este documento. "Sustituyentes de grupos alifáticos" significa sustituyentes unidos a un grupo alifático como se definiera en este documento inclusive de arilo, heteroarilo, hidroxi, alkoxi, cicliloxi, ariloxi, heteroariloxi, acilo o su análogo de tioxo, ciclilcarbonilo y su análogo de tioxo, aroilo o su análogo de tioxo, heteroaroilo o su análogo de tioxo, aciloxi, ciclilcarboniloxi, aroiloxi, heteroaroiloxi, halo, nitro, ciano, carboxi (ácido) , bioisóstero ácido, alcoxicarbonilo, cicliloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, alquilsulfonilo, ciclilsulfonilo, ariisulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, ciclilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, alquiltio, cicliltio, ariltio, heteroariltio, ciclilo, arildiazo, heteroarildiazo, tiol, metileno (H2C=) , oxo (0=) , tioxo (S=) , Y1Y2N-/ Y1Y2NC(0)-, Y^NCÍOJO-, Y1Y2NC (O) NY3- o Y1Y2NS02-, en donde Y1, Y2 y Y3 son independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, o para donde el sustituyente es Y1Y2N-, entonces Y1 y Y2 puede ser acilo, ciclilcarbonilo, aroilo, heteroaroilo, alcoxicarbonilo, cicliloxicarbonilo, ariloxicarbonilo o heteroariloxicarbonilo, como se define en este documento y el otro de Y1 y Y2 es como define previamente, o para donde el sustituyente es YxY2NC(0)-, Y1Y2NC(0)0-, Y1Y2NC(0)NY3- o Y1Y2NS02-, Y1 y Y2 también pueden ser tomados conjuntamente con el átomo de N a través del cual Y1 e Y2 son enlazados para formar un azaheterociclilo o azaheterociclenilo de 4 a 7 miembros. Los sustituyentes de grupos alifáticos ácidos/amida son caboxi (ácido) , bioisóstero ácido y Y1Y2NC0-. Los sustituyentes del grupo alifático polares, no ácidos son hidroxi, oxo (0=) , tioxo (S=) , acilo o su análogo de tioxo, ciclilcarbonilo o su análogo de tioxo, aroilo o su análogo de tioxo, heteroaroilo o su análogo de tioxo, alcoxicarbonilo, cicliloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, aciloxi, ciclilcarboniloxi, aroiloxi, heteroaroiloxi, alquilsulfonilo, ciclilsulfonilo, ariisulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, ciclilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, tiol, YXY2N-, Y1Y2NC(0)-, Y1Y2NC(0)0-, Y^NCÍOJNY3- o Y1Y2NS02-. Los ejemplos de grupos alifáticos que llevan un sustituyente de grupos alifáticos incluyen los siguientes: metoximetoxi, metoxietoxi, etoxietoxi, (metoxi-, benciloxi-, fenoxi-, o etoxi) carbonil (metilo o etilo), benciloxicarbonilo, piridilmetiloxicarbonilmetilo, metoxietilo, etoximetilo, n-butoximetilo, ciclopentilmetiloxietilo, fenoxipropilo, fenoxialilo, trifluorometilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, carboxi (metilo o etilo), 2-fenetenilo, benciloxi, 1- o 2-naftil-metoxi, 4-piridilmetiloxi, benciloxietilo, 3-benciloxialilo, 4-piridilmetiloxietilo, 4-piridilmetiloxialilo, bencilo, 2-fenetilo, naftilmetilo, estirilo, 4-fenil-l, 3-pentadienilo, fenilpropinilo, 3-fenilbut-2-inilo, pirid-3-ilacetilenilo y quinolin-3-ilacetilenilo, 4-piridiletinilo, 4-piridilvinilo, tieniletenilo, piridiletenilo, imidazoliletenilo, piraziniletenilo, piridilpentenilo, piridilhexenilo y piridilheptenilo, tienilmetilo, piridilmetilo, imidazolilmetilo, pirazinilmetilo, tetrahidropiranilmetilo, y tetrahidropiranilmetiloximetilo. "Alquenoilo" significa un grupo alquenilo-CO- en donde alquenilo se como se definiera en este documento. "Alquenilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene un enlace doble de carbono-carbono y el cual puede ser recto o ramificado que tiene aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquenilo preferidos tienen 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y de manera más preferida aproximadamente 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo están unidos a una cadena de alquenilo lineal. "Alquenilo lineal" significa aproximadamente 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena que puede ser recta o ramificada. Un grupo alquenilo está opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes de grupos alifáticos" los cuales pueden ser los mismos o diferentes, y son como se describiera en este documento. Los grupos alquenilo ejemplares incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, i-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, heptenilo, octenilo, ciclohexilbutenilo y decenilo.

"Alqueniloxi" significa un grupo alquenilo-O- en donde el grupo alquenilo es como se describiera en este documento. Los grupos alqueniloxi ejemplares incluyen aliloxi o 3-buteniloxi. "Alcoxi" significa un grupo alquilo-O- en donde el grupo alquilo es como se describiera en este documento. Los grupos alcoxi ejemplares incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi y heptoxi. "Alcoxicarbonilo" significa un grupo alquilo-0-CO, en donde el grupo alquilo es como se definiera en este documento. Los grupos alcoxicarbonilo ejemplares incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o t-butiloxicarbonilo. "Alquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático el cual puede ser recto o ramificado que tiene aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos tienen 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena, es más preferido el grupo alquilo inferior como se definiera en este documento. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo están unidos a una cadena de alquilo lineal. "Alquilo inferior" significa aproximadamente 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena que puede ser recta o ramificada. El grupo alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más "sustituyentes de grupos alifáticos" los cuales pueden ser los mismos o diferentes, y son como se describiera en este documento. "Alquilsulfinilo" significa un grupo alquilo-SO- en donde el grupo alquilo es como se definiera anteriormente. Los grupos preferidos son aquellos en donde el grupo alquilo es alquilo inferior. "Alquilsulfonilo" significa un grupo alquilo-S02- en donde el grupo alquilo es como se definiera anteriormente. Los grupos preferidos son aquellos en donde el grupo alquilo es alquilo inferior. "Alquilsulfonilcarbamoilo" significa -un grupo alquilo-S02-NH-C (=0) - en donde el grupo alquilo es como se definiera en este documento. Los grupos alquilsulfonilcarbamoilo preferidos son aquellos en donde el grupo alquilo es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. "Alquiltio" significa un grupo alquilo-S- en donde el grupo alquilo es como se describiera en este documento. Los grupos alquiltio ejemplares incluyen metiltio, etiltio, i-propiltio y heptiltio. "Alquinoilo" significa un grupo alquinilo-CO- en donde el grupo alquinilo es como de definiera en este documento. "Alquinilo" significa un _ grupo hidrocarburo alifático que contiene un enlace triple de carbono-carbono y el cual puede ser recto o ramificado que tiene aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos tienen 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y de manera más preferible aproximadamente 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo están unidos a una cadena de alquinilo lineal. "Alquinilo inferior" significa aproximadamente 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena que puede ser recta o ramificada. El grupo alquinilo está sustituido opcionalmente con uno o más "sustituyentes de grupos alifáticos" los cuales pueden ser los mismos o diferentes, y son como se describiera en este documento. Los grupos alquinilo ejemplares incluyen etinilo, propinilo, n-butinilo, 2-butinilo, 3-metilbutinilo, n-pentinilo, heptinilo, octinilo y decinilo. "Alquiniloxi" significa un grupo alquinilo-O- en donde el grupo alquinilo es como se describiera en este documento. Los grupos alquiniloxi ejemplares incluyen propiniloxi o 3-butiniloxi . "Grupo prorector amina" significa un grupo fácilmente removible que se sabe en la técnica que protege un grupo amino contra la reacción indeseable durante los procedimientos sintéticos y que es removible de manera selectiva. El uso de grupos protectores de amina es bien conocido en la técnica para proteger grupos contra las reacciones indeseables durante un procedimiento sintético y muchos de estos grupos protectores son conocidos, por ejemplo, T.H. Greene and P.G.M Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2a edición, John Wiley & Sons, Nueva York (1991), incorporada en este documento para referencia. Un grupo protector amina también incluye un "grupo protector amina lábil en ácido" y un "grupo protector amina lábil en la hidrogenación". Los grupos protectores amina particulares son acilo, que incluye formilo, acetilo, cloroacetilo, tricloroacetilo, o-nitrofenilacetilo, o-nitrofenoxi-acetilo, trifluoroacetilo, acetoacetilo, 4-clorobutirilo, isobutirilc, o-nitrocinamoilo, picolinoilo, acilisotiocianatc, aminocaproilo, benzoilo y similares, y aciloxi que incluye metoxi-carbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo, 2,2,2-trifluoroetoxicarbonilo, 2-trimetilsililetoxi-carbonilo, viniloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, t-butiloxicarbonilo (BOC), 1, 1-dimetil-propinilcxicarbonilo, benciloxicarbonilo (CBZ), p-nitrobenciloxicarbonilo, 2,4-dicloro-benciloxicarbonilo, y similares. "Grupo aromático" significa arilo o heteroarilo como se definiera en este documento. Los grupos aromáticos ejemplares incluyen fenilo, fenilo sustituido con halo y azaheteroarilo.

"Aroilo" significa un grupo arilo-CO- en donde el grupo arilo es como se describiera en este documento. Los grupos ejemplares incluyen benzoilo y 1- y 2-naftoilo. "Arilo" significa un sistema de anillos monociclicos o multiciclicos, aromáticos de aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, de manera preferible de aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Incluidos por arilo están arilcicloalquenilo fusionado, arilcicloalquilo fusionado, arilheterociclenilo fusionado y arilheterociclilo fusionado como se describiera en este documento cuando se unen a través de la porción de arilo de los mismos. El arilo está sustituido opcionalmente con uno o más "sustituyentes de grupos de los anillos" los cuales pueden ser los mismos o diferentes y son como se definiera en este documento. Los grupos arilo ejemplares incluyen fenilo o naftilo, o fenilo sustituido o naftilo sustituido. Los grupos arilo preferidos son fenilo y bifenilo. "Arildiazo" significa un grupo arilo-diazo en donde los grupos arilo y diazo son como se definiera en este documento. "Arileno" significa un grupo arilo 1,2-, 1,3-, 1,4-, bivalente opcionalmente sustituido, en donde el grupo arilo es como se definiera en este documento. Los grupos arileno ejemplares incluyen fenileno, naftileno e indanileno opcionalmente sustituido. Un arileno particular es fenileno opcionalmente sustituido. Los sustituyentes adecuados incluyen uno o más "sustituyentes de grupos de los anillos" como se definiera anteriormente. "Ariloxi" significa un grupo arilo-O- en donde el grupo arilo como se definiera en este documento. Los grupos ejemplares incluyen fenoxi y 2-naftiloxi. "Ariloxicarbonilo" significa un grupo arilo-0-CO en donde el grupo arilo es como se definiera en este documento. Los grupos ariloxicarbonilo ejemplares incluyen fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo. "Ariisulfonilo" significa un grupo arilo-S02- en donde el grupo arilo es como se definiera en este documento. "Arilsulfonilcarbamoilo" significa un grupo arilo-S02-NH-C (=0) - en donde el grupo arilo es como se describiera en este documento. Un grupo arilsulfonilcarbamoilo ejemplar es fenilsulfonilcarbamoilo. "Arilsulfinilo" significa un grupo arilo-SO- en donde el grupo arilo es como se definiera en este documento. "Ariltio" significa un grupo arilo-S- en donde el grupo arilo es como se describiera en este documento. Los grupos ariltio ejemplares incluyen feniltio y naftiltio. "Carboxi" significa un grupo HO(0)C- (ácido carboxilico) . "Cicloalquenilo" significa un sistema de anillos mono- o multiciclicos, no aromáticos de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, de preferencia de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono, y el cual contiene al menos un enlace doble de carbono-carbono. Incluidos por cicloalquenilo están arilcicloalquenilo fusionado y heteroarilcicloalquenilo fusionado como se definiera en este documento cuando se unen a través de la porción cicloalquenilo de los mismos. Los tamaños preferidos de los anillos del sistema de anillos incluyen aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo; y tales tamaños de los anillos preferidos también son referidos como "inferiores". El cicloalquenilo está sustituido opcionalmente con uno o más "sustituyentes de grupos de los anillos" los cuales pueden ser los mismos o diferentes y son como se definiera en este documento. El cicloalquenilo monociclico ejemplar incluye ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y similares. Un cicloalquenilo multiciclico ejemplar es norbornilenilo. "Cicloalquilo" significa un sistema de anillos mono- o multiciclico, no aromático de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, de manera más preferible de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los tamaños preferidos de los anillos del sistema de anillos incluyen aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo; y tales tamaños de los anillos preferidos son también referidos como "inferiores". Incluidos por cicloalquilo están arilcicloalquilo fusionado y heteroarilcicloalquilo fusionado como se definiera en este documento cuando se unen a través de la porción cicloalquilo de los mismos. El cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes de grupos de los anillos" los cuales pueden ser los mismos o diferentes, y son como se definiera en este documento. El cicloalquilo monociclico ejemplar incluye ciclopentilo, ciciohexilo, cicloheptilo, y similares. El cicloalquilo multiciclico ejemplar incluye 1-decalino, norbornilo, adamant- (1- o 2-) ilo y similares. "Cicloalquileno" significa un grupo carbociclico saturado, bivalente que tiene aproximadamente 4 a aproximadamente 8 átomos de carbono. Los grupos cicloalquileno ejemplares incluyen 1,2-, 1,3-, o 1,4- cis o trans-ciclohexanileno. "Cíclico" significa cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo o heterociclenilo como se definiera en este documento. El término "inferior" utilizado en conexión con el término cíclico es el mismo observado en este documento con respecto al cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo o heterociclenilo . "Cicliloxi" significa un grupo ciclilo-O- en donde el grupo ciclilo es como se definiera en este documento. Los grupos cicloalcoxi ejemplares incluyen ciclopentiloxi, ciciohexiloxi, quinuclidiloxi, pentametilensulfideoxi, tetrahidropiraniloxi, tetrahidrotiofeniloxi, pirrolidiniloxi, tetrahidrofuraniloxi o 7-oxabiciclo [2.2.1] heptaniloxi, hidroxitetrahidropiraniloxi e hidroxi-7-oxabiciclo [2.2.1] heptaniloxi . "Ciclilsulfinilo" significa un grupo ciclilo-S (0) -en donde el grupo ciclilo es como se describiera en este documento. "Ciclilsulfonilo" significa un grupo ciclilo-S (0) 2-en donde el grupo ciclilo es como se describiera en este documento. "Cicliltio" significa un grupo ciclilo-S en donde el grupo ciclilo es como se describiera en este documento. "Diazo" significa un radical -N=N- bivalente. "Cantidad efectiva" significa una cantidad de un compuesto/composición de acuerdo con la presente invención que es efectiva en la producción del efecto terapéutico deseado . "Arilcicloalquenilo fusionado" significa arilo y cicloalquenilo fusionados como se definiera en este documento. Los arilcicloalquenilos fusionados, preferidos son aquellos en donde el arilo de los mismos es fenilo y el cicloalquenilo consiste de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. Un arilcicloalquenilo fusionado como una variable puede estar unido a través de cualquier átomo del sistema de anillos del mismo capaz de esto. El arilcicloalquenilo fusionado puede estar sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes de grupos de los anillos, en donde el "sustituyente de grupos de los anillos" es como se definiera en este documento. El arilcicloalquenilo fusionado, ejemplar incluye 1, 2-dihidronaftileno, indeno y similares . "Arilcicloalquilo fusionado" significa un arilo y cicloalquilo fusionados como se definiera en este documento. Los arilcicloalquilos fusionados, preferidos son aquellos en donde el arilo del mismo es fenilo y el cicloalquilo consiste de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. Un arilcicloalquilo fusionado como una variable puede estar unido a través de cualquier átomo del sistema de anillos del mismo capaz de esto. El arilcicloalquilo fusionado puede estar sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes de grupos del anillo, en donde el "sustituyente de grupos de los anillos" es como se definiera en este documento. El arilcicloalquilo fusionado, ejemplar incluye 1,2,3,4-tetrahidro-naftileno, y similares. "Arilheterociclenilo fusionado" significa un arilo y heterociclenilo fusionados como se definiera en este documento. Los arilheterociclenilos fusionados preferidos son aquellos en donde el arilo de los mismos es fenilo y heterociclenilo consiste de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. Un arilheterociclenilo fusionado como una variable puede estar unido a través de cualquier átomo del sistema de anillos capaz de esto. La designación de aza, oxa o tia como un prefijo antes de la porción heterociclenilo del arilheterociclenilo fusionado define que al menos un átomo de nitrógeno, oxigeno o azufre está presente respectivamente como un átomo del anillo. El arilheterociclenilo fusionado puede estar sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes de grupos de los anillos, en donde el "sustituyente de grupos de los anillos" es como se definiera en este documento. El átomo de nitrógeno de un arilheterociclenilo fusionado puede ser un átomo de nitrógeno básico. El átomo de nitrógeno o azufre de la porción heterociclenilo del arilheterociclenilo fusionado también puede estar oxidado opcionalmente al N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido correspondiente. El arilheterociclenilo fusionado, ejemplar incluye 3H-indolinil, lH-2-oxoquinolilo, 2H-l-oxoisoquinolilo, 1, 2-di-hidroquinolinilo, 3,4-dihidroquinolinilo, 1, 2-dihidroisoquinolinilo, 3,4-dihidroisoquinolinilo, y similares. "Arilheterociclilo fusionado" significa un arilo y heterociclilo fusionados como se definiera en este documento. Los arilheterociclilos fusionados, preferidos son aquellos en donde el arilo de los mismos es fenilo y heterociclilo consiste de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. Un arilheterociclilo fusionado como una variable puede estar unido a través de cualquier átomo del sistema de anillos del mismo capaz de esto. La designación de aza, oxa o tia como un prefijo antes de la porción heterociclilo del arilheterociclilo fusionado define que al menos un átomo de nitrógeno, oxigeno o azufre está presente respectivamente como un átomo en el anillo. El arilheterociclilo fusionado puede estar sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes de grupos de los anillos, en donde el "sustituyente de grupos de los anillos" es como se definiera en este documento. El átomo de nitrógeno de un arilheterociclilo fusionado puede ser un átomo de nitrógeno básico. El átomo de nitrógeno o azufre de la porción heterociclilo del arilheterociclilo fusionado también puede estar oxidado opcionalmente al N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido correspondiente. Los sistemas de anillos preferidos, ejemplares de arilheterociclilo fusionado incluyen indolinilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, 1H-2, 3-dihidroisoindol-2-ilo, 2,3-dihidrobenz [f] isoindol-2-ilo, 1,2,3, 4-tetrahidrobenz [g] -isoquinolin-2-ilo y similares. "Heteroarilcicloalquenilo fusionado" significa un heteroarilo y cicloalquenilo fusionados como se definiera en este documento. Los heteroarilcicloalquenilos fusionados, preferidos son aquellos en donde el heteroarilo del mismo es fenilo y el cicloalquenilo consiste de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. Un heteroarilo-cicloalquenilo fisionado como una variable puede estar unido a través de cualquier átomo del sistema de anillos del mismo capaz de esto. La designación de aza, oxa o tía como un prefijo antes de la porción heteroarilo del heteroaplcicloalquenilo fusionado define que al menos un átomo de nitrógeno, oxigeno o azufre está presente respectivamente como un átomo en el anillo. El heteroarilcicloalquenilo fusionado puede estar sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes de grupos de los anillos, en donde el "sustituyente de grupos de los anillos" es como se definiera en este documento. El átomo de nitrógeno de un heteroarilcicloalquenilo fusionado puede ser un átomo, de nitrógeno básico. El átomo de nitrógeno de la porción heteroarilo del heteroarilcicloalquenilo fusionado también puede ser oxidado opcionalmente al N-óxido correspondiente. El heteroarilciclo-alquenilo fusionado, ejemplar incluye 5, 6-dihidroquinolilo, 5,6-dihidroisoquinolilo, 5, 6-dihidroquinoxalinilo, 5,6-dihidroquinazolinilo, 4, 5-dih?dro-lH-benzimidazolilo, 4,5-di-hidrobenzoxazolilo, y similares. "Heteroarilcicloalquilo fusionado" significa un heteroarilo y cicloalquilo fusionados como se definiera en este documento. Los heteroarilcicloalquiios fusionados preferidos son aquellos en donde el heteroarilo de los mismos consiste de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo y el cicloalquilo consiste de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. Un heteroarilcicloalquilo fusionado como una variable puede estar unido a través de cualquier átomo del sistema de anillos del mismo capaz de esto. La designación de aza, oxa o tia como un prefijo antes de la porción heteroarilo del heteroarilcicloalquilo fusionado define que al menos un átomo de nitrógeno, oxigeno o azufre está presente respectivamente como un átomo en el anillo. El heteroarilcicloalquilo fusionado puede estar sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes de grupos de los anillos, en donde el "sustituyente de grupos de -los anillos" es como se definiera en este documento. El átomo de nitrógeno de un heteroarilcicloalquilo fusionado puede ser un átomo de nitrógeno básico. El átomo de nitrógeno de la porción de heteroarilo del heteroarilcicloalquilo fusionado también puede ser oxidado opcionalmente al N-óxido correspondiente. El heteroarilcicloalquilo fusionado, ejemplar incluye 5, 6, 7, 8-tetrahidroquinolinilo, 5, 6, 7, 8-tetra-hidroisoquinolilo, 5, 6, 7, 8-tetrahidro'quinoxalinilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinazolilo, 4,5,6, 7-tetrahidro-lH-benzimidazolilo, 4,5,6, 7-tetrahidrobenzoxazolilo, lH-4-oxa-l, 5-diazanaftalen-2-onilo, 1, 3-dihidroimidizol- [4, 5] -piridin-2-onilo y similares.

"Heteroarilheterociclenilo fusionado" significa un heteroarilo y heterociclenilo fusionados como se definiera en este documento. Los heteroarilheterociclenilos fusionados, preferidos son aquellos en donde el heteroarilo de los mismos consiste de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo y el heterociclenilo consiste de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. Un heteroarilheterociclenilo fusionado como una variable puede estar unido a través de cualquier átomo del sistema de anillos del mismo capaz de esto. La designación de aza, oxa o tia como un prefijo antes de la porción heteroarilo o heterociclenilo del heteroarilheterociclenilo fusionado define que al menos un átomo de nitrógeno, oxigeno o azufre está presente respectivamente como un átomo en el anillo. El heteroarilheterociclenilo fusionado puede estar sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes de grupos de los anillos, en donde el "sustituyente de grupos de los anillos" es como se definiera en este documento. El átomo de nitrógeno de un eteroarilaza eterociclenilo fusionado puede ser un átomo de nitrógeno básico. El átomo de nitrógeno o azufre de la porción heteroarilo del heteroarilheterociclilo fusionado también puede estar oxidado opcionalmente al N-óxido correspondiente. El átomo de nitrógeno o azufre de la porción heteroarilo o heterociclilo del heteroarilheterociclilo funcionado también puede estar oxidado opcionalmente al N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido correspondiente. El heteroarilheterociclenilo fusionado, ejemplar incluye 7,8-dihidro [1,7] naftiridinilo, 1, 2-dihidro [2,7] -naftiridinilo, 6, 7-dihidro-3H-imidazo [4, 5-c]piridilo, 1, 2-dihidro-l, 5-naftiridinilo, 1, 2-dihidro-l, 6-naftiridinilo, 1,2-dihidro-1, 7-naftiridinilo, 1, 2-dihidro-l, 8-naftiridinilo, 1/2-dihidro-2, 6-naftiridinilo, y similares. "Heteroarilheterociclilo fusionado" significa un heteroarilo y heterociclilo fusionados como se definiera en este documento. Los heteroarilheterociclilos fusionados, preferidos son aquellos en donde el heteroarilo de los mismos consiste de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo y el heterociclilo consiste de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. Un heteroarilheterociclilo fusionado como una variable puede estar unido a través de cualquier átomo del sistema de anillos del mismo capaz de esto. La designación de aza, oxa o tia como un prefijo antes de la porción heteroarilo o heterociclilo del heteroarilheterociclilo fusionado define que al menos un átomo de nitrógeno, oxigeno o azufre está presente respectivamente como un átomo en el anillo. El heteroarilheterociclilo fusionado puede estar sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes de grupos de los anillos, en donde el "sustituyente de grupos de los anillos" es como se definiera en este documento. El átomo de nitrógeno de un heteroarilheterociclilo fusionado puede ser un átomo de nitrógeno básico. El átomo de nitrógeno o azufre de la porción heteroarilo del heteroarilheterociclilo fusionado también puede estar oxidado opcionalmente al N-óxido correspondiente. El átomo de nitrógeno o azufre de la porción heteroarilo o heterociclilo del heteroarilheterociclilo fusionado también puede estar oxidado opcionalmente al N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido correspondiente. El heteroarilheterociclilo fusionado, ejemplar incluye 2,3-dihidro-lH-pirrol [3, 4-b] quinolin-2-ilo, 1,2,3,4-tetrahidrobenz [b] [1, 7] naftiridin-2-ilo, 1,2,3,4-tetrahidrobenz [b] [1, 6] naftiridin-2-ilo, 1, 2, 3, 4-tetra-hidro-9H-pirido [3, 4-b] indol-2-ilo, 1,2,3, 4-tetrahidro-9H-pirido [4, 3-b] indol-2-ilo, 2, 3-dihidro-lH-pirrolo [3, 4-b] indol-2-ilo, lH-2,3,4,5-tetrahidroazepino[3,4-b]indol-2-ilo, lH-2,3,4,5-tetra-hidroazepino [4, 3-b] indo1-3-ilo, 1H-2, 3,4,5-tetrahidroazepino [4,5-b] indol-2-ilo, 5,6,7, 8-tetrahidro [1, 7]naftiridilo, 1,2,3, 4-tetrahidro [2, 7] naftiridilo, 2, 3-dihidro [1,4] dioxino [2, 3-b] piridilo, 2, 3-dihidro- [1,4]-dioxino [2, 3-b] piridilo, 3, -dihidro-2H-l-oxa [4,6] diazanaftalenilo, 4,5,6, 7-tetrahidro-3H-imidazo [4,5-c]piridilo, 6, 7-dihidro [5, 8] diazanaftalenilo, 1,2,3,4-tetrahidro [1,5] -naftiridinilo, 1,2,3, 4-tetrahidro [1,6] naftiridinilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidro [1, 7] naftiridinilo, 1,2,3,4-tetrahidro [1,8] naftiridinilo, 1,2,3, -tetrahidro [2, 6] naftiridinilo, y similares. "Halo" significa fluoro, cloro, bromo o yodo. Es preferido fluoro, cloro o bromo, y es más preferido fluoro o cloro. "Heteroaroilo" significa un grupo eteroarilo-CO-en donde el grupo heteroarilo es como se describiera en este documento. Los grupos ejemplares incluyen tiofenoilo, nicotinoilo, pirrol-2-ilcarbonilo y 1- y 2-naftoilo y piridinoilo. "Heteroarilo" significa un sistema de anillos monociclicos o multiciclicos, aromáticos de aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos de carbono, de preferencia 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono, en el cual uno o más de los átomos de carbono en el sistema de anillos es/son un hetero-elemento (s) diferente (s) de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxigeno o azufre. Los tamaños preferidos de los anillos del sistema de anillos incluyen aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. Incluido por heteroarilo están el heteroarilcicloalquenilo fusionado, heteroarilcicloalquilo fusionado, heteroarilheterociclenilo fusionado y heteroarilheterociclilo fusionado como se describiera en este documento cuando se unen a través de la porción heteroarilo de los mismos. El "heteroarilo" también puede estar sustituido por uno o más "sustituyentes de grupos de los anillos" los cuales pueden ser los mismos o diferentes, y son como se definiera en este documento. La designación de aza, oxa o tia como un prefijo antes del heteroarilo define que al menos un átomo de nitrógeno, oxigeno o azufre está presente respectivamente como un átomo en el anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede ser un átomo de nitrógeno básico y también puede ser oxidado opcionalmente al N-óxido correspondiente. Los grupos heteroarilo y heteroarilo sustituido ejemplares incluyen pirazinilo, tienilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, 1, 2, 4-tiadiazolilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazo [1, 2-a]piridina, imidazo [2, 1-b] tiazolilo, benzofurazanilo, azaindolilo, benzimidazolilo, benzotienilo, tienopiridilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, benzoazaindolilo, 1, 2, 4-triazinilo, benztiazolilo, furanilo, imidazolilo, indolilo, indolizinilo, isoxazolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 1, 3, 4-tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo y triazolilo. Un grupo heteroarilo preferido es pirazinilo. "Heteroarildiazo" significa un grupo heteroarilo -azo- en donde los grupos heteroarilo y azo son como se definiera en este documento.

"Heteroarilidilo" significa un radical bivalente derivado de un heteroarilo, en donde el heteroarilo es como se describiera en este documento. Un radical heteroarildiilo particular es piridinodiilo opcionalmente sustituido. "Heteroarilsulfonilcarbamoilo" significa un grupo heteroarilo-S02-NH-C (=0) - en donde el grupo heteroarilo es como se describiera en este documento. "Heterociclenilo" significa un sistema de anillos de hidrocarburo monociclico o multiciclico, no aromático de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, de manera preferible aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono, en el cual uno o más de los átomos de carbono en el sistema de anillos es/son hetero elementos (s) diferente (s) de carbono, por ejemplo átomos de nitrógeno, oxigeno o azufre, y el cual contiene al menos un enlace doble de carbono-carbono o un enlace doble de carbono-nitrógeno. Los tamaños preferidos de los anillos del sistema de anillos incluyen aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo; y tales tamaños de los anillo preferidos, también son referidos como "inferiores". Incluido por heterociclenilo están arilheterociclenilo fusionado y heteroarilheterociclenilo fusionado como se definiera en este documento cuando se unen a través de la porción heterociclenilo de los mismos. La designación de aza, oxa o tia como un prefijo antes del heterociclenilo define que al menos un átomo de nitrógeno, oxigeno o azufre está presente respectivamente como un átomo en el anillo. El heterociclenilo puede estar sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes de grupos de los anillos, en donde el "sustituyente de grupos de los anillos" es como se definiera en este documento. El átomo de nitrógeno de un heterociclenilo puede ser un átomo de nitrógeno básico. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclenilo también puede estar oxidado opcionalmente al N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido correspondiente. Los grupos azaheterociclenilo monociclicos, ejemplares incluyen 1, 2, 3, 4-tetrahidrohidropiridina, 1,2-dihidropiridilo, 1, 4-dihidropiridilo, 1, 2, 3, 6-tetra-hidropiridina, 1, 4, 5, 6-tetrahidropirimidina, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, y similares. Los grupos oxaheterociclenilo ejemplares incluyen 3,4-dihidro-2fí-pirano, dihidrofuranilo y fluorodihidrofuranilo. Un grupo oxaheterociclenilo multiciclico ejemplar es 7-oxabiciclo [2.2.1] heptenilo. Los anillos tiaheterociclenilo monociclicos, ejemplares incluyen dihidrotiofenilo y dihidrotiopiranilo. "Heterociclilo" significa un sistema de anillos monociclicos o multiciclicos saturados, no aromáticos de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, de preferencia aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono, en el cual uno o más de ios átomos de carbono en el sistema de anillos es/son hetero elemento (s) diferente (s) de carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxigeno o azufre. Los tamaños preferidos de los anillos del sistema de anillos incluyen aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo; y estos tamaños de los anillos preferidos también son referidos como "inferiores". Incluido por heterociclilo están el arilheterociclilo fusionado y heteroarilheterociclilo fusionado como se definiera en este documento cuando se unen a través de la porción heterociclilo de los mismos. La designación de aza, oxa o tia como un prefijo antes del heterociclilo define que al menos un átomo de nitrógeno, oxigeno o azufre está presente respectivamente como un átomo en el anillo. El heterociclilo puede estar sustituido opcionalmente por uno o más "sustituyentes de grupos de los anillos" los cuales pueden ser los mismos o diferentes, y son como se definiera en este documento. El átomo de nitrógeno de un heterociclilo puede ser un átomo de nitrógeno básico. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo también puede estar oxidado opcionalmente al N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido correspondiente. Los anillos heterociclilo monociclicos, ejemplares incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1, 3-dioxolanilo, 1, -dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo y similares.

"Hidrato" significa un solvato en donde la(s] molécula (s) del solvente es/son H20. "N-oxisuccinimida" significa una porción de la 9' siguiente estructura °x "N-óxido" significa una porción de la siguiente * =N+ estructura "Paciente" incluye tanto humanos como otros animales. "Sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales de adición de ácido inorgánico y orgánico, relativamente no tóxicas, y las sales de adición de base, de los compuestos de la presente invención. Estas sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento y la purificación final de los compuestos. En particular, las sales de adición de ácido se pueden preparar al hacer reaccionar por separado el compuesto purificado en su forma de base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado y aislar la sal de esta manera formada. Las sales de adición de ácido ejemplares incluyen las sales de bromhidrato, clorhidrato, sulfato, bisulfato, fosfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactiobionato, sulfamatos, malonatos, salicilatos, propionatos, metileno-bis-ß-hidroxinaptoatos, gentisatos, isetionatos, di-p-toluoiltartratos, metanosulfonatos, etanosulfonatos, bencenosulfonatos, p-toluenosulfonatos, ciclohexilsulfamatos y quinateslaurilsulfonato y similares. Ver, por ejemplo S.M. Berge y colaboradores, "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci . , 66", 1-19 (1977) la cual es incorporada en la presente para referencia. Las sales de adición de base también se pueden preparar al hacer reaccionar por separado el compuesto purificado en su forma de ácido con una base orgánica o inorgánica adecuada y al aislar la sal de esta manera formada. Las sales de adición de base incluyen sales de metales y aminas farmacéuticamente aceptables. Las sales de metales adecuados incluyen las sales de sodio, potasio, calcio, bario, zinc, magnesio y aluminio. Las sales de sodio y potasio son las preferidas. Las sales de adición de base inorgánicas, adecuadas se preparan a partir de bases de metal las cuales incluyen hidruro de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de aluminio, hidróxido de litio, hidróxido de magnesio, hidróxido de zinc. Las sales de adición de base de amina adecuadas se preparan a partir de aminas las cuales tienen suficiente basicidad para formar una sal estable e incluyen preferiblemente aquellas aminas las cuales se utilizan frecuentemente en la química medicinal debido a su baja toxicidad y aceptabilidad para el uso médico, amoniaco, etilendiamina, N-metil-glucamina, lisina, arginina, ornitina, colina, N, N' -dibenciletilendiamina, cloroprocaina, dietanolamina, procaina, N-bencilfenetilamina, dietilamina, piperazina, tris (hidroximetil) -aminometano, hidróxido de tetrametilamonio, trietilamina, dibencilamina, efenamina, deshidroabietilamina, N-etilpiperidina, bencilamina, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, aminoácidos básicos, por ejemplo lisina y arginina y diciclohexilamina, y similares. "Sustituyentes de grupos de los anillos" significa los sustituyentes unidos a los sistemas de anillos aromáticos o no aromáticos inclusive de arilo, heteroarilo, hidroxi, alcoxi, cicliloxi, ariloxi, heteroariloxi, acilo o su análogo de tioxo, ciclilcarbonilo o su análogo de tioxo, aroilo o su análogo de tioxo, heteroarilo o su análoqo de tioxo, aciloxi, ciclilcarboniloxi, aroiloxi, heteroaroiloxi, halo, nitro, ciano, carboxi (ácido) , bioisóstero ácido, alcoxicarbonilo, cicliloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, alquilsulfonilo, ciclilsulfonilo, ariisulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, ciclilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, alquiltio, cicliltio, ariltio, heteroariltio, ciclilo, arildiazo, heteroarildiazo, tiol, Y1Y2N, YVNCÍO)-, Y1Y2NC(0)0-, Y1Y2NC (0) NY3- o Y1Y2NS02-, en donde Y1, Y2 e Y3 son independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido o para donde el sustituyente es Y1Y2N-, entonces uno de Y1 e Y2 puede ser acilo, ciclilcarbonilo, aroilo, heteroaroilo, alcoxicarbonilo, cicliloxicarbonilo, ariloxicarbonilo o heteroariloxicarbonilo, como se definiera en este documento y el otro de Y1 e Y2 es como se definiera previamente, o para donde el sustituyente es YxY2NC(0)-, Y^NCÍOJO-, YXY2NC (0) NY3-o Y1Y2NS02-, Y1 e Y2 también pueden ser tomados conjuntamente con el átomo de N a través del cual Y1 e Y2 se enlazan para formar un azaheterociclilo o azaheterociclenilo de 4 a 7 miembros. Cuando un sistema de anillos es saturado o parcialmente saturado, los "sustituyentes de grupos de los anillos" además incluyen metileno (H2C=) , oxo (0=) y tioxo (S=) . Los sustituyentes de grupos de los anillos ácidos/amida son carboxi (ácido), bioisóstero ácido e Y1Y2NC0- . Los sustituyentes de grupos de los anillos polares, no ácidos son hidroxi, oxo (0=) , tioxo (S=) , acilo o su análogo de tioxo, ciclilcarbonilo o su análogo de tioxo, aroilo o su análogo de tioxo, heteroarilo o su análogo de tioxo, alcoxicarbonilo, cicliloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, aciloxi, ciclilcarboniloxi, aroiloxi, heteroaroiloxi, alquilsulfonilo, ciclilsulfonilo, ariisulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, ciclilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, tiol, Y1Y2N-, YUNCIÓ)-, Y1Y2NC(0)0-, Y^NC^NY3- o Y1Y2NS02-. "Solvato" significa una asociación fisica de un compuesto de esta invención con una o más moléculas del solvente. Esta asociación fisica incluye una unión de hidrógeno. En ciertos ejemplos, el solvente será capaz del aislamiento, por ejemplo, cuando se incorporan una o más moléculas de solvente en el retículo cristalino del sólido cristalino. "Solvato" incluye solvatos tanto de fase de solución como aislables. Los solvatos ejemplares incluyen hidratos, etanolatos, metanolatos y similares. El término "metanol acuoso" se refiere a una mezcla de metanol y agua, preferiblemente metanol que comprende aproximadamente 40% a aproximadamente 60% de agua; más preferiblemente alrededor de 1:1 de metanol y agua.

Modalidades En una primera modalidad de la presente invención, se proporciona un método para preparar un glicopéptido monoacilado en el cual está acilado en la posición NI o N2 del mismo. El método incluye asilar un glicopéptido precursor seleccionado del grupo que consiste de A82846A, A82846B, A82846C y PA-42867-A, con un éster activado seleccionado de N-acil-hidroxisuccinimida y N-acil-hidroxiftalimida en sulfóxido de dimetilo para producir el glicopéptido monoacilado . En una modalidad preferida, el éster -activado es una N-acil-hidroxisuccinimida de la fórmula la la en donde: R .o es alcanoilo de 2 a 13 átomos de carbono, o un grupo de la fórmula la' la' m es un número entero de 0 a 15; n es 0, 1 o 2, con la condición que m + n no sea igual a 0; y Ra es H, halo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, -NH2, -NH (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) o -N (alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) ) 2. En otra modalidad preferida, el glicopéptido monoacilado es de la fórmula I en donde : X e Y son independientemente hidrógeno o cloro; R1 es alcanoilo de 2 a 13 átomos de carbono, o un grupo de la fórmula la' Za' R2 es H; m es un número entero de 0 a 15; n es 0, 1 o 2, con la condición que m + n no sea igual a 0; y Ra es H, halo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, -NH2, -NH (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) o -N (alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) ) . En aun otra modalidad preferida, el glicopéptido monoacilado es de la fórmula II XI en donde : X e Y son independientemente hidrógeno o cloro; R1 es hidrógeno; R es alcanoilo de 2 a 13 átomos de carbono, o un grupo de la fórmula la' la' m es un número entero de 0 a 15, n es 0, 1 o 2, con la condición que m + n no sea igual a 0; y Ra es H, halo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, -NH2, -NH (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) o -N (alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) ) 2. En una segunda modalidad de la presente invención, se proporciona un método para preparar un glicopéptido monoacilado el cual está acilado en la posición N3 del mismo. El método incluye acilar un glicopéptido precursor, el cual se selecciona del grupo que consiste de A82846A, A82846B, A82846C y PA-42867-A, con un éster activado seleccionado de N-acil-hidroxisuccinimida y N-acil-hidroxiftalimida en metanol acuoso para producir el glicopéptido monoacilado. En una modalidad preferida, el metanol acuoso incluye aproximadamente 40% a aproximadamente 60% de agua.

En una modalidad más preferida, el metanol acuoso incluye una mezcla de aproximadamente 1:1 de metanol y agua. En otra modalidad preferida, el éster activado es una N-acil-hidroxisuccinimida en la fórmula la Xa en donde: R es alcanoilo de 2 a 13 átomos de carbono, o un grupo de la fórmula la' Xa' m es un número entero de 0 a 15; n es 0, 1 o 2, con la condición que m + n no sea igual a 0; y Ra es H, halo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, -NH2, -NH (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) o -N (alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) ) 2. En aun otra modalidad preferida, el glicopéptido monoacilado es de la fórmula III III en donde: X e Y son independientemente hidrógeno o cloro; R3 es alcanoilo de 2 a 13 átomos de carbono, o un grupo de la fórmula la' la' ff ^Oop- ?ie snd±etr emente-hidrógeno "- o~ cloro ;- R1, R2 y R3 son independientemente H, alcanoilo de 2 a 13 átomos de carbono, o un grupo de la fórmula la' xa' y dos de Rl, R2 y R3 son hidrógeno; m es un número entero de 0 a 15; n es 0, 1 o 2, con la condición que m + n no sea igual a 0; y Ra es H, halo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, -NH2, -NH (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) o -N (alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) ) 2. En una modalidad preferida, el glicopéptido monoacilado es de la fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables del mismo; en donde ; X e Y son independientemente hidrógeno o cloro; R1 es alcanoilo de 2 a 13 átomos de carbono, o un grupo de la fórmula la' X ' R es H; m es un número entero de 0 a 15; n es O, 1 o 2, con la condición que m + n no sea igual a 0; y Ra es H, halo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, -NH2, -NH (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) o -N (alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) ) 2. En otra modalidad preferida, el glicopéptido monoacilado es de la fórmula II II y sales farmacéuticamente aceptables del mismo; en donde: X e Y son independientemente hidrógeno o cloro; R1 es hidrógeno; R2 es alcanoilo de 2 a 13 átomos de carbono o un grupo de la fórmula la' Xa' m es un número entero de 0 a 15; n es 0, 1 o 2, con la condición que m + n no sea igual a 0; y Ra es H, halo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, -NH2, -NH (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) o -N (alquilo de (1 a 3 átomos de carbono) ) 2. En aun otra modalidad preferida, el glicopéptido monoacilado es de la fórmula III III y sales farmacéuticamente aceptables del mismo; en donde: X e Y son independientemente hidrógeno o cloro; R3 es alcanoilo de 2 a 13 átomos de carbono o un grupo de la fórmula la' la' m es un número entero de 0 a 15; n es 0, 1 o 2, con la condición que m + n no sea igual a 0; y Ra es H, halo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, -NH2, -NH (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) o -N (alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) ) 2. En una modalidad más preferida, cualquiera de R°, R1, R^ RJ se selecciona de 4-fenilbenzoilo, 4- (4' clorofenil) benzoilo, 4-octiloxibenzoilo, octanoilo, y 8-feniloctanoilo . En una cuarta modalidad de la invención, se proporciona una composición farmacéutica, la cual incluye una cantidad farmacéuticamente aceptable de un glicopéptido N-monoacilado de cualquiera de las fórmulas I a IV junto con un portador farmacéuticamente aceptable. Una quinta modalidad de la invención proporciona el uso de un glicopéptido N-monoacilado de cualquiera de las fórmulas I a IV, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento de una infección causada por staphylococci . En una modalidad preferida, los staphylococci son una cepa coagulasa negativa. Una sexta modalidad de la invención proporciona el uso de un glicopéptido N-monoacilado de cualquiera de las fórmulas I a IV, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una infección causada por staphylococci .

En una modalidad preferida, los staphylococci son una cepa coagulasa negativa. Una séptima modalidad proporciona un método para controlar el crecimiento de un microorganismo susceptible a la actividad anti-microbiana de un antibiótico del glicopéptido N-monoacilado de cualquiera de las fórmulas I a IV, que comprende proporcionar una cantidad del antibiótico del glicopéptido que es efectiva para controlar el crecimiento a un sitio donde está presente el microorganismo. Una octava modalidad proporciona un método para controlar el crecimiento de un microorganismo susceptible a la actividad anti-microbiana de un antibiótico del glicopéptido N-monoacilado de cualquiera de las fórmulas I a IV, que comprende poner en contacto el microorganismo y una cantidad efectiva para el control del crecimiento del antibiótico del glicopéptido. Esta invención también incluye todas las combinaciones de las modalidades particulares y preferidas que son descritas en este documento.

Preparación de los Compuestos de la Invención Después de numerosos intentos con una variedad de condiciones de acilación de aminoácidos, los solicitantes descubrieron sorprendentemente que uno puede acilar selectivamente las posiciones NI o N2 de un glicopéptido A82846 tal como A82846A, A82846B, A82846C o PA-42867-A al acilar el presente glicopéptido con un éster activado tal como N-acil-hidroxisuccinimida o N-acil-hidroxiftalimida en DMSO. Alternativamente, la posición N3 es acilada selectivamente cuando el glicopéptido precursor es acilado con un éster activado tal como N-acil-hidroxisuccinimida o N-acil-hidroxiftalimida en metanol acuoso. Para una descripción general sobre tales esteres activados, ver M. Bodanszky en "Principies of Peptide Synthesis," páginas 32-35, Springer-Verlag, 1984. Los solicitantes han descubierto que la N-acil-hidroxisuccinimida o N-acil-hidroxiftalimida proporcionan la acilación selectiva en un solvente designado, tal como DMSO o una mezcla de metanol acuoso. Los esteres activados N-acil-hidroxisuccinimida y N-acil-hidroxiftalimida se preparan utilizando la química de condensación estándar de ácido/alcohol bien conocida para aquellas personas expertas en la técnica. (Ver, por ejemplo, M. Bodanszky y A. Bodanszky en "The Practice of Peptide Shynthesis," Springer-Verlag, páginas 124-125, 1984) . Los análogos del glicopéptido A82846 (A82846A, A82846B, A82846C y PA-42867-A) se pueden preparar utilizando procedimientos estándar bien conocidos en la técnica. (Ver, por ejemplo, la patente norteamericana No. 4,946,941; la patente EP 265,071 y la patente EP 231,111).

La reacción de la N-acil-hidroxisuccinimida o N-acil-hidroxiftalimida con el glicopéptido se lleva a cabo generalmente a una temperatura entre aproximadamente 50 °C y aproximadamente 110 °C (de preferencia entre aproximadamente 60 °C y 80 °C) durante aproximadamente 15 a 24 horas (preferiblemente 16 a 20 horas) en el solvente designado apropiado. La temperatura y el tiempo de reacción pueden variar dependiendo de la solubilidad de los materiales de inicio. Cuando se utiliza DMSO como el solvente, también puede estar presente la dimetilformamida (DMF) como un cosolvente en cantidades de hasta aproximadamente 40%. Sin embargo, la DMF sola no proporciona cantidades significantes de los productos acilados que se desean. La relación del éster activado al glicopéptido es en general de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 3:1. Los productos acilados se pueden aislar utilizando la metodología conocida en la técnica, por ejemplo, utilizando las condiciones de la CLAR de fase inversa empleando un amortiguador de fosfato pH 3 y acetonitrilo. Los productos aislados se pueden utilizar per se o en la forma de su sal o solvato farmacéuticamente aceptable. El siguiente conjunto de ejemplos ilustra las condiciones de reacción generales para acilar selectivamente ya sea las posiciones NI o N2, o la posición N3 de un glicopéptido A82846A, A82846B, A82846C, o PA-42967-A.

Ejezpplos A menos que se indique de otra manera, todos los productos químicos se pueden adquirir de proveedores comerciales tales como Aldrich Chemical (Milwaukee, Wl) , Sigma, y otras fuentes comerciales bien conocidas para aquellas personas expertas en la técnica.

Método de Prueba Analí ticos La espectrometría de masas con bombardeo de átomos rápido (FAB-MS) se utiliza para determinar el sitio de acilación para los productos purificados. Ver, por ejemplo, Nagarajan, R. y colaboradores J. Antibiotics, 41, 1430-1438 (1988); y Roberts, G.D. y colaboradores, J. Antibiotics, 38, 713-720 (1985) . La observación del ion molecular indica que se obtiene el derivado de acilo deseado y luego se utiliza el patrón de fragmentación para determinar el sitio de acilación de acuerdo con la siguiente Tabla I: Tabla I Sitio de Acilación N1 N2 N3 Ion molecular: 1591.5 + R - H 1591.5 + R - H 1591.5 + R - H Fragmentos: 1591.5 - S1 - S2 1591.5 + R - S1 1591.5 + R - S1 - S3 1591.5 - S3 1591.5 + R - S1 - S2 S3 Mientras que se observan otros fragmentos para cada derivado de acilo regioisomérico, éstos representan el (los) fragmentos (s) únicos (s) observado (s) para cada uno.

SI, S2 y S3 representan la porción de azúcar indicada por las flechas en la estructura anterior. NI, N2 y N3 identifican el sitio de acilación.

Métodos de la CLAR Analítica: Las reacciones se monitorean mediante la CLAR analítica utilizando una columna Waters µBondapak C?8 (3.9 x 300 mm) y la detección UV a 280 nm. La elución se realiza con un gradiente lineal de 5% de CH3CN: 95% de amortiguador a 80% de CH3CN: 20% de amortiguador durante 30 minutos. El amortiguador es trietilamina 0.5% en agua, ajustado a pH 3 con H3P04. Preparativa (Condición A) : Las mezclas de reacción crudas se purifican mediante la CLAR preparativa utilizando una columna Waters Nova-Pak (40 x 300 mm) y la detección UV a 280 nm. La elución se realiza con un gradiente lineal de 5% de CH3CN: 95% de amortiguador a 80% de CH3CN: 20% de amortiguador durante 30 minutos. El amortiguador es trietilamina 0.5% en agua, que se ajusta al pH 3 con H3P0 . Las fracciones deseadas son desalificadas subsecuentemente con una columna Waters Cig Sep-Pak (10 ce) seguido por la liofilización. Semi-preparativa (Condición B) : Los productos impuros son purificados mediante la CLAR semi-preparativa utilizando una columna Zorbax Cíe (21.2 mm x 25 cm) y la detección UV a 280 nm. La elución se realiza con un gradiente lineal de 5% de CH3CN: 95% de amortiguador a 80% de CH3CN: 20% de amortiguador durante 30 minutos. El amortiguador es trietilamina 0.5% en agua, que se ajusta a pH 3 con H3P04. Las fracciones deseadas son desalificadas subsecuentemente con una columna Waters Cía Sep-Pak (10 ce) seguido por la liofilización.

Ejemplos 1 y 2 Los ejemplos 1 y 2 ilustran el procedimiento para la acilación selectiva de las posiciones NI y N2, respectivamente .

Preparación de 4 ' -N-octanoilo-A82846B (Compuesto I, donde R1 = n-octanoilo; X e Y = Cl) y 6r -N-octanoilo-A82846B (Compuesto II, donde R2 = n-octanoil ; X e Y = Cl) : El glicopéptido A82846B (390 mg, 0.245 mmol) se disuelve en DMSO (40 ml) y se trata con octanoato de succinilo (127 mg, 0.527 mmol). La mezcla resultante se calienta a 75 °C durante 17 horas. Luego, la reacción se enfria a temperatura ambiente, se diluye con agua (500 ml) , y se liofiliza para producir un sólido. El material crudo se disuelve nuevamente en CH3CN:H20 1:1 (15 ml) y se purifica mediante la CLAR preparativa (condición A) . Las fracciones deseadas, determinadas por la CLAR analítica, son concentradas in vacuo a 3 ml y son desalificadas . Después de la liofilización, se obtiene el 4' -N-octanoilo-A82846B (7 mg, 0.0041 mmol, 1.7%) como un polvo blanco. FAB-MS: 1719.7. El 6' -N-octanoilo-A82846B se obtiene como un sólido impuro y se purifica nuevamente mediante la CLAR semipreparativa (condición B) . Las fracciones deseadas, determinadas por la CLAR analítica, se concentran in vacuo a 3 ml y se desalifican. Después de la liofilización, se obtiene el 6' -N-octanoilo-A82846B (3 mg, 0.0017 mmol, 0.7%) como un polvo blanco. FAB-MS: 1718.5.

Ejemplo 3 El ejemplo 3 ilustra el procedimiento para la acilación selectiva de la posición N3.

Preparación de l r -N-octanoilo-A82846B (Compuesto III donde R3 — n-octanoilo; X e Y = Cl) : El glicopéptido A82846B (235 mg, 0.148 mmol) se disuelve en H20:MeOH 1:1 (22 ml) y se trata con octanoato de succinilo (93 mg, 0.386 mmol). La mezcla resultante se calienta a 75°C durante 19 horas. Luego, la reacción se enfria a temperatura ambiente y se concentra in vacuo para dar un sólido. El material crudo se disuelve nuevamente en CH3CN:H20 1:1 (15 ml) y se purifica mediante la CLAR preparativa (condición A) . Las fracciones deseadas, determinadas mediante la CLAR analítica, son concentradas in vacuo a 3 ml y salificadas. Después de la liofilización, se obtiene el 1' -N-octanoilo-A82846B (30 mg, 0.0175 mmol, 11.8%) como un polvo blanco. FAB-MS: 1719.4. Los derivados 4-fenilbenzoilo, 4- (4' -clorofenil) -benzoilo, 4-n-octanoxi-benzoilo y 8-fenil-n-octanoilo Ni-, N2- y N3-sustituidos correspondientes también se preparan utilizando los mismos procedimientos generales descritos en los ejemplos 1 a 3 (ver Tabla II a continuación) .

Tabla II Farmacología Los compuestos de la presente invención tienen actividad in vitro contra las bacterias patogénicas Grampositivas. La actividad antibacteriana de los presentes compuestos se ilustra en las Tablas III y IV. Las concentraciones inhibitorias mínimas (MICs, por sus siglas en inglés) se determinó utilizando un ensayo de micro-dilución en caldo estándar. La Tabla IV representa una comparación de la actividad de los compuestos ilustrativos contra la MIC geométrica promedio (mcg/mL) , enterococos resistentes a la vancomicina y sensibles a la vancomicina representativos (Enterococcus faecium y Enterococcus faecalis) , determinada por el ensayo de micro-dilución en caldo estándar. Los ensayos para la actividad anti-microbiana se realizaron utilizando los métodos de prueba de susceptibilidad en microcaldos como se describe por el NCCLS (National Committee for Clinical Laboratories Standards. 1990. Approved standard M7-A2. Methods for dilution antimicrobial susceptibility testing for bacteria that grow aerobically, 2 ed., Villanova PA) . El medio de infusión de cerebro-corazón (BHI, por sus siglas en inglés) se utilizó para la prueba de enterococos y se siguieron las recomendaciones del NCCLS para el medio para otras bacterias. Como se indica anteriormente, los compuestos de la presente invención tienen actividad contra tanto staphylococci (que incluye cepas de Staphylococcus aureus resistentes a la meticilina e intermedias en vancomicina) como enterococci (que incluyen enterococci resistentes a la vancomicina y aislados susceptibles a la vancomicina) . Para una descripción de las cepas de Staphylococcus aureus intermedias en vancomicina (VISA) ver, por ejemplo, F.C. Tenover, M.V. Lancaster, N.C. Hill, C.D. Steward, S.A. Stocker, G.A. Hancock, C.M. O'hara, N.C. Clark, and K. Hiramatsu, "Characterization of staphylococci with reduced susceptibilities to vancomycin and other glycopeptides, " J. Clinical Microbiol. 36(4), 1020-1027 (1998). Los compuestos son particularmente activos contra el staphylococci, especialmente staphylococci coagulasa negativos (es decir, cepas no aureus) . De esta manera, los compuestos de la presente invención proporcionan tratamientos alternativos útiles especialmente para aquellas infecciones resistentes a las terapias conocidas.

Tabla III Actividad Anti-microbiana In Vitro MIC (µg/ml) / Compuesto Tabla IV Actividad In Vitro Contra Enterococos MIC Geométrica Promedio (µg/ml) Consecuentemente, los compuestos del glicopéptido acilado preparados mediante los procedimientos descritos en este documento son útiles en el tratamiento de infecciones causadas por staphylococci resistentes a la meticilina, asi como también enterococci resistentes a la vancomicina y susceptibles a la vancomicina. Los compuestos son particularmente útiles para el tratamiento de infecciones causadas por staphylococci, más particularmente cepas coagulasa negativas de staphylococci . Por consiguiente, los compuestos del glicopéptido acilado (que incluyen las formulaciones) son útiles en la preparación de un medicamento para las aplicaciones terapéuticas descritas en este documento . Las composiciones descritas en este documento también se pueden utilizar para el control del crecimiento de microorganismos susceptibles a la actividad anti-microbiana de los antibióticos del glicopéptido N-monoacilado descritos en este documento. Por "control de crecimiento" se da a entender el retardo o inhibición del crecimiento de, detención del crecimiento de, o eliminación de, el microorganismo. Esto da por resultado una reducción en los efectos adversos causados por la presencia del microorganismo en cualquier sitio o medio ambiente particular. Estas composiciones se pueden formular por métodos convencionales y pueden contener auxiliares de la formulación tales como portadores, diluyentes, materiales inertes, surfactantes, solventes y otros aditivos bien conocidos en la técnica. Los portadores farmacéuticamente aceptables se describen, por ejemplo, en La Farmacopea de los Estado Unidos y el Formulario Nacional. Utilizando estas formulaciones, también se pueden preparar los presentes antibióticos del glicopéptido N-monoacilado, solos o en combinación con otras sustancias anti-microbianas, tales como antibióticos, antifungales, etcétera. Los numerosos antibióticos convencionales y anti-fungales con los cuales se pueden utilizar los presentes péptidos e iones metálicos son bien conocidos en la técnica. Los métodos de la presente invención para controlar el crecimiento de microorganismos se pueden llevar a cabo en una variedad de maneras. Los antibióticos del glicopéptido N-monoacilado y las composiciones descritas en este documento se pueden aplicar directamente a los sitios donde están presentes los microorganismos indeseables, solos o en una mezcla con otros ingredientes activos, portadores, diluyentes u -Otros aditivos, que incluyen otros agentes anti-microbianos, como es bien conocido en la técnica. El sitio puede ser una superficie inerte, una superficie de un mamífero, o una superficie de una planta. Las superficies inertes incluyen, por ejemplo, superficies de equipo médico y quirúrgico, las partes superiores de la mesa de laboratorio, sala de hospital y equipo de la sala de operaciones de un hospital, paredes, pisos y vertederos. Además, otra invención en este documento se dirige a un método para tratar a un paciente que sufre de, o está sujeto a, una infección con estafilococos que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las fórmulas I a IV. Se debe entender que las referencias en este documento para el tratamiento de una infección de estafilococos incluyen la terapia profiláctica o para impedir o inhibir la infección, asi como también el tratamiento de una infección de estafilococos aguda o crónica, establecida o condiciones fisiológicas asociadas con la infección con estafilococos para curar esencialmente al paciente de la infección, inhibir el grado (cantidad) de infección o mejorar las condiciones fisiológicas asociadas con la misma. "Cantidad efectiva" significa que describe una cantidad efectiva del compuesto de la presente invención dentro del alcance del juicio biológico razonable, que es adecuada para el uso en contacto con las células de humanos y otros mamíferos sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y similares, y es en proporción con una relación razonable de beneficio/riesgo en el tratamiento de una infección con estafilococos y de esta manera la producción del efecto terapéutico deseado. Las condiciones fisiológicas descritas en este documento incluyen algunas, pero no todas, de las situaciones clínicas posibles donde está garantizado el tratamiento antiestafilococos. Aquellas personas experimentadas en este campo están bien enteradas de las circunstancias que requieren cualquier tratamiento anti-estafilococos .

Un aspecto particular de la invención proporciona un compuesto de acuerdo con la invención que es administrado en la forma de una composición farmacéutica, aunque el compuesto puede ser administrado solo. "Composición farmacéutica" significa una composición que comprende un compuesto de cualquiera de las fórmulas I a IV y al menos un componente seleccionado del grupo que consiste de portadores, diluyentes, revestimientos, adyuvantes, excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables tales como agentes conservadores, rellenados, agentes desintegrantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes estabilizadores de la emulsión, agentes de suspensión, agentes isotónicos, agentes dulcificantes, agentes saborizantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes, agentes antibacterianos, agentes anti-fungales, otros agentes terapéuticos, agentes de lubricación, agentes retardantes o promotores de la adsorción y agentes de dispersión, dependiendo de la naturaleza del modo de administración y las formas de dosificación. Las composiciones se pueden presentar en la forma de tabletas, pildoras, granulos, polvos, soluciones acuosas o suspensiones, soluciones inyectables, elixires o jarabes. Los ejemplos de agentes de suspensión incluyen alcoholes isostearilicos etoxilados, esteres de polioxietilen sorbitol y sorbitan, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, o mezclas de estas sustancias. Los ejemplos de agentes antibacterianos anti-fungales para la prevención de la acción de microorganismos incluyen parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares. Los ejemplos de los agentes isotónicos incluyen azúcares, cloruro de sodio y similares. Los ejemplos de agentes retardantes de la adsorción para prolongar la absorción incluyen monoestearato de aluminio y gelatina. Los ejemplos de agentes promotores de la adsorción para aumentar la absorción incluyen sulfóxido de dimetilo y análogos relacionados. Los ejemplos de portadores, diluyentes, solventes, vehículos, agentes solubilizadores, emulsionantes y estabilizadores de la emulsión adecuados, incluyen agua, cloroformo, sacarosa, etanol, alcohol isopropilico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, alcohol tetrahidrofurfurilico, benzoato de bencilo, polioles, propilenglicol, 1, 3-butilenglicol, glicerol, polietilenglicoles, dimetilformamida, Tween® 60, Span® 80, alcohol cetoestearilico, alcohol miristilico, monoestearato de glicerilo y lauril sulfato de sodio, esteres de ácidos grasos de sorbitan, aceites vegetales (tales como aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuate, aceite de germen de maiz, aceite de oliva, aceite de ricino y aceite de ajonjolí) y esteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo y similares, o mezclas adecuadas de estas sustancias. Los ejemplos de excipientes incluyen lactosa, lactina, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato dicálcico. Los ejemplos de agentes desintegrantes incluyen almidón, ácidos alginicos y ciertos silicatos complejos. Los ejemplos de lubricantes incluyen estearato de magnesio, lauril sulfato de sodio, talco, asi como también polietilenglicoles de peso molecular alto. Otros agentes terapéuticos se pueden utilizar en combinación con un compuesto de la presente invención, que incluye cualquier otro antibiótico. La selección del material en la composición farmacéutica diferente del compuesto de cualquiera de las fórmulas I a IV se determina generalmente de acuerdo con las propiedades químicas del compuesto activo tal como la solubilidad, el modo de administración particular y las provisiones que se observan en la práctica farmacéutica. Por ejemplo, los excipientes tales como lactosa, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato dicálcico y agentes desintegrantes tales como almidón, ácidos alginicos y ciertos silicatos complejos combinados con lubricantes tales como estearato de magnesio, lauril sulfato de sodio y talco se pueden utilizar para preparar tabletas. Las composiciones farmacéuticas se pueden presentar en formas mixtas tales como tabletas, pildoras, granulos, polvos, soluciones o suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires o jarabes.

"Forma de dosificación liquida" significa que la dosis del compuesto activo que es administrada al paciente está en la forma liquida, por ejemplo, emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación liquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica, tal como solventes, agentes solubilizadores y emulsionantes. Las composiciones sólidas también se pueden emplear como rellenadores en cápsulas rellenas de gelatina suave y dura utilizando excipientes tales como lactosa o lactina asi como también polietilenglicoles de alto peso molecular y similares . Cuando se utilizan suspensiones acuosas éstas pueden contener agentes emulsionantes o agentes que facilitan la suspensión. La fase aceitosa de la composición farmacéutica de la emulsión puede estar constituida de ingredientes conocidos de una manera conocida. Mientras que la fase puede comprender únicamente un emulsionante (de otra manera conocida como un emulgente) , ésta comprende deseablemente una mezcla de al menos un emulsionante con una grasa o un aceite o con tanto una grasa y un aceite. Preferiblemente, un emulsionante hidrofilico está incluido junto con un emulsionante lipofilico que actúa como un estabilizador. También se prefiere incluir tanto un aceite como una grasa. Conjuntamente, el (los) emulsionante (s) con o sin el (los) estabilizador (es) integran la cera emulsionante y de manera conjunta con el aceite y la grasa integran la base del ungüento emulsionante que forma la fase dispersada, aceitosa de las formulaciones cremosas. Si se desea, la fase acuosa de la base de la crema puede incluir, por ejemplo, al menos 30% p/p de un alcohol polihidrico, es decir un alcohol que tiene dos o más grupos hidroxilo tales como propilenglicol, butano-1, 3-d?ol, manitol, sorbitol, glicerol y polietilenglicol (inclusive PEG 400) y mezclas de los mismos. Las formulaciones tópicas pueden incluir de manera deseable un compuesto que aumenta la absorción o la penetración del ingrediente activo a través de la piel u otras áreas afectadas. La selección de los aceites o grasas adecuadas para una formulación se basa en lograr las propiedades cosméticas deseadas. De esta manera, la crema debe ser preferiblemente un producto no grasoso, sin propiedades de tinción y lavable con consistencia adecuada para evitar la fuga de tubos y otros recipientes. Se pueden utilizar esteres alquilicos mono o dibásicos de cadena recta o ramificada tales como miristato de di-isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etilhexilo o una mezcla de esteres de cadena ramificada conocidos como Crodamoi CAP.

Estos se pueden utilizar solos o en combinación dependiendo de las propiedades requeridas. Alternativamente, se pueden utilizar lipidos de punto de fusión alto tales como parafina suave y/o parafina liquida blanca u otros aceites minerales. En la práctica, un compuesto/las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar en una formulación adecuada para humanos y animales mediante la administración tópica o sistémica, que incluye la administración oral, por inhalación, rectal, nasal, bucal, sublingual, vaginal, colónica, parenteral (inclusive subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal y epidural), intracisternal e intraperitoneal. Será apreciado que la ruta preferida puede variar con, por ejemplo, la condición del paciente. "Las formas de dosificación farmacéuticamente aceptables" se refieren a formas de dosificación del compuesto de la invención, e incluyen, por ejemplo, tabletas, grageas, polvos, elixires, jarabes, preparaciones liquidas, inclusive suspensiones, roclos, tabletas inhalantes, pastillas, emulsiones, soluciones, granulos, cápsulas y supositorios, asi como también preparaciones liquidas para inyecciones, que incluyen preparaciones en liposoma. Las técnicas y formulaciones se pueden encontrar generalmente en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, última edición.

"Las formulaciones adecuadas para la administración oral" se pueden presentar como unidades discretas tales como cápsulas, sellos o tabletas cada una que contiene una cantidad predeterminada del ingrediente activo; como un polvo o granulos; como una solución o una suspensión en un liquido acuoso o un liquido no acuoso; o como una emulsión liquida de aceite en agua o una emulsión liquida en agua en aceite. El ingrediente activo también se puede presentar como un bolo, electuario o pasta. Una tableta se puede hacer mediante la comprensión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Las tabletas comprimidas se pueden preparar al comprimir en una máquina adecuada el ingrediente activo en una forma de libre flujo tal como un polvo o granulos, opcionalmente mezclados con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, conservador, agente tensoactivo o de dispersión. Las tabletas moldeadas se pueden hacer mediante el moldeo en una máquina adecuada de una mezcla de los compuestos en polvo humedecidos con un diluyente liquido inerte. Las tabletas pueden ser revertidas opcionalmente o marcadas y se pueden formular para proporcionar una liberación lenta o controlada del ingrediente activo en las mismas , Las composiciones sólidas para la administración rectal incluyen supositorios formulados de acuerdo con métodos conocidos y que contienen al menos un compuesto de la invención. Si se desea, y para la distribución más efectiva, los compuestos se pueden microencapsular en, o unir a, un sistema de liberación lenta o de suministro en objetivos tal como matrices poliméricas biodegradables, biocompatibles (por ejemplo, poli (co-glicólido de d, 1-lactida) ) , liposomas y microesferas y se pueden inyectar subcutáneamente o intramuscularmente por una técnica llamada depósito subcutáneo o intramuscular para proporcionar una liberación lenta continua del (los) compuesto (s) durante un periodo de 2 semanas o más. Los compuestos se pueden esterilizar, por ejemplo, mediante la filtración a través de un filtro de retención de bacterias, o mediante la incorporación de agentes estabilizadores en la forma de composiciones sólidas estériles las cuales se pueden disolver en agua estéril o algún otro medio inyectable, estéril inmediatamente antes del uso. "Formulaciones adecuadas para la administración nasal o por inhalación" significa las formulaciones que están en una forma adecuada para ser administrada por via nasal o mediante la inhalación a un paciente. La formulación puede contener un portador, en una forma de polvo, que tiene un tamaño de partículas por ejemplo en la gama de 1 a 500 mieras (inclusive tamaños de partículas en una gama entre 20 y 500 mieras en incrementos de 5 mieras tal como 30 mieras, 35 mieras, etcétera) . Las formulaciones adecuadas en donde el portador es un liquido, para la administración como por ejemplo un roclo nasal o gotas nasales, incluyen soluciones acuosas o aceitosas del ingrediente activo. Las formulaciones adecuadas para la administración en aerosol se pueden preparar de acuerdo con métodos convencionales y se pueden suministrar con otros agentes terapéuticos. La terapia por inhalación se administra fácilmente por inhaladores de dosis medidas. "Formulaciones adecuadas para la administración oral" significa formulaciones que están en una forma adecuada para ser administrada por via oral a un paciente. Las formulaciones se pueden presentar como unidades discretas tales como cápsulas, sellos o tabletas cada una que contiene una cantidad predeterminada del ingrediente activo; como un polvo o granulos; como una solución o una suspensión en un liquido acuoso o un liquido no acuoso; o como una emulsión liquida de aceite en agua o una emulsión liquida de agua en aceite. El ingrediente activo también se puede presentar como un bolo, electuario o pasta. "Formulaciones adecuadas para la administración parenteral" significa las formulaciones que están en una forma adecuada para ser administradas por via parenteral a un paciente. Las formulaciones son estériles e incluyen emulsiones, suspensiones, soluciones para inyección acuosas y no acuosas, las cuales pueden contener agentes de suspensión y agentes espesadores y antioxidantes, amortiguadores, bateriostatos y solutos que convierten la formulación isotónica y tienen un pH adecuadamente ajustado, con la sangre del receptor propuesto. "Formulaciones adecuadas para las administraciones por via rectal o vaginal" significa formulaciones que están en una forma adecuada para ser administradas por via rectal o vaginal a un paciente. La formulación está preferiblemente en la forma de supositorios que se pueden preparar al mezclar los compuestos de esta invención con excipientes no irritantes, adecuados o portadores tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorio, los cuales son sólidos a temperaturas ordinarias pero líquidos a temperatura corporal y por lo tanto, se funden en la cavidad rectal o vaginal y liberan el componente activo. "Formulaciones adecuadas para la administración sistemática" significa las formulaciones que están en una forma adecuada para ser administradas sistémicamente a un paciente. La formulación se administra preferiblemente mediante una inyección, que incluye intramuscular, intravenosa, intraperitoneal y subcutánea. Para la inyección, los compuestos de la invención se formulan en soluciones liquidas, preferiblemente en amortiguadores fisiológicamente compatibles tales como solución de Hank o solución de Ringer. Además, los compuestos se pueden formular en forma sólida y se pueden disolver nuevamente o suspender inmediatamente antes del uso. Las formas liofilizadas también están incluidas. La administración sistémica también puede ser por un medio transdérmico o a través de las mucosas, o los compuestos se pueden administrar por via oral. Para la administración a través de la mucosa o transdérmica, se utilizan agentes penetrantes apropiados para la barrera a ser permeada en la formulación. Estos agentes penetrantes son conocidos generalmente en la técnica, e incluyen, por ejemplo, tales biliares y derivados de ácido fisidico para la administración a través de la mucosa. Además, los detergentes se pueden utilizar para facilitar la permeación. La administración a través de la mucosa puede ser a través del uso de roclos nasales, por ejemplo, supositorios. Para la administración oral, los compuestos se formulan en formas de administración oral convencionales tales como cápsulas, tabletas, y tónicos. "Formulaciones adecuadas para la administración tópica" significa las formulaciones que están en una forma adecuada para ser administradas tópicamente a un paciente. La formulación se puede presentar como un ungüento tópico, bálsamos, polvos, roclos e inhaladores, geles (en base a agua o alcohol) , cremas, como se conoce generalmente en la técnica, o se puede incorporar en una base de matriz para la aplicación a un parche, el cual permitirla una liberación controlada del compuesto a través de la barrera transdérmica. Cuando se formula en un ungüento, los ingredientes activos se pueden emplear con ya sea una base parafinica o un ungüento miscible en agua. Alternativamente, los ingredientes activos se pueden formular en una crema con una base de crema de aceite en agua. Las formulaciones adecuadas para la administración tópica en los ojos incluyen gotas para los ojos, en donde el ingrediente activo está disuelto o suspendido en un portador adecuado, especialmente un solvente acuoso para el ingrediente activo. Las formulaciones adecuadas para la administración tópica en la boca incluyen pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base saborizada, usualmente sacarosa y acacia o tragacanto; las pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y acacia; y enjuagues bucales que comprenden el ingrediente activo en un portador liquido adecuado. "Forma de dosificación sólida" significa que la forma de dosificación del compuesto de la invención está en forma sólida, por ejemplo, cápsulas, tabletas, pildoras, polvos, grageas o granulos. En estas formas de dosificación sólidas, el compuesto de la invención está mezclado con al menos un excipiente inerte usual (o portador) tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico o (a) rellenadores o extendedores, como por ejemplo, almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, (b) aglutinantes, como por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y acacia, (c) humectantes, como por ejemplo, glicerol, (d) agentes desintegrantes, como por ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido alginico, ciertos silicatos complejos y carbonato de sodio, (e) retardantes de solución, como por ejemplo parafina, (f) aceleraciones de la absorción, como por ejemplo compuestos de amonio cuaternario, (g) agentes humectantes, como por ejemplo, alcohol cetilico y monoestearato de glicerilo, (h) agentes absorbentes, como por ejemplo, caolin o bentonita, (i) lubricantes, como por ejemplo, talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio, (j) agentes opacificantes, (k) agentes amortiguadores y agentes los cuales liberan el (los) compuestos (s) de la invención en una cierta parte del tracto intestinal de una manera retardada. Los niveles de dosificación reales del ingrediente activo en las composiciones de la invención pueden ser variados para obtener una cantidad del ingrediente activo que sea efectiva para obtener una respuesta terapéutica deseada para una composición particular y un método de administración para un paciente. Por lo tanto, el nivel de dosificación seleccionado depende del efecto terapéutico deseado, la ruta de administración, la duración deseada del tratamiento, la etiología y la gravedad de la enfermedad, la condición del paciente y la edad, la potencia de cada componente y otros factores . El método comprende la administración al animal de una cantidad de un compuesto de cualquiera de las fórmulas I a IV, la cual es efectiva para este propósito. En general, una cantidad efectiva de un compuesto de cualquiera de las fórmulas I a IV es una dosis entre aproximadamente 0.5 y aproximadamente 100 mg/kg. Una dosis preferida es de aproximadamente 1 a aproximadamente 60 mg/kg del compuesto activo. Una dosis diaria tipica para un humano adulto es de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 5 g. El porcentaje del ingrediente activo en una composición puede variar, aunque debe constituir una proporción de tal manera que se obtenga una dosificación adecuada. Las composiciones de unidades de dosificación pueden contener tales cantidades de tales submúltiplos de las mismas que se puedan utilizar para integrar la dosis diaria. Obviamente, se pueden administrar varias formas de dosificación unitarias en aproximadamente el mismo tiempo. Una dosificación se puede administrar tan frecuentemente como sea necesario a fin de obtener el efecto terapéutico deseado.

Algunos pacientes pueden responder rápidamente a una dosis más alta o más baja y pueden encontrar dosis de mantenimiento mucho más débiles, adecuadas. Para otros pacientes, puede ser necesario tener tratamientos a largo plazo en la proporción de 1 a 4 dosis por dia, de acuerdo con los requerimientos fisiológicos de cada paciente particular. Es obvio que, para otros pacientes, será necesario prescribir no más de una o dos dosis por dia. Sin embargo, se entenderá que el nivel de dosis especifico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores que incluyen la condición del paciente, el peso corporal, la salud en general, sexo, dieta, tiempo, duración y ruta de administración, velocidades de absorción y excreción, combinación con otros fármacos y la gravedad de la enfermedad en particular que esta siendo tratada. Las formulaciones se pueden preparar en una forma de dosificación unitaria por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Estos métodos incluyen el paso de poner en asociación el ingrediente activo con el portador que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan al poner en asociación de manera uniforme e intima el ingrediente activo con portadores líquidos o portadores sólidos finamente divididos o ambos, y luego, si es necesario, darle forma al producto.

Las formulaciones se pueden presentar en dosis unitarias o recipientes de múltiples dosis, por ejemplo, ampolletas selladas y frasquitos con tapones elastoméricos, y se pueden almacenar en una condición desecada-congelada (liofilizada) que requiere únicamente la adición del portador liquido estéril, por ejemplo, agua para inyecciones, inmediatamente antes del uso. Las soluciones y las suspensiones para inyección extemporánea se pueden preparar a partir de polvos estériles, granulos y tabletas de la clase previamente descrita. Los compuestos dentro del alcance de la presente invención exhiben actividades farmacológicas marcadas de acuerdo con las pruebas descritas en la bibliografía y posteriormente, se cree que los resultados de las pruebas se correlacionan a la actividad farmacológica en humanos y otros mamíferos .

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (27)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un método para preparar un glicopéptido monoacilado, el cual está acilado en la posición NI o N2 del mismo, caracterizado porque comprende: acilar un glicopéptido precursor, el cual se selecciona del grupo que consiste de A82846A, A82846B, A82846C y PA-42867-A, con un éster activado seleccionado de N-acil-hidroxisuccinimida y N-acil-hidroxiftalimida en sulfóxido de dimetilo para producir el glicopéptido monoacilado. 2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el glicopéptido monoacilado es de la fórmula I en donde: X e Y son independientemente hidrógeno o cloro; R1 es alcanoilo de 2 a 13 átomos de carbono, o un grupo de la fórmula la' la1
2. R^ es H; m es un número entero de 0 a 15; n es 0, 1 o 2, con la condición que m + n no sea igual a 0; y Ra es H, halo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, -NH2, -NH (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) o -N (alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) ) 2. 3. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el glicopéptido monoacilado es de la fórmula II
3. II en donde: X e Y son independientemente hidrógeno o cloro; R1 es hidrógeno; R2 es alcanoilo de 2 a 13 átomos de carbono, o un grupo de la fórmula la' la' m es un número entero de 0 a 15; n es 0, 1 ó 2, con la condición que m + n no sea igual a 0; y Ra es H, halo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, -NH2, -NH (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) o -N (alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) ) 2.
4. 4. Un método para preparar un glicopéptido monoacilado que está acilado en la posición N3 del mismo, caracterizado porque comprende: hacer reaccionar un glicopéptido precursor, seleccionado del grupo que consiste de A82846A, A82846B, A82846C y PA-42867-A, con un éster activado seleccionado de N-acil-hidroxisuccinimida y N-acil-hidroxiftalimida en metanol acuoso para producir el glicopéptido monoacilado.
5. 5. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el glicopéptido monoacilado es de la fórmula III III en donde : X e Y son independientemente hidrógeno o cloro; R3 es alcanoilo de 2 a 13 átomos de carbono, o un grupo de la fórmula la' la1 m es un número entero de 0 a 15; n es 0, 1 o 2, con la condición que m + n no sea igual a 0; y Ra es H, halo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, -NH2, -NH (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) o -N (alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) ) 2.
6. 6. El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el metanol acuoso comprende de aproximadamente 40% a aproximadamente 60% de agua.
7. 7. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el metanol acuoso es una mezcla de aproximadamente 1:1 de metanol y agua.
8. 8. El método de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 4, caracterizado porque el éster activado es una N-acil-hidroxisuccinimida de la fórmula la a en donde: R° es alcanoilo de 2 a 13 átomos de carbono, o un grupo de la fórmula la' ' m es un número entero de 0 a 15; n es 0, 1 ó 2, con la condición que m + n no sea igual a 0; y Ra es H, halo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, -NH2, -NH (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) o -N (alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) ) 2.
9. 9. Un glicopéptido N-monoacilado de la fórmula IV rv y sales farmacéuticamente aceptables del mismo; caracterizado porque: X e Y son independientemente hidrógeno o cloro; R1, R2 y R3 son independientemente H, alcanoilo de 2 a 13 átomos de carbono, o un grupo de la fórmula la' la' y dos de R1, R2 y R3 son hidrógeno; m es un número entero de 0 a 15; n es 0, 1 0 2, con la condición que m + n no sea igual a 0; y Ra es H, halo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, -NH2, -NH (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) o -N (alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) ) 2.
10. 10. El glicopéptido monoacilado de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque es de la fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables del mismo; en donde: X e Y son independientemente hidrógeno o cloro; R1 es alcanoilo de 2 a 13 átomos de carbono, o un grupo de la fórmula la' la' R¿ es H; m es un número entero de 0 a 15; n es 0, 1 o 2, con la condición que m + n no sea igual a 0; y Ra es H, halo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, -NH2, -NH (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) o -N (alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) )2.
11. 11. El glicopéptido monoacilado de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque X y Y son cloro, y R1 es 4- (4' -clorofenil) benzoilo.
12. 12. El glicopéptido monoacilado de conformidad con la reivindicación 9 , caracterizado porque es de la fórmula II II y sales farmacéuticamente aceptables del mismo; en donde: X e Y son independientemente hidrógeno o cloro; R1 es hidrógeno; R2 es alcanoilo de 2 a 13 átomos de carbono o un grupo de la fórmula la' Za' m es un número entero de 0 a 15; n es 0, 1 o 2, con la condición que m + n no sea igual a 0; y Ra es H, halo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, -NH2, -NH (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) o -N (alquilo de (1 a 3 átomos de carbono) ) 2.
13. 13. El glicopéptido monoacilado de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque es de la fórmula III III y sales farmacéuticamente aceptables del mismo; en donde: X e Y son independientemente hidrógeno o cloro; R3 es alcanoilo de 2 a 13 átomos de carbono o un grupo de la fórmula la' la1 m es un número entero de 0 a 15; n es O, 1 o 2, con la condición que m + n no sea igual a 0; y Ra es H, halo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, -NH2, -NH (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) o -N (alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono) ) 2.
14. 14. El glicopéptido monoacilado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13, caracterizado porque R1, R2 R es 4-fenilbenzoilo, 4-(4'-clorofenil) benzoilo, 4-octiloxibenzoilo, octanoilo o 8-feniloctanoilo .
15. 15. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad farmacéuticamente aceptable de un glicopéptido N-monoacilado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 14 junto con un portador farmacéuticamente aceptable.
16. 16. ?l uso de un glicopéptido N-monoacilado de cualquiera de las fórmulas I a IV, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento de infecciones causadas por staphylococci .
17. 17. El uso de conformidad con la reivindicación 16, en donde los staphylococci son una cepa coagulosa negativa.
18. 18. El uso de un glicopéptido monoacilado de cualquiera de las fórmulas I a IV, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una infección causada por staphylococci .
19. 19. El uso de conformidad con la reivindicación 18, en donde los staphylococci son una cepa coagulasa negativa.
20. 20. Un glicopéptido N-monoacilado de cualquiera de las fórmulas I a IV, caracterizado porque es sustancialmente como se describe en este documento.
21. 21. El glicopéptido N-monoacilado de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque es como se describe con referencia a cualquiera de los ejemplos 1 a 13.
22. 22. Un método para controlar el crecimiento de un microorganismo susceptible a la actividad anti-microbiana de un antibiótico del glicopéptido N-monoacilado de cualquiera de las fórmulas I a IV, caracterizado porque comprende proporcionar al sitio donde está presente el microorganismo una cantidad del antibiótico del glicopéptido que es efectiva para controlar el crecimiento.
23. 23. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el sitio es in vivo o in vitro .
24. 24. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el sitio es una superficie inerte, una superficie de un mamífero o una superficie de una planta.
25. 25. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque comprende aplicar o administrar el antibiótico del glicopéptido al sitio antes de, simultáneamente con, o después del contacto del microorganismo con el sitio.
26. 26. Un método para controlar el crecimiento de un microorganismo susceptible a la activada anti-microbiana de un antibiótico del glicopéptido N-monoacilado de cualquiera de las fórmulas I a IV, caracterizado porque comprende poner en contacto el microorganismo y una cantidad del antibiótico del glicopéptido que es efectiva para controlar el crecimiento.
27. 27. El método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque el contacto se realiza in vivo o in vi tro .