DE60114567T2

DE60114567T2 - Selektive acylierung von a82846-glycopeptid-analoge

Info

Publication number: DE60114567T2
Application number: DE60114567T
Authority: DE
Inventors: Craig Richard THOMPSON; Charles Stephen WILKIE; James Mark ZWEIFEL
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 2000-02-11
Filing date: 2001-02-12
Publication date: 2006-07-27
Anticipated expiration: 2021-02-13
Also published as: WO2001058933A2; NO20023761L; PL356966A1; AU2001238180B2; CN1422279A; KR20020073546A; NZ520482A; MXPA02007739A; US20070219123A1; EP1254164A2; HK1049171A1; DE60114567D1; CZ20022722A3; BR0108268A; WO2001058933A3; KR100796079B1; JP2003522197A; NO20023761D0; ATE308560T1; US7365053B2

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur selektiven N-Acylierung eines Glycopeptids, insbesondere A82846A, A82846B, A82846C und PA-42867A.
Hintergrund
Das Auftreten von Enterokokken, die gegenüber Vancomycin resistent sind, hat über das letzte Jahrzehnt zugenommen. Dadurch, dass Vancomycin die letzte Abwehr gegen viele Gram-positive Organismen, einschließlich Methicillin-resistentem Staphylococcus aureus (MRSA) ist, besteht ein dringender Bedarf für neue Antibiotika. In den letzten Jahren hat sich die Forschung bei der Suche nach neuen Antibiotika, die gegen diese resistenten Stämme wirksam sind, einschließlich Vancomycin-resistenter Enterokokken (VRE), auf Glycopeptide fokussiert, die strukturell zu Vancomycin ähnlich sind.
Von A82846 Glycopeptidanaloga wurde gezeigt, dass sie einige der aktivsten Glycopeptide gegen eine breite Vielzahl an Mehrfacharzneimittel-resistenten Organismen sind (siehe beispielsweise US 5 591 714 A und US 5 840 684 A und R. D. G. Cooper, N. J. Snyder, M. J. Zweifel, M. A. Staszak, S. C. Wilkie, T. I. Nicas, D. L. Mullen, T. F. Butler, M. J. Rodriguez, B. E. Huff und R. C. Thompson, "Reductive Alkylation of Glycopeptide Antibiotics: Synthesis and Antibacterial Activity", J. Antibiotics, 49, (6), 575–581 (1996).
Die natürlichen A82846 Analoga und Vancomycin stammen von derselben allgemeinen Klasse an Glycopeptiden und haben sehr ähnliche Strukturen. Der Hauptunterschied umfasst das Vorkommen eines 4-Epivancosaminylzuckers am benzylischen Hydroxyl der sechsten Aminosäure in den A82846 Analoga und der unterschiedlichen Stereochemie an der Position 4 des Aminozuckers im Disaccharid der A82846 Analoga im Gegensatz zu Vancomycin. Im allgemeinen führen diese Veränderungen zu einer Erhöhung der antibiotischen Aktivität. Von den A82846 Analoga wurde gezeigt, dass sie gegen Enterokokken aktiver sind als Vancomycin und gegen die meisten Staphylokokkus-Stämme genauso aktiv sind.
Synthetische Modifikationen der Glycopeptidantibiotika können aufgrund ihrer komplexen Strukturen und ihrer Unlöslichkeit in Reaktionslösemitteln schwierig sein. Es sind viele Bedingungen in der Literatur für Aminosäureacylierungen beschrieben, von denen mehrere erfolgreich zur Acylierung von Vancomycin verwendet wurden. Beispielsweise beschreiben US 4 639 433 A, US 4 643 987 A und US 4 698 327 A die Herstellung von N-Acylderivaten der Glycopeptide Vancomycin, A51568A, A51568B, M43A und M43D (siehe auch R. Nagarajan, A. A. Schabel, J. L. Occolowitz, F. T. Counter und J. L. Ott, "Synthesis and antibacterial activity of N-Acyl vancomycins", J. Antibiotics, 41 (10), 1430–1438 (1988)). Jedoch führen die meisten dieser Bedingungen nicht zu acylierten Produkten von A82846B. Im Gegensatz zu Vancomycin existieren 3 getrennte Acylierungsstellen in den A82846B Analoga: Die 2 Saccharidaminogruppen (N1 und N2) und der N-terminale N-Methylleucinstickstoff (N3), was zu 7 unterschiedlichen Produkten, 3 mono-, 3 di- und 1 trisubstituiertem Produkt führen kann.
Die WO 99/56760 A beschreibt modifizierte A82846B Derivate, worin der N-Methyl-D-leucinrest entfernt und durch eine Acylgruppe ersetzt wurde. Die in WO 99/56760 A beschriebenen Hexapeptide werden aus den entsprechenden Glycopeptiden synthetisiert. Jedoch liefert das Dokument keine Anleitung zur selektiven Acylierung der Ausgangsglycopeptidmoleküle.
Die US 5 591 714 A beschreibt die Acylierung von A82846A, A82846B, A82846C und PA-42967-A. Jedoch geben die hierin beschriebenen Bedingungen keine Anleitung, wie man entweder an den Positionen N1 und N2 oder an der Position N3 selektiv acyliert.
Zusammenfassung
Die vorliegende Erfindung liefert ein monoacyliertes Glycopeptid der Formel (IV)
und pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon, worin
X und Y unabhängig für Wasserstoff oder Chlor stehen,
R¹, R² und R³ unabhängig für H oder eine Gruppe der Formel Ia' stehen
und zwei aus R¹, R² und R³ für Wasserstoff stehen,
m für eine ganze Zahl von 0 bis 15 steht,
n für 2 steht, und
R^a für H, Halogen, C₁-C₈ Alkyl, C₁-C₈ Alkoxy, -NH₂, -NH(C₁-C₃ Alkyl) oder -N(C₁-C₃ Alkyl)₂ steht.
Es wird auch ein Verfahren zur selektiven Acylierung der Position N1 oder N2 eines A82846 Glycopeptids, wie A82846A, A82846B, A82846C oder PA-42867-A bereitgestellt, um hierdurch eine Verbindung der Formel (IV) durch Acylierung des Ausgangsglycopeptids mit einem aktivierten Ester, wie N-Acylhydroxysuccinimid oder N-Acylhydroxyphthalimid in Dimethylsulfoxid (DMSO) zu erhalten.
Die vorliegende Erfindung liefert auch ein entsprechendes Verfahren, worin die Position N3 selektiv acyliert wird, wenn das Ausgangsglycopeptid mit einem aktivierten Ester, wie N-Acylhydroxysuccinimid oder N-Acylhydroxyphthalimid, in wässrigem Methanol acyliert wird.
Ferner liefert die Erfindung folgendes: Pharmazeutische Zusammensetzungen der hierin beschriebenen N-monoacylierten Glycopeptide, die monoacylierten Glycopeptide zur Verwendung bei der Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers, die Verwendung der monoacylierten Glycopeptide zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Staphylokokkeninfektion und ein nicht-therapeutisches Verfahren zur Kontrolle des Wachstums eines Mikroorganismus, der gegenüber der antimikrobiellen Aktivität des monoacylierten Glycopeptids empfindlich ist, wobei an dem Ort, an dem der Mikroorganismus vorkommt, eine wirksame Menge des Glycopeptids bereitgestellt wird (oder der Mikroorganismus damit in Kontakt gebracht wird).
Detaillierte Beschreibung
Definitionen
Wie oben und in der Beschreibung der Erfindung erwähnt, sollen die folgenden Ausdrücke so verstanden werden, dass sie die folgenden Bedeutungen aufweisen, falls nicht anderes angegeben ist:
Die Ausgangsglycopeptide A82846A, A82846B, A82846C und PA-42867-A werden durch die folgende Struktur mit den entsprechenden Identifizierungen von X und Y dargestellt, wie sie in der unmittelbar auf die Struktur folgenden Liste angegeben sind.
Säurebioisostere" meint eine Gruppe, die chemische und physikalische Ähnlichkeiten zu einer Carboxygruppe aufweist und so im weiteren Sinne ähnliche biologische Eigenschaften hervorruft (siehe Lipinski, Annual Reports in Medicinal Chemistry, "Bioisosterism In Drug Design", 21, 283 (1986), Yun, Hwahak Sekye, "Application Of Bioisosterism To New Drug Design", 33, 576–579, (1993), Zhao, Huaxue Tongbao, "Bioisosteric Replacement And Development Of Lead Compounds In Drug Design", 34–38 (1995), Graham, Theochem, "Theoretical Studies Applied To Drug Design: Ab initio Electronic Distributions in Bioisosteres", 343, 105–109 (1995)). Beispiele für geeignete Säurebioisostere umfassen: -C(O)-NHOH, -C(O)-CH₂OH, -C(O)-CH₂SH, -C(O)-NH-CN, Sulfo, Phosphono, Alkylsulfonylcarbamoyl, Tetrazolyl, Arylsulfonylcarbamoyl, N-Methoxycarbamoyl, Heteroarylsulfonylcarbamoyl, 3-Hydroxy-3-cyclobuten-1,2-dion, 3,5-Dioxo-1,2,4-oxadiazolidinyl oder Hydroxyheteroaryl, wie 3-Hydroxyisoxazolyl und 3-Hydroxy-1-methylpyrazolyl.
"Funktionelle Säuregruppe" meint einen Rest, der einen sauren Wasserstoff trägt. Beispiele für funktionelle Säuregruppen umfassen Carboxyl (-C(O)OH), Säureisobiostere, Imidazolyl, Mercapto und ein geeignetes Hydroxy, wie ein aromatisches Hydroxy, beispielsweise Hydroxyphenyl.
"Säureschutzgruppe" meint jede leicht entfernbare Gruppe, die in der Technik bekannt ist, um einen sauren Wasserstoff einer Carboxylgruppe gegen eine unerwünschte Reaktion während der Syntheseverfahren zu schützen, beispielsweise die Säurefunktionalität zu blockieren oder zu schützen, während Reaktionen, die andere funktionelle Stellen der Verbindung umfassen, ausgeführt werden, und die selektiv entfernbar ist. Solche Säureschutzgruppen sind dem Fachmann gut bekannt und wurden ausgiebig zum Schutz von Carboxylgruppen verwendet, wie dies in US 3 840 556 A und US 3 719 667 A beschrieben ist. Bezüglich geeigneter Schutzgruppen siehe T. W. Green und P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991. Säureschutzgruppen umfassen auch gegenüber einer Hydrierung labile Säureschutzgruppen, wie sie hierin definiert sind. Beispiele für Säureschutzgruppen umfassen Ester, wie substituiertes und unsubstituiertes C₁-C₈ Niederalkyl, beispielsweise Methyl, Ethyl, t-Butyl, Methoxymethyl, Methylthiomethyl, 2,2,2-Trichlorethyl und dergleichen, Tetrahydropyranyl, substituiertes und unsubstituiertes Phenylalkyl, wie Benzyl und substituierte Derivate hiervon, wie Alkoxybenzyl- oder Nitrobenzylgruppen und dergleichen, Cinnamyl, Dialkylaminoalkyl, beispielsweise Dimethylaminoethyl und dergleichen, Trimethylsilyl, substituierte und unsubstituierte Amide und Hydrazoide, beispielsweise Amide und Hydrazide von N,N-Dimethylamin, 7-Nitroindol, Hydrazin, N-Phenylhydrazin und dergleichen, Acyloxyalkylgruppen, wie Pivaloyloxymethyl oder Propionyloxymethyl und dergleichen, Aroyloxyalkyl, wie Benzoyloxyethyl und dergleichen, Alkoxycarbonylalkyl, wie Methoxycarbonylmethyl, Cyclohexyloxycarbonylmethyl und dergleichen, Alkoxycarbonyloxyalkyl, wie t-Butyloxycarbonyloxymethyl und dergleichen, Alkoxycarbonylaminoalkyl, wie t-Butyloxycarbonylaminomethyl und dergleichen, Alkylaminocarbonylaminoalkyl, wie Methylaminocarbonylaminomethyl und dergleichen, Acylaminoalkyl, wie Acetylaminomethyl und dergleichen, Heterocyclylcarbonyloxyalkyl, wie 4-Methylpiperazinylcarbonyloxymethyl und dergleichen, Dialkylaminocarbonylalkyl, wie Dimethylaminocarbonylmethyl und dergleichen, (5-(Niederalkyl)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)alkyl, wie (5-t-Butyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl und dergleichen und (5-Phenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)alkyl, wie (5-Phenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl und dergleichen.
"Säurelabile Aminschutzgruppe" meint eine wie hierin definierte Aminschutzgruppe, die leicht durch die Behandlung mit Säure entfernbar ist, während sie gegenüber anderen Reagenzien relativ stabil bleibt. Eine beispielhafte säurelabile Aminschutzgruppe ist BOC.
"Acyl" meint eine H-CO-, (aliphatische oder cyclische)-CO- oder (aromatische oder heteroaromatische)-CO- Gruppe, worin die aliphatische, cyclische, aromatische oder heteroaromatische Gruppe hierin beschrieben ist. Bevorzugte Acyle enthalten ein Niederalkyl, bevorzugtere Acyle umfassen 4-Phenylbenzoyl, 4-(4'-Chlorphenyl)benzoyl, 4-Octyloxybenzoyl, Octanoyl und 8-Phenyloctanoyl. Beispielhafte Acylgruppen umfassen Formyl, Acetyl, Propanoyl, 2-Methylpropanoyl, Butanoyl, Palmitoyl, Acryloyl, Propinoyl und Cyclohexylcarbonyl.
"Aliphatisch" meint Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl, wie es hierin definiert ist.
"Substituenten an aliphatischen Gruppen" meint Substituenten, die an eine aliphatische Gruppe gebunden sind, wie sie hierin definiert ist, einschließlich Aryl, Heteroaryl, Hydroxy, Alkoxy, Cyclyloxy, Aryloxy, Heteroaryloxy, Acyl oder das Thioxoanalogon, Cyclylcarbonyl oder das Thioxoanalogon, Aroyl oder das Thioxoanalogon, Heteroaroyl oder das Thioxoanalogon, Acyloxy, Cyclylcarbonyloxy, Aroyloxy, Heteroaroyloxy, Halogen, Nitro, Cyano, Carboxy (Säure), Säurebioster, Alkoxycarbonyl, Cyclyloxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Heteroaryloxycarbonyl, Alkylsulfonyl, Cyclylsulfonyl, Arylsulfonyl, Heteroarylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Cyclylsulfinyl, Arylsulfinyl, Heteroarylsulfinyl, Alkylthio, Cyclylthio, Arylthio, Heteroarylthio, Cyclyl, Aryldiazo, Heteroaryldiazo, Thiol, Methylen (H₂C=), Oxo(O=), Thioxo (S=), Y¹Y²N-, Y¹Y²NC(O)-, Y¹Y²NC(O)O-, Y¹Y²NC(O)NY³- oder Y¹Y²NSO₂-, worin Y¹, Y² und Y³ unabhängig für Wasserstoff, optional substituiertes Alkyl, optional substituiertes Aryl oder optional substituiertes Heteroaryl steht, oder wenn der Substituent für Y¹Y²N- steht, dann kann eines von Y¹ und Y² für Acyl, Cyclylcarbonyl, Aroyl, Heteroaroyl, Alkoxycarbonyl, Cyclyloxycarbonyl, Aryloxycarbonyl oder Heteroaryloxycarbonyl stehen, wie dies hierin definiert ist und das andere von Y¹ und Y² ist wie vorher definiert oder wenn der Substituent für Y¹Y²NC(O)-, Y¹Y²NC(O)O-, Y¹Y²NC(O)NY³- oder Y¹Y²NSO₂- steht, können Y¹ und Y² auch mit dem N-Atom zusammengenommen werden, wodurch Y¹ und Y² unter Bildung eines vier- bis siebengliedrigen Azaheterocyclyls oder Azaheterocyclenyls zusammengenommen werden. Säure-/Amidsubstituenten der aliphatischen Gruppe sind Carboxy (Säure, Säurebiostere und Y¹Y²NCO-. Nicht-saure, polare Substituenten der aliphatischen Gruppe sind Hydroxy, Oxo (O=), Thioxo (S=), Acyl oder dessen Thioxoanalogon, Cyclocarbonyl oder dessen Thioxoanalogon, Aroyl oder dessen Thioxoanalogon, Heteroaroyl oder dessen Thioxoanalogon, Alkoxycarbonyl, Cyclyloxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Heteroaryloxycarbonyl, Acyloxy, Cyclylcarbonyloxy, Aroyloxy, Heteroaroyloxy, Alkylsulfonyl, Cyclylsulfonyl, Arylsulfonyl, Heteroarylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Cyclylsulfinyl, Arylsulfinyl, Heteroarylsulfinyl, Thiol, Y¹Y²N-, Y¹Y²NC(O)-, Y¹Y²NC(O)O-, Y¹Y²NC(O)NY³- oder Y¹Y²NSO₂-. Beispiele für aliphatische Gruppen, die einen Substituenten an der aliphatischen Gruppe tragen, umfassen die folgenden: Methoxymethoxy, Methoxyethoxy, Ethoxyethoxy, (Methoxy-, Benzyloxy-, Phenoxy- oder Ethoxycarbonyl(methyl oder ethyl), Benzyloxycarbonyl, Pyridylmethyloxycarbonylmethyl, Methoxyethyl, Ethoxymethyl, n-Butoxymethyl, Cyclopentylmethyloxyethyl, Phenoxypropyl, Phenoxyallyl, Trifluormethyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl, Carboxy(methyl oder ethyl), 2-Phenethenyl, Benzyloxy, 1- oder 2-Naphthylmethoxy, 4-Pyridylmethyloxy, Benzyloxyethyl, 3-Benzyloxyallyl, 4-Pyridylmethyloxyethyl, 4-Pyridylmethyloxyallyl, Benzyl, 2-Phenethyl, Naphthylmethyl, Styryl, 4-Phenyl-1,3-pentadienyl, Phenylpropinyl, 3-Phenylbut-2-enyl, Pyrid-3-ylacetylenyl und Chinolin-3-ylacetylenyl, 4-Pyridylethinyl, 4-Pyridylvinyl, Thienylethenyl, Pyridylethenyl, Imidazolylethenyl, Pyrazinylethenyl, Pyridylpentenyl, Pyridylhexenyl und Pyridylheptenyl, Thienylmethyl, Pyrazinylethenyl, Pyridylpentenyl, Pyridylhexenyl und Pyridylheptenyl, Thienylmethyl, Pyridylmethyl, Imidazolylmethyl, Pyrazinylmethyl, Tetrahydropyranylmethyl und Tetrahydropyranylmethyloxymethyl.
"Alkenoyl" steht für eine Alkenyl-CO- Gruppe, worin Alkenyl wie hierin vorher definiert ist.
"Alkenyl" steht für eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, die eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthält und die gerade oder verzweigt ist mit etwa 2 bis etwa 15 Kohlenstoffatomen in der Kette. Bevorzugte Alkenylgruppen haben etwa 2 bis etwa 12 Kohlenstoffatome in der Kette und bevorzugter etwa 2 bis etwa 4 Kohlenstoffatome in der Kette. Verzweigt meint, dass eine oder mehrere Niederalkylgruppen, wie Methyl, Ethyl oder Propyl an eine lineare Alkenylkette gebunden sind. "Niederalkenyl" steht für etwa 2 bis etwa 4 Kohlenstoffatome in der Kette, die gerade oder verzweigt sein kann. Die Alkenylgruppe ist optional mit einem oder mehreren "Substituenten der aliphatischen Gruppe" substituiert, die gleich oder verschieden sein können und hierin beschrieben sind. Beispielhafte Alkenylgruppen umfassen Ethenyl, Propenyl, n-Butenyl, i-Butenyl, 3-Methylbut-2-enyl, n-Pentenyl, Heptenyl, Octenyl, Cyclohexylbutenyl und Decenyl.
"Alkenyloxy" steht für eine Alkenyl-O- Gruppe, worin die Alkenylgruppe wie hierin beschrieben ist. Beispielhafte Alkenyloxygruppen umfassen Allyloxy oder 3-Butenyloxy.
"Alkoxy" steht für eine Alkyl-O- Gruppe, worin die Alkylgruppe wie hierin beschrieben ist. Beispielhafte Alkoxygruppen umfassen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy und Heptoxy.
"Alkoxycarbonyl" steht für eine Alkyl-O-CO- Gruppe, worin die Alkylgruppe wie hierin definiert ist. Beispielhafte Alkoxycarbonylgruppen umfassen Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder t-Butyloxycarbonyl.
"Alkyl" steht für eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, die gerade oder verzweigt ist und etwa 1 bis 20 Kohlenstoffatome in der Kette aufweist. Bevorzugte Alkylgruppen haben 1 bis 12 Kohlenstoffatome in der Kette, bevorzugter ist hierin definiertes Niederalkyl. Verzweigt meint, dass eine oder mehrere Niederalkylgruppen, wie Methyl, Ethyl oder Propyl, an eine lineare Alkylkette gebunden sind. "Niederalkyl" steht für etwa 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatome in der Kette, die gerade oder verzweigt sein kann. Die Alkylgruppe ist wahlweise mit einem oder mehreren "Substituenten der aliphatischen Gruppe" substituiert, die gleich oder verschieden sein können und hierin definiert sind.
"Alkylsulfinyl" meint eine Alkyl-SO- Gruppe, worin die Alkylgruppe wie oben definiert ist. Bevorzugte Gruppen sind die, worin die Alkylgruppe für Niederalkyl steht.
"Alkylsulfonyl" steht für eine Alkyl-SO₂- Gruppe, worin die Alkylgruppe wie oben definiert ist. Bevorzugte Gruppen sind die, worin die Alkylgruppe für Niederalkyl steht.
"Alkylsulfonylcarbamoyl" steht für eine Alkyl-SO₂-HN-C(=O)- Gruppe, worin die Alkylgruppe hierin beschrieben ist. Bevorzugte Alkylsulfonylcarbamoylgruppen sind die, worin die Alkylgruppe für C₁-C₄ Alkyl steht.
"Alkylthio" steht für eine Alkyl-S- Gruppe, worin die Alkylgruppe wie hierin definiert ist. Beispielhafte Alkylthiogruppen umfassen Methylthio, Ethylthio, i-Propylthio und Heptylthio.
"Alkinoyl" steht für eine Alkinyl-CO- Gruppe, worin Alkinyl wie hierin definiert ist.
"Alkinyl" steht für eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, die eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung aufweist und die gerade oder verzweigt ist mit etwa 2 bis etwa 15 Kohlenstoffatomen in der Kette. Bevorzugte Alkinylgruppen haben 2 bis etwa 12 Kohlenstoffatome in der Kette und bevorzugter etwa 2 bis etwa 4 Kohlenstoffatome in der Kette. Verzweigt meint, dass eine oder mehrere Alkylgruppen, wie Methyl, Ethyl oder Propyl an eine lineare Alkinylgruppe gebunden sind. "Niederalkinyl" steht für etwa 2 bis etwa 4 Kohlenstoffatome in der Kette, die gerade oder verzweigt sein kann. Die Alkinylgruppe ist wahlweise mit einem oder mehreren "Substituenten der aliphatischen Gruppe" substituiert, die gleich oder verschieden sein können und hierin beschrieben sind. Beispielhafte Alkinylgruppen umfassen Ethinyl, Propinyl, n-Butinyl, 2-Butinyl, 3-Methylbutinyl, n-Pentinyl, Heptinyl, Octinyl und Decinyl.
"Alkinyloxy" steht für eine Alkinyl-O- Gruppe, worin die Alkinylgruppe wie hierin beschrieben ist. Beispielhafte Alkinyloxygruppen umfassen Propinyloxy oder 3-Butinyloxy.
"Aminschutzgruppe" meint eine leicht entfernbare Gruppe, die in der Technik bekannt ist, um eine Aminogruppe gegen eine unerwünschte Reaktion während Syntheseverfahren zu schützen und die selektiv entfernbar ist. Die Verwendung von Aminschutzgruppen gegen unerwünschte Reaktionen während eines Syntheseverfahrens ist gut bekannt und es sind viele solche Schutzgruppen bekannt, beispielsweise in T. H. Greene und P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Ausgabe, John Wiley & Sons, New York (1991). Aminschutzgruppe umfasst auch "säurelabile Aminschutzgruppe" und "gegenüber Hydrierung labile Aminschutzgruppe". Insbesondere sind Aminschutzgruppen Acyl, einschließlich Formyl, Acetyl, Chloracetyl, Trichloracetyl, o-Nitrophenylacetyl, 4-Chlorbutyryl, Isobutyryl, o-Nitrocinnamoyl, Picolinoyl, Acylisothiocyanat, Aminocaproyl, Benzoyl, und dergleichen und Acyloxy, einschließlich Methoxycarbonyl, 9-Fluorenylmethoxycarbonyl, 2,2,2-Trifluorethoxycarbonyl, 2-Trimethylsilylethoxycarbonyl, Vinyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, t-Butyloxycarbonyl (BOC), 1,1-Dimethylpropinyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl (CBZ), p-Nitrobenzyloxycarbonyl, 2,4-Dichlorbenzyloxycarbonyl und dergleich Aeromatische Gruppe" steht für Aryl oder Heteroaryl, wie es hierin definiert ist. Beispielhafte aromatische Gruppen umfassen Phenyl, mit Halogen substituiertes Phenyl und Azaheteroaryl.
"Aroyl" steht für eine Aryl-CO- Gruppe, worin die Arylgruppe wie hierin beschrieben ist. Beispielhafte Gruppen umfassen Benzoyl und 1- und 2-Naphthoyl.
"Aryl" steht für ein aromatisches, monocyclisches oder multicyclisches Ringsystem mit etwa 6 bis etwa 14 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise etwa 6 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen. Von Ausdruck Aryl umfasst werden fusioniertes Arylcycloalkenyl, fusioniertes Arylcycloalkyl, fusioniertes Arylheterocyclenyl und fusioniertes Arylheterocyclyl, wie dies hierin definiert ist, wenn es über den Arylteil hiervon gebunden ist. Das Aryl ist wahlweise mit einem oder mehreren "Substituenten der Ringgruppe" substituiert, die gleich oder verschieden sein können und wie hierin definiert sind. Beispielhafte Arylgruppen umfassen Phenyl oder Naphthyl oder substituiertes Phenyl oder substituiertes Naphthyl. Bevorzugte Arylgruppen sind Phenyl und Biphenyl.
"Aryldiazo" steht für eine Aryldiazogruppe, worin die Aryl- und Diazogruppen wie hierin definiert sind.
"Arylen" steht für eine wahlweise substituierte bivalente 1,2-, 1,3-, 1,4-Arylgruppe, worin die Arylgruppe wie hierin definiert ist. Beispielhafte Arylengruppen umfassen wahlweise substituiertes Phenylen, Naphthylen und Indanylen. Ein bestimmtes Arylen ist ein wahlweise substituiertes Phenylen. Geeignete Substituenten umfassen ein oder mehrere "Substituenten der Ringgruppe", wie dies oben definiert ist.
"Aryloxy" steht für eine Aryl-O- Gruppe, worin die Arylgruppe wie hierin definiert ist. Beispielhafte Gruppen umfassen Phenoxy und 2-Naphthyloxy.
"Aryloxycarbonyl" steht für eine Aryl-O-CO- Gruppe, worin die Arylgruppe wie hierin definiert ist. Beispielhafte Aryloxycarbonylgruppen umfassen Phenoxycarbonyl und Napthoxycarbonyl.
"Aryloxycarbonyl" steht für eine Aryl-O-CO- Gruppe, worin die Arylgruppe wie hierin definiert ist. Beispielhafte Aryloxycarbonylgruppen umfassen Phenoxycarbonyl und Napthoxycarbonyl.
"Arylsulfonyl" steht für eine Aryl-SO₂- Gruppe, worin die Arylgruppe wie hierin definiert ist.
"Arylsulfonylcarbamoyl" steht für eine Aryl-SO₂-NH-C(=O) Gruppe, worin die Arylgruppe wie hierin beschrieben ist. Eine beispielhafte Arylsulfonylcarbamoylgruppe ist Phenylsulfonylcarbamoyl.
"Arylsulfinyl" steht für eine Aryl-SO- Gruppe, worin die Arylgruppe wie hierin definiert ist.
"Arylthio" steht für eine Aryl-S- Gruppe, worin die Arylgruppe wie hierin definiert ist. Beispielhafte Arylthiogruppen umfassen Phenylthio und Naphthylthio.
"Carboxy" steht für eine HO(O)-C-(Carbonsäure)- Gruppe.
"Cycloalkenyl" steht für ein nicht aromatisches mono- oder multicyclisches Ringsystem mit etwa 3 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise etwa 5 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, das zumindest eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthält. Von Cycloalkenyl umfasst werden fusioniertes Arylcycloalkenyl und fusioniertes Heteroarylcycloalkenyl, wie dies hierin definiert ist, wenn sie über den Cycloalkenylrest hiervon gebunden sind. Bevorzugte Ringgrößen des Ringsystems umfassen etwa 5 bis etwa 6 Ringatome und solche bevorzugten Ringgrößen werden auch als "Nieder" bezeichnet. Das Cycloalkenyl ist wahlweise mit einem oder mehreren "Substituenten der Ringgruppen" substituiert, die gleich oder verschieden sein können, und hierin definiert sind. Beispielhaftes monocyclisches Cycloalkenyl umfasst Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl und dergleichen. Ein beispielhaftes multicyclisches Cycloalkenyl ist Norbornylenyl.
"Cycloalkyl" steht für ein nicht aromatisches mono- oder multicyclisches Ringsystem mit etwa 3 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise etwa 5 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Ringgrößen der Ringe des Ringsystems umfassen etwa 5 bis etwa 6 Ringatome und solche bevorzugten Ringgrößen werden auch als "Nieder" bezeichnet. Vom Ausdruck Cycloalkyl umfasst werden fusioniertes Arylcycloalkyl und fusioniertes Heteroarylcycloalkyl, wie dies hierin definiert ist, wenn dies über den Cycloalkylrest hiervon gebunden ist. Das Cycloalkyl ist wahlweise mit einem oder mehreren "Substituenten der Ringgruppe" substituiert, die gleich oder verschieden sein können und hierin definiert sind. Beispielhaftes monocyclisches Cycloalkyl umfasst Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und dergleichen. Beispielhaftes multicyclisches Cycloalkyl umfasst 1-Decalin, Norbornyl, Adamant-(1- oder 2-)yl und dergleichen.
"Cycloalkylen" steht für eine bivalente, gesättigte carbocyclische Gruppe mit etwa 4 bis etwa 8 Kohlenstoffatomen. Beispielhafte Cycloalkylengruppen umfassen cis- oder trans- 1,2-, 1,3- oder 1,4-Cyclohexanylen.
"Cyclisch" steht für Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Heterocyclyl oder Heterocyclenyl, wie dies hierin definiert ist. Der Ausdruck "Nieder", steht wenn er zusammen mit dem Ausdruck cyclisch verwendet wird, für dasselbe, wie dies hierin bezüglich Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Heterocyclyl oder Heterocyclenyl erwähnt ist.
"Cyclyloxy" steht für eine Cyclyl-O- Gruppe, worin die Cyclylgruppe wie hierin beschrieben ist. Beispielhafte Cycloalkoxygruppen umfassen Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, Chinuklidyloxy, Pentamethylensulfidesoxy, Tetrahydropyranyloxy, Tetrahydrothiophenyloxy, Pyrrolidinyloxy, Tetrahydrofuranyloxy oder 7-Oxabicyclo[2.2.1]heptanyloxy, Hydroxytetrahydropyranyloxy und Hydroxy-7-oxabicyclo[2.2.1]heptanyloxy.
"Cyclylsulfinyl" steht für eine Cyclyl-S(O)- Gruppe, worin die Cyclylgruppe wie hierin beschrieben ist.
"Cyclylsulfonyl" steht für eine Cyclyl-S(O)₂- Gruppe, worin die Cyclylgruppe wie hierin beschrieben ist.
"Cyclylthio" steht für eine Cyclyl-S- Gruppe, worin die Cyclylgruppe wie hierin beschrieben ist.
"Diazo" steht für einen bivalenten -N=N- Rest.
"Wirksame Menge" steht für eine Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung/Zusammensetzung, die zur Bildung des gewünschten therapeutischen Effekts wirksam ist.
"Fusioniertes Arylcycloalkenyl" steht für ein fusioniertes Aryl und Cycloalkenyl, wie dies hierin definiert ist. Bevorzugte fusionierte Arylcycloalkenyle sind die, worin das Aryl hiervon für Phenyl steht und das Cycloalkenyl aus etwa 5 bis etwa 6 Ringatomen besteht. Ein fusioniertes Arylcycloalkenyl kann als Variable über jedes Atom des Ringsystems hiervon gebunden sein, das dazu fähig ist. Das fusionierte Arylcycloalkenyl kann wahlweise durch eine oder mehrere Substituenten der Ringgruppe substituiert sein, worin der "Substituent der Ringgruppe" wie hierin definiert ist. Beispielhaftes fusioniertes Arylcycloalkenyl umfasst 1,2-Dihydronaphthylen, Indol und dergleichen.
"Fusioniertes Arylcycloalkyl" steht für ein fusioniertes Aryl und Cycloalkyl, wie dies hierin definiert ist. Bevorzugte fusionierte Arylcycloalkyle sind die, worin das Aryl hiervon für Phenyl steht und das Cycloalkyl aus etwa 5 bis etwa 6 Ringatomen besteht. Ein fusioniertes Arylcycloalkyl kann als Variable über jedes Atom des Ringsystems hiervon gebunden sein, das hierzu fähig ist. Das fusionierte Arylcycloalkyl kann wahlweise durch ein oder mehrere Substituenten der Ringgruppe substituiert sein, wobei "Substituent der Ringgruppe" wie hierin definiert ist. Beispielhaftes fusioniertes Arylcycloalkyl umfasst 1,2,3,4-Tetrahydronaphthylen und dergleichen.
"Fusioniertes Arylheterocyclenyl" steht für ein fusioniertes Aryl und Heterocyclenyl, wie dies hierin definiert ist. Bevorzugte fusionierte Arylheterocyclenyle sind die, worin das Aryl hiervon für Phenyl steht und das Heterocyclenyl aus etwa 5 bis etwa 6 Ringatomen besteht. Ein fusioniertes Arylheterocyclenyl kann als Variable über jedes Atom des Ringsystems gebunden sein, das hierzu fähig ist. Die Bezeichnung Aza, Oxo oder Thia als Vorsilbe vor dem Heterocyclenylteil des fusionierten Arylheterocyclenyls definiert, dass jeweils zumindest ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom als Ringatom vorhanden ist. Das fusionierte Arylheterocyclenyl kann wahlweise durch einen oder mehrere Substituenten der Ringgruppe substituiert sein, worin der "Substituent der Ringgruppe" wie hierin definiert ist. Das Stickstoffatom eines fusionierten Arylheterocyclenyls kann ein basisches Stickstoffatom sein. Das Stickstoff- oder Schwefelatom des Heterocyclenylteils des fusionierten Arylheterocyclenyls kann auch wahlweise zum entsprechenden N-Oxid, S-Oxid oder S,S-Dioxid oxidiert werden. Beispielhaft fusioniertes Arylheterocyclenyl umfasst 3H-Indolinyl, 1H-2-Oxochinolyl, 2H-1-Oxoisochinolyl, 1,2-Dihydrochinolinyl, 3,4-Dihydrochinolinyl, 1,2-Dihydroisochinolinyl, 3,4-Dihydroisochinolinyl und dergleichen.
"Fusioniertes Arylheterocyclyl" steht für ein fusioniertes Aryl und Heterocyclyl, wie dies hierin definiert ist. Bevorzugte fusionierte Arylheterocyclyle sind die, worin das Aryl hiervon für Phenyl steht und das Heterocyclyl aus etwa 5 bis etwa 6 Ringatomen besteht. Ein fusioniertes Arylheterocyclyl kann als Variable über jedes Atom des Ringsystems gebunden sein, das hierzu fähig ist. Die Bezeichnung Aza-, Oxa- oder Thia- als Vorsilbe vor dem Heterocyclylteil des fusionierten Arylheterocyclyls definiert, dass zumindest ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom jeweils als Ringatom vorkommt. Das fusionierte Arylheterocyclyl kann wahlweise durch einen oder mehrere Substituenten der Ringgruppe substituiert sein, worin "Substituent der Ringgruppe" wie hierin definiert ist. Das Stickstoffatom eines fusionierten Arylheterocyclyls kann auch ein basisches Stickstoffatom sein. Das Stickstoff- oder Schwefelatom des Heterocyclylteils des fusionierten Arylheterocyclyls kann wahlweise auch zum entsprechenden N-Oxid, S-Oxid der S,S-Dioxid oxidiert werden. Beispielhaft bevorzugte fusionierte Arylheterocyclylringsysteme umfassen Indolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin, 1H-2,3-Dihydroisoindol-2-yl, 2,3-Dihydrobenz[f]isoindol-2-yl, 1,2,3,4-Tetrahydrobenz[g]isochinolin-2-yl und dergleichen.
"Fusioniertes Heteroarylcycloalkenyl" steht für ein fusioniertes Heteroaryl und Cycloalkenyl, wie dies hierin definiert ist. Bevorzugte fusionierte Heteroarylcycloalkenyle sind die, worin das Heteroaryl hiervon für Phenyl steht und das Cycloalkenyl aus etwa 5 bis etwa 6 Ringatomen besteht. Ein fusioniertes Heteroaryl-Cycloalkenyl kann als Variable über jedes Atom des Ringsystem gebunden sein, das hierzu fähig ist. Die Bezeichnung Aza-, Oxa- oder Thia- als Vorsilbe vor dem Heteroarylteil des fusionierten Heteroarylcycloalkenyls definiert, dass zumindest ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom jeweils als Ringatom vorkommt. Das fusionierte Heteroarylcycloalkenyl kann wahlweise durch einen oder mehrere Substituenten der Ringgruppe substituiert sein, worin "Substituent der Ringgruppe" wie hierin definiert ist. Das Stickstoffatom eines fusionierten Heteroarylcycloalkenyls kann auch ein basisches Stickstoffatom sein. Das Stickstoffatom des Heteroarylteils des fusionierten Heteroarylcycloalkenyls kann wahlweise auch zum entsprechenden N-Oxid oxidiert werden. Beispielhaft fusioniertes Heteroarylcycloalkenyl umfasst 5,6-Dihydrochinolyl, 5,6-Dihydroisochinolyl, 5,6-Dihydrochinoxalinyl, 5,6-Dihydrochinazolinyl, 4,5-Dihydro-1H-benzimidazolyl, 4,5-Dihydrobenzoxyzolyl und dergleichen.
"Fusioniertes Heteroarylcycloalkyl" steht für ein fusioniertes Heteroaryl und Cycloalkyl, wie dies hierin definiert ist. Bevorzugte fusionierte Heteroarylcycloalkyle sind die, worin das Heteroaryl hiervon aus etwa 5 bis etwa 6 Ringatomen besteht und das Cycloalkyl aus etwa 5 bis etwa 6 Ringatomen besteht. Ein fusioniertes Heteroarylcycloalkyl kann als Variable über jedes Atom des Ringsystems gebunden sein, das hierzu fähig ist. Die Bezeichnung Aza-, Oxa- oder Thia- als Vorsilbe vor dem Heteroarylteil des fusionierten Heteroarylcycloalkyls definiert, dass zumindest ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom jeweils als Ringatom vorkommt. Das fusionierte Heteroarylcycloalkyl kann wahlweise durch einen oder mehrere Substituenten der Ringgruppe substituiert sein, worin "Substituent der Ringgruppe" wie hierin definiert ist. Das Stickstoffatom eines fusionierten Heteroarylcycloalkyls kann ein basisches Stickstoffatom sein. Das Stickstoffatom des Heteroarylteils des fusionierten Heteroarylcycloalkyls kann wahlweise auch zum entsprechenden N-Oxid oxidiert werden. Beispielhaft fusioniertes Heteroarylcycloalkyl umfasst 5,6,7,8-Tetrahydrochinolinyl, 5,6,7,8-Tetrahydroisochinolyl, 5,6,7,8-Tetrahydrochinoxalinyl, 5,6,7,8-Tetrahydrochinazolyl, 4,5,6,7-Tetrahydro-1H-benzimidazolyl, 4,5,6,7-Tetrahydrobenzoxazolyl, 1H-4-Oxo-1,5-diazanaphthalin-2-onyl, 1,3-Dihydroimidazol-[4,5]-pyridin-2-onyl und dergleichen.
"Fusioniertes Heteroarylheterocyclenyl" steht für ein fusioniertes Heteroaryl und Heterocyclenyl, wie dies hierin definiert ist. Bevorzugte fusionierte Heteroarylheterocyclenyle sind die, worin das Heteroaryl hiervon aus etwa 5 bis etwa 6 Ringatomen besteht und das Heterocyclenyl aus etwa 5 bis etwa 6 Ringatomen besteht. Ein fusioniertes Heteroarylheterocyclenyl kann als Variable über jedes Atom des Ringsystems gebunden sein, das hierzu fähig ist. Die Bezeichnung Aza-, Oxa- oder Thia- als Vorsilbe vor dem Heteroaryl- oder Heterocyclenylteil des fusionierten Heteroarylheterocyclenyls definiert, dass zumindest ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom jeweils als Ringatom vorkommt. Das fusionierte Hete roarylheterocyclenyl kann wahlweise durch einen oder mehrere Substituenten der Ringgruppe substituiert sein, worin "Substituent der Ringgruppe" wie hierin definiert ist. Das Stickstoffatom eines fusionierten Heteroarylazaheterocyclenyls kann ein basisches Stickstoffatom sein. Das Stickstoff- oder Schwefelatom des Heteroarylteils des fusionierten Heteroarylheterocyclyls kann wahlweise auch zum entsprechenden N-Oxid oxidiert sein. Das Stickstoff- oder Schwefelatom des Heteroaryl- oder Heterocyclylteils des fusionierten Heteroarylheterocyclyls kann wahlweise auch zum entsprechenden N-Oxid, S-Oxid oder S,S-Dioxid oxidiert sein. Beispielhaft fusioniertes Heteroarylheterocyclenyl umfasst 7,8-Dihydro[1,7]naphthyridinyl, 1,2-Dihydro[2,7]naphthyridinyl, 6,7-Dihydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridyl, 1,2-Dihydro-1,5-naphthyridinyl, 1,2-Dihydro-1,6-naphthyridinyl, 1,2-Dihydro-1,7-naphthyridinyl, 1,2-Dihydro-1,8-naphthyridinyl, 1,2-Dihydro-2,6-naphthyridinyl und dergleichen.
"Fusioniertes Heteroarylheterocyclyl" steht für ein fusioniertes Heteroaryl und Heterocyclyl, wie dies hierin definiert ist. Bevorzugte fusionierte Heteroarylheterocyclyle sind die, worin das Heteroaryl hiervon aus etwa 5 bis etwa 6 Ringatomen besteht und das Heterocyclenyl aus etwa 5 bis etwa 6 Ringatomen besteht. Ein fusioniertes Heteroarylheterocyclyl kann als Variable über jedes Atom des Ringsystems gebunden sein, das hierzu fähig ist. Die Bezeichnung Aza-, Oxa- oder Thia- als Vorsilbe vor dem Heteroaryl- oder Heterocyclylteil des fusionierten Heteroarylheterocyclyls definiert, dass zumindest ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom jeweils als Ringatom vorkommt. Das fusionierte Heteroarylheterocyclyl kann wahlweise durch einen oder mehrere Substituenten der Ringgruppe substituiert sein, worin "Substituent der Ringgruppe" wie hierin definiert ist. Das Stickstoffatom eines fusionierten Heteroarylheterocyclyls kann ein basisches Stickstoffatom sein. Das Stickstoff- oder Schwefelatom des Heteroarylteils des fusionierten Heteroarylheterocyclyls kann wahlweise auch zum entsprechenden N-Oxid oxidiert werden. Das Stickstoff- oder Schwefelatom des Heteroaryl- oder Heterocyclylteils des fusionierten Heteroarylheterocyclyls kann wahlweise auch zum entsprechenden N-Oxid, S-Oxid oder S,S-Dioxid oxidiert sein. Beispielhaft fusioniertes Heteroarylheterocyclyl umfasst 2,3-Dihydro-1 H-pyrrol[3,4-b]chinolin-2-yl, 1,2,3,4-Tetrahydrobenz[b][1,7]naphthyridin-2-yl, 1,2,3,4-Tetrahydrobenz[b][1,6]naphthyridin-2-yl, 1,2,3,4-Tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl, 1,2,3,4-Tetrahydro-9H-pyrido[4,3-b]indol-2-yl, 2,3-Dihydro-1H-pyrrolo[3,4-b]indol-2-yl, 1H-2,3,4,5-Tetrahydroazepino[3,4-b]indol-2-yl, 1H-2,3,4,5-Tetrahydroazepino[4,3-b]indol-3-yl, 1H-2,3,4,5-Tetrahydroazepino[4,5-b]indol-2-yl, 5,6,7,8-Tetrahydro[1,7]naphthyridyl, 1,2,3,4-Tetrahydro[2,7]naphthyridyl, 2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-b]pyridyl, 2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-b]pyridyl, 3,4-Dihydro-2H-1-oxa[4,6]diazanaphthalenyl, 4,5,6,7-Tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridyl, 6,7-Dihydro[5,8]diazanaphthalinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro[1,5]naphthyridinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro[1,6]naphthyridinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro[1,7]naphthyridinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro[1,8]naphthyridinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro[2,6]naphthyridinyl und dergleichen.
"Halogen" steht für Fluor, Chlor, Brom oder Iod. Bevorzugt sind Fluor, Chlor oder Brom und noch bevorzugter sind Fluor oder Chlor.
"Heteroaroyl" steht für eine Heteroaryl-CO- Gruppe, worin die Heteroarylgruppe hierin beschrieben ist. Beispielhafte Gruppen umfassen Thiophenoyl, Nicotinoyl, Pyrrol-2-ylcarbonyl und 1- und 2-Naphthoyl und Pyridinoyl.
"Heteroaryl" steht für ein aromatisches monocyclisches oder multicyclisches Ringsystem mit etwa 5 bis etwa 14 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise etwa 5 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, worin ein oder mehrere Kohlenstoffatome im Ringsystem andere Heteroelemente als Kohlenstoff sind, beispielsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel. Bevorzugte Ringgrößen der Ringe des Ringsystems umfassen etwa 5 bis etwa 6 Ringatome. Von Heteroaryl umfasst werden fusioniertes Heteroarylcycloalkenyl, fusioniertes Heterocycloalkyl, fusioniertes Heteroarylheterocyclenyl und fusioniertes Heteroarylheterocyclyl, wie dies hierin definiert ist, wenn es über den Heteroarylteil hiervon gebunden ist. Das "Heteroaryl" kann auch durch einen oder mehrere "Substituenten der Ringgruppe" substituiert sein, die gleich oder verschieden sein können und wie hierin definiert sind. Die Bezeichnung Aza-, Oxa- oder Thia- als Vorsilbe vor dem Heteroaryl definiert, dass zumindest ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom jeweils als Ringatom vorkommt. Ein Stickstoffatom am Heteroaryl kann ein basisches Stickstoffatom sein und kann wahlweise zum entsprechenden N-Oxid oxidiert sein. Beispielhafte Heteroaryl- und substituierte Heteroarylgruppen umfassen Pyrazinyl, Thienyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Pyrazolyl, Furazanyl, Pyrrolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, Pyridazinyl, Chinoxalinyl, Phthalazinyl, Imidazo[1,2-a]pyridin, Imidazo[2,1-b]thiazolyl, Benzofurazanyl, Azaindolyl, Benzimidazolyl, Benzothienyl, Thienopyridyl, Thienopyrimidyl, Pyrrolopyridyl, Imidazopyridyl, Benzoazaindolyl, 1,2,4-Triazinyl, Benzthiazolyl, Furanyl, Imidazolyl, Indolyl, Indolizinyl, Isoxazolyf, Isochinolinyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrrolyl, Chinazolinyl, Chinolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, Thiazolyl, Thienyl und Triazolyl. Eine bevorzugte Heteroarylgruppe ist Pyrazinyl.
"Heteroaryldiazo" steht für eine Heteroarylazogruppe, worin das Heteroaryl und die Azogruppen wie hierin definiert sind.
"Heteroarylidyl" steht für einen bivalenten Rest, der von einem Heteroaryl abgeleitet ist, worin das Heteroaryl hierin beschrieben ist. Ein bestimmter Heteroaryldiylrest ist wahlweise substituiertes Pyridindiyl.
"Heteroarylsulfonylcarbamoyl" steht für eine Heteroaryl-SO₂-NH-C(=O) Gruppe, worin die Heteroarylgruppe wie hierin beschrieben ist.
"Heterocyclenyl" steht für ein nicht-aromatisches, monocyclisches oder multicyclisches Kohlenwasserstoffringsystem mit etwa 3 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise etwa 5 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, worin ein oder mehrere Kohlenstoffatome im Ringsystem andere Heteroelemente als Kohlenstoff sind, beispielsweise Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome, und das zumindest eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung oder Kohlenstoff-Stickstoff-Doppelbindung enthält. Bevorzugte Ringgrößen der Ringe dieses Ringsystems umfassen etwa 5 bis etwa 6 Ringatome und solche bevorzugten Ringgrößen werden auch als "Nieder" bezeichnet. Durch den Ausdruck Heterocyclenyl umfasst werden fusioniertes Arylheterocyclenyl und fusioniertes Heteroarylheterocyclenyl, wie dies hierin definiert ist, wenn dies über den Heterocyclenylrest hiervon gebunden ist. Die Bezeichnung Aza-, Oxa- oder Thia- als Vorsilbe vor dem Heterocyclenyl definiert, dass zumindest ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom jeweils als Ringatom vorkommt. Das Heterocyclenyl kann wahlweise durch einen oder mehrere Substituenten der Ringgruppe substituiert sein, worin "Substituent der Ringgruppe" wie hierin definiert ist. Das Stickstoffatom eines Heterocyclenyls kann ein basisches Stickstoffatom sein. Das Stickstoff- oder Schwefelatom des Heterocyclenyls kann wahlweise auch zum entsprechenden N-Oxid, S-Oxid oder S,S-Dioxid oxidiert sein. Beispielhafte monocyclische Azaheterocyclenylgruppen umfassen 1,2,3,4-Tetrahydropyridin, 1,2-Dihydropyridyl, 1,4-Dihydropyridyl, 1,2,3,6-Tetrahydropyridin, 1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin, 2-Pyrrolinyl, 3-Pyrrolinyl, 2-Imidazolinyl, 2-Pyrazolinyl und dergleichen. Beispielhafte Oxaheterocyclenylgruppen umfassen 3,4-Dihydro-2H-pyran, Dihydrofuranyl und Fluordihydrofuranyl. Eine beispielhafte multicyclische Oxaheterocyclenylgrupe ist 7-Oxabicyclo[2.2.1]heptenyl. Beispielhafte monocyclische Thiaheterocyclenylringe umfassen Dihydrothiophenyl und Dihydrothiopyranyl.
"Heterocyclyl" steht für ein nicht-aromatisches, gesättigtes monocyclisches oder multicyclisches Ringsystem mit etwa 3 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise etwa 5 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, worin ein oder mehrere Kohlenstoffatome im Ringsystem für andere Heteroelemente als Kohlenstoff stehen, beispielsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel. Bevorzugte Ringgrößen der Ringe dieses Ringsystems umfassen etwa 5 bis etwa 6 Ringatome und solche bevorzugten Ringgrößen werden auch als "Nieder" bezeichnet. Durch den Ausdruck Heterocyclyl umfasst werden fusioniertes Arylheterocyclyl und fusioniertes Heteroarylheterocyclyl, wie dies hierin definiert ist, wenn dies über den Heterocyclylrest hiervon gebunden ist. Die Bezeichnung Aza-, Oxa- oder Thia- als Vorsilbe vor dem Heterocyclyl definiert, dass zumindest ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom jeweils als Ringatom vorkommt. Das Heterocyclyl kann wahlweise durch einen oder mehrere "Substituenten der Ringgruppe" substituiert sein, die gleich oder verschieden sind und wie hierin definiert sind. Das Stickstoffatom eines Heterocyclyls kann ein basisches Stickstoffatom sein. Das Stickstoff- oder Schwefelatom des Heterocyclyls kann wahlweise auch zum entsprechenden N-Oxid, S-Oxid oder S,S-Dioxid oxidiert sein. Beispielhafte monocyclische Heterocyclylringe umfassen Piperidyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Thiazolidinyl, 1,3-Dioxolanyl, 1,4-Dioxanyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothiophenyl, Tetrahydrothiopyranyl und dergleichen.
"Hydrat" steht für ein Solvat, worin die Lösemittelmoleküle H₂O sind.
"N-Oxysuccinimid" steht für einen Rest der folgenden Struktur
"N-Oxid" steht für einen Rest der folgenden Struktur
"Patient" umfasst sowohl den Menschen als auch andere Säuger.
"Pharmazeutisch annehmbare Salze" beziehen sich auf die relativ untoxischen, anorganischen und organischen Säureadditionssalze und Basenadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen. Die Salze können in situ während der schließlichen Isolierung und Reinigung der Verbindungen hergestellt werden. Insbesondere können Säureadditionssalze durch separate Umsetzung der gereinigten Verbindung in Form der freien Base mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure und der Isolierung des so gebildeten Salzes hergestellt werden. Beispielhafte Säureadditionssalz umfassen Hydrobromid, Hydrochlorid, Sulfat, Bisulfat, Phosphat, Nitrat, Acetat, Oxalat, Valerat, Oleat, Palmitat, Stearat, Laurat, Borat, Benzoat, Lactat, Phosphat, Tosylat, Citrat, Maleat, Fumarat, Succinat, Tartrat, Naphthylat, Mesylat, Glucoheptonat, Lactiobionat, Sulfamate, Malonate, Salicylate, Propionate, Methylenbis-β-hydroxynaphthoate, Gentisate, Isethionate, Di-p-toluoyltartrate, Methansulfonate, Ethansulfonate, Benzolsulfonate, p-Toluolsulfonate, Cyclohexylsulfamate und Chinatlaurylsulfonatsalze und dergleichen. Siehe beispielsweise S. M. Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 66, 1–19 (1977). Basenaditionssalze können auch getrennt durch die Umsetzung der gereinigten Verbindung in deren Säureform mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Base und der Isolierung des so gebildeten Salzes hergestellt werden. Basenadditionssalze umfassen pharmazeutisch annehmbare Metall- und Aminsalze. Geeignete Metallsalze umfassen die Natrium-, Kalium-, Calcium-, Barium-, Zink-, Magnesium- und Aluminiumsalze. Die Natrium- und Kaliumsalze sind bevorzugt. Geeignete anorganische Basenadditionssalze werden aus Metallbasen hergestellt, die Natriumhydrid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Aluminiumhydroxid, Lithiumhydroxid, Magnesiumhydroxid und Zinkhydroxid umfassen. Geeignete Aminbasenadditionsalze werden aus Aminen hergestellt, die eine ausreichende Basizität zur Bildung eines stabilen Salzes aufweisen und vorzugsweise die Amine umfassen, die aufgrund ihrer geringen Toxizität und Annehmbarkeit in der medizinischen Chemie häufig verwendet werden. Geeignete Amine zur Herstellung von Aminsalzen umfassen: Ammoniak, Ethylendiamin, N-Methylglucamin, Lysin, Arginin, Ornithin, Cholin, N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Diethanolamin, Procain, N-Benzylphenethylamin, Diethylamin, Piperazin, Tris(hydroxymethyl)aminomethan, Tetramethylammoniumhydroxid, Triethylamin, Dibenzylamin, Ephenamin, Dehydrobiethylamin, N-Ethylpiperidin, Benzylamin, Tetramethylammonium, Tetraethylammonium, Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Ethylamin, basische Aminosäuren, beispielsweise Lysin und Arginin und Dicyclohexylamin und dergleichen.
"Substituenten der Ringgruppe" steht für Substituenten, die an aromatische oder nichtaromatische Ringsysteme gebunden sind, einschließlich Aryl, Heteroaryl, Hydroxy, Alkoxy, Cyclyloxy, Aryloxy, Heteroaryloxy, Acyl oder dessen Thioxoanalogon, Cyclylcarbonyl oder dessen Thioxoanalogon, Aroyl oder dessen Thioxoanalogon, Heteroaroyl oder dessen Thioxoanalogon, Acyloxy, Cyclylcarbonyloxy, Aroyloxy, Heteroaroyloxy, Halogen, Nitro, Cyano, Carboxy (Säure), Säurebioster, Alkoxycarbonyl, Cyclyloxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Heteroaryloxycarbonyl, Alkylsulfonyl, Cyclylsulfonyl, Arylsulfonyl, Heteroarylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Cyclylsulfinyl, Arylsulfinyl, Heteroarylsulfinyl, Alkylthio, Cyclylthio, Arylthio, Heteroarylthio, Cyclyl, Aryldiazo, Heteroaryldiazo, Thiol, Y¹Y²N-, Y¹Y²NC(O)-, Y¹Y²NC(O)O-, Y¹Y²NC(O)NY³- oder Y¹Y²NSO₂-, worin Y¹, Y² und Y³ unabhängig für Wasserstoff, optional substituiertes Alkyl, optional substituiertes Aryl oder optional substituiertes Heteroaryl stehen, oder wenn der Substituent für Y¹Y²N- steht, dann kann eines von Y¹ und Y² für Acyl, Cyclylcarbonyl, Aroyl, Heteroaroyl, Alkoxycarbonyl, Cyclyloxycarbonyl, Aryloxycarbonyl oder Heteroaryloxycarbonyl stehen, wie dies hierin definiert ist und das andere von Y¹ und Y² ist wie vorher definiert oder wenn der Substituent für Y¹Y²NC(O)-, Y¹Y²NC(O)O-, Y¹Y²NC(O)NY³- oder Y¹Y²NSO₂- steht, können Y¹ und Y² auch mit dem N-Atom zusammengenommen werden, wodurch Y¹ und Y² unter Bildung eines vier- bis siebengliedrigen Azaheterocyclyls oder Azaheterocyclenyls zusammengenommen werden. Wenn ein Ringsystem gesättigt oder teilweise gesättigt ist, umfassen die "Substituenten der Ringgruppe" ferner Methylen (H₂C=), Oxo (O=) und Thioxo (S=). Säure-/Amidsubstitiuenten der Ringgruppe sind Carboxy (Säure), Säurebioster und Y¹Y²NCO-. Nicht-saure, polare Substituenten der Ringgruppe sind Hydroxy, Oxo (O=), Thioxo (S=), Acyl oder das Thioxoanalogon, Cyclocarbonyl oder dessen Thioxoanalogon, Aroyl oder dessen Thioxoanalogon, Heteroaroyl oder dessen Thioxoanalogon, Alkoxycarbonyl, Cyclyloxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Heteroaryloxycarbonyl, Acyloxy, Cyclylkcarbonyloxy, Aroyloxy, Heteroaroyloxy, Alkylsulfonyl, Cyclylsulfonyl, Arylsulfonyl, Heteroarylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Cyclylsulfinyl,Rrylsulfinyl, Heteroarylsulfinyl, Thiol, Y¹Y²N-, Y¹Y²NC(O)-, Y¹Y²NC(O)O-, Y¹Y²NC(O)NY³- oder Y¹Y²NSO₂-.
"Solvat" meint eine physikalische Assoziierung einer erfindungsgemäßen Verbindung mit einem oder mehreren Lösemittelmolekülen. Die physikalische Assoziierung umfasst die Wasserstoffbrückenbindung. In bestimmten Fällen ist das Solvat zur Isolierung geeignet, beispielsweise wenn ein oder mehrere Lösemittelmoleküle in das Kristallgitter des kristallinen Feststoffs einbezogen werden. "Solvat" umfasst sowohl Solvate in Lösung als auch unlösliche Solvate. Beispielhafte Solvate umfassen Hydrate, Ethanolate, Methanolate und dergleichen.
Der Ausdruck "wässriges Methanol" bezieht sich auf ein Gemisch aus Methanol und Wasser, vorzugsweise Methanol, das etwa 40% bis etwa 60% Wasser, bevorzugter etwa 1:1 Methanol und Wasser umfasst.
Ausführungsformen
Typischerweise ist der aktivierte Ester ein N-Acylhydroxysuccinimid der Formel Ia
worin
R⁰ für C₂-C₁₃ Alkanoyl oder eine wie oben definierte Gruppe der Formel Ia' steht.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist das monoacylierte Glycopeptid der Formel (IV) eine Verbindung der Formel I
worin
X und Y unabhängig für Wasserstoff oder Chlor stehen,
R¹ für eine Gruppe der Formel Ia' steht,
R² für N steht,
m für eine ganze Zahl von 0 bis 15 steht,
n für 2 steht, und
R^a für H, Halogen, C₁-C₈ Alkyl, C₁-C₈ Alkoxy, -NH₂, -NH(C₁-C₃ Alkyl) oder -N(C₁-C₃ Alkyl)₂ steht.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist das monoacylierte Glycopeptid der Formel (IV) eine Verbindung der Formel II
worin
X und Y unabhängig für Wasserstoff oder Chlor stehen,
R¹ für Wasserstoff steht,
R² für eine Gruppe der Formel Ia' steht,
m für eine ganze Zahl von 0 bis 15 steht,
n für 2 steht, und
R^a für H, Halogen, C₁-C₈ Alkyl, C₁-C₈ Alkoxy, -NH₂, -NH(C₁-C₃ Alkyl) oder -N(C₁-C₃ Alkyl)₂ steht.
In einer weiteren Ausführungsform ist das monoacylierte Glycopeptid der Formel (IV) eine Verbindung der Formel (III)
und pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon, worin
X und Y unabhängig für Wasserstoff oder Chlor stehen,
R³ für eine Gruppe der Formel Ia' steht,
m für eine ganze Zahl von 0 bis 15 steht,
n für 2 steht, und
R^a für H, Halogen, C₁-C₈ Alkyl, C₁-C₈ Alkoxy, -NH₂, -NH(C₁-C₃ Alkyl) oder -N(C₁-C₃ Alkyl)₂ steht.
Die vorliegende Erfindung liefert auch ein Verfahren zur Herstellung eines monoacylierten Glycopeptids der Formel (III), wobei das Verfahren die Umsetzung eines Ausgangsglycopeptids, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus A82846A, A82846B, A82846C und PA-42867-A, mit einem aktivierten Ester, der aus N-Acylhydroxysucinimid und N-Acylhydroxyphthalimid ausgewählt ist, in wässrigem Methanol unter Bildung des monoacylierten Glycopeptids umfasst.
In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst das wässrige Methanol 40% bis 60% Wasser.
In einer bevorzugteren Ausführungsform ist das wässrige Methanol ein 1:1 Gemisch aus Methanol und Wasser.
In einer bevorzugteren Ausführungsform steht R¹, R² oder R³ für 4-Phenylbenzoyl.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die eine pharmazeutisch annehmbare Menge eines N-monoacylierten Glycopeptids der Erfindung zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung liefert ein N-monoacyliertes Glycopeptid gemäß der Erfindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon zur Verwendung bei der Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung liefert die Verwendung eines N-monoacylierten Glycopeptids gemäß der Erfindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Infektion, die durch Staphylokokken verursacht wird.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist der Staphylococcus ein Koagulase-negativer Stamm.
Eine weitere Ausführungsform liefert ein nicht-therapeutisches Verfahren zur Kontrolle des Wachstums eines Mikroorganismus, der gegenüber der antimikrobiellen Aktivität eines N-monoacylierten Glycopeptidantibiotikums gemäß der Erfindung empfindlich ist, das die Bereitstellung einer wachstumskontrollierenden, wirksamen Menge des Glycopeptidantibiotikums an einem Ort umfasst, an dem der Mirkoorganismus vorkommt. Der Ort kann in vivo oder in vitro sein. Ferner kann dieser Ort eine inerte Oberfläche oder eine Oberfläche einer Pflanze sein. Typischerweise wird das Glycopeptidantibiotikum an diesem Ort vor, gleichzeitig oder nach dem Kontakt des Mikroorganismus mit diesem Ort angewendet oder verabreicht.
Eine weitere Ausführungsform liefert ein nicht-therapeutisches Verfahren zur Kontrolle des Wachstums eines Mikroorganismus, der gegenüber der antimikrobiellen Aktivität eines N-monoacylierten Glycopeptidantibiotikums gemäß der Erfindung empfindlich ist, das das Zusammenbringen des Mikroorganismus und einer wachstumskontrollierenden, wirksamen Menge des Glycopeptidantibiotikums umfasst.
Die Erfindung umfasst alle Kombinationen von bestimmten und bevorzugten Ausführungsformen, wie sie hierin beschrieben sind.
Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
Nach vielen Versuchen mit einer Vielzahl an Aminosäureacylierungsbedingungen wurde überraschenderweise festgestellt, dass man selektiv die Positionen N1 oder N2 eines A82846 Glycopeptids, wie A82846A, A82846B, A82846C oder PA-42867-A durch die Acylierung des Ausgangsglycopeptids mit einem aktivierten Ester, wie N-Acylhydroxysuccinimid oder N-Acylhydroxyphthalimid in DMSO acylieren kann. Alternativ dazu wird die Position N3 selektiv acyliert, wenn das Ausgangsglycopeptid mit einem aktivierten Ester, wie N-Acylhydroxysuccinimid oder N-Acylhydroxyphthalimid in wässrigem Methanol acyliert wird.
Eine allgemeine Diskussion über solche Ester siehe M. Bodansky in "Principles of Peptide Synthesis", Seiten 32–35, Springer Verlag, 1984. Es wurde festgestellt, dass N-Acylhydroxysuccinimid oder N-Acylhydroxyphthalimid eine selektive Acylierung in einem ausgewählten Lösemittel bereitstellt, wie DMSO oder einem wässrigen Methanolgemisch. Aktivierte Ester von N-Acylhydroxysuccinimid und N-Acylhydroxyphthalimid werden mittels Säure-/Alkoholstandardkondensationschemie hergestellt, die dem Fachmann gut bekannt ist (siehe beispielsweise M. Bodansky und A. Bodansky in "The Practice of Peptide Synthesis", Springer Verlag, Seiten 124–125, 1984).
Die A82846 Glycopeptidanaloga (A82846A, A82846B, A82846C und PA-42867-A) können mittels in der Technik bekannter Standardverfahren hergestellt werden (siehe beispielsweise US 4 946 941 A, EP 0 265 071 A und EP 0 231 111 A).
Die Umsetzung des N-Acylhydroxysuccinimids oder N-Acylhydroxyphthalimids mit dem Glycopeptid wird im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen etwa 50°C und etwa 110°C (vorzugsweise zwischen etwa 60°C und 80°C) für etwa 15 bis 24 Stunden (vorzugsweise 16 bis 20 Stunden) im geeig net ausgewählten Lösemittel ausgeführt. Die Temperatur und die Reaktionszeit können in Abhängigkeit der Löslichkeit der Ausgangsmaterialien variieren. Wenn DMSO als Lösemittel verwendet wird, kann Dimethylformamid (DMF) auch als Co-Lösemittel in Mengen bis zu etwa 40% vorhanden sein. Jedoch liefert DMF alleine keine signifikanten Mengen der gewünschten acylierten Produkte. Das Verhältnis des aktivierten Esters zum Glycopeptid beträgt im allgemeinen etwa 2:1 bis etwa 3:1.
Die acylierten Produkte können mit einer in der Technik bekannten Methode isoliert werden, beispielsweise mittels Umkehrphasen HPLC Bedingungen unter der Verwendung eines pH 3 Phosphatpuffers und Acetonitril. Die isolierten Produkte können an sich oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats verwendet werden. Der folgende Satz an Beispielen erläutert die allgemeinen Reaktionsbedingungen zur selektiven Acylierung entweder der N1 oder N2 Positionen oder der N3 Position eines A82846A, A82846B, A82846C oder PA-42967-A Glycopeptids.
Beispiele
Falls nichts anderes angegeben ist, können alle Chemikalien von kommerziellen Lieferanten, wie Aldrich Chemical (Milwaukee, WI), Sigma und anderen kommerziellen Quellen erhalten werden, die dem Fachmann gut bekannt sind.
Analytische Testverfahren
Es wird eine Massenspektrometrie mit schnellem Atombeschuss (FAB-MS) verwendet, um die Acylierungsstelle der gereinigten Produkte zu bestimmen. Siehe beispielsweise R. Nagarajan et al., J. Antibiotics 41, 1430–1438 (1988) und G. D. Roberts et al., J. Antibiotics, 38, 713–720 (1985). Die Beobachtung des molekularen Ions zeigt an, dass das gewünschte Acylderivat erhalten wurde und dann wird das Fragmentierungsmuster verwendet, um die Acylierungsstelle gemäß der folgenden Tabelle I zu bestimmen
Tabelle I
Während andere Fragmente für jedes regioisomere Acylderivat beobachtet werden, repräsentieren diese die jeweils erhaltenen einzigartigen Fragmente.
S1, S2 und S3 repräsentieren den Zuckerrest, der durch die Pfeile in der obigen Struktur angezeigt wird. N1, N2 und N3 identifizieren die Acylierungsstelle.
HPLC Verfahren
Analytisch: Die Reaktionen werden durch analytische HPLC mittels einer Waters μ Bondapak C₁₈ Säule (3,9 × 300 mm) und einer UV Detektion bei 280 nm verfolgt. Die Elution wird mit einem linearen Gradienten aus 5% CH₃CN:95% Puffer bis 80% CH₃CN:20% Puffer über 30 Minuten erreicht. Der Puffer ist 0,5% Triethylamin in Wasser, das mit H₃PO₄ auf pH 3 eingestellt ist.
Präparativ (Bedingung A): Es werden rohe Reaktionsgemische durch präparative HPLC mittels einer Waters Nova-Pak Säule (40 × 300 mm) und einer UV Detektion bei 280 nm gereinigt. Die Elution wird mit einem linearen Gradienten aus 5% CH₃CN:95% Puffer bis 80% CH₃CN:20% Puffer über 30 Minuten erreicht. Der Puffer ist 0,5% Triethylamin in Wasser, das mit H₃PO₄ auf pH 3 eingestellt ist. Die gewünschten Fraktionen werden anschließend mit einer Waters C₁₈ Sep-Pak (10 cm³) gefolgt von einer Lyophilisierung entsalzt.
Semipräparativ (Bedingung B): Unreine Produkte werden durch eine semipräparative HPLC mittels einer Zorbax C₁₈ Säule (21,2 mm × 25 cm) und einer UV Detektion bei 280 nm gereinigt. Die Elution wird mit einem linearen Gradienten aus 5% CH₃CN:95% Puffer bis 80% CH₃CN:20% Puffer über 30 Minuten erreicht. Der Puffer ist 0,5% Triethylamin in Wasser, das mit H₃PO₄ auf pH 3 eingestellt ist. Die gewünschten Fraktionen werden anschließend mit einer Water C₁₈ Sep-Pak (10 cm³) gefolgt von einer Lyophilisierung entsalzt.
Beispiele 1 und 2
Die Beispiele 1 und 2 erläutern das Verfahren zur selektiven Acylierung jeweils der Positionen N1 und N2.
Herstellung von 4'-N-Octanoyl-A82846B (Verbindung I, worin R¹ = n-Octanoyl, X und Y = Cl) und 6'-N-Octanoyl-A82846B (Verbindung II, worin R² = n-Octanoyl, X und Y = Cl):
A82846B (390 mg, 0,245 mmol) wird in DMSO (40 ml) gelöst und mit Succinyloctanoat (127 mg, 0,527 mmol) behandelt. Das entstehende Gemisch wird für 17 Stunden auf 75°C erhitzt. Dann wird die Reaktion auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser (500 ml) verdünnt und unter Bildung eines Feststoffs lyophilisiert. Das Rohmaterial wird in 1:1 CH₃CN:H₂O (15 ml) rückgelöst und durch präparative HPLC (Bedingung A) gereinigt. Die gewünschten Fraktionen werden, nachdem sie durch analytische HPLC bestimmt wurden, im Vakuum unter Bildung von 3 ml konzentriert und entsalzt. Nach der Lyophilisierung erhält man 4'-N-Octanoyl-A82846B (7 mg, 0,0041 mmol, 1,7%) als weißes Pulver. FAB-MS: 1719, 7.
6'-N-Octanoyl-A82846B wird als unreiner Feststoff erhalten und durch semipräparative HPLC (Bedingung B) erneut gereinigt. Die gewünschten Fraktionen werden, nachdem sie durch analytische HPLC bestimmt wurden, im Vakuum auf 3 ml konzentriert und entsalzt. Nach der Lyophilisierung erhält man 6'-N-Octanoyl-A82846B (3 mg, 0,0017 mmol, 0,7%) als weißes Pulver. FAB-MS: 1718,5.
Beispiel 3
Das Beispiel 3 erläutert das Verfahren zur selektiven Acylierung an der Position N3.
Herstellung von 1'-N-Octanoyl-A82846B (Verbindung III, worin R3 = n-Octanoyl, X und Y = Cl)
A82846B (235 mg, 0,148 mmol) wird in 1:1 H₂O:MeOH (22 ml) gelöst und mit Succinyloctanoat (93 mg, 0,386 mmol) behandelt. Das entstehende Gemisch wird auf 75°C für 19 Stunden erhitzt. Dann wird die Reaktion auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum unter Bildung eines Feststoffs konzentriert. Das Rohmaterial wird in 1:1 CH₃CN:H₂O (15 ml) rückgelöst und durch präparative HPLC (Bedingung A) gereinigt. Die gewünschten Fraktionen werden, nachdem sie durch analytische HPLC bestimmt wurden, im Vakuum auf 3 ml konzentriert und entsalzt. Nach einer Lyophilisierung erhält man 1'-N-Octanoyl-A82846B (30 mg, 0,0175 mmol, 11,8%) als weißes Pulver. FAB-MS: 1719,4.
Die entsprechenden N1, N2 und N3 substituierten 4-Phenylbenzoyl-, 4-(4'-Chlorphenyl)benzoyl-, 4-n-Octanoxybenzoyl und 8-Phenyl-n-octanoylderivate werden auch mittels derselben allgemeinen Verfahren hergestellt, wie dies in den Beispielen 1 bis 3 beschrieben ist (siehe folgende Tabelle II).
Tabelle II
Pharmakologie
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben in vitro eine Aktivität gegen Gram-positive pathogene Bakterien. Die antibakterielle Aktivität der vorliegenden Verbindungen ist in den Tabellen III und IV gezeigt. Die minimalen Hemmkonzentrationen (MHKs) werden mittels eines Standardmediummikroverdünnungstests bestimmt. Die Tabelle IV zeigt einen Vergleich der Aktivität von beispielsgemäßen Verbindungen gegen repräsentative Vancomycin-resistente und Vancomycin-sensitive Enterokokken (Enterococcus faecium und Enterococcus faecalis) und die geometrisch Bemittelte MHK (μg/ml), wie sie durch den Standardmediummikroverdünnungstest bestimmt wurde.
Die Tests auf die antimikrobielle Aktivität werden mittels Mikromediumsempfindlichkeitstestmethoden ausgeführt, wie dies durch das NCCLS beschrieben wird (National Committee for Clinical Laboratories Standards. 1990. Approved Standard M7-A2. Methods for dilution antimicrobial susceptibility testing for bacteria that grow aerobically, 2. Ausgabe, Villanova, PA). Hirn-Herz-Infusion-Medium (BHI) wird zum Testen der Enterokokken verwendet und es werden die NCCLS Empfehlungen bezüglich des Mediumsfür andere Bakterien befolgt.
Wie oben erwähnt haben die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine Aktivität gegen sowohl Staphylokokken (einschließlich Methicillin-resistente und Vancomycin-mittelmäßig empfindliche Staphylococcus aureus Stämme) als auch Enterokokken (einschließlich Vancomycin-resistenter Enterokokken und Vancomycin-empfindlicher Isolate). Für eine Diskussion der mittelmäßig gegenüber Vancomycin empfindlichen Staphylococcus aureus Stämme (VISA) siehe F. C. Tenover, M. V. Lancaster, N. C. Hill, C. D. Steward, S. A. Stocken, G. A. Hancock, C. M. O'Hara, N. C. Clark und K. Hiramatsu, "Characterization of Staphylococci with reduced susceptibilities to vancomycin and other glycopeptides", J. Clinical. Microbiol. 36 (4), 1020–1027 (1998). Die Verbindungen sind insbesondere gegen Staphylokokken, speziell Koagulase-negative Staphylokokken (das heißt nicht-aureus Stämme) wirksam. Daher liefern die Verbindungen der vorliegenden Erfindung brauchbare alternative Behandlungen, speziell für die Infektionen, die gegenüber bekannten Therapien resistent sind.
Tabelle IV In vitro Aktivität gegen Enterokokken Geometrisch gemittelte MHK (μg/ml)
Daher sind die acylierten Glycopeptidverbindungen, die durch die hierin beschriebenen Verfahren hergestellt werden, bei der Behandlung von Infektionen brauchbar, die durch Methicillin-resistente Staphylokokken wie auch Vancomycin-resistente und Vancomycin-empfindliche Enterokokken verursacht werden. Die Verbindungen sind insbesondere zur Behandlung von Infektionen brauchbar, die durch Staphylokokken verursacht werden, insbesondere Koagulase-negative Staphylokokkenstämme. Demnach sind die acylierten Glycopeptidverbindungen (einschließlich der Formulierungen) zur Herstellung eines Arzneimittels für die hierin beschriebenen therapeutischen Anwendungen brauchbar.
Die hierin beschriebenen Zusammensetzungen können auch zur Kontrolle von Mikroorganismen verwendet werden, die gegenüber der antimikrobiellen Aktivität der hierin beschriebenen N-monoacylierten Glycopeptidantibiotika empfindlich sind. Mit "Kontrolle des Wachstums" ist die Verzögerung oder Hemmung des Wachstums, das Stoppen des Wachstums oder die Abtötung des Mikroorganismus gemeint. Dies führt zu einer Verringerung der schädlichen Effekte, die durch das Vorkommen des Mikroorganismus in einem bestimmten Ort oder Bereich verursacht werden. Diese Zusammensetzungen können durch herkömmliche Verfahren formuliert werden und können Formulierungshilfen enthalten, wie Träger, Verdünnungsmittel, inerte Materialien, oberflächenaktive Mittel, Lösemittel und andere in der Technik bekannte Mittel. Pharmazeutisch annehmbare Träger sind beispielsweise in The Pharmacopeia of the United States und in National Formulary beschrieben. Unter Verwendung dieser Formulierungen können die vorliegenden N-monoacylierten Glycopeptidantibiotika alleine oder in Kombination mit anderen antimikrobiellen Substanzen, wie Antibiotika, Antimykotika usw. hergestellt werden. Es sind mehrere herkömmliche Antibiotika und Antimykotika, die mit den vorliegenden Peptiden und Metallionen verwendet werden können, in der Technik bekannt.
Die erfindungsgemäßen Verfahren zur Kontrolle des Wachstums der Mikroorganismen können auf eine Vielzahl an Arten ausgeführt werden. Die hierin diskutierten N-monoacylierten Glycopeptidantibiotika und Zusammensetzungen können direkt auf Orte, an denen unerwünschte Mikroorganismen vorkommen, alleine oder in einem Gemisch mit anderen Wirkstoffen, Trägern, Verdünnungsmitteln oder anderen Zusätzen einschließlich anderer antimikrobieller Mittel angewendet werden, wie dies in der Technik bekannt ist. Der Ort kann eine inerte Oberfläche, eine Oberfläche eines Säugers oder eine Oberfläche einer Pflanze sein. Inerte Oberflächen umfassen beispielsweise Oberflächen von medizinischer und operativer Ausrüstung, Labortischoberflächen, Klinikraum und Operationssaalausrüstung, Wände, Böden und Waschbecken.
Hinweise hierin auf die Behandlung einer Staphylokokkeninfektion sollten so verstanden werden, dass sie eine prophylaktische Therapie zur Prävention oder Hemmung der Infektion wie auch die Behandlung einer etablierten akuten oder chronischen Staphylokokkeninfektion oder von physiologischen Zuständen umfassen, die mit Staphylokokkeninfektionen assoziiert sind, um im wesentlichen den Patienten von der Infektion zu befreien, das Maß (Ausmaß) der Infektion zu hemmen oder die hiermit assoziierten physiologischen Zustände zu lindern. "Wirksame Menge" soll eine Menge der erfindungsgemäßen Verbindung beschreiben, die innerhalb des Umfangs einer annehmbaren biologischen Beurteilung wirksam ist, zur Verwendung im Kontakt mit den Zellen von Menschen oder anderen Säugern ohne übermäßige Toxizität, Reizung, allergischer Reaktion und dergleichen geeignet ist und ein angemessenes Nutzen/Risiko-Verhältnis bei der Behandlung einer Staphylokokkuninfektion aufweist und so den gewünschten therapeutischen Effekt hervorruft.
Physiologische Bedingungen, wie sie hierin diskutiert sind, umfassen einige aber nicht alle der möglichen klinischen Situationen, bei denen eine Antistaphylokokkenbehandlung garantiert wird. Dem Fachmann sind die Bedingungen gut bekannt, die eine Antistaphylokokkenbehandlung erfordern.
Ein bestimmter Aspekt der Erfindung stellt eine erfindungsgemäße Verbindung bereit, die in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht wird, obwohl die Verbindung alleine verabreicht werden kann. "Pharmazeutische Zusammensetzung" steht für eine Zusammensetzung, die eine Verbindung einer der Formeln I bis IV und zumindest eine Komponente enthält, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus pharmazeutisch annehmbaren Trägern, Verdünnungsmitteln, Beschichtungen, Adjuvantien, Hilfsstoffen oder Vehikeln, wie Konservierungsstoffe, Füllstoffe, Zerfallshilfsstoffe, Netzmittel, Emulgiermittel, Emulsionsstabilisationsmittel, Suspendiermittel, isotonische Mittel, Süßstoffe, Geschmacksstoffe, Duftstoffe, Farbstoffe, antibakterielle Mittel, antimykotische Mittel, andere therapeutische Mittel, Gleitmittel, Adsorptions-verzögernde oder -fördernde Mittel und Dispergiermittel in Abhängigkeit der Art der Verabreichung und der Dosierungsformen. Die Zusammensetzungen können in Form von Tabletten, Pillen, Granula, Pulvern, wässrigen Lösungen oder Suspensionen, injizierbaren Lösungen, Elixieren oder Sirupen präsentiert werden. Beispiele für Suspendiermittel umfassen ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbit- und -sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Traganth oder Gemische dieser Substanzen. Beispiele für antibaktierielle und antimykotische Mittel zur Prävention der Wirkung von Mikkoorganismen umfassen Parabene, Chlorbutanol, Phenol, Sorbinsäure und dergleichen. Beispiele für isotonische Mittel umfassen Zucker, Natriumchlorid und dergleichen. Beispiele für Adsorptions-verzögernde Mittell zur Verlängerung der Absorption umfassen Aluminiummonostearat und Gelatine. Beispiele für Absorptions-fördernde Mittel zur Erhöhung der Absorption umfassen Dimethylsulfoxid und verwandte Analoga. Beispiele für geeignete Absorption umfassen Dimethylsulfoxid und verwandte Analoga. Beispiele für geeignete Träger, Verdünnungsmittel, Lösemittel, Vehikel, Löslichkeitsvermittler, Emulgiermittel und Emulsionsstabilisationsmittel umfassen Wasser, Chloroform, Saccharose, Ethanol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Tetrahydrofurfurylalkohol, Benzylbenzoat, Polyole, Propylenglycol, 1,3-Butylenglycol, Glycerin, Polyethylenglycole, Dimethylformamid, Tween^® 60, Span^® 80, Cetostearylalkohol, Myristylalkohol, Glycerylmonostearat und Natriumlaurylsulfat, Fettsäureester von Sorbitan, Pflanzenöle (wie Baumwollsamenöl, Erdnussöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Rizinusöl und Sesamöl) und injizierbare organische Ester, wie Ethyloleat und dergleichen oder geeignete Gemische dieser Substanzen. Beispiele für Hilfsstoffe umfassen Lactose, Milchzucker, Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat. Beispiele für Zerfallshilfsmittel umfassen Stärke, Alginsäuren und bestimmte komplexe Silicate. Beispiele für Gleitmittel umfassen Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat, Talkum, wie auch hochmolekulare Polyethylenglycole.
Es können andere therapeutische Mittel in Kombination mit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung verwendet werden, einschließlich aller anderen Antibiotika.
Die Wahl des Materials in der pharmazeutischen Zusammensetzung neben der Verbindung einer der Formeln I bis IV wird gemäß den chemischen Eigenschaften des Wirkstoffs bestimmt, wie der Löslichkeit, der Verabreichungsart und den Maßgaben, die in der Pharmazie bekannt sind. Beispielweise können Hilfsstoffe, wie Lactose, Natriumcitrat, Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat und Zertallshilfsstoffe, wie Stärke, Alginsäuren und bestimmte komplexe Silicate in Kombination mit Gleitmitteln, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zur Herstellung von Tabletten verwendet werden.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in verschiedenen Formen hergestellt werden, wie Tabletten, Pillen, Granula, Pulvern, wässrigen Lösungen oder Suspensionen, injizierbare Lösungen, Elixiren oder Sirupen.
"Flüssige Dosierungsform" meint, dass die Dosis des an den Patienten zu verabreichenden Wirkstoffs in flüssiger Form vorliegt, beispielsweise in pharmazeutisch annehmbaren Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupen und Elixieren. Zusätzlich zu den Wirkstoffen können die flüssigen Dosierungsformen inerte Verdünnungsmittel enthalten, die herkömmlich in der Technik verwendet werden, wie Lösemittel, Löslichkeitsvermittler und Emulgatoren.
Feste Zusammensetzungen können ebenfalls als Füllstoffe in gefüllten Weich- und Hartgelatinekapseln verwendet werden, wobei Hilfsstoffe wie Lactose oder Milchzucker wie auch hochmolekulare Polyethylenglycole und dergleichen verwendet werden.
Wenn wässrige Suspensionen verwendet werden, können sie Emulgatoren oder Mittel enthalten, die die Suspension erleichtern.
Die Ölphase der pharmazeutischen Emulsionszusammensetzung kann aus bekannten Inhaltsstoffen auf eine bekannte Weise hergestellt werden. Während die Phase nur einen Emulgator (auch als Emulgiermittel bekannt) umfasst, umfasst sie wünschenswerterweise ein Gemisch aus zumindest einem Emulgator mit einem Fett oder einem Öl oder sowohl einem Fett als auch einem Öl. Vorzugsweise ist ein hydrophiler Emulgator zusammen mit einem lipophilen Emulgator eingearbeitet, der als Stabilisator wirkt. Es ist auch bevorzugt, sowohl ein Öl als auch ein Fett einzuarbeiten. Die Emulgatoren mit oder ohne den Stabilisatoren machen das Emulgierwachs aus und dieses zusammen mit dem Öl und dem Fett macht die emulgierende Salbengrundlage aus, die die dispergierte Ölphase der Cremeformulierungen bilden.
Falls es gewünscht ist, kann die wässrige Phase der Cremebasis beispielsweise zumindest 30% G/G eines polyhydrischen Alkohols umfassen, das heißt einem Alkohol mit zwei oder mehr Hydroxylgruppen, wie Propylenglycol, Butan-1,3-diol, Mannit, Sorbit, Glycerin und Polyethylenglycol (einschließlich PEG 400) und Gemische hiervon. Die topischen Formulierungen können gewünschtenfalls eine Verbindung umfassen, die die Absorption oder Penetration des Wirkstoffs durch die Haut oder die anderen betroffenen Bereiche erhöht.
Die Wahl der geeigneten Öle oder Fette für eine Formulierung basiert auf der Erzielung der gewünschten kosmetischen Eigenschaften. Daher sollte die Creme vorzugsweise ein nicht-fettiges, nichtfärbendes und waschbares Produkt mit einer geeigneten Konsistenz sein, um eine Leckage aus Tuben oder anderen Behältern zu vermeiden. Gerad- oder verzweigtkettige mono- oder dibasische Alkylester, wie Diisopropylmyristat, Decyloleat, Isopropylpalmitat, Butylstearat, 2-Ethylhexylpalmitat oder eine Mischung aus verzweigtkettigen Estern, die als Crodamol CAP (RTH) bekannt sind, können verwendet werden. Diese können alleine oder in Kombination in Abhängigkeit der erforderlichen Eigenschaften verwendet werden. Alternativ dazu können Lipide mit hohem Schmelzpunkt, wie weißes Weichparaffin und/oder flüssiges Paraffin oder andere Mineralöle verwendet werden.
In der Praxis kann eine Verbindung/pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung in einer geeigneten Formulierung an Menschen und Tiere durch topische oder systemische Verabreichung verabreicht werden, einschließlich oral, inhalativ, rektal, nasal, bukkal, sublingual, vaginal, kolorektal, parenteral (einschließlich subkutan, intramuskulär, intravenös, intradermal, intrathekal und epidural), intracisternal und intraperitoneal. Es ist ersichtlich, dass der bevorzugte Weg beispielsweise mit dem Zustand des Empfängers variieren kann.
"Pharmazeutisch annehmbare Dosierungsformen" beziehen sich auf Dosierungsformen der erfindungsgemäßen Verbindung und umfassen beispielsweise Tabletten, Dragees, Pulver, Elixiere, Sirupe, flüssige Präparationen, einschließlich Suspensionen, Sprays, Inhalationstabletten, Lonzetten, Emulsionen, Lösungen, Granula, Kapseln und Zäpfchen, wie auch flüssige Präparationen für Injektionen, einschließlich Liposomenpräparationen. Techniken und Formulierungen können allgemein in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, letzte Ausgabe gefunden werden.
"Formulierungen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind" können als diskrete Einheiten dargestellt werden, wie Kapseln, Cachets oder Tabletten, die jeweils eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs enthalten, als Pulver oder Granula, als Lösung oder Suspension in einer wässrigen Flüssigkeit oder einer nicht-wässrigen Flüssigkeit oder als flüssige Öl-in-Wasser Emulsion oder flüssige Wasser-in-Öl Emulsion. Der Wirkstoff kann auch als Bolus, Electuarium oder Paste dargestellt werden.
Eine Tablette kann durch Verpressen oder Gießen wahlweise mit einem oder mehreren zusätzlichen Inhaltsstoffen hergestellt werden. Verpresste Tabletten können durch Verpressen des Wirkstoffs in einer frei fließenden Form, wie einem Pulver oder Granula, wahlweise gemischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inerten Verdünnungsmittel, Konservierungsstoff, oberflächenaktiven Mittel oder Dispergiermittel in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Gegossene Tabletten können durch Gießen eines Gemisches der pulverisierten Verbindungen, die mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel befeuchtet sind, in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Die Tabletten können wahlweise beschichtet oder eingekerbt werden und können so formuliert werden, dass sie eine langsame oder kontrollierte Freisetzung des Wirkstoffs hierin bereitstellen.
Feste Zusammensetzungen für eine rektale Verabreichung umfassen Zäpfchen, die gemäß bekannter Verfahren formuliert werden und zumindest eine erfindungsgemäße Verbindung enthalten.
Falls gewünscht können die Verbindungen für eine effektivere Verteilung mikroverkapselt oder in langsam freisetzende oder gezielte Abgabesysteme eingefügt werden, wie biokompatible, bioabbaubare Polymermatrizes (beispielsweise Poly(D,L-lactidcoglycolid)), Liposomen und Mikrokapseln und subkutan oder intramuskulär durch eine Technik injiziert werden, die subkutan oder intramuskuläres Depot genannt wird, um eine kontinuierliche langsame Freisetzung der Verbindungen für eine Periode von 2 Wochen oder länger bereitzustellen. Die Verbindungen können beispielsweise durch Filtration durch ein Bakterien rückhaltendes Filter oder durch die Einarbeitung sterilisierender Mittel in Form von sterilen, festen Zusammensetzungen sterilisiert werden, die unmittelbar vor der Verwendung in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen, injizierbaren Medium gelöst werden können.
"Formulierungen, die zur nasalen oder inhalativen Verabreichung geeignet sind" steht für Formulierungen, die in einer Form vorliegen, welche nasal oder durch Inhalation an einen Patienten verabreicht werden kann. Die Formulierung kann einen Träger in Pulverform mit einer Partikelgröße beispielsweise im Bereich von 1 bis 500 μm (einschließlich Partikelgrößen in einem Bereich zwischen 20 und 500 μm in Stufen von 5 μm, wie 30 μm, 35 μm usw.) enthalten. Geeignete Formulierungen, worin der Träger eine Flüssigkeit zur Verabreichung beispielsweise als Nasenspray oder Nasentropfen ist, umfassen wässrige oder ölige Lösungen des Wirkstoffs. Formulierungen, die zur Aerosolverabreichung geeignet sind, können gemäß herkömmlicher Verfahren hergestellt werden und mit anderen therapeutischen Mitteln abgegeben werden. Eine Inhalationstherapie wird leicht durch portioniert dosierende Inhalationsvorrichtungen verabreicht.
"Formulierungen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind" steht für Formulierungen, die in einer Form vorliegen, welche einem Patienten oral verabreicht wird. Die Formulierungen können als diskrete Einheiten vorliegen, wie Kapseln, Cachets oder Tabletten, die jeweils eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs als Pulver oder Granula, als Lösung oder Suspension in einer wässrigen Flüssigkeit oder einer nicht-wässrigen Flüssigkeit oder als flüssige Öl-in-Wasser Emulsion oder als flüssige Wasser-in-Öl Emulsion enthalten. Der Wirkstoff kann auch als Bolus, Electuarium oder Paste präsentiert werden.
"Formulierungen, die zur parenteralen Verabreichung geeignet sind" steht für Formulierungen, die in einer Form vorliegen, welche zur parenteralen Verabreichung an einen Patienten geeignet ist. Die Formulierungen sind steril und umfassen Emulsionen, Suspensionen, wässrige und nicht-wässrige Injektionslösungen, die Suspendiermittel und Verdickungsmittel und Antioxidantien, Puffer, bakteriostatische Mittel und Solute enthalten können, die die Formulierung isotonisch machen und einen geeignet eingestellten pH des Bluts des beabsichtigten Empfängers aufweisen.
"Formulierungen, die zur rektalen oder vaginalen Verabreichung geeignet sind" steht für Formulierungen, die in einer Form vorliegen, welche zur rektalen oder vaginalen Verabreichung an den Patienten geeignet ist. Die Formulierung liegt vorzugsweise in Form von Zäpfchen vor, die durch Mischen der erfindungsgemäßen Verbindungen mit geeigneten, nicht reizenden Hilfsstoffen oder Trägern hergestellt werden können, wie Kakaobutter, Polyethylenglycol oder einem Zäpfchenwachs, die bei normalen Temperaturen fest sind, aber bei Körpertemperatur flüssig und daher im Rektum oder dem Vaginalraum schmelzen und den Wirkstoff freisetzen.
"Formulierungen, die zur systemischen Verabreichung geeignet sind" steht für Formulierungen, die in einer Form vorliegen, welche systemisch an einen Patienten verabreicht werden kann. Die Formulierung wird vorzugsweise durch Injektion verabreicht, einschließlich transmusmuskulär, intravenös, intraperitoneal und subkutan. Zur Injektion werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in flüssigen Lösungen formuliert, vorzugsweise in physiologisch kompatiblen Puffern, wie Hank-Lösung oder Ringer-Lösung. Zusätzlich können die Verbindungen in fester Form formuliert und unmittelbar vor der Verwendung rückgelöst oder suspendiert werden. Lyophilisierte Formen werden ebenfalls umfasst. Die systemische Verabreichung kann auch transmukosal oder transdermal erfolgen oder die Verbindungen können oral verabreicht werden. Für eine transmukosale oder transdermale Verabreichung werden Penetrationsmittel in der Formulierung verwendet, die für die zu durchdringende Barriere geeignet sind. Solche Penetrationsmittel sind im allgemeinen in der Technik bekannt und umfassen beispielsweise Gallensalze und Fusidinsäurederivate zur transmukosalen Verabreichung. Zusätzlich können Detergenzien verwendet werden, um die Permeation zu erleichtern. Die transmukosale Verabreichung kann durch die Verwendung von Nasensprays oder beispielsweise Zäpfchen erfolgen. Zur oralen Verabreichung werden die Verbindungen in herkömmliche orale Verabreichungsformen formuliert, wie Kapseln, Tabletten und Tonika.
"Formulierungen, die zur topischen Verabreichung geeignet sind" steht für Formulierungen, die in einer Form vorliegen, welche topisch an einen Patienten verabreicht werden kann. Die Formulierung kann als topische Salbe, Pasten, Pulver, Sprays und Inhalationsmittel, Gele (Wasser oder Alkoholbasiert) oder Cremen dargestellt werden, wie es im allgemeinen in der Technik bekannt ist oder in eine Matrixgrundlage zur Anwendung in einem Pflaster, das eine kontrollierte Freisetzung der Verbindung durch die transdermale Barriere erlaubt. Bei einer Formulierung in einer Salbe können die Wirkstoffe entweder mit einer paraffinischen oder einer Wasser-mischbaren Salbengrundlage verwendet werden. Alternativ dazu können die Wirkstoffe in einer Creme mit einer Öl-in-Wasser Cremebasis formuliert werden. Formulierungen, die zur topischen Verabreichung im Auge geeignet sind, umfassen Augentropfen, worin der Wirkstoff in einem geeigneten Träger, speziell einem wässrigen Lösemittel für den Wirkstoff gelöst oder suspendiert wird. Formulierungen, die zur topischen Verabreichung im Mund geeignet sind, umfassen Lonzetten, die den Wirkstoff in einer Geschmacksgrundlage, gewöhnlich Saccharose und Akaziengummi oder Traganth, enthalten, Pastillen, die den Wirkstoff in einer inerten Grundlage, wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Akaziengummi enthalten und Mundspülungen, die den Wirkstoff in einem geeigneten flüssigen Träger enthalten.
"Feste Dosierungsform" meint, dass die Dosierungsform der erfindungsgemäßen Verbindung in fester Form vorliegt, beispielsweise Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver, Dragees oder Granula. In solchen festen Dosierungsformen wird die erfindungsgemäße Verbindung mit zumindest einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff (oder Träger) gemischt, wie Natriumcitrat oder Dicalciumphosphat oder (a) Füllstoffen oder Streckmitteln, wie beispielsweise Stärkearten, Lactose, Saccharose, Glucose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, wie beispielsweise Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidin, Saccharose und Akaziengummi, (c) Beleuchtungsmittel, wie beispielsweise Glycerin, (d) Zerfallshilfsmittel, wie beispielsweise Agar-Agar, Calciumcarbonat, Kartoffel- oder Tapiocastärke, Alginsäure, bestimmte komplexe Silicate und Natriumcarbonat, (e) Auflösungs-verzögernde Mittel, wie beispielsweise Paraffin, (f) absorptionsbeschleunigende Mittel, wie beispielsweise quarternäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, wie beispielsweise Cetylalkohol und Glycerinmonostearat, (h) Adsorptionsmittel, wie beispielsweise Kaolin und Bentonite und (i) Gleitmittel, wie beispielsweise Talkum, Calciumstearat, Magnesiumstearat, feste Polyethylenglycole, Natriumlaurylsulfat, (j) Deckmittel, (k) puffernde Mittel und Mittel, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in einem bestimmten Teil des Intestinaltrakts auf eine verzögernde Weise freisetzen.
Die tatsächlichen Dosismengen des Wirkstoffs in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können so variiert werden, dass man eine Menge an Wirkstoff erhält, der wirksam ist, um eine gewünschte therapeutische Reaktion für eine bestimmte Zusammensetzung und ein Verabreichungsverfahren für einen Patienten zu erhalten. Der gewählte Dosisspiegel hängt daher von dem gewünschten therapeutischen Effekt, dem Verabreichungsweg, der gewünschten Behandlungsdauer, der Ätiologie und Schwere der Erkrankung, des Zustands des Patienten und des Alters, der Stärke der jeweiligen Komponente und anderen Faktoren ab.
Das Verfahren umfasst die Verabreichung einer Menge einer Verbindung einer der Formeln I bis IV an den Patienten, die für diesen Zweck wirksam ist. Im allgemeinen ist eine wirksame Menge einer Verbindung einer der Formeln I bis IV eine Dosis zwischen etwa 0,5 und etwa 100 mg/kg. Eine bevorzugte Dosis beträgt etwa 1 bis etwa 60 mg/kg der Wirkstoffs. Eine typische Tagesdosis für einen erwachsenen Menschen beträgt etwa 50 mg bis etwa 5 g.
Der Prozentsatz eines Wirkstoffs in einer Zusammensetzung kann variiert werden, sollte aber einen Anteil darstellen, so dass eine geeignete Dosis erhalten wird. Dosierungseinheitszusammensetzungen können solche Mengen oder Teilmengen hiervon enthalten, wie sie verwendet werden können, um die Tagesdosis zu erreichen. Selbstverständlich können mehrere Dosierungsformen gleichzeitig verwendet werden. Eine Dosierung kann so häufig verwendet werden, wie es erforderlich ist, um den gewünschten therapeutischen Effekt zu erhalten. Einige Patienten können schnell auf eine höhere oder geringere Dosis ansprechen und können dann eine viel schwächere Erhaltungsdosis als angemessen erachten. Für andere Patienten kann es erforderlich sein, Langzeitbehandlungen mit einer Frequenz von 1 bis 4 Dosen pro Tag gemäß den physiologischen Erfordernissen jedes einzelnen Patienten auszuführen. Es ist selbstverständlich, dass es für andere Patienten erforderlich ist, nicht mehr als ein oder zwei Dosen pro Tag zu verschreiben. Es ist jedoch verständlich, dass die spezifische Dosismenge für einen bestimmten Patienten von einer Vielzahl an Faktoren abhängt, einschließlich des Zustands des Patienten, dem Körpergewicht, der allgemeinen Gesundheit, dem Geschlecht, der Ernährung, der Zeit, der Dauer und dem Verabreichungsweg, der Absorptions- und Ausscheidungsraten, der Kombination mit anderen Arzneimitteln und der Schwere der im einzelnen zu behandelnden Erkrankung.
Die Formulierungen können in Einheitsdosierungsform durch alle in der Pharmazie bekannten Verfahren hergestellt werden. Solche Verfahren umfassen das Zusammenbringen des Wirkstoffs mit dem Träger, der aus einem oder mehreren zusätzlichen Inhaltsstoffen besteht. Im allgemeinen werden die Formulierungen durch gleichförmiges und inniges Zusammenbringen des Wirkstoffs mit flüssigen Trägern oder fein verteilten festen Trägern oder beidem und anschließend erforderlichenfalls Formen des Produkts hergestellt.
Die Formulierungen können in Einheitsdosierungs- oder Mehrfachdosierungsbehältern präsentiert werden, beispielsweise verschlossenen Ampullen und Gläschen mit Elastomerstopfen und können in einem gefriergetrockneten (lyophilisierten) Zustand gelagert werden, der nur die Zugabe des sterilen, flüssigen Trägers, beispielsweise Wasser für Injektionen, unmittelbar vor der Verwendung erfordert. Sofort verwendbare Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granula und Tabletten der vorher beschriebenen Art, hergestellt werden.
Die Verbindungen innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung zeigen deutliche pharmakologische Aktivitäten gemäß den in der Literatur und hierin beschriebenen Tests, wobei die Testergebnisse mit der pharmakologischen Wirkung in Menschen und anderen Säugern korrelieren dürften.

Claims

N-Monoacyliertes Glycopeptid der Formel IV
und pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon, worin X und Y unabhängig für Wasserstoff oder Chlor stehen, R¹, R² und R³ unabhängig für H oder eine Gruppe der Formel Ia' stehen
und zwei aus R¹, R² und R³ für Wasserstoff stehen, m für eine ganze Zahl von 0 bis 15 steht, n für 2 steht, und R^a für H, Halogen, C₁-C₈ Alkyl, C₁-C₈ Alkoxy, -NH₂, -NH(C₁-C₃ Alkyl) oder -N(C₁-C₃ Alkyl)₂ steht.
Monoacyliertes Glycopeptid nach Anspruch 1, das die folgende Formel I aufweist
und pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon, worin X und Y unabhängig für Wasserstoff oder Chlor stehen, R¹ für eine Gruppe der Formel Ia' steht,
R² für H steht, m für eine ganze Zahl von 0 bis 15 steht, n für 2 steht, und R^a für N, Halogen, C₁-C₈ Alkyl, C₁-C₈ Alkoxy, -NH₂, -NH(C₁-C₃ Alkyl) oder -N(C₁-C₃ Alkyl)₂ steht.
Monoacyliertes Glycopeptid nach Anspruch 2, worin X und Y für Chlor stehen und R' für 4-(4'-Chlorphenyl)benzoyl steht.
Monoacyliertes Glycopeptid nach Anspruch 1 der Formel II
und pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon, worin X und Y unabhängig für Wasserstoff oder Chlor stehen, R¹ für Wasserstoff steht, R² für eine Gruppe der Formel Ia' steht,
m für eine ganze Zahl von 0 bis 15 steht, n für 2 steht, und R^a für H, Halogen, C₁-C₈ Alkyl, C₁-C₈ Alkoxy, -NH₂, -NH(C₁-C₃ Alkyl) oder -N(C₁-C₃ Alkyl)₂ steht.
Monoacyliertes Glycopeptid nach Anspruch 1 der Formel III
und pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon, worin X und Y unabhängig für Wasserstoff oder Chlor stehen, R³ für eine Gruppe der Formel Ia' steht,
m für eine ganze Zahl von 0 bis 15 steht, n für 2 steht, und R^a für H, Halogen, C₁-C₈ Alkyl, C₁-C₈ Alkoxy, -NH₂, -NH(C₁-C₃ Alkyl) oder -N(C₁-C₃ Alkyl)₂ steht.
Monoacyliertes Glycopeptid nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R¹, R² oder R³ für 4-Phenylbenzoyl steht.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine pharmazeutisch annehmbare Menge eines N-monoacylierten Glycopetids nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
N-monoacyliertes Glycopeptid nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon zur Verwendung bei der Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers.
Verwendung eines monoacylierten Glycopeptids nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Satzes hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Infektion, die durch Staphylokokken verursacht wird.
Verwendung nach Anspruch 9, worin der Staphylococcus ein Koagulase-negativer Stamm ist.
Nicht-therapeutisches Verfahren zur Kontrolle des Wachstums eines Mikroorganismus, der gegenüber der antimikrobiellen Aktivität eines N-monoacylierten Glycopeptidantibiotikums nach einem der Ansprüche 1 bis 6 empfindlich ist, das die Bereitstellung einer wachstumskontrollierenden, wirksamen Menge des Glycopeptidantibiotikums an den Ort umfasst, wo dieser Organismus vorhanden ist.
Verfahren nach Anspruch 11, worin der Ort in vivo oder in vitro vorkommt.
Verfahren nach Anspruch 11 oder 12, worin der Ort eine inerte Oberfläche oder eine Oberfläche einer Pflanze ist.
Verfahren nach Anspruch 11, worin die Bereitstellung die Anwendung oder Verabreichung des Glycopeptidantibiotikums an den Ort vor, gleichzeitig oder nach dem Kontakt des Mikroorganismus mit diesem Ort umfasst.
Nicht-therapeutisches Verfahren zur Kontrolle des Wachstums eines Mikroroganismus, der gegenüber der antimikrobiellen Aktivität eines N-monoacylierten Glycopeptidantibiotikums nach einem der Ansprüche 1 bis 6 empfindlich ist, das das Zusammenbringen des Mikroorganismus und einer wachstumskontrollierenden, wirksamen Menge des Glycopeptidantibiotikums umfasst.
Verfahren nach Anspruch 15, worin das Zusammenbringen in vivo oder in vitro ausgeführt wird.
Verfahren zur Herstellung eines monoacylierten Glycopeptids der Formel I nach Anspruch 2, wobei das Verfahren die Acylierung eines Ausgangsglycopeptids, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus A82846A, A82846B, A82846C und PA-42867-A, mit einem aktivierten Ester, der aus N-Acylhydroxysuccinimid und N-Acylhydroxyphthalimid ausgewählt ist, in Dimethylsulfoxid unter Bildung des monoacylierten Glycopeptids umfasst.
Verfahren zur Herstellung eines monoacylierten Glycopeptids der Formel II nach Anspruch 4, wobei das Verfahren die Acylierung eines Ausgangsglycopeptids, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus A82846A, A82846B, A82846C und PA-42867-A, mit einem aktivierten Ester, der aus N-Acylhydroxysuccinimid und N-Acylhydroxyphthalimid ausgewählt ist, in Dimethylsulfoxid unter Bildung des monoacylierten Glycopeptids umfasst.
Verfahren zur Herstellung eines monoacylierten Glycopeptids der Formel III nach Anspruch 5, wobei das Verfahren die Umsetzung eines Ausgangsglycopeptids, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus A82846A, A82846B, A82846C und PA-42867-A, mit einem aktivierten Ester, der aus N-Acylhydroxysuccinimid und N-Acylhydroxyphthalimid ausgewählt ist, in wässrigem Methanol unter Bildung des monoacylierten Glycopeptids umfasst.
Verfahren nach Anspruch 19, worin das wässrige Methanol 40% bis 60% Wasser enthält.
Verfahren nach Anspruch 20, worin das wässrige Methanol ein 1:1 Gemisch aus Methanol und Wasser ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 17 bis 21, worin der aktivierte Ester ein N-Acylhydroxysuccinimid der Formel Ia ist
worin R⁰ für eine Gruppe der Formel Ia' steht, wie sie in einem der Ansprüche 1 bis 6 definiert ist.