KR20020073546A - Ａ82846 글리코펩티드 동족체의 선택적 ｎ-아실화 - Google Patents

Ａ82846 글리코펩티드 동족체의 선택적 ｎ-아실화 Download PDF

Info

Publication number
KR20020073546A
KR20020073546A KR1020027010374A KR20027010374A KR20020073546A KR 20020073546 A KR20020073546 A KR 20020073546A KR 1020027010374 A KR1020027010374 A KR 1020027010374A KR 20027010374 A KR20027010374 A KR 20027010374A KR 20020073546 A KR20020073546 A KR 20020073546A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
alkyl
group
glycopeptide
monoacylated
Prior art date
Application number
KR1020027010374A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100796079B1 (ko
Inventor
리차드 크레이그 톰슨
스티븐 찰스 윌키
마크 제임스 즈웨이펠
Original Assignee
일라이 릴리 앤드 캄파니
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 일라이 릴리 앤드 캄파니 filed Critical 일라이 릴리 앤드 캄파니
Publication of KR20020073546A publication Critical patent/KR20020073546A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100796079B1 publication Critical patent/KR100796079B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K9/006—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure
    • C07K9/008—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure directly attached to a hetero atom of the saccharide radical, e.g. actaplanin, avoparcin, ristomycin, vancomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Abstract

본 발명은 N1, N2 또는 N3 위치에서 A82846A, A82846B, A82846C 또는 PA-42867-A 글리코펩티드를 선택적으로 아실화시키는 방법, 및 이로부터 제조된 모노아실화 화합물을 제공한다.

Description

Ａ82846 글리코펩티드 동족체의 선택적 Ｎ-아실화 {Selective N-Acylation of A82846 Glycopeptide Analogs}
반코마이신에 대한 내성을 갖는 엔테로코쿠스의 출현은 지난 수십년간 증가되고 있다. 반코마이신은 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스 (MRSA)를 비롯한 많은 그람-양성 유기체에 대한 최후 방어책이기 때문에, 새로운 항생제가 절실히 필요하다. 최근에, 반코마이신-내성 엔테로코쿠스 (VRE)를 비롯한 이들 내성 균주에 대한 활성을 나타낼 수 있는 신규 항생제를 찾는 동안 반코마이신과 구조적으로 유사한 글리코펩티드에 연구가 집중되고 있다. A82846 글리코펩티드 동족체는 넓은 범위의 멀티-드럭 내성 유기체에 대해 가장 높은 활성을 나타내는 글리코펩티드 중 일부인 것으로 밝혀진 바 있다 [예를 들어, 미국 특허 제5,591,714호 및 제5,840,684호; 문헌 (Cooper, R. D. G., N. J. Snyder, M. J. Zweifel, M. A. Staszak, S. C. Wilkie, T. I. Nicas, D. L. Mullen, T. F. Butler, M. J. Rodriguez, B. E. Huff, and R. C. Thompson, "Reductive 알킬ation of Glycopeptide Antibiotics: Synthesis and Antibacterial Activity, "J.Antibiotics, 49 (6) 575-581 (1996)) 참조].
천연 A82846 동족체 및 반코마이신은 글리코펩티드의 동일한 일반적 클래스로부터 유래한 것이고 매우 유사한 구조를 갖는다. 주요 차이점은 반코마이신과 반대로 A82846 동족체에서는 6번째 아미노산의 벤질릭 히드록실에 4-epi-반코스아미닐 당이 존재하고 A82846 동족체의 디사카라이드에 있는 아미노 당의 4-위치의 입체화학구조가 다르다는 것이다. 일반적으로, 이러한 차이점은 항생 활성을 증가시킨다. A82846 동족체는 엔테로코쿠스에 대해 반코마이신보다 더 높은 활성을 나타내고 대부분의 스타필로코쿠스 균주에 대해서는 동일한 정도의 활성을 나타내는 것으로 밝혀져 있다.
글리코펩티드 항생제의 합성 변형은 어려울 수 있는데, 이는 이들 항생제의 결합 구조 및 반응 용매에서의 그들의 불용성 때문이다. 아미노산의 아실화에 대해서는 문헌에 개시된 많은 조건이 있고, 이들 중 다수의 조건이 반코마이신의 아실화에 성공적으로 이용된 바 있다. 예를 들어, 미국 특허 제4,639,433호, 제4,643,987호 및 제4,698,327호에는 글리코펩티드 반코마이신, A51568A, A51568B, M43A 및 M43D의 N-아실 유도체의 제조가 기재되어 있다 [또한, 문헌 (Nagarajan, R., A. A. Schabel, J. L. Occolowitz, F. T. Counter, and J. L. Ott,"Synthesis and antibacterial activity of N-Acyl vancomycins," J. Antibiotics, 41 (10), 1430-1438 (1988))도 참조함]. 그러나, 이들 조건 중 대다수는 A82846B의 아실화 생성물을 생성시키지 못한다. 반코마이신과는 달리, A82846 동족체에는 3개의 분리된 아실화 부위, 즉 7개의 다른 생성물 (3개는 일치환 생성물, 3개는 이치환 생성물, 1개는 삼치환 생성물)을 생성시킬 수 있는 2개의 사카라이드 아미노기 (N1 및 N2) 및 N-말단 N-메틸 류신 질소 (N3)가 있다.
미국 특허 제5,591,714호에는 A82846A, A82846B, A82846C 및 PA-42967-A의 아실화가 기재되어 있다. 그러나, 상기 특허에 기재된 조건은 N1 및 N2 위치 또는 N3 위치를 선택적으로 아실화시키는 방법에 대한 지침을 제공하지 못한다. 따라서, A82846 글리코펩티드 동족체를 선택적으로 아실화시키는 개선된 방법이 필요하다.
<요약>
본 발명은 모 글리코펩티드를 디메틸술폭사이드 (DMSO) 중에서 N-아실-히드록시숙신이미드 또는 N-아실-히드록시프탈이미드와 같은 활성화 에스테르로 아실화시킴으로써 A82846A, A82846B, A82846C 또는 PA-42867-A와 같은 A82846 글리코펩티드의 N1 또는 N2 위치를 선택적으로 아실화시키는 방법을 제공한다. 별법으로, N3 위치는 모 글리코펩티드가 수성 메탄올 중에서 N-아실-히드록시숙신이미드 또는 N-아실-히드록시프탈이미드와 같은 활성화 에스테르로 아실화되는 경우 선택적으로 아실화된다. 본 발명은 상기 방법으로부터 생성된 N-모노아실화 글리코펩티드 화합물도 제공한다.
더욱이, 본 발명은 본원에 기재된 N-모노아실화 글리코펩티드의 제약 조성물; 스타필로코쿠스 감염을 치료하기 위한 모노아실화 글리코펩티드의 용도; 스타필로코쿠스 감염의 치료용 약제를 제조하기 위한 모노아실화 글리코펩티드의 용도; 및 유효량의 글리코펩티드를 미생물이 존재하는 (또는 미생물과 접촉하는) 위치에제공함으로써 모노아실화 글리코펩티드의 항미생물 활성에 민감한 미생물의 생장을 제어하는 방법을 제공한다.
본 발명은 글리코펩티드, 특히 A82846A, A82846B, A82846C 및 PA-42867A를 선택적으로 N-아실화하는 방법에 관한 것이다.
정의
위에 사용되고 본 발명의 상세한 설명 전체에 사용된 바와 같이, 달리 명시하지 않는 한 하기 용어는 하기 의미를 갖는 것으로 이해될 것이다.
모 글리코펩티드 A82846A, A82846B, A82846C 및 PA-42867-A는 하기 화학식 바로의 리스트에 기재된 바와 같이 X 및 Y의 상응하는 기를 갖는 하기 화학식으로 나타낸다.
"산 생체등비체(bioisostere)"는 카르복시기와 매우 유사한 생물학적 성질을발생시키는 화학적 및 물리적 유사성을 갖는 기를 의미한다 (Lipinski, Annual Reports in Medicinal Chemistry, "Bioisosterism In Drug Design" 21, 283 (1986); Yun, Hwahak Sekye, "Application Of Bioisosterism To New Drug Design"33, 576-579, (1993); Zhao, Huaxue Tongbao, "Bioisosteric Replacement And Development of Lead Compounds In Drug Design" 34-38, (1995); Graham, Theochem, "Theoretical Studies Applied To Drug Design: ab initio Electronic Distributions In Bioisosteres" 343, 105-109, (1995)). 적당한 산 생체등비체의 예에는 C(O)-NHOH, -C(O)-CH20H, -C(O)-CH2SH, -C(O)-NH-CN, 술포, 포스포노, 알킬술포닐카르바모일, 테트라졸릴, 아릴술포닐카르바모일, N-메톡시카르바모일, 헤테로아릴술포닐카르바모일, 3-히드록시-3-시클로부텐-1,2-디온, 3,5-디옥소-1,2,4-옥사디아졸리디닐, 또는 3-히드록시이속사졸릴 및 3-히드록시-1-메틸피라졸릴과 같은 히드록시헤테로아릴이 포함된다.
"산성 관능기"는 산성 수소를 갖는 잔기를 의미한다. 예시적 산성 관능기에는 카르복실 (-C(O)OH), 산 생체등비체, 이미다졸릴, 메르캅토, 및 방향족 히드록시, 예를 들어, 히드록시페닐과 같은 적당한 히드록시가 포함된다.
"산 보호기"는 합성 과정 동안 바람직하지 못한 반응으로부터 카르복실기의 산성 수소를 보호하기 위한, 예를 들어, 화합물의 다른 관능 부위를 포함하는 반응이 수행되는 동안 산 관능성을 차단하거나 보호하고 선택적으로 제거하기 위한, 당분야에 공지된 쉽게 제거가능한 기를 의미한다. 미국 특허 제3,840,556호 및제3,719,667호 (그 내용이 본원에 포함되는 것으로 함)에 기재된 바와 같이 카르복실기의 보호에 광범위하게 사용되는 이러한 산 보호기는 당업자에게 잘 공지되어 있다. 적당한 산 보호기에 대해서는 문헌 (T. W. Green and P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991)을 참조한다. 산 보호기에는 본원에 정의된 수소화 불안정 산 보호기도 포함된다. 산 보호기의 예에는 치환 및 비치환 C1내지 C8저급 알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸, t-부틸, 메톡시메틸, 메틸티오메틸, 2,2,2-트리클로로에틸 등과 같은 에스테르, 테트라히드로파라닐, 벤질 및 그의 치환 유도체, 예컨대, 알콕시벤질기 또는 니트로벤질기 등과 같은 치환 및 비치환 페닐알킬, 산나밀, 디알킬아미노알킬, 예컨대, 디메틸아미노에틸 등, 트리메틸실릴, 치환 및 비치환 아미드 및 히드라지드, 예를 들어, N,N-디메틸아미노의 아미드 및 히드라지드, 7-니트로인돌, 히드라진, N-페닐히드라진 등, 피발로일옥시메틸 또는 프로피오닐옥시메틸 등과 같은 아실옥시알킬 기, 벤조일옥시에틸 등과 같은 아로일옥시알킬, 메톡시카르보닐메틸, 시클로헥실옥시카르보닐메틸 등과 같은 알콕시카르보닐알킬, t-부틸옥시카르보닐옥시메틸 등과 같은 알콕시카르보닐옥시알킬, t-부틸옥시카르보닐아미노메틸 등과 같은 알콕시카르보닐아미노알킬, 메틸아미노카르보닐아미노메틸 등과 같은 알킬아미노카르보닐아미노알킬, 아세틸아미노메틸 등과 같은 아실아미노알킬, 4-메틸피페라지닐카르보닐옥시메틸 등과 같은 헤테로시클릴카르보닐옥시알킬, 디메틸아미노카르보닐-메틸 등과 같은 디알킬아미노카르보닐알킬, (5-t-부틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 등과 같은 (5-(저급 알킬)-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)알킬, 및 (5-페닐-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 등과 같은 (5-페닐-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)알킬이 포함된다.
"산 불안정 아민 보호기"는 다른 시약에 대해서는 상대적으로 안정한 상태로 남아 있지만 산으로의 처리에 의해 용이하게 제거되는, 본원에 정의된 아민 보호기를 의미한다. 예시적 산 불안정 아미노 보호기는 BOC이다.
"아실"은 H-CO-, (지방족 또는 시클릴)-CO- 또는 (방향족 또는 헤테로방향족)-CO-기를 의미하는데, 여기서 지방족, 시클릴, 방향족 또는 헤테로방향족 기는 본원에 기재된 바와 같다. 바람직한 아실은 저급 알킬을 함유하고, 보다 바람직한 아실에는 4-페닐벤조일, 4-(4'-클로로페닐)벤조일, 4-옥틸옥시벤조일, 옥타노일 및 8-페닐옥타노일이 포함된다. 예시적 아실기에는 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 2-메틸프로파노일, 부타노일, 팔미토일, 아크릴로일, 프로피노일 및 시클로헥실카르보닐이 포함된다.
"지방족"은 본원에 정의된 알킬, 알케닐 또는 알키닐을 의미한다.
"지방족 기 치환체"는 본원에 정의된 지방족 기에 부착된 치환체를 의미하고, 이 지방족 기 치환체에는 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아실 또는 그의 티옥소 동족체, 시클릴카르보닐 또는 그의 티옥소 동족체, 아로일 또는 그의 티옥소 동족체, 헤테로아로일 또는 그의 티옥소 동족체, 아실옥시, 시클릴카르보닐옥시, 아로일옥시, 헤테로아로일옥시, 할로, 니트로, 시아노, 카르복시 (산), 산 생체등비체, 알콕시카르보닐, 시클릴옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 헤테로아릴옥시카르보닐, 알킬술포닐, 시클릴술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 알킬술피닐, 시클릴술피닐, 아릴술피닐, 헤테로아릴술피닐, 알킬티오, 시클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 시클릴, 아릴디아조, 헤테로아릴디아조, 티올, 메틸렌 (H2C=), 옥소 (O=), 티옥소 (S=), Y1Y2N-, Y1Y2NC(O)-, YlY2NC(O)0-, YlY2NC(O)NY3- 및 Y1Y2NS02- (여기서, Y1, Y2및 Y3는 독립적으로 수소, 임의로 치환되는 알킬, 임의로 치환되는 아릴 또는 임의로 치환되는 헤테로아릴이고, 치환체가 Y1Y2N-인 경우 Y1및 Y2중 하나는 본원에 정의된 바와 같이 아실, 시클릴카르보닐, 아로일, 헤테로아로일, 알콕시카르보닐, 시클릴옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐 또는 헤테로아릴옥시카르보닐이고, Y1및 Y2중 나머지 하나는 상기 정의된 바와 같고, 치환체가 Y1Y2NC(O)-, YlY2NC(O)0-, YlY2NC(O)NY3- 또는 Y1Y2NS02-인 경우, Y1과 Y2는 이들이 결합되는 N-원자를 통하여 결합하여 4 내지 7원의 아자헤테로시클릴 또는 아자헤테로시클레닐을 형성할 수도 있음)이 포함된다. 산성/아미드 지방족 기 치환체는 카르복시 (산), 산 생체등비체 및 YlY2NCO-이다. 비-산성 극성 지방족 기 치환체는 히드록시, 옥소 (O=), 티옥소 (S=), 아실 또는 그의 티옥소 동족체, 시클릴카르보닐 또는 그의 티옥소 동족체, 아로일 또는 그의 티옥소 동족체, 헤테로아로일 또는 그의 티옥소 동족체, 알콕시카르보닐, 시클릴옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 헤테로아릴옥시카르보닐, 아실옥시, 시클릴카르보닐옥시, 아로일옥시, 헤테로아로일옥시, 알킬술포닐, 시클릴술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 알킬술피닐, 시클릴술피닐, 아릴술피닐, 헤테로아릴술피닐, 티올, Y1Y2N-, Y1Y2NC(O)-, YlY2NC(O)O-, YlY2NC(0)NY3- 또는 YlY2NS02-이다. 지방족 기 치환체를 갖는 지방족 기의 예에는 메톡시메톡시, 메톡시에톡시, 에톡시에톡시, (메톡시-, 벤질옥시-, 페녹시- 또는 에톡시-)카르보닐(메틸 또는 에틸), 벤질옥시카르보닐, 피리딜메틸옥시카르보닐메틸, 메톡시에틸, 에톡시메틸, n-부톡시메틸, 시클로펜틸메틸옥시에틸, 페녹시프로필, 페녹시알릴, 트리플루오로메틸, 시클로프로필메틸, 시클로펜틸메틸, 카르복시(메틸 또는 에틸), 2-페네테닐, 벤질옥시, 1- 또는 2-나프틸-메톡시, 4-피리딜메틸옥시, 벤질옥시에틸, 3-벤질옥시알릴, 4-피리딜메틸옥시에틸, 4-피리딜메틸옥시알릴, 벤질, 2-페네틸, 나프틸메틸, 스티릴, 4-페닐-1,3-펜타디에닐, 페닐프로피닐, 3-페닐부트-2-이닐, 피리드-3-일아세틸에닐 및 퀴놀린-3-일아세틸에닐, 4-피리딜에티닐, 4-피리딜비닐, 티에닐에테닐, 피리딜에테닐, 이미다졸릴에테닐, 피라지닐에테닐, 피리딜펜테닐, 피리딜헥세닐 및 피리딜헵테닐, 티에닐메틸, 피리딜메틸, 이미다졸릴메틸, 피라지닐메틸, 테트라히드로피라닐메틸 및 테트라히드로피라닐메틸옥시메틸이 포함된다.
"알케노일"은 알케닐이 본원에 정의된 바와 같은 알케닐-CO-기를 의미한다.
"알케닐"은 쇄에 약 2 내지 약 15개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는, 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 지방족 탄화수소기를 의미한다. 바람직한 알케닐기는 쇄에 2 내지 약 12개의 탄소 원자, 보다 더 바람직하게는 쇄에 약 2 내지 약 4개의 탄소 원자를 갖는다. 분지쇄는 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 1종 이상의 저급 알킬기가 선형 알케닐쇄에 부착되어 있는 것을 의미한다. "저급 알케닐"은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 쇄에 약 2 내지 약 4개의 탄소 원자를 갖는 것을 의미한다. 임의로, 알케닐기는 동일하거나 다를 수 있는 1종 이상의 "지방족기 치환체"로 치환되고, 상기 지방족기 치환체는 본원에 기재된 바와 같다. 예시적 알케닐기에는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐, i-부테닐, 3-메틸부트-2-에닐, n-펜테닐, 헵테닐, 옥테닐, 시클로헥실부테닐 및 데세닐이 포함된다.
"알케닐옥시"는 알케닐기가 본원에 기재된 바와 같은 알케닐-O-기를 의미한다. 예시적 알케닐옥시기에는 알릴옥시 및 3-부테닐옥시가 포함된다.
"알콕시"는 알킬기가 본원에 기재된 바와 같은 알킬-O-기를 의미한다. 예시적 알콕시기에는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시 및 헵톡시가 포함된다.
"알콕시카르보닐"은 알킬기가 본원에 정의된 바와 같은 알킬-O-CO-기를 의미한다. 예시적 알콕시카르보닐기에는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 및 t-부틸옥시카르보닐이 포함된다.
"알킬"은 쇄에 약 1 내지 약 20개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 지방족 탄화수소기를 의미한다. 바람직한 알킬기는 쇄에 1 내지 약 12개의 탄소 원자를 갖고, 보다 바람직한 알킬기는 본원에 정의된 저급 알킬이다. 분지쇄는 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 1종 이상의 저급 알킬기가 선형 알킬쇄에부착되어 있는 것을 의미한다. "저급 알킬"은 쇄에 약 1 내지 약 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 알킬기를 의미한다. 임의로, 알킬기는 동일하거나 다를 수 있는 1종 이상의 "지방족기 치환체"로 치환되고, 상기 지방족기 치환체는 본원에 기재된 바와 같다.
"알킬술피닐"은 알킬기가 위에 정의된 바와 같은 알킬-SO-기를 의미한다. 바람직한 알킬술피닐기는 알킬기가 저급 알킬인 것이다.
"알킬술포닐"은 알킬기가 위에 정의된 바와 같은 알킬-SO2-기를 의미한다. 바람직한 알킬술포닐기는 알킬기가 저급 알킬인 것이다.
"알킬술포닐카르바모일" 알킬기가 위에 정의된 바와 같은 알킬-SO2-NH-C(=O)- 기를 의미한다. 바람직한 알킬술포닐카르바모일기는 알킬기가 C1-4알킬인 것이다.
"알킬티오" 알킬기가 위에 정의된 바와 같은 알킬-S-기를 의미한다. 예시적 알킬티오기에는 메틸티오, 에틸티오, i-프로필티오 및 헵틸티오가 포함된다.
"알키노일"은 알키닐이 위에 정의된 바와 같은 알키닐-CO-기를 의미한다.
"알키닐"은 쇄에 약 2 내지 약 15개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는, 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 지방족 탄화수소기를 의미한다. 바람직한 알키닐기는 쇄에 2 내지 약 12개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 약 2 내지 약 4개의 탄소 원자를 갖는다. 분지쇄는 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 1종 이상의 저급 알킬기가 선형 알키닐쇄에 부착되어 있는 것을 의미한다. "저급 알키닐"은쇄에 약 2 내지 약 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 알키닐을 의미한다. 임의로, 알키닐기는 동일하거나 다를 수 있는 1종 이상의 "지방족기 치환체"로 치환되고 상기 지방족기 치환체는 본원에 기재된 바와 같다. 예시적 알키닐기에는 에티닐, 프로피닐, n-부티닐, 2-부티닐, 3-메틸부티닐, n-펜티닐, 헵티닐, 옥티닐 및 데키닐이 포함된다.
"알키닐옥시"는 알키닐기가 본원에 기재돤 바와 같은 알키닐-O-기를 의미한다. 예시적 알키닐옥시기에는 프로피닐옥시 및 3-부티닐옥시가 포함된다.
"아민 보호기"는 합성 과정 동안 바람직하지 못한 반응으로부터 아민기를 보호하고 선택적으로 제거가능한, 당분야에 공지된 용이하게 제거할 수 있는 기를 의미한다. 합성 과정 동안 바람직하지 못한 반응으로부터 기를 보호하기 위한 아민 보호기의 사용은 당분야에 잘 알려져 있고, 이러한 많은 보호기는 예를 들어, 문헌 [T. H. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiley & Sons, New York (1991)]에 공지되어 있는데, 상기 문헌의 내용은 본원에 포함되는 것으로 한다. 아민 보호기에는 "산 불안정 아민 보호기" 및 "수소화 불안정 아민 보호기"도 포함된다. 구체적인 아민 보호기는 포르밀, 아세틸, 클로로아세틸, 트리클로로아세틸, o-니트로페닐아세틸, o-니트로페녹시-아세틸, 트리플루오로아세틸, 아세토아세틸, 4-클로로부티릴, 이소부티릴, o-니트로신나모일, 피콜리노일, 아실이소티오시아네이트, 아미노카프로일, 벤조일 등을 포함하는 아실; 또는 메톡시-카르보닐, 9-플루오레닐메톡시카르보닐, 2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐, 2-트리메틸실릴에톡시-카르보닐, 비닐옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, t-부틸옥시카르보닐 (BOC), 1,1-디메틸프로피닐옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 (CBZ), p-니트로벤질옥시카르보닐, 2,4-디클로로-벤질옥시카르보닐 등을 포함하는 아실옥시이다.
"방향족기"는 본원에 정의된 아릴 또는 헤테로아릴을 의미한다. 예시적 방향족기에는 페닐, 할로 치환 페닐 및 아자헤테로아릴이 포함된다.
"아로일"은 아릴기가 본원에 기재된 바와 같은 아릴-CO-기를 의미한다. 예시적 기에는 벤조일, 1-나프토일 및 2-나프토일이 포함된다.
"아릴"은 약 6 내지 약 14개의 탄소 원자, 바람직하게는 약 6 내지 약 10개의 탄소 원자로 이루어진 방향족 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계를 의미한다. 아릴에는 아릴 잔기를 통해 결합될 때, 본원에 정의되어 있는 융합 아릴시클로알케닐, 융합 아릴시클로알킬, 융합 아릴헤테로시클레닐 및 융합 아릴헤테로시클릴이 포함된다. 임의로, 아릴은 동일하거나 다를 수 있는 1종 이상의 "고리기 치환체"로 치환되고 상기 고리기 치환체는 본원에 정의된 바와 같다. 예시적 아릴기에는 폐닐 또는 나프틸, 및 치환된 페닐 또는 치환된 나프틸이 포함된다. 바람직한 아릴기는 페닐 또는 비페닐이다.
"아릴디아조"는 아릴 및 디아조기가 본원에 정의된 바와 같은 아릴-디아조-기를 의미한다.
"아릴렌"은 아릴기가 본원에 정의된 바와 같은 임의로 치환되는 1,2-, 1,3-, 1,4-이가아릴기를 의미한다. 예시적 아릴렌기에는 임의로 치환되는 페닐렌, 나프틸렌 및 인다닐렌이 포함된다. 구체적으로, 아릴렌은 임의로 치환되는 페닐렌이다. 적당한 치환체에는 위에 정의된 1종 이상의 "고리기 치환체"가 포함된다.
"아릴옥시"는 아릴기가 본원에 정의된 바와 같은 아릴-O-기를 의미한다. 예시적 아릴옥시기에는 페녹시 및 2-나프틸옥시가 포함된다.
"아릴옥시카르보닐"은 아릴기가 본원에 정의된 바와 같은 아릴-O-CO-기를 의미한다. 예시적 아릴옥시카르보닐기에는 페녹시카르보닐 및 나프톡시카르보닐이 포함된다.
"아릴술포닐"은 아릴기가 본원에 정의된 바와 같은 아릴-SO2-기를 의미한다.
"아릴술포닐카르바모일"은 아릴기가 본원에 정의된 바와 같은 아릴-S02-NH-C (=O)기를 의미한다. 예시적 아릴술포닐카르바모일기는 페닐술포닐카르바모일이다.
"아릴술피닐"은 아릴기가 본원에 정의된 바와 같은 아릴-SO-기를 의미한다.
"아릴티오"는 아릴기가 본원에 정의된 바와 같은 아릴-S-기를 의미한다. 예시적 아릴티오기에는 페닐티오 및 나프틸티오가 포함된다.
"카르복시"는 HO(O)C-(카르복실산)기를 의미한다.
"시클로알케닐"은 약 3 내지 약 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 탄소 원자로 구성되어 있으며 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 비-방향족 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계를 의미한다.
시클로알케닐에는 시클로알케닐 잔기를 통해 결합될 때 본원에 정의된 융합 아릴시클로알케닐 및 융합 헤테로아릴시클로알케닐이 포함된다. 상기 고리계의 고리의 바람직한 고리 크기는 약 5 내지 약 6개의 고리 원자를 포함하고, 이러한 바람직한 고리 크기는 "저급"으로도 부른다. 임의로, 시클로알케닐은 동일하거나 다를 수 있는 1종 이상의 "고리기 치환체"로 치환되고, 상기 고리기 치환체는 본원에 정의된 바와 같다. 예시적 모노시클릭 시클로알케닐에는 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐 등이 포함된다. 예시적 멀티시클릭 시클로알케닐은 노르보르닐에닐이다.
"시클로알킬"은 약 3 내지 약 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 탄소 원자로 구성된 비-방향족 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계를 의미한다. 상기 고리계의 고리의 바람직한 고리 크기는 약 5 내지 약 6개의 고리 원자를 포함하고, 이러한 바람직한 고리 크기는 "저급"으로도 부른다. 시클로알킬에는 시클로알킬 잔기를 통해 결합될 때 본원에 정의된 융합 아릴시클로알킬 및 융합 헤테로아릴시클로알킬이 포함된다. 임의로, 시클로알킬은 동일하거나 상이할 수 있는 1종 이상의 "고리기 치환체"로 치환되고, 고리기 치환체는 본원에 정의된 바와 같다. 예시적 모노시클릭 시클로알킬에는 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등이 포함된다. 예시적 멀티시클릭 시클로알킬에는 1-데칼린, 노르보르닐, 아다만트-(1- 또는 2-)일 등이 포함된다.
"시클로알킬렌"은 약 4 내지 약 8개의 탄소 원자를 갖는 이가 포화 카르보시클릭기를 의미한다. 예시적 시클로알킬렌에는 1,2-, 1,3- 또는 1,4-시스 또는 트랜스-시클로헥사닐렌이 포함된다.
"시클릭"은 본원에 정의되어 있는 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클레닐을 의미한다. 용어 시클릭과 함께 사용된 용어 "저급"은 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클레닐에 대해 본원에 정의된 바와 동일하다.
"시클릴옥시"는 시클릭기가 본원에 기재된 바와 같은 시클릴-O-기를 의미한다. 예시적 시클로알콕시기에는 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시, 퀴누클리딜옥시, 펜타메틸렌술피데옥시, 테트라히드로피라닐옥시, 테트라히드로티오페닐옥시, 피롤리디닐옥시, 테트라히드로푸라닐옥시 또는 7-옥사비시클로[2.2.1]헵타닐옥시, 히드록시테트라히드로피라닐옥시 및 히드록시-7-옥사비시클로[2.2.1]헵타닐옥시가 포함된다.
"시클릴술피닐"은 시클릭기가 본원에 기재된 바와 같은 시클릴-S(O)-기를 의미한다.
"시클릴술포닐"은 시클릭기가 본원에 기재된 바와 같은 시클릴-S(O)2-기를 의미한다.
"시클릴티오"는 시클릭기가 본원에 기재된 바와 같은 시클릴-S-기를 의미한다.
"디아조"는 이가 -N=N- 라디칼을 의미한다.
"유효량"은 원하는 치료 효과를 얻기에 효과적인, 본 발명에 따른 화합물/조성물의 양을 의미한다.
"융합 아릴시클로알케닐"은 본원에 정의된 융합 아릴 및 시클로알케닐을 의미한다. 바람직한 융합 아릴시클로알케닐은 그의 아릴 잔기가 페닐이고 시클로알케닐이 약 5 내지 약 6개의 고리 원자로 구성되어 있는 것이다. 가변 융합 아릴시클로알케닐은 결합시킬 수 있는 그의 고리계의 임의의 원자를 통해 결합할 수 있다. 융합 아릴시클로알케닐은 임의로 1종 이상의 고리기 치환체로 치환될 수 있는데, 여기서 상기 "고리기 치환체"는 본원에 정의된 바와 같다. 예시적 융합 아릴시클로알케닐에는 1,2-디히드로나프틸렌, 인덴 등이 포함된다.
"융합 아릴시클로알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 융합 아릴 및 시클로알킬을 의미한다. 바람직한 융합 아릴시클로알킬은 그의 아릴이 페닐이고 시클로알킬이 약 5 내지 약 6개의 고리 원자로 구성되어 있는 것이다. 가변 융합 아릴시클로알킬은 결합시킬 수 있는 그의 고리계의 임의의 원자를 통해 결합할 수 있다. 융합 아릴시클로알킬은 임의로 1종 이상의 고리기 치환체로 치환될 수 있는데, 여기서 상기 "고리기 치환체"는 본원에 정의된 바와 같다. 예시적 융합 아릴시클로알킬에는 1,2,3,4-테트라히드로-나프틸렌 등이 포함된다.
"융합 아릴헤테로시클레닐"은 본원에 정의된 바와 같은 융합 아릴 및 헤테로시클레닐을 의미한다. 바람직한 융합 아릴헤테로시클레닐은 그의 아릴이 페닐이고 헤테로시클레닐이 약 5 내지 약 6개의 고리 원자로 구성되어 있는 것이다. 가변 융합 아릴헤테로시클레닐은 결합시킬 수 있는 그의 고리계의 임의의 원자를 통해 결합할 수 있다. 융합 아릴헤테로시클레닐의 헤테로시클레닐 부위 앞의 접두사로서의 아자, 옥사 또는 티아의 지칭은 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자가 고리 원자로서 각각 존재한다는 것을 정의한다. 융합 아릴헤테로시클레닐은 임의로 1종 이상의 고리기 치환체로 치환될 수 있는데, 여기서 상기 "고리기 치환체"는 본원에정의된 바와 같다. 융합 아릴헤테로시클레닐의 질소 원자는 기본 질소 원자일 수 있다. 융합 아릴헤테로시클레닐의 헤테로시클레닐 부위의 질소 또는 황 원자는 임의로 상응하는 N-산화물, S-산화물 또는 S,S-이산화물로 산화시킬 수도 있다. 예시적 융합 아릴헤테로시클레닐에는 3H-인돌리닐, 1H-2-옥소-퀴놀릴, 2H-1-옥소-이소퀴놀릴, 1,2-디-히드로퀴놀리닐, 3,4-디히드로퀴놀리닐, 1,2-디히드로이소퀴놀리닐, 3,4-디히드로이소퀴놀리닐 등이 포함된다
"융합 아릴헤테로시클릴"은 본원에 정의된 바와 같은 융합 아릴 및 헤테로시클릴을 의미한다. 바람직한 융합 아릴헤테로시클릴은 그의 아릴이 페닐이고 헤테로시클릴이 약 5 내지 약 6개의 고리 원자로 구성되어 있는 것이다. 가변 융합 아릴헤테로시클릴은 결합시킬 수 있는 그의 고리계의 임의의 원자를 통해 결합할 수 있다. 융합 아릴헤테로시클릴의 헤테로시클릴 부위 앞의 접두사로서의 아자, 옥사 또는 티아의 지칭은 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자가 고리 원자로서 각각 존재한다는 것을 정의한다. 융합 아릴헤테로시클릴은 임의로 1종 이상의 고리기 치환체로 치환될 수 있는데, 여기서 상기 "고리기 치환체"는 본원에 정의된 바와 같다. 융합 아릴헤테로시클릴의 질소 원자는 기본 질소 원자일 수 있다. 융합 아릴헤테로시클릴의 헤테로시클릴 부위의 질소 또는 황 원자는 임의로 상응하는 N-산화물, S-산화물 또는 S,S-이산화물로 산화시킬 수도 있다. 바람직한 예시적 융합 아릴헤테로시클릴 고리계에는 인돌리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린, 1H-2,3-디히드로이소인돌-2-일, 2,3-디히드로벤즈[f]이소인돌-2-일, 1,2,3,4-테트라히드로벤즈[g]이소퀴놀린-2-일 등이 포함된다.
"융합 헤테로아릴시클로알케닐"은 본원에 정의된 융합 헤테로아릴 및 시클로알케닐을 의미한다. 바람직한 융합 헤테로아릴시클로알케닐은 그의 헤테로아릴이 페닐이고 시클로알케닐이 약 5 내지 약 6개의 고리 원자로 구성되어 있는 것이다. 가변 융합 헤테로아릴-시클로알케닐은 결합시킬 수 있는 그의 고리계의 임의의 원자를 통해 결합할 수 있다. 융합 헤테로아릴시클로알케닐의 헤테로아릴 부위 앞의 접두사로서의 아자, 옥사 또는 티아의 지칭은 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자가 고리 원자로서 각각 존재한다는 것을 정의한다. 융합 헤테로아릴시클로알케닐은 임의로 1종 이상의 고리기 치환체로 치환될 수 있는데, 여기서 상기 "고리기 치환체"는 본원에 정의된 바와 같다. 융합 헤테로아릴시클로알케닐의 질소 원자는 기본 질소 원자일 수 있다. 융합 헤테로아릴시클로알케닐의 헤테로아릴 부위의 질소 원자는 임의로 상응하는 N-산화물로 산화시킬 수도 있다. 예시적 융합 헤테로아릴시클로-알케닐에는 5,6-디히드로퀴놀릴, 5,6-디히드로이소퀴놀릴, 5,6-디히드로퀴녹살리닐, 5,6-디히드로퀴나졸리닐, 4,5-디히드로-lH-벤즈이미다졸릴, 4,5-디히드로벤족사졸릴 등이 포함된다.
"융합 헤테로아릴시클로알킬"은 본원에 정의된 융합 헤테로아릴 및 시클로알킬을 의미한다. 바람직한 융합 헤테로아릴시클로알킬은 그의 헤테로아릴이 약 5 내지 약 6개의 고리 원자로 구성되어 있고 시클로알킬이 약 5 내지 약 6개의 고리 원자로 구성되어 있는 것이다. 가변 융합 헤테로아릴시클로알킬은 결합시킬 수 있는 그의 고리계의 임의의 원자를 통해 결합할 수 있다. 융합 헤테로아릴시클로알킬의 헤테로아릴 부위 앞의 접두사로서의 아자, 옥사 또는 티아의 지칭은 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자가 고리 원자로서 각각 존재한다는 것을 정의한다. 융합 헤테로아릴시클로알킬은 임의로 1종 이상의 고리기 치환체로 치환될 수 있는데, 여기서 상기 "고리기 치환체"는 본원에 정의된 바와 같다. 융합 헤테로아릴시클로알킬의 질소 원자는 기본 질소 원자일 수 있다. 융합 헤테로아릴시클로알킬의 헤테로아릴 부위의 질소 원자는 임의로 상응하는 N-산화물로 산화시킬 수도 있다. 예시적 융합 헤테로아릴시클로알킬에는 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀릴, 5,6,7,8-테트라히드로퀴녹살리닐, 5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸릴, 4,5,6,7-테트라히드로-lH-벤즈이미다졸릴, 4,5,6,7-테트라히드로벤족사졸릴, 1H-4-옥사-1,5-디아자나프탈렌-2-오닐, 1,3-디히드로이미다졸-[4,5]-피리딘-2-오닐 등이 포함된다.
"융합 헤테로아릴헤테로시클레닐"은 본원에 정의된 융합 헤테로아릴 및 헤테로시클레닐을 의미한다. 바람직한 융합 헤테로아릴헤테로시클레닐은 그의 헤테로아릴이 약 5 내지 약 6개의 고리 원자로 구성되어 있고 헤테로시클레닐이 약 5 내지 약 6개의 고리 원자로 구성되어 있는 것이다. 가변 융합 헤테로아릴헤테로시클레닐은 결합시킬 수 있는 그의 고리계의 임의의 원자를 통해 결합할 수 있다. 융합 헤테로아릴헤테로시클레닐의 헤테로아릴 또는 헤테로시클레닐 부위 앞의 접두사로서의 아자, 옥사 또는 티아의 지칭은 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자가 고리 원자로서 각각 존재한다는 것을 정의한다. 융합 헤테로아릴헤테로시클레닐은 임의로 1종 이상의 고리기 치환체로 치환될 수 있는데, 여기서 상기 "고리기 치환체"는 본원에 정의된 바와 같다. 융합 헤테로아릴아자헤테로시클레닐의 질소 원자는 기본 질소 원자일 수 있다. 융합 헤테로아릴헤테로시클릴의 헤테로아릴 부위의 질소 원자 또는 황 원자는 임의로 상응하는 N-산화물로 산화시킬 수도 있다. 융합 헤테로아릴헤테로시클릴의 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 부위의 질소 원자 또는 황 원자는 임의로 상응하는 N-산화물, S-산화물 또는 S,S-이산화물로 산화시킬 수도 있다. 예시적 융합 헤테로아릴헤테로시클레닐에는 7,8-디히드로 [1,7]나프티리디닐, 1,2-디히드로[2,7]-나프티리디닐, 6,7-디히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리디닐, 1,2-디히드로-1,5-나프티리디닐, 1,2-디히드로-1,6-나프티리디닐, 1,2-디히드로-1,7-나프티리디닐, 1,2-디히드로-1,8-나프티리디닐, 1,2-디히드로-2,6-나프티리디닐 등이 포함된다.
"융합 헤테로아릴헤테로시클릴"은 본원에 정의된 융합 헤테로아릴 및 헤테로시클릴을 의미한다. 바람직한 융합 헤테로아릴헤테로시클릴은 그의 헤테로아릴이 약 5 내지 약 6개의 고리 원자로 구성되어 있고 헤테로시클릴이 약 5 내지 약 6개의 고리 원자로 구성되어 있는 것이다. 가변 융합 헤테로아릴헤테로시클릴은 결합시킬 수 있는 그의 고리계의 임의의 원자를 통해 결합할 수 있다. 융합 헤테로아릴헤테로시클릴의 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 부위 앞의 접두사로서의 아자, 옥사 또는 티아의 지칭은 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자가 고리 원자로서 각각 존재한다는 것을 정의한다. 융합 헤테로아릴헤테로시클릴은 임의로 1종 이상의 고리기 치환체로 치환될 수 있는데, 여기서 상기 "고리기 치환체"는 본원에 정의된 바와 같다. 융합 헤테로아릴헤테로시클릴의 질소 원자는 기본 질소 원자일 수 있다. 융합 헤테로아릴헤테로시클릴의 헤테로아릴 부위의 질소 원자 또는 황 원자는임의로 상응하는 N-산화물로 산화시킬 수도 있다. 또한, 융합 헤테로아릴헤테로시클릴의 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 부위의 질소 원자 또는 황 원자는 임의로 상응하는 N-산화물, S-산화물 또는 S,S-이산화물로 산화시킬 있다. 예시적 융합 헤테로아릴헤테로시클릴에는 2,3-디히드로-lH 피롤[3,4-b]퀴놀린-2-일, 1,2,3,4-테트라히드로벤즈[b][1,7]나프티리딘-2-일, 1,2,3,4-테트라히드로벤즈[b][1,6]나프티리딘-2-일, 1,2,3,4-테트라-히드로-9H-피리도[3,4-b]인돌-2-일, 1,2,3,4-테트라히드로-9H-피리도[4,3-b]인돌-2-일, 2,3-디히드로-lH-피롤[3,4-b]인돌-2-일, 1H-2,3,4,5-테트라히드로아제피노[3,4-b]인돌-2-일, 1H-2,3,4,5-테트라히드로아제피노[4,3-b]인돌-3-일, 1H-2,3,4,5-테트라히드로아제피노[4,5-b]인돌-2-일, 5,6,7,8-테트라히드로[1,7]나프티리딜, 1,2,3,4-테트라히드로[2,7]나프티리딜, 2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딜, 2,3-디히드로[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딜, 3,4-디히드로-2H-1-옥사[4,6]디아자나프탈레닐, 4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딜, 6,7-디히드로[5,8]디아자나프탈레닐, 1,2,3,4-테트라히드로[1,5]나프티리디닐, 1,2,3,4-테트라히드로[1,6]나프티리디닐, 1,2,3,4-테트라히드로[1,7]나프티리디닐, 1,2,3,4-테트라히드로[1,8]나프티리디닐, 1,2,3,4-테트라히드로[2,6]나프티리디닐 등이 포함된다.
"할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다. 바람직한 것은 플루오로, 클로로 또는 브로모이고, 보다 바람직한 것은 플루오로 또는 클로로이다.
"헤테로아로일"은 헤테로아릴기가 본원에 기재된 바와 같은 헤테로아릴-CO-기를 의미한다. 예시적 헤테로아로일기에는 티오페노일, 니코티노일, 피롤-2-일카르보닐, 1- 및 2-나프토일 및 피리디노일이 포함된다.
"헤테로아릴"은 약 5 내지 약 14개의 탄소 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 탄소 원자로 구성된 방향족 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계를 의미하는데, 상기 고리계에서 하나 이상의 탄소 원자는 탄소 이외의 헤테로원소(들), 예를 들어, 질소, 산소 또는 황이다. 상기 고리계의 고리의 바람직한 고리 크기는 약 5 내지 약 6개의 고리 원자를 포함한다. 헤테로아릴에는 헤테로아릴 잔기를 통해 결합될 때 본원에 정의된 융합 헤테로아릴시클로알케닐, 융합 헤테로아릴시클로알킬, 융합 헤테로아릴헤테로시클레닐 및 융합 헤테로아릴헤테로시클릴이 포함된다. "헤테로아릴"은 동일하거나 다를 수 있는, 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 "고리기 치환체"로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 앞의 접두사로서의 아자, 옥사 또는 티아의 지칭은 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자가 고리 원자로서 각각 존재한다는 것을 정의한다. 헤테로아릴의 질소 원자는 기본 질소 원자일 수 있고 임의로 상응하는 N-산화물로 산화시킬 수도 있다. 예시적 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴기에는 피라지닐, 티에닐, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피리다지닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 이미다조[1,2-a]피리딘, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 벤조푸라자닐, 아자인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 티에노피리딜, 티에노피리미딜, 피롤로피리딜, 이미다조피리딜, 벤조아자인돌릴, 1,2,4-트리아지닐, 벤즈티아졸릴, 푸라닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 1,3,4-티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐 및 트리아졸릴이 포함된다. 바람직한 헤테로아릴기는 피라지닐이다.
"헤테로아릴디아조"는 헤테로아릴기 및 아조기가 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴-아조-기를 의미한다.
"헤테로아릴리딜"은 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴로부터 유도된 이가 라디칼을 의미한다. 구체적으로, 헤테로아릴리딜 라디칼은 임의로 치환되는 피리디네딜이다.
"헤테로아릴술포닐카르바모일"은 헤테로아릴기가 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴-S02-NH-C(=0)-기를 의미한다.
"헤테로시클레닐"은 약 3 내지 약 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 탄소 원자로 구성된 비-방향족 모노시클릭 또는 멀티시클릭 탄화수소 고리계를 의미하는데, 상기 고리계에서 하나 이상의 탄소 원자는 탄소 이외의 헤테로원소(들), 예를 들어, 질소, 산소 또는 황이고 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-질소 이중 결합을 함유한다. 상기 고리계의 고리의 바람직한 고리 크기는 약 5 내지 약 6개의 고리 원자를 포함하고, 이러한 바람직한 고리 크기는 "저급"이라고도 부른다. 헤테로시클레닐에는 헤테로시클레닐 잔기를 통해 결합될 때 본원에 정의된 융합 아릴헤테로시클레닐 및 융합 헤테로아릴헤테로시클레닐이 포함된다. 헤테로시클레닐 앞의 접두사로서의 아자, 옥사 또는 티아의 지칭은 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자가 고리 원자로서 각각 존재한다는 것을 정의한다. 임의로, 헤테로시클레닐 동일하거나 다를 수 있는, 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 "고리기 치환체"로 치환될 수 있다. 헤테로시클레닐의 질소 원자는 기본 질소 원자일 수 있다. 헤테로시클레닐의 질소 또는 황 원자는 임의로 상응하는 N-산화물, S-산화물 또는 S,S-이산화물로 산화시킬 수도 있다. 예시적 모노시클릭 아자헤테로시클레닐기에는 1,2,3,4-테트라히드로히드로피리딘, 1,2-디히드로피리딜, 1,4-디히드로피리딜, 1,2,3,6-테트라-히드로피리딘, 1,4,5,6-테트라히드로피리미딘, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 2-이미다졸리닐, 2-피라졸리닐 등이 포함된다. 예시적 옥사헤테로시클레닐기에는 3,4-디히드로-2H-피란, 디히드로푸라닐 및 플루오로디히드로푸라닐이 포함된다. 예시적 멀티시클릭 옥사헤테로-시클레닐기는 7-옥사비시클로[2.2.1]헵테닐이다. 예시적 모노시클릭 티아헤테로시클레닐 고리에는 디히드로티오페닐 및 디히드로티오피라닐이 포함된다.
"헤테로시클릴"은 약 3 내지 약 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 탄소 원자로 구성된 비-방향족 포화 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계를 의미하는데, 상기 고리계에서 하나 이상의 탄소 원자는 탄소 이외의 헤테로원소(들), 예를 들어, 질소, 산소 또는 황이다. 상기 고리계의 고리의 바람직한 고리 크기는 약 5 내지 약 6개의 고리 원자를 포함하고, 이러한 바람직한 고리 크기는 "저급"이라고도 부른다. 헤테로시클릴에는 헤테로시클릴 잔기를 통해 결합될 때 본원에 정의된 융합 아릴헤테로시클릴 및 융합 헤테로아릴헤테로시클릴이 포함된다. 헤테로시클릴 앞의 접두사로서의 아자, 옥사 또는 티아의 지칭은 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자가 고리 원자로서 각각 존재한다는 것을 정의한다. 임의로, 헤테로시클릴은 동일하거나 다를 수 있는, 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 "고리기 치환체"로 치환될 수 있다. 헤테로시클릴의 질소 원자는 기본 질소 원자일 수 있다. 헤테로시클릴의 질소 또는 황 원자는 임의로 상응하는 N-산화물, S-산화물 또는 S,S-이산화물로 산화시킬 수도 있다. 예시적 모노시클릭 헤테로시클릴 고리에는 피페리딜, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 1, 3-디옥솔라닐, 1,4-디옥사닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로티오피라닐 등이 포함된다.
"수화물"은 용매 분자(들)이 H2O인 용매화물을 의미한다.
"N-옥시숙신이미드"는 화학식을 갖는 잔기를 의미한다.
"N-산화물"은 화학식을 갖는 잔기를 의미한다.
"환자"에는 인간 및 다른 포유동물 둘다가 포함된다.
"제약학적으로 허용되는 염"은 상대적으로 무독성인, 본 발명의 화합물의 무기 및 유기 산부가염 및 염기부가염을 말한다. 이러한 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 과정 동안 제자리에서 제조할 수 있다. 구체적으로, 산부가염은 유리 염기 형태의 정제된 화합물을 적당한 유기산 또는 무기산과 따로 반응시키고, 이로써 형성된 염을 단리함으로써 제조할 수 있다. 예시적 산부가염에는 브롬산염, 염산염, 황산염, 중황산염, 인산염, 질산염, 아세트산염, 옥살레이트, 발레레이트, 올레에이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 보레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락티오바이오네이트, 술파메이트, 말로네이트, 살리실레이트, 프로피오네이트, 메틸렌-비스-β-히드록시나프토에이트, 젠티세이트, 이세티오네이트, 디-p-톨루오일타르트레이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 시클로헥실술파메이트 및 퀴나테슬라우릴술포네이트 염 등이 포함된다. 예를 들어, 본 명세서에 포함되는 것으로 하는 문헌 [S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts,"J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977)]을 참조한다. 또한, 염기부가염은 산 형태의 정제된 화합물을 적당한 유기 염기 또는 무기 염기와 따로 반응시키고, 이로써 형성된 염을 단리함으로써 제조할 수 있다. 염기부가염에는 제약학적으로 허용되는 금속 및 아민 염이 포함된다. 적당한 금속 염에는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 바륨, 아연, 마그네슘 및 알루미늄 염이 포함된다. 나트륨 및 칼륨 염이 바람직하다. 적당한 무기 염기부가염은 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화알루미늄, 수산화리튬, 수산화마그네슘, 수산화아연을 포함하는 금속 염기로부터 제조한다. 적당한 아민 염기 부가염은 안정한 염을 형성하기에 충분한 염기도를 갖는 아민, 바람직하게는 낮은 독성 및 의약 용도에 대한 만족성 때문에 종종 약물 화학적으로 사용되는 아민, 예를 들어, 암모니아, 에틸렌디아민, N-메틸-글루카민, 라이신, 아르기닌, 오르니틴, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 디에탄올아민, 프로카인, N-벤질페네틸아민, 디에틸아민, 피페라진, 트리스(히드록시메틸)-아미노메탄, 테트라메틸암모늄 히드록사이드, 트리에틸아민, 디벤질아민, 에펜아민, 데히드로아비에틸아민, N-에틸피페리딘, 벤질아민, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민, 기본 아미노산, 예컨대, 라이신 및 아르기닌, 및 디시클로헥실아민 등을 포함하는 아민으로부터 제조한다.
"고리기 치환체"는 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아실 또는 그의 티옥소 동족체, 시클릴카르보닐 또는 그의 티옥소 동족체, 아로일 또는 그의 티옥소 동족체, 헤테로아로일 또는 그의 티옥소 동족체, 아실옥시, 시클릴카르보닐옥시, 아로일옥시, 헤테로아로일옥시, 할로, 니트로, 시아노, 카르복시 (산), 산 생체등비체, 알콕시카르보닐, 시클릴옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 헤테로아릴옥시카르보닐, 알킬술포닐, 시클릴술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 알킬술피닐, 시클릴술피닐, 아릴술피닐, 헤테로아릴술피닐, 알킬티오, 시클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 시클릴, 아릴디아조, 헤테로아릴디아조, 티올, Y1Y2N-, Y1Y2NC(O)-, YlY2NC(O)0-, YlY2NC(0)NY3- 및 YlY2NSO2-를 포함하는 방향족 또는 비-방향족 고리계에 부착된 치환체를 의미하는데, 여기서, Yl, Y2및 Y3는 독립적으로 수소, 임의로 치환되는 알킬, 임의로 치환되는 아릴 또는 임의로 치환되는 헤테로아릴이거나, 또는 치환체가 Y1Y2N-인 경우, Y1및 Y2중 하나는 본원에 정의된 바와 같은 아실, 시클릴카르보닐, 아로일, 헤테로아로일, 알콕시카르보닐, 시클릴옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐 또는 헤테로아릴옥시카르보닐일 수 있고, Y1및 Y2중 나머지 하나는 앞서 정의한 바와 같거나, 또는 치환체가 Y1Y2NC(O)-, YlY2NC(O)0-, YlY2NC(0)NY3- 및 YlY2NSO2-인 경우, Y1및 Y2는 이들이 결합되는 N 원자를 통해 결합하여 4 내지 7원의 아자헤테로시클릴 또는 아자헤테로시클레닐을 형성할 수도 있다. 고리계가 포화되어 있거나 부분 포화되어 있는 경우, "고리기 치환체"에는 메틸렌(H2C=), 옥소 (O=) 및 티옥소 (S=)도 포함된다. 산성/아미드 고리기 치환체는 카르복시 (산), 산 생체등비체 또는 YlY2NCO-이다. 비-산성 극성 고리기 치환체는 히드록시, 옥소 (0=), 티옥소 (S=), 아실 또는 그의 티옥소 동족체, 시클릴카르보닐 또는 그의 티옥소 동족체, 아로일 또는 그의 티옥소 동족체, 헤테로아로일 또는 그의 티옥소 동족체, 알콕시카르보닐, 시클릴옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 헤테로아릴옥시카르보닐, 아실옥시, 시클릴카르보닐옥시, 아로일옥시, 헤테로아로일옥시, 알킬술포닐, 시클릴술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 알킬술피닐, 시클릴술피닐, 아릴술피닐, 헤테로아릴술피닐, 티올, YlY2N-, YlY2NC(O)-, YlY2NC(O) O-, YlY2NC(0)NY3- 또는 YlY2NS02-이다.
"용매화물"은 하나 이상의 용매 분자와 본 발명의 화합물의 물리적 결합체를 의미한다. 이 물리적 결합은 수소 결합이 포함된다. 일부 예에서, 용매화물은 예컨대, 하나 이상의 용매 분자가 결정형 고상물의 결정 격자에 혼입되는 경우 단리할 수 있을 것이다. "용매화물"에는 용액-상 및 단리할 수 있는 용매화물 둘다가 포함된다. 예시적 용매화물에는 수화물, 에탄올레이트, 메타놀레이트 등이 포함된다.
용어 "수성 메탄올"은 메탄올과 물의 혼합물, 바람직하게는 약 40% 내지 약 60%의 물을 포함하는 메탄올, 보다 바람직하게는 약 1:1의 메탄올과 물의 혼합물을 말한다.
실시양태
본 발명의 제1 실시양태에서, N1 또는 N2 위치에서 아실화된 모노아실화 글리코펩티드의 제조 방법을 제공한다. 상기 방법은 A82846A, A82846B, A82846C 및 PA-42867A로 구성된 군으로부터 선택되는 모 글리코펩티드를, 디메틸술폭사이드 중에서 N-아실히드록시숙신이미드 및 N-아실-히드록시프탈이미드로부터 선택되는 활성화 에스테르로 아실화시켜 모노아실화 글리코펩티드를 생성시키는 것을 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 활성화 에스테르는 하기 화학식 Ia의 N-아실-히드록시숙신이미드이다.
상기 식에서,
Ro는 C2-C13알카노일 또는 하기 화학식 Ia'의 기이고;
m은 0 내지 15의 정수이고, n은 0, 1 또는 2이고 (단, m + n은 0이 아님);
Ra는 H, 할로, C1-C8알킬, C1-C8알콕시, -NH2, -NH(C1-C3알킬) 또는 -N((C1-C3)알킬)2이다.
또다른 바람직한 실시양태에서, 모노아실화 글리코펩티드는 하기 화학식 I의 화합물이다.
상기 식에서,
X 및 Y는 독립적으로 수소 또는 클로로이고;
R1은 C2-C13알카노일 또는 하기 화학식 Ia'의 기이고
<화학식 Ia'>
R2는 H이고;
m은 0 내지 15의 정수이고, n은 0, 1 또는 2이고 (단, m + n은 0이 아님);
Ra는 H, 할로, C1-C8알킬, C1-C8알콕시, -NH2, -NH(C1-C3알킬) 또는 -N((C1-C3)알킬)2이다.
또다른 바람직한 실시양태에서, 모노아실화 글리코펩티드는 하기 화학식 II의 화합물이다.
상기 식에서,
X 및 Y는 독립적으로 수소 또는 클로로이고;
R1은 수소이고;
R2는 C2-C13알카노일 또는 하기 화학식 Ia'의 기이고;
<화학식 Ia'>
m은 0 내지 15의 정수이고, n은 0, 1 또는 2이고 (단, m + n은 0이 아님);
Ra는 H, 할로, C1-C8알킬, C1-C8알콕시, -NH2, -NH(C1-C3알킬) 또는 -N((C1-C3)알킬)2이다.
본 발명의 제2 실시양태에서, N3 위치에서 아실화된 모노아실화 글리코펩티드의 제조 방법을 제공한다. 상기 방법은 A82846A, A82846B, A82846C 및 PA-42867A로 구성된 군으로부터 선택되는 모 글리코펩티드를, 수성 메탄올 중에서 N-아실히드록시숙신이미드 및 N-아실-히드록시프탈이미드로부터 선택되는 활성화 에스테르로 아실화시켜 모노아실화 글리코펩티드를 생성시키는 것을 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 수성 메탄올은 약 40 내지 약 60%의 물을 포함한다.
보다 바람직한 실시양태에서, 수성 메탄올은 약 1:1의메탄올과 물로 구성된 혼합물이다.
또다른 바람직한 실시양태에서, 활성화 에스테르는 하기 화학식 Ia의 N-아실-히드록시숙신이미드이다.
<화학식 Ia>
상기 식에서, Ro는 C2-C13알카노일 또는 하기 화학식 Ia'의 기이고;
<화학식 Ia'>
m은 0 내지 15의 정수이고, n은 0, 1 또는 2이고 (단, m + n은 0이 아님);
Ra는 H, 할로, C1-C8알킬, C1-C8알콕시, -NH2, -NH(C1-C3알킬) 또는 -N((C1-C3)알킬)2이다.
또다른 바람직한 실시양태에서, 모노아실화 글리코펩티드는 하기 화학식 III의 화합물이다.
상기 식에서,
X 및 Y는 독립적으로 수소 또는 클로로이고;
R3는 C2-C13알카노일 또는 하기 화학식 Ia'의 기이고;
<화학식 Ia'>
m은 0 내지 15의 정수이고, n은 0, 1 또는 2이고 (단, m + n은 0이 아님);
Ra는 H, 할로, C1-C8알킬, C1-C8알콕시, -NH2, -NH(C1-C3알킬) 또는 -N((C1-C3)알킬)2이다.
본 발명의 제3 실시양태에서, 하기 화학식 IV의 N-모노아실화 글리코펩티드 및 제약학적으로 허용되는 그의 염이 제공된다.
상기 식에서,
X 및 Y는 독립적으로 수소 또는 클로로이고;
R1, R2및 R3는 독립적으로 H, C2-C13알카노일 또는 하기 화학식 Ia'의 기이고, R1, R2및 R3중 둘은 수소이고;
<화학식 Ia'>
m은 0 내지 15의 정수이고, n은 0, 1 또는 2이고 (단, m + n은 0이 아님);
Ra는 H, 할로, C1-C8알킬, C1-C8알콕시, -NH2, -NH(C1-C3알킬) 또는 -N((C1-C3)알킬)2이다.
바람직한 실시양태에서, 모노아실화 글리코펩티드는 하기 화학식 I의 화합물 및 제약학적으로 허용되는 그의 염이다.
<화학식 I>
상기 식에서,
X 및 Y는 독립적으로 수소 또는 클로로이고;
R1은 C2-C13알카노일 또는 하기 화학식 Ia'의 기이고
<화학식 Ia'>
R2는 H이고;
m은 0 내지 15의 정수이고, n은 0, 1 또는 2이고 (단, m + n은 0이 아님);
Ra는 H, 할로, C1-C8알킬, C1-C8알콕시, -NH2, -NH(C1-C3알킬) 또는 -N((C1-C3)알킬)2이다.
또다른 바람직한 실시양태에서, 모노아실화 글리코펩티드는 하기 화학식 II의 화합물 및 제약학적으로 허용되는 그의 염이다.
<화학식 II>
상기 식에서,
X 및 Y는 독립적으로 수소 또는 클로로이고;
R1은 수소이고;
R2는 C2-C13알카노일 또는 하기 화학식 Ia'의 기이고;
<화학식 Ia'>
m은 0 내지 15의 정수이고, n은 0, 1 또는 2이고 (단, m + n은 0이 아님);
Ra는 H, 할로, C1-C8알킬, C1-C8알콕시, -NH2, -NH(C1-C3알킬) 또는 -N((C1-C3)알킬)2이다.
또다른 바람직한 실시양태에서, 모노아실화 글리코펩티드는 하기 화학식 III의 화합물 및 제약학적으로 허용되는 그의 염이다.
<화학식 III>
상기 식에서,
X 및 Y는 독립적으로 수소 또는 클로로이고;
R3는 C2-C13알카노일 또는 하기 화학식 Ia'의 기이고;
<화학식 Ia'>
m은 0 내지 15의 정수이고, n은 0, 1 또는 2이고 (단, m + n은 0이 아님);
Ra는 H, 할로, C1-C8알킬, C1-C8알콕시, -NH2, -NH(C1-C3알킬) 또는 -N((C1-C3)알킬)2이다.
보다 바람직한 실시양태에서, Ro, R1, R2또는 R3중 어느 하나는 4-페닐벤조일, 4-(4'클로로페닐)벤조일, 4-옥틸옥시벤조일, 옥타노일 및 8-페닐옥타노일로부터 선택된다.
본 발명의 제4 실시양태에서, 제약학적으로 허용되는 담체와 함께, 화학식 I 내지 IV 중 어느 하나로 나타내는, 제약학적으로 허용되는 양의 N-모노아실화 글리코펩티드를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 제5 실시양태는 스타필로코쿠스에 의한 감염을 치료하기 위한 화학식 I 내지 IV 중 어느 하나의 N-모노아실화 글리코펩티드 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염의 용도를 제공한다.
바람직한 실시양태에서, 스타필로코쿠스는 코아귤라제(응고효소)-음성 균주이다.
본 발명의 제6 실시양태는 스타필로코쿠스에 의한 감염의 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I 내지 IV 중 어느 하나의 N-모노아실화 글리코펩티드 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염의 용도를 제공한다.
바람직한 실시양태에서, 스타필로코쿠스는 코아귤라제(응고효소)-음성 균주이다.
본 발명의 제7 실시양태는 화학식 I 내지 IV 중 어느 하나로 나타내는, 생장-제어 유효량의 N-모노아실화 글리코펩티드 항생제를 이 항생제의 항미생물 활성에 민감한 미생물이 존재하는 위치에 제공하는 것을 포함하는, 상기 미생물의 생장 제어 방법을 제공한다.
제8 실시양태는 화학식 I 내지 IV 중 어느 하나로 나타내는, 생장-제어 유효량의 N-모노아실화 글리코펩티드 항생제를 이 항생제의 항미생물 활성에 민감한 미생물과 접촉시키는 것을 포함하는, 상기 미생물의 생장 제어 방법을 제공한다.
본 발명은 본원에 기재된 특정 실시양태와 바람직한 실시양태의 모든 조합도 포함한다.
본 발명의 화합물의 제조
다양한 아미노산 아실화 조건을 이용한 다수의 시도 후, 본 발명자들은 모 글리코펩티드를 DMSO 중에서 N-아실히드록시숙신이미드 또는 N-아실히드록시프탈이미드와 같은 활성화 에스테르로 아실화시킴으로써 A82846A, A82846B, A82846C 또는 PA-42867-A와 같은 A82846 글리코펩티드의 N1 또는 N2 위치를 선택적으로 아실화시킬 수 있음을 발견하였다. 별법으로, 모 글리코펩티드가 수성 메탄올 중에서 N-아실-히드록시숙신이미드 또는 N-아실히드록시프탈이미드와 같은 활성화 에스테르로 아실화되는 경우, N3 위치는 선택적으로 아실화된다.
이러한 활성화 에스테르에 대한 일반적인 논의에 대해서는 문헌 (M. Bodanszky in "Principles of Peptide Synthesis," pp.3235, Springer-Verlag, 1984)을 참조한다. 본 발명자들은 N-아실히드록시숙신이미드 또는 N-아실히드록시프탈이미드가 DMSO 또는 수성 메탄올 혼합물과 같은 특정한 용매에서 선택적인 아실화를 제공한다는 것을 발견하였다. N-아실히드록시숙신이미드 또는 N-아실히드록시프탈이미드 활성화 에스테르는 당업자에게 잘 공지되어 있는 표준 산/알코올 축합법을 이용하여 제조한다 [예를 들어, 문헌 (M. Bodanszky and A. Bodanszky in "The Practice of Peptide Shnthesis, "Springer-Verlag, pp. 124-125, 1984)을 참조함).
A82846 글리코펩티드 동족체 (A82846A, A82846B, A82846C 및 PA-42867-A)는 당분야에 잘 공지되어 있는 표준 방법을 이용하여 제조할 수 있다 (예를 들어, 미국 특허 제4,946,941호; 유럽 특허 제265,071호 및 유럽 특허 제231,111호를 참조함).
N-아실히드록시숙신이미드 또는 N-아실히드록시프탈이미드와 글리코펩티드의 반응은 일반적으로 적당한 특정 용매 중에서 약 50 내지 약 110℃ (바람직하게는 약 60 내지 80℃)의 온도에서 약 15 내지 24 시간 (바람직하게는 16 내지 20 시간) 동안 수행한다. 온도 및 반응 시간은 출발 물질의 용해도에 따라 변할 수 있다. DMSO가 용매로 사용되는 경우, 디메틸포름아미드 (DMF)도 약 40% 이하의 양으로 보조 용매로서 존재할 수 있다. 그러나, DMF만으로는 현저한 양의 원하는 아실화 생성물을 얻지 못한다. 활성화 에스테르 대 글리코펩티드의 비율은 통상 약 2:1 내지 약 3:1이다.
아실화 생성물은 당분야에 공지된 방법, 예를 들어, pH 3의 인산염 완충액 및 아세토니트릴을 사용하는 역상 HPLC 조건을 이용하여 단리할 수 있다. 단리된 생성물은 그 자체로 사용될 수 있거나, 제약학적으로 허용되는 그의 염 또는 용매화물의 형태로 사용될 수 있다. 하기 실시예에서는 A82846A, A82846B, A82846C 또는 PA-42967-A 글리코펩티드의 N1 위치 또는 N2 위치 중 한 위치, 또는 N3 위치를 선택적으로 아실화시키기 위한 일반적인 반응 조건을 설명한다.
달리 명시하지 않는 한, 모든 화학물질은 알드리치 케미칼사 (Milwaukee, WI), 시그마 및 당업자에게 잘 알려진 다른 시판 공급원과 같은 시판 공급자로부터 구입할 수 있다.
분석 시험 방법
고속 원자 충격 질량 분광법 (FAB-MS)을 이용하여 정제된 생성물에 대한 아실화 부위를 결정하였다 [예를 들어, 문헌 (Nagarajan, R., et al., J. Antibiotics, 41, 1430-1438 (1988); and Roberts, G. D., et al., J. Antibiotics, 38, 713-720 (1985))을 참조함]. 분자 이온의 관찰은 원하는 아실화 유도체가 얻어졌다는 것을 나타내고, 이어서 단편화 패턴을 이용하여 하기 표 I에 따른 아실화 부위를 결정하였다.
아실화 부위 N1 N2 N3
분자 이온 1591.5 + R-H 1591.5 + R-H 1591.5 + R-H
단편 1591.5 - S1-S2 1591.5 + R-S11591.5 - S3 1591.5 + R-S1-S31591.5 + R-S1-S2-S3
다른 단편이 각 위치이성질체성 아실 유도체에 대해 관찰되지만, 이들은 각각에 대해 관찰된 특이한 단편(들)을 나타낸다.
S1, S2 및 S3는 상기 구조에서 화살표로 표시된 당 잔기를 나타낸다. N1, N2 및 N3는 아실화 부위를 나타낸다.
HPLC 방법
분석: 워터 μ본다팩(Bondapak) C18컬럼(3.9 x 300 mm)를 사용한 분석 HPLC 및 280 nm에서의 UV 검출로 반응을 모니터링하였다. 30분에 걸친 5% CH3CN : 95% 완충액 내지 80% CH3CN : 20% 완충액의 선형 구배로 용출하였다. 완충액은 H3PO4에의해 pH 3에 맞춰진, 물 중의 0.5% 트리에틸아민이었다.
제조 (조건 A); 워터 노바-팩(Nova-Pak) 컬럼(40 x 300 mm)을 사용한 제조 HPLC 및 280 nm에서의 UV 검출로 조 반응 혼합물을 정제하였다. 30분에 걸친 5% CH3CN : 95% 완충액 내지 80% CH3CN : 20% 완충액의 선형 구배로 용출하였다. 완충액은 H3PO4에 의해 pH 3에 맞춰진, 물 중의 0.5% 트리에틸아민이었다. 그 후, 워터 C18셉-팩(Sep-Pak) (10 cc)으로 원하는 분획을 탈염시킨 후 동결건조하였다.
반-제조 (조건 B): 조박스(Zorbax) C18컬럼(21.2 mm x 25 cm)을 사용한 반-제조 HPLC 및 280 nm에서의 UV 검출로 불순물을 정제하였다. 30분에 걸친 5% CH3CN : 95% 완충액 내지 80% CH3CN : 20% 완충액의 선형 구배로 용출하였다. 완충액은 H3PO4에 의해 pH 3에 맞춰진, 물 중의 0.5% 트리에틸아민이었다. 그 후, 워터 C18셉-팩(Sep-Pak) (10 cc)으로 원하는 분획을 탈염시킨 후 동결건조하였다.
실시예 1 및 2
실시예 1 및 2에는 N1 및 N2 위치 각각을 선택적으로 아실화시키는 방법이 기재되어 있다.
4'-N-옥타노일-A82846B (R 1 이 n-옥타노일이고; X 및 Y가 Cl인 경우의 화합물 I) 및 6'-N-옥타노일-A82846B (R 2 가 n-옥타노일이고; X 및 Y가 Cl인 경우의 화합물 II)의 제조:
A82846B (390 mg, 0.245 mmol)를 DMSO (40 ml)에 용해시키고 숙시닐 옥타노에이트 (127 mg, 0.527 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 75℃에서 17시간 동안 가열시켰다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 (500 ml)로 희석하고, 동결건조시켜 고상물을 수득하였다. 조 물질을 1 : 1의 CH3CN : H20 (15 ml)에 다시 용해시키고 제조 HPLC (조건 A)로 정제하였다. 분석 HPLC로 측정시 원하는 분획을 진공 하에 3 ml까지 농축하고 탈염시켰다. 동결건조 후, 4'-N-옥타노일-A82846B (7 mg, 0.0041 mmol, 1.7%)를 백색 분말로서 수득하였다. FAB-MS: 1719.7
6'-N-옥타노일-A82846B은 불순물로서 수득하여 반-제조 HPLC (조건 B)로 다시 정제하였다. 분석 HPLC로 측정시 원하는 분획을 진공 하에 3 ml까지 농축하고 탈염시켰다. 동결건조 후, 6'-N-옥타노일-A82846B (3 mg, 0.0017 mmol, 0.7%)를 백색 분말로서 수득하였다. FAB-MS: 1718.5
실시예 3
실시예 3에는 N3 위치를 선택적으로 아실화시키는 방법이 기재되어 있다.
1'-N-옥타노일-A82846B (R 3 가 n-옥타노일이고; X 및 Y가 Cl인 경우의 화합물 III)의 제조:
A82846B (235 mg, 0.148 mmol)를 1 : 1의 H20 : MeOH (22 ml)에 용해시키고, 숙시닐 옥타노에이트 (93 mg, 0.386 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 75℃에서 19시간 동안 가열시켰다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축하여 고상물을 수득하였다. 조 물질을 1 : 1의 CH3CN : H20 (15 ml)에 다시 용해시키고 제조 HPLC (조건 A)로 정제하였다. 분석 HPLC로 측정시 원하는 분획을 진공 하에 3 ml까지 농축하고 탈염시켰다. 동결건조 후, 1'-N-옥타노일-A82846B (30 mg, 0.0175 mmol, 11.8%)를 백색 분말로서 수득하였다. FAB-MS: 1719.4
상응하는 N1, N2 및 N3 치환 4-페닐벤조일, 4-(4'-클로로페닐)-벤조일, 4-n-옥타녹시벤조일 및 8-페닐-n-옥타노일 유도체도 실시예 1 내지 3에 기재된 것과 동일한 방법을 이용하여 제조하였다 (하기 표 II 참조).
약리 실험
본 발명의 화합물은 시험관내에서 그람-양성 병원성 박테리아에 대한 활성을 나타내었다. 본 발명의 항박테리아 활성은 표 III 및 IV에 기재되어 있다. 최소 억제 농도 (MIC)는 표준 브로쓰 미세희석 분석법을 이용하여 측정하였다. 표 IV는표준 브로쓰 미세희석 분석법으로 측정했을 때의 기하 평균 MIC (mcg/mL)을 사용하여 반코마이신-내성 엔테로코쿠스 (엔테로코쿠스 패시움 (enterococcus faecium))에 대한 실례 화합물의 활성과 반코마이신-민감성 엔테로코쿠스 (엔테로코쿠스 패칼리스 (enterococcus faecalis)에 대한 실례 화합물의 활성을 비교한 것이다.
항미생물 활성의 분석은 NCCLS (National Committee for Clinical Laboratories Standards, 1990, Approved standard M7-A2, 호기적으로 생장하는 박테리아에 대한 항미생물 민감성 시험용 희석 방법, 제2판, Villanova PA)에 기재된 미세브로쓰 민감성 시험 방법을 이용하여 수행하였다. 엔테로코쿠스의 시험을 위해서는 뇌-심장 관주 배지 (BHI)를 사용하였고, 다른 박테리아를 위해서는 NCCLS 권장 배지를 사용하였다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 스타필로코쿠스 (메티실린-내성 및 반코마이신-중간성 스타필로코쿠스 아우레우스 균주를 포함함) 및 엔테로코쿠스 (반코마이신-내성 엔테로코쿠스 및 반코마이신-민감성 단리물을 포함함) 둘다에 대한 활성을 갖는다. 반코마이신-중간성 스타필로코쿠스 아우레우스 (VISA) 균주에 대한 논의는 예를 들어, 문헌 [F. C. Tenover, M. V. Lancaster, N. C. Hill, C. D. Steward, S. A. Stocker, G. A. Hancock, C. M. O'hara, N. C. Clark, and K. Hiramatsu, "Characterization of staphylococci with reduced susceptibilities to vancomycin and other glycopeptides, "J. Clinical Microbiol. 36 (4), 1020-1027 (1998)]을 참조한다. 본 발명의 화합물은 구체적으로 스타필로코쿠스, 특히, 코아귤라제-음성 스타필로코쿠스 (즉, 비-아우레우스 균주)에 대한 활성을 나타내었다. 따라서, 본 발명의 화합물은 특히, 공지된 치료법에 대한 내성을 보이는 감염에 유용한 대체 치료법을 제공한다.
따라서, 본원에 기재된 방법에 의해 제조되는 아실화 글리코펩티드 화합물은 반코마이신-내성 및 반코마이신-민감성 엔테로코쿠스뿐만 아니라 메티실린-내성 스타필로코쿠스에 의한 감염을 치료하는 데 유용하다. 상기 화합물은 특히 스타필로코쿠스, 보다 구체적으로 코아귤라제-음성 스타필로코쿠스 균주에 의한 감염을 치료하는 데 유용하다. 따라서, 상기 아실화 글리코펩티드 화합물 (제제를 포함함)은 본원에 기재된 치료 용도를 위한 약제의 제조에 유용하다.
본원에 개시된 조성물도 본원에 기재된 N-모노아실화 글리코펩티드 항생제의 항미생물 활성에 민감한 미생물의 생장을 제어하는 데 사용할 수 있다. "생장 제어"란 미생물의 생장을 지연시키거나 억제하거나, 정지시키거나, 또는 미생물을 사멸시키는 것을 의미한다. 이는 임의의 특정한 위치 또는 환경에 있는 미생물의 존재에 의해 야기되는 부작용을 감소시킨다. 이 조성물은 통상적인 방법으로 제형화할 수 있고, 담체, 희석제, 불활성 물질, 계면활성제, 용매 및 당분야에 잘 알려진다른 첨가제와 같은 제형화 보조제를 함유할 수 있다. 제약학적으로 허용되는 담체는 예를 들어, 문헌 (The Pharmacopeia of the United States and the National Formulary)에 개시되어 있다. 이 제제를 사용하여, 항생제, 항진균제 등과 같은 다른 항미생물 물질과 함께 또는 단독으로 본 발명의 N-아실화 글리코펩티드 항생제를 제조할 수도 있다. 본 발명의 펩티드 및 금속 이온과 함께 사용할 수 있는 다수의 통상적인 항생제 및 항진균제는 당분야에 공지되어 있다.
미생물의 생장을 제어하기 위한 본 발명의 방법은 다양한 방식으로 수행할 수 있다. 단독으로, 또는 다른 활성 성분, 담체, 희석제 또는 당분야에 공지된 다른 첨가제 (다른 항미생물제를 포함함)와의 혼합물 형태로 본원에 기재된 N-모노아실화 글리코펩티드 항생제 및 조성물을 원치않는 미생물이 존재하는 위치에 직접 적용할 수 있다. 상기 위치는 불활성 표면, 포유동물의 표면 또는 식물의 표면일 수 있다. 불활성 표면에는 예를 들어, 의료 장비 및 수술용 장비, 실험실 벤치 탑, 입원실 및 병원 수술실 장비, 벽, 바닥 및 싱크의 표면이 포함된다.
또한, 본원의 또다른 발명은 화학식 I 내지 IV 중 어는 하나로 나타내는 제약학적 유효량의 화합물을, 스타필로코쿠스 감염을 앓거나 스타필로코쿠스에 잘 감염되는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법에 관한 것이다. 본원에서 스타필로코쿠스 감염을 치료한다고 말하는 것은 확립된 급성 또는 만성 스타필로코쿠스 감염 환자를 본질적으로 치유하거나, 상기 감염의 정도(양)를 억제하거나 상기 감염과 관련된 생리학적 증상을 완하시키기 위한 확립된 급성 또는 만성 스타필로코쿠스 감염 또는 이와 관련된 생리학적 증상의 치료뿐 아니라 상기 감염을 방지하거나 막기 위한 예방학적 치료를 포함하는 것으로 이해해야 한다. "유효량"은 과도한 독성, 염증, 알레르기 반응 없이 인간 및 다른 포유동물의 세포와 접촉시키는 데 사용하기에 적합한, 논리적인 생물학적 판단 범위 내에서 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 말하고, 스타필로코쿠스 감염을 치료하여 원하는 치료 효과를 얻는 데 있어서 적당한 이점/위험 비율과 균형을 이룬다.
본원에 기재된 생리학적 조건에는 항-스타필로코쿠스 치료가 보장되는, 모든 가능한 임상적 환경은 아니지만 몇몇 가능한 임상적 환경이 포함된다. 이 분야에 숙련된 자들은 항-스타필로코쿠스 치료를 요하는 환경을 잘 알고 있다.
본 발명의 특정한 측면은 단독으로 투여할 수 있을 뿐 아니라 제약 조성물의 형태로도 투여되는 본 발명에 따른 화합물을 제공한다. "제약 조성물"은 화학식 I 내지 IV 중 어느 하나의 화합물, 및 제약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 코팅제, 보조제, 부형제 또는 비히클, 예를 들어, 방부제, 충전제, 붕해제, 습윤제, 유화제, 에멀젼 안정화제, 현탁화제, 등장제, 감미료, 향미제, 방향제, 착색제, 항박테리아제, 항진균제, 다른 치료제, 활제, 흡수 지연제 또는 촉진제, 및 분산제를 포함하는 군으로부터 투여 방식 및 투여형의 성질에 따라 선택되는 1종 이상의 성분을 포함하는 조성물을 의미한다. 상기 조성물은 정제, 환제, 과립제, 산제, 수성 용액제 또는 현탁액제, 주사가능한 용액제, 엘릭시르 또는 시럽제의 형태로 제공할 수 있다. 현탁화제의 예에는 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴라옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정형 셀룰로스, 알루미늄 메타히드록사이드, 벤토나이트, 아가-아가 및 트라가칸쓰, 또는 이들 물질의 혼합물이 포함된다. 미생물의 작용을 막기 위한 항박테리아제 및 항진균제의 예에는 파라벤, 클로로부타놀, 페놀, 소르브산 등이 포함된다. 등장제의 예에는 당, 염화나트륨 등이 포함된다. 흡수를 지연하기 위한 흡수 지연제의 예에는 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴이 포함된다. 흡수를 상승시키기 위한 흡수 촉진제의 예에는 디메틸 술폭사이드 및 관련 동족체가 포함된다. 적당한 담체, 희석제, 용매, 비히클, 용해제, 유화제 및 에멀젼 안정화제의 예에는 물, 클로로포름, 슈크로스, 에탄올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 테트라히드로푸르푸릴 알코올, 벤질 벤조에이트, 폴리올, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, Tween (등록상표) 60, Span (등록상표) 80, 세토스테아릴 알코올, 미리스틸 알코올, 글리세릴 모노-스테아레이트 및 소듐 라우릴 술페이트, 소르비탄의 지방산 에스테르, 식물성 오일 (예컨대, 목화씨유, 땅콩유, 옥수수배유, 올리브유, 캐스터유 및 참깨유) 및 에틸 올레에이트 등과 같은 주사가능한 유기 에스테르, 또는 이들 물질의 적당한 혼합물이 포함된다. 부형제의 예에는 락토스, 유당, 소듐 시트레이트, 탄산칼슘, 디칼슘 포스페이트가 포함된다. 붕해제의 예에는 전분, 알긴산 및 일부 착물 실리케이트가 포함된다. 활제의 예에는 마그네슘 스테아레이트, 소듐 라우릴 술페이트, 탈크 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.
임의의 다른 항생제를 비롯한 다른 치료제를 본 발명의 화합물과 함께 사용할 수 있다.
화학식 I 내지 IV의 화합물을 제외하고 제약 조성물에 첨가되는 물질의 선택은 일반적으로 용해도과 같은 활성 화합물의 화학적 성질, 구체적인 투여 방식 및 제약 관행에서 관찰되는 규정에 따라 결정한다. 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 라우릴 술페이트 및 탈크와 같은 활제와 함께 사용되는, 락토스, 소듐 시트레이트, 탄산칼슘, 디칼슘 포스페이트와 같은 부형제, 및 전분, 알긴산 및 일부 착물 실리케이트와 같은 붕해제를 사용하여 정제를 제조할 수 있다.
제약 조성물은 정제, 환제, 과립제, 산제, 수성 용액제 또는 현탁액제, 주사가능한 용액제, 엘릭시르 또는 시럽과 같은 분류된 형태로 제공할 수 있다.
"액상 투여형"은 환자에게 투여되는 활성 화합물의 투여형이 액상형, 예를 들어, 제약학적으로 허용되는 에멀젼, 용액제, 현탁액제, 시럽 및 엘릭시르인 것을 의미한다. 활성 화합물 이외에, 액상 투여형은 용매, 용해제 및 유화제와 같은, 당분야에 통상 사용되는 불활성 희석제를 함유할 수 있다.
활성 화합물의 고상 조성물은 락토스 또는 유당뿐 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐 내의 충전제로도 사용할 수 있다.
수성 현탁액이 사용되는 경우, 수성 현탁액은 유화제 또는 현탁을 용이하게 하는 물질을 함유할 수 있다.
에멀젼 제약 조성물의 오일층은 공지된 방식으로 공지된 성분들로 구성될 수 있다. 상기 오일층은 단지 유화제 (에멀젼트로도 알려짐)를 포함할 수 있지만, 지방 또는 오일, 또는 지방 및 오일 둘다와 1종 이상의 유화제로 구성된 혼합물을 포함하는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 친수성 유화제는 안정화제로 작용하는 친지성 유화제와 함께 포함시킨다. 또한, 오일 및 지방 둘다를 포함시키는 것이 바람직하다. 더욱이, 안정화제(들)와 함께, 또는 안정화제(들) 없이 유화제는 유화 왁스를 구성하고, 오일 및 지방과 함께 크림 제제의 유성 분산상을 형성하는 유화 연고 베이스를 구성한다.
원하는 경우, 크림 베이스의 수층은 예를 들어, 30 중량% 이상의 폴리히드릭 알코올, 즉 두 개 이상의 히드록실기를 갖는 알코올, 예컨대, 프로필렌 글리콜, 부탄 1,3-디올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG400을 포함함) 및 그의 혼합물을 포함할 수 있다. 국소 제형은 바람직하게는 활성 성분이 피부 또는 다른 영향받은 영역에 흡수되거나 침투하는 것을 상승시키는 화합물을 포함할 수 있다.
제형화에 적합한 오일 또는 지방의 선택은 원하는 표면 성질을 달성하는 것을 기준으로 한다. 따라서, 크림은 바람직하게는 적당한 점조도를 갖는 비-광택성 비-염색성의 세척가능한 물질이어야 튜브 또는 다른 용기로부터의 노출을 피할 수 있다. 직쇄 또는 분지쇄 일염기성 또는 이염기성 알킬 에스테르, 예컨대, 디이소프로필 미리스테이트, 데실 올레에이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트, 2-에틸헥실 팔미테이트 또는 크로다몰 (Crodamol) CAP로 알려진 분지쇄 에스테르의 혼합물을 사용할 수 있다. 이들은 요구되는 성질에 따라 단독으로 사용할 수 있거나 배합물 형태로 사용할 수 있다. 또는, 백색 연질 파라핀 및(또는) 액상 파라핀 또는 미네랄 오일과 같은 고융점 지질을 사용할 수 있다.
실제로, 본 발명의 화합물/제약 조성물은 경구, 흡입, 직장, 비강, 협측, 설하, 질, 결장, 비경구 (피하, 근육내, 정맥내, 피내, 경막내 및 경막외를 포함함), 조내 및 복강내를 비롯한 국소 또는 전신 투여에 의해 인간 및 동물에게 적당한 제형으로 투여할 수 있다. 바람직한 경로는 예를 들어, 수용자의 상태에 따라 달라질 수 있음을 이해할 것이다.
"제약학적으로 허용되는 투여형"은 본 발명의 화합물의 투여형을 말하고, 예를 들어, 정제, 당의정, 산제, 엘릭시르, 시럽제, 액상 제제 (현탁액제를 포함함), 분무제, 흡입 정제, 로젠지, 에멀젼, 용액제, 과립제, 캡슐제 및 좌약제뿐만 아니라 리포좀 제제를 비롯한 주사용 액상 제제를 포함한다. 기술 및 제형은 일반적으로 문헌 (Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 최종판)에서 찾을 수 있다.
"경구 투여에 적합한 제형"은 예정된 양의 활성 성분을 함유하는 캡슐제, 카세제 또는 정제와 같은 분리된 유닛; 산제 또는 과립제; 수성 액체 또는 비-수성 액체 중의 용액제 또는 현탁액제; 또는 수중유 액상 에멀젼 또는 유중수 액상 에멀젼으로서 제공할 수 있다. 활성 성분은 볼루스, 연약 또는 페이스트로서 제공할 수도 있다.
정제는 임의로 1종 이상의 보조 성분과 함께 압착 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압착 정제는 적당한 기계에서 활성 성분을 분말 또는 과립과 같은 자유-유동 형태로 압착시키고, 임의로 결합제, 활제, 불활성 희석제, 방부제, 표면활성제 또는 분산제와 혼합함으로써 제조할 수 있다. 성형 정제는 보습된 분말 화합물과 불활성 액상 희석제의 혼합물을 적당한 기계에서 성형함으로써 제조할 수 있다.정제는 임의로 코팅하거나 금을 새길 수 있고, 내부의 활성 성분이 서서히 방출되거나 조절 방출되도록 제형화할 수 있다.
직장 투여용 고상 조성물에는 공지된 방법에 따라 제형화되어 있으며 본 발명의 1종 이상의 화합물을 함유하는 좌약제가 포함된다.
원하는 경우, 보다 효과적인 분산을 위해서, 화합물은 생체적합성 생분해성 중합체 매트릭스 (예를 들어, 폴리(d,1-락티드 코-글리콜라이드), 리포좀 및 마이크로스피어와 같은 서방출 또는 표적 전달 시스템 내에 마이크로캡슐화하거나 상기 서방출 또는 표적 전달 시스템에 부착시킬 수 있고, 2 주 이상의 기간 동안 화합물을 연속 서방출시키는 피하 또는 근육내 데포로 불리는 기술로 피하 또는 근육내로 주사할 수 있다. 화합물은 사용하기 직전에 예를 들어, 박테리아 보유 필터를 통해 여과하거나, 멸균수 또는 몇몇 다른 주사용 멸균 매질에 용해될 수 있는 멸균 고상 조성물의 형태로 멸균제를 혼입시켜 멸균할 수 있다.
"비강 또는 흡입 투여에 적합한 제형"은 환자에게 비강 투여되거나 흡입 투여되기에 적합한 형태의 제형을 의미한다. 제형은 예를 들어, (30 마이크론, 35 마이크론 등과 같은, 5 마이크론씩 증가하면서 20 내지 500 마이크론의 입자 크기를 포함하는) 1 내지 500 마이크론의 입자 크기를 갖는 분말 형태의 담체를 함유할 수 있다. 예를 들어, 비강 분무 또는 비강 투하에 의한 투여에 적합한, 담체가 액체인 제형에는 활성 성분의 수성 또는 유성 용액제가 포함된다. 에어로졸 투여에 적합한 제형은 통상적인 방법에 따라 제조할 수 있고 다른 치료제와 함께 전달할 수 있다. 흡입 치료법은 투여량이 계량되는 흡입기로 용이하게 투여한다.
"경구 투여에 적합한 제형"은 환자에게 경구 투여되기에 적합한 형태인 제형을 의미한다. 제형은 예정된 양의 활성 성분을 각각 함유하는 캡슐제, 카세제 또는 정제와 같은 분리된 유닛; 산제 또는 과립제; 수성 액체 또는 비-수성 액체 중의 용액제 또는 현탁액제; 수중유 액상 에멀젼 또는 유중수 액상 에멀젼으로서 공급할 수 있다. 활성 성분은 볼루스, 연약 또는 페이스트로서 제공할 수도 있다.
"비경구 투여에 적합한 제형"은 환자에게 비경구 투여되기에 적합한 형태인 제형을 의미한다. 제형은 멸균되어 있고, 현탁화제, 비후제, 항산화제, 완충제, 정균제 및 등장성 제형을 만드는 용질을 함유할 수 있는 에멀젼, 현탁액제, 수성 및 비-수성 주사 용액제를 포함하고, 의도된 수용자의 혈액에 적합하도록 조절된 pH를 갖는다.
"직장 또는 질 투여에 적합한 제형"은 환자에게 직장내 또는 질내로 투여되기에 적합한 형태인 제형을 의미한다. 상기 제형은 바람직하게는 본 발명의 화합물을, 상온에서는 고체이지만 체온에서는 액체이어서 직장 또는 질강에서 용융되어 활성 성분을 방출시킬 수 있는 적당한 비-자극성 부형제 또는 담체, 예를 들어, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌약용 왁스와 혼합함으로써 제조할 수 있는 좌약제의 형태이다.
"전신 투여에 적합한 제형"은 환자에게 전신 투여되기에 적합한 형태인 제형을 의미한다. 상기 제형은 바람직하게는 경근육내 (transmuscular), 정맥내, 복강내 및 피하를 비롯한 주사에 의해 투여한다. 주사의 경우, 본 발명의 화합물은 바람직하게는 행크 용액 또는 링거 용액과 같은 생리학적으로 허용되는 완충제 중의액상 용액제 형태로 제형화한다. 또한, 본 발명의 화합물은 고체 형태로 제형화하여 사용 직전에 재용해시키거나 현탁시킬 수 있다. 동결건조 형태도 포함시킨다. 또한, 전신 투여는 경점막 (transmucosal) 또는 경피 수단에 의해 가능하거나, 또는 화합물을 경구 투여할 수 있다. 경점막 또는 경피 투여의 경우, 투과할 장벽에 적합한 침투제를 제형화에 사용한다. 이러한 침투제는 통상 당분야에 공지되어 있고, 경점막 투여의 경우 예를 들어, 담즙염 및 푸시딘산 유도체를 포함한다. 또한, 디터젼트를 사용하여 투과를 용이하게 할 수 있다. 경점막 투여는 예를 들어, 비강 분무기 또는 좌약제의 사용을 통해 가능할 수 있다. 경구 투여의 경우, 화합물을 캡슐제, 정제 및 강장제와 같은 통상적인 경구 투여 형태로 제형화한다.
"국소 투여에 적합한 제형"은 환자에게 국소 투여되기에 적합한 형태인 제형을 의미한다. 상기 제형은 당분야에 일반적으로 공지되어 있는 국소 연고, 고약, 산제, 분무제 및 흡입제, (물 또는 알코올 기재) 겔, 크림으로서 제공할 수 있거나, 경피 장벽을 통한 화합물의 조절 방출을 허용하는, 패치 형태로 사용되는 매트릭스 베이스 내로 혼입시킬 수 있다. 연고 형태로 제형화하는 경우, 활성 성분은 파라핀계 연고 베이스 또는 물과 혼합가능한 연고 베이스와 함께 사용할 수 있다. 별법으로, 활성 성분은 수중유 크림 베이스와 함께 크림으로 제형화할 수 있다. 눈으로 국소 투여하기에 적합한 제형에는 활성 성분이 적당한 담체, 특히 활성 성분을 위한 수성 용매에 용해되어 있거나 현탁되어 있는 안구 적제 (drop)가 포함된다. 입으로 국소 투여하기에 적합한 제형에는 방향성 베이스, 통상 슈크로스 및 아카시아 또는 트라칸쓰 중의 활성 성분을 포함하는 로젠지; 젤라틴 및 글리세린과같은 불활성 베이스 또는 슈크로스 및 아카시아 중의 활성 성분을 포함하는 향정; 및 적당한 액상 담체 중의 활성 성분을 포함하는 구강세척제가 포함된다.
"고상 투여형"은 고체 형태의 본 발명의 화합물의 투여형, 예를 들어, 캡슐제, 정제, 환제, 산제, 당의정 또는 과립제를 의미한다. 이러한 고상 투여형에서, 본 발명의 화합물은 소듐 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트와 같은 1종 이상의 통상적인 불활성 부형제 (또는 담체), 또는 (a) 예를 들어, 전분, 락토스, 슈크로스, 글루코스, 만니톨 및 실릭산과 같은 충전제 또는 증진제, (b) 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 슈크로스 및 아카시아와 같은 결합제, (c) 예를 들어, 글리세롤과 같은 보습제, (d) 예를 들어, 아가-아가, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 일부 착물 실리케이트 및 탄산나트륨과 같은 붕해제, (e) 예를 들어, 파라핀과 같은 용액 지연제, (f) 예를 들어, 4차 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제, (g) 예를 들어, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제, (h) 예를 들어, 카올린 및 벤토나이트와 같은 흡수제, (i) 예를 들어, 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고상 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트와 같은 활제, (j) 불투명화제, (k) 완화제, 및 본 발명의 화합물을 지연되는 방식으로 장관의 특정 부위내로 방출시키는 물질 중 1 종 이상과 혼합된다.
본 발명의 조성물에 있어서 활성 성분의 실제 투여량 수준은 환자를 위한 특정 조성물 및 투여 방법에 대해 원하는 치료 반응을 얻기에 효과적인 활성 성분의 양을 얻도록 변화시킬 수 있다. 따라서, 선택된 투여량 수준은 원하는 치료 효과,투여 경로, 원하는 치료 기간, 병의 원인 및 심각도, 환자의 증상 및 연령, 각 성분 및 다른 인자의 효능에 달려 있다.
본 발명의 방법은 이러한 목적에 효과적인, 화학식 I 내지 IV 중 어느 하나로 나타내는 일정량의 화합물을 동물에게 투여하는 것을 포함한다. 일반적으로, 화학식 I 내지 IV 중 어느 하나로 나타내는 화합물의 유효량은 약 0.5 내지 약 100 mg/kg의 투여량이다. 바람직한 투여량은 약 1 내지 약 60 mg/kg의 활성 화합물이다. 성인을 위한 전형적인 1일 투여량은 약 50 mg 내지 약 5 g이다.
조성물에서의 활성 성분 비율 (%)은 달라질 수 있지만, 적당한 투여량이 얻어지도록 하는 비율을 차지해야 할 것이다. 투여량 단위 조성물은 1일 투여량을 이루도록 사용될 수 있는 그의 하위다회 투여량을 함유할 수 있다. 명백하게는, 여러 단위 투여량 형태는 거의 동시에 투여할 수 있다. 투여량을 필요한 경우 자주 투여하여 원하는 치료 효과를 얻을 수 있다. 일부 환자는 더 높은 또는 더 낮은 투여량에 신속히 반응할 수 있고 훨씬 더욱 낮은 유지 투여량이 적당할 수 있다. 다른 환자의 경우, 각 특정 환자의 생리학적인 요건에 따라 1일 당 1 내지 4회 투여 빈도로 장기간 치료받을 필요가 있을 수 있다. 다른 일부 환자의 경우, 많아야 1일 당 1회 또는 2회의 투여를 처방할 필요가 있다는 것은 말할 필요가 없다. 그러나, 임의의 특정 환자를 위한 구체적인 투여량 수준은 환자의 상태, 체중, 대체적인 건강, 성별, 식사, 투여 시기, 투여 기간, 투여 경로, 흡수율, 배출률, 다른 약물과의 병용 및 치료할 구체적인 질환의 심각도를 비롯한 다양한 인자에 달려 있을 것임을 이해할 것이다.
제형은 약학 분야에 잘 알려진 임의의 방법으로 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 이러한 방법은 활성 성분을 1종 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 결합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 활성 성분을 액상 담체 또는 미분된 고상 담체 또는 둘다와 균일하고 밀접하게 결합시킨 후, 필요한 경우 생성물을 성형함으로써 제조한다.
제형은 단위-투여 또는 멀티-투여 용기, 예를 들어, 탄성 마개를 갖는 밀봉된 앰플 및 바이알에 제공할 수 있고, 사용 직전에 멸균 액상 담체, 예를 들어, 주사용 물의 첨가만을 요하는 동결건조 상태로 저장할 수 있다. 즉석 주사 용액제 및 현탁액제는 상술된 종류의 멸균 산제, 과립제 및 정제로부터 제조할 수 있다.
본 발명의 범위 내에 있는 화합물은 문헌에 기재된 시험에 따라 시험할 때 우수한 약물 활성을 나타내었는데, 이 시험 결과, 인간에서의 약물 활성과 다른 포유동물에서의 약물 활성이 서로 관련되어 있다고 생각된다.

Claims (27)

  1. A82846A, A82846B, A82846C 및 PA-42867-A로 구성된 군으로부터 선택되는 모 글리코펩티드를, 디메틸술폭사이드 중에서 N-아실-히드록시숙신이미드 또는 N-아실-히드록시프탈이미드와 같은 활성화 에스테르로 아실화시켜 모노아실화 글리코펩티드를 수득하는 것을 포함하는, N1 또는 N2 위치에서 아실화된 모노아실화 글리코펩티드의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 모노아실화 글리코펩티드가 하기 화학식 I의 화합물인 방법.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    X 및 Y는 독립적으로 수소 또는 클로로이고;
    R1은 C2-C13알카노일 또는 하기 화학식 Ia'의 기이고
    <화학식 Ia'>
    R2는 H이고;
    m은 0 내지 15의 정수이고;
    n은 0, 1 또는 2이고 (단, m + n은 0이 아님);
    Ra는 H, 할로, C1-C8알킬, C1-C8알콕시, -NH2, -NH(C1-C3알킬) 또는 -N((C1-C3)알킬)2이다.
  3. 제1항에 있어서, 상기 모노아실화 글리코펩티드가 하기 화학식 II의 화합물인 방법.
    <화학식 II>
    상기 식에서,
    X 및 Y는 독립적으로 수소 또는 클로로이고;
    R1은 수소이고;
    R2는 C2-C13알카노일 또는 하기 화학식 Ia'의 기이고;
    <화학식 Ia'>
    m은 0 내지 15의 정수이고;
    n은 0, 1 또는 2이고 (단, m + n은 0이 아님);
    Ra는 H, 할로, C1-C8알킬, C1-C8알콕시, -NH2, -NH(C1-C3알킬) 또는 -N((C1-C3)알킬)2이다.
  4. A82846A, A82846B, A82846C 및 PA-42867-A로 구성된 군으로부터 선택되는 모 글리코펩티드를, 수성 메탄올 중에서 N-아실-히드록시숙신이미드 또는 N-아실-히드록시프탈이미드와 같은 활성화 에스테르와 반응시켜 모노아실화 글리코펩티드를 수득하는 것을 포함하는, N3 위치에서 아실화된 모노아실화 글리코펩티드의 제조 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 모노아실화 글리코펩티드가 하기 화학식 III의 화합물인 방법.
    <화학식 III>
    X 및 Y는 독립적으로 수소 또는 클로로이고;
    R3는 C2-C13알카노일 또는 하기 화학식 Ia'의 기이고;
    <화학식 Ia'>
    m은 0 내지 15의 정수이고;
    n은 0, 1 또는 2이고 (단, m + n은 0이 아님);
    Ra는 H, 할로, C1-C8알킬, C1-C8알콕시, -NH2, -NH(C1-C3알킬) 또는 -N((C1-C3)알킬)2이다.
  6. 제5항에 있어서, 상기 수성 메탄올이 약 40% 내지 약 60%의 물을 포함하는 것인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 수성 메탄올이 메탄올과 물의 약 1:1 혼합물인 방법.
  8. 제1항 또는 제4항에 있어서, 상기 활성화 에스테르가 하기 화학식 Ia의 N-아실-히드록시숙신이미드인 방법.
    <화학식 Ia>
    Ro는 C2-C13알카노일 또는 하기 화학식 Ia'의 기이고;
    <화학식 Ia'>
    m은 0 내지 15의 정수이고;
    n은 0, 1 또는 2이고 (단, m + n은 0이 아님);
    Ra는 H, 할로, C1-C8알킬, C1-C8알콕시, -NH2, -NH(C1-C3알킬) 또는 -N((C1-C3)알킬)2이다.
  9. 하기 화학식 IV의 N-모노아실화 글리코펩티드 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염.
    <화학식 IV>
    상기 식에서,
    X 및 Y는 독립적으로 수소 또는 클로로이고;
    R1, R2및 R3는 독립적으로 H, C2-C13알카노일 또는 하기 화학식 Ia'의 기이고, R1, R2및 R3중 둘은 수소이고;
    <화학식 Ia'>
    m은 0 내지 15의 정수이고;
    n은 0, 1 또는 2이고 (단, m + n은 0이 아님);
    Ra는 H, 할로, C1-C8알킬, C1-C8알콕시, -NH2, -NH(C1-C3알킬) 또는 -N((C1-C3)알킬)2이다.
  10. 제9항에 있어서, 하기 화학식 I의 모노아실화 글리코펩티드 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    X 및 Y는 독립적으로 수소 또는 클로로이고;
    R1은 C2-C13알카노일 또는 하기 화학식 Ia'의 기이고;
    <화학식 Ia'>
    R2는 H이고;
    m은 0 내지 15의 정수이고;
    n은 0, 1 또는 2이고 (단, m + n은 0이 아님);
    Ra는 H, 할로, C1-C8알킬, C1-C8알콕시, -NH2, -NH(C1-C3알킬) 또는 -N((C1-C3)알킬)2이다.
  11. 제10항에 있어서, X 및 Y가 클로로이고, R1이 4-(4'-클로로페닐)벤조일인 모노아실화 글리코펩티드.
  12. 제9항에 있어서, 하기 화학식 II의 모노아실화 글리코펩티드 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염.
    <화학식 II>
    상기 식에서,
    X 및 Y는 독립적으로 수소 또는 클로로이고;
    R1은 수소이고;
    R2는 C2-C13알카노일 또는 하기 화학식 Ia'의 기이고;
    <화학식 Ia'>
    m은 0 내지 15의 정수이고;
    n은 0, 1 또는 2이고 (단, m + n은 0이 아님);
    Ra는 H, 할로, C1-C8알킬, C1-C8알콕시, -NH2, -NH(C1-C3알킬) 또는 -N((C1-C3)알킬)2이다.
  13. 제9항에 있어서, 하기 화학식 III의 모노아실화 글리코펩티드 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염.
    <화학식 III>
    상기 식에서,
    X 및 Y는 독립적으로 수소 또는 클로로이고;
    R3는 C2-C13알카노일 또는 하기 화학식 Ia'의 기이고;
    <화학식 Ia'>
    m은 0 내지 15의 정수이고;
    n은 0, 1 또는 2이고 (단, m + n은 0이 아님);
    Ra는 H, 할로, C1-C8알킬, C1-C8알콕시, -NH2, -NH(C1-C3알킬) 또는 -N((C1-C3)알킬)2이다.
  14. 제9항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R1, R2또는 R3가 4-페닐벤조일, 4-(4'-클로로페닐)벤조일, 4-옥틸옥시벤조일, 옥타노일 또는 8-페닐옥타노일인 모노아실화 글리코펩티드.
  15. 제약학적으로 허용되는 담체와 함께, 제9항 내지 제14항 중 어느 한 항에 청구된 제약학적으로 허용되는 양의 N-모노아실화 글리코펩티드를 포함하는 제약 조성물.
  16. 스타필로코쿠스 (staphylococcus)에 의한 감염을 치료하기 위한 화학식 I 내지 IV 중 어느 하나의 N-모노아실화 글리코펩티드 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염의 용도.
  17. 제16항에 있어서, 상기 스타필로코쿠스가 코아귤라제(coagulase)-음성 균주인 용도.
  18. 스타필로코쿠스에 의한 감염의 치료용 약제를 제조하기 위한 화학식 I 내지 IV 중 어느 하나의 모노아실화 글리코펩티드 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염의 용도.
  19. 제18항에 있어서, 상기 스타필로코쿠스가 코아귤라제-음성 균주인 용도.
  20. 실질적으로 본원에 기재된 화학식 I 내지 IV 중 어느 하나의 N-모노아실화 글리코펩티드.
  21. 제20항에 있어서, 실시예 1 내지 13 중 어느 하나에 기재된 N-모노아실화 글리코펩티드.
  22. 화학식 I 내지 IV 중 어느 하나로 나타내는, 생장-제어 유효량의 N-모노아실화 글리코펩티드 항생제를 이 항생제의 항미생물 활성에 민감한 미생물이 존재하는위치에 제공하는 것을 포함하는, 상기 미생물의 생장 제어 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 위치가 생체내 또는 시험관내에 있는 것인 방법.
  24. 제22항에 있어서, 상기 위치가 불활성 표면, 포유동물의 표면 또는 식물의 표면인 방법.
  25. 제22항에 있어서, 상기 제공이 상기 미생물과 상기 위치의 접촉 전에, 접촉과 동시에, 또는 접촉 후에 상기 글리코펩티드 항생제를 상기 위치에 적용하거나 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
  26. 화학식 I 내지 IV 중 어느 하나로 나타내는, 생장-제어 유효량의 N-모노아실화 글리코펩티드 항생제를 이 항생제의 항미생물 활성에 민감한 미생물과 접촉시키는 것을 포함하는, 상기 미생물의 생장 제어 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 접촉이 생체내 또는 시험관내에서 수행되는 것인 방법.
KR1020027010374A 2000-02-11 2001-02-12 Ａ82846 글리코펩티드 동족체의 선택적 ｎ-아실화 KR100796079B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18168300P 2000-02-11 2000-02-11
US60/181,683 2000-02-11

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20020073546A true KR20020073546A (ko) 2002-09-26
KR100796079B1 KR100796079B1 (ko) 2008-01-21

Family

ID=22665319

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020027010374A KR100796079B1 (ko) 2000-02-11 2001-02-12 Ａ82846 글리코펩티드 동족체의 선택적 ｎ-아실화

Country Status (18)

Country Link
US (1) US7365053B2 (ko)
EP (1) EP1254164B1 (ko)
JP (1) JP2003522197A (ko)
KR (1) KR100796079B1 (ko)
CN (1) CN1422279A (ko)
AT (1) ATE308560T1 (ko)
AU (2) AU3818001A (ko)
BR (1) BR0108268A (ko)
CA (1) CA2399640A1 (ko)
CZ (1) CZ20022722A3 (ko)
DE (1) DE60114567T2 (ko)
HK (1) HK1049171A1 (ko)
MX (1) MXPA02007739A (ko)
NO (1) NO20023761L (ko)
NZ (1) NZ520482A (ko)
PL (1) PL356966A1 (ko)
WO (1) WO2001058933A2 (ko)
ZA (1) ZA200206360B (ko)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006503015A (ja) * 2002-08-30 2006-01-26 カー・イュー・ルーベン・リサーチ・アンド・ディベロップメント グリコペプチド抗生物質誘導体
US8088387B2 (en) * 2003-10-10 2012-01-03 Immunogen Inc. Method of targeting specific cell populations using cell-binding agent maytansinoid conjugates linked via a non-cleavable linker, said conjugates, and methods of making said conjugates
CN1557479A (zh) * 2004-01-16 2004-12-29 深圳市海王英特龙生物技术股份有限公 干扰素脂质体乳膏
US7632918B2 (en) 2005-02-28 2009-12-15 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Semi-synthetic glycopeptides with antibiotic activity
JP7210476B2 (ja) 2017-05-22 2023-01-23 インスメッド インコーポレイテッド リポ‐グリコペプチド可切断性誘導体及びその使用
CN108484719A (zh) * 2018-01-19 2018-09-04 四川大学 硫酸酯化十二指肠糖肽制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4698327A (en) * 1985-04-25 1987-10-06 Eli Lilly And Company Novel glycopeptide derivatives
US4643987A (en) * 1985-08-14 1987-02-17 Eli Lilly And Company Modified glycopeptides
US4639433A (en) * 1985-08-14 1987-01-27 Eli Lilly And Company Glycopeptide derivatives
ZA909847B (en) * 1989-12-13 1992-08-26 Lilly Co Eli Glycopeptide derivatives
US5840684A (en) * 1994-01-28 1998-11-24 Eli Lilly And Company Glycopeptide antibiotic derivatives
AU2881399A (en) 1998-05-01 1999-11-23 Eli Lilly And Company N1-modified glycopeptides

Also Published As

Publication number Publication date
US20070219123A1 (en) 2007-09-20
EP1254164B1 (en) 2005-11-02
PL356966A1 (en) 2004-07-12
CA2399640A1 (en) 2001-08-16
ATE308560T1 (de) 2005-11-15
AU2001238180B2 (en) 2005-12-15
CZ20022722A3 (cs) 2003-01-15
ZA200206360B (en) 2003-11-10
MXPA02007739A (es) 2002-10-11
WO2001058933A3 (en) 2002-02-14
CN1422279A (zh) 2003-06-04
NO20023761D0 (no) 2002-08-08
KR100796079B1 (ko) 2008-01-21
BR0108268A (pt) 2003-03-05
AU3818001A (en) 2001-08-20
JP2003522197A (ja) 2003-07-22
DE60114567D1 (de) 2005-12-08
NZ520482A (en) 2004-12-24
HK1049171A1 (en) 2003-05-02
EP1254164A2 (en) 2002-11-06
WO2001058933A2 (en) 2001-08-16
US7365053B2 (en) 2008-04-29
DE60114567T2 (de) 2006-07-27
AU2001238180B8 (en) 2006-07-27
NO20023761L (no) 2002-08-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4927003B2 (ja) 精製リポペプチドの調製方法
AU2013356246B2 (en) Novel depsipeptide and uses thereof
US8796224B2 (en) Methods for preparing purified lipopeptides
AU2002246687A1 (en) Methods for preparing purified lipopeptides
WO2002059145A1 (en) Methods for preparing purified lipopeptides
KR100796079B1 (ko) Ａ82846 글리코펩티드 동족체의 선택적 ｎ-아실화
EP3111948A1 (en) New bicyclic lipopeptide, preparation and use as antimicrobial agent
AU2001238180A1 (en) Selective N-acylation of A82846 glycopeptide analogs
Giacometti et al. In vitro activity of amphibian peptides alone and in combination with antimicrobial agents against multidrug-resistant pathogens isolated from surgical wound infection
WO2023039482A1 (en) Prodrugs of antibiotic teixobactin
CA3071836A1 (en) Linear lipopeptide paenipeptins and methods of using the same
US20040023886A1 (en) Method for treating neurological conditions and inducing immunosuppression with cephaibols

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
G170 Re-publication after modification of scope of protection [patent]
LAPS Lapse due to unpaid annual fee