TWI336621B - Broad spectrum heterocyclic substituted phenyl containing sulfonamide hiv protease inhibitors - Google Patents

Broad spectrum heterocyclic substituted phenyl containing sulfonamide hiv protease inhibitors Download PDF

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TWI336621B
TWI336621B TW091136901A TW91136901A TWI336621B TW I336621 B TWI336621 B TW I336621B TW 091136901 A TW091136901 A TW 091136901A TW 91136901 A TW91136901 A TW 91136901A TW I336621 B TWI336621 B TW I336621B
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Gaston Verschueren Wim
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Description

本發明係有關一種含經雜環取代之苯基的磺醯胺、其 作為天冬胺酸蛋白酶抑制劑之用途，特定言之作為廣譜 蛋自酶抑制劑之用途、其製法及含其之醫藥組合物^ 5 β斷套組。本發明亦有關此含經取代之苯基的磺醯胺與另 -種抗反轉if'病毒狀組合。並有關其於分析法中作為參 考化合物或試劑之用途。 引起後天免疫缺乏症候群(AIDS)之病毒有多種不同名 稱，包括T-淋巴細胞病毒III(HTLV m)或淋巴結病結合病 毒(LAV)或AIDS_相關病毒(ARV)或人類免疫缺乏症病毒 (扭乂）。現已判別出不同族群，如：HIV-1與HIV-2。下文 中，一律採用HIV代表此等病毒。 反轉錄病毒生命循環中重要途徑之一為由天冬胺 白酶處理聚蛋白質前艘。以HIV病毒為例，gag_pol蛋 質係經HIV蛋白酶處理。感染性病毒粒子之組合需要夭久 5胺酸蛋白酶處理聚蛋白質前趙之正確過程，因此使得μ 胺酸蛋白酶成為抗病毒療法之值雜意之目標。特定， 之’在HIV處理法中，HIV蛋白酶即為值得注意之目襟。0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 HIV蛋白酶抑制劑(pis)通常用於與其他抗hiv化合 (如’例如：核菩逆轉錄酶抑制劑(NRTIs)、非核苷逆 酶抑制劑(NNRTIs)、核菩酸逆轉錄酶抑制劑(職丁⑷或其 他f白酶抑制劑）組合投與aids患者。儘管此等抗反轉錄 病毒劑非常有用’但其仍有限制，亦即HIV病毒中之目標 酵素可以突變，以致已知之藥物效果降低 突變之HIV病毒盔效。七去T此寻 两哥…、政。或者，換δ之，HIV病毒對此等可 本紙張尺度獅巾_家標準(cnsSTS7^x297公⑻~---- 1336621 A7
使用之藥物產生更高之抗性β 反轉錄病毒，特定言之HIV病毒對抑制劑產生抗性為 療法失敗之主要原因。例如：接受抗_HIV組合療法之患 者中，有半數對治療沒有完全反應，主要即因病毒對所使 5用之一種或多種藥物產生抗性。此外，已發現有抗性之病 毒會帶到新感染之個體中’以致嚴重限制此等原來對藥物 無抗性之患者對療法之選擇性。因此，相關技藝上需要一 種用於反轉錄病毒療法，特定言之AIDS療法之新顆化合 物。相關技藝上特別急需不僅對野生型mv病毒，而且對 10抗性日漸提高之HIV病毒亦有活性之化合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 常在組合療法中投藥之已知抗反轉錄病毒劑最後均會 引起如上述之抗性。此點經常會迫使醫師追加活性藥物在 血漿中之濃度，以使該抗反轉錄病毒劑再度恢復對抗突變 之HIV病毒之效力。追加血漿濃度可能亦提高無法適應該 1S療法之危險性。其結果即為在不期望下需增加服用藥丸之 負擔。因此其4要性;^僅在於有_種對許多種mv突變坪 展現活性之化合物，而且其在許多種HIV突變株之中對 抗HW突變株病毒之活性與對抗野生型HIV病毒之活性 之間之比例（亦稱為抗性倍數或FR)必需很小或沒有變化。 20因此，患者可以保持相同之組合療法一段更長時間，因為 突變之HIV病毒對活性成份敏感之機會提高。 尋求一種對野生型及對多種突變株均具高效力之化合 物亦很重要，因為若醫療用藥濃度能保持在最低程度時， 將可降低服用藥丸之負擔。降低服用藥丸負擔之—種方法 -4- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） 1336621 A7 B7 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（3) 為尋求一種具有良好生物可利用率之抗HIV化合物，亦即 有利之藥物動力學及代謝圖形，因此可使每日劑量降至最 低，結果亦可減少服用之藥丸數量》 良好之抗-HIV化合物之另一項重要特性為抑制劑之 5血漿蛋白質結合性對其效力之影響必需最低或甚至沒有。 因此’醫學上極需一種可以在抗性倍數變異彳艮小下廣 泛對抗多種HIV病毒突變株’具有良好生物可利用率且其 效力受到血漿蛋白質結合性影響之程度很低或沒有之蛋白 酶抑制劑。此外，仍舊需要具有改善之醫療指數之化合 10 物。 迄今市面上已出現或已發展出數種蛋白酶抑制劑。其 中一種特別之核心結構式（如下所示）已揭示於多種參考文
獻中，如：WO 95/06030、WO 96/22287、WO 96/28418、 WO 96/28463、WO 96/28464、WO 96/28465 與 WO 97/18205。其中所揭示之化合物均說明為反轉錄病毒蛋白 酶抑制劑。 20
W099/67254揭示4-經取代之苯基磺醯胺可以抑制多 重藥物抗性反轉錄病毒蛋白酶。 本纸張尺度適用争國画家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1336621 A7 B7 五、發明說明（4)
JP 9124630與WO 96/33184亦揭示一種經取代之苯基 磺醯胺為HIV蛋白酶抑制劑。 現已驚人地發現’本發明含有經雜環取代之苯基之磺 醯胺具有有利之藥理與藥物動力學圖形。不僅有活性為對 10 抗野生型HIV病毒’而且亦科多種已對已知蛋白酶抑制劑 ’產生抗性之不同HIV病I突展現廣泛之活性範園。 本發明係有關一種如下式含經雜環取代之萘基* HIV 蛋白酶抑制劑，
15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其N-氧化物、鹽、立體異構型、消旋混合物、前藥、酯 或代謝物，其中 20
Rl與1\R_8分別獨立為氫、Ci_6烧基、C2-6烯基、芳基Ci-6 烷基、C3-7環烷基、C3-7環烷基Cn6烷基、芳基、 Het1、Hett丨.6 烷基、Het2 ' Het2 C丨-6 烷基；
Ri亦可為如下式基團 -6- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公楚） 1336621 A7 B7 五、發明說明（〇
Rlib R9 5其中 R9、R丨Ga與RlOb分別獨立為.氫、P丨-4烷氧羰基、羧基、胺 . ·· » 羰基、單-或二(Cw烷基)胺羰基、Cm環烷基、c2_6烯 基、C2-6炔基或Ci-4烧基，其可視需要經下列基團取 代：芳基、Het1、Het2、C3-7環烷基、Cm烷氧羰基' 10 羧基、胺羰基、單-或二(CN4烷基）胺羰基、胺磺醯 基、cM烧基s(o)t、經基、氰基、鹵素或胺基，其可 視需要經單或二取代，其中取代基選自：Cm烷基、 芳基、芳基CM烷基、C3-7環烷基、C3.7環烷基Cw烷 V 基、Het1、Het2、HePCw烧基與Het2 Cw烧基；其中 15 R9、RlOa與其所附接之碳原子亦可形成C3-7環烷基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Rna為氫、C2-6稀基、C2-6快基、C3-7環院基、芳基、可視 需要經單或二取代之胺羰基、可視需要經單或二取代 之胺基CN4烷基羰氧基、CU4烷氧羰基、芳氧羰基、 Het1氧羰基、Het2氧羰基、芳氧羰基CK4烷基、芳基 20 Cl-4烧氧截基、C!-4烧幾基、C3-7壞烧基Μ炭基、C3-7環 炫•基Ci-4院氧幾基、C3.7環烧基幾氧基、叛基Ci.4烧 羰氧基、Cw烷羰氧基、芳基Cw烷羰氧基、芳羰氧 基、芳氧羰氡基、Het1羰基' Het1羰氧基、 氧羰基、Het2羰氧基、Het2CN4烷羰氧基、Het2C,_4烧 -7- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1336621 A7 费 B7 五、發明說明（6) 氧羰氧基或CM烷基，其可視需要經芳基、芳氧基、 Het2或羥基取代；其中胺基上之取代基分別獨立選 自：Cm烷基、芳基、芳基CN4烷基、C3-7環烷基、 C3.7環烷基Cw烷基、Het1、Het2、Hettu烷基與 5 Het2 Cm 烷基；
Rnb為氫、C3-7環烷基、C2_6烯基、C2-6炔基、芳基、 Het1、Het2或Cm烷基，其可視需要經下列基團取 代：鹵素、羥基、C丨-4烷基s(=o)t、芳基、C3_7環烷 基、Het1、Het2、胺基，其可視需要經單或二取代， 10 其中取代基選自：Cm烷基、芳基、芳基CU4烷基、 C3.7環烷基、C3.7環烷基Cm烷基、Het1、Het2、 HettM烷基與Het2CN4烷基； 其中Rnb可利用磺醯基連接分子之其餘部份； R2為氫或Cw烷基； 15 L 為-C(=0)-、-0-C(=0)-、-NRg-C^O)-、-O-Ci-6 二基-C(=0)-、-NRs-C^ 烷二基-c(=o)-、-s(=o)2-、-0-s(=o)2-、-nr8-s(=o)2，其中 c(=o)基團或 s(=o)2 基團 附接nr2部份基團； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R3為Cm烷基、芳基、C3-7環烷基、C3_7環烷基Cm烷基 20 或芳基C1 -4炫•基； R4為氫、Cm烷氧羰基、羧基、可視需要經單或二取代之 胺幾基、C3-7環烧基、C2-6稀基、C2-6块基或Ci.6烧 基，其中c3.7環烷基、C2_6烯基、C2_6炔基與CN6烷基 可視需要經選自下列之取代基取代：芳基、Het1、 -8- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 1336621 A7 B7 五、發明說明（7)
Het2、C3-7環烷基、Cm烷氧羰基 '羧基、可視需要經 單或二取代之胺羰基、可視需要經單或二取代之胺磺 醯基、CM烷基S(=0)t、羥基、氰基、可視需要經單 或二取代之胺基與齒素，其中任何胺基官能基上可視 5 需要存在之取代基分別獨立選自Cm烷基、芳基、芳 基CN4烷基、C3-7環烷基、C3_7環烷基C,-4烷基、 Het1、Het2、HePCw 烷基與 HefCw 烷基；t 為零、1 或2 ; 各t分別獨立選自零、1或2 ; 10 Haryl為含有3至14個環組員之芳香系單環、雙環或三環 系雜環，其包含一個或多個選自氮、氧與硫中之雜原 子環組員，且可視需要於(i)一個或多個碳原子上經下 列基團取代：CN6烷基、齒素、羥基、可視需要經單 或二取代之胺基、硝基、氱基、彘CU6烷基、羧基、 15 C3_7環烷基、可視需要經單或二取代之胺羰基、甲硫 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基、曱確酿基、芳基、-(R7a)n-M-R7b、Het1與Het2 ;其 中任何胺基官能基上可視需要存在之取代基分別獨立 選自R5與-A-R6 ;及(ii)若出現氮原子時，則於氮原子 上經羥基或-A-R6取代； 20 A 為 Ci-6 炫·-'基、-C(一Ο)-、-C(=S)-、-S(=0)2-、Ci.6 炫 二基-C(=0)-、Ci.6 烧二基-C(=S)-或 Ck 说二基· S(=0)2-;其中彼等含C,-6烧二基部份基團之基團中， Ck烷二基部份基團附接胺基； R5為羥基、Cm烷基、Hettw烷基、HefCw烷基、胺 -9- 本紙張尺度適用41國國家標準(CNS)A4規格（210x297公龙） 1336621 A7 B7 五 發明說明（〇 基Q.6烷基，其中胺基可視需要經Cm烷基單或二取 代； 尺6為氫、Ck烧氧基、Het1、Het1氧、Het2、Het2氧、芳 基、芳氧基或胺基； 5 且若不為CN6烷二基時，則r6亦可為c,_6烷基、
Heti(：M烷基、Het丨氧C丨_4烷基、Het2C丨-4烷基、Het2 氧CV4烷基、芳基Cm烷基、芳氧基CM烷基或胺基 C!·4烷基；其中R6定義中之各胺基可視需要經一或二 個選自下列之取代基取代：Cw烷基、Cm烷羰基、 10 Cl-4烷氧羰基、芳基、芳羰基、芳氧羰基、Het1、
Het2、芳基CN4烷基、HePCu烷基或HefCw烷基； R"7a為C!·8院二基，其可視需要經一個或多個選自下列之 取代基取代：鹵素、C〗·4烷羰基、cU4烷氧羰基、芳 基' 芳羰基、芳氧羰基、Het1或Het2 ; 15 R7b為Ci·8烧基，其可視需要經一個或多個選自下列之取 代基取代：i素、c〗·4烷羰基、<：,_4烷氧羰基、芳基、 务幾基、芳氧幾基、Het1或Het2 ; M 之定義為_c(=0)_、-〇-c(=〇)-、-C(=〇)_〇、_CH2-CHOH- 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 、-CHOH-CH2-、-NR8-C(=0)-、_(c=〇)_nr8-、_ 2〇 S(=〇)2·、_〇_、各、_〇_S(=〇)2_、s(=〇)2 〇_、_ nr8s(=o)2 或-s(=o)2-nr8-; n為零或1 » 本發明亦包括本化合物之氮原子之四級化反應。鹼性 氮可經習此技藝之人士已知之任何試劑四級化，包括例 -10-
1336621 Α7 Β7 五、發明說明（Ο 如：低碳數烷基南化物、二烷基硫酸酯、長鏈齒化物及芳 院基卣化物。 若式(I)化合物之定義中使用"經取代"一詞時，係指以" 經取代"一詞表示之原子上一個或多個氫被選自所指定基 5團中之取代基取代，但其限制條件為不可超過所指定基團 之正常價數’且取代後需產生化學上安定之化合物，亦即 其安定性足以在反應混合物中耐受單離過程至達到有用之 純化程度，並調配成醫療劑。 本文在基團或基團之一部份中所使用"鹵"或"鹵素"一 10 .詞通指氟 '氣、漠或蛾。 作為基團或基團之一部份之"Ci-4烷基"一詞厶定義為 含有1至4個碳原子之直鏈與分支鏈飽和烴基，如，例 如：曱基、乙基、丙基、丁基、2-甲基丙基’等等。 作為基團或基團之一部份之"Ci-6烷基"一詞之定義為 15含有1至6個碳原子之直鏈與分支鏈飽和烴基，如：Ci 4 烷基所定義之基團及戊基、己基、2·曱基丁基、3_甲基戊 基，等等》 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 作為基團或基團之一部份之"Cw烷基"一詞之定義為 含有1至8個碳原子之直鏈與分支鏈飽和烴基，如：Ci 6 20烷基所定義之基團及庚基、辛基、2-甲基-庚基、3_乙基己 基，等等。 作為基團或基團之一部份之"Cw烷二基"一詞之定義 為含有1至6個碳原子之二價直鏈與分支鏈飽和烴基， 如’例如：亞甲基、乙烷-1，2-二基、丙烷二基、丙烧_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨〇 χ 297公釐） 1336621 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（10) 1,2-二基、丁烷-1,4-二基、戊烷-1，5-二基、己烷-1,6-二 基、2-曱基丁烷-1,4-二基、3-曱基戊烷-1，5-二基，等等。 作為基團或基團之一部份之"Cm烷二基"一詞之定義 為含有1至8個碳原子之二價直鏈與分支鏈飽和烴基， 5 如：Ci.6烧二基所定義之基團及2-乙基-己烧-1,6-二基、3-曱基·庚烷-1,7-二基，等等。 作為基團或基團之一部份之”C2.6烯基"一詞之定義為 含有2至6個碳原子與至少一個雙鍵之直鏈與分支鏈烴 基，如，例如：乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯 10 基，等等。 作為基團或基團之一部份之"C2_6炔基"一詞之定義為 含有2至6個碳原子與至少一個參鍵之直鏈與分支鏈烴 基，如，例如：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔 基，等等。 15 作為基團或基團之一部份之"C3_7環烷基"一詞通指環 丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。 作為基團或基團之一部份之"芳基"一詞包括單環、雙 環與三環之芳香系碳環，如：苯基與萘基，其均可視需要 經一個或多個分別獨立選自下列之取代基取代：Ci_6烧 20 基、C,.6烷氧基、鹵素、羥基、可視需要經單或二取代之 胺基、靖基、氰基、經基Cl炫基、_ Cl-6烧基、叛基、 Cu烷氧羰基、C3-7環烷基、Het1、可視需經單或二取代之 胺羰基、甲硫基、曱磺醯基，及苯基，其可視需要經一個 或多個選自下列之取代基取代：CN6烷基、Cm烷氧基、 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210X 297公爱）
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五、發明說明（Π ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 鹵素、羥基、可視需要經單或二取代之胺基、硝基、氰 基、齒Cw烷基、羧基、（:N6烷氡羰基、c37環烷基、 Het1、可視需要單或二取代之胺羰基、甲疏基與甲續酿 基；其中任何胺基官能基上可視需要存在之取代基分別獨 5立選自：烧基、c!-6燒氧基-A-、Hed-A-、HePCu炫 基、HedCw 烷基-A-、Het1 氧-A·、Het〗氧 Cm 烷基-A-、 苯基-A-、苯基-氧-A-、苯基氧q.4烷基-A-、苯基Cu烷 基-A-、Cu烧基氧幾胺基·Α-、胺基-A-、胺基Ci-6炫基與 胺基C,-6烷基-A-’其中各胺基可視需要經Cl.4烷基單取 10 代，或若可能時’可經二取代，其中A如上述定義。作 為基團或基團之一部份之·•芳基"之值得注意之副族群包括 單環、雙環與三環之芳香系碳環，如：苯基與萘基，其均 可視需要經一個或多個分別獨立選自下列之取代基取代： Ci-6炫基、Cl-6烧氧基、卣素、經基、可視需要經單或二 15 取代之胺基、硝基、氰基、齒Cw烷基、羧基、CN6烷氧 羰基、C3-7環烷基、Het1、可視需要經單或二取代之胺羰 基、甲硫基、曱磺醯基，及苯基，其可視需要經一個或多 個選自下列之取代基取代：Cw烷基、CU6烷氧基、鹵 素、羥基、可視需要經單或二取代之胺基、硝基、氰基、 20 鹵Ci-6院基、叛基、C!_6炫氧幾基、C3-7環院基、Het1、可 視需要單或二取代之胺羰基、甲硫基與甲磺醯基；其中任 何胺基官能基上可視需要存在之取代基分別獨立選自：Cm 炫基、C1.6烧氧基-A-、Het丨-A-、Het^Cu炫基、Het丨Ci-6统 基-A-、Het1氧-A-、Het1氧Cm烷基-A-、苯基-A- '笨基- -13- 尺度適用中囡固家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1336621 A7 B7 五、發明說明（12) 乳-A-、本基氧Ci-4烧基-A-、苯基C1-6院基-A·-、Ci 6烧基 氧羰胺基-A-、胺基-A-、胺基C,-6烷基與胺基Cl-6烧基-A-’其中各胺基可視需要經Cm烷基單取代’或若可能時， 可經二取代’其中A如上述定義。 5 作為基團或基團之一部份之”齒Cm烷基”一詞之定義 為經一個或多個鹵原子（較佳為氣或氟原子，更佳為氟原 子)取代之Cw烷基。較佳鹵（：丨-6烷基包括例如：三氣甲基 與一氣甲基。 作為基團或基團之一部份之"經基C!·6從基"―詞之定 10 義為經一個或多個羥原子取代之Cm烷基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 作為基團或基團之一部份之"Het1" —詞之定義為最好 含有3至14個環組員（更佳為5至10個環組員，更佳為5 至8個環組員）之飽和或部份不飽和單環、雙環或三環系 雜環，其包含一個或多個選自氮、氧或硫中之雜原子環組 15 員，且可視需要於一個或多個碳原子上經下列基團取代： Cl·6燒基、C!·6烧氧基、鹵素、經基、氧代基、可視需要 經單或二取代之胺基、硝基、氰基、羥基CU6烷基、鹵 Ci·6烧基、叛基、Ck烧氧数基、C；3·7環烧基、可視需要經 單或二取代之胺羰基、曱硫基、曱磺醯基、芳基與含有3 20 至14個環組員之飽和或部份不飽和單環、雙環或三環系 雜環，其包含一個或多個選自氮、氧或硫中之雜原子環組 員’其中任何胺基官能基上可視需要存在之取代基分別獨 立選自：C丨·6烷基、Ci-6烷氧基-A-、Het2-A-、Het2-Ci.6烷 基、Hef-Cw 烷基-A-、Het2 氧-A-、Het2-氧 Ci.4 烷基-A-、 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1336621 A7 B7 五、發明說明（13) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 芳基-A-、芳氧基-A-、芳氧基-Cl·4烷基·A_、芳基Ci6烷 基-A-、Cl·6烷氧羰胺基-A-、胺基·Α…胺基Ci 6烷基與胺 基Cw烷基_A_，其中各胺基可視需要經烷基單取 代，或若可能時，可經二取代，其中A如上述定義。作為 5基團或基團之一部份之"Het丨"之值得注意之副族群包括最 好含有3至14個環組員（更佳為5至10個環組員，更佳 為5至8個環組員）之飽和或部份不飽和單環、雙環或三 環系雜環，其包含一個或多個選自氮、氧或硫中之雜原子 環組員，且可視需要於一個或多個碳原子上經下列基團取 10代.Cl*烧基、Ci·6烧氧基 '參素、經基、氧代基、可視 需要經單或二取代之胺基、硝基、氰基、齒C16烷基、羧 基、C!·6烧氧羰基、C3_7環烧基、可視需要經單或二取代 之胺羰基、甲硫基、甲績醯基、芳基與含有3至14個環 組員之飽和或部份不飽和單環、雙環或三環系雜環，其包 15含一個或多個選自氮、氧或硫中之雜原子環組員，其中任 何胺基官能基上可視需要存在之取代基分別獨立選自：Cl_ 6 烧基、Cm 院氧基-A-、Het2-A-、Hef-Cu 烧•基、HeP-Cw 烧基-A-、Het2 氧-A-、Het2-氧 Ci_4 烷基-A-、芳基-A-、芳 氧基A-、方氧基-Ci，4烧基_A-、芳基Ci-6烧基、C|_6烧 20氧幾胺基-A-、胺基-A-、胺基CN6烷基與胺基CU6烷基-A-’其中各胺基可視需要經烧基單取代，或若可能時， 可經二取代，其中A如上述定義。 作為基團或基團之一部份之"Het2"—詞之定義為最好 含有3至14個環組員（更佳為5至1〇個環組員，更佳為5 -15- 本紙張尺度適用中困國家標準(CNS)A4規袼（210x297公釐） 五、發明說明（Η) 10 15 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 20 6個環組M)之芳香$單環、雙環或三環系雜環、，其包 ^個或多個選自氣、氡或硫中之雜原子環組員，且可視 於個或夕個碳原子上經下列基團取代：[Μ烧基、 μ炫氧基:i素、㈣、可視需要經單或二取代之胺 土肖f氰基、經基Ci 6烧基、_ Cl 6烧基叛基、Ci 6淀氧Ik基' C3.7 i魏基、可視需要經單或二取代之胺幾 土甲硫基甲嶒醯基、芳基、Het1與含有3至14個環 :員之芳香系單％、雙環或三環系雜環；其巾任何胺基官 能基上可視需要存在之取代基分職立選自：a 6烧基、 C】-6 烷氧基-A-、Heti-A…HetLCl 6 烷基、Hetl_Ci 6 烷基_ A-、Het1氧-A-、Het1-氧Cl.4烧基_A_、芳基士、芳氧基_ A-、芳氧基-CM烷基_A_、芳基Ci 6烷基_A_、ci 6烷氧羰 胺基-A-、胺基-A-、胺基Cl 6烷基與胺基c16烷基_A_，其 中各胺基可視需要經CM烷基單取代，或若可能時，可經 二取代，其中A如上述定義。作為基團或基團之一部份 "Het2"之值得注意之副族群包括最好含有3至14個環組員 (更佳為5至10個環組員，更佳為5至6個環組員）之芳香 系單環、雙環或三環系雜環’其包含一個或多個選自氮、 氧或硫中之雜原子環組員，且可視需要於—個或多個碳原 子上經下列基團取代：Cl_6烷基、d-6烷氧基、卣素、羥 基、可視需要經單或二取代之胺基、硝基、氰基、齒Cl-6 烷基、羧基、CU6烷氧羰基、c3_7環烷基、可視需要經單 或二取代之胺羰基、甲硫基、甲磺醯基、芳基、Het1與含 有3至14個環組員之芳香系單環、雙環或三環系雜環， -16-
本纸張尺度適用令國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1336621 A7 B7 、發明說明（15) 其中任何胺基官能基上可視需要存在之取代基分別獨立選 自：c“6 烷基、Cm 烷氧基-A-、Hed-A-、Heti-Cu 烷基、 HeP-C丨-6 烷基-A-、Het1 氧-A-、Het1-氧（：丨-4 烷基-A-、芳 基-A-、芳氧基-A-、芳氧基_Cl-4烷基-A-、芳基Cy烷基· 5 A-、Cw烷氧羰胺基-A-、胺基-A-、胺基Cw烷基與胺基 C!_6烷基-A-，其中各胺基可視需要經cU4烷基單取代，或 若可能時’可經二取代，其中A如上述定義。 本文所使用（=0)—詞與其所附接之碳原子形成羰基部 份基團。（=0)—詞與其所附接之硫^子形成亞砜部份基 10團。（=〇)2 —詞與其所附接之硫.原子形成磺醯基部份基 團。 本文所使用（=S)—詞與其所附接之碳原子形成硫羰基 部份基團》 本文所使用"一個或多個"一詞涵括在適當情況下所有 15可經取代之c-原子可能性，較佳為一、二或三個。 當任何組成中任何代號(例如：齒素或CU4烷基）出現 一次以上時’各定義分別獨立。 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 本文所使用"前藥”一詞係指醫藥上可接受之衍生物 如：酯類、醯胺類與磷酸酯類，以使該衍生物於活體内之 20 生物轉形產物為如式(I)化合物所定義之活性藥物。說明前 藥之參考文獻：Goodman 與 Gilman 之"The Pharmacological Basis of Therapeutics"，第 8 版， McCTraw-Hill, Int, Ed, 1992, "Biotransformation of Drugs", p 13-15" ’其内容已以引用之方式併入本文中。本發明化 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨〇χ297公爱） A7
U場21 5物之前藥製法為修飾化合物中之官能基，使所修姊之基 困可於例行操作法或於活體内裂解成母化合物。前藥包二 本發明化合物中，其經基，例如：不對稱碳原子上之經 基，或胺基所鍵結之任何基團可使前藥投與患者時分別 5裂解形成游離經基或游離胺基。
前藥之典型實例說明於例如：wo 99/33795、WO 99/33815、WO 99/33793 與 WO 99/33792，其内容已以引 用之方式併入本文中。 月1J藥之特徵為水溶性極佳、生物可利用率提高及容易 10 於活體内代謝成活性抑制劑。 醫療用之式(I)化合物之鹽類為彼等其中抗衡離子為醫 藥上或生理上可接受者。然而，具有醫藥上不可接受之抗 衡離子之鹽類亦可用於例如：製備或純化醫藥上可接受之 式⑴化合物。所有鹽類，不論是否醫藥上可接受，均包括 15 在本發明範圍内。 本發明化合物所形成之醫藥上可接受或生理上可耐受 之加成鹽型很容易採用適當酸製備，如，例如：無機酸 類，如：氩鹵酸’例如：鹽酸或氫溴酸；硫酸；硝酸；磷 酸’等等酸類；或有機酸類，如，例如：乙酸、丙酸、羥 20 基乙酸、乳酸、丙網酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來 酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺 酸、苯磺酸、對曱笨磺酸、環己胺磺酸、水楊酸、對胺基 水楊酸、雙羥萘酸，等等酸類》 反之，該酸加成鹽型可經適當鹼處理，轉化成游離驗 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 X 297公« )
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1336621 A7 B7 五、發明說明（！7) 型。 含酸性質子之式(I)化合物亦可經適當有機與無機鹼處 理，轉化成其無毒性金屬或胺加成鹽型。適當之鹼鹽型包 括例如：銨鹽、鹼金屬與鹼土金屬鹽，例如：鋰、鈉、 5 鉀、鎂、鈣鹽，等等，與有機鹼形成之鹽類，例如：雙苄 基乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺、哈胺青黴素鹽類，及與胺基 酸形成之鹽類，如，例如：精胺酸、離胺酸，等等之鹽類。 反之，該鹼加成鹽型可經適當酸處理，轉化成游離酸 型〇 10 "鹽類"一詞亦包括本發明化合物可形成之水合物與溶 劑加成型。此等型式實例包括例如：水合物、醇鹽，等 等。 本發明化合物之N-氧化物型包括式(I)中一個或數個氮 原子被氧化成所謂之N-氧化物之化合物。 15 本發明化合物亦出現其互變異構型。此等型式雖然未 以上述化學式表示，但仍包括在本發明範圍内。. 如上文所使用之本發明化合物之立體化學異構型一詞 之定義為由本發明化合物之相同原子依相同鍵結順序鍵結 組成，但具有無法交換之不同立體結構之所有可能化合 20 物。除非另有說明，否則化合物之化學式包括該化合物可 能擁有之所有可能立體化學異構型之混合物。該混合物可 包含該化合物之基本分子結構之所有非對映異構物與/或 對映異構物。本發明化合物之所有立體化學異構型（包括 純型或其混合物)均包括在本發明範圍内。 -19- 本紙張尺度適用争國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
1336621 A7 B7 五、發明說明（18 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 本文所說明之化合物與中間物之純立體異構型之定義 為實質上不含該化合物或中間物之相同基本分子結構之其 他對映異構型或非對映異構型之異構物。特定言之，"純 立體異構性一詞係指該化合物或中間物之立體異構性超 量為至少贈。(亦即其中—種異構物至少占冒。，另一種 可能出現之異構物則最多占1〇%)至立體異構性超量為 100%(亦即其中一種異構物占1〇〇%，且不含另一種異構 物），更特定言之，化合物或中間物之立體異構性超量為 90%至1GG%，甚至更特定言之，立體異構性超量為94% 至loo% ’最特定言之，立體異構性超量為97%至1〇〇%。 依類似方式即可了解”㈣映異構性"與"純非對映異構性 ’但其分別指混合物中對映異構性超量與非對映異構性 超量。 本發明化合物與中間物之純立體異構型可採用相關技 藝已知之方法製得。例如：對映異構物之分離法為使用光 學活性酸與其非對映異構性鹽類進行選擇性結晶法而分 離。或者’對映異構物可使㈣掌性@相進行層析技術分 離該，-屯立體化學異構型亦可衍生自適當起始物之相應之 純立體化學異_，其限制條件為該反㈣為立體專一 f生反應較佳者，若需要一種專一性立體異構物時，可利 用立體專一性製法合成該化合物。此等方法應使用純對映 異構性起始物進行， 式(I)非對映異構性消旋物可依傳統方法分別製得。適 合知用之物理分離法為例如：選擇性結晶法及層析法，例 -20- 本紙張尺度適用中@ a家標準(CNS)A4規格（训χ 297公爱） 裝 計 線
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1336621 A7 B7 五、發明說明ο) 如：管柱層析法。 習此技藝之人士咸了解，式⑴化合物含有至少一個不 對稱中心，因此可能出現不同立體異構型。下圖中，以星 號（*)代表此不對稱中心。 5
可能出現在式(I)化合物中之各不對稱中心之絕對組態 10 可利用立體化學表示法R與S代表，此R與S表示法相 當於Pure Appl.Chem. 1976, 45，11-30中說明之規則。以星 號（*)表示之碳原子最好呈R組態。 本發明亦包括所有出現在本化合物上之原子之同位 素。同位素包括彼等具有相同原子數，但不同原子量之原 15 子。氫之同位素之一般實例（但不限於）包括氚與氘。碳之 同位素包括C-13與C-14。 下文中所使用之”式（I)化合物"或"本化合物"或類似名 詞係包括通式（I)化合物、其N-氧化物、鹽類、立體異構 型、消旋混合物、前藥、酯類、與代謝物，及其四級化氮 20 類似物。 該等化合物之特別次族群為彼等式(I)化合物與其N-氧 化物、鹽類、立體異構型、消旋混合物、前藥、酯類、與 代謝物，其中 尺丨與心分別獨立為氫、C,_6烷基、C2-6烯基、芳基CK6烷 -21- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規輅（210 X 297公釐）
1336621 A7 B7 五、發明說明（20) 基、C3_7環烷基、C3-7環烷基C,-6烷基、芳基、Het1、 Hel^Cu 烧基、Het2、Het2 Ci-6 炫•基；
Ri亦可為如下式基困
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 尺9、RlOa與R丨Gb分別獨立為氫、C丨-4烷氧羰基、羧基、胺 10 羰基、單-或二(Cw烷基)胺羰基、C3-7環烷基、c2-6烯 基、c2_6炔基或Ci-4烷基’其可視需要經下列基團取 代：芳基、Het1、Het2、C3-7環烷基、Cm烷氧羰基、 羧基、胺羰基、單-或二(CN4烷基）胺羰基、胺磺醯 基、Cu4烷基S(0)t、羥基、氰基、鹵素或胺基，其可 15 視需要經單或二取代，其中取代基選自：CN4烷基、 芳基、芳基Cm烷基、C3-7環烷基、C3.7環烷基CN4烷 基、Het1、Het2、HePCw烧基與Het2 Cm烧基；其中 «9、R1Qa與其所附接之碳原子亦可形成C3-7環烷基；
Rl丨a為氫' C2-6稀基、C2-6炔基、匚3-7環烧基、芳基、可視 2〇 需要經單或二取代之胺羰基、可視需要經單或二取代 之胺基Cm烷基羰氧基、CN4烷氧羰基、芳氧羰基、 Het1氧羰基、Het2氡羰基、芳氧羰基CN4烷基、芳基 Ci-4烷氧羰基、CM烷羰基、C3_7環烷基羰基、C3.7環 烷基CN4烷氧羰基、C3-7環烷基羰氧基、羧基CN4烷 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1336621 A7 B7 五、發明說明（21) 羰氧基、Cw烷羰氧基、芳基CM烷羰氧基、芳羰氧 基、芳氧羰氧基、Het1羰基、Het1羰氧基、HedCu烷 氧羰基、Het2羰氧基、HefC^烷羰氧基、HefC^烷 氧羰氧基或CN4烷基，其可視需要經芳基、芳氧基、 5 Het2或羥基取代；其中胺基上之取代基分別獨立選 自：Cu烧基、芳基、芳基C|-4烧基、C3-7環烧基、 C3-7環炫基Cw烧基、Het1、Het2、HedCM烧基與 Het2 Cw 烷基；
Riib為氫、C3-7環烧基、C2.6稀基、C2.6炔基、芳基、 10 Het1、Het2或Cm烧基，其可視需要經下列基團取 代：函素、羥基、CU4烷基S(=0)t、芳基、c3-7環烷 基、Het1、Het2、胺基，其可視需要經單或二取代， 其中取代基選自：C〗·4烧基、芳基、芳基c,-4烧基、 C3-7 環炫•基、C3.7 環炫•基 C!_4 院基、Het1、Het2、 15 HePCw烷基與Het2 Cm烷基； 其中Rllb可利用磺醯基連接分子之其餘部份； Κ·2為氫或Ci.6炫基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 L 為-C(=0)-、-0-C(=0)-、-NR8-C(=〇)-、炫二基_ C(=〇)-、-NRs-Ci.6 烧二基-C(=〇) ' _s(=〇)2_、_〇_ 20 s(=o)2-、-NR8-S(=0)2 ’ 其中 C(=0)基團或 s(=〇)2 基團 附接NR2部份基團； R3為cu6烧基、芳基、C3_7環炫基、C3.7環垸基cM烧基 或芳基CN4烷基； R4為氫、Ci·4烧氧羰基、敌基，可視需要經單或二取代 -23- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7
、發明說明（22) 胺羰基、c3.7環燒基' c26稀基、C2 6快基或Ci 6烧 基’其中C3.7環烧基、c26稀基、c26快基與烧基 可視需要經選自下列之取代基取代：芳基、Η〆、 5 t、C3·7 !禮基、Cl.4烧氧幾基、1¾基、可視需要經 單或二取代之胺羰基、可視需要經單或二取代之胺磺 隨基、CM烧基s(=〇)t、經基、氰基、可視需要經單 或二取代之胺基與齒素，其中任何胺基官能基上可視 需要存在之取代基分別獨立選自Cm烷基、芳基、芳 基Cm烷基、C3_7環烷基、C3 7環烷基〇 *烷基、 1〇 Het1、Het2、HetiCM烷基與出^丨*烷基；t為零、i 或2 ; 各t分別獨立選自零、1或2 ;
Haryl為含有3至14個環組員之芳香系單環、雙環或三環 系雜環，其包含一個或多個選自氮、氧與硫中之雜原 15 子環組員，且可視需要於⑴一個或多個碳原子上經下 列基團取代：Cw烷基、Cm烷氧基 ' 齒素、羥基、可 視需要經單或二取代之胺基、硝基、氰基、鹵Cm烷 基' 羧基、c】_6烷氧羰基、Cw烷羰氧基、C37環烷 基、可視需要經單或二取代之胺羰基、甲硫基、甲續 20 醯基、芳基、-(R7a)n-M-R7b、Het1與Het2 ;其中任何胺 基官能基上可視需要存在之取代基分別獨立選自& 與-A-R0 ;及(Η)可視需要於氮原子上經經基或A%取 代；及 A 為 Ci.6 烧二基、-C(=〇)-、-C(=S)-、-S(=〇)2_、q 6 炫 -24- 本紙張尺度適用中固®家標準(CNS)A4規格（210χ297公
— I J 1336621 A7 B7 五、發明說明（23 ) 二基-C(=0)-、Cn6 炫二基-C(=s)-或 Ci-6 烧二基-S(=0)2·;其中彼等含Cm烷二基部份基團之基團中， 烷二基部份基團附接胺基； Κ·5為羥基、Ck烧基、HetiCie烧基、Het2Ci.6烧基、胺 5 基Cm烷基，其中胺基可視需要經CN4烷基單或二取 代； R6為氫、C〗-6烷氧基、Het1、Het1氧、Het2、Het2氧、芳 基、芳氧基或胺基； 且若-A-不為Cw烷二基時，則R6亦可為Cu烷基、 10 Het1。烷基、Het1 氧 C丨_4 烷基、Het2C丨-4 烷基、Het2 氧Cm烷基、芳基C〗_4烷基、芳氧基CN4烷基或胺基 CN4烷基；其中R6定義中之各胺基可視需要經一或二 個選自下列之取代基取代：CN4烷基、Cw烷羰基、 Cw烷氧羰基、芳基、芳羰基、芳氧羰基、HeP、 15 Het2、芳基CN4烷基、HedCM烷基或HefCM烷基； R7a為C,-8烷二基，其可視需要經一個或多個選自下列之 取代基取代：齒素、Cm烷羰基、Cm烷氧羰基、芳 基、芳羰基、芳氧羰基、Het1或Het2 ; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R7b為Cn8烷基，其可視需要經一個或多個選自下列之取 2〇 代基取代：鹵素、Cm烷羰基、Cm烷氧羰基、芳基、 芳羰基、芳氧羰基、Het1或Het2 ; Μ 之定義為-c(=0)---0-C(=0)—c(=o)-o ' -ch2-choh- 、-CHOH-CH2-、-NR8-C(=0)-、-(C=0)-NR8-、-8(=0)2-、-〇-、-S-、-0-8(=0)2-、-S(=0)2*~0-、- -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1336621 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（24)NR8S(=0)2 或_s(=0)2-NR8-; η 為零或1。 一組特別化合物為彼等式⑴化合物，其中適用下列一 項或多項限制條件： 5 R,為氮、IW、Het2、芳基、HetiCi 6烷基、由叱6烧 基、芳基C丨-6烧基，更特定言之，R丨為氫、含有5至 8個環Μ貞德和或射林飽和料缝環祕環(其 包含一個或多個選自氮、氧或硫中之雜原子環組員， 且可視需要經取代）、可視需要經一個或多個取代基取 代之笨基、含有5至6個環組員之芳香單環系雜環(其 包含一個或多個選自氮、氧或硫中之雜原子環組員， 且可視需要於一個或多個碳原子上經取代）、或經含有 5至6個環組員之芳香單環系雜環(其包含一個或多個 選自氮、氧或硫中之雜原子環組員，且可視需要於— 個或多個碳原子上經取代)取代之CN6烷基； R2為氮； L 為-C(=0)-、-〇-C(=0)-、-〇-C丨-6 烷二基-C(=0)-，更特 疋 3 之 ’ L 為-C(=0)-、-〇-C(=0)_ ' -0-01^2-0(==0).， 其中各C(=0)基團係附接NR2部份基團； R·3為芳基Cm烧基，特定言之芳基甲基，更特定言之笨 基曱基； R4為可視需要經取代之C,·6烷基，特定言之可視需要經 下列基團取代之C“6烷基：芳基、Het1、Het2、C3-7壤 烷基或胺基，其可視需要經單或二取代，其中取代基 10 15 20 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2|〇x297公;g) 計 線 1336621 A7 B7 五、發明說明（25) 選自：CM烷基、芳基、Het1與Het2 ; A 為CN6烷二基、-C(=0)-或C,.6烷二基-C(=〇)_，特定言 之A為亞曱基、1，2-乙烷二基、1,3-丙烷二基、-C(=0)-或-CH2-C(=0)-; 5 R5為氫、Ci-6烧基、HePCK炫基、胺基Ci-6燒基，其中 胺基可視需要經Cm烷基單或二取代； R6為Ci_6烷氧基、Het1、芳基、胺基，且若-A·不為cK6 烧二基時，則R0亦可為C,·6烧基、HePc^烧基、芳 氧基Cm炫基或胺基Cw烧基；其中各胺基可視需要 10 經取代；或 尽5及-A-R6與其所附接之氮原子亦可共同形辱Het1 ;
Haryl為含有3至8個環組員之芳香系單環或雙環系雜 環，其包含一個或多個選自氮、氧或硫中之雜原子環 組員，且(i)該Haryl可視需要於一個或多個碳原子上 15 經下列基團取代：Ci-6烧基、Cm烧氧基、卣素、經 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基、可視需要經單或二取代之胺基、硕基、氛基、齒 Q-6烧基、叛基、CN6烧氧羰基、cN6烧羰氧基、匸37 環烷基、可視需要經單或二取代之胺羰基 '甲碟基3、7 甲磺醯基、芳基、-(R7a)n-M-R7b、Het1與Het2 ;其中任 20 何胺基官能基上可視需要存在之取代基分別獨立選自 R5與-A-R6 ;及(ii)該Hary丨可視需要於氮原子上經羥 基或取代。 一組特別化合物為彼等式(I)化合物中，氏為、芳 基、Het2^ 烷基；R2 為氫；l 為·〇(=〇)…_〇_c(、 -27- 1336621 A7 B7 五 發明說明（26) 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 〇-CHrC(=〇)- ’其中各C(=〇)基團分別附接nr2部份基 團；R3為苯基曱基，且尺4 .為Ci-6燒基。 另一組值得注意之化合物為彼等式⑴化合物中，為 氫、Cw烧基、c2.6烯基、芳基Ck烷基、C3-7環烷基、 C3-7環炫基ci-6院基、芳基、Het1、HePCu院基、Het2、 Het2C,-6烷基；其中Het1為含有5或6個環組員之飽和或 部份不飽和單環系雜環，其包含一個或多個選自氮、氧或 硫中之雜原子環組員’且可視需要於一個或多個碳原子上 經取代。 另一組值得注意之化合物為彼等式⑴化合物中，R|為 芳基Cm烷基、Hett·6烷基、HefCu烷基或含有至少5 個碳原子之Het1。 另一組值得注意之化合物為彼等式⑴化合物中，L為_ 0-Ci.6 烷二基-C(=0)·。 一組值得注意之化合物為彼等式⑴化合物中，取代在 苯基上之Haryl取代基係與續酿胺部份基團呈對位。 一組值得注意之化合物為彼等式⑴化合物中，Haryl 取代基包含至少一個氮原子，較佳為該Haryl取代基於相 對於Haryl-本基鍵之α-位置包含至少一個氮原子。 另一組值得注意之化合物為彼等式⑴化合物中，&為 選自：二取代之芳基 '三取代之芳基、Het2Cu烷基或 Het1之基團；Haryl為單取代或二取代；其中若Haryi經二 取代時，則其中至少一個取代基選自：曱基鹵素或胺 基0 -28-
#： 計 線 1336621 A7 B7 五、發明說明（27) 另一組值得注意之化合物為彼等式⑴化合物中， Haryl部份基團係選自.嗔嗤基、β米唾基、〇夸。坐基、g夸' 唑基、吡唑基、吡畊基、咪唑唯酮基、喳啉基、異喳咁 基、吲哚基、嗒畊基、吡啶基、吡咯基、吡峰基、痛咬 5基、呋喃基、三唑基、四唑基、笨並呋喃基、笨並噚唑 基、異啐唑基、異噻唑基、噻二唑基、苯硫基、四氫呋喃 並吱喃基、四氫π比鳴並吱喃基、笨並笨硫基、吟嗤基、呼、 唑酮基、哼唑酮基、吲哚畊基、三畊基或喳呤咁基；其中 Haryl部份基團可視需要再於一個或多個環組員上經取 10 代；Haryl部份基團最好選自：噻唑基、咪唑基、号唑 基、呤二唑基、吡唑基或吡啶基，其中一個或多個環組員 上可視需要經取代。 另一組值得注意之化合物為彼等式（I)化合物中， Haryl部份基團為經可視需要單取代或二取代之胺基取代 15 之噻唑基；該胺基為未取代或單取代較佳。 另一組值得注意之化合物為彼等式（I)化合物中’ Haryl部份基團為氮原子經取代之吡唑基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 另一組值得注意之化合物為彼等式（I)化合物中’ Haryl部份基團為經曱基或胺基取代之呤唑基’較佳為該 20 取代基係位於η等唾基部份基團之2-位置上。 另一組值得注意之化合物為彼等式⑴化合物中’ Haryl部份基團為哼二唑基部份基團之5-位置上經取代之 D号二唑基。 一組合適之化合物為彼等呈鹽型之式(I)化合物，其中 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇X297公3) 1336621 A7 ------------ B7 五、發明說aH28) —' - 係選自毯。酸鹽、富馬醆鹽 '氣乙酸鹽與甲磺酸 鹽0 組值得注意之化合物為㈣式⑴化合物，其依據本 文二說明測定抗性倍數之方法，在對抗其中出V蛋白酶中 專乂有一處突變之HIV菌株(其相較於野生型序列（例如： 基因銀行登縴號M38432、K0345S、gi 327742)，於選自 10 71與84之位置中至少一個位置上突變特定言之於 選自10、71與84之位置中至少二個位置上突變）之抗性 侉數在0.01至1〇〇之範圍内；特定言之該化合物之抗性 1〇倍數在0.1至100之範圍内，更特定言之在〇.丨至50之範 圍内。一組值得注意之化合物為本發明所揭示之第丨_6、 24、32-33、35、23-24、38-40、42-44、46、48-52、與 57 號化合物。 —組合適之化合物為本發明所揭示之第1_6、24、 15 32、35、23-24、38 與 40 號化合物。 其一方面’ R5可為C2_6烯基，如：_CH2-CH=CH2 ;芳 基如：笨基或Het2如：比咬。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其一方面，Haryl部份基團亦可經· Cl 6烷基羧酸取 代，如：-CH2-CH2-COOH。 20 本發明亦有關一種由固態勻散物組成之醫藥組合物， 其包含(a)式⑴化合物，（b) —種或多種醫藥上可接受之水 溶性聚合物。特定言之，該化合物係選自化合物第1_6、 24、32-33、35、23-24、38-40、42-44、46、48-52 與 57 號。該水溶性聚合物宜包括羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡 -30- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1336621 A7 ______B7_ 五、發 明（29)~" -- 洛烧鲷與乙酸乙烯酯之共聚物(PVP_VA)。本發明亦有關一 種製造包含至少一種式⑴化合物或表1至6所例舉化合物 之組合物。 本發明亦有關式(I)化合物或表1至6所例舉化合物， 5其特徵在於該化合物係依據反應圖1至6中任—種方法合 成。本發明尚有關本發明於合成式(I)化合物時所述之中間 物。值得注意之中間物包括彼等式B-1、B-2或K化合 物。 本發明亦有關以式(I)化合物或表1至6所例舉化合物 10於製造醫藥’供治療、預防或對抗哺乳動物（以人類較佳） 與反轉錄病毒感染有關之傳染病或疾病。 具有有利藥物動力學性質之化合物為彼等式(I)中含有 至少一個分別獨立選自：噻唑基、咪唑基與吡啶基之取代 基之化合物。 15 式⑴化合物通常可類似彼等說明於WO 95/06030、 WO 96/22287、WO 96/28418、WO 96/28463、WO 96/28464、WO 96/28465 與 WO 97^8205 之方法製備。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 製備本發明化合物之特殊反應方法說明如下》下述製 法中，可自反應介質中單離出反應產物，且若需要時，可 20 再依據相關技藝已知之一般方法純化，如，例如：萃取 法、結晶法、研磨法與層析法。 反應圖1. -31- 本紙張尺度適用中國國家標準<CNS)A4規格（210x297公釐） 1336621 A7 B7 五、發明說明（30)
h2n
X
Rc
C!S03H 若時 CI〇2§
BL
Br2 DCM
Rb
N^N"Rc CISO3H 】 cio2s
B2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 G2 10 由a-經取代-a-溴乙醯笨與硫脲或經取代之硫脲，於 加溫下反應，可產生中間物£1。此反應宜在回流條件 下，於DMF(二甲基甲醯胺）之存在下進行。此中間物(G1) 可與氣磺酸反應，產生磺醯氣ϋ。例如：2-溴丙醯笨可 15 與硫脲反應，產生2-胺基-5-曱基-4-笨基噻唑，其可再轉 形成4-(2-胺基-5-曱基嗔咕-4-基）苯續酿鼠。 當使用笨乙醯溴產生中間物G1時，後者可先使用相 關技藝已知之技術溴化，然後與氣磺酸反應，產生例如： 4-(2-胺基-5-溴噻唑-4-基）苯磺醯氯。Ra、Rb與Re分別獨立 20 為Haryl取代基。 -32- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
Xi3662l 發明說明（31 I應圖2
〇 Cl-s- Λ -Haryl- 溶劑，蛤
Haryl ίο
Haryl
D 15 緩濟邹智慧財產局員工消費合作社印製 20 中間物£之製法可於低溫下，由中間物M依據專利 案WO97/18205所述方法製備)與中間物自於反應惰性溶 劑中，於驗之存在下反應。例如：該反應可於約〇它下， 於二氣甲烷中，於三乙胺(EtsN)之存在下進行。 中間物中之胺基末端保護基可為相關技藝已知之保護 基(PG)，如：第三丁氧羰基。此保護基很容易被另—種合 適保護基置換，如：酞醯亞胺基、二笨曱基或苯甲氧羰 基。中間物£可使用酸（如：三氟乙酸），於合適溶劑 (如：二氣甲烷）中脫除保護基，產生中間物廷。一項具體 實施例中’ 4-(2-經取代之胺基-5-溴噻唑-4-基）笨磺醯胺衍 生物£可於脫除保護基之前，經例如：催化性氫化反應 脫除溴。中間物D之胺基末端隨後可依相關技藝已知之 方法被取代，產生£。或者，中間物可於合適溶劑中（如： 乙醇與二噚烧之混合物），經強酸(如：鹽酸之異丙醇溶液） -33- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨Οχ 297公釐） 1336621 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（32 ) 脫除保護基。較佳具體實施例中，保護基可選自Fmoc 醯基、第三丁氧羰基、笨曱氧羰基與二苯甲基。 反應圖3 PG,
溶劑，驗 Λ Β
〇 Η 1) 脫除 2) 引進PG2 10
Κ
Br,, DCM
15 中間物A可依合成反應圖2之說明製成。A可與4- 乙醯基-苯磺醯氣反應，產生H。適合此反應之條件包括 極性非質子性溶劑，如：二氣曱烷，及使用鹼，如： Et3N。保護基可以脫除，及與另一個保護基交換，使用相 關技藝已知之鹵化技術(如·· Br2)鹵化苯環之乙醯基部份基 20 團。交換保護基可能改善溴化反應。苯基部份基團上之雜 環可使用合成反應圖1所說明之反應弓丨進。引進該雜環 後，胺基末端基團可於相關技藝已知之條件下脫除保護 基，游離之胺基部份基團隨後再採用習此技藝之人士已知 之方法經取代。 25 -34-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1336621 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（33 ) 合成反應圖3.1
K
EtOH,回流 + Η,Ν PG、
Ν 一 Rb I Ra
Rb 10 15 此反應之實例包括笨基取代之噻唑。硫脲或可視需要 經取代之硫脲可與中間物I反應，產生2-胺基取代之噻 唑衍生物。此反應可於有機溶劑中，於加溫下進行。例 如：反應條件可包括於回流條件下之乙醇。Ra與Rb分別 獨立為Haryl取代基。另一項實例中，可由硫醯胺與反 應，產生2-經取代之喧吐。 合成反應圖 3.2 20
κ 义 + H2N N—Rb Br Ra
-35-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1336621 A7 B7 五、發明說明（34) 5唾之製法為由Μ起始物與尿素或縣代之尿素分 :反應’ |生2-胺基取代之w。此反應可於有機溶劑 中’於加溫下進行。例如：反應條件可包括於回流條件下 f乙醇。Ra與Rb分別獨立為Haryl取代基。2_烧基取代之 5 口亏唾之製法為由]£與式R_C(=〇)_NH2酿胺反應其中R 為Haryl取代基。
金成反應H
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 °米°坐之製法可可由胍基衍生物與中間物反應。此反 應產生2-胺基取代之味咬衍生物。另一種方法中，可 與脎反應，產生2-經取代之咪唑。此反應可於有機溶劑 中，於加溫下進行’例如：於回流條件下之THF (四氫呋 20喃）之存在下進行。 在一項具體實施例中，胍衍生物之亞胺官能基可引進 環中，如：2-胺基噻唑。此反應產生例如：咪唑並p，l-b] 喀唑。在一項具體實施例中，中間物可與烷基羧酸之鹽 類反應，產生乙醯基氧羰基取代基。此反應可於有機溶 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4現格（2丨0 X 297公釐） 1336621 五、發明說明 (35) A7 B7
劑中於加/Jtt下進行，例如：於約60°C下，於DMF(二甲 基甲醯胺）中進行。所得中間物可再與I乙酸鹽反應雇 生2-經取代之°米嗅。R、Ra與Rb分別獨立為Haryl取代 基。 5 合成反應圖3.4
15 μ 線 中間物IL_可與Ν，Ν_二甲基甲醯胺二甲基縮醛，於有 機溶劑中（如’曱苯）反應。此反應可於加溫下進行，產生 之中間物為順式與反式異構物之混合物。後者中間物可再 2〇與胼或經取代之胼反應。該反應可於加溫下，於有機溶劑 中，於鹼之存在下進行。例如：該反應可於如：碳酸鉀之 鹼之存在下，使用乙醇作為溶劑，於回流條件下進行。所 得產物為異構物之混合物，R為Haryl取代基。 -37- ---翅國象標準(CNS)A4規格（21〇 X 297公爱）
經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 s- 消 費 合 作 社 印 製
1336621 A7 B7 五、發明說明（36 ) 10
〇 ci—s 〇 A
I ^__ CN
CN PG.
OH R4 Ο
R CI 可與4-氰基·苯基磺醯氣反應，產生中間物K-S。 此反應可於較低溫下，於有機溶劑中，於鹼性條件下進 行。例如：試劑可於約0°C下，於二氣甲烷(DCM)中，於 15 三乙胺之存在下混合。然後提高溫度至約室溫。中間物 3K-5可再輿羥基胺反應，產生中間物k。例如：中間物 Kr5可與羥胺於乙醇中，於如：碳酸鉀之鹼之存在下，於 加溫下反應。可採用回流條件。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 於 中間物k·與式Rc(=0)ci醯基氣反應後，可得到(5 啐二唑-3-基）笨基磺醯胺衍生物。在一項具體實施例中' 後項反應可使用吡啶作為溶劑，於加溫下進行，例如，’ 約110°C下進行。R為Haryl取代基。 產生雜環-苯基部份基團後，可採用相關技藝已去 條件脫除胺基保護基。然後，使用相關技藝已知之條 38· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4规格（210x297公釐） 1336621 A7 B7 五、發明說明（3?) 以其他基團取代胺基部份基團。較佳之胺基取代基可為 雙-THF酯部份基團。 合成反應圖5
中間物A可與4-溴-苯磺醢氣反應，產生中間物璲。 此反應可於較低溫下’於有機溶舞|中，於驗性條件下進 行。例如：試劑可於約0°C下，於二氣甲烷中，於三乙胺 15之存在下混合°然後提高溫度至約室溫。中間物i之保 護基可再與另一個保護基交換。例如：pGi為boc基團， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 且PG2為雙-四氫呋喃基。中間物姓_可再與式RSn(nBu)3 之三丁基錫衍生物，於有機溶劑中，於鹼及觸媒之存在 下’於加溫下反應。例如：該反應可於二呤烧中，於如： 20三乙胺之鹼，及於如：[1，Γ-雙（二笨基膦基)二茂絡鐵]鈀(11) 二氣甲烷加合物之觸媒存在下，於約85°C下進行。R為如 上述定義之可視需要經取代之Haryl。 在一項具體實施例中，在與三丁錫衍生物反應之前， 保護基可被另一個保護基置換，以雙THF酯較佳。 -39- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 丄丄五、發明說明（ 38 PG、 nh2r4
10 15 20 中間物么之製法可由化合(如：異丙醇）中反應。由反鹿圖6 ^ 與胺，於合適溶劑 化學性決定中間物皂之立:化學二見，中間物£_之立體 式(1)化合物可依相關技藝^ N-氧化物之方法轉化成相應之°之轉化三價氮形成其 應通常可由式(1)起始物與適卷地氧化物型。該N-氧化反 適當之無機過氧化物包括例:·=錢過氧化物反應。 金屬過氧化物，例如：過氧°氧化乳’驗金屬或驗土 過氧化物可包括過氧酸類，如氧^^適當之有機 取代之笨甲過氧酸，例如：Μ:.本甲過氧酸祕 ，你Nfn . · _ 氣、苯曱過氧酸、過氧统酸 .過氧乙酸、絲過氡化氩類，例如：第三丁基 過:Q適之溶劑為例如：水、低碳數烷醇類 如乙醇等等，煙類，例如：甲笨’ 類’例如：一 飼’函化垣類，例如：二氣曱烧，及此等溶劑之混合物 因此’本化合物可用於動物，較佳為哺乳動物，特定 言之人類’其本身可作為醫藥、互相混合或呈醫藥製剤之 型式。 此外，本發明亦有關醫藥製劑，其中除了常用之無毒 例 2-丁 計 線 -40- 本紙張尺度適用令國國豕標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
I I I » I I I t I I I » I I 1336621 A7 B7 五、發明說明（39) 性④藥用賦形劑與輔劑外，尚包含有效劑量之至少一種式 ⑴化合物作為活性成份。醫藥製劑通常包含〇·1至90重 量％式(1)化合物。醫藥製劑可依習此技藝之人士已知之方 式製備。因此，可將至少一種式⑴化合物與一種或多種固 5態或液態醫藥用賦形劑與/或輔劑，及若需要時使用之其 他醫藥活性化合物共同形成合適之投藥型式或劑型，其可 用為人類醫學或獸醫學之醫藥。 含有根據本發明化合物之醫藥可經口、非經腸式（例 如·經靜脈内）' 經直腸、吸入或局部投藥，較佳投藥法 10端賴個人情況而定，例如：待治療疾病之特定過程。以經 口投樂較佳。 習此技藝之人士依據其專業即可了解適用於所需醫藥 調配物之輔劑。除了溶劑外，亦可使用凝朦形成劑、栓劑 基質、錠劑輔劑與其他活性化合物載劑、抗氧化劑、勻散 15劑、乳化劑、消泡劑、調味劑、防腐劑、溶解劑、tT達成 儲積效果之製劑、緩衝劑或著色劑。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 由於本發明化合物具有有利之醫藥性質，特定言之其 對抗多重藥物抗性HIV蛋白酶酵素之活性，因此本發明化 合物適用於治療感染HIV之個體及預防此等感染。通常’ 20本發明化合物可用於治療感染病毒之溫血動物，此等病毒 之存在則受蛋白酶酵素媒介或依賴蛋白酶酵素。可使用本 發明化合物預防或治療之病症，尤指與HIV及其他病原性 反轉錄病毒有關之病症，包括AIDS、AIDS相關複合痙 (ARC)、漸進性綜合淋巴結病變(PGL)、卡波西氏症候群、 -41- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） A7 B7 五、發明說明（40) 血小板減少性紫斑症、及因反轉錄病毒引起之慢性⑽ 疾病如，例如.HIV所媒介之癡呆症及多發性硬化。本 發明化合物亦適用於真正或可能曝露到hiv之情況、熱帶 I 性輕癱，及抗HIV抗體陽性與脈陽性病症，包減等 5 無症狀患者。 本發明化合物或其任何次族群因此可用為對抗上述病 症之醫藥。該作為醫藥之用途或治療方法包括使可有效對 抗與HIV及其他病原性反轉錄病毒(如：Hiv])有關之病 症之用量經全身投與感染HIV之患者。因此，本發明化合 10物可=於製造醫藥，適用於治療與mv及其他病原性反轉 錄病毒有關之病症，特定言之此醫藥適用於治療感染多重 藥物抗性HIV病毒之患者。 本發明化合物可用於以一般方式處理病毒，如：生命 循％中必須依賴天冬胺酿基蛋白酶之與HTLV。雖然 本發月著重於本文所揭示化合物於預防及治療感染上 之用途，但本發明化合物亦可用為生命循環中亦必須依齋 天冬胺醯基蛋白酶之其他類似病毒之抑制劑。此等病毒包 括其他因反轉錄病毒如：人猿免疫缺乏症病毒HTLV-I與 HTLV-Π引起之類似AIDS疾病。此外，本發明化合物亦 20可用於抑制其他天冬胺醯基蛋白酶，特定言之其他人類天 冬胺醯基蛋白酶，包括腎活素與處理内皮肽前體之天夂胺 醯基蛋白酶。 一項具體實施例中，本發明係有關以式⑴化合物或其 任何次族群於製造醫藥，供治療、預防或對抗哺乳動物之 -42- 本紙張尺度適用tS國家财(CNS)A4規格（210x297公爱） 1336621 A7 B7 五、發明說明（4〇 多重藥物抗性反轉錄病毒感染（如：HIV-1感染）或與此等 感染有關之疾病上之用途。因此，本發明亦有關一種治療 反轉錄病毒感染或與多重藥物抗性反轉錄病毒感染有關之 疾病之方法，其包括對有此需要之哺乳動物投與有效量之 5 式⑴化合物或其次族群。預防或預防法係包括預防HIV感 染及預防HIV感染發展成AIDS。 另一項具體實施例中，本發明係有關以式(I)化合物或 其任何次族群於製造醫藥，供抑制感染多重藥物抗性反轉 錄病毒(特定言之HIV-1反轉錄病毒)之哺乳動物中該反轉 10 錄病毒之蛋白酶之用途。 另一項具體實施例中，本發明係有關以式(I)化合物或 其任何次族群於製造醫藥，供抑制多重藥物抗性反轉錄病 毒複製(特定言之HIV-1複製）之用途。 本發明化合物亦可用於活體外抑制含有HIV或可能曝 15 滅到HIV之樣本’因此’本發明化合物可用於抑制含有 HIV或疑似含有HIV或可能曝露到HIV之體液樣本中之 HIV。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
此外，可使用抗反轉錄病毒化合物與本發明化合物之 組合作為醫藥。因此，本發明亦有關一種產品，其包含(a) 20本發明化合物與(b)另一種抗反轉錄病毒化合物，其可呈同 時、分開或順序投藥用之組合製劑供預防或治療反轉錄病 毒感染，特定言之治療多重藥物抗性反轉錄病毒感染。因 此用於對抗 '預防或治療HIV感染或與HIV感染有關之 傳染病與疾病，如：後天免疫缺乏症候群(AIDS)或AIDS -43- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公楚） 1336621 Α7 Β7 五、發明說明（42) 相關複合症(ARC)時，本發明化合物可與下列藥物共同組 合投藥，例如：結合性抑制劑，如，例如：葡聚糖硫酸 鹽、蘇拉明（suramine)、聚陰離子化合物（polyanions)、可 溶性CD4、PRO-542、BMS-806 ;融合抑制劑，如，例 5 如：T20、T1249、RPR 10361 卜 YK-FH312、1C 9564、5-螺旋（5-helix)、D-肽ADS-J1 ;共同受體結合性抑制劑， 如，例如：AMD 3100、AMD-3465、AMD7049、 AMD3451 (雙環素(8々〇131118))、丁八〖779、7'-22、八1^40-4C ; SHC-C (SCH351125)、SHOD、PRO-140、RPR 10 103611 ; RT抑制劑，如，例如：法克尼(foscarnet)與前 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 藥；核苷 RTIs，如，例如：AZT、3TC ' DDC、DDI、 D4T、阿巴卡非（Abacavir)、FTC、DAPD(安朵索非 (Amdoxovir))、dOTC(BCH- 10652)、弗奇定(fozivudine)、 DPC 817 ;核苷酸RTIs ’如，例如：PMEA、PMPA (丹諾 15 非（tenofovir)) ; NNRTIs，如，例如：尼拉平 (nevirapine)、狄拉定(delavirdine)、伊發忍茲(efavirenz)、8 與 9-C1 TIBO(狄拉平(tivirapine))、洛里得(loviride)、TMC-125、達非靈（dapivirine)、MKC-442、UC 781、UC 782、 卡非靈（Capravirine)、QM96521、GW420867X、DPC 20 961、DPC963、DPC082、DPC083、TMC-125、卡諾萊德 A(calanolide A)、SJ-3366、TSAO、4"-脫胺化 TSAO、 MV150 ' MV026048 ' PNU-142721 ；民NAse Η 抑制劑， 如，例如：SP1093V、PD126338 ; ΤΑΤ抑制劑，如，例 如：RO-5-3335、Κ12、Κ37 ;整合酶抑制劑，如》例如： -44- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1336621 A7 B7 五、發明說明（43 ) L 708906、L 731988、S-1360 ;蛋白酶抑制劑，如，例 如：安普菲（amprenavir)與前藥GW908 (福散普菲 (fosamprenavir))、理妥納菲（ritonavir)、尼納菲 (nelfinavir)、散克菲（saquinavir)、引得菲（indinavir)、洛平 5 菲（lopinavir)、帕理菲（palinavir)、BMS 186316、阿其菲 (atazanavir)、DPC 681、DPC 684、狄普納菲（tipranavir)、 AG1776、莫其菲（111〇26113丫卜）、〇1^«>-323、033333、反>11-413、KNI-272、L754394、L756425、LG-71350、 PD161374、PD173606、PD177298、PD178390、 10 PD178392、PNU 140135、TMC-1 14、馬林酸（maslinic acid)、U-140690 ;糖基化作用抑制劑，如，例如：卡斯諾 精胺 （castanosperimine)、 去氧諾 里徽素 (deoxynojirimycine);侵入抑制劑 CGP64222。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明化合物可呈單一製劑投與或與其他製劑組合投 15與。組合療法可能對抑制HIV複製作用呈現加成或增效效 屋，因為組合中各化合物可作用在HIV之不同複製位置或 可能作用在目標蛋白質之不同位置上。此等組合療法之優 點亦在於其劑量可低於單一療法中所投與一般抗反轉錄病 毒劑在達到所需醫療或預防效果時原本所需之劑量。此等 2〇組合療法可降低或免除—般單一抗反轉錄病毒劑療法之副 作用，同時不會干擾彼等藥劑之抗反轉錄病毒活 性。此等 組合可降低對早-藥劑療法產生抗性之可能性，同時使任 t相關毒性降至最低。料組合亦提高~般常賴劑之效 力’但不會提〶相關之毒性。其組合實例6 -45- 工336621 A7
五、發明說明（44) 種藥劑之多重組合。在一項具體實施例中，該組合可提供 增效效應’可哮止、大幅降低或完全消除病毒感染力與其 相關症狀。各組合之組合指數(CI)可依據Chou與Ta丨a】ay
說明之方法測定(Adv.Enzyme Regul，22: 27-55，1984)。CI 值約0.8至約1.2時，表示該組合之化合物具有加成抑制 性’數值低於0.8表示兩種分子之間有增效性，而數值高 於1.2則表示具有拮抗性。 本發明化合物亦可與下列物質組合：免疫調節劑（例 如：布比明（bropirimine)、抗人類α-干擾素抗體、il-2、 10甲硫胺酸腦啡肽、α-干擾素、HE-2000與納特松 (naltrexone))、柝體（例如··單株抗體Hu-5A8)、疫苗（例 如：AG-1661、艾斯菲(Aidsvax) B/B)、抗生素（例如：異 硫代酸五脒）、細胞素（例如：Th2)、細胞素、化學激動素 或其受體（例如：CCR5)之調節劑或激素（例如：生長激 15素、芬格斯定(filgrastim))，以減輕、對抗或消除HIV感 染及其症狀。此等呈不同調配物之組合療法可以同時、分 開或順序投與。或者，此等組合可以呈單—調配物投藥， 且活性成份可同時或分開從調配物中釋出。 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 當對個體投與藥物後，本發明化合物亦可與代謝作用 20之調節劑組合投藥。此等調節劑包括干擾細胞色素（例 如：細胞色素Ρ450)位置之代謝作用之化合物。有些調節 劑抑制細胞色素Ρ450。已知細胞色素Ρ45〇含有數種同功 酶，其中一種為細胞色素Ρ450 3Α4。里妥納菲(rit〇navir) 為一種針對透過細胞色素P450之代謝作用之調節劑實 •46- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規袼（21〇?(297公5 ) —---- ~ ' 1336621 A7 B7 五、發明說明（45 ) 例。細胞色素P450之其他適用抑制劑包括奇康唾 (ketoconazole)、希美咬（cimetidine)或柏加咬 (bergamottin)。另一種細胞色素P450抑制劑包括抑康唑 (itraconazole)、克里徽素（clarithromycine)、紅黴素 5 (erythromycine)、尼發松酮（nefazodone)、狄拉定 (delavirdine)或妥林徵素(troleandomycine)。該調節劑亦可 為HIV蛋白酶抑制劑，其實例為選自：引得菲 (indinavir)、尼納菲（nelfinavir)、散克菲（saquinavir)、安普 菲（amprenavir)、洛平菲（lopinavir)、拉辛菲（lasinavir)、帕 10 理菲(palinavir)、得里菲(telinavir)、狄普納菲(tipranavir)、 莫其菲（mozenavir)、阿其菲（atazanavir)。此等呈不同調配 物之組合療法可同時、分開或順序投藥。或者，此等組合 可以呈單一調配物投藥’且活性成份可同時或分開從調配 物中釋出。 15 此等調節劑之投藥比例可與本發明化合物相同或不 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 同。較佳者，此等調節劑與本發明化合物之投藥士例（調 節劑：本發明化合物）為1 : 1或更低，更佳比例為1 : 3 或更低，合適之比例為1 : 10或更低，更合適之比例為 1 : 30或更低4 2〇 經口投藥劑型中之本發明化合物可與合適添加劑混 合，如：賦形劑、安定劑或惰性稀釋劑，並採用一般方法 形成合適之投藥劑型，如：鍵劑、包衣旋劑、硬性膠囊、 水性、醇性或油性溶液。合適惰性載劑實例為阿拉伯勝、 氧化鎂、碳酸鎂、磷酸鉀、乳糖 '葡萄糖' 或殿粉，特定 -47- 本紙張尺度適用t國國家標準(CNS)A4規格（2丨0 X297公釐） A7 B7 五、發明說明（46) :之玉米㈣。此時之製劑可為乾性或濕性粒劑。合適之 '生賦㈣或溶劑為植物性或峰性油如：葵花油或魚 肝2。適合水性或醇性溶液之溶劑為水 、乙醇、糖溶液或 站&σ物聚乙二醇或聚丙二醇亦適用為其他投藥型式之 5 輔劑。 經皮下或靜脈内投藥時，活性化合物若需要時，可與 二吊用之物質d溶㈣、乳化劑或其他删）共同形成 合液懸浮液或乳液。式⑴化合物亦可經冷;東乾燥，所得 之冷;東賴物可用於例如：製造時用或輸賴製劑。合 適/:劑為例如：水、生理食鹽溶液或醇類，例如·乙醇、 丙醇甘油，及糖溶液，如：葡萄糖或甘露糖醇溶液，或 者上述不同溶劑之混合物。 人適合呈氣霧劑或噴液型式投藥之醫藥調配物為式⑴化 &物或其生理上可对受之鹽於醫藥上可接受之溶劑（如： 乙醇或水）中形成之例如：溶液、懸浮液或乳液。若需要 時，調配物可再包含其他醫藥輔劑如：界面活性劑、乳化 劑與安定劑及推進劑。此等製劑通常包含之活性化合物濃 度為約0.1至50重量％ ’特定言之約〇 3至3重量％。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 為了加強式⑴化合物於醫藥組合物中之溶解度與/或 女疋丨生，且使用α-、β-或γ-環糊精或其衍生物。亦可使用 丼溶劑（如：醇類）來改善式⑴化合物於醫藥組合物中之篷 解度與/或安定性❶製備水性組合物時，添加鹽可提高溶 水性，因此更合適。 適冨％·糊精為α-、β-或γ-環糊精(CDs)或鍵類與其混 -48- 本紙张尺度適財國國家標準(CNS)M規格（训χ297公爱） 1336621 A7 B7 五、發明說明（47) 合醚類，其中環糊精中無水葡萄糖單位之一個或多個羥基 經下列基團取代：C!·6烷基，特定言之經甲基、乙基或^ 丙基取代，例如：隨機甲基化之β-CD ;羥基CK6烷基， 特定言之經乙基、經丙基或經丁基；縣Cl.6&基，特定 5言之羧甲基或羧乙基或；Ci-6烷基羰基，特定言之乙醯 基；Cm烷氧羰基Cm烷基或羧基Ci·6烷氧基6烷基， 特定言之羧曱氧丙基或羧乙氧丙基；Cw烷羰氧基Ci 6烷 基，特定言之2-乙醯氧丙基。尤指作為複合物與/或溶解 劑之β-CD、隨機甲基化之β-CD、2,6·二甲基_p_CD、2-羥 1〇乙基-β-CD、2-經乙基个CD、2-經丙基个CD與(2致甲氧 基）丙基-β-CD，及特定言之2-經丙基_p_CD(2_Hp_p CD)。 混合謎類一詞指環糊精衍生物中，至少兩個環糊精經 基經不同基團醚化，如，例如：羥丙基與羥乙基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 另一種調配本發明化合物與環糊精或其衍生物之組合 15之方式說明於EP-A-721，331。雖然其中所說明之調配物含 有抗真菌活性成份，但其同樣有利於調配本發明化合物。 其中所說明之調配物特別適用於經口投藥，且包含^為活 性成份之抗真菌劑、作為溶解劑之足量環糊精或其二生 物、作為填充液態載劑之水性酸性介質及可以大幅簡化組 2〇合物製法之醇性共溶劑。該調配物亦可藉由添加醫藥上可 接受之甜味劑與/或香料而更適口。 ’ 其他適合加強本發明化合物於醫藥組合物中溶解性之 方法說明於WO-94/05263、PCT申請案Ν〇 PCT/EP98/01773、ΕΡ-Α-499,299 與 WO 97/44014，其内容 -49· 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公楚） 1336621
已以引用之方式併入本文中。 更特定言之，本發明化合物可調配成包含醫療有效量 由固態勻散物組成之粒子之醫藥組合物，其中包含⑷式(1) 化合物，及(b)一種或多種醫藥上可接受之水溶性聚合物》 5 *固態勻散物"—詞之定義為包含至少兩種成份之固態 系統(相對於液態或氣態），其中一種成份或多或少勻散在 另一種或其他多種成份中《當該等成份之句散物為化學上 或物理上均勻或均質之系統或由熱動力學所定義之單一相 組成之系統時，此等固態勻散物則稱為，，固態溶液"。固態 10溶液為較佳物理系統，因為其中之成份通常很容易被接受 投藥之生物體利用。 "固態勻散物"一詞之定義亦包括均質性比固態溶液差 之勻散物。此等勻散物在化學上或物理上不均勻或包含一 相以上。 15 粒子中之水溶性聚合物當於20°c溶液中形成2%水溶 液時’其合宜之表觀黏度為1至lOOmpa.s之聚合物。 絰濟部智慧財產局員工消費合作社印製 較佳水溶性聚合物為羥丙基曱基纖維素或HPMC。甲 氧基取代度為約0.8至約2.5且羥丙基莫耳取代度為約 0.05至約3.0之HPMC通常可溶於水。甲氧基取代度指纖 20維素分子中每個無水葡萄糖單位所含之曱基醚基團平均 數。羥丙基莫耳取代度指與纖維素分子中各無水葡萄糖單 位反應之氧化丙烯平均莫耳數。 上文所定義粒子之製法為先由組成份製備固態勻散 物，然後可視需要研磨或碾磨該勻散物。製備固態勻散物 -50- 本紙張尺度適用t國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐) B7 五、發明說明（49) ^各種不同技術包括馳擠驗喷縣與溶 法，以溶融擠；1法較佳。 夜疼發 亦宜概树明化合㈣絲妹子，其㈣ 以維持有效平均粒子大小在1000 nm以下之表面修叙 劑。咸了解’適用之表面修飾劑包括彼等可物理性 ===表面上，會與抗反轉錄病毒劑進行化 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 合適之表面修飾劑最好選自已知之有機與無機醫 形劑。此等賦形劑包括各種不同聚合物、低分子量^ 物、天然產物與界面活性劑。較佳表面修飾劑包 性與陰離子性界面活性劑。 另一種調配本發明化合物之方法包括一種醫藥組入 物’其中使本發明化合物含在親水性聚合物中，將此思: 物塗覆在許多小珠上形成包衣膜層，因此產生具有良好二 物利用率之組合物，此組合物方便製造且適合製備緩 藥用醫藥劑型。 投 該等小珠包含(a)圓形或球形核心，（b)親水性聚合物 與抗反轉錄病毒劑之包衣膜層，及(c)密封聚合物包衣層。 適用為小珠核心之材料有很多種，但該材料需為醫藥 上可接受且具有適當大小與堅實度。此等材料實例為聚二 物、無機物質、有機物質及醣類及其衍生物。 本發明另一方面係有關一種包含式(I)化合物之套組或 容器’其含量可有效用在測定某有潛力之醫藥於抑制hiv 蛋白酶、HIV生長或此二者之能力之試驗或分析法中，作 -51. 本纸張尺度適用中因國家標規格（21〇χ297公爱） 1336621 A7 B7 五、發明說明（50 ) 為標準物或試劑。本發明此方面為其於醫藥研究計畫中之 用途。 本發明化合物可用於表型抗性追蹤分析法，如：已知 之重組分析法，用於臨床上處理發展成抗性之疾病，如： 5 HIV。特別適用之抗性追蹤系統為已知為Antivirogram™ 之重組分析法。Antivirogram™為一種高度自動化、高物 料通過量之第二代重組分析法，其可測定對本發明化合物 之感受性，尤指病毒感受性。（Hertogs K，de Bethune MP， Miller V et al.Antimicrob Agents Chemother, 1998 » 42(2): 10 269-276,其内容已以引用之方式併入本文中）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 值得注意的是，本發明化合物可包含可與定域位置形 成共價鍵之化學反應性部份基團，因此該化合物可具有延 長之組織滯留性與半衰期。本文所使用"化學反應性基團” 係指可形成共價鍵之化學基團。反應性基團通常適合於水 15 性環境’且通常為羧基、磷醯基或合宜之醯基，其可為酯 或混合酸酐’或為亞胺酸酯，或馬來酿亞胺酸酯，以便與 例如：血液成份（如：白蛋白）上目標位置之如··胺基、羥 基或硫醇之官能基形成共價鍵《本發明化合物可連接馬來 醢亞胺或其衍生物，形成共耗物。 20 本發明化合物或其生理上可耐受之鹽（類）之投藥劑量 端賴個別情況而定，且通常需配合個別情況要達成最佳效 果之條件。因此其當然依據投藥頻率及各療法或預防法所 採用化合物之藥效與作用期而定，此外亦依感染與症狀之 性質與嚴重性，及依所處理人類或動物之性別、年齡、體 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1336621 A7 B7 五、發明說明（51) 重與個體反應及該療法是否為急性或預防性等因素而定。 通常，對體重約75公斤患者之式(I)化合物每日投藥劑量 為1毫克至1克，較佳為3毫克至0.5克。該劑量可呈個 別劑量形式投藥，或分成數個小劑量投藥，例如：2、3或 5 4個小劑量。 下表出示依上述一種反應圖製備之式⑴化合物。 實驗部份 1.式(B)化合物與其中間物之製法 實例1
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 取含2 g 2-溴丙醯笨與0.71 g硫脲之50 mL乙醇之混 15 合物回流一夜。蒸發溶劑後，殘質再溶於50 mL乙酸乙酯 中，以50 mL 2%碳酸鈉水溶液處理。有機層脫水及蒸 發，產生1.77 g (99%)中間物£ 5-曱基-4-苯基-2-噻唑 胺。質譜數據：m/z = 191(M+H)。 添加2.11g氣磺酸至含0.77 g中間物£_之20 mL 20 DCM (二氣甲烷）中。混合物於1小時内加熱至約50°C。 冷卻至室溫後，混合物倒至冰上，以乙酸乙酯萃取。分離 有機層，經MgS04脫水與蒸發，產生0.74g(63%)化合物 B 4-(2-胺基-5-曱基噻唑-4-基）笨磺醯氣。質譜數據：m/z =289(M+H)。 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1336621 A7 B7 五、發明說明（52 ) tM2
5 取含2 g笨醯曱基溴與0.76 g硫脲之50 mL乙醇之混 合物回流一夜。蒸發溶劑後，殘質再溶於50 mL DCM 中，以50 mL 2%碳酸鈉水溶液處理。有機層脫水及蒸 發，產生I.45 g (82%) 4-苯基-2-噻唑胺（中間物殳。質譜 10 數據：m/z= 177(M+H)。 添加0.71 g Br2至0°C下，含0.77 g中間物@_之10 mL DCM中。使反應混合物回升至室温並攪拌30分鐘。 添加2% NafO3水溶液◊分離有機層，經MgS04脫水， 及蒸發，產生1.07 g (95%)中間物N 5-溴-4-苯基-2-噻唑 15 胺。質譜數據：m/z =255(M+H)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 添加1·2 mL氣磺酸至含ο.% g中間物n之5 mL DCM中。反應混合物在2小時内加熱至約50°C ^冷卻至 室溫後，混合物倒至冰上，以乙酸乙酯萃取。排除有機相 後，添加飽和NaKO3水溶液至水相中，以乙酸乙酯萃 20取。分離有機相，經MgS〇4脫水及蒸發，產生〇.67g中間 物殳4-(2-胺基-5-溴噻唑基）笨磺醯氣。質譜數據：功/2 =394 (M+H)。 2.式(C)化合物與其中間物之製法 -54- 本紙張尺度適用中固國家標準(CNS)A4 ϋ (2丨〇 χ -------- 1336621 A7 B7 五、發明說明（53 )
NH, 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 取含0.48 g中間物4[2R-羥基_3_[(2-曱基丙基)胺基 is-(苯曱基）丙基]胺甲酸二曱基乙酯（PG = B〇c)與 0.36g二乙胺之25 ml二氣甲烧之混合物於約〇。〇下授拌。 然後添加0.67g中間物〇，反應混合物於室溫下授拌2】 時。以水洗滌後，分離有機相，經MgS〇4脫水，蒸發溶 劑’產生 1.06 g (100 %)中間物豇(1S 2R)_3_[N_[4 (2 胺基-5-溴噻唑-4-基）苯磺醯基]_N-(2-甲基丙基）胺基]_2_羥基小 (苯甲基）丙基]胺甲酸U-二曱基乙酯。質譜數據： m/z=653(M+H)。 添加Pd/C與氫至含1.06 g中間物i之25 mL甲醇混 合物中。攪拌反應混合物一夜後，經寅式鹽過濾及蒸發， 產生 0.94 g 化合物 £J(iS，2R)-3-[N-[4-(2-胺基-咳唑-4-基） 苯磺醯基]-N-(2-甲基丙基）胺基]羥基小(苯甲基）丙基] 胺甲酸ι，ι-二甲基乙酯。質譜數據：m/z==575(M+H)。 1社式化合物與其中間物之製法
Br •55· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公梦） 1336621
取含20g中間物A (PG = B〇C)與6.61g三乙胺之 5〇〇如二氣曱烧之混合物於約cy>c下搜拌。然後添加i3他 4-乙醯基笨磺酿氣，反應混合物於室溫下攪拌3小時。以 水洗滌後’分離有機相，經MgS〇4脫水，蒸發溶劑，產 5生30.9 g(100 %)中間物η [(iS，2R)-3-[N_(4·乙酿基笨續醯 基)-N-(2-曱基丙基）胺基]_2-羥基-1-(笨甲基）丙基]胺甲酸 1，1-一曱基乙酯。質譜數據：m/z = 519(M+H)。 添加100ml HC1 (5至6 N之異丙醇溶液）至含3〇 9 g 中間物Η之400 ml二氣甲烷中。反應於室溫下攪拌4小 10時。蒸發溶劑後，得到中間物i之HC1鹽，為N_[(2R3 S)-3-胺基-2-經基-4-苯丁基]-N-(2-曱基丙基)_4_乙酿基笨磺 醯胺鹽酸鹽（26.9 g，卯％) (I)。質譜數據：m/z = 419 (M+H) 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 添加2.85 g氣曱酸9-芴基甲醋Fmoc-Cl與2.23 g三 15乙胺至含5g中間物[之150mL二氣甲烷中。反應混合物 於室溫下授拌一夜後，以水洗蘇，經MgS04脫水與蒸 發，產生7.2 g中間物il[(lS，2R)-3-[N-(4-乙醯基苯磺醯 基)-N-(2·甲基丙基)胺基]冬經基]•(苯曱基）丙基胺曱酸 9-芴基甲醋。質譜數據：m/z = 641(M+H)。 20 添加2.11 g溴至含6.5 g中間物丄之200 mL二氣 曱烷中。反應混合物於室溫下攪拌1小時後，以飽和 NaHCO；}水溶液洗務，經MgS04脫水及蒸發。粗產物經石夕 谬使用20°/。乙酸乙酯之己炫溶液溶離純化，產生3.6g(50%) 中間物K；! [(lS，2R)-3-[N-[(4-溴乙醯基苯基)磺醯基]_N-(2- -56- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1336621 A7 B7 五、發明說明（5〇 甲基丙基）胺基]-2-羥基小(笨甲基）丙基]胺曱酸9芴基甲 酯。質譜數據：m/z=719(M+H)。 复ΜΛ'式(K-2)化合物與其中間物之製法
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 添加3.33 g三乙胺至含5 g中間物i之1〇〇 mL二氣 1〇甲烷中。冷卻至約〇°C後，添加0.94 g乙醯氯。反應混合 物於室溫下攪拌一夜後，以水洗滌，經MgS04脫水，及 蒸發’產生5 g (99%)中間物i^J(lS，2R)-3-[N-(4-乙醯基 笨續酿基)-N-(2-甲基丙基）胺基]-2-羥基小（苯甲基）丙基]乙 酿胺。質譜數據：m/z =461(M+H)。 15 於1小時内，在含10 g中間物J-2之250 mL二氳甲 烧中滴加溴溶液(3.78 g之20 mL二氣甲烷溶液）。於室溫 下授拌一夜後，添加lmL 12N HC1。反應混合物攪拌3天 後’以餘和NaHC03水溶液洗蘇，經MgS04脫水及蒸發。 粗產物經矽膠使用60%乙酸乙酯之己烷溶液溶離純化，產 20 生 5.9 g (5〇〇/0)中間物 K-2r(lS，2R)-3-[N-[4-(溴乙醯基）苯確 酿基]-N~(2-曱基丙基）胺基]-2-羥基]-(苯曱基）丙基]乙酿 胺。質譜數據：m/z = 539 (M+H)。 -57- 1336621 A7 _____ B7 五、發明說明（56) 宜例5.·式(K-3)化合物與其中間物之製法
取含8·3 g中間物KPG =二苯曱基）、[(1R，2S)_2 [雙 (苯曱基)胺基]-i-[(2-曱基丙基)胺基]甲基]苯丙醇與2 12 g 三乙胺之200 ml二氣甲烷(DCM)之混合物於〇〇c下攪 10拌。然後滴加4.5 g 4-乙酿基苯續酿氣之1〇〇 mL dcm溶 液，反應混合物於至溫下授拌一夜。以水洗蘇後，分離有 機層，經MgS〇4脫水，蒸發溶劑，產生12 〇7 g (1⑻0/〇)中 間物HN-[(2R，3 S)-3-(N，，N’-二苯曱基)胺基_2•羥基_4_苯丁 基]-N-(2-曱基丙基)-4-乙醯基苯磺醯胺，質譜數據：m/z = 15 599 (M+H)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 添加2.40 g溴與0.6 g乙酸至含5 g中間物^之1〇〇 mL二氣曱烷中。反應混合物於室溫下攪拌6小時後’添 加0.25 mL溴，混合物攪拌1小時。混合物隨後經飽和 NaHCCb水溶液洗滌，經MgS〇4脫水與蒸發。粗產物經矽 20膠使用20%己烷之DCM溶液溶離純化，產生2 25 g (4〇%) 中間物尽；^-[(211，33)-3-( N’，N，-二笨曱基)胺基_2_羥基_4_ 苯丁基]-N-(2-曱基丙基)-4-溴乙醯基笨磺醯胺，質譜數據· m/z = 679(M+H)。 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1336621 A7 B7 五、發明說明（57) 實例6:式(K-4)化合物與其中間物之製法
添加2.67 g三乙胺、2_38 g (2,6-二甲基苯氧基)-乙 酸、1.78 g 1-羥基苯並三唾與2.77 g 1-(3-二甲基胺丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽至含6 g中間物I之200mL二氣 10甲烷中。混合物攪拌一夜，以水洗滌，經MgS04脫水及 濃縮，產生7.67 g (100%)所需中間物H-4 ITlSm-fN-(4-乙醯基苯磺醯基)-N-(2-甲基丙基）胺基]_2_羥基小（苯甲 基）丙基]-(2,6-二甲基苯氧基）乙酿胺。質譜數據：m/z = 581 (M+H)。 15 於15分鐘内，在含4 g前述中間物之loOmL二氣甲 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 烷之混合物中滴加溴溶液（1.66 g含於20 mL二氣曱燒 中）。反應混合物授拌2.5小時後’以飽和NaHC03水溶液 洗蘇，經MgSCXt脫水與蒸發。粗產物經石夕膠使用3%乙酸 乙5旨之DCM溶液溶離純化，產生2 g (45%)中間物K_ 20 i[(lS，2R)-3-[N-(4-溴乙酿基笨續酿基）_Ν-(2-甲基丙基）胺 基]-2-羥基-1-(苯甲基）丙基]-(2,6-二甲基笨氧基）乙醯胺。質 譜數據·· m/z = 659(M+H)。 -59- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1336621 A7 B7 五、發明說明（5〇 實例7:味唑之合成法-化合物24之製法
。次
10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 在含2 g中間物H-4之100mL甲苯中添加0.45丨 N，N-二曱基曱酿胺二甲基縮搭。混合物回流一夜後，再活 加0.2 g N，N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛。於回流下授拌一 夜後，重覆相同製程(0.2 g反應物及回流一夜）。混合物讀 縮’粗產物經矽膠使用40%乙酸乙酯之己烷溶液溶離糾 化。收集含有所需化合物之溶離份及蒸發《殘質溶於1〇| mL含1.43 g碳酸鉀之曱醇中。混合物於室溫下攪拌i巧 時，最後蒸發，產生1.74 g中間物，為[(is，2r)_3 [n [4-(3-(二甲基胺基)-1-氧代-2-丙烯基）笨磺醯基]_仏(2_甲邊 丙基)胺基]_2_經基-1-(笨甲基）丙基]-(2,6_二甲基苯氛其）乙 醯胺之順式與反式兩種異構物之混合物。質譜^據 m/z=636 (M+H) ° 在含95 mg中間物之5 mL乙醇中添加62 相 酸鉀與10 mg肼鹽酸鹽。混合物回流18小眸， 办 粗混合物經製備性HPLC純化，產生21 me…„ Γ 之吡唑[(1 S，2R)-2-羥基-3-[N-(2-甲基丙基）_队(4吡唑-3(5) 基笨％ SI基)-胺基]_1_(苯甲基）丙基]_(2,6_二甲基笨氧美）乙 醯胺。質譜數據：m/z = 605 (M+H)。 土 -60- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 五 、發明說明（59) A7 B7
Mil.嚷嗅之合成法必合场之農法
N— 10 在含0.5g中間物^_之4〇111[乙醇中添加〇 〇63g甲 基硫脲。反應混合物加熱至回流1小時，蒸發，產逢 0.55g中間物X^KIS，2!^；^羥基·3-[沁[4_(2_甲胺基嗤唑 t基）笨磺醯基]·Ν-(2-曱基丙基)胺基]_][_(笨甲基）丙基]胺甲 酸9-苟基甲酯。質譜數據· m/z=645(M+H)。 1ΑΛ：·式(M-Γ)化合物之製法_化合物9之製法
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 在含0.49 g中間物L-1之40mL DMF中添加0.59 g哌 啶。反應混合物於室溫下攪拌2小時。蒸發溶劑後，粗化 20 合物經矽膠使用2%曱醇之二氣曱烷溶液至4%曱醇溶液溶 離純化，產生0.21 g (62%)中間物M-1 N-(Y2R，3S)-3-胺某-2-羥基-4-苯丁基]-N-(2-甲基丙基)-[4-(2-甲胺基噻唑-4-基) 苯基]磺醯胺。質譜數據：m/z 489 (M+H)。 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公;* ) 1336621 A7 B7 五、發明說明（60 )
在含0.74 mL苯甲醯基異硫代氰酸醋之30 mL四氫呋 喃中添加0.64 mL N，N-二甲基胺基丙胺。混合物於室溫下 攪拌一夜。添加0.6 mL 50%氩氧化鈉之水溶液，混合物加 熱至回流一夜。反應混合物過濾，濾液蒸發。所得殘質再 溶於3 0 mL DCM中，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗蘇，經 MgS〇4脫水及蒸發，產生0.46 g (57%)硫脲中間物(3_二曱 胺基丙基)硫脲。質譜數據：m/z = 162 。 15 在含0.14 g中間物|^之40 mL乙醇中添加〇 〇63g 前述硫脲中間物。反應混合物加熱至回流—夜，蒸發。經 製備性HPLC純化後’得到0.〇6 g (56%)中間物Ν_ [(2R，3S)-3-胺基_2·經基-4-苯丁基]甲基丙基)例Μ. 二甲胺基丙胺基）噻。坐-4-基]笨基]磺醯胺。質错數據： =560 (M+H)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
•62、 mg 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公楚） 1336621 A7 B7 五、發明說明（61 ) 基硫脉。反應混合物加熱至回流1小時，蒸發。粗化合物 經製備性HPLC純化，產生50 mg最終化合物[(lS，2R)-2-羥基-3-[N-[4-[2-(甲胺基)噻唑-4-基]苯磺醯基]-N-(2-甲基丙 基)胺基]-1-(苯甲基）丙基]-(2,6-二甲基苯氡基）乙醯胺。質 5 譜數據：m/z =651(M+H)。 豐例10··。等唑之合成法-式(L-2)化合物之製法
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在含0.2 g中間物K-2之10 mL二曱基甲醯胺中添 加0.26 g乙醯胺。反應混合物加熱至140°C 2小時》蒸發 溶劑後，粗化合物經矽膠使用5%甲醇之二氣曱烷溶液溶 15 離純化，產生0.09 g (45%)中間物L-2 [(lS，2R)-2-羥基-3-[N-[4-(2-甲基呤唑-4-基)苯磺醯基]-N-(2-甲基丙基)胺基]-1 -(苯甲基）丙基]乙醯胺。質譜數據：m/z = 500(M+H)。 實例11:式(M-2)化合物之製法
取0,09 g中間物L-2溶於10 mL 5N HC1之異丙醇溶 -63- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公«) 1336621 A7 B7 五、發明說明（62) 液中。反應混合物於70°C下加熱一夜。蒸發溶劑後，殘質 再溶於20 mL DCM中，以2°/。碳酸納水溶液洗蘇。有機層 經MgS04脫水，與蒸發，產生0.05 g (62%)中間物 N-[(2R,3S)-3-胺基-2-羥基-4-笨丁基]-N-(2-曱基丙基)-[4-(2_ 5 甲基4唑-4-基)笨基]磺醯胺。質譜數據：m/z=458(M+H) » 實例12:咪唑之合成法-式(L-V)化合物之製法
在含0.100 g中間物K-1之5 mL DMF中添加〇.〇i5g 乙酸鉀。混合物於60°C下加熱2天後，蒸發，產生98 mg 15 (94%)所需中間物[(lS，2R)-3-[N-[4-(乙醯氧基乙醯基）苯磺 醯基]-N-(2-曱基丙基)胺基]-2-羥基-1-(笨甲基）丙基]胺甲酸 9-¾基甲δ旨。質譜數據：m/z = 699 (M+H)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在含0.098 g前述中間物之5 mL乙酸中添加0.043 g 乙酸銨。混合物於951：下加熱一夜，蒸發，經製備性 20 HPLC 純化，產生 0.015 g 中間物 L-3 Γ(1 S，2R)-2-羥基-3-[N-[4-(2-甲基咪唑-4-基）苯磺醯基]-Ν-(2-甲基丙基;)胺基]小 (苯甲基）丙基]胺甲酸9-芴基甲酯。質譜數據：m/z = 679 (M+H)。 -64- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨〇 X 297公釐） 1336621 A7 B7 五、發明說明（63) •040g rx/o%一仪傻，瘵發，產生 加mg (100%)所需中間物[郎蹲项㈣咪唾並^山聰 10
嗤-6-基)苯顧基]-Ν_(2_甲基丙基)胺基]_2m.(苯甲 丙基]胺曱酸9-努基甲_。質譜數據：—=721 直!feL 13 ’式(L-3)化合物之製法 15
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 在含0‘5 g中間物U之50 mL THF中添加0.075 g 乙醯基胍。回流加熱一夜後，添加〇15 g乙醯基胍，續回 流3小時。蒸發溶劑，殘質溶於DCM中，以水洗蘇，經 MgSCU脫水’蒸發。粗化合物經矽膠使用20%乙酸乙酯之 二氣曱烷溶液溶離純化，產生0.2 g (45%)中間物l-3 N-[(2R，3S)-3-(N’，N·-二苯甲基)胺基-2-羥基-4-苯丁 基]、N_(2-甲 基丙基)-4-[2-(乙醯胺基)咪唑-4-基]-苯磺醯胺。質譜數據: -65- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公芨） 1336621 A7 B7 五、發明說明（64) m/z = 680(M+H)。 實例14:式(M-3)化合物之製法
yCH3 在含0.2 g中間物W之MeOH與乙酸鉀之混合物 中添加O.lg Pd/C 10%。混合物與h2攪拌一夜後，再添加 0.1 g Pd/C 10%。與％攪拌一夜後，混合物經寅式鹽過濾 1〇及蒸發。殘質再溶於DCM中，以水洗滌，經MgS04脫水 及蒸發，產生〇.〇5g (33%)中間物艇N-[(2R，3S)-3-胺基-2-羥基-4-苯丁基]-Ν·(2-曱基丙基)-[4-(2-乙醯胺基咪唑-4-基)-笨基]續酿胺。質譜數據：m/z =500(Μ+Η)。 ίϋϋ··式(β)化合物之製法-化合物I與化合物％之製法 15
Ν— 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 在含0.21 g中間物M-1之25 mL DCM混合物中添 加0.248 g l-[[(3R，3aS，6aR)-六氫吱味並Ob]咬喃_3_基]氧 羰基氧]-2,5-吡咯啶二酮（類似WO 9967417所述方法製備、 與0.048 g三乙胺。反應混合物於室溫下攪拌_夜及蒸 發。粗化合物經矽膠使用2%甲醇之二氣曱烧溶液溶離純 -66- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 jc 297公釐） 1336621 Α7 Β7 五 、發明說明（65 ；) 化’產生0.19 g (68%)所需最终化合物[(is，2R)-2-羥基-3-[Ν-[4·(2-甲胺基噻唑-4-基）苯磺醯基]-N-(2-甲基丙基)胺基]-W笨曱基）丙基]胺甲酸[(3R，3aS，6aR)六氫呋喃並[2,3-b]呋 喃-3-基]酯。質譜數據：m/z= 645 (M+H)。
CH, ·： 4 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 在含0.015 g 5-羥曱基噻唑之5 mL DCM混合物中添 加0.034 g二琥珀烯亞胺基碳酸酯與0.018 mL三乙胺。混 合物於室溫下攪拌2小時後，添加0.050 g中間物& ’混合物攪拌一夜。混合物經5mL DCM稀釋，以2% 碳酸鈉水溶液及鹽水依序洗滌，經MgS04脫水及蒸發》 粗化合物經矽膠使用5%甲醇之二氣甲烷溶液溶離純化， 產生0.026 g (36%)所需最終化合物[(lS，2R)-2-羥基-3-[N- [4-(2-甲基哼唑_4_基）苯磺醯基]_队(2_曱基丙基)胺基]小(笨 甲基）丙基]胺甲酸（噻唑-5-基甲基）酯。質譜數據：m/z = 599(M+H)。 ilU6_L/0合物说之合成法
CN -67- 本紙張尺度適用t國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公釐） 計 線 A7 B7 發明說明（66) 在含13.44 g中間物4(PG: Boc)之400 mL DCM混合 物中添加8.08 g三乙胺。混合物冷卻至〇。〇，滴加含 8,87g 4-氰基苯磺酿氣之1〇〇 mL DCM溶液。然後使混合 物升溫至室溫’攪拌一夜，以水洗滌。有機層經MgS04 脫水’濃縮’產生19.4 g (96%)所需磺醯胺[(lS，2R)-3-[N- (4-氡基笨橫酿基)_N_(2_f基丙基）胺基]_2_羥基_1_(笨曱基) 兩基]胺甲酸1，1二f基乙酯。
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於〇°C下’在含9 g前述中間物之100 mL DCM混合 物中滴加20.5 g三氟乙酸。混合物於室溫下攪拌一夜，以 飽和碳酸鈉溶液與鹽水依序洗滌，經MgS04脫水及濃 縮’產生6.4 g (88%)所需胺N-[(2R，3S)-3-胺基-2-羥基-4-笨丁基]-N-(2-甲基丙基)-4-氰基苯磺醯胺。
在含6_4 g前述中間物之1〇〇 mL DCM混合物中添加 4.75 g l-[[[[(3R，3aS，6aR)-六氫呋喃並[2,3-b]呋喃-3-基]氧] -68- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨0 X 297公釐） 1336621 A7 B7 五、發明說明（67 ) 叛基]氧]-2,5-吼哈咬二酮(類似w〇 9967417所述方法製備) 與1.77 g三乙胺。反應混合物於室溫下攪拌一夜及蒸發。 粗化合物經矽膠使用30〇/〇乙酸乙酯之二氣曱院溶液溶離純 化’產生4.86 g (55%)所需化合物[(is，：2R)-3-[N-(4-氣基苯 5磺酿基)-N-(2-甲基丙基)胺基]冬羥基小(笨甲基）丙基)胺甲 酸[(3R，3aS，6aR)六氫呋喃並[2,3-b]呋喃-3-基]酯。
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在含4.8 g前述中間物之1〇〇 mL乙醇混合物中添加 7.12 g碳酸鉀與2.98 g羥胺鹽酸鹽。混合物回流一夜及濃 縮。殘質溶於乙酸乙酯中，以水洗滌，經MgS04脫水， 15 及濃縮’產生4.88 g (96%)所需化合物[(1S，2R)-2-羥基-3-[N-(4-[(羥亞胺基)胺甲基]苯磺醯基]_Ν_(2·甲基丙基)胺基 1-(苯甲基）丙基]胺甲酸[(311，335,6311)六氫呋喃並[2,34]呋 喃-3-基]酯。
在含0.5 g前述中間物之10 mL吡啶混合物中添加 -69- 1336621 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（6〇 0.11 g 2-呋喃醯基氣。混合物回流4小時，濃縮。殘質溶 於乙酸乙酯中，以水洗滌，經MgS04脫水，濃縮，產生 0.28 g (49%)所需崎二唑衍生物[(1 S，2R)-3-[N-[4-(5-(呋喃-2-基）呤二唑-3-基）苯磺醯基]-N-(2-甲基丙基)胺基]-2-羥基-1-5 (苯甲基）丙基]胺甲酸[(3R，3aS，6aR)-六氫呋喃並[2,3-b]呋 喃-3-基]酯。質譜數據：m/z 667 (M+H)。 實例17:允合场兄之合竑法
於0°C下，在含12 g中間物i_(PG : Boc)之300 mL DCM混合物中添加6 mL三乙胺與9.6 g 4-溴苯磺醯氯。 15 混合物攪拌3小時，以水洗滌，經MgS04脫水，濃縮， 產生20 g (100%)所需中間物[(lS，2R)-3-[N-(4-溴苯磺醯基)-N-(2-曱基丙基)胺基]-2-羥基-1-(苯甲基）丙基]胺曱酸1，1-二 甲基乙S旨。質譜數據：m/z 556(M+H)。
於0°C下，在含1〇 g前述中間物之150 mL DCM混 -70- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
4336621 A7 B7 五、發明說明o) 合物中添加13.9 mL三氟乙酸。混合物攪拌一夜，濃縮。 殘質經DCM與飽和碳酸鈉水溶液處理。分離有機層，經 MgS〇4脫水及濃縮’產生6.8 g (85%)脫除保護基之化合物 N-[(2R，3S)-3-胺基-2-羥基-4·苯丁基]谷(2-曱基丙基)-4-漠 5 苯橫酿胺。質議數據：m/z = 456 (M+H)。
4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 在含6.8 g前述中間物之3〇〇 mL DCM混合物中添加4 g H[[[(3R，3aS，6aR)-六氫呋喃並[2,3-b]呋喃-3-基]氧]羰基] 氧]-2,5-吡咯啶二酮（類似w〇 9967417所述方法製備）與 2.7mL三乙胺。反應混合物於室溫下攪拌一夜，經飽和碳 15酸氫鈉水溶液洗滌，經MgS04脫水，及蒸發。粗化合物 經矽膠使用2%甲醇之二氣甲烷溶液溶離純化，產生6 g (65%)所需化合物[(1S，2R)_3-[N_(4漠笨磺醯基)N_(2甲基 丙基)胺基]_2_經基-1-(笨曱基）丙基]胺甲酸[(3R3aS6aR)六 氫呋喃並[2,3_b]呋喃-3-基]酯。質譜數據：m/z612(M+H)。 20
-71 計 線 本纸張尺度適用中國國豕標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1336621 A7 發明說明（7〇 在含6! mg前述中間物之5 mL二喝燒混合物中添加 41 mg 2-吡畊基三丁基錫、1〇 mg三乙胺與7叫 PdCWppf^HAm，.雙(二苯鱗基)二茂絡鐵惮⑻二 氣甲炫加合物。反應混合物於饥下攪拌—夜及蒸發。粗 混合物經製備性HPLC純化，產生4 mg所需化合物 [(lS，2R)-2-經基-HN_(2_甲基丙基)谷[4_(〇㈣_2基)笨續酿 基]胺基]-ι-(笨甲基）丙基]胺曱酸[(3R3aS6aR)六氣呋喃並 [2,3-b]呋喃-3-基]酯。質譜數據：m/z6n(M+H)。 10 下表中化合物係依上述一種方法製備。下表（表 中’"合成法”一欄代表可製備該化合物之一般途徑。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (CN "( 標 家 國 國 中 用 適 度 尺 張 紙 本 釐 公 97 2 1336621 A7 B7 五、發明說明（7!) 表1 Rb
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N° Ra Rb 合成法 〕EC5〇 立體化學^ (Ra) 1 〇 6a 〇 r 丫） H /N、 /、ch3 3.1 8.5 (3R, 3aS, 6aR) 3a 3^〇 2 〇 6a 〇 ΓΤΊ 3a 3、〇/ -nh2 3.1 8.5 (3R, 3aS, 6aR) 3 〇 6a 〇 ΓΤΊ 3a 3、〇/ 〜人ch3 H 3 • 3.1 8.3 (3R, 3aS, 6aR) 4 〇 6a 〇 ΓΤΊ 3a 3 H H2 h2 i 1 3.1 7.9 (3R, 3aS, 6aR) 5 γΤί 3a 3、〇/ H N~ 3.1 7.6 (3R, 3aS, 6aR) 6 m 3a 3、〇/ H CH-Η H2 I 3 /N、乂、/N、 / C C CH^ h2 h2 3.1 7.5 (3R, 3aS, 6aR) 7 〇 6a 〇 Γ丫Ί 3a 3 〇 -NH2(Rb) -(:味位於噬唑基部 份基困之5-位置上 3.1 7.3 (3R, 3aS, 6aR) 8 CH, &。、（ ch3 -NH2 3.1 5.9 - -73- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公«) 1336621
A B 五、發明說明（72 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N° Ra Rb 合成法 )ECs〇 立體化學 (Ra) 9 CH. 6：。、（ J、 /、ch3 3.1 5.9 - 10 Ον' o H ~ 3.1 5.5 - 11 &。、（ ch3 H ~ 3.1 5.4 - 12 &。、（ \|^义〇13 H 3 3.1 5.3 - 13 -nh2 3.1 5.3 - 14 CH, H /N、 / ch3 -Br位於噻唑基部份 基困之5-位置上 3.1 5.3 - 15 (5c°v ch3 Η /N、c/CH3 h2 3.1 5.3 - 16 CK ^^ch3 ΑΛ ^ ^CH„ h2 3.1 5.1 - 17 、人〇13 H 3 3.1 4.2 - 18 CH. j5c°、（ Brx_'A'^A''CH3 又 /、C 、CH, h2 3.1 4.4 - -74- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1336621 A7 表2
•線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N° Ra Rb 合成法 pEC5〇 立體化學 (Ra) 24 CH^ ch3 -H 3.4 7.1 - 25 6：。、（ -ch3 3.4 5.9 - -75- 五、發明說明（73 ) N° Ra Rb 合成法 pEC5〇 立體化學 (Ra) 19 CH„ Br Vv^v'ch3 H /N、c/CH3 h2 3.1 4.6 - 20 CH, VO 3.1 4.0 - 21 CH, 3.1 4.7 - 22 CH, i5c°、（ 3.1 4.0 - 23 CH, i5c〇、（ MeO xK-b 3.1 4.0 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨Ο X 297公釐） Γ336621
A B 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五 、發明說明（74) N° Ra Rb 令成法 pECs〇 立體化學 (Ra) 26 CHq &°、（ 〇 ch3 h2〒人(Τ^2 3.4 5.7 - 27 ch3 CH7 Λ〇η3 ch3 3 3.4 5.2 - 28 6：°、（ h2 3.4 5.2 - 29 CH, ά°、（ ch3 -CH2-CH3 3.4 5.2 30 &。、（ ch3 -CH2-CH2-CH3 3.4 5.0 袅3 Rb 1人Η lip, H L· L r N° I Rb 合成法 pEC5〇 立體化學 (Ra) I 31 〇 6a 〇 r 丫ί 3a 3、〇〆 -CH3 3.3 7.6 (3R, 3aS, 6aR) 32 〇 6a 〇 Γ丫Ί 3a 3、〇/ H 3 3.3 7.7 (3R, 3aS, 6aR) -76- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1336621 ΑΊ Β7 五、發明說明（75 ) N° Ra Rb 合成法 pEC5〇 立體化學. (Ra) 33 〇 6a Ο r 丫ί 3.3 6.7 (3R, 3aS, 6aR) 3a 3 ° 9 34 〇 6a Ο -nh2 3.3 6.2 (3R, 3aS, 6ar) 3a 3 'Ο"" ΑΛ_ ·
Rb
N° Ra Rb 合成法 pEC5〇 立體化學. (Ra) 35 〇 6a 〇 r 丫ί 3a 3、〇/ -ch3 3.2 8.4 (3R, 3aS, 6aR) 36 H2 -ch3 3.2 6.3 - 37 〇 6a 〇 r 丫ί 3a 3、〇/ -nh2 3.2 8.4 (3R, 3aS, 6aR) 袅5 •計. 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Rb
-77- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公笼） 1336621 A7 B7 五、發明說明（76) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-78- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1336621 A7 B7 五、發明說明（77 )
4 •計— 經濟邨智慧財產局員工消費合作社印製
.線丨 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1336621 A7 B7 五、發明說明（78 ) N° Ra Rb 合成法 pEC5〇 立體化學 iRa) 58 丫丫 nh2 5 6.0 (3R, 3aS, 6aR) 3a 3、 抗病毒分折法 以=胞分析法檢測本發明化合物之抗病毒活性。該分 析法拉實此等化合物對野生型實驗室菌株出以]菌 10株LAI)具有強力抗HIV活性。依據下列方法進行細胞分 析法。 細胞分析法實驗過鞀 經濟部智慧財產局員工消費合作社印數 取感染HIV或偽感染之ΜΤ4細胞於不同漢度抑制劑 之存在下培養5天。培養期結束時，财缝hiv之細胞 b均被於，有任何抑制劑之對照組培養物中所複製之病毒殺 死測量MTT濃度來測定細胞活力，Μττ為一種黃色水 溶性四。坐鐄鹽染料，僅可於活細胞之粒線體中轉化成紫色 ^水不可々性甲腸。當以異丙醇溶解所產生之曱贈晶體 時，可追蹤溶液於54〇 nm下之吸光度。# 5天培養期結 20束，，該數值與培養物中殘留之活細胞數成直接相關性。 於感染病毒之細胞上追縱化合物之抑制活性，卩％。與 =9。表示。料純分別代表使細胞免於受到病毒之細胞 致病性效應逹到50%及90%保護程度時所需之化合物用 里。化合物之毒性係於偽感染之細胞上測定，且以心 •80- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公楚） 1336621 A7 _____B7 五、發明說明（79) 表示，其代表抑制細胞生長達50%時，所需之化合物濃 庳°選擇性指數(SI) (CC5G/EC5()比例）為抑制劑之抗-HIV活 性之選擇性《以例如：pEC5〇或pCC5〇數值表示之結果係 分別為以EC5G或CC5G表示之結果之負對數值。 5 抗病毒範園 由於出現藥物抗性之HIV菌株日益增加，因此測試本 發明化合物對臨床上所單離之含有數種突變(表7與8)之 HIV菌株之效力。此等突變與針對蛋白酶抑制劑產生抗性 有關，以致病毒對目前可使用之藥物（如，例如：散克菲 10 (saquinavir)、理妥納菲（ritonavir)、尼納菲（nelfinavir)、引 得菲（indinavir)與安普菲(^mprenavir))展現程度不等之表型 交又抗性。 表2所使用HIV菌株(A至F)之蛋白酶基因中之突變列表 15 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製
A V003I, L0101, V032T, L033M, E035D, S037Y, S037D, M0461, R057R/K, Q058E, L063P, K070T, Λ071V, I072V, I084V, L089V ' β V003I, LOlOi, K020R, E035D, M0361, S037N, Q058E, I062V, L063P, A071V, 1072M, G073S, V077I, 1084V, 1085V, L090M C V003!, L010I, I0J5V, L0I91, K020M, S037N, R041K, 1054V, Q058E L063P A071V 1084V, L090M, I093L ’ ’ I) V0031, L0I0L/1, I013V, L033I, E035D, M036I, M046L, K055RS R057K, L063P, 1066F, A07IV, 1084V, N088D, L090M £ V003I, L010I, V01II, A022V, L024I, E035D, M0361, S037T, R041K, 1054V, 1062V, L063P, A071V, 1084V F L010F, M046I, iM071V, 1084V -81- 本紙張又度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨0 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 L. \ B7 發明-- (FI^測定本發明化合物之廣譜活性時，測定抗性倍數_ Lai)其定義為FR = EC50(突變株Vecwhw-1菌株 5見，。表8顯示以抗性倍數測定之抗病毒結果◊由此表可 對突本發明化合物可有效抑制相當多種突變株：A欄：針 掏次變株A之FR值；B欄：針對突變株B之fr值；C 值.針對大變株C之FR值；D欄：針對突變株D之FR ，£攔.針對突變株E之FR值；F欄：針對突變株F 之FR值。毒性(Tox)係以偽轉感染之細胞測定之pCC50值 1〇表示。WT棚代表對抗野生型HIV-LAI菌株之pEC5〇值。 表毒性試驗及對A至F菌株之抗性'試驗結果（以FR表 不）。NA表示未取得結果 N° A C D E F To\ WT 1 5.4 2.1 1.2 7.9 5.0 42 4.19 8.5 2 26 10.0 3.0 9.3 8.9 91 泰 4.07 8.5 3 39 8.9 7.4 26 17 151 4.11 8.3 5 22.3 6.3 3.0 ΝΑ 13.5 ΝΑ 4.95 7.6 6 6.2 ~~ 4.7 1.2 3.8 6.6 79 4.69 7.5 -82- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1336621 A7 B7 、發明說明（81) 5 ο n 24 1.1 NA NA NA 3.1 ΝΛ 4.2 7.1 32 1.3 1.0 0.33 NA 0.95 7.2 <4 0 7.7 33 0.71 0.66 0.2 NA 0.19 2.6 <4 0 6.7 35 II 10.5 8.3 6.2 8.3 42 <4.0 8.4 38 30 23 6.8 14.8 9.5 44.7 <4 49 8.4 39 36 NA NA NA 52 NA <4 0 8.1 40 5.0 NA 4.1 12.9 41 219 <4.49 8.5 42 6.2 7.8 1.7 6.2 6.2 30 <4.0 7.7 43 54 23 9.1 10.2 6.6 NA <4.0 7.9 44 39 14 8.1 15 13 77 <4.49 8.0 46 182 32 9.1 32 9.8 NA <4 49 8.4 _48 89 25 5.8 17 6.9 NA <4.0 8.3 49 NA 21 4.4 NA 10 NA <4.49 8.1 50 NA 14 4.3 13 NA NA <4 49 8.0 51 NA NA 4.8 12 4.8 NA <4 49 7 5 52 NA 17 6.2 16 11 NA <4 49 8.1 57 49 23 5.6 27 8.3 NA 4.83 7.7 生物可利用率 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 20 本發明化合物之生物可利用率係使用大鼠測定。化合 物經口或經腹膜内投藥。在投藥後不同時間點殺死動物， 收集全血，依標準方法製備血清。依據上述方法，滴定樣 本中所含抗HIV活性，決定血清中化合物濃度。亦以 HPLC-MS法測定血清中濃度。 蛋白質結合性分析法 已知似人類血清蛋白質白蛋白（HSA)或a-1酸醣蛋白 (AAG)會與多種藥物結合，可能造成彼等化合物之有效性 下降。為了測定本發明化合物是否受到此結合作用之負面 -83- 本紙張尺度適用t國國家標準(CNS)A4規格（2〗0 X 297公爱） 1336621 A7 ___ B7 五、發明說明（82) 影響’於人類血清之存在下測定化合物之抗HIV活性，以 便分析蛋白酶抑制劑與彼等蛋白質之結合性之影響。 調配物_ 取活性成份，’亦即式(I)化合物溶於有機溶劑中（如： 5乙醇、甲醇或二氣甲烷，較佳為乙醇與二氣甲烷之混合 物）。取聚合物（如：聚乙烯吡咯烷酮與乙酸乙烯酯之共聚 物(PVP-VA)或羥丙基曱基纖維素(HPMC)，典型為5 mpa.s) 溶於有機溶劑中，如：乙醇、甲醇、二氣曱烷。聚合物適 合溶於乙醇中。聚合物與化合物溶液混合後，喷霧乾燥。 10化合物/聚合物之比例選自1/1至1/6 »中間值範圍為 1/1.5至1/3。適合之比例為1/6 ^隨後將喷霧乾燥粉末(係 固態勻散物）填入投藥用之膠囊中》—粒膠囊之藥物填充 量範圍在50與100 mg之間，端賴所使用之膠囊規格而 定。 15 包膜衣餘部丨 链.劑.核士:.：^：.製.涂. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 取含100 g活性成份(亦即式⑴化合物）、57〇 g乳糖與 2〇〇 g殿粉均勻混合，然後使用含5 g十二碳烧基硫酸鈉及 10 g聚乙烯吡咯烷酮之約200 ml水溶液濕化。濕粉末混 20合物過篩，乾燥後，再過筛一次。然後添加100 g微晶纖 維素與15 g氫化植物油。全部均勻混合，壓縮成錠劑， 共產生10,000片贫劑’各包含1〇 mg活性成份。 ..包鬼 在含10 g甲基纖維素之75 ml變性乙醇溶液中添加含 -84- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） imen A7 _B7_ 五、發明說明（83 ) 5 g乙基纖維素之150 ml二氣甲烧溶液。添加75 ml二氣 甲烷與2.5 ml 1，2,3-丙三醇。熔化10 g丙二醇，溶於75 ml 二氣甲烷中。後項溶液加至前項溶液中後，添加2.5 g十 八碳烷酸鎂、5 g聚乙烯吡咯烷酮與30 ml濃縮之色素懸 5 浮液，全部均質化。於包覆設備中，使用所得混合物包覆 鍵劑核心。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

Claims (1)

  1. A Q 專利ΐ請案第91136901號 s ROC Patent Appln. No. 91136901 C8修正後無劃線之申請專利範圍中文本替換頁-附件(三) D8 Amended Claims in Chinese - Encl.dlO_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 133662 l i 士 w〜π ； (民國99年4月15日送呈） 六、申言青專利摩色圍 一一 (Submitted on April 15, 2010) 1. 一種含經雜環取代之苯基的磺醯胺，其具有下式 f5 ㈣ . 5 r2 oh R4 其N-氧化物、鹽、立體異構型或消旋混合物，其中 R, 為六氫呋喃並[2,3-b]呋喃基；視情況經CN6 烷基或崩素取代之笨基；或噻唑基C,_6烷基； 10 Haryl為噻唑基，其視情況經下列取代基取代：CN6 烧胺基、胺基、Ci.6酿基胺基、吼p各。定Ci 烧基胺基、0tb咬基胺基、二（Cl _6烧基）胺 基Cw烷基胺基、Cw烷基、鹵素、c2_6烯基 胺基或苯胺基，其中苯基視情況經ifi素或CU6 15 烷氧基取代； α比。坐基，其視情況經C i -6烧基取代、C 1.4院 氧基羰基CN6烷基或苯基Cm烷基取代； 咪唑基，其視情況經Cw烷基、C,.6醯基胺 基、六氫呋喃並[2,3,-b]呋喃基或胺基取代； - . _ 20 呤唑基，其視情況經Cm烷基或胺基取代； 呤二唑基，其視情況經下列取代基取代：呋 喃基、苯基Ci _4炫·基氧基Cl-4院基、Ci-6院 基；羧基Cw烷基、Cm烷氧基羰基CN4烷 基或苯基，其中苯基視情況經硝基、CN6烷氧 -86 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） (
    1336621 申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 r2 L 1〇 R3 基、卣素、Cw醯基氧基Cm烷基、氰基YV^i 、呼唑基CU6烷基或噻吩基取代； 咪唑並噻吩基； 四0坐基； 笨並二氧戊環基； °比°井基；或 nn^N NH, · 為氫； 為-o-c(=o)-或-o-Cu烷二基_c(=〇)·; 本基C|.4烧基； 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 為cN6烧基。 2·根據申請專利範圍第i項之含經雜環取代之苯基的績 醯胺，其中RrL_為六氫咳喃並[23_b]咬喃基_〇-C(哪 或噻唑基CN6烷基-〇-C(=〇)-。 3. 根據申請專利範圍第丨項之含經雜環取代之苯基的磺 醯胺，其中RrL-為苯基-〇-Cl-6烷二基_c(=〇)_。 4. 根據申請專利範圍第丨或2項之含經雜環取代之苯基 的績胺，其中 R|為2^塞唑基甲基；及 L 為-〇-C(=0)- 〇 5. 根據申請專利範圍第丨項之含經雜環取代之 笨基的項酿胺’其在對抗其中Hiv蛋白酶 中至少有一處突變之HIV菌株（其相較於野 -8 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1336621 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 生型序列於選自ίο、71與84中一個位置上突變）之抗 性倍數在〇.〇1至100之範圍内。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6_根據申請專利範圍第1項之含經雜環取代之苯基的磺 酿胺’其係選自下列化合物： 化合物 _編號 名 稱 1 [(1 S，2R)-2-羥基-3-[N-[4-(2-曱基胺基噻唑-4-基） 笨基磺醯基]-N-(2-曱基丙基）胺基]_1_(苯基曱基） 丙基]胺基曱酸’ [(3R，3aS, 6aR)-六氫呋喃並 [2,3-b]。夫 α南-3-基]醋 2 [(lS，2R)-2-羥基-3-[N-[4-(2-胺基噻唑-4-基）苯基 磺醯基]-N-(2-曱基丙基）胺基]-1-(笨基曱基）丙 基]胺基曱酸’ [(3R, 3aS，6aR)-六氫呋喃並[2,3-b]呋喃-3-基]酯 3 [(lS，2R)-2-羥基-3-[N-[4-(2-乙醯基胺基-噻唑-4-基）苯基磺醯基]-N-(2-甲基丙基）胺基]-1-(苯基甲 基）丙基]胺基甲酸，[(3R，3aS，6aR)-六氫。夫〇南並 [2,3-b]°夫喃 '3-基]S旨 4 [(lS，2R)-2-羥基-3-[N-[4-(2-(2-。比咯啶-1-基乙胺 基）-噻唑-4-基）苯基磺醯基]-N-(2-曱基丙基）胺 基]-1-(苯基甲基）丙基]胺基甲酸，[(3R，3aS， 6aR)-六氫呋喃並[2,3-b]呋喃-3-基]酯 5 [(lS，2R)-2-羥基-3-[N-[4-(2-吡啶-4-基胺基）-噻 唑-4-基）笨基磺醞基]-N-(2-曱基丙基）胺基]-1-(笨 基曱基）丙基]胺基曱酸，[(3R, 3aS，6aR)-六氫呋 -88 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1336621 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物 編號 名 稱 喃並[2,3-b]吱读-3-基]S旨 6 [(lS，2R)-2-羥基 _3·[Ν_[4_(2_(3_二甲基胺基-丙基 胺基）_°塞唾-4-基）苯基磺醯基]-Ν-(2-曱基丙基）胺 基]-1-(笨基曱基）丙基]胺基甲酸，[(3R，3aS， 6aR)-六氫呋喃並[23_bi呋喃-3_基]醋 23 [(lS，2R)-2-羥基-3-[N-[4-(2-(2-甲氧基-笨基胺 基）-°塞。坐_4·基）-苯基磺醯基]-N-(2-曱基丙基）胺 基]-1-(笨基甲基）丙基>(4-溴-2,6-二曱基笨氧基） 乙酿胺 24 [(lS，2R)-2-羥基-3-[N-(2-甲基丙基）-N-(4-吡唑-3-基-笨基磺醯基）-胺基]-卜（苯基甲基）丙基]_(2,6_ 一曱基本氡基）乙酿胺 32 [(lS，2R)-3-[N-[4-(2-(乙醯基胺基）-咪唑_4_基）笨 基磺醯基]-N-(2-曱基丙基）胺基]-2-羥基-1·(笨基 曱基）丙基]胺基曱酸，[(3R，3aS，6aR)-六氫呋味 並[2,3-b]°夫σ南基]g旨 33 4-[4-[N-(2-甲基丙基）-N-[(2R，3S)-2-羥基-3-[[六氫 呋喃並P，3-b]呋喃-3-基]-氧基羰基胺基]_4_苯基丁 基]胺基績酿基]笨基]-B米〇坐_2_基-胺基曱酸，[(3R, 3aS, 6aR)-六氫味喃並[2,3_b]呋喃-3-基1酯 35 [(lS，2R)-2-羥基-3-[Ν-[4-(2·(曱基呤唑_4_基）苯基 磺醯基]-Ν-(2-曱基丙基）胺基]-ΐ_(笨基曱基）丙 基]胺基曱酸’[(311，3&8，6&11)-六氫。夫喃並[2 3- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱) 1336621 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物 編號 名 稱 b]呋喃-3-基]醋 38 [(lS’2R>3-[N-[4-(5-(呋喃-2-基）-[1，2,4]哼二唑- 3-基）笨基磺醯基]_Ν_(2·曱基丙基）胺基]_2_羥基_ 1-(苯基曱基）丙基]胺基甲酸，[(3R，3aS, 6aR)_々 氫呋喃並[2,3-b]呋喃_3-基]酯 39 [(lS，2R>3-[N-[4-(5·苄氧甲基-[1，2,4]啐二唑-3· 基）笨基磺醯基]-N-(2-曱基丙基）胺基]-2-羥基-1-(苯基曱基）丙基]胺基曱酸，[(3R，3aS，6311)_六 氫呋喃並[2,3-b]呋喃-3-某1酯 40 [(lS，2R)-3-[N-[4-(5-丙基-[1，2,4]啐二唑-3-基）笨 基磺醯基]-N-(2-曱基丙基）胺基]_2_羥基-1-(苯基 曱基）丙基]胺基曱酸，[(3R，3aS，6aR)-六氩呋喃 並[2,3-b]D夫味-3-基is旨 42 [(lS，2R)-3-[N-[4-(5-乙氧羰基乙基-[1，2,4]哼二 唑-3-基）苯基磺醞基]_N-(2-曱基丙基）胺基]-2-羥 基-1-(笨基曱基）丙基]胺基甲酸，[(3R，3aS, 6aR)-六氫呋喃並[2,3-b]呋喃-3-基]酯 43 [(lS，2R)-3-[N-[4-(5-(4-硝苯基）-[1,2,4]哼二唑-3-基）笨基磺醯基]-N-(2-曱基丙基）胺基]-2-羥基-1-(笨基甲基）丙基]胺基甲酸，[(3R, 3aS, 6aR)-六 氫呋喃並[2,3-b]呋喃-3-基]g旨 44 [(lS，2R)-3-[N-[4-(5-(3-曱氧苯基Η1,2,4]θ 二°坐-3-基）笨基磺蘿基]-Ν-(2-甲基丙基）胺基]-2-羥基-1-(苯基曱基）丙基]胺基曱酸，[(3R, 3aS, 6aR)-六 -90 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1336621 A B c D 六、申請專利範圍 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物 編號 名 稱 氫呋喃並[2,3-b]呋喃-3-基1酯 46 [(lS，2R)-3-[N-[4-(5-(5-曱基-異。号唑-3-基）· [1，2,4]°号二唑-3-基）笨基磺醯基]_N-(2-曱基丙基） 胺基]-2-羥基-1_(苯基曱基）丙基]胺基曱酸， [(3R，3aS，6aR)-六氫呋喃並[2,3-b]呋喃-3-基1酷 48 [(lS，2R)-3-[N-[4-(5-[(曱基羰基氧基）苯曱基]· [1，2,4]呤二唑-3-基）苯基磺醯基]_N-(2-甲基丙基） 胺基]-2-羥基-1-(笨基曱基）丙基]胺基甲酸， [(3R，3aS，6aR)-六氫呋喃並[2,3-b]呋喃-3-基1S旨 49 [(lS，2R)-3-[N-[4-(5-異丁基-[1，2,4]吟二唑-3-基） 苯基磺醯基]-N-(2-甲基丙基）胺基]_2_羥基-1-(笨 基甲基）丙基]胺基甲酸，[(3R，3aS, 6aR)-六氫呋 喃並[2,3-b]呋喃-3-基]酯 50 [(13,2尺)-3-[>!-[4-(5-嚙吩-2-基）-[1，2,4]。等二唑-3-基）苯基磺醯基]-N-(2-甲基丙基）胺基]-2-羥基-1-(苯基甲基）丙基]胺基甲酸，[(3R，3aS，6aR)-六 氫呋喃並P，3-b]呋喃-3-基1酯 51 [(lS，2R)-3-[N-[4-(5-(4-溴笨基）-[1，2,4]。等二唑-3-基）苯基磺醯基]-N-(2-甲基丙基）胺基]-2-羥基-1-(笨基甲基）丙基]胺基曱酸，[(3R，3aS，6aR)-六 氫呋喃並[2,3-b]呋喃-3-基]酯 52 [(18,211)-3-[1^-[4-(5-(4，氰苯基）-[1,2,4]口号二。坐-3-基）笨基磺醯基]-N-(2-甲基丙基）胺基]-2-羥基-1-(笨基曱基）丙基]胺基甲酸，[(3R，3aS，6aR)-六 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨〇 x 297公釐） Γ33ΰ621 8 8 B C 六、申請專利範圍 化合物 編號 名 稱 氮咬喃並[2,3-1?]17夫。南-3-基]酉旨 57 [(lS，2R)-2-,羥基-3-[N-(2-曱基丙基）-N-[4-(吡啶-4-基)-笨基磺酿基]胺基]-1-(苯基甲基）丙基]胺基 甲酸，[(3R，3aS, 6aR)-六氫呋喃並[2,3-b]呋喃- 1 ' 3-基]酯 7. —種醫藥組合物，其包含有效量之至少一種根據申請 專利範圍第1至3項中任一項之含經雜環取代之苯基 的磺醯胺，與醫藥上可耐受之賦形劑。 8. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之含經雜環取 5 代之苯基的磺醯胺，其係用為醫藥。 9. 一種於感染反轉錄病毒之哺乳動物體内抑制該反轉錄 病毒之蛋白酶之醫藥組合物，其包含蛋白酶抑制量之 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之含經雜環取 代之苯基的績醯胺。 10 10. —種於哺乳動物體内治療、預防或對抗反轉錄病毒感 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 染或與該感染有關之疾病之醫藥組合物，其包含有效 量之至少一種根據申請專利範圍第1至3項中任一項 之含經雜環取代之苯基的磺醯胺。 11. 根據申請專利範圍第9或10項之醫藥組合物，其中該 15 反轉錄病毒為人類免疫缺乏症病毒(HIV)。 12. —種體外抑制反轉錄病毒複製之方法，其包括使反轉 錄病毒與有效量之至少一種根據申請專利範圍第1至3 項中任一項之含經雜環取代之苯基的磺醯胺接觸。 -92 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1336621 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 13.根據申請專利範圍第12項之方法，其中該反轉錄病毒 為人類免疫缺乏症病毒(HIV)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
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