JPS5890587A - イセチオン酸塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は酸の塩基に対する分子比１１の９−シクロヘキ
シル−８−プロポキシ−９Ｈ−−ｊリン−６−ア（ント
ｚ−とドロキシエタンスルホン酸（イセチオン酸）の酸
付加塩に関する。

本発明の化合物は一般に生体に影響をもつ治療部薬剤化
合物として分類される。本化合物の塩基成分はコード番
号ＭＪ　１８１６６といわれ構造式： で示される。

１９７９年ｌθ月８０日公告のナイト−らの米国特許第
４．１７　Ｌ８　Ｂ　９号はＡｆＪ１８６６ｔｆり製造
、そＯ非７）”ｌ／−／−リン性気管支拡張剤としての
用途および普通の方法によるＩｌ葺上許容される酸付加
塩への転化を記載している０本明細書で使う１製薬上許
容される酸付加塩１とは塩酸、臭化水素酸、よう化水素
酸、硝酸、硫酸、りん酸の様な硫酸および酢酸、（えん
酸、トリメチル酢酸、乳酸、酒石酸、蓚酸、こ社く酸、
マレイン酸の様な有機酸から生成された塩を包含する。

酸付加塩製造の普通の方法は遊−塩基を不活性な溶媒に
とかしそれを約１当量の適当有機又拡無機酸と反応させ
て望む塩を生成し溶媒沈澱又は凍結乾燥してその塩を回
収するのである。これらのＭＪ１８１５６の普通の製薬
上許容される酸付加塩は限られた溶解度のためまたある
場合不安定なため本発明用途には適しない。

ある物質を医薬用に用いる場合治療剤の溶解度はしばし
ば投与法と服用形態を決定する調節要素と認められる。

例えば水溶性物質は一般に静脈投与されるが、水不溶性
物質は筋肉内又は皮下注射の様な非経口投与の他の形態
に限られる。また水溶解度をもつ治療薬はまた人に投与
する経口および局所用の種々の投薬形ｍａ造を可能にす
る。したがって本発明の主目的は種々の方法で、例えば
経口、静脈内および局所的に投与できる水溶性安定性製
薬上許容される形態の気管支拡張剤ＭＪ１８１５６を提
供することにある。

本発明は酸対塩基分子比が各轟量比２＝１であるＭＪ１
８１５６とイセチオン酸より成る酸付加塩に関する。

ＭＪ１８１５６のより普通の製薬上許容される酸付加塩
は限られた溶解度とある場合不安定性の丸め本発明用途
に適しない。次表は室温（約２５℃）Ｋおけるｗ１８１
５６の酸付加塩の溶解度データである。

ＩＩ 塩ａｌ　　　　　　１．４　　　Ａ 臭化水素酸　　　　　　　　　　１．６　　　　　　Ｂ
ｉＩ＠！　　　　　　　　　　　　　０．８　　　　　
　　Ｅ硝９　　　　　２．４　　　　Ｂ りん酸　　　　　　　　　　　１．８　　　　　　Ｂメ
タンスルホン酸　　　　　　　８．ＯＡイセチオン酸　
　　　　　　１００．ＯＡ酢　酸　　　　　　　　　　
僅かに溶媒和物生成レヴリン識 グルコン酸　　　　　　　　°反応せずラクトビオニッ
ク酸 Ｌ　＃ｌｌ変度データ次の２方法のいづれかを用いてえ
た：Ａ法：単離した塩の溶解度は秤量した塩試料に水を
加えて溶解度データを直接える標準法によって決定した
。

方法：その場で製造された塩の溶解度は各酸のモル当量
をＭＪ１８１５６試料１４０Ｍ９に加えた後少しづつの
水で２．５Ｍ９／ｗＬｌにうすめて決定した。各試料に
酸の第２モル当量を加え一夜放置した。沈澱を捕集し乾
燥し秤量して溶解度データをえた。

表１に示されているとおり硫酸の塩は僅かに限られた水
溶解度を示す。、メタンスルホン酸塩は適度の水溶解度
をもつがゆっくりと水中で解離する。グルコン酸、ラク
トビオニック酸、酢酸およびレヴリン酸を用いて塩製造
を試みたが、ＡｆＪ１３３１５６はこれらの酸と塩を生
成するには弱すぎあ塩基である。酢酸とレヴリン酸は酸
分子を含むＭＪ１８１６６との複合物をつくったが、こ
れは塩でな゛く水に解離してＭＪ　１８１５６塩基とな
る単なる溶媒和物であった。酢ａＳ媒和物のスペクトル
分析ＣＮＭＥとＩＲ）はＭＪ１８１５６遊離塩基および
遊離酢酸と一致した。イセチオン酸はつくった塩の中で
明らかに最も溶解性である。

この塩の特異性はこれが酸２モル対塩基１モルより成る
ことである。この特徴は多分塩Ｏ溶解度を説明している
。

イセチオン酸塩水浴液に塩基を加えてモノ塩を生成する
試みをしても塩基１当童を十分加える前にＭＪ１Ｂ１６
６塩基が沈澱する。ＭＪ　１８１６６のイセチオン酸塩
製造は酢酸エチル中の塩基１当量をエタノール−酢酸エ
チル溶液中のイセチオン酸２当量と処理して行なわれる
。混合物を急冷してえた塩を濾過捕集する。同様Ｋａｌ
と塩基両方のエタノール中のより濃浴液を使ってこの塩
を製造できる。温エタノールを使うと水化物かえられる
。

本発明の塩の投与は前記ナイト−らの米国特許第４．１
　？　２，８２９号に記載の方法によってできる、上記
特許は参考として本明細書に記載しておく。また塩濃ｌ
Ｌ５％（ｗ／ｖ　）又はそれ以下の塩溶液は局所投与用
に使用できる。

これらの溶液はメチルバラベンズ、プロビルパラベンズ
、フェニルエチルアルコール、又ハベンジルアルコール
の様な防腐剤：シトレイト、ホス７エイト、アセチイト
の様な緩衝剤：エチレンジアミン、テトラ酢酸塩、ビス
−（２−ヒドロキシエチル）グリシンおよび酒石酸の様
なキレイチング剤：および重亜硫酸ナトリウム、アスコ
ルビン酸およびシスティン塩識塩の様な酸化防止剤を含
んでもよい。これらの製薬添加剤はこの型の製品にしば
しば使われる。噴霧療法用代表的浴液は薬剤１グラム当
量、クロルブタノール５ｆ、およびプロピレングリコー
ル６０９を水に溶解しＰ遇し１０００１１１１１１１液
として製造し貯蔵できる。

ＭＪ　１８１５６のイセチオン酸塩はまた他の投薬形態
を用いて投与できる。この塩はハロゲン炭素又は炭化水
素発射薬系にとかし又は懸濁させ一定薬量エアロゾル容
器につめることができる。この投票形態には共溶媒又は
表面活性剤および懸濁剤も含まれてもよい。一般に計量
バルブと５０１９計量室（薬剤ＩＩＩｖを出すためＱ）
をもつ発射器をもつ適当圧力容器が微粒薬剤２０　ｆ　
ｓ　Ｃ１ｔＦ＊ＣＺ　４５　ｆおよびＣｋＦ４Ｃ＊　　
？　８５　ｆより成る混合物で充填される。塩はまた不
活性粉末成分と適当量の適当粒子径イセチオン酸塩の混
合物より成る通気用粉末として粉末通気装置によって投
与できる。一般に微粒薬剤１部は適当な微生物性をもつ
アメリカ薬局方乳糖５０部と混合される。この混合物は
使用のため適当な通気装置デのカプセルにつめられる。

使用前カプセルを破り又は開いて粉末混合物を出す必要
がある。

次の実施例は本発明を例証するものであるに本発明を限
定するものではない。

実施例Ｌ ９０％−ｃｌ／−ル８０Ｍ！中に９−（ａ−シクロへ＋
セニル）−トプロボキシー９Ｈ−１デニン２．２１　ｆ
　（７，８ｉリモル）の溶液を炭素上１０％パラジウム
２６０ｑと共に一夜水嵩添加した後１通した。Ｐ液を真
空蒸発し残渣を酢酸エチル−Ｎ−ヘキサンから晶出させ
て１．８５　ｔ　（７６％）を九九。融点１４８−１５
０”ｃ。

Ｃ１，Ｈ□Ｎ＊ＯＫ対する分析値： 計算値：Ｃ，６１，０７；Ｈ，？、６９　；Ｎ、２５．
４８醐足値ＩＣ，６１，０？　；Ｈ，７，８９：Ｎ、２
６．４８上記ＭＪ１８１５６塩基の製法は前記したナイ
ト−らの特許（％に実施例２）に記載されている。

実施例２ ＭＪ１８１５６イセチオン酸塩９−シクロヘキシル−１
−乾燥エタノール８−と酢酸エチル８０−中にイセチオ
ン１１１．８４Ｆ（０，０１５モル）の浴液に酢酸エチ
ル５Ｑｍ中のＭＪ１８１５６塩基２．００　ｆ　（０，
００７モル）の液を急速に加えた。混合物を冷却し固体
を濾過捕集し白色固体８．８１をえた。融点１４　Ｂ、
５−１４８．５℃。

Ｃｌ４ＨｔＩＮＩＯ−２０宜Ｈ・０４８に対する分析値
：計算値：Ｃ，４０，９８：Ｈ，６，８１；＃、１８Ｊ
？測定値：Ｃ，４１，００：Ｈ，６，８４；＃、］Ｊ、
９８ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ・）：化学シフト（プロトン
数、多数相−０，９８（８，ｔ　）　；１．８６　（２
，ｓ）　；１．８８　（ｌｏ、ｍ）　：２．７９　（４
，ｔ　、Ｊ＝７．ＯＨｇ）　；　８．６９　（４，ｔ　
、Ｊ−１，０Ｈ震）：４．８”６　（８ｅ　ＩＫ）　：
　８．６６　（１ｅ　ａ　）　：　９．１　Ｇ　（６ｅ
　ｋｒ　ａ　）＠ＩＥ＜ＫＢｒ）：　　？４０．８１０
．１０５０．１１９Ｂ、１８１０、１６８０．１７００
、ｚ６５０．３９８５、および３ｚ４０ロー。

湿エタノールによって水化物かえられた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 Ｌ　９−シクロヘキシル−１７’ロボキシー９Ｈ−プリ
   ン−６−ア（ン（Ｉ）： のジー３−ヒドロキシェタンスルホン酸塩。 ２　上記塩の気管支拡張有効濃度を含む液体製薬担体よ
   り成る気管支用途に適する稀＃！液形の特許請求の範囲
   第１項に記載の塩。 ａ　適当な発射薬系と共に有効な気管支拡張濃度Ｋｓ合
   されエアロゾル投与用に詰められた特許請求の範囲ＪＩ
   １１項に記載の塩。 表　通気用に適した不活性成分と上記塩との混合物より
   成りかつ上記不活性成分と上記塩が通気後気管支梢中に
   這ばれるに適した粒子径をもつ通気用粉末としての特許
   請求の範囲第１項に記載のも