JP2005529084A - 結晶性パレコキシブナトリウム - Google Patents
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Abstract
Description
新規な無水で、溶媒和化されていない第1の結晶形態は、5.6、9.6、11.0および14.5°からなる群から選択される少なくとも2つの2θ値を有するPXRDパターンを示し、またここではA型と称される。あるいは別にまたは追加的にA型は本記載の実施例5の表1に実質的に一致する2θ値を有するPXRDパターンによって特徴づけられることができる。あるいは別にまたは追加的に、A型は図1に実質的に一致するPXRDパターンによって特徴づけられることができる。
新規な無水で、溶媒和化されていない第2の結晶形態は、4.2、8.3、12.4、16.7、17.5、20.8および24.7°からなる群から選択される少なくとも2つの2θ値を有するPXRDパターンを示し、またここではB型と称される。あるいは別にまたは追加的にB型は本記載の実施例5の表2に実質的に一致する2θ値を有するPXRDパターンによって特徴づけられることができる。あるいは別にまたは追加的に、B型は図5に実質的に一致するPXRDパターンによって特徴づけられることができる。
新規な無水で、溶媒和化されていない第3の結晶形態は、8.8、11.3、15.6、22.4、23.5、および26.4°からなる群から選択される少なくとも2つの2θ値を有するPXRDパターンを示し、またここではE型と称される。あるいは別にまたは追加的に、E型は本記載の実施例5の表3に実質的に一致する2θ値を有するPXRDパターンによって特徴づけられることができる。あるいは別にまたは追加的に、E型は図9に実質的に一致するPXRDパターンによって特徴づけられることができる。
上記した無水で、溶媒和化されていない結晶状のまたは任意のパレコキシブナトリウム薬物物質のいずれかを製造するのに有用なパレコキシブナトリウムは、それ自体知られている方法を含む任意の適当な方法によって製造されることができる。このような方法の1つでは、パレコキシブナトリウム(III)の合成は、商業的に入手可能な原料から出発する5つの化学的段階を包含し、また下記の図式1によって示される。
上記した工程の第5段階に際して、乾燥条件の僅かな変化が無水で、溶媒和化されたおよび水和された結晶形態が生まれること驚くべきことに見いだされている。典型的に、生成したパレコキシブナトリウムの少なくとも一部分はエタノール溶媒和化物の形をとる。パレコキシブナトリウムのエタノール溶媒和化物はいろいろな化学量論を有するように、つまりより高級なおよびより低級なエタノール溶媒和化物が生成されることができ、これらは乾燥効率に直接関係する。
以上から、A型のパレコキシブナトリウムを製造するための第1の方法が提供され、これは、A型以外の結晶形態のパレコキシブナトリウムを約210℃からパレコキシブナトリウムの融点までの温度まで、パレコキシブナトリウムをA型に転換するのに十分な時間加熱し、そして得られるA型パレコキシブナトリウムを周囲温度まで冷却する段階からなる。
で約150℃で約3時間加熱することにより実質的に純粋なA型に転換されることができる。
周囲温度でのA、BおよびE型に関する水分の収着等温線を図4、8および12にそれぞれ示す。A型はRH約60%以下で1%より少ない水分を収着するが、約60%以上のRHでは水を収着しそして潮解さえする傾向がある。B型およびE型はA型と比較して吸湿性がより少なく、RH約80%まででさえ水を収着する傾向をほとんど示さない。
前述したように、本発明によって提供される新規な結晶状のパレコキシブナトリウムは、医薬組成物を製造するための下流の処理の準備が整うまで保管されることができる薬物物質またはAPIとして使用するのに特に好適である。これらの形態は所望なら、そのまま1つまたはそれ以上の医薬的に許容可能な賦形剤とともに、経口投与用の錠剤もしくはカプセルまたは局所投与用のゲルもしくはパッチのような固体状態の処方物中に含められる。必要なら、これらの結晶形態の粒子寸法は処方物の製造に先立って摩砕または粉砕または他の物理的手段によって小さくされまたは一層均一にされることができる。
本発明の薬物物質は、上記したような医薬組成物に転換しまたはこれの中に包含させると、炎症、疼痛および/または発熱によって特徴付けられる障害を含めただしこれに限定されない、COX−2によって中介される極めて広範囲の障害を治療および予防するのに有用である。このような組成物は関節炎の治療におけるように抗炎症剤として特に有用であり、特に全身的に投与される時、COX−1に対するCOX−2の選択性を欠く慣用のNSAID組成物に比べて害が著しく少ない副作用を有するという追加的な利益を伴う。従って、本発明の組成物は慣用のNSAIDが忌避される場合、例えば消化性潰瘍、胃炎
、限局性腸炎、大腸炎、憩室炎のあるまたは胃腸病変の再発病歴のある患者;胃腸出血、低プロトロンビン症、血友病もしくは他の出血の問題のような貧血を含めての凝集障害;腎臓病のある患者;または手術前のもしくは抗凝血薬を摂取する患者では、慣用のNSAIDの代替物として特に有用である。
プラク炎症、クラミジア誘導性炎症を含めてのバクテリア誘導性炎症、ウィルス誘導性炎症、および冠状動脈バイパス手術を含めての血管移植のような外科処置、血管形成術を含めての血管新生処置、ステント取り付け、動脈内膜切除術、または動脈、静脈および毛細血管が関与する他の侵襲性処置を含む外科処置に関連する炎症を治療し予防するのに有用である。
る。
以下の方法の各々によってパレコキシブナトリウムのA型を製造した。
1.パレコキシブナトリウムの水溶液を凍結乾燥した。得られた無定形のパレコキシブナトリウムを水分なしでDSCパン中に入れ、そして10℃/分の速さの温度上昇に付した。パレコキシブナトリウムの結晶化は約125〜130℃発熱性の現象として生起した。結晶は以下に述べるPXRD、FTIR、DSCおよび水分収着の1つまたはそれ以上によってA型であることを確認した。
2.A型とパレコキシブナトリウムのエタノール溶媒和化物との全量10gの混合物を周囲圧力で3時間150℃のオーブンに入れた。得られた固形物をDrierite乾燥剤の入った乾燥器ジャー中で冷却しそして以下に述べるPXRD、FTIR、DSCおよび水分収着の1つまたはそれ以上によってA型であることを確認した。
3.E型のパレコキシブナトリウムは、約210℃での広帯域の吸熱現象の形で、DSCによって認められる固体状態転移としてA型に転換されることが見いだされた。
A型は図1〜4によってそれぞれ示されるPXRD、FTIR、DSCおよび水分収着データによって特徴づけられた。
パレコキシブナトリウムのB型は以下の方法の各々によって製造した。
1.A型パレコキシブナトリウムをRH約75%に数日暴露して水和された結晶形態をつくった。次にこの水和形態を乾燥器上で乾燥した。得られた固形物を以下に述べるPXRD、FTIR、DSCおよび水分収着の1つまたはそれ以上によってB型であることを確認した。
2.磁気撹拌しつつ熱プレート上で沸騰するまで加熱し、続いて室温まで冷却することにより100mlのエタノール中でパレコキシブナトリウム11.5gを再結晶して、パレコキシブナトリウムのエタノール溶媒和化物を製造した。別個にB型の種晶約1gをヘプタン450mlに添加した。新規に製造されたエタノール溶媒和化物を真空濾過によって収集しそしてB型種晶を含有するヘプタン懸濁液中に直ちに移し入れた。得られる懸濁液を激しく磁気撹拌しつつ4時間還流加熱した。結晶を真空濾過によって収集しそしてハウス真空下で40℃で一晩乾燥し、そして下記に述べるPXRD、FTIR、DSCおよび水分収着の1つまたはそれ以上によってB型であることを確認した。
B型は図5〜8によってそれぞれ示されるPXRD、FTIR、DSCおよび水分収着データによって特徴づけられた。
パレコキシブナトリウムのE型を以下のように製造した。実施例2の方法2によって製造されたエタノール溶媒和化物の結晶形態のパレコキシブナトリウムを種晶なしにヘプタン450mlに移し入れた。得られる懸濁液を激しく磁気撹拌することなく4時間還流加熱した。結晶を真空濾過によって収集しそしてハウス真空下で40℃で一晩乾燥し、そして下記に述べるPXRD、FTIR、DSCおよび水分収着の1つまたはそれ以上によってE型であることを確認した。
E型は図9〜12によってそれぞれ示されるPXRD、FTIR、DSCおよび水分収着データによって特徴づけられた。
粉末X線回折(PXRD)データを、電圧30kVのCu−Kα放射および電流30mAを用いてSiemens D5000またはInel Multipurpose Diffractometerを使用して収集した。Inelにはすべての回折データを同時に得ることができる位置感受性検出器が装備されていた。回折器は直接ビームとともに珪素および雲母照合標準に対して較正した。毛細管加熱炉内の角度計上に取り付けた密封された1mmのガラス毛細管中で毛細管測定を実施した。毛細管測定のために回折器を珪素および直接ビームに対して較正した。
フーリエ変換赤外線(FTIR)スペクトルをNicolet Nexus 670 FT−IR分光光度計を使用して記録した。試料をNicolet SMART DuraSamplIR減衰全反射(ATR)アクセサリーを使用して走査した。試料は4cm-1の解像度で走査し、4000cm-1から400cm-1までの全体で64の走査を平均した。
A型、B型およびE型のパレコキシブナトリウムの4000cm-1から500cm-1のFTIRスペクトルを図2、6および10にそれぞれ示す。
示差走査熱測定(DSC)データをMettler Toledo DSC 821によって収集した。温度およびエンタルピーをインジウムおよび亜鉛の照合標準によって較正した。試料を密閉したまたはピンで刺したような小穴のあいた40μlのアルミニウムパン中で25〜300℃で分析した。加熱速度は10℃/分でありまた窒素パージ速度は50ml/分であった。
示した。B型は、A型への転移を表す、約195.9℃に開始点がある吸熱(ΔHt=20.71kJ/モル)を示し、273.7℃においてA型に関する鋭い融解吸熱が続いた。E型は、A型への転移を表す、約206.6℃に開始点がある幅広い吸熱(ΔHt=18.35kJ/モル)を示し、273.2℃においてA型に関する鋭い融解吸熱が続いた。B型およびE型のA型への転移は熱ステージ(hot−stage)検鏡によって固体−固体の転移であることを確認した。
Tt=ΔH/ΔS (式II)
Surface Measurement Systems Dynamic Vapor Water Sorption分析器を使用して、水分収着データを0%〜80%のRHで25℃において収集した。平衡ウィンドーはdm/dT0.0003または最大時間120分に関するものであった。
A型のパレコキシブナトリウムの25℃での水分収着プロフィルを図4に示す。A型は0〜60%のRH範囲にわたって水分を1%より少なく収着したが、60%以上で潮解した。
B型およびE型のパレコキシブナトリウムの水分収着プロフィルを図8および12にそれぞれ示す。B型およびE型はともに、試験した0〜80%のRH範囲にわたって水分を1%より少なく収着し、A型より吸湿性が少ないことが分かった。
Claims (25)
- 実質的に無水でありそして実質的に溶媒和化されていない結晶形態のパレコキシブナトリウム。
- 少なくとも、5.6、9.6、11.0および14.5±0.2°からなる群から選択される少なくとも2つの2θ値を有する粉末X線回折パターンによって特徴づけられるA型である請求項1に記載のパレコキシブナトリウム。
- 少なくとも、図1に実質的に従う粉末X線回折パターンによって特徴づけられるA型である請求項1に記載のパレコキシブナトリウム。
- 少なくとも、図2に実質的に従うフーリエ変換赤外線スペクトルによって特徴づけられるA型である請求項1に記載のパレコキシブナトリウム。
- 少なくとも、図3に実質的に従う示差走査熱量測定サーモグラムによって特徴づけられるA型である請求項1に記載のパレコキシブナトリウム。
- 少なくとも、4.2、8.3、12.4、16.7、17.5、20.8および24.7±0.2°からなる群から選択される少なくとも2つの2θ値を有する粉末X線回折パターンによって特徴づけられるB型である請求項1に記載のパレコキシブナトリウム。
- 少なくとも、図5に実質的に従う粉末X線回折パターンによって特徴づけられるB型である請求項1に記載のパレコキシブナトリウム。
- 少なくとも、図6に実質的に従うフーリエ変換赤外線スペクトルによって特徴づけられるB型である請求項1に記載のパレコキシブナトリウム。
- 少なくとも、図7に実質的に従う示差走査熱測定サーモグラムによって特徴づけられるB型である請求項1に記載のパレコキシブナトリウム。
- 少なくとも、8.8、11.3、15.6、22.4、23.5、および26.4±0.2°からなる群から選択される少なくとも2つの2θ値を有する粉末X線回折パターンによって特徴づけられるE型である請求項1に記載のパレコキシブナトリウム。
- 少なくとも、図9に実質的に従う粉末X線回折パターンによって特徴づけられるE型である請求項1に記載のパレコキシブナトリウム。
- 少なくとも、図10に実質的に従うフーリエ変換赤外線スペクトルによって特徴づけられるE型である請求項1に記載のパレコキシブナトリウム。
- 少なくとも、図11に実質的に従う示差走査熱量測定サーモグラムによって特徴づけられるE型である請求項1に記載のパレコキシブナトリウム。
- 1つまたはそれ以上の無水で、溶媒和化されていない結晶形態のパレコキシブナトリウムを少なくとも約90%含有するパレコキシブナトリウム薬剤物質。
- パレコキシブナトリウムの少なくとも約95%が1つまたはそれ以上の無水で、溶媒和化されていない結晶の形である請求項14に記載の薬剤物質。
- パレコキシブナトリウムの実質的にすべてが1つまたはそれ以上の無水で、溶媒和化されていない結晶の形である請求項14に記載の薬剤物質。
- 1つまたはそれ以上の無水で、溶媒和化されていない結晶の形がA型からなる請求項14に記載の薬剤物質。
- 1つまたはそれ以上の無水で、溶媒和化されていない結晶の形がB型からなる請求項14に記載の薬剤物質。
- 1つまたはそれ以上の無水で、溶媒和化されていない結晶の形がE型からなる請求項14に記載の薬剤物質。
- 少なくとも約90%のA型を有するパレコキシブナトリウム薬剤物質を製造する方法であって、(a)結晶化溶媒からパレコキシブナトリウムを結晶化して結晶の形のパレコキシブナトリウムを生成し、そして(b)得られる結晶性パレコキシブナトリウムを約110℃〜約230℃の温度で加熱して該薬剤物質を生成する段階を含む上記の方法。
- 水性媒体中に請求項14に記載のパレコキシブナトリウム薬剤物質を、医薬的に許容可能な少なくとも1つの賦形剤とともに溶解して液剤を生成する段階を包含する、COX−2で媒介される障害の治療で有用な医薬組成物を製造する方法。
- 液剤を凍結乾燥して、無定形のパレコキシブナトリウムを含有する固体の粒状組成物を得る段階をさらに包含する請求項21に記載の方法。
- 治療上有効な量の請求項14に記載のパレコキシブナトリウム薬剤物質と少なくとも1つの医薬的に許容可能な賦形剤とを含有する医薬組成物。
- 治療上有効な量の請求項23に記載の組成物を患者に投与することからなる、患者のCOX−2で媒介される障害を治療する方法。
- 患者のCOX−2で媒介される障害を治療する医薬の製造における請求項14に記載のパレコキシブナトリウム薬剤物質の使用。
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