TW200400949A - Crystalline Parecoxib sodium - Google Patents

Description

200400949 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關結晶型帕瑞考昔（PARECOXIB)鈉鹽、含此 等結晶型之醫藥組合物及使用此等组合物治療環氧酶_2 (COX-2)所媒介病變之方法。 【先前技術】 非類固醇消炎藥（NS AIDs)已廣泛用於治療發炎及疼痛， 例如··關節炎與頭痛。此等藥物有效，但其長期用法卻受 到胃腸副作用之限制，包括：消化不良與腹部疼痛’嚴重 者為pj或十二指腸穿孔與/或出血。組合傳統NSAIDs之醫療 有效性與大幅改善胃腸安全性圖形所發展之選擇性 抑制性藥物已成為發炎與疼痛之改革性治療法。 咸了解，抑制環氧酶（COX)酵素之作用至少為非類固醇消 炎藥（NSAIDs)透過其抑制前列腺素合成之過程而具有消 炎、解熱及止痛效用特性之主要機轉。傳統tNSAiDs* : 酮基拉克（ket⑽lac)、雙氯滅痛（dlcl〇fenac)、萘普散 (naproxen)與其鹽可在醫療劑量下，同時抑制環氧酶之構成 性表現之COX-1及與環氧酶與發炎有關或可謗發之 同型。會產生正常細胞功能所必要之前列腺素之。〇11受 到抑制時’似乎會造成某些副作用，而此等副作用即與使 用傳統之NSAIDS有關。反之，選擇性抑制C〇X-2,但實質 上不抑制COX-1之結果合洚吐、.占、大 ' 日-使此等不、良副作用降至最低或消S。因此選擇性⑶Μ 抑制性藥物即代表相關技藝上之主要進展。此等藥物可調 84214 200400949 配成多種可經口傳送之劑型。 非經腸式投藥途徑包括經皮下、肌内、及靜脈内注射， 使卉多種藥物在特別情況下在可比經口投藥時更有利。例 如：非經腸式投與之藥物到達藥物之醫療有效血清濃度時 所需時間比經口投藥時短。經靜脈内投藥時，此點更明確， 、為策物係直接進入血流中。非經腸式投藥亦比較能預估 樂物之血清濃度，因為藥物會隨在腸胃中代謝、與食物結 :及其他因素等而流失。基於同樣理由，非經腸式投藥經 常可以降低劑量。非經腸式投藥法通常為緊急情況下之較 佳藥物傳送法’而且亦適用於治療不合作、無意識或無能 力或热·意願接受口服藥物之患者。 帀面上很少有注射型NSAIDs。非選擇性NSAIDs (如：酮 基拉克（ketor〇lac)三甲醇胺基甲烷鹽）可用為非經腸式投藥 用〈有效止痛劑，但與此等非選擇性NSAiDs之典型副作用 有關。此等副作用包括上腸胃道潰瘍及出血，特別發生在 老年人，降低腎功能，可能造成液體滯留及高血壓惡化； 及抑制血小板功能，可能提高患者出血之可能性，例如： 手術時。此等副作用嚴重限制非選擇性NS AIDs之非經腸式 1同配物之應用。 帕瑞考昔已揭示於Talley等人之美國專利案No. 5,932,598 係種&擇性COX-2抑制性藥物之水溶性前藥。帕瑞考 曰在投藥給個體後，會迅速轉化成實質上不溶於水之選擇 ^ X 2抑制性藥物瓦得考昔（valdecoxib)。當帕瑞考昔曝 九】X時例如.溶於水中時，亦會轉化成瓦得考昔。由 84214 200400949 於帕瑞考昔相較於大多數選擇性COX-2抑制性藥物如：西 利考昔（celecoxib)與瓦得考昔，具有較高水溶性，特別是帕 瑞考昔之鹽類，如：鈉鹽，因此已有人發展帕瑞考昔用於 非經腸式投藥。帕瑞考昔之結構式如下式（I)，其本身於活 體外對COX-1及COX-2之抑制活性微弱，而瓦得考昔（II)則 對COX-2具有強烈抑制活性，但卻為COX-1之微弱抑制劑。

帕瑞考昔鈉鹽如下結構式（III)。

上述美國專利案No. 5,932,598之實例18中揭示帕瑞考昔 鈉鹽。帕瑞考昔可依其中實例13與14說明之製法，但改用 適當續If胺與酸Sf合成。 84214 200400949 因此需要一種安定之帕瑞考 /Λητ, 吻〒θ結日日型作為醫藥活性成分 工製成醫療用之醫藥 (ΑΡΙ)，下文中稱為”藥物”，其可再加 組合物。 上逑美國專利案No.5,932 598中，昤了沪-从山k ' ，冗T除了杨不帕瑞考昔鈉鹽 ^點為271.5_272.7°C以外，並未說明其結晶結構特性。 然而’其中所說明之製法涉及自乙醇中結晶之步驟，該步 瑕說明於下文中3可·遂+ 、、 、 產生乙S手落合物。熔點並非該固態型 式之指標，因為目前所判別之所古 11別义所有晶體均具有類似熔點， 有時候會發生移相反應。 為了提供藥物商品，基於多項理由，通常以無水之非溶 合結晶型優於溶合物及水合物，此等理由包括此等無水之 非溶合型比較傾向加強物理安定性。因此，相關技藝上特 別需要一種無水之非溶合型帕瑞考昔鈉鹽結晶型，尤其指 低吸濕性之此等結晶型。 【發明内容】 現在提供一種實質上無水且實質上非溶合之結晶型帕瑞 考昔鋼鹽。現已判別出多種不同此等無水之非溶合結晶型。 第一項具體實施例中提供A型。此結晶型帕瑞考昔鈉鹽為 痛·水且非溶合’其特徵至少為在粉末χ_射線繞射（PXRD)圖 形中具有至少兩個選自由5.6、9.6、U.〇與14 5度組成之群 中之2 Θ值。 本文中所提及之所有2 Θ值咸了解均係約略值，且依據所 使用之設備與設定值而定，會有正常測定誤差，例如：誤 差為±0.2度2 0 ° S4214 200400949 第二項具體實施例中，提供B型。此結晶型帕瑞考昔制鹽 為跌水且非洛合’其特徵至少為在pxRD圖％中具有至少兩 個選自由 4·2、8.3、12·4、16.7、17.5、20.8與 24.7度組成 之群中之2 Θ值。 第三項具體實施例中，提供Ε型。此結晶型帕瑞考昔鈉鹽 為揲水且非洛合’其特徵至少為在圖形中具有至少兩 個選自由 8.8、11 3、μ A , H6、22.4、23.5與26.4度组成之群中 之2 Θ值。 北亦提供一種帕瑞考昔鈉鹽藥物，其中至少約90%帕瑞考 ^麵鹽為-種或多種如上述之無水之非溶合結晶型，以至 少約95%較佳，實質上以⑽％更佳。此等藥物為—種可供 進—步加工之可安定儲存之中間物，例如：於水性介質中 Λ種或夕種非經腸式可接受之賦形劑共同溶解或形成漿 、’、、：後使所形成之溶液或漿物冷凍乾燥形成適合醫療用 之可再組成之注射用组合物。 、、進—步提供—種治療個體中COX-2所媒介病變之方法， 孩方法包括對該個體投與醫療有效量之包含此等帕瑞考昔 鉤鹽樂物與至少-種醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組合 物。 亦提t、種使用此等帕瑞考昔鈉鹽藥物於製造醫藥，供 治療個體中C〇X_2所媒介病變之方法。 【貫施方式】 曰：發現帕瑞考昔鈉鹽呈現令人意外之多種無水非溶合結 ^此等結晶型之發現與特徵分別有利於製造、純化、 84214 -10- 200400949 儲存與調配帕瑞考昔鈉鹽，藉由加強此重要新醫療劑之商 品彈性，而在此相關技藝中構成重要進展。 現已發現多種水合物與溶合物。此等物質不安定，會逐 漸釋出水或溶劑，並轉化成其他固態型式。本文中所示A、 B或E型之P X R D圖形特徵之某些2 0值亦可能出現在水合物 或溶合物中。然而，本發明之新穎無水非溶合結晶型很容 易藉由其PXRD圖形之安定性與此等水合物或溶合物區 刀，因為後者會自晶格中釋出水或溶劑而不安定。 第種新穎之無水非溶合結晶塑之PXRD圖形具有至少 兩個選自由5.6、9.6、11.0與14 5度組成之群中之2Θ值，本 文中稱為Α型。或者或此外，a型之特徵在於圖形具 有貫貝上依據貫例5中表丨之2 0值。或者或此外，A型之特 欲在表貫貝上依據圖1所示之PXRD圖形。

或者或此外’ A型之特徵在於實質上依據圖2所示之FTIR 光譜。

或者或此外’ A型之特徵在於實質上依據圖3所示之DSC 熱量圖。 ^务月—項較佳具體實施例中，所提供之帕瑞考昔鈉鹽 藥物^ '少約9〇%帕瑞考昔鈉鹽呈A型，以至少約95%更 佳Λ質上以1〇〇%又更佳。此等藥物以至少约1克之用量， 、 、为10克’更佳為至少約100克，最佳為至少約1 j生適用於商品級保存之帕瑞考昔鈉鹽，及供進一步加 ，、適合投藥用足帕瑞考昔鈉鹽調配藥物產品。 84214 -11· 200400949 B型 第二種新穎之無水非溶合結晶型之pXRD圖形具有至少 兩個選自由 4.2、8.3、12.4、16.7、17_5、20.8與 24.7度組成 之群中之2Θ值，本文中稱為B型。或者或此外，b型之特徵 在於PXRD圖形具有實質上依據實例5中表2之20值。或者 或此外，B型之特徵在於實質上依據圖5所示之pxRD圖形。 或者或此外，B型之特徵在於實質上依據圖6所示之叮汉 光譜。

或者或此外，B型之特徵在於實質上依據圖7所示之DSC 熱量圖。 本發明另一項較佳具體實施例中’所提供之帕瑞考昔鈉 鹽藥物中至少约90%帕瑞考昔鈉鹽呈b型，以至少約95%更 佳’實質上以100%又更佳。 ϋ 第三種新穎之無水非溶合結晶型之PXRD圖形具有至少 兩個選自由8.8、11.3、15.6、22.4、23.5與26.4度组成之群 中之2 Θ值，本文中稱為e型。或者或此外，e型之特徵在於 PXRD圖形具有實質上依據實例5中表3之20值。或者或此 外’ E型之特徵在於實質上依據圖9所示之PXRD圖形。

或者或此外’ E型之特徵在於實質上依據圖1 〇所示之FTIR 光譜。

或者或此外，E型之特徵在於實質上依據圖11所示之DSC 熱量圖。 本發明另—項較佳具體實施例中’所提供之帕瑞考昔納 84214 -12- 200400949 鹽藥物中至少約90%帕瑞考昔鈉鹽呈E型，以至少約95%更 佳，實質上以100。/。又更佳。 帕瑞考昔鈉鹽之製法 適用於製備上述任一種無水非溶合結晶型或任一種帕瑞 考昔鈉鹽藥物之帕瑞考昔鈉鹽可依任何合適製法製備，包 括本身已知之方法。其中一種製法為合成帕瑞考昔鈉鹽 (III)，其涉及5個化學步驟，以自商品取得之原料為起始物 進行，如下反應圖1所示。 反應圖1

(VI) (步驟 3) (VII) 84214 -13 - 200400949

第一個步驟中，在反應容器中添加210 kg去氧二苯乙醇酮 (IV)、711升乙醇與77升80%乙酸水溶液。或者，可使用冰 醋酸（63升）與水（16.5升）。此混合物加熱至70°C，添加71升 50%羥胺水溶液及55升水。混合物保持在70 °C下至少1小 時。在製程中檢查未反應之去氧二苯乙醇酮（IV)含量不可超 過 0.5%。 此混合物冷卻，保持在45°C下，同時加水（266升），使產 物結晶。若無法開始結晶時，則在混合物中接晶種。混合 物之溫度保持在45t下至少1小時後，慢慢添加水（816升）， 使產物完全沉澱。混合物冷卻至20°C，保持在20°C下至少1 84214 _ 14 _ 200400949 小時。 單離產物，依序以乙醇與水之混合物（至少420升，乙醇 與水之比例為1 : 2)及水（至少168升）洗滌。產物於至高55t： 下真空乾燥，直到殘留之水量不超過0.5%為止，產生丨,2_ 一笨基乙酮肋（V)，典型收量為223 kg (106重量0/〇)。 第二個步驟中’在反應容器中添加i，2-二苯基乙酮肪 (V)(93 kg)及四氫吱喃（THF，620升）。溶液冷卻，添加正己基 鐘（248 kg) ’同時保持溫度在1 〇 t或以下。使用最少量之庚 燒潤洗轉移之管線，並將潤洗液加至反應混合物中。 正己基鍾添加完畢後，反應混合物冷卻至_ 1 5或以下， 添加乙酸乙酯（237升）。添加反應混合物至氯化納（4之 水（474升）溶液中，中止反應，同時保持溫度在15它或以下。 以乙酸乙酯（118升）潤洗反應容器及轉移管線。 分層，有機相以碳酸氫鈉（28.4 kg)之水（474升）溶液洗 滌。有機相經曱本（3 5 5升）稀釋，混合物於常壓下蒸餘，直 到排除約二分之二物質為止。此熱溶液經庚烷（〖，3〇〇升）稀 釋，冷卻至5t：，保持在5。(：下至少丨小時。單離沉澱產物， 以庚烷與甲苯之混合物（至少110升，庚烷與甲苯之比例為 1:1)洗滕。 產物於至高5(TC下真空乾燥，直到乾燥時流失量（L〇D) 不超過0.5%為止，產生4,5_二氫巧-甲基_3,4_二苯基異咢 唑醇（VI)，典型收量為72 kg (77重量％)。 第三個步驟中，在反應容器中添加4,5_二氫_5_甲基，心 二苯基-5-異咢唑醇（VI)(152 kg)與三氟乙酸（tfa，ιΐ6升）。' 84214 -15- 200400949 混合物冷卻，添加氯磺酸（705 kg)，同時保持反應混合物之 溫度在25°C以下。 添加芫畢後，混合物慢慢加熱至60°C，保持60°C下至少1 小時。反應混合物冷卻，加至水（456升）與甲苯（57〇升）之混 合物中，中止反應，該添加期間均保持在25^以下。以水 (152升）與甲苯（61升）混合物潤洗反應容器及轉移管線。分 層，有機相以水（220升）洗滌。 有機相經氫氧化銨水溶液（19〇升）處理，混合物加熱至35 C，保持在35 C下至少3 0分鐘。在製程中檢查，確定水相 之pH不低於9。 添加異丙醇（729升），混合物保持在3fC下至少丨小時。混 合物冷卻至20°C，保持在2〇t下至少！小時。單離沉澱產 物，以異丙醇（3〇4升）及水（至少1〇1升）依序洗滌。 粗產物溶於熱甲醇（709升）中。溶液過濾排除顆粒，再以 曱醇（355升）與水（274升）稀釋。混合物加熱至7〇。〇，使固體 洛解後，緩緩冷卻，使產物開始結晶。若達45至時仍無 法結晶，則在混合物中接晶種。一旦開始結晶後，混合物 即於5(TC下攪拌至少1小時，然後慢慢冷卻至5_1〇它，保持 此溫度至少1小時。單離產物，以甲醇與水之混合物（至少 9 5升，曱醇與水之比例為3:1)洗滌。或者，產物可自乙醇 (1，300升）與水（68升）之混合物中，採用上述相同製程進行再 結晶純化。 產物於至咼ioo°c下真空乾燥，直到以L0D或氣相層析法 測得溶劑殘留量不超過〇.5%為止，產生4_(5_曱基_3_笨基_4_ 84214 -16· 200400949 異呤唑基）苯磺醯胺（VII)，典型收量為103 kg (62重量％)。 第四個步驟中，在反應容器中添加4-(5-曱基-3-苯基-4-異呤唑基）苯磺醯胺（VII)(21 kg)與丙酸酐（86 kg)。所得懸浮 液升溫至50°C，添加硫酸（2 1 ml)。反應混合物升溫至80°C， 保持至少30分鐘。 使混合物慢慢冷卻至5(TC，使產物開始結晶。開始結晶 後，混合物保持50°C下至少30分鐘。若在50°C下無法開始 結晶時，則在混合物中接晶種。混合物慢慢冷卻至〇°C，保 持〇°C至少1小時，使完全結晶。 單離產物，以曱基第三丁基醚（80升）洗滌，於濾器上部份 乾燥，直到於製程中檢查LOD不超過5%為止，產生N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-異等唑基）苯基]磺醯基]丙醯胺（VIII)之濕塊 物質，未再純化或乾燥後即進行第五步驟。 第五步驟中，取第四步驟所得濕塊物質於45°C下，溶於 無水乙醇中（12.6 kg/kg (VIII)乾物重），混合物過濾排除顆 粒。 於另一個反應容器中製備氫氧化鈉（約5重量％)之無水乙 醇溶液，滴定測定溶液之莫耳濃度。經由連線上之過濾器 添加計算量之氫氧化鈉溶液至含（VIII)之乙醇溶液中，混合 物保持45°c下，接晶種使之開始結晶。 接晶種後，混合物升溫至50°C，保持至少30分鐘，然後 冷卻至〇°C，使之完全結晶。混合物於0°C下攪拌至少30分 鐘，單離產物，以冷無水乙醇洗滌（至少88 kg)洗滌。 最後，產物於至高135°C下真空乾燥，產生帕瑞考昔鈉鹽 84214 -17- 200400949 (111) ’典型收量為Π·2 kg (82重量％)。 咸了解，上述方法係供說明用1此技藝之相關人士可 在不偏離本發明之範圍下，修 及規模。 y改上迷製程’包括製程條件 B輿夕 y、土 現已驚人地發現，上述製法夕筮 燥… U法Μ五步驟期間，稍改變乾 “件即可產生多種不同無水溶合物及水合物結晶型。血 至少所產生之一部份卡白端考昔麵鹽為乙醇溶合型。 =合細考昔麵鹽可具有不同化學計量，亦即較高 請合物’此點與乾燥效率有直接相關性。 ，而儘管第五步驟中得到結晶型帕騎昔鈉鹽，但若乾 ^:或乾燥後，溫度上升至約21(rc時，帕瑞考昔鋼鹽即 轉化成A型。冷卻時，帕端考昔鋼鹽仍持a型。 、：此’提供製備A型帕瑞考昔納鹽之第—種製法，其包括 〈步驟為使不呈A型之其他結晶型帕端考昔麵鹽由约210t 加熱至帕端考昔麵睡士校里, m點，加熱時間長至足以使帕端考 曰片鹽轉化成A型，使所得人型帕瑞考昔麵鹽冷卻至周溫。 轉現，㈣考昔_之人型與乙醇溶合物之混合物可 經由混合物於常壓與約15代下加熱約3小時而轉化成實質 上绝之A型。 '、t提供裝備A型帕瑞考昔鈉鹽之第二種製法，其包括 《步驟為使帕瑞考昔納鹽之乙醇溶合物於A型帕瑞考昔鈉 鹽之存在下，由約150t加熱至帕瑞考昔納鹽之溶點，加熱 時間長至足以使乙醇溶合物轉化成A型，使所得A型帕瑞考 84214 -18- 200400949 昔鈉鹽冷卻至周溫。 亦發現，帕瑞考昔鈉鹽之非晶型可由帕瑞考昔鈉鹽之任 何固態型式溶於水中後冷凍乾燥製成，當沒有水份之存在 下，由約125°C加熱至約130°C時，即可轉化成A型。 因此，提供製備A型帕瑞考昔鈉鹽之第三種製法，其包括 之步驟為使非晶型或冷凍乾燥之帕瑞考昔鈉鹽於實質上沒 有水份之存在下，由約125°C加熱至帕瑞考昔鈉鹽之熔點， 加熱時間長至足以使無水或冷凍乾燥之帕瑞考昔鈉鹽轉化 成A型，使所.得A型帕瑞考昔鈉鹽冷卻至周溫。 製備含有至少約90% A型之帕瑞考昔鈉鹽藥物之方法包 括下列步驟：（a)使帕瑞考昔鈉鹽自結晶溶劑（例如：乙醇） 中結晶產生結晶型帕瑞考昔鈉鹽，及（b)使所得之結晶型帕 瑞考昔鈉鹽於约llOt：至約230°C之溫度下加熱，產生所需 之帕瑞考昔鋼鹽藥物。 在相對濕度（RH)高於約60% RH時，A型會隨時間轉化成 水合之結晶型。當A型曝露到約75% RH下約3至約7天時， 會完全轉化成水合物。已發現，當此等水合物於周溫下乾 燥，例如：經有效率之乾燥劑（如：p2〇5)乾燥時，固態型不 會轉化成A型，反而轉化成B型。 因此，提供製備B型帕瑞考昔鹽之製法，其包括之步驟 為使水合結晶型帕瑞考昔鈉鹽經乾燥劑，於低於產生A型之 溫度下乾燥，產生B型帕瑞考昔鈉鹽。 E型帕瑞考昔鈉鹽之製法為使帕瑞考昔鈉鹽之乙醇溶合 物自庚烷中再結晶形成E型結晶。 84214 -19- 200400949 帕瑞考昔鈉鹽A、B與E型之性質 A、B與E型於周溫下之水份吸收等溫線分別示於第4、8 與12圖中。A型在約60% RH下之吸水量低於1%，但在約60% RH以上之吸水量較高，甚至潮解。B與E型之吸濕性低於A 型，表示即使在高達約80% RH下，亦很少吸收水份。 相較於A型具較低吸濕性之B與E型可藉由此等固態型式 之相對熱動力學安定性加以協調。如圖17之能量/溫度圖所 示，A型之能量高於B與E型，後兩者之能量則相似。咸信， 在不受理論限制下，由於B與E型之能量較低，亦即呈較安 定之熱動力狀態，因此吸濕性低於A型。 採用例如：加熱及冷卻方法，自其他固態型式之帕瑞考 昔鈉鹽中，以商業級規模製備A型之過程令人意外地相當容 易。而且使A型具有相當大商業優點。一旦製成A型後，即 具有高度安定性，因此優於水合物與溶合物，例如：咸信 可由上述美國專利案No. 5,932,598所建議之方法製成之乙 醇溶合物。呈不同化學計量出現之多種不同水合物與溶合 物所造成之產品差異將可由本發明克服。若需要較低吸濕 性時，B與E型在此方面即優於A型。 Φ白瑞考昔麵鹽A、B與E型之用途 如上述，本發明所提供之新結晶型帕瑞考昔鋼鹽特別適 用為可安定儲存至下游加工製備醫藥組合物時之藥物或 API。此等型式若需要時，可呈其本身添加或與一種或多種 醫藥上可接受之賦形劑添加至固態調配杨中，如：口服用 錠劑或膠囊或局部投藥用凝膠或貼布。若需要時，此等結 84214 -20- 200400949 曰曰型ι粒子大小可先經由碾磨法或研磨法或其他物理方法 縮減大小或提高均勻性，然後再調配成製劑。 或者，製備醫藥組合物時，新結晶型可轉化成非結晶型， 例如：溶液或非晶型。例如：新結晶型可視為安定之加工 用中間物。 本發明一項具體實施例提供一種製備適用於治療c〇x 2 所媒介病變之醫藥组合物之方法，該方法包括之步驟為於 水性介質中溶解帕瑞考昔麵鹽藥物（其中至少約9G%帕端考 曰納鹽為A、B與E型中之—種或多種），與至少—種醫藥上 可接受之賦形劑，形成溶液。 此寺落液可為現成可用之注射用組合物。或者，此等溶 液可進—步冷康乾燥，形成包含非晶型帕端考昔鈉鹽之固 體粒狀醫藥組合物。此等组合物中可添加非經腸式可接受 〈水性稀釋劑重新組成，形成帕瑞考昔鈉鹽之注射液。用 7東乾燥物貝f溶液”一詞咸了解包括漿物及真溶液。 ^據本發明具體實施例，在形成醫藥組合物之前先溶於 \介質中之藥物中，較佳為至少约90%，更佳為至少约 :%為A型或B型或㈣。最佳者，此等藥物實質 型、B型或E型。 本發明藥物當轉化成上述醫藥組合物或 :物：時，適用於治療及預防極多一2所：::： 括（但不限於）出現發炎、疼痛與/或發燒特徵之病變。 九寺组合物特別適用為消炎劑’如：治療關節炎，並比傳 84214 -21 ^ 200400949 統之NS AID s(其缺乏在COX-1與-2中優先選擇c〇x-2之特性） 之組合物具有顯著較低有害副作用之外加優點。因此，本 發明組合物特別適用於替代傳統上嚴禁用於下列患者之 NSAros，例如··胃潰瘍、胃炎、局部性腸炎、潰瘍性結腸 炎、憩室炎或有胃腸損傷復發病史者；胃腸出血、凝血病 變’包括貧血如··血内凝血酶原過低症、血友病、或其他 出血問題；腎臟病；或手術前之患者或需要抗凝血劑之患 者。 本發明组合物適用於治療多種關節病變，包括（但不限於） 類風濕關節炎、椎關節病變、痛風關節炎、骨關節炎、全 身紅斑性狼瘡與幼年型關節炎。 此等組合物適用於治療氣喘、枝氣管炎、經瘦攣、早產、 肌腱炎、滑囊炎、過敏性神經炎、細胞巨病料染、細胞 凋亡，包括HIV-謗發之細胞凋亡，腰痛、肝病，包括肝炎， 與皮膚有關之病症如：㈣、濕療、痤瘡、燒爱傷、皮膚 炎、及紫外線照射傷害，包括曝傷，及手術後發炎，包括 眼部手術後發炎。 ’如：發炎性腸部疾病、 刺激性腸部症候群、及 此等組合物適用於治療胃腸病症 克隆氏症（Crohn’s disease)、胃炎、 潰瘍性結腸炎。 此等組合物適用於治療下列 結節性動脈外層炎、甲狀腺炎 症（Hodgkin's disease)、硬皮病 肌肉接合疾病包括：重症肌無 疾病之發炎，如：偏頭痛、 、成形不全性貧血、霍金氏 、風濕熱、I型糖尿病、神經 力、白質疾病包括多發性硬 84214 -22- 200400949 化、結節病、腎病症候群、貝希特氏症候群（Behcet,s syndrome)、多肌炎、齒齦炎、腎炎、過度敏感、受傷後發 生之腫脹包括腦水腫、心肌絕血，等等。 此等組合物適用於治療眼部病變，如•視網膜炎、結膜 炎、視網膜病變、葡萄膜炎' 眼晴畏光及眼晴組織之急性 創傷。 此等組合物適用於治療肺部發炎，如：與病毒感染及囊 纖維變性有關者’及骨再吸收如：與骨質疏鬆症有關者。 此等組合物適用於治療某些中樞神經系統病變，如：皮 質性癡呆，包括阿茲海默氏症、神經變性，及因中風、絕 血與創傷引起之中樞神經系統損害。本文中”治療,，一詞包 括邵份或完全抑制癡呆症，包括阿茲海默氏症、血管性癡 呆症、多重梗塞性癡呆症、早老性癡呆症、酒精性癡呆症、 與老年癡呆症。 此等組合物適用於治療過敏性鼻炎、呼吸窘迫症候群、 内毒素休克症候群與肝病。 此等组合物適用於治療疼痛，包括（但不限於）手術後疼 痛、牙痛、肌肉痛、及因癌症引起之疼痛。例如：此等組 合物適用於減輕多種病症之疼痛、發燒與發炎，包括風濕 熱、成感與其他病毒感染，包括普通著涼、下背部與頭部 疼痛、痛經、頭痛、牙痛、扭傷與過勞、肌痛、神經痛、 滑膜炎、關節炎，包括類風濕關節炎、退化性關節炎（骨關 節炎）、痛風與關節黏連性脊椎炎，滑囊炎、燒燙傷、與手 術後及牙齒治療後之創傷。 84214 -23- 200400949 此等組合物適用於治療及預防與發炎有關之心血管病 變，包括血皆疾病、冠狀動脈疾病、動脈瘤、血管性排斥、 動脈硬化、動脈粥瘤硬化包括心臟移植動脈粥瘤硬化，心 肌梗塞、栓塞、中風、血栓塞包括靜脈血栓，心絞痛包括 不規則性心绞痛，冠狀動脈斑發炎、細菌謗發之發炎包括 衣原體（Chlamydia)誘發之發炎，病毒謗發之發炎、及與手 術過程有關之發炎如：血管移植，包括冠狀動脈繞道手術、 血管再造手術，包括血管造形術、支架置換、動脈内膜切 除術、或其他涉及動脈、靜脈與微血管之侵入性手術。 此等組合物適用於治療個體與血管新生有關之病變，例 如.抑制腫瘤血管新生。此等組合物適用於治療細胞增生， 包括轉移，眼疾，如：角膜移植排斥、眼睛新血管形成、 視網膜新血管形成，包括受傷或感染後之新血管形成，糖 尿病性腎病變、斑退化、晶狀体後纖維組織形成與新血管 性青光眼；溃瘍性疾病如：胃潰瘍；病變性，但非惡性病 症，如：血管瘤，包括幼年型血管瘤、鼻咽之血管纖維瘤 與骨之無血管性壞死；及女性生殖系統病變如：子宮内膜 炎。 此等組合物適用治療癌前期疾病，如：光化性角化病。 此等组合物適用於預防、治療及抑制良性與惡性腫瘤及 細胞增生包括轉移之細胞增生’例如：結腸直腸癌、腦癌、 骨癌、表皮細胞衍生之細胞增生（表皮細胞癌瘤），如：基底 細胞癌瘤、腺細胞癌瘤、胃腸癌如：唇癌、口腔癌、食道 癌、小腸癌、胃癌、結腸癌、肝癌、膀胱癌、胰癌、卵巢 84214 -24- 200400949 癌、子宮頭癌、肺癌、乳癌、皮膚癌如：鱗狀細胞癌與基 底、、田胞癌、前列腺癌、腎細胞癌瘤、及其他影響全身表皮 細胞又已知癌症。本發明組合物特別適用之細胞增生為胃 腸癌、巴瑞特氏食道（Barrett's esophagUS)、肝癌、膀胱癌、 胰癌' 卵巢癌、前列腺癌、子宮頸癌、肺癌、乳癌與皮膚 癌。此等组合物亦可用於治療因放射療法引起之纖維變 性。此等组合物可用於治療出現腺瘤性息肉之個體，包括 彼等出現家族性腺瘤性息肉（FAP)者。此外，此等组合物可 用於預防有出現FAP危險之患者形成息肉。 更特定言之，該组合物可用於治療、預防及抑制肢端著 Μ黑色素瘤 '光㈣角化病、腺癌瘤、腺樣胞囊癌瘤、 腺瘤、腺肉瘤、腺鱗狀癌瘤、星細胞腫瘤、巴托林腺癌瘤、 基底細胞癌瘤、乳癌、支氣管腺癌瘤、毛細血管瘤、類癌、 癌肉瘤、空洞血管瘤、膽管癌瘤、軟骨肉冑、脈絡叢乳頭 狀瘤或癌瘤、透明細胞癌瘤、皮膚τ•細胞淋巴瘤（蕈樣肉芽 腫）、胞囊腺瘤、德發育不良性、内胚層竇腫瘤、子宮内膜 增生、子宫内膜基質肉瘤、子宮内膜腺癌瘤、室管膜瘤、 類上皮血管瘤病、歐文氏（Ewmg，s)肉瘤、纖維層肉瘤、局 灶性結節增生、胃泌素瘤、胚細胞腫瘤、惡性膠質瘤、腺 升糖素瘤、血管母細胞瘤、血管内皮瘤、血管瘤、肝腺瘤、 肝腺瘤病、肝細胞癌瘤、胰島素瘤、上皮内增生、上皮内 鱗狀細胞增生、侵人性鱗狀細胞癌瘤、卡波西氏（㈣心) 肉瘤、大細胞癌瘤、平滑肌肉瘤、惡性雀斑樣痣黑色素瘤、 惡性黑色素瘤、惡性間皮腫瘤、成神經管細胞瘤、髓上皮 84214 -25· 200400949 瘤、黑色素瘤、腦膜瘤、間皮瘤、黏液上皮樣癌瘤、神經 母細胞瘤、神經上皮腺癌瘤、結節性黑色素瘤、燕麥細胞 癌瘤、少突神經膠質細胞瘤、骨肉瘤、乳突狀漿液腺癌瘤、 松果體腫瘤、腦垂體腫瘤、漿細胞瘤、假肉瘤、肺部胚細 胞瘤、腎細胞癌瘤、視網膜胚細胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、 漿液癌瘤、小細胞癌瘤、軟組織癌瘤、生長激素釋放抑制 因子分泌性腫瘤、鱗狀癌瘤、鱗狀細胞癌瘤、間皮下癌瘤、 淺表面散伟性黑色素瘤、未分化性癌瘤、葡萄膜黑色素瘤、 虎狀癌瘤、血管活性腸多肽瘤、完全分化性癌瘤、及威姆 氏（Wilm's)腫瘤。 此等組合物可經由抑制收縮性類前列腺素合成，而抑制 類前列腺素謗發之平滑肌收縮，因此可用於治療痛經、早 產、氣喘及與嗜伊紅白血球相關之病變。其亦可用於降低 特別出現在停經後婦女之骨質流失（亦即治療骨質疏鬆 症）’及治療青光眼。 本發明組合物較適用於治療類風濕關節炎盥骨關節户 處理—般疼痛(特定言之，口腔手術後疼痛、’全身手：：疼 痛、整形外科手術後疼痛、及骨關節炎之急性突發），預厂 及治療頭痛與偏頭貞’治療阿兹海默氏：万 結腸癌。 夂化予性預防 投藥法可經由任何途徑，包括非經腸式、經口 ::部、鼻、耳及局部投藥。由A,E型中—種：直腸 備之局部投藥用帕端考昔納鹽組合物特別適用於 種出現發炎成份之皮膚病變 P ‘、任’ _心性非惡性或惡性Ί 84214 -26- 200400949 期，包括疤痕形成及角化，亦 ^括心突傷與陽光傷害，例 如.3麗傷、敏紋，等等。此筌 t此寺組合物可料治療因多種皮 =爾:發炎，包括(但不限於)彼等由病毒疾病引起 f包括齡感染（例如：冷祕、生殖器祕）、帶狀癌療、 與水痘。其他可使用此等钍人 '口物/口療（皮膚損傷或傷害包 括褥瘡、上皮增生活性過高、- 门屏子、乾癬、濕疹、痤瘡、 皮膚炎、發癢、虎及玫瑰痤癌。此等組合物亦可促進手術 後《给癒，包括美容過程如：化學換膚、雷射處理、皮膚 磨平術、拉皮、眼臉手術，等等。 除了適用於治療人類外，本發明組合物亦可用於獸醫 學，治療寵物、外來動物、農場動物，等等，特定言之哺 礼類動物’包括耆齒類。更特定言之，本發明組合物適用 於獸醫學上，治療馬、狗與貓之c〇x_2所媒介病變。 本發明組合物可用於組合療法中，併用類鴉片劑與其他 止痛劑，包括麻醉性止痛劑、卜受體拮抗劑、& _受體拮抗 劑、非麻醉性（亦即非成瘾性）止痛劑、一元胺吸收抑制劑、 腺菩調節劑、類大麻酚衍生物、p物質拮抗劑、神經激動素 -1 s:體拮抗劑與鈉通道阻斷劑，等等。較佳組合療法包括 使用本發明组合物與一種或多種化合物之組合，該化合物 係選自.又克务（aceclofenac)、艾美塔辛（acemetacin)、£ - 乙it胺基己酸、乙驢胺吩（acetaminophen)、乙醯基水楊酸 (acetaminosalol)、乙醯基替苯胺、 乙酸基水楊酿基水揚酸、 S腺甘基甲硫胺酸、亞芬納（aici〇fenac)、亞芬坦 (alfentaml)、烯丙基普洛定（aHylpr〇dine)、艾普芬 84214 -27- 200400949 (alminoprofen)、氧化銘縮阿斯匹靈（aloxiprin)、安那度 (alphaprodine)、雙（乙酿基水楊酸）銘、安芬克（amfenac)、胺 基氯 11 塞 17井（aminochlorthenoxazin)、3-胺基-4-經基 丁酸、2-胺基-4-皮考琳、胺基普隆（aminopropylon)、胺基比林 (aminopyrine)、安奇林（amixetrine)、7]c 楊酸铵、安比西肯 (ampiroxicam)、安特定（amtolmetin guacil)、胺字派替症 (anileridine)、安替比林（antipyrine)、安替比林水楊酸鹽 (antipyrine salicylate) ' 安芬寧（antrafenine)、炎爽痛 (apazone)、阿斯匹靈（aspirin)、巴赛德（balsalazide)、本達克 (bendazac)、本尼烈（benorylate)、本索普芬（benoxaprofen)、 本普隆（benzpiperylon)、炎痛靜（benzydamine)、苯甲基嗎 啡、黃蓮素（berberine)、柏嗎吩（bermoprofen)、苯赛酿胺 (bezitramide)、α-沒藥醇（bisabolol)、溪芬克（bromfenac)、對 溴乙醯替苯胺、5-溴水楊酸乙酸鹽、溴水楊醇 (bromosaligenin)、布西定（bucetin)、布克酸（bucloxic acid)、 布可龍（bucolome)、布塞麻（bufexamac)、丁丙二苯喷 (bumadizon)、布諾芬（buprenorphine)、丁 醋苯胺（butacetin)、 丁布芬（butibufen)、環丁曱二#查嗎喃（butorphanol)、乙醯基 水楊酸 _、醯胺咪 p井（carbamazepine)、卡必芬（carbiphene)、 卡普芬（carprofen)、苯呤畊二酮（carsalam)、氯丁醇、氯乙 笨0号畊酮（chlorthenoxazin)、水揚酸氯、辛克芬（cinchophen) 、辛塔辛（cinmetacin)_、西麻妥（ciramadol)、克達納 (clidanac)、克塔辛（clometacin)、克塔喷（clonitazene)、氯胺 於酸（clonixin)、克普拉克（clopirac)、克弗（clove)、可待因 84214 -28 - 200400949

(codeine)、可待因甲基溴、可待因轉酸鹽、可待因瑞酸鹽、 克普醯胺（cropropamide)、克塔酿胺（crotethamide)、去氧嗎 啡（desomorphine)、迪赛卓（dexoxadrol)、右旋嗎醯胺 (dextromoramide)、狄索辛（dezocine)、狄普邁（diampromide) 、雙氯滅痛（diclofenac)、狄芬索（difenamizole)、狄芬普醯 胺（difenpiramide)、二氟苯水楊酸（diflunisal)、二氫可待因、 二氫可待因酮烯醇乙酸鹽、二氫嗎啡、二羥基鋁乙醯基水 楊酸鹽、大明諾醇（dimenoxadol)、大弗塔醇（dimepheptanol) 、二甲基 p塞蔥、丁錦 (dimethylthiambutene) ' 二氧苯乙基 (dioxaphetyl) 丁酸鹽、大匹儂（dipipanone)、得必西 (dipyrocetyl)、迪普隆（dipyrone)、雙苯吐醇（ditazol)、卓西 肯（droxicam)、安弗松（emorfazone)、安芬酸（enfenamic acid)、甲喊淀吐（epirizole)、伊塔峡辛（eptazocine)、伊坦普 (etanercept)、伊特烈（etersalate)、乙柳醯胺（ethenzamide)、 乙庚3井（ethoheptazine)、乙氧17井（ethoxazene)、乙基甲基碟慈 丁婦（ethylmethylthiambutene)、乙基嗎啡（ethylmorphine)、 依妥拉克（etodolac)、伊妥芬（etofenamate)、伊妥11 井 (etonitazene)、丁香油酉分（eugenol)、菲必芬（felbinac)、聯苯 丁酮酸（fenbufen)、氯苯癌峻乙酸（fenclozic acid)、芬妥散 (fendosal)、芬普芬（fenoprofen)、芬太尼（fentanyl)、芬迪克 (fentiazac)、菲迪諾（fepradinol)、戊烯保泰松（feprazone)、 弗塔芬寧（floctafenine)、氟滅酸（flufenamic acid)、弗号普芬 (flunoxaprofen) ' 氟瑞松（fluoresone)、氟比定（flupirtine)、 氟昆松（fluproquazone)、氟普芬（flurbiprofen)、氟弗賽 84214 -29- 200400949

(fosfosal)、龍膽酸（gentisic acid)、加芬寧（glafenine) ' 葛美 塔辛（glucametacin)、二醇水楊酸鹽、癒創木奥（guaiazulene) 、氫可待因酮（hydrocodone)、氫嗎吩酮（hydromorphone)、 羥基培定（hydroxypethidine)、異丁基苯乙酸（ibufenac)、異 丁苯丙酸（ibuprofen)、抑普散（ibuproxam)、咪唑水楊酸鹽、 消炎痛（indomethacin)、啕哚普芬（ind〇profen)、4丨菲美 (infliximab)、間白素-10 (interleukin-10)、抑弗克（isofezolac) 、異拉妥（isoladol)、異甲p塞酮（_is〇methadone)、抑尼心 (isonixin)、抑赛普（isoxepac)、抑西肯（isoxicam)、酮基笨米 酮（ketobemidone)、酮基普芬（ketoprofen)、酮基拉克 (ketorolac)、對乳酿酉分献（p-lactophenetide)、力弗塔明 (lefetamine)、輕甲左嗎喃（levorphanol)、力帕芬（lexipafant)、 洛芬S太（lofentanil)、洛拿索拉克（l〇naz〇lac)、洛西肯 (lornoxicam)、洛索普芬（l〇x〇profen)、離胺酸乙醯基水楊酸 鹽、乙醯基水楊酸鎂、氯甲滅酸（meclofenamic acid)、曱滅 酸（mefenamic acid)、滅西克（meloxicam)、滅普定 (meperidine)、滅塔辛諾（meptazinol)、米赛胺（mesalamine)、 米塔索辛（metazocine)、美沙酮（methadone)、甲氧三普畊 (methotrimeprazine)、美迪辛酸（metiazinic acid)、美特伏靈 (metofoline)、5-曱基二氫嗎啡酮（metopon)、美菲布松 (mofebutazone)、美菲索拉克（mofezolac)、嗎拉松 (morazone)、嗎啡（morphine)、嗎啡鹽酸鹽、嗎啡硫酸鹽、 嗎啡水楊酸鹽、邁啡（myrophine)、納布酮（nabumetone)、納 布芬（nalbuphine)、1-萘基水楊酸鹽、莕普森（naproxen)、那 84214 -30- 200400949

碎因（narceine)、尼弗本（nefopam)、於基嗎啡（nicomorphine) 、尼芬納松（nifenazone)、尼弗酸（niflumic acid)、尼滅速德 (nimesuUde)、5'-確基-2’-丙氧乙醯替苯胺、去甲基輕甲左嗎 喃（norlevorphanol)、去甲基美沙酮（normethadone)、去甲基 嗎啡（normorphine)、去甲基仳喃（norpipanone)、歐拉畊 (olsalazine)、鴉片（opium)、等西普（oxaceprol)、等美塔辛 (oxametacine)、等普辛（oxaprozin)、4-#i 基二氫待因酮 (oxycodone)、氧嗎酮（oxymorphone)、藉基氧驗保泰松 (oxyphenbutazone)、帕弗 Φ貝（papaveretum)、Φ白阮靈（paranyline) 、帕賽龜胺（parsalmide)、鎮痛新（pentazocine)、普力索 (perisoxal)、啡那西；丁（phenacetin)、芬得松（phenadoxone)、 那爾芬（phenazocine)、驗味仳淀鹽酸鹽（phenazopyridine hydrochloride)、酿·克（phenocoll)、苯阿柏泥丁（phenoperidine) 、酉分仳松（phenopyrazone)、苯基乙醯基水楊酸鹽、苯基保泰 松（phenylbutazone)、苯基水楊酸鹽、苯美妥（phenyramidol)、 比特芬（piketoprofen)、比諾定（piminodine)、派布松 (pipebuzone)、派普隆（piperylone)、派索拉克（pirazolac)、红匕 塔醯胺（piritramide)、仳 p各西肯（piroxicam)、仳内吩（pirprofen) 、普喃普吩（pranoprofen)、浦葛塔辛（proglumetacin)、普庚 口井（proheptazine)、二甲派替淀（promedol)、丙乙酿酿 (propacetamol)、丙介匕胺（propiram)、丙氧酉分（propoxyphene)、 丙酴松（propyphenazone)、丙楂酮（proquazone)、丙替酸 (protizinic acid)、拉芬松(ramifenazone)、力芬塔尼 (remifentanil)、力馬靈（rimazolium metilsulfate)、乙酿水楊 84214 -31 - 200400949

酸胺（salacetamide)、水楊菩（salicin)、水楊醯胺（salicylamide) 、水楊醯胺鄰乙酸（salicylamide oacetic acid)、水楊醯基硫 酸（salicylsulfuric acid)、赛烈（salsalate)、赛伏靈（salverine)、 西美酞（simetride)、水楊酸鈉、舒芬坦尼（sufentanil)、舒法 u井（sulfasalazine)、速達克（sulindac)、歧化酶超氧化物 (superoxide dismutase)、速普芬（suprofen)、速布松 (suxibuzone)、塔弗滅（talniflumate)、丹尼塔普（tenidap)、丹 尼西肯（tenoxicam)、特芬滅（terofenamate)、漢防己驗 (tetrandrine)、遠吐淋保泰松（thiazolinobutazone)、p塞普芬酸 (tiaprofenic acid)、狄拉醯胺（tiaramide)、痛力定（tilidine)、 迪諾定（tinoridine)、妥芬酸（tolfenamic acid)、甲苯酿仳酸 (tolmetin)、赛麻妥（tramadol)、卓普辛（tropesin)、芬米諾 (viminol)、森布辛（xenbucin)、辛普芬（ximoprofen)、賽特芬 (zaltoprofen)、奇諾献（ziconotide)與索仳拉克（zomepirac)(參 見 The Merck Index，第 13版（2001)，Therapeutic Category and Biological Activity Index，其中標題為”止痛”，”消炎”與，，解 熱"之列表）。 特別佳之组合療法包括使用本發明组合物與類鴉片化合 物組合，更特定言之’其中類鵠片化合物為可待因、派替 咬（meperidine)、嗎啡或其衍生物。 與本發明組合物組合投與之化合物可分開調配，依任何 合適途徑投藥，包括經口、經直腸、非經腸式或局部投與 皮膚，等等。或者與本發明組合物組合投與之化合物可共 同調配成包衣薄片組合物。 84214 -32- 200400949 本發明一項具體實施例中，特定言之當COX-2所媒介病 症為頭痛或偏頭痛時，本發明組合物係於組合療法中與血 管調節劑组合投藥，以具有調節血管作用之黃嘌呤素衍生 物較佳，以燒基黃p票呤素化合物更佳。 本發明具體實施例中包括以烷基黃嘌呤素化合物與本發 明所提供之组合物共同投藥之組合療法，不論該烷基黃嘌 呤素是否為血管調節劑及該組合之醫療效力是否具有任何 程度之調節血管效應均可。本文中，”烷基黃嘌呤素”一詞 包括具有一個或多個Cw烷基取代基（以甲基較佳）之黃嘌 呤素衍生物，及此等黃嗓呤素衍生物之醫藥上可接受之鹽 類。特別佳為二甲基黃嗓呤素與三甲基黃p票呤素，包括咖 啡因、可可驗及茶驗。燒基黃嗜呤素化合物為咖啡因最佳。 組合療法之血管調節劑或燒基黃嘌呤素成分可呈任何合 適劑型，依任何合適途徑投藥，包括經口、經直腸、非經 腸式或局部投與皮膚等等。血管調節劑或烷基黃嘌呤素可 視需要與本組合物共同調配成單一穿皮式劑型。因此，本 發明穿皮式組合物可視需要包含瓦得考昔或其前藥或其鹽 與血管調節劑或烷基黃嘌呤素如：咖啡因，其總劑量與相 對劑量為醫療有效量。 實例 下列實例詳細說明本發明，但未限制其範圍。所有百分 比均以重量計，除非另有說明。下列各實例中所使用之帕 瑞考昔鈉鹽起始物係依據上述反應圖1所示製備。 實例1:A型之製法 84214 33 200400949 帕瑞考昔鈉鹽A型係依下列一種方法製備： 1. 取帕瑞考昔鈉鹽之水溶液冷凍乾燥。所得非晶型帕瑞 考昔鈉鹽置於沒有濕氣之DSC盤中，以每分鐘10°C之 速度提高溫度。帕瑞考昔鈉鹽於約125-130°C下放熱而 結晶。以如下文說明之一種或多種PXRD、FTIR、DSC 及水份吸收測定法確定該結晶為A型。 2. 取含帕瑞考昔#3鹽之A型與乙醇溶合物之混合物（總 量10 g)置入常壓之15CTC烘箱中3小時。所得固體於含 Drierite乾燥劑之乾燥瓶中冷卻，以如下文說明之一種 或多種PXRD、FTIR、DSC及水份吸收測定法確定該結 晶為A型。 3. 由DSC於約210°C出現之寬帶吸熱圖形發現E型帕瑞考 昔鈉鹽呈固態轉移成A型。以如下文說明之一種或多 種PXRD、FTIR、DSC及水份吸收測定法確定為A型。 以PXRD、FTIR、DSC及水份吸收數據得到之A型特性分 別示於圖1-4。 實例2 : B^ij之製法 B型帕瑞考昔鈉鹽可依下列一種方法製備。 1. 取A型帕瑞考昔鈉鹽曝露在約75% RH下數夭，產生水 合結晶型。此水合物經乾燥劑乾燥。所得固體以如下 文說明之一種或多種PXRD、FTIR、DSC及水份吸收測 定法確定為B型。 2. 帕瑞考昔鈉鹽之乙醇溶合物製法為由11.5g帕瑞考昔 鈉鹽於100 ml乙醇中於加熱板上，在磁鐵擾拌下加熱 84214 -34- 200400949 至沸騰後，於室内冷卻至室溫，進行再結晶。另外， 取約lg B型晶種加至450 ml庚烷中。經真空過濾收集 新鮮製備之乙醇溶合物，立即移至含B型晶種之庚烷 懸浮液中。所得懸浮液在磁鐵激烈攪拌下加熱至回流 4小時。經真空過濾收集晶體，於40°C與家庭用真空下 乾燥一夜，以如下文說明之一種或多種PXRD、FTIR、 DSC及水份吸收測定法確定為B型。 以PXRD、FTIR、DSC及水份吸收數據得到之B型特性分 別示於圖5-8。 實例3 : E噔之製法 E型帕瑞考昔鈉鹽可依下列方法製備。取依實例2方法2 所製備之帕瑞考昔鈉鹽之乙醇溶合物結晶型移至450 ml無 晶種之庚烷中。所得懸浮液於磁鐵激烈攪拌下加熱至回流4 小時。經真空過濾收集晶體，於40°C與家庭用真空下乾燥 一夜，以如下文說明之一種或多種PXRD、FTIR、DSC及水 份吸收測定法確定為E型。 以PXRD、FTIR、DSC及水份吸收數據得到之E型特性分 別示於圖9-12。

實例4 : PXRD 採用西門子（Siemens) D5000或Inel多用途繞射儀，使用 Cu-K α射線，於30 kV與30mA電流下收集粉末X-射線繞射 (PXRD)數據。該Inel繞射儀上加裝位置感應性檢測器，可 同時取得所有繞射數據。繞射儀採用矽與雲母參考標準物 隨著直接射線進行校正。毛細管測定法係於架在毛細管爐 84214 200400949 架中之測角計頂端上之1 mm密封玻璃毛細管中進#。乇細 管測定法之繞射儀採用矽與雲母隨著直接射線進行校正。 帕瑞考昔納鹽A、B與E型之繞射圖形分別示 妗圖1、5與9 中，各型之繞射波峰分別示於表1、2與3。 表1: A型之PXRD波峰 d-間隔（A) 角度2 0 (±0.2) 強 15.7 5.6 9.3 9.6 8.0 11.0 ηΤ- 6.1 14.5 5.4 16.5 4.0 22.0 3.7 24.0 3.5 25.3 2Τ~~~~ 表2 : B型之PXRD波峰 d-間隔（Α) 角度2 0 (±0.2) ______ 強度 20.9 4.2 10.6 8.3 8lTl ^ 7.2 12.3 39ΤΓ^- 7.2 12.4 6.9 12.8 ι〇(ΓΓ^~· 6.8 13.0 6.0 14.8 5.4 16.4 22Τ〇^^ 5.3 16.7 ηΤ^ 5.2 16.1 9 Τ''''''^ 5.1 17.5 3274^^- 4.7 18.7 4.4 20.1 4.3 20.6 84214 -36 - 200400949 d-間隔（A)~ 角度 20 (±0.2) 強度（％) 4.3 20.8 8.1 3.9 22.7 4.0 3.9 22.9 2.6 3.7 23.8 21.4 3.7 i 24.2 23.4 3.6 24.7 74.9 實例5 : FTIR柬譜輋

弗里葉（Fourier)-轉形紅外光（FTIR)光譜係採用Nic〇let Nexus 670 FT-IR分光光度计測定。樣本使用Nicolet SMART

84214 -37- 表3 : E型之PXRD波峰

200400949

DuraSamplIR減弱總反射（ATR)輔助器掃描。由4000至400 cm-1，以平均解析度4 cm_ 1共掃描樣本64次。 . 帕瑞考昔鈉鹽A、B與E型之4000至500 cm“ FTIR光譜分別 _ 示於圖2、6與10中。

實例6 : DSC 差示掃描熱量計（DSC)數據係採用Mettler-Toledo DSC 821收集。溫度與熱函採用銦與鋅參考標準物校正。樣本於 密封或有針刺孔之40 ul鋁盤中，自25°C至300°C下分析。加 熱速度為l〇°C/分鐘，氮氣沖刷速度為50 ml/分鐘。 帕瑞考昔鈉鹽A、B與E型之DSC熱量圖分別示於圖3、7 與11中。 A型在约273.1°C開始出現單一熔化吸熱波峰（ΔΗί = 23.8 kJ/莫耳）。Β型在約195.9°C開始出現吸熱波峰（zXHt = 20.71 kJ/莫耳），表示轉化成A型，隨後為A型在273.7°C之陡峭熔 化吸熱波峰。E型在約206.6°C開始出現吸熱寬波峰（ΔΗί = 18.35 kJ/莫耳），表示轉化成Α型，隨後為Α型在273.7 °C之陡 φ 峭熔化吸熱波峰。採用加熱台顯微鏡證實Β與Ε型在熔化前 即轉化成Α型，為一種固態-固態移相作用。 依據轉化熱定律，咸信B與E型均與A型有對映異構性關 係，表示在轉化溫度Tt附近溫度下，兩型之間安定性關係 出現變化。B與E型相對於A型之Tt測定法係採用低共熔數據 進行。 由參考化合物（RC)分別與帕瑞考昔鈉鹽A、B與E型形成 低共熔混合物。隨後採用融合熱數據推算在低共熔溫度 84214 -38- 200400949 下，結晶型之間之自由能之差異（公式1): xdGj-GOTei^dHmejCTei-TejyTej-ACpijfTer-Ty-Teilnfre/Tej)] + Tei{Xejln(Xej/Xeil + (l-Xe^ln[(l-Xej)/(l-Xei)]}(公式 1) 其中Xei與xei分別為低共熔混合物中結晶型j與i之莫耳分 數；（Gj-Gl)為結晶形1與J之間，於Tei下之自由能差異；AHmej 與AH^ei分別為結晶型j與ί之低共熔熱函；Tei與Te<r分別為結 晶型j與i之低共溶溫度；ACpij為通過低共炫點之熱容量變 化；且R為理想氣體常數。 A、B與E型與選定幾種參考化合物之低共熔數據示於 表4。 表4 ·· A、B與E型之低共熔數據 A型 B型 E型 熔點，°c 274-276 相轉化 相轉化 RC為非那西、;T(phenacetin) Xe 0.25 0.25 0.25 Te, °c (平均值） 118.2 124.7 124.7 AHme5 kJ/莫耳 24.64 25.99 27.08 RC為苯醯替苯胺 Xe 0.17 0.18 0.18 Te, °C (平均值） 155.6 156.6 156.2 △ Hme, kJ/莫耳 28.32 31.95 31.42 RC為赛洛芬(salophen) Xe 0.42 0.42 0.42 Te, °c (平均值） 171.7 170.1 170.1 AHme, kJ/莫耳 25.82 36.83 34.62 低共熔數據證實A與B或E型之間有對映異構性關係。其 他由AG-T (AS)與AG/T-1/T (ΔΗ)作圖所推算之熱動力學參 84214 -39- 200400949 數示於表5中。由溶解熱量計測定成對之E型/A型與B型/A 型之ΔΗ亦示於表5中，以供比較。 表5 :熱動力學參數 型/轉化 △ H(kJ/莫耳） AS(J/^^F/K) Tt (°C) LT=B 型，HT=A型 16.63 [15.34*] 38.1 163.3 LT=B 型，HT=A型 17.15 [17.94*] 39.2 163.9 LT =低溫型 ΗΤ =高溫型 *ΔΗ來自溶解熱數據。 已發現Β與Ε型之能量相當接近，而Α型之能量則比Β及Ε 型二者高。由氦氣比重測定法測得其安定性高低等級與結 晶型之真密度數據呈相關性（B型，1.46 ±0.01 g/cm3 ; E型， 1.42±0.01 g/cm3 ; A型，1.34±0.01 g/cm3)。 按照定義，結晶型之間在轉化溫度之自由能差異為0。上 表5所示之轉化溫度係依據公式II計算：

Tt= AW AS (公式 Π) 成對之Ε型/Α型與Β型/Α型之相似轉化溫度係與Ε與Β型 之間能量差異不大有關。Ε與Β型之相似自由能使之很難確 認何種型式在周溫下較具熱動力學安定性。例如：溶解熱 與低共熔數據顯示，Ε型較安定，而DSC數據則顯示，依據 轉化能，B型為較安定之型式。 實例7 : 水份吸收性 水份吸收性數據係於25°C下，由〇%至80%RH下，使用表 面測定系統動力蒸氣水吸收性分析儀（Surface Measurement 84214 -40- 200400949

Systems Dynamic Vapor Water Sorption analyzer)收集 ° 平衡 窗為dm/dT 0.0003或最長時間120分鐘。 帕瑞考昔鈉鹽A型於25 °C下之水份吸收圖形示於第4圖 中。A型在0-60% RH下吸收之水份低於1%，但在60% RH以 上則潮解。 帕瑞考昔鈉鹽B與E型之水份吸收圖形分別示於第8與12 圖中。已發現B與E型二者之吸濕性均低於A型，在0-80% RH 試驗範圍下吸收之水份低於1%。 【圖式簡單說明】 圖1表示根據實例4之帕瑞考昔鈉鹽A型之PXRD圖形。 圖2表示根據實例5之帕瑞考昔鈉鹽A型之弗里葉（Fourier) 轉形紅外光（FTIR)光譜。 圖3表示根據實例6之帕瑞考昔納鹽A型之差示掃描式熱 量計（DSC)熱量圖。 圖4表示根據實例7之A型於25°C下之水份吸收圖形。 圖5表示根據實例4之帕瑞考昔鈉鹽B型之PXRD圖形。 圖6表示根據實例5之帕瑞考昔鈉鹽B型之FTIR光譜。 圖7表示根據實例6之帕瑞考昔鈉鹽B型之DSC熱量圖。 圖8表示根據實例7之B型於25t下之水份吸收圖形。 圖9表示根據實例4之帕瑞考昔鈉鹽E型之PXRD圖形。 圖10表示根據實例5之帕瑞考昔鈉鹽E型之FTIR光譜。 圖11表示根據實例6之帕瑞考昔鈉鹽E型之DSC熱量圖。 圖12表示根據實例7之E型於25°C下之水份吸收圖形。

Claims (1)

1. 200400949 拾、申請專利範園： 1. 一種結晶型帕瑞考昔（parecoxlb)鈉鹽，其係實質上無水且 實質上非溶合性。 2. 根據申請專利範圍第1項之帕瑞考昔鈉鹽，其係呈A型， 其特徵至少為在粉末x_射線繞射圖形中具有至少兩個選 自由5.6、9.6、η·(^14 5±〇 2度组成之群中之20值。 3. 根據申請專利範圍第丨項之帕瑞考昔鈉鹽，其係呈a型， /、特徵至y為貫$上依據第丨圖之粉末射線繞射圖形。 屯根據申請專利範圍第丨項之帕瑞考昔鈉鹽，其係呈A型， 其特徵至少為實質上依據第2圖之弗里葉虹丨打)轉形紅 外光光譜。 5. 根據申請專利範圍第丨項之帕瑞考昔鈉鹽，其係呈A型， /、特欲土 V為貫免上依據第3圖之差示掃描式熱量計熱 量圖。 6. 根據申請專利範圍第1項之帕瑞考昔鋼鹽，其係呈B型， 其特欲至少為在粉末x_射線繞射圖形中具有至少兩個選 自由 4,2、8.3、12.4、16.7、17 5、2〇 7±〇 2度組成 之群中之2 Θ值。 據申專利範圍第1項之帕瑞考昔鈉鹽，其係呈B型， ”特徵土少為實質上依據第5圖之粉末射線繞射圖形。 8·根據申請專利範圍第i項之帕瑞考昔鋼鹽，其係呈6型， /、特徵至/為貫虞上依據第6圖之弗里葉轉形紅外光光 譜。 9.根據申請專利範圍第！項之帕瑞考昔納鹽，其係呈8型， 84214 其特徵至少為實質上依據第7圖之差示掃描式熱量計孰 量圖。 Μ 10.根據申請專利範圍第1項之帕瑞考昔銅鹽’其係呈Ε型， 其特徵至少為在粉末χ-射線繞射圖形中具有至少兩㈣ 自由8 8、113、15 6、22·4、23·5與M UG』度組成之群 中之2 Θ值。 1L根據申請專㈣圍第1項之帕璃考昔麵鹽’其係呈_ ’ 其特徵至少為實質上依據第9圖之粉末乂_射線繞射圖形土。 2.根據申請專利範圍第i項之帕瑞考昔麵鹽，其係呈E型， 其特徵至少為實質上依據第1G圖之弗里葉轉形紅^光 譜。 據申明專利範圍第1項之帕瑞考昔鈉鹽，其係呈E型， 其特徵至少為實質上依據第„圖之差示掃描式熱量=熱 量圖。 14·—種帕端考昔執鹽藥物，其包含至少約9()%該帕瑞考昔麵 ^ 其係主一或多種無水之非溶合結晶型。 15.根據申請專利範圍第14項之藥物，其中至少約㈣帕瑞考 曰鈉鹽呈一或多種無水之非溶合結晶型。 根據申请專利範圍第14項之藥物’其中實質上所有帕瑞 考均鈉鹽呈一或多種無水之非溶合結晶型。 ’根據申請專利範圍第14項之藥物，纟中該—或多種無水 <非溶合結晶型包括A型。 .根據申請專利範圍第14項之藥物，其中該一或多種無水 之非溶合結晶型包括B型。 84214 200400949 19·根據申請專利範圍第14項之藥物，其中該—或容t 叫^硬轉水 之非溶合結晶型包括E型。 20· 一種製備含有至少約90% A型之帕瑞考昔鈉鹽藥物之方 法，忒方法包括（a)使帕瑞考昔鈉鹽自結晶溶劑中結晶以 產生結晶型帕瑞考昔鈉鹽，及（b)使所得之結晶型帕端曰考 昔鈉鹽於约11〇t加熱至约23(rc&產生該藥物之步驟。 21.-種製備用於治療cox_2m媒介病變之醫藥组合物之方 法’該方法包括使根據申請專利範圍第 卸鹽藥物’與至少-種醫藥上可接受之賦形劑共=: 水性介質中，以形成溶液之步驟。 、 辽根據申請專利範圍第21項之方法，其進一步包括使該溶 =滚乾燥之步驟，以提供包含非晶型帕端考昔麵鹽之 固怨粒狀組合物。 23. —種醫藥組合物，其包含醫療有效量之根據中請專利範 園弟叫之帕瑞考昔㈣藥物與至少—種醫藥 之賦形劑。 又 24. -種治療個體中COX-2所媒介病變之方法，該方法包括對 =體投予醫療有效量之根據中請專利範園第η項之組 25. 據申請專利範圍第14項之帕瑞考昔納鹽藥物供製 ^ &療個财C〇X领媒介病變之藥劑之用途。 84214