JPS60501208A - ナフタレンアミノアルキレンエ−テルおよびチオエ−テルならびにそれらの薬剤としての使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称 ナフタレンアミノアルキレノニーデル およびチオエーテルならびにそれら の薬剤としての使用 本出願は、／９ｇ３年ヶ月、２７日出願の米国特許出願第１ｔど！；’　、　ｇ ／ｌｌ−号の部分継続出願である。

本発明は、二環式ナツタレノ環系の一方の環上のエーテルまたはチオエーテル置 換基と能力の環上の環外窒素置換基とを特徴とする７群のナフタレン化合物なら びにヒトおよび池の動物に於ける胃腸障害を含む生理的障害の治療方法に関する 。

報告されている研究開発 胃腸の過酸分泌、胃および腸のαＪ瘍、胃炎はＴ業化社会の・般成人に見られる 主な胃腸障害である。、これら胃腸障害の伝統的な治療には、過剰の胃酸を中耳 １１するための制酸剤の投与およびすべての胃分泌の生成を一般的に抑制する分 泌抑制薬（ａｎｔｉｓｅｃｒｅｔｏｒｙ　ｄｒｕｇｓ　）の投与が含まれる。

最近数年間に、消化性潰瘍のような胃腸障害の治療は、胃酸の生成を選択的に阻 止する分泌抑制薬の使用を含むように変化した。これらの分泌抑制薬は、ヒスタ ミンの作用を阻害することにより、胃酸の生成の原因となる身体の生理的経路を 妨害するものと信じられている。ヒスタミン生成は、ストレス、アレルギー反応 などを含む数多くの刺激によって体内で誘起され、胃分泌を増大し、血管を拡張 し、平滑筋組織を刺激するように作用する。

ヒスタミンは、体内のヒスタミン受容体との相互作用によって機能すると考えら れている。アシュおよびシルト（Ａｓｈ　ａｎｄ　５ｃｈｉｌｄ　）　（Ｂｒ１ ｔ、Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ。

／９６６．２７．！２７）ならびにブラック（Ｂｌａｃｋ　）ら〔ネーチャー（ Ｎａｔｕｒｅ　）＋　／り７２，２３乙、３ｇ、ｔ〕はこれらの受容体を２群、 すなわち可愛容体とＨ２受容体に細分することを提案している。Ｈ工費容体は、 ヒスタミンの気管支および胃腸平滑筋刺激作用に関与する。

この作用を遮断する薬品は１抗ヒスタミン剤１（例えばメピラミン）と呼ばれる 。

ブラック（Ｂｌａｃｋ　）ら（上記）は、Ｈ工費容体以外のヒスタミン受容体に 於て作用する物質群をＨ２受容体と称した。Ｈ２受容体に於けるヒスタミンの作 用の遮断は、胃酸分泌および心搏数に対するヒスタミンの刺激作用を選択的に遮 断する。ブリムアミド（Ｂｕｒｉｍａｍｉｄｅ　）　ハヒトに於ける胃分泌を抑 制する最初の臨床的に有効なＨ２受溶体拮抗質であったが、プリムアミド（Ｂｕ ｒｉｍａｍｉｄｅ　）の経口吸収性は良くない。その後の研究で、副作用のため に臨床的使用が制限されている経口的に活性なメチアミド（Ｍｅｔｉａｍｉｄｅ 　）および抗潰瘍薬（ａｎｔｉ−ｕｌｃｅｒ　ｄｒｕｇ）として上布されたシメ チジン（Ｃｉｍｅｔｉｄｉｎｅ　）が開発すれた。多数の複素環式化合物群、例 えば米国特許３　蒲Ｂ８６０−５０１２０８　（４）第ｔ、１０≠、３ｇ１号、 第≠、λ７９．ど／り号。

第≠、３２３，３６６号、英国公告特許出願ＧＢ、２０６７り♂７Ａ号（これら の特許の記載は参照文としｆ本明細書に含まれるものとする）に記載されている 化合物群がＨ２受容体拮抗質として報告されている。

胃潰瘍のもう１つの予防および治療方法は、胃酸を中和もしないし胃酸の分泌の 抑制もしない薬品の使用からなる。これらの薬品は、正常体分泌を減少させるの ではなく、身体の正常な防衛機構を増強する働きのある抗潰瘍化合物群であり、 ”細胞保護（ｃｙｔｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　）　”剤と呼ばれる。かかる細胞 保護剤は、ｌっのまたは２つ以上の機構によって胃腸系の粘膜内層（ｍｕｃｏｓ ａｌｌｉｎｉｎｇ）を強化する作用があシ、それによって強い胃酸の作用によっ て生じ得る損傷を防止すると提案されている。この分野の多数の研究者は、グロ スタグランノンが細胞保護機構に関与するとしている。ロパート（Ｒｏｂｅｒｔ 　）　＊　アンドン（Ａｎｄｒｅ　）　ｒ　”グロスタグランジンおよび消化器 病（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ　ａｎｄ　Ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ（Ｒａｖｅｎ 　Ｐｒｅｓｓ　）　ｈ　Ｎ、　Ｙ、　／りｇＯ）〕およびロパート（Ｒｏｂｅｒ ｔ　）　ラ、”ラットに於けるプロスタグランジンによる細胞保護（Ｃｙｔｏｐ ｒｏｔｅｃｔｉｏｎ　ｂｙ　ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ二二１色ひとりＬχ− ）、７７、≠３３−≠１ｌ−３ＣＩ９７り）〕中の細胞保護の議論を参照された い。これらの文献の記載は参照文として本明細書に含まれ西ものとする。プロス タグランジン以外の細胞保護活性を示す薬品には、浮腫や拡張期高血圧症や低カ リウム血症などの好ましくない副作用を示すといわれているカルペノキソロンナ トリウムおよび米国特許第＆、３２／、３７２号に記載されているチアゾール− ！−イルーカルΔモイルカルぎン酸、エステルおよびイミドが含まれる。

本発明の化合物は、分泌抑制活性、Ｈ２受容体拮抗質活性、抗潰瘍活性および細 胞保護活性を示すナフタレンエーテルおよびチオエーテルからなる。

発明の要約 本発明は、式■ １ （上記一般式Ｉ中、 ａはＯまたは／または）であシ、 ｄはＯまたは／であシ、 Ｎ５０２ＮＨ２ Ｚは−ＮＨＲ４または−Ｃ−Ｎｌ−１２または一〇Ｎであシ、Ｒ６ Ｒ工は−ＮＲ２Ｒ３または−Ｃ−ＮＲ２Ｒ３であシ、Ｒ２およびＲ３は、おのお のが独立に、Ｈまたはアルキルであるか、あるいはそれらが結合している窒素原 子と共に両者が、７個〜３個の追加のＮまたは０またはＳのペテロ原子を含むこ とができるｊ員または６員または７員環を形成し、 −Ｃ−ＮＨ−Ｒ５，−Ｃ−ＮＨ−Ｒ５、−Ｃ−Ｓ−Ｒ５゜からなる群から選ばれ 、 Ｒ５はＨまたは低級アルキルであシ、 ＲはＨまたは低級アルキルであるが、あるいはＲ６はＲ２と共にエチレンまたは グロピレンであシがっそれらが結合している窒素原子と共にｊ員または６員環を 形成し、 Ｒ７は水素または低級アルキルまたは低級アルケールまたはアリールまたはアル 低級アルキノ？またはヒドロキシ低級アルギルまたはアルキルアミアルキルまた は低級アルコキン低級アルキルまたはアリールオキシアルギルまたはアロイル」 キンアルギルまタハアルアルキルオキ／アルキルまたはアミノアルキルまたはア ルキルアミノアルキルまたはノアルキルアぼノアルキルまたはヒドロキシまたは アルコキ／またはアルギルチオまたは・・ロケ９ンまたはＮＲ８Ｒ０であり、 Ｒ８け水素または低級アルキルまたは低級アルケニル市たはアル低級アルギルで あり、 Ｒｌｏは水素または低級アルギルまたはアリールまたはアル低級アルキルまたは 低級゛γアルキンまたはへテロ７１Ｊ−ルまたは単環式ヘテロアリールアルキ０ ・てあり、Ｒ１□は低級アルキルまたはアリールであシ、Ｒ１２は水素または低 級アルギルま／こば／クロ低級アルギルまたはアリールまたはアル低級アルキル であり、Ｒ１３はハロまたはアミノまたはニトロまたはファンまたはヒドロキシ または低級アルキルまたは低級アルコギ／Ｔ、りｕ、低級アルカノイルまたはシ クロ低級アルキルまたはモノ低級アルギルアミノまたはノ低級アルキルアミノマ タｕ　低級アルカノイルアミノまたはハロ低級アルキルマタハアリールまだはノ ルカフ０トまたは低級アルフキ／カルぎニルまたはカル日？キ／または低級アル キルチオまたは低級アルキルスルホニルまたはスルファモイルまだハ低級アルキ ルスルファモイルであり、Ｒ工。はＳＯ２牢たはＳＯまたはＳまたはＣ−Ｏであ る）に従う７群の化合物またはそねらの薬剤学的に受容できる塩に関する。

式１の範囲内の化合物は、哺乳動物に於て、分泌抑制活性、ヒスタミンＨ２受容 体拮抗質活性、抗潰瘍活性、細胞保護活性を含む生理的活性を示す。

本発明は、式１の定義内の化合物の有効量を患者に投与することからなる、ヒト および池の動物に於りる胃腸過酸および潰瘍原性障害の治療および予防方法にも 関する。

発明の詳細な説明 本発明による好ましい化合物群は式ＩＩ　、ＩＩＩ　、ＩＶて示さ１ １ 上記式■または■中、 ａは０または／または！であり、 ｄは０または／であわ、 ｅは！または３またはグであり、 Ｘは酸素または硫黄であり、 Ｎ５０２ＮＨ２ １ ２は−ＮＨＲ，または一〇−ＮＨ２であり、Ｒ１は−ＮＲ２Ｒ３であり、 Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５は一トで定義した通りである。

１ 上記式■中、 ｄは０または／であり、 ｅは！または３またはグであり、 Ｒは−ＮＲ２Ｒ３であり、 Ｒ２，Ｒ３，Ｒ，、Ｒ５は上記定義の通りである。

式Ｉの範囲内の最も好ましい化合物群はＸが酸素であり、 Ｚが−ＮＨＲまたは−Ｃ−ＮＨ２である式Ｉの化合物から々る。

好ましい化合物亜群は ｅが３であり、 Ｘが酸素である 式■によって示される。

もう７つの好ましい化合物亜群は Ｘが硫黄である 式■によって示される。

からなる群から選ばれる。

最も好ましい化合物群は式■ ＮＨ２ （上記式■中 ｄは０または／であり、 ｅは！または３またはグであり、 Ｘは酸素または硫黄であり、 Ｒは−ＮＲ２Ｒ３であり、 Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素と共に、７個〜３個の追加のＮま たはＯまたばＳのへテロ原子を含み得るｊ員または６員または７員環を形成する ）またはその薬剤学的に受容できる塩 で示される。

式Ｖに従う特に興味ある化合物群は、Ｒ工がＮ−ピにリノルまたはＮ−ピロリノ ニルまたはＮ−モルホリニルまたはＮ−アゼピニルである化合物からなる。

式１〜式Ｖの化合物は水和物を生成することもできかつ互変異性を示すこともで きる。式１〜■はすべての水和物および互変異性体ならびにノアステレオマ−お よび光学対掌体を含むものとする。

上で使用しかつ本明細書全体を通じて使用する下記の用語は、特に断らない限り 、下記の意味を有すると理解すべきである。

“低級アルキル′とは／〜約を個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。低 級アルＡ・ル基の例はメチル。

エチル、ｎ−ゾロビル、イノプロピル、ブチル、５ｅｃ−ブチル、　ｔｅｒｔ− ブチルである。

５員または６員まだは７員の複素環式環とは式−ＮＹ（ここでＹば／〜乙個の炭 素原子を有するアルキレンまたはアルキリノニルであり、かつ７個〜３個のＮま たばＯまたはＳの原子を含むことができる）の含窒素環を意味する。代表的な複 素環式基にＩｄピペリノル、ピロリノニル、モルホリニル、アゼピニル、ピロリ ル、イミダゾリール、ピラゾリル、チアモルホリニルが含マれる。

１７０イル１とはベンゾイル、キノリルのような芳香族カルデン酸のアシル誘導 体を意味する。

１ヘテロアリール１とは、環のいずれかが７個以上の窒素または酸素または硫黄 のへテロ原子を含むことができる６員単環式環あるいはり員または１０員二環式 環を意味シ、フリルまたはビリノルまたはチアゾリルまたはキノリニルまたはイ ンゾリルまたはチェニルを含む。

１低級アルカノイル”トハ、アセチル、　；７’　ｏ　２°オニルのような低級 アルカン酸のアシル誘導体を意味する。

１アリール”トハ、フェニル、トルイル、キノリル。

ビリノルのような芳香族炭化水素基を意味し、低級アルキルまたは・・口または カルぎキシル皮たけアミンまたは低級アルキルアミノまたはアミドまたはヒドロ キシルまたはニトロまたはシアンまたは我ルホ＝ルを含む７個以上の置換基で置 換されたフェニルまたはトルイルまたはキノリルまたはビリノルを含む。好まし いアリール基にはフェニルおよびトルイルが含まれる。

本発明の化合物の代表例を下の表Ａ、Ｂ、Ｃ，Ｄに示す。

表　Ａ 上式中、置換基は５位または６位または７位またはに位にあることができる。

ＩＺ ＣＮ １ −Ｎ（ＣＨ３）２−ＮＨ−Ｃ−ＮＨＣＨ３表　Ａ　（続） Ｏ ○ 表　Ａ（続） ６ １ ７ ↓ ↓ 表　８ ＮＣＮ １ −Ｎ（ＣＨ３）２　−ＮＨ−Ｃ−ＮＨＣＨ３−Ｎ（ＣＨ３）２　−ＮＨ−Ｃ−Ｎ ＨＣＨ３■ ９ ２ ２ 表　Ｄ ２３ 表　Ｄ　（続） ２ 表　Ｄ　（続） 表　Ｄ　（続） １１ 表　Ｄ　（続） ａ　Ｒ。

一一園−−一一一■　−一―■−■―−１．．ア、工１１．１１．。

本発明の化合物は、次の一般的４合戎スキームの／っに化合物にする。この転位 は、アミドを臭素とナトリウムアトキシドとによって処理した後、酸化カルシウ ムおよび水で処理することによって行うことができる。

保護基ＰＲはメチルまたはベンツルまたはＮ−７タルイミドアルキルでよい。Ｎ −フタルイミドアルキル以外の保護基を選ぶならば、保護基は技術上公知の方法 で除去すれる。Ｎ−フタルイミドアルキルが保護基である場合には、保護基を■ に先行する合成中間体上に残し、次の反応工程のように用いることができる。

このフェノール系保護基を、次に開裂して式■の中間出発物質は／−またはノー または３−または≠−カルボン酸またはそのエステルでもよく、この場合には、 スキームＨに示すように所望のアミンを縮合さセることによってアミドへ転化さ せ７に後還元することができる。

式■からのニーフル結合の生成は、このフェノニル系化合物を、ナトリウムメト ギノド丁たはカリウムｔ−ブトキンドまたは炭酸カリウムのような塩基の）γ在 丁で保護Ｎ−グロピルブｏミドで処理することによって達成さ：３２ 窒素保護基は、好ましくはフタルイミドであるが、塩基に敏感でない基のような 、エーテル生成反応条件に敏感でないどんな保護基でもよい。

アミン化合物は保護基の除去によって得られる。例えば、７タルイミド基はヒド ラノン水化物で除去される。

式■■の化合物・＼の別ルートは次の工程を含む。

（＋）　アミノーヒドロギゾソフタレン出発物質のａ択的Ｘ−−ｆフル化、 （２）　α−ブｒｙ−（−Ｔ−Ｐｒ−ゾＤ　／ｌ　７　（ここでＰｒはＮＨ２へ 転化ｈＴ能であり、好ましくはクロロである）を用いるＯ−アルギル化、 （３）　アミドのアルキルアミンへの還元、（４）　第二アミンのＮ−ア／ル化 、 （５）　アミドの第三アミンへの還元、（６）　ｐｒのアミンへの転化。

Ｐｒがクロロの場合には、ナトリウムアットで処理し元することによって転換を 行うことができる。

末　端Ｒ４基の付加は、下記スキーム■に示す基を含むＲ４末端基前駆物質単位 でアミンを処理することからなる。Ｒ４基の前駆物質の製造およびこれらの前駆 物質を第一アミンへカッシリングさせる反応条件は、米国特許第≠、７０≠、３ に７号、第グ、、２７９．１？／り号。

第≠、　３２３　、　、、ｌ−乙６号、第グ、３り０，７０／号。

第≠、３９．ｆ、３３３号およびＧ　Ｂ　、２０４ｔ７１１３ｇＡ号。

Ｇ　Ｂ　、２０乙７９ｇＶＡ号ならびにＥＰＯ公告００１／　９３；３；Ａ　、 ２号に詳しく記載されている。これらの記載は参照文として本明細書に含まれる ものとする。

、ン 讃 式Ｉの範囲内にありかつ化合物のフェニル部分にメチレンオキシまたはメチレン チオキシ置換基を有する化合物（ｄ−／　）は、下記の反応順序の７つによって 製造することができる。

メチレンオキシエーテルまたはメチレンチオエーテルは、それぞれ塩基またｉＩ ｉ、２−チオエチルアミンの存在下に於て！−ブロモエチレンフタルイミドとメ チレンヒドロキン化合物とのカップリングによって製造される。スキーム■はメ チレンチオエーテルの生成を示ｔ。

ニムニュ」 Ｉ Ｒ４基の付加は、スキームｖ中で上記したようにして行うことができる。

メチレンオキ／化合物は、式■■のようなフェニル力ルデン酸またはエステル前 駆物質の還元によって得られる。この還元は、レニウム触媒上での水素添加によ り、あるいはルイス酸の存在下に於て水素化物によシ、あるいは酸性電気分解に よって行うことができ、条件の選択によりアミン生成の前または後に行うことが できる。

メチレンヒドロキン化合物への還元をアミン生成後に行う場合には、カル日？ン 酸中間体く該酸を適当な所でそのエステルで保護して、フェノール系中間体■と 同様にして製造される。

本発明の化合物は、技術上通常の方法でその無毒な酸付加塩へ容易に転化させる ことができる。本発明の無毒な塩は、その酸成分が所期の投薬に於て薬剤学的に 受容できる塩であり、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸のような無機酸から 得られる塩、およびメタノスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、酢酸、７０ロビオ ン酸、リンゴ８酸、／ユウ酸、コノ・り酸、グリコール酸、乳酸、サリチルｔｌ ！、安、＠香酸、ニコチン酸、フタル酸、ステアリン酸、オレイン酸、アビエチ ン酸などのような有機酸から得られる頃を含む。

次に、本発明の化合物の製造の選択され殖実施例を示す。

実施例　／ ３−アミ、′−３−（３−Ｃ３；−ＣＩ−ピロリノニルナフチルオキシ）〕プロ ピルアミノ）−／−メチル−／Ｈ−／、、２．≠−トリアゾールの製造 工ｉ／、／−アミノ−ｊ−メトキンナフタレン予め３０℃に加温された７５％エ タノール（，２２）中で５−メトキノ−／−ニトロナフタレ７（３２０ｇ）とパ ラジウム黒付活性炭（ｐａｌｌａｄｉｚｅｄ　ｃｈａｒｃｏａｌ　）（０，／Ｉ ）との混合物を攪拌しながら、これにヒドラノン水化物（７５０ｍ／）を徐々に 添加する。ヒドラジ／の添加が終わったとき、さらに・ぞラノウム黒付活性炭（ ｐａｌｌａｄｉｚｅｄ　ｃｈａｒｃｏａｌ　）　（０，／　、１９　）を添加し 、混合物を約７時間加熱、還流させる。反応混合物をセライトを通して洲過し、 Ｆ液を真空中で蒸発させて白色固体を得、これを水とエタノールとから再結晶さ せる。

工１ｆｆ１．２．５−メトキノ−／−ピ「１リノニルプフタレノＴ　ＨＦ　（３ ００ｍｌ　）中の／−アミノ−３−−７トギ／ナフタレン（／７０９）と炭酸ナ トリウム（，２ｏｏｇ＞との懸濁液を攪拌しながら、これに、反応温度を７０℃ 未満に保ちつつ、／、グーブロモブタ７Ｃ，２）Ｏｇ）　ヲ滴々加える。添加終 了後、混合物を攪拌しつつ室温に戻し、／晩中還流させる。

この反応混合物を真空中で蒸発させ、残留物をエーテルと塩酸水溶液との間で分 配させる。水層に濃塩酸を添加して酸性（ＰＨ５〜乙）にする。両層を分離し、 エーテル層を塩酸水溶液で洗う。水性抽出液を合わせ、飽和炭酸水素す）　ＩＪ ウムで塩基性にし、不溶性油を生成させる。

この油を塩化メチＩ／ンで抽出し、この有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液 で洗い、Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４上で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させる。残留 油を、それ以上精製ゼずに次の工程に用いる。

工程３．　ｊ−ヒドロキシ−／−ヒロリノニルナフタレンｓ−ｉトギノー／−ピ ロリノニルナフタレン（Ｓ’０．９）を氷酢酸（／ｌ）に溶解する。この溶液に ≠ｇ係臭化水素酸を添加し、得られた反応混合物を３時間加熱、還流させる。反 応混合物を水および砕氷の中に注入し、溶液をＰＨと−７のアルカリ性にする。

この水性混合物を塩化メチレンで抽出する。この塩化メチレン抽出液を、２％水 酸化カリウム溶液で逆抽出し、塩基性層を合わせ、塩酸水溶液を加えて酸性にす る。白色沈殿が現われるまで塩酸水ｍ液の添υ日を続ける。この水溶液を塩化メ チレンで抽出し、有機層を水で洗い、乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて所望 の生成物を得る。

ツメチルホルムアミド（１００−）中の７−ヒドロＷンー／−ピロリノールナフ タレン（ｌｏｇ）の溶液を攪拌しながら、これにカリウムｔ−ブトキッド（６ｇ ）を添加する。この反応混合物を攪拌しながら、これにノ乙ｇのＮ−（３−ブロ モニア′ロビル）フタルイミドを添加シ、攪拌を約、２／７一時間続行する。こ の反応混合物を僅かに塩基性の水とノエチルエーテルとの間で分配させる。両層 を分離し、水層をエーテルで抽出する。エーテル抽出液を合わせ、これをｊチ水 酸化ナトリウム溶液および水で洗う。エーテル抽出液を、、５−％塩酸水溶液と 共に攪拌し、両層を分離し、エーテル層をさらに５係塩酸水溶液で抽出する。酸 性水層を合わせ、これをエーテルで洗い、強アルカリ性にし、油状沈殿を得る。

この沈殿をノエチルエーテルで抽出し、このエーテル抽出液を水および飽和塩化 ナトリウム溶液で洗い、乾燥し、真空中で蒸発さ刊て所望のエーテルを固体とし て得る。

前工程記載のようにして製造したノタルイミドナノタレン（約５ｏｙ）を無水エ タノール（約３；　００　ｍｌ　）に溶解した溶液を攪拌しながら、これにｇｊ 条ヒドラノン水化物（９，６ｍ１）を添加する。この反応混合物を約３時間加熱 、還流し、放冷する。得られた沈殿を〃ゴ過によって除去し、無水エタノールで 洗う。Ｐ液を真空中で蒸発させ、残留物を５％塩酸水溶液と共につき砕く。この 水性懸濁液を沖過し、固体をｊ％塩酸で洗う。Ｐ液を３−０％水酸化ナトリウム 溶液で強アルカリ性にし、油状沈殿を得、この沈殿をノエチルエーテルで抽出す る。エーテル抽出液を飽和塩化ナトＩＪウム溶液で洗い、乾燥し、濾過し、Ｆ液 を真空中で蒸発させて、所望のアミンを油として得る。

工程乙　／−ンアノー３−　（３−〔７−（／−ピロリジニルナフ！ルオキ／〕 クロピル　−！−メチルグツイドチオ尿素 前工程で得たアミン（／Ｃ＃）をインゾロＡノールＣ３ｓｍｔ）に溶解し、これ を、１００−のイノゾロパノール中に溶解したＳ、Ｓ−ツメチル−Ｎ−シアノイ ミノノチオカルぎンイミデート（７，！ｉ’　）の溶液に、攪拌しながら、７分 間にわたって添加する。反応混合物を室温で／晩中攪拌し、真空中で蒸発させて 、所望のンアノ生成物を粘稠なコ・・り色の油として得る。

工程７３−アミノ−、！；−（３−Ｃ７−（／−ピロリノニルナフタレンギ／） 　）　ｆ　ｏ　ｅルアミノ）−／−メチルー／　Ｈ−／、、２，４ｔ−トリアノ ール前工程で得たゾアノナフタレソ（約ｌｏｇ）をツメチルホルムアミド（／　 ／　Ｏｍｌ　）に溶解した溶液を攪拌しながら、これにメチルヒドラノン（／　 ／　ｍｔ　）を添加する。

反応混合物を約グ０℃に於て、：２ｔ時間攪拌し、真空中で蒸発させてコハク色 の油を得る。この油を、７０％メタノール〜３０係メタノールの範囲の塩化メチ レフ中のメタノールを溶離液として用いてノリヵグル（，２９０＃、７０−２３ ０メノンユ）上で分離する。主分画を集め、真空中で蒸発させて粘稠なコハク色 の油を得る。この油を無水エーテル中でつき砕き、所望の生成物を固体として生 成させ、この固体を濾過し、エーテルで洗い、乾燥する。この固体を熱アセト− トリルから再結晶し、真空１ 中で・乾燥し、はぼ白色の粉末を得る。

実施例　ノ Ｎ−（３−（５−（／−ノエチルアミノメチレンナフチルオキシ）〕クロビル） 　−Ｎ／−メチル−！−ニトロー／、／−ノアミノエタンの製造 工程／、／−力ルパモイル−５−メトギンナフタレン／−ンアノー５−メトキソ ナフタレン（３６１ｔ−１濃硫酸（ｘｓｏｍｔ）および水（ｊｏ−）と共に水蒸 気浴上で２時間攪拌し、放冷させる。この反応混合物を砕氷と濃水酸化アンモニ ウム（，２３；０．ｔ）とのスラリー中に注入する。この混合物を塩化メチレン で抽出し、有機抽出液を乾燥し、濾過し、蒸発させて、所望のアミドを固／−カ ルバモイルーｊ−ノトキ／ナフクレン（，２Ｃ＃）を１１．θ％ノエチルアミン 塩酸塩水溶液／　００　ｍｌ中に懸濁させ、／晩中、還流下で攪拌する。反応混 合物を真空中で蒸発させ、残留物を５％塩酸水溶液と塩化メチレンとの間で分配 させる。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、所望 の生成物を白色結晶性固体とＴＨＦ（３０ｒｎｌ）中の、水素化リチウムアルミ ニウム（３，！＃）の混合物を攪拌しつ＼、かつ窒素雰囲気下で穏かに沸騰状態 に保ちながら、これに、ＴＨＥ（１００ｔｎｌ　）　ｉｃ　溶解シたｊ−メトキ シ−／　−Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイルナフタレン（２３１を滴々添加する。

添加終了時、反応混合物を！時間穏やかに還流させる。反応混合物を放冷し、反 応混合物へ３．５−〇Ｈ２０を滴々添加した後、３．５−の水酸化ナトリウム溶 液および１０．ｊ−の水を添加する。反応混合物を濾過し、固体を塩化メチレン で洗浄する。ｐ液を蒸発させ、固体残留物を塩化メチレンとＨ２Ｏとの間で分配 させ、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し 、濾過、蒸発させて所望の生成物を結晶性固体として得る。

前玉［で得た／−ジエチルアミノメチレン−５−メトキ／ナフタｌ／　ｙ　／　 ５　ｇを氷酢酸（／ｓＯｍｔ）に溶解する。

この溶液にｊｇ％臭化水繁酸（／　ｉ；　Ｏｍ！　）を加え、得られた反応混合 物を３時間加熱、還流させる。反応混合物を水および砕氷中に注入し、溶液をＰ Ｉ−１ｇ−タのアルカリ性にする。この水性混合物を塩化メチレンで抽出する。

塩化メチレン抽出液を２％　にＯＨ溶液で逆抽出し、塩基性層を合わせ、塩酸水 溶液を添加して酸性とし、白色沈殿が現われるまで塩酸水溶液添加を続ける。こ の水溶液を塩化メチレノで抽出し、有機層を水洗し、乾燥し、濾過し、真空中で 蒸発させて所望の生成物を油として得る。

ノエチルホルムアミド（１００，ｔ）中の／−ノエチルアミノメチレンーｊ−ヒ ドロキシナフタレ／（１０ｊりの溶液にカリウムｔ−ブトキシド（乙、９）を添 加する。

この反応混合物を攪拌しながら、これに！乙Ｉのｘ−Ｃ３−ブロモゾロビル）フ タルイミドを添加する。この反応混合物を僅かに塩基性の水とジエチルエーテル との間で分配し、両層を分離し、水層をエーテルで洗浄する。

エーテル抽出液を合わせ、ｊ多水酸化プトリウム溶液および水で洗浄する。この エーテル抽出液を、５′係塩酸水溶液と共に攪拌し、両層を分離し、ニーデル層 をさらにｊ多塩酸水溶液で抽出する。この酸性水層を合わせ、エーテルで洗い、 強アルカリ性にする。得られた油状沈殿をジエチルエーテルで抽出し、このエー テル抽出液を水および飽和塩化すｌ−ＩＪウム溶液て洗い、乾燥し、真空中で蒸 発させて所望のエーテルを固体として得る。

前工程記載のようにして得たフタルイミドナフタレン（約ｊｇ）を無水エタノー ル（約ｓ　Ｏｔｎｔ　）中に溶解した溶液を攪拌しながら、これにｇ５％ヒドラ ノン水化物（／−）を添加する。反応混合物を約３時間加熱還流したのち、放冷 する。沈殿を濾過によって除去し、無水エタノールで洗浄する。Ｆ液を真空中で 蒸発させ、残留物をｊ％塩酸水溶液と共につき砕く。この水性懸濁液を濾過し、 固体を５％塩酸で洗う。Ｆ液をｊＯチ水酸化ナトリウム溶液で強アルカリ性にし 、得られた油状沈殿をジエチルエーテルで抽出する。このエーテル抽出液を飽和 塩化ナトリウム溶液で洗い、乾燥し、濾過し、ろ液を真空中で蒸発させて所望の アミンを油として得る。

前工程で製造した／−ノエチルアミノメチレンナフチルオキシゾロビルアミンＣ ３ｆ！　）を無水エタノール（３０−）に溶解した溶液に／−メチルアミノ−／ −メチルチオ−２−ニトロエテン（２ｇ）を添加する。この反応混合物を、Ｎ２ でパージしながら、約２時間加熱還流する。この混合物を放冷し、得られた固体 を濾過し、ジエチルエーテルで洗い、乾燥する。Ｐ液を真空中で蒸発させ、残留 物を熱無水エタノールに溶解する。ジエチルエーテルを添加して固体を生成させ 、この固体を濾過し、乾燥する。３つの固体を合わせ、沸騰イノゾロビルア／Ｌ −コールに溶解し、放冷後、濾過し、イノゾロビルアルコールおよびエーテルで 洗い、真空下で乾燥して、所望の生成物を白色粉末として得る。

実施例　３ 水（３０θ−）中の／−アミノ−ｊ−ナフトール（７９６ｇ）および７０係塩酸 水溶液（，２０ｍｔ　）の混合物を室温で７．５時間攪拌する。反応混合物を濾 過し、Ｆ液を無水酢酸（Ｊ’−）および酢酸ナトリウム（ｇ！！、−２，ｆｆ− の水に溶解したもの）と共に室温で３時間攪拌する。反応混合物を濾過し、固体 を水洗し、乾燥してアミド生成物を融点＝／７０−／７２℃の固体として得る。

ｊ−ヒドロキシ−／−メチル力ルポニルアミノプ−フタレノ（ｓ／、ｓｇ）と／ −ブロモ−３−り１Ｊロノ「Ｊパノ（、ｘｓＯ，ｇｇ）との混合物を攪拌しなが ら、これに水酸化カリウム水溶液（７６５ｇを水３０ｍｔ中に溶Ｍ、）と塩化テ トラブチルアンモニウム（、ｒ、　、３．５′、？　）とを添加し、攪拌を約７ ．２時間続行し、混合物へヘキサン（３００，ｎｔ）を添加し、濾過し、濾過さ れた固体をヘキサノで洗浄する。この湿潤固体を水中に懸濁し、濾過し、真空中 で乾燥する。この乾燥固体をア七トンに溶解し、活性炭で処理し、セライトを通 して濾過し、Ｐ液を濃縮し、残留物をエーテルと共に攪拌する。このエーテル混 合物をＥ過Ｉ７、乾燥して、クロロゾロポキシ生成物を融点−／乙５−／乙乙、 ３−℃の固体として７専る。

３−Ｃ３−クロ「コソロポキシ）−／−Ｎ−メチルカルぎニルアミノナフタレ７ 　（，２７，ｇ　、！ｉ’　）をＴ　Ｉ−Ｉ　Ｆ　（７５０１Ｉ＋り中に溶解し た溶液を温度０℃に保ちながら、窒素下で、これに水浴で冷却したぎランＴＨＦ 溶液（０，９ｇＭ、／９ｇｍｔ）を７時間にわたって滴加する。反応混合物を約 ／乙時間還流した後、室温で７．２時間攪拌する。この反応’１Ｊ１−合物ビ＼ 、冷水（，２０ｍｔ　）、次いて７０係塩酸水溶液（，２，２＋ｎ／）を滴加し 、真空中で濃縮し、残留物を３−製水酸化す［・リウ入水溶液（１００ｍｄ）と １（に攪拌する。

、−の水性混合物を水とＬ−チルとの間で分配させ、両層を分離し、−「−−７ 一ル層を洗い、Ｎ　ａ　２　Ｓ　０４上で乾燥し、ｂコ過し、真空中で濃縮し、 残留物を一＼キ→Ｊ／と共につき砕き、濾過し、乾燥して、所望の生成物を融点 ・・乙９−７０℃の固体とし７て得る。

ｉ・ルエン（３θ□　ｍｔ　）中にｊ−（３−クロロ７０ロポキ７）−／−工ｆ −ルアミノづフタレノ（、，２０，１９）を溶解した浴液を攪拌しながら、これ に無水酢酸（，２θづ）を添加し、室温でノブ時間攪拌を続行する。反応混合物 を真空中で濃縮し、残留物を、室温に於て、数時間、入キサンと共につき砕く。

得られた固体を濾過し、−キナノて洗い、真空中で乾燥して、所望の生成物を融 点ｇグーｇｓ℃の固体として得る。

ボランＴ）−ＩＦ酸溶液０．９ｇＭ、ｉ３０ｍｔ）を０℃に於て窒素下で攪拌し ながら、これにＴ　ＨＦ　（／　００　ｍｌ　）中に５−（３−クロログ０ポギ ン）−／−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルボニル）アミツナフタｌ／ノ（，２３ ≠ｇ）を溶解した溶液を、／７−０分間にわたって滴加する。この反応混合物を 約７３一時間還流し７、室温に於て水（／　３　ｍｌ　）およびｊ多塩酸水溶液 （、、？乙γｎｌ　）で加水分解する。この加水分解混合物を真空中てｅ縮し、 残留物を水と共に攪拌し、ｊ係水酸化プ１リウム水溶液で塩基性にし、−「−チ ルで抽出する。このエーテル抽出液を洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、炉、過１ 〜、濃縮し、残留物を〜・キリーンと共にに攪拌し、濾過し、ｐ液を濃縮して、 所望の生成物を油３−　（３−タロロノロポキノ）−／−ノエチルアミノナフタ レン（、，２／、　７．９　）をエタノール（，２／７ｍ７）お」二び水（，２ ，２、ｔ　）中に溶解した酢液を攪拌しながら、これにナトリウムアットＣ３− ０ｇ！！＞を添加し、この混合物を、２グ時間還流した後、室温に於て６グ時間 攪拌する。

この反応混合物へ水（，２，２−）を加え１、真空中で濃縮し、残留物をエーテ ルと水との間で分配する。エーテル層を分離し、洗い、Ｎａ２５ｏ、上で乾燥し 、濾過し、Ｐ液を活性炭で処理し、濾過し、ろ液を真空中で濃縮して、所望の生 成物を油として得る。

エーテル（ｌｌ）中のＬＡ＋（３，５，！？）の懸濁液を窒素下で攪拌しながら 、これに、無水エーテル（！００．．ｌ）中に一］−記工程乙で得たアジド化合 物を督解し／こ溶液を９０分にわたって滴加する。反応混合物を室温に於て約７ ．２時間攪拌し、／３一時間還流する。この反応混合物へ水（３，３−、、ｌ　 ）とエーテル（３３ｍｌ　）との混合物、１０％水酸化ナトリウム水溶液（／／ −、、ｔ　）、水（、，２０ｍｌ　）を添加し、この混合物をエーテルで抽出し 、ニーデル抽出液を洗い、Ｎａ　Ｓｏ上で乾燥し、濾過し、Ｅ液を真空中で濃４ 縮して、所望の生成物を油として得、この油をそれ以」−処理せずに次の工程に 使用する。

Ｓ、Ｓ−ツメチル−Ｎ−／アノアミツノチオカルがンイミデート（ｊとｊｐ）を ！−プロノぐノール（Ｓ；’ｏ、ｚ）に溶解した溶液を濾過し、これに、ｊ−（ ３−アミノｆｌ′Ｊポキノ）−／−ノエチルアミノナフタレン（ｉｏ、’ｙｇ） を２−プロパツール（３３ｍｌ）中に溶解した溶液を添加し、この混合物を室温 で７０時間、７３℃で２時間攪拌したのち、室温で約／、２時間攪拌する。得ら れた沈殿を濾過し、乾燥し、アセトン／ニーチットから再結晶して、所望の生成 物を融点−１００−１０／℃の固体として得る。

上記反応を利用し、適当な出発物質を用いて下記の化合物が製造される。

３−アミノ−３−−（３−〔７−（／−〕−〕■−チルアミノナフチルオギノ〕 プロピルアミン）−／−メチル−／　Ｈ−７，，２，ｌｌ　−＋・リアゾーハ・ ；融点−／７９３−−．２０．２℃０３−アミノ−≠−（３−〔、！；〜（／− ノエチルアミノナフチルオギノ）〕ゾゾロビルアミノ　−／、、２．３−−チア ノアゾール−／−Ａキ／ド：融点／９乙−７９７℃。

本発明の化合物がヒトに於ける活性と相関させ得る薬理学的反応を示す能力を示 すために、種々の動物実験を行うことができる。これらの試験には、式１の化合 物の胃分泌に及ぼす影響、そのＨ２拮抗質活性、細胞保護活性のような因子が含 まれる。

７つのかかる試験は胃分泌試験である。この試験は次のようにして行われる。７ エイ（５ｈａｙ　）ラットを弘−ｇ時間絶食させ、水は任意に与える。このラッ トをランダムに選び、７０匹ずつの群に分ける。これらのラノトを、幽門括約筋 の所で胃を結紮した直後に被験化合物まだはビヒクルで十二指腸内処理した。薬 品投与の≠時間後にクロロホルムでラットを殺し、胃を取り出し、その内容物の 容量、ＰＨ１全酸を検査する。

第２の胃分泌試験は犬について行う。この試験はタリー・カナル（Ａｌｉｍｅｎ ｔａｒｙ　Ｃａｎａｌ　）、第２巻：セクリーション（５ｅｃｒｅｔｉｏｎ　） 　［アメリカン・フィジオロジー・　ノサエティ（Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｐｈｙｓ ｉｏｌｏｇｙ　５ｏｃｉｅｔｙ　）　。

ワシント７．Ｄ、Ｑ、、／り６７）に記載されている。

これらの試験はヒトに於ける胃の活性と良く相関することが知られており、分泌 抑制性の測定のために用いられる標準試験である。

次の試験は、本発明の化合物のヒスタミンＨ２−受容体拮抗質活性を測定する試 験である。

Ａ、隔離モルモット心房 式１の化合物のＨ２受容体拮抗質活性は、隔離モルモット心房中の化合物濃度に 対する心膜数応答を観察することによって測定される。これらの用量作用曲線の 評価基準についての議論は、Ｅ、Ｊ、アリーンズ、　Ｇ、Ａ、Ｊ。

パノス、　Ａ、　Ｍ、シモニス、　Ｔ、　Ｍ、パンロスム（Ｅ、　Ｊ。

Ａｒ１ｅｎｓ、　Ｇ、　Ａ、　Ｊ、　Ｖａｎｏｓ　、　Ａ、　Ｍ、　Ｓｉｍｏｎ ｉｓ　、ａｎｄＴ、　Ｍ、　Ｖａｎ　Ｒｏｓｓｕｍ　）、　’ア・モレキュラー ・アゾローチ・トウ・ゼネラル・ファーマコロジー（Ａ　Ｍｏ１ｅｃｕｌａｒＡ ｐｐｒｏａｃｈ　ｔｏ　Ｇｅｎｅｒａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　）　’　 、セク’／ヨ７（５ｅｃｔｉｏｎ　）　ＨＡ　、　Ｉｆ　Ｂおよび■、モレキュ ラー・ファーマコロノー（１ｖｌｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ 　）　：ザ・モード・オン・アクション・オン・バイオロノカリー・アクティブ ’　コア　ｙ９ウンド（Ｔｈｅ　Ｍｏｄｅ　ｏｆ　Ａｃｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｂｉｏ ｌｏｇｉ−ｃａｌ　ｌｙ　Ａｃｔｉｖｅ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄ　）　、第１巻〔ア カデミノクゾレス（Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ　）　（／り乙≠）〕に記載 さ八ている。

／０組織浴 ５０−のノヤケノト例き組織浴を３０℃に保つ。この組織浴はり５ｓｏ２−ｓ％ Ｃｏ２　で曝気されたクレブスーヘンセライ）　（Ｋｌｅｂｓ　−Ｈｅｎ５ｅｌ ｅｉｔ　）緩衝液（Ｐ’（７’ｌ、　）　カラｆｘ　ル。、＝ｏ緩衝液は、ｃａ ｃｔ２・、２Ｈ２０（０，３７Ｅ／／、ｌ　）の水（蒸留脱イオン水）溶液ｌＩ −とＭｇ５Ｏ，−’７Ｈ２０（０，，２９ｇ／ｌｎｔ　）の水（蒸留脱イオン水 ）溶液グーとＮａｃｔ　（２ｇ　、！ｉ’　）、ＮａＨＣＯ２（ｇ、　４’５’ 　）、にｃｚ（／、１Ｉ−Ｆ）、ＫＨ２ＰＯ４（０，乙りを含む水（蒸留脱イオ ン水）溶液−２ｔとを混合することによって調製される。

！　心房の調製 雄の白モルモットＣ１Ｉ−００−７００！！、好ましくは３００−６００９）を 、後頭を強打して殺し、頚静脈および頚動脈を切って放血した。この頚の切断部 から胸の皮を開き、胸郭を露出する。胸郭の両側および横隔膜を切シ、レイバッ ク（ｊａｉｄ　ｂａｃｋ　）　して心臓を露出させる。鉗子で心室先端をもって 心臓を僅かにもち上げながら、心臓の上および後の血管を切断することによって 心臓を取シ出す。この心臓を直ちに温曝気緩衝液中に入れ、同じ緩衝液の大ベト リ皿中にさらに切シ裂く。心腹を除去さ゛れているので、ビンセットで大動脈と 血管とを鋏みながら心房と心室との間に虹彩鋏を滑らせることができる。次に、 心房を残りの組織および血管から切り取シ、フックに成形されかつ００絹でＳ形 フックおよびＬ形下部支持体へ結び付けられた小さい曲がったチー７９−ポイン ト（ｔａｐｅｒ　ｐｏｉｎｔ　）　針を用いて洛中に懸垂する。

ベックマン９３０．！ｉ′型ひずみグーツカシラーかくツクマン長期心搏計ヲラ ックビニオンクラングで支持すれたグラス（Ｇｒａｓｓ　）　ＦＴＯ３Ｃひずみ デージに連結させる。このひずみデージの上部フックは左心房の端に置かれ、下 部フックは右心房の先端に置かれる。下部支持体は大腿骨クラ／′：）Ｄでフラ ンジされ、上部フックはひずみｒ−ノの出張りから懸垂される。組織上の静止張 力が７ｇになるまでひずみデージを上げる。組織を何回か緩衝液洗浄しかつ張力 調節を行って約７時間安定化させた後、試験化合物を添加する。

３、　試験方法 累積約３倍用量を用いる対照用量作用曲線は、０．／〜３０．０　Ｍヒスタミン 曲線、／　、０．３．／、０，３．０など）の全３回実験で得られる。浴へ薬品 を加えたときの容量変化を最小にするため、濃溶液の少量を用いる。

０５Ｍ溶液をつくり、これを希釈してｓｏ、ｓ、ｏ、５ｍＭＭ液にするのが便利 である。

記録されるデータは、初期ベースライン心膜数および各添加後の安定プラトー心 膜数である。ヒスタミンを次に洗い出し、組織を再び初期ベースライン心膜数近 くに安定化させる。これには数回の濯ぎおよび７時間を要することがあシ得る。

次に、被験化合物を同じ累積用量で添加し、再び心膜数を記録する。化合物が拮 抗質として振舞い、刺激する場合には、心膜数がゾラトーになるかあるいは濃度 が／、　ＯｍＭになるまで用量を増加する。しかし、もし拮抗質活性が見られず に濃度が１００Ｍに達した場合には、被験化合物を洗い落とさずにヒスタミン曲 線を繰返すことによって、その拮抗質活性を検定する。

被験化合物および（または）ヒスタミンを洗い落としかつヒスタミン曲線を繰返 すように企画することによって、効果の可逆性を検査する。どんな時でも奇異な または不規則な心膜あるいは他の何らかの異常な挙動が認められる。計算は、ベ ースラインからの心膜数の変化および初期対照曲線で得られた最大心膜数の百分 率としての変化からなる。これらの百分率の平均（±ＳＥＭ）を拮抗質濃度（ヒ スタミンまたは被験化合物）の関数としてゾロノトして応答の型を評価する。

体重３３；０−３；０（＃の雄スゾラーグ・ドーリー（Ｓｐｒａｇｕｅ　Ｄａｗ ｌｅｙ　）種ラットを標準動物蓄産（ｈｕｓｂａ−ｎｄｒｙ　）方法に従って７ 匹ずつ収容し１．２ｔ時間餌を与えないでおいた後試験を行う。、！３係ウレタ ン溶液（０，３；−０，７，ｌ／／　００　ｇ体重）の腹腔内注射によりラット を麻酔した。麻酔しだら、気管を露出し、ＰＥ１００チ・・−ブでカニニー１フ 挿入した。頚静脈を露出し、先端が斜めに切っであるＰＥ３；０チユーブでカニ ユーレ挿入する。腹部を中央線（ｍ１ｄｌｉｎｅ　）切開によって開き、迷走神 経を除外して食道を隔離する。／端に７ランノが付いているＰＥ／９０チユーブ をラットの（二１から食道を通して冑に人り、る。食道を縛って避け（ｔｉｅｄ 　ｏｆｆ　）　、チューブが確実に胃の中に入っていることを確かめる。次に十 −二指腸を確認し、幽門括約筋の約ｌＣｍ下に小をい切れ［１をつ目る。その切 れ目を通して７本のＰ　Ｅ　３．２０チユーブ（／端に７ランノがイー４いてい る）を胃中へ挿入し７、幽門の周りを結紮糸で縛ることによってしつかり固定す る。３’　Ｑ　ｍｌの／リンノを用い、食道チューブを通して０、　’ｌ−ｒｎ Ｍ　ＮａＯＨを、幽門チューブから出て来る濯流液が透明になるまで潅流させる 。ジットを、ラットの体温を３０℃に保つためコ８−トン・ラノノ水ブランクノ ドモデル１に’　（Ｇｏｒｄｏｎ−Ｒｕｐｐ　ｗａｔｅｒ　ｂｌａｎｋｅｔ　Ｍ ｏｄｅｌ　に　）でカバーＩ〜だ傾斜台上に置く。食道を通るチーーブをセーノ 　、６リスタルテイノク・ポンプ（Ｓａｇｅ　ＰｅｒｉｓｔａｌｔｉｃＰｕｍｐ 　）に取り付ｉｔ、０４／−ｍＭ　ＮａＯＨ（ｐＨ／　０．０　）を潅流さＵ、 ３０　ｍｌビーカー中に集める。７０分または７５分毎にビーカーを変え、各試 料のＰＨを記録する。ＰＨが約４ｊ　−７，ｊ付近で安定化したら、腎部に影響 を与える薬品を静脈内に投与する。化合物の有効性は、ヒスタミンのような胃刺 激剤によって開始されるＰｌ−１低下を阻止する能力に基づいている。ゴー／ユ （Ｇｏｓｈ　）　、ＭＮおよびノルド（５ｃｈｉｌｄ　）　、　Ｈ，ｏ、ｌ　Ｂ ｒ１ｔ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　。

／３：ｊグ（／　９３；ｇ　）を参照されたい。

式Ｉの範囲内の化合物は抗潰瘍活性を示すこともわかった。これらの化合物の抗 潰瘍性は、下記の試験方法に従ってラットに胃潰瘍を起こさせるためにアスピリ ンまたは別の非ステロイド系抗炎症剤を用いる抗潰瘍試験を用いて評価される。

コレル（Ｃｏｒｅｌｌ　）、　Ｔ、’胃潰瘍原活性および抗炎症活性ならびにゾ ラズマ濃度で示されるラノ１に於ける一すリチル酸エステルおよび池の非ステロ イド系抗炎症剤の相〃作用（Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ　ｏｆ　５ａｌｉｃｙｌａ ｔｅｓ　ａｎｄ　ｏｔｈｅｒＮｏｎ−３ｔｅｒｏｉｄａｌ　Ａｎｔｉ−ｉｎｆｌ ａｍｍａｔｏｒｙ　Ａｇｅｎｔｓ　ｉｎ　Ｒａｔｓ　ａｓＳｈｏｗｎ　ｂｙ　Ｇ ａｓｔｒｏ−ｕｌｃｅｒｏｇｅｎｉｃ　ａｎｄ　Ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔ ｏｒｙＡｃｔｉｖｉｔｉｅｓ、　ａｎｄ　Ｐｌａｓｍａ　Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔ ｉｏｎｓ　）　’　ＣＡｃｔａ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　ｅｔ、　Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ　、　ＩＩ　Ｓ　、 　、２．２３−、、？３　／（７９７９）〕を参照されたい。

体重／４１−０−／７０＃の碓スノラーグ・ドーリ−（ｓｐｒａｇｕｅ　Ｄａｗ ｌｅｙ　）種うノｌ−を漂準動物蓄産方法に従って収容する。ラットは、試験前 、２１７一時間絶食させる。

試験日に、ラットを５匹または７０匹の群に分け、７群は対照群とし、ビヒクル 〔例えば蒸留水または０／係トウイーン（Ｔｗｅｅｎ　）　Ｉ　Ｏ溶液〕を与え る。対数用量を用い、／　Ｏｍｔ７Ｋｇの投与容量で被験化合物を投与する。投 薬３０分後に、０．／チトウイーン（Ｔｗｅｅｎ　）　ｇ　Ｏ中に懸濁させたア スピリンまたはインドメタノンを、それぞれ／ｊ００または、２０．０ｍ９７ｋ ｇの用量で、経口投与する（１０ｍｌ／に９）。インドメタノン投与のｖ時間後 （アスピリン投与の５時間後）に、ラットを頚部脱臼によって殺し、胃を取シ出 し、大曲率に沿って開き、穏やかに濯ぎ、７０倍の拡大鏡で下記スケールを用い て病巣を検査７．５′病巣、全病巣＜、、２ｍｍ 、、２３″病巣、少なくとも／病巣〉！「ηｍ３３“−１０病巣、全病巣＜Ｊｍ ｍ ’Ｉ　３−−−　／　０病巣、少なくとも／病巣＞　２　ｍｍ３−７０病巣、全 病巣（，２ｍｍ 乙　１０病巣、少なくとも／病巣＞、２ｍｍ７　穿　孔 各群のラットの平均潰瘍重症度（±Ｓ、　Ｅ、　）を計算する。各被験化合物の チ抑制率は下記のように泪算される。

式１の化合物の細胞保護有効性は下記の試験方法によって評価される。

体重／３０−．２００５！のスグラーグ・　ドーリ−（Ｓｐｒａｇｕｅ　−Ｄａ ｗｌｅｙ　）種ラットを漂準動物蓄産方法に従って収容する。ラットは試験前、 、２４を時間絶食させる。試験の日に、ラットを６匹ずつの群に分け、７群を対 照群とし、ビヒクル〔例えば蒸留水または０．　Ｊ　％メトセル（Ｍｅｔｈｏｃ ｅｌ）溶液〕を与える。被験化合物は、対数間隔用量を用い１．！；　ｍｔ　／ 　ｋｇの投与容量で投与する。投薬のル／−または０．．２　Ｎ　ＮａＯＨ（／ 　ｍｌ　）または０乙Ｎ　ＨＣｌ（／　ｍｔ　）を経口投与する。投与の７時間 後、頚部脱〔」によってラットを殺し、胃を取り出して、大曲率に沿って開き、 水道水流で濯ぎ、２倍−７０倍の拡大鏡で病巣を検査する。

対照について行った測定と比較した病巣数の減少、病巣重症度評点、潰瘍指数を 百分率で示Ｕ７だ。結果の統；；１学的有意さの測定を標準方法で行っ／こ。

各ラット群の平均潰瘍重症度（±Ｓ、　Ｅ、　）をδ１算する。

各被験化合物の俸抑制率は下記のようにして計算される。

分泌抑制活性、抗ｆＩＪ瘍活性、Ｈ２拮抗質活性、細胞保護活性を示す本発明の 化合物は、ヒトを含む哺乳動物に於ける胃腸潰瘍原障害の治療に有用である。こ れら本発明の化合物はかかる潰瘍の治癒にも、またかがる潰瘍生成の予防にも有 効である。

特に、式１−Ｖｌの化合物は、過酸症および胃腸潰瘍の治療および予防、哺乳動 物に於ける胃腸酸分泌の低減およびヒトおよびその池の哺乳動物に於ける胃腸刺 激剤に対する胃腸の抵抗力の強化に有用である。

あらゆるこれらの目的のために、本発明の化合物は、通常経口的または非経口的 に投与することができる。

本発明の化合物は、好ましくは塩の形で、適宜の方法で投与するため処方するこ とができ、本発明は、ヒトおよび動物の診療に用いるだめに適した本発明の化合 物受なくとも７種を含む製剤組成物をその範囲内に含む。かかる組成物は、７種 以上の薬剤学的に受容てきる担体」５たは賦形剤を用いて通常の方法で処方する ことができる。

かかる組成物は、所要ならば、池の活性成分、例えばＨ１拮抗質、あるいは水酸 化アルミニウム、水酸化マグイノラム、玉珪酸マグイ／ウム、グリノン酸アルミ つウム、炭酸カルシウムのような公知の制酸剤を含むこともできる。適当な担体 には、希釈剤または充填剤、滅菌水性媒質、種々の無毒性有機溶媒が含まれる。

本発明の製剤組成物は、錠剤、カブセル、ロゼンノ、小錠剤、硬質キャンディ、 散剤、水性懸濁液、液剤、注射液、エリキシル、ノロノブなどの形で調合するこ とができ、薬剤学的に受容できる製剤を得るため、甘味料、香味料、着色料、保 存料から選ばれる７種以上を含−むことができる。

特別な担体および活性化合物：担体の比は、化合物の溶解度および化学的性質、 特別な投与様式および標準の薬剤学的慣習によってきまる。例えば、錠剤の製造 には、乳糖、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、燐酸二カルシウムのような 賦形剤と殿粉、アルギン酸、ある種の複合珪酸塩のような種々の崩壊剤とを、ス テアリン酸マグネシウム、ラウリ・ル硫酸ナトリウム、タルクのようＩＩＢ滑剤 と共に用いることができる。カブ七ル形には、薬剤学的に受容できる好ましい担 体の中に乳糖および高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。経口用水性懸 濁液を調合する場合には、担体は乳化剤または懸濁剤であることができる。エタ ノール、プロピレングリコール、グリセリン、クロｌ］ホルムおよびそれらの組 の合わせのような希釈剤もｆｌ！！の物質と同様に用いることができる。

非経口投与用には、これらの化合物のゴマ油または落花生油またはゾロピレノグ リコール水＠液中の溶液まだは懸濁液、ならびに本明細書記載の水溶性の薬剤学 的に受容できる塩の滅菌水溶液を用いることができる。こｉ９らの塩の＠液は、 筋肉内および皮下注射用に特に適している。純蒸留水にｍ解した塩の水溶液を含 む水溶液は、そのＰＨを適当に調節し、適当に緩衝しかつ十分な食塩または葡萄 糖で等張にしてあれば、静脈内注射用に有用である。

本発明の方法を実施する際の投薬量は、改善が得られるまでは最大の治療効果を 保証する量およびその後は軽減を与える最低有効量である。かくして一般に、投 薬量は、十二指腸潰瘍、消化性潰瘍のような胃腸症状または兆候の治療に特に有 効な量である。一般に、用量は約ｏ、／ｍｑｉｋｇ〜１００ｍ９／に９ｃ好まし くは／　〜、２０ｍ９Ａ９）である。勿論、特殊な患者に適当な投薬量を選ぶと きには、患者の体重、一般的健康、年令、およびその薬剤に対する作用に影響を 及ぼす可能性のある他の因子を考慮せねばならないことに留意する。７日当りの 用量は７日に／〜を回の範囲でありうる。

国際調査報告 エ、　Ｃ１ａｓｓｉＨｃａヒｉｏｎ　ｏｆ　Ｓｕｂｊｇｃｔ　Ｍａヒ七ｅｒ２７ ４．２９８．３０１．３０４．３１５．３２０．３２１．　：１２４．３２６． ３３０．２Ｉ＋８．５２５４４／１２３．１５８．１５９．１６３．１７４．３ ２１．　Ｂ７５６４／７９．１０４．２４７．３０６．　３４０．　３４１．　 ３４６．３５２Ｉｎｌｓ＋ｎａｌｌｏｎａｌ　Ａｐｐｌｉｃａｌｌａ。、。　Ｐ ＣＴ／ＵＳ８々／○Ｏ６う７第１頁の続き ■Ｉｎｔ、Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号・発　明　者　クーラ　ドナルド 　アーネスト　アメイン ［株］発　明　者　スタート　ウィリアム　ライオ　アメン　ドア リカ合衆国　ペンシルバニア州　１８９０１　ドイルスタウン　パミル　サーク ル　６６ リカ合衆国　ペンシルバニア州　１９４３８　ハリーズヴイル　スロート　６１ １

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 Ｒ１ （上記式中、 ａは０または／または２であり、 ｂは０または／であり、 Ｃは２または３または≠であり、 ＲおよびＲ３ば、おのおのが独立に、Ｈま／（はアルキルであるか、あるいは両 方がそれらが結合している窒素原子と共に、７個〜３個の追加のＮまたはＯまた けＳのへテロ原子を含むことができるｊ員まだはる員ｔたは７員環を形成し、 からなる群から選ばれ、 Ｒ５はＨまだは低級アルキルであり、 Ｒ６はＨまたは低級アルキルであるか、あるいはＲ６はＲ２ト共にエチレンまた はプロピレンでありかつそれらが結合している窒素原子と共にｊ員環または乙員 環を形成し、 Ｒヮは水素または低級アルキルまたは低級アルケニルまたはアリールまたはアル 低級アルキルまたはヒドロキシ低級アルキルまたはアルキルアミアルキルまたは 低級アルコキン低級アルキルまたはアリールオキシアルギルまたはアロイルオギ ノアルＡルまタハアルアルギルオキシアルキルまたはアミノアルキルまたはアル キルアミノアルキルまたはノアルギルアミノア′ルキルまたはヒドロキシまたは アルコキ／またはアルキルチオまたはハロケ９ンまたはＮＲ８Ｒ０であり、Ｒ８ は水素または低級アルキルまたは低級アルケールまたはアル低級アルキルであり 、 Ｒ工。は水素または低級アルキルまたはアリールまｂ３ たはアル低級アルキルまたは低級アルコキシまたはへテロアリールまたは単環式 ヘテロアリールアルキルであり、 Ｒ工、は低級アルキルまたはアリールであり、Ｒ工、は水素または低級アルキル またはノクロ低級アルキルまたはアリールまたはアル低級アルキルチオシ、 Ｒ工、はハロまだはアミノまたはニトロまたはンアノまたはヒドロキソまたは低 級アルキルまたは低級アルコキシまたは低級アルカノイルまたけ／クロ圓級アル キルまたはモノ低級アルギルアミノまタハノ低級アルギルアミノあるいは低級ア ルカノイルまた（ｄ低級アルカノイルアミノまたはハロ低級アルキルまたはアリ ールまたはメルカプトまたは低級アルコキシカルボニル士たはカルボキシまだは 低級アルキルチオまたは低級アルキルスルホニルまタハスルファモイルＴ　ｆｃ 　ハ低級アルキルスルファモイルテアリ、 ＲはＳＯ２またはＳＯまたはＳまたはＣ−０である）４ の化合物またはその薬剤学的に受容できる塩。 ２　ａが０であり、 ｂがθであり、 Ｃが３でろり、かつ Ｘが酸素である 請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、式 ％式％ Ｘは酸素または硫黄であシ、 Ｒ工は−ＮＲ２Ｒ３であり、 ＲおよびＲは、おのおのが独立に、Ｈまだはアルキルであるか、あるいは両方が それらが結合している窒素原子と共に、７個−３個の追加のＮまたはＯまだはＳ のへテロ原子を含むことができる５員または４員または７員環を形成し、 ５ からなる群から選ばれ、 Ｒ５はＨまたは低級アルキルである） の化合物またはその薬剤学的に受容できる塩。 儀式 ％式％ Ｘは酸素または硫黄であり、 Ｒ工は−ＮＲ２Ｒ３であり、 Ｒ２およびＲ３は、おのおのが独立に、Ｈまたはアルキルであるか、あるいは両 方がそれらが結合している窒素と共に、７個〜３個の追加のＮまたは０またはＳ のへテロ原子を含むことができる５員またけ４員または７員環を形成し、 からなる群から選ばれ、 Ｒ５はＨまたは低級アルギルであろう の化合物またはその薬剤学的に受容できる塩。 ５式 （上記式中、 ｂはＯまたは／であシ、 Ｃは！または３または≠てあり、 Ｘは酸素または硫黄であり、 Ｚは−ＮＨＲ４または−Ｃ−ＮＨ２であり、Ｒ□は−ＮＲ２ＲＸ３であり、 Ｒ２およびＲ３ば、おのおのが独立に、Ｈまたはアルキルであるか、あるいは両 方がそれらが結合している窒素と共に、７個〜３個の追加のＮまたはＯまたばＳ のへテロ原子を含むことができる５員または６員またば７員環を形成し、 からなる群から選ばれ、 Ｒ５はＨまたは低級アルギルである） の化合物またはその薬剤学的に受容できる塩。 乙　Ｃが３であり、かつ Ｘが酸素である 請求の範囲第５項記載の化合物。 Ｘが硫黄である 請求の範囲第５項記載の化合物。 ｇ式 ％式％ Ｃは、２または３ワＶたはｊてあり、 Ｘは酸素または硫黄てあり、 Ｒは−ＮＲ２Ｒ３てあり、 ■ ＲおＪ：びＲ３ば、それらが結合している窒素と共に、７個〜３個の追加のＮま たばＯまたはＳのへテロ原子を含むことができる５員または６員またば７員複素 環式環を形成する） の化合物またはその薬剤学的に受容できる塩。 ′？、哺乳動物に請求の範囲第７項記載の化合物の分泌抑制有効量を投与するこ とによる哺乳動物の胃腸管中の酸分泌を減少させる方法。 １０、請求の範囲第１項記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与することからな る哺乳動物に於ける胃腸過酸症および潰瘍の治療方法。 ／／、請求の範囲第１項記載の式の化合物の細胞保護有効量をヒトおよび哺乳動 物に投与することからなるヒトおよび哺乳動物に於ける胃腸刺激物質に対する胃 腸の抵抗の増強方法。 ／、！　活性成分が製剤用担体と混合させた請求の範囲第１項記載の化合物であ る製剤組成物。 ／３３−アミノ−／−メチル−５−（３−［ｔ−（／　−ノエチルアミノ）ナフ プルオキ７　：Ｊ　ｆ　Ｏピルアミン）−／　Ｈ−／、、２．ｕ−＋□リアゾー ルまたはその薬剤学的に受容できる塩である請求の範囲第に項記載の（！：合物 。 アノ−ｆ　ソール−／−、ｊギノドまｆｃはその薬剤学的に受容できる塩である 請求の範囲第５項記載の化合物。 ／ｊ　／−ノアノーノーメチル−３−（３−〔３−−（／−ノエチルアミン〕ナ フチルオキ／〕プロピル）ゾノイドヂオ尿素またはその薬剤学的に受容できる塩 である請求の範囲第５項記載の化合物。