HU220075B - Hosszan tartó hatóanyag-leadású morfintartalmú gyógyszerkészítmények és eljárás ezek előállítására - Google Patents

Hosszan tartó hatóanyag-leadású morfintartalmú gyógyszerkészítmények és eljárás ezek előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU220075B
HU220075B HU9402007A HU9402007A HU220075B HU 220075 B HU220075 B HU 220075B HU 9402007 A HU9402007 A HU 9402007A HU 9402007 A HU9402007 A HU 9402007A HU 220075 B HU220075 B HU 220075B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
morphine
optionally
weight
hours
diluent
Prior art date
Application number
HU9402007A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT70938A (en
HU9402007D0 (en
Inventor
Mark Chasin
Paul Goldenheim
Joanne Heafield
Robert F. Kaiko
Trevor John Knott
Stewart Thomas Leslie
Sandra Therese Antoinette Malkowska
Ronald Brown Miller
Benjamin Oshlack
Frank Pedi
Derek Allan Prater
Richard Sackler
Kevin John Smith
Original Assignee
Euro-Celtique S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27547204&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU220075(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB9315467A external-priority patent/GB2281204A/en
Priority claimed from GB9324045A external-priority patent/GB2284760B/en
Priority claimed from GB9403922A external-priority patent/GB2288117A/en
Priority claimed from GB9404928A external-priority patent/GB2287880A/en
Application filed by Euro-Celtique S.A. filed Critical Euro-Celtique S.A.
Publication of HU9402007D0 publication Critical patent/HU9402007D0/hu
Publication of HUT70938A publication Critical patent/HUT70938A/hu
Publication of HU220075B publication Critical patent/HU220075B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)

Abstract

A találmány tárgya hosszan tartó, szabályozott hatóanyag-leadásúgyógyászati készítmény, mely alkalmas a napi egyszeri bevételre orálisegységdózis alakban, mely morfint vagy gyógyászatilag elfogadhatómorfinsót tartalmaz hatóanyagként, és a hatóanyag hidrofóbolvadóképes, 35–150 °C olvadáspontú keverékben van jelen, és adottesetben hagyományos tablettázási segédanyagokat is tartalmaz. Atalálmány további tárgya eljárás a morfint tartalmazó, hosszan tartóhatóanyag-leadású készítmény előállítására gyorsfordulatú keverőben,amely során a mechanikai kezelést olyan sebességgel ésenergiabevitellel végzik, mely mellett a vivőanyag vagy hígítómegolvad vagy meglágyul, és agglomerátumokat képez; ezeket atovábbiakban a kívánt méretű részecskékké törik össze. ŕ

Description

A találmány tárgyát morfint vagy gyógyászatilag elfogadható morfinsót hatóanyagként tartalmazó orális, hosszan tartó hatóanyag-leadású egységdózisok képezik.
A találmány tárgyát képezi még eljárás orális dózisforma, előnyösen hosszan tartó hatóanyag-leadású granulumok, szabálytalan alakú (polimorf) szemcsék és préselt szabálytalan alakú szemcsék, így 0,1-3,0 mm, előnyösen 0,25-2,0 mm átmérőjű, sokalakú szemcsék előállítására. A találmány szerinti eljárással a szabálytalan alakú részecskék hozama váratlanul magas.
A morfin fájdalom, különösen erős fájdalom kezelésére jól megalapozott, régóta alkalmazott opioid fájdalomcsillapító. Morfintartalmú készítmény hosszan tartó hatóanyag-leadású kivitelben jelenleg a kereskedelemben egy úgynevezett „kétszer naponta” formában férhető hozzá. Ez 12 órán keresztül, vagy még hosszabb ideig is hatásos marad, így naponta kétszer kell bevenni. [Kaiko et. al,; Current Therapeutic Research, vol. 47,40. 5. (1990)]
A találmány tárgya olyan morfintartalmú, hosszan tartó hatóanyag-leadású orális egységdózis, melynek effektív aktivitási időtartama 24 óra vagy még több, és így alkalmas napi egyszeri bevételre.
A találmány létrehozásával kapcsolatban meglepetéssel tapasztaltuk, hogy 24 órán felüli effektív terápiás aktivitás érhető el olyan morfintartalmú, hosszan tartó hatóanyag-leadású készítményekkel, melyek in vivő plazmacsúcsot adnak viszonylag korán, 1,0-6 óra, előnyösen 1-4 óra, például 1-3,5 óra elteltével az alkalmazást követően.
Ennek megfelelően a találmány szerinti készítmény orális, hosszan tartó hatóanyag-leadású, morfin- vagy gyógyászatilag elfogadható morfinsótartalmú egységdózis, mely 1-6, előnyösen 1-4, azaz 1-3,5 órával a beadás után plazmacsúcsot ad.
Úgy találtuk, hogy n=5 csoportlétszámú egészséges önkénteseknek éhgyomorra egyszer beadva ezeket a dózisegységeket, az átlagos Amax érték 1-4,25 óra volt.
Ha a morfint morfin-szulfátként adjuk be, és a plazmaanalízist nagynyomású folyadékkromatográfiával végezzük, a morfin-plazmacsúcs előnyösen 0,5 xl0~7-7,5 χ 10 7-szerese az orálisan beadott morfin-szulfát mennyiségének.
Ha morfinbázist vagy szulfáttól eltérő morfinsót adunk be, a plazmacsúcs elérésére bevitt hatóanyag kitüntetett mennyiségét a bázis vagy só móltömegének megfelelően állítjuk be.
Az egységdózisforma a találmány szerint elegendő mennyiségű morfint vagy sóját kell, hogy tartalmazza ahhoz, hogy legalább 24 órán keresztül terápiás aktivitást fejtsen ki. A morfin vagy morfinsó aktuális mennyisége minden egyes dózisformában természetesen számos tényezőtől függ, beleértve (i) a valamely időpontban beadni szándékozott dózisformák számát, és (ii) a tervezett adagot, minden egyes beteg számára. így a találmány szerint az egységdózisformák 10-500 mg morfint tartalmaznak (morfin-szulfátra számítva), és így, például tipikus egységdózisformák a találmány szerint azok, amelyek 20, 30, 60, 90, 120, 150 és 200 mg morfint tartalmaznak (morfin-szulfátra számolva).
A morfin-6-glukoronid (a továbbiakban M-6-G) a morfin egy ismert metabolitja, és maga is erős analgetikus hatással rendelkezik, melynek mértéke legalább is összehasonlítható a morfin hatásával.
A találmány egy másik vonatkozásával összhangban azt találtuk, hogy egy gyógyszerkészítményt, mely 24 óráig ható morfin- vagy morfinsómennyiséget tartalmaz, az M-6-G 4 és 12 óra közötti W50 értékével és előnyösen az M-6-G t,^ 1-6,5 óra, előnyösebben 3-6,5 óra, és legelőnyösebben 3,5-6 óra között bekövetkezett hatás maximum idejével lehet jellemezni.
A W50 paraméter határozza meg a plazmaprofil szélességét 50% Cmax-nál, vagyis W50 az az időtartam, amely alatt a plazmakoncentráció egyenlő a csúcskoncentráció felével, vagy nagyobb annál. A paramétert a megfigyelt adatok lineáris interpolálásával határozzuk meg: ez a plazmaprofilban fellépő első (vagy egyetlen) emelkedő és az utolsó (vagy egyetlen) ereszkedő szakasz közötti időkülönbséget mutatja.
Meglepetéssel tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti készítmények, melyeket az Μ-6-G-re vonatkozóan specifius Wjo értékkel lehet jellemezni, a morfin esetében rendszerint hasonló tartományba eső W50 értékkel jellemezhetők. Ennek következtében a találmány más előnyös szempontjaival összhangban egy gyógyászati készítmény, mely 24 óráig hatásos mennyiségű morfint vagy gyógyászatilag elfogadható morfinsót tartalmaz, 4-12 órás W50 (morfin) értékkel jellemezhető, és tmax értéke 1-6, 5 óra, előnyösen 1-4 óra, például 1-3,5 óra a beadástól számítva.
A találmány ezen szempontjával összhangban egy előnyös készítmény a fenti paraméterekkel jellemezhető; ezt éhgyomorra adjuk be a betegnek.
A W50 értéke a Μ-6-G-re és a morfinra az 5,5-12 vagy 5,5-11 vagy 6-10 óra tartományban van.
A találmány szerinti készítmények Cmax értékei dózisfuggőek. Ha például egy előnyös készítmény 60 mg morfin-szulfátot tartalmaz egyszeri dózisként beadva, 6,5 ng/ml-150 ng/ml Cmax értékkel jellemezhető Μ-6-G-re. Egy másik szintén előnyös készítmény 7,5-20 ng/m Cmax értékkel jellemezhető morfinra.
Egy előnyös, itt leírt készítményt 5 önként jelentkezőnek adtunk be éhgyomorra egyszeri dózisban, és a W50 érték morfinra és Μ-6-G-re 5,5-12 óra volt.
Úgy találtuk, hogy ha n=5-ös csoportban egészséges jelentkezőknek ilyen egységdózisokat adtunk be éhgyomorra, a kapott átlagos t^ érték Μ-6-G-re 3,5-6, például a 4-6,0 óra volt, morfinra pedig 2,5-5 óra.
Továbbá azt találtuk a találmány szerint, hogy ahhoz, hogy a plazmacsúcsot a kívánt időben éljük el morfinra és Μ-6-G-re, és legalább 24 órán át tényleges aktivitást kapjunk, az adott készítmény in vitro hatóanyag-leadási adatai [módosított Ph. Eur. Basket (kosár)-módszerrel 100 fordulat/percnél 900 ml (pH 6,5) vizes pufferben, mely 0,05 tömeg/térfogat% poliszorbát 80-at tartalmaz, 37 °C-on mérve] a következők:
HU 220 075 Β
A teszt kezdete óta eltelt órák Leadott morfin(só) %-ban
megfelelő előnyös
2 5-30 5-20
4 15-50 15-35
6 20-60 20-45
12 35-75 40-70
18 45-100 50-80
24 55-100 60-100
Az ábrák magyarázata:
1-5. ábra: Mind az öt önkéntes plazmaprofilja Μ-6-G-re és morfima, egy találmány szerinti készítmény beadása után.
6. ábra: A közepes plazmaprofilt mutatja morfinra és Μ-6-G-re az 1-5. ábrán ábrázolt eredmények alapján.
7. ábra: A közepes plazmaprofilt mutatja morfinra és Μ-6-G-re egy ismert szabályozott hatóanyag-leadású, morfint tartalmazó készítmény (CONTINUS® tabletta) adatai szerint a 9 személyben.
A találmány szerinti készítményeket sokféle formában készíthetjük el, például formálhatunk tablettákat, granulátumot tartalmazó kapszulákat, szferoidokat vagy pelleteket. Általában a készítményekben a hatóanyag (morfin vagy morfinsó) hígítóanyaggal együtt jelenik meg, mely arra szolgál, hogy módosítsa a hatóanyag leadását. Egy előnyös egységdózisforma a találmány szerint egy kapszula, melyben a hatóanyagot tartalmazó polimorf szemcsék vannak jelen, és van még jelen egy hidrofób olvadóképes vivőanyag vagy hígítóanyag, valamint adott esetben hidrofil leadást módosító anyag. Adott esetben a polimorf szemcséket olyan eljárással állítjuk elő, mely szerint a száraz-aktívanyag és az olvadóképes leadásszabályozó anyag keverékét képezzük, majd a keveréket mechanikusan tovább kezeljük gyorsfordulatú keverőben, olyan energiabevitel mellett, melynek hatására az olvadóképes anyag megolvad vagy meglágyul, és polimorf szemcséket képez az aktív anyaggal. A kapott szemcséket alkalmas módon szitáljuk és hűtjük úgy, hogy 0,1-3,0 mm, előnyösen 0,25-2,0 mm méretűek legyenek. Egy ilyen előnyös új eljárást írunk le a továbbiakban, mely alkalmas morfin vagy más hatóanyagok dózisegységeinek ipari előállítására.
Ha ilyen műveleti technikát alkalmazunk, azt találtuk, hogy a kívánt kioldódási jellemzők elérésére (mind in vivő, mind in vitro) a feldolgozandó keveréknek két nélkülözhetetlen komponenst kell tartalmaznia, nevezetesen:
(a) az aktív komponenst (morfin vagy morfinsó); és (b) hidrofób olvadóképes vivőanyag vagy hígítók; és adott esetben (c) egy hatóanyag-leadást szabályozó hidrofilkomponenst, mely vízben oldódó, olvadóképes, oldható vagy oldhatatlan szerves vagy szervetlen szemcsés anyag.
Az aktív komponens teljes mennyisége a keverékben széles határok között változhat, például 10-60 tömeg% lehet.
A hidrofób olvadóképes (b) komponens hidrofób anyag, például természetes vagy szintetikus viasz vagy olaj lehet, például hidrogénezett növényi olaj vagy hidrogénezett ricinusolaj, és olvadáspontja 35-100 °C, előnyösen 45-90 °C.
A kioldódást módosító (c) komponens, ha vízoldható, olvadóképes anyag, akkor előnyösen polietilénglikol, és ha szemcsés anyag, akkor előnyösen gyógyászatilag elfogadható anyag, mint dikalcium-foszfát vagy laktóz.
Ha viszonylag kevés, 10-30% morfint viszünk be a készítménybe, kevés, 5-15% kioldódást szabályozó anyagot, például polietilénglikol 6000-et kell bekevernünk, hogy megfelelő in vitro kioldódási értéket érjünk el. Magasabb, 40-60 tömeg% hatóanyag-tartalom esetén különösen meglepő, hogy nagyon kis mennyiségű, például 0,01 -1 tömeg% polietilénglikolt kell bekeverni, hogy megfelelően módosítsuk az in vitro kioldódási értéket.
Alternatív megoldásként a morfint (vagy morfinsót) formulálhatjuk (száraz vagy nedves granulálással vagy elegyítéssel) olyan szabályozott kioldódású keverékben, melynek egyes komponensei nem olvadóképesek. Az ilyen szabályozott hatóanyag-kioldódású keverékhez való hozzáadásra alkalmas anyagok például:
(a) hidrofil vagy hidrofób polimerek, mint cellulózéterek; akrilgyanták, politejsav, keményítők, poli(vinilpirrolidon)ok, cellulóz-acetát-ftalát. Ezek közül a polimerek közül különösen előnyösek a cellulóz-éterek, különösen a szubsztituált cellulóz-éterek, mint az alkilcellulózok (például etil-cellulóz), C,-C6 hidroxi-alkilcellulózok (mint hidroxi-propil-cellulóz és különösen hidroxi-etil-cellulóz) és akrilgyanták (például metakrilátok, mint metakrilsav kopolimerek). A szabályozott kioldódást biztosító alapanyag (keverék vagy mátrix) előnyösen 1-80 tömeg% hidrofil vagy hidrofób polimert tartalmazhat.
(b) Emészthető, hosszú láncú (C8-C50, különösen C8-C40), szubsztituált szénhidrogének, mint zsírsavak, hidrogénezett növényi olajok, mint Cutina (védjegy), zsíralkoholok (mint lauril-, mirisztil-, sztearil-, cetilvagy előnyösen cetosztearil-alkohol), zsírsavak glicerinészterei, például gliceril-monosztearát, ásványi olajok és viaszok (mint méhviasz, glikoviasz, ricinusviasz, karnaubaviasz). A 25 °C és 90 °C közötti olvadáspontú, illetve a hosszú láncú szénhidrogén-származékok, például zsír-(alifás)-alkoholok előnyösek. A mátrix maximum 60 tömeg%-ban legalább egy emészthető, hosszú láncú szénhidrogént tartalmazhat.
(c) Polialkilénglikolok. A keverék 60 tömeg%-ig terjedő mennyiségben tartalmazhat legalább egy polialkilénglikolt.
Egy alkalmas keverék tartalmazhat egy vagy több cellulóz-étert vagy akrilgyantát, egy vagy több C12-C36, előnyösen C14-C22 alifás alkoholt és/vagy egy vagy több hidrogénezett növényi olajat.
HU 220 075 Β
Egy különösen alkalmas keverék tartalmaz egy vagy több alkil-cellulózt, egy vagy több C,2-C36 (előnyösen C14-C22) alifás alkoholt, és adott esetben egy vagy több polialkilénglikolt.
Előnyösen a keverék 0,5-60 tömeg%, különösen előnyösen 1 -50 tömeg% cellulóz-étert tartalmaz.
Az akrilgyanta előnyösen metakrilát, így metakrilsav kopolimer USNF A típus (Eudragit L, védjegy), B típus (Eudragit S, védjegy), C típus (Eudragit a 100-55, védjegy), Eudragit NE 30D, Eudragit RL és Eudragit RS. Előnyösen a keverék 0,5-60 tömeg%, még előnyösebben 1-50 tömeg% akrilgyantát tartalmaz.
Polialkilénglikol hiányában a mátrix előnyösen
1- 40, különösen 2-36 tömeg% alifás alkoholt tartalmaz. Ha az orális dózisformában van polialkilénglikol, az alifás alkohol és a polialkilénglikol együttes tömege
2- 40, különösen 2-36 tömeg% a mátrixra számítva.
A polialkilénglikol lehet például polipropilénglikol vagy előnyösen polietilénglikol. A polialkilénglikol átlagos móltömege előnyösen 200-15000, különösen 400-12000. A morfint tartalmazó szabályozott leadású alapanyag (mátrix) könnyen elkészíthető úgy, hogy a hatóanyagot diszpergáljuk a szabályozott leadású rendszerben, hagyományos gyógyszergyártó technológiák, mint olvadékgranulálás, nedvesgranulálás, szárazelegyítés, szárazgranulálás vagy együttkicsapás segítségével.
A hosszan tartó leadású készítmények másik formája szferoidokat (gömbszemcséket) tartalmaz, melyeket a morfin vagy morfinsó szferonizálásával (gömbszemcsésítésével) lehet kapni szferonizáló ágens, így mikrokristályos cellulóz segítségével.
A találmány tárgya továbbá egy eljárás hosszan tartó hatóanyag-leadású, morfint vagy morfinsót tartalmazó sokalakú részecskék előállítására, mely a következő műveletekből áll:
(a) gyorsfordulatú keverővei mechanikusan keverünk össze 35-150, például 100 °C olvadáspontú szemcsés, hidrofób, olvadóképes hordozó- vagy hígítóanyagot szemcsés állapotú morfinnal vagy morfinsóval, és adott esetben egy kioldódást szabályozó komponenssel, mely egy vízoldható olvadóképes anyagból, vagy részben oldódó vagy oldhatatlan szerves vagy szervetlen anyagból áll, olyan sebességgel és energiabevitellel, amelynél a vivő- vagy hígítóanyag megolvad vagy meglágyul, és agglomerátumokat képez;
(b) összetörjük a nagyobb agglomerátumokat, és így szabályozott kioldódású magokhoz jutunk;
(c) tovább folytatjuk a mechanikus feldolgozást, és kevés további vivő- vagy hígítóanyagot adunk a keverékhez; és (d) adott esetben a (c) és esetleg a (b) lépést egyszer vagy többször, például maxiumum ötször megismételjük.
Ezzel az eljárással magas kitermeléssel (80% fölött) jutunk sokalakú részecskékhez a kívánt méretben, kívánt in vitro kioldódással. A kioldódás egyenletes, és előnyös formája korai plazmacsúcsot produkál, és aktivitása 29 óráig tart.
A kapott polimorf részecskék szitálásnak vethetők alá annak érdekében, hogy eltávolítsuk a méreten aluli és méret fölötti anyagot, majd a keveréket a kívánt egységdózissá lehet alakítani, például keményzselatin-kapszulába lehet tölteni belőle annyit, amennyi az aktív komponens kívánt dózisát tartalmazza.
A morfin-szulfátot olyan mennyiségben használjuk, hogy a szemcsék 10-60 tömeg%-ban, különösen 45-60 tömeg%-ban (nagy dózisú készítmény), illetve 10-45 tömeg%-ban (kis dózisú készítmény) tartalmazzák a hatóanyagot.
Ennél a módszernél a hatóanyagot az (a) lépésben adjuk a keverékhez nagyobb mennyiségű hidrofób, olvadóképes leadást szabályozó anyaggal. Előnyösen az olvadóképes szabályozóanyagot az (a) lépésben a komponens teljes mennyiségéhez viszonyítva 25-45 tömeg/tömeg%-ban adjuk a feldolgozási folyamat kezdetén, ez a mennyiség előnyösen 30-50%.
A (c) lépésben a további olvadóképes kioldódást szabályozó anyagból a komponens egész mennyiségének 5-20 tömeg%-át, előnyösen 8-17 tömeg/tömeg%át adjuk hozzá.
Az eljárás (a) lépését hagyományos gyorsfordulatú keverővei lehet kivitelezni, melynek rozsdamentesacélbélése van, például Collette Vactron 75-tel vagy ezzel egyenértékű keverővei. A keveréket addig kevertetjük, míg a belső (ágy) hőmérséklet 40 °C fölé emelkedik, és a kapott keverék összefüggő szemcsés állagú nem lesz, 1-3 mm-es szemcsenagyságtól a finom porig, (nem aggregált eredeti anyag esetében) teijedő részecskemérettel. Ez az anyag a továbbiakban részletezett körülmények között megjelenését tekintve agglomerátum, és 40 °C alá hűtve a szemcsék strukturális integritásra tesznek szert, az ujjak között nem morzsolhatok szét. Ebben a lépésben az agglomerátumok szabálytalan méretűek, szabálytalan alakúak, és rendezetlen megjelenésűek.
Az agglomerátumokat előnyösen hagyjuk lehűlni. A lehűlés utáni hőmérséklet nem kritikus, és szobahőmérséklettől 45 °C-ig, előnyösen 37 °C-ig tetjedhet.
Az agglomerátumokat valamilyen alkalmas módon összetörjük, így felaprózódnak a túlméretezett agglomerátumok, és por és apró szemcsék keveréke keletkezik, melyek átmérője előnyösen 2 mm alatt van. Jelenleg a Jackson Crockatt granulátorral végezzük előnyösen az osztályozást, alkalmas méretű szitával vagy egy Comil berendezésben, alkalmas méretű szűrővel. Úgy találtuk, hogy ha túl apró szemű (túl kicsi lyukméretű) szitát használunk a fenti készülékekben, az agglomerátumok megolvadnak a verőlemezek vagy a keverőlapát hatására, eltömik a szitát, megakadályozzák a további anyagátjutást, és ez csökkenti a hozamot. Alkalmasnak bizonyult a 12 mesh (1,41 mm2) vagy nagyobb méret vagy a 94 G jelű Comil-szűrő.
Az osztályozott anyagot visszavezetjük a gyorsfordulatú keverőbe, és az eljárást megismételjük. Ezzel a módszerrel a finomabb szemcsék összecementálódását érhetjük el egyenletes méretű polimorf szemcsékké.
A találmány szerinti eljárás egy előnyös kiviteli módja szerint az osztályozott anyagot tovább kezeljük, míg a hidrofób olvadóképes anyag el nem kezd olvadni/lágyulni, és ezután adjuk hozzá a további hidrofób
HU 220 075 Β olvadóképes anyagot. A keverést addig folytatjuk, míg a keverék át nem alakul a kívánt, előre meghatározott méretű sokalakú szemcsékké.
Az egyenletes energiabevitel biztosítására célszerű az energia végső részletét mikrohullámú energiaként be- 5 vinni a gyorsfordulatú keverőbe.
Az energiát más módon is be lehet vinni, például fűtött köpennyel vagy a mixer keverőlapátja vagy a verőlemezek segítségével.
Ha a pelletek kialakultak, a keveréket szitálhatjuk a méreten aluli és méret fölötti anyag eltávolítására, és az anyagot lehűtjük, vagy hagyjuk lehűlni.
A kapott pelleteket egységdózisok, mint tabletták vagy kapszulák előállítására használhatjuk önmagában ismert módon. 15
A találmány ezen kiviteli módjánál a keverőtartályban az energiaátadást mindvégig úgy választjuk meg, hogy elkerüljük az anyag tapadását a tartály falára. Általában úgy találtuk, hogy a hőmérséklet nem lehet sem túl alacsony, sem túl magas, különös tekintettel az anyag ol- 20 vadáspontjára. Ezt a paramétert viszonylag könnyen lehet optimalizálni a fenti problémák elkerülésére. Például úgy találtuk, hogy a példákban leírt esetekben a 60 °C körüli hőmérséklet a tartályban alkalmasnak bizonyult a tapadás elkerülésére.
A találmány szerinti tablettázáshoz a leírt módon előállított polimorf szemcsékhez hozzákeverjük a kívánt segédanyagokat (ha szükséges), hagyományos eljárásokkal, Y-Cone berendezésben vagy tartálykeverővei, és a kapott keveréket hagyományos módon tablettákká préseljük, megfelelő méretű tablettázókészletet használva. A tablettákat hagyományos tablettázógépen állíthatjuk elő. A továbbiakban leírt készítményeket standard egybélyegzős F3 Manesty gépen vagy Kilián
RLE15 rotációs tablettázógépen formuláztuk.
A következő példákat a találmány jobb megértése érdekében írjuk le, szemléltetés céljából.
1-8. példa
Az 1. táblázatban leírt adatokkal rendelkező pelleteket a következőképpen állítottuk elő:
(i) A komponenseket összesen 10 kg mennyiségben egy 751-es Collette Vactron Mixer (vagy ezzel egyenértékű készülék) tartályába töltöttük, és változó sebességű keverő- és granulálólemezekkel kezeltük;
(ii) keverés közben addig melegítettük a tartályt, míg a pelletképződés bekövetkezett;
(iii) a pelleteket eltávolítottuk a tartályból és szitáltuk, a 0,5 és 2 mm közötti mérettartományba eső pelle25 tek elkülönítésére.
1. táblázat
A példák száma 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8.
Morfin-szulfát tömeg% 15 15 15 23 55 55 55 55
Hidrogénezett ricinusolaj U. S. N. F. (tömeg%) 77 76 75 70 - - - -
Hidrogénezett növényi olaj U. S. N. F. (tömeg0/») - - - - 42,8 45 44,95 42,0
Polietilénglikol 6000 U. S.N. F. (tömeg0/») 8 9 10 7 0,2 - 0,05 -
Vízmentes dikalcium-foszfát USP (tömeg%) - - - 2 - - 3
Az 1., 2., 3. és 5. példa termékeinek kioldódási arányát a módosított Ph. Eur. kosár-módszerrel, 100 fordulat/perc mellett 900 ml vizes pufferben (pH 6,5) 37 °C határoztuk meg. Minden termékből 6 pelletmintát mértünk, minden minta teljes hatóanyag-tartalma 30 mg morfin-szulfát volt. A II. táblázatban feltüntetett eredmények minden minta esetében a hat mérés átlagát adják.
II. táblázat
A példák szerinti termék
A mérés kezdete óta eltelt órák száma 1. 2. 3. 5.
2 19 25 33 44
4 27 36 49 57
6 34 45 62 66
8 41 52 72 72
12 53 64 86 81
18 66 77 96 89
24 76 86 101 92
HU 220 075 Β
Egészséges önként jelentkezőkkel végzett farmakokinetikai vizsgálatok szerint 2,2-21,6 ng/ml-es morfinplazmacsúcs következett be 1,0 és 3,5 óra elteltével azután, hogy az 1., 2., 3. vagy 5. példa termékéből egy kapszulát adtunk be 30 mg morfin-szulfátnak megfelelő dózis biztosítására.
9-12. példa
A III. táblázatban feltüntetett adatokkal rendelkező szemcséket állítottuk elő a következő lépések szerint:
(i) Az (a)-(c) komponenseket (20 kg-os összmennyiségben) egy Collette Vactron Mixer (vagy ezzel egyenértékű készülék) 75 1-es tartályába töltöttük, és változtatható sebességű keverő- és granulálólemezekkel kezeltük;
(ii) a komponenseket körülbelül 150-350 fordulat/perc mellett kevertük, mialatt fűtöttük a tartályt addig, amíg az egész anyag agglomerálódott;
(iii) az agglomerátumot osztályoztuk úgy, hogy át5 engedtük Comill és/vagy Jackson Crockatt készüléken;
így szabályozott hatóanyag-leadású magokat kaptunk;
(iv) az osztályozott anyagot Collette Vactron készülék 75 1-es tartályában kevertettük és melegítettük, majd hozzáadtuk a (d) komponenst, és a kevertetést és melegítést addig folytattuk, míg homogén részecskék alakultak ki a kívánt, előre meghatározott szemcsemérettel, és több mint 80%-os kitermeléssel. Ez körülbelül 15 percet vett igénybe;
(v) a részecskéket eltávolítottuk a tartályból, és szi15 tálással összegyűjtöttük a 0,5-2 m-es részecskéket.
III. táblázat
Példa 9. 10. 11.
a) Morfin-szulfát (tömeg%) Β. P. 55,0 52,19 53,48
b) Hidrogénezett növényi olaj U. S. N. F. (tömeg%) 34,95 33,17 33,98
c) Polietilénglikol 6000 U. S. N. F. (tömeg%) 0,05 0,047 0,049
d) Hidrogénezett növényi olaj U. S. N. F. (tömeg%) 10,0 14,60 12,49
Kitermelés% 90,5 83,4 90,1
A 9., 10. és 11. példa, valamint a további 12. példa keretében az in vitro kioldódási arányt a módosított Ph. Eur. kosár-módszerrel, 100 fordulat/perc mellett 900 ml vizes pufferben (pH 6,5), mely 0,05 tömeg/térfogat% poliszorbát 80-at tartalmaz, 37 °C-on határoztuk meg. Minden termékből 6 mintát vettünk úgy, hogy minden minta 60 mg morfin-szulfátot tartalmazzon. A IV. táblázatban bemutatott adatok a hat minta átlagát képviselik.
12. példa
IV. táblázat Minták termékei
A mérés kezdete óta eltelt órák száma 9. 10. 11.
Kioldódott morfinsó %-ban
2 21 15 20
4 33 25 36
6 43 35 49
8 52 43 59
12 62 57 72
18 74 71 82
24 82 81 86
30 83 85 89
All. példa eljárását ismételtük, de annyiban módosítottuk, hogy az osztályozott részecskéket a Collette Vactron hideg tartályába vittük át, hozzáadtuk a (d) komponenst, összekevertük, köpenyfűtéssel fűtöttük, és a keverés közben mikrohullámmal kezeltük. Az in vivő kioldódási értéket a IVa. táblázatban adtuk meg, és az adatok azt mutatják, hogy bár a 11. és 12. példa szerinti termék összetétele azonos, az eltérő kezelés kö35 vetkeztében módosulnak a kioldódási értékek.
IVa. táblázat
A mérés kezdete óta eltelt órák száma A kioldódott morfin %-ban
2 15
4 24
6 30
8 36
12 46
18 57
24 65
30 71
A 9-12. példa szerint kapott részecskéket tisztított talkummal és magnézium-sztearáttal keményzselatinkapszulákba töltöttük úgy, hogy minden kapszula
60 mg morfin-szulfátot tartalmazzon. A kapszulákat nyitva, randomizált keresztezett farmakokinetikai vizsgálatnak vetettük alá. A vizsgálat részeként a betegek egy éjszakán át tartó éhezés után vagy egy, a találmány szerinti kapszulát vettek be, vagy egy 30 mg-os (napon60 ta kétszeri készítmény) MST CONTINUS® tablettát.
HU 220 075 Β
A folyadékfelvételt a beadástól számított 4 óra elmúltával nem korlátoztuk. A bevételtől számított 4 óra elteltével zsírszegény ebédet, 10 óra elteltével vacsorát adtunk, és 13,5 óra elteltével könnyű rövid étkezést biztosítottunk. Semmiféle más táplálékot nem engedélyez- 5 tünk, míg a beadástól számított 24 órás vérmintát le nem vettük. A vérmintákat az adagolás után 1; 1,5; 2;
2,5; 3; 3,5; 4; 5; 6; 9; 12; 18; 24; 36; 48 és 72 óra elteltével vettük le.
A kapszula farmakológiai vizsgálata 3,2-29,2 ng/ml 10 morfin értékű plazmacsúcsot adott 2 és 6 óra közötti idő (átlag) elmúltával a bevétel után, a fenti módon vett mintákból.
A 10. és 12. példa szerinti részecskékkel töltött kapszulák 11,9 ng/ml Cmax középértéket 4 órás t^ átlagérté- 15 két, illetve 9,2 ng/ml Cmax középértéket és 2,5 órás t^,^ átlagértéket adtak (az értékek az egyes C,^ és t^ értékek átlagát jelentik). Ezzel szemben az MST CONTINUSR tabletták Cmax és t^ értéke azoknál a betegeknél, akik ezt kapták, 10,6-11,4 ng/ml, illetve 2,0-2,5 óra volt. Úgy találtuk, hogy 24 óra elteltével a találmány szerinti készítményt kapott betegek plazmájában a morfinkoncentráció nagyobb volt, mint 12 óra elteltével azokéban, akik az MST CONTINUS® tablettát kapták.
A 9. példa szerinti részecskék farmakokinetikai vizsgálata - mely a morfin és a morfin-6-glukuronid mennyiségére irányult - azután, hogy az öt önkéntes 60 mg morfin-szulfátot tartalmazó kapszulát vett be éhgyomorra, az
V. táblázatban és az 1-6. ábrán feltüntetett eredményeket adta:
V. táblázat
Önkéntes M-6-G Cmm (ng/ml) M-Ó-Gt^h) W50 (h) M-6-G W50 (h) Morfin
1 147,7 5,0 7,54 8,18
2 83,8 3,5 5,69 4,24
3 73,48 6,0 11,97 8,45
4 72,8 5,0 7,02 5,99
5 82,5 3,5 6,75 6,67
Fő érték 92,0 - 7,79 6,71
sd 31,5 - 2,43 1,72
Átlag - 5,0 - -
Minimum 72,8 3,5 5,69 4,24
Maximum 147,7 6,0 11,97 8,45
A 7. ábra ezzel szemben azt a plazmaprofil-középér- 35 téket mutatja 9 egészséges önkéntes esetében, akik ismert mennyiségű morfin-szulfátot tartalmazó MST CONTINUS® készítményt kaptak hasonló kísérleti körülmények között. Az analitikai módszer is hasonló volt, mint a találmány szerinti készítmény esetében (eze- 40 két az értékeket az V. táblázatban és az 1-6. ábrán mutattuk be). Azt látjuk, hogy az MST CONTINUS® óra elteltével M-6-G és morfin esetében körülbelül 14 ng/ml, illetve 2 ng/ml plazmaközépértéket mutat: míg 24 óra elteltével a találmány szerinti készítmény 45 plazmaközépértéke 17,5 ng/ml M-6-G és 2,5 ng/ml morfin volt, mint azt a 6. ábra mutatja.
13. példa
A részecskéket úgy állítottuk elő, mint a 9-12. pél- 50 dában, de a következő komponensekből:
Morfin-szulfát tömeg% 55,0
Hidrogénezett növényi olaj 44,7
Polietilénglikol 6000 0,3. 55
A részecskékből mintákat kevertünk magnéziumsztearáttal és tisztított talkummal kétféle arányban (1 és 2) Y-Cone vagy tartálykeverő készülékben. A keverékekből 7,1 mm átmérőjű normál konkáv szerszámmal egybélyegzős F3 Manesty tablettázógépen tablettákat préseltünk. Az összetétel az egységdózisokban a következő volt:
VI. táblázat
Tabletta Komponens Mg/tabletta
1. 2.
Morfin-szulfát 60,00 60,00
Hidrogénezett növényi olaj 48,77 48,77
Polietilénglikol 0,33 0,33
Eddig összesen 109,1 109,1
Magnézium-sztearát 1,42 2,0
Tisztított talkum 2,18 3,0
Minden minta 60 mg morfin-szulfátot tartalmazott. A nem préselt részecskékből álló mintákból a kioldódást a módosított Ph. Eur. kosár-módszerrel mértük, amelyet már ismertettük. A tablettákból való kioldódás mérésére a Ph. Eur. kosár-módszert a Ph. Eur. lapátmódszerrel helyettesítettük. Az eredményeket a VII. táblázatban mutatjuk be:
HU 220 075 Β
VII. táblázat
A mérés kezdete óta eltelt órák száma Részecskék 1. tabletta 2. tabletta
Kioldódott morfin-szulfát %-ban
1 27 13 11
2 43 20 17
4 63 29 26
8 82 42 37
12 88 50 44
16 91 57 NR
24 93 65 NR
30 94 70 NR
36 95 74 NR
NR=nincs adat.
A fenti eredmények azt mutatják, hogy a tablettázási eljárás jelentős mértékben csökkenti a kioldódott hatóanyag-mennyiséget.
14. példa
Megismételtük a 13. példa szerinti eljárást, a következő változtatással:
A részecskéket a következő összetételben állítottuk
elő: tömeg%
Morfin-szulfát 55,0
Hidrogénezett növényi olaj 44,4
Polietilénglikol 0,6
Kétféle tablettát (3 és 4) állítottunk elő a részecskékből 7,1 mm átmérőjű konkáv szerszámmal. A komponensek egységdózisonként a következők voltak:
VIII. táblázat
Tabletta Komponens Mg/tabletta
3. 4.
Morfin-szulfát 60,00 60,00
Hidrogénezett növényi olaj 48,44 48,44
Polietilénglikol 6000 0,655 0,655
Eddig összesen 109,1 109,1
Poloxamer 188 - 5,0
Magnézium-sztearát 2,0 2,0
Tisztított talkum 3,0 3,0
A tabletták és a préselés nélküli szabad részecskékből (mindegyik minta 60 mg morfin-szulfátot tartalmaz) a kioldódást a fenti módon mértük. Az eredményeket a IX. táblázatban mutatjuk be.
IX. táblázat
A mérés kezdete óta eltelt órák száma Részecskék 3. tabletta 4. tabletta
Kioldódott morfin-szulfát %-ban
1 56 16 19
2 75 24 28
4 90 34 38
8 95 46 52
12 97 54 60
16 NR NR 67
24 NR NR 77
Az eredmények ismét azt mutatják, hogy a morfinszulfát kioldódási aránya drámai módon csökken, ha a részecskékből tablettát préselünk. A 3. és 4. tabletták kioldódási arányát összehasonlítva ugyancsak azt látjuk, hogy a kioldódási arányt módosítani lehet felületaktív anyag bekeverésével (ez esetben Poloxamer 188R) tablettázási segédanyagként. A felületaktív anyagot tartalmazó 4. tabletta kioldódási aránya nagyobb, mint a 3. tablettáé, melyben nincs ilyen anyag.

Claims (12)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Orálisan bevihető, hatóanyagként morfin-szulfátra számítva 10-500 mg morfint vagy gyógyászatilag elfogadható sóját, és a felszabadulást szabályozó anyagot tartalmazó szabályozott hatóanyag-felszabadulású multipartikulumokból préselt tabletta vagy azokkal megtöltött kapszula alakú egységadagolási forma, amelyben a 0,1-3,0 mm mérettartományba eső multipartikulumok az össz-szárazanyagra vonatkoztatva 10-60 tömeg% hatóanyagot, 90-40 tömeg% hidrofób, 35-150 °C olvadáspontú olvadóképes vivőanyagot vagy hígítóanyagot - amely hidrogénezett növényi olaj, hidrogénezett ricinusolaj, méhviasz, kamaubaviasz, mikrokristályos viasz vagy glicerin-monosztearát - és adott esetben 0,01-20 tömeg% hidrofil komponenst - amely vízben adott esetben oldódó, megolvasztható anyag vagy vízben adott esetben oldható szerves vagy szervetlen szemcsés anyag, előnyösen PEG, poloxamer, dikalciumfoszfát vagy laktóz - tartalmaznak.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti kapszula alakú egységadagolási forma, amely hidrofób, megolvasztható anyagként egy 35-150 °C olvadáspontú természetes vagy szintetikus viaszt vagy olajat tartalmaz, adott esetben a szokásos kapszulázási segédanyagokkal együtt.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti egységadagolási forma, amely morfin-szulfátra számítva 20, 30, 60, 90, 120, 150 vagy 200 mg morfint vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti egységadagolási alak, amely az össz-szárazanyagra vonatkoztatva 0,01-20 tömeg% felszabadulást meghatározó hidrofil komponensként egy vízoldható megolvasztható anyagot - előnyö8
    HU 220 075 Β sen polietilénglikolt - vagy adott esetben vízoldható szemcsés szerves vagy szervetlen anyagot, előnyösen dikalcium-foszfátot vagy laktózt tartalmaz.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti egységadagolási alak, amely az össz-szárazanyagra vonatkoztatva 0,01-1 tö- 5 meg% polietilénglikolt tartalmaz.
  6. 6. Eljárás az 1. igénypont szerinti orálisan bevihető, szabályozott hatóanyag-felszabadulású egységadagolási forma előállítására, azzal jellemezve, hogy
    i) az össz-szárazanyagra vonatkoztatva morfin-szulfát- 10 ra számítva 10-60 tömeg% szemcsés morfin vagy gyógyászatilag elfogadható morfinsó, 35=150 °Colvadáspontú hidrofób, megolvasztható vivőanyag vagy hígítóanyag, és adott esetben felszabadulást meghatározó komponensként hidrofil, vízoldható 15 megolvasztható anyag - amely lehet polialkilénglikol -, vagy adott esetben vízoldható szerves vagy szervetlen anyag keverékét melegítjük, és 40 °C feletti hőmérsékleten mechanikai megmunkálásnak vetjük alá, 20 ii) a megolvadás vagy meglágyulás következtében képződő aggregátumokat előnyösen lehűlés után aprítjuk, iii) méret szerinti osztályozást végzünk, és a
    0,1-3,0 mm-es, előnyösen 0,25-2,0 mm-es részecs- 25 kenagyságú középfrakciót elválasztjuk, majd iv) kívánt esetben az osztályozott középfrakcióval folytatjuk a mechanikai megmunkálást - az össz-szárazanyagra vonatkoztatva - 5-20 tömeg% vivőanyag vagy hígítóanyag hozzáadásával, és adott esetben 30
    v) az iii) és lehetséges esetben az ii) lépést megismételjük, majd a kapott multipartikulumok 0,1-3,0 mm-es, előnyösen
    0,25-2,0 mm-es középffakcióját kiszitáljuk, hűtjük vagy lehűlni hagyjuk, és a kívánt alakú adagolási egységgé formulázzuk.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a melegítést legalább részben mikrohullámú hőátadással biztosítjuk.
  8. 8. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy fűtőköpennyel és/vagy a keverőberendezés alkatrészei útján biztosítunk melegítést.
  9. 9. A 6. igénypont szerinti eljárás a 2. igénypont szerinti kapszulák előállítására, azzal jellemezve, hogy hidrofób megolvasztható vivőanyagként vagy hígítóanyagként hidrogénezett növényi olajat, hidrogénezett ricinusolajat, méhviaszt, kamaubaviaszt, mikrokristályos viaszt vagy glicerin-monosztearátot alkalmazunk.
  10. 10. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy adott esetben vízoldható, megolvasztható anyagként vagy vízoldható szerves szemcsés anyagként 1000-20 000 molekulatömegű polietilénglikolt vagy poloxamert adagolunk.
  11. 11. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a megolvasztható vivőanyagot vagy hígítóanyagot szakaszosan adagoljuk.
  12. 12. A 6. igénypont szerinti eljárás az 1. igénypont szerinti tabletták vagy kapszulák előállítására, azzal jellemezve, hogy szferonizált, előnyösen mikrokristályos cellulózzal szferonizált hatóanyagot alkalmazunk.
HU9402007A 1993-07-01 1994-07-01 Hosszan tartó hatóanyag-leadású morfintartalmú gyógyszerkészítmények és eljárás ezek előállítására HU220075B (hu)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8624893A 1993-07-01 1993-07-01
GB9315467A GB2281204A (en) 1993-07-27 1993-07-27 Sustained release morphine compositions
US13350393A 1993-10-07 1993-10-07
GB9324045A GB2284760B (en) 1993-11-23 1993-11-23 A method of preparing pharmaceutical compositions by melt pelletisation
GB9403922A GB2288117A (en) 1994-03-01 1994-03-01 Sustained release morphine
GB9404928A GB2287880A (en) 1994-03-14 1994-03-14 Production of sustained release compositions

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9402007D0 HU9402007D0 (en) 1994-09-28
HUT70938A HUT70938A (en) 1995-11-28
HU220075B true HU220075B (hu) 2001-10-28

Family

ID=27547204

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9402007A HU220075B (hu) 1993-07-01 1994-07-01 Hosszan tartó hatóanyag-leadású morfintartalmú gyógyszerkészítmények és eljárás ezek előállítására

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0636370B2 (hu)
JP (1) JP3647897B2 (hu)
KR (1) KR100365572B1 (hu)
AT (1) ATE172376T1 (hu)
AU (2) AU6610594A (hu)
CA (1) CA2127166C (hu)
CZ (1) CZ287918B6 (hu)
DE (1) DE69414046T3 (hu)
DK (1) DK0636370T4 (hu)
ES (1) ES2124372T5 (hu)
FI (1) FI114285B (hu)
HU (1) HU220075B (hu)
IL (1) IL109944A (hu)
NO (1) NO306449B1 (hu)
PL (1) PL179282B1 (hu)
SG (1) SG50706A1 (hu)
SK (1) SK280534B6 (hu)

Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5478577A (en) * 1993-11-23 1995-12-26 Euroceltique, S.A. Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level
GB2284760B (en) * 1993-11-23 1998-06-24 Euro Celtique Sa A method of preparing pharmaceutical compositions by melt pelletisation
US5958459A (en) * 1991-12-24 1999-09-28 Purdue Pharma L.P. Opioid formulations having extended controlled released
AU735113C (en) * 1991-12-24 2007-06-14 Mundipharma Medical Gmbh Opioid formulations for treating pain
US5968551A (en) 1991-12-24 1999-10-19 Purdue Pharma L.P. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
IL109460A (en) 1993-05-10 1998-03-10 Euro Celtique Sa Controlled release formulation comprising tramadol
US7740881B1 (en) 1993-07-01 2010-06-22 Purdue Pharma Lp Method of treating humans with opioid formulations having extended controlled release
IL110014A (en) 1993-07-01 1999-11-30 Euro Celtique Sa Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics
US5879705A (en) 1993-07-27 1999-03-09 Euro-Celtique S.A. Sustained release compositions of morphine and a method of preparing pharmaceutical compositions
US5891471A (en) 1993-11-23 1999-04-06 Euro-Celtique, S.A. Pharmaceutical multiparticulates
KR100354702B1 (ko) 1993-11-23 2002-12-28 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 약학조성물의제조방법및서방형조성물
US5843480A (en) 1994-03-14 1998-12-01 Euro-Celtique, S.A. Controlled release diamorphine formulation
GB9422154D0 (en) 1994-11-03 1994-12-21 Euro Celtique Sa Pharmaceutical compositions and method of producing the same
US5965161A (en) 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
GB9519363D0 (en) * 1995-09-22 1995-11-22 Euro Celtique Sa Pharmaceutical formulation
DE19732903A1 (de) 1997-07-30 1999-02-04 Falk Pharma Gmbh Pellet-Formulierung zur Behandlung des Intestinaltraktes
US6066339A (en) * 1997-10-17 2000-05-23 Elan Corporation, Plc Oral morphine multiparticulate formulation
RS50070B (sr) * 1997-12-22 2009-01-22 Euro-Celtique S.A., Oralni dozni oblik sa kombinacijom opijatnog agonista i antagonista
US8524277B2 (en) 1998-03-06 2013-09-03 Alza Corporation Extended release dosage form
US6806294B2 (en) 1998-10-15 2004-10-19 Euro-Celtique S.A. Opioid analgesic
DE19918325A1 (de) 1999-04-22 2000-10-26 Euro Celtique Sa Verfahren zur Herstellung von Arzneiformen mit regulierter Wirkstofffreisetzung mittels Extrusion
CA2389235C (en) 1999-10-29 2007-07-17 Euro-Celtique, S.A. Controlled release hydrocodone formulations
US10179130B2 (en) 1999-10-29 2019-01-15 Purdue Pharma L.P. Controlled release hydrocodone formulations
EP2283829A1 (en) 2000-10-30 2011-02-16 Euro-Celtique S.A. Controlled release hydrocodone formulations
US20110104214A1 (en) 2004-04-15 2011-05-05 Purdue Pharma L.P. Once-a-day oxycodone formulations
UA81224C2 (uk) 2001-05-02 2007-12-25 Euro Celtic S A Дозована форма оксикодону та її застосування
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
EP1551402A4 (en) * 2002-09-23 2009-05-27 Verion Inc PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS NOT INDUCING ABUSE
US8487002B2 (en) 2002-10-25 2013-07-16 Paladin Labs Inc. Controlled-release compositions
TWI319713B (en) 2002-10-25 2010-01-21 Sustained-release tramadol formulations with 24-hour efficacy
DE102004032051A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
US8075872B2 (en) 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
JP2009507047A (ja) 2005-09-09 2009-02-19 ラボファーム インコーポレイテッド 持続性薬物放出組成物
DE102007011485A1 (de) 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
NZ586792A (en) 2008-01-25 2012-09-28 Gruenenthal Chemie Tamper resistant controlled release pharmaceutical tablets form having convex and concave surfaces
US9226907B2 (en) 2008-02-01 2016-01-05 Abbvie Inc. Extended release hydrocodone acetaminophen and related methods and uses thereof
BRPI0912014A2 (pt) 2008-05-09 2019-03-06 Grünenthal GmbH processo para a preparação de uma formulação em pó intermediária e uma forma de dosagem sólida final sob uso de uma etapa de congelamento por atomização
US8865688B2 (en) 2008-10-03 2014-10-21 Dr. Falk Pharma Gmbh Compositions and methods for treatment of bowel diseases with granulated mesalamine
ES2718688T3 (es) 2009-07-22 2019-07-03 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificación resistente a la manipulación para opioides sensibles a la oxidación
CA2765971C (en) 2009-07-22 2017-08-22 Gruenenthal Gmbh Hot-melt extruded controlled release dosage form
ES2675316T3 (es) 2010-08-04 2018-07-10 Grünenthal GmbH Dosificación farmacéutica que comprende 6'-fluoro-(n-metil- o n,n-dimetil-)-4-fenil-4',9'-dihidro-3'h-espiro[ciclohexano-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina para el tratamiento del dolor neuropático
PE20131102A1 (es) 2010-09-02 2013-10-12 Gruenenthal Chemie Forma de dosificacion resistente a manipulacion que comprende una sal inorganica
NZ608865A (en) 2010-09-02 2015-03-27 Gruenenthal Chemie Tamper resistant dosage form comprising an anionic polymer
SI2736497T1 (sl) 2011-07-29 2017-12-29 Gruenenthal Gmbh Tableta, odporna proti zlorabi, ki zagotavlja takojšnje sproščanje zdravila
EP2736495B1 (en) 2011-07-29 2017-08-23 Grünenthal GmbH Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
JP6117249B2 (ja) 2012-02-28 2017-04-19 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 薬理学的に活性な化合物および陰イオン性ポリマーを含むタンパーレジスタント剤形
JP6282261B2 (ja) 2012-04-18 2018-02-21 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 不正使用防止および過量放出防止医薬剤形
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
AR096439A1 (es) 2013-05-29 2015-12-30 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificación resistente al uso indebido que contiene una o más partículas
MX371432B (es) 2013-05-29 2020-01-30 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente al uso indebido que contiene una o mas particulas.
JP6449871B2 (ja) 2013-07-12 2019-01-09 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング エチレン−酢酸ビニルポリマーを含有する改変防止剤形
WO2015078891A1 (en) 2013-11-26 2015-06-04 Farmaceutici Formenti S.P.A. Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of cryo-milling
EP3142646A1 (en) 2014-05-12 2017-03-22 Grünenthal GmbH Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol
JP2017516789A (ja) 2014-05-26 2017-06-22 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング エタノール過量放出に対して防護されている多粒子
BR112017021475A2 (pt) 2015-04-24 2018-07-10 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem resistente à adulteração (tamper) com liberação imediata e resistência contra extração de solvente
JP2018526414A (ja) 2015-09-10 2018-09-13 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 乱用抑止性の即放性製剤を用いた経口過剰摂取に対する保護
DE102016014603A1 (de) 2016-06-30 2018-01-04 Thomas Herkenroth Synthetisches Ayahuasca
KR102316588B1 (ko) * 2021-06-24 2021-10-21 이채훈 화장료 조성물의 제조 방법

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4443428A (en) * 1982-06-21 1984-04-17 Euroceltique, S.A. Extended action controlled release compositions
EP0249347B1 (en) † 1986-06-10 1994-06-29 Euroceltique S.A. Controlled release dihydrocodeine composition
US4861598A (en) * 1986-07-18 1989-08-29 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
GB8626098D0 (en) † 1986-10-31 1986-12-03 Euro Celtique Sa Controlled release hydromorphone composition
CA2007181C (en) 1989-01-06 1998-11-24 Angelo Mario Morella Sustained release pharmaceutical composition
WO1992001446A1 (en) * 1990-07-20 1992-02-06 Aps Research Limited Sustained-release formulations
SE9003296L (sv) † 1990-10-16 1992-04-17 Kabi Pharmacia Ab Foerfarande foer att formulera laekemedel
SE9200858L (sv) * 1992-03-20 1993-09-21 Kabi Pharmacia Ab Metod för framställning av pellets med fördröjd frisättning
SE9202250D0 (sv) † 1992-07-29 1992-07-29 Gacell Lab Ab Controlled release morphine preparation
SE9301057L (sv) † 1993-03-30 1994-10-01 Pharmacia Ab Beredning med kontrollerad frisättning

Also Published As

Publication number Publication date
SG50706A1 (en) 1998-07-20
FI943141A0 (fi) 1994-06-30
FI114285B (fi) 2004-09-30
HUT70938A (en) 1995-11-28
DE69414046D1 (de) 1998-11-26
JPH07149648A (ja) 1995-06-13
AU722358B2 (en) 2000-07-27
DK0636370T3 (da) 1999-06-28
NO306449B1 (no) 1999-11-08
EP0636370A1 (en) 1995-02-01
ES2124372T5 (es) 2004-07-16
HU9402007D0 (en) 1994-09-28
CZ287918B6 (cs) 2001-03-14
CZ155094A3 (en) 1995-01-18
JP3647897B2 (ja) 2005-05-18
KR100365572B1 (ko) 2003-07-02
AU6610594A (en) 1995-01-12
NO942470L (no) 1995-01-02
DE69414046T3 (de) 2004-08-26
PL179282B1 (pl) 2000-08-31
SK76394A3 (en) 1995-08-09
SK280534B6 (sk) 2000-03-13
CA2127166C (en) 2006-03-14
IL109944A (en) 1998-12-06
DE69414046T2 (de) 1999-04-22
PL304062A1 (en) 1995-01-09
CA2127166A1 (en) 1995-01-02
DK0636370T4 (da) 2004-04-19
EP0636370B2 (en) 2004-01-02
ATE172376T1 (de) 1998-11-15
AU5299598A (en) 1998-03-26
ES2124372T3 (es) 1999-02-01
FI943141A (fi) 1995-01-02
KR950002762A (ko) 1995-02-16
NO942470D0 (no) 1994-06-30
EP0636370B1 (en) 1998-10-21
IL109944A0 (en) 1994-10-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU220075B (hu) Hosszan tartó hatóanyag-leadású morfintartalmú gyógyszerkészítmények és eljárás ezek előállítására
US5879705A (en) Sustained release compositions of morphine and a method of preparing pharmaceutical compositions
JP3045924B2 (ja) 放出が調整された経口薬剤調合物
US5843480A (en) Controlled release diamorphine formulation
DE20220415U1 (de) Tamsulosin-Tabletten
GB2284760A (en) Sustained release morphine compositions
US6365196B1 (en) Controlled release solid dosage forms of lithium carbonate
NZ260883A (en) Oral sustained-release medicaments containing morphine
KR20000069356A (ko) 급속방출식 약물전달 제형
CN1230154C (zh) 缓释组合物及制备药用组合物的方法
BG62316B1 (bg) фармацевтични форми с постоянно освобождаване и метод за получаването им
GB2288117A (en) Sustained release morphine
PL177332B1 (pl) Preparat farmaceutyczny o kontrolowanym uwalnianiu i sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego o kontrolowanym uwalnianiu
BG99078A (en) Preparation having controllable release