PL179282B1 - Doustny preparat do spowolnionego uwalniania morfinyi sposób wytwarzania multiczastek o spowolnionym uwalnianiu morfiny PL PL PL PL - Google Patents

Doustny preparat do spowolnionego uwalniania morfinyi sposób wytwarzania multiczastek o spowolnionym uwalnianiu morfiny PL PL PL PL

Info

Publication number
PL179282B1
PL179282B1 PL94304062A PL30406294A PL179282B1 PL 179282 B1 PL179282 B1 PL 179282B1 PL 94304062 A PL94304062 A PL 94304062A PL 30406294 A PL30406294 A PL 30406294A PL 179282 B1 PL179282 B1 PL 179282B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
morphine
hours
release
weight
substance
Prior art date
Application number
PL94304062A
Other languages
English (en)
Other versions
PL304062A1 (en
Inventor
Joanne Heafield
Trevor J Knott
Stewart T Leslie
Sandra T A Malkowska
Ronald B Miller
Derek A Prater
Kevin J Smith
Mark Chasin
Paul Goldenheim
Benjamin Oshlack
Frank Pedi Jr
Richard Sackler
Robert Kaiko
Original Assignee
Euro Celtique Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27547204&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL179282(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB9315467A external-priority patent/GB2281204A/en
Priority claimed from GB9324045A external-priority patent/GB2284760B/en
Priority claimed from GB9403922A external-priority patent/GB2288117A/en
Priority claimed from GB9404928A external-priority patent/GB2287880A/en
Application filed by Euro Celtique Sa filed Critical Euro Celtique Sa
Publication of PL304062A1 publication Critical patent/PL304062A1/xx
Publication of PL179282B1 publication Critical patent/PL179282B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)

Abstract

1. Doustny preparat do spowolnionego uwalniania morfiny, majacy postac tabletki lub kapsulki, zawie- rajacej morfine lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól jako skladnik aktywny w ilosci od 10 do 500 mg morfiny na jednostke dawkowania, w przeliczeniu na siarczan morfiny, znamienny tym, ze tabletki lub kapsulki zawie- raja multiczastki, zawierajace 10-60% wagowych morfiny i substancje kontrolujaca uwalnianie i szybkosc uwal- niania morfiny jest taka, ze szczytowe stezenie morfiny w osoczu wystepuje po od 1,0 do 6 godzin po podaniu a stezenie morfiny w osoczu zapewniajace usmierzenie bólu utrzymuje sie przez co najmniej 24 godziny. 12. Sposób wytwarzania multiczastek do doustnego preparatu o spowolnionym uwalnianiu morfiny, za- wierajacych morfine lub jej dopuszczalna farmaceutycznie sól, znamienny tym, ze: (a) uciera sie przez obróbke mechaniczna w mieszalniku szybkoobrotowym, w temperaturze powyzej 40°C, mieszanine morfiny lub jej dopuszczalnej farmaceutycznie soli w postaci rozdrobnionej w ilosci 10 do 60% wagowych lacznej masy skladników, z rozdrobnionym hydrofobowym latwotopliwym nosnikiem lub roz- cienczalnikiem o temperaturze topnienia od 35°C do 150°C i ewentualnie substancja kontrolujaca uwalnianie, bedaca rozpuszczalna w wodzie substancja topliwa lub rozdrobniona rozpuszczalna lub nierozpuszczalna w wo- dzie, organiczna lub nieorganiczna substancja, w ilosci od 0,01 do 20% wagowych lacznej masy skladników, z taka predkoscia i takim wkladem energii aby nosnik lub rozcienczalnik topil sie lub miekl, przy dostarczaniu ciepla, co najmniej czesciowo za pomoca promieniowania mikrofalowego, otrzymujac aglomeraty; (b) kruszy sie aglomeraty otrzymane w etapie (a), otrzymujac czastki o kontrolowanym uwalnianiu; i ewentualnie (c) kontynuuje sie obróbke mechaniczna w mieszalniku z dodatkiem niewielkiej ilosci od 5 do 20% wago- wych lacznej masy skladników nosnika lub rozcienczalnika; i ewentualnie (d) powtarza sie etap (c) i ewentualnie (b) raz lub kilka razy. PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest doustny preparat do spowolnionego uwalniania morfiny i sposób wytwarzania multicząstek do doustnego preparatu o spowolnionym uwalnianiu morfiny.
Preparat ma postać jednostek dawkowanych, tabletek lub kapsułek, zawierających morfinę lub jej dopuszczalną farmaceutycznie sól jako składnik aktywny.
Sposób wytwarzania multicząstek według wynalazku zapewnia szczególnie wysoką wydajność multicząstek, przy czym multicząstki mają średnicę od 0,1 do 3,0 mm.
Morfina jest opioidowym środkiem przeciwbólowym, stosowanym w przypadku bólu, szczególnie bólu umiarkowanego i silnego. Preparaty zawierające morfinę w postaci do spowolnionego uwalniania są dostępne obecnie jako tzw. preparaty „dwa razy dziennie”, to jest o aktywności dwunastogodzinnej lub dłuższej, wymagającej podawania dwa razy dziennie.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest doustny preparat do spowolnionego uwalniania morfiny, mający postać tabletki lub kapsułki, zawierającej morfinę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól jako składnik aktywny w ilości od 10 do 500 mg morfiny na jednostkę dawkowania, w przeliczeniu na siarczan morfiny, charakteryzujący się tym, że tabletki lub kapsułki zawierają multicząstki, zawierające 10-60% wagowych morfiny i substancję kontrolującą uwalnianie i szybkość uwalniania morfiny jest taka, że szczytowe stężenie morfiny w osoczu występuje po od 1,0 do 6 godzin po podaniu (tmax), korzystnie po od 1,0 do 3,5 godziny po podaniu, a stężenie morfiny w osoczu zapewniające uśmierzenie bólu utrzymuje się przez co najmniej 24 godziny.
Preparat według wynalazku ma postać dawek jednostkowych, to jest tabletek lub kapsułek.
Gdy morfinę podaje się w postaci siarczanu, a osocze analizuje metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej, szczytowy poziom morfiny w osoczu (na 1 ml osocza) wynosi
179 282 korzystnie od 0,5 x 10-7 do 7,5 x 10‘7 razy ilość siarczanu morfiny podawanego doustnie. Przy podawaniu morfiny w postaci zasady lub soli innej niż siarczan korzystny stosunek podawanego .leku do ilości w osoczu powinien zostać zmieniony w zależności od masy cząsteczkowej zasady lub soli.
Dawka jednostkowa według wynalazku powinna zawierać dość morfiny lub jej soli, aby zachowywać aktywność terapeutyczną przez co najmniej 24 godziny. Rzeczywista ilość morfiny lub soli w danej postaci dawki będzie oczywiście zależała od wielu zmiennych czynników, w tym (i) liczby dawek jakie zamierza się podawać jednorazowo oraz (ii) łącznej zamierzanej wielkości dawki dla danego pacjenta. Dogodnie jednak dawki jednostkowe będą zawierały od 10 do 500 mg morfiny (w przeliczeniu na siarczan), a więc typowe dawki zawierają 20, 30,60, 90,120, 150 i 200 mg morfiny (obliczonej jak powyżej).
Stwierdzono, że w grupie np. 5 zdrowych ochotników takie dawki jednostkowe podawane na czczo dały medianę wartości tmax od 1 do 4,25 godziny.
Korzystny preparat jest taki, że okres czasu W50, od osiągnięcia przez stężenie w osoczu wartości 50% stężenia szczytowego do spadku ponownie do 50% stężenia szczytowego, wynosi dla metabolitu 6-glukuronidu morfiny od 4 do 12 godzin. 6-Glukoronid morfiny (dalej M-6-G) jest znanym metabolitem morfiny i sam ma silne właściwości przeciwbólowe co najmniej porównywalne z właściwościami morfiny.
Preparat według wynalazku wykazuje tmax dla M-6-G w zakresie od 1 do 6,5 godziny, korzystnie od 3 do 6,5 godziny, a jeszcze korzystnie od 3,5 do 6 godzin.
Okazało się, że preparaty według wynalazku charakteryzujące się wartości W50 dla M-6-G z podanego zakresu mają podobną wartość W50 dla morfiny.
Tak więc korzystny preparat jest taki, że okres czasu W50, od osiągnięcia przez stężenie w osoczu wartości 50% stężenia szczytowego do spadku ponownie do 50% stężenia szczytowego, wynosi dla morfiny od 4 do 12 godzin.
Korzystne wartości W50 dla M-6-G i morfiny mieszczą się w zakresie od około 5,5 do 12, od 5,5 do 11 lub nawet 6 do 10 godzin.
Wartości Cmax dla preparatu według wynalazku zależą od dawki. Np. korzystna odmiana, zawierająca 60 mg siarczanu morfin, przy podawaniu w pojedynczej dawce charakteryzuje się wartością Cmax dla M-6-G od 65 ng/ml do 150 ng/ml. Inna taka korzystna odmiana charakteryzuje się wartością Cmax dla morfiny w zakresie od 7,5 do 20 ng/ml.
Opisana tu korzystna odmiana jest preparatem, który podawany 5 ochotnikom na czczo pozwolił osiągnąć wartość W50 dla morfiny i M-6-G w zakresie od 5,5 do 12 godzin.
Stwierdzono, że w grupie np. 5 zdrowych ochotników takie dawki jednostkowe według jednej z odmian podawane na czczo dały medianę wartości tmax dla M-6-G od 3,5 do 6 godzin, np. od 4 do 6,0 godziny, i dla morfiny od 2,5 do 5 godzin.
Dla osiągnięcia pożądanego czasu szczytowego poziomu morfiny i M-6-G w osoczu i zapewnienia skutecznej aktywności przez okres co najmniej 24 godzin, charakterystyka uwalniania in vitro z preparatu (przy pomiarze metodą koszyczkową według Farmakopei Europejskiej przy 100 obrotach na minutę w 900 ml wodnego roztworu buforowego (pH 6,5) zawierającego 0,05% Polisorbatu 80 (w temperaturze 37°C) jest taka jak poniżej:
Godziny od początku testu % uwolnionej morfiny (soli)
odpowiedni korzystny
2 5-30 5-20
4 15-50 15-35
6 20-60 20-45
12 35-75 40-70
18 45-100 50-80
24 55-100 60-100
179 282
Polysorbate 80 jest mieszaniną produktów częściowej ekstryfikacji sorbitolu i jego bezwodników, skopolimeryzowanych z ok. 20 molami tlenku etylenu na każdy mol sorbitolu i jego bezwodników, z kwasem oleinowym. Głównym składnikiem mieszaniny jest monooleinian polioksyetyleno-20-sorbitanu.
Na rysunku:
fig. od 1 do 5 przedstawiają profile w osoczu morfiny i M-6-G u każdego z 5 ochotników po podaniu im kompozycji według wynalazku;
fig. 6 przedstawia średnie profile w osoczu morfiny i M-6-G w oparciu o wyniki przedstawione na fig. od 1 do 5;
fig. 7 przedstawia średnie profile w osoczu morfiny i M-6-G w oparciu o wyniki dla znanej kompozycji do kontrolowanego uwalniania morfiny u dziewięciu ochotników.
Preparat według wynalazku może przybierać postać tabletek łub kapsułek zawierających multicząstki. Zwykle preparat zawiera składnik aktywny (morfinę lub jej sól) wraz z rozcieńczalnikiem, który modyfikuje uwalnianie składnika aktywnego.
Korzystna postać dawki jednostkowej według wynalazku jest kapsułką wypełnioną muIticząstkami złożonymi ze składnika aktywnego, hydrofobowego łatwotopliwego nośnika lub rozcieńczalnika i ewentualnie hydrofilowego modyfikatora uwalniania. W szczególności multicząstki korzystnie jest wytwarzać w procesie polegającym na wytworzeniu mieszaniny suchych składników aktywnych i łatwotopliwych substancji kontrolujących uwalnianie, następnie ucieraniu mieszaniny w mieszalniku szybkoobrotowym z prędkością i takim dostarczaniem energii, aby łatwotopliwa substancja topiła się lub miękła tworząc multicząstki ze składnikiem aktywnym. Powstałe multicząstki przesiewa się i ochładza otrzymując multicząstki o rozmiarach z zakresu od 0,1 do 3,0 mm, korzystnie od 0,25 do 2,0 mm. Poniżej opisano korzystny nowy sposób tego rodzaju nadający się do procesu przemysłowego wytwarzania dawek jednostkowych zawierających morfinę lub inne aktywne substancje.
Przy stosowaniu takiej techniki przetwarzania w celu łatwiejszego osiągnięcia pożądanych charakterystyk uwalniania (in vivo i in vitro, jak podano wyżej) kompozycja powinna, jak ustalono, zawierać dwa zasadnicze składniki:
(a) składnik aktywny (morfinę lub jej sól), oraz (b) hydrofobowy łatwotopliwy nośnik lub rozcieńczalnik i ewentualnie (c) składnik kontrolujący uwalnianie złożony z łatwotopliwej rozpuszczalnej w wodzie substancji lub rozdrobnionej rozpuszczalnej lub nierozpuszczalnej w wodzie, organicznej lub nieorganicznej substancji.
Całkowita ilość składnika aktywnego w kompozycji może się zmieniać w szerokim zakresie, na przykład od 10 do 60% wagowych.
Hydrofobowy łatwotopliwy składnik (b) powinien być substancją hydrofobową taką jak naturalny lub syntetyczny wosk łub olej, na przykład uwodorniony olej roślinny lub uwodorniony olej rycynowy, i dogodnie ma temperaturę topnienia od 35 do 100°C, korzystnie 45 do 90°C.
Składnik modyfikujący uwalnianie (c), gdy jest łatwotopliwą substancją rozpuszczalną w wodzie, jest dogodnie poli(glikolem etylenowym), a gdy jest substancją rozdrobnioną, jest dogodnie farmaceutycznie dopuszczalną substancją, taką jak fosforan diwapniowy lub laktoza.
Wprowadzanie niewielkiej ilości morfiny, na przykład od 10 do 30% wagowych, prowadzi do stosowania niewielkich ilości składnika modyfikującego uwalnianie, np. od 5 do 15% wagowych poli(glikolu etylenowego) 6000, w celu osiągnięcia zadowalającej szybkości uwalniania in vitro. Przy wyższej zawartości leku, np. od 40 do 60% wagowych, zaskakująca jest konieczność stosowania jedynie niewielkiej ilości poli(glikolu etylenowego), np. od 0,01 do 1% wagowych w celu zmodyfikowania szybkości uwalniania in vitro.
Alternatywnie morfinę (lub jej sól) można umieścić (metodą np. suchej lub mokrej granulacji lub mieszania) w mieszaninie do kontrolowanego uwalniania utworzonej ze składników innych niż łatwotopliwe. Odpowiednie substancje nadające się do wprowadzania do struktury do kontrolowanego uwalniania obejmująnp.:
179 282 (a) polimery hydrofitowe lub hydrofobowe, takie jak żywice, etery celulozowe, pochodne białek, nylon, żywice akrylowe, kwas polimlekowy, poli(chlorek winylu), skrobie, poliwinylopirolidony, ftalan octanu celulozy. Spośród tych polimerów korzystne są etery celulozy, szczególnie podstawione, takie jak alkilocelulozy (np. etyloceluloza), C]-C6-hydroksyalkilocelulozy (np. hydroksypropyloceluloza i szczególnie hydroksyetyloceluloza) oraz żywice akrylowe (np. metakrylany takie jak kopolimery kwasu metakrylowego). Struktura do kontrolowanego uwalniania może zawierać dogodnie od 1 do 80% (wagowych) polimeru hydrofitowego lub hydrofobowego.
(b) ulegające trawieniu długołańcuchowe (C8-C50, a szczególnie C8-C40), podstawione lub niepodstawione węglowodory, takie jak kwasy tłuszczowe, uwodornione oleje roślinne takie jak Cutina (znak handlowy), alkohole tłuszczowe (takie jak alkohol laurylowy, miry stylowy, stearylowy, cetylowy lub korzystnie cetostearylowy), estry glicerynowe kwasów tłuszczowych, np. oleje mineralne i woski z monostearynianu gliceryny (jak wosk pszczeli, wosk glicerynowy, wosk rycynowy lub wosk kamauba). Korzystne są węglowodory o temperaturze topnienia od 25 do 90°C. Spośród takich długołańcuchowych węglowodorów korzystne są tłuszczowe (alifatyczne) alkohole. Struktura może zawierać do 60% (wagowych) co najmniej jednego ulegającego trawieniu długołańcuchowego węglowodoru.
(c) poli(glikole alkilenowe). Struktura może zawierać do 60% (wagowych) co najmniej jednego poli(glikolu alkilenowego).
Odpowiednia struktura zawiera jeden lub kilka eterów celulozowych lub żywic akrylowych, jeden lub kilka alkoholi C12-C36, korzystnie C14-C22-alifatycznych i/lub jeden lub kilka uwodornionych olei roślinnych.
Szczególnie odpowiednia struktura zawiera jeden lub kilka alkiloceluloz, jeden lub kilka alkoholi C12-C36, korzystnie C14-C22-alifatycznych i ewentualnie jeden lub kilka poli(glikoli alkilenowych).
Korzystnie struktura zawiera od 0,5 do 60%, szczególnie od 1 do 50% (wagowych) eteru celulozowego.
Akrylowa żywica jest korzystnie metakryłanem, takim jak kopolimer kwasu akrylowego USNF typu A (Eudragit L, znak handlowy), typu B (Eudragit S, znak handlowy), typu C (Eudragit L 100-55, znak handlowy), Eudragit NE 3 OD, Eudragit E, Eudragit RL i Eudragit RS. Korzystnie struktura zawiera od 0,5 do 60% wagowych, korzystnie od 1 do 50% wagowych, żywicy akrylowej.
Pod nieobecność poli(glikolu alkilenowego) struktura zawiera od 1 do 40%, szczególnie od 2 do 36% wagowych alkoholu alifatycznego. Gdy poli(glikol alkilenowy) jest zawarty w dawce doustnej, połączona masa alkoholu alifatycznego i poli(glikolu alkilenowego) stanowi korzystnie od 2 do 40%, szczególnie od 2 do 36% (wagowych) struktury.
Poli(glikol alkilenowy) może być np. poli(glikolem propylenowym) lub korzystnie poli(glikolem etylenowym). Liczbowo średnia masa cząsteczkowa co najmniej jednego poli(glikolu etylenowego) korzystnie wynosi od 200 do 15000, a szczególnie od 400 do 12000. Strukturę do kontrolowanego uwalniania morfiny można z łatwością wytworzyć dyspergując składnik aktywny w układzie do kontrolowanego uwalniania w konwencjonalny sposób, np. przez granulację w stopie, granulację na mokro, suche mieszanie, suchą granulację lub współstrącanie.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania multicząstek do doustnego preparatu o przedłużonym uwalnianiu morfiny, zawierających morfinę lub jej dopuszczalną farmaceutycznie sól, polegający na tym, że:
(a) uciera się przez obróbkę mechaniczną w mieszalniku szybkoobrotowym, w temperaturze powyżej 40°C, mieszaninę morfiny lub jej dopuszczalnej farmaceutycznie soli w postaci rozdrobnionej w ilości 10 do 60% wagowych łącznej masy składników, z rozdrobnionym hydrofobowym łatwotopliwym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem o temperaturze topnienia od 35°C do 150°C i ewentualnie substancją kontrolującą uwalnianie, będącą rozpuszczalną w wodzie substancją topliwą lub rozdrobnioną rozpuszczalną lub nierozpuszczalną w wodzie,
179 282 organiczną lub nieorganiczną substancją w ilości od 0,01 do 20% wagowych łącznej masy składników, z taką prędkością i takim wkładem energii aby nośnik lub rozcieńczalnik topił się lub miękł, przy dostarczaniu ciepła, co najmniej częściowo za pomocą promieniowania mikrofalowego, otrzymując aglomeraty;
(b) kruszy się aglomeraty otrzymane w etapie (a), otrzymując cząstki o kontrolowanym uwalnianiu; i ewentualnie (c) kontynuuje się obróbkę mechaniczną w mieszalniku z dodatkiem niewielkiej ilości od 5 do 20% wagowych łącznej masy składników nośnika lub rozcieńczalnika; i ewentualnie (d) powtarza się etap (c) i ewentualnie (b) raz lub kilka razy.
W procesie tym otrzymać ze znaczą wydajnością (ponad 80%) multicząstki o żądanym zakresie rozmiarów i żądanej szybkości uwalniania in vitro, jednorodności szybkości uwalniania, przy jednoczesnym, wczesnym osiąganiu wysokiego poziomu w osoczu przy aktywności trwającej 24 godziny.
Powstałe multicząstki można przesiać w celu usunięcia składników o zbyt dużych lub małych wymiarach, a następnie umieścić w porcjach jednostkowych, np. w kapsułkach z twardej żelatyny zawierających wymaganą dawkę aktywnej substancji.
Korzystnie siarczan morfiny stosuje się w ilości wynikającej z jego ilości w multicząstkach zawierających od 10 do 60%, a szczególnie od około 45 do około 60% wagowych składnika aktywnego w przypadku wysokiej dawki i od 10 do 45% w przypadku niskiej dawki.
W sposobie według wynalazku całość leku dodaje się w etapie (a) wraz z większą częścią hydrofobowego łatwotopliwej substancji do kontrolowanego uwalniania. Ilość substancji łatwotopliwej dodawanej w etapie (a) wynosi od 25 do 45% wagowych względem całości składników dodawanych w całym procesie, a korzystnie od 30 do 40%.
W etapie (c) ilość dodawanej łatwotopliwej substancji do kontrolowanego uwalniania wynosi korzystnie od 5 do 20% wagowych względem całości składników, a korzystniej od 8 do 17% wagowych.
Etap (a) procesu można prowadzić w konwencjonalnych szybkoobrotowych mieszalnikach o stalowym wnętrzu, np. Collette Vactron 75 lub równoważnym. Mieszaninę przetwarza się aż do chwili, gdy temperatura złoża wyniesie ponad 40°C, a całość przybierze postać granulek o cząstkach o rozmiarach od 1-3 mm do drobnego proszku, jeśli substrat nie był granulowany. Taka substancja ma postać aglomeratów, które po ochłodzeniu poniżej 40°C zachowują integralność strukturalną i odporność na rozkruszanie w palcach. Na tym etapie aglomeraty mają nieregularne kształty, rozmiary i wygląd.
Korzystnie jest ochłodzić aglomeraty. Temperatura, do jakiej się je ochładza, nie jest czynnikiem istotnym. Może to być dowolna temperatura w zakresie od pokojowej do 45°C, np. do 37°C.
Aglomeraty kruszy się w dowolny odpowiedni sposób, aby rozdrobnić zbyt duże cząstki i wytworzyć mieszaninę proszku i małych cząstek, korzystnie o średnicy poniżej 2 mm. Obecnie korzystne jest prowadzenie klasyfikacji w granulatorze Jackson-Crockatt z odpowiednią siatką lub Comil z odpowiednim sitem. Odkryliśmy, że jeśli we wspomnianym urządzeniu zastosuje się zbyt drobne sita, aglomeraty stapiające się pod działaniem wytrząsacza lub wirnika zakleją oczka i nie przepuszczą dalszych porcji mieszaniny, obniżając wydajność. Oko siatki o nr 12 lub sita 94G Comill okazało się odpowiednie.
Sklasyfikowany materiał zawraca się do mieszalnika wysokoobrotowego i kontynuuje przetwarzanie. Uważa się, że prowadzi to do sklejania drobniejszych cząstek w multicząstki o jednorodnych rozmiarach.
W korzystnej postaci sposobu według wynalazku przetwarzanie przesianego materiału kontynuuje się aż do początku stapiania/mięknięcia hydrofobowej łatwotopliwej substancji, po czym dodaje się jeszcze pewną dodatkową jej ilość. Mieszanie kontynuuje się aż do przetworzenia mieszaniny w multicząstki o pożądanych określonych rozmiarach.
179 282
W celu zapewnienia równomiernego doprowadzania energii do składników w wysokoobrotowym mieszalniku korzystne jest doprowadzanie przynajmniej części tej energii w postaci mikrofal.
Energię można też dostarczać w inny sposób, np. poprzez płaszcz grzejny, wirnik mieszalnika i łopatki przerywacza.
Po powstaniu granulek można je przesiać w celu usunięcia cząstek zbyt małych i ochłodzić lub pozostawić do ochłodzenia.
Powstałe granulki można stosować do wytwarzania porcji jednostkowych, takich jak tabletki lub kapsułki, w znany sposób.
W sposobie według wynalazku temperaturę miski mieszalnika w czasie przetwarzania mechanicznego dobiera się tak, aby uniknąć nadmiernej adhezji substancji do jej ścianek. Ustaliliśmy ogólnie, że temperatura nie powinna być ani za wysoka, ani za niska względem temperatury topnienia substancji. Można ją łatwo optymalizować w celu uniknięcia opisanych trudności. To samo dotyczy procesu mechanicznego przetwarzania mieszaniny leku i rozdrobnionego hydrofobowego łatwotopliwego nośnika w wysokoobrotowym młynku opisanym wcześniej. Na przykład w procesach opisanych poniżej w przykładach temperatura miski około 60°C okazała się zadowalająca, nie dopuszczając do przywierania do miski.
W celu wytworzenia tabletek według wynalazku multicząstki powstałe w opisany sposób można zmieszać z określonymi zaróbkami w konwencjonalny sposób, np. stosując mieszalnik stożkowy lub skrzyniowy, i sprasować w konwencjonalny sposób na tabletkarce o odpowiednich rozmiarach. Poniżej opisane tabletki wytworzono na standardowej jednostempłowej maszynie F3 Manesty lub obrotowej tabletkarce Kilian RLE15.
Poniższe przykłady umieszczono w celu lepszego wyjaśnienia wynalazku.
Przykłady I - VIII. Granulki o składach podanych w tabeli I poniżej otrzymano w etapach:
(i) umieszczenia składników w całkowitej ilości 10 kg, w misce mieszalnika Colette Vactron o pojemności 75 1 (lub równoważnego) z łopatkami mieszającymi lub granulującymi z różnymi prędkościami, (ii) mieszania składników z jednoczesnym ogrzewaniem aż do granulowania zawartości, (iii) usunięcia granulek z mieszalnika i przesiania ich w celu otrzymania granulek o rozmiarach od 0,5 do 2 mm.
Tabela I
Przykład nr I II ΠΙ IV V VI VII VIII
Siarczan morfiny (% wag.) 15 15 15 23 55 55 55 55
Uwodorniony olej rycynowy USNF (% wag.) 77 76 75 70 - - - -
Uwodorniony olej roślinny USNF (% wag.) - - - - 42,8 45 44,95 42,0
Glikol polietylenowy 6000 USNF (% wag.) 8 9 10 7 0,2 - 0,05 -
Fosforan diwapniowy bezwodny USP (% wag.) - - - - 2 - - 3
Szybkość uwalniania dla produktów z przykładów I, II, III i V zmierzono metodą Ph. Eur. Basket przy 100 obrotach na minutę w 900 ml wodnego roztworu buforowego (pH 6,5) w temperaturze 37°C. Dla każdego z produktów zbadano sześć próbek granulek, z których każda zawierała łącznie 30 mg siarczanu morfiny. Wyniki podane w poniższej tabeli II stanowią wartości średnie dla każdej z sześciu próbek.
179 282
T a b e 1 a II
Godziny po rozpoczęciu Produkt z przykładu
I Π III V
(% uwolnionej morfiny)
2 19 25 33 44
4 27 36 49 57
6 34 45 62 66
8 41 52 72 72
12 53 64 86 81
18 66 77 96 89
24 76 86 101 92
Farmakokinetyczne badania u zdrowych ochotników wykazały stężenie w osoczu od 2,2 do 21,6 ng/ml morfiny w czasie od 1,0 do 3,5 godziny (mediana) od podawania pojedynczej kapsułki zawierającej granulki z przykładów I, II, III lub V w ilości dostatecznej do podania dawki 30 mg siarczanu morfiny.
Przykłady IX- XII. Granulki o składach podanych w tabeli III poniżej otrzymano w etapach:
(i) umieszczenia składników od (a) do (c) (w całkowitej ilości 20 kg) w misce mieszalnika Colette Vactron o pojemności 75 1 (lub równoważnego) z łopatkami mieszającymi lub granulującymi z różnymi prędkościami, (ii) mieszania składników (około 150-350 obrotów na minutę) z jednoczesnym ogrzewaniem aż do aglomerowania zawartości, (iii) przesiania aglomeratu w urządzeniu Comill i/lub Jackson Crockatt w celu otrzymania ziarna o cechach spowolnionego uwalniania, (iv) ogrzania i mieszania przesianej substancji w misce mieszalnika Colette Vactron o pojemności 75 1 z dodatkiem składnika (d) aż do wytworzenia jednorodnych cząstek o określonym zakresie rozmiarów z wydajnością większą niż 80%. Zabiera to zwykle 15 minut.
(v) usunięcia granulek z mieszalnika i przesiania ich w celu otrzymania granulek o rozmiarach od 0,5 do 2 mm.
T a b e 1 a III
Przykład nr IX X XI
Siarczan morfiny (% wag.) BP 55,0 52,19 53,48
Uwodorniony olej roślinny USNF (% wag.) 34,95 33,17 33,98
Glikol polietylenowy 6000 USNF (% wag.) 0,05 0,047 0,049
Uwodorniony olej roślinny USNF (% wag.) 10,0 14,60 12,49
Wydajność % 90,5 83,4 90,1
Szybkości uwalniania dla produktów z przykładów IX, X i XI, a także XII zmierzono metodą Ph. Eur. Basket przy 100 obrotach na minutę w 900 ml wodnego roztworu buforowego (pH 6,5) zawierającego 0,05% Polysorbate 80 w temperaturze 37°C. Dla każdego z produktów zbadano sześć próbek cząstek, z których każda zawierała łącznie 60 mg siarczanu morfiny. Wyniki podane w poniższej tabeli IV stanowią wartości średnie dla każdej z sześciu próbek.
179 282
Tabela IV
Godziny po rozpoczęciu Produkt z przykładu
IX X XI
(% uwolnionej soli morfiny)
2 21 15 20
4 33 25 36
6 43 35 49
8 52 43 59
12 62 57 72
18 74 71 82
24 82 81 86
30 83 85 89
Powtórzono procedurę z przykładu XI, jednak umieszczając przesiane cząstki w ochłodzonej misce urządzenia Collete Vactfon, dodając składnik (d) i mieszając oraz ogrzewając płaszczem grzejnym i mikrofalami w czasie mieszania. Szybkość uwalniania in vivo podano w tabeli IVa. Wskazuje ona, że mimo identyczności kompozycji z przykładów XI i XII inne przetwarzanie dało inne wyniki szybkości uwalniania.
Tabela IVa
Produkt z przykładu XII
Godziny po rozpoczęciu % uwolnionej morfiny
2 15
4 24
6 30
8 36
12 46
18 57
24 65
30 71
Cząstki otrzymane tak jak w przykładach od IX do XII zmieszano z oczyszczonym talkiem i stearynianem magnezu i zastosowano do napełniania twardych żelatynowych kapsułek w taki sposób, że każda zawierała 60 mg siarczanu morfiny. Kapsułki te zastosowano w otwartym, przypadkowym krzyżowym teście farmakokinetycznym. W ramach tego testu pacjenci otrzymali po nocy na czczo po jednej kapsułce według wynalazku lub tabletce MST CONTINUS® 30 mg (preparat półdobowy). Nie ograniczano pobierania płynów przez 4 godziny po podaniu. Po tym czasie podano niesko tłuszczo wy posiłek, następnie obiad po 10 godzinach i podwieczorek po 13,5 godziny. Nie podawano niczego ponadto w ciągu 24 godzin aż do pobrania próbki krwi. Próbki krwi pobierano po czasie 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 5, 6, 9, 12, 18, 24, 36,48 i 72 godzin po podaniu.
Studia farmakokinetyczne przy zastosowaniu tych kapsułek wykazały stężenie w osoczu od 3,2 do 29,2 ng/ml morfiny w czasie od 2 do 6 godzin (mediana) od podania substancji i pobrania próbek krwi według powyższego opisu.
179 282
Kapsułki zawierające cząstki według przykładów od X do XII w szczególności wykazały średnią wartość Cmax 11,9 ng/ml w czasie 4 godzin (mediana) i średnią wartość Cmax 9,2 mg/ml w czasie 2,5 godzin (mediana) odpowiednio (wartości te reprezentują średnie Cmax i tmax). W przeciwieństwie do tego wyniki dla pacjentów otrzymujących MST CONTINUS® wynosiły 10,6-11,4 ng/ml i 2,0-2,5 godziny. Jednak odkryto, że stężenie morfiny w osoczu u pacjentów otrzymujących kapsułki według wynalazku po 24 godzinach było wyższe niż stężenie po 12 godzinach u pacjentów otrzymujących MST CONTINUS®.
Studia farmakokinetyczne oparte na cząstkach z przykładu IX dotyczące morfiny i 6-glukuronidu morfiny, po podaniu kapsułki zawierającej 60 mg siarczanu morfiny pięciu ochotnikom na czczo dały następujące wyniki umieszczone w tabeli V i na fig. od 1 do 6 rysunku.
Tabela V
Ochotnik M-6-G CmK (ng/ml) M-6-G tmax (godz.) W50 (godz.) M-6-G W5o (godz.) morfina
1 147,7 5,0 7,54 8,18
2 83,8 3,5 5,69 4,24
3 73,4 6,0 11,97 8,45
4 72,8 5,0 7,02 5,99
5 82,5 3,5 6,75 6,67
średnia 92,0 - 7,79 6,71
odchylenie standardowe 31,5 - 2,43 1,72
mediana - 5,0 - -
minimum 72,8 3,5 5,69 4,24
maksimum 147,7 6,0 11,97 8,45
Figura 7 w przeciwieństwie do pozostałych przedstawia średnie profile w osoczu otrzymane przy podawaniu dziewięciu zdrowym ochotnikom znanego preparatu siarczanu morfiny MST CONTINUS® w podobnych warunkach testu, przy analizie w podobny sposób próbek krwi, jak tego dokonano w przypadku kompozycji według wynalazku otrzymując wyniki z tabeli V i fig. od 1 do 6. Widać z nich, że MST CONTINUS® dał po 12 godzinach średnie stężenia w osoczu dla M-6-G i morfiny odpowiednio około 14 ng/ml i 2 ng/ml. Średnie wartości stężenia w osoczu po 24 godzinach dla kompozycji według wynalazku, jak przedstawia fig. 6, wynosiły 17,5 ng/ml dla M-6-G i 2,5 ng/ml dla morfiny.
Przykład XIII. Wytworzono cząstki tak jak w przykładach od IX do XII z następujących składników:
% wagowych
siarczan morfiny 55,0
uwodorniony olej roślinny 44,7
poli(glikol etylenowy) 6000 0,3
Próbki cząstek zmieszano ze stearynianem magnezu i oczyszczonym talkiem w dwu rzutach (1 i 2) stosując mieszalnik stożkowy lub skrzyniowy. Mieszaniny sprasowano następnie w matrycy stożkowej o średnicy 7,1 mm na standardowej jednostemplowej maszynie F3 Manesty. Składniki na jedną dawkę były następujące:
179 282
Tabela VI
Składnik mg/ tabletkę
1 2
siarczan morfiny 60,00 60,00
uwodorniony olej roślinny 48,77 48,77
polifglikol etylenowy) 0,33 0,33
suma 109,1 109,1
stearynian magnezu 1,42 2,0
oczyszczony talk 2,18 3,0
Rozpuszczanie próbek nieskompresowanych cząstek (z których każda zawiera 60 mg siarczanu morfiny) testowano opisaną wyżej metodą Ph. Eur. Basket. Przy rozpuszczaniu tabletek zmieniono metodę na metodę Ph. Eur. Paddle. Wyniki podano w poniższej tabeli VII:
T a b e 1 a VII
Godziny po rozpoczęciu cząstki tabl. 1 tabl. 2
% uwolnionego siarczanu morfiny
1 27 13 11
2 43 20 17
4 63 29 26
8 82 42 37
12 88 50 44
16 91 57 NR
24 93 65 NR
30 94 70 NR
36 95 74 NR
NR = nie rejestrowane
Powyższe wyniki wskazują na to, że procedura tabletkowania znacznie obniża szybkość uwalniania składnika aktywnego.
Przykład XIV. Powtórzono procedurę z przykładu XII z poniższymi zmianami.
Cząstki sporządzono z następujących składników:
% wagowych
siarczan morfiny 55,0
uwodorniony olej roślinny 44,4
poi ifglikol etylenowy) 6000 0,6
Wytworzono dwa rzuty (3 i 4) tabletek z cząstek stosując matrycę stożkową o średnicy 7,1 mm. Składniki na jedną dawkę były następujące:
179 282
Tabela VIII
Składnik mg/ tabletkę
3 4
siarczan morfiny 60,00 60,00
uwodorniony olej roślinny 48,44 48,44
poli(glikol etylenowy) 0,655 0,655
suma 109,1 109,1
Poloxamer 188 - 5,0
stearynian magnezu 2,0 2,0
oczyszczony talk 3,0 3,0
Rozpuszczanie tabletek i próbek nieskompresowanych cząstek (z których każda zawiera 60 mg siarczanu morfiny) testowano opisanymi wyżej metodami. Wyniki podano w poniższej tabeli IX:
Tabela IX
Godziny cząstki tabl. 3 tabl. 4
po rozpoczęciu % uwolnionego siarczanu morfiny
1 56 16 19
2 75 24 28
4 90 34 38
8 95 46 52
. 12 97 54 60
16 NR NR 67
24 NR NR 77
Wyniki wskazują ponownie na silną redukcję szybkości uwalniania siarczanu morfiny w wyniku sprasowania cząstek do tabletek. Porównanie szybkości uwalniania dla tabletek 3 i 4 pokazuje także, że szybkość uwalniania można zmieniać stosując środek powierzchniowo czynny (tutaj Poloxamer 188®) jako zaróbkę tabletek. Szybkość uwalniania dla tabletek 4 zawierających środek powierzchniowo czynny jest większa niż dla tabletek 3 nie zawierających takiego środka.
179 282
179 282
Kapsułki kontrolowanego uwalniania morfiny 60 mg
Stężenie M-6-G(ng/ml) Stężenie M-6-G (ng/ml) ( postać I] )
Kapsułki kontrolowanego uwalniania morf iny 60 mg (postać 11)
6-Glukuronid morfiny i morfina
Ochotnik 2
Stężenie morfiny (ng/ml) Stężenie morfiny (ng/ml)
M-6-G morfina
179 282
Kapsułki kontrolowanego uwalniania morfiny 60 mg ( postać 11 )
Stężenie Μ-6- G (ng/ml) Stężenie M-6-G (ng/ml)
- Glukuronid morfiny i morfina
M-6-G morfina
Kapsułki kontrolowanego uwalniania morfiny 60 mg (postać JL)
Stężenie morf iny ( ng/ml) Stężenie morf iny Ing/ml)
M-6-G morfina
179 282
Kapsułki kontrolowanego uwalniania morfiny 60mg
Stężenie M-6-G(ng/ml) Stężenie M-6-G (ng/ml) ( postać π )
6-Glukuronid morfiny i morfina
Czas (godz.)
FiG.5
M-6-G morfina
Kapsułki kontrolowanego uwalniania morfiny 60 mg ( postać U )
6-Glukuronid morfiny i morfina
Stężenie morf my ( ng/ml) Stężenie morfiny [ng/ml)
M-6-G morfina
179 282
Tabletka MST CONTINUS 10 mg 6-Glukuronid morfiny i morfina
Srednie profile(n=9)
Stężenie M-6-G (ng/ml)
Stężenie morf iny (ng/ml)
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 4,00 zł.

Claims (16)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Doustny preparat do spowolnionego uwalniania morfiny, mający postać tabletki lub kapsułki, zawierającej morfinę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól jako składnik aktywny w ilości od 10 do 500 mg morfiny na jednostkę dawkowania, w przeliczeniu na siarczan morfiny, znamienny tym, że tabletki lub kapsułki zawierają multicząstki, zawierające 10-60% wagowych morfiny i substancję kontrolującą uwalnianie i szybkość uwalniania morfiny jest taka, że szczytowe stężenie morfiny w osoczu występuje po od 1,0 do 6 godzin po podaniu a stężenie morfiny w osoczu zapewniające uśmierzenie bólu utrzymuje się przez co najmniej 24 godziny.
  2. 2. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że szczytowe stężenie morfiny w osoczu występuje po od 1,0 do 3,5 godziny po podaniu.
  3. 3. Preparat według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że okres czasu W50, od osiągnięcia przez stężenie w osoczu wartości 50% stężenia szczytowego do spadku ponownie do 50% stężenia szczytowego, wynosi dla metabolitu 6-glukoronidu morfiny od 4 do 12 godzin.
  4. 4. Preparat według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że okres czasu W50, od osiągnięcia przez stężenie w osoczu wartości 50% stężenia szczytowego do spadku ponownie do 50% stężenia szczytowego, wynosi dla morfiny od 4 do 12 godzin.
  5. 5. Preparat według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że zawiera 20, 30, 60, 90, 120, 150 albo 200 mg morfiny, w przeliczeniu na siarczan morfiny.
  6. 6. Preparat według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że uwalnia in vitro (przy pomiarze metodą koszyczkową według Farmakopei Europejskiej przy 100 obrotach na minutę w 900 ml wodnego roztworu buforowego (pH 6,5) zawierającego 0,05% polisorbatu 80 w temperaturze 37°C od 5 do 30% aktywnego składnika w ciągu dwu godzin, 15 do 50% w ciągu 4 godzin, 20 do 60% w ciągu 6 godzin, 35 do 75% w ciągu 12 godzin, od 45 do 100% w ciągu 18 godzin i od 55 do 100% w ciągu 24 godzin od rozpoczęcia testu.
  7. 7. Preparat według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że ma postać kapsułki zawierającej multicząstki składające się zasadniczo ze składnika czynnego i hydrofobowego łatwotopliwego nośnika lub rozcieńczalnika.
  8. 8. Preparat według zastrz. 7, znamienny tym, że multicząstki zawierają morfinę w matrycy hydrofobowej łatwotopliwej substancji o temperaturze topnienia od 35 do 150°Ć, a kapsułka ewentualnie zawiera typowe substancje pomocnicze.
  9. 9. Preparat według zastrz. 7, znamienny tym, że multicząstki dodatkowo zawierają składnik kontrolujący uwalnianie, będący hydrofitowym składnikiem kontrolującym uwalnianie, lub rozdrobnioną rozpuszczalną lub nierozpuszczalną w wodzie, organiczną lub nieorganiczną substancją.
  10. 10. Preparat według zastrz. 9, znamienny tym, że multicząstki dodatkowo zawierają składnik kontrolujący uwalnianie, będący rozpuszczalną w wodzie substancją topłiwą lub rozdrobnioną rozpuszczalną lub nierozpuszczalną w wodzie, organiczną lub nieorganiczną substancją, w ilości od 0,01 do 20% wagowych w stosunku do całkowitej masy multicząstek.
  11. 11. Preparat według zastrz. 7, znamienny tym, że łatwotopliwa hydrofobowa substancja jest wybrana z uwodornionego oleju roślinnego, uwodornionego oleju rycynowego, wosku pszczelego, wosku kamauba, wosku mikrokrystalicznego i monostearynianu gliceryny.
  12. 12. Sposób wytwarzania multicząstek do doustnego preparatu o spowolnionym uwalnianiu morfiny, zawierających morfinę lub jej dopuszczalną farmaceutycznie sól, znamienny tym, że:
    179 282 (a) uciera się przez obróbkę mechaniczną w mieszalniku szybkoobrotowym, w temperaturze powyżej 40°C, mieszaninę morfiny lub jej dopuszczalnej farmaceutycznie soli w postaci rozdrobnionej w ilości 10 do 60% wagowych łącznej masy składników, z rozdrobnionym hydrofobowym łatwotopliwym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem o temperaturze topnienia od 35°C do 150°C i ewentualnie substancją kontrolującą uwalnianie, będącą rozpuszczalną w wodzie substancją topliwą lub rozdrobnioną rozpuszczalną lub nierozpuszczalną w wodzie, organiczną lub nieorganiczną substancją, w ilości od 0,01 do 20% wagowych łącznej masy składników, z taką prędkością i takim wkładem energii aby nośnik lub rozcieńczalnik topił się lub miękł, przy dostarczaniu ciepła, co najmniej częściowo za pomocą promieniowania mikrofalowego, otrzymując aglomeraty;
    (b) kruszy się aglomeraty otrzymane w etapie (a), otrzymując cząstki o kontrolowanym uwalnianiu; i ewentualnie (c) kontynuuje się obróbkę mechaniczną w mieszalniku z dodatkiem niewielkiej ilości od 5 do 20% wagowych łącznej masy składników nośnika lub rozcieńczalnika; i ewentualnie (d) powtarza się etap (c) i ewentualnie (b) raz lub kilka razy.
  13. 13. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że tylko część energii dostarcza się w postaci promieniowania mikrofalowego.
  14. 14. Sposób według zastrz. 12 albo 13, znamienny tym, że jako hydrofobowy łatwotopliwy nośnik lub rozcieńczalnik stosuje się substancję wybraną spośród uwodornionego oleju roślinnego, uwodornionego oleju rycynowego, wosku pszczelego, wosku kamauba, wosku mikrokrystalicznego i monostearynianu gliceryny.
  15. 15. Sposób według zastrz. 12 albo 13, znamienny tym, że jako rozpuszczalną w wodzie topliwą substancję w etapie (a) stosuje się poli(glikol etylenowy) o masie cząsteczkowej od 1000 do 20000 lub glikol polietylenowopolipropylenowy (poloksamer).
  16. 16. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że łatwotopliwy nośnik lub rozcieńczalnik dodaje się etapowo podczas obróbki mechanicznej.
    * * *
PL94304062A 1993-07-01 1994-06-30 Doustny preparat do spowolnionego uwalniania morfinyi sposób wytwarzania multiczastek o spowolnionym uwalnianiu morfiny PL PL PL PL PL179282B1 (pl)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8624893A 1993-07-01 1993-07-01
GB9315467A GB2281204A (en) 1993-07-27 1993-07-27 Sustained release morphine compositions
US13350393A 1993-10-07 1993-10-07
GB9324045A GB2284760B (en) 1993-11-23 1993-11-23 A method of preparing pharmaceutical compositions by melt pelletisation
GB9403922A GB2288117A (en) 1994-03-01 1994-03-01 Sustained release morphine
GB9404928A GB2287880A (en) 1994-03-14 1994-03-14 Production of sustained release compositions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL304062A1 PL304062A1 (en) 1995-01-09
PL179282B1 true PL179282B1 (pl) 2000-08-31

Family

ID=27547204

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL94304062A PL179282B1 (pl) 1993-07-01 1994-06-30 Doustny preparat do spowolnionego uwalniania morfinyi sposób wytwarzania multiczastek o spowolnionym uwalnianiu morfiny PL PL PL PL

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0636370B2 (pl)
JP (1) JP3647897B2 (pl)
KR (1) KR100365572B1 (pl)
AT (1) ATE172376T1 (pl)
AU (2) AU6610594A (pl)
CA (1) CA2127166C (pl)
CZ (1) CZ287918B6 (pl)
DE (1) DE69414046T3 (pl)
DK (1) DK0636370T4 (pl)
ES (1) ES2124372T5 (pl)
FI (1) FI114285B (pl)
HU (1) HU220075B (pl)
IL (1) IL109944A (pl)
NO (1) NO306449B1 (pl)
PL (1) PL179282B1 (pl)
SG (1) SG50706A1 (pl)
SK (1) SK280534B6 (pl)

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2284760B (en) * 1993-11-23 1998-06-24 Euro Celtique Sa A method of preparing pharmaceutical compositions by melt pelletisation
US5968551A (en) 1991-12-24 1999-10-19 Purdue Pharma L.P. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
US5958459A (en) * 1991-12-24 1999-09-28 Purdue Pharma L.P. Opioid formulations having extended controlled released
AU735113C (en) * 1991-12-24 2007-06-14 Mundipharma Medical Gmbh Opioid formulations for treating pain
US5478577A (en) * 1993-11-23 1995-12-26 Euroceltique, S.A. Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level
NZ260408A (en) 1993-05-10 1996-05-28 Euro Celtique Sa Controlled release preparation comprising tramadol
IL110014A (en) 1993-07-01 1999-11-30 Euro Celtique Sa Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics
US7740881B1 (en) 1993-07-01 2010-06-22 Purdue Pharma Lp Method of treating humans with opioid formulations having extended controlled release
US5879705A (en) 1993-07-27 1999-03-09 Euro-Celtique S.A. Sustained release compositions of morphine and a method of preparing pharmaceutical compositions
US5891471A (en) 1993-11-23 1999-04-06 Euro-Celtique, S.A. Pharmaceutical multiparticulates
KR100354702B1 (ko) 1993-11-23 2002-12-28 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 약학조성물의제조방법및서방형조성물
US5843480A (en) 1994-03-14 1998-12-01 Euro-Celtique, S.A. Controlled release diamorphine formulation
GB9422154D0 (en) 1994-11-03 1994-12-21 Euro Celtique Sa Pharmaceutical compositions and method of producing the same
US5965161A (en) 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
GB9519363D0 (en) 1995-09-22 1995-11-22 Euro Celtique Sa Pharmaceutical formulation
DE19732903A1 (de) 1997-07-30 1999-02-04 Falk Pharma Gmbh Pellet-Formulierung zur Behandlung des Intestinaltraktes
US6066339A (en) * 1997-10-17 2000-05-23 Elan Corporation, Plc Oral morphine multiparticulate formulation
EP2266564B1 (en) * 1997-12-22 2013-03-13 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical oral dosage form comprising a combination of an opioid agonist and an opioid antagonist
US8524277B2 (en) 1998-03-06 2013-09-03 Alza Corporation Extended release dosage form
US6806294B2 (en) 1998-10-15 2004-10-19 Euro-Celtique S.A. Opioid analgesic
DE19918325A1 (de) 1999-04-22 2000-10-26 Euro Celtique Sa Verfahren zur Herstellung von Arzneiformen mit regulierter Wirkstofffreisetzung mittels Extrusion
US10179130B2 (en) 1999-10-29 2019-01-15 Purdue Pharma L.P. Controlled release hydrocodone formulations
JP4806507B2 (ja) 1999-10-29 2011-11-02 ユーロ−セルティーク エス．エイ． 制御放出ヒドロコドン処方
CN101653411A (zh) 2000-10-30 2010-02-24 欧罗赛铁克股份有限公司 控释氢可酮制剂
UA81224C2 (uk) 2001-05-02 2007-12-25 Euro Celtic S A Дозована форма оксикодону та її застосування
US20110104214A1 (en) 2004-04-15 2011-05-05 Purdue Pharma L.P. Once-a-day oxycodone formulations
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
CA2499994C (en) * 2002-09-23 2012-07-10 Verion, Inc. Abuse-resistant pharmaceutical compositions
TWI319713B (en) 2002-10-25 2010-01-21 Sustained-release tramadol formulations with 24-hour efficacy
US8487002B2 (en) 2002-10-25 2013-07-16 Paladin Labs Inc. Controlled-release compositions
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
US8075872B2 (en) 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
DE102004032051A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
JP2009507047A (ja) 2005-09-09 2009-02-19 ラボファーム インコーポレイテッド 持続性薬物放出組成物
PT1931346E (pt) 2005-09-09 2012-08-14 Angelini Labopharm Llc Composição de trazodona para administração uma vez por dia
DE102007011485A1 (de) 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
JP5774853B2 (ja) 2008-01-25 2015-09-09 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 医薬投薬形
US9226907B2 (en) 2008-02-01 2016-01-05 Abbvie Inc. Extended release hydrocodone acetaminophen and related methods and uses thereof
MX2010012039A (es) 2008-05-09 2010-11-30 Gruenenthal Gmbh Proceso para la preparacion de una formulacion de polvo intermedia y una forma de dosificacion solida final bajo el uso de un paso de congelacion por rocio.
EP2334178A4 (en) 2008-10-03 2012-04-11 Falk Pharma Gmbh COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATING THERAPEUTIC DISEASES WITH GRANULATED MESALAMINE
BR112012001547A2 (pt) 2009-07-22 2016-03-08 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem farmacêutica extrusada por fusão a quente
ES2428938T3 (es) 2009-07-22 2013-11-12 Grünenthal GmbH Forma de dosificación resistente a la manipulación y estabilizada frente a la oxidación
SI2600851T1 (en) 2010-08-04 2018-07-31 Gruenenthal Gmbh PHARMACEUTICAL FORM OF DOSAGE COVERING 6'-FLUORO- (N-METHYLLINE N, N-DIMETHYL-4-PHENYL-4 ', 9'-DIHYDRO-3'H-SPIRO- (CYCLOHEXANE-1,1'- PIRANO (3,4, B) INDOL) -4-AMIN, FOR NON-PROPHETIC DISEASE TREATMENT
CA2808219C (en) 2010-09-02 2019-05-14 Gruenenthal Gmbh Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt
CN103179954A (zh) 2010-09-02 2013-06-26 格吕伦塔尔有限公司 包含阴离子聚合物的抗破碎剂型
PL2736497T3 (pl) 2011-07-29 2018-01-31 Gruenenthal Gmbh Tabletka odporna na ingerencję, zapewniająca natychmiastowe uwalnianie leku
CA2839123A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
MX356421B (es) 2012-02-28 2018-05-29 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente a la manipulacion indebida que comprende un compuesto farmacologicamente activo y un polimero anionico.
PL2838512T3 (pl) 2012-04-18 2018-12-31 Grünenthal GmbH Farmaceutyczna postać dawkowania odporna na niewłaściwe użycie i odporna na uderzeniowe uwalnianie dawki
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
MX371432B (es) 2013-05-29 2020-01-30 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente al uso indebido que contiene una o mas particulas.
WO2014191396A1 (en) 2013-05-29 2014-12-04 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form with bimodal release profile
US10624862B2 (en) 2013-07-12 2020-04-21 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form containing ethylene-vinyl acetate polymer
WO2015078891A1 (en) 2013-11-26 2015-06-04 Farmaceutici Formenti S.P.A. Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of cryo-milling
US20150320690A1 (en) 2014-05-12 2015-11-12 Grünenthal GmbH Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol
EP3148512A1 (en) 2014-05-26 2017-04-05 Grünenthal GmbH Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping
BR112017021475A2 (pt) 2015-04-24 2018-07-10 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem resistente à adulteração (tamper) com liberação imediata e resistência contra extração de solvente
AU2016319203A1 (en) 2015-09-10 2018-02-22 Grünenthal GmbH Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations
DE102016014603A1 (de) 2016-06-30 2018-01-04 Thomas Herkenroth Synthetisches Ayahuasca
KR102316588B1 (ko) * 2021-06-24 2021-10-21 이채훈 화장료 조성물의 제조 방법

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4443428A (en) * 1982-06-21 1984-04-17 Euroceltique, S.A. Extended action controlled release compositions
EP0249347B1 (en) † 1986-06-10 1994-06-29 Euroceltique S.A. Controlled release dihydrocodeine composition
US4861598A (en) * 1986-07-18 1989-08-29 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
GB8626098D0 (en) † 1986-10-31 1986-12-03 Euro Celtique Sa Controlled release hydromorphone composition
CA2007181C (en) * 1989-01-06 1998-11-24 Angelo Mario Morella Sustained release pharmaceutical composition
WO1992001446A1 (en) * 1990-07-20 1992-02-06 Aps Research Limited Sustained-release formulations
SE9003296L (sv) † 1990-10-16 1992-04-17 Kabi Pharmacia Ab Foerfarande foer att formulera laekemedel
SE9200858L (sv) * 1992-03-20 1993-09-21 Kabi Pharmacia Ab Metod för framställning av pellets med fördröjd frisättning
SE9202250D0 (sv) † 1992-07-29 1992-07-29 Gacell Lab Ab Controlled release morphine preparation
SE9301057L (sv) † 1993-03-30 1994-10-01 Pharmacia Ab Beredning med kontrollerad frisättning

Also Published As

Publication number Publication date
ATE172376T1 (de) 1998-11-15
PL304062A1 (en) 1995-01-09
KR100365572B1 (ko) 2003-07-02
FI114285B (fi) 2004-09-30
SG50706A1 (en) 1998-07-20
EP0636370B1 (en) 1998-10-21
HUT70938A (en) 1995-11-28
FI943141A0 (fi) 1994-06-30
ES2124372T3 (es) 1999-02-01
EP0636370A1 (en) 1995-02-01
AU6610594A (en) 1995-01-12
EP0636370B2 (en) 2004-01-02
NO306449B1 (no) 1999-11-08
NO942470L (no) 1995-01-02
IL109944A0 (en) 1994-10-07
CZ155094A3 (en) 1995-01-18
ES2124372T5 (es) 2004-07-16
IL109944A (en) 1998-12-06
DK0636370T4 (da) 2004-04-19
CZ287918B6 (cs) 2001-03-14
HU220075B (hu) 2001-10-28
DK0636370T3 (da) 1999-06-28
HU9402007D0 (en) 1994-09-28
NO942470D0 (no) 1994-06-30
SK280534B6 (sk) 2000-03-13
JPH07149648A (ja) 1995-06-13
FI943141A7 (fi) 1995-01-02
DE69414046T2 (de) 1999-04-22
AU5299598A (en) 1998-03-26
AU722358B2 (en) 2000-07-27
SK76394A3 (en) 1995-08-09
JP3647897B2 (ja) 2005-05-18
DE69414046D1 (de) 1998-11-26
CA2127166A1 (en) 1995-01-02
CA2127166C (en) 2006-03-14
DE69414046T3 (de) 2004-08-26
KR950002762A (ko) 1995-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL179282B1 (pl) Doustny preparat do spowolnionego uwalniania morfinyi sposób wytwarzania multiczastek o spowolnionym uwalnianiu morfiny PL PL PL PL
US6143328A (en) Sustained release compositions and a method of preparing pharmaceutical compositions
US5843480A (en) Controlled release diamorphine formulation
US6261599B1 (en) Melt-extruded orally administrable opioid formulations
JP3045924B2 (ja) 放出が調整された経口薬剤調合物
GB2284760A (en) Sustained release morphine compositions
AU694475B2 (en) Pharmaceutical preparation
NZ260883A (en) Oral sustained-release medicaments containing morphine
KR20000069356A (ko) 급속방출식 약물전달 제형
AU747389B2 (en) Melt-extruded orally administrable opioid formulations
BG99077A (bg) Състави с постоянно освобождаване и метод за получаване на фармацевтични състави
PL177332B1 (pl) Preparat farmaceutyczny o kontrolowanym uwalnianiu i sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego o kontrolowanym uwalnianiu
BG99078A (en) Preparation having controllable release
GB2288117A (en) Sustained release morphine
HK1071696A (en) Melt-extruded orally administrable opioid formulations
HK1099226A (en) Melt-extruded orally administrable opioid formulations