BG99077A - Състави с постоянно освобождаване и метод за получаване на фармацевтични състави - Google Patents

Abstract

Фармацевтичната форма представлява таблетка или капсула, съдържаща гранули, сфероиди или пелети (мултичастици). Тя включва от 10 до 500 mg морфин или фармацевтично приемлива негова сол и носител, конт ролиращ освобождаването. Морфинът или фармацевтично приемливата му сол са от 10 до 60% тегл. Скоростта на освобождаване на активно действащата субстанция осигурява върхово плазмено ниво от 1 до 6 h сл ед прилагането, а плазмените нива се поддържат така, че се осъществява облекчаване на болката в продължение на 24 h. Фармацевтичната форма се характеризира и чрез параметър W50, определящ периода от в реме, през което плазмената концентрация е равна или по-висока от

Description

ЙЗОбРЕТЕНИЕТО СЕ ОТНАСЯ ДО ПОДОбРЕНИЕ НА'СЪСТАВИ С ПОСТОЯННО ОСВОбОЖДАВАНЕ И ПО-СПЕЦИАЛНО ДО ДОЗИРАЩИ ФОРМИ НА СЪСТАВИ С ПОСТОЯННО ОСВОбОЖДАВАНЕ ЗА ОРАЛНО ПРИЕМАНЕ, СЪДЪРЖАЩИ кАТО АкТИВЕН ИНГРАДИЕНТ МОРфИН ИЛИ ФАРМАЦЕВТИЧНО ПРИЛОЖИМА НЕГОВА СОЛ.

НАСТОЯЩОТО ИЗОбРЕТЕНИЕ СЪЩО ТАкА СЕ ОТНАСЯ И ДО МЕТОД ЗА ПРОИЗВОДСТВО НА ОРАЛНО ПРИЛОЖИМИ ДОЗИРАЩИ ФОРМИ, ПРЕДПОЧИТАНО ГРАНУЛИ / МИкРОГРАНУЛИ И ПРЕСОВАНИ МИкРОГРАНУЛИ С ПОСТОЯННО ОСВОбОЖДАВАНЕ, кАТО МИкРОГРАНУЛИТЕ СА С ДИАМЕТЪР В ДИАПАЗОНА ОТ 0,1 до 3,0 мм. Методът съгласно изо6ретението осигурява нЕочлкВАНО висок добив ОТ МИкРОГРАНУЛИ.

Морфинът Е ОПОИДЕН АНАЛГЕТИк, ШИРОкО ПРИЛАГАН ЗА ЛЕЧЕНИЕ на болки, и особЕно за умерени и силни болки. МОРфИНОСЪДЪРЖащи състави, изготвени клто дозиращи Форми с постоянно освобоЖДАВАНЕ СА НАЛИЧНИ В ТЪРГОВСкАТА МРЕЖА И СА ИЗВЕСТНИ кАТО ПРЕПАРАТИ С НАЗНАЧЕНИЕ ДВА ПЪТИ ДНЕВНо, Т.Е. ПРЕПАРАТИ С ПРОДЪЛЖИТЕЛНОСТ НА ВЪЗДЕЙСТВИЕТО 12 ЧАСА И ПОВЕЧЕ И СЪОТВЕТНО ПРЕДПИСВАНИ ЗА ПРИЕМ ДВА ПЪТИ ДНЕВНО.

Една от целите на настоящото изо6ретение е да се осигури ОРАЛНО ПРИЕМАНА ДОЗИРАЩА ФОРМА С ПОСТОЯННО ОСВОбОЖДАВАНЕ, СЪДЪРЖАЩА МОРФИН И ИМАЩА ЕфЕкТИВНА ПРОДЪЛЖИТЕЛНОСТ НА ВЪЗДЕЙСТВИЕТО 24 ЧАСА И ПОВЕЧЕ, СЪОТВЕТНО ПОДХОДЯЩА ЗА НАЗНАЧАВАНЕ ЕДИН ПЪТ ДНЕВНО.

2.

Изненадващо Оеше установено, че ЕфЕктивно терапевтично ВЪЗДЕЙСТВИЕ ЗА ПЕРИОД ОТ 24 ЧАСА И ПОВЕЧЕ МОЖЕ ДА бЪДЕ ПОЛУЧЕНО ОТ МОРфИНОСЪДЪРЖАЩ ПРЕПАРАТ С ПОСТОЯННО ОСВОбоЖДАВАНЕ СЪГЛАСНО НАСТОЯЩОТО ИЗОбРЕТЕНИЕ, кОЙТО ИМА IN VIVO ВЪРХОВО ПЛАЗМЕНО НИВО ОТНОСИТЕЛНО скоро СЛЕД ПРИЕМА, Т.Е. ОТ 1 ДО 6 ЧАСА СЛЕД ПРИЕМА, ПРЕДПОЧИТАНО 1 ДО 4 ЧАСА И НАЙ-ВЕЧЕ 1 ДО 3,5 ЧАСА СЛЕД ПРИЕМА НА ЛЕкАРСТВЕНАТА ФОРМА.

Съответно едно изпълнение на състава съгласно изо6реТЕНИЕТО ОСИГУРЯВА ОРАЛНО ПРИЛОЖИМА ДОЗИРАЩА ФОРМА С ПОСТОЯННО ОСВОбоЖДАВАНЕ, СЪДЪРЖАЩА кАТО АкТИВЕН ИНГРАДИЕНТ МОРфИН ИЛИ ФАРМАЦЕВТИЧНО ПРИЛОЖИМА НЕГОВА СОЛ, кОЯТО ИМА ВЪРХОВО ПЛАЗМЕНО НИВО ОТ 1 ДО 6 ЧАСА, ПРЕДПОЧИТАНО ОТ 1 ДО 4 ЧАСА, ПО-СПЕЦИАЛНО ОТ 1 ДО 3,5 ЧАСА СЛЕД ПРИЕМА.

Беше установено, че в група от 5 здрави доброволци ТАкИВА ДОЗИРАЩИ ФОРМИ,коГАТО СЕ ПРИЕМАТ В ЕДИНИЧНА ДОЗА В ПРЕСОВАНО СЪСТОЯНИЕ ДАВАТ СРЕДНИ СТОЙНОСТИ НА Ь В ДИАПАЗОНА от 1 до 4,25 часа.

Когато морфинът е във вид на морФинов сулфат, а методът ЗА АНАЛИЗ НА ПЛАЗМАТА Е ТЕЧНОСТЕН ХРОМАТОГРАфскИ АНАЛИЗ С висок кпд, ВЪРХОВОТО ПЛАЗМЕНО ниво НА МОРФИНА ( ЗА ML· ПЛАЗМА) Е ПРЕДПОЧИТАНО ОТ 0,5 X 10⁷ ДО 7,5 X 10~⁷ ПЪТИ кОЛИЧЕСТВОТО НА ОРАЛНО ПРИЕТИЯ МОРфИНОВ СУЛфАТ. КОГАТО СЕ ИЗПОЛЗВА МОРфИНОВА ОСОНВА ИЛИ НЕГОВА СОЛ, РАЗЛИЧНА ОТ СУЛФАТ, ПРЕДПОЧИТАНАТА СТОЙНОСТ НА ПРЕДПИСАНОТО ЛЕкАРСТВО ЗА ПОСТИГАНЕ НА ВЪРХОВО ПЛАЗМЕНО НИВО ТРЯбВА ДА СЕ ПРЕСМЕТНЕ СЪОбРАЗНО МОЛЕкУЛЯРНОТО ТЕГЛО НА СОЛТА ИЛИ ОСНОВАТА.

Дозиращата Форма съгласно изо6ретението тря6ва да съдърЖа достатъчно морфин или негова сол за осигуряване на терапевтично ВЪЗДЕЙСТВИЕ ЗА ЕДИН ПЕРИОД ОТ НАЙ-МАЛкО 24 ЧАСА.

3.

КОНкРЕТНОТО кОЛИЧЕСТВО МОРФИН ( ИЛИ НЕГОВА СОЛ) ЗА ВСЯкА ОПРЕДЕЛЕНА ДОЗИРАЩА ФОРМА ЗАВИСИ ОТ бРОЯ НА ПРОМЕНЛИВИТЕ ВЕЛИЧИНИ/ клто : (I) брой дозиращи Форми, назначени за определен период:(II) назначена доза за всЕки конкРЕТЕн пациент. Подходящо Е ДОЗИРАЩИТЕ ФОРМИ СЪГЛАСНО ИЗОбРЕТЕНИЕТО ДА СЪДЪРЖАТ ОТ 10 ДО 500 МГР МОРФИН ( ПРЕСМЕТНАТИ кАТО МОРфИНОВ СУЛФАТ), ТАкА ЧЕ ТИПИЧНИ ДОЗИРАЩИ ФОРМИ В СЪОТВЕТСТВИЕ С ИЗОбРЕТЕНИЕТО са тези, които съдържат 20,30,60,90,120,150 и 200 мгр. морфин (ПРЕСМЕТНАТИ НА бАЗА МОРфИНОВ СУЛфАТ).

Морфин - 6 - ГЛЮкУРОНИД ( ПО-НАТАТЪк ОбОЗНАЧЕН с М-6-6-) Е ПОЗНАТ МЕТАбОЛИТ НА МОРФИНА И САМ ПО СЕбЕ СИ ИМА СИЛНИ АНАЛГЕТИЧНИ СВОЙСТВА, НАЙ-МАЛкО СРАВНИМИ С ТЕЗИ НА МОРФИНА.

Съгласно друг лспЕкт на изо6ретението 6еше установено, че Фармацевтичен препарат, съдържащ ЕфЕктивно количЕство морфин ИЛИ ФАРМАЦЕВТИЧНО ПРИЕМЛИВА НЕГОВА СОЛ, ДЕЙСТВАЩ ПРИ НАЙМАЛкО 24 ЧАСОВО ДОЗИРАНЕ, СЕ ХАРАкТЕРИЗИРА ОТ W^q ЗА M-6-GМЕТАбОЛИТА МЕЖДУ 4 И 12 ЧАСА, И ПРЕДПОЧИТАНО ИМА Τ_ΜΑχ НА M-6-G- В ДИАПАЗОНА ОТ 1 ДО 6,5 ЧАСА, ПО ПРЕДПОЧИТАНО ОТ 3 ДО 6,5 ЧАСА; И ДОРИ ОЩЕ ПО-ПРЕДПОЧИТАНО ОТ 3,5 ДО 6 ЧАСА,

Параметърът W₅₀ определя ширината на плазмения профил при 50% С_мдх, т.е. продължителността през която плазмените концентрации са равни на или по-големи ОТ 50% ОТ ВЪРХОВАТА кОНЦЕНТРАЦИЯ. ПАРАМЕТЪРЪТ Е ОПРЕДЕЛЕН ЧРЕЗ ЛИНЕЙНА ИНТЕРПОЛАЦИЯ НА НАбЛЮДАВАНИТЕ ДАННИ.

Беше установено с изненада, че препаратите съгласно ИЗОбРЕТЕНИЕТО.които СЕ ХАРАкТЕРИЗИРАТ C W^q ЗА М-6-& В ПОСОЧЕНИЯ ДИАПАЗОН, ОбИкНОВЕНО СЕ ХАРАкТЕРИЗИРАТ С W^q ЗА МОРФИН

A.

В РАМкИТЕ НА ПОДОбЕН ДИАПАЗОН. СЪОТВЕТНО/ СЪГЛАСНО ДРУГ ПРЕДПОЧИТАН АСПЕкТ НА ИЗОбРЕТЕНИЕТО, ФАРМАЦЕВТИЧЕН ПРЕПАРАТ, СЪДЪРЖАЩ ЕфЕктивно количЕство морфин или Фармацевтично приемлива негова СОЛ, ЕфЕкТИВЕН ЗА НАЙ-МАЛкО 24 ЧАСОВО ДОЗИРАНЕ, СЕ ХАРАкТЕРИЗИРА С W₅q ЗА МОРфИНА МЕЖДУ 4 И 12 ЧАСА, И ПРЕДПОЧИТАНО ИМА Т_мдх В ДИАПАЗОНА ОТ 1 ДО 6,5 ЧАСА, ПО-ПРЕДПОЧИТАНО ОТ 1 ДО 4 ЧАСА, НАПРИМЕР ОТ 1 ДО 3,5 ЧАСА СЛЕД ПРИЕМАНЕ НА ПРЕПАРАТА.

Предпочитан препарат в съответствие с този дспЕкт на ИЗОбРЕТЕНИЕТО СЕ ХАРАкТЕРИЗИРА СЪС СЛЕДНИТЕ ПАРАМЕТРИ, кОГАТО Е ДОЗИРАН НА ПАЦИЕНТИТЕ , НАМИРАЩИ СЕ В СЪСТОЯНИЕ СЛЕД ПОСТЕНЕ:

Предпочитани стойности ha W₅₀ за М-6-6- и морфин са в диапазона от около 5,5 до 12 или 5,5 до 11 или дори 6 до 10 часа.

МАкСИМАЛНИТЕ кОНЦЕНТРАЦИИ С_мдх НА ПРЕПАРАТИТЕ В СЪОТВЕТСТВИЕ С ИЗОбРЕТЕНИЕТО ЗАВИСЯТ ОТ ДОЗАТА. НАПРИМЕР ЕДНО ПРЕДПОЧИТАНО ИЗПЪЛНЕНИЕ, СЪДЪРЖАЩО 60 МГ МОРфИНОВ СУЛФАТ, кОГАТО СЕ ПРЕДПИСВА В ЕДИНИЧНА ДОЗА, СЕ ХАРАкТЕРИЗИРА С С_мдх ЗА М-6-6- В ДИАПАЗОНА ОТ 65 NG /ML ДО 150 NG / ML . ДРУГО ТАкОВА ПРЕДПОЧИТАНО ИЗПЪЛНЕНИЕ СЕ ХАРАкТЕРИЗИРА С С_мдх ЗА МОРфИН В ДИАПАЗОНА ОТ 7,5 ДО 20 NG / ML .

Беше установено, че едно предпочитано изпълнение, описано тук, след прилагане НА ЕДИНИЧНА доза на 5 здрави доброволци ИМА W₅Q ЗА морфин и М-6-6- В диапазона от 5,5 до 12 ЧАСА.

Също ТАкА бЕШЕ УСТАНОВЕНО, ЧЕ В ГРУПА ОТ 5 ЗДРАВИ ДОбРОВОЛЦИ, НАМИРАЩИ СЕ В СЪСТОЯНИЕ СЛЕД ПОСТЕНЕ,ЕДНО ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ДОЗИРАЩИ ЕДИНИЦИ,НАЗНАЧЕНИ В ЕДИНИЧНА ДОЗА ДАВА СРЕДНИ СТОЙНОСТИ Т_мдх ЗА М-6-6- В ДИАПАЗОНА ОТ 3,5 ДО 6 ЧАСА, НАПРИМЕР ОТ 4 ДО 6 ЧАСА И ЗА МОРфИН В ДИАПАЗОНА ОТ 2,5 ДО 5 ЧАСА.

5.

Освен това 6еше установено, че съгласно настоящото ИЗОбРЕТЕНИЕ ЗА ДА СЕ ПОСТИГНЕ ЖЕЛАНО ВРЕМЕ НА ВЪРХОВО ПЛАЗМЕНО НИВО НА МОРФИНА И НА М-6-fr И ЗА ДА СЕ ОСИГУРИ ЕфЕкТИВНО ДЕЙСТВИЕ ПРЕЗ ПЕРИОД ОТ НАЙ-МАЛкО 24 ЧАСА, ХАРАкТЕРИСТИкИТЕ НА ОСВОбоЖДАВАНЕ НА ПРЕПАРАТА IN VITRO /ИЗМЕРЕНИ ЧРЕЗ МОДИФИЦИРАНИЯ Ph.Eui Bast/e-i метод при 150 об/мин в 900 мл воден 6уФер ( pH 6,5), СЪДЪРЖАЩ 0,05 Об.ТЕГЛ.% ПОЛИСОРбАТ ПРИ 37°С / СА ПРЕДПОЧИТАНО, кАкТО Е ПОСОЧЕНО ПО-ДОЛУ:

Часове след започване НА ТЕСТА	% ОСВОбОДЕН МОРФИН(сол)
подходящо	ПРЕДПОЧИТАНО
2	5-30	5-20
4	15-50	15-35
6	20-60	20-45
12	35-75	40-70
18	45-100	50-80
24	55-100	60-100

Примерите за изпълнение на съставите съгласно изо6ретението са пояснени с приложените Фигури, от които:

Фигури от 1 до 5 изо6разяват плазмените профили на морфин и M-6-G- ЗА ВСЕкИ ОТ ПЕТИМАТА доброволци СЛЕД ПРИЕМАНЕ НА ЕДИНИЧНА ДОЗА ОТ ПРЕПАРАТА СЪГЛАСНО ИЗОбРЕТЕНИЕТО;

Фигура 6 изо6разява средните плазмени профили на морфин и M-6-G- ,извлечени от резултатите, покдзАни на Фигури 1 до 5;

6.

Фигура 7 поклзвл средните плазмени профили на морфин

И ПОЛУЧЕНИ ПРИ ИЗПОЛЗВАНЕ НА ИЗВЕСТНИ морфинови препарати с контролирдно освобоЖДАВАНЕ ПРИ ДЕВЕТ ДОбРОВОЛЦИ.

Съставите, съгласно изо6ретението могат да бъддт изготвени в множество Форми, например клто тдблЕтки или клпсули, съдържащи ГРАНУЛИ, СфЕРОИДИ ИЛИ СфЕРИЧкИ. ОбИЧАЙНО СЪСТАВЪТ СЪДЪРЖА Активния ИНГРАДИЕНТ (морфин ИЛИ НЕГОВА СОЛ) ЗАЕДНО С РАЗТВОРИТЕЛ, който МОЖЕ ДА СЛУЖИ ЗА ПРОМЯНА НА ОСВОбоЖДАВАНЕТО НА Активния инградиент. Предпочитаната Форма за изготвяне на единична доза СЪГЛАСНО ИЗОбРЕТЕНИЕТО, СЪДЪРЖА кАПСУЛА, НАПЪЛНЕНА С МНОЖЕСТВО ЧАСТИЦИ, ВкЛЮЧВАЩИ ПО СЪЩЕСТВО Активния ИНГРАДИЕНТ, ХИДРОфОбЕН ТОПИМ НОСИТЕЛ ИЛИ РАЗРЕДИТЕЛ И ПО ИЗбОР - ХИДРОфИЛЕН МОДИфИкАТОР НА ОСВОбоЖДАВАНЕТО. В ЧАСТНОСТ МНОЖЕСТВОТО ОТ ЧАСТИЦИ СЕ ИЗГОТВЯ предпочитано посредством метод, включвАЩ основно Формиране на СМЕС ОТ СУХ АкТИВЕН ИНГРАДИЕНТ И РАЗТВОРИМИ МАТЕРИАЛИ ЗА кОНТРОЛИРАНО ОСВОбоЖДАВАНЕ, ПОСЛЕДВАНО ОТ МЕХАНИЧНА ОбРАбОТкА НА СМЕСТА ВЪВ ВИСОкОСкОРОСТЕН МйкСЕР С ПОДАВАНЕ НА ЕНЕРГИЯ, ДОСТАТЪЧНА ЗА РАЗТОПЯВАНЕ ИЛИ РАЗМЕкВАНЕ НА СМЕСТА ДО ОфОРМЯНЕ НА МНОЖЕСТВОТО ЧАСТИЦИ ОТ АкТИВЕН ИНГРАДИЕНТ. ПОЛУЧЕНИТЕ ЧАСТИЦИ СЕ ПРЕСЯВАТ И ОХЛАЖДАТ ТАкА, ЧЕ ДА СЕ ПОЛУЧАТ МНОЖЕСТВО ЧАСТИЦИ С РАЗМЕРИ В ДИАПАЗОНА ОТ 0,1 ДО 3 ММ, ПРЕДПОЧИТАНО ОТ 0,25 ДО 2,0 ММ. Един ПРЕДПОЧИТАН И НОВ ПРОЦЕС ОТ ТОЗИ ТИП Е ОПИСАН ПО-ДОЛУ И Е ОСОбЕно подходящ за промишлено производство на дозиращи Форми, съдържащи морфин ИЛИ ДРУГИ Активно СУбСТАНЦИИ.

При ИЗПОЛЗВАНЕТО НА тази производствена технология бЕШЕ УСТАНОВЕНО, ЧЕ ЗА ПО-бЪРЗО ДОСТИГАНЕ НА ЖЕЛАНИТЕ ХАРАкТЕ7.

РИСТИкИ НА ОСВОбоЖДАВАНЕ ( кдкто IN vivo ,тАкл И IN VITRO

СЪСТАВЪТ/ ПОДЛОЖЕН НА ОбРАбОТкА, ТРЯбВА ДА СЪДЪРЖА ДВА СЪЩЕСТВЕНИ ИНГРАДИЕНТА, А ИМЕННО:

А/ АкТИВЕН ИНГРАДИЕНТ (МОРфИН ИЛИ НЕГОВА СОЛ) И

В/ ХИДРОфОбЕН ТОПИМ НОСИТЕЛ ИЛИ РАЗТВОРИТЕЛ, А

ПО избор И с/ ЕЛЕМЕНТ ЗА кОНТРОЛ НА ОСВОбоЖДАВАНЕТО, СЪДЪРЖАЩ ВОДОРАЗТВОРИМ ТОПИМ МАТЕРИАЛ ИЛИ РАЗДРОбЕН РАЗТВОРИМ ИЛИ НЕРАЗТВОРИМ /ОРГАНИЧЕН ИЛИ НЕОРГАНИЧЕН МАТЕРИАЛ.

w Беше установено, че общото количЕство АктивЕн инградиEHT в ПРЕПАРАТА МОЖЕ ДА ВАРИРА В ШИРОкИ ГРАНИЦИ НАПРИМЕР ОТ 10 ДО 60 ТЕГЛ.% ОТ НЕГО.

Хидрофобният ТОПИМ кОМПОНЕНТ (В) ТРЯбВА ДА Е ХИДРОфОбЕН МАТЕРИАЛ ОТ ВИДА НА ЕСТЕСТВЕНИТЕ ИЛИ СИНТЕТИЧНИ ВОСЪЦИ ИЛИ МАСЛА, НАПРИМЕР ХИДРОГЕНИРАНО РАСТИТЕЛНО МАСЛО ИЛИ ХИДРОГЕНИРАНА бобРОВА МАС, И Е ПОДХОДЯЩО ДА ИМА ТОЧкА НА ТОПЕНЕ В ДИАПАЗОНА ОТ 35 ДО 100°С, ПРЕДПОЧИТАНО ОТ 45 ДО 90°С.

Компонентът за модифициране на осво6оЖдаването (с), кОГАТО Е ИЗбРАН ВОДОРАЗТВОРИМ ТОПИМ МАТЕРИАЛ .Е ОбикНОВЕНО ПОЛИЕТИЛЕНГЛИкОЛ, А кОГАТО Е ИЗбРАН РАЗДРОбИМ МАТЕРИАЛ - ОбикНОвено е Фармацевтично приемлив материал, клто двукллциЕВ ФосФат ИЛИ ЛАкТОЗА.

Използването на по-ниски количЕствА морфин, например

ОТ 10 ДО 30 ТЕГЛ.%, ИЗИСкВА ВкЛЮЧВАНЕТО НА МАЛкИ кОЛИЧЕСТВА от кОМПОНЕНТА ЗА МОДИФИЦИРАНЕ НА ОСВОбоЖДАВАНЕТО, НАПРИМЕР ОТ 5 ДО 15 ТЕГЛ.% ПОЛИЕТИЛЕН ГЛИкОЛ 6000, ЗА ДА СЕ ПОСТИГНЕ ЗАДОВОЛИТЕЛНА СТЕПЕН НА ОСВОбоЖДАВАНЕ IN VITRO . ПРИ П0-ВИС0кИ ДОЗИ ОТ ЛЕкАРСТВОТО, НАПРИМЕР ОТ 40 ДО 60 ТЕГЛ.%,ОСОбЕНО ИЗНЕНАДВАЩО Е. ЧЕ ВкЛЮЧВАНЕТО НА МНОГО МАЛкИ кОЛИЧЕСТВА ПОЛИЕТИ

8.

ЛЕН ГЛИкОЛ, НАПРИМЕР ОТ 0,01 ДО 1 ТЕГЛ.%, СА НЕОбХОДИМИ ЗА ПРОМЯНА НА СТЕПЕНТА НА ОСВОбоЖДАВАНЕ IN VITRO.

Друга възможност е морфинът ( или неговата сол) да бЪДЕ ВкЛЮЧЕН ( например чрез СУХА ИЛИ МОкРА ГРАНУЛАЦИЯ или ЧРЕЗ СМЕСВАНЕ) В СМЕС С кОНТРОЛИРАНО ОСВОбоЖДАВАНЕ, ФОРМИРАНА ОТ кОМПОНЕНТИ, РАЗЛИЧНИ ОТ СТОПЯЕМИТЕ. ПОДХОДЯЩИ МАТЕРИАЛИ ЗА ВкЛЮЧВАНЕ В МАТРИЦИ С кОНТРОЛИРАНО ОСВОбоЖДАВАНЕ СА НАПРИМЕР: А/ ХИДРОФИЛНИ ИЛИ хидрофобни ПОЛИМЕРИ, кАТО кЛЕЙОВЕ, ЦЕЛУЛОЗНИ ЕТЕРИ, ПРОТЕИНОВИ ДЕРИВАТИ, НАЙЛОН, АкРИЛНИ СМОЛИ, ПОЛИМЛЕЧНА кИСЕЛИНА, ПОЛИВИНИЛХЛОРИД,скорбяли,ПОЛИВИНИЛПИРОЛИДОНИ,ЦЕЛОЛУЗЕН АЦЕТАТфТАЛАТ. ОТ ТЕЗИ ПОЛИМЕРИ СА ПРЕДПОЧИТАНИ ЦЕЛУЛОЗНИТЕ ЕТЕРИ, И ПО-СПЕЦИАЛНО ЗАМЕСТЕНИТЕ ЦЕЛУЛОАЗНИ ЕТЕРИ, кАТО АЛкИЛЦЕЛУЛОЗИТЕ ( ТАкИВА кАТО ЕТИЛЦЕЛУЛОЗА), Cj- Cg ХИДРОкСИАЛкИЛЦЕЛУЛОЗИ (ТАкИВА кАТО ХИДРОкСИПРОПИЛЦЕЛУЛОЗА И ПО-СПЕЦИАЛНО ХИДРОкСИЕТИЛЦЕЛУЛОЗА) и дкрилни смоли (НАПРИМЕР МЕТАкРИЛАТИ кАТО МЕТАкРИЛАТкИСЕЛИННИ кОПОЛИМЕРИ). Матрицата с контролирдно освобоЖддвднЕ е подходящо да съдърЖа ОТ 1 ДО 80 ТЕГЛ.% ХИДРОфИЛЕН ИЛИ ХИДРОфОбЕН ПОЛИМЕР.

в/ Усвоими, ДЪЛГОЗВЕННИ (Cg - C₅q), ПО-СПЕЦИАЛНО (Cg - Сц₀), ЗАМЕСТЕНИ ИЛИ НЕЗАМЕСТЕНИ ВЪГЛЕВОДОРОДИ, кАТО МАСНИ кИСЕЛИНИ, ХИДРОГЕНИРАНИ РАСТИТЕЛНИ МАСЛА кАТО CUTINA (ТЪРГОВСкА МАРкд), МАСНИ Алкохоли ( кАТО ЛАУРИЛ,МИРИСТИЛ ,СТЕАРИЛ, ЦЕТИЛ ИЛИ ПРЕДПОЧИТАНО ЦЕТОСТЕАРИЛ АЛкОХОЛ, ГЛИЦЕРИЛНИ ЕСТЕРИ НА МАСНИ кИСЕЛИНИ, НАПРИМЕР ГЛИЦЕРИЛ МОНОСТЕАРАТНИ МИНЕРАЛНИ масла и восъци ( кдто пчелен восък,гликовосък,бобРОВА МАС, кдрнАУбски восък). Предпочитат се въглеводориди, имащи точкд НА ТОПЕНЕ МЕЖДУ 25°С И 90°С. От ТЕЗИ ДЪЛГОЗВЕННИ ВЪГЛЕВОДОРОДНИ МАТЕРИАЛИ СА ПРЕДПОЧИТАНИ МАСНИТЕ (АЛИфАТНИ) АЛкОХОЛИ.

9.

Матрицата моЖе да съдърЖа до 50 тегл.% от поне един усвоим, ДЪЛГОЗВЕНЕН ВЪГЛЕВОДОРОД.

с/ ПолиАлкилЕН гликоли. Матрицата моЖе да съдърЖа до

ТЕГЛ.% ОТ НАЙ-МАЛкО ЕДИН ПОЛИЕТИЛЕН ГЛИкОЛ.

Една подходяща матрица включвА един или повече целулозни ЕТЕРИ ИЛИ АкРИЛНИ СМОЛИ, ЕДИН ИЛИ ПОВЕЧЕ ПРЕДПОЧИТАНО С₁ц-С₂₂, АЛИФАТНИ Алкохоли И/ИЛИ ПОВЕЧЕ ХИДРОГЕНИРАНИ РАСТИТЕЛНИ МАСЛА.

ОСОбЕНО ПОДХОДЯЩАТА МАТРИЦА ВкЛЮЧВА ЕДНА ИЛИ ПОВЕЧЕ АЛкИЛЦЕЛУЛОЗА, ЕДИН ИЛИ ПОВЕЧЕ С35 (ПРЕДПОЧИТАНО 0_1Ζ|-0₂2)

АЛИФАТНИ Алкохоли И ПО ИЗбОР - ЕДИН ИЛИ ПОВЕЧЕ ПОЛИАЛкИЛЕН ГЛИ коли.

Предпочитано матрицата включвА меЖду 0,5% до 50%, и ПО-СПЕЦИАЛНО меЖду 1% и 50% (тегловни) целулозен етер.

ДкРИЛНАТА.СМОЛА ПРЕДПОЧИТАНО Е МЕТАЦИЛАТ, кАТО МЕТАкРИЛЕН кИСЕЛИНЕН кОПОЛИМЕР и. S. N. F , ТИП A ( EUDRAGIT L ,ТЪРГОВСкА МАРкА), ТИП В (EUDRAGIT S , ТЪРГОВСкА МАРкА), тип С (Eudragit L 100-SS, търговскл млркл)Eudragit NE 30D,Eudragit Е, Eudragit RL и Eudragit RS.

Предпочитано матрицата включвА меЖду 0,5 и 60 тегл.% ПРЕДПОЧИТАНО МЕЖДУ 1 И 50 ТЕГЛ.% АкРИЛНА СМОЛА.

В ОТСЪСТВИЕТО НА ПОЛИАЛкИЛЕН ГЛИкОЛ, МАТРИЦАТА ЗА предпочитане съдърЖа меЖду 1 и 40 тегл.%, по-специално меЖду 2 И 36 ТЕГЛ.% АЛИфАТЕН АЛкОХОЛ. КОГАТО В ОРАЛНАТА ДОЗИРАЩА фОРМА ПРИСЪСТВА ПОЛИАЛкИЛЕН ГЛИкОЛ,ТОГАВА ОбЩОТО ТЕГЛО НА АЛИфАТНИЯ Алкохол И НА ПОЛИАЛкИЛЕН ГЛИкОЛА ПРЕДПОЧИТАНО ПРЕДСТАВЛЯВА ОТ 2 ДО 40 ТЕГЛ.%, ПО-СПЕЦИАЛНО ОТ 2 ДО 36 ТЕГЛ.% ОТ ТЕГЛОТО НА МАТРИЦАТА.

10.

ПоЛИАЛкИЛЕН ГЛИкОЛЪТ МОЖЕ ДА бЪДЕ НАПРИМЕР ПОЛИПРОПИлен гликол или, коЕто е предпочитано, полиетилен гликол. Числото НА СРЕДНОТО МОЛЕкУЛЯРНО ТЕГЛО НА ПОНЕ ЕДИН ОТ ПОЛИАЛкИЛЕН ГЛИкОЛИТЕ Е ПРЕДПОЧИТАНО МЕЖДУ 250 И 15000, ПО-СПЕЦИАЛНО МЕЖДУ 400 И 12000. МОРфИНОСЪДЪРЖАЩАТА МАТРИЦА С кОНТРОЛИРАНО освобоЖДАВАНЕ ЛЕСНО МОЖЕ ДА бЪДЕ ИЗГОТВЕНА ЧРЕЗ ДИСПЕРГИРАНЕ НА АкТИВНИЯ ИНГРАДИЕНТ В СИСТЕМАТА С кОНТРОЛИРАНО ОСВОбоЖДАВАНЕ С ИЗПОЛЗВАНЕ на обичАйнитЕ Фармацевтични технологии, клто гранулиране ЧРЕЗ СТОПЯВАНЕ, МОкРО ГРАНУЛИРАНЕ, СУХО ГРАНУЛИРАНЕ, СУХО СМЕСВАНЕ ИЛИ СЪВМЕСТНО УТАЯВАНЕ.

Друга Форма на препарат с постоянно осво6оЖдаване включВА СфЕРОИДИ, ПОЛУЧЕНИ ЧРЕЗ СфЕРОНИЗАЦИЯ НА МОРФИНА ( ИЛИ НЕГОВА СОЛ) СЪС СфЕРОНИЗИРАЩ АГЕНТ кАТО МИкРОкРИСТАЛНА ЦЕЛУЛОЗА.

Настоящото изо6ретение включвл и метод за производство НА МНОЖЕСТВО ЧАСТИЦИ С ПОСТОЯННО ОСВОбоЖДАВАНЕ, съдърЖащи морфин или негова сол, който МЕТОД ВкЛЮЧВА:

а/ Механична обрдботкА във високоскоростЕН миксЕР на СМЕС ОТ морфин ИЛИ НЕГОВА СОЛ В РАЗДРОбЕНА ФОРМА И РАЗДРОбЕН ХИДРОфОбЕН ТОПИМ ПЪЛНИТЕЛ ИЛИ РАЗРЕДИТЕЛ, ИМАЩ ТОЧкА НА ТОПЕНЕ ОТ 35 ДО 150°С, НАПРИМЕР ДО 100°С И ПО избор - кОМПОНЕНТ ЗА кОНТРОЛИРАНО ОСВОбоЖДАВАНЕ, СЪДЪРЖАЩ ВОДОРАЗТВОРИМ ТОПИМ МАТЕРИАЛ ИЛИ РАЗДРОбЕН, РАЗТВОРИМ ИЛИ НЕРАЗТВОРИМ,ОРГАНИЧЕН ИЛИ НЕОРГАНИЧЕН МАТЕРИАЛ. МЕХАНИЧНАТА ОбРАбОТкА Е СЪС СкОРОСТ И кОЛИЧЕСТВО ПОДАВАНА ЕНЕРГИЯ, ПОЗВОЛЯВАЩИ ДА СЕ СТОПИ ИЛИ РАЗМЕкНЕ ПЪЛНИТЕЛЯ ИЛИ РАЗРЕДИТЕЛЯ, ТАкА ЧЕ ДА СЕ ОфОРМЯТ АГЛОМЕРАТИ.

В/ РАЗЧУПВАНЕ НА ПО-ГОЛЕМИТЕ АГЛОМЕРАТИ ЗА ДОбИВАНЕ

НА ЗЪРНА С кОНТРОЛИРАНО ОСВОбоЖДАВАНЕ;

π.

С/ ПРОДЪЛЖАВАНЕ НА МЕХАНИЧНАТА ОбРАбОТкД С ПО-НАТАТЪШНО ДОбАВЯНЕ НА МАЛкИ кОЛИЧЕСТВА ПЪЛНИТЕЛ ИЛИ РАЗРЕДИТЕЛ; И

Д/ ПО ИЗбОР - ПОВТАРЯНЕ НА СТЪПкА С/ И ВЪЗМОЖНО И НА СТЪПкА /В/ ЕДИН ИЛИ ПОВЕЧЕ ПЪТИ, НАПРИМЕР ДО ПЕТ ПЪТИ.

По този метод е възмоЖно да се получи висок добив (НАД 80%) ОТ ЧАСТИЦИ С РАЗМЕРИ ОТ ЖЕЛАНИЯ ДИАПАЗОН, С ЖЕЛАНАТА СТЕПЕН НА ОСВОбоЖДАВАНЕ IN VITRO , ЕДНООбРАЗНОСТ НА СТЕПЕНТА НА ОСВОбоЖДАВАНЕ, кАТО ЗА ПРЕДПОЧИТАНАТА ИМ ФОРМА СЕ ПОСТИГА ЕДНО РАННО ВЪРХОВО ПЛАЗМЕНО НИВО ПРИ ПРЕПАРАТ С 24 ЧАСОВА ПРОДЪЛЖИТЕЛНОСТ НА ВЪЗДЕЙСТВИЕТО МУ.

Получените микРогрАНУЛИ могат да се пресеят, за да се ЕЛИМИНИРАТ ТЕЗИ от тях с по-голям ИЛИ ПО-МАЛЪк размер, след коЕто да се Формират в Желана дозираща Форма, например чрез кАпсулирдното им в твърди Желатинови кдпсули, съдържащи нео6хоДИМАТА ДОЗА АкТИВНА СУбСТАНЦИЯ.

Предпочитано морФиновият сулфат се използва в количЕстBO, кОЕТО ВОДИ ДО СЪДЪРЖАНИЕ НА АкТИВЕН ИНГРАДИЕНТ В МИкРОГРАНУЛИТЕ В ДИАПАЗОНА ОТ 10 ДО 60 ТЕГЛ.%,ПО-СПЕЦИАЛНО ОТ ОкОЛО 45 ДО 60 ТЕГЛ.% ЗА ПРЕПАРАТ С ВИСОкА ДОЗА ОТ АкТИВНАТА СУбСТАНЦИЯ И ОТ 10 ДО 45 ТЕГЛ.% ЗА ПРЕПАРАТ С НИСкА ДОЗА.

При този метод съгласно изо6ретението цялото ЛЕкдрстВО СЕ ДОбАВЯ В СТЪПкА (А) ЗАЕДНО С ОСНОВНАТА ЧАСТ ОТ ИЗПОЛЗВАНИЯ ХИДРОфОбЕН ТОПИМ МАТЕРИАЛ ЗА кОНТРОЛИРАНО ОСВОбоЖДАВАНЕ. Предпочитано, количЕството на до6авения в стъпкд (а) топим материал ЗА кОНТРОЛИРАНО ОСВОбоЖДАВАНЕ Е меЖду 25 И 45 ТЕГЛ.% ОТ общото кОЛИЧЕСТВО НА ИНГРАДИЕНТИТЕ, ДОбАВЕНИ В ЦЕЛИЯ ПРОИЗВОДСТВЕН ПРОЦЕС, кАТО ОЩЕ ПО-ПРЕДПОЧИТАНО Е ТОВА кОЛИЧЕСТВО ДА е меЖду 30% и 40%.

12.

В стъпкд (с) кОЛИЧЕСТВОТО НА ДОПЪЛНИТЕЛНО ПРИбАВЕНИЯ ТОПИМ МАТЕРИАЛ ЗА кОНТРОЛИРАНО ОСВОбоЖДАВАНЕ ПРЕДПОЧИТАНО Е МЕЖДУ 5 И 20 ТЕГЛ.% ОТ ЦЯЛОТО кОЛИЧЕСТВО ДОбАВЕНИ ИНГРАДИЕНТИ/ И ОЩЕ ПО-ПРЕДПОЧИТАНО - МЕЖДУ 8 И 17 ТЕГЛ.%.

Стъпкд (А) ОТ МЕТОДА МОЖЕ ДА бЪДЕ ОСЪЩЕСТВЕНА В ОбикНОВЕНИ високоскоростни МИкСЕРИ СЪС СТАНДАРТЕН ИНТЕРИОР ОТ НЕРЪЖДАЕМА СТОМАНА/ НАПРИМЕР МИкСЕР COLLETTE VACTRON 75 ИЛИ ЕкВИВАЛЕНТЕН НА НЕГО. СМЕСТА СЕ ОбРАбОТВА ДО ДОСТИГАНЕ НА бАЗОВА ТЕМПЕРАТУРА 40°С И ПОЛУЧЕНАТА СМЕС ПРИДОбИЕ СВЪРЗВАЩА ГРАНУЛАРНА CTPYkTYPA С РАЗМЕРИ НА ЧАСТИЧкИТЕ ОТ 1-3 ММ ДО ФИНА ПУДРА В СЛУЧАЙ НА НЕАГРЕГАТИРАЛ ИЗХОДЕН МАТЕРИАЛ. МАТЕРИАЛЪТ (В СЛУЧАЯ НА ИЗПЪЛНЕНИЯТА,ОПИСАНИ ПО-ДОЛУ) Е ВЪВ ВИД НА АГЛОМЕРАТИ, които ПРИ ОХЛАЖДАНЕТО: ИМ ПОД 40°С ИМАТ СТРУкТУРНА ЕДИННОСТ И УСТОЙЧИВОСТ НА РАЗЧУПВАНЕ МЕЖДУ ПРЪСТИТЕ. НА ТОЗИ ЕТАП АГЛОМЕРАТИТЕ НЯМАТ ЕДНАкЪВ РАЗМЕР/ ФОРМА И ВЪНШЕН ВИД.

АГЛОМЕРАТИТЕ ПРЕДПОЧИТАНО СЕ ОСТАВАТ ДА СЕ ОХЛАДЯТ. Температурата, до която се охлаждат, не е от критично значение, кАТО Е удобно ДА СЕ ИЗПОЛЗВАТ ТЕМПЕРАТУРИ В ДИАПАЗОНА ОТ СТАЙНА ТЕМПЕРАТУРА ДО 45°С,НАПРИМЕР ДО 37°С.

АГЛОМЕРАТИТЕ СЕ РАЗТРОШАВАТ ЧРЕЗ кАкВОТО И ДА Е ПОДХОДЯЩО СРЕДСТВО, кОЕТО ЩЕ РАЗДРОбИ ГОЛЕМИТЕ АГЛОМЕРАТИ, ТАкА ЧЕ ДА СЕ ПОЛУЧИ СМЕС ОТ ПУДРА И МАЛкИ ЧАСТИЦИ, ПРЕДПОЧИТАНО С ДИАМЕТЪР под 2 мм. Сортирането предпочитано се извършва с използване на Jackson Crockatt гранулатор с подходящо оразмерена реШЕткд, или Comil също с подходящо оразмерена решетИл. Беше УСТАНОВЕНО, ЧЕ Ако В ГОРЕСПОМЕНАТИТЕ УСТРОЙСТВА СЕ ИЗПОЛЗВА РЕШЕТкА С ТВЪРДЕ МАЛкИ ОТВОРИ, АГЛОМЕРАТИТЕ, СТОПЕНИ ПОД ДЕЙСТВИЕ НА РАЗбИВАЧкАТА ИЛИ ЛОПАТкАТА, ЗАПУШВАТ РЕШЕТкАТА И ПРЕПЯТСТВАТ ПРЕМИНАВАНЕТО НА СМЕСТА ПРЕЗ НЕЯ, кАТО ПО ТОЗИ

13.

НАЧИН СЕ НАМАЛЯВА ДОбИВА. БЕШЕ УСТАНОВЕНО, ЧЕ СА ПОДХОДЯЩИ РЕШЕТкИ С РАЗМЕР 12 ИЛИ 94 G- COMILL РЕШЕТкА.

Сортираният материал се връща във високоскоростния миксЕР и обрлботклтА продължава. Счита се, че това води до СЛЕПВАНЕ на ПО-ФИНИТЕ ЧАСТИЦИ в МИкРОГРАНУЛИ с размери от един и същ диапазон.

В предпочитан вариант на МЕТОДА СЪГЛАСНО ИЗОБРЕТЕНИЕТО ОбРАбОТкАТА НА СОРТИРАНИЯ МАТЕРИАЛ ПРОДЪЛЖАВА ДОкАТО ИЗПОЛЗВАНИТЕ хидрофобни ТОПИМИ МАТЕРИАЛИ ЗАПОЧНАТ ДА ОМЕкВАТ ИЛИ ДА СЕ ТОПЯТ, СЛЕД кОЕТО СЕ ПРИбАВЯ ДОПЪЛНИТЕЛНО ХИДРОфОбЕН ТОПИМ МАТЕРИАЛ. РАЗбЪРкВАНЕТО ПРОДЪЛЖАВА ДОкАТО СМЕСТА СЕ ПРЕВЪРНЕ В МИкРОГРАНУЛИ С РАЗМЕРИ, ПОПАДАЩИ В ЖЕЛАНИЯ ПРЕДВАРИТЕЛНО ЗАДАДЕН ДИАПАЗОН.

За да СЕ ОСИГУРИ ПОДАВАНЕ НА ЕДНАкВО кОЛИЧЕСТВО ЕНЕРГИЯ към инградиентите във високоскоростния миксЕР, СЕ ПРЕДПОЧИТА ДА СЕ ПОДАВА ПОНЕ ЧАСТ ОТ ЕНЕРГИЯТА ВЪВ ВИД НА МИкРОВЪЛНОВА ЕНЕРГИЯ.

Енергията също тлкд моЖе да се доставя и чрез други СРЕДСТВА, НАПРИМЕР ЧРЕЗ НАГРЕВАТЕЛЕН коЖУХ ИЛИ ЧРЕЗ бЪРкАЛкАТА НА МИкСЕРА И ЧРЕЗ РАЗДРОБЯВАЩИТЕ ЛОПАТкИ.

След формиране на сфЕРИЧкитЕ те могат да 6ъдат пресяти ЗА ОТСТРАНЯВАНЕ НА МАТЕРИАЛИ С ПО-ГОЛЕМИ ИЛИ ПО-МАЛкИ РАЗМЕРИ, СЛЕД кОЕТО СфЕРИЧкИТЕ СЕ ОХЛАЖДАТ ИЛИ СЕ ОСТАВЯТ ДА СЕ ОХЛАДЯТ.

Получените сФЕРички моЖе да се използват за изготвяне на дозиращи Форми кдто тдбЛЕтки или кдпсули по познатите сами ЗА СЕбЕ СИ МЕТОДИ.

В МЕТОДА СЪГЛАСНО ИЗОБРЕТЕНИЕТО ТЕМПЕРАТУРАТА НА СМЕСИТЕЛНАТА кУПА ПО ВРЕМЕ НА МЕХАНИЧНАТА ОбРАботкА Е ИЗбРАНА ТАкА,

14.

ЧЕ ДА СЕ ИЗбЕГНЕ ПРЕкОМЕРНОТО ПОЛЕПВАНЕ НА МАТЕРИАЛА ПО СТЕНИТЕ НА кУПАТА.

ОСНОВНО бЕШЕ УСТАНОВЕНО, ЧЕ ТЕМПЕРАТУРАТА НЕ ТРЯбВА ДА бЪДЕ НИТО ТВЪРДЕ ВИСОкА НИТО ТВЪРДЕ НИСкА СПРЯМО ТЕМПЕРАТУРАТА НА ТОПЕНЕ НЛ МАТЕРИАЛА И ТЯ МОЖЕ ЛЕСНО ДА бЪДЕ ОПТИМИЗИРАНА ЗА ДА СЕ ИЗбЕГНАТ ПРОбЛЕМИТЕ, СПОМЕНАТИ ПО-ГОРЕ. НАПРИМЕР В МЕТОДИТЕ, ОПИСАНИ ПО-ДОЛУ ПРИ ОПИСВАНЕ НА ПРИМЕРИТЕ бЕШЕ УСТАНОВЕНО, ЧЕ ТЕМПЕРАТУРАТА ОкОЛО 60°С Е ЗАДОВОЛИТЕЛНА ЗА ИЗбЯГВДНЕ ПОЛЕПВАНЕТО ПО СТЕНИТЕ НА кУПАТА.

За ПРОИЗВЕЖДАНЕ НА ТАбЛЕТкИ В СЪОТВЕТСТВИЕ С ИЗОбРЕТЕНИЕТО, МИкРОГРАНУЛИТЕ, ПРОИЗВЕДЕНИ кАкТО бЕШЕ ОПИСАНО ПО-ГОРЕ МОГАТ ДА бЪДАТ РАЗбЪРкАНИ ИЛИ СМЕСЕНИ С ЖЕЛАН (ЖЕЛАНИ) ИНЕРТЕН ПЪЛНИТЕЛ (ПЪЛНИТЕЛИ) С ИЗПОЛЗВАНЕ НА ОбИЧАЙНИТЕ ПРОЦЕДУРИ, НАПРИМЕР С ИЗПОЛЗВАНЕ НА Y-кОНУСЕН ИЛИ СМЕСИТЕЛЕН бУНкЕР, кАТО ПОЛУЧЕНАТА СМЕС СЕ ПРЕСОВА ЧРЕЗ ОбИкНОВЕНАТА ТАбЛЕТИРАЩА ПРОЦЕДУРА С ИЗПОЛЗВАНЕ НА ПОДХОДЯЩО ОРАЗМЕРЕНИ ТАбЛЕТИРАЩИ ПРЕСИ. ТАбЛЕТкИТЕ МОГАТ ДА бЪДАТ ПРОИЗВЕДЕНИ С ИЗПОЛЗВАНЕ НА ОбикНОВЕНИ ТАбЛЕТИРАЩИ МАШИНИ, кАТО В ОПИСАНИТЕ ПО-ДОЛУ ПРИМЕРИ ТАбЛЕТИТЕ бЯХА ПРОИЗВЕДЕНИ НА СТАНДАРТНА ЕДНОПРЕСОВА F3 MANESTY машина или Kilian RLE 15 ротационна та6летна машина.

За ДА бЪДЕ РАЗбРАНО ПО-ДОбРЕ ИЗОбРЕТЕНИЕТО СА ДАДЕНИ СЛЕДНИТЕ ПРИМЕРИ, кОИТО СА САМО ИЛЮСТРАТИВНИ.

Примери 1 до 8

СфЕРИЧкИ ОТ СЪСТАВИТЕ, ДАДЕНИ В ТАбЛИЦА I бЯХА ИЗГОТВЕНИ ЧРЕЗ СЛЕДНИТЕ ДЕЙСТВИЯ:

(I) ПОСТАВЯНЕ НА ИНГРАДИЕНТИТЕ С ОбЩО ТЕГЛО 10 кГ В кУПАТА НА МИкСЕР COLLETTE VACTRON С ВМЕСТИМОСТ 75 ЛИТРА (ИЛИ ПОДОбЕН НА НЕГО , СНАбДЕН С РАЗбЪРкВАЩИ И ГРАНУЛИРАЩИ ЛОПАТкй С ПРОМЕНЛИВА скорост;

15.

(II) РАЗбЪРкВАНЕ НА ИНГРАДИЕНТИТЕ С ПРИЛАГАНЕ НА НАГРЯВАНЕ ДОкАТО СЪДЪРЖАНИЕТО НА кУПАТА СЕ ПРЕВЪРНЕ В СфЕРИЧкИ;

(Ш)ИЗВАЖДАНЕ НА СфЕРИЧкИТЕ ОТ МИкСЕРА И ПРЕСЯВАНЕТО ИМ ЗА ОТДЕЛЯНЕ НА СфЕРИЧкИТЕ ПРЕЗ СИТА С РАЗМЕРИ НА ОТВОРИТЕ ОТ 0,5 ММ И 2 ММ.

ПРИМЕР №	ТАбЛИЦА 1
МОРФИНОВ СУЛФАТ (ТЕГЛ.%)	1	2	3	4	5	6	7	8
ХИДРОГЕНИРАНА бОбРО- ВА MAC U.S.N. F(tem . %)	15	15	15	23	55	55	55	55
ХИДРОГЕНИРАНО РАСТИТЕЛНО МАСЛО U.S.N.F (тегл.%)	77	76	75	70	-	-	-	-
Полиетилен гликол 6000 U.S.N.F (тегл.%)	-	-	-	-	42.8	45	44.95	42.0
ДВУкАЛЦИЕВ ФОСФАТ АНХИДРАТ U.S.P(TErn.%	8	9	10	7	0.2	-	0.05	-
	-	-	-	-	2	-	-	3

Степените на освобоЖдлвднЕ in vitro на препаратите

ОТ ПРИМЕРИ 1,2,3 И 5 бЯХА ОЦЕНЯВАНИ ПО МОДИФИЦИРАНИЯ МЕТОД

Рн.Eur.Basket при 100 об/мин в 900 мл воден 6уФер (pH 6,5) при 37°С. За всЕки продукт бяхл тествани шест проби СфЕРИЧкИ, кдто всякд ПРОбД СЪДЪРЖАШЕ общо 30 МГ МОРфИНОВ СУЛФАТ. РЕЗУЛТАТИТЕ, ОТРАЗЕНИ В ТАбЛИЦА II ДАВАТ СРЕДНИТЕ СТОЙНОСТИ ЗА всякд ОТ ШЕСТТЕ ТЕСТВАНИ ПРОбй.

16.

	ТАбЛИЦА II ПРОДУКТ ОТ ПРИМЕР
Часа след започване НА ТЕСТА	12 3 5 (% ОСВОбОДЕН МОРФИН
2	19	25	33	44
4	27	36	49	57
6	34	45	62	66
8	41	52	72	72
12	53	64	86	81
18	66	77	96	89
24	76	86	101	92

ФАРМОкИНЕТИЧНИТЕ ИЗСЛЕДВАНИЯ ЗДРАВИ ДОбРОВОЛЦИ ПОкАЗАХА ВЪРХОВИ ПЛАЗМЕНИ НИВА ОТ 2,2 ДО 21,6 NG/ML МОРфИН В СРЕДНИТЕ ЧАСОВЕ МЕЖДУ 1 И 3,5 ЧАСА СЛЕД ПРИЕМАНЕТО НА ЕДНА кАПСУЛА, W СЪДЪРЖАЩА СфЕРИЧкИТЕ, ПОЛУЧЕНИ СЪГЛАСНО ПРИМЕРИ 1,2,3 ИЛИ 5,

В кОЛИЧЕСТВО, ДОСТАТЪЧНО ДА ОСИГУРИ МОРфИНО СУЛФАТНА ДОЗА ОТ 30 МГ.

Примери 9 до 12

Частици, имащи съставите , отразени в та6лица III ПО-ДОЛУ,бЯХА ИЗГОТВЕНИ ЧРЕЗ:

(I) ПОСТАВЯНЕ НА ИНГРАДИЕНТИТЕ (А) ДО (с) (обЩО ТЕГЛО НА ЕДНА ПАРТИДА 20 кг) В РЕЗЕРВОАРА НА МИкСЕР COLLETTE VACTRON C кАПАЦИТЕТ 75 Л. (ИЛИ В ЕкВИВАЛЕНТЕН МИкСЕР), СНАбДЕН С РАЗбърквАЩИ и гранулиращи лопАтки с променлива скорост;

17.

(II) рдзбъркВАНЕ на инградиентите със скорост 150-350 Об/МИН С ПРИЛАГАНЕ НА НАГРЯВАНЕ ДОкАТО СЪДЪРЖАНИЕТО НА РЕЗЕРВОАРА СЕ АГЛОМЕРИРА;

(III) СОРТИРАНЕ НА АГЛОМЕРИРАНИЯ МАТЕРИАЛ ЧРЕЗ ПРЕкАРВАНЕТО MY ПРЕЗ COMILL И/ИЛИ JACKSON CROCKATT ЗА ПОЛУЧАВАНЕ НА ЗЪРНА С кОНТРОЛИРУЕМО ОСВОбожДАВАНЕ;

(IV) НАГРЯВАНЕ И РАЗбЪРкВАНЕ НА СОРТИРАНИЯ МАТЕРИАЛ В

РЕЗЕРВОАРА НА 75 ЛИТРОВИЯ COLLETTE VACTRON С ДОбАВЯНЕ НА

ИНГРАДИЕНТ (Д) ДО ФОРМИРАНЕ НА ЕДНООбРАЗНИ ЧАСТИЦИ С РАЗМЕРИ, ПОПАДАЩИ В ПРЕДВАРИТЕЛНО ОПРЕДЕЛЕН ДИАПАЗОН ПРИ ДОбИВ,ПО-ГОЛЯМ ОТ 80%. ТОВА ОТНЕМА ПРИбЛИЗИТЕЛНО 15 МИНУТИ.

(V) ИЗВАЖДАНЕ НА ЧАСТИЦИТЕ ОТ МИкСЕРА И ПРЕСЯВАНЕТО ИМ ЗА ОТДЕЛЯНЕ НА СЪбРАНИТЕ ЧАСТИЦИ ПРЕЗ СИТА С РАЗМЕРИ НА ОТВОРИТЕ меЖду 0,5 и 2 мм.

ТАБЛИЦА I'll
- ПРИМЕР	9	10	11
А/МОРфИНОВ СУЛФАТ (ТЕГЛ.%) В.Р.	55.0	52.19	53.48
В/ ХИДРОГЕНИРАНО РАСТИТЕЛНО МАСЛО U.S.N.F (ТЕГЛ.%)	34.95	33.17	33.98
е/ Полиетилен гликол 6000 U.S.N.F (тегл.%)	0.05	0.047	0.049
Д/ХИДРОГЕНИРАНО РАСТИТЕЛНО МАСЛО U.S.F.N (ТЕГЛ.%)	10.0	14.60	12.49
Добив %	90.5	83.4	90.1

18.

Степените на осво6оЖдаване in vitro за примери

9,10 и 11, клкто и за пример 12 по-долу, бяхл оценени по модифицирания метод Ph.Eur.Basket при 100 об./мин

В 900 МЛ ВОДЕН бУфЕР (pH 6.5),СЪДЪРЖАЩ 0,05 Об.ТЕГП.% ПОЛИСОРбАТ 80 ПРИ 37°С. ЗА ВСЕкИ ПРОДУкТ бЯХА ТЕСТВАНИ ПО ШЕСТ проби от частиците, клто всякд ПРОбА СЪДЪРЖАШЕ общо 60 МГ МОРфИНОВ СУЛФАТ.

Резултатите,отразени в та6лица IV по-долу дават средните СТОЙНОСТИ ЗА ВСЯкА ОТ ШЕСТТЕ ТЕСТВАНИ ПРОбИ.

ТАБЛИЦА I ПРОДУКТ ОТ ПР	V ИМЕР
Часа след започване НА ТЕСТА	9	10	11
% ОСВОбОДЕН МОРфИНОВ СУЛФАТ
2	21	15	20
4	33	25	36
6	43	35	49
8	52	43	59
12	62	57	72
18	74	71	82
24	82	81	86
30	83	85	89

Процедурата от пример 11 6еше повторена, но действието бЕШЕ ПРОМЕНЕНО ЧРЕЗ ДОбАВЯНЕ НА СОРТИРАНИТЕ ЧАСТИЦИ В СТУДЕНИЯ РЕЗЕРВОАР НА МИкСЕРА COLLETTE VACTRON ,ПОСЛЕДВАНО ОТ ДОбАВЯНЕ НА ИНГРАДИЕНТ (с) И РАЗбЪРкВАНЕ. ПО ВРЕМЕ НА РАЗбЪРкВАНЕТО бЕШЕ ПРИЛОЖЕНО НАГРЯВАНЕ ЧРЕЗ НАГРЕВАТЕЛЕН коЖУХ И МйкРОВЪЛНИ.

19.

Степента на осво6оЖдаване in vivo е отразена в

ТАбЛИЦА IV-A И ПОкЗВА, ЧЕ ВЪПРЕкИ ЕДНАкВОСТТА НА СЪСТАВИТЕ НА

ПРОДУкТИТЕ ОТ ПРИМЕРИ 11 И 12, РАЗЛИЧНАТА ОбРАбОТкА СЕ ОТРАЗЯВА В ПРОМЯНА НА СТЕПЕНТА НА ОСВОбоЖДАВАНЕ.

ТАБЛИЦА IV-A ПРОДУКТ ОТ ПРИМЕР 12
Часа след започване на тест/	% ОСВОбОДЕН МОРФИН
2	15
4	24
6	30
8	36
12	46
18	57
24	65
30	71

Частиците, произведени съгласно примери 9 до 12 бЯХА СМЕСЕНИ с пречистен ТАЛк И МАГНЕЗИЕВ стеарат И бЯХА ИЗПОЛЗВАНИ ЗА ПЪЛНЕНЕ НА ТВЪРДИ Желатинови кАПСУЛИ, ТАкА ЧЕ всякл кАпсулл да съдърЖа 60 мг морФинов сулфат. Получените кАПСУЛИ бЯХА ИЗПОЛЗВАНИ ЗА открити СЛУЧАЙНИ кРЪСТОСАНИ фАРМОкинЕтични изследвания. Като част от тези изследвания пациентите ПОЛУЧАВАХА СЛЕД ЕДНО НОЩНО ПОСТЕНЕ ИЛИ ЕДНА кАПСУЛА СЪГЛАСНО ИЗОбРЕТЕНИЕТО ИЛИ ЕДНА MST CONTINUS ТАбЛЕТкА от 30 МГ (ПРЕПАРАТ,ПРИЛАГАН ДВА ПЪТИ ДНЕВНО). ПОЕМАНЕТО НА ТЕЧ

20.

НОСТИ бЕШЕ НЕОГРАНИЧЕНО 4 ЧАСА СЛЕД ПРИЕМА НА ДОЗАТА.

Беше осигурен обяд е ниско съдържание на мазнини

ЧАСА СЛЕД ПРИЕМА НА ДОЗАТА, ВЕЧЕРЯ СЛЕД 10 ЧАСА И ЛЕкА 3AкУСкА СЛЕД 13,5 ЧАСА. До ВЗЕМАНЕТО НА кРЪВНА ПРОбА НА 24-ТИЯ ЧАС ОТ ПРИЕМА НА ДОЗАТА НЕ бЕШЕ РАЗРЕШЕНА ДРУГА ХРАНА. КРЪВНИ ПРОбИ бЯХА ВЗИМАНИ НА СЛЕДНИТЕ ЧАСОВЕ: 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5; 4, 5, 6, 9, 12, 18, 24, 36, 48 и 72 часа след приема на ДОЗАТА.

ФАРМОкИНЕТЙЧНИТЕ АНАЛИЗИ ПРИ ИЗПОЛЗВАНЕ НА ТЕЗИ кАПСУЛИ ПОкАЗАХА ВЪРХОВИ ПЛАЗМЕНИ НИВА ОТ 3,2 ДО 29,2NG/ml МОРФИН В МЕЖДИННОТО ВРЕМЕ МЕЖДУ 2-РИЯ И 6-ТИЯ ЧАС СЛЕД ПРИЕМ/к И ВЗЕМАНЕТО НА кРЪВНИТЕ проби ПО ГОРНИЯ протокол.

Капсулите, съдържащи частици, произведени в съответствие с примери 10 и 12 в частност дадоха ЕДНА МЕЖДИННА конЦЕНТРАЦИЯ С_мах от 11,9 ng/ml ПРИ СРЕДНО Т_мах 4 ЧАСА И МЕЖДИННА С_МАХОТ 9,2 NG/ML ЗА СРЕДНО Т_МАХ 2,5 ЧАСА ( ТЕЗИ стойности ПРЕДСТАВЛЯВАТ СРЕДНИТЕ СТОЙНОСТИ НА ИНДИВИДУАЛНИТЕ С_МД)< И τ_ΜΑχ). Контрастно на тези резултати, С_мдх и т_мдх на пациентите, които ПОЛУЧИХА MST CONTINUS^R ТАбЛЕТкИ, бЯХА съответно 10,6 - 11,4 ng/ml и 2,0-2,5 часа. Беше установено, че

ПЛАЗМЕНИТЕ кОНЦЕНТРАЦИИ НА МОРфИНА В кРЪВТА НА ПАЦИЕНТИТЕ, НА които бЯХА ДАДЕНИ кАПСУЛИ В СЪОТВЕТСТВИЕ С ИЗОбРЕТЕНИЕТО, НА 24-ия ЧАС бЯХА ПО-ВИСОкИ ОТ кОНЦЕНТРАЦИИТЕ НА 12-ТИЯ ЧАС ПРИ ТЕЗИ ПАЦИЕНТИ. НА кОИТО бЯХА ДАДЕНИ MST CONTINUS^R ТАбЛЕТкИ.

ФАРМОкИНЕТИЧНИТЕ АНАЛИЗИ, ОСНОВАНИ НА ЧАСТИЦИТЕ,ПРОИЗВЕДЕНИ ПО ПРИМЕР 9, И НАСОЧЕНИ кЪМ МОРФИНА И М-6-6, СЛЕД ПРИЕМАНЕ НА кАПСУЛА, СЪДЪРЖАЩА 60 МГ МОРфИНОВ СУЛфАТ ОТ ШЕСТ ДОбРОВОЛЦИ, НАМИРАЩИ СЕ В ПОСТЕН РЕЖИМ, ПОкАЗВАТ РЕЗУЛТАТИТЕ, ОТРАЗЕНИ В ТАбЛИЦА V И ФИГУРИ ОТ 1 ДО 6.

I***·

ТАБЛИЦА V
ДобРОВОЛЕЦ	M-6-G Cmax (ng/ml)	M-6-G tmax (Ь)	Wjoih) M-6-G	Wsofli) Морфия
1	147.7	5.0	7.54	8.18
2	83.8	3.5	5.69	4.24
3	73.4	6.0	11.97	8.45
4	72.8	5.0	7.02	5.99
5	82.5	3.5	6.75	6.67
Средно	92.0	-	7.79	6.71
sd	31.5	-	2.43	1.72
Средно	-	5.0	-	-
минимум	72.8	3.5	5.69	4.24
МАкСИМУМ	147.7	6.0	11.97	8.45

Фигура 1 чрез контрлст покдзвл средните плазмени проС ФИЛИ, ПОЛУЧЕНИ СЛЕД ПРИЕМАНЕ ОТ ДЕВЕТ ЗДРАВИ ДОбРОВОЛЦИ НА р

ПОЗНАТИЯ ПРЕПАРАТ, СЪДЪРЖАЩ МОРфИНОВ СУЛФАТ MST CONTINUS^ ПРИ подобни УСЛОВИЯ НА ТЕСТВАНЕ И АНАЛИЗИРАНЕ НА кРЪВНИТЕ ПРОбИ ЧРЕЗ ПОДОбНА АНАЛИТИЧНА ПРОЦЕДУРА, кАкТО ТАЗИ, ИЗПОЛЗВАНА ПРИ ТЕСТОВЕТЕ НА'ПРЕПАРАТА СЪГЛАСНО ИЗОбРЕТЕНИЕТО, кОЯТО ДАДЕ РЕЗУЛТАТИТЕ, ИЛЮСТРИРАНИ В ТАбЛИЦА V И фИГ. 1 ДО 6. МоЖЕ ДА СЕ ВИДИ, ЧЕ MST CONTINUS^r на 12-тия час има резултати

НА средните плазмени нива за M-6-G- И МОРФИН съответно около 14 NG/ML и 2 NG/ML.

Средните стойности на плазмените нива на 24-тия час, получени при използване на препарата съгласно настоящото изоб-

22.

РЕТЕНИЕ, И ИЛЮСТРИРАНИ НА ФИГ.6 бЯХА: ЗА М-6-6 17,5 NG/ML

И ЗА МОРфИН 2,5 NG/ML.

Пример 13

Бяха произведени частици, аналогични на примери

ДО 12, НО ИМАЩИ СЛЕДНИТЕ ИНГРАДИЕНТИ: .

ТЕГЛ.% морфинов сулфат55,0

ХИДРОГЕНИРАНО РАСТИТЕЛНО44,7

МАСЛО

Полиетилен гликол 60000,03

Проби ОТ ЧАСТИЦИТЕ бЯХА СМЕСЕНИ СЛЕД ТОВА С МАГНЕЗИЕВ СТЕАРАТ И ПРЕЧИСТЕН ТАЛк В ДВЕ ПАРТИДИ ( 1 И 2) С ИЗПОЛЗВАНЕ НА У-kOHYCEH ИЛИ СМЕСИТЕЛЕН бУНкЕР. ВСЯкА СМЕС СЛЕД ТОВА бЕШЕ ПРЕСОВАНА ЧРЕЗ ЕДНА ПРЕСОВА ТАбЛЕТИРАЩА МАШИНА S Wanes/y С НОРМАЛНИ ВДЛЪбНАТИНИ С ДИАМЕТЪР 7,1 ММ. ИНГРАДИЕНТИТЕ ЗА ЕДИНИЧНА ДОЗИРАЩА ФОРМА бЯХА СЛЕДНИТЕ:

л ТАБЛИЦА VI
ТдбЛЕТкА ИНГРАДИЕНТ	ме/ТАблЕткд
1	2
МОРфИНОВ СУЛФАТ	60.00	60.00
ХИДРОГЕНИРАНО РАСТИТЕЛНО МАСЛО	48.77	48.77
Полиетилен гликол	0.33	0.33
МеЖдинно общо ТЕГЛО	109.1	109.1
Магнезиев стеарат	1.42	2.0
Пречистен тллк	2.18	3.0

23.

Разтварянето на про6ите от непросавани частици (ВСЯкА ПРОбА СЪДЪРЖА 60 МГ МОРфИН В СУЛФАТ) бЕШЕ ОЦЕНЕНО ПО ' модифицирания метод Ph.Eur.Basket описан по-горе.

За разтварянето на тлбЛЕткитЕ Ph.Eur.Basket методът 6еше ЗАМЕНЕН С МЕТОДА Рн.EUR. PADDLE . РЕЗУЛТАТИТЕ СА

ПОкАЗАНИ НА ТАбЛИЦА VII.

ТАБЛИЦА VII
Часа след започване на ТЕСТА	Частици	ТАбЛЕТкА 1	ТАблЕткд2
% ОСВОбОДЕН морфин В СУЛФАТ
1	27	13	11
2	43	20	17
4	63	29	26
8	82	42	37
12	88	50	44
16	91	57	NR
24	93	65	NR
30	94	70	NR
36	95	74	NR

NR - НЕЗАПИСАН

Горните резултати покАЗВАТ, че в резултат на та6леТИРАНЕТО СЕ ПОЛУЧАВА ЗНАЧИТЕЛНО НАМАЛЕНИЕ НА СТЕПЕНТА НА ОСВОбоЖДАВАНЕ НА АкТИВНИЯ ИНГРАДИЕНТ.

Пример 14

Беше повторена процедурата от пример 13, но със следните ПРОМЕНИ:

24.

Частиците 6яха изготвени от следните инградиенти:

тегл.%

МОРфИНОВ СУЛФАТ55,0

ХИДРОГЕНИРАНО растително МАСЛО44,4 полиетилен гликол0,6

От ЧАСТИЦИТЕ бЯХА ПРОИЗВЕДЕНИ ДВЕ ПАРТИДИ ТАбЛЕТкИ (3 И 4) ЧРЕЗ ИЗПОЛЗВАНЕ НА ПРЕСА С ВДЛЪбНАТИНИ С ДИАМЕТЪР 7,1 ММ. ИНГРАДИЕНТИТЕ ЗА ЕДИНИЧНА ДОЗИРАЩА ФОРМА бЯХА кАкТО СЛЕДВА:

ТАБЛИЦА VIII
ТАбЛЕТкА Инградиент	Ме/ТАбПЕТкА
3	4
МОРфИНОВ СУЛФАТ	60.0	60.0
ХИДРОГЕНИРАНО РАСТИТЕЛНО МАСЛО	48.44	48.44
Полиетилен гликол 600	0.655	0.655
Междинно общо тегло	109.1	109.1
PoIoxamer 188	-	5.0
Магнезиев стеарат	2.0	2.0
Пречистен тллк	3.0	3.0

Разтварянето на тлбЛЕткитЕ и проби от непресовани ЧАСТИЦИ (ВСЯкА ПРОбА СЪДЪРЖА 60 МГ МОРфИНОВ СУЛФАТ) бЕШЕ ОЦЕНЕНО ПО МЕТОДИТЕ/, ОПИСАНИ ПО-ГОРЕ. РЕЗУЛТАТИТЕ СА ПОкАЗАНИ НА ТАбЛИЦА IX.

25.

5,^5·=

ТАБЛИЦА IX
Часове след заПОЧВАНЕ НА ТЕСТА	Частици	ТАбЛЕТкА3	ТАбЛЕТкА 4
7о ОСВОбОДЕН МОРфИНОВ СУЛФАТ
1	56	16	19
2	75	24	28
4	90	34	38
8	95	46	52
12	97	54	60
16	NR	NR	67
24	NR	NR	77

Тези резултати отново поклзвлт едно силно намаляване

НА СТЕПЕНТА НА ОСВОбоЖДАВАНЕ НА МОРфИНОВИЯ СУЛфАТ В РЕЗУЛТАТ

НА ПРЕСОВАНЕТО НА ЧАСТИЦИТЕ ЗА ДА СЕ ПОЛУЧАТ ТАбЛЕТкИ. СРАВНЕНИЕТО МЕЖДУ СТЕПЕНИТЕ НА ОСВОбоЖДАВАНЕ ЗА ТАбЛЕТкИ 3 И 4 СЪЩО ТАкА ПОкАЗВА, ЧЕ СТЕПЕНТА НА ОСВОбоЖДАВАНЕ МОЖЕ ДА бЪДЕ ^W РЕГУЛИРАНА ЧРЕЗ ИЗПОЛЗВАНЕ НА ПОВЪРХНОСТНО АкТИВНО ВЕЩЕСТВО ( В ТОЗИ СЛУЧАЙ POLOXAMER 188^R)кАТО ТАбЛЕТИРАЩ ИНЕРТЕН ПЪЛНИТЕЛ; СТЕПЕНТА НА ОСВОбоЖДАВАНЕ ЗА ТАбЛЕТкА 4, кОЯТО СЪДЪРЖА ПОВЪРХНОСТНО Активни ВЕЩЕСТВА Е ПО-ГОЛЯМА ОТ ТАЗИ ЗА ТАбЛЕТкА 3, която НЕ СЪДЪРЖА ПОВЪРХНОСТНО Активни ВЕЩЕСТВА.

Claims (23)

1. Дозираща Форма с постоянно осво6оЖдаване, предназначена ЗА ОРАЛЕН ПРИЕМ И СЪДЪРЖАЩА МОРФИН ИЛИ ФАРМАЦЕВТИЧНО ПРИЕМЛИВА НЕГОВА СОЛ кАТО АкТИВЕН ИНГРАДИЕНТ, ХАРАкТЕРИЗИРАЩА СЕ С ТОВА, ЧЕ НЕЙНИЯТ СЪСТАВ ДАВА ВЪРХОВО ПЛАЗМЕНО НИВО ОТ 1

ДО 6 ЧАСА СЛЕД ПРИЕМА.

2. Дозираща Форма съгласно претенция 1, хдрлкЕТРИзи-

W РАЩА СЕ С ТОВА, ЧЕ НЕИНИЯТ СЪСТАВ ДАВА ВЪРХОВО ПЛАЗМЕНО НИВО

ОТ 1 ДО 3,5 ЧАСА СЛЕД ПРИЕМА.

3. Фармацевтичен състав с постоянно осво6оЖдаване, СЪДЪРЖАЩ ЕфЕкТИВНО кОЛИЧЕСТВО МОРФИН или фармацевтично приемлива НЕГОВА СОЛ, ЕфЕкТИВНИ ПРИ 24 ЧАСОВО ДОЗИРАНЕ, ХАРАкТЕРИЗИРАЩ СЕ С ПАРАМЕТЪР W^q ( клкТО бЕШЕ ДЕФИНИРАНО ВЕЧЕ) ЗА M-6-GМЕТАбОЛИТ МЕЖДУ 4 И 12 ЧАСА.

4. Фармацевтичен състав с постоянно осво6оЖдаване. съдърЖащ ЕфЕктивно количЕство морфин или Фармацевтично приемлива НЕГОВА СОЛ, ЕфЕкТИВНИ ПРИ 24 ЧАСОВО ДОЗИРАНЕ, -ХАРАкТЕРИЗИРАЩ СЕ С ПАРАМЕТЪРА W^q (кАкТО бЕШЕ ДЕФИНИРАН ВЕЧЕ) ЗА МОРФИН МЕЖДУ 4 И 12 ЧАСА.

5. Фармацевтична дозираща Форма съгласно една от претенции ОТ 1 ДО 4, ХАРАкТЕРИЗИРАЩА СЕ С ТОВА, ЧЕ СЪДЪРЖА ОТ

10 ДО 500 МГ МОРФИН ( ПРЕСМЕТНАТИ кАТО МОРфИНОВ СУЛФАТ).

6. Фармацевтична дозираща Форма съгласно една от

ПРЕДХОДНИТЕ ПРЕТЕНЦИИ, ИМАЩА ТАкИВА ХАРАкТЕРИСТИкИ НА ОСВОбОЖДАВАНЕ in vilcO , ЧЕ СЪСТАВЪТ ( кОГАТО Е ОЦЕНЯВАН ПО МОДИФИЦИРАНИЯ МЕТОД PH. EUR. BASKET ПРИ 100 Об/МИН В 900 МЛ

27.

ВОДЕН бУфЕР, (pH 6,5), СЪДЪРАЩ 0,5% ПОЛИСОРбАТ ПРИ 37°С) ОСВОбоЖДАВА ОТ 5 ДО 30% ОТ Активния ИНГРАДИЕНТ ДВА ЧАСА СЛЕД ЗАПОЧВАНЕ НА ТЕСТА, 15 ДО 50% 4 ЧАСА СЛЕД ЗАПОЧВАНЕ НА ТЕСТА, 20 ДО 60% 6 ЧАСА СЛЕД ЗАПОЧВАНЕ НА ТЕСТА, 35 ДО 75% 12 ЧАСА СЛЕД ЗАПОЧВАНЕ НА ТЕСТА И 55 ДО 100% 24 ЧАСА СЛЕД ЗАПОЧВАНЕ

НА ЕкСПЕРИМЕНТА.

7. Фармацевтична дозираща Форма съгласно една от ПРЕДХОДНИТЕ ПРЕТЕНЦИИ, ВкЛЮЧВАЩА кАПСУЛА, СЪДЪРЖАЩА МИкРОГРАНУЛИ, които ОСНОВНО ВкЛЮЧВАТ Активният ИНГРАДИНЕТ И ХИДРОФОбЕН МАТЕРИАЛ ЗА кОНТРОЛ НА ОСВОбоЖДАВАНЕТО.

8. Фармацевтична дозираща Форма съгласно претенция 7, ХАРАкТЕРИЗИРАЩА СЕ С ТОВА, ЧЕ МИкРОГРАНУЛИТЕ СЪЩО ТАкА СЪДЪРЖАТ ОТ 0,01 ДО 20 ТЕГЛ.%,(ОТ ТЯХНОТО общо ТЕГЛО), ОТ кОМПОНЕНТ ЗА кОНТРОЛИРАНО ОСВОбоЖДАВАНЕ, СЪДЪРЖАЩ ВОДОРАЗТВОРИМ топим МАТЕРИАЛ ИЛИ РАЗДРОбЕН,РАЗТВОРИМ ИЛИ НЕРАЗТВОРИМ,ОРГАНИЧЕН

ИЛИ НЕОРГАНИЧЕН МАТЕРИАЛ.

9. Фармацевтична дозираща Форма съгласно претенция

7 ИЛИ 8, ХАРАкТЕРИЗИРАЩА СЕ С ТОВА, ЧЕ МИкРОГРАНУЛИТЕ ВкЛЮЧВАТ Фармацевтично лктивнА субстлнция в матрица от хидрофобЕн топим МАТЕРИАЛ, ИМАЩ ТОЧкА НА ТОПЕНЕ ОТ 35 ДО 150°С, ПРИ кОЕТО ДОЗИРАЩИТЕ Форми по избор съдържат и обикновЕни клпсулирдщи инертни ПЪЛНИТЕЛИ,

10. Фармацевтична дозираща Форма, която моЖе да 6ъде ПОЛУЧЕНА ЧРЕЗ ПРЕСОВАНЕ НА МИкРОГРАНУЛИТЕ, СЪДЪРЖАЩА ФАРМАЦЕВТИЧНО АкТИВНА СУбСТАНЦИЯ В МАТРИЦА ОТ ХИДРОфОбЕН ТОПИМ МАТЕРИАЛ с точкд на топене от 35 до 150°С, клто дозиращата Форма по избор СЪДЪРЖА ОбикНОВЕНИ ТАбЛЕТИРАЩИ ИНЕРТНИ ПЪЛНИТЕЛИ.

28.

11. Дозираща Форма съгласно една от претенциите от

7 ДО 10, ХАРАкТЕРИЗИРАЩА СЕ С ТОВА, ЧЕ МИкРОЧАСТИЦИТЕ СА ПОЛУЧЕНИ ЧРЕЗ МЕТОД, ВкЛЮЧВАЩ ДЕЙСТВИЯ ЗА МЕХАНИЧНА ОбРАбОТкА НА СМЕС,СЪДЪРЖАЩА НАДРОбЕНО ЛЕкАРСТВО И НАДРОбЕН ХИДРОфОбЕН ТОПИМ НОСИТЕЛ ИЛИ РАЗРЕДИТЕЛ, ИМАЩИ ТОЧкА НА ТОПЕНЕ ОТ 35 ДО 150°С, ПРИ скорост И ПОДАВАНА ЕНЕРГИЯ, кОИТО ПОЗВОЛЯВАТ ДА СЕ СТОПИ ИЛИ ДА СЕ РАЗМЕкНЕ НОСИТЕЛЯ ИЛИ РАЗРЕДИТЕЛЯ И ДА СЕ ФОРМИРАТ микРогРАНУЛй със Желан размер.

12. Дозираща Форма съгласно една от претенции от 7 ДО 11, ХАРАкТЕРИЗИРАЩА СЕ С ТОВА, ЧЕ МИкРОГРАНУЛИТЕ СА ПОЛУЧЕНИ ПОСРЕСДТВОМ МЕХАНИЧНА ОбРАбОТкА НА СМЕС, СЪДЪРЖАЩА АкТИВНИЯТ ИНГРАДИЕНТ, ХИДРОфОбЕН И ТОПИМ НОСИТЕЛ ИЛИ РАЗРЕДИТЕЛ И ПО ИЗбОР - МОДИфИкАТОР НА ОСВОбоЖДАВАНЕТО, кАТО ОбРАбОТкАТА СЕ ОСЪЩЕСТВЯВА ВЪВ ВИСОкОСкОРОСТЕН МИкСЕР ПРИ скорост И ПОДАВАНА . ЕНЕРГИЯ, ДОСТАТЪЧНИ ЗА ДА СЕ ПРЕДИЗВИкА ТОПЕНЕ ИЛИ РАЗМЕкВАНЕ НА ТОПИМИЯ МАТЕРИАЛ ДО ОфОРМЯНЕ НА ЧАСТИЦИ С АкТИВНИЯ ИНГРАДИЕНТ, СЛЕД кОЕТО СЕ ОТДЕЛЯТ ЧАСТИЦИТЕ,ЧИИТО РАЗМЕРИ СА В ЖЕЛАНИЯ ДИАПАЗОН.

13. Дозираща Форма съгласно една от претенции от 7 ДО 12, ХАРАкТЕРИЗИРАЩА СЕ С ТОВА, ЧЕ МИкРОГРАНУЛИТЕ СЪДЪРЖАТ модиФикАтор на освобоЖдлвАНЕто, който е хидроФилен модиФиклTOP НА ОСВОбоЖДВАВАНЕТО ИЛИ Е ВОДОРАЗТВОРИМ ИЛИ НЕРАЗТВОРИМ РАЗДРОбЕН ОРГАНИЧЕН ИЛИ НЕОРГАНИЧЕН МАТЕРИАЛ.

14. Метод за производство на микРОГРАНУЛи с постоянно ОСВОбоЖДАВАНЕ, СЪДЪРЖАЩИ МОРфИН ИЛИ ФАРМАЦЕВТИЧНО ПРИЕМЛИВА НЕГОВА СОЛ, ХАРАкТЕРИЗИРАЩ СЕ С ТОВА, ЧЕ ВкЛЮЧВА:

А/ МЕХАНИЧНО ОбРАбОТВАНЕ ВЪВ ВИСОкОСкОРОСТЕН МйкСЕР НА СМЕС ОТ РАЗДРОбЕН МОРфИН ИЛИ ФАРМАЦЕВТИЧНО ПРИЕМЛИВА НЕГОВА

29.

СОЛ И РАЗДРОбЕН ХИДРОфОбЕН ТОПИМ НОСИТЕЛ ИЛИ РАЗРЕДИТЕЛ, ИМАЩИ точкА на топене от 35 до 150°С и по избор - компонЕнт за контРОЛ НА ОСВОбоЖДАВАНЕТО, СЪДЪРЖАЩ ВОДОРАЗТВОРИМ ТОПИМ МАТЕРИАЛ ИЛИ РАЗДРОбЕН, РАЗТВОРИМ ИЛИ НЕРАЗТВОРИМ, ОРГАНИЧЕН ИЛИ НЕОРГАНИЧЕН МАТЕРИАЛ, кАТО ОбРАбОТкАТА Е ПРИ СкОРОСТ И.ПОДАВАНА ЕНЕРГИЯ, които ПОЗВОЛЯВАТ ДА СЕ СТОПИ ИЛИ РАЗМЕкНЕ НОСИТЕЛЯ ИЛИ РАЗРЕДИТЕЛЯ, ТАкА ЧЕ ДА СЕ ФОРМИРАТ АГЛОМЕРАТИ;

В/ РАЗТРОШАВАНЕ НА АГЛОМЕРАТИТЕ ЗА ДА СЕ ПОЛУЧАТ ЧАСТИЦИ С кОНТРОЛИРАНО ОСВОбоЖДАВАНЕ; И ПО избор с/ ПРОДЪЛЖАВАНЕ НА МЕХАНИЧНАТА обРАбОТкА ПО ИЗбОР

С ДОбАВЯНЕ НА МАЛкО кОЛИЧЕСТВО ОТ НОСИТЕЛЯ ИЛИ РАЗРЕДИТЕЛЯ;

И ПО ИЗбОР

Д/ ПОВТАРЯНЕ НА СТЪПкА (с), А ВЪЗМОЖНО Е И НА

СТЪПкА (В) ЕДИН ИЛИ ПОВЕЧЕ ПЪТИ.

15. Метод съгласно претенция 14, хАРАктЕРИЗиРАЩ се С ТОВА, ЧЕ ПО ВРЕМЕ НА МЕХАНИЧНАТА ОбРАбОТкА СЕ ПРИЛАГА НАГРЯВАНЕ НА СМЕСТА ЧРЕЗ МИкРОВЪЛНОВО ИЗЛЪЧВАНЕ.

16. Метод съгласно претенция 15, ХАРАктЕРИЗиРАЩ се с ТОВА, ЧЕ САМО ЧАСТ ОТ ЕНЕРГИЯТА ЗА НАГРЯВАНЕ СЕ ПОДАВА ЧРЕЗ микровълново ИЗЛЪЧВАНЕ.

17. Метод съгласно една от претенции 12 до 14, хлрдкТЕРИЗИРАЩ СЕ С ТОВА, ЧЕ ХИДРОфОбНИЯТ ТОПИМ(И) НОСИТЕЛ (И) ИЛИ РАЗРЕДИТЕЛ (И) Е МАС, НАПРИМЕР ИЗбРАНА ОТ ХИДРОГЕНИРАНО РАСТИТЕЛНО МАСЛО, ХИДРОГЕНИРАНА бобРОВА МАС, ПЧЕЛЕН ВОСЪк, КАРНАУбА восък, МИкРОкРИСТАЛЕН восък И ГЛИЦЕРОЛ МОНОСТЕАРАТ.

18. Метод съгласно една от претенции от 14 до 17, ХАРАктЕРИЗиРАЩ СЕ С ТОВА, ЧЕ ВОДОРАЗТВОРИМИЯТ МАТЕРИАЛ ИЛИ РАЗ-

30. РЕДИТЕЛ ПО избор ВкЛЮЧЕН В СМЕСТА В СТЪПкА (А) Е PEG- С МОЛЕкулярно тегло от 1000 до 20000 или полоксдмЕР.

19. Метод съгласно една от претенции от 14 до 18, ХАРАкТЕРИЗИРАЩ СЕ C ТОВА,. ЧЕ СТОПИМИЯТ НОСИТЕЛ ИЛИ РАЗРЕДИТЕЛ СЕ ДОбАВЯ НА ЧАСТИ ПО ВРЕМЕ НА МЕХАНИЧНАТА ОбРАбОТкА.

20. Дозираща Форма съгласно една от претенции от

7 ДО 13, ХАРАкТЕРИЗИРАЩА СЕ C ТОВА, ЧЕ ЧАСТИЦИТЕ СА ПОЛУЧЕНИ ПО МЕТОДА, ДЕФИНИРАН В ЕДНА ОТ ПРЕТЕНЦИИ 12 ДО 17.

21. Фармацевтичен състав съгласно претенция 1, по СЪЩЕСТВО ЕДНАкЪВ C ТОЗИ, ОПИСАН В излоЖените до тук ПРИМЕРИ.

22. Метод съгласно претенция 14 за производство на ЧАСТИЦИ С ПОСТОЯННО ОСВОбоЖДАВАНЕ, ПО СЪЩЕСТВО ЕДНАкЪВ С МЕТОДА, ОПИСАН в ИЗЛОЖЕНИТЕ ДО ТУк ПРИМЕРИ.

23. Метод за производство на дозираща Форма съгласно ПРЕТЕНЦИЯ 7 ИЛИ 10, ПО СЪЩЕСТВО ЕДНАкЪВ C ТОЗИ, ОПИСАН в ПРИМЕРИТЕ.